JP3523661B2 - ２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールの精製方法 - Google Patents
２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールの精製方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、利尿剤、降圧剤などの
医薬品の原料として有用な２−アルキル−４−ハロゲノ
−５−ホルミルイミダゾールの精製方法に関する。 【０００２】 【従来の技術】２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホル
ミルイミダゾールは上記の如く有用な用途を有し、近年
注目されている化学品であるがその製造法に関する公知
文献はあまりなく例えば、２−アミノ−３，３−ジクロ
ロアクリロニトリルとアルデヒドからシフ塩基を経由し
て製造する方法（特開昭５４−１４８７８８号公報）が
開示されているにすぎない。しかしながらこの公知技術
においては、原料である２−アミノ−３，３−ジクロロ
アクリロニトリルが入手困難であり、工業的規模での実
施において非常に不利となり、満足し得る方法とは言い
難い。故に、工業的に入手容易な原料より高収率で製造
できる２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミ
ダゾールの新たな製造方法の開発が当業者間で強く望ま
れていた。そこで本発明者等は２−アルキル−５−ホル
ミルイミダゾールをＮ−ハロゲノサクシンイミドを用い
てハロゲン化する方法（特願平３−１８７１１７号参
照）及び上記で得られた２−アルキル−４−ハロゲノ−
５−ホルミルイミダゾールをスルホン化剤によりスルホ
ン酸化合物として副生物と分離して精製する方法（特願
平４−２６９５８７号参照）を提案した。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】しかしながら、本発明
者等の検討の結果、かかる方法ではハロゲン化時におい
て２−アルキル−４，５−ジハロイミダゾールが副生し
ており、上記で示す精製方法は工業的規模での実施にお
いて容易かつ廉価な方法であり非常に意義深い発明であ
るが、最終目的物にまだ若干の該副生物が混入している
ことが判明し、更なる品質改善が必要となることが明ら
かとなった。 【０００４】 【課題を解決するための手段】しかるに本発明者等は純
粋な２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダ
ゾールを得るべく鋭意研究を重ねた結果、２−アルキル
−５−ホルミルイミダゾールをＮ−ハロゲノサクシンイ
ミドでハロゲン化をして得られる２−アルキル−４−ハ
ロゲノ−５−ホルミルイミダゾールをスルホン化剤水
溶液中に室温〜沸点、ｐＨ１〜６．５でスルホン酸化合
物として溶解して副生成物と分離し、得られたスルホ
ン酸化合物溶液のｐＨを６．５〜８．５に調整し更に不
純物を取り除き、ついで溶液のｐＨを８．５〜１１に
調整することによって目的物を得る場合にかかる目的に
合致することを見出し本発明を完成するに至った。以
下、本発明について詳述する。 【０００５】本発明の目的物である２−アルキル−４−
ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールは上記の如く２−
アルキル−５−ホルミルイミダゾールをＮ−ハロゲノサ
クシンイミドを用いてハロゲン化することにより得られ
る。上記における２−アルキル−５−ホルミルイミダゾ
ールのアルキル基は炭素数２〜６のアルキル基であり、
Ｎ−ハロゲノサクシンイミドのハロゲノ基としてはクロ
ル基及びブロム基であり、それぞれに対応して目的とす
る２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾ
ールの製造が可能である。上記においては、溶剤に原料
２−アルキル−５−ホルミルイミダゾールと原料１モル
に対して０．５〜１．５モル、好ましくは０．７〜１．
１５モルのＮ−ハロゲノサクシンイミドを仕込み反応を
行う。 【０００６】上記における溶剤としては各種有機溶剤が
使用でき、例えば塩化メチル、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、１−クロルエタン、１，２−ジクロ
ルエタン等のハロゲン化炭化水素、ペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン、オクタン等の飽和炭化水素、ベンゼン等
