JP4519564B2

JP4519564B2 - １−アミノシクロプロパンカルボン酸の精製方法及び製造方法

Info

Publication number: JP4519564B2
Application number: JP2004229872A
Authority: JP
Inventors: 亮太 ▲濱▼嵜; 充大野
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 2004-08-05
Filing date: 2004-08-05
Publication date: 2010-08-04
Anticipated expiration: 2024-08-05
Also published as: US7476760B2; US20060030730A1; CN1730465A; JP2006045138A; CN100500645C

Description

本発明は、医薬・農薬などのファインケミカル中間体として有用な１−アミノシクロプロパンカルボン酸の精製方法及び製造方法に関する。

１−アミノシクロプロパンカルボン酸は、医薬・農薬などのファインケミカル中間体として有用な化合物であり、１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸に水酸化ナトリウム水溶液／臭素試薬を反応させることにより製造できる（非特許文献１参照）。

１−アミノシクロプロパンカルボン酸の精製法としては、イオン交換カラムクロマトグラフィーにより精製する方法（非特許文献１参照）、１−アミノシクロプロパンカルボン酸の塩酸塩をエタノール溶媒中でプロピレンオキシドと撹拌することで遊離化した後、反応混合物を濃縮乾固し、得られた粗生成物を水／アセトン混合溶媒から結晶化する方法（非特許文献２参照）、１−アミノシクロプロパンカルボン酸の塩酸塩をメタノール溶媒中、炭酸カリウムと撹拌して遊離化した後、不溶物を濾別し、濾液を濃縮乾固後、水酸化アンモニウム／エタノール混合溶媒から再結晶する方法（非特許文献３参照）、１−アミノシクロプロパンカルボン酸を生成させた反応混合物を塩酸処理した後、蒸発乾固させ、無機塩を含む混合物から塩酸塩としてエタノール抽出する方法（特許文献１参照）が知られている。

しかし、イオン交換カラムクロマトグラフィーを用いる方法は、大量の水を濃縮する必要があること、分離に時間を要すること、特別な装置を必要とすることなどの点から、工業スケールでは有利な方法であるとは言えない。プロピレンオキシドを用いる方法では、プロピレンオキシド自体極めて引火性が高く自己爆発性を持つため、工業的に取り扱いが困難である。また、水／アセトン混合溶媒から結晶化する方法では、目的化合物が塩化ナトリウムや臭化ナトリウムのような無機塩と混在する場合、１−アミノシクロプロパンカルボン酸と無機塩との間に溶解度差がないため、高品質な目的化合物を収率良く単離することができない。また、１−アミノシクロプロパンカルボン酸の塩酸塩をメタノール溶媒中、炭酸カリウムと撹拌して遊離化した後、不溶物を濾別し、濾液を濃縮乾固後、水酸化アンモニウム／エタノール混合溶媒から再結晶する方法は、操作が煩雑である上に、１−アミノシクロプロパンカルボン酸のメタノールに対する溶解度が１．０％（wt/wt）程度と非常に低いため、大量のメタノールが必要となるので、工業的に有効な手段とは言えない。さらに、１−アミノシクロプロパンカルボン酸を塩酸塩としてエタノール抽出する方法も、次の工程に進む場合には別途塩酸を除かねばならず、工程数が多くなる。

ジャーナルオブアメリカンケミカルソサイエティ（J. Am. Chem. Soc.）、１９８４年、５３３５−５３４８頁ジャーナルオブオーガニックケミストリー（J. Org. Chem）、１９８９年、１８１０−１８１５頁ジャーナルオブオーガニックケミストリー（J. Org. Chem）、１９９０年、４２７６−４２８１頁特開平７−２７８０７７号公報

本発明の目的は、１−アミノシクロプロパンカルボン酸を工業的に効率よく精製、製造する方法を提供することにある。

本発明者らは前記課題を解決するために鋭意検討の結果、晶析溶媒として炭素数１〜５の有機酸と１−アミノシクロプロパンカルボン酸の貧溶媒、及び必要に応じて水とを組み合わせて用いると、１−アミノシクロプロパンカルボン酸が効率よく晶析し、高純度のものを生産性良く得られること、また、１−アミノシクロプロパンカルボン酸の炭素数１〜５の有機酸への溶解度が大きい反面、塩化ナトリウムや臭化ナトリウムなど１−アミノシクロプロパンカルボン酸の生成反応中に生じる無機物が該有機酸に殆ど溶解しないことから、粗１−アミノシクロプロパンカルボン酸に炭素数１〜５の有機酸を添加することにより、前記無機物を効果的に濾別分離でき、引き続き濾液に貧溶媒を添加して晶析を行うことで、１−アミノシクロプロパンカルボン酸を効率よく精製できること、及び１−アミノシクロプロパンカルボン酸を工業的に製造する上での最終プロセスとして上記精製法が好適であることを見出した。本発明はこれらの知見に基づいて完成されたものである。

