JPH0570415A - α−アミノ酸の光学活性異性体混合物を分割する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は，α−アミノ酸の光学活性異性体混
合物を分割して好ましい光学活性異性体を得る方法を提
供する。 【構成】 ジアステレオマーの相互転換が実質的に妨げ
られる程度にはα−アミノ酸のＮＨ₂ 基をプロトン化し
ない量の無機酸の存在下にて，及び触媒作用有効量の芳
香族アルデヒドの存在下にて，α−アミノ酸にとって少
なくとも部分溶媒である有機酸中で，前記異性体混合物
を少なくとも１種のキラル分割剤と接触させる。このよ
うに接触させることにより，所望のジアステレオマーの
分割と，残りの非所望ジアステレオマーの相互転換が同
時的に生起して，極めて高い光学純度を有する所望のジ
アステレオマーが極めて高い収率で得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，α−アミノ酸の光学活
性異性体混合物を分割して，好ましい光学活性異性体を
得る方法に関する。特に，ｐ−ヒドロキシフェニルグリ
シンのＤＬ混合物から光学活性のＤ異性体を得ることの
できる方法が提供される。

【０００２】

【従来の技術】本発明はα−アミノ酸の異性体混合物を
分割する方法に関するものであるが，例証のために，Ｄ
Ｌ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンの光学活性Ｄ異性
体を分割する技術に関して本発明の方法を詳細に説明す
ることとする。従って，ＤＬ−ｐ−ヒドロキシフェニル
グリシンの分割に関する従来技術についても詳細に説明
する。

【０００３】ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンの光学活
性異性体は，生化学薬品／医療品用として特に有用であ
る。例えばＤ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンは，半
合成のペニシリン又は半合成のセファロスポリンの製造
において重要な出発物質である。Ｌ−ｐ−ヒドロキシフ
ェニルグリシンは，虚血性心臓病，心不全，及び糖尿病
等の治療に有効であることがわかっている。

【０００４】ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンは天然に
は存在せず，全く合成のみによって得られている。しか
しながら，コスト競争力があるとされている方法により
得られる合成ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンはＤＬ−
異性体混合物である。混合物から特定の光学活性異性体
を得るためには，ＤＬ−異性体混合物の分割が必要とな
る。

【０００５】分割される光学活性異性体の光学純度が重
要である。なぜなら光学純度は，異性体を出発物質とし
て使用して得られる生成物の純度に影響を与えるからで
ある。例えば，半合成セファロスポリンは薬理学上の仕
様に適合しなければならず，合成のための出発物質とし
て使用されるＤ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンの光
学純度は，半合成のセファロスポリン生成物の純度に直
接影響を及ぼす。さらに，分割プロセスからの光学活性
異性体の収率も重要なことである。ＤＬ−ヒドロキシフ
ェニルグリシンの光学分割と，光学分割プロセスによっ
て得られる非所望の鏡像異性体のラセミ化とを含んだ分
割方法を適用すると，出発物質であるＤＬ−ヒドロキシ
フェニルグリシンの量を基準として，最高収率の所望す
る光学活性異性体が得られる可能性が最も高い。

【０００６】Ｊ．トランパー（Ｔｒａｍｐｅｒ）らによ
る「“化学光学分割の利点と限界”有機合成におけるバ
イオ触媒，ノルディッカーハウト（Ｎｏｏｒｄｗｉｊｋ
ｅｒｈｏｕｔ）で開催された国際シンポジウムの議事
録，オランダ，１９８５年４月１４−１７」（エルセビ
アー・サイエンス・パブリッシャーズ Ｂ．Ｖ．から発
行，アムステルダム，１９８５）と題する論文が，本発
明に対し極めて役立つ従来技術を提供している。上記論
文は，化学的方法と酵素による方法の両方を使用して，
光学活性異性体の５０：５０混合物（ラセミ混合物）を
分割することを説明している。化学的操作による分離方
法の説明には，電子対を共有していないジアステレオマ
ー（ｎｏｎ−ｃｏｖａｌｅｎｔ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍ
ｅｒ）（ジアステレオマー塩）を使用した方法も含まれ
ている。このジアステレオマー塩を利用した方法では，
ラセミ混合物と反応してその特性がそれぞれ異なるジア
ステレオマーを生成させるキラル分割剤（ｃｈｉｒａｌ
ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を使用しており，
これにより晶出のような手法で分離が可能となる。

【０００７】トランパーらは，ラセミ混合物を分割する
のに電子対非共有のジアステレオマーを使用する方法を
古典的な分割方法であると考えている。この方法は，ラ
セミ混合物の２種のジアステレオマーが，鏡像異性体に
対する適切な分割剤を選択することによって容易に得ら
れるという利点を有している。しかるに，酵素による分
割方法では一方の鏡像異性体のみが分割される場合が多
い。

【０００８】トランパーらはさらに，この古典的な分割
方法を使用することの欠点は，しばしば予測しえない結
果が得られること；プロセスがかなり複雑になり易いこ
と；そして非所望ジアステレオマーのラセミ化時に，基
質及び／又は分割剤の分解により，生成物中に不純物が
入り込む；ということにあると述べている。“不純物の
量が比較的少量であっても，ジアステレオマー塩の晶出
挙動に大きな影響を与えることがある。”古典的分割方
法の一回実施収率（すなわち，非所望ジアステレオマー
のラセミ化を行っていない）は５０％である。実際上，
異性体混合物の４０％以上の収率が得られる化学的方法
が良好であると考えられる（このとき生成物は，一回の
晶出で９５％の光学純度を有する）。工業的プロセスは
一般には，経済的な理由から非所望の鏡像異性体のラセ
ミ化を含んでいる。

【０００９】溶液中に残存している非所望ジアステレオ
マーが自発的な平衡化，すなわちジアステレオマー相互
転換（鏡像異性体のラセミ化と同等）を受けるとき，５
０％（異性体混合物の重量を基準として）以上の一回実
施収率を得ることができる。このようなプロセスは晶出
による転換と呼ばれ，１００％の理論収率を有する。晶
出による不斉転換の例は，カルボニル化合物（例えば，
ベンズアルデヒドやアセトン）の存在下における，酒石
酸を使用した一連のアリールグリシンエステルの分割で
ある。アセトンは，溶液中において基質のラセミ化に触
媒作用を及ぼす。典型的な収率の範囲は８５〜９６％で
あり，このとき光学純度は約９５％以上である。

【００１０】 「“光学活性アミノ酸のラセミ化法”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．４８，８４３─８４６（１９８３）」と題する論
文において，ヤマダらは，中性アミノ酸，酸性アミノ
酸，塩基性アミノ酸，及びイミノ酸も含めた種々の光学
活性α−アミノ酸を，０．０５モル当量の脂肪族アルデ
ヒドもしくは芳香族アルデヒドの存在下において，８０
〜１００℃で１時間，酢酸媒体中で加熱することによっ
てラセミ化することついて説明している。フェニルグリ
シン，（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシン及びセリン
が，光学活性異性体を完全に溶解させることなくラセミ
化されている。

【００１１】ヤマダらによる「“Ｄ−ｐ−ヒドロキシフ
ェニルグリシンの製造：優先晶出法によるＤＬ−ｐ−ヒ
ドロキシフェニルグリシンの光学分割”，Ａｇｒｉｃ．
Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，４２（８），１５２１−１５２６
（１９７８）」では，種々の芳香族スルホネートを使用
してＤＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンとの錯体を
形成させることを開示しており，優先晶出法を使用して
分離してこの錯体を分離して，所望のＤ−ｐ−ヒドロキ
シフェニルグリシンのスルホネートを得ることができ
る。ＤＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンの種々の芳
香族スルホネートのうちで，ベンゼンスルホネート，ｏ
−トルエンスルホネート，ｐ−トルエンスルホネート，
ｐ−エチルベンゼンスルホネート，スルホサリチレー
ト，及び２−ナフトール−６−スルホネート等は，優先
晶出法によって容易に分割可能であるとされている。上
記文献中の例によれば，好ましいＤ異性体錯体について
約２２重量％〜約２８重量％（分割溶液中で形成される
ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンのＤＬスルホネートの
量を基準として）の収率が記載されており，このとき光
学純度は約９２％〜約９７％である。

