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WO2019098632A1 - 근긴장증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 - Google Patents

근긴장증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 Download PDF

Info

Publication number
WO2019098632A1
WO2019098632A1 PCT/KR2018/013767 KR2018013767W WO2019098632A1 WO 2019098632 A1 WO2019098632 A1 WO 2019098632A1 KR 2018013767 W KR2018013767 W KR 2018013767W WO 2019098632 A1 WO2019098632 A1 WO 2019098632A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
disease
formula
alkyl
carbamate compound
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
PCT/KR2018/013767
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
신혜원
김지혜
Original Assignee
에스케이바이오팜 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에스케이바이오팜 주식회사 filed Critical 에스케이바이오팜 주식회사
Priority to KR1020207013845A priority Critical patent/KR20200074155A/ko
Priority to EP18877792.4A priority patent/EP3711756A4/en
Priority to US16/763,718 priority patent/US11389429B2/en
Publication of WO2019098632A1 publication Critical patent/WO2019098632A1/ko
Priority to US17/839,601 priority patent/US20220304981A1/en
Priority to US19/004,876 priority patent/US20250127758A1/en

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system

Definitions

  • the present invention relates to the use of a carbamate compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, for the prevention, alleviation or treatment of myotonia:
  • R 1 , R 2 , A 1 and A 2 are as defined herein.
  • Myotonia is a state in which muscle contracts and then does not relax, and it is a condition that causes myotonic dystrophy, myotonia congenita, and paramyotonia congenita. Chromosomal dominant hereditary disease.
  • Muscle Tension Degeneration is a disease that occurs in about five to 100,000 people. It is the most common disease in adults with inherited dystonia. Muscle Strain Degenerative atrophy is sometimes referred to as myotonic dystrophy or Steinert's disease, and is characterized by muscle atrophy and muscle atrophy or muscle weakness. It is caused by a triplet repeat in the long arm of the chromosome 19, and muscle atrophy occurs mainly in the distal muscle and usually causes disturbance of the extensor of the upper limb, Atrophic symptoms appear. There are two types of muscle tension degenerative atrophy: DM type 1 and DM type 2, and the mutation of each gene affects the normal expression of chloride channel-1 (CLCN1). Abnormal chloride ion flux and insufficient concentration of intracellular chloride ions in skeletal muscle cells result in myotonism.
  • CCLCN1 chloride channel-1
  • Congenital muscular atrophy is a rare disease, inherited as autosomal dominant or recessive, and has family history. The muscular relaxation takes time because of the increased spasticity of the vestibular muscles during exercise. Muscle hypertrophy may occur with increasing muscle tone, and language disorders may be caused by the enlargement of abnormalities such as facial, eye, and tongue muscles due to muscular relaxation problems. Congenital muscular atrophy can be divided into two types: Becker's disease and Thomsen's disease. Both diseases are caused by the mutation of the gene expressing chlorine ion channel-1 (CLCN1), and more than 130 various mutations can be present, and the expression pattern is also varied. An abnormality of chlorine ion channel-1 may result in a dysthymia as described above in muscular atrophy. Myotonia in congenital muscular atrophy occurs more frequently in pregnant women.
  • CLCN1 chlorine ion channel-1
  • Congenital abnormal musculoskeletal symptoms are caused by mutations in the gene (SCN4) expressing the voltage-gated sodium channel 1.4 (1.4). These variations cause spontaneous action potentials after vetching by inhibiting the channel from being properly deactivated. Muscle tone symptoms of the face and limbs are mainly caused. In addition to the symptoms of muscle tension, periodic limb paralysis occurs when serum potassium is elevated.
  • Muscle atrophy is caused by hyperactivity of sarcolemma, which causes pain and discomfort in daily life. This root overactivity occurs due to overexpression of the action potential of the muscle cells.
  • Mexiletine which is also used as a treatment for ventricular arrhythmias, is currently in clinical trials for patients with myotonic dystrophy. It blocks 1.4 voltage-dependent sodium ion channels in skeletal muscle, .
  • Mexcyletin also alleviates transient muscle weakness in congenital muscular atrophy caused by a chlorine ion channel-1 mutation (CLCN1 mutation).
  • CLCN1 mutation chlorine ion channel-1 mutation
  • it is difficult to apply mexylin as a therapeutic agent for myotonic dysfunction due to the lack of side effects and the lack of medicinal activity.
  • Oral lidocaine analogue, tocanide has also been used to treat myotonia, but has been discontinued in many countries due to serious side effects (M. De Bellis et al., 2017, Neuropharmacology, 113 : 20
  • Drugs for the treatment of myotonic dysgenesis are under development in the absence of suitable therapeutic agents.
  • the present invention seeks to provide a method for the prevention, alleviation or treatment of myotoniasis.
  • the present invention also provides a use of a carbamate compound of the following formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, for preventing, alleviating or treating dystonia:
  • R 1 , R 2 , A 1 and A 2 are as defined herein.
  • the present invention provides a medicament for the prevention, alleviation or treatment of myotoniasis, comprising a therapeutically effective amount of a carbamate compound of the formula 1: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, halo-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 thioalkoxy and C 1 -C 8 alkoxy,
  • One of A 1 and A 2 is CH and the other is N.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a carbamate compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, and further comprising one or more pharmaceutically acceptable carriers,
  • a pharmaceutical composition for the prevention, alleviation or treatment of inflammation is provided.
  • the present invention also relates to a method for preventing, alleviating, or treating a myotoniasis comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a carbamate compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof .
  • the present invention also provides a use of the carbamate compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, for preventing, alleviating or treating dystonia.
  • R 1 and R 2 in the general formula (1) are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen and C 1 -C 8 alkyl.
  • halo-C 1 -C 8 alkyl is perfluoroalkyl.
  • the carbamate compound of Formula 1 is carbamic acid (R) -1- (2-chlorophenyl) -2-tetrazol-2-yl) ethyl ester of Formula 2:
  • the carbamate compounds of Formulas (1) and (2) above can be prepared by using known compounds or compounds which can be easily prepared therefrom, as long as those skilled in the art are familiar with the synthesis of the compounds.
