JP2021503478A - 組み合わせ治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年11月16日出願の米国仮出願番号62/587,370、2018年3月20日出願の米国仮出願番号62/645,588および2018年7月26日出願の米国仮出願番号62/703,736の利益を主張する。前記出願の内容を、全体として引用により本明細書に包含させる。
本出願は配列表を含み、これはASCII形式で電子的に提出しており、全体として引用により包含させる。該ASCIIコピーは、2018年11月14日に作成し、C2160-7021WO_SL.txtなる名称であり、サイズ287,976バイトである。
T細胞が、抗原に対する免疫応答に介在する能力は、2個の別個のシグナル伝達相互作用を必要とする(Viglietta et al. (2007) Neurotherapeutics 4:666-675; Korman et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339)。第一に、抗原提示細胞(APC)表面に配置されている抗原が、抗原特異的ナイーブCD4+ T細胞に対して提示される。このような提示は、提示された抗原に特異的である免疫応答を開始するようT細胞に指示するシグナルを、T細胞受容体(TCR)を経て送達する。第二に、APCと、別個のT細胞表面分子間の相互作用を経る種々の共刺激および阻害シグナルが、T細胞の活性化および増殖、最終的はその阻害を誘導する。
ここに開示するのは、とりわけ、組み合わせ治療、例えば、ここに開示する2種以上(例えば、2種、3種、4種、5種、6種またはそれ以上)の治療剤の組み合わせを含む、方法および組成物である。治療剤は、阻害分子の阻害剤(例えば、チェクポイント阻害剤の阻害剤)、共刺激分子のアクティベーター、化学療法剤、標的化抗癌療法、腫瘍溶解性薬物、細胞毒性剤またはここに開示する治療剤の何れかここに開示する治療剤の何れかの1種以上から選択され得る。ある実施態様において、治療剤は、PD−1阻害剤、LAG−3阻害剤、TIM−3阻害剤、GITRアゴニスト、SERD、CDK4/6阻害剤、CXCR2阻害剤、CSF−1/1R結合剤、c−MET阻害剤、TGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニスト、IDO阻害剤、STINGアゴニスト、ガレクチン阻害剤、MEK阻害剤、IL−15/IL−15RA複合体、IL−1β阻害剤、MDM2阻害剤またはこれらの任意の組み合わせから選択され得る。
(i)例えば、ER+癌または乳癌を処置するための、PD−1阻害剤、SERDおよびCDK4/6阻害剤;
(ii)例えば、膵臓癌または結腸直腸癌を処置するための、PD−1阻害剤、CXCR2阻害剤、CSF−1/1R結合剤、および所望により、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤またはA2aRアンタゴニストの1種以上(例えば、2種または全て);
(iii)例えば、膵臓癌または結腸直腸癌を処置するための、PD−1阻害剤、CXCR2阻害剤、およびTIM−3阻害剤、c−MET阻害剤またはA2aRアンタゴニストの1種以上(例えば、2種または全て);
(iv)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫を処置するための、PD−1阻害剤、GITRアゴニスト、およびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニストまたはc−MET阻害剤の1種以上(例えば、2種または全て);
(v)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫を処置するための、PD−1阻害剤、LAG−3阻害剤、GITRアゴニスト、およびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニストまたはc−MET阻害剤の1種以上(例えば、2種または全て);
(vi)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫を処置するための、PD−1阻害剤、A2aRアンタゴニスト、およびTGF−β阻害剤またはCSF−1/1R結合剤の1種または両者;
(vii)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫を処置するための、PD−1阻害剤、c−MET阻害剤、およびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニストまたはc−MET阻害剤の1種以上(例えば、2種または全て);
(viii)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫を処置するための、PD−1阻害剤、IDO阻害剤、およびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニスト、CSF−1/1R結合剤、c−MET阻害剤またはGITRアゴニストの1種以上(例えば、2種、3種、4種または全て);
(ix)例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)を処置するための、PD−1阻害剤、LAG−3阻害剤、およびTGF−β阻害剤、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤、IL−1β阻害剤、MEK阻害剤、GITRアゴニストまたはCSF−1/1R結合剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種、5種、6種または全て);
(x)例えば、乳癌(例えば、TNBC)を処置するための、PD−1阻害剤、CSF−1/1R結合剤、およびTGF−β阻害剤、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤またはIL−1β阻害剤の1種以上(例えば、2種、3種または全て);
(xi)例えば、乳癌(例えば、TNBC)、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、PD−1阻害剤、A2aRアンタゴニスト、およびTGF−β阻害剤、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤、IL−1β阻害剤、IL−15/IL−15RA複合体またはCSF−1/1R結合剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種、5種または全て);
(xii)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、PD−1阻害剤、IL−1β阻害剤、およびTGF−β阻害剤、IL−15/IL−15RA複合体、c−MET阻害剤、CSF−1/1R結合剤またはTIM−3阻害剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種または全て);
(xiii)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、PD−1阻害剤、MEK阻害剤、およびTGF−β阻害剤、IL−15/IL−15RA複合体、c−MET阻害剤、CSF−1/1R結合剤またはTIM−3阻害剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種またはそれ以上);
(xiv)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、IL−1β阻害剤、A2aRアンタゴニスト、およびIL−15/IL−15Ra複合体またはTGF−β阻害剤の1種または両者;
(xv)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、IL−15/IL−15Ra複合体およびTGF−β阻害剤、およびIL−1β阻害剤、CSF−1/1R結合剤、c−MET阻害剤またはA2aRアンタゴニストの1種以上(例えば、21種、3種またはそれ以上);
(xvi)例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌を処置するための、PD−1阻害剤およびTIM−3阻害剤、およびSTINGアゴニストまたはCSF−1/1R結合剤の1種以上(例えば、両者);
(xvii)例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌を処置するための、PD−1阻害剤、TIM−3阻害剤およびA2aRアンタゴニスト、およびCSF−1/1R結合剤またはTGF−β阻害剤の1種以上(例えば、両者);
(xviii)例えば、固形腫瘍または造血器腫瘍を処置するための、ガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン1阻害剤またはガレクチン3阻害剤の1種以上(例えば、両者)およびPD−1阻害剤;または
(xix)例えば、固形腫瘍、例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC))、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))または乳癌(例えば、TNBC)を処置するための、PD−1阻害剤およびCXCR2阻害剤
を含む。
(i)PD−1阻害剤、SERDおよびCDK4/6阻害剤;
(ii)PD−1阻害剤、CXCR2阻害剤、CSF−1/1R結合剤、および所望により、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤またはA2aRアンタゴニストの1種以上(例えば、2種または全て);
(iii)PD−1阻害剤、CXCR2阻害剤、およびTIM−3阻害剤、c−MET阻害剤またはA2aRアンタゴニストの1種以上(例えば、2種または全て);
(iv)PD−1阻害剤、GITRアゴニスト、およびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニストまたはc−MET阻害剤の1種以上(例えば、2種または全て);
(v)PD−1阻害剤、LAG−3阻害剤、GITRアゴニスト、およびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニストまたはc−MET阻害剤の1種以上(例えば、2種または全て);
(vi)PD−1阻害剤、A2aRアンタゴニスト、およびTGF−β阻害剤またはCSF−1/1R結合剤の1種または両者;
(vii)PD−1阻害剤、c−MET阻害剤、およびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニストまたはc−MET阻害剤の1種以上(例えば、2種または全て);
(viii)PD−1阻害剤、IDO阻害剤、およびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニスト、CSF−1/1R結合剤、c−MET阻害剤またはGITRアゴニストの1種以上(例えば、2種、3種、4種または全て);
(ix)例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)を処置するための、PD−1阻害剤、LAG−3阻害剤およびTGF−β阻害剤、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤、IL−1β阻害剤、MEK阻害剤、GITRアゴニストまたはCSF−1/1R結合剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種、5種、6種または全て);
(x)例えば、乳癌(例えば、TNBC)を処置するための、PD−1阻害剤、CSF−1/1R結合剤、およびTGF−β阻害剤、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤またはIL−1β阻害剤の1種以上(例えば、2種、3種または全て);
(xi)例えば、乳癌(例えば、TNBC)、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、PD−1阻害剤、A2aRアンタゴニスト、およびTGF−β阻害剤、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤、IL−1β阻害剤、IL−15/IL−15RA複合体またはCSF−1/1R結合剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種、5種または全て);
(xii)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、PD−1阻害剤、IL−1β阻害剤およびTGF−β阻害剤、IL−15/IL−15RA複合体、c−MET阻害剤、CSF−1/1R結合剤またはTIM−3阻害剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種または全て);
(xiii)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、PD−1阻害剤、MEK阻害剤、およびTGF−β阻害剤、IL−15/IL−15RA複合体、c−MET阻害剤、CSF−1/1R結合剤またはTIM−3阻害剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種またはそれ以上);
(xiv)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、IL−1β阻害剤、A2aRアンタゴニスト、およびIL−15/IL−15Ra複合体またはTGF−β阻害剤の1種または両者;
(xv)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するためのIL−15/IL−15Ra複合体およびTGF−β阻害剤、およびIL−1β阻害剤、CSF−1/1R結合剤、c−MET阻害剤またはA2aRアンタゴニストの1種以上(例えば、2種、3種またはそれ以上);
(xvi)例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌を処置するための、PD−1阻害剤およびTIM−3阻害剤、およびSTINGアゴニストまたはCSF−1/1R結合剤の1種以上(例えば、両者);
(xvii)例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌を処置するための、PD−1阻害剤、TIM−3阻害剤およびA2aRアンタゴニスト、およびCSF−1/1R結合剤またはTGF−β阻害剤の1種以上(例えば、両者);
(xviii)例えば、固形腫瘍または造血器腫瘍を処置するための、ガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン1阻害剤またはガレクチン3阻害剤の1種以上(例えば、両種)およびPD−1阻害剤;または
(xix)例えば、固形腫瘍、例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC))、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))または乳癌(例えば、TNBC)を処置するための、PD−1阻害剤およびCXCR2阻害剤
を含む。
(i)PD−1阻害剤、SERDおよびCDK4/6阻害剤;
(ii)PD−1阻害剤、CXCR2阻害剤、CSF−1/1R結合剤、および所望により、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤またはA2aRアンタゴニストの1種以上(例えば、2種または全て);
(iii)PD−1阻害剤、CXCR2阻害剤、およびTIM−3阻害剤、c−MET阻害剤またはA2aRアンタゴニストの1種以上(例えば、2種または全て);
(iv)PD−1阻害剤、GITRアゴニスト、およびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニストまたはc−MET阻害剤の1種以上(例えば、2種または全て);
(v)PD−1阻害剤、LAG−3阻害剤、GITRアゴニスト、およびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニストまたはc−MET阻害剤の1種以上(例えば、2種または全て);
(vi)PD−1阻害剤、A2aRアンタゴニスト、およびTGF−β阻害剤またはCSF−1/1R結合剤の1種または両者;
(vii)PD−1阻害剤、c−MET阻害剤、およびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニストまたはc−MET阻害剤の1種以上(例えば、2種または全て);
(viii)PD−1阻害剤、IDO阻害剤、およびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニスト、CSF−1/1R結合剤、c−MET阻害剤またはGITRアゴニストの1種以上(例えば、2種、3種、4種または全て);