【００１２】ホンゴー（Ｈｏｎｇｏ）らによる「“優先
晶出法による光学分割における過飽和状態の安定性”，
Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５４，１９０
５−１９１０（１９８１）」では，ＤＬ−セリン・ｍ−
キシレン−４−スルホネートの光学分割に対する優先晶
出法が説明されている。種の加えられていない異性体
（ｕｎｓｅｅｄｅｄ ｉｓｏｍｅｒ）の過飽和状態の安
定性が，冷却条件と関連付けて研究されている。種の加
えられていない非所望異性体が自発的晶出を起こす前
に，所望の異性体の種結晶を使用して所望の異性体を優
先晶出させることによって分割が達成される。

【００１３】ホンゴーらによる「“光学活性アミノ酸塩
のラセミ化，及びＤＬ−アミノ酸の不斉転換へのアプロ
ーチ”，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，３７
４４−３７４７（１９８３）」では，光学活性アミノ酸
塩のラセミ化プロセスをＤＬ−アミノ酸の光学分割と関
連付けて説明している。光学活性アミノ酸とスルホン酸
もしくは無機酸との種々の塩が，０．１モル当量のアル
デヒド及び遊離ＤＬ−アミノ酸の存在下において，酢酸
媒体中，８０〜１００℃で１時間加熱することによって
ラセミ化される。反応混合物から，ラセミ化されたＤＬ
−アミノ酸塩が約８６〜９２％の収率で回収される。所
望の鏡像異性体の優先晶出と液相における鏡像異性体の
ラセミ化とを組み合わせることによって，アミノ酸塩の
２種の鏡像異性体間の不斉転換が試みられている。ＤＬ
−アラニン・ｐ−クロロベンゼンスルホネートの一部が
Ｌ−異性体に転化されている（収率１６％，光学純度９
７％）。２種のジアステレオマー塩の間の転換による他
の転換法も行われている。溶解性の低いジアステレオマ
ー塩の選択沈澱と溶解性の高いジアステレオマー塩エピ
マー化とを組み合わせることにより，ＤＬ−フェニルグ
リシン・ｄ−ショウノウ−１０−スルホネートの一部を
Ｄ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン・ｄ−ショウノウ
−１０−スルホネートに転化させることができる（収率
６８．１％，光学純度９５．９％）。

【００１４】１９８４年２月２８日付け特許権取得のチ
バタ（Ｃｈｉｂａｔａ）らによる米国特許第４，４３
４，１０７号は，光学活性ｐ−ヒドロキシフェニルグリ
シン塩の非所望鏡像異性体の同時的なラセミ化を使用し
て光学活性ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン塩を分割す
ることを開示している。該発明は，脂肪族アルデヒドも
しくは芳香族アルデヒドの存在下，低級脂肪酸中にてラ
セミ体の過飽和溶液から所望の鏡像異性体を優先晶出す
ることによって行われる。ＤＬ−ｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシン塩の過飽和溶液が低級脂肪酸中にて調製さ
れ，この過飽和溶液はさらに脂肪族アルデヒドもしくは
芳香族アルデヒドを含む。過飽和溶液が，５０℃以上の
温度にてｐ−ヒドロキシフェニルグリシン塩の所望する
鏡像異性体の種結晶と接触され，これにより過飽和溶液
から所望する鏡像異性体の優先晶出が起こり，このとき
溶解している他方の鏡像異性体のラセミ化が同時に起こ
る。塩は，アルカリ試剤又はイオン交換樹脂と処理する
ことによってその遊離形態に転化させることができる。
該特許の方法によれば，ラセミ混合物の全てをｐ−ヒド
ロキシフェニルグリシン塩の所望鏡像異性体に転化でき
ると説明されているにもかかわらず（なぜなら，ＤＬ−
ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン塩の光学分割は，液状
媒体中に溶解している非所望鏡像異性体のラセミ化と同
時に起こるからであり，またこのとき，いったん優先晶
出した所望鏡像異性体の結晶は，該発明が行われている
物理的条件下ではラセミ化しないからである），該特許
に記載の実施例は，所望の鏡像異性体の収率の範囲が，
ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン塩出発物質の量を基準
として約８〜４６重量％であり，光学純度の範囲が９
６．２〜９８％であることを示している。この光学純度
は，該方法によって得られたＤ−ｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシン（ＤＨＰＧ）をアモキシリン合成の出発物質
として使用するには充分とは言えない。アモキシリン合
成法は，種々の薬理学的要件や制約条件により，ＤＨＰ
Ｇが少なくとも９９．１％の光学純度を有していること
が必要とされる。

【００１５】ホンゴーらによる「“ｏ−トルエンスルホ
ネートの優先晶出と同時的ラセミ化との組み合わせによ
るＤＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンの不斉転
換”，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｊｐｎ．，５
８，４３３−４３６（１９８５）」では，ｐ−ヒドロキ
シフェニルグリシン・ｏ−トルエンスルホネート（ＨＰ
Ｇ・ｏ−ＴＳ）の所望鏡像異性体の優先晶出と他方の鏡
像異性体の同時的ラセミ化との組み合わせによる，２種
の鏡像異性体間におけるＤＬ−ｐ−ヒドロキシフェニル
グリシンの不斉転換を開示している。ホンゴーらは，少
量のサリチルアルデヒドと遊離ＤＬ−ＨＰＧの存在下に
て，９５％（Ｖ／Ｖ）酢酸水溶液中１００℃で加熱する
ことによって，Ｌ−ＨＰＧ・ｏ−ＴＳが容易にラセミ化
されると説明している。ラセミ化のための条件下に置か
れたＤＬ−ＨＰＧ・ｏ−ＴＳの過飽和溶液にｐ−ＨＰＧ
・ｏ−ＴＳの種結晶を入れ，駆動力として過飽和状態の
ＤＬ−ＨＰＧ・ｏ−ＴＳを連続的に供給するために，Ｄ
Ｌ−ＨＰＧとｏ−トルエンスルホン酸を加えた。加えた
ＤＬ−ＨＰＧを基準として，Ｄ−異性体が７７．２％の
収率で得られた。

【００１６】所望の鏡像異性体塩をその溶媒から取り出
すための方法として晶出を使用する場合，１つの基本的
な問題が存在する。溶媒中の非所望鏡像異性体塩の濃度
が高くなるにつれて，所望の鏡像異性体塩と共に非所望
の鏡像異性体塩が晶出しやすくなり，このため所望する
鏡像異性体塩の収率と光学純度が低下する。

【００１７】ヤマダらによる「“Ｄ−ｐ−ヒドロキシフ
ェニルグリシンの製造・ｄ−３−ブロモショウノウスル
ホン酸を使用したＤＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ンの光学分割”，Ａｇｒｉａ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．４
３（２）３９５−３９６（１９７９）」は，前述の古典
的な電子対非共有ジアステレオマー分割法を使用したＤ
−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン（Ｄ−ＨＰＧ）の光
学分割について説明しており，このときｄ−３−ブロモ
ショウノウスルホン酸（Ｄ−ＢＣＡ）は分割剤である。
Ｄ−ＨＰＧを晶出させて分割溶媒から濾過した後，ｐ−
ヒドロキシフェニルグリシンのＬ異性体とｄ−３−ブロ
モショウノウスルホン酸との反応によって得られた残り
の塩が加水分解されてＬ−ＨＰＧとなる。Ｌ−ＨＰＧが
引き続きラセミ化され（オートクレーブ中，１４０
℃），スタートのＤＬ異性体混合物として再循環され
る。Ｄ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン（Ｄ−ＨＰ
Ｇ）の収率は，ＤＬ−ＨＰＧ出発物質を基準として約４
１％であり，Ｄ−ＨＰＧの光学純度は約９９．９９％で
ある。