すなわち、本発明は、粗１−アミノシクロプロパンカルボン酸を、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸から選択される有機酸と該有機酸と混和する１−アミノシクロプロパンカルボン酸の貧溶媒との混合溶媒を用いた晶析に付すことを特徴とする１−アミノシクロプロパンカルボン酸の精製方法を提供する。

この精製方法において、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸から選択される有機酸と、該有機酸と混和する１−アミノシクロプロパンカルボン酸の貧溶媒と、さらに水を含む混合溶媒を用いて晶析を行ってもよい。また、粗１−アミノシクロプロパンカルボン酸とギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸から選択される有機酸とを混合し、不溶物を濾過した後、濾液に前記有機酸と混和する１−アミノシクロプロパンカルボン酸の貧溶媒又は該貧溶媒と水とを添加して１−アミノシクロプロパンカルボン酸を晶析させてもよい。有機酸としては酢酸が好ましく、貧溶媒としてはエタノールが好ましい。

本発明は、また、１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸を１−アミノシクロプロパンカルボン酸に変換した反応生成物を前記の精製方法により精製する工程を含む１−アミノシクロプロパンカルボン酸の製造方法を提供する。尚、本明細書には上記発明の他に、粗１−アミノシクロプロパンカルボン酸を炭素数１〜５の有機酸と該有機酸と混和する１−アミノシクロプロパンカルボン酸の貧溶媒との混合溶媒を用いた晶析に付すことを特徴とする１−アミノシクロプロパンカルボン酸の精製方法についても記載する。

本発明によれば、特別な装置や取り扱い難い化合物を用いることなく、しかも短い工程で、１−アミノシクロプロパンカルボン酸を塩としてではなく遊離（フリー）の状態で効率よく精製できるので、工業的に極めて有利である。

本発明では、粗１−アミノシクロプロパンカルボン酸を炭素数１〜５の有機酸と該有機酸と混和する１−アミノシクロプロパンカルボン酸の貧溶媒との混合溶媒を用いた晶析に付す。前記混合溶媒はさらに水を含んでいてもよい。

１−アミノシクロプロパンカルボン酸は公知の方法により合成できる。例えば、前記非特許文献１等に記載の方法（ホフマン転位）により１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸から導くことができる。本発明の方法では、精製に供する粗１−アミノシクロプロパンカルボン酸としては特に限定されず、その取得方法（反応の種類やその後の処理方法等）に依存するものではない。精製に供する粗１−アミノシクロプロパンカルボン酸は、反応混合液を、必要に応じて液性調整等の処理を施した後、濃縮した無機塩などを含む状態のものであってもよく、濾過等により無機塩などをある程度除去したものであってもよい。

本発明で用いる炭素数１〜５の有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などの炭素数１〜５のカルボン酸等が挙げられる。これらの有機酸は単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。好ましくは炭素数１〜３の有機酸であり、特に好ましくは酢酸である。

１−アミノシクロプロパンカルボン酸を晶析させるときの炭素数１〜５の有機酸の量は、粗１−アミノシクロプロパンカルボン酸中に含まれる不純物の種類や量、前記貧溶媒の量などによっても異なるが、通常、粗１−アミノシクロプロパンカルボン酸中に含まれる１−アミノシクロプロパンカルボン酸１重量部に対して、１〜５０重量部程度、好ましくは５〜１０重量部程度である。

炭素数１〜５の有機酸と混和する１−アミノシクロプロパンカルボン酸の貧溶媒としては、水の共存下で前記有機酸と混和する溶媒と、水の非存在下で水と混和する溶媒とがある。なお、本明細書において、貧溶媒とは１−アミノシクロプロパンカルボン酸の溶解度が低い溶媒（例えば、１−アミノシクロプロパンカルボン酸の溶解度が常温で８．０ｇ／１００ｇ以下である溶媒）を意味する。

水の共存下で有機酸と混和する貧溶媒としては、例えば、アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール溶媒などが例示できる。水の非共存下で有機酸と混和する貧溶媒としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル溶媒、ｔ-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル溶媒、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン含有溶媒、アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール溶媒などが例示できる。これらの貧溶媒は１種又は２種以上を適宜選択して使用できる。これらの貧溶媒の中でも、晶析収率及び純度等の点からアルコール溶媒が好ましく、特にエタノールが好ましい。

