JP2023062038A

JP2023062038A - ガドブトロールの製造方法

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Publication number: JP2023062038A
Application number: JP2023019253A
Authority: JP
Inventors: ビョン、チャンホ; Changho Byeon; ユン、フェジン; Hoejin Yoon; キム、ムンス; Moonsoo Kim; チョン、ソンス; Seongsu Jeong; パク、ジョンムン; Jongmoon Park; リ、ジュンウォン; Junwon Lee; ウ、ソクフン; Seokhun Woo; キチャン、ソン; Sun Ki Chang
Original assignee: ST Pharm Co Ltd
Current assignee: ST Pharm Co Ltd
Priority date: 2018-08-23
Filing date: 2023-02-10
Publication date: 2023-05-02
Also published as: EP3819294A4; KR102167614B1; JP2021533146A; JP7284250B2; CN112585121B; US20210317142A1; EP3819294A1; WO2020040617A1; CN112585121A; KR20200022648A

Abstract

【課題】高純度のガドブトロールまたはその水和物を製造する新規な方法を提供する。【解決手段】本発明の製造方法は、従来のガドブトロールの合成方法とは異なり、ブトロール中間体の精製なしにインサイチュ（ｉｎ－ｓｉｔｕ）でガドリニウム錯体を形成して工程を簡素化し、樹脂精製工程を省略できるという利点がある。また、本発明の製造方法は、上記のような簡単な工程だけで高純度のガドブトロールまたはその水和物を高収率で製造することができるため、大量生産に有用に使用可能である。【選択図】なし

Description

本出願は２０１８年０８月２３日付の韓国特許出願第１０－２０１８－００９８５０１号に基づいた優先権の利益を主張し、該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は本明細書の一部として含まれる。

本発明は、ガドブトロールまたはその水和物の製造方法に関する。具体的には、本発明は、従来の合成方法とは異なり、中間体の純度を高規格で管理して高収率のガドブトロールが製造可能であり、合成ステップを簡素化して単価の節減が可能な製造方法に関する。

ガドリニウム（Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）含有造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔａｇｅｎｔ）分野において、ガドブトロール（Ｇａｄｏｂｕｔｒｏｌ）は、全世界的にガドビスト（Ｇａｄｏｖｉｓｔ）またはガダビスト（Ｇａｄａｖｉｓｔ）という商品名で市販されている。

下記化学式１で表されるガドブトロールは、ラセメート（Ｒａｃｅｍａｔｅ）であって、大環状リガンドである１０－（２，３－ジヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）プロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロデカン－１，４，７－三酢酸（ブトロール）とガドリニウム（ＩＩＩ）の非イオン性錯体であり、これは、特に臨床的に推奨される用量で組織水中のプロトンの緩和時間の短縮を誘発する。

ガドブトロールの合成方法は、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７、３６、６０８６－６０９３（非特許文献１）に三つの経路（スキーム１～３）が詳述されている。しかし、前記文献において、スキーム３の経路は、収率が低いために大量生産の側面では適しておらず、純度の側面ではＨＰＬＣ（固定相：シャンドン（ＳＨＡＮＤＯＮ）のハイパーシル（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ）フェニル（５μｍ）；移動相：アセトニトリル／ホウ酸塩緩衝液（ｐＨ８）（体積比２０／１００）；検出：ＵＶ検出器（２００ｎｍ）；注入体積：１０μｌ）により測定した時、約９０％の純度を有するガドブトロールが得られる。

一方、スキーム１の場合は、精製のために多量の樹脂を使用しなければならず、それに伴う塔（ｔｏｗｅｒ）などの特殊な施設を備えなければならないという短所がある。よって、スキーム１の方法は、単価上昇を招くため、大量生産に適用するのに困難である。また、スキーム２の場合は、収率が低く、純度も良くないという問題がある。