(ix)例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)を処置するための、PD−1阻害剤、LAG−3阻害剤、およびTGF−β阻害剤、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤、IL−1β阻害剤、MEK阻害剤、GITRアゴニストまたはCSF−1/1R結合剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種、5種、6種または全て);
(x)例えば、乳癌(例えば、TNBC)を処置するための、PD−1阻害剤、CSF−1/1R結合剤、およびTGF−β阻害剤、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤またはIL−1β阻害剤の1種以上(例えば、2種、3種または全て);
(xi)例えば、乳癌(例えば、TNBC)、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、PD−1阻害剤、A2aRアンタゴニスト、およびTGF−β阻害剤、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤、IL−1β阻害剤、IL−15/IL−15RA複合体またはCSF−1/1R結合剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種、5種または全て);
(xii)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、PD−1阻害剤、IL−1β阻害剤およびTGF−β阻害剤、IL−15/IL−15RA複合体、c−MET阻害剤、CSF−1/1R結合剤またはTIM−3阻害剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種または全て);
(xiii)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、PD−1阻害剤、MEK阻害剤、およびTGF−β阻害剤、IL−15/IL−15RA複合体、c−MET阻害剤、CSF−1/1R結合剤またはTIM−3阻害剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種またはそれ以上);
(xiv)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、IL−1β阻害剤、A2aRアンタゴニスト、およびIL−15/IL−15Ra複合体またはTGF−β阻害剤の1種または両者;
(xv)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するためのIL−15/IL−15Ra複合体およびTGF−β阻害剤、およびIL−1β阻害剤、CSF−1/1R結合剤、c−MET阻害剤またはA2aRアンタゴニストの1種以上(例えば、2種、3種またはそれ以上)
(xvi)例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌を処置するための、PD−1阻害剤およびTIM−3阻害剤、およびSTINGアゴニストまたはCSF−1/1R結合剤の1種以上(例えば、両者);
(xvii)例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌を処置するための、PD−1阻害剤、TIM−3阻害剤およびA2aRアンタゴニスト、およびCSF−1/1R結合剤またはTGF−β阻害剤の1種以上(例えば、両者);
(xviii)例えば、固形腫瘍または造血器腫瘍を処置するための、ガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン1阻害剤またはガレクチン3阻害剤の1種以上(例えば、両者)およびPD−1阻害剤;または
(xix)例えば、固形腫瘍、例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC))、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))または乳癌(例えば、TNBC)を処置するための、PD−1阻害剤およびCXCR2阻害剤
を含む。
(i)例えば、ER+癌または乳癌を処置するための、PD−1阻害剤、SERDおよびCDK4/6阻害剤;
(ii)例えば、膵臓癌または結腸直腸癌を処置するための、PD−1阻害剤、CXCR2阻害剤、CSF−1/1R結合剤および所望により、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤またはA2aRアンタゴニストの1種以上(例えば、2種または全て);
(iii)例えば、膵臓癌または結腸直腸癌を処置するための、PD−1阻害剤、CXCR2阻害剤およびTIM−3阻害剤、c−MET阻害剤またはA2aRアンタゴニストの1種以上(例えば、2種または全て);
(iv)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫を処置するための、PD−1阻害剤、GITRアゴニストおよびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニストまたはc−MET阻害剤の1種以上(例えば、2種または全て);
(v)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫を処置するための、PD−1阻害剤、LAG−3阻害剤、GITRアゴニストおよびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニストまたはc−MET阻害剤の1種以上(例えば、2種または全て);
(vi)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫を処置するための、PD−1阻害剤、A2aRアンタゴニストおよびTGF−β阻害剤またはCSF−1/1R結合剤の1種または両者;
(vii)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫を処置するための、PD−1阻害剤、c−MET阻害剤およびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニストまたはc−MET阻害剤の1種以上(例えば、2種または全て);
(viii)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫を処置するための、PD−1阻害剤、IDO阻害剤およびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニスト、CSF−1/1R結合剤、c−MET阻害剤またはGITRアゴニストの1種以上(例えば、2種、3種、4種または全て);
(ix)例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)を処置するための、PD−1阻害剤、LAG−3阻害剤およびTGF−β阻害剤、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤、IL−1β阻害剤、MEK阻害剤またはGITRアゴニストまたはCSF−1/1R結合剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種、5種、6種または全て);
(x)例えば、乳癌(例えば、TNBC)を処置するための、PD−1阻害剤、CSF−1/1R結合剤およびTGF−β阻害剤、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤またはIL−1β阻害剤の1種以上(例えば、2種、3種または全て);
(xi)例えば、乳癌(例えば、TNBC)、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、PD−1阻害剤、A2aRアンタゴニストおよびTGF−β阻害剤、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤、IL−1β阻害剤、IL−15/IL−15RA複合体またはCSF−1/1R結合剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種、5種または全て);
(xii)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、PD−1阻害剤、IL−1β阻害剤およびTGF−β阻害剤、IL−15/IL−15RA複合体、c−MET阻害剤、CSF−1/1R結合剤またはTIM−3阻害剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種または全て);
(xiii)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、PD−1阻害剤、MEK阻害剤およびTGF−β阻害剤、IL−15/IL−15RA複合体、c−MET阻害剤、CSF−1/1R結合剤またはTIM−3阻害剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種またはそれ以上);
(xiv)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、IL−1β阻害剤、A2aRアンタゴニストおよびIL−15/IL−15Ra複合体またはTGF−β阻害剤の1種または両者;
(xv)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するためのIL−15/IL−15Ra複合体およびTGF−β阻害剤およびIL−1β阻害剤、CSF−1/1R結合剤、c−MET阻害剤またはA2aRアンタゴニストの1種以上(例えば、2種、3種またはそれ以上)
(xvi)例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌を処置するための、PD−1阻害剤およびTIM−3阻害剤およびSTINGアゴニストまたはCSF−1/1R結合剤の1種以上(例えば、両者);
(xvii)例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌を処置するための、PD−1阻害剤、TIM−3阻害剤およびA2aRアンタゴニストおよびCSF−1/1R結合剤またはTGF−β阻害剤の1種以上(例えば、両者);
(xviii)例えば、固形腫瘍または造血器腫瘍を処置するための、ガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン1阻害剤またはガレクチン3阻害剤の1種以上(例えば、両者)およびPD−1阻害剤;または
(xix)例えば、固形腫瘍、例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC))、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))または乳癌(例えば、TNBC)を処置するための、PD−1阻害剤およびCXCR2阻害剤
を含む。
(i)例えば、ER+癌または乳癌を処置するための、PD−1阻害剤、SERDおよびCDK4/6阻害剤;
(ii)例えば、膵臓癌または結腸直腸癌を処置するための、PD−1阻害剤、CXCR2阻害剤、CSF−1/1R結合剤および所望により、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤またはA2aRアンタゴニストの1種以上(例えば、2種または全て);
(iii)例えば、膵臓癌または結腸直腸癌を処置するための、PD−1阻害剤、CXCR2阻害剤およびTIM−3阻害剤、c−MET阻害剤またはA2aRアンタゴニストの1種以上(例えば、2種または全て);
(iv)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫を処置するための、PD−1阻害剤、GITRアゴニストおよびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニストまたはc−MET阻害剤の1種以上(例えば、2種または全て);
(v)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫を処置するための、PD−1阻害剤、LAG−3阻害剤、GITRアゴニストおよびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニストまたはc−MET阻害剤の1種以上(例えば、2種または全て);
(vi)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌または黒色腫を処置するための、PD−1阻害剤、A2aRアンタゴニストおよびTGF−β阻害剤またはCSF−1/1R結合剤の1種または両者;
(vii)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫を処置するための、PD−1阻害剤、c−MET阻害剤およびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニストまたはc−MET阻害剤の1種以上(例えば、2種または全て);
(viii)例えば、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫を処置するための、PD−1阻害剤、IDO阻害剤およびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニスト、CSF−1/1R結合剤、c−MET阻害剤またはGITRアゴニストの1種以上(例えば、2種、3種、4種または全て);
(ix)例えば、乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)を処置するための、PD−1阻害剤、LAG−3阻害剤およびTGF−β阻害剤、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤、IL−1β阻害剤、MEK阻害剤、GITRアゴニストまたはCSF−1/1R結合剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種、5種、6種または全て);
(x)例えば、乳癌(例えば、TNBC)を処置するための、PD−1阻害剤、CSF−1/1R結合剤およびTGF−β阻害剤、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤またはIL−1β阻害剤の1種以上(例えば、2種、3種または全て);
(xi)例えば、乳癌(例えば、TNBC)、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、PD−1阻害剤、A2aRアンタゴニストおよびTGF−β阻害剤、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤、IL−1β阻害剤、IL−15/IL−15RA複合体またはCSF−1/1R結合剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種、5種または全て);
(xii)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、PD−1阻害剤、IL−1β阻害剤およびTGF−β阻害剤、IL−15/IL−15RA複合体、c−MET阻害剤、CSF−1/1R結合剤またはTIM−3阻害剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種または全て);
(xiii)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、PD−1阻害剤、MEK阻害剤およびTGF−β阻害剤、IL−15/IL−15RA複合体、c−MET阻害剤、CSF−1/1R結合剤またはTIM−3阻害剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種またはそれ以上);
(xiv)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するための、IL−1β阻害剤、A2aRアンタゴニストおよびIL−15/IL−15Ra複合体またはTGF−β阻害剤の1種または両者;
(xv)例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌または膵臓癌を処置するためのIL−15/IL−15Ra複合体およびTGF−β阻害剤およびIL−1β阻害剤、CSF−1/1R結合剤、c−MET阻害剤またはA2aRアンタゴニストの1種以上(例えば、2種、3種またはそれ以上)
(xvi)例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌を処置するための、PD−1阻害剤およびTIM−3阻害剤およびSTINGアゴニストまたはCSF−1/1R結合剤の1種以上(例えば、両者);
(xvii)例えば、固形腫瘍、例えば、膵臓癌または結腸癌を処置するための、PD−1阻害剤、TIM−3阻害剤およびA2aRアンタゴニストおよびCSF−1/1R結合剤またはTGF−β阻害剤の1種以上(例えば、両者);