【００１８】１９８３年１１月１５日付け取得のチバタ
らによる米国特許第４，４１５，５０４号は，光学活性
ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンの製造に対して有用
な，及び光学活性α−フェニルエタンスルホン酸の製造
に対して有用なｐ−ヒドロキシフェニルグリシン−α−
フェニルエタンスルホネートの形成について開示してい
る。ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン−α−フェニルエ
タンスルホネートは，ＤＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグ
リシンと光学活性のα−フェニルエタンスルホン酸とを
反応させることによって，あるいは（±）−α−フェニ
ルエタンスルホン酸と光学活性のｐ−ヒドロキシフェニ
ルグリシンとを反応させることによって得られる。光学
活性のＤＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン・α−フ
ェニルエタンスルホネートの２種のジアステレオマーが
形成されるか，あるいは光学活性のｐ−ヒドロキシフェ
ニルグリシン・（±）−α−フェニルエタンスルホネー
トが形成され，ジアステレオマーの溶解度の差により一
方のジアステレオマーが単離される。上記特許に記載の
方法においては，ＤＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ンを光学活性のα−フェニルエタンスルホン酸と反応さ
せて，光学活性ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン・光学
活性α−フェニルエタンスルホネートの２種のジアステ
レオマーを形成させており，このとき一方のジアステレ
オマーは水性の反応媒体中に容易に溶解し，他方のジア
ステレオマーは水性の反応媒体に対する溶解性が低い。
この低溶解性のジアステレオマーが結晶化され，生じた
結晶が捕集される（濾別と乾燥）。結晶がＤ−ｐ−ヒド
ロキシフェニルグリシン（＋）・α−フェニルエタンス
ルホネートを含んでいる場合，引き続きこの結晶にメタ
ノールを混合し，そしてこの混合物に水酸化ナトリウム
水溶液を加え，これによって混合物のｐＨを６に調節す
る。本混合物を室温で約２時間撹拌し，次いで濾過する
とＤ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン（Ｄ−ＨＰＧ）
が得られる。こうして得られるＤ−ＨＰＧの光学純度は
９９．８％であるが，ＤＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグ
リシン（ＤＬ−ＨＰＧ）を基準として算出したＤ−ＨＰ
Ｇの収率は約５７〜８０％にすぎない。

【００１９】ヨシオカらによる「“（＋）−１−フェニ
ルエタンスルホン酸を使用したＤＬ−ｐ−ヒドロキシフ
ェニルグリシンの光学分割と不斉転換”，Ｂｕｌｌ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６０，６４９−６５２（１
９８７）」は，（＋）−１−フェニルエタンスルホン酸
を使用してジアステレオマー塩を分別晶出させることに
よって，ＤＬ−ＨＰＧをＤ−ＨＰＧに光学分割する方法
を説明しており，このとき溶解性のＬ−ＨＰＧ・（＋）
−フェニルエタンスルホネート（ＰＥＳ）は，少量のサ
リチルアルデヒドの存在下において，氷酢酸中１００℃
で加熱することによって容易にエピマー化してＤＬ−Ｈ
ＰＧ・（＋）−ＰＥＳとなる。このようなエピマー化条
件下にて，溶解性の低いＤ−ＨＰＧ・（＋）−ＰＥＳの
分別晶出と溶解性の高いＬ−ＨＰＧ・（＋）−ＰＥＳの
エピマー化の同時的な生起を使用したＤＬ−ＨＰＧ・
（＋）−ＰＥＳの不斉転換が試みられている。ＤＬ−Ｈ
ＰＧ出発物質を基準として約８０％Ｄ−ＨＰＧの最高収
率が達成され；Ｄ−ＨＰＧの光学純度は９５．０％であ
り；そしてＬ−ＨＰＧ・（±）−ＰＥＳのエピマー化速
度は，ＤＬ−ＨＰＧ・（＋）−ＰＥＳへの１００％エピ
マー化に対して約４時間が必要とされるような速度であ
る。ここでの主要な問題点は，（＋）−ＰＥＳが工業的
に製造されていないこと，及び（±）−ＰＥＳから
（＋）−ＰＥＳを製造するには，Ｄ−ＨＰＧを分割剤と
して使用しなければならないということである。このこ
とはプロセスの目的をそこなうことになる。なぜなら，
所望の生成物を得るために１：１ベースで使用される出
発物質を製造するのに，所望の生成物を使用しなければ
ならないからである。

【００２０】１９８７年３月３日付け取得のジェイスウ
ィッツ（Ｊａｃｅｗｉｔｚ）による米国特許第４，６４
７，６９２号は，ケトンと有機酸（例えば酢酸）を使用
することによってアミノ酸をラセミ化する方法について
開示している。特に，光学活性のα−アミノ酸をラセミ
化する方法が説明されており，Ｃ_1-6 アルカン酸の存在
下にて，α−アミノ酸がケトンで処理されている。この
方法は光学活性α−アミノ酸の製造にまで利用されてお
り，ケトンとＣ_1-6 アルカン酸の存在下においてα−ア
ミノ酸ラセミ化合物を３−ブロモショウノウ−９−スル
ホン酸で処理することを含む。この後者の方法は，ケト
ンと有機酸の存在下において，ショウノウスルホネート
のジアステレオマー塩混合物の溶液から，光学活性の４
−ヒドロキシフェニルグリシンもしくは３，４−ジヒド
ロキシフェニルグリシンの３−ブロモショウノウ−９−
スルホネート塩を晶出させること；及び光学活性の４−
ヒドロキシフェニルグリシンもしくは３，４−ジヒドロ
キシフェニルグリシンを単離すること；を含む。このよ
うに，一方のジアステレオマーの優先晶出が行われ，残
存している塩がその場でラセミ化される。ケトンは，α
−アミノ酸より０．５〜２０モル過剰にて（好ましくは
１〜１０モル過剰にて）使用される。Ｃ_1-6アルカン酸
は，α−アミノ酸の１モル当たり５〜５０モルの濃度に
て使用される。この有機酸は，ケトンと共にラセミ化プ
ロセスのための溶媒を形成してもよい。実施例８（ラセ
ミ化と同時に光学分割を行って所望のジアステレオマー
を得ることを説明している）においては，出発のラセミ
化合物である３，４−ジヒドロキシフェニルグリシン一
水和物に対していくつかの別個の分割を行う必要があ
り，各分割工程の後に晶出工程，及び晶出したグリシン
のブロモショウノウ−９−スルホネート塩の取り出し工
程が施されている。得られた塩の収率は，ラセミ化合物
である３，４−ジヒドロフェニルグリシン出発物質を基
準として約４２％である。個々の光学分割工程からの濾
液と洗浄液を合わせ，これをラセミ化処理し，次いでト
ルエンと酢酸ナトリウムの存在下にて，二工程プロセス
で約１９時間にわたってさらに分割して，ラセミ化合物
である３，４−ジヒドロキシフェニルグリシン出発物質
を基準として，全プロセスに関して総収率約８３．７％
の塩を得た。