ＩＣＨガイドラインなどの国際基準では、不純物の含量が０．１％以下になるように勧めているため、ガドブトロールを医薬品として販売するためには、純度９９．９％以上の超高純度で製造されることが好ましい。しかし、前記文献に開示された方法は、工程が複雑であり、高純度のガドブトロールを製造することができない。

したがって、複雑な精製工程を用いることなく製造工程が単純であり、且つ、高純度のガドブトロールを高収率で製造することができ、その結果、大量生産の側面で有利な新しい製造方法の開発が求められてきた。

大韓民国登録特許公報第１０－１６５３０６４号Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７、３６、６０８６－６０９３

本発明の目的は、簡単かつ温和な工程だけで中間体の純度を高規格で管理して、高純度のガドブトロールまたはその水和物を高収率および低単価で製造する方法を提供することにある。

本発明の目的を達成するために、本発明は、ガドブトロールまたはその水和物の新しい製造方法を提供する。

具体的には、本発明の製造方法は次のステップを含むことができる。

（Ｓ－１）下記化学式３の化合物またはその塩をカルボキシメチル化反応させて下記化学式２の化合物を製造するステップ；および
（Ｓ－２）前記化学式２の化合物を塩基性加水分解させ、インサイチュ（ｉｎ－ｓｉｔｕ）でガドリニウム錯体を形成して下記化学式１の化合物を製造するステップ：

前記化学式において、
ＲはＣ₁－Ｃ₄の直鎖もしくは分枝状アルキルである。

以下では、各ステップについて詳しく説明する。

本明細書において、用語「水和物」とは、活性成分と水が非共有的分子間力により結合されているものであって、化学量論的または非化学量論的な量の水を含むことができる。前記水和物は、１モルの活性成分を基準に水を約０．２５モル～約１０モル比で含むことができ、好ましくは、１モルを含む一水和物であってもよい。ただ、これに限定されるものではない。

本明細書において、用語「塩」とは、酸と塩基との中和反応により生成された化合物である。本発明における塩は通常の方法により製造できる塩を含み、遊離酸（ｆｒｅｅａｃｉｄ）により形成された酸付加塩を意味する。例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウムまたはマグネシウムなどから製造された無機イオン塩；塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸または硫酸などから製造された無機酸塩；酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸またはバニリン酸などから製造された有機酸塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、ｐ－トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などから製造されたスルホン酸塩；グリシン、アルギニン、リジンなどから製造されたアミノ酸塩；またはトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどから製造されたアミン塩などが挙げられるが、列挙されたこれらの塩によって本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。

本明細書において、用語「カルボキシメチル化」とは、基質とカルボキシメチル基との間の固有結合の形成を意味する。

本明細書において、用語「塩基性加水分解」とは、塩基の存在下で行われる加水分解を意味し、自然界の化学反応中に水分子が作用して起こる分解反応である。本発明においては、エステルの塩基性加水分解反応である鹸化反応（Ｓａｐｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を意味する。

本明細書において、用語「インサイチュ」とは、一つの容器内で起こる反応を意味し、一般に、一つのチャンバー内で二つ以上の進行が連続的に進行すればインサイチュで反応するという。本発明は、塩基性加水分解反応が起こった後、インサイチュでガドリニウム錯体が形成される発明に関するものである。

本明細書において、用語「錯体」とは、一つまたはそれ以上の原子やイオンを中心に幾つかの他の原子・イオン・分子または原子団などが方向性を持って立体的に配位して一つの原子集団をなしているものをいう。特に中心原子が金属や金属様元素である場合を金属錯体といい、本発明は、中心原子がガドリニウムである化学式１で表される金属錯体化合物の製造方法に関する発明である。

本明細書において、用語「Ｃ_x－Ｃ_y」とは、炭素数ｘ以上ｙ以下を有する官能基を意味する。

（Ｓ－１）ステップ：カルボキシメチル化反応
本発明の製造方法において、前記（Ｓ－１）ステップは、下記化学式３の化合物またはその塩を出発物質にして下記化学式２の化合物を製造するカルボキシメチル化反応に関するものである。

