CN108409589A - 一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法 - Google Patents
一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108409589A CN108409589A CN201810252541.1A CN201810252541A CN108409589A CN 108409589 A CN108409589 A CN 108409589A CN 201810252541 A CN201810252541 A CN 201810252541A CN 108409589 A CN108409589 A CN 108409589A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- beta
- amino acid
- acid esters
- preparation
- raceme
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种带手性的β‑氨基酸酯的制备方法，其步骤为：首先通过对卤苯甲醛与丙二酸和乙酸铵反应制备β‑氨基酸消旋体，再通过β‑氨基酸消旋体与氯化亚砜反应制备β‑氨基酸酯消旋体，拆分β‑氨基酸酯消旋体制备出带手性的β‑氨基酸酯。本发明公开的方法合成步骤短、周期短、成本低、总收率高，可用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于氨基酸酯合成领域，具体涉及一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法。
背景技术
氨基酸是组成蛋白质的基本单元，在人体及动物生命活动中起着举足轻重的作用。光学纯氨基酸是合成多肽和内酰胺类抗生素等药物的重要中间体，在药物合成、新材料合成、食品添加剂和精细化学品的开发等方面都具有巨大的应用价值。然而，人工合成的氨基酸大多是外消旋体，在多数情况下，外消旋氨基酸的两个异构体具有不同的生理作用，有时甚至药性完全相反，对外消旋氨基酸进行拆分是一种获得手性氨基酸的重要方法。目前，α氨基酸的拆分方法主要有化学拆分法、手性膜拆分法、色谱拆分法，酶拆分法、诱导结晶法和提取拆分法等。但是，对于β氨基酸的拆分方法却报道很少。
1999年，Younghee Lee等人在文献“Traceless Solid-Phase Synthesis ofChiral 3-Arylβ-Amino Acid Containing Peptides Using a Side-Chain-Tetheredβ-Amino Acid Building Block”中以对溴苯甲醛为起始原料，通过三步反应得到了手性的β-氨基酸酯(式1)，但是该路线有以下不足之处：第一步手性源太贵；第二步反应温度在-78℃，对反应设备要求高。
2009年，Vicente Gotor等人在文献“Stereoselective ChemoenzymaticPreparation of b-Amino Esters:Molecular Modelling Considerations in Lipase-Mediated Processes and Application to the Synthesis of(S)-Dapoxetine”中以消旋的β-氨基酸酯为起始原料，用PCL作为手性拆分剂，通过一步得到R-构型的β-氨基酸酯和S-构型的手性氨基酸(式2)，虽然此反应简单，但是PCL酶价格昂贵。
2010年，Guohua Hou等人在文献“Highly Efficient Iridium-CatalyzedAsymmetric Hydrogenation of Unprotectedβ-Enamine Esters”中以化合物1为起始原料，通过手性配体催化剂一步合成手性的β-氨基酸酯(式3)，该路线反应简单，但是所用的手性配体价格昂贵。
综上所述，现有合成带手型的β-氨基酸酯的方法所用原料价格高、反应条件苛刻、对设备要求高。
发明内容
本发明的目的在于：针对上述存在的问题，本发明提供了一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法，该方法采用拆分步骤，对合成的β-氨基酸酯消旋体进行拆分得到带手性的β-氨基酸酯。此方法步骤短、成本低、工艺操作方便、安全且带手性的β-氨基酸酯的总收率高。
本发明采用的技术方案如下：一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法，包括三个反应步骤：
(1)β-氨基酸消旋体的制备：
(2)β-氨基酸酯消旋体的制备
(3)β-氨基酸酯的拆分
其中，三个步骤中，X为F、Cl、Br中的一种；所述拆分剂为青霉素酰化酶PGA、天冬氨酸中的至少一种，优选天门冬氨酸。
所述步骤(3)的具体操作过程如下：将通过步骤(2)制备的β-氨基酸酯消旋体溶于有机溶剂，加入少量去离子水，再加入拆分剂，控制整个过程中反应体系的温度在26-30℃，反应持续24-36h，进行分离纯化，得到带手性的β-氨基酸酯。
进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃、DMF、丙酮、乙醚、DMSO、甲醇、乙腈中的至少一种，所述β-氨基酸酯消旋体与有机溶剂的质量比为1：10.0-1:13.5，优选1:10。
进一步地，所述步骤(3)中β-氨基酸酯消旋体与拆分剂的当量比为1:0.3-1:0.8，优选1:0.7。
具体地，制备带手性的β-氨基酸酯，需要将β-氨基酸酯消旋体溶解在合适的有机溶剂中，并加入适当的拆分剂进行拆分，使之在一定温度下反应一定的时间，再进行分离纯化处理。在制备过程中，有机溶剂与拆分剂的量需严格控制，才能制备出高产率的带手性的β-氨基酸酯。