(xviii)例えば、固形腫瘍または造血器腫瘍を処置するための、ガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン1阻害剤またはガレクチン3阻害剤の1種以上(例えば、両者)およびPD−1阻害剤;または
(xix)例えば、固形腫瘍、例えば、結腸直腸癌(例えば、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(MSS CRC))、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(NSCLC))または乳癌(例えば、TNBC)を処置するための、PD−1阻害剤およびCXCR2阻害剤
を含む。
を単剤として投与されていた。
PD−1、ERおよびCDK4/6をターゲティングする組み合わせ
ある実施態様において、組み合わせは、PD−1阻害剤(例えば、ここに記載するPD−1阻害剤)、SERD(例えば、ここに記載するSERD)およびCDK4/6阻害剤(例えば、ここに記載するCDK4/6阻害剤)を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、PD−1阻害剤(例えば、ここに記載するPD−1阻害剤)、CXCR2阻害剤(例えば、ここに記載するCXCR2阻害剤)およびCSF−1/1R結合剤(例えば、ここに開示するCSF−1/1R結合剤)を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、PD−1阻害剤(例えば、ここに記載するPD−1阻害剤)、CXCR2阻害剤(例えば、ここに記載するCXCR2阻害剤)および第三治療剤を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、PD−1阻害剤(例えば、ここに記載するPD−1阻害剤)、GITRアゴニスト(例えば、ここに記載するGITRアゴニスト)および第三治療剤を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、PD−1阻害剤、(例えば、ここに記載するPD−1阻害剤)およびLAG−3阻害剤(例えば、ここに記載するLAG−3阻害剤)を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、PD−1阻害剤(例えば、ここに記載するPD−1阻害剤)およびCSF−1/1R結合剤(例えば、ここに開示するCSF−1/1R結合剤)を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、PD−1阻害剤、(例えば、ここに記載するPD−1阻害剤)およびA2aRアンタゴニスト(例えば、ここに記載するA2aRアンタゴニスト)を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、PD−1阻害剤(例えば、ここに記載するPD−1阻害剤)およびIL−1ベータ阻害剤(例えば、ここに記載するIL−1ベータ阻害剤)を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、PD−1阻害剤(例えば、ここに記載するPD−1阻害剤)およびMEK阻害剤(例えば、ここに記載するMEK阻害剤)を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、PD−1阻害剤(例えば、ここに記載するPD−1阻害剤)、LAG−3阻害剤(例えば、ここに記載するLAG−3阻害剤)およびGITRアゴニスト(例えば、ここに記載するGITRアゴニスト)を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、PD−1阻害剤(例えば、ここに記載するPD−1阻害剤)、A2aRアンタゴニスト(例えば、ここに記載するA2aRアンタゴニスト)および第三治療剤を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、PD−1阻害剤(例えば、ここに記載するPD−1阻害剤)、c−MET阻害剤(例えば、ここに記載するc−MET阻害剤)および第三治療剤を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、PD−1阻害剤(例えば、ここに記載するPD−1阻害剤)、IDO阻害剤(例えば、ここに記載するIDO阻害剤)および第三治療剤を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、PD−1阻害剤(例えば、ここに記載するPD−1阻害剤)、TIM−3阻害剤(例えば、ここに記載するTIM−3阻害剤)および第三治療剤を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、PD−1阻害剤(例えば、ここに記載するPD−1阻害剤)、TIM−3阻害剤(例えば、ここに記載するTIM−3阻害剤)およびA2arアンタゴニスト(例えば、ここに記載するA2aRアンタゴニスト)を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、IL−1β阻害剤(例えば、ここに記載するIL−1β阻害剤)およびA2aRアンタゴニスト(例えば、ここに記載するA2aRアンタゴニスト)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、さらにさらなる治療剤、例えば、1種以上のさらなる治療剤(例えば、第三治療剤または第三および第四治療剤)を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、IL−15/IL−15Ra複合体、例えば、ここに記載するIL−15/IL−15Ra複合体およびTGF−β阻害剤、例えば、ここに記載するTGF−β阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、さらにさらなる治療剤、例えば、1種または2種のさらなる治療剤、例えば、ここに記載する治療剤を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、ガレクチン(例えば、ガレクチン−1またはガレクチン−3)阻害剤、例えば、ここに記載するガレクチン(例えば、ガレクチン−1またはガレクチン−3)阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ガレクチン(例えば、ガレクチン−1またはガレクチン−3)阻害剤、例えば、ここに記載するガレクチン(例えば、ガレクチン−1またはガレクチン−3)阻害剤およびさらなる治療剤、例えば、1種以上のここに記載する治療剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、ガレクチン(例えば、ガレクチン−1またはガレクチン−3)阻害剤、例えば、ここに記載するガレクチン(例えば、ガレクチン−1またはガレクチン−3)阻害剤およびPD−1阻害剤、例えば、ここに記載するPD−1阻害剤を含む。
ここに開示する組み合わせは、抗原提示の増加、エフェクター細胞機能(例えば、T細胞増殖、IFN−γ分泌または細胞溶解機能の1以上)の増加、制御性T細胞機能阻害、複数細胞型(例えば、制御性T細胞、エフェクターT細胞およびNK細胞)の活性に対する影響、腫瘍浸潤リンパ球増加、T細胞受容体介在増殖増加、癌細胞による免疫回避低減および発癌性活性(例えば、癌遺伝子過剰発現)低減の1以上をもたらし得る。ある実施態様において、組み合わせにおけるPD−1阻害剤の使用はPD−1の1以上の活性を阻害、低減または中和し、免疫チェックポイントの遮断または低減をもたらす。それ故に、このような組み合わせを、対象における免疫応答の増強が望まれる障害の処置または予防に使用し得る。
ある実施態様において、ここに開示する方法のいずれも、さらに対象(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌を有する対象)における、ここに記載する治療(例えば、単剤治療または組み合わせ治療)の有効性の評価または監視を含む。本方法は治療についての有効性の値を獲得することを含み、ここで、該値は治療有効性の指標である。
(i)腫瘍浸潤リンパ球(TIL)表現型のパラメーター;
(ii)骨髄細胞集団のパラメーター;
(iii)表面発現マーカーのパラメーター;
(iv)免疫学的応答のバイオマーカーのパラメーター;
(v)全身性サイトカイン調節のパラメーター;
(vi)循環遊離DNA(cfDNA)のパラメーター;
(vii)全身免疫調節のパラメーター;
(viii)マイクロバイオームのパラメーター;
(ix)循環免疫細胞における活性化のマーカーのパラメーター;または
(x)循環サイトカインのパラメーター。
(i)対象に本治療剤を投与する;
(ii)治療剤の投薬を変えて投与する;
(iii)治療のスケジュールまたは経過時間を変える;
(iv)対象に本治療剤と組み合わせでさらなる薬剤(例えば、ここに記載する治療剤)を投与する;または
(v)対象に別の治療剤を投与する
の1個、2個、3個、4個またはそれ以上(例えば、全て)を実施する。
定義
ここで使用する単数表現は、1または1を超える(例えば、少なくとも1)文法上の対象を意味する。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、抗体分子である治療剤を含む。
ある実施態様において、抗体分子は多特異性抗体分子であり、例えば、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、ここで、複数のうちの第一免疫グロブリン可変ドメイン配列は第一エピトープに対する結合特異性を有し、複数のうちの第二免疫グロブリン可変ドメイン配列は第二エピトープに対する結合特異性を有する。ある実施態様において、第一エピトープと第二エピトープは同じ抗原、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)にある。ある実施態様において、第一エピトープと第二エピトープは重複する。ある実施態様において、第一エピトープと第二エピトープは重複しない。ある実施態様において、第一エピトープと第二エピトープは異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)にある。ある実施態様において、多特異性抗体分子は第三、第四または第五免疫グロブリン可変ドメインを含む。ある実施態様において、多特異性抗体分子は二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子または四重特異性抗体分子である。
PD−1阻害剤
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせはPD−1阻害剤を含む。ある実施態様において、PD−1阻害剤はPDR001(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペンブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR−042(Tesaro)、PF−06801591(Pfizer)、BGB−A317(Beigene)、BGB−108(Beigene)、INCSHR1210(Incyte)またはAMP−224(Amplimmune)から選択される。ある実施態様において、PD−1阻害剤はPDR001である。PDR001はスパルタリズマブとしても知られる。
ある実施態様において、PD−1阻害剤は抗PD−1抗体分子である。ある実施態様において、PD−1阻害剤は、引用により全体として本明細書に包含させる、2015年7月30日公開の“Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof”なる名称のUS2015/0210769に記載されている抗PD−1抗体分子である。ある実施態様において、抗PD−1抗体分子はスパルタリズマブ(PDR001)である。
ある実施態様において、抗PD−1抗体分子は、MDX−1106、MDX−1106−04、ONO−4538、BMS−936558またはオプジーボ(登録商標)としても知られるニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)である。ニボルマブ(クローン5C4)および他の抗PD−1抗体は、引用により全体として本明細書に包含させるUS8,008,449およびWO2006/121168に開示される。ある実施態様において、抗PD−1抗体分子は、例えば、表2に開示する、ニボルマブのCDR配列の1以上(または集合的にCDR配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある実施態様において、組み合わせは、PD−1阻害剤(例えば、PDR001)およびアポトーシス阻害因子(IAP)阻害剤(例えば、LCL161)を含む。ある実施態様において、組み合わせは、PDR001およびIAP阻害剤を含む。ある実施態様において、組み合わせは、PDR001およびLCL161を含む。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、LAG−3阻害剤を含む。ある実施態様において、LAG−3阻害剤はLAG525(Novartis)、BMS−986016(Bristol-Myers Squibb)またはTSR−033(Tesaro)から選択される。
ある実施態様において、LAG−3阻害剤は抗LAG−3抗体分子である。ある実施態様において、LAG−3阻害剤は、引用により全体として本明細書に包含させる、2015年9月17日公開の“Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof”なる表題のUS2015/0259420に開示された抗LAG−3抗体分子である。
ある実施態様において、抗LAG−3抗体分子は、BMS986016としても知られるBMS−986016(Bristol-Myers Squibb)である。BMS−986016および他の抗LAG−3抗体は、引用により全体として本明細書に包含させるWO2015/116539およびUS9,505,839に開示される。ある実施態様において、抗LAG−3抗体分子は、例えば、表6に開示する、BMS−986016のCDR配列の1以上(または集合的にCDR配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、TIM−3阻害剤を含む。
ある実施態様において、TIM−3阻害剤は、抗TIM−3抗体分子である。ある実施態様において、TIM−3阻害剤は、引用により全体として本明細書に包含させる、2015年8月6日公開の“Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof”なる名称のUS2015/0218274に開示されている抗TIM−3抗体分子である。
ある実施態様において、抗TIM−3抗体分子はTSR−022(AnaptysBio/Tesaro)である。ある実施態様において、抗TIM−3抗体分子は、TSR−022のCDR配列の1個以上(または集合的にCDR配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。ある実施態様において、抗TIM−3抗体分子は、例えば、表8に開示する、APE5137またはAPE5121のCDR配列の1個以上(または集合的にCDR配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。APE5137、APE5121および他の抗TIM−3抗体は、全体を引用により本明細書に包含させる、WO2016/161270に開示される。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、GITRアゴニストを含む。ある実施態様において、GITRアゴニストはGWN323(NVS)、BMS−986156、MK−4166またはMK−1248(Merck)、TRX518(Leap Therapeutics)、INCAGN1876(Incyte/Agenus)、AMG228(Amgen)またはINBRX−110(Inhibrx)から選択される。
ある実施態様において、GITRアゴニストは、抗GITR抗体分子である。ある実施態様において、GITRアゴニストは、引用により全体として本明細書に包含させる、2016年4月14日公開の“Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy”なる名称のWO2016/057846に記載されている抗GITR抗体分子である。
ある実施態様において、抗GITR抗体分子は、BMS 986156またはBMS986156としても知られるBMS−986156(Bristol-Myers Squibb)である。BMS−986156および他の抗GITR抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、例えば、US9,228,016およびWO2016/196792に開示される。ある実施態様において、抗GITR抗体分子は、例えば、表10に開示する、BMS−986156のCDR配列の1以上(または集合的にCDR配列の全て)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、エストロゲン受容体(ER)アンタゴニストを含む。ある実施態様において、エストロゲン受容体アンタゴニストは、PD−1阻害剤、CDK4/6阻害剤または両者と組み合わせて使用される。ある実施態様において、組み合わせは、ER陽性(ER+)癌または乳癌(例えば、ER+乳癌)の処置に使用される。