Ｒは上記で定義された通りである。

本発明の具体例によれば、前記（Ｓ－１）ステップは、前記化学式３の化合物またはその塩と下記化学式４の化合物とを塩基の存在下で反応させて前記化学式２の化合物を製造することができる。

前記化学式４において、
Ｒは上記で定義された通りであり、
Ｘはハロゲン、ＴｓＯ^-またはＭｓＯ^-である。
本明細書において、用語「ハロゲン」とは、周期律表の１７族元素を示し、例えば、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を含む。

本明細書において、用語「ＴｓＯ^-」とは、トシレートといい、ｐ－トルエンスルホン酸の陰イオン（ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄ＳＯ₃ ^-）で表される。これは、上記のようにＴｓＯ^-として略称するかまたはｐ－トルエンスルホン酸のエステルといい、有機反応において良い離脱基として利用される。

本明細書において、用語「ＭｓＯ^-」とは、メシレートといい、メタンスルホン酸（ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ）の陰イオン（ＣＨ₃ＳＯ₃ ^-）で表される。これは、上記のようにＭｓＯ^-として略称するかまたはメタンスルホン酸のエステルといい、有機反応において良い離脱基として利用される。

本発明の具体例によれば、前記化学式３の化合物の塩は、下記化学式３－１の四塩酸塩であってもよい。

また、本発明の具体例によれば、前記化学式２の化合物は、Ｒがｔｅｒｔ－ブチルである下記化学式２－１の化合物であってもよい。

本発明の具体例によれば、前記（Ｓ－１）ステップは、水、Ｃ₁－Ｃ₄アルコールまたはその混合溶媒を用いることができる。前記混合溶媒として、好ましくは、水およびイソプロピルアルコールの混合溶媒を用いることができ、より好ましくは、水とイソプロピルアルコールを１：２～１：５の体積比（ｖ／ｖ）で含む混合溶媒を用いることができる。ただ、これに限定されるものではない。

本明細書において、用語「アルコール」とは、ヒドロキシ基がアルキルまたは置換されたアルキル基の炭素原子に結合された化合物を意味する。

本発明の具体例によれば、前記（Ｓ－１）ステップは、無機塩基の存在下で反応を行うことができる。好ましくは、前記無機塩基として炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ₃）またはその混合物を用いることができる。ただ、これらに限定されるものではない。

本発明の具体例によれば、前記（Ｓ－１）ステップの反応は７０～９０℃で行われ、好ましくは７５～８５℃で行われ、より好ましくは７７～８３℃で行われることができる。ただ、これに限定されるものではない。

本発明の具体例によれば、前記（Ｓ－１）ステップは、前記化学式２の化合物を結晶化させる工程をさらに含むことができる。

前記結晶化工程で用いられる溶媒としては、塩化メチレン、Ｃ₃－Ｃ₁₂エステルまたはその混合物を用いることができる。前記混合物としては、好ましくは、塩化メチレンおよびエチルアセテートの混合物を用いることができ、より好ましくは、塩化メチレンとエチルアセテートを１：７～１：１０の体積比（ｖ／ｖ）で含む混合物を用いることができる。ただ、これに限定されるものではない。

本明細書において、用語「結晶化」とは分離技術の一分野として溶液に溶存している溶質を固相に析出し出す過程を意味し、結晶化過程を通じて所望の物質を容易に分離することができる。
本発明において、前記（Ｓ－１）ステップにより、前記化学式２の化合物を９０％以上、好ましくは９５％以上の高収率で得ることができる。

（Ｓ－２）ステップ：ガドブトロールの合成（ｉｎ－ｓｉｔｕ）
本発明の製造方法において、前記（Ｓ－２）ステップは、下記化学式２の化合物を塩基性加水分解反応させてブトロールを製造した後、別途の精製なしにインサイチュ（ｉｎ－ｓｉｔｕ）でガドリニウム錯体を形成して下記化学式１の化合物を製造するステップである。

