[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN102574821A - 制备氨基甲酸(r)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法 - Google Patents

制备氨基甲酸(r)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102574821A
CN102574821A CN2010800462994A CN201080046299A CN102574821A CN 102574821 A CN102574821 A CN 102574821A CN 2010800462994 A CN2010800462994 A CN 2010800462994A CN 201080046299 A CN201080046299 A CN 201080046299A CN 102574821 A CN102574821 A CN 102574821A
Authority
CN
China
Prior art keywords
seq
chemical formula
carbon atoms
oxidoreductase
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800462994A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102574821B (zh
Inventor
林详哲
严戊镕
李大元
金羲浩
李东昊
李炫锡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SK Biopharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
SK Biopharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SK Biopharmaceuticals Co Ltd filed Critical SK Biopharmaceuticals Co Ltd
Publication of CN102574821A publication Critical patent/CN102574821A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102574821B publication Critical patent/CN102574821B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种制备氨基甲酸(R)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法，包括相应芳基酮的对映体选择性酶还原以及所得醇的氨基甲酰化。

Description

制备氨基甲酸(R)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法
技术领域
本发明涉及一种制备氨基甲酸(R)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法。更具体地，本发明涉及一种制备氨基甲酸(R)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法，其包括芳基酮的对映体选择性酶还原。
背景技术
如美国专利申请公开No.2006/0258718A1所公开，具有抗痉挛活性的氨基甲酸(R)-1-芳基-2-四唑基-乙酯(以下简称“氨基甲酸酯化合物”)用于治疗中枢神经系统紊乱，尤其包括焦虑、抑郁、痉挛、癫痫、偏头痛、躁郁症、药物滥用、吸烟、注意缺陷多动障碍(ADHD)、肥胖、失眠、神经性疼痛、中风、认知障碍、神经变性、中风和肌肉痉挛。
根据其四唑部分中“N”的位置，氨基甲酸酯化合物分为两种位置异构体：四唑-1-基(以下简称“1N四唑”)和四唑-2-基(以下简称“2N四唑”)。制备氨基甲酸酯化合物时四唑的引入导致两种位置异构体1∶1的混合物，在药用时需要将其各自分离。
由于具有手性，氨基甲酸酯化合物用作药物时必须具有高光学纯度以及化学纯度。
基于此，美国专利申请公开No.2006/0258718A1采用纯对映体(R)-芳基-氧杂环丙烷((R)-aryl-oxirane)作为起始原料，于溶剂中在适当碱的存在下通过与四唑的开环反应将其转化为醇中间体，然后向醇中间体中引入氨基甲酰基团。为了分离和纯化由此制备的1N和2N位置异构体，可以在形成醇中间体或氨基甲酸酯后进行柱层析。
为用于上述制备方法，(R)-2-芳基-氧杂环丙烷可以通过各种途径从光学活性原料如取代的(R)-苦杏仁酸衍生物来合成，或者通过α-卤代芳基酮的不对称还原-成环反应来获得，或者通过将外消旋的2-芳基-氧杂环丙烷混合物分离为其单独的对映体来获得。就其本身而言，(R)-2-芳基-氧杂环丙烷是一种昂贵的化合物。
另外，由于四唑的低亲核性，(R)-2-芳基-氧杂环丙烷与四唑的开环反应需在相对高的温度下进行。但是，由于在110～120℃四唑开始自发地分解，开环反应仍然具有很高的失控反应风险。
就反应的选择性而言，由于(R)-2-芳基-氧杂环丙烷和四唑各自具有两个反应位点，它们之间的开环反应在苄基或末端位置得到1N-或2N-四唑的取代物，导致共计4种位置异构体的混合物。因此，单独的位置异构体产率较低，并且难以分离和纯化。
发明内容
技术问题
本发明的一个方面是提供一种新的制备(R)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法。
技术方案
为实现以上方面，本发明提供一种制备化学式1所示的氨基甲酸(R)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法，包括：将化学式2所示的芳基酮进行对映体选择性酶还原；以及将化学式3所示的(R)-构型醇化合物氨基甲酰化：
[化学式1]
[化学式2]
Figure BDA0000153005160000031
[化学式3]
Figure BDA0000153005160000032
其中，
R1和R2独立地选自下组：氢、卤素、全氟烷基、1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的硫代烷氧基和1-8个碳原子的烷氧基；以及
A1和A2中的一个为CH，另一个为N。
有益效果
根据本发明的一个方面，可经济地制备高光学纯度和高化学纯度的氨基甲酸酯化合物。
最佳实施方式
本发明的另一个方面是提供一种新的制备下述化学式3所示醇化合物的方法，通过下述化学式2所示芳基酮的对映体选择性酶还原：
[化学式2]
Figure BDA0000153005160000033
[化学式3]
Figure BDA0000153005160000034
其中，
R1和R2独立地选自下组：氢、卤素、全氟烷基、1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的硫代烷氧基和1-8个碳原子的烷氧基；
A1和A2中的一个为CH，另一个为N；以及
所述还原在反应混合物中进行，所述反应混合物包括：化学式2的所述化合物；与氨基酸序列SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQID NO：3或SEQ ID NO：4至少60％同源的氧化还原酶；还原过程中被氧化并连续再生的辅因子NADH或NADPH；包含化学式RxRyCHOH所示仲醇的共底物，其中Rx表示个数为x的碳，x为1-10的整数，Ry表示个数为y的氢，y为x值二倍加二的整数；以及适当的缓冲液。
本发明的一个实施方案提供了制备下述化学式1所示氨基甲酸(R)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法，其包括下述化学式2所示芳基酮的对映体选择性酶还原以及下述化学式3所示醇化合物的氨基甲酰化。
[化学式1]
Figure BDA0000153005160000041
[化学式2]
[化学式3]
Figure BDA0000153005160000051
其中，
R1和R2独立地选自下组：氢、卤素、全氟烷基、1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的硫代烷氧基和1-8个碳原子的烷氧基；以及
A1和A2中的一个为CH，另一个为N。
用作本发明制备方法中起始原料的化学式2的芳基酮，可以通过例如化学式4的芳基酮与化学式5的四唑之间的取代反应来合成：
[化学式4]
Figure BDA0000153005160000052
[化学式5]
Figure BDA0000153005160000053
其中，
R1和R2的定义如上；和
X为离去基团，如卤化物或磺酸盐。
从化学式4和5所示的化合物合成化学式2的芳基酮具有经济优势，因为它们是商业上易得的价廉化合物。另外，与(R)-2-芳基-氧杂环丙烷和四唑的开环反应相比，该取代反应可以在相对温和的条件下进行。尽管采用了潜在易爆炸的四唑，本发明所述的方法由此确保了工艺的安全性，并且保证了高产物收率和简单的纯化方法，产物在苄基位置没有产生不必要的位置异构体。
可与四唑通过取代反应合成的化学式2的芳基酮，可在包括下述化学式2a的1N芳基酮和下述化学式2b的2N芳基酮的位置异构体混合物中，其可以通过商业上可利用的结晶进行分离和纯化。
[化学式2a]
Figure BDA0000153005160000061
[化学式2b]
Figure BDA0000153005160000062
本发明采用的结晶可以包括：向取代反应产物也就是位置异构体的混合物中加入增溶剂，然后加入沉淀剂。可选地，所述结晶还可包括：沉淀之后过滤沉淀物，浓缩滤液，并加入额外的沉淀剂。