の芳香炭化水素、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエ
ステル、エチルエーテル、プロピルエーテル、ジオキサ
ン等のエーテル等が単独、又は二種以上併用して使用さ
れる。該溶剤の使用量は、原則的には各溶媒に対する原
料２−アルキル−５−ホルミルイミダゾールの溶解度ま
で使用可能であるが実用的には原料２−アルキル−５−
ホルミルイミダゾールに対して５〜２０重量倍程度まで
の範囲で使用される。 【０００７】反応温度は０〜１５０℃、好ましくは３０
〜１００℃が適当であり、又反応時間は０．５〜７．０
時間、好ましくは１．０〜３．０時間が有利である。反
応終了後、反応終了液を減圧濃縮し、缶残物に水及び不
純物を取り除く目的で塩酸等の鉱酸水溶液を加え処理
し、更に目的物の収率を上げる目的で塩化ナトリウム等
の塩類を加えた後、晶析した目的物を濾取または抽出し
て粗２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダ
ゾールを得る。上記により得られた粗２−アルキル−４
−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールは続いて精製工
程に付される。 【０００８】本発明における精製方法とは粗２−アル
キル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールをスル
ホン化剤水溶液に室温〜沸点、ｐＨ１〜６．５で水溶性
のスルホン酸化合物として溶解し、水に難溶である副生
成物の２−アルキル−４，５−ジハロイミダゾールと分
離し、得られたスルホン酸化合物の水溶液のｐＨを
６．５〜８．５に調整して、更に粗２−アルキル−４−
ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾール中に一部溶解して
いる不純物の２−アルキル−４，５−ジハロイミダゾ−
ルを析出させて取り除き、目的物の純度を１００％と
し、ついでこの溶液のｐＨを８．５〜１１に調整して
スルホン化剤を遊離させると共に目的物の結晶を析出さ
せるものである。 【０００９】本発明におけるスルホン化剤としては亜硫
酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸ナトリ
ウム、亜硫酸カリウム、二酸化イオウ等が挙げられる。
かかるスルホン化剤の使用量は２−アルキル−４−ハロ
ゲノ−５−ホルミルイミダゾール１モルに対して０．８
〜５モル、好ましくは１．０〜２．５モルが適当であ
る。 【００１０】本発明において精製を実施するにあたり具
体的にはまず粗２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホル
ミルイミダゾールをスルホン化剤の水溶液に添加し、水
溶性のスルホン酸化合物として溶液中に溶解させ、不溶
分である副生成物を濾過又は抽出操作により除去する。
かかる場合、脱色及び副生物、不純物の更なる低減の目
的で活性炭を添加することが好ましい。かかる操作の温
度条件は室温〜沸点であることが必要で、好ましくは５
０〜８０℃であり、ｐＨは１〜６．５であることが必要
で、好ましくは２〜５の範囲内に調整される。又スルホ
ン酸化合物の溶液中への溶解時間は上記条件により多少
異なるが１０分〜５時間程度である。上記においてｐＨ
を調整する際のｐＨ調整剤としては特に制限はなく例え
ば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸又は酢酸、プロピオン
酸、乳酸、蓚酸等の有機酸等が挙げられ、又状況に応じ
て水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化
物、アンモニア、アミン類及びリン酸二水素ナトリウ
ム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリを
用いることも可能である。上記において抽出操作を行う
際の抽剤としてはベンゼン、トルエン、１，２−ジクロ
ルエタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸プロピル、
メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等が用い
られる。 【００１１】次に、濾液又は抽出残渣の水層にアルカリ
を加え、ｐＨを６．５〜８．５に調節することにより、
更に、不純物である２−アルキル−４，５−ジハロイミ
ダゾ−ルを析出させて濾過又は抽出操作により除去す
る。ｐＨが６．５未満では不純物の析出が十分でなく、
８．５を越える場合は２−アルキル−４−ハロゲノ−５