  • the process for preparing the compound of formula 1 is described in detail in WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 and WO 2011/046380 A2, which are incorporated herein by reference.
  • the compound of the formula (1) can be synthesized chemically by the method described in the above document, but it is merely a suggestion of one exemplary method, and the order of the unit operation and the like can be selectively changed as necessary, Is not intended to limit.
  • the carbamate compound of Formula 1 may be used for prevention, alleviation or treatment of myotonic dystrophy.
  • the disease causing the myotonicosis is myotonic dystrophy (Steinert's disease); Myotonia congenita including Becker's disease and Thomsen's disease; And congenital anomalous muscular atrophy (paramyotonia congenita).
  • the muscle tension degeneration atrophy may be Type 1 or Type 2.
  • the dysthymia is sporadic or may be a familial disease with a family history.
  • the dysthymia may be caused by abnormalities of the gene expressing chlorine ion channel-1 (CLCN1) or the voltage-dependent sodium ion channel (SCN4) 1.4.
  • CLCN1 chlorine ion channel-1
  • SCN4 voltage-dependent sodium ion channel
  • the hyper-excitability of muscle cells due to the sustained excitability of muscle cells in this disease has been implicated as one of the main mechanisms (Kwiecinski et al., 1984, Muscle & nerve, 7 (1): 60-5; Lossin et al. , 2008, Advances in Genetics, 63: 25-55).
  • Myotonopathies associated with CLCN1 gene mutations include Thompson's disease, Becker's disease, congenital myotonia, generalized myotonia, and myotonia levior.
  • Diseases associated with the SCN4A gene mutation include, but are not limited to, congenital anomalous muscular atrophy, potassium aggravated myotonia, myotonic fluctuans, myotonia permanens, or acetazolamide responsive myotonia ).
  • Muscle Tension Symptoms of degenerative atrophy begin with muscle weakness in the hands, feet, neck, or face, and muscle weakness progresses slowly to other muscles, including the heart. Problems with executive function and hypersomnia symptoms may occur.
  • Adult-Onset Static Degeneration Atrophy Type 1 can cause cataracts, muscle tension, and diabetes. In severe cases, muscle weakness may occur in certain muscles (upper eyelid, masticatory, neck muscles, specific limb muscles, etc.). Myalgia and fatigue are common symptoms. The onset of juvenile dystonic degeneration atrophy type 1 may have symptoms of muscle weakness or dystocia. Lack of learning or difficulty in social behavior, and may have speech or hearing impairments. Cardiac-related symptoms such as arrhythmia, which may not be accompanied by other symptoms. Adolescents with dystonic atrophy In type 2, symptoms are weaker than type 1. Congenital dystonic atrophy Type 1 is the most severe type of dystonic atrophy. Signs of severe muscle weakness and muscle weakness from birth.
  • Congenital muscular atrophy Degenerative atrophy can cause respiratory problems due to muscle weakness. This is a major cause of death of the disease.
  • Congenital Muscle Tension Degenerative atrophy can develop into adult-onset muscle tense degeneration at a later time and can present heart-related problems.
  • Muscle Tension Degeneration Atrophy Type 2 is muscle weakness, muscle pain, muscle tension, and cataracts, and some of these symptoms do not appear. The severity of the symptoms and the types of symptoms vary from patient to patient. Cardiac dysfunction is less frequent than type 1, but very rarely can lead to cardiac dysfunction.
  • Congenital muscular atrophy is a disease of the skeletal muscle (skeletal muscle) that responds to hyperactivity of certain muscle fibers, resulting in convulsions and abnormal muscle stiffness and muscle tone. Symptoms tend to occur when a patient uses certain muscles after a refractory period. Patients with congenital muscular atrophy develop abnormal hypertrophy of the vast majority of muscles.
  • Congenital abnormal muscle tension is a rare non-progressive genetic disorder affecting the skeletal muscle.
  • the main symptom is muscle stiffness and muscle tone, which usually manifests itself in the muscles of the face, neck, and upper extremities. Symptoms may also occur in the muscles and back muscles associated with breathing and swallowing exercises. Muscle atrophy is invisible, and some of the muscular hypertrophy is present. The severity of muscle stiffness varies from person to person, and in some patients it is accompanied by dystonic pain.
  • the carbamate compound of Formula 1 can be applied to myotonic dysfunction through its ability to inhibit excitatory maintenance of neuronal cells.
  • the carbamate compounds of formula 1 may also be useful for the treatment of various symptoms related to myotoniasis such as muscle stiffness, muscle tension, distal weakness, facial and jaw muscle weakness, difficulty swallowing, ptosis of the ptosis, Can be used to prevent, alleviate or treat symptoms such as weakness, weakness of the arm and leg muscles, persistent myalgia, excessive sleep, muscle wasting, dysphagia, respiratory insufficiency, irregular heartbeat, cardiac muscle damage and the like.
  • the efficacy of the compound of formula (1) for muscle tone can be confirmed by using a known model.
  • the efficacy of the compounds of formula 1 may be assessed in a model of muscle tension induced by certain drugs.
  • Anthracene-9-carboxylic acid (9-AC) can induce muscle tone by blocking chlorine ion channel-1 in muscle cells.
  • a dorsal muscle state is induced by a single intraperitoneal injection into an experimental animal (rat), and a dorsal muscle state can be evaluated by measuring an upright reflection time.
  • Upright reflexes can be assessed as the reflex behavior of the animal's body to return from abnormal position to normal position, and problems with upright reflex behavior due to abnormal muscle relaxation / relaxation during 9-AC treatment. Specifically, when the animal is turned upside down, the posture is corrected and the muscle strength is assessed by measuring the time of righting reflex (TRR) (Desaphy et al., 2013, Neuropharmacology, 65: 21-27).