用于说明而非限制性的增溶剂的实例包括丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1，4-二噁烷和1-4个碳原子的低级醇或其组合。根据位置体异构体混合物的重量(g)，增溶剂的用量可以为0-20ml(v/w)。如本文所用，使用的增溶剂加入量为零ml(v/w)，是指不需要稀释滤液而直接加入后续沉淀剂。
沉淀剂的实例包括水、C1-C4低级醇、乙醚、戊烷、己烷、环己烷、庚烷或其组合，但不限于此。根据位置异构体混合物的重量(g)，可缓慢加入的沉淀剂量为0-40ml(v/w)。如本文所用，使用的沉淀剂加入量为零ml，是指不需要加入沉淀剂而静置或冷却以产生沉淀。
将通过加入沉淀剂而得到的沉淀物过滤，得到作为高纯度结晶体的化学式2a的1N芳基酮。
另一方面，过滤步骤后所得的滤液可以通过浓缩来增加沉淀剂对增溶剂的比率，由此得到高纯度的化学式2b的2N芳基酮。本领域普通技术人员可以恰当地确定滤液浓缩比率。例如，浓缩至溶剂被完全除去，然后按照以上所述加入增溶剂和沉淀剂。
与柱层析不同的是，该结晶商业化应用不会存在很多困难。
对映体选择性酶还原使化学式2的芳基酮转变为下述化学式3所示具有(R)-构型的醇化合物。
[化学式2]
[化学式3]
Figure BDA0000153005160000072
其中，
R1和R2独立地选自下组：氢、卤素、全氟烷基、1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的硫代烷氧基和1-8个碳原子的烷氧基；以及
A1和A2中的一个为CH，另一个为N。
对映体选择性酶还原可采用将氧化还原酶悬浮于反应混合物中或以常规方式固定来进行。所述酶可在完全纯化状态下、部分纯化状态下使用，或在表达其的微生物细胞中使用。细胞自身可以为天然状态、透性化状态(permeabilized state)或溶解状态。本领域普通技术人员知晓：本发明方法的实施优选使用细胞中的酶，因为其代表明显地节约了成本。最优选地，所述酶在大肠杆菌(E.coli)中表达并作为天然细胞的悬浮液使用。
化学式2的芳基酮化合物的酶还原过程可在反应混合物中进行，所述反应混合物包括：化学式2的所述化合物、氧化还原酶、作为辅因子的NADH或NADPH、共底物以及适当的缓冲液；其中所述氧化还原酶包含与氨基酸序列SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4之一具有至少60％氨基酸一致性的氨基酸序列。
现已发现，包含氨基酸序列SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQID NO：3或SEQ ID NO：4之一的多肽，或包含与氨基酸序列SEQ IDNO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4之一具有至少60％、优选90％一致性的氨基酸序列并具有氧化还原酶活性的多肽，可以用于以高转化率和高对映体选择性将式2的化合物还原为式3的化合物(R-构型)。在对映体选择性酶中形成的R-醇的对映体过量至少约89％，优选至少约95％，最优选至少约99％。
产生用于对映体选择性酶还原的氧化还原酶多肽的生物体可为野生株或变异体，优选地选自木兰假丝酵母(Candida magnolia)、越橘假丝酵母(Candida vaccinii)和穴兔(Oryctolagus cuniculus)。优选假丝酵母属的酵母用于产生本发明方法使用的氧化还原酶。多肽的衍生物是与上述给出的序列SEQ IDs具有至少60％同源性并具有氧化还原酶活性的那些多肽。本领域技术人员知晓，可以获得那些用于准确确定序列同源性的体系和技术。
包含SEQ ID NO：1的多肽可以通过可获得的DNA序列SEQ IDNO：5编码，例如，来源于生物体穴兔(Oryctolagus cuniculus)，其根据布达佩斯条约保藏于Mascheroder路1b，38124的德国微生物菌种保藏中心(Deutsche Sammlung für Mikroorganismen undZellkulturen)，编号为DSMZ 22167，具体来源于兔DSMZ 22167，或通过与之杂交的核酸序列编码。包含SEQ ID NO：2的多肽可以通过可获得的DNA序列SEQ ID NO：6编码，例如，来源于生物体木兰假丝酵母DSMZ 22052，或通过与之杂交的核酸序列编码。
包含SEQ ID NO：3的多肽可以通过可获得的DNA序列SEQ IDNO：7编码，例如，来源于生物体越橘假丝酵母CBS7318，或通过与之杂交的核酸序列编码。包含SEQ ID NO：4的多肽可以通过可获得的DNA序列SEQ ID NO：8编码，例如，来源于生物体木兰假丝酵母CBS6396，或通过与之杂交的核酸序列编码。
通过本领域技术人员公认的常规步骤，可获得可用量的具有上述多肽序列之一的氧化还原酶。将用于编码所述氨基酸序列的多核苷酸克隆至适当的载体，然后引入到可以表达编码所述序列的基因的宿主生物体中。易感于转化的微生物可以表达此肽，这在本领域是公知的。优选的微生物为大肠杆菌(Escherichia coli)。如上所述，通过转化的大肠杆菌表达的氧化还原酶可以从大肠杆菌细胞中提取，并且部分或完全纯化以用于本发明的方法中，或可以在细胞自身中使用，所述细胞可以为天然、透性化或溶解状态。对映体选择性酶还原的一个优选实施方案使用氧化还原酶的悬浮液，细胞为天然状态。这些形式中的任一种都可以以游离或固定的形式使用。
还原反应可以在含有悬浮于其中并含所述酶的细胞的单一相体系中进行。或者，反应还可以在如美国专利申请公开No.2009/0017510和美国专利No.7,371,903所描述的两相水/有机溶剂体系中进行。所述反应的实施可以为常规的分批反应，或为连续反应。对映体选择性酶还原在商业上应用的重要优势之一即其可以顺应连续操作。
反应混合物加入的每千克反应物优选包含约35g-350g细胞。悬浮液为反应混合物的水相部分，其还包含缓冲液，例如TEA(三乙醇胺)、磷酸盐、Tris/HCl或甘氨酸缓冲液。缓冲液还可额外包含用于酶稳定化的离子，例如镁离子源。可存在于缓冲液中用于稳定酶的额外添加剂包括：多元醇，如甘油、山梨醇等；硫化合物，如1，4-DL-二硫苏糖醇、谷胱甘肽、半胱氨酸等；氨基酸和肽；或洗涤剂(detergents)，如DMSO。优选的酶稳定剂为多元醇，特别是甘油，基于细胞悬浮液的重量，其按重量约为10％-80％，优选按重量约为50％。
对映体选择性酶还原过程可采用底物偶联机理(coupledsubstrate principle)有利地进行，其中反应混合物使用共底物用于再生辅因子或辅酶，其功能为向芳基酮底物的还原提供氢。辅因子优选为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)，其以还原态即分别为NADPH或NADH使用。存在于反应混合物中的辅因子浓度为0.01mM-5mM，优选0.05mM-0.5mM。在反应中，共底物的功能为在NADPH或NADH辅因子的再生中被氧化。共底物为化学式RxRyCHOH表示的仲醇，其中Rx表示个数为x的碳，x为1-10的整数，Ry表示个数为y的氢，y为x值二倍加二的整数。合适的共底物实例包括2-丙醇、2-丁醇、4-甲基-2-戊醇、2-戊醇、2-庚醇、2-辛醇等。优选的共底物为2-丁醇。存在于反应混合物中的共底物按体积约为10％-80％，优选按体积约为40％-60％，最优选按体积约为50％。
形成于芳基酮还原期间的氧化辅因子通过共底物的氧化而再生，其也可由氧化还原酶催化。因此，本发明方法一个特别经济的优势为氧化还原酶可以同时作用于化学式1芳基酮的还原和共底物的氧化，因此无需其它酶用于辅因子再生。为了提高芳基酮的还原速度，向反应混合物中添加其它的酶用于辅因子的再生，也包含在本发明的范围内。
在另外的实施方案中，可向反应混合物中加入不参与辅因子再生的有机溶剂，还原过程在水-有机的两相体系中进行。此类溶剂的实例包括但不限于，乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、二丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、庚烷、己烷或环己烷。基于反应混合物的体积，此类溶剂的存在按体积约为1％-50％。
反应混合物中芳基酮底物的量优选按重量高于约0.1％，并可增加至按重量约为50％，优选的浓度按重量约为5％-30％。底物的量将依据其纯度而变化，因为所述方法的实施可以在底物为纯化状态或为含有不同含量和种类杂质的粗产品。加入所有组分后的反应混合物pH值可以在5-10的范围内，优选7-9，最优pH值约为8。根据本发明的酶还原可以在约10-45℃的温度下进行，优选约20-40℃，最优选约25-35℃。
对映体选择性还原方法除了以高收率和极高对映体选择性提供化学式3的醇之外，其还是成本效益型和环境友好的方法。因此，在酶存在以及上述反应条件下，约12-96小时之内，优选约24-48小时之内，可获得高光学纯度的(R)-构型醇化合物。在孵育期间，通过周期性检测和分别加入常规酸性或碱性试剂如碳酸钠和氢氧化钠，可将混合物的pH值维持在上述给出的范围内。对映体选择性酶还原的效率可通过总转换数(total turnover number，TTN)表示，其为每摩尔最初加入的辅因子中产生的化学式2手性醇的摩尔数。对映体选择性酶还原的TTN值约为102-105，优选≥103。
当通过对映体选择性酶还原得到的醇化合物以化学式3a的1N醇和化学式3b的2N醇的位置异构体混合物形式存在时，可以通过结晶来分离和纯化成单独的高纯度位置异构体：
[化学式3a]
Figure BDA0000153005160000111
[化学式3b]
Figure BDA0000153005160000112
结晶可以包括，向由还原得到的位置异构体混合物中加入增溶剂；加入沉淀剂，和可选地过滤沉淀物；以及浓缩滤液并加入额外的沉淀剂。