−ホルミルイミダゾールの多くが晶析するため好ましく
ない。かかるアルカリとは特に制限はなく、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、アンモニ
ア、アミン類、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。抽出操作を行
う際の抽剤としては、上記で示したごとき同様の抽剤が
用いられる。 【００１２】ついで、上記で得られた濾液又は抽出残渣
に更にアルカリを加え、ｐＨを８．５〜１１に調節する
ことにより、１００％純粋な２−アルキル−４−ハロゲ
ノ−５−ホルミルイミダゾールを晶析させ、濾過又は抽
出操作により単離して目的物を得る。ｐＨが８．５未満
では２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダ
ゾールの析出が十分でなく、１１を越える場合は２−ア
ルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールの分
解が生じるため好ましくない。かかる操作において溶液
に可溶である塩化ナトリウム等の塩類を加えると塩析効
果により目的物の析出量が増加するので好ましい。抽出
操作を行う際の抽剤としては、上記で示したごとき同様
の抽剤が用いられる。かくして得られた目的物は１００
％純粋な２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイ
ミダゾールである。 【００１３】 【作用】本発明は、２−アルキル−５−ホルミルイミダ
ゾールをＮ−ハロゲノサクシンイミドでハロゲン化して
得られる２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイ
ミダゾールの精製方法において、工業的規模で容易に実
施できかつ廉価な方法を用いて１００％純粋な目的物を
得ことができる。 【００１４】 【実施例】以下、本発明について実例を挙げ更に詳述す
る。 実施例１ ジオキサン３．８０ｋｇ中に２−ブチル−５−ホルミル
イミダゾール２００ｇ（１．３０モル）、Ｎ−クロロサ
クシンイミド１３９ｇ（１．０４モル）を仕込み、温度
を７０℃で１．５時間撹拌反応を行った。反応終了後、
反応液を減圧濃縮して褐色濃縮物３６３ｇを得た。これ
に１０％の塩酸３５６ｇを加え５０℃で２．５時間撹拌
した後室温まで冷却し、１５％の食塩水１．７９ｋｇを
加えた。次いで４０％の水酸化ナトリウム水溶液を加
え、ｐＨ２．０として析出した結晶を濾過した。濾塊を
十分洗浄したのち乾燥し、１０４．０ｇの淡黄色粉体を
得た。かかる結晶を高速液体クロマトグラフィーにより
定量分析した結果、２−ブチル−４−クロロ−５−ホル
ミルイミダゾールと９２．２ｇと２−ブチル−４，５−
ジクロロイミダゾール１１．２ｇを含んでいた。 【００１５】上記で得られた結晶２１，３ｇ（２−ブチ
ル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール１８．９
ｇ、２−ブチル−４，５−ジクロロイミダゾール２．３
０ｇ含有）に６．０％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液４
１８ｇを加え酢酸６．３ｇでｐＨ３．４７に調整したの
ち６０℃で３時間撹拌した。次いで、不溶分を濾過し、
濾液に５０％の含水活性炭を２．０ｇ加え、室温まで冷
却しながら４５分間撹拌した。活性炭を濾別し、濾液に
４８．８％の水酸化ナトリウム水溶液を結晶が析出する
までゆっくり加えた。１９．８ｇ加えたところで少量の
結晶が析出したので添加をやめた。このときの溶液のｐ
Ｈは７．５５であった。そのまま１５分間撹拌したの
ち、結晶を濾別した。得られた濾液に更に４０％水酸化
ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを９．０１としたのち、
食塩６０ｇを加えて１５分間撹拌を行い、析出した結晶
を濾別した。濾塊を少量の水で洗浄し、乾燥して１６．
０ｇの結晶を得た。かかる結晶は液体クロマトグラフィ
ーの分析結果より、２−ブチル−４−クロロ−５−ホル
ミルイミダゾール１００％であり、２−ブチル−４，５
−ジクロロイミダゾールは含まれていなかった。 【００１６】実施例２ 実施例１において、酢酸を使用せず８５％のリン酸２．
８ｇを加えｐＨ３．０として処理を行った。含水活性炭
濾過後、濾液に４０％の水酸化ナトリウム水溶液を結晶
が析出するまでゆっくり加えた。２３．３ｇ加えたとこ
ろで少量の結晶が析出したので添加をやめた。このとき
の溶液のｐＨは７．５３であった。そのまま１０分間撹
拌したのち、結晶を濾別した。得られた濾液に更に４０