ある実施態様において、SERDは、引用により全体として本明細書に包含させる、国際出願公開WO2014/130310に開示の化合物である。
nは0、1および2から選択され;
mは0、1および2から選択され;
XはOおよびNR6から選択され;ここで、R6はC1−4アルキルであり;
Y1はNおよびCR7から選択され;ここで、R7は水素およびC1−4アルキルから選択され;
R1は水素であり;
R2は水素およびハロから選択され;
R3は−CH2CH2R8bおよび−CR8a=CR8aR8bから選択され;ここで、各R8aは水素、フルオロおよびC1−4アルキルから独立して選択され;そしてR8bは−C(O)OR9a、−C(O)NR9aR9b、−C(O)NHOR9a、−C(O)X2R9aならびに
ここで、点線はR3の−CH2CH2または−CR8a=CR8aとの結合点を示し;
ここで、X2はC1−4アルキレンであり;R9aおよびR9bは、水素、C1−4アルキル、ヒドロキシ−置換−C1−4アルキルおよびハロ−置換−C1−4アルキルから独立して選択され;ここで、該R8bのヘテロアリールは非置換であるかまたはC1−4アルキルおよびC3−8シクロアルキルから選択される基で置換されており;
R4は水素、C1−4アルキル、ハロおよびC1−3アルコキシから選択され;
R5はC6−10アリールならびに
ここで、点線はベンゾチオフェンコアとの結合点を示し;ここで、該R5のC6−10アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、C1−4アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロ−置換−C1−4アルキル、シアノ−置換−C1−4アルキル、ヒドロキシ−置換−C1−4アルキル、ハロ−置換−C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシ、−SF5、−NR11aR11b、−C(O)R11aおよび1個の他のヘテロ原子またはO、NHおよびS(O)0−2から選択される基を含む4〜7員飽和環からなる群から独立して選択される1〜3個のR5a基により置換されており;ここで、R11aおよびR11bは、水素およびC1−4アルキルから独立して選択され;またはR11aおよびR11bは、それら両者が結合している窒素と一体となって、1個の他のヘテロ原子またはO、NHおよびS(O)0−2から選択される基を含む4〜7員飽和環を形成し;ここで、該R5aの4〜7員環は、非置換でもC1−4アルキルで置換されていてもよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
ある実施態様において、SERDは、フルベストラント(CAS Registry Number: 129453-61-8)または引用により全体として本明細書に包含させる国際出願公開WO2001/051056に開示する化合物を含む。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、サイクリン依存性キナーゼ4または6(CDK4/6)の阻害剤を含む。ある実施態様において、CDK4/6阻害剤は、PD−1阻害剤、エストロゲン受容体(ER)アンタゴニストまたは両者と組み合わせて使用される。ある実施態様において、組み合わせは、ER陽性(ER+)癌または乳癌(例えば、ER+乳癌)の処置に使用される。ある実施態様において、CDK4/6阻害剤はリボシクリブ、アベマシクリブ(Eli Lilly)またはパルボシクリブから選択される。
ある実施態様において、CDK4/6阻害剤は、リボシクリブ(CAS Registry Number: 1211441-98-3)または引用により全体として本明細書に包含させる米国特許8,415,355および8,685,980に開示する化合物を含む。
XはCR9であり;
R1はCONR5R6であり、R5およびR6はC1−8アルキルであり;
R2はC3−14シクロアルキルであり;
Lは結合、C1−8アルキレン、C(O)またはC(O)NHであり、ここで、Lは置換されていても非置換でもよく;
YはH、R11、NR12R13、OHまたはYは次の基
ここで、YはCR9またはNであり;
ここで、0〜3個のR8が存在でき、R8はC1−8アルキル、オキソ、ハロゲンであるかまたは2以上のR8は架橋アルキル基を形成でき;
WはCR9またはNであり;
R3はH、C1−8アルキル、C1−8アルキルR14、C3−14シクロアルキル、C(O)C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C1−8アルキルOH、C(O)NR14R15、C1−8シアノアルキル、C(O)R14、C0−8アルキルC(O)C0−8アルキルNR14R15、C0−8アルキルC(O)OR14、NR14R15、SO2C1−8アルキル、C1−8アルキルC3−14シクロアルキル、C(O)C1−8アルキルC3−14シクロアルキル、C1−8アルコキシまたはOHであり、これは、R3がHでないとき置換されていても非置換でもよく;
R9はHまたはハロゲンであり;
R11、R12、R13、R14およびR15は各々H、C1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、3〜14員シクロヘテロアルキル基、C6−14アリール基、5〜14員ヘテロアリール基、アルコキシ、C(O)H、C(NH)OH、C(NH)OCH3、C(O)C1−3アルキル、C1−8アルキルNH2およびC1−6アルキルOHから独立して選択され、HでないときのR11、R12およびR13、R14およびR15は置換されていても非置換でもよく;
mおよびnは独立して0〜2であり;そして
L、R3、R11、R12およびR13、R14およびR15は、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール基、C6−14アリール基、3〜14員シクロヘテロアルキル基、OH、(O)、CN、アルコキシ、ハロゲンまたはNH2の1以上で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−(4−ジメチルアミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
2−[5−(4−カルバモイルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
2−{5−[4−(2−アミノ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
2−[5−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−((S)−3−メチルピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(3−メチルピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−((S)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−(5−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリジン−2−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−ジメチルアミノピペリジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−(1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−6−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−((S)−3−メチルピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7Hピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ−1−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(4−メチル−ペンチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシ−2メチルプロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(3,3−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.4]oct−3−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−(1’−イソプロピル−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−6−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[(R)−4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[(S)−4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−ジメチルアミノアセチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−エチル−ブチル)ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
2−{5−[4−(2−シクロヘキシル−アセチル)ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(3−シクロペンチル−プロピオニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−[5−(4−イソブチルピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−イソプロポキシエチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7Hピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
7−シクロペンチル−2−{5−[4−(2−メチル−ブチル)ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−イルアミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;または
7−シクロペンチル−2−[1’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−6−イルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸ジメチルアミド;
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
ある実施態様において、CDK4/6阻害剤は、アベマシクリブ(CAS Registry Number: 1231929-97-7)を含む。アベマシクリブはLY835219またはN−[5−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]−2−ピリジニル]−5−フルオロ−4−[4−フルオロ−2−メチル−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−2−ピリミジンアミンとしても知られる。アベマシクリブは、CDK4およびCDK6選択的CDK阻害剤であり、例えば、Torres-Guzman R et al. (2017) Oncotarget 10.18632/oncotarget.17778に開示される。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、ケモカイン(C−X−Cモチーフ)受容体2(CXCR2)の阻害剤を含む。ある実施態様において、CXCR2阻害剤は、PD−1阻害剤およびCSF−1/1R結合剤、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤またはA2aRアンタゴニストの1以上(例えば、2個、3個または全て)と組み合わせて使用される。ある実施態様において、組み合わせは、膵臓癌または結腸直腸癌の処置に使用される。ある実施態様において、CXCR2阻害剤は6−クロロ−3−((3,4−ジオキソ−2−(ペンタン−3−イルアミノ)シクロブト−1−エン−1−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルベンゼンスルホンアミド、ダニリキシン、レパリキシンまたはナバリキシンから選択される。
ある実施態様において、CXCR2阻害剤は、米国特許7989497、8288588、8329754、8722925、9115087、米国出願公開US2010/0152205、US2011/0251205およびUS2011/0251206および国際出願公開WO2008/061740、WO2008/061741、WO2008/062026、WO2009/106539、WO2010/063802、WO2012/062713、WO2013/168108、WO2010/015613およびWO2013/030803に開示される化合物を含む。ある実施態様において、CXCR2阻害剤は、6−クロロ−3−((3,4−ジオキソ−2−(ペンタン−3−イルアミノ)シクロブト−1−エン−1−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルベンゼンスルホンアミドまたはそのコリン塩を含む。ある実施態様において、CXCR2阻害剤は、6−クロロ−3−((3,4−ジオキソ−2−(ペンタン−3−イルアミノ)シクロブト−1−エン−1−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩を含む。ある実施態様において、CXCR2阻害剤は2−ヒドロキシ−N,N,N−トリメチルエタン−1−アミニウム3−クロロ−6−({3,4−ジオキソ−2−[(ペンタン−3−イル)アミノ]シクロブト−1−エン−1−イル}アミノ)−2−(N−メトキシ−N−メチルスルファモイル)フェノラート(すなわち、6−クロロ−3−((3,4−ジオキソ−2−(ペンタン−3−イルアミノ)シクロブト−1−エン−1−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩)であり、次の化学構造を有する。
無水塩形態の分子量:535.05
ある実施態様において、CXCR2阻害剤はダニリキシン(CAS Registry Number: 954126-98-8)を含む。ダニリキシンは、GSK1325756または1−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−ピペリジン−3−イルスルホニルフェニル)−3−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)尿素としても知られる。ダニリキシンは、例えば、Miller et al. Eur J Drug Metab Pharmacokinet (2014) 39:173-181;およびMiller et al. BMC Pharmacology and Toxicology (2015), 16:18に開示される。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、CSF−1/1R結合剤を含む。ある実施態様において、CSF−1/1R結合剤は、PD−1阻害剤およびCXCR2阻害剤、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤、A2aRアンタゴニストまたはIDO阻害剤の1以上(例えば、2個、3個、4個または全て)と組み合わせて使用される。ある実施態様において、組み合わせは、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫(例えば、難治性黒色腫)の処置に使用される。
ある実施態様において、CSF−1/1R結合剤は、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)の阻害剤を含む。M−CSFは、CSF−1として知られることもある。ある実施態様において、CSF−1/1R結合剤は、CSF−1に対する抗体(例えば、MCS110)である。他の実施態様において、CSF−1/1R結合剤は、CSF−1Rの阻害剤(例えば、BLZ945)である。
XはO、SまたはS(O)であり;
R1およびR2は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;またはR1およびR2は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し;