用于结晶的增溶剂的实例包括丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1，4-二噁烷和1-4个碳原子的低级醇及其混合物，但不限于此。根据位置异构体混合物的重量(g)，增溶剂的添加量可以为0-20ml(v/w)。
沉淀剂的非限制性的实例包括水、1-4个碳原子的低级醇、乙醚、戊烷、己烷、环己烷、庚烷及其混合物。根据位置异构体混合物的重量(g)，沉淀剂可缓慢加入的量为0-40ml(v/w)。
加入沉淀剂后，通过过滤可以得到沉淀物形式的高纯度的1N醇(3a)。
此外，可以通过浓缩滤液并增加沉淀剂对增溶剂的比率以晶体形式得到非常高纯度的2N醇(3b)。
当化学式2芳基酮的位置异构体已经被分离和纯化时，这些结晶步骤可以省略。
向化学式3的(R)-构型醇化合物引入氨基甲酰基部分，产生化学式1所示的具有(R)-构型的氨基甲酸酯：
[化学式3]
Figure BDA0000153005160000121
[化学式1]
Figure BDA0000153005160000122
其中，
R1和R2独立地选自下组：氢、卤素、全氟烷基、1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的硫代烷氧基和1-8个碳原子的烷氧基；以及A1和A2中的一个为CH，另一个为N。
在氨基甲酰化步骤中，例如，无机氰酸盐-有机酸，异氰酸盐-水，或羰基化合物-氨可以用于引入氨基甲酰基部分。
采用无机氰酸盐-有机酸进行氨基甲酰化时，将化学式3的(R)-构型醇化合物溶于有机溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿或其混合物，并与1-4当量的无机氰酸盐如氰酸钠和有机酸如甲基磺酸或乙酸混合，然后在约-10℃至70℃下反应。
采用异氰酸盐-水时，将1-4当量的异氰酸酯，例如氯磺酸异氰酸酯、三氯乙酰基异氰酸酯、三甲基甲硅烷基异氰酸酯，加入到化学式3的(R)-构型醇化合物与有机溶剂如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿或其混合物形成的溶液中，并在约-50℃至40℃下反应。然后，不需要纯化，加入1-20当量的水进行水解。
采用羰基化合物-氨水时，将1-4当量的羰基化合物，例如，1，1’-羰基二咪唑、氨基甲酰氯、二琥珀酰碳酸酯、光气、三光气或氯甲酸酯，加入到化学式3的(R)-构型醇化合物与有机溶剂如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿或其混合物形成的溶液中，并在约-10℃至70℃下反应，然后加入1-10当量的氨水，不需要纯化。
氨基甲酰化以后，将由此得到的化学式1的氨基甲酸酯化合物通过接下来的结晶可以纯化至更高的光学和化学纯度。所述结晶包括向氨基甲酰化产物中加入增溶剂；然后加入沉淀剂，可选地过滤沉淀物并加入额外的沉淀剂。用于药用时，优选总是在使用前对氨基甲酰化产物进行最终纯化，但是在该过程的前期也可以进行结晶步骤。
增溶剂的非限制性实例包括丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1，4-二噁烷和1-4个碳原子的低级醇及其混合物。根据反应产物的重量(g)，增溶剂的用量可以为0-20ml(v/w)。
沉淀剂的非限制性实例包括水、1-4个碳原子的低级醇、乙醚、戊烷、己烷、环己烷、庚烷及其混合物。根据反应产物的重量(g)，沉淀剂可缓慢加入的量为0-40ml(v/w)。
包括对映体选择性酶还原，本发明的方法可以提供光学上高纯的氨基甲酸酯化合物。另外，本发明所需的温和反应条件保证了工艺的安全性。而且，在对映体选择性酶还原之前或之后，或者氨基甲酰化之后，适宜大规模生产的结晶步骤产生更高化学纯度的氨基甲酸酯化合物。如下述实施例所示，根据本发明制备的氨基甲酸酯化合物在治疗中枢神经系统(CNS)紊乱如痉挛中非常有用。
具体实施方式
通过下述用于详细说明但不应解释为对本发明限制的实施例，可以更好地理解本发明。
制备实施例1：1-(2-氯苯基)-2-(1，2，3，4-四唑-1-基)乙烷-1-酮的制备
室温下，向2-溴-2’-氯苯乙酮(228.3g，0.978mol)和碳酸钾(161.6g，1.170mol)的乙腈(2000mL)悬浮液中加入35w/w％的1H-四唑二甲基甲酰胺溶液(215.1g，1.080mol)。这些反应物在45℃下搅拌2h，减压蒸馏以除去约1500mL溶剂。浓缩物用乙酸乙酯(2000mL)稀释，并用10％盐水洗涤(3×2000mL)。将分离的有机层减压蒸馏得到216.4g油状固体残留物。向所述固体残留物的乙酸乙酯(432mL)溶液中缓慢加入庚烷(600mL)。室温下过滤所形成的沉淀物并洗涤得到90.1g(0.405mol)1-(2-氯苯基)-2-(1，2，3，4-四唑-1-基)乙烷-1-酮(下文简称“1N酮”)。
1H-NMR(CDCl3)8.87(s，1H)，d7.77(d，1H)，d7.39-7.62(m，3H)，d5.98(s，2H)。
制备实施例2：1-(2-氯苯基)-2-(1，2，3，4-四唑-2-基)乙烷-1-酮的制备
在制备实施例1的过滤步骤之后，浓缩滤液，并溶于异丙醇(100mL)中，然后向其中加入庚烷(400mL)以完成结晶。5℃下过滤和洗涤得到固体1-(2-氯苯基)-2-(1，2，3，4-四唑-2-基)乙烷-1-酮(下文简称“2N酮”)94.7g(0.425mol)。
1H-NMR(CDCl3)d8.62(s，1H)，d7.72(d，1H)，d7.35-7.55(m，3H)，d6.17(s，2H)。
制备实施例3：以不同氧化还原酶通过对映体选择性酶还原制备(R)-构型醇化合物
以下四种溶液制备如下：
酶溶液1
将感受态大肠杆菌StarBL21(De3)细胞(美国英杰生命技术有限公司(Invitrogen))用编码氧化还原酶SEQ ID NO 1的表达构建体pET21-MIX转化。然后将用所得表达构建体转化的大肠杆菌菌落培养于分别含有50微克/mL氨苄西林或40微克/mL卡那霉素的200mL LB培养基(1％胰蛋白胨、0.5％酵母和1％氯化钠)中，直至550nm下检测光密度达到0.5。通过添加异丙基硫代半乳糖苷(IPTG)至浓度为0.1mM来诱导所需重组蛋白的表达。在25℃和220rpm下诱导16h之后，收获细胞并在-20℃下冷冻。在酶溶液的制备过程中，将30g细胞重悬于150mL三乙醇胺缓冲液(TEA100nM、2mM MgCl2、10％甘油，pH 8)中，并在高压均化器中进行均质化。将得到的酶溶液与150mL甘油混合并于-20℃下储存。
酶溶液2
将RB791细胞(美国耶鲁大学大肠杆菌遗传储备库(E.coligenetic stock，Yale，USA))用编码氧化还原酶SEQ ID NO 2的表达构建体pET21-MIX转化。然后将用所得表达构建体转化的大肠杆菌菌落培养于分别含50微克/mL氨苄西林或40微克/mL卡那霉素的200mL LB培养基(1％胰蛋白胨、0.5％酵母和1％氯化钠)中，直至550nm下检测光密度达到0.5。通过添加异丙基硫代半乳糖苷(IPTG)至浓度为0.1mM来诱导所需重组蛋白的表达。在25℃和220rpm下诱导16h之后，收获细胞并在-20℃下冷冻。在酶溶液的制备过程中，将30g细胞重悬于150mL三乙醇胺缓冲液(TEA100nM、2mM MgCl2、10％甘油，pH 8)中，并在高压均化器中进行均质化。将得到的酶溶液与150mL甘油混合并于-20℃下储存。
酶溶液3
除采用编码氧化还原酶SEQ ID NO 3的表达构建体pET21-MIX代替编码氧化还原酶SEQ ID NO 1的表达构建体pET21-MIX之外，酶溶液3的制备与酶溶液1描述的方法相同。
酶溶液4
除采用编码氧化还原酶SEQ ID NO 4的表达构建体pET21-MIX代替编码氧化还原酶SEQ ID NO 2的表达构建体pET21-MIX之外，酶溶液4的制备与酶溶液2描述的方法相同。
对包含不同氧化还原酶的各酶溶液1-4进行如下试验，分别将1-(2-氯苯基)-2-(1，2，3，4-四唑-1-基)乙烷-1-酮(1N酮)和1-(2-氯苯基)-2-(1，2，3，4-四唑-2-基)乙烷-1-酮(2N酮)转化为相应的1-(2-氯苯基)-2-(1，2，3，4-四唑-1-基)乙烷-1-醇(下文简称“1N醇”)和1-(2-氯苯基)-2-(1，2，3，4-四唑-2-基)乙烷-1-醇(下文简称“2N醇”)。
反应批次A
160μl缓冲液(TEA 100nM、2mM MgCl2、10％甘油，pH 8)
100μl NADPH(40mg/ml)
40μl 2-丙醇
50μl酶溶液1
2mg 1N酮或2N酮
反应批次B
160μl缓冲液(TEA 100nM、2mM MgCl2、10％甘油，pH 8)
100μl NADPH(40mg/ml)
40μl 2-丙醇
50μl酶溶液2
2mg 1N酮或2N酮
反应批次C
350μl缓冲液(TEA 100nM、2mM MgCl2、10％甘油，pH 8)
0.05mg NADP
50μl酶溶液3
10mg 1N酮或2N酮
250μl 4-甲基-2-戊醇
50μl用于辅因子再生的酶(来自布氏热厌氧菌(Thermoanerobium brockii)的氧化还原酶)溶液
反应批次D
350μl缓冲液(TEA 100nM、2mM MgCl2、10％甘油，pH 8)
0.05mg NADP
50μl酶溶液4
10mg 1N酮或2N酮
250μl 4-甲基-2-戊醇
50μl用于辅因子再生的酶(来自布氏热厌氧菌(Thermoanerobium brockii)的氧化还原酶)溶液
每个反应批次A、B、C和D孵育24h之后，向离心后的每个反应批次中分别加入1ml乙腈，并转移至HPLC分析容器中分析对映体过量以及转化率。产物的转化率和ee-值列于下面表1中，用下述等式计算：
转化率(％)＝[(产物面积)/(反应物面积+产物面积)]×100
ee-值(％)＝[(R-构型面积-S-构型面积)/(R-构型面积+S-构型面积)]×100
表1
[表1]
Figure BDA0000153005160000181