  • TRR time of righting reflex
  • the dose of the carbamate compound of the formula (1) for the prevention, alleviation, and treatment of the disease will usually vary depending on the severity of the disease, the body weight of the subject to be treated and the metabolic state.
  • a "therapeutally effective amount " for an individual patient means an amount sufficient to achieve the above pharmacological effect, i. E., A therapeutic effect.
  • the therapeutically effective amount of the compound of formula (I) may be in the range of 50 to 500 mg, 50 to 400 mg, 50 to 300 mg, 100 to 400 mg, 100 to 300 mg, 50 to 200 mg, mg, or 100 to 200 mg.
  • the compounds of the present invention may be administered by any conventional method used for administration of therapeutic agents, such as oral, parenteral, intravenous, intramuscular, subcutaneous or rectal administration.
  • a pharmaceutical or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention comprises a therapeutically effective amount of a compound selected from the group consisting of a carbamate compound of the invention, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate thereof and combinations thereof can do.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the carbamate compounds of Formula 1 include, for example, acetate, benzenesulfonate, benzoate, bitartrate, calcium acetate, camsylate, carbonate, citrate, ede But are not limited to, tartrate, eddylate, esterylate, esterylate, esterylate, ethylate, fumarate, glucosate, gluconate, glutamate, glycoloylarsanylate, hexylresorcinate, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, But are not limited to, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, Pateoate (embonate), pantothenate, phosphate / diphosphate, polygalactous europaea It.
  • Salicylates stearates, subacetates, succinates or hemi-succinates, sulphates or hemi-sulphates, tannates, tartrates, oxalates or hemi-tartrates, theoclates, triethiodides , Benzenetine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, ammonium, tetramethylammonium, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium and zinc.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be administered orally or parenterally.
  • parenteral administration intravenous injection, subcutaneous injection, muscle injection, intraperitoneal injection, endothelial administration, topical administration, intranasal administration , Intravaginal administration, intrapulmonary administration, rectal administration, and the like.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment may be formulated to be nasal, or to be coated against, or protected from degradation from, the active agent.
  • the composition may be administered by any device capable of transferring the active agent to the target cell.
  • the route of administration may vary depending upon the general conditions and age of the subject to be treated, the nature of the treatment conditions, and the active ingredient selected
  • the appropriate dosage of the pharmaceutical or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be appropriately determined depending on the formulation method, administration method, age, body weight, sex, pathological condition, food, administration time, administration route, Factors, and the ordinarily skilled physician can readily determine and prescribe dosages effective for the desired treatment or prophylaxis.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment may be administered in one or more doses, for example, one to four times per day.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment comprises 50 to 500 mg, 50 to 400 mg, 50 to 300 mg, 100 to 400 mg, 100 to 300 mg, 50 to 200 mg, 100 to 200 mg.
  • the pharmaceutical composition or the pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be prepared by using a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient according to a method which can be easily carried out by a person skilled in the art Or may be prepared in unit dosage form by injection or by intrusion into a multi-dose container.
  • the formulations may be in the form of solutions, suspensions or emulsions in oils or aqueous media, or in the form of excipients, powders, granules, tablets or capsules, and may additionally contain dispersing or stabilizing agents.
  • the pharmaceutical composition may be administered in the form of suppositories, sprays, ointments, creams, gels, inhalants or skin patches.
  • the pharmaceutical composition may also be prepared for mammalian administration, more preferably for human administration.
  • Pharmaceutically acceptable carriers may be solid or liquid and may be in the form of pharmaceutical preparations such as excipients, antioxidants, buffers, bacteriostats, dispersants, adsorbents, surfactants, binders, preservatives, disintegrants, sweeteners, flavors, lubricants, release modifiers, Stabilizers, suspending agents, and lubricants.
  • pharmaceutically acceptable carriers may be selected from saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol and mixtures thereof.
  • suitable fillers include sugars (such as dextrose, sucrose, maltose and lactose), starches (such as corn starch), sugar alcohols (e.g., mannitol, sorbitol, maltitol, erythritol, Starch hydrolyzates (e.g., dextrin and maltodextrin), celluloses or cellulose derivatives (such as microcrystalline cellulose), or mixtures thereof, but are not limited thereto.
  • sugars such as dextrose, sucrose, maltose and lactose
  • starches such as corn starch
  • sugar alcohols e.g., mannitol, sorbitol, maltitol, erythritol, Starch hydrolyzates (e.g., dextrin and maltodextrin), celluloses or cellulose derivatives (such as microcrystalline cellulose), or mixtures thereof, but are not limited thereto.
  • sugar alcohols e.g.
  • suitable binders include povidone, copovidone, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, gelatin, gum, sucrose, starch or Mixtures of these may be used, but are not limited thereto.
  • suitable preservatives include, but are not limited to, benzoic acid, sodium benzoate, benzyl alcohol, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, chlorbutol, gallate, hydroxybenzoate, EDTA, But is not limited thereto.
  • suitable disintegrants include starch glycolate, cross-linked polyvinylpyrrolidone, cross-linked carboxymethylcellulose, starch, microcrystalline cellulose, or mixtures thereof But is not limited thereto.
  • suitable sweeteners may be sucralose, saccharin, sodium or potassium or calcium saccharin, acesulfame potassium or sodium cyclamate, mannitol, fructose, sucrose, maltose or mixtures thereof It is not limited.
  • suitable glidants include, but are not limited to, silica, colloidal silicon dioxide, talc, and the like.
  • suitable lubricants include, but are not limited to, long chain fatty acids and salts thereof, such as magnesium stearate and stearic acid, talc, glyceride wax, or mixtures thereof.
  • preventing As used herein, the terms “ preventing ", “ preventing “, and “ prevention” are intended to reduce the likelihood of or susceptibility to disease.
  • alleviate refers to alleviating all or part of the disease and /
  • treat refers to the elimination of all or part of the disease and / or its attendant symptoms.