R3は水素、ハロ、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され;各R6は独立してアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり;nは0、1または2であり;XがOであるならば、R4は水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルであり、R5は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノカルボニル、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであるかまたはR4およびR5は一体となってヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成し;XがSまたはS(O)であるとき、R4は水素、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルであり、R5は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノカルボニル、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。〕
の化合物、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、オキシド、エステルまたはプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を含む。
ある実施態様において、CSF−1/1R結合剤は、ペキシダルチニブ(CAS Registry Number 1029044-16-3)を含む。ペキシダルチニブは、PLX3397または5−((5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−アミンとしても知られる。ペキシダルチニブは、KIT、CSF1RおよびFLT3の小分子受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤である。FLT3、CSF1RおよびFLT3は多くの癌細胞型で過発現または変異され、腫瘍細胞増殖および転移に主要な役割を有する。PLX3397は、幹細胞因子受容体(KIT)、コロニー刺激因子−1受容体(CSF1R)およびFMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)に結合し、リン酸化を阻害でき、これは、腫瘍細胞増殖の阻害および溶骨性転移疾患に関与するマクロファージ、破骨細胞および肥満細胞の下方制御をもたらし得る。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、c−MET阻害剤を含む。多くの腫瘍細胞型で過発現または変異している受容体チロシンキナーゼであるc−METは、腫瘍細胞増殖、生存、侵襲、転移および腫瘍血管形成に重要な役割を有する。c−MET阻害は、c−METタンパク質を過発現するまたは構成的に活性化されたc−METタンパク質を発現する腫瘍細胞の細胞死を誘導し得る。
ある実施態様において、c−MET阻害剤は、カプマチニブ(INC280)または引用により全体として本明細書に包含させる米国特許7,767,675およびUS8,461,330に記載された化合物を含む。
AはNであり;そして
Cy1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、各々、場合により1個、2個、3個、4個または5個の−W−X−Y−Z基により置換されており;
Cy2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、各々、場合により1個、2個、3個、4個または5個の−W’−X’−Y’−Z’基により置換されており;
L1は、CH2、CH2CH2、シクロアルキレン、(CR4R5)pO(CR4R5)qまたは(CR4R5)pS(CR4R5)qであり、ここで、該シクロアルキレンは、場合によりCy3、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRg)NRcRd、NRcC(=NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されており;
L2は、(CR7R8)r、(CR7R8)s−(シクロアルキレン)−(CR7R8)t、(CR7R8)s−(アリーレン)−(CR7R8)t、(CR7R8)s−(ヘテロシクロアルキレン)−(CR7R8)t、(CR7R8)s−(ヘテロアリーレン)−(CR7R8)t、(CR7R8)sO(CR7R8)t、(CR7R8)sS(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)O(CR7R8)t、(CR7R8)sOC(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sOC(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sNR9(CR7R8)t、(CR7R8)sNR9C(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sS(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sS(O)NR7(CR8R9)t、(CR7R8)sS(O)2(CR7R8)tまたは(CR7R8)sS(O)2NR9(CR7R8)tであり、ここで、該シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンは、場合によりCy4、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRg)NRc1Rd1、NRc1C(=NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されており;
R1はHまたは−W”−X”−Y”−Z”であり;
R2はH、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、CN、NO2、ORA、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORA、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RB、NRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RBまたはS(O)2NRCRDであり;
またはR2および−L2−Cy2は、一体となって結合して、式
の基を形成し;
ここで、環Bは縮合アリール環または縮合ヘテロアリール環であり、各々場合により1個、2個または3個の−W’−X’−Y’−Z’基で置換されており;
R4およびR5は、H、ハロ、OH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、CNおよびNO2から独立して選択され;
またはR4およびR5は、それらが結合しているC原子と一体となって、3員、4員、5員、6員または7員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、各々場合によりハロ、OH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、CNおよびNO2から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
R7およびR8は、H、ハロ、OH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、CNおよびNO2から独立して選択され;
またはR7およびR8は、それらが結合しているC原子と一体となって、3員、4員、5員、6員または7員シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、各々場合によりハロ、OH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、CNおよびNO2から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
R9はH、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり;
W、W’およびW”は独立して存在しないかまたは独立してC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRhおよびNRhCONRiから選択され、ここで、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンの各々は場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノおよびC2−8ジアルキルアミノから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
X、X’およびX”は独立して存在しないかまたは独立してC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルキレンの各々は場合によりハロ、CN、NO2、OH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−8アルコキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C2−8アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C(O)ORj、C(O)NRhRi、アミノ、C1−6アルキルアミノおよびC2−8ジアルキルアミノから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
Y、Y’およびY”は独立して存在しないかまたは独立してC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRhおよびNRhCONRiから選択され、ここで、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンの各々は場合によりハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノおよびC2−8ジアルキルアミノから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
Z、Z’およびZ”は、H、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRe2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されており;
ここで、2つの隣接−W−X−Y−Z基は、それらが結合している原子と一体となって、場合により縮合4〜20員シクロアルキル環または縮合4〜20員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々場合によりハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRg)NRc3Rd3、 NRc3C(=NRg)NRc3Rd3S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
ここで、2つの隣接−W’−X’−Y’−Z’基は、それらが結合している原子と一体となって、場合により縮合4〜20員シクロアルキル環または縮合4〜20員ヘテロシクロアルキル環を形成し、各々場合によりハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRg)NRc3Rd3、NRc3C(=NRg)NRc3Rd3S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
Cy3およびCy4はアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、各々、場合によりハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRg)NRc4Rd4、NRc4C(=NRg)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(OR4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4およびS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基により置換されており;
RAはH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合によりOH、CN、アミノ、ハロおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
RBはH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該C1−4アルキル、C2−4アルケニルまたはC2−4アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合によりOH、CN、アミノ、ハロおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
RCおよびRDは、H、C1−4アルキル、C2−4アルケニルまたはC2−4アルキニルから独立して選択され、ここで、該C1−4アルキル、C2−4アルケニルまたはC2−4アルキニルは場合によりOH、CN、アミノ、ハロおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
またはRCおよびRDは、それらが結合しているN原子と一体となって、4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々場合によりOH、CN、アミノ、ハロおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
Ra、Ra1、Ra2、Ra3およびRa4は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、該C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
Rb、Rb1、Rb2、Rb3およびRb4は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、該C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
RcおよびRdは、H、C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、該C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
またはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子と一体となって、4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
Rc1およびRd1は、H、C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、該C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
またはRc1およびRd1は、それらが結合しているN原子と一体となって、4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
Rc2およびRd2は、H、C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリールおよびビヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリールおよびビヘテロアリールは各々場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、アルコキシアルキルおよびアルコキシアルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
またはRc2およびRd2は、それらが結合しているN原子と一体となって、4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、アルコキシアルキルおよびアルコキシアルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
Rc3およびRd3は、H、C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、該C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
またはRc3およびRd3は、それらが結合しているN原子と一体となって、4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
Rc4およびRd4は、H、C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、該C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