％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを９．０２とし
たのち２０分間撹拌し、析出した結晶を濾別した。濾塊
を少量の水で洗浄し、乾燥して１４．３ｇの結晶を得
た。かかる結晶は液体クロマトグラフィーの分析結果よ
り、２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾー
ル１００％であり、２−ブチル−４，５−ジクロロイミ
ダゾールは含まれていなかった。 【００１７】実施例３ ジオキサン１３８０ｇ中に２−プロピル−５−ホルミル
イミダゾール６９．１ｇ（０．５０モル）、Ｎ−クロロ
サクシンイミド５３．４ｇ（０．４０モル）を仕込み、
温度を７０℃で１．５時間撹拌反応を行った。反応終了
後、反応液を減圧濃縮して褐色濃縮物１３３ｇを得た。
これに１０％の塩酸１４６ｇを加え５０℃で２．５時間
撹拌した後、２０％の食塩水１９０ｇを加えた。次いで
４０％の水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ２．０と
し、１０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、濾塊
を十分洗浄したのち乾燥して３５．３ｇの淡黄色粉体を
得た。かかる結晶を高速液体クロマトグラフィーにより
定量分析した結果、２−プロピル−４−クロロ−５−ホ
ルミルイミダゾールと３１．８ｇと２−プロピル−４，
５−ジクロロイミダゾール３．３ｇを含んでいた。 【００１８】上記で得られた結晶１９．４ｇ（２−プロ
ピル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール１７．５
ｇ、２−プロピル−４，５−ジクロロイミダゾール１．
８２ｇ含有）に５．０％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液
４１８ｇを加え、５０％の硫酸でｐＨ２．０に調整した
のち６０℃で２時間撹拌した。次いで、不溶分を濾過
し、濾液に５０％の含水活性炭を２．３ｇ加えて室温ま
で冷却しながら４５分間撹拌した。活性炭を濾別し、濾
液に４０％の水酸化ナトリウム水溶液を結晶が析出する
までゆっくり加えた。２５．８ｇ加えたところで少量の
結晶が析出したので添加をやめた。このときの溶液のｐ
Ｈは７．７４であった。そのまま１５分間撹拌したの
ち、結晶を濾別した。得られた濾液に更に４０％水酸化
ナトリウム水溶液を加えてｐＨを９．０５としたのち、
食塩６０ｇを加えて１５分間撹拌し、析出した結晶を濾
別した。濾塊を少量の冷水で洗浄し、乾燥して１４．６
ｇの結晶を得た。かかる結晶は液体クロマトグラフィー
の分析結果より、２−プロピル−４−クロロ−５−ホル
ミルイミダゾール１００％であり、２−プロピル−４，
５−ジクロロイミダゾールは含まれていなかった。 【００１９】 【発明の効果】本発明は、２−アルキル−５−ホルミル
イミダゾールをＮ−ハロゲノサクシンイミドを用いてハ
ロゲン化して得られる２−アルキル−４−ハロゲノ−５
−ホルミルイミダゾールを精製するにあたり、該イミダ
ゾールを水溶性のスルホン酸化合物としたのち、２段晶
析法により１００％純粋な目的物を得る。
医薬品の原料として有用な２−アルキル−４−ハロゲノ
−５−ホルミルイミダゾールの精製方法に関する。 【０００２】 【従来の技術】２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホル
ミルイミダゾールは上記の如く有用な用途を有し、近年
注目されている化学品であるがその製造法に関する公知
文献はあまりなく例えば、２−アミノ−３，３−ジクロ
ロアクリロニトリルとアルデヒドからシフ塩基を経由し
て製造する方法（特開昭５４−１４８７８８号公報）が
開示されているにすぎない。しかしながらこの公知技術
においては、原料である２−アミノ−３，３−ジクロロ
アクリロニトリルが入手困難であり、工業的規模での実
施において非常に不利となり、満足し得る方法とは言い
難い。故に、工業的に入手容易な原料より高収率で製造
できる２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミ
ダゾールの新たな製造方法の開発が当業者間で強く望ま
れていた。そこで本発明者等は２−アルキル−５−ホル
ミルイミダゾールをＮ−ハロゲノサクシンイミドを用い
てハロゲン化する方法（特願平３−１８７１１７号参
照）及び上記で得られた２−アルキル−４−ハロゲノ−
５−ホルミルイミダゾールをスルホン化剤によりスルホ
ン酸化合物として副生物と分離して精製する方法（特願