所述步骤(3)中的分离纯化具体操作步骤为：拆分过滤后的粗品经过2-4次重结晶直到光学纯度即ee值达标后，过滤，固体加水，用碳酸钾水溶液调节pH在9-10之间进行盐解，然后用醚类进行产物萃取，再经盐洗、过滤、浓缩至干，加溶剂在0-5℃下搅拌析晶，过滤，烘干即得带手性的β-氨基酸酯。
进一步地，所述萃取用醚为甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、乙醚中的至少一种，优选甲基叔丁基醚；所述析晶用溶剂为石油醚、正庚烷、乙醚、氯仿、四氯化碳、苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的至少一种，优选石油醚。
具体地，萃取用醚和析晶用溶剂的选择直接影响萃取和析晶效果，而萃取和析晶的效果进一步影响带手性的β-氨基酸酯的产率。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明以对卤苯甲醛为起始原料，通过3步反应得到带手性的β-氨基酸酯，本发明所采用的方法成本低廉，简便易行，对设备要求不高，安全且总收率高，适于工业化应用。
附图说明
本发明将通过例子并参照附图的方式说明，其中：
图1：制备带手性的β-氨基酸酯的反应式。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
根据本发明说明书(包括任何附加权利要求、摘要)的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
β-氨基酸酯的拆分方法，如下式所示：
将3-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸甲酯(1.6kg，1.0eq)、D-天门冬氨酸(0.51kg，0.7eq)、去离子水(2.0kg)依次加到四氢呋喃(16.0kg)溶液中，升温至26-30℃后，保温26-30℃下反应24-36h，取样中控固体光学纯度即ee值在85-93％之间后，其余体系全部过滤得到固体A1。然后将固体A1加入到四氢呋喃(10.0kg)溶液中，保温26-30℃反应12-24h后，取样中控固体的ee值在95-98％之间后，其余体系全部过滤得到固体A2,然后再将固体A2加入到四氢呋喃(8.0kg)溶液中，保温26-30℃反应12-24h后，取样中控固体ee值在98-99％之间后，其余体系全部过滤得到手性纯度很高的固体A3，将固体A3加入到自来水(5.0kg)中，用碳酸钾水溶液调pH＝9-10解盐，用甲基叔丁基醚(8.0kg)萃取产物，有机相再进行盐洗后，过滤，浓缩干，加石油醚(2.0kg)0-10℃下搅拌析晶，过滤，烘干得到带手性的β-氨基酸酯(0.45kg)，ee％＝99.3％，收率：28％。
实施例2
β-氨基酸酯的拆分方法，如下式所示：
将3-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸甲酯(1.6kg，1.0eq)、D-天门冬氨酸(0.43kg，0.6eq)、去离子水(2.0kg)依次加到四氢呋喃(16.0kg)溶液中，升温至26-30℃后，保温26-30℃反应24-36h后，取样中控固体光学纯度即ee值在85-93％之间后，其余体系全部过滤得到固体A1。然后将固体A1加入到四氢呋喃(10.0kg)溶液中，保温26-30℃反应12-24h后，取样中控固体ee值在95-98％之间后，其余体系全部过滤得到固体A2,然后再将固体A2加入到四氢呋喃(8.0kg)溶液中，保温26-30℃反应12-24h后，取样中控固体ee值在95-98％之间后，其余体系全部过滤得到手性纯度很高的固体A3，将固体A3加入到自来水(5.0kg)中，用碳酸钾水溶液调pH＝9-10解盐，用甲基叔丁基醚(8.0kg)萃取产物，有机相再进行盐洗后，过滤，浓缩干，加石油醚(2.0kg)0-10℃下搅拌析晶，过滤，烘干得到带手性的β-氨基酸酯(0.48kg)，ee％＝97.0％，收率：30％。
实施例3
β-氨基酸酯的拆分方法，如下式所示：
将3-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸甲酯(1.6kg，1.0eq)、D-天门冬氨酸(0.36kg，0.5eq)、去离子水(2.0kg)依次加到四氢呋喃(16.0kg)溶液中，升温至26-30℃后，保温26-30℃反应24-36h后，取样中控固体光学纯度即ee值在50-57％之间后，其余体系全部过滤得到固体A1。然后将固体A1加入到四氢呋喃(10.0kg)溶液中，保温26-30℃反应12-24h后，取样中控固体ee值在53-58％之间后，其余体系全部过滤得到固体A2,然后再将固体A2加入到四氢呋喃(8.0kg)溶液中，保温26-30℃反应12-24h后，取样中控固体ee值在55-62％之间后，其余体系全部过滤得到手性纯度的固体A3，将固体A3加入到自来水(5.0kg)中，用碳酸钾水溶液调PH＝9-10解盐，用甲基叔丁基醚(8.0kg)萃取产物，有机相再进行盐洗后，过滤，浓缩干，加石油醚(2.0kg)0-10℃下搅拌析晶，过滤，烘干得到带手性的β-氨基酸酯(0.62kg)，ee％＝61％，收率：39％。
通过实施例1,2,3的比对发现，当β-氨基酸酯消旋体与拆分剂的当量比为1:0.7时，所得到的带手性的β-氨基酸酯的光学纯度比较高，说明拆分剂的用量在此发明中占据重要作用。从表1的实施例1、2、3所示的峰面积比对发现，峰1和峰2的峰面积差异最大即拆分效果最好的为实施例1所得产物，亦可说明拆分剂的用量对拆分效果有明显的影响。
实施例4
β-氨基酸酯的拆分方法，如下式所示：