【００２１】ヨシオカらによる「“光学分割，エピマー
化，及び不斉転換による，アスポキシリン物質（Ａｓｐ
ｏｘｉｌｌｉｎ Ｍａｔｅｒｉａｌ）としてのＤ−アス
パラギン酸・β−メチルエステルの効率的な製造”，Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３７（４）８８３−８
８６（１９８９）」は，二次的不斉転換について開示し
ている。（−）−１−フェニルエタン−スルホン酸（Ｐ
ＥＳ）を使用してＤＬ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）をジアステレ
オマー分割すると，アセトニトリル中にて溶解性の低い
Ｄ−・（−）と溶解の高いＬ−・（−）の塩が形成され
る。高溶解性のＬ−・（−）は，触媒の存在下にてアセ
トニトリル中で加熱することによって，容易にＤＬ−・
（−）にエピマー化される。このようなエピマー化条件
下にて，ＤＬ−・（−）又はＬ−・（−）の分別晶出を
行うことにより，固−液不均一系における平衡不斉転換
を介して９０％収率のＤ−・（−）が得られる。この収
率は，ある程度は，選択された溶媒系に対するジアステ
レオマーの高い溶解性によって影響される。

【００２２】シライワ（Ｓｈｉｒａｉｗａ）らによる
「“Ｎ−メチル−（ＲＳ）−２−フェニルグリシンの不
斉転換”，日本化学会，ケミストリー・レターズ，２３
３−２３４（１９９０）」は，アルデヒドやケトンのよ
うな触媒を使用することなく，ブタン酸中にて（Ｓ）−
ショウノウ−１０−スルホン酸を使用して塩を形成させ
ることにより，Ｎ−メチル−（ＲＳ）−２−フェニルグ
リシン〔（ＲＳ）−Ｍｐｇ）を不斉転換させることにつ
いて説明している。この塩（再結晶により精製）をトリ
エチルアミンで処理して，（Ｒ）−Ｍｐｇを７１〜７７
％の収率で得ている。塩の光学純度は９８．４〜９９．
０％である。光学純度が約５５．９〜８７．９％という
低い値であると，より高い収率（最高９１．９％）が得
られる。

【００２３】上記の従来技術を考察してみると，α−ア
ミノ酸異性体混合物の光学分割が，少なくとも一方の異
性体の所望ジアステレオマー塩への不斉転換と，非所望
ジアステレオマー塩のジアステレオマー相互転換とを同
時的に生起させることによって行われ，これによってα
−アミノ酸の全てが所望のジアステレオマー塩へ転換さ
れる，という“シングルポット（ｓｉｎｇｌｅ ｐｏ
ｔ）”プロセスが強く求められていることが明らかであ
る。次いで，この塩を所望の鏡像異性体に転換させるこ
とができる。得られる鏡像異性体の光学純度は，意図す
る最終用途の要件に充分適合するものでなければならな
い。出発物質であるα−アミノ酸異性体混合物を基準と
した直接収率が，コスト的に満足できるものでなければ
ならないか，あるいはプロセスの流れが，満足できる有
効収率を生成させるような仕方で再循環できなければな
らない。満足できる収率を達成するのに必要な時間は，
プロセスがコスト的に競合できるような時間でなければ
ならない。

【００２４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば，α−ア
ミノ酸（又はその塩）の光学活性異性体混合物（通常は
ラセミ混合物）を分割して好ましい光学活性異性体を得
るための方法が提供される。本発明の方法を使用する
と，適度な所要時間にて（約２４時間以下），異性体混
合物の９９重量％を越える収率で特定の光学活性異性体
を得ることができる。一般には，約６時間で（場合によ
っては２時間という短い時間で）９９％の収率が得られ
る。本発明の方法は，沈澱による不斉転換を同時発生的
な非所望の異性体の相互転換と組み合わせるのが好まし
く，これによりα−アミノ酸異性体混合物の量を基準と
して高い収率が得られる。

【００２５】α−アミノ酸異性体混合物（通常は５０：
５０のラセミ混合物）を，無機酸及び触媒作用有効量の
芳香族アルデヒドの存在下にて，前記α−アミノ酸混合
物にとって少なくとも部分溶媒（ｐａｒｔｉａｌ ｓｏ
ｌｖｅｎｔ）である有機酸中でキラル分割剤と接触させ
る。

【００２６】キラル分割剤がα−アミノ酸のラセミ混合
物と反応して２種のジアステレオマー塩を形成する。一
方は所望するジアステレオマー塩であり，他方は非所望
のジアステレオマー塩である。この非所望のジアステレ
オマー塩は，α−アミノ酸ラセミ混合物の形（さらにこ
れが所望のジアステレオマー塩に転換される）に転換さ
れなければならない。この転換プロセスは，ジアステレ
オマー相互転換と呼ばれている。

【００２７】選択されるキラル分割剤は，分割すべきα
−アミノ酸異性体混合物の種類により異なる。一般に
は，キラルスルホン酸及び／又はキラルカルボン酸が適
切である。ＤＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン（Ｈ
ＰＧ）に対しては，（＋）−３−ブロモショウノウ−８
−スルホン酸・アンモニウム塩（ＢＣＳＡ）が特に良好
なキラル分割剤である。アミノ酸の分割に使用されるキ
ラル分割剤としては以下のようなものがある。例えば，
ＤＬ−リシンの分割に対しては，（＋）−ショウノウ
酸，（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸，（＋）−
α−ブロモショウノウ−π−スルホン酸，（−）−６，
６’−ジニトロジフェン酸，及びＮ−アセチル−３，５
−ジブロモ−Ｌ−チロシンとＤ−チロシン；ＤＬ−メチ
オニンの分割に対しては，（＋）−α−ブロモショウノ
ウ−π−スルホン酸；ＤＬ−ヒスチジンの分割に対して
はｄ−酒石酸；ＤＬ−フェニルグリシンの分割に対して
は，（−）−ナトリウム（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒ
ドロキシ−ｐ−メタン−１−スルホネートのような光学
活性のβ−ヒドロキシスルホネート；α−アミノフェニ
ルグリシンの分割に対してはＤ−ショウノウスルホン
酸；そしてα−アミノ−３−チエニル酢酸の分割に対し
ては，α−ブロモ−Ｄ−ショウノウ−π−スルホン酸と
Ｄ−ショウノウ−１０−スルホン酸；が使用される。文
献には，多くのキラル分割剤の例と，特定のα−アミノ
酸に対するキラル分割剤のデータが記載されている。

【００２８】分割−ラセミ化のための反応媒体として使
用される有機酸は，Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルカン酸からなる群か
ら（好ましくは２〜６個の炭素原子を有する脂肪族有機
酸から，最も好ましくは２〜４個の炭素原子を有する脂
肪族有機酸から）選ぶことができる。

【００２９】α−アミノ酸のＮＨ₂ 官能基をプロトン化
するのに無機強酸が使用され，これによりジアステレオ
マー塩の形成が可能となる。無機強酸の例としては，塩
酸，硫酸，リン酸，トリフルオロメタンスルホン酸，及
びトルエンスルホン酸等があるが（これらに限定される
わけではない），好ましいのは塩酸，硫酸，又はリン酸
である。

【００３０】無機強酸を加える速度は慎重に制御しなけ
ればならない。なぜなら，α−アミノ酸のＮＨ₂ 官能基
が全てプロトン化されると，ジアステレオマーの相互転
換が起こりえないからである。実際，ジアステレオマー
の相互転換が起こる速度は，α−アミノ酸の非プロトン
化ＮＨ₂ の量の関数である。

【００３１】これとは別に，無機強酸の代わりに，アミ
ノ酸のＮＨ₂ 官能基を高度にプロトン化しない弱酸を使
用することもできる。弱酸を使用するときは，酸の添加
速度は重要なポイントとはならない。弱酸を使用するこ
との欠点は，ジアステレオマーの形成がより遅くなるこ
とである。使用できる弱酸の例としては，トリフルオロ
酢酸やトリクロロ酢酸等があるが，これらに限定されな
い。