平４−２６９５８７号参照）を提案した。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】しかしながら、本発明
者等の検討の結果、かかる方法ではハロゲン化時におい
て２−アルキル−４，５−ジハロイミダゾールが副生し
ており、上記で示す精製方法は工業的規模での実施にお
いて容易かつ廉価な方法であり非常に意義深い発明であ
るが、最終目的物にまだ若干の該副生物が混入している
ことが判明し、更なる品質改善が必要となることが明ら
かとなった。 【０００４】 【課題を解決するための手段】しかるに本発明者等は純
粋な２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダ
ゾールを得るべく鋭意研究を重ねた結果、２−アルキル
−５−ホルミルイミダゾールをＮ−ハロゲノサクシンイ
ミドでハロゲン化をして得られる２−アルキル−４−ハ
ロゲノ−５−ホルミルイミダゾールをスルホン化剤水
溶液中に室温〜沸点、ｐＨ１〜６．５でスルホン酸化合
物として溶解して副生成物と分離し、得られたスルホ
ン酸化合物溶液のｐＨを６．５〜８．５に調整し更に不
純物を取り除き、ついで溶液のｐＨを８．５〜１１に
調整することによって目的物を得る場合にかかる目的に
合致することを見出し本発明を完成するに至った。以
下、本発明について詳述する。 【０００５】本発明の目的物である２−アルキル−４−
ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールは上記の如く２−
アルキル−５−ホルミルイミダゾールをＮ−ハロゲノサ
クシンイミドを用いてハロゲン化することにより得られ
る。上記における２−アルキル−５−ホルミルイミダゾ
ールのアルキル基は炭素数２〜６のアルキル基であり、
Ｎ−ハロゲノサクシンイミドのハロゲノ基としてはクロ
ル基及びブロム基であり、それぞれに対応して目的とす
る２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾ
ールの製造が可能である。上記においては、溶剤に原料
２−アルキル−５−ホルミルイミダゾールと原料１モル
に対して０．５〜１．５モル、好ましくは０．７〜１．
１５モルのＮ−ハロゲノサクシンイミドを仕込み反応を
行う。 【０００６】上記における溶剤としては各種有機溶剤が
使用でき、例えば塩化メチル、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、１−クロルエタン、１，２−ジクロ
ルエタン等のハロゲン化炭化水素、ペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン、オクタン等の飽和炭化水素、ベンゼン等
の芳香炭化水素、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエ
ステル、エチルエーテル、プロピルエーテル、ジオキサ
ン等のエーテル等が単独、又は二種以上併用して使用さ
れる。該溶剤の使用量は、原則的には各溶媒に対する原
料２−アルキル−５−ホルミルイミダゾールの溶解度ま
で使用可能であるが実用的には原料２−アルキル−５−
ホルミルイミダゾールに対して５〜２０重量倍程度まで
の範囲で使用される。 【０００７】反応温度は０〜１５０℃、好ましくは３０
〜１００℃が適当であり、又反応時間は０．５〜７．０
時間、好ましくは１．０〜３．０時間が有利である。反
応終了後、反応終了液を減圧濃縮し、缶残物に水及び不
純物を取り除く目的で塩酸等の鉱酸水溶液を加え処理
し、更に目的物の収率を上げる目的で塩化ナトリウム等
の塩類を加えた後、晶析した目的物を濾取または抽出し
て粗２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダ
ゾールを得る。上記により得られた粗２−アルキル−４
−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールは続いて精製工
程に付される。 【０００８】本発明における精製方法とは粗２−アル
キル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールをスル
ホン化剤水溶液に室温〜沸点、ｐＨ１〜６．５で水溶性
のスルホン酸化合物として溶解し、水に難溶である副生
成物の２−アルキル−４，５−ジハロイミダゾールと分
離し、得られたスルホン酸化合物の水溶液のｐＨを
６．５〜８．５に調整して、更に粗２−アルキル−４−
ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾール中に一部溶解して
いる不純物の２−アルキル−４，５−ジハロイミダゾ−