またはRc4およびRd4は、それらが結合しているN原子と一体となって、4員、5員、6員または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、各々場合によりOH、CN、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキルおよびC1−6ハロアルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
Re、Re1、Re2およびRe4は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、(C1−6アルコキシ)−C1−6アルキル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され;
Rf、Rf1、Rf2およびRf4は、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され;
RgはH、CNおよびNO2であり;
RhおよびRiは、HおよびC1−6アルキルから独立して選択され;
RjはH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
pは0、1、2、3または4であり;
qは0、1、2、3または4であり;
rは0、1、2、3、4、5または6であり;
sは0、1、2、3または4であり;そして
tは0、1、2、3または4である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
]トリアジン−2−イル]ベンズアミド;2−フルオロ−N−(2−ピリジン−2−イルエチル)−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミド;2−フルオロ−N−(1−ピリジン−3−イルエチル)−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミド;2−フルオロ−N−(1−ピリジン−4−イルエチル)−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミド;2−フルオロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミド;2−フルオロ−N−[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミド;2−フルオロ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−[7−(1−キノリン−6−イルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミド;2−フルオロ−N−メチル−4−[7−(1−キノリン−6−イルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミド;N−シクロプロピル−2−フルオロ−4−[7−(1−キノリン−6−イルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミド;2−フルオロ−N−[1−(メトキシメチル)シクロプロピル]−4−[7−(1−キノリン−6−イルエチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミド;N−(3−[2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチルフェニル)−N’−エチル尿素;2−(2,3−ジクロロフェニル)−7−(1−キノリン−6−イルシクロプロピル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−3−アミン;2−フルオロ−N−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル]−4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]ベンズアミド;メチル4−(シアノメチル)−4−{4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;エチル4−(シアノメチル)−4−{4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート;(1−アセチル−4−{4−[7−(キノリン−6−イルメチル)イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−2−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−4−イル)アセトニトリルから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
ある実施態様において、c−MET阻害剤はJNJ−38877605を含む。JNJ−38877605は、経口投与可能な、c−Metの小分子阻害剤である。JNJ−38877605はc−METに選択的に結合し、それによりc−METリン酸化を阻害し、c−Metシグナル伝達経路を妨害する。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGF−β、TGFβ、TGFbまたはTGF−ベータとしても知られ、ここで相互交換可能に使用する)阻害剤を含む。
ある実施態様において、TGF−β阻害剤は、XOMA089または引用により全体として本明細書に包含させる国際出願公開WO2012/167143に開示する化合物を含む。
ある実施態様において、TGF−β阻害剤は、フレソリムマブ(CAS Registry Number: 948564-73-6)を含む。フレソリムマブは、GC1008としても知られる。フレソリムマブは、TGF−ベータアイソフォーム1、2および3に結合し、阻害するヒトモノクローナル抗体である。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、アデノシンA2a受容体(A2aR)アンタゴニスト(例えば、A2aR経路阻害剤、例えば、アデノシン阻害剤、例えば、A2aRまたはCD−73阻害剤)を含む。ある実施態様において、A2aRアンタゴニストは、PD−1阻害剤およびCXCR2阻害剤、CSF−1/1R結合剤、LAG−3阻害剤、GITRアゴニスト、c−MET阻害剤またはIDO阻害剤の1種以上(例えば、2種、3種、4種、5種または全て)と組み合わせて使用される。ある実施態様において、組み合わせは、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫(例えば、難治性黒色腫)の処置に使用される。ある実施態様において、A2aRアンタゴニストは、PBF509(NIR178)(パロビオファルマ/Novartis)、CPI444/V81444(Corvus/Genentech)、AZD4635/HTL−1071(AstraZeneca/Heptares)、ビパデナント(Redox/Juno)、GBV−2034(Globavir)、AB928(Arcus Biosciences)、テオフィリン、イストラデフィリン(協和発酵工業)、トザデナント/SYN−115(Acorda)、KW−6356(協和発酵工業)、ST−4206(Leadiant Biosciences)またはプレラデナント/SCH420814(Merck/Schering)から選択される。理論に拘束されることを願わないが、ある実施態様において、A2aRの阻害はIL−1bの上方制御に至ると考えられる。
ある実施態様において、A2aRアンタゴニストは、PBF509(NIR178)または引用により全体として本明細書に包含させる米国特許8,796,284または国際出願公開WO2017/025918に開示する化合物を含む。PBF509(NIR178)は、NIR178としても知られる。
R1は、場合により1個もしくは2個のハロゲン原子または1個もしくは2個のメチル基で置換されている、ピラゾール環、チアゾール環およびトリアゾール環からなる群から選択される5員ヘテロアリール環であり;
R2は水素原子であり;
R3は臭素または塩素原子であり;
R4は独立して
a)場合により1以上のハロゲン原子またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノからなる群から選択される1以上の基で置換されている5員ヘテロアリール基;
b)基−N(R5)(R6)(ここで、R5およびR6は独立して:
水素原子;
場合により1以上のハロゲン原子またはシクロアルキル(3〜8炭素原子)、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−およびジアルキルアミノ(1〜8炭素原子)からなる群から選択される1以上の基で置換されている、3〜6炭素原子の、直鎖または分岐鎖のアルキルまたはシクロアルキル基;
またはR5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一体となって、4〜6員飽和ヘテロ環基を形成し、ここで、さらなるヘテロ原子が挿入されていてよく、これは、場合により1以上のハロゲン原子または1以上のアルキル基(1〜8炭素原子)、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノで置換されている)または
c)基−OR7または−SR7(ここで、R7は独立して
場合により1以上のハロゲン原子またはアルキル(1〜8炭素原子)、アルコキシ(1〜8炭素原子)、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ(1〜8炭素原子)からなる群から選択される1以上の基で置換されている、直鎖または分岐鎖のアルキル(1〜8炭素原子)またはシクロアルキル(3〜8炭素原子)基;または
場合により1以上のハロゲン原子で置換されているフェニル環である)
である。〕
の化合物を含む。
ある実施態様において、A2ARアンタゴニストは、CPI444/V81444を含む。CPI−444および他のA2aRアンタゴニストは、引用により全体として本明細書に包含させる国際出願公開WO2009/156737に開示される。ある実施態様において、A2aRアンタゴニストは(S)−7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−((6−(((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミンである。ある実施態様において、A2aRアンタゴニストは(R)−7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−((6−(((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミンまたはそのラセミ体である。ある実施態様において、A2aRアンタゴニストは7−(5−メチルフラン−2−イル)−3−((6−(((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−アミンである。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)および/またはトリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ(TDO)の阻害剤を含む。ある実施態様において、IDO阻害剤は、PD−1阻害剤およびTGF−β阻害剤、A2aRアンタゴニスト、CSF−1/1R結合剤、c−MET阻害剤またはGITRアゴニストの1以上(例えば、2個、3個、4個または全て)と組み合わせて使用される。ある実施態様において、組み合わせは、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または黒色腫(例えば、難治性黒色腫)の処置に使用される。ある実施態様において、IDO阻害剤は、(4E)−4−[(3−クロロ−4−フルオロアニリノ)−ニトロソメチリデン]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(エパカドスタットまたはINCB24360としても知られる)、インドキシモド(NLG8189)、(1−メチル−D−トリプトファン)、α−シクロヘキシル−5H−イミダゾ[5,1−a]イソインドール−5−エタノール(NLG919としても知られる)、インドキシモド、BMS−986205(以前はF001287)から選択される。
ある実施態様において、IDO/TDO阻害剤はインドキシモド(New Link Genetics)である。1−メチル−トリプトファンのD異性体であるインドキシモドは、腫瘍が免疫介在破壊を回避する機構を破壊する、経口投与される小分子インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤である。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、STINGアゴニストを含む。ある実施態様において、STINGアゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えば、プリンまたはピリミジン核酸塩基(例えば、アデノシン、グアニン、ウラシル、チミンまたはシトシン核酸塩基)を含む環状ジヌクレオチドである。ある実施態様において、環状ジヌクレオチドの核酸塩基は同じ核酸塩基または異なる核酸塩基を含む。
ガレクチンは、ベータガラクトシダーゼ糖に結合するタンパク質のファミリーである。タンパク質のガレクチンファミリーは、少なくともガレクチン−1、ガレクチン−2、ガレクチン−3、ガレクチン−4、ガレクチン−7およびガレクチン−8からなる。ガレクチンはS−タイプレクチンとも称され、例えば、細胞内および細胞外機能を有する、可溶性タンパク質である。
ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は、抗体分子である。ある実施態様において、抗体分子は単一特異性抗体分子であり、単一エピトープに結合する。例えば、各々同じエピトープに結合する、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有する単一特異性抗体分子。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は、抗ガレクチン、例えば、抗ガレクチン−1または抗ガレクチン−3、抗体分子である。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は、抗ガレクチン−1抗体分子である。ある実施態様において、ガレクチン阻害剤は、抗ガレクチン−3抗体分子である。
GAPAGPLIVPYNLPLPGGVVPRMLITILGTVKPNANRIALDFQRGNDVAFHFNPRFNENNRRVIVCNTKLDNNWGREERQSVFPFESGKPFKIQVLVEPDHFKVAVNDAHLLQYNHRVKKLNEISKLGISGDIDITSASYTMI(配列番号1000)。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、MEK阻害剤を含む。ある実施態様において、MEK阻害剤はトラメチニブ、セルメチニブ、AS703026、BIX02189、BIX02188、CI−1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL−518、G−38963またはG02443714から選択される。ある実施態様において、MEK阻害剤はトラメチニブである。
ある実施態様において、MEK阻害剤はトラメチニブである。トラメチニブは、JTP−74057、TMT212、N−(3−{3−シクロプロピル−5−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル}フェニル)アセトアミドまたはメキニスト(CAS Number 871700-17-3)としても知られる。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、トラメチニブは、MEK1およびMEK2の可逆性かつ高度に選択的アロステリック阻害剤と考えられる。MEKタンパク質は、黒色腫細胞などの腫瘍細胞で一般に過活性化される、MAPK経路の必須成分である。BRAFおよびRAS両者の発癌性変異は、MEK1またはMEK2を介するシグナル伝達ができる。
ある実施態様において、MEK阻害剤は、化学名(5−[(4−ブロモ−2−クロロフェニル)アミノ]−4−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミドを有するセルメチニブを含む。セルメチニブはAZD6244またはARRY 142886としても知られ、例えば、PCT公開WO2003077914に記載される。