Ｒは上記で定義された通りである。

本発明の具体例によれば、前記（Ｓ－２）ステップは、樹脂を用いなくてもよい。後述するように、（Ｓ－２）ステップでは、樹脂を用いなくても効果的に反応中に発生する塩を除去してより簡単な工程でブトロールを製造できるという利点がある。

本発明の具体例によれば、前記塩基性加水分解反応は、エステルの通常の塩基性加水分解反応条件を利用して行うことができる。好ましくは、前記化学式２の化合物に水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液を加えて行うことができる。

また、前記塩基性加水分解反応は６０～１００℃で行われ、好ましくは７０～９０℃で行われ、より好ましくは７５～８５℃で行われることができる。ただ、これに限定されるものではない。

本発明の具体例によれば、前記塩基性加水分解反応の完了後、ｐＨを酸性条件に調節してブトロール化合物を製造することができ、好ましくは、ＨＢｒを用いてｐＨを調節することができる。前記ｐＨは、好ましくは２～５に調節し、より好ましくは３～４に調節し、さらに好ましくは３．３～３．７に調節することができる。従来のガドブトロールの合成方法は、製造されたブトロールを樹脂などで精製しなければならなかったが、本発明の製造方法は、ｐＨの調節だけでブトロールの精製なしにインサイチュ（ｉｎ－ｓｉｔｕ）でガドリニウム錯体形成反応にそのまま用いることができる。

本発明の具体例によれば、前記（Ｓ－２）ステップは、塩基性加水分解反応により製造されたブトロールにガドリニウムイオン供給源を反応させて、ブトロールのガドリニウム錯体であるガドブトロールを連続的に製造することができる。

本発明の具体例によれば、前記ガドリニウムイオン供給源としては、ガドリニウムイオンを供給できる全ての化合物を用いることができ、酸化ガドリニウム、酢酸ガドリニウムまたは塩化ガドリニウムを用いることができる。好ましくは、酸化ガドリニウムを用いることができる。ただ、これらに限定されるものではない。

本発明において、前記ガドリニウム錯体形成反応は５０～１００℃で行われ、好ましくは７０～９５℃で行われ、より好ましくは８７～９３℃で行われることができる。ただ、これに限定されるものではない。

本発明の具体例によれば、前記（Ｓ－２）ステップは、塩除去工程を含むことができる。前記塩除去工程は、ナノフィルタ（ｎａｎｏｆｉｌｔｅｒ）を通して行うことができる。前記塩除去工程で用いられるナノフィルタとしては、例えば、ＤＫ１８１２Ｇ／Ｅ（製造会社：ＰＵＲＥＴＥＣＨＰ＆Ｔ）を用いることができる。前記塩除去工程は、追加工程なしに反応後に残っていた塩（ｓａｌｔ）を除去して工程が簡素化され、ガドブトロールの大きさなどの品質を均一にし、ガドブトロールの純度を高めることができる。また、前記塩除去工程は、有機溶媒または無機溶媒などが用いられなくても工程を行うことができるため、環境に優しく、経済的に有利な効果を有することができる。前記塩除去工程は、濾液の電気伝導度が５００μＳ／ｃｍ以下で行われることができる。前記電気伝導度が５００μＳ／ｃｍを超過する場合には、塩（ｓａｌｔ）が十分に除去されないため、ガドブトロールの純度が低くなるという問題が発生する。

また、本発明の具体例によれば、前記塩除去工程は、前記ガドリニウム錯体形成反応により製造された粗（ｃｒｕｄｅ）ガドブトロール１ｇ当たりに２００～３００ｍｌの水を用いて行われ、好ましくは２２０～２８０倍の水を用いて行われ、より好ましくは２４０～２６０倍の水を用いて行われることができる。ただ、これに限定されるものではない。

本発明の具体例によれば、前記（Ｓ－２）ステップは、ガドブトロールの結晶化工程をさらに含むことができる。前記結晶化ステップで用いられる溶媒としては、水、Ｃ₁－Ｃ₄アルコールまたはその混合物を用いることができ、好ましくは、メタノールまたは無水エタノールを用いることができる。ただ、これらに限定されるものではない。