【００３２】触媒作用有効量にて使用できる芳香族アル
デヒドの例としては，サリチルアルデヒド，３，５−ジ
クロロベンズアルデヒド，及びｍ−ニトロベンズアルデ
ヒド等があるが，これらに限定されない。最も好ましい
のはサリチルアルデヒドである。芳香族アルデヒドが芳
香環上に電子吸引基を含んでいる場合は，分割−ラセミ
化プロセスはより速やかに進行する。

【００３３】本発明の方法によって形成される生成物は
アミノ酸のジアステレオマー塩であり，この塩は，加水
分解によって所望のアミノ酸異性体に転換させることが
できる。加水分解は，水性もしくはアルコール性溶媒中
にて，有機塩基又は無機塩基を使用して行うことができ
る。沈澱したジアステレオマー塩は，水性もしくはアル
コール性溶媒中でスラリーを形成し，これが加水分解試
剤と接触される。

【００３４】本発明の方法を使用して得られる所望のジ
アステレオマー塩の光学純度は，分割−ジアステレオマ
ー相互転換プロセス時に水が存在していないときに改良
される。水は，ＤＬ−異性体混合物に対する溶媒として
作用し，ＤＬ−異性体混合物を，分割−ジアステレオマ
ー相互転換プロセスに関与しない不純物として水中に溶
解したまま残存させる。所望のジアステレオマー塩が有
機酸溶媒から沈澱するときに，この不純物が所望のジア
ステレオマー塩と共に随伴し，最終的には所望する異性
体生成物の光学純度を低下させる。溶媒として使用され
る有機酸中に存在する水は，分割−相互転換混合物に無
水物を加えることによって除去することができる。無水
物としては，例えば有機酸溶媒の無水物がある。使用す
る無水物の量は，一般には有機酸溶媒の５重量％以下で
ある。有機酸溶媒は通常約１重量％以下の水を含有し，
必要とされる無水物の量は，水の量を基準として１当量
である。

【００３５】ＤＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン
（ＤＬ−ＨＰＧ）に関して，所望の異性体生成物の光学
純度に及ぼす水の影響が以下のように説明されている。
分割−相互転換混合物〔ＤＬ−ＨＰＧ，酢酸，硫酸，サ
リチルアルデヒド，及び（＋）−３−ブロモショウノウ
−８−スルホン酸〕が０．１重量％の水を含有している
とき，得られるＤ−ＨＰＧの光学純度は約８８％であ
り；水の含量が０．０１重量％であるとき，得られるＤ
−ＨＰＧの光学純度は約９８％であり；そして水の含量
が０．００１重量％であるとき，得られるＤ−ＨＰＧの
光学純度は約９９％である。

【００３６】本発明の方法は，（ａ） ジアステレオマ
ーの相互転換が実質的に妨げられる程度にはα−アミノ
酸のＮＨ₂ 官能基に対してプロトン化を起こさない量の
無機酸の存在下にて，そして触媒作用有効量の芳香族ア
ルデヒドの存在下にて，α−アミノ酸又はその塩の光学
活性異性体混合物を，前記α−アミノ酸にとって少なく
とも部分溶媒である有機酸中で少なくとも１種のキラル
分割剤と接触させる工程；及び（ｂ） 前記α−アミノ
酸と前記キラル分割剤との反応によって形成される所望
のジアステレオマーの分割と，非所望のジアステレオマ
ーのジアステレオマー相互転換とを同時に行う工程，こ
のとき前記の分割−相互転換は，コスト的に満足できる
分割所要時間が得られるに足る温度にて行われる；を含
む。

【００３７】所望のジアステレオマーの収率（ラセミ混
合物の量を基準として）は，無機酸の添加速度や添加量
により異なり，また光学分割−相互転換が行われる時間
によっても変わる。一般に，分割−相互転換のプロセス
時間にわたって異性体混合物の量を基準として１当量の
無機強酸が加えられるとき，また反応温度が有機酸溶媒
の沸点にほぼ近い温度（通常は約６０〜１２０℃）であ
るとき，所望のジアステレオマーを少なくとも９９重量
％の収率で得るのに必要な時間は約２〜２４時間であ
る。反応は一般にはわずかに吸熱反応であり，いったん
反応混合物が所望の反応温度に加熱されると，この温度
を保持するのにごく少量の熱しか必要とされない。

【００３８】次いで前述のように，加水分解を施すこと
によってジアステレオマーが所望の異性体に転換され
る。

【００３９】本発明の方法は，α−アミノ酸の光学活性
異性体混合物の分割に関する。

【００４０】無機酸及び触媒作用有効量の芳香族アルデ
ヒドの存在下にて，α−アミノ酸（又はその塩）を，前
記α−アミノ酸にとって少なくとも部分溶媒である有機
酸中でキラル分割剤と接触させる。

【００４１】α−アミノ酸が有機酸反応媒体中でキラル
分割剤と反応して，２種のジアステレオマー塩が形成さ
れる。ジアステレオマー塩の一方は，α−アミノ酸の所
望異性体の塩である。他方の非所望のジアステレオマー
は，所望のジアステレオマーに相互転換されなければな
らない。

【００４２】本発明のプロセスにおいては，ジアステレ
オマーの分割と非所望ジアステレオマーの相互転換と
が，所望のジアステレオマー塩を有機酸溶媒から沈澱さ
せることのできる条件下で同時に行われる。全ての所望
ジアステレオマー塩の形成が完了してから所望のジアス
テレオマー塩を溶液から晶出させるよりむしろ，ジアス
テレオマー塩の混合物の形成時に所望のジアステレオマ
ー塩を沈澱させることにより，相互転換工程の平衡はシ
フトしやすくなり，従ってより短い所要時間でより高い
収率の所望ジアステレオマーが得られる。

【００４３】本発明の分割−相互転換プロセスは，α−
アミノ酸，キラル分割剤，有機酸溶媒，および触媒作用
有効量の芳香族アルデヒドを含んだ媒体に無機酸（通常
は高濃度の無機酸）を加えることによって行われる。分
割−相互転換時に残留しているα−アミノ酸のＮＨ₂ 官
能基の量に関係した，加える無機酸の量が重要なポイン
トである。わかりやすくするために（但しこれによって
限定されない），ＤＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ン（ＤＬ−ＨＰＧ）の分割に関してその重要性を説明す
る。このとき無機酸は濃硫酸であり，キラル分割剤はＤ
−アンモニウム・ブロモショウノウスルホネート（Ｄ−
ＡＢＣＳ）であり，有機酸は酢酸であり，そして芳香族
アルデヒドはサリチルアルデヒドである。

【００４４】分割−相互転換によって形成される所望の
生成物は，ジアステレオマー塩すなわちＤ−ＨＰＧ・Ｄ
−ＢＣＳである。このジアステレオマー塩は次いで，加
水分解によってＤ−ＨＰＧに転換される。

【００４５】分割−相互転換は以下のように示される。

【００４６】 本プロセスは，Ｄ−ＨＰＧ・Ｄ−ＢＣＳの沈澱とＬ−Ｈ
ＰＧ・Ｄ−ＢＣＳからＤＬ−ＨＰＧへのジアステレオマ
ー相互転換の同時的な生起を含む。経済的な観点からみ
た本プロセスの実施可能性にとって，相互転換工程が速
やかであるといことが重要なポイントとなる。

【００４７】相互転換の機構は次の通りであると考えら
れている。Ｌ−ＨＰＧ・Ｄ−ＢＣＳ塩のＬ−ＨＰＧ部分
がＬ−ＨＰＧに転換され，次いでこれがサリチルアルデ
ヒドの存在下でイミンとＤＬ−ＨＰＧに転換される。