  • subject refers to an animal, preferably a mammal (e.g., primates (e.g., a person), cow, sheep, goat, horse, dog , A cat, a rabbit, a mouse, a mouse, etc.), and most preferably a human.
  • a mammal e.g., primates (e.g., a person), cow, sheep, goat, horse, dog , A cat, a rabbit, a mouse, a mouse, etc.
  • therapeutically effective amount is intended to be sought by a researcher, veterinarian, physician or other clinician, and refers to any biological or medicinal agent in the system, animal or human, including alleviating the symptoms of the disease or disorder Quot; means the amount of active compound or pharmaceutical agent that elicits the response.
  • composition encompasses any product that results, directly or indirectly, from a product comprising a specified amount of a particular ingredient and a specified amount of a particular ingredient combination.
  • the pharmaceutical and pharmaceutical compositions according to the present invention can effectively treat and prevent myotoxemia.
  • Such medicaments and pharmaceutical compositions may not only mitigate the burst of muscle cell activity potential but also inhibit the onset of hyperactivity.
  • Fig. 1 shows the results obtained by measuring 15 mg / kg of carbamic acid (R) -1- (2-chlorophenyl) -2-tetrazol-2-yl) ethyl ester / kg were intraperitoneally injected into the rats, respectively, and 20 minutes later, the muscle tone induced by intraperitoneal injection of anthracene-9-carboxylic acid (9-AC) was alleviated or confirmed by standing reflection test. Upright reflexes were measured after 30 minutes and 1 hour after administration of 9-AC, respectively. The control group received only 30% PEG 300 without addition of the test compound.
  • FIG. 2 shows the result of comparing the erectile reflection time measured after 30 minutes with 9-AC administered 20 minutes after the administration of the test compound 15 mg / kg or 20 mg / kg, respectively, to the control group.
  • FIG. 3 shows the result of comparing the erectile reflection time measured after 1 hour with 9-AC administered 20 minutes after the administration of the test compound 15 mg / kg or 20 mg / kg, respectively, with the control group.
  • the drug, anthracene-9-carboxylic acid (9-AC) was used to induce myotonic hyperthyroidism, which is a drug that inhibits chlorine ion channel-1 of skeletal muscle cells.
  • the rats were intraperitoneally administered with a control (30% PEG 300) or test compound (15, 20 mg / kg) once per dose.
  • the test compound was diluted to a final dose of 5 ml / kg in 30% PEG300 solution.
  • 10 ml / kg of 0.3% NaHCO 3 solution containing 6 mg / ml of 9-AC was administered.
  • an upright reflection test was carried out to measure the time of righting reflex (TRR).
  • test compound showed a decrease in the time to return to the normal posture in the upright reflex test at 30 minutes and 1 hour after the induction of the dysthymic state.
  • control group showed an increase in the time to return to the normal posture from the upright reflection test, but this tendency was alleviated in the group treated with the test compound (FIG. 1).
  • test compounds can alleviate myotoxicity.
  • the results showed that the time-lag was different depending on the dose of the test compound.
  • the dose of test compound 20 mg / kg at 30 minutes and 1 hour showed a significant time reduction effect (P ⁇ 0.05) compared to the control (FIGS.
  • Statistical analysis was performed using 1-way ANOVA and Tukey's multiple comparison test.
  • the compound of the formula (1) exhibits the effect of alleviating the dysthymia which occurs in the myotonic dystrophy, so that it can be used as a drug for the prevention and treatment of myotonic dystrophy.

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 근긴장증의 예방, 경감 또는 치료용 용도에 관한 것이다.

Description

근긴장증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 근긴장증(myotonia)의 예방, 경감 또는 치료용 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2018013767-appb-I000001
상기 화학식 1에서 R1, R2, A1 및 A2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
근긴장증(근육긴장증, myotonia)은 근육이 수축한 다음에 이완되지 않는 상태를 말하며, 근육긴장퇴행위축(myotonic dystrophy), 선천성 근육긴장증(myotonia congenita), 선천성 이상근육긴장증(paramyotonia congenita)과 같은 상염색체 우성의 유전성 질환에서 나타난다.
근육긴장퇴행위축은 약 10만명에 5명 꼴로 발생하는 질환으로, 성인의 유전성 근긴장증에서 가장 많이 나타나는 질환이다. 근육긴장퇴행위축은 근긴장성 이영양증 또는 스타이너트병(Steinert's disease)으로 불리기도 하며 근긴장 증상을 보이다가 근위축이나 근력 저하로 진행되는 형태를 보인다. 제19번 염색체 장완에 원인 유전자의 반복(triplet repeat)으로 인해 발생하며, 근육 위축은 원위부(distal muscle)를 중심으로 나타나 일반적으로 상지(upper limb)의 신전근(extensor)에 장애를 보이거나 안면근의 위축 증상이 나타난다. 근육긴장퇴행위축에는 두 가지 타입, DM 타입 1과 DM 타입 2가 존재하며 각 유전자의 변이는 염소 이온 통로-1(chloride channel-1, CLCN1)의 정상 발현에 영향을 미친다. 골격근 세포에서 비정상적인 염소 이온 흐름 및 세포 내 염소 이온의 불충분한 농도는 근긴장증을 초래한다.
선천성 근육긴장증은 희귀 질환으로 상염색체 우성이나 열성으로 유전되며 가족력을 보인다. 운동시 수의근의 경련성이 증가하여 근육 이완에 시간이 걸리는 특징을 보인다. 근긴장의 증가와 함께 근육 비대 현상이 나타나기도 하며, 근이완 상의 문제로 인해 안면 및 안구, 혀 근육 등으로 이상 증상이 확대될 경우 언어장애를 유발하기도 한다. 선천성 근육긴장증은 베커병(Becker's disease)과 톰슨병(Thomsen's disease)의 두 가지 타입으로 나눌 수 있다. 두 질환 모두 염소 이온 통로-1을 발현하는 유전자(CLCN1)의 변이에 의해 나타나며 130개 이상의 다양한 변이가 나타날 수 있어 표현되는 양상도 다양하게 나타난다. 염소 이온 통로-1의 이상은 상기 근육긴장위축증에서 설명한 바와 같이 근긴장증을 초래할 수 있다. 선천성 근육긴장증에서 나타나는 근긴장증은 임산부에서 더 자주 발생한다.