（Ｓ－３）ステップ：ガドブトロールまたはその水和物の精製
本発明の製造方法は、前記（Ｓ－２）ステップで製造された粗（ｃｒｕｄｅ）ガドブトロールを精製するステップ（Ｓ－３）を選択的にさらに含むことができる。

本発明の具体例によれば、前記（Ｓ－３）ステップは、樹脂を用いてガドブトロールを精製することができる。前記樹脂は陽イオン交換樹脂および陰イオン交換樹脂を含むことができ、好ましくは、これらの体積比（ｖ／ｖ）は１：１～１：３である。ただ、これに限定されるものではない。

本発明の他の具体例によれば、前記（Ｓ－３）ステップは、ガドブトロールを結晶化させる工程をさらに含むことができる。前記結晶化ステップで用いられる溶媒としては、水、Ｃ₁－Ｃ₄アルコールまたはその混合物を用いることができ、好ましくは、エタノールを用いることができる。ただ、これらに限定されるものではない。

本発明において、前記（Ｓ－３）ステップからガドブトロールまたはその水和物を９９％以上、好ましくは９９．５％以上、より好ましくは９９．９％以上の高純度で得ることができる。

本発明において、前記化学式１～３で表される化合物は、前記化合物またはその塩だけでなく、それより製造できる溶媒和物、水和物および立体異性体も本発明の範疇内に全て含まれる。

本発明の好ましい具体例によれば、ガドブトロールは、下記反応式１～２で表される方法により製造できる。

本発明の製造方法は、従来のガドブトロールの合成方法とは異なり、ブトロール中間体の精製なしにインサイチュ（ｉｎ－ｓｉｔｕ）でガドリニウム錯体を形成して工程を簡素化し、樹脂精製工程を省略できるという利点がある。また、本発明の製造方法は、上記のような簡単な工程だけで高純度のガドブトロールまたはその水和物を高収率で製造することができるため、大量生産に有用に使用可能である。

以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。但し、下記の実施例は本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、下記の実施例によって本発明の内容が限定されるものではない。

また、以下にて言及された試薬および溶媒は、特に言及しない限り、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＫｏｒｅａおよび大井化金（株）から購入したものである。ＩＲはＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製のＣａｒｙ６３０ＦＴＩＲを用いて測定し、ＨＰＬＣはＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｉｇｅｓ社製の１２００ＳｅｒｉｅｓとＴｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のＤｉｏｎｅｘＵｌｔｉｍａｔｅ３０００ｓｅｒｉｅｓとＤｉｏｎｅｘｃｏｒｏｎａＶｅｏＲＳｄｅｔｅｃｔｏｒを用いて測定し、¹³ＣＮＭＲはＢｒｕｃｋｅｒ社製のＢｉｏｓｐｉｎＡＧ、Ｍａｇｎｅｔｓｙｓｔｅｍ４００’５４Ａｓｃｅｎｄを用いて１００ＭＨｚにおいて測定し、ＭＳはＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｉｇｅｓ社製の６１２０ＱｕａｄｒｕｐｏｅＬＣ／ＭＳを用いて測定した。純度は、ＨＰＬＣの面積％とヨーロッパ薬局方「Ｇａｄｏｂｕｔｒｏｌｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ」のＲｅｌａｔｅｄｓｕｂｓｔａｎｃｅｓの分析法を引用して測定した。Ｅｌｅｍｅｎｔａｒｙａｎａｌｙｓｉｓは、Ｃ、ＨおよびＮに対してはＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のＦｌａｓｈＥＡ－２０００ＯｒｇａｎｉｃＥｌｅｍｅｎｔａｌＡｎａｌｙｚｅｒを用いて測定し、Ｏに対してはＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ社製のＦｌａｓｈＥＡ－１１１２ＳｅｒｉｅｓＥｌｅｍｅｎｔａｌＡｎａｌｙｚｅｒを用いて測定した。