制备实施例4：通过氧化还原酶SEQ NO：2的酶还原
为了将1N/2N酮转化为R-1N/R-2N醇，将300μl缓冲液(100mMTEA，pH 8，1mM MgCl2，10％甘油)、100mg 1N酮和2N酮的混合物(1N∶2N＝14％∶86％)、0.04mg NADP和300μl 2-丁醇混合，向所得混合物中加入30μl含有氧化还原酶SEQ NO：2的酶溶液2。将反应混合物在连续充分混合下于室温孵育。48h之后，98％以上的酮被还原为以下组成的醇混合物(R-2N醇80％；S-2N醇0％；R-1N醇20％；S-1N醇0％；1N酮0％；2N酮0％)。
常规的后处理以及用乙酸乙酯/己烷重结晶之后，得到如下光学纯的醇：
(R)-1-(2-氯苯基)-2-(1，2，3，4-四唑-1-基)乙烷-1-醇(1N醇)
1H-NMR(CDCl3)d8.74(s，1H)，d7.21-7.63(m，4H)，d5.57(m，1H)，d4.90(d，1H)，d4.50(d，1H)，d3.18(d，1H)；
(R)-1-(2-氯苯基)-2-(1，2，3，4-四唑-2-基)乙烷-1-醇(2N醇)
1H-NMR(CDCl3)d8.55(s，1H)，d7.28-7.66(m，4H)，d5.73(d，1H)，d4.98(d，1H)，d4.83(d，1H)，d3.38(br，1H)。
氨基甲酸酯的制备
制备实施例5：氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯的制备
将250mL缓冲液(100mM TEA，pH 8，1mM MgCl2，10％甘油)、50g(225mmol)1-(2-氯苯基)-2-(1，2，3，4-四唑-2-基)乙烷-1-酮(2N酮)、4mg NAD、300mL 2-丙醇和150mL乙酸丁酯混合，向所得混合物中加入50mL含有氧化还原酶SEQ NO：2的酶溶液2。反应混合物在室温下搅拌。48h之后，98％以上的2N酮被还原成＞99％ee值的相应(R)-1-(2-氯苯基)-2-(1，2，3，4-四唑-2-基)乙烷-1-醇(R-2N醇)。向所得混合物中加入500mL乙酸乙酯。经过分离后，将由此形成的有机层用10％盐水(3×500mL)洗涤。得到的有机层用硫酸镁干燥并过滤，滤液减压蒸馏得到50.4g(224mmol)1-(2-氯苯基)-2-(1，2，3，4-四唑-2-基)乙烷-1-醇(R-2N醇，光学纯度99.9％)油状残留物。向该所得粗产物中加入450mL四氢呋喃。冷却至-15℃后，缓慢加入38g(267mmol)氯磺酰异氰酸酯，并在-10℃下搅拌2h。缓慢加入水引发反应终止。所得溶液减压浓缩直至除去约300mL溶剂。浓缩液用600mL乙酸乙酯稀释，并用10％盐水(3×500mL)洗涤。有机层减压浓缩，并将浓缩液溶于异丙醇(90mL)中，向其中缓慢加入庚烷(180mL)引发结晶的完成。过滤所得的沉淀物并洗涤得到51.8g(194mmol)氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙酯(光学纯度99.9％)。
1H-NMR(丙酮-d6)d8.74(s，1H)，d7.38-7.54(m，4H)，d6.59(m，1H)，d6.16(Br，2H)，d4.90(d，1H)，d5.09(m，2H)。
正如到目前为止所述，根据本发明可以经济效益地制备具有高光学和化学纯度的氨基甲酸酯化合物。
尽管出于说明目的本发明公开了优选的实施方式，但是本领域技术人员将理解，在不偏离如所附权利要求书公开的本发明的范围和精神下，各种改变、增添和替换都是可行的。
序列表自由文本
氨基酸序列
SEQ ID NO 1：来源于兔(rabbit)DSMZ 22167的穴兔(Oryctolagus cuniculus)
1    massgvtrrd plankvaivt astdgiglai arrlaqdgah vvissrkqqn vdravaalqa
61   eglsvtgtvc hvgkaedrer lvatalnlhg gidilvanaa vnpffgkimd vteevwdkil
121  dinvkamalm tkavvpemek rgggsvviva siaafnpfsg lgpynvskta lvgltknlal
181  elaaqnirvn clapglikts fskalwedka qeeniiqklr irrlgkpeec agivsflcse
241  dasyitgetv vvaggapsrl
SEQ ID NO 2：木兰假丝酵母(Candida magnoliae)DSMZ22052蛋白序列羰基还原酶
1    msatsnalit gasrgmgeat aiklalegys vtlasrgieq lnaikeklpi vkkgqqhyvw
61   qldlsdieaa stfkgaplpa ssydvffsna gvvdfapfad qsetaqkdlf tvnllspval
121  tktivkaiad kpretpahii ftssivgirg vpnvavysat kgaidsfars larefgpkni
181  hvncvnpgtt rtemtkgvdl aafgdvpikg wievdaiada vlflikskni tgqslvvdng
241  fgv
SEQ ID NO 3：越橘假丝酵母(Candida vaccinii)CBS7318蛋白序列羰基还原酶
1    mrstpnalvt ggsrgigaaa aiklaeagys vtlasrgldk lnevkaklpv vkqgqehhvw
61   qldlsdvqaa lefkgaplpa skydlfvsna gvatfsptae hddkdwqnii avnltspiai
121  tkalvkavge rsndnpfqia f1ssaaalrg vpqtavysat kagldgftrs lakelgpkgi
181  hvnivhpgwt qtemtagvde prdtpipgwi qpeaiaeaiv ylaksknitg tnivvdnglt
241  i
SEQ ID NO 4：木兰假丝酵母(Candida magnoliae)CBS6396蛋白序列羰基还原酶
1    mnalvtggsr gigeaiatkl aedgysvtia srgidqlnkv kaklpvvreg qthhvwqldl
61   sdaeaassfk gaplpassyd vlvnnagvtd pspiakqsds eihklfsvnl lspva1tkty
121  vqavtgkpre tpahiifiss gvairgypnv avysatksgl dgfmrslare lgpegvhvnt
181  vspgltktem asgvslddfp pspiggwiqp eaiadavrvl vksknitgti lsvdngitv
核酸序列
SEQ ID NO 5：来源于兔DSMZ 22167的穴兔(Oryctolaguscuniculus)
1    atggcttcat ctggcgtaac acgccgtgat ccgctggcca acaaagtcgc tattgtcact
61   gcgtcgaccg atggcatcgg actggcgatt gcgcgtcgcc ttgctcagga cggggctcac
121  gtggtaatct cttcgcgtaa acagcaaaat gtagatcgtg ccgttgctgc cctgcaagca
181  gaaggtctgt ccgtaactgg tactgtgtgc catgtcggga aagccgagga ccgtgaacgt
241  ctggttgcga cggcccttaa tcttcatggc ggtatcgata tcctggtgag taacgcggcc
301  gtcaatccgt ttttcggtaa gttaatggac gtcaccgaag aggtgtggga taaaattctg
361  gacatcaacg tgaaagcaat ggcgttgatg accaaagcgg tggttccaga aatggaaaaa
421  cgcggtgggg gctcagttgt cattgtggcc agcattgcag cctttaatcc atttagcggc
481  ttaggtccgt acaatgtgag taaaacggca ttggttggcc tgaccaagaa cctggcattg
541  gagttagcag cgcagaacat tcgtgttaac tgtttagcgc cgggcctgat taagacatca
601  ttcagtaagg cactgtggga ggataaagct caggaggaaa atatcattca gaaactgcgt
661  attcgccgtc tgggaaaacc ggaagaatgt gcaggtatcg ttagctttct gtgctctgaa
721  gatgcgtcct atattacggg tgaaaccgta gtggttgccg gcggagcgcc gagccgcctg
SEQ ID NO 6：木兰假丝酵母(Candida magnoliae)DSMZ22052核酸序列羰基还原酶
1      atgtctgcta cttcgaacgc tcttatcact ggtgccagcc gcggaatggg cgaggccaca
61     gctattaagc ttgcccttga ggggtacagc gtcacccttg catcacgcgg tattgagcag
121    ctcaatgcca tcaaggaaaa actacccatc gtgaagaagg gccagcagca ctacgtttgg
181    cagctcgatc ttagtgacat cgaggcggct tccaccttca agggggctcc tctgcctgcc