貧溶媒は、目的物である１−アミノシクロプロパンカルボン酸が晶析可能な適宜な量を添加すればよい。貧溶媒の最適な添加量は精製に供する粗１−アミノシクロプロパンカルボン酸（粗画分）を得るまでの経路等により異なるが、例えば、１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸を１−アミノシクロプロパンカルボン酸に変換した反応生成物を精製する際には、原料として用いた１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸１重量部に対して、通常１〜１００重量部程度の範囲から選択でき、特に５〜３０重量部の範囲が好ましい。また、貧溶媒の量は、粗１−アミノシクロプロパンカルボン酸中に含まれる１−アミノシクロプロパンカルボン酸１重量部に対して、例えば１〜１００重量部、好ましくは５〜３０重量部である。

精製に供する粗１−アミノシクロプロパンカルボン酸が、炭素数１〜５の有機酸に溶解しにくい物質（例えば、塩化ナトリウム、臭化ナトリウムなどの無機塩等）を含んでいる場合には、（ｉ）炭素数１〜５の有機酸と、該有機酸と混和する１−アミノシクロプロパンカルボン酸の貧溶媒と、さらに無機塩等を溶解しやすい水とを含む混合溶媒を用いて晶析を行うか、或いは（ii）粗１−アミノシクロプロパンカルボン酸と炭素数１〜５の有機酸とを混合し、無機塩等の不溶物を濾過した後、濾液に前記貧溶媒又は該貧溶媒と水とを添加して１−アミノシクロプロパンカルボン酸を晶析させるのが好ましい。

水を用いる場合の水の量は晶析に支障のない範囲で適宜選択できる。水の最適な添加量は粗１−アミノシクロプロパンカルボン酸を得るまでの経路により異なるが、例えば、１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸を１−アミノシクロプロパンカルボン酸に変換した反応生成物を精製する場合には、原料として用いた１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸１重量部に対して、通常０．０１〜５０重量部程度の範囲が好ましく、特に０．１〜５重量部の範囲が好ましい。また、水の量は、粗１−アミノシクロプロパンカルボン酸中に含まれる１−アミノシクロプロパンカルボン酸１重量部に対して、例えば０．０１〜５０重量部、好ましくは０．１〜５重量部である。

前記（ii）の場合において、無機塩等の不溶物を濾過する際は、濾滓を炭素数１〜５の有機酸でリンスするのが好ましい。

晶析操作は系の沸点以下および融点以上の温度で実施できるが、通常、−１５℃〜７０℃程度の範囲から選択でき、好ましくは−１０℃〜３０℃、特に好ましくは−５℃〜１０℃である。有機酸として酢酸、貧溶媒としてエタノールを用いる場合は、０℃〜５℃の範囲がもっとも好ましい。晶析により得られた１−アミノシクロプロパンカルボン酸は、例えば濾過、乾燥することにより単離できる。

こうして得られた１−アミノシクロプロパンカルボン酸は、医薬・農薬などのファインケミカル中間体として利用できる。

以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。なお、NMRスペクトルは、BRUKER AM500を用い、500MHz（¹H-NMR）にて測定した。１−アミノシクロプロパンカルボン酸の純度は、市販品を標品としてHPLC（高速液体クロマトグラフィー）により定量した。

HPLC測定条件
カラム：Shodex RSpak NN-414, 150×4.6mmID
移動相：KH₂PO₄ (pH 2.5 by H₃PO₄) / MeCN（アセトニトリル）＝ 50 / 50
検出波長：UV (220nm)
検出温度：40℃
流速：0.4mL/min
注入量：20μＬ
保持時間：9.88min
試料：1000ppm

実施例1
氷冷下、２０重量％−水酸化ナトリウム水溶液（１５．４９ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）と臭素（２．４８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物中へ、１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸（２．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、反応混合物を４０℃に加熱し、さらに４．５時間撹拌を続けた。氷冷下、反応混合液を濃塩酸によりｐＨ５．４とし、この中和水溶液を濃縮した。反応混合物を９．９９ｇまで濃縮した後、析出物を濾過し、酢酸でリンスした。得られた濾液を濃縮し、９．９８ｇまで濃縮した。析出物を濾過し、酢酸でリンスした。再度、得られた濾液を濃縮し、６．６９ｇまで濃縮した後、析出物を濾過した。得られた濾液を６．２０ｇまで濃縮し、エタノール（２０ｍＬ）を添加し、氷冷下、晶析を行った。析出した結晶を濾過、乾燥して、１−アミノシクロプロパンカルボン酸（収量０．９５ｇ、収率６１％、純度９６．９％）を得た。
¹H-NMR(D₂O) δ：1.05(dd, 2H), 1.19(dd, 2H)