선천성 이상근육긴장증은 전압 의존성 나트륨 이온 통로 1.4(voltage-gated sodium channel 1.4)를 발현하는 유전자(SCN4)의 변이로 인해 나타난다. 이러한 변이는 채널이 적절하게 비활성화 되는 것을 저해함으로써 수의운동 후에 자발적인 활동 전위(spontaneous action potential)를 발생시킨다. 주로 얼굴, 사지의 근육 긴장 증상이 유발된다. 근육 긴장 증상 외에 혈청 칼륨의 상승 시에 주기적인 사지근 마비가 발생한다.
근긴장증에서 나타나는 근위축은 근초(sarcolemma)의 과흥분성으로 인해 나타나며 고통 및 일상생활의 운동성 지장을 초래한다. 이러한 근초의 과흥분성은 근세포의 활동 전위(action potential)의 과다 방출로 인해 발생한다. 심실성부정맥 치료제로도 사용되는 멕실레틴(mexiletine)은 현재 근긴장증 환자를 대상으로 임상시험 중에 있으며, 골격근의 1.4 타입의 전압 의존성 나트륨 이온 통로를 막아 근위축시 나타나는 활동 전위 방출을 억제함으로써 근육 이완을 유도한다. 멕실레틴은 또한 염소 이온 통로-1 변이(CLCN1 mutation)로 인해 나타나는 선천성 근육긴장증의 일시적인 근육 약화를 완화시킨다. 그러나 멕실레틴은 부작용 및 약효 반응성 부족으로 근긴장증 치료제로서 적용이 어려운 실정이다. 경구용 리도카인 유사체(lidocaine analogue)인 토카나이드(tocanide) 또한 근긴장증의 치료를 위해 사용되어 왔으나 심각한 부작용으로 인해 여러 나라에서 판매가 중단된 상태이다(M. De Bellis et al., 2017, Neuropharmacology, 113:206-216).
현재까지 적절한 치료제가 부재한 상황에서 근긴장증 질환 치료를 위한 약물들이 개발 중에 있다.
본 발명은 근긴장증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 방법을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 근긴장증의 예방, 경감 또는 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공하고자 하는 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2018013767-appb-I000002
상기 화학식 1에서 R1, R2, A1 및 A2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 근긴장증의 예방, 경감 또는 치료용 약제를 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2018013767-appb-I000003
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 1종 이상 포함하는, 근긴장증의 예방, 경감 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 치료 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 근긴장증의 예방, 경감 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의, 근긴장증의 예방, 경감 또는 치료용 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 할로-C1-C8 알킬은 퍼플루오로알킬이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르이다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2018013767-appb-I000004
상기 화학식 1 및 2의 카바메이트 화합물의 제조는 당업계에서 화합물 합성에 관한 통상의 지식을 가진 자라면, 공지의 화합물들 또는 이로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여 제조할 수 있다. 특히, 상기 화학식 1 화합물의 제조 방법은 국제공개특허 WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 및 WO 2011/046380 A2에 상세히 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로서 인용된다. 화학식 1 화합물은 상기 문헌에 기재된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있으나, 이는 하나의 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 필요에 따라 단위 조작의 순서 등이 선택적으로 바뀔 수 있는 것으로서, 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 근긴장증의 예방, 경감 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 근긴장증을 나타내는 질환은 근육긴장퇴행위축(myotonic dystrophy, 근긴장성 이영양증, Steinert's disease); 베커병(Becker's disease)과 톰슨병(Thomsen's disease)을 포함하는 선천성 근육긴장증(myotonia congenita); 및 선천성 이상근육긴장증(paramyotonia congenita)으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 근육긴장퇴행위축은 타입 1 또는 타입 2일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 근긴장증은 산발성(sporadic) 병인이거나, 가족력을 가지는 유전성(familial) 병인일 수 있다. 또한 근긴장증은 염소 이온 통로-1을 발현하는 유전자(CLCN1) 또는 전압 의존성 나트륨 이온 통로 1.4를 발현하는 유전자(SCN4)의 이상으로 인하여 유발된 것일 수 있다. 또한 이 질환에서 근세포의 지속적인 흥분성 유지에 기인한 근세포의 과흥분성이 주요 기전 중 한가지로 연관되어 있다 (Kwiecinski et al., 1984, Muscle & nerve, 7(1):60-5 ; Lossin et al., 2008, Advances in Genetics, 63: 25-55). CLCN1 유전자 변이와 관련된 근긴장증 질환은 톰슨병, 베커병, 선천성 근긴장증, 전신근긴장증(generalized myotonia), 레비오르 근긴장증(myotonia levior)을 포함한다. SCN4A 유전자 변이와 관련된 질환은 선천성 이상근육긴장증, 칼륨 악화 근긴장증(potassium aggravated myotonia), 변동성 근긴장증(myotonic fluctuans), 영구성 근긴장증(myotonia permanens), 또는 아세타졸라마이드 반응성 근긴장증 (acetazolamide responsive myotonia)을 포함한다.
근육긴장퇴행위축의 증상은 손, 발, 목, 또는 안면의 근육 약화에서 시작하여 심장을 포함하여 서서히 다른 근육으로 근육약화가 진행된다. 실행기능(executive function)의 문제 및 과다수면(hypersomnia) 증상이 나타날 수 있다.