241    agcagctacg acgtgttctt cagcaacgcc ggtgtggtgg actttgctcc gttcgcagac
301    caaagcgaga ctgcgcaaaa ggacctgttc acggttaacc tgctgtcgcc tgttgcgttg
361    accaagacca ttgttaaggc catcgccgac aagccccgcg agacgcctgc tcacattatc
421    ttcacctcgt ccattgtcgg aattcgcggt gttcccaacg tggcggtcta cagcgccacc
481    aagggcgcga ttgacagctt tgcgcgctcg cttgctcgtg agttcggtcc caagaacatc
541    cacgttaact gcgtgaaccc gggcacgacg cgcaccgaga tgacaaaggg cgttgatctc
601    gcggctttcg gcgatgttcc tatcaagggc tggatcgagg tcgatgcgat tgccgacgct
661    gtgctgtttt tgatcaagtc caagaacatc actggccagt cgctcgttgt tgacaacgga
721    ttcggtgttt aa
SEQ ID NO 7：越橘假丝酵母(Candida vaccinii)CBS7318核酸序列羰基还原酶
1    atgaggtcga cacctaacgc ccttgtgact ggcggcagcc gcggcattgg cgcggccgct
61   gcaattaaac tcgccgaggc aggctacagc gtgacgctcg cgtcgcgcgg tctcgacaag
121  ctcaacgagg tgaaggccaa gcttcctgtc gtgaagcagg gccaggagca ccatgtatgg
181  cagcttgatc tcagcgacgt gcaggccgcg ctcgagttca agggcgcacc gctgcccgcg
241  agtaagtacg atttgtttgt ctcgaacgcc ggcgtggcta ctttctcgcc aacggctgag
301  catgacgaca aggactggca gaacattatt gccgtgaact tgacatcgcc cattgccatt
361  acgaaggcgc tcgttaaggc cgttggcgag cgctcaaacg ataacccgtt tcagatcgcg
421  ttcctgtcat cggcggccgc cctgcgcggt gtgccgcaga ccgctgttta cagcgctacg
481  aaggccggcc tcgacggctt cacgcgctcg ctcgccaagg agctcggccc aaagggcatc
541  catgtgaaca tcgtacaccc tggatggacg cagaccgaga tgactgcggg tgtagatgag
601  cctagggata cgcccatccc gggctggatc cagccggaag ccatcgccga ggccattgtg
661  tatctcgcga agtcaaagaa catcacggga acgaacatcg ttgtcgacaa cggcctgact
721  atttaa
SEQ ID NO 8：木兰假丝酵母(Candidamagnoliae)CBS6369核酸序列羰基还原酶
1    atgaacgctc tagtgaccgg tggtagccgt ggcattggcg aggcgatcgc gaccaagctg
61   gccgaagatg gctacagcgt gacaatcgcc tcgcgcggaa tcgatcagct caacaaggta
121  aaggctaaac ttccggttgt gagggagggc cagacccacc acgtgtggca gcttgatttg
181  agcgacgccg aggccgcgtc gtccttcaag ggcgctcctt tgccagcaag cagctacgat
241  gtccttgtca acaacgccgg agtaacggat ccgagtccca ttgcgaagca gtcggatagc
301  gagattcaca agctgtttag cgtgaatctg ctgtcaccag ttgctttgac aaagacgtac
361  gtccaggcgg ttaccggaaa gcctcgtgag acgccagctc acattatttt tatctcgtca
421  ggcgttgcca ttcgaggcta cccaaacgtc gctgtatact cggctactaa gagcgggctc
481  gacggtttca tgaggtctct ggcgcgcgag cttggccccg agggcgtcca tgtgaacact
541  gtcagcccgg gtctcaccaa aaccgagatg gccagcggcg tcagcctcga cgacttcccg
6O1  ccatcgccga ttgggggctg gatccagccc gaggccatcg ctgatgcagt gaggtacctg
661  gtgaagtcga agaacatcac aggcacgatt ctgtcagttg acaacggaat cacggtttaa

Claims (20)

1.一种制备化学式1所示的氨基甲酸芳基-2-四唑基-乙酯的方法，包括：
将化学式2所示的芳基酮进行对映体选择性酶还原以形成化学式3所示的(R)-构型醇化合物；以及氨基甲酰化所述醇；
[化学式1]
Figure FDA0000153005150000011
[化学式2]
Figure FDA0000153005150000012
[化学式3]
其中，
R1和R2独立地选自下组：氢、卤素、全氟烷基、1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的硫代烷氧基和1-8个碳原子的烷氧基；以及
A1和A2中的一个为CH，另一个为N。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述对映体选择性酶还原在反应混合物中进行，所述反应混合物包括：化学式1的所述化合物；与氨基酸序列SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4至少60％同源的氧化还原酶；还原过程中被氧化并连续再生的辅因子NADH或NADPH；包含化学式RxRyCHOH所示仲醇的共底物，其中Rx表示个数为x的碳，x为1-10的整数，Ry表示个数为y的氢，y为x值二倍加二的整数；以及适当的缓冲液。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述氧化还原酶分别通过核酸序列SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7或SEQ IDNO：8编码，或通过与SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7或SEQ ID NO：8杂交的核酸序列编码。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述氧化还原酶分离自木兰假丝酵母(Candida magnolia)、越橘假丝酵母(Candida vaccinii)或穴兔(Oryctolagus cun iculus)。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述氧化还原酶以完全纯化状态、部分纯化状态存在于反应混合物中，或存在于表达其的微生物细胞中。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述氧化还原酶存在于表达其的微生物细胞中，其细胞为天然、透性化或溶解状态。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述微生物细胞为转化的大肠杆菌(Escherichia coli)细胞。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述氧化辅因子的再生来自于所述共底物的氧化。
9.根据权利要求2所述的方法，其中所述共底物为选自下组的仲醇：2-丙醇、2-丁醇、2-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-庚醇和2-辛醇。
10.根据权利要求2所述的方法，其中所述氧化还原酶作用于化学式2芳基酮的还原和共底物的氧化。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨基甲酰化步骤是通过将化学式3的(R)-构型醇化合物与无机氰酸盐和有机酸进行反应实施的。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨基甲酰化步骤是通过水解化学式3的(R)-构型醇化合物与异氰酸酯化合物之间的反应产物实施的，所述异氰酸酯化合物选自下组：氯磺酸异氰酸酯、三氯乙酰基异氰酸酯和三甲基甲硅烷基异氰酸酯。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨基甲酰化步骤是通过将氨引入到化学式3的(R)-构型醇化合物与羰基化合物之间的反应产物实施的，所述羰基化合物包括1，1’-羰基二咪唑、氨基甲酰卤化物、二琥珀酰碳酸酯、光气、三光气或氯甲酸酯。
14.根据权利要求1所述的方法，在对映体选择性酶还原步骤和氨基甲酰化步骤中至少一个之后还包括结晶步骤。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述结晶步骤包括：