【００４８】 ＤＬ−ＨＰＧは，Ｄ−ＡＢＣＳ又はＤ−ＢＣＳと反応し
てさらなるＤ−ＨＰＧ・Ｄ−ＢＣＳを生成することがで
きる。未反応の非プロトン化ＤＬ−ＨＰＧに対する非共
有電子対の利用可能性が，Ｌ−ＨＰＧをＤＬ−ＨＰＧに
転換させるのに起こらなければならないイミン形成にと
って極めて重要なポイントである。発明者らは，ジアス
テレオマーの相互転換が実質的に妨げられる程度にまで
α−アミノ酸のＮＨ₂ 官能基をプロトン化するような量
のＨ₂ ＳＯ₄ を加えると，Ｄ−ＨＰＧの収率が低下し，
また得られるＤ−ＨＰＧの光学純度も低下する，という
ことを見出した。分割−相互転換プロセスの開始時に１
当量以上の硫酸を加えると，ジアステレオマーの相互転
換が実質的に妨げられる。

【００４９】分割−相互転換の開始時に１当量未満の硫
酸を加えると，これにより相互転換が達成されるウイン
ドー（ｗｉｎｄｏｗ）が得られる。実験によれば，最初
に０．９５当量の硫酸を加えると，相互転換のための有
用なウインドーが得られ，このとき相互転換プロセスは
約６０〜１２０℃の温度で大気圧にて行われる，という
ことが示されている。残りの硫酸は，プロセスが進行す
るに従って加えることができる。

【００５０】表１には，酢酸中８０℃で行ったいくつか
の分割−相互転換実験の結果が示されている。使用され
ている酢酸の量は，ＤＬ−ＨＰＧの１容当たり酢酸が４
容である。

【００５１】 ジアステレオマー過剰率（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉ
ｃ ｅｘｃｅｓｓ）は，分割−相互転換混合物の一部を
冷却し，次いで冷却した混合物を，Ｊ．Ｔ．ベーカー社
から市販のキラル・クラウンパック（Ｃｒｏｗｎｐａ
ｋ；登録商標）カラムを使用して分析することによって
求めた。

【００５２】表１に示したジアステレオマーの過剰率と
転換率の値はいずれも，反応時間１５分後に測定して得
られたものである。分割−相互転換は，大気圧下にて８
０℃で行った。実施例４と５の混合物を約２〜３週間さ
らに反応させると，９０％のジアステレオマー過剰率
（転換率９５重量％）が得られた。

【００５３】このことから，充分な相互転換ウインドー
が開放されていないと，本プロセスが非経済的なものと
なることがわかる。

【００５４】実施例６ 無機強酸の逐次的な添加に代わる方法は，前述したよう
に，無機弱酸を使用する方法である。上記プロセスの開
始時に１．５当量のトリフルオロ酢酸（硫酸の代わりに
使用）を加えると，約１０〜１８時間にて９９重量％以
上の転換率が得られた。

【００５５】実施例７ 沈澱による不斉転換： Ｄ−ｐ−ヒドロキシフェニルグ
リシン（Ｄ−ＨＰＧ）の立体特異的合成 機械的撹拌機，サーモウェル，加熱マントル，及び窒素
入口／バブラーシステムでキャップされた圧力均等化滴
下ロートを装備した１２リットル容量の３つ口丸底フラ
スコ中に，ＤＬ−ＨＰＧ（４００ｇ，２．３９モル）と
酢酸（３，８３２ｍｌ）の混合物を仕込んだ。フラスコ
と補助容器は，大気圧にて窒素ブランケットの下側に配
置した。

【００５６】ＤＬ−ＨＰＧ／酢酸混合物に８１４ｇ
（２．５９モル）の（＋）−３−ブロモ−９−ショウノ
ウ−スルホン酸アンモニウム塩（Ｄ−ＡＢＣＳ）を加
え；次いで１，０７６ｍｌの酢酸中１Ｍ硫酸を加えてか
ら８．８ｍｌのサリチルアルデヒドを加えて，反応スラ
リーを形成させた。

【００５７】上記の混合物を撹拌し，７０℃の温度に保
持した。ＤＬ−ＨＰＧとＤ−ＡＢＣＳとの反応は約３０
分間にわたって行った。

【００５８】１７０ｍｌの酢酸中１Ｍ硫酸を滴下ロート
中に入れ，この溶液を，２時間にわたって丸底フラスコ
中の反応混合物に加えた。２時間後，３２．７ｇの無水
酢酸をフラスコに加えた。フラスコ中のスラリーを，撹
拌しながら１８時間にわたって約７０℃に保持し，次い
でフラスコ内容物を２２℃に冷却した。

【００５９】濾過することにより，スラリーからＤ−Ｈ
ＰＧ・Ｄ−ＢＣＳを捕集した。約１２００ｍｌの冷却し
た氷酢酸を使用して，Ｄ−ＨＰＧ・Ｄ−ＢＣＳを洗浄し
た。（必要に応じて，Ｄ−ＨＰＧ・Ｄ−ＢＣＳを，約２
０インチＨｇの減圧にて６０℃の温度で約１５時間乾燥
した。） １１３３ｇ（理論収率の９９％）のＤ−ＨＰ
Ｇ・Ｄ−ＢＣＳが得られ，ジアステレオマー純度（ｄｉ
ａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ ｐｕｒｉｔｙ）は９９．９
重量％であった。Ｊ．Ｔ．ベーカー社から市販のキラル
・クラウンパック（ＣＲＴ）カラムを使用し，キラルＨ
ＰＬＣ法によってジアステレオマー純度を測定した
（０．１重量％のＨＣｌＯ₄ を含有したＨ₂Ｏを移動相
として使用，流量０．６ｍｌ／分，２８０ｎｍ）。

【００６０】反応フラスコに物質を加える順序は，酢
酸，Ｄ−ＡＢＣＳ，第１の添加の硫酸，及びサリチルア
ルデヒドであり，この後に水を捕捉するために無水酢酸
が加えられ，次いで反応を開始させるためにＤＬ−ＨＰ
Ｇが加えられる。

【００６１】Ｄ−ＨＰＧとＤ−ＢＣＳの塩（再循環する
ことができる）を形成させるためのＤ−ＨＰＧ・Ｄ−Ｂ
ＣＳの加水分解 ２５０ｍｌ容量の３つ口丸底フラスコに，１０ｇ（２
０．４ミリモル）のＤ−ＨＰＧ・Ｄ−ＢＣＳ，１．１ｇ
（１０．４ミリモル）の炭酸ナトリウム，及び２３ｇの
メタノールを仕込んだ。機械的撹拌機，サーモウェル，
加熱マントル，及び窒素入口／バブラーシステムでキャ
ップされた凝縮器を，フラスコに装備した。フラスコ
は，大気圧にて窒素ブランケットの下側に配置した。

【００６２】Ｄ−ＨＰＧ・Ｄ−ＢＣＳは，メタノール中
でスラリーを形成した。このスラリーを約６０℃で約６
〜１０時間撹拌し，次いで室温に冷却した。

【００６３】形成されたＤ−ＨＰＧは上記スラリーから
濾過された固体であり，約１０ｍｌのメタノールを使用
して約６０℃で洗浄した。２０インチＨｇの減圧で４０
℃にて乾燥した後，９９．９９＋％の光学純度を有する
３２ｇ（理論収率の９４重量％）のＤ−ＨＰＧが得られ
た。

【００６４】ブロモショウノウスルホン酸のナトリウム
塩を含有したメタノール濾液に，メタノール１容当たり
約３容の酢酸を加えた。本混合物を蒸留してメタノール
を除去し，ブロモショウノウスルホン酸のナトリウム塩
を分割プロセスに再循環した。このとき分割能力の低下
は全く認められなかった。この単離プロセスでは，必要
に応じて炭酸アンモニウムを使用して，ブロモショウノ
ウスルホン酸のアンモニウム塩を得ることができる。