ルを析出させて取り除き、目的物の純度を１００％と
し、ついでこの溶液のｐＨを８．５〜１１に調整して
スルホン化剤を遊離させると共に目的物の結晶を析出さ
せるものである。 【０００９】本発明におけるスルホン化剤としては亜硫
酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸ナトリ
ウム、亜硫酸カリウム、二酸化イオウ等が挙げられる。
かかるスルホン化剤の使用量は２−アルキル−４−ハロ
ゲノ−５−ホルミルイミダゾール１モルに対して０．８
〜５モル、好ましくは１．０〜２．５モルが適当であ
る。 【００１０】本発明において精製を実施するにあたり具
体的にはまず粗２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホル
ミルイミダゾールをスルホン化剤の水溶液に添加し、水
溶性のスルホン酸化合物として溶液中に溶解させ、不溶
分である副生成物を濾過又は抽出操作により除去する。
かかる場合、脱色及び副生物、不純物の更なる低減の目
的で活性炭を添加することが好ましい。かかる操作の温
度条件は室温〜沸点であることが必要で、好ましくは５
０〜８０℃であり、ｐＨは１〜６．５であることが必要
で、好ましくは２〜５の範囲内に調整される。又スルホ
ン酸化合物の溶液中への溶解時間は上記条件により多少
異なるが１０分〜５時間程度である。上記においてｐＨ
を調整する際のｐＨ調整剤としては特に制限はなく例え
ば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸又は酢酸、プロピオン
酸、乳酸、蓚酸等の有機酸等が挙げられ、又状況に応じ
て水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化
物、アンモニア、アミン類及びリン酸二水素ナトリウ
ム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリを
用いることも可能である。上記において抽出操作を行う
際の抽剤としてはベンゼン、トルエン、１，２−ジクロ
ルエタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸プロピル、
メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等が用い
られる。 【００１１】次に、濾液又は抽出残渣の水層にアルカリ
を加え、ｐＨを６．５〜８．５に調節することにより、
更に、不純物である２−アルキル−４，５−ジハロイミ
ダゾ−ルを析出させて濾過又は抽出操作により除去す
る。ｐＨが６．５未満では不純物の析出が十分でなく、
８．５を越える場合は２−アルキル−４−ハロゲノ−５
−ホルミルイミダゾールの多くが晶析するため好ましく
ない。かかるアルカリとは特に制限はなく、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、アンモニ
ア、アミン類、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。抽出操作を行
う際の抽剤としては、上記で示したごとき同様の抽剤が
用いられる。 【００１２】ついで、上記で得られた濾液又は抽出残渣
に更にアルカリを加え、ｐＨを８．５〜１１に調節する
ことにより、１００％純粋な２−アルキル−４−ハロゲ
ノ−５−ホルミルイミダゾールを晶析させ、濾過又は抽
出操作により単離して目的物を得る。ｐＨが８．５未満
では２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダ
ゾールの析出が十分でなく、１１を越える場合は２−ア
ルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールの分
解が生じるため好ましくない。かかる操作において溶液
に可溶である塩化ナトリウム等の塩類を加えると塩析効
果により目的物の析出量が増加するので好ましい。抽出
操作を行う際の抽剤としては、上記で示したごとき同様
の抽剤が用いられる。かくして得られた目的物は１００
％純粋な２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイ
ミダゾールである。 【００１３】 【作用】本発明は、２−アルキル−５−ホルミルイミダ
ゾールをＮ−ハロゲノサクシンイミドでハロゲン化して
得られる２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイ
ミダゾールの精製方法において、工業的規模で容易に実
施できかつ廉価な方法を用いて１００％純粋な目的物を