向反应产物中加入选自下组的增溶剂：丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1，4-二噁烷、1-4个碳原子的低级醇及其混合物；和
向其中加入选自下组的沉淀剂：水、1-4个碳原子的低级醇、乙醚、戊烷、己烷、环己烷、庚烷及其混合物。
16.根据权利要求1所述的方法，还包括制备化学式2的芳基酮的步骤，其通过下述化学式4的芳基酮与下述化学式5的四唑之间的取代反应制备：
[化学式4]
Figure FDA0000153005150000031
[化学式5]
Figure FDA0000153005150000032
R1和R2如权利要求1中所定义；和
X为选自卤化物和磺酸盐的离去基团。
17.根据权利要求16所述的方法，还包括结晶步骤，其包括：
向取代反应得到的产物中加入选自下组的增溶剂：丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1，4-二噁烷、1-4个碳原子的低级醇及其混合物；和
加入选自下组的沉淀剂：水、1-4个碳原子的低级醇、乙醚、戊烷、己烷、环己烷、庚烷及其混合物。
18.制备下述化学式3所示醇化合物的方法，通过下述化学式2所示芳基酮的对映体选择性酶还原：
[化学式2]
Figure FDA0000153005150000041
[化学式3]
Figure FDA0000153005150000042
其中，
R1和R2独立地选自下组：氢、卤素、全氟烷基、1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的硫代烷氧基和1-8个碳原子的烷氧基；
A1和A2中的一个为CH，另一个为N；以及
所述还原在反应混合物中进行，所述反应混合物包括：化学式2的所述化合物；与氨基酸序列SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQID NO：3或SEQ ID NO：4至少60％同源的氧化还原酶；还原过程中被氧化并连续再生的辅因子NADH或NADPH；包含化学式RxRyCHOH所示仲醇的共底物，其中Rx表示个数为x的碳，x为1-10的整数，Ry表示个数为y的氢，y为x值二倍加二的整数；以及适当的缓冲液。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述氧化还原酶分别通过核酸序列SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7或SEQID NO：8编码，或通过与SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7或SEQ ID NO：8杂交的核酸序列编码。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述氧化还原酶分离自木兰假丝酵母、越橘假丝酵母或穴兔。
CN201080046299.4A 2009-10-15 2010-10-15 制备氨基甲酸(r)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法 Active CN102574821B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25186709P 2009-10-15 2009-10-15
US61/251,867 2009-10-15
PCT/KR2010/007069 WO2011046380A2 (en) 2009-10-15 2010-10-15 Method for preparation of carbamic acid (r)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102574821A true CN102574821A (zh) 2012-07-11
CN102574821B CN102574821B (zh) 2015-03-18

Family

ID=43876717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080046299.4A Active CN102574821B (zh) 2009-10-15 2010-10-15 制备氨基甲酸(r)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法

Country Status (19)

Country Link
US (3) US8404461B2 (zh)
EP (1) EP2488505B1 (zh)
JP (1) JP5797656B2 (zh)
KR (1) KR101708437B1 (zh)
CN (1) CN102574821B (zh)
AU (1) AU2010307466B2 (zh)
BR (1) BR112012008858B1 (zh)
CA (1) CA2776743C (zh)
CL (1) CL2012000959A1 (zh)
ES (1) ES2536488T3 (zh)
HK (1) HK1172625A1 (zh)
HU (1) HUE025816T2 (zh)
IL (1) IL218787A0 (zh)
MX (1) MX2012004055A (zh)
MY (1) MY162997A (zh)
PL (1) PL2488505T3 (zh)
RU (1) RU2539983C2 (zh)
WO (1) WO2011046380A2 (zh)
ZA (1) ZA201202629B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103694187A (zh) * 2014-01-06 2014-04-02 四川大学 5-氨基-1-苯甲酰氨基四唑及其金属配合物
CN109310669A (zh) * 2016-05-19 2019-02-05 爱思开生物制药株式会社 氨基甲酸酯化合物用于预防或治疗三叉神经痛的用途
CN109475529A (zh) * 2016-05-19 2019-03-15 爱思开生物制药株式会社 氨基甲酸酯化合物用于预防或治疗纤维肌痛或与纤维肌痛相关的功能综合征的用途
CN110267657A (zh) * 2016-12-14 2019-09-20 爱思开生物制药株式会社 氨基甲酸酯化合物用于预防、缓解或治疗震颤或震颤综合征的用途
CN111705096A (zh) * 2020-06-29 2020-09-25 上海舒泽生物科技研究所 一种酶转化法生产β-烟酰胺单核苷酸的方法
CN113015524A (zh) * 2018-09-21 2021-06-22 爱思开生物制药株式会社 氨基甲酸酯化合物和包含其的制剂在预防、缓解或治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍中的用途

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI1013559A2 (pt) 2009-03-23 2016-04-12 Glenmark Pharmaceuticals Sa compostos, composição farmacêutica, método de tratamento de doença ou condição associada à função trpa1 e respectivos usos
US8404461B2 (en) 2009-10-15 2013-03-26 SK Biopharmaceutical Co. Ltd. Method for preparation of carbamic acid (R)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester
KR102421006B1 (ko) * 2016-05-19 2022-07-14 에스케이바이오팜 주식회사 두통의 예방학적 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
US12070447B2 (en) 2016-12-14 2024-08-27 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Parenteral liquid preparation comprising carbamate compound
WO2018111002A1 (ko) 2016-12-14 2018-06-21 에스케이바이오팜 주식회사 카바메이트 화합물을 포함하는 구강 붕해 정제
US10905675B2 (en) 2016-12-14 2021-02-02 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Use of carbamate compound for prevention, alleviation or treatment of pruritus
WO2018111006A1 (ko) 2016-12-14 2018-06-21 에스케이바이오팜 주식회사 탈수초성 질환의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
MX2019006940A (es) 2016-12-14 2019-09-06 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Uso de compuestos de carbamato para prevencion, alivio o tratamiento del trastorno bipolar.