実施例２
２０重量％−水酸化ナトリウム水溶液（１５４９．０ｇ、７．７５ｍｏｌ）へ、氷冷下、臭素（２４７．６ｇ、１．５５ｍｏｌ）を滴下し、次亜臭素酸ナトリウム水溶液を調製した。一方、１−カルバモイル−シクロプロパンカルボン酸（２００ｇ、１．５５ｍｏｌ）および水（４００ｍＬ）の撹拌混合物中へ、氷冷下、先程調製した次亜臭素酸ナトリウム水溶液を滴下した。滴下終了後、反応混合物を４０℃に加熱し、さらに１８時間撹拌を続けた。氷冷下、反応混合液を濃塩酸によりｐＨ５．５とし、この中和水溶液を濃縮した。反応混合物を９８０ｇまで濃縮した後、酢酸（８００ｍＬ）を添加し、再度濃縮を行った。反応混合物を１１６０ｇまで濃縮した後、析出した無機塩を濾過した。濾物を酢酸（４００ｍＬ）でリンスし、濾液を濃縮した。濾液を６８０ｇまで濃縮した後、水（７６ｇ）を添加し、析出した無機塩を加温溶解した。この混合溶液へエタノール（４０００ｍＬ）を添加し、氷冷下、晶析を行った。析出した結晶を濾過、乾燥して、１−アミノシクロプロパンカルボン酸（収量１０４．０ｇ、収率６６．４％、純度９４．１％）を得た。

実施例３
１−アミノシクロプロパンカルボン酸（０．２００ｇ、純度９８．６％）を室温で酢酸（１．６ｍＬ）に溶解した。引き続き、各種有機溶媒（２．０ｍＬ）を添加し、室温にて１時間撹拌し晶析を行った。析出した結晶を濾過、乾燥して、１−アミノシクロプロパンカルボン酸を得た。各種有機溶媒を使用した場合の収率を表１に示す。

実施例４
１−アミノシクロプロパンカルボン酸（１９．１４ｇ、純度７５．３％）を室温で酢酸（１００ｍＬ）に溶解した。水（２０ｍＬ）を加えた撹拌混合物中へ、エタノール（３００ｍＬ）を添加し、氷冷下、晶析を行った。析出した結晶を濾過、乾燥して、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（８．６５ｇ、収率６０％、純度９８．６％）を得た。

比較例１
氷冷下、１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）へ、２０重量％−水酸化ナトリウム水溶液（９．２９ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、臭素（１．４９ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらに、４０℃で５．５時間撹拌を行った。氷冷下、反応混合液を濃塩酸によりｐＨ１．０としたが、１−アミノシクロプロパンカルボン酸は析出しなかった。

比較例２
２０重量％−水酸化ナトリウム水溶液（３０．９８ｇ、１５５ｍｍｏｌ）へ、氷冷下、臭素（４．９５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、次亜臭素酸ナトリウム水溶液を調製した。一方、１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸（４．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）および水（８．０ｍＬ）の撹拌混合物中へ、氷冷下、先程調製した次亜臭素酸ナトリウム水溶液を滴下した。滴下終了後、反応混合物を４０℃に加熱し、さらに１５時間撹拌を続けた。氷冷下、反応混合液を濃塩酸によりｐＨ５．７とし、この中和水溶液を濃縮した。反応混合物を１９．９９ｇまで濃縮した後、エタノール（８０ｍＬ）を添加し、氷冷下、晶析を行った。析出した結晶を濾過、乾燥して、１−アミノシクロプロパンカルボン酸（収量０．６１ｇ、収率２０％、純度９．０％）を得た。

Claims

粗１−アミノシクロプロパンカルボン酸を、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸から選択される有機酸と該有機酸と混和する１−アミノシクロプロパンカルボン酸の貧溶媒との混合溶媒を用いた晶析に付すことを特徴とする１−アミノシクロプロパンカルボン酸の精製方法。
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸から選択される有機酸と、該有機酸と混和する１−アミノシクロプロパンカルボン酸の貧溶媒と、さらに水を含む混合溶媒を用いて晶析を行う請求項１記載の１−アミノシクロプロパンカルボン酸の精製方法。
粗１−アミノシクロプロパンカルボン酸と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸から選択される有機酸とを混合し、不溶物を濾過した後、濾液に前記有機酸と混和する１−アミノシクロプロパンカルボン酸の貧溶媒又は該貧溶媒と水とを添加して１−アミノシクロプロパンカルボン酸を晶析させる請求項１記載の１−アミノシクロプロパンカルボン酸の精製方法。
有機酸が酢酸であり、貧溶媒がエタノールである請求項１〜３の何れかの項に記載の１−アミノシクロプロパンカルボン酸の精製方法。
１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸を１−アミノシクロプロパンカルボン酸に変換した反応生成物を請求項１〜４の何れかの項に記載の精製方法により精製する工程を含む１−アミノシクロプロパンカルボン酸の製造方法。