【００６５】図１〜３は，３つの異なる組成の異性体混
合物に対するＨＰＬＣクラマトグラムを示している。図
１は，上記の分割−相互転換のための出発物質として使
用されるＤＬ−ＨＰＧの初期ラセミ混合物に対するクロ
マトグラムを示している。図１においては，Ｄ−ＨＰＧ
が１０で表示されており，Ｌ−ＨＰＧが１２で表示され
ている。キャリブレーション測定に基づき，図１のクロ
マトグラムはＤ−ＨＰＧ：Ｌ−ＨＰＧの重量比が５０：
５０であることを示している。図３は，実施例７の生成
物Ｄ−ＨＰＧに対するクロマトグラムを示している。図
３においては，Ｄ−ＨＰＧが３０で表示されており，Ｌ
−ＨＰＧは検出されていない。図３のクロマトグラム
は，実施例７の生成物に関してＤ−ＨＰＧの含量が９
９．９９＋重量％であることを示している。図２は比較
のために示したものであり，現在知られている最も高い
純度のＤ−ＨＰＧに対するクロマトグラムである。図２
においては，Ｄ−ＨＰＧが２０で表示されており，Ｌ−
ＨＰＧが２２で表示されている。図２のクロマトグラム
は，Ｄ−ＨＰＧ：Ｌ−ＨＰＧの重量比が９５．５：０．
５であること示している。

【００６６】サリチルアルデヒド等の芳香族アルデヒド
を相互変換のための触媒として使用することを前述にて
説明した。相互転換プロセスに必要なイミンが，アミノ
酸の−ＮＨ₂ 官能基とサリチルアルデヒドのカルボニル
官能基とを横切って形成される。従って，当業者は，脂
肪族又は芳香族のアルデヒドもしくはケトンが触媒とし
て使用できることを認識している。しかしながら，α水
素原子を含有したカルボニル化合物は，酸性条件下では
自己縮合（アルドール縮合）を起こすので，α水素原子
をもたないカルボニル化合物（例えば芳香族アルデヒ
ド）を選択するのが望ましい。

【００６７】本発明において使用することのできる芳香
族アルデヒドの例としては，サリチルアルデヒド，ベン
ズアルデヒド，３，５−ジクロロサリチルアルデヒド，
ｐ−ニトロベンズアルデヒド，ｍ−ニトロベンズアルデ
ヒド，及びｏ−ニトロベンズアルデヒド等がある。

【００６８】α水素原子をもたない脂肪族アルデヒドも
使用することができ，例えばピバルアルデヒド等があ
る。

【００６９】ラセミ化に関する種々の検討により，酢酸
中におけるＤ−ＨＰＧからＤＬ−ＨＰＧへの相互転換速
度は，芳香族アルデヒドの電子的性質の関数であること
がわかった。電子欠乏性の芳香族アルデヒドを使用する
と，ラセミ化の速度が加速される。芳香環上に電子吸引
性の官能基が存在すると，触媒作用能力が向上する。表
２は，種々の芳香族アルデヒドを使用して行われた相互
転換に関する検討結果を示している。

【００７０】 各実験（実施例）は氷酢酸中で行った（Ｄ−ＨＰＧの１
容当たり氷酢酸を４容使用）。使用したアルデヒドの量
は，Ｄ−ＨＰＧの量を基準として１０モル％であった。

【００７１】前述のキラルＨＰＬＣ法を使用して相互転
換を測定した。

【００７２】アルテヒド触媒の種類と分割−相互転換が
行われる温度を適切に選択すると，所望の異性体への高
い転換率を得るのに必要な時間が大幅に短縮される。

【００７３】水の存在（ごく少量であっても）は，前述
したように，不斉転換時に得られるジアステレオマー過
剰率に悪影響を及ぼす。水はＤＬ異性体混合物に対する
溶媒として作用し，このため，分割−相互転換媒体中に
おける異性体混合物のＤ−塩への完全な転換が妨げられ
る。

【００７４】表３は，ＤＬ−ＨＰＧの分割−相互転換に
関する前述のプロセスにおいて得られるジアステレオマ
ー過剰率と転換率に及ぼす水の量の影響を示したさらな
るデータを提供している。

【００７５】 実施例７の水含量は，捕捉剤としての無水酢酸の使用に
より無視しうるものであること；そして表３の反応は７
０℃で約１８時間行ったこと以外は，全体としての反応
条件及び成分は実施例７の場合と同じであった。ジアス
テレオマー過剰率は，０．１％ＨＣｌ水溶液中で冷却し
た反応混合物サンプルについてキラルＨＰＬＣによって
測定した。

【００７６】低い転換率が得られたときは，沈澱プロセ
ス時に所望のＤ−異性体が非所望のＤＬ異性体で汚染さ
れている可能性がある。

【００７７】本発明のプロセスに対する最高収率は，酢
酸反応媒体に計算量の無水酢酸（カール−フィッシャー
滴定により求めた，酢酸中に存在する水の量を基準とし
て）を加えたときに得られた。遊離のα−アミノ酸は無
水酢酸と反応することが知られているので（対応するＮ
−アセチル誘導体を形成する），分割−相互転換プロセ
スの進行に応じて無水酢酸が反応媒体に加えられる最後
の成分となるような形で分割−相互転換プロセスを行
い，これによりＤＬ−ＨＰＧの分解は最小限に抑えられ
た。

【００７８】実施例１６ 沈澱による不斉転換： Ｌ−ホモアラニン−４−イル−
（メチル）リン酸（Ｌ−ＢＡＳＴ）の立体特異的合成 使用した反応装置と反応条件は，反応物質の量が少ない
ために装置のサイズを減少させたこと以外は，実施例７
の場合と実質的に同じであった。

【００７９】式 で示される１．６６ｇ（１０ミリモル）のＤＬ−ＢＡＳ
ＴＡ（アンモニウム塩）を１６ｍｌの酢酸に加え；次い
で３．２８ｇ（１０ミリモル）の３−ブロモショウノウ
−８−スルホン酸アンモニウム（Ｄ−ＡＢＣＳ）を加
え，そして１８ｍｌの酢酸中０．５Ｍ硫酸と５０マイク
ロリットルのサリチルアルデヒドを加えて，反応スラリ
ーを形成させた。

【００８０】上記のスラリーを撹拌し，約８０℃の温度
で約３０分間保持した。

【００８１】酢酸中０．５Ｍ硫酸のさらに２．４ｍｌ
を，約２時間かけて約７０℃の温度となっている反応ス
ラリーに加えた。

【００８２】次いでこの反応スラリーを７０℃の温度で
約１０時間保持し，その後スラリーを約２２℃に冷却し
濾過して，４．４ｇのＬ−ホモアラニン−４−イル−
（メチル）リン酸・Ｄ−ブロモショウノウスルホン酸
（Ｌ−ＢＡＳＴ・Ｄ−ＢＣＳ）を，ＤＬ−ＢＡＳＴＡ出
発物質を基準として約９６重量％の収率で得た。本生成
物の光学純度は９９．９％であった。次いで，実施例７
に記載したのと同じ加水分解法を使用して，Ｌ−ＢＡＳ
ＴＡ・Ｄ−ＢＣＳからＬ−ＢＡＳＴＡを得ることができ
る。

【００８３】実施例１７ 沈澱による不斉転換： ３−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−Ｌ−アラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）の立体特異的
合成 本実施例に対して使用した反応装置と反応条件は，反応
物質の量が少ないために装置のサイズを減少させたこと
以外は，実施例７の場合と実質的に同じであった。

【００８４】３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
ＤＬ−アラニン（ＤＬ−ＤＯＰＡ）（１．９７ｇ，１０
ミリモル）と酢酸（１６ｍｌ）との混合物を，３．２８
ｇ（１０ミリモル）の３−ブロモショウノウ−８−スル
ホン酸アンモニウム（Ｄ−ＡＢＣＳ）と接触させ；次い
で９ｍｌの酢酸中０．５Ｍ硫酸と５０マイクロリットル
のサリチルアルデヒドを加えて，反応スラリーを形成さ
せた。