KR20200074157A (ko) 2017-11-14 2020-06-24 에스케이바이오팜 주식회사 카바메이트 화합물을 포함하는 조현병의 예방, 경감 또는 치료용 배합물
CN111432812A (zh) 2017-11-14 2020-07-17 爱思开生物制药株式会社 用于预防、减轻或治疗失神发作或显示失神发作的癫痫的氨基甲酸酯化合物的用途
WO2019098632A1 (ko) 2017-11-14 2019-05-23 에스케이바이오팜 주식회사 근긴장증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
EP3711757A4 (en) 2017-11-14 2021-11-24 SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. USE OF A CARBAMATE COMPOUND TO PREVENT, RELIEVE OR TREAT VISCERALGIA OR PAIN CAUSED BY VISCERAL DISEASE
JP7258902B2 (ja) 2017-11-14 2023-04-17 エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド 脆弱ｘ症候群、アンジェルマン症候群又はレット症候群を含む発達障害の軽減又は治療のためのカルバメート化合物の使用
KR20200074152A (ko) 2017-11-14 2020-06-24 에스케이바이오팜 주식회사 후기 나트륨 전류의 증가와 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도
JP7417595B2 (ja) 2018-09-21 2024-01-18 エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド てんかん重積状態の予防、軽減又は治療のためのカルバメート化合物の使用
EP3868375A4 (en) 2018-10-19 2022-06-29 SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. Use of carbamate compound for preventing, alleviating or treating diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy
US10611737B1 (en) 2019-10-24 2020-04-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Method for preparing aryl 2-tetrazol-2-yl ketone with improved selectivity
CN118221604A (zh) * 2019-10-24 2024-06-21 爱思开生物制药株式会社 具有改进的选择性的制备芳基2-四唑-2-基酮的方法
EP4062906A4 (en) 2019-11-22 2024-01-03 SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A CARBAMATE COMPOUND AND METHOD FOR PREPARING THIS COMPOSITION
AU2021321092A1 (en) 2020-08-06 2023-03-09 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Solid oral composition comprising carbamate compound, and preparation method therefor
ES2931000B2 (es) * 2022-07-14 2023-07-07 Univ Madrid Complutense Proceso para la preparación de cenobamato

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1153919A1 (en) * 1999-02-16 2001-11-14 Kaneka Corporation Substituted acetylpyridine derivatives and process for the preparation of intermediates for optically active beta3 agonist by the use of the same
CN1771323A (zh) * 2003-04-07 2006-05-10 巴斯福股份公司 L－肉碱脱氢酶、其衍生物以及取代的(s)－链烷醇的制备
WO2006112685A1 (en) * 2005-04-22 2006-10-26 Sk Holdings Co., Ltd. Neurotherapeutic azole compounds
CN102803233A (zh) * 2009-06-22 2012-11-28 爱思开生物制药株式会社 制备氨基甲酸(r)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61134339A (ja) 1984-12-05 1986-06-21 Seitetsu Kagaku Co Ltd α−ジケトンの立体特異的還元による光学活性アルコ−ルならびにその製造方法
JPH054943A (ja) 1990-08-30 1993-01-14 Sagami Chem Res Center 光学活性β，δ−ジケト酸エステル及びその還元体
EP0538693A3 (en) 1991-10-23 1994-08-17 Squibb & Sons Inc Stereoselective preparation of halophenyl alcohols
DK0630402T3 (da) 1992-03-13 1997-12-22 Forschungszentrum Juelich Gmbh Ny ketoesterreduktase, fremstilling deraf og anvendelse deraf til enzymatiske redoxreaktioner
WO1994007888A1 (en) 1992-09-25 1994-04-14 Chiroscience Limited Chiral compounds and their use
CA2103932A1 (en) 1992-11-05 1994-05-06 Ramesh N. Patel Stereoselective reduction of ketones
JPH0759592A (ja) 1993-08-25 1995-03-07 Osaka City 光学活性ジオールの製造方法
JP3574682B2 (ja) 1993-09-24 2004-10-06 ダイセル化学工業株式会社 新規な酵素、該酵素を製造する方法、該酵素をコードするｄｎａ、該ｄｎａを含む形質転換体、該酵素による光学活性アルコール等の製造方法
PL177372B1 (pl) 1995-03-30 1999-11-30 Akad Rolnicza Sposób otrzymywaniaoptycznie czynnych alkoholi aromatycznych
DE19610984A1 (de) 1996-03-21 1997-09-25 Boehringer Mannheim Gmbh Alkohol-Dehydrogenase und deren Verwendung zur enzymatischen Herstellung chiraler Hydroxyverbindungen
JPH1094399A (ja) 1996-09-24 1998-04-14 Fukui Pref Gov Sangyo Shinko Zaidan 酵素を用いる光学活性アルコールの製造法
US6218156B1 (en) 1997-02-07 2001-04-17 Kaneka Corporation Gene encoding carbonyl reductase, and methods for its use
DE19707008A1 (de) 1997-02-21 1998-08-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Alkoholen
JPH10248591A (ja) 1997-03-06 1998-09-22 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性アルコールの製造方法
JPH10287634A (ja) 1997-04-11 1998-10-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体
JPH11130761A (ja) 1997-10-24 1999-05-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾチアゾール誘導体
JP2000236883A (ja) 1998-12-21 2000-09-05 Daicel Chem Ind Ltd 新規なカルボニル還元酵素、該酵素の製造方法、該酵素をコードするｄｎａおよびこれを利用したアルコールの製造方法
EP1152054B1 (en) 1999-12-03 2005-03-23 Kaneka Corporation Novel carbonyl reductase, gene thereof and method of using the same
DE10037101A1 (de) 2000-07-27 2002-02-07 Degussa Rekombinant hergestellte Enzyme mit verbesserter NAD(H)-Akzeptanz
HUP0400261A3 (en) 2001-03-22 2005-11-28 Bristol Myers Squibb Co Stereoselective reduction of substituted acetophenone
DE10119274A1 (de) 2001-04-20 2002-10-31 Juelich Enzyme Products Gmbh Enzymatisches Verfahren zur enantioselektiven Reduktion von Ketoverbindungen
JP4630486B2 (ja) 2001-05-28 2011-02-09 ダイセル化学工業株式会社 新規な（ｒ）−２，３−ブタンジオール脱水素酵素、その製造方法、及びこれを利用した光学活性アルコールの製造方法
JP2003230398A (ja) 2001-12-07 2003-08-19 Daicel Chem Ind Ltd 光学活性アルコールの製造方法
CA2479705C (en) 2002-03-19 2011-02-01 Mitsubishi Chemical Corporation Novel carbonyl reductase, gene encoding the same, and process for producing optically active alcohols using the same
JP2003289895A (ja) 2002-04-03 2003-10-14 Sumitomo Chem Co Ltd メチレンジオキシフェニル基を有するケトン化合物の不斉還元による光学活性アルコール化合物の製造方法
EP1505155B1 (en) 2002-04-30 2008-12-03 Kaneka Corporation Carbonyl reductase, gene thereof and use of the same
US7056540B2 (en) 2002-10-29 2006-06-06 Council Of Scientific And Industrial Research Enzymatic process for the preparation of optically active alcohols from ketones using tuberous root Daucus carota
JP4366097B2 (ja) 2003-02-28 2009-11-18 住友化学株式会社 還元酵素遺伝子及びその利用
JP4295531B2 (ja) 2003-03-10 2009-07-15 三菱化学株式会社 新規カルボニル還元酵素及びこれをコードするｄｎａ、ならびにこれらを利用した光学活性アルコールの製造方法
JP2004313033A (ja) 2003-04-14 2004-11-11 Daiichi Fine Chemical Co Ltd 新規なカルボニル還元酵素及びそれをコードする遺伝子並びにその用途
JP4213524B2 (ja) 2003-04-17 2009-01-21 ダイセル化学工業株式会社 新規なカルボニル還元酵素、その酵素をコードするｄｎａを含むポリヌクレオチド、その製造方法、およびこれを利用した光学活性アルコールの製造方法
JP4294382B2 (ja) 2003-06-06 2009-07-08 ダイセル化学工業株式会社 （２ｓ，３ｓ）−２，３−ブタンジオール脱水素酵素
DE10327454A1 (de) 2003-06-18 2005-01-20 Juelich Enzyme Products Gmbh Oxidoreduktase aus Pichia capsulata
JP4205496B2 (ja) 2003-06-19 2009-01-07 三菱化学株式会社 新規カルボニル還元酵素及びこれをコードするｄｎａ、ならびにこれらを利用した光学活性アルコールの製造方法
DE102004037669A1 (de) 2003-08-13 2005-03-10 Juelich Enzyme Products Gmbh (R)- und (S)-1,4-Dichlor-butan-2-ol und Verfahren zu deren Herstellung durch enantioselektive enzymatische Reduktion von 1,4-Dichlor-butan-2-on
KR20060108640A (ko) 2003-10-31 2006-10-18 다이이치 파인 케미칼 가부시키가이샤 신규한 플라스미드 및 이의 용도
DE10354779A1 (de) 2003-11-21 2005-06-23 Juelich Enzyme Products Gmbh Oxidoreduktase aus Metschnikowia zobellii
KR20070013269A (ko) 2004-02-04 2007-01-30 가부시키가이샤 에이피아이 코포레이션 광학활성을 가지는 알콜 또는 카본산의 제조방법
JP2005218348A (ja) 2004-02-05 2005-08-18 Daicel Chem Ind Ltd 光学活性α−ヒドロキシアミドの製造方法
DE102004022686A1 (de) 2004-05-05 2005-11-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole
AT413541B (de) 2004-05-10 2006-03-15 Iep Gmbh Verfahren zur herstellung von 2-butanol
JP2007274901A (ja) 2004-05-12 2007-10-25 Taisho Pharmaceut Co Ltd 光学活性プロパルギルアルコールの製造方法