성인개시(adult-onset) 근긴장퇴행위축 타입 1의 경우 백내장, 근긴장, 당뇨병을 유발할 수 있다. 심각한 경우 특정 근육 (윗눈꺼풀 올림근, 저작근, 목근육, 특정 팔다리 근육 등)에서 근육약화가 나타날 수 있다. 근육통과 피로는 흔하게 나타나는 증상이다. 청소년 근긴장퇴행위축 타입 1의 개시는 근육 약화 또는 근긴장의 증상을 가질 수 있다. 학습력 결핍 또는 사회적 행동에 어려움을 겪을 수 있으며 말하기 또는 청력에 장애를 가질 수 있다. 부정맥과 같은 심장 관련 증상을 보일 수 있으며, 이는 다른 증상을 동반하지 않을 수 있다. 청소년 근긴장퇴행위축 타입 2의 경우 타입 1 보다 증상이 약하게 나타난다. 선천성 근긴장퇴행위축 타입 1은 근긴장퇴행위축에서 가장 심각한 타입이다. 출생 때부터 심각한 근육약화와 근긴장 저하 증상을 보인다. 일부 유아에서 시력 저하 및 원시, 난시를 보인다. 지적 장애가 발생할 수 있으며, 성장함에 따라 학습과 행동 장애가 계속 발달될 수 있다. 또한 식이 장애에 의한 성장 결핍이 나타날 수 있으며, 위부전마비(gastropareis)는 오심(nausea)과 같은 지속적인 소화기 증상을 초래할 수 있다. 선천성 근육긴장퇴행위축 질환은 근육약화로 인한 호흡기능 문제를 유발할 수 있다. 이는 해당 질환의 사망에 주요 원인이 된다. 선천성 근육긴장퇴행위축 질환은 이후 성인 개시 근육긴장퇴행위축으로 발달하여 심장관련 문제를 나타낼 수 있다. 근육긴장퇴행위축 타입 2는 근육 약화, 근육통, 근긴장, 백내장이며, 몇몇 환자에서는 이러한 증상들이 나타나지 않는다. 증상의 정도 및 증상의 종류는 환자 개인마다 다르게 나타난다. 심장 기능 이상은 타입 1보다 더 적은 빈도로 나타나나, 매우 드물게 심장 기능 이상으로 사망할 수 있다.
선천성 근육긴장증은 특정 근섬유의 과활성에 반응하는 수의근(골격근) 이상 질환으로 경련 및 비정상적 근육경직과 근긴장을 유발한다. 증상은 환자가 불응기 이후 특정 근육을 사용할 때 발생하는 경향이 있다. 선천성 근육긴장증 환자는 대부분 수의근의 비정상적인 비대증(hypertrophy)을 발달시킨다.
선천성 이상근육긴장증은 골격근에 영향을 미치는 드문 비진행성 유전질환(non-progressive genetic disorder)이다. 주요 증상은 근육 경직과 근긴장으로 주로 안면, 목, 상지에 있는 근육에서 증상을 보이며, 호흡이나 연하운동과 관련된 근육 및 허리 근육에서도 증상이 나타날 수 있다. 근육위축은 보이지 않으며, 근육 비대증이 일부 나타난다. 근육 경직의 심각도는 개인마다 다르며, 일부 환자에서는 근긴장 시 통증이 동반된다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 신경세포의 흥분성 유지를 억제하는 능력를 통해 근긴장증 질환에 적용될 수 있다. 또한 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 근긴장증에 관련된 여러 증상들, 예를 들어, 근육 경직, 근육 긴장, 원위부 약화, 얼굴과 턱 근육의 약화, 삼키기 어려움, 눈꺼풀 처짐(안검 하수증), 목 근육의 약화, 팔과 다리 근육의 약화, 지속적인 근육통, 과다수면, 근육 소모, 연하장애, 호흡 부전, 불규칙한 심장 박동, 심장 근육 손상 등의 증상의 예방, 경감 또는 치료에 사용될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 근긴장증에 대한 효능은 공지의 모델을 이용하여 확인할 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 1의 화합물의 효능은 특정 약물에 의해 유발된 근긴장증 모델에서 평가될 수 있다. 안트라센-9-카르복실산(9-AC)은 근세포의 염소 이온 통로-1을 차단함으로써 근긴장 상태를 유발할 수 있다. 실험 동물(랫트)에 일회 복강주사하여 근긴장 상태가 유도되며, 근긴장 상태는 직립반사 시간을 측정함으로써 평가될 수 있다. 직립반사는 동물의 몸이 이상 체위에서 정상체위로 복귀하려는 반사 행동으로, 9-AC 처리 시에 근육 긴장/이완의 이상으로 직립반사 행동에 문제가 나타나므로 이러한 근긴장증의 정도를 평가할 수 있다. 구체적으로 실험 동물을 뒤집었을 때 자세를 바로잡으며 실험 동물의 네 발이 정상적으로 착지하기까지 소요되는 시간(time of righting reflex, TRR)을 측정함으로써 근긴장 정도를 평가한다(Desaphy et al., 2013, Neuropharmacology, 65:21-27).