【００８５】上記の反応スラリーを撹拌し，約８０℃の
温度で約３０分間保持した。

【００８６】次いで，酢酸中０．５Ｍ硫酸のさらに１．
２ｍｌを，約２時間かけて約７０℃の温度の反応スラリ
ーに加えた。

【００８７】次いで反応スラリーを約７０℃で約１０時
間保持した後，スラリーを約２２℃に冷却し，そして濾
過して４．９６ｇのＬ−ＤＯＰＡ・Ｄ−ＢＣＳを得た
（ＤＬ−ＤＯＰＡ出発物質の量を基準として約９６重量
％の収率）。本生成物の光学純度は約９９．０％であっ
た。Ｌ−ＤＯＰＡ・Ｄ−ＢＣＳは，実施例７に記載の加
水分解法を使用してＬ−ＤＯＰＡに転換させることがで
きる。

【００８８】上記の好ましい実施例は単に例証のための
ものであり，特許請求の範囲に規定されている本発明の
精神と範囲を逸脱することなく種々の変形が可能である
ことは言うまでもない。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は，ＤＬ−ＨＰＧの５０：５０ラセミ混合
物に対する高速液体クロマトグラム（ＨＰＬＣ）を示し
ている。

【図２】図２は，アルドリッチ・ケミカル社から市販の
Ｄ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン（Ｄ−ＨＰＧ）に
対するＨＰＬＣを示している。本生成物は，約９９．５
重量％のＤ−ＨＰＧと約０．５重量％のＬ−ｐ−ヒドロ
キシフェニルグリシン（Ｌ−ＨＰＧ）を含んでいる。

【図３】図３は，本発明の方法を使用して製造されたＤ
−ＨＰＧ（実施例７に記載）に対するＨＰＬＣを示して
いる。このＤ−ＨＰＧは９９．９９＋％の光学純度を有
する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨン・アール・ダーウオツチヤー アメリカ合衆国テキサス州コーパス・クリ ステイ，ワイルドウツド 757 (72)発明者 グラハム・エヌ・モツト アメリカ合衆国テキサス州コーパス・クリ ステイ，レイク・コモ 7417

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ） α−アミノ酸のＮＨ₂ 官能基に
   対して不可逆的なプロトン化を起こさない量の無機酸，
   及び触媒作用有効量の芳香族アルデヒドの存在下におい
   て，α−アミノ酸又はその塩の異性体混合物を，前記α
   −アミノ酸にとって少なくとも部分溶媒である有機酸中
   で少なくとも１種のキラル分割剤と接触させる工程；及
   び（ｂ） 前記α−アミノ酸と前記キラル分割剤との反
   応によって形成される所望のジアステレオマーの分割
   と，非所望のジアステレオマーのジアステレオマー相互
   転換とを同時に行う工程，このとき前記工程は，前記の
   分割−相互変換を促進するに足る温度にて，前記温度に
   おける分割−相互転換混合物が生成する圧力と同等の圧
   力にて，そして所望する収率の前記所望ジアステレオマ
   ーを所望する光学純度にて得るに足る時間にわたって行
   われる；を含む，α−アミノ酸立体異性体又はそれらの
   塩類の混合物を分割する方法。
2. 【請求項２】 前記光学分割が前記有機酸の沸点未満の
   温度で行われる，請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 前記温度の範囲が約６０℃〜約１２０℃
   である，請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】 前記分割−相互転換がバッチ方式で行わ
   れ，前記分割−相互転換の所要時間が約２４時間未満で
   ある，請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記分割−相互転換が連続的なプロセス
   にて行われる，請求項１〜３のいずれか一項に記載の方
   法。
6. 【請求項６】 前記α−アミノ酸又はその塩が，ＤＬ−
   ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン，ＤＬ−ホモアナリン
   −４−イル−（メチル）リン酸とそのアンモニウム塩，
   及び３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−ＤＬ−ア
   ラニンからなる群から選ばれる，請求項１記載の方法。
7. 【請求項７】 前記α−アミノ酸がＤＬ−ｐ−ヒドロキ
   シフェニルグリシンである，請求項６記載の方法。
8. 【請求項８】 前記キラル分割剤が（＋）−３−ブロモ
   ショウノウ−８−スルホン酸アンモニウム塩である，請
   求項７記載の方法。
9. 【請求項９】 前記有機酸がＣ₁ 〜Ｃ₆ アルカン酸から
   なる群から選ばれる，請求項１記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記有機酸が酢酸である，請求項９記
    載の方法。
11. 【請求項１１】 前記無機酸が，塩酸，硫酸，リン酸，
    トリフルオロメタンスルホン酸，及びトルエンスルホン
    酸からなる群から選ばれる，請求項１記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記無機酸が，塩酸，硫酸，及びリン
    酸からなる群から選ばれる無機強酸であり，前記接触工
    程時における前記無機強酸の濃度が，未反応のα−アミ
    ノ酸又はその塩の当量数を基準として１当量未満であ
    る，請求項１１記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記芳香族アルデヒドが芳香環上に電
    子吸引基を含む，請求項１記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記芳香族アルデヒドが，サリチルア
    ルデヒド，３，５−ジクロロベンズアルデヒド，及びｍ
    −ニトロベンズアルデヒドからなる群から選ばれる，請
    求項１３記載の方法。
15. 【請求項１５】 前記芳香族アルデヒドがサリチルアル
    デヒドである，請求項１４記載の方法。
16. 【請求項１６】 存在する水を取り除くために，前記分
    割−相互転換混合物に水捕捉剤が加えられる，請求項１
    記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記水捕捉剤が無水物である，請求項
    １６記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記無水物が前記有機酸の無水物であ
    る，請求項１７記載の方法。
19. 【請求項１９】 得られる前記所望ジアステレオマーを
    引き続き加水分解処理して，前記所望ジアステレオマー
    から所望の光学異性体を得る，請求項１記載の方法。
20. 【請求項２０】 （ａ） ＤＬ−ｐ−ヒドロキシフェニ
    ルグリシンのＮＨ₂官能基に対して不可逆的なプロトン
    化を起こさない量の無機酸，及び触媒作用有効量の芳香
    族アルデヒドの存在下において，ＤＬ−ｐ−ヒドロキシ
    フェニルグリシンの異性体混合物を，前記ＤＬ−ｐ−ヒ
    ドロキシフェニルグリシンにとって少なくとも部分溶媒
    である有機酸中で（＋）−３−ブロモショウノウ−８−
    スルホン酸アンモニウム塩と接触させる工程；及び
    （ｂ） Ｄ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン・（＋）
    −３−ブロモショウノウ−８−スルホン酸塩の分割と，
    Ｌ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン・（＋）−３−ブ
    ロモショウノウ−８−スルホン酸塩のＤＬ−ｐ−ヒドロ
    キシフェニルグリシンへの相互転換とを同時に行う工
    程，このとき前記工程は，約６０℃〜約１２０℃の範囲
    の温度にて，前記温度における分割−相互転換混合物が
    生成する圧力と同等の圧力にて，そして所望する収率の
    前記所望ジアステレオマーを所望する光学純度にて得る
    に足る時間にわたって行われる；を含む，ＤＬ−ｐ−ヒ
    ドロキシフェニルグリシンの異性体混合物の光学活性異
    性体を分割する方法。
21. 【請求項２１】 前記分割−相互転換がバッチ方式で行
    われ，前記分割−相互転換の所要時間が約２４時間未満
    である，請求項２０記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記分割−相互転換が連続的なプロセ
    スにて行われる，請求項２０記載の方法。
23. 【請求項２３】 得られる前記所望ジアステレオマーを
    引き続き加水分解処理して，前記所望ジアステレオマー
    から所望の光学異性体を得る，請求項２０記載の方法。