将3-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸甲酯(1.6kg，1.0eq)、D-天门冬氨酸(0.51kg，0.7eq)、去离子水(2.0kg)依次加到四氢呋喃(16.0kg)溶液中，升温至26-30℃后，保温26-30℃下反应24-36h，取样中控固体光学纯度即ee值在85-93％之间后，其余体系全部过滤得到固体A1。然后将固体A1加入到四氢呋喃(10.0kg)溶液中，保温26-30℃反应12-24h后，取样中控固体的ee值在95-98％之间后，其余体系全部过滤得到固体A2,然后再将固体A2加入到四氢呋喃(8.0kg)溶液中，保温26-30℃反应12-24h后，取样中控固体ee值在98-99％之间后，其余体系全部过滤得到手性纯度很高的固体A3，将固体A3加入到自来水(5.0kg)中，用碳酸钾水溶液调PH＝9-10解盐，用甲基叔丁基醚(8.0kg)萃取产物，有机相再进行盐洗后，过滤，浓缩干，加正庚烷(2.0kg)0-10℃下搅拌析晶，过滤，烘干得到带手性的β-氨基酸酯(0.40kg)，ee％＝89.1％，收率：24.8％。
通过实施例1,4比对发现，析晶用溶剂的种类会影响带手性β-氨基酸酯的产率和光学纯度，当析晶用溶剂为石油醚时，带手性β-氨基酸酯的产率和光学纯度均较高。
实施例5
β-氨基酸酯的拆分方法，如下式所示：
将3-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸甲酯(1.6kg，1.0eq)、D-天门冬氨酸(0.43kg，0.6eq)、去离子水(2.0kg)依次加到丙酮(16.0kg)溶液中，升温至26-30℃后，保温26-30℃反应24-36h后，取样中控固体光学纯度即ee值在85-93％之间后，其余体系全部过滤得到固体A1。然后将固体A1加入到丙酮(10.0kg)溶液中，保温26-30℃反应12-24h后，取样中控固体ee值在95-98％之间后，其余体系全部过滤得到固体A2,然后再将固体A2加入到丙酮(8.0kg)溶液中，保温26-30℃反应12-24h后，取样中控固体ee值在95-98％之间后，其余体系全部过滤得到手性纯度很高的固体A3，将固体A3加入到自来水(5.0kg)中，用碳酸钾水溶液调pH＝9-10解盐，用甲基叔丁基醚(8.0kg)萃取产物，有机相再进行盐洗后，过滤，浓缩干，加石油醚(2.0kg)0-10℃下搅拌析晶，过滤，烘干得到带手性的β-氨基酸酯(0.40kg)，ee％＝95.0％，收率：25％。
[表1]
通过实施例2、5的比对发现，当反应溶剂为四氢呋喃时，所得带手性β-氨基酸酯的光学纯度下降，产率也有所降低，说明在此发明中，步骤(3)溶剂的选择会影响带手性β-氨基酸酯的产率和光学纯度。
表1示出的是实施例1,2,3,4和5所得产物的液相色谱结果，从表1可以看出，峰面积差异最大的为实施例1所得产物，也即其拆分效果最好；通过实施例1,2,3的比对，实施例1,4的比对，和实施例2,5的比对，可以进一步了解到，β-氨基酸酯消旋体与拆分剂的用量比例，析晶用溶剂及反应溶剂的选择，均影响带手性β-氨基酸酯的光学纯度和产率。本发明所述实施例并不限定本发明的权利要求书、说明书及说明书附图，摘要及摘要附图，在本发明实施例中未出现的限定条件，并非表示本发明未要求保护，而是依本发明所施的实施例过多，无以穷举。
综上所述，本发明公开的制备β-氨基酸酯的拆分的方法均采用常见试剂，原料成本低，拆分时间短，收率高，无苛刻的反应条件，安全、操作方便，且对环境友好，适合于大规模工业化生产。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
Claims (6)
1.一种带手性的β-氨基酯酸的制备方法，其特征在于，包括三个反应步骤：
(1)β-氨基酸消旋体的制备：
(2)β-氨基酸酯消旋体的制备
(3)β-氨基酸酯的拆分
其中，三个步骤中，X为F、Cl、Br中的一种；所述拆分剂为青霉素酰化酶PGA、天冬氨酸中的至少一种，优选天门冬氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种带手性的β-氨基酯酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的具体操作过程如下：将通过步骤(2)制备的β-氨基酸酯消旋体溶于有机溶剂，加入少量去离子水，再加入拆分剂，控制整个过程中反应体系的温度在26-30℃，反应持续24-36h，进行分离纯化，得到带手性的β-氨基酸酯。
3.根据权利要求2所述的一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、DMF、丙酮、乙醚、DMSO、甲醇、乙腈中的至少一种，所述β-氨基酸酯消旋体与有机溶剂的质量比为1：10-1:13.5，优选1:10。
4.根据权利要求2所述的一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中β-氨基酸酯消旋体与拆分剂的当量比为1:0.3-1:0.8，优选1:0.7。
5.根据权利要求2所述的一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的分离纯化具体操作步骤为：拆分过滤后的粗品经过2-4次重结晶直到光学纯度即ee值达标后，过滤，固体加水，用碳酸钾水溶液调节pH在9-10之间进行盐解，然后用醚类进行产物萃取，再经盐洗、过滤、浓缩至干，加溶剂在0-5℃下搅拌析晶，过滤，烘干即得带手性的β-氨基酸酯。
6.根据权利要求5所述的一种带手性的β-氨基酯酸的制备方法，其特征在于，所述萃取用醚为甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、乙醚中的至少一种，优选甲基叔丁基醚；所述析晶用溶剂为石油醚、正庚烷、乙醚、氯仿、四氯化碳、苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的至少一种，优选石油醚。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810252541.1A CN108409589B (zh) | 2018-03-26 | 2018-03-26 | 一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810252541.1A CN108409589B (zh) | 2018-03-26 | 2018-03-26 | 一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108409589A true CN108409589A (zh) | 2018-08-17 |