상기 질환의 예방, 경감, 치료를 위한 화학식 1의 카바메이트 화합물의 투여량은 통상적으로 질환의 중증도, 치료 대상의 체중 및 대사 상태에 따라 달라질 것이다. 개개의 환자에 대한 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 상기한 약리학적 효과, 즉 치료 효과를 달성하는데 충분한 양을 의미한다. 화학식 1 화합물의 치료적 유효량은 인간에게 투여 시 1일 1회 투여시 유리형 기준으로 50 내지 500 mg, 50 내지 400 mg, 50 내지 300 mg, 100 내지 400 mg, 100 내지 300 mg, 50 내지 200 mg, 또는 100 내지 200 mg 이다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장 투여와 같이, 치료제의 투여에 사용되는 통상적인 방법으로 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 카바메이트 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함할 수 있다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들어, 독립적으로, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비타르트레이트, 칼슘아세테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜로일아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로겐카르보네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락트유로네이트. 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트 또는 헤미-석시네이트, 설페이트 또는 헤미-설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 옥살레이트(oxalate) 또는 헤미-타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 등이 포함된다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 질내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 일 구체예에 따른 약제학적 조성물은 나정으로, 또는 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다. 투여되는 경로는 치료 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 따라 달라질 수 있다
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 한 번 또는 여러 번의 투여량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 하루 1회 내지 4회로 나누어 투여될 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물을 유리형 기준으로 50 내지 500 mg, 50 내지 400 mg, 50 내지 300 mg, 100 내지 400 mg, 100 내지 300 mg, 50 내지 200 mg, 또는 100 내지 200 mg 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 상기 약제학적 조성물은 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제 또는 피부 패치의 형태로 투여될 수 있다. 또한 상기 약제학적 조성물은 포유동물 투여용, 더 바람직하게는 인간 투여용으로 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있으며, 부형제, 항산화제, 완충액, 정균제, 분산제, 흡착제, 계면활성제, 결합제, 방부제, 붕해제, 감미제, 향미제, 활택제, 방출조절제, 습윤제, 안정화제, 현탁화제 및 윤활제에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 적절한 부형제(filler)로는, 당(예컨대, 덱스트로스, 수크로스, 말토스 및 락토스), 전분(예컨대, 옥수수 전분), 당-알코올(예컨대, 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 에리스리톨 및 자일리톨), 전분 가수분해물(starch hydrolysates)(예컨대, 덱스트린 및 말토덱스트린), 셀롤로스 또는 셀룰로스 유도체 (예컨대, 미세결정질 셀룰로스) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 결합제(binder)로는, 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 검류, 수크로스, 전분 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 방부제(preservative)로는, 벤조산, 소듐 벤조에이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 클로르부톨, 갈레이트, 하이드록시벤조에이트, EDTA 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 붕해제(disintegrant)로는, 전분 글리콜레이트 소듐염(sodium starch glycolate), 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 카르복시메틸셀룰로스, 전분, 미세결정질 셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 감미제로는 수크랄로스, 사카린, 소듐 또는 포타슘 또는 칼슘 사카린, 아세설팜 포타슘 또는 소듐 시클라메이트, 만니톨, 프럭토스, 수크로스, 말토스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 활택제(glidant)로는 실리카, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 탈크 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 윤활제(lubricant)로는, 장쇄 지방산 및 그 염, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 탈크, 글리세라이드 왁스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventing)" 및 "예방(prevention)"은 질병에 걸릴 가능성을 감소시키거나 가능성을 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "경감시키다(alleviate)", "경감시키는(alleviating)" 및 "경감(alleviation)"은 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 완화시키는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 객체가 되는 동물, 바람직하게는 포유동물(예컨대, 영장류(primates)(예를 들어, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 마우스 등), 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되며, 치료될 질환 또는 장애의 징후를 경감시킴을 포함하는, 조직계, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정량으로 포함하는 생성물 및 특정량의 특정 성분의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다.
본 발명에 따른 약제 및 약제학적 조성물은 근긴장증을 효율적으로 치료 및 예방할 수 있다. 상기 약제 및 약제학적 조성물은 근육세포 활동전위의 과활성(burst)을 완화할 뿐만 아니라 과활성의 개시를 억제할 수 있다.
도 1은 제조예에서 제조된 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르(이하에서 "시험 화합물"이라 한다) 15mg/kg 및 20 mg/kg을 각각 랫트에 복강 주사한 뒤, 20분 후에 안트라센-9-카르복실산(9-AC)를 복강 주사하여 유도되는 근긴장 상태가 완화되는지 직립반사 시험을 통해 확인한 결과이다. 직립반사는 9-AC 를 투여한 후, 30분과 1시간 뒤에 각각 측정되었다. 대조군은 시험 화합물 첨가 없이 30% PEG 300만을 투여하였다.
도 2는 시험 화합물 15mg/kg 또는 20mg/kg을 각각 투여한 20분 후에 9-AC를 투여하고, 30분이 지난 뒤에 측정된 직립반사 시간을 대조군과 비교, 확인한 결과이다.
도 3은 시험 화합물 15mg/kg 또는 20mg/kg을 각각 투여한 20분 후에 9-AC를 투여하고, 1시간이 지난 뒤에 측정된 직립반사 시간을 대조군과 비교, 확인한 결과이다.
이하에서 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.
제조예 : 카르밤산 (R)-1-(2- 클로로페닐 )-2- 테트라졸 -2-일)에틸 에스테르의 제조
카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르(시험 화합물)를 국제공개번호 WO 2010/150946호의 제조예 50에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 : 약물(9-AC) 처리에 의한 근긴장증 유발 모델을 이용한 실험
약물(9-AC) 처리에 의한 근긴장증 유발 실험동물 모델에서 직립반사를 이용하여 랫트의 근긴장 상태 측정 시, 직립반사 후 정상 자세로 돌아오는 시간이 지연됨이 보고되었다(Desaphy et al., 2013, Neuropharmacology, 65:21-27).
실험 모델은 Sprague-Dawley 랫트(350-400g, 10주령, 수컷 총 36마리)를 사용하였다(Orient Bio Inc.). 근긴장증 유발을 위해 사용한 약물 안트라센-9-카르복실산(9-AC)는 골격근세포의 염소 이온 통로-1를 저해하는 약물로 근세포의 과흥분을 유도한다. 상기 랫트에 대조군 (30% PEG300) 또는 시험 화합물을 용량별(15, 20 mg/kg)로 1회 복강투여 하였다. 시험 화합물은 30% PEG300 용액에 최종 투여량이 5 ml/kg이 되도록 희석하였다. 대조군 또는 시험 화합물 투여 20분 후, 6 mg/ml의 9-AC를 포함하는 0.3% NaHCO3 용액을 10 ml/kg 복강투여하였다. 9-AC 투여 후, 30분과 1시간이 경과한 때에 각각 직립반사 시험을 실시하여, 정상자세로 돌아오는 시간(time of righting reflex, TRR)을 측정하였다.
시험 화합물은 근긴장 상태가 유도된 후 30분과 1시간이 경과한 때에 직립반사 시험에서 대조군 대비 정상자세로 돌아오는 시간이 감소하는 결과를 보였다. 시간이 지남에 따라 대조군에서는 직립반사 시험에서 정상 자세로 돌아오는 시간이 증가하는 결과를 보였으나 시험 화합물을 처리한 군에서는 이러한 경향이 완화되는 결과를 나타냈다(도 1). 이러한 결과는 시험 화합물이 근긴장증을 완화시킬 수 있음을 증명한다. 시험 화합물의 용량에 따라 차등적인 시간 감소 결과를 보였으며, 30분과 1시간 모두에서 시험화합물 20mg/kg 용량은 대조군 대비 유의적인 시간 감소 효과를 나타냈다(P<0.05)(도 2, 도 3). 통계 분석은 일원배치분산분석(1-way ANOVA) 및 Tukey's 사후검정법(Tukey's multiple comparison's test)을 이용하였으며, 이상값(outlier)은 ROUT 이상치 분석 테스트 (Q=1%)를 통해 제외되었다(30분 시험에서 대조군과 20mg/kg 처리군에서 각 1마리 제외; 1시간 시험에서 20mg/kg 처리 군에서 1마리 제외). 해당 결과는 3회의 반복실험으로 도출된 결과이다. 각 군 당 측정된 직립반사 시간의 구체적인 평균값은 아래 표 1과 같다.
[표 1]
Figure PCTKR2018013767-appb-I000005
상기의 결과들로부터, 화학식 1 화합물(시험 화합물)이 근긴장증 질환에서 나타나는 근긴장을 완화하는 효능을 보여줌으로써, 근긴장증 질환의 예방 및 치료를 위한 약물로 사용될 수 있음이 확인되었다.

Claims (40)

  1. 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 근긴장증의 예방, 경감 또는 치료용 약제:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018013767-appb-I000006
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 약제:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2018013767-appb-I000007
  4. 제1항에 있어서, 근긴장증을 나타내는 질환이 근육긴장퇴행위축(myotonic dystrophy, 근긴장성 이영양증, Steinert's disease), 선천성 근육긴장증(myotonia congenita) 및 선천성 이상근육긴장증(paramyotonia congenita)으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제.
  5. 제1항에 있어서, 근긴장증이 산발성 병인인 것을 특징으로 하는 약제.
  6. 제1항에 있어서, 근긴장증이 가족력을 가지는 유전성 병인인 것을 특징으로 하는 약제.
  7. 제4항에 있어서, 근육긴장퇴행위축이 DM 타입 1 또는 DM 타입 2인 것을 특징으로 하는 약제.
  8. 제4항에 있어서, 선천성 근육긴장증이 베커병(Becker's disease) 또는 톰슨병(Thomsen's disease)인 것을 특징으로 하는 약제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 포유 동물 투여용으로 제조된 것임을 특징으로 하는 약제.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 1일 1회 투여시, 유리형 기준으로 50 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 약제.
  11. 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 1종 이상 포함하는, 근긴장증의 예방, 경감 또는 치료용 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018013767-appb-I000008
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  12. 제11항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2018013767-appb-I000009
  14. 제11항에 있어서, 근긴장증을 나타내는 질환이 근육긴장퇴행위축(myotonic dystrophy, 근긴장성 이영양증, Steinert's disease), 선천성 근육긴장증 및 선천성 이상근육긴장증으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제11항에 있어서, 근긴장증이 산발성 병인인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제11항에 있어서, 근긴장증이 가족력을 가지는 유전성 병인인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 근육긴장퇴행위축이 DM 타입 1 또는 DM 타입 2인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 선천성 근육긴장증이 베커병 또는 톰슨병인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 포유 동물 투여용으로 제조된 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  20. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 1일 1회 투여시, 유리형 기준으로 50 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  21. 근긴장증의 예방, 경감 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 용도:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018013767-appb-I000010
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  22. 제21항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 제21항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 용도:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2018013767-appb-I000011
  24. 제21항에 있어서, 근긴장증을 나타내는 질환이 근육긴장퇴행위축(myotonic dystrophy, 근긴장성 이영양증, Steinert's disease), 선천성 근육긴장증(myotonia congenita) 및 선천성 이상근육긴장증(paramyotonia congenita)으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 용도.
  25. 제21항에 있어서, 근긴장증이 산발성 병인인 것을 특징으로 하는 용도.
  26. 제21항에 있어서, 근긴장증이 가족력을 가지는 유전성 병인인 것을 특징으로 하는 용도.
  27. 제24항에 있어서, 근육긴장퇴행위축이 DM 타입 1 또는 DM 타입 2인 것을 특징으로 하는 용도.
  28. 제24항에 있어서, 선천성 근육긴장증이 베커병(Becker's disease) 또는 톰슨병(Thomsen's disease)인 것을 특징으로 하는 용도.
  29. 제21항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 포유 동물 투여용인 것을 특징으로 하는 용도.
  30. 제21항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 1일 1회 투여시, 유리형 기준으로 50 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 용도.
  31. 치료학적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 근긴장증의 예방, 경감 또는 치료 방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018013767-appb-I000012
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, 할로-C1-C8 알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  32. 제31항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제31항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2018013767-appb-I000013
  34. 제31항에 있어서, 근긴장증을 나타내는 질환이 근육긴장퇴행위축(myotonic dystrophy, 근긴장성 이영양증, Steinert's disease), 선천성 근육긴장증(myotonia congenita) 및 선천성 이상근육긴장증(paramyotonia congenita)으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제31항에 있어서, 근긴장증이 산발성 병인인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제31항에 있어서, 근긴장증이 가족력을 가지는 유전성 병인인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제34항에 있어서, 근육긴장퇴행위축이 DM 타입 1 또는 DM 타입 2인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제34항에 있어서, 선천성 근육긴장증이 베커병(Becker's disease) 또는 톰슨병(Thomsen's disease)인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제31항에 있어서, 투여 대상이 포유 동물인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제31항에 있어서, 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량이 1일 1회 투여시, 유리형 기준으로 50 내지 500 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
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