得ことができる。 【００１４】 【実施例】以下、本発明について実例を挙げ更に詳述す
る。 実施例１ ジオキサン３．８０ｋｇ中に２−ブチル−５−ホルミル
イミダゾール２００ｇ（１．３０モル）、Ｎ−クロロサ
クシンイミド１３９ｇ（１．０４モル）を仕込み、温度
を７０℃で１．５時間撹拌反応を行った。反応終了後、
反応液を減圧濃縮して褐色濃縮物３６３ｇを得た。これ
に１０％の塩酸３５６ｇを加え５０℃で２．５時間撹拌
した後室温まで冷却し、１５％の食塩水１．７９ｋｇを
加えた。次いで４０％の水酸化ナトリウム水溶液を加
え、ｐＨ２．０として析出した結晶を濾過した。濾塊を
十分洗浄したのち乾燥し、１０４．０ｇの淡黄色粉体を
得た。かかる結晶を高速液体クロマトグラフィーにより
定量分析した結果、２−ブチル−４−クロロ−５−ホル
ミルイミダゾールと９２．２ｇと２−ブチル−４，５−
ジクロロイミダゾール１１．２ｇを含んでいた。 【００１５】上記で得られた結晶２１，３ｇ（２−ブチ
ル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール１８．９
ｇ、２−ブチル−４，５−ジクロロイミダゾール２．３
０ｇ含有）に６．０％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液４
１８ｇを加え酢酸６．３ｇでｐＨ３．４７に調整したの
ち６０℃で３時間撹拌した。次いで、不溶分を濾過し、
濾液に５０％の含水活性炭を２．０ｇ加え、室温まで冷
却しながら４５分間撹拌した。活性炭を濾別し、濾液に
４８．８％の水酸化ナトリウム水溶液を結晶が析出する
までゆっくり加えた。１９．８ｇ加えたところで少量の
結晶が析出したので添加をやめた。このときの溶液のｐ
Ｈは７．５５であった。そのまま１５分間撹拌したの
ち、結晶を濾別した。得られた濾液に更に４０％水酸化
ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを９．０１としたのち、
食塩６０ｇを加えて１５分間撹拌を行い、析出した結晶
を濾別した。濾塊を少量の水で洗浄し、乾燥して１６．
０ｇの結晶を得た。かかる結晶は液体クロマトグラフィ
ーの分析結果より、２−ブチル−４−クロロ−５−ホル
ミルイミダゾール１００％であり、２−ブチル−４，５
−ジクロロイミダゾールは含まれていなかった。 【００１６】実施例２ 実施例１において、酢酸を使用せず８５％のリン酸２．
８ｇを加えｐＨ３．０として処理を行った。含水活性炭
濾過後、濾液に４０％の水酸化ナトリウム水溶液を結晶
が析出するまでゆっくり加えた。２３．３ｇ加えたとこ
ろで少量の結晶が析出したので添加をやめた。このとき
の溶液のｐＨは７．５３であった。そのまま１０分間撹
拌したのち、結晶を濾別した。得られた濾液に更に４０
％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを９．０２とし
たのち２０分間撹拌し、析出した結晶を濾別した。濾塊
を少量の水で洗浄し、乾燥して１４．３ｇの結晶を得
た。かかる結晶は液体クロマトグラフィーの分析結果よ
り、２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾー
ル１００％であり、２−ブチル−４，５−ジクロロイミ
ダゾールは含まれていなかった。 【００１７】実施例３ ジオキサン１３８０ｇ中に２−プロピル−５−ホルミル
イミダゾール６９．１ｇ（０．５０モル）、Ｎ−クロロ
サクシンイミド５３．４ｇ（０．４０モル）を仕込み、
温度を７０℃で１．５時間撹拌反応を行った。反応終了
後、反応液を減圧濃縮して褐色濃縮物１３３ｇを得た。
これに１０％の塩酸１４６ｇを加え５０℃で２．５時間
撹拌した後、２０％の食塩水１９０ｇを加えた。次いで
４０％の水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ２．０と
し、１０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、濾塊
を十分洗浄したのち乾燥して３５．３ｇの淡黄色粉体を
得た。かかる結晶を高速液体クロマトグラフィーにより
定量分析した結果、２−プロピル−４−クロロ−５−ホ
ルミルイミダゾールと３１．８ｇと２−プロピル−４，
５−ジクロロイミダゾール３．３ｇを含んでいた。 【００１８】上記で得られた結晶１９．４ｇ（２−プロ
ピル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール１７．５
ｇ、２−プロピル−４，５−ジクロロイミダゾール１．
８２ｇ含有）に５．０％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液