DE102004029112B4 (de) 2004-06-11 2007-06-21 Julich Chiral Solutions Gmbh Alkoholdehydrogenase zur stereoselektiven Gewinnung von Hydroxyverbindungen
JP4757804B2 (ja) 2004-10-27 2011-08-24 株式会社カネカ 新規カルボニル還元酵素、その遺伝子、およびその利用法
AT501928B1 (de) 2004-10-27 2010-09-15 Iep Gmbh Verfahren zur herstellung von chiralen alkoholen
DE102004059376A1 (de) 2004-12-09 2006-06-22 Consortium für elektrochemische Industrie GmbH GDH-Mutante mit verbesserter chemischer Stabilität
US20060177913A1 (en) 2005-02-08 2006-08-10 Consortium Fur Elektrochemische Industrie Gmbh Process for enantioselective enzymatic reduction of keto compounds
AT501496B1 (de) 2005-02-21 2007-03-15 Iep Gmbh Verfahren zur enantioselektiven enzymatischen reduktion von ketoverbindungen
JP4966189B2 (ja) 2005-02-25 2012-07-04 株式会社カネカ 光学活性２級アルコールの製造方法
DE102005010804A1 (de) 2005-03-07 2006-09-14 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole
US7393667B2 (en) 2005-05-31 2008-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Stereoselective reduction process for the preparation of pyrrolotriazine compounds
AT502395B1 (de) 2005-07-27 2007-03-15 Iep Gmbh Oxidoreduktasen zur stereoselektiven reduktion von ketoverbindungen
JP4745762B2 (ja) 2005-09-02 2011-08-10 住友化学株式会社 還元酵素及びその利用
DE102005044736A1 (de) 2005-09-19 2007-03-22 Basf Ag Neue Dehydrogenasen, deren Derivate und ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Alkanolen
AT502185B1 (de) 2005-09-23 2007-02-15 Iep Gmbh Verfahren zur enantioselektiven enzymatischen reduktion von ketoverbindungen
AT503017B1 (de) 2005-12-19 2007-07-15 Iep Gmbh Verfahren zur enantioselektiven enzymatischen reduktion von hydroxyketoverbindungen
WO2007099764A1 (ja) 2006-02-28 2007-09-07 Kaneka Corporation 新規カルボニル還元酵素、その遺伝子、およびそれらを利用した光学活性アルコールの製造方法
WO2007099994A1 (ja) 2006-03-02 2007-09-07 Kaneka Corporation 新規カルボニル還元酵素、その遺伝子、ベクター、形質転換体、およびそれらを利用した光学活性アルコールの製造方法
DE102006010994A1 (de) 2006-03-09 2007-09-13 Wacker Chemie Ag Verfahren zur enzymatischen Herstellung von chiralen Alkoholen
US8304216B2 (en) 2006-03-31 2012-11-06 Kaneka Corporation Method for production of erythro-or threo-2-amino-3-hydroxypropionic acid ester, novel carbonyl reductase, gene for the reductase, vector, transformant, and method for production of optically active alcohol using those
KR20090033864A (ko) 2006-06-05 2009-04-06 다이셀 가가꾸 고교 가부시끼가이샤 광학 활성 알코올의 제조방법
JP4903512B2 (ja) 2006-07-13 2012-03-28 住友化学株式会社 還元酵素遺伝子を含む発現ベクター
WO2008035187A2 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Dow Global Technologies Inc. Alcohol dehydrogenase from agromyces sp. and a method of producing a chiral secondary alcohol using same
DE102006055047A1 (de) 2006-11-22 2008-05-29 Wacker Chemie Ag Verfahren zur Herstellung von Dihydroxy-Verbindungen aus Diketo-Verbindungen durch enzymkatalysierte enantioselektive Reduktion
DE102006056526A1 (de) 2006-11-30 2008-06-05 Archimica Gmbh Verfahren zur stereoselektiven Synthese von chiralen Epoxiden durch ADH-Reduktion von alpha-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen und Cyclisierung
AT504542B1 (de) 2006-12-07 2008-09-15 Iep Gmbh Verfahren zur enantioselektiven enzymatischen reduktion von secodionderivaten
ATE535608T1 (de) 2007-06-20 2011-12-15 Basf Se Verfahren zur herstellung optisch aktiver alkohole unter verwendung einer dehydrogenase aus azoarcus sp. ebn1
TWI601825B (zh) * 2007-09-27 2017-10-11 Ｉｅｐ有限公司 對映異構選擇性酶催化還原中間產物之方法
DE102007052112A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Chiracon Gmbh Pflanzliche Biokatalysatoren zur Herstellung optisch aktiver Hydroxyverbindungen
WO2009070822A2 (en) 2007-12-05 2009-06-11 Angewandte Biokatalyse Kompetenzzentrum Gmbh Recombinant pichia pastoris cell
CN101314787A (zh) 2008-06-24 2008-12-03 江苏华荣生物科技有限公司 用红酵母还原酶制剂制备光学活性手性仲醇的方法
CN101319236A (zh) 2008-07-01 2008-12-10 江南大学 水/离子液体两相体系中生物催化不对称还原羰基化合物的方法
CN101358183B (zh) 2008-09-03 2010-07-14 华东理工大学 红豆羰基还原酶、制备方法和用途
US8404461B2 (en) 2009-10-15 2013-03-26 SK Biopharmaceutical Co. Ltd. Method for preparation of carbamic acid (R)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1153919A1 (en) * 1999-02-16 2001-11-14 Kaneka Corporation Substituted acetylpyridine derivatives and process for the preparation of intermediates for optically active beta3 agonist by the use of the same
CN1771323A (zh) * 2003-04-07 2006-05-10 巴斯福股份公司 L－肉碱脱氢酶、其衍生物以及取代的(s)－链烷醇的制备
WO2006112685A1 (en) * 2005-04-22 2006-10-26 Sk Holdings Co., Ltd. Neurotherapeutic azole compounds
CN102803233A (zh) * 2009-06-22 2012-11-28 爱思开生物制药株式会社 制备氨基甲酸(r)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TOMOKO MATSUDA，等: "Recent progress in biocatalysis for asymmetric oxidation and reduction", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103694187A (zh) * 2014-01-06 2014-04-02 四川大学 5-氨基-1-苯甲酰氨基四唑及其金属配合物
CN109310669A (zh) * 2016-05-19 2019-02-05 爱思开生物制药株式会社 氨基甲酸酯化合物用于预防或治疗三叉神经痛的用途
CN109475529A (zh) * 2016-05-19 2019-03-15 爱思开生物制药株式会社 氨基甲酸酯化合物用于预防或治疗纤维肌痛或与纤维肌痛相关的功能综合征的用途
CN109475529B (zh) * 2016-05-19 2022-02-22 爱思开生物制药株式会社 氨基甲酸酯化合物用于预防或治疗纤维肌痛或与纤维肌痛相关的功能综合征的用途
CN109310669B (zh) * 2016-05-19 2022-02-22 爱思开生物制药株式会社 氨基甲酸酯化合物用于预防或治疗三叉神经痛的用途
CN110267657A (zh) * 2016-12-14 2019-09-20 爱思开生物制药株式会社 氨基甲酸酯化合物用于预防、缓解或治疗震颤或震颤综合征的用途
CN113015524A (zh) * 2018-09-21 2021-06-22 爱思开生物制药株式会社 氨基甲酸酯化合物和包含其的制剂在预防、缓解或治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍中的用途
CN111705096A (zh) * 2020-06-29 2020-09-25 上海舒泽生物科技研究所 一种酶转化法生产β-烟酰胺单核苷酸的方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010307466B2 (en) 2015-02-05
MY162997A (en) 2017-07-31
PL2488505T3 (pl) 2015-10-30
HK1172625A1 (zh) 2013-04-26
CL2012000959A1 (es) 2012-10-12
MX2012004055A (es) 2012-08-31
KR20120087124A (ko) 2012-08-06
US20150252398A1 (en) 2015-09-10
CA2776743C (en) 2017-03-28
US20110111467A1 (en) 2011-05-12
ZA201202629B (en) 2012-12-27
HUE025816T2 (en) 2016-04-28
RU2539983C2 (ru) 2015-01-27
EP2488505A2 (en) 2012-08-22
CN102574821B (zh) 2015-03-18
JP2013507911A (ja) 2013-03-07
BR112012008858B1 (pt) 2021-07-20
WO2011046380A2 (en) 2011-04-21
ES2536488T3 (es) 2015-05-25
BR112012008858A2 (pt) 2015-09-22
KR101708437B1 (ko) 2017-02-20
WO2011046380A3 (en) 2011-10-20
US9434970B2 (en) 2016-09-06
EP2488505A4 (en) 2013-05-01
IL218787A0 (en) 2012-06-28
JP5797656B2 (ja) 2015-10-21
CA2776743A1 (en) 2011-04-21
US9068207B2 (en) 2015-06-30
AU2010307466A1 (en) 2012-04-19
RU2012119801A (ru) 2013-11-20
US8404461B2 (en) 2013-03-26
EP2488505B1 (en) 2015-02-25
US20140073018A1 (en) 2014-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102574821B (zh) 制备氨基甲酸(r)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法
CN102803233B (zh) 制备氨基甲酸(r)‑1‑芳基‑2‑四唑基‑乙酯的方法
US20200290962A1 (en) Process for Making Beta 3 Agonists and Intermediates
CN115404249B (zh) 一种(s)-尼古丁中间体的制备方法及其应用
US20220112167A1 (en) Method For Preparing Aryl 2-Tetrazol-1-Yl Keto With Improved Selectivity
RU2808087C1 (ru) Способ получения арил-2-тетразол-2-илкетона c улучшенной селективностью
CN114901647B (zh) 具有改进的选择性的制备芳基2-四唑-2-基酮的方法
CN115461333A (zh) 用于制备手性哌嗪-2-甲酸的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1172625

Country of ref document: HK