サイトカインのインターロイキン−1(IL−1)ファミリーは、炎症および免疫応答に中心的役割を有する、分泌される多面的サイトカインの群である。IL−1増加が、癌を含む、複数の臨床背景で観察される(Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606)。IL−1ファミリーは、とりわけ、IL−1ベータ(IL−1β)およびIL−1アルファ(IL−1a)を含む。IL−1βは、肺、乳房および結腸直腸癌で上昇し(Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114)、予後不良と関係する(Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-88)。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、腫瘍微小環境由来であり、悪性細胞による分泌されたIL−1βは、一部阻害性好中球動員により、腫瘍細胞増殖を促進し、侵襲性を増加し、抗腫瘍免疫応答をそぐと考えられる(Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42)。実験データは、IL−1βの阻害が腫瘍負荷および転移減少をもたらすことを示す(Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645-50)。
ある実施態様において、IL−1β阻害剤はカナキヌマブである。カナキヌマブは、ACZ885またはイラリス(登録商標)としても知られる。カナキヌマブは、ヒトIL−1βの生物活性を中和するヒトモノクローナルIgG1/κ抗体である。
ある実施態様において、IL−1β阻害剤は、キネレットとしても知られるアナキンラ(Amgen)である。アナキンラは、細胞表面受容体への結合についてIL−1βと競合するIL−1Raアンタゴニストである。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、IL−15/IL−15Ra複合体を含む。ある実施態様において、IL−15/IL−15Ra複合体はNIZ985(Novartis)、ATL−803(Altor)またはCYP0150(Cytune)から選択される。ある実施態様において、IL−15/IL−15RA複合体はNIZ985である。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、IL−15は、ナチュラルキラー細胞を亢進、例えば、増強して、膵臓癌細胞を排除、例えば、殺滅すると考えられる。ある実施態様において、例えば、結腸直腸癌の動物モデルにおける、ここに記載する組み合わせ、例えば、IL−15/IL15Ra複合体を含む組み合わせへの応答、例えば、治療応答は、ナチュラルキラー細胞浸潤と関連する。
ある実施態様において、IL−15/IL−15Ra複合体は、可溶性形態のヒトIL−15Raと複合体化したヒトIL−1を含む。複合体は、可溶性形態のIL−15Raに共有結合または非共有結合したIL−15を含む。特定の実施態様において、ヒトIL−15は、可溶性形態のIL−15Raと非共有結合する。特定の実施態様において、引用により全体として本明細書に包含させるWO2014/066527に記載のとおり、組成物のヒトIL−15は、表11における配列番号1001のアミノ酸配列を含み、可溶性形態のヒトIL−15Raは、表11における配列番号1002のアミノ酸配列を含む。ここに記載する分子は、引用により全体として本明細書に包含させるWO2007/084342に記載のベクター、宿主細胞および方法により製造され得る。
ある実施態様において、IL−15/IL−15Ra複合体は、ALT−803、IL−15/IL−15Ra Fc融合タンパク質(IL−15N72D:IL−15RaSu/Fc可溶性複合体)である。ALT−803は、引用により全体として本明細書に包含させる、WO2008/143794も開示される。ある実施態様において、IL−15/IL−15Ra Fc融合タンパク質は、表12に開示する配列を含む。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせは、マウス二重微小染色体2ホモログ(MDM2)阻害剤を含む。MDM2のヒトホモログは、HDM2としても知られる。ある実施態様において、ここに記載するMDM2阻害剤は、HDM2阻害剤としても知られる。ある実施態様において、MDM2阻害剤は、HDM201またはCGM097から選択される。
ある実施態様において、組み合わせは、PD−L1阻害剤、例えば、FAZ053およびMDM2阻害剤、例えば、HDM201またはCGM097を含む。ある実施態様において、組み合わせは、FAZ053およびHDM201を含む。ある実施態様において、組み合わせは、FAZ053およびCGM097を含む。
ある態様において、本開示は、癌性腫瘍の成長が阻害または低減されるように、3以上(例えば、4種、5種、6種またはそれ以上)のここに開示する治療剤を含む組み合わせまたはここに開示する組み合わせを含む組成物もしくは製剤を使用する、インビボでの対象の処置に関する。
他の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体と共に製剤された、ここに記載する治療剤の1種以上、例えば、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種またはそれ以上を含む組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提供する。ここで使用する「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性である任意かつ全ての溶媒、分散媒体、等張および吸収遅延剤などを含む。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、直腸、脊髄または上皮投与(例えば注射または点滴による)に適し得る。
ここに開示する治療剤の組み合わせは、キットで提供される。治療剤は、一般にバイアルまたは容器で提供される。適切である限り、治療剤は、液体または乾燥(例えば、凍結乾燥)形態である。キットは、ここに開示する組み合わせの治療剤の2以上(例えば、3つ、4つ、5つまたは全て)を含み得る。ある実施態様において、キットは、さらに薬学的に許容される希釈剤を含む。治療剤は、キット中で同じまたは別々の製剤で提供される(例えば、混合物としてまたは別々の容器中)。キットは、1以上の用量を提供する一定量の治療剤を含み得る。複数回投与のための一定量が提供されるならば、それら用量は均一でも変わってもよい。変化させる投与レジメンは、適切である限り、漸増または漸減であり得る。組み合わせにおける複数治療剤の投与量は、独立して均一でも変わってもよい。キットは、使用指示;他の試薬、例えば、標識または治療剤を標識もしくは治療剤とキレート化または他の方法でカップリングさせるのに有効な試薬または放射線防護組成物;抗体を投与用に調製するためのデバイスまたは他の物質;薬学的に許容される担体;および対象への投与のためのデバイスまたは他の物質を含む、1以上の他の要素を含み得る。
免疫適格マウスモデルを、次の細胞株を使用して開発した:MC38(A)、ガレクチン−3欠失を伴うMC38(B)、ガレクチン−1欠失を伴うMC38(C)またはガレクチン−1およびガレクチン−3欠失を伴うMC38(D)。図1に示すとおり、ガレクチン−3(B)、ガレクチン−1(C)またはガレクチン−3およびガレクチン−1両者(D)を枯渇させたMC38細胞株は、対応するタンパク質を発現しない。
PD−1阻害剤PDR001は、スーパー抗原ブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)活性化アッセイで0.5μg/ml/3.68nMのEC50を示すことが、以前に確立されている。3種組み合わせ試験について、PDR001の固定EC50および同様に0.5μg/mlに固定されたLAG525(LAG−3阻害剤)またはGWN323(GITRアゴニスト)およびそれぞれ用量設定した濃度のGWN323またはLAG525を、SEBによる全血活性化に対するIL−2産生の評価に使用した:
C57BL/6マウス(Charles River Laboratories)に、1×106 MC38細胞を皮下移植した。腫瘍が70〜100mm3サイズに達したら、マウスを8匹の動物のグループに無作為化し、抗TIM−3抗体(5D12)、CSF−1R結合剤(BLZ945)、5D12抗体およびBLZ945両者または媒体対照で処置した。マウスに経口(p.o.)または腹腔内(i.p.)投与した。マウスのグループに次のとおり投与した。
グループ1) 媒体p.o+抗体アイソタイプ(mIgG1) i.p;
グループ2) BLZ945 200mg/kg p.o+抗体アイソタイプ(mIgG1) i.p;
グループ3) 媒体p.o+5D12(マウス抗TIM−3) 10mg/kg i.p;
グループ4) BLZ945 200mg/kg p.o+5D12(マウス抗TIM−3) 10mg/kg i.p.BLZ945を毎週投与し、5D12を隔週投与した。
野生型(WT;HAVCR2+/+BALB/c)およびTIM−3ノックアウト(KO;HAVCR2−/−BALB/c)マウス(Taconic Biosciences)に、1×106 Colon26細胞を皮下移植した。TIM−3タンパク質はHAVCR2遺伝子によりコードされる。移植後21日目、各系統からの8マウスを屠殺した。腫腫瘍を摘出し、フローサイトメトリーによる分析のために単一細胞懸濁液に処理した。単一細胞懸濁液を、ディスパーゼ、コラゲナーゼおよびDNase 1の組み合わせを使用して、調製した。腫瘍浸潤免疫細胞をフローサイトメトリーにより分析した。サンプルをBD Fortessa上に獲得し、Flowjoを使用してデータを分析した。腫瘍に浸潤した細胞数を、腫瘍体積に対して正規化したフローサイトメーター上に獲得した事象数により計算した。TIM−3発現レベルを、骨髄亜集団で分析した。
目標
この分析の主目標は、MBG453との潜在的治療組み合わせの同定であった。目的は、標的または遺伝子シグネチャーのRNA発現が高いほど、そのタンパク質をターゲティングする治療に対する感受性と相関するとの仮定により、選択の基礎として化合物標的のRNA発現を使用することであった。
データおよびデータ処理
The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project Nature Genetics 45, 1113-1120 (2013)に開示のTCGA共同事業体に参加した患者からのトランスクリプトーム(RNA配列)データを、Omicsoft(Qiagen, CA USA)からダウンロードした。各目的の標的(TIM−3/HAVCR2、PDCD1(PD−1としても知られる)、LAG−3およびCD73)の75thパーセンタイル値を、DLBCおよびTHYMを除いて全腫瘍サンプルをとおして計算し、各標的の包括的汎癌75thパーセンタイル発現レベルを得た。PDCD1について、標的遺伝子発現および遺伝子セットスコア(すなわち遺伝子のセットにわたる平均発現)を使用した。遺伝子セットの遺伝子は、IDO1、CXCL10、CXCL9、HAL−DRA、STAT1およびIFNGであった。次いで、各サンプルを、各標的の「高」または「低」発現体として分類した。どの適応症がMBG453組み合わせから利益を得る可能性があるかを決定するために、TIM3について「高」および組み合わせ薬物標的について「高」であるサンプル数を、適応症tあたりで計算し、その適応症のサンプル総数のパーセンテージとして集計した。
標的化TIM−3治療のための潜在的組み合わせパートナーを決定するために、TCGA共同事業体に参加した患者からのRNA発現を使用した。表13は、データの記載に使用する略語に対応する癌タイプを特定する。
選択の基礎としてRNA発現を使用して、TIM−3とLAG−3またはPDCD1または全3種のターゲティングは、TCGAに示される少なくとも13適応症の10%超およびKIRC、LUAD、LUSCまたはMESOを有する患者の30%超に利益があることを決定した。これらの適応症の高い表れは、正常腎臓および肺細胞におけるTIM3の高発現の結果であり得る。同様に、TIM−3とCD73の組み合わせは、GBM患者の約28%に利益があり得るが、しかしながらTIM−3は他の臓器と比較して、脳組織において中程度レベルでの発現も見られ得る。
目的
本治験の主目的は、PDR001チェックポイント阻害剤とCXCR2阻害剤である6−クロロ−3−((3,4−ジオキソ−2−(ペンタン−3−イルアミノ)シクロブト−1−エン−1−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩を組み合わせ、組み合わせ治療の用量およびスケジュールを同定することおよびこれら組み合わせの安全性、忍容性、薬理学的および臨床的活性を予備的評価することである。
患者に、体重または体表面積によってではなく、定基準で投与した。CXCR2阻害剤の投与は、来院中、PDR001点滴終了直後に行う。患者を、400mg PDR001で4週間毎(すなわち、Q4W)処置する。CXCR2阻害剤を、経口で1日2回、約12時間離れで、約240mLの水で、食時の少なくとも1時間前または2時間後の空の胃に、毎日ほぼ同じ時間に投与する。患者に、薬剤を噛まず、全体を飲み込むよう指示する。CXCR2阻害剤は、75mgの用量でBIDで開始し、各28日間サイクルで2週間投薬/2週間休薬または各21日間サイクルで1週間投薬/2週間休薬する。忍容性が認められる場合は、用量を、150mg BIDで2週間投薬/2週間休薬または1週間投薬/2週間休薬まで漸増してよい。治験の経過中に、追加的および/または中間用量レベルを追加することは可能である。コホートを、安全性、PKまたはPDの良好な理解のために、MTD未満の任意の用量レベルで追加し得る。MTD未満の複数用量レベルを、一定範囲の用量にわたるPKおよびPDデータを取得し、MTD/RDEを確立するために、同時に評価し得る。低頻度スケジュールも、必要であると考えられるならば、CXCR2阻害剤について探索し得る。
本治験のこのアームの第一コホートにおいて、7名の患者がPDR001 400mg Q4WおよびCXCR2阻害剤である6−クロロ−3−((3,4−ジオキソ−2−(ペンタン−3−イルアミノ)シクロブト−1−エン−1−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩を、75mg BIDで、2週間投薬/2週間休薬で投与されている。2名の患者はDLT評価機関(56日間)を完了しており、DLTを発症した患者はいない。
下記は、本出願において開示される実施態様である。実施態様は、次のものを含むが、これらに限定されない。
ここに記載する全ての刊行物、特許および受託番号は、各個々の刊行物または特許が具体的にかつ個々に引用により包含させると示されるのと同程度に、引用により全体として本明細書に包含させる。
本願発明の特定の実施態様が開示されているが、上記明細は説明的であり、限定的ではない。本発明の多くの変化が、本明細書および添付する特許請求の範囲の記載から、当業者には明らかとなる。本発明の完全な範囲は、このような変化と共に均等物および明細書の完全な範囲と共に、特許請求の範囲を参酌して決定されるべきである。
Claims (68)
- 対象における膵臓癌または結腸直腸癌の処置に使用するための、PD−1阻害剤、CXCR2阻害剤およびCSF−1/1R結合剤を含む、組み合わせ。
- 対象にPD−1阻害剤、CXCR2阻害剤およびCSF−1/1R結合剤の組み合わせを投与することを含む、対象における膵臓癌または結腸直腸癌を処置する方法。
- PD−1阻害剤がPDR001、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR−042、PF−06801591、BGB−A317、BGB−108、INCSHR1210またはAMP−224から選択される、請求項1に記載の使用のための組み合わせまたは請求項2に記載の方法。
- CXCR2阻害剤が6−クロロ−3−((3,4−ジオキソ−2−(ペンタン−3−イルアミノ)シクロブト−1−エン−1−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルベンゼンスルホンアミドもしくはそのコリン塩、ダニリキシン、レパリキシンまたはナバリキシンから選択される、請求項1または3に記載の使用のための組み合わせまたは請求項2または3に記載の方法。
- CSF−1/1R結合剤がMCS110、BLZ945、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはFPA008から選択される、請求項1、3または4に記載の使用のための組み合わせまたは請求項2〜4の何れかに記載の方法。
- 対象における癌の処置に使用するための、PD−1阻害剤、CXCR2阻害剤、CSF−1/1R結合剤およびさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
- 対象にPD−1阻害剤、CXCR2阻害剤、CSF−1/1R結合剤および第四治療剤の組み合わせを投与することを含む、対象における癌を処置する方法。
- 癌が膵臓癌または結腸直腸癌である、請求項6に記載の使用のための組み合わせまたは請求項7に記載の方法。
- PD−1阻害剤がPDR001、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR−042、PF−06801591、BGB−A317、BGB−108、INCSHR1210またはAMP−224から選択される、請求項6または8に記載の使用のための組み合わせまたは請求項7または8に記載の方法。
- CXCR2阻害剤が6−クロロ−3−((3,4−ジオキソ−2−(ペンタン−3−イルアミノ)シクロブト−1−エン−1−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルベンゼンスルホンアミドもしくはそのコリン塩、ダニリキシン、レパリキシンまたはナバリキシンから選択される、請求項6、8または9の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項7〜9の何れかに記載の方法。
- CSF−1/1R結合剤がMCS110、BLZ945、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはFPA008から選択される、請求項6または8〜10の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項7〜10の何れかに記載の方法。
- さらなる治療剤がTIM−3阻害剤、c−MET阻害剤またはA2aRアンタゴニストの1種、2種または全てから選択される、請求項6または8〜11の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項7〜11の何れかに記載の方法。
- さらなる治療剤がTIM−3阻害剤を含む、請求項6または8〜12の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項7〜12の何れかに記載の方法。
- TIM−3阻害剤がMBG453またはTSR−022から選択される、請求項13に記載の使用のための組み合わせまたは請求項13に記載の方法。
- さらなる治療剤がc−MET阻害剤を含む、請求項6または8〜14の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項7〜14の何れかに記載の方法。
- c−MET阻害剤がJNJ−3887605、AMG337、LY2801653、MSC2156119J、クリゾチニブ、カプマチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される、請求項15に記載の使用のための組み合わせまたは請求項15に記載の方法。
- さらなる治療剤がA2aRアンタゴニストを含む、請求項6または8〜16の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項7〜16の何れかに記載の方法。
- A2aRアンタゴニストがPBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL−1071、ビパデナント、GBV−2034、AB928、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント/SYN−115、KW−6356、ST−4206またはプレラデナント/SCH420814から選択される、請求項17に記載の使用のための組み合わせまたは請求項17に記載の方法。
- 対象における膵臓癌または結腸直腸癌の処置に使用するための、PD−1阻害剤、CXCR2阻害剤およびTIM−3阻害剤、c−MET阻害剤またはA2aRアンタゴニストの1種、2種または全てから選択されるさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
- 対象にPD−1阻害剤、CXCR2阻害剤およびTIM−3阻害剤、c−MET阻害剤またはA2aRアンタゴニストの1種、2種または全てから選択されるさらなる治療剤の組み合わせを投与することを含む、対象における膵臓癌または結腸直腸癌を処置する方法。
- PD−1阻害剤がPDR001、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR−042、PF−06801591、BGB−A317、BGB−108、INCSHR1210またはAMP−224から選択される、請求項19に記載の使用のための組み合わせまたは請求項20に記載の方法。
- CXCR2阻害剤が6−クロロ−3−((3,4−ジオキソ−2−(ペンタン−3−イルアミノ)シクロブト−1−エン−1−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルベンゼンスルホンアミドもしくはそのコリン塩、ダニリキシン、レパリキシンまたはナバリキシンから選択される、請求項19または21に記載の使用のための組み合わせまたは請求項20または21に記載の方法。
- さらなる治療剤がTIM−3阻害剤を含む、請求項19、21または22の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項20〜22の何れかに記載の方法。
- TIM−3阻害剤がMBG453またはTSR−02である、請求項23に記載の使用のための組み合わせまたは請求項23に記載の方法。
- さらなる治療剤がc−MET阻害剤を含む、請求項19または21〜24の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項20〜24の何れかに記載の方法。
- c−MET阻害剤がカプマチニブ(INC280)、JNJ−3887605、AMG337、LY2801653、MSC2156119J、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される、請求項25に記載の使用のための組み合わせまたは請求項25に記載の方法。
- さらなる治療剤がA2aRアンタゴニストを含む、請求項19または21〜26の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項20〜26の何れかに記載の方法。
- A2aRアンタゴニストがPBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL−1071、ビパデナント、GBV−2034、AB928、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント/SYN−115、KW−6356、ST−4206またはプレラデナント/SCH420814から選択される、請求項27に記載の使用のための組み合わせまたは請求項27に記載の方法。
- 対象における乳癌の処置に使用するための、PD−1阻害剤、LAG−3阻害剤およびTGF−β阻害剤、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤、IL−1b阻害剤、MEK阻害剤、GITRアゴニスト、A2aRアン種タゴニストまたはCSF−1/1R結合剤の1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つまたは全てから選択されるさらなる治療剤を含む、組み合わせ。
- 対象にPD−1阻害剤、LAG−3阻害剤およびTGF−β阻害剤、TIM−3阻害剤、c−MET阻害剤、IL−1b阻害剤、MEK阻害剤、GITRアゴニスト、A2aRアンタゴニストまたはCSF−1/1R結合剤の1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種または全てから選択されるさらなる治療剤の組み合わせを投与することを含む、対象における乳癌を処置する方法。
- PD−1阻害剤がPDR001、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR−042、PF−06801591、BGB−A317、BGB−108、INCSHR1210またはAMP−224から選択される、請求項29に記載の使用のための組み合わせまたは請求項30に記載の方法。
- LAG−3阻害剤がLAG525、BMS−986016またはTSR−033から選択される、請求項29または31に記載の使用のための組み合わせまたは請求項30または31に記載の方法。
- さらなる治療剤がTGF−β阻害剤を含む、請求項29または31〜32の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項30〜32の何れかに記載の方法。
- TGF−β阻害剤がXOMA089またはフレソリムマブから選択される、請求項33に記載の使用のための組み合わせまたは請求項33に記載の方法。
- さらなる治療剤がTIM−3阻害剤を含む、請求項29または31〜34の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項30〜34の何れかに記載の方法。
- TIM−3阻害剤がMBG453またはTSR−022から選択される、請求項35に記載の使用のための組み合わせまたは請求項35に記載の方法。
- さらなる治療剤がc−MET阻害剤を含む、請求項29または31〜36の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項30〜36の何れかに記載の方法。
- c−MET阻害剤がカプマチニブ(INC280)、JNJ−3887605、AMG337、LY2801653、MSC2156119J、クリゾチニブ、チバンチニブまたはゴールバチニブから選択される、請求項37に記載の使用のための組み合わせまたは請求項37に記載の方法。
- さらなる治療剤がIL−1b阻害剤を含む、請求項29または31〜38の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項30〜38の何れかに記載の方法。
- IL−1b阻害剤がカナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラまたはリロナセプトから選択される、請求項39に記載の使用のための組み合わせまたは請求項39に記載の方法。
- さらなる治療剤がMEK阻害剤を含む、請求項29または31〜40の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項30〜40の何れかに記載の方法。
- MEK阻害剤がトラメチニブ、セルメチニブ、AS703026、BIX02189、BIX02188、CI−1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL−518、G−38963またはG02443714から選択される、請求項41に記載の使用のための組み合わせまたは請求項41に記載の方法。
- さらなる治療剤がGITRアゴニストを含み、ここで、所望によりGITRアゴニストがGWN323、BMS−986156、MK−4166、MK−1248、TRX518、INCAGN1876、AMG228またはINBRX−110から選択される、請求項29または31〜40の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項30〜40の何れかに記載の方法。
- さらなる治療剤がA2aRアンタゴニストを含み、ここで、所望によりA2aRアンタゴニストがPBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL−1071、ビパデナント、GBV−2034、AB928、テオフィリン、イストラデフィリン、トザデナント/SYN−115、KW−6356、ST−4206またはプレラデナント/SCH420814から選択される、請求項29または31〜40の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項30〜40の何れかに記載の方法。
- 乳癌がトリプルネガティブ乳癌(TNBC)、例えば、進行型または転移TNBCである、請求項29または31〜44の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項30〜44の何れかに記載の方法。
- さらなる治療剤がCSF−1/1R結合剤を含む、請求項29または31〜40の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項30〜40の何れかに記載の方法。
- CSF−1/1R結合剤がMCS110、BLZ945、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはFPA008から選択される、請求項46に記載の使用のための組み合わせまたは請求項46に記載の方法。
- 対象における結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌または乳癌の処置に使用するための、PD−1阻害剤およびCXCR2阻害剤を含む、組み合わせ。
- 対象にPD−1阻害剤およびCXCR2阻害剤の組み合わせを投与することを含む、対象における結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌または乳癌を処置する方法。
- PD−1阻害剤がPDR001、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR−042、PF−06801591、BGB−A317、BGB−108、INCSHR1210またはAMP−224から選択される、請求項48に記載の使用のための組み合わせまたは請求項49に記載の方法。
- CXCR2阻害剤が6−クロロ−3−((3,4−ジオキソ−2−(ペンタン−3−イルアミノ)シクロブト−1−エン−1−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルベンゼンスルホンアミドもしくはそのコリン塩、ダニリキシン、レパリキシンまたはナバリキシンから選択される、請求項48または50に記載の使用のための組み合わせまたは請求項49または50に記載の方法。
- CXCR2阻害剤が6−クロロ−3−((3,4−ジオキソ−2−(ペンタン−3−イルアミノ)シクロブト−1−エン−1−イル)アミノ)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩である、請求項48、50または51の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項49〜51の何れかに記載の方法。
- CXCR2阻害剤が4週間サイクルの2週間について1日2回投与され、ここで、各用量が75mgである、請求項48または50〜52の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項49〜52の何れかに記載の方法。
- CXCR2阻害剤が4週間サイクルの2週間について1日2回投与され、ここで、各用量が150mgである、請求項48または50〜52の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項49〜52の何れかに記載の方法。
- CXCR2阻害剤が経口投与される、請求項48または50〜54の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項49〜54の何れかに記載の方法。
- 結腸直腸癌がMSS結腸直腸癌である、請求項48または50〜55の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項49〜55の何れかに記載の方法。
- 肺癌が非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項48または50〜55の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項49〜55の何れかに記載の方法。
- 乳癌がトリプルネガティブ乳癌(TNBC)である、請求項48または50〜55の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項49〜55の何れかに記載の方法。
- 組み合わせがさらにCSF−1/1R結合剤を含む、請求項48または50〜58の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは請求項49〜58の何れかに記載の方法。
- CSF−1/1R結合剤がMCS110、BLZ945、ペキシダルチニブ、エマクツヅマブまたはFPA008である、請求項59に記載の使用のための組み合わせまたは方法。
- CSF−1/1R結合剤がMCS110である、請求項59に記載の使用のための組み合わせまたは方法。
- CSF−1/1R結合剤がBLZ945である、請求項59に記載の使用のための組み合わせまたは方法。
- 阻害剤、結合剤、アゴニスト、アンタゴニストまたはさらなる治療剤が抗体分子を含む、請求項1〜62の何れかに記載の使用のための組み合わせまたは方法。
- 請求項1〜63の何れかに記載の組み合わせを含む、医薬組成物または用量製剤。
- 乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、黒色腫、胃癌、肺癌またはER+癌から選択される癌の処置に使用するための、請求項64に記載の医薬組成物または用量製剤。
- 乳癌がトリプルネガティブ乳癌(TNBC)、例えば、進行型または転移TNBCである、請求項65に記載の医薬組成物または用量製剤。
- 結腸直腸癌がMSS結腸直腸癌である、請求項65に記載の医薬組成物または用量製剤。
- 肺癌がNSCLCである、請求項65に記載の医薬組成物または用量製剤。
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