４１８ｇを加え、５０％の硫酸でｐＨ２．０に調整した
のち６０℃で２時間撹拌した。次いで、不溶分を濾過
し、濾液に５０％の含水活性炭を２．３ｇ加えて室温ま
で冷却しながら４５分間撹拌した。活性炭を濾別し、濾
液に４０％の水酸化ナトリウム水溶液を結晶が析出する
までゆっくり加えた。２５．８ｇ加えたところで少量の
結晶が析出したので添加をやめた。このときの溶液のｐ
Ｈは７．７４であった。そのまま１５分間撹拌したの
ち、結晶を濾別した。得られた濾液に更に４０％水酸化
ナトリウム水溶液を加えてｐＨを９．０５としたのち、
食塩６０ｇを加えて１５分間撹拌し、析出した結晶を濾
別した。濾塊を少量の冷水で洗浄し、乾燥して１４．６
ｇの結晶を得た。かかる結晶は液体クロマトグラフィー
の分析結果より、２−プロピル−４−クロロ−５−ホル
ミルイミダゾール１００％であり、２−プロピル−４，
５−ジクロロイミダゾールは含まれていなかった。 【００１９】 【発明の効果】本発明は、２−アルキル−５−ホルミル
イミダゾールをＮ−ハロゲノサクシンイミドを用いてハ
ロゲン化して得られる２−アルキル−４−ハロゲノ−５
−ホルミルイミダゾールを精製するにあたり、該イミダ
ゾールを水溶性のスルホン酸化合物としたのち、２段晶
析法により１００％純粋な目的物を得る。
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 ２−アルキル−５−ホルミルイミダゾー
ルをＮ−ハロゲノサクシンイミドでハロゲン化して得ら
れる２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダ
ゾールをスルホン化剤水溶液中に室温〜沸点、ｐＨ１
〜６．５でスルホン酸化合物として溶解して副生成物と
分離し、得られたスルホン酸化合物溶液のｐＨを６．
５〜８．５に調整して更に不純物を取り除き、ついで
溶液のｐＨを８．５〜１１に調整することによって２−
アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールを
単離することを特徴とする２−アルキル−４−ハロゲノ
−５−ホルミルイミダゾールの精製方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35164592A JP3523661B2 (ja) | 1992-12-07 | 1992-12-07 | ２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールの精製方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35164592A JP3523661B2 (ja) | 1992-12-07 | 1992-12-07 | ２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールの精製方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06172319A JPH06172319A (ja) | 1994-06-21 |
| JP3523661B2 true JP3523661B2 (ja) | 2004-04-26 |
Family
ID=18418657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35164592A Expired - Fee Related JP3523661B2 (ja) | 1992-12-07 | 1992-12-07 | ２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールの精製方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3523661B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006316027A (ja) * | 2005-05-16 | 2006-11-24 | Mitsui Chemicals Inc | １，３−ジアルキル−２−イミダゾリジノン及びその精製方法 |
-
1992
- 1992-12-07 JP JP35164592A patent/JP3523661B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06172319A (ja) | 1994-06-21 |
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