実施例１：１０－（２，３－ジヒドロキシ－１（ヒドロキシメチル）プロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸のガドリニウム錯体（ガドブトロール）の製造
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’，２’’－（１０－（１，３，４－トリヒドロキシブタン－２－イル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）トリアセテートの製造
３－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）ブタン－１，２，４－トリオール四塩酸塩（１００ｇ、０．２３６８ｍｏｌ）を精製水５００ｍｌとイソプロピルアルコール１０００ｍｌに溶解攪拌した。常温で炭酸カリウム（３２７ｇ、２．３６８４ｍｏｌ）を添加し、ｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（１４３．２ｇ、０．７４３４ｍｍｏｌ）を徐々に投入した。投入が完了すれば、７７～８３℃で反応を進行し、反応が完了すれば、精製水２００ｍｌを投入し攪拌して溶解した。溶解後、有機層は減圧下で濃縮して除去した後、精製水１０００ｍｌとトルエン１０００ｍｌを用いて有機層を分離し、分離した有機層に塩酸５００ｍｌを投入して水層を分離した。分離した水層に塩化メチレン５００ｍｌを投入し、炭酸ナトリウム（１００ｇ）を用いてｐＨを９．３～９．８に調節した後に有機層を分離した。分離した有機層を脱水を進行した後に減圧下で濃縮した。濃縮残渣に塩化メチレン（２００ｍｌ）とエチルアセテート（１４００ｍｌ）を用いて結晶化を進行し、生成された固体を濾過および乾燥して表題化合物１３９．２ｇ（収率：９５％、純度：９７．７％）を得た。
[結１]

ステップ２：１０－（２，３－ジヒドロキシ－１（ヒドロキシメチル）プロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸のガドリニウム錯体（ガドブトロール）の製造
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル－２，２’，２’’－（１０－（１，３，４－トリヒドロキシブタン－２－イル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）トリアセテート（１３９．２ｇ、０．２２５ｍｏｌ）を精製水５５７ｍｌに溶解攪拌しながら、水酸化ナトリウム（３１．５ｇ、０．７８７５ｍｏｌ）を投入し、内部温度を７５～８０℃に昇温した。昇温が完了すれば、同一温度で３時間反応を進行して反応終結を確認し、１５℃以下に冷却した。

冷却完了後、臭素酸を用いてｐＨを３．３～３．７に調節し、脱色処理後、酸化ガドリニウム（５７．０９ｇ、０．１５７５ｍｏｌ）を投入した。内部温度を８７～９３℃に昇温し、同一温度で１時間攪拌した。反応終結を確認した後、反応液を珪藻土を用いて濾過した。濾液は減圧下で濃縮した。濃縮残渣に精製水１３９．２ｍｌを投入し、内部温度を７０℃以上に昇温した後に攪拌溶解した。溶解完了後、メタノール２７８５ｍｌを入れて３時間還流攪拌した。室温に冷却し、同一温度で２時間以上攪拌した後、窒素大気下で濾過した。濾過した結晶を内部温度５０℃以下で真空乾燥して表題化合物１２６．２ｇ（収率：９０％、含量：８３．０％）を得た。
[結２]

実施例２：１０－（２，３－ジヒドロキシ－１（ヒドロキシメチル）プロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸のガドリニウム錯体（ガドブトロール）の製造
実施例１のステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル－２，２’，２’’－（１０－（１，３，４－トリヒドロキシブタン－２－イル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）トリアセテート（１３９．２ｇ、０．２２５ｍｏｌ）を精製水５５７ｍｌに溶解攪拌しながら、水酸化ナトリウム（３１．５ｇ、０．７８７５ｍｏｌ）を投入し、内部温度を７５～８０℃に昇温した。昇温が完了すれば、同一温度で３時間反応を進行し、反応終結を確認した後に１５℃以下に冷却した。

冷却完了後、臭素酸を用いてｐＨを３．３～３．７に調節し、脱色処理後、酸化ガドリニウム（５７．０９ｇ、０．１５７５ｍｏｌ）を投入した。内部温度を８７～９３℃に昇温し、同一温度で１時間攪拌した。反応終結を確認した後に室温に冷却し、反応液を珪藻土を用いて濾過した。濾液を希釈し、水３４８００ｍｌを用いてナノフィルタ（ＤＫ１８１２Ｇ／Ｅ（製造会社：ＰＵＲＥＴＥＣＨＰ＆Ｔ）で塩を除去した。残留した混合液は減圧下で濃縮した。濃縮残渣に精製水１３９．２ｍｌを投入し、内部温度を７０℃以上に昇温した後に攪拌溶解した。溶解完了後、メタノール１３９２ｍｌを入れて３時間還流攪拌した。室温に冷却し、同一温度で２時間以上攪拌した後、窒素大気下で濾過した。濾過した結晶を内部温度５０℃以下で真空乾燥して表題化合物８２．７ｇ（収率：５９％、純度：９９．９７％）を得た。
[結３]

実施例３：１０－（２，３－ジヒドロキシ－１（ヒドロキシメチル）プロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸のガドリニウム錯体（ガドブトロール一水和物）の製造
実施例１のステップ２で製造された１０－（２，３－ジヒドロキシ－１（ヒドロキシメチル）プロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸のガドリニウム錯体（１２６．２ｇ、０．２０２５ｍｏｌ）を精製水１２６２ｍｌに溶解攪拌した。酸化ガドリニウム濾液に陽イオン交換樹脂１２６ｍｌおよび陰イオン交換樹脂２５２ｍｌの樹脂を入れ、攪拌後に濾過を進行し、減圧下で濃縮した。濃縮残渣に精製水１２６．２ｍｌを投入し、内部温度７０℃以上で攪拌した。溶解完了後、エタノール１２６２ｍｌを入れて３時間還流攪拌した。室温に冷却し、同一温度で２時間以上攪拌した後、窒素大気下で濾過した。濾過した結晶を内部温度５０℃以下で真空乾燥して表題化合物９４．６ｇ（収率：７５．０％、純度：９９．９９％）を得た。
[結４]

実施例４：１０－（２，３－ジヒドロキシ－１（ヒドロキシメチル）プロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸のガドリニウム錯体（ガドブトロール）の製造
溶解完了後、メタノールを２７８５ｍｌだけ入れたことを除いては、実施例２と同様の方法により表題化合物７９．９ｇ（収率：５７％、純度：９９．９７％）を得た。
[結５]

実施例５：１０－（２，３－ジヒドロキシ－１（ヒドロキシメチル）プロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸のガドリニウム錯体（ガドブトロール一水和物）の製造
溶解完了後、メタノールの代わりに無水エタノール２７８５ｍｌを入れたことを除いては、実施例２と同様の方法により表題化合物８８．３ｇ（収率：６３％、純度：９９．９７％）を得た。
[結６]

比較例１
従来技術（Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７、３６、６０８６－６０９３）に開示されたスキーム１に従ってガドブトロールを製造した。
収率６５％、純度９５．９８％
Ｉｎｆｒａｒｅｄｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）：実施例１と同一である。

比較例２
従来技術（Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７、３６、６０８６－６０９３）に開示されたスキーム２に従ってガドブトロールを製造した。
収率６３％、純度９３．５７％
Ｉｎｆｒａｒｅｄｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）：実施例１と同一である。

本発明の製造方法は、従来のガドブトロールの合成方法とは異なり、ブトロール中間体の精製なしにインサイチュ（ｉｎ－ｓｉｔｕ）でガドリニウム錯体を形成して工程を簡素化し、樹脂精製工程を省略できるという利点がある。また、本発明の製造方法は、上記のような簡単な工程だけで高純度のガドブトロールまたはその水和物を高収率で製造することができるため、大量生産に有用に使用可能であるゆえ、関連の産業分野に有用に利用できると期待される。

Claims

（Ｓ－１）下記化学式３の化合物またはその塩をカルボキシメチル化反応させて下記化学式２の化合物を製造するステップ；および
（Ｓ－２）前記化学式２の化合物を塩基性加水分解させ、インサイチュ（ｉｎ－ｓｉｔｕ）でガドリニウム錯体を形成して下記化学式１の化合物を製造するステップ；
を含む、ガドブトロールまたはその水和物の製造方法：

前記化学式２において、
ＲはＣ₁－Ｃ₄の直鎖もしくは分枝状アルキルである。
前記（Ｓ－１）ステップは、前記化学式３の化合物またはその塩と下記化学式４の化合物とを塩基の存在下で反応させる、請求項１に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法：

前記化学式４において、
ＲはＣ₁－Ｃ₄の直鎖もしくは分枝状アルキルであり、
Ｘはハロゲン、ＴｓＯ^-またはＭｓＯ^-である。
前記（Ｓ－１）ステップの前記化学式３の化合物の塩は、下記化学式３－１の四塩酸塩である、請求項１に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記（Ｓ－１）ステップの前記化学式２の化合物は、下記化学式２－１の化合物である、請求項１に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記（Ｓ－１）ステップは、水、Ｃ₁－Ｃ₄アルコールまたはその混合溶媒において行われる、請求項１に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記混合溶媒は、水およびイソプロピルアルコールの混合物である、請求項５に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記塩基は無機塩基である、請求項２に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記無機塩基は、炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ₃）またはその混合物である、請求項７に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記（Ｓ－１）ステップは、結晶化工程をさらに含む、請求項１に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記結晶化ステップで用いられる溶媒は、塩化メチレン、Ｃ₃－Ｃ₁₂エステルまたはその混合物である、請求項９に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記混合物は、塩化メチレンおよびエチルアセテートの混合物である、請求項１０に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記（Ｓ－２）ステップは樹脂を用いない、請求項１に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記（Ｓ－２）ステップは、塩基性加水分解反応の完了後にｐＨを酸性に調節する工程を含む、請求項１に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記ｐＨは２～５である、請求項１３に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記（Ｓ－２）ステップは、ガドリニウムイオン供給源を加える、請求項１に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記ガドリニウムイオン供給源は、酸化ガドリニウム、酢酸ガドリニウムまたは塩化ガドリニウムである、請求項１５に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記（Ｓ－２）ステップは、塩除去工程を含む、請求項１に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記塩除去工程は、ナノフィルタを通して行われる、請求項１７に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記塩除去工程は、濾液の電気伝導度が５００μＳ／ｃｍ以下である、請求項１７に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記塩除去工程は、前記ガドリニウム錯体形成反応により製造された粗（ｃｒｕｄｅ）ガドブトロール１ｇ当たりに２００～３００ｍｌの水を用いて行われる、請求項１７に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記（Ｓ－２）ステップは、結晶化工程をさらに含む、請求項１に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記結晶化ステップで用いられる溶媒は、水、Ｃ₁－Ｃ₄アルコールまたはその混合物である、請求項２１に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記結晶化ステップで用いられる溶媒は、メタノールまたは無水エタノールである、請求項２２に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
（Ｓ－３）粗（ｃｒｕｄｅ）ガドブトロールを樹脂で精製するステップをさらに含む、請求項１に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記樹脂は、陽イオン交換樹脂および陰イオン交換樹脂を含む、請求項２４に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記陽イオン交換樹脂および陰イオン交換樹脂の体積比は１：１～１：３である、請求項２５に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記（Ｓ－３）ステップは、結晶化工程をさらに含む、請求項１に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記結晶化ステップで用いられる溶媒は、水、Ｃ₁－Ｃ₄アルコールまたはその混合物である、請求項２７に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
前記結晶化ステップで用いられる溶媒はエタノールである、請求項２８に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。