| CN108409589B CN108409589B (zh) | 2021-05-11 |
Family
ID=63133604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810252541.1A Active CN108409589B (zh) | 2018-03-26 | 2018-03-26 | 一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108409589B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107602317A (zh) * | 2017-08-02 | 2018-01-19 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 手性2‑氨基‑2‑芳基乙酸衍生物的制备方法 |
| CN111333552A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-06-26 | 广州安岩仁医药科技有限公司 | β-苯并氨基酸类化合物的合成方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6214609B1 (en) * | 1997-05-01 | 2001-04-10 | Monsanto Company | Method and apparatus for preparation of chiral beta amino acids using penicilln G acylase |
| US6448228B1 (en) * | 1998-11-30 | 2002-09-10 | Isagro Ricerca S.R.L. | Dipeptide compounds having a high fungicidal activity and their agronomic use |
| US20060178433A1 (en) * | 2003-03-17 | 2006-08-10 | Yasuhito Yamamoto | 3-Amino-3-arylpropionic acid n-alkyl esters, process for production thereof, and process for production of optically active 3-amino-3-arylpropionic acids and esters of the antipodes thereto |
| CN101407465A (zh) * | 2007-10-12 | 2009-04-15 | 天津药明康德新药开发有限公司 | 一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法 |
| CN107805205A (zh) * | 2017-11-10 | 2018-03-16 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种(r)‑3‑氨基丁醇的制备方法 |
-
2018
- 2018-03-26 CN CN201810252541.1A patent/CN108409589B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6214609B1 (en) * | 1997-05-01 | 2001-04-10 | Monsanto Company | Method and apparatus for preparation of chiral beta amino acids using penicilln G acylase |
| US6448228B1 (en) * | 1998-11-30 | 2002-09-10 | Isagro Ricerca S.R.L. | Dipeptide compounds having a high fungicidal activity and their agronomic use |
| US20060178433A1 (en) * | 2003-03-17 | 2006-08-10 | Yasuhito Yamamoto | 3-Amino-3-arylpropionic acid n-alkyl esters, process for production thereof, and process for production of optically active 3-amino-3-arylpropionic acids and esters of the antipodes thereto |
| CN101407465A (zh) * | 2007-10-12 | 2009-04-15 | 天津药明康德新药开发有限公司 | 一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法 |
| CN107805205A (zh) * | 2017-11-10 | 2018-03-16 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种(r)‑3‑氨基丁醇的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DENGCHAO LI等: "ENANTIOSELECTIVE ACYLATION OF b-PHENYLALANINE ACID AND ITS DERIVATIVES CATALYZED BY PENICILLIN G ACYLASE FROM Alcaligenes faecalis", 《PREPARATIVE BIOCHEMISTRY & BIOTECHNOLOGY》 * |
| MAR RODRGUEZ-MATA等: "Stereoselective Chemoenzymatic Preparation of b-Amino Esters:Molecular Modelling Considerations in Lipase-Mediated Processes and Application to the Synthesis of (S)-Dapoxetine", 《ADV. SYNTH. CATAL.》 * |
| 姚其正: "《药物合成反应》", 30 September 2012, 中国医药科技出版社 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107602317A (zh) * | 2017-08-02 | 2018-01-19 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 手性2‑氨基‑2‑芳基乙酸衍生物的制备方法 |
| CN111333552A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-06-26 | 广州安岩仁医药科技有限公司 | β-苯并氨基酸类化合物的合成方法 |
| CN111333552B (zh) * | 2020-04-09 | 2021-07-20 | 广州安岩仁医药科技有限公司 | β-苯并氨基酸类化合物的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108409589B (zh) | 2021-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2008062460A2 (en) | Crystalline forms of pregabalin | |
| CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
| CN108409589A (zh) | 一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法 | |
| JP2005521634A (ja) | レパグリニドの製法 | |
| CN104557583A (zh) | 一种合成γ-氨基丁酸类手性化合物的方法 | |
| JP3484510B2 (ja) | 光学活性カルボン酸の製造法 | |
| CN115697968B (zh) | (s)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其盐的制备方法 | |
| WO2009047797A2 (en) | Process for the preparation of perhydroisoindole derivative | |
| CN109293631B (zh) | 3-氨基-n-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法 | |
| JP3888402B2 (ja) | 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| EP1242353A1 (en) | Process for the recovery and recycle of d-tartaric acid | |
| JP3716376B2 (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法 | |
| CN106866453B (zh) | 一种微反应器制备拉科酰胺的方法 | |
| JPH05279326A (ja) | 光学活性３−ヒドロキシピロリジンの製法 | |
| CN106966940B (zh) | 一种西他列汀磷酸盐中间体n-芳甲基-2s-氰基甲基吖啶的制备方法 | |
| JPH05279325A (ja) | 光学活性３−ヒドロキシピロリジンの製法 | |
| JP4519564B2 (ja) | １−アミノシクロプロパンカルボン酸の精製方法及び製造方法 | |
| JP2002371060A (ja) | 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法 | |
| CN108707086B (zh) | 一种(1s，4s)-n-（4-羟基四氢萘-1-基）叔丁氧基碳酰胺的纯化工艺 | |
| CN109956922B (zh) | 屈昔多巴关键中间体的拆分方法 | |
| RU2741389C1 (ru) | Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства | |
| JPH0477474A (ja) | ６―アミノ―３―クロロピリダジンの製造法 | |
| JP4168416B2 (ja) | 光学活性アミノペンタンニトリルの製造方法 | |
| JPH01149775A (ja) | 光学活性２−メチルピペラジンの製造方法 | |
| NZ514379A (en) | Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |