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KR20100054780A - 사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체 - Google Patents

사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체 Download PDF

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KR20100054780A
KR20100054780A KR1020107000998A KR20107000998A KR20100054780A KR 20100054780 A KR20100054780 A KR 20100054780A KR 1020107000998 A KR1020107000998 A KR 1020107000998A KR 20107000998 A KR20107000998 A KR 20107000998A KR 20100054780 A KR20100054780 A KR 20100054780A
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human
amino acid
ser
leu
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KR1020107000998A
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그레고리 존 카벤
이에넨남 한스 반
그라두스 요한네스 듈로스
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엔.브이.오가논
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Publication date
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Abstract

사람 프로그램된 사멸 수용체 1(hPD-1)의 당해 리간드(hPD-L1 또는 hPD-L2)에 대한 결합을 차단하는 항체, 및 이의 가변 영역 서열이 기재되어 있다. PD-1 경로를 통해 면역 반응의 활성을 증가시키는 방법(또는 하향조절을 감소시키는 방법)이 또한 기재되어 있다.

Description

사람 프로그램된 사멸 수용체 ＰＤ-1에 대한 항체{Antibodies to human programmed death receptor PD-1}
본 발명은 사람 및 시노(cyno) PD-1에 결합하는 분리된 항체 및 항체 단편에 관한 것이다.
프로그램된 사멸 수용체 1(PD-1)은 활성화된 T 및 B 세포 상에서 주로 발현하는 면역억제 수용체이다. 당해 리간드와의 상호작용은 체외 및 체내 둘 다에서 T-세포 반응을 약화시키는 것으로 밝혀졌다. PD-1 및 이의 리간드들 중의 하나인 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 것은 종양-특이적 CD8+ T-세포 면역을 증강시키는 것으로 밝혀졌으며, 이에 따라, 상기 면역 시스템에 의해 종양 세포를 청소(clearance)하는데 도움이 될 수 있다.
PD-1(유전자 Pdcd1에 의해 암호화됨)은 CD28 및 CTLA-4와 관련된 면역글로불린 상과 구성원(Immunoglobulin superfamily member)이다. PD-1은 당해 리간드(PD-L1 및/또는 PD-L2)와의 결합시 항원 수용체 시그날링을 부정적으로 조절하는 것으로 밝혀졌다. 쥐 PD-1의 구조는 사람 PD-L1과 마우스 PD-1의 공-결정 구조를 해결해왔다[참조: Zhang, X. et al., Immunity 20: 337-347 (2004); Lin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105: 3011-6 (2008)]. PD-1 및 유사한 과(family) 구성원은 리간드 결합을 책임지는 Ig 가변형(V형) 도메인, 및 시그날링 분자의 결합을 책임지는 세포질 꼬리(cytoplasmic tail)를 함유하는 제I형 전이막(transmembrane) 당단백질이다. PD-1의 세포질 꼬리는 2개의 티로신-계 시그날링 모티프인, ITIM(면역수용체 티로신-계 억제 모티프) 및 ITSM(면역수용체 티로신-계 스위치 모티프)를 포함한다.
T 세포 자극 이후, PD-1은 이의 세포질 꼬리 내 티로신 포스파타제 SHP-2를 ITSM 모티프에 보충하여 CD3 T 세포 시그날링 연쇄반응에 관여하는 효과기 분자(effector molecule), 예를 들면, CD3 제타(CD3 zeta), PKC 세타(PKC theta) 및 ZAP70의 탈포스포릴화(dephosphorylation)를 유도한다. PD-1이 T 세포 반응을 하향조절하는 메카니즘은 CTLA-4의 메카니즘과 유사하지만, 분자 둘 다가 시그날링 단백질의 오버랩핑 세트(overlapping set)를 조절하기 때문에 CTLA-4의 메카니즘과는 별개이다(참조: Parry et al., Mol. Cell Biol. 25: 9543-9553). 벤넷(Bennett)과 그의 동료들은, T-세포 시그날링의 PD-1-매개된 억제가 단지 활성화 및 억제 시그날 둘 다가 동일한 표면 상에 있는 경우에만 유효함을 밝혀냈으며, 이는, PD-1 시그날링 메카니즘이 시공간으로 결정됨을 나타낸다[참조: Bennett F. et al., J Immunol. 170:711-8 (2003)].
PD-1은 활성화된 림프구(말초 CD4+ 및 CD8+ T 세포, B 세포 및 단핵구) 상에서 발현되는 것으로 밝혀졌고, 또한, CD4-CD8-(더블 음성) T 세포 및 NK-T 세포 상에서 가슴샘 발달 동안에 발현되는 것으로 밝혀졌다.
PD-1(PD-L1 및 PD-L2)에 대한 리간드는 구성적으로 발현되거나, 또는 비-조혈세포 조직 및 다양한 종양형을 포함하는 다수의 세포형으로 유도될 수 있다. PD-L1은 B 세포, T 세포, 골수세포 및 수지상 세포(DCs) 상에서 발현되지만, 또한 말초 세포, 유사 미세혈관 내피세포 및 심장, 폐 등과 같은 비-림프 기관 상에서도 발현된다. 대조적으로, PD-L2는 단지 대식세포 및 수지상 세포 상에서만 발견된다. PD-1 리간드의 발현 패턴은, 말초 내성을 유지하는데 있어 PD-1의 역할을 제시하고, 말초에서 자가-반응성 T-세포 및 B-세포 반응을 조절하는데 기여할 수 있다. 리간드 둘 다는 세포외 영역에서 IgV- 및 IgC-유사 도메인 둘 다를 포함하는 제I형 이동막 수용체이다. 리간드 둘다는 공지되지 않은 시그날링 모티프를 가진 짧은 세포질 영역을 포함한다.
지금까지, 다수의 연구는, PD-1과 이의 리간드의 상호작용이 시험관내 및 생체내에서 림프구 증식을 억제함을 밝혔다. PD-1/PD-L1 상호작용의 혼란은 T 세포 증식 및 사이토킨 생산을 증가시키고, 세포 주기의 진행을 차단하는 것으로 밝혀졌다. Pdcd1-/- 마우스의 초기 분석은 어떠한 급격한 면역학적 표현형을 식별하지 않았다. 그러나 나이든 마우스는 Pdcd1 결손이 역교배되었던 균주에 따라 상이한 자발적인 자가면역 질환을 발현하였다. 이들은 루푸스-유사 증식 관절염(C57BL/6)[참조: Nishimura H. et al, Int. Immunol. 10: 1563-1572 (1998)], 치명적인 심근병증(BALB/c)[참조: Nishimura H. et al., Science 291: 319-322 (2001)] 및 제I형 당뇨병(NOD)[참조: Wang J. et al., Prac. Natl. Acad. Sci. U.S.A 102: 11823-11828 (2005)]을 포함한다. 전체적으로, 녹아웃 동물의 분석으로 PD-1이 주로 말초 내성을 유도하고 조절하는 것으로 이해되어졌다. 따라서, PD-1 경로의 치료학적 차단은 면역 내성을 극복하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 선택적 차단은 백신화(예방학적 또는 치료학적 중의 하나) 동안의 면역 향상(boosting) 뿐만 아니라 암 또는 감염의 치료에 사용될 수 있다.
암에서 PD-1의 역할은 문헌에 확립되어 있다. 종양 미세환경은 유효한 면역 파괴로부터 종양 세포를 보호할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 최근에, PD-L1은 다수의 마우스 및 사람 종양 상에서 발현(및 대다수의 PD-L1 네가티브 종양 세포주 상에서의 IFN 감마에 의해 유도가능하다)되는 것으로 밝혀졌으며, 면역 침입을 매개하는 것으로 추정된다[참조: Iwai Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99: 12293-12297 (2002); Strome S.E. et al., Cancer Res., 63: 6501-6505 (2003)].
사람에서, PD-1(림프구를 침투하는 종양 상에서) 및/또는 PD-L1(종양 세포 상에서)의 발현은 면역조직화학으로 평가된 다수의 초기 종양 생검에서 발견되어져 왔다. 이러한 조직은 폐, 간, 난소, 자궁, 피부, 결장, 신경아교종, 방광, 유방, 신장, 식도, 위, 경구편평세포, 요로상피세포, 및 췌장의 암 뿐만 아니라 두경부 종양을 포함한다[참조: Brown J. A. et al., J. Immunol. 170: 1257-1266 (2003); Dong H. et al., Nat. Med. 8: 793-800 (2002); Wintterle et al., Cancer Res. 63: 7462-7467 (2003); Strome S.E. et al., Cancer Res., 63: 6501-6505 (2003); Thompson R.H. et al., Cancer Res. 66: 3381-5 (2006); Thompson et al., Clin. Cancer Res. 13: 1757-61 (2007); Nomi T. et al., Clin. Cancer Res. 13: 2151-7. (2007)]. 보다 현저하게는, 종양 세포 상의 PD-리간드 발현이 다수한 종양형에 대한 암 환자의 좋지 않은 예후와 서로 관련되어있다[참조: Okazaki and Honjo, Int. Immunol. 19: 813-824 (2007)].
PD-1/PD-L1 상호작용의 차단은 증강된 종양-특이적 T-세포 면역을 유도할 수 있으므로, 면역 시스템에 의해 종양 세포를 청소하는데 도움이 될 수 있다. 당해 주제에 촛점을 맞춰, 다수의 연구들이 수행되어졌다. 공격적인 췌장암의 쥐 모델에서, 티. 노미(T. Nomi) 등[참조: Clin. Cancer Res. 13: 2151-2157 (2007)]은, PD-1/PD-L1 차단의 치료학적 효능을 입증했다. PD-1 또는 PD-L1 지시된 항체 중의 하나의 투여는 종양 성장을 상당히 억제하였다. 항체 차단은 IFN 감마(IFN gamma), 그랜자임 비(granzyme B) 및 퍼포린(perforin)을 포함하는 항-종양 효과기를 상향조절하는 종양 내로 종양 반응성 CD8+ T 세포 침투를 효과적으로 촉진진시켰다. 추가로, 저자는, PD-1 차단이 화학요법과 효과적으로 조합하여 상승 효과를 발휘할 수 있음을 밝혔다. 다른 연구에서, 마우스 내 편평세포 암종의 모델을 사용한, PD-1 또는 PD-L1의 항체 차단은 종양 성장을 현저히 억제하였다[참조: Tsushima F. et al., Oral Oncol. 42: 268-274 (2006)].
다른 연구에서, PD-L1을 가진 쥐 비만세포종 주의 형질감염은 종양-특이적 CTL 클론과 공-배양하는 경우, 종양 세포의 용해를 감소시키는 것으로 유도되었다. 용해는 항-PD-L1 mAb를 가하는 경우 회복되었다[참조: Iwai Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99: 12293-12297 (2002)]. 생체내에서, PD1/PD-L1 상호작용을 차단하는 것은 마우스 종양 모델에서 입양 T 세포 이동 요법의 효능을 증가시키는 것으로 밝혀졌다[참조: Strome S.E. et al., Cancer Res. 63: 6501-6505 (2003)]. 암 치료에 있어서 PD-1의 역할에 대한 추가 증거는 PD-1 녹아웃 마우스로 수행된 실험으로부터 기인한다. PD-L1을 발현하는 골수종 세포는 야생형 동물에서만 성장하고(종양 성장 및 관련된 동물 사멸을 야기함), PD-1 결손 마우스에서는 성장하지 않는다[참조: Iwai Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99: 12293-12297 (2002)].
사람 연구에서, 알.엠. 웡(R.M. Wong) 등[참조: Int. Immunol. 19: 1223-1234 (2007)]은, 완전한 사람 항-PD-1 항체를 사용하는 PD-1 차단이 백신화된 개인으로부터 백신 항원 및 세포를 사용하는 생체외 자극 검정에서 종양-특이적인 CD8+ T 세포(CTLs)의 절대 수를 증강시킴을 밝혔다. 유사한 연구에서, PD-L1의 항체 차단은 종양 관련된 항원-특이적인 세포독성 T 세포의 증가된 세포용해 활성 및, 종양 특이적인 TH 세포에 의한 증가된 사이토킨 생산을 야기하였다[참조: Blank C. et al., Int. J. Cancer 119: 317-327 (2006)]. 동일한 저자는, PD-L1 차단이 항-CTLA-4 차단과 조합하여 사용되는 경우, 생체외에서 종양-특이적인 T 세포 반응을 증강시킴을 밝혔다.
전체적으로, PD-1/PD-L1 경로는 암 치료를 위한 항체 치료요법의 개발을 위한 잘-증명된 표적이다. 항-PD-1 항체는 또한 만성 바이러스 감염에 유용할 수 있다. 급성 바이러스 감염 후 발생된 기억 CD8+T 세포는 매우 기능적이고, 보호 면역의 중요한 성분을 차지한다. 반대로, 만성 감염은 종종 다양한 정도의 바이러스-특이적 T-세포 반응의 기능적 손상(소진)을 특징으로 하며, 이 결함은 현존하는 병원균을 제거하는 숙주의 무능력에 대한 하나의 중요한 원인이다. 기능적인 효과기 T 세포가 감염의 조기단계 동안 초기에 발생하지만, 이들은 만성 감염의 과정 동안 기능을 점차적으로 상실한다. 바버(Barber) 등[참조: Barber et al., Nature 439: 682-687 (2006)]은 LCMV의 실험실 균주로 감염된 마우스가 혈액 및 다른 조직에서 고 수준의 바이러스를 야기하는 만성 감염을 발현시켰음을 나타내었다. 이들 마우스는 초기에는 활발한 T 세포 반응을 발현하지만, 결과적으로 T 세포가 소진되면 감염에 굴복되었다. 상기 저자는, 만성적으로 감염된 마우스 내 효과기 T 세포의 수와 기능에서의 감소가 PD-1 및 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체를 주입시킴으로써 역전시킬 수 있음을 발견하였다.
최근에, PD-1은 HIV 감염된 개인으로부터의 T 세포 상에서 매우 발현되어 있고, 수용체 발현은 손상된 T 세포 기능 및 질환 진행과 같이 관련되어 있음이 밝혀졌다[참조: Day et al., Nature 443:350-4 (2006).; Trautmann L. et al., Nat. Med. 12: 1198-202 (2006)]. 둘다의 연구에서, 리간드 PD-L1의 차단은 시험관내에서 HIV-특이적인, IFN-감마 생산 세포의 확장을 현저히 증가시켰다.
또한, 다른 연구는 바이러스 감염을 조절하는 PD-1 경로의 중요성을 암시한다. PD-1 녹아웃 마우스는 야생형 마우스보다 아데노바이러스 감염을 더 잘 조절하는 것으로 나타났다[참조: Iwai et al., J. Exp. Med. 198:39-50 (2003)]. 또한, HBV-특이적인 T 세포를 HBV 유전자삽입 동물 내로 입양전달하여 간염을 개시하였다[참조: Isogawa M. et al., Immunity 23:53-63 (2005)]. 이들 동물의 질환 상태는 간에서의 항원 인식 및 간 세포에 의한 PD-1 상향조절의 결과로서 동요하게 되었다.
발명의 간략한 요약
본 발명은 사람 및 시노(cyno) PD-1에 결합한 분리된 항체 및 항체 단편을 제공한다. 몇몇 양태에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 사람 PD-1에 대한 사람 PD-L1 및 사람 PD-L2의 결합을 차단한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 PD-1 항체 또는 항체 단편은 서열 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20으로부터 선택된 하나 이상의 CDRs(항체 상보성--결정 영역)를 포함하고; 추가의 양태에서, 서열 12, 13, 14, 18, 19 및 20의 하나 이상의 중쇄 CDRs 및/또는 서열 9, 10, 11, 15, 16 및 17의 경쇄 CDRs를 포함한다. 몇몇 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 키메라 항체, 사람 항체, 사람화된 항체 또는 이의 단편이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 CDRs 서열 9, 10 및 11, 또는 임의의 상기 서열의 변이체를 포함하는 경쇄; 및/또는 CDRs 서열 12, 13 및 14, 또는 임의의 상기 서열의 변이체를 포함하는 중쇄를 포함하는 사람 PD-1에 결합하는 분리된 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 CDRs 서열 15, 16 및 17, 또는 임의의 상기 서열의 변이체를 포함하는 경쇄; 및/또는 CDRs 서열 18, 19 및 20, 또는 임의의 상기 서열의 변이체를 포함하는 중쇄를 포함하는 사람 PD-1에 결합하는 분리된 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 5 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열 6 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 7 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열 8 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 30의 아미노산 잔기 20 내지 139번, 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열 32의 아미노산 잔기 20 내지 130번, 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 30의 아미노산 잔기 20 내지 139번, 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열 33의 아미노산 잔기 20 내지 130번, 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 30의 아미노산 잔기 20 내지 139번, 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열 34의 아미노산 잔기 20 내지 130번, 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 30의 아미노산 잔기 20 내지 139번에 대해 적어도 90% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열 32, 33 또는 34의 아미노산 잔기 20 내지 130번에 대해 적어도 90% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 31의 아미노산 잔기 20 내지 466번, 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄; 및/또는 서열 36의 아미노산 잔기 20 내지 237번, 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄를 포함하는 사람 PD-1에 결합하는 분리된 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 31의 아미노산 잔기 20 내지 466번, 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄; 및/또는 서열 37의 아미노산 잔기 20 내지 237번, 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄를 포함하는 사람 PD-1에 결합하는 분리된 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 31의 아미노산 잔기 20 내지 466번, 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄; 및/또는 서열 38의 아미노산 잔기 20 내지 237번, 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄를 포함하는 사람 PD-1에 결합하는 분리된 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 35의 아미노산 잔기 20 내지 469번, 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄; 및/또는 서열 36의 아미노산 잔기 20 내지 237번, 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄를 포함하는 사람 PD-1에 결합하는 분리된 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 35의 아미노산 잔기 20 내지 469번, 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄; 및/또는 서열 37의 아미노산 잔기 20 내지 237번, 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄를 포함하는 사람 PD-1에 결합하는 분리된 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 35의 아미노산 잔기 20 내지 469번, 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄; 및/또는 서열 38의 아미노산 잔기 20 내지 237번, 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄를 포함하는 사람 PD-1에 결합하는 분리된 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
임의의 위의 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편의 변이체는 1개, 2개 또는 3개의 보존적으로 변형된 아미노산 치환체를 포함할 수 있다.
임의의 위의 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 사람 중쇄 고정 영역 또는 이의 변이체를 포함할 수 있고, 여기서, 변이체는 20개 이하의 보존적으로 변형된 아미노산 치환체; 및/또는 사람 경쇄 고정 영역 또는 이의 변이체를 포함하고, 여기서, 변이체는 20개 이하의 보존적으로 변형된 아미노산 치환체를 포함한다. 몇몇 양태에서, 변이체는 10개 이하의 보존적으로 변형된 아미노산 치환체를 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 변이체는 5개 이하의 보존적으로 변형된 아미노산 치환체를 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 변이체는 3개 이하의 보존적으로 변형된 아미노산 치환체를 포함할 수 있다. 임의의 위의 양태에서, 사람 중쇄 고정 영역 또는 이의 변이체는 IgG1 또는 IgG4 동형일 수 있다.
임의의 상기한 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 약 100 pM 이하의 KD로 사람 PD-1에 결합할 수 있다. 다른 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 30 pM 이하의 KD로 사람 PD-1에 결합할 수 있다. 다른 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 서열 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는 항체와 대략 동일한 KD로 사람 PD-1에 결합할 수 있다. 다른 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 서열 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 33의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는 항체와 대략 동일한 KD로 사람 PD-1에 결합할 수 있다.
임의의 상기한 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 약 7.5 x 105 l/M·s 이상의 빠른 k결합로 사람 PD-1에 결합할 수 있다. 하나의 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 약 1 x 106 l/M·s 이상의 빠른 k결합로 사람 PD-1에 결합할 수 있다.
임의의 상기한 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 약 2 x 10-5 l/s 이하의 느린 k해리로 사람 PD-1을 결합할 수 있다. 하나의 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 약 2.7 x 10-5 l/s 이하의 느린 k해리로 사람 PD-1에 결합할 수 있다. 하나의 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 약 3 x 10-5 l/s 이하의 느린 k해리로 사람 PD-1에 결합할 수 있다.
KD, k결합 및 k해리 값을 임의의 이용가능한 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 바람직한 양태에서, 해리 상수는 바이오-라이트 간섭법(bio-light interferometry)(예를 들면, 실시예 2에 기재된 ForteBio Octet 방법)을 사용하여 측정한다. 다른 바람직한 양태에서, 해리 상수는 표면 플라즈몬 공명(예를 들면, Biacore) 또는 Kinexa를 사용하여 측정할 수 있다.
추가로, 임의의 상기한 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 약 1 nM 이하의 IC50으로 사람 PD-1에 대한 사람 PD-L1 또는 사람 PD-L2의 결합을 차단할 수 있다. 리간드 결합의 차단은 당해 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들면, 본원의 실시예에 기재된 FACS 또는 FMAT 방법을 사용하여 측정될 수 있고, IC50을 계산할 수 있다.
또한, 본 발명은 사람 PD-1 상에서 임의의 상기한 항체와 결합 에피토프에 대해 경쟁하고, 약 1nM 이하의 IC50로 사람 PD-1에 대한 사람 PD-L1 또는 사람 PD-L2의 결합을 차단하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
또한, 본 발명은 사람 PD-1 상에서 임의의 상기한 항체와 결합 에피토프에 대해 경쟁하고, 약 100pM 이하의 KD로 사람 PD-1에 결합하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 약 30pM 이하의 KD로 사람 PD-1에 결합한다.
또한, 본 발명은 사람 PD-1 상에서 임의의 상기한 항체와 결합 에피토프에 대해 경쟁하고, 서열 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는 항체와 대략 동일한 KD로 사람 PD-1을 결합하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
또한, 본 발명은 사람 PD-1 상에서 임의의 상기한 항체와 결합 에피토프에 대해 경쟁하고, 서열 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 33의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는 항체와 대략 동일한 KD로 사람 PD-1에 결합하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
또한, 본 발명은 사람 PD-1 상에서 임의의 상기한 항체와 결합 에피토프에 대해 경쟁하고, 7.5 x 105 l/M·s 이상의 빠른 K결합로 사람 PD-1에 결합하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 1 x 106 l/M·s 이상의 빠른 K결합로 사람 PD-1에 결합한다.
또한, 본 발명은 사람 PD-1 상에서 임의의 상기한 항체와 결합 에피토프에 대해 경쟁하고, 2 x 10-5 l/s 이하의 느린 K해리로 사람 PD-1에 결합하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 2.7 x 10-5 l/s 이하의 느린 K해리로 사람 PD-1에 결합한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 약 3 x 10-5 l/s 이하의 K해리로 사람 PD-1에 결합한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 키메라 항체 또는 키메라 항체의 단편이다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 사람 항체 또는 사람 항체의 단편이다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 사람화된 항체 또는 사람화된 항체의 단편이다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 항체 단편은 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, scFv, 또는 F(ab')2 항체 단편이다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 항체 단편은 디아바디(dibody)이다.
또한, 본 발명은 사람 PD-1에 결합한, 위에서 기재된 항체 또는 항체 단편들 중의 임의의 하나를 포함하는 이특이적 항체를 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 분리된 항-PD-1 항체 및 항체 단편은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 전형적인 수단(증가된 면역 세포 증식, 증가된 사이토킨 분비 또는 CD25 및/또는 CD69와 같은 활성 마커의 발현을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다)에 의해 측정된 T 세포 활성을 증가시킨다.
임의의 위의 기재된 양태들 중에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 생체외 또는 체내에서 스타필로코커스 엔테로톡신 B(Staphylococcus Enterotoxin B) 또는 파상풍 독소로 자극한 후 면역 반응을 증강시킬 수 있다. 증가된 면역 활성은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들면, 면역 세포(예를 들면, T 세포)의 증식 또는 면역 세포에 의한 사이토킨 생산(예를 들면, T 세포에 의한 IFNγ 또는 IL-2의 생산)을 정량화하는 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 항-PD-1 항체 및 항체 단편을 암호화하는 핵산을 포함한다. 본 발명은 서열 5 내지 20 및 30 내지 38(리더 서열을 함유 또는 미함유)에 기재된 아미노산 서열들 중의 임의의 하나를 암호화하는 핵산을 포함한다. 또한, 본 발명은 서열 1 내지 4 및 21 내지 29(리더 서열을 암호화하는 핵산 함유 또는 미함유)을 포함하는 핵산을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 핵산을 포함하는 세포 및 발현 벡터를 포함한다. 추가로, 본 발명은 (a) 핵산이 발현되는 고건하에 배양 배지에서 본 발명의 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 배양함으로써 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 생산하는 단계; 및 (b) 숙주 세포 또는 배양 배지로부터 폴리펩타이드를 회수하는 단계를 포함하여, 본 발명의 항체 또는 항체 단편을 생산하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 본 발명의 항체 또는 항체 단편을 포함하는 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 치료학적 유효량의 항체 또는 항체 단편을 면역 세포의 활성을 증가시킬 필요가 있는 대상체에게 투여함을 포함하여, 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법을 포함한다. 하나의 양태에서, 상기 방법은 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 상기 방법은 감염 또는 감염 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 방법은 백신 보조제로서 사용될 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 방법은 제2 치료제 또는 치료 양식을 추가로 투여함을 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 본 발명의 치료학적 유효량의 항체 또는 항체 단편을 면역 세포의 활성을 증가시킬 필요가 있는 대상체에게 투여함을 포함하고, 추가로, 대상체로부터 기원한 샘플에서 생체외 T 세포 활성(여기서, T 세포 활성에 있어서의 증가는 치료가 지속되어야 함을 나타낸다)을 측정함을 포함하여, 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 치료학적 유효량의 항체 또는 항체 단편을 면역 세포의 활성을 증가시킬 필요가 있는 대상체에게 투여함을 포함하고, 추가로, 대상체로부터 기원한 샘플에서 생체외 T 세포 활성(여기서, T 세포 활성에 있어서의 증가는 치료가 성공적일 가능성을 예측한다)을 측정함을 포함하여, 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법을 포함한다. 하나의 양태에서, T 세포 활성에서의 증가는 (i) IL-2, TNFα, IL-17, IFNγ, GM-CSF, RANTES, IL-6, IL-8, IL-5 및 IL-13으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 사이토킨의 SEB 유도된 생산을 측정하는 방법; 또는 (ii) IL-2, TNFα, IL-17, IFNγ, GM-CSF, RANTES, IL-6, IL-8, IL-5 및 IL-13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 사이토킨의 TT 유도된 생산을 측정하는 방법에 의해 측정된다.
또한, 본 발명은 면역 반응을 증가시키는 약제의 제조를 위한 본 발명의 항-PD-1 항체 또는 항체 단편의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 암을 치료하는 약제의 제조를 위한 본 발명의 항-PD-1 항체 또는 항체 단편의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 백신 보조제로서 본 발명의 항-PD-1 항체 또는 항체 단편의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 치료학적 제제, 예를 들면, 세균 독소 또는 방사선독소에 결합된, 본 발명의 항-PD-1 항체 또는 항체 단편을 포함하는 면역접합체를 포함한다. 세포독성제의 비-제한적인 예는 탁솔(taxol), 사이토찰라신 B(cytochalasin B), 미토마이신(mitomycin), 에토포시드(etoposide) 및 빈크리스틴(vincristine) 또는 다른 항대사산물제, 알킬화제, 항생제 및 항유사분열제를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 항체 단편들 중의 임의의 하나와 면역 세포를 접촉시킴을 포함하여 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법, 또는 하향조절을 감소시키는 방법을 포함한다. 이 방법은 암 또는 감염 질환(예를 들면, 만성 바이러스 감염)을 치료하는데 사용될 수 있거나, 또는 예방 백신 또는 치료 백신에 대한 보조제로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 항원 및 항-PD-1 항체 또는 항체 단편과 면역 세포를 접촉시켜 항원에 대한 면역 반응을 증가 또는 증강시킴을 포함하는, 항원에 대한 면역 반응을 증가시키는 방법을 포함한다. 이 방법은 생체내(대상체에서) 또는 생체외에서 수행될 수 있다.
몇몇 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편은 제2 치료학적 제제 또는 치료 양식과 조합할 수 있다. 하나의 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편은 재조합 사이토킨 또는 분비된 면역 인자의 적용을 포함하는 암 치료요법과 조합할 수 있다. 조합요법의 비-제한적인 예는 흑색종 또는 신세포암종을 치료하기 위해, 항-PD-1 항체와 재조합체 IL-2 또는 재조합체 IFNα2의 조합함을 포함한다. 재조합체 IL-2 는 암 환자에서 T 세포 증식을 향상시킨다. 재조합 IFNα2는 암 세포 성장을 억제하지만, 또한 치료받는 환자의 암 세포, 항원-존재 세포 및 기타 체세포 상에서 PD-1에 대한 억제 리간드의 발현을 증가시킨다. 항-PD-1은 암 또는 감염 질환의 치료를 위해 유용한 것으로 고려될 수 있는 기타 사이토킨과 조합할 수 있다.
몇몇 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편은 암 또는 감염 질환을 예방 또는 치료하는 백신과 조합할 수 있다. 비-제한적인 예로서, 항-PD-1은 치료하고자 하는 암 또는 감염에 관련된 하나 이상의 항원을 포함하는 단백질, 펩타이드 또는 DNA 백신, 또는 이러한 항원으로 펄스된 가지세포로 이루어진 백신과 조합할 수 있다. 다른 양태는 (약화된) 암 세포 또는 전 바이러스 백신과 항-PD-1의 사용을 포함한다. 하나의 양태는 GM-CSF를 분비하도록 가공된 전세포 암 백신과 항-PD-1 치료요법의 조합을 포함한다.
몇몇 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편은 암 또는 감염 질환의 관리의 기준이 되는 것으로 고려되는 치료와 조합할 수 있다. 이러한 조합법에 대한 이론적 근거는, 항-PD-1에 의해, 병발하는 증가된 면역 활성이 관리 치료의 기준에 대한 초기 임상 반응을 유도 또는 용이하게 할 것이고, 지속적인 임상 반응, 및 질환의 장기간 면역 조절을 유도할 것이다.
하나의 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편을 사용한 치료는 화학 치료요법과 조합할 수 있다. 세포독성제를 사용하는 화학 치료요법은 암 세포 사멸을 야기시킴으로써 종양 항원의 방출을 증가시킬 것이다. 종양 항원의 이러한 증가된 이용성은 항-PD-1 치료와 함께 상승 효과를 가져올 것이다. 비-제한적인 예로 흑색종의 치료를 위한 데카바진(decarbazine) 또는 테모졸로미드(temozolomide) 및 췌장암의 치료를 위한 겜시타빈(gemcitabine)의 사용을 제공하고 있다.
하나의 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편을 사용한 치료는 방사선치료요법과 조합할 수 있다. 방사선치료요법은 암 세포 사멸, 및 면역 세포의 존재 및 활성화를 위한 종양 항원의 이용가능성의 증가를 유도한다.
다른 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편을 사용한 치료는 대상체로부터 암 세포를 제거하는 수술과 조합할 수 있다.
다른 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편은 호르몬 결핍 또는 혈관신생의 억제에 사용되는 표적 제제, 또는 종양 세포 내에서 활성인 단백질을 표적함(둘 다는 종양 세포 사멸 및 면역 자극 종양 항원의 이용가능성을 증강시킴)을 포함하는 PD-1 차단과 함께 상승 효과를 유도하는 치료요법과 조합할 수 있다. 항-PD-1 항체 또는 항체 단편과 함께, 증가된 T 세포 활성화는 암의 지속적인 면역 조절을 유도할 것이다.
몇몇 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편은 암 또는 감염 질환의 치료에 유용한 다른 치료학적 항체와 조합할 수 있다. 비-제한적인 예는 Her2/neu를 표적하는 항체 또는 EGF 수용체를 표적하는 항체와 항-PD-1의 조합에 의해 제공된다. 다른 비-제한적인 실시예에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편은 VEGF 또는 이의 수용체를 표적화하는 치료와 조합된다. 다른 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편은 항-CTLA-4와 조합된다. 또 다른 비제한적인 실시예에서, 항-PD-1은 RSV를 표적하는 항체와 조합된다.
도 1A 및 1B는, 하이브리도마 상층액으로부터 고정된 항체가 고정화된 항-CD3 및 가용성 항-CD28로 자극된 Jurkat E6.2.11 세포에 의한 IL-2 분비를 감소시킬 수 있음을 입증하는 실험 결과를 나타낸다.
도 2는, 사람 PD-1에 대한 항체가 PD-1에 결합함을 입증하는 실험 결과를 나타낸다. 도 2A는 단백질 ELISA에서 정제된 PD-l/Fc에 대한 항-PD-1 항체의 용량 의존적인 결합을 나타내는 그래프이다. 도 2B는 CELISA에서 hPD-1로 형질감염된 CHO 세포의 표면 상에서 발현되는 PD-1에 대한 항 PD-1 항체의 용량 의존적인 결합을 나타내는 그래프이다.
도 3은, PD-1에 대한 항체가 사람 PD-1으로 형질감염된 CHO 세포에 대한 PD-L1 및 PD-L2의 결합에 경쟁함을 입증하는 FMAT 실험 결과를 나타낸다. 도 3A는 hPD-1.08A 및 hPD-1.09A 및 더 낮은 정도로 J116에 의한 PD-L1의 결합의 용량 의존적인 억제를 나타내는 그래프이다. 도 3B는 PD-L2의 용량 의존적인 억제를 나타내는 그래프이다.
도 4는, 건강한 공여자 혈액 세포에 의한 SEB-자극된 IL-2 생산이 항-PD-1, 항 PD-L1 또는 항-CTLA-4 항체의 존재하에 증강시킴을 입증하는 실험 결과를 나타내는 막대 그래프이다. 막대는 공여자(±SEM)에 대한 IL-2에서의 평균 배(fold) 증가를 나타낸다. 각각의 바 안에 숫자들은 제시된 공여자의 수를 나타낸다. 마우스(m)IgG1은 항-PD-1.08A(08A), 항-PD-1.09A(09A) 및 항-PD-L1에 대한 동형 대조군이다. 마우스(m) IgG2a는 항-CTLA-4에 대한 동형 대조군이다. 각각의 IL-2 값을 각각의 자신의 대조군과 비교하여 배 변화(IL-2의 배 변화는 SEB 단독과 비교한 경우, IL-2 생산의 400% 증가를 의미한다)를 결정한다. None = SEB 단독.
도 5는, 항-PD-1 항체가 리콜(recall) 항원 파상풍 독소로 자극되는 경우, T 세포 증식 및 사이토킨 분비(IL-2 및 IFNγ)를 촉진시킴을 입증하는 실험 결과를 나타낸다. 도 5는 농도 의존적인 IFNγ 분비를 나타낸다.
도 6은 바이오-라이트 간섭법에 의해 측정된 항-PD-1 항체에 대한 k결합율 및 k해리율을 나타내는 그래프이다. 대각선은 이론적으로 계산된 KD 값을 나타낸다. 상기 항체들은 상승 순서로 KD에 의해 우측에서 나열된다.
도 7은, 건강한 공여자 혈액 세포에 의한 SEB-자극된 IL-2 생산이 쥐(09A) 또는 사람화된 항-PD-1 항체(M09A11, h409A16 및 h409A17) 25 ug/ml의 존재하에 증가된다는 것을 입증하는 실험 결과를 나타내는 막대 그래프이다. 막대는 3명의 공여자(+ SEM)에 대한 IL-2에서의 평균 배 증가를 나타낸다. 마우스(m) IgG1은 항-PD-1.09 A(09A)에 대한 동형 대조군이다. 사람(h) IgG4는 h409A11, h409A16 및 h409A17 항체에 대한 동형 대조군이다. 각각의 IL-2 값은 각각의 대조군과 비교하여 배 변화를 결정한다. None = 단독 SEB.
약어 및 정의
본 발명의 상세한 설명 및 실시예를 통해, 다음의 약어들이 사용될 것이다:
hPD-1.08A 쥐 모노클로날 항-hPD-1 항체
hPD-1.09A 쥐 모노클로날 항-hPD-1 항체
08A-VH hPD-1.08A 하이브리도마로부터 분리된 VH
08A-VK hPD-1.08A 하이브리도마로부터 분리된 VK
09A-VH hPD-1.09A 하이브리도마로부터 분리된 VH
09A-VK hPD-1.09A 하이브리도마로부터 분리된 VK
clO9A hPD1.09A 항체의 키메라 IgG1 버젼
clO9A-VH hIgG1 고정 영역에 융합된 쥐 09A-VH로 이루어진 키메라 중쇄
clO9A-VK 사람 카파 고정 영역에 융합된 쥐 09A-VK로 이루어진 키메라 경쇄
109A-H 제로 역변이(zero back mutation)를 가진 사람화된 IgG1 09A 중쇄 서열
409A-H 제로 FWR 역변이를 가진 사람화된 IgG4-09A 중쇄 서열
K09A-L-11 본래 11 AAs의 CDR1 길이를 갖는 골격을 가진 사람화된 09A-카파 서열
K09A-L-16 본래 16 AAs의 CDR1 길이를 갖는 골격을 가진 사람화된 09A-카파 서열
K09A-L-17 본래 17 AAs의 CDR1 길이를 갖는 골격을 가진 사람화된 09A-카파 서열
h409A11 409A-H의 서열을 포함하는 중쇄 및 K09A-L-11의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 09A 항체의 사람화된 IgG4 버젼
h409A16 409A-H의 서열을 포함하는 중쇄 및 K09A-L-16의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 09A 항체의 사람화된 IgG4 버젼
h409A17 409A-H의 서열을 포함하는 중쇄 및 K09A-L-17의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 09A 항체의 사람화된 IgG4 버젼
hPD-1 사람 PD-1 단백질
CDR 카밧 번호매김 시스템(Kabat numbering system)을 사용하여 정의된, 면역글로불린 가변 영역에서의 상보성 결정 영역
EC50 50% 효능 또는 결합을 생성하는 농도
ELISA 효소-결합된 면역 흡착 검정
FW 항체 골격 영역(Antibody framework region): CDR 영역을 배제한 면역글로불린 가변 영역
HRP 서양고추냉이 퍼옥시다제(Horseradish peroxidase)
IL-2 인터류킨 2
IFN 인터페론
IC50 50% 억제율을 생성하는 농도
IgG 면역글로불린 G
Kabat 엘빈 에이 카밧(Elvin A Kabat)에 의해 개발된 면역글로불린 정렬 및 번호매김 시스템
mAb 모노클로날 항체
MES 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산
NHS 정상적인 사람 혈청
PCR 폴리머라제 연쇄 반응
SAM 양 항-마우스 (IgG) 폴리클로날 항체
V 영역 상이한 항체 사이의 서열 내에서 가변성인 IgG 쇄의 단편. 이는 경쇄 내 Kabat 잔기 109번 및 중쇄 내 잔기 113번으로 연장한다.
VH 면역글로불린 중쇄 가변 영역
VK 면역글로불린 카파 경쇄 가변 영역
"항체"는, 리간드가 이의 수용체에 대한 결합을 억제하거나, 또는 수용체의 리간드-유도된 시그날링을 억제함으로써 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 임의의 형태의 항체를 나타낸다. 따라서, "항체"는 광범위한 의미로 사용되며, 구체적으로 모노클로날 항체(전장 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체 및 다특이적 항체(예를 들면, 이특이적 항체)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"항체 단편" 및 "항체 결합 단편"은 전형적으로 적어도 모 항체의 항원 결합의 적어도 일부 또는 가변 영역(예를 들면, 하나 이상의 CDR)을 포함하는 항원-결합 단편 및 항체의 유사체를 의미한다. 항체 단편은 모 항체의 결합 특이성의 적어도 일부를 보유한다. 전형적으로, 결합 단편은, 해당 활성이 몰 기준으로 표현되는 경우 모 결합 활성의 10% 이상을 보유한다. 바람직하게는, 항체 단편이 표적에 대해 모 항체 결합 친화도의 적어도 20%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% 또는 이상을 보유한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 일본쇄 항체 분자, 예를 들면, sc-Fv, 유니바디(unibody)[참조: 젠맙(Genmab)으로부터의 기술]; 나노바디[참조: 도맨티스(Domantis)로부터의 기술]; 도메인 항체[참조: 아블릭스(Ablynx)로부터의 기술]; 및 항체 단편으로부터 형성된 다특이적 항체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 가공된 항체 변이체는 문헌[참조; Holliger and Hudson (2005) Nat. Biotechnol. 23:1126-1136]에서 검토된다.
"Fab 단편"은 하나의 경쇄, 및 하나의 중쇄의 CH1 및 가변 영역으로 이루어진다. Fab 분자의 중쇄는 다른 중쇄 분자와 디설파이드 결합을 형성할 수 없다.
"Fc" 영역은 항체의 CH1 및 CH2 도메인을 포함하는 두 개의 중쇄 단편을 함유한다. 두 개의 중쇄 단편은 두 개 이상의 디설파이드 결합에 의해 및 CH3 도메인의 소수성 상호작용에 의해 함께 유지된다.
"Fab' 단편"은 하나의 경쇄, 및 VH 도메인과 CH1 도메인 및 또한 CH1과 CH2 도메인 사이의 영역을 함유하여 쇄내 디설파이드 결합이 두 개의 Fab' 단편의 두 개의 중쇄 사이에 형성되어 F(ab')2 분자를 형성하도록 하는 하나의 중쇄의 일부를 함유한다.
"F(ab')2 단편"은 두 개의 경쇄, 및 쇄내 디설파이드 결합이 두 개의 중쇄 사이에 형성되도록 CH1 및 CH2 도메인 사이의 고정 영역의 일부를 함유하는 두 개의 중쇄를 함유한다. 따라서, F(ab')2 단편은 두 개의 중쇄 사이의 디설파이드 결합에 의해 함께 유지되는 두 개의 Fab' 단편으로 이루어진다.
"Fv 영역"는 중쇄와 경쇄 둘 다로부터의 가변 영역을 포함하지만, 고정 영역이 결여되어 있다.
"일본쇄(single-chain) Fv 항체" 또는 "scFv 항체"는 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 항체 단편을 나타내며, 여기서, 이들 도메인은 단일 폴리펩타이드 쇄내에 존재한다. 일반적으로, Fv 폴리펩타이드는 scFv가 항원 결합을 위해 바람직한 구조를 형성하도록 하는, VH 및 VL 도메인 사이의 폴리펩타이드 링커를 추가로 포함한다. scFv의 개요에 대해서는 문헌[참조: Pluckthun (1994) THE PHARMACOLOGY OF MONOCLONAL ANTIBODIES, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315]을 참조한다. 또한, 국제 특허공개공보 제WO 88/01649호 및 미국 특허 제4,946,778호 및 제5,260,203호를 참조한다.
"디아바디"는 2개의 항원-결합 영역을 갖는 작은 항체 단편을 나타낸다. 단편은 동일한 폴리펩타이드 쇄(VH-VL 또는 VL-VH)에서 경쇄 가변 도메인(VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함한다. 동일한 쇄에서 두 개의 도메인 사이에 쌍을 이루는 것을 허용하기에는 너무 짧은 링커를 사용함으로써, 도메인들을 다른 쇄의 상보성 도메인과 쌍을 이루도록 하여 2개의 항원-결합 부위를 생성한다. 디아바디는 문헌[참조: 유럽 특허 제404,097호; 제WO93/11161호; 및 Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448]에 보다 상세하게 기재되어 있다.
"도메인 항체 단편"은 중쇄의 가변 영역 또는 경쇄의 가변 영역만을 함유하는 면역학적으로 작용성인 면역글로불린 단편이다. 몇몇 예에서, 두 개 이상의 VH 영역은 펩타이드 링커와 공유결합하여 2가 도메인 항체를 생성한다. 2가 도메인 항체 단편의 두 개의 VH 영역은 동일하거나 상이한 항원을 표적화할 수 있다.
본 발명의 항체 단편은 디설파이드 결합능을 감소시키는 중쇄의 이합체화[또는 다합체화(multimerization)]를 허용하는 고정 영역의 충분한 부위를 포함할 수 있고, 예를 들면, 여기서, 중쇄-내 디설파이드 결합에 정상적으로 관여한 하나 이상의 힌지 시스테인이 본원에 기재된 바와 같이 변화된다. 다른 양태에서, 항체 단편, 예를 들면, Fc 영역을 포함하는 하나는 완전한 항체에서 존재하는 경우, Fc 영역과 정상적으로 관련된 하나 이상의 생물학적 기능, 예를 들면, FcRn 결합, 항체 반감기 조절, ADCC 기능, 및/또는 상보성 결합(예를 들면, 여기서, 항체는 ADCC 기능 또는 상보성 결합에 필요한 글리코실화 프로파일을 가진다)을 보유한다.
"키메라" 항체는, 중쇄 및/또는 경쇄의 부위가 특정 종으로부터 기원하거나 또는 특수 항체 부류 또는 아부류에 속하는 항체 내 상응하는 서열과 동일하거나 동질이며, 여기서, 나머지 쇄는 다른 종으로부터 기원하거나 또는 다른 항체 부류 또는 아부류에 속하는 항체내 상응하는 서열, 및 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 한, 이러한 항체의 단편과 동일하거나 동질인 항체를 나타낸다(참조: 예를 들면, 미국 특허 제4,816,567호; 및 Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad Sci. USA 81: 6851-6855).
비-사람(예를 들면, 쥐) 항체의 "사람화된" 형태는 비-사람 면역글로불린으로부터 기원한 최소 서열을 포함하는 키메라 항체이다. 대개의 경우, 사람화된 항체는 수용체의 초가변 영역으로부터의 잔기가 목적하는 특이성과 친화성 및 능력을 갖는 마우스, 랫트, 토끼 또는 비사람 영장류와 같은 비-사람 종(공여자 항체)의 초가변 영역으로부터의 잔기로 대체되어 있는 사람 면역글로불린(수용체 항체)이다. 일부 예에서, 사람 면역글로불린의 Fv 골격 영역(FR) 잔기는 상응하는 비-사람 잔기에 의해 대체되어 있다. 추가로, 사람화된 항체는 수용체 항체 또는 공여자 항체에서는 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 더욱 정련하게 한다. 일반적으로, 사람화된 항체는 하나 이상, 전형적으로 2개의 가변 도메인 모두를 실질적으로(여기서, 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-사람 면역글로불린 서열에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 사람 면역글로불린 서열의 것이다) 포함할 것이다. 또한, 사람화된 항체는 면역글로불린 고정 영역(Fc), 전형적으로 사람 면역글로불린의 적어도 일부를 임의로 포함할 것이다. 상세한 설명을 위해 문헌[참조; Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Reichmann et al., Nature 332:323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)]을 참조한다.
본원에서 사용되는 것으로서, 용어 "초가변 영역"은 항원-결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 나타낸다. 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로부터의 아미노산 잔기[예를 들면, 경쇄 가변 도메인내 잔기 24번 내지 34번(CDRL1), 50번 내지 56번(CDRL2) 및 89번 내지 97번(CDRL3) 및 중쇄 가변 도메인내 잔기 31번 내지 35번(CDRH1), 50번 내지 65번(CDRH2) 및 95번 내지 102번(CDRH3)[참조: Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.] 및/또는 구조적으로 정의된 것으로서, "초가변성 루프"로부터의 잔기[예를 들면, 경쇄 가변 도메인내 잔기 26번 내지 32번(CDRL1) 50번 내지 52번(CDRL2) 및 91번 내지 96번(CDRL3) 및 중쇄 가변 도메인내 26번 내지 32번(CDRH1), 53번 내지 55번(CDRH2) 및 96번 내지 101번(CDRH3)[참조: Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917]을 포함한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "골격" 또는 "FR" 잔기는 본원에서 정의된 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 나타낸다.
"사람 항체"는 사람에 의해 생산된 항체와 상응하는 아미노산 서열을 갖고/갖거나 본원에 기재된 사람 항체를 제조하는 임의의 기술을 사용하여 제조되어진 항체이다. 본 정의는 비-사람 항원-결합 잔기를 포함하는 사람화된 항체를 특이적으로 배제한다.
"분리된" 항체는 천연 환경의 성분으로부터 식별되고 분리되고/되거나 회수된 항체이다. 천연 환경의 오염 성분은 항체에 대한 진단 또는 치료 용도와 방해되는 물질이고, 효소, 호르몬, 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 항체는 (1) 로우리 방법(Lowry method)에 의해 측정된 95중량%를 초과하는 항체, 가장 바람직하게는 99중량% 이상으로, (2) 스피닝 컵 시쿼네이터(spinning cup sequenator)의 사용에 의한 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 15개 이상의 잔기를 수득하는데 충분한 정도로, (3) 꼬마지에블루(Coomassieblue), 또는 바람직하게는 은 염색을 사용한 환원 또는 비환원 조건하에서 SDS-PAGE에 의해 동질성으로 정제될 것이다. 분리된 항체는, 항체의 천연 환경 중의 하나 이상의 성분이 존재하지 않을 것이기 때문에 재조합체 세포 내 동일 반응계의 항체를 포함한다. 그러나, 통상적으로 분리된 항체는 하나 이상의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
"분리된" 핵산 분자는 항체 핵산의 천연 공급원과 주로 연관되어 있는 하나 이상의 오염 핵산 분자로부터 확인되고 분리된 핵산 분자이다. 분리된 핵산 분자는 천연에서 발견되는 형태 또는 세트 이외의 것이다. 따라서, 분리된 핵산 분자는 천연 세포에 존재하는 핵산 분자로부터 구별된다. 그러나, 분리된 핵산 분자는, 예를 들면, 핵산 분자가 천연 세포의 것과는 상이한 염색체 위치에 있는 항체를 주로 발현하는 세포내 함유된 핵산 분자를 포함한다.
본원에서 사용되는 것으로서, 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 동질 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 나타내며, 즉, 집단을 구성하는 개개의 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 천연적으로 존재하는 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 모노클로날 항체는 매우 특이적이고 단일 항원 부위에 대해 지시된다. 전형적으로 상이한 결정인자(에피토프)에 대해 지시된 상이한 항체를 포함하는 통상의 (폴리클로날) 항체 제제와는 대조적으로, 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정인자에 대해 지시된다. 수식어구 "모노클로날"은 항체의 실질적인 상동성 집단으로부터 수득된 바와 같은 항체의 특성을 나타내며, 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되지는 않는다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 모노클로날 항체는 문헌[참조: Kohler et al. (1975) Nature 256: 495]에 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조할 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법(참조: 미국 특허 제4,816,567호)에 의해 제조할 수 있다. "모노클로날 항체"는 또한, 예를 들면, 문헌[참조: Clackson et al., 1991, Nature 352: 624-628 및 Marks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기술된 기술을 사용하여 파아지 항체 라이브러리로부터 분리할 수 있다. 본원에서 모노클로날 항체는 "키메라" 항체를 특이적으로 포함한다.
본원에서 사용되는 것으로서, 용어 "면역 세포"는 면역 반응시 역할을 담당하는 조혈 기원인 세포를 포함한다. 면역 세포는 림프구, 예를 들면, B 세포 및 T 세포; 천연의 킬러세포; 골수 세포, 예를 들면, 단핵구, 포식세포, 호산구, 비만 세포, 호염구 및 과립구를 포함한다.
본원에서 사용되는 것으로서, 용어 "면역접합체(immunoconjugate)"는 치료학적 잔기, 예를 들면, 세균 독소, 세포독성 약물, 또는 방사선독소에 접합된, 항-PD-1 항체, 또는 이의 단편을 나타낸다. 독성 잔기는 당해분야에 이용가능한 방법을 사용하여 본 발명의 항체에 접합될 수 있다.
다음의 핵산 모호 코드가 본원에 사용되었다: R = A 또는 G; Y = C 또는 T; M = A 또는 C; K = G 또는 T; S = G 또는 C; 및 W = A 또는 T.
본원에 사용된 것으로서, 서열 "변이체"는 하나 이상의 아미노산 잔기에서 기재된 서열과 상이하지만, 생성된 분자의 생물학적 활성을 보유하는 서열을 나타낸다.
"보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 아미노산 치환"은 당해 분야의 숙련가에게 공지되고, 수득되는 분자의 생물학적 활성을 변경시키지 않으면서 일반적으로 제조될 수 있는 아미노산의 치환을 나타낸다. 당해 분야의 숙련가들은 일반적으로 폴리펩타이드의 비-필수 영역내 단일 아미노산 치환이 실질적으로 생물학적 활성을 변경하지 않는다는 것을 인지하고 있다[참조: Watson et al., Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Edition 1987)]. 이러한 예시적인 치환체는 바람직하게는 다음과 같이 아래 제시된 표에 따라 이루어진다:
예시적인 보존적 아미노산 치환
Figure pct00001

본원에서 사용되는 것으로서, 2개의 서열 사이의 "동일성 %"는, 서열(즉, 상동성 % = 동일 위치 #/총 위치 # x 100)에 의해 공유된 동일 위치의 수의 항수를 나타내고, 갭의 수, 및 각각의 갭의 길이를 정산하는 것으로, 2개의 서열을 최적으로 정렬하기 위해 도입되는 경우 필요하다. 2개의 서열 사이에 퍼센트 동일성의 결정 및 서열의 비교는 수학적 알고리즘을 사용하여 달성할 수 있다. 예를 들면, 2개 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 PAM120 중량 잔기 테이블, 12의 갭 길이 페널티, 및 4의 갭 페널티를 사용하여, ALIGN 프로그램(버젼 2.0)에 삽입되는 E. Meyers 및 W. Miller[참조: Comput. Appl. Biosci., 4:11-17 (1988)]의 알고리즘을 사용하여 측정할 수 있다. 추가로, 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스 중의 하나, 및 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4의 갭 중량, 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 길이 중량을 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지(www.gcg.com에서 이용가능함)에서 GAP 프로그램에 삽입되는 Needleman 및 Wunsch[참조: J. MoI. Biol. 48:444-453 (1970)] 알고리즘을 사용하여 측정할 수 있다.
본원에서 사용되는 것으로서, 용어 "약"은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정되는 특정 값[이는, 값이 어떻게 측정되거나, 또는 결정되는지에 대해 일부(즉, 측정 시스템의 제한) 의존한다]에 대해 허용가능한 오차 범위 내의 값을 나타낸다. 예를 들면, "약"은 당해 분야의 실시 당 1 또는 1 이상의 표준 편차를 의미할 수 있다. 달리는, "약" 또는 "본질적으로 이루어진"은 20% 이하의 범위를 의미할 수 있다. 게다가, 특히, 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 상기 용어들은 10배 이하 또는 5배 이하의 값을 의미할 수 있다. 특정 값이 명세서 및 청구의 범위에 제공되는 경우, 달리 나타내지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 이루어진"의 의미는 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위 내인 것으로 간주되어야 한다.
리간드/수용체, 항체/항원 또는 다른 결합 쌍을 언급할 때, "특이적으로" 결합한다란, 단백질 및/또는 다른 생물제제의 불균질 집단에서의 단백질, 예를 들면, PD-1의 존재를 결정하는 결합 반응을 나타낸다. 따라서, 지정된 조건하에서, 특정 리간드/항원은 특정 수용체/항체에 결합되며 샘플에 존재하는 다른 단백질에 상당량으로 결합하지 않는다.
"투여" 및 "치료"는 동물, 사람, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유액에 적용되고, 동물, 사람, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유액에 대한 외인성 약제, 치료제, 진단제 또는 조성물의 접촉을 나타낸다. "투여" 및 "치료"는, 예를 들면, 치료학적, 약동학적, 진단학적, 연구 및 실험 방법을 나타낼 수 있다. 세포의 처리는 시약을 세포에 접촉시킴 뿐만 아니라 시약을 유액에 접촉시킴을 포함하며, 여기서, 유액은 세포와 접촉된다. 또한, "투여" 및 "처리"는, 예를 들면, 시약, 진단제, 결합 화합물 또는 기타의 세포에 의한 세포의 시험관내 및 생체외 처리를 의미한다.
"유효량"은 의학적 상태의 증상 또는 징후를 완화시키거나 예방하는 데 충분한 양을 포함한다. 또한, 유효량은 진단을 가능케하거나 촉진시키는 데 충분한 양을 의미한다. 특정 대상체에 대한 유효량은 치료되는 상태, 환자의 전반적인 건강, 투여방법 경로, 투여량 및 부작용의 중증도와 같은 요인에 따라 다를 수 있다. 유효량은 상당한 부작용 또는 독성 효과를 피하는 최대 용량 또는 투여 프로토콜일 수 있다. 효과는 진단학적 척도 또는 매개변수를 5% 이상, 통상적으로 10% 이상, 보다 통상적으로 20% 이상, 가장 통상적으로 30% 이상, 바람직하게는 40% 이상, 보다 바람직하게는 50% 이상, 가장 바람직하게는 60% 이상, 이상적으로는 70% 이상, 보다 이상적으로는 80% 이상, 및 가장 이상적으로는 90% 이상까지 개선시킬 것이며, 여기서, 100%는 정상 대상체에 의해 나타나는 진단 파라미터로서 정의된다[문헌 참조; Maynard, et al. (1996) A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice, Interpharm Press, Boca Raton, FL; Dent (2001) Good Laboratory and Good Clinical Practice, Urch Publ., London, UK].
모노클로날 항체
PD-1에 대한 모노클로날 항체는 당해 분야의 기술 및 지식에 따라 시험 대상체에게 PD-1 항원을 주입시킨 후, 목적하는 서열 또는 기능적 특성을 갖는 항체를 발현하는 하이브리도마를 분리시킴으로써 제조할 수 있다.
모노클로날 항체를 암호화하는 DNA는 통상적인 방법(예를 들면, 모노클로날 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 사용함으로써)을 사용하여 즉시 분리되고 서열화된다. 하이브리도마 세포는 이러한 DNA의 바람직한 공급원으로서 제공된다. 일단 분리되면, DNA는 발현 벡터 내로 위치시킨 후, 숙주 세포, 예를 들면, 이. 콜라이(E. coli) 세포, 시미안(simian) COS 세포, 차이니즈 햄스터 난소(Chinese hamster ovary (CHO)) 세포, 또는 면역글로불린 단백질을 달리 생산하지 않는 골수종 세포 내로 형질감염시켜 재조합 숙주 세포에서 모노클로날 항체의 합성을 수득할 수 있다. 항체의 재조합 생산은 아래 보다 상세하게 기재될 것이다.
추가의 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 문헌[참조: McCafferty et al., 1990, Nature, 348:552-554. Clackson et al., 1991, Nature, 352:624-628]에 기재된 기술을 사용하여 발생된 항체 파지 라이브러리로부터 분리될 수 있고, 문헌[참조: Marks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222:581-597]은 파지 라이브러리를 사용하여 쥐 및 사람 항체 각각의 분리를 기재하고 있다. 이후의 공개들은 쇄 셔플링(chain shuffling)(참조: Marks et al., 1992, Bio/Technology, 10:779-783)에 의한 고 친화성(nM 범위) 사람 항체의 생산, 뿐만 아니라, 매우 큰 파지 라이브러리를 작제하기 위한 전략으로서 조합 감염 및 시험관내 재조합(참조: Waterhouse et al., 1993, Nuc. Acids. Res. 21:2265-2266)을 기재하고 있다. 따라서, 이들 기술은 모노클로날의 분리를 위한 종래의 모노클로날 항체 하이브리도마 기술에 대한 실행가능한 대안이다.
키메라 항체(Chimeric Antibody)
또한, 항체 DNA는 예를 들면, 상동 쥐 서열을 대신하여 사람 중쇄 및 경쇄 고정 도메인용 암호화 서열을 치환시킴으로써(참조: 미국 특허 제4,816,567호; Morrison, et al., 1984, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 81:6851), 또는 면역글로불린 암호화 서열 전부 또는 비 면역글로불린 물질(예를 들면, 단백질 도메인)에 대한 암호화 서열의 일부에 공유 결합함으로써 변형될 수 있다. 전형적으로, 이러한 비-면역글로불린 물질은 항체의 고정 도메인으로 치환되거나, 또는 항체의 하나의 항원-결합 부위의 가변 도메인으로 치환되어 하나의 항원에 대해 특이성을 갖는 하나의 항원-결합 부위, 및 상이한 항원에 대해 특이성을 갖는 다른 항원-결합 부위를 포함하는 키메라 이가 항체를 생성한다.
사람화된 및 사람 항체
사람화된 항체는 비-사람인 공급원으로부터 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는다. 비-사람 아미노산 잔기는 종종 "수입" 잔기로서 명명되고, 전형적으로 "수입" 가변 도메인으로부터 얻어진다. 사람화는 윈터(Winter)와 그의 동료들(참조: Jones et al., 1986, Nature 321:522-525; Riechmann et al., 1988, Nature, 332:323-327; Verhoeyen et al., 1988, Science 239:1534-1536)의 방법에 따라, 사람 항체의 상응하는 서열을 위한 설치류 CDR 또는 CDR 서열을 치환시킴으로써 일반적으로 수행될 수 있다. 따라서, 이러한 "사람화된" 항체는 실질적으로 더 적은 완전한 사람 가변 도메인이 비-사람 종으로부터 상응하는 서열에 의해 치환되는 키메라 항체(미국 특허 제4,816,567호)이다. 실제로, 사람화된 항체는, 전형적으로 일부 CDR 잔기 및 일부 가능한 FR 잔기가 비-사람, 예를 들면, 설치류 항체의 유사 부위로부터의 잔기로 치환되는 사람 항체이다.
사람화된 항체를 제조하는데 사용되는 사람 가변 도메인(경쇄 및 중쇄)의 선택은 항원성을 감소시키는데 중요하다. 이른바 "베스트-핏(best-fit)" 방법에 따라, 설치류 항체의 가변 도메인의 서열은 공지된 사람 가변-도메인 서열의 전체 라이브러리에 대해 스크리닝된다. 이후에, 설치류에 가장 근접한 사람 서열을 사람화된 항체를 위한 사람 골격(FR)으로서 채택한다(참조: Sims et al., 1987, J. Immunol. 151:2296; Chothia et al., 1987, J. Mol. Biol. 196:901). 다른 방법은 경쇄 또는 중쇄의 특정 소그룹의 모든 사람 항체의 컨센수스(consensus) 서열로부터 기원한 특정 골격을 사용한다. 동일한 골격이 몇몇 상이한 사람화된 항체를 위해 사용될 수 있다(참조: Carter et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4285; Presta et al., 1993, J. Immnol. 151:2623).
추가로, 항체는 항원 및 다른 유망한 생물학적 특성에 대해 고 친화도의 보존력과 함께 사람화되는 것이 중요하다. 이러한 목표를 달성하기 위해서, 바람직한 방법에 따라, 사람화된 항체는 모 서열 및 사람화된 서열의 3차원 모델을 사용하여 모 서열 및 각종 개념의 사람화된 생성물의 분석 과정에 의해 제조된다. 3차원 면역글로불린 모델은 대체로 이용가능하고, 당해 분야의 숙련가에게 친근하다. 컴퓨터 프로그램은 선택된 후보 면역글로불린 서열의 3차원 배열 구조물 후보를 나타내고 표시하는 것이 가능하다. 이들 표시의 검사는 후보 면역 글로불린 서열의 기능에 있어서 잔기의 유사 역할의 분석, 즉, 항원을 결합하는 후보 면역글로불린의 능력에 영향을 주는 잔기의 분석을 허용한다. 이러한 방식으로, FR 잔기는 수용체 및 수입 서열로부터 선택되고 결합되어서 목적하는 항체 특성, 예를 들면, 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화성이 달성된다. 일반적으로, CDR 잔기는 항원 결합에 영향을 주는데 직접적이고 가장 실질적으로 관여한다.
항체의 사람화는 직접적인 단백질 가공 작업이다. 거의 모든 쥐 항체가 CDR 이식에 의해 사람화될 수 있고, 항원 결합의 보유성을 야기한다[참조: Lo, Benny, K.C., editor, in Antibody Engineering: Methods and Protocols, volume 248, Humana Press, New Jersey, 2004]
대안적으로, 면역화하는 경우, 내인성 면역글로불린 생산의 부재에서 사람 항체의 전장 목록(full repertoire)을 생산할 수 있는 유전자삽입 동물(예를 들면, 마우스)을 생산하는 것이 현재 가능하다. 예를 들면, 키메라 및 배선 돌연변이 마우스 내 항체 중쇄 결합 영역(JH)의 동종접합 결손은 내인성 항체 생산의 완전한 억제를 야기한다고 기재되어 있다. 이러한 배선 돌연변이 마우스에서 사람 배선 면역글로불린 유전자 배열의 이동은 항원 챌린지(challenge)시, 사람 항체의 생산을 유도할 것이다. [참조: 예를 들면, Jakobovits et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:2551; Jakobovits et al., 1993, Nature 362:255-258; Bruggermann et al., 1993, Year in Immunology 7:33; 및 Duchosal et al., 1992, Nature 355:258.] 또한, 사람 항체는 파지 디스플레이 라이브러리로부터 기원할 수 있다(참조: Hoogenboom et al., 1991, J. Mol. Biol. 227:381; Marks et al., J. Mol. Biol. 1991, 222:581-597; Vaughan et al., 1996, Nature Biotech 14:309).
항체 정제
재조합 기술을 사용하는 경우, 항체는 원형질막주위공간에서 세포 내로 생산될 수 있거나, 또는 배지 내로 직접 분비될 수 있다. 제1의 단계로서 항체가 세포 내로 생산되는 경우, 특정 파편(debris)(숙주 세포 또는 용해된 단편)은 예를 들면, 원심분리 또는 초미세여과법(ultrafiltration)에 의해 제거된다. 문헌[Carter et al., 1992, Bio/Technology 10:163-167]은 이. 콜라이의 원형질막주위공간에 분비되는 항체를 분리하기 위한 과정을 기재하고 있다. 간략하게는, 세포 페이스트를 아세트산나트륨(pH 3.5), EDTA, 및 페닐메틸설포닐플루오라이드(PMSF)의 존재하에 약 30분에 걸쳐 해동시킨다. 세포 파편은 원심분리에 의해 제거될 수 있다. 항체가 배지 내로 분비되는 경우, 이러한 발현 시스템으로부터의 상층액은 일반적으로 시판가능한 단백질 농도 필터, 예를 들면, 아미콘(Amicon) 또는 밀리포어 펠리콘(Millipore Pellicon) 초미세여과법 유닛을 사용하여 먼저 농축된다. 단백질 억제제, 예를 들면, PMSF는 단백질용해를 억제하기 위해, 항생제는 외부 오염의 성장을 방지하기 위해 임의의 선행 단계들에 포함될 수 있다.
상기 세포로부터 제조된 항체 조성물은 예를 들면, 하이드록시아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 및 바람직한 정제 기술인 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다. 친화성 리간드로서 단백질 A의 적합성은 종(species) 및 항체 내 존재하는 임의의 면역글로불린 Fc 영역의 동형에 좌우된다. 단백질 A는 사람 .감마.1, .감마.2, 또는 .감마.4 중쇄를 기준으로 하는 항체를 정제하는데 사용될 수 있다(참조: Lindmark et al., 1983, J. Immunol. Meth. 62: 1-13). 단백질 G는 모든 마우스 동형 및 사람.감마.3에 대해 권고된다(참조: Guss et al., 1986, EMBO 75:15671575). 친화성 리간드가 부착되는 매트릭스는 대부분 아가로스이지만, 다른 매트릭스가 이용가능하다. 기계적으로 안정한 매트릭스, 예를 들면, 조절된 공극 유리 또는 폴리(스티렌디비닐)벤젠은 아가로스로 달성할 때보다 더 빠른 유동율과, 더 짧은 작동 시간을 허용한다. 항체가 CH3 도메인을 포함하면, Bakerbond ABXTM 수지(공급원: J. T. Baker, Phillipsburg, N.J.)가 정제하는데 유용하다. 또한, 단백질 정제를 위한 다른 기술, 예를 들면, 이온-교환 칼럼 상의 분획, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 상의 크로마토그래피, 헤파린 상의 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지(예를 들면, 폴리아스파르트산 칼럼) 상의 SEPHAROSETM 크로마토그래피, 크로마토포커싱(chromatofocusing), SDS-PAGE, 및 암모늄 설페이트 침전이 회수되는 항체에 따라 이용가능하다.
하나의 양태에서, 당단백질을 렉틴 기질(예를 들면, 렉틴 친화성 칼럼)로의 흡착을 사용하여 정제시켜 제조물로부터 푸코스-함유 당단백질을 제거함으로써 푸코스-비함유 당단백질을 풍부하게 할 수 있다.
약제학적 제형
본 발명은 본 발명의 PD-1 항체 또는 항체 단편의 약제학적 제형을 포함한다. 약제학적 또는 무균 조성물을 제조하기 위해서, 항체 또는 이의 단편은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합될 수 있다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences and U.S. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, PA (1984)]. 치료학적 및 진단 제제의 제형은 예를 들면, 냉동건조된 파우더, 슬러리, 수성 용액 또는 현탁액의 형태로 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합합으로써 제조할 수 있다(참조: Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, NY; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, NY; Avis, et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, NY).
단독으로 또는 면역억제제와 함께 투여된 항체 조성물의 독성 및 치료학적 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서, 예를 들면 LD50(집단의 50%가 치사되는 투여량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료학적으로 효과적인 투여량)을 측정하기 위한 표준 약제학적 과정으로 측정할 수 있다. 독성 및 치료학적 효과사이의 투여량 비는 치료학적 지표이며, 이는 LD50 및 ED50 사이의 비로 나타낼 수 있다. 이러한 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이타는 사람에서 사용하기 위한 용량 범위를 제형화하는데 사용할 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위내에 있다. 용량은 사용된 용량형 및 이용된 투여 경로에 따른 당해 범위내에서 변할 수 있다.
적합한 투여 경로는 비경구 투여, 예를 들면, 근육내, 정맥내, 또는 피하내 투여 및 경구 투여를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용되거나 또는 본 발명의 방법을 실행하기 위해 사용된 항체의 투여는 경구 소화, 흡입, 국소 적용 또는 피부, 피하, 복강내, 비경구, 동맥내 또는 정맥내 주사와 같은 각종 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명의 결합 화합물은 정맥내 투여한다. 다른 양태에서, 본 발명의 결합 화합물은 피하내 투여한다.
대안적으로, 예를 들면 흔히 데포트(depot) 또는 서방성 제형으로 활성 부위 내로 직접 항체를 주입함을 통해 전신계 방식보다는 국소로 항체를 투여할 수 있다. 추가로, 표적 약물 전달 시스템으로 항체를 투여할 수 있다.
항체, 사이토킨, 및 소분자의 적절한 용량을 선택하는 지침서가 이용가능하다[참조: 예를 들면, Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert, et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601-608; Milgrom, et al. (1999) New Engl. J. Med. 341:1966-1973; Slamon, et al. (2001) New Engl J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz, et al. (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh, et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky, et al. (2000) New Engl. J. Med. 343:1594-1602].
적절한 용량의 결정은 예를 들면, 치료에 영향을 미치거나 예상되는 당해 분야내 공지되거나 의심되는 매개변수 또는 인자를 사용하여 임상의에 의해 결정된다. 일반적으로 상기 용량은 최적 용량보다 다소 미만인 양으로 시작하고, 이후에 임의의 부정적인 부작용에 비해 목적한 효과 또는 최적 효과가 달성될 때까지 작은 증량으로 증가된다. 중요한 진단 측정은 예를 들면, 염증 또는 생산된 염증성 사이토킨의 수준의 증상들을 포함한다.
항체, 항체 단편, 및 사이토킨은 지속적으로 주입되거나, 또는 시간차, 예를 들어, 1일, 1주 또는 주당 1 내지 7회의 용량으로 제공될 수 있다. 용량은 정맥내, 피하내, 복강내, 피부, 국소적, 경구, 비강, 직장, 근육내, 뇌내, 척추내, 또는 흡입에 의해 제공될 수 있다. 바람직한 용량 프로토콜은 상당한 바람직하지 않은 부작용을 피하는 최대 용량 또는 용량 빈도를 포함하는 것이다. 총 주당 용량은 일반적으로, 0.05㎍/체중 kg 이상, 보다 일반적으로 0.2㎍/kg 이상, 가장 일반적으로 0.5㎍/kg 이상, 전형적으로 1㎍/kg 이상, 보다 전형적으로 10㎍/kg 이상, 가장 전형적으로 100㎍/kg 이상, 바람직하게는 0.2mg/kg 이상, 보다 바람직하게는 1.0mg/kg 이상, 가장 바람직하게는 2.0mg/kg 이상, 최적으로는 10mg/kg 이상, 보다 최적으로는 25mg/kg 이상, 및 가장 최적으로는 50mg/kg 이상이다[참조: 예를 들면, Yang, et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:427-434; Herold, et al. (2002) New Engl. J. Med. 346:1692-1698; Liu, et al. (1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67:451-456; Portielji, et al. (20003) Cancer Immunol, lmmunother. 52: 133-144]. 소 분자 치료제, 예를 들면, 펩타이드 모사체, 천연 산물, 또는 유기 화학의 바람직한 용량은 몰/kg을 기준으로 항체 또는 폴리펩타이드의 경우와 대략 동일하다.
본원에 사용된 것으로서, "억제하다" 또는 "치료하다" 또는 "치료"는 질환과 관련된 증상 발병의 지연, 및/또는 상기 질환으로 발병되거나 발병될 것으로 예측되는 이러한 증상의 중증도에 있어서의 감소를 포함한다. 또한, 당해 용어는 존재하는 증상을 완화시키고, 추가 증상을 예방하며, 이러한 증상의 근원을 완화시키거나 예방하는 것을 포함한다. 따라서, 당해 용어는 하나의 질환을 가진 척추 대상체에게 유리한 결과가 수여됨을 나타낸다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 단독으로, 또는 추가의 치료제와 함께 세포, 조직 또는 대상체에 투여되는 경우, 치료하고자 하는 질환 또는 상태를 예방하거나 완화하는데 효과적인 항-PD-1 항체 또는 이의 단편의 양을 말한다. 치료학적 유효 투여량은 또한 증상들의 완화, 예를 들면, 관련 의약 상태의 치료, 치유, 예방 또는 완화, 또는 이러한 상태의 치료, 치유, 예방 또는 완화율의 증가를 야기하기에 충분한 화합물의 양을 말한다. 단독 투여된 개개의 활성 성분에 적용시키는 경우, 치료학적 유효 투여량은 성분 단독을 말한다. 조합에 적용되는 경우, 치료학적 유효 투여량은 함께, 연속으로 또는 동시에 투여하는 것에 상관없이 치료학적 효과를 생성하는 활성 성분의 조합된 양을 말한다. 치료학적 유효량은 전형적으로 10% 이상; 대개 20% 이상; 바람직하게는 약 30% 이상; 보다 바람직하게는 40% 이상, 및 가장 바람직하게는 50% 이상 증상을 감소시킬 것이다.
제2 치료제와 공-투여 또는 치료를 위한 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다[참조: 예를 들면, Hardman, et al. (eds.) (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, NY; Poole and Peterson (eds.) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA; Chabner and Longo (eds.) (2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA].
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 세포독성제, 세포증식억제제, 항-혈관형성 또는 항대사산물제, 종양 표적제, 면역 자극 또는 면역 조절제 또는 세포독성제, 세포증식억제제, 또는 기타 독성제에 접합된 항체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 기타 제제를 포함할 수 있다. 또한, 약제학적 조성물은 수술, 화학요법 및 방사선과 같은 기타 치료학적 양식과 함께 사용될 수 있다.
전형적인 수의사, 실험, 또는 연구 대상체에는 원숭이, 개, 고양이, 랫트, 마우스, 토기, 기니아피그, 말, 및 사람을 포함한다.
본 발명의 항체 또는 항체 단편에 대한 치료학적 용도
사람 PD-1에 특이적으로 결합하는 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 면역 반응을 증가, 강화, 자극 또는 상향 조절하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 항체 및 항체 단편은 T-세포 매개된 면역 반응을 증가시킴으로써 치료될 수 있는 질환을 갖는 대상체를 치료하기에 특히 적합하다. 바람직한 대상체는 면역 반응을 증강시킬 필요가 있는 사람 환자를 포함한다.
암
본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 암을 치료(즉, 종양 세포 성장 또는 생존을 억제)하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 항체를 사용하여 성장이 억제될 바람직한 암은 전형적으로 면역치료요법에 반응하는 암, 및 지금까지 면역요법에 관련되지 않은 암을 포함한다. 치료용으로 바람직한 암의 비-제한적인 예는 흑색종(예를 들면, 전이성 악성 흑색종), 신장암(예를 들면, 투명세포암종), 전립선암(예를 들면, 호르몬 불응 전립선샘암종), 췌장샘암종, 유방암, 결장암, 폐암(예를 들면, 비-소세포 폐암), 식도암, 두경부편평세포암종, 간암, 난소암, 자궁경부암, 갑상샘암, 아교모세포종, 신경아교종, 백혈병, 림프종, 및 기타 신생물암종을 포함한다. 추가로, 본 발명은 본 발명의 항체를 사용하여 성장을 억제할 수 있는 불응 또는 재발 암을 포함한다.
본 발명의 항체 또는 항체 단편은 단독으로 또는, 기타 항-신생물제 또는 면역원성 제제[예를 들면, 약화된 암 세포, 종양 항원(재조합 단백질, 펩타이드 및 탄수화물 분자를 포함함), 항원 전달 세포, 예를 들면, 종양 기원된 항원 또는 핵산으로 펄스된 가지세포, 면역 자극 사이토킨(예를 들면, IL-2, IFNα2, GM-CSF_), 및 면역 자극 사이토킨을 암호화하는 유전자로 형질감염된 세포(예를 들면, GM-CSF를 포함하지만 이에 제한되지 않는다)]; 표준 암 치료요법(예를 들면, 화학 치료요법, 방사선치료요법 또는 수술); 또는 기타 항체(VEGF, EGFR, Her2/neu, VEGF 수용체, 기타 성장 인자 수용체, CD20, CD40, CTLA-4, OX-40, 4-IBB, 및 ICOS를 포함하지만 이에 제한되지 않는다)와 함께 사용될 수 있다.
감염 질환
또한, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 감염 및 감염 질환을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 항체 또는 항체 단편은 단독, 또는 백신과 함께 사용되어 병원체, 독소, 및 자가-항원에 대한 면역 반응을 자극시킬 수 있다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 예를 들어, 사람 면역결핍 바이러스, 간염 바이러스 부류 A, B 및 C, 엡스테인 바르 바이러스(Eppstein Barr virus), 사람 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus), 사람 파필로마(papilloma) 바이러스, 헤르페스 바이러스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 사람을 전염시키는 바이러스에 대한 면역 반응을 자극시키는데 사용될 수 있다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 세균 또는 진균 기생체, 및 기타 병원체의 감염에 대한 면역 반응을 자극시키는데 사용될 수 있다.
백신화 보조제
본 발명의 항체 또는 항체 단편은 이들 단백질(즉, 백신화 프로토콜에서)에 대한 면역 반응을 증가시키기 위해서, 다른 재조합 단백질 및/또는 펩타이드(예를 들면, 종양 항원 또는 암 세포)와 접합하여 사용될 수 있다.
예를 들면, 항-PD-1 항체 및 이의 항체 단편은 관심있는 항원(예를 들면, 백신)과 항-PD-1 항체의 공투여에 의해 항원-특이적 면역 반응을 자극시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 다른 국면에서, 본 발명은 대상체에게 (i) 항원; 및 (2) 본 발명의 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 일부를 투여함을 포함하여, 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증강시켜 대상체 내 항원에 대한 면역 반응을 증강시키는 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 항원은 종양 항원, 바이러스 항원, 세균 항원 또는 병원체로부터의 항원일 수 있다. 이러한 항원의 비-제한적인 예는 종양 항원, 또는 바이러스 항원, 세균 또는 다른 병원체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
Th2 매개된 질환
본 발명의 항-PD-1 항체 및 항체 단편은 또한, 천식 및 알레르기와 같은 Th2 매개된 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 이는 본 발명의 항체가 Th1 반응을 유도하는 것을 도울 수 있다는 발견을 근거로 한다. 따라서, 본 발명의 항체는 모프레 평형된(mofre balanced) 면역 반응을 발생시키는 Th2 매개된 질환에 사용할 수 있다.
T 세포의 생체외 활성
본 발명의 항체 및 항원 단편은 또한, 종양에 대한 항원-특이적 T 세포를 증가시키기 위해 항원 특이적 T 세포의 생체외 활성 및 확장, 및 수용체 내로 이들 세포의 입양 전달에 사용할 수 있다. 이들 방법은 또한, CMV와 같은 감염 제제에 대한 T 세포 반응을 활성화하는데 사용할 수 있다. 항-PD-1 항체의 존재하에 생체외 활성은 입양 전달 T 세포의 빈도 및 활성을 증가하는 것으로 기대할 수 있다.
기타 조합요법
앞서 기재된 바와 같이, 본 발명의 항-PD-1 항체는 하나 이상의 다른 치료학적 제제, 예를 들면, 세포독성제, 방사선독성제 또는 면역억제제와 공투여할 수 있다. 항체는 상기 제제(면역복합체)로서 결합될 수 있거나, 또는 제제로부터 별개로 투여될 수 있다. 후자의 경우(별개 투여)에는, 항체는 상기 제제와 전, 후 또는 공동으로 투여될 수 있거나, 또는 다른 공지된 용법과 공-투여될 수 있다. 본 발명의 항체 및 항원 결합 단편은 또한, 공여자 이식된 종양 특이적 T 세포의 유효성을 증가시키는데 사용할 수 있다.
본 발명의 항체 및 항체 단편에 대한 비-치료학적 용도
비-치료학적 용도를 위한 항-PD-1 항체에 대한 시장은 유세포분석(flow cytometric analysis), 면역조직화학 및 시험관내 기능성 검정에 사용되는 시판용 J116, 및 J105 모노클로날 항-hPD-1 항체[미국 캘리포니아 샌디에고 소재의 이바이오사이언스(eBioscience)에서 시판됨]; 및 유세포분석, 웨스턴 블롯(Western blot), 및 ELISA에 사용되는 시판용 mab1086, 모노클로날 항-hPD-1 항체[제조원: 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재의 알앤디 시스템즈(R&D systerms)에서 시판됨]로 입증되는 바와 같이 이미 존재하고 있다. 본 발명의 항체는 J116, J105 및/또는 Mab1086으로 현재 제공되는 임의의 비-치료학적 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 항체는 친화성 정제 제제로서 사용될 수 있다.
또한, 상기 항체는 진단 검정, 예를 들면, 특이적 세포, 조직, 또는 혈청 내 PD-1의 발현을 검출하는데 유용할 수 있다. 진단 적용을 위해, 상기 항체는 전형적으로 검출 잔기로 표지(직접 또는 간접적으로)될 것이다. 상당수의 표지는 다음 카테고리 내로 일반적으로 그룹화될 수 있도록 이용가능하다: 바이오틴(biotin), 플루오로크롬(fluorochrome), 방사선뉴클레오타이드, 효소, 요오드, 및 생합성 표지.
본 발명의 항체는 임의의 공지된 검정 방법, 예를 들면, 경쟁적 결합 검정, 직간접 샌드위치 검정, 및 면역침전 검정에 사용될 수 있다[참조: Zola, Monoclonal Antibodies. A Manual of Techniques, pp.147-158 (CRC Press, Inc. 1987)]
상기 항체는 또한, 생체 내 진단 검정에 사용될 수 있다. 일반적으로, 항체는 방사선핵종(111In, 99Tc, 4C, 31I, 125I, 3H, 32P, 35S 또는 18F)으로 표지하여 이를 발현하는 항원 또는 세포가 면역섬광계수법(immunoscintiography) 또는 양전자방출 단층촬영을 사용하여 국재화할 수 있다.
물질 수탁
사람화된 항체 h409A11, h409A16, 및 h409A17의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA 작제물은 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 특허 수탁기관(American Type Culture Collection Patent Depository)(미국 버지니아주 마나사스 유니버시티 블러바드 10801 소재)에 수탁되어 있다. h409A-11, h409A-16, 및 h409A-17의 중쇄를 암호화하는 DNA를 함유하는 플라스미드는 2008년 6월 10일자로 수탁되었고, 081469_SPD-H로 식별(ACTT 수탁번호 PTA-9268)되었다. h409A11의 경쇄를 암호화하는 DNA를 포함하는 플라스미드는 2008년 6월 10일자로 수탁되었고, 0801470_SPD-L-11(ATCC 수탁번호 PTA-9269)로 식별되었다. h409A16의 경쇄를 암호화하는 DNA를 포함하는 플라스미드는 2008년 6월 10일자로 수탁되었고, 0801471_SPD-L-l6(ATCC 수탁번호 PTA-9270)으로 식별되었다. h409A17의 경쇄를 암호화하는 DNA를 함유하는 플라스미드는 2008년 6월 10일자로 수탁되었고, 0801472_SPD-L-17(ATCC 수탁번호 PTA-9271)로 식별되었다. 수탁은 특허 절차의 목적 및 규제(부다페스트 조약) 하에 미생물 수탁의 국제적 승인 상에서 부다페스트 조약의 조항하에 이루어졌다.
앞서 기재된 명세서는 당해분야의 숙련가가 본 발명을 실행하는데 충분한 것으로 고려되어야 한다. 본 발명은 수탁된 양태가, 본 발명의 하나의 국면의 단일 설명으로서 의도되고, 기능적으로 등가물인 임의의 배양물이 본 발명의 범위 내에 있기 때문에, 수탁된 배양물로 범위를 제한하지 않는다. 본원의 물질의 수탁은 본원에 포함된 기재가 이의 최고 모드를 포함하여, 본 발명의 임의의 국면의 실행을 가능하게 하는데 불충분한 것을 승인하거나, 또는 제시된 특이적 설명에 대한 청구의 범위를 제한하는 것으로서 간주되어서는 안된다. 실제로, 본원에 제시되고 기재된 것에 추가하여 본 발명의 다양한 변형이 위의 기술 및 첨부된 청구범위로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백해질 것이다.
본 발명은 다음의 실시예를 참조하여 보다 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본원에 언급된 모든 문헌 및 특허 인용은 참조로 명백히 인용되어 있다.
항 PD-1 항체의 면역화 및 선택
hPD-1 cDNA를 사용한 마우스의 면역화
사람 PD-1('hPD-1') 수용체에 대한 항체를 생성시키기 위해서, hPD-1 수용체의 개방 판독 프레임을 암호화하는 cDNA를 PCR로 수득하고, 벡터 pcDNA3.1[제조원: 인비트로겐(Invitrogen), 캘리포니아 칼스바드 소재] 내로 아클로닝(subcloning)하였다. 다음으로, CHO-K1 세포를 hPD-1으로 안정하게 형질감염시킨 다음, 유세포분석기를 사용하여 발현을 모니터링하였다. 이의 세포막 위에 사람 PD-1을 발현하는 CHO-K1 클론을 분리시킨 다음, CHO-hPD1으로 명명하였다.
마우스를, 제조업자 지침서에 따라 헬리오스 유전자 총(Helios gene gun)[제조원: 바이로라드(BioRad)] 및 DNA 피복된 골드 불렛(gold bullet)(제조원: 바이오라드)을 사용하여 유전자 총 면역화에 의해 면역화시켰다. 요약하면, 1㎛ 금 입자로 hPD-1 cDNA(pcDNA3.1 내로 클로닝됨)을 피복하였고, 나타내는 경우, 마우스 Flt3L 및 마우스 GM-CSF에 대한 상업용 발현 벡터[제조원: 둘 다 알데브론(Aldevron), 노스다코다 파르고 소재]를 2:1:1 비율로 피복하였다. 플라스미드 DNA 총 1 ㎍를 사용하여 골드 불렛 500㎍을 피복하였다.
상세하게는, 7 내지 8주된 암컷 BALB/C 마우스를 두 귀에 2, 3, 또는 4 주기로 접종하는 유전자 총에 의해 귀에 면역화시켰다(참조 표 I). 하나의 마우스는 복막강 내 5 x 106 CHO-hPD1 세포를 가진 최종 부스터를 수득하였다. 대략, 1:1000 항-hPD-1 역가는 CHO-hPD-1 대 CHO-K1 모 세포를 사용하여 세포 ELISA에 의한 2회 DNA 면역화 이후 마우스 혈청에서 검출가능하다. 최종 면역화 4일 후, 마우스를 희생시키고, 적혈구-제거된 비장 세포 집단을 앞서 기재된 바와 같이 제조하였으며(참조: Steenbakkers et al., 1992, J. Immunol. Meth. 152:69-77; Steenbakkers et al., 1994, Mol. Biol. Rep. 19:125-134) -140℃에서 냉동하였다.
[표 I]
Balb/c 마우스에서 hPD-1 특이적 항체 역가를 유도하는데 사용되는 면역화 일정표
Figure pct00002
항-PD-1 항체 생산 B 세포의 선택
항-사람-PD-1 항체를 생산하는 B 세포 클론을 선택하기 위해서, hPD-1 DNA 면역화된 마우스, 즉, 마우스 730, 731 및 738(참조: 표 I)로부터 2 x 107 적혈구-제거된 비장 세포를 B-세포 배양물을 위해 혼주하였다. 비장 세포를 플라스틱 배양 플라스크 내 DMEM/HAM's F12/10% 소 혈청[제조원: 하이클론(Hyclone), 미국 유타주 로간 소재]에서 37℃에서 1시간 동안 항온처리하여 단핵구를 제거하였다. 비-접착 세포를 CHO-K1 세포 상에서 네가티브 팬닝(negative panning)한 후, CHO-hPD1 세포 상에서 파지티브 팬닝하는 것을 1회로 제출하였다. 2개의 선택 과정을 21 cm2 페트리접시 또는 T25 배양 플라스크(세포 배양물을 사용 직전에 총 용량 2000 RAD으로 방사선조사하였음)에서 융합성 성장 배지 상에서 37℃에서 1시간 동안 수행하였다. 파지티브 팬닝 후, 결합되지 않은 세포를 0.132% CaCl2.2H2O 및 0.1% MgCl2.6H2O로 보충된 PBS로 10회 세척함으로써 제거하였다. 최종적으로, 결합된 B-세포를 트립신 처리로 수거하였다.
선택된 B-세포를 문헌[참조: Steenbakkers et al., 1994, Mol. Biol. Rep. 19: 125-134]에 기재된 바와 같이 배양하였고, 무한증식하였다. 간략하게는, 96-웰 평편-바닥 조직 배양 플레이트에서, 최종 용적이 DMEM/HAM's F12/10% 어린 소 혈청(Bovine Calf Serum) 200㎕가 되도록, 선택된 B 세포를 7.5% (v/v) T-세포 상층액 및 50,000 방사선조사된(2,500 RAD) EL-4 B5 보호 세포와 혼합하였다. 8일째 되는 날, 상층액을 다음의 과정을 사용하여 CHO-hPD-1 세포 ELISA에 의해 이들의 항-hPD-1 반응성을 스크리닝하였다. CHO-K1 및 CHO-hPD1 세포를 50μL DMEM/HAM'S F12, 10% FBS 중에 평편-바닥 96-웰 플레이트에서 합치상태까지 배양하였다. 다음으로, 면역글로불린-함유 상층액 50μL를 37℃에서 1시간 동안 가하였다. PBS-Tween으로 3회 세척 후, DMEM/HAM'S F12/10% FBS 중의 염소-항-마우스-서양고추냉이 퍼옥시다제[HRP, 제조원: 서던(Southern), 미국 알라바마 버밍햄 소재] 100μL(1:1000 희석됨)를 37℃에서 1시간 동안 가하였다. PBS-Tween으로 3회 세척한 후, 고정된 면역글로불린을 UPO/TMB[제조원: 바이오메리욱스(Biomerieux), 네덜란드 복스텔 소재]로 가시화하였다.
당해 B-세포 배양물로부터, 13 hPD-1 반응 상층액을 동정하고, 플라스틱 상에서 고정하는 경우 Jurkat T 세포 활성을 억제하는 것으로 나타났고, 파지티브 웰로부터 B-세포 클론은 공개된 과정(참조: Steenbakkers et al., 1992, J. Immunol. Meth. 152:69-77; Steenbakkers et al., 1994, Mol. Biol. Rep. 19:125-134)을 따라 미니-전기융합하여 무한증식하였다. 특이적으로, B-세포를 106 NS-1 골수종 세포로 혼합한 다음, 혈청을 DMEM/HAM's F12로 세척함으로써 제거하였다. 이후에, 세포를 프로나제 용액으로 3분 동안 처리한 다음, 융합 배지로 세척하였다. 전기 융합을 30 s, 2 MHz, 400 V/cm의 전기장에 이어, 스퀘어, 10 ㎲, 3 kV/cm 고자장 펄스를 교호시킨 다음, 다시 30 s, 2 MHz, 400 V/cm 전기장을 교호시킴으로서 50μL 융합 체임버 중에 수행하였다. 최종적으로, 융합 체임버의 물질을 하이브리도마 선택 배지로 이동시킨 다음, 제한 희석 상태하에 96-웰 플레이트 내로 플레이팅시켰다. 융합 14일 후, 배양물을 하이브리도마 성장에 대해 시험하였고, hPD-1에 대한 항체 반응성의 존재를 위해 스크리닝하였다. 이 과정으로 이들의 통합성을 보호하도록 희석을 제한함으로써 아클로닝되고, 추가로 항체를 생산하도록 배양된, hPD-1.05A, hPD-1.06B, hPD-1.08A, hPD-1.09A 및 hPD-1.13A로 명명된 5개의 상이한 항-hPD-1 하이브리도마를 수득하였다. 이들 하이브리도마로부터 수득한 상층액은 항-CD3/항-CD28 자극시에 Jurkat E6.2.11 세포로부터 IL-2 생산을 강하게 억제하였다(참조: 도 1 및 하기 본문).
Jurkat E6.1 세포(아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션)를 표준 방법학을 사용하여 희석을 제한함으로써 아클로닝하였고, 아클론을 CD3 및 CD28의 교차-결합시 IL-2를 생산하는 증강된 능력에 대해 시험하였다. 고 IL-2 생산 아클론이 수득되었고, 이후에, Jurkat E6.2.11으로 명명되었으며, 추가 검정에 사용되었다. Costar 3370 96-웰 검정 플레이트를 4℃에서 양 항-마우스 Ig(SAM) 5 ㎍/mL로 밤새 피복하였다. 과량의 SAM이 제거되었고, 플레이트를 실온에서 200 μL/웰 PBS/10% 소 태아 혈청으로 1시간 동안 차단하였다. PBS로 3회 세척한 후, 웰을 100 μL/웰 항-CD3(OKT3; 10 또는 60 ng/mL)으로 37℃에서 1시간 동안 피복하였다. PBS로 3회 세척한 후, 50 μL/웰 PBS/10% 소 태아 혈청 및 50 μL/웰 B-세포- 또는 하이브리도마 상층액을 37℃에서 30분 동안 가하였다. PBS로 3회 세척한 후, DMEM/F12/10% 소 태아 혈청 중에 세포 현탁액 120 μL/웰, Jurkat E6.2.11 세포(2xlO5 세포/웰 + 0.5 ㎍/mL 항-CD28[제품명: Sanquin #M1650, 제조원: 센트랄 래보러토리 포 블러드트랜스퓨전(Central Laboratory for Bloodtransfusion), 네덜란드 암스테르담 소재]을 가하였다. 6시간 배양한 후, 표준 샌드위치 ELISA를 사용하고 상층액을 검출 시약으로서 파밍엔(Pharmingen) 및 스트렙타비딘-서양 고추냉이 퍼옥시다제[제조원: 서던 바이오테크(Southern Biotech)]로부터 바이오티닐화된 검출 항체 쌍 및 항-hIL-2 캡쳐로 IL-2 생산에 대해 검사하였다. PD-L1과 비교하여 이들 항체의 잠재성을 측정하기 위해서, mAbs의 소 그룹을 큰 규모로 생산하였다. mAbs는 단백질 G 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다(참조: 실시예 2). 정제된 항체, hPD-L1/Fc[재조합 사람 B7-H1/Fc 키메라, 제조원: 알 앤드 디 시스템스(R&D systems)] 또는 마우스 IgG1 카파[제조원: 시그마(Sigma)]를 네가티브 대조군으로서 위에서 기재한 바와 같은 항-CD3으로 플레이트 상의 동일한 농도에서 피복하였다. Jurkat E6.2.11 세포 및 항-CD28을 6시간 동안 가한 다음, T-세포 활성을 상층액에서 생산된 IL-2에 의해 측정하였다. 2개의 항체(hPD1.08A 및 hPD1.09A)는 고정된 PD-L1/Fc와 비교하여 8 내지 10배 더 강력한 억제를 나타내었다.
쥐 항-PD-1 항체의 정제 및 특징
하이브리도마를 생산하는 항-PD-1의 안정화 및 항-PD-1 항체의 정제
클론 세포 집단에 수회(4회 초과) 제한 희석시킴으로써 각각의 하이브리도마에 대한 클론 세포 집단을 수득하였다. 이후에, 안정한 하이브리도마 세포를 CELLine 생물반응기[제조원: 인테그라-바이오사이언시스(Integra-biosciences)]를 사용하여 6일 내지 8일 동안 혈청-비함유 조건하에 배양하였다. 세포를 15 mL 중의 3 x 106 c/mL 밀도로 혈청-비함유 배지에서 내부 체임버에 시딩한 다음, 8일에 걸쳐 약 4 x 107 c/mL로 증식시켰다. 외부 체임버를 10% 이하의 BCS(어린 소 혈청)로 보충된 배지로 채웠다. 6일 내지 8일에, 내부 체임버 배양물을 수거하고, 15 mL SF 배지로 세척한 다음, 하이브리도마 세포로 재-접종하였다. 생물반응기 상층액 및 세척액을 합한 다음 원심분리로 청정하게 하였다. 수득한 상층액을 0.22 μM 필터 막을 통해 여과하였다. 항체 정제를 위해, 상층액을 고염 결합 완충액(1M 글리신/2M NaCl, pH 9.0) 중에 1:1로 희석시킨 다음, mAbs를 단백질 G HiTrap 5 mL 칼럼[제조원: 지이 헬쓰케어(GE healthcare)]을 사용하여 정제하였다. PBS로 세척한 후, 결합 항체를 0.1M 글리신 pH = 2.7을 사용하여 용출시키고, 이후 3M 트리스를 사용하여 pH 중성화시켰다. 최종적으로, 완충액을 PD-10 겔-여과 칼럼(제조원: GE healthcare)을 사용하여 PBS로 교환한 다음, 항체를 초-15 원심 농축기(Amicon)를 사용하여 농축시킨 다음, 분광광도법을 사용하여 정량화하였다.
시판 항체
다음의 시판 항체를 본원에 기재된 각종 연구에 사용하였다: 항-PD-1 항체 클론 J116(#14-9989)를 이바이오사이언스로부터 구입하였다. 항-CTLA-4 클론 14D3(mAb 16-1529)를 eBioscience로부터 구입하였다. 항-PD-1 클론 192106(mAblO86)를 알 앤드 디 시스템스(#mAblO86)로부터 구입하였다. 동형 조절 항체 mIgG1, 카파, 클론 MOPC21을 시그마(#M9269)로부터 구입하였다. 동형 조절 mIgG1 카파(mAb 16-4714) 및 IgG2a 카파(mAb 16-4724)를 이바이오사이언스로부터 구입하였다.
결합 분석
단백질-계 및 세포-계 ELISA('CELISA') 시험을 뚜렷한 결합 친화도(EC50 값으로서 보고됨)를 측정하기 위해 사용하였다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체의 결합을 시판 항-PD-1 항체 J116(제조원: eBiosciences) 및 Mab1O86(제조원: 알 앤드 디 시스템스)의 결합과 비교하였다.
단백질 ELISA를 사람 PD-1/Fc에 대한 항체의 상대적 결합의 측정을 위해 사용하였다. hPD-1/Fc(제조원: 알 앤드 디 시스템스)를 Maxisorp 96-웰 플레이트(Nunc) 위로 실온에서 4시간 동안(또는 4℃에서 밤새) 항온처리하여 고정시켰다. 비특이적 결합 부위를 실온에서 1시간 동안 PBST 중의 3% BSA로 항온처리함으로써 차단하였다. 피복 후, 플레이트를 PBST로 3회 세척하였다. 항-PD-1 항체의 희석액을 결합 완충액(0.1% Tween 20 및 0.3% BSA를 함유하는 PBS) 중에 제조한 다음, 25℃에서 1시간 동안 고정된 융합 단백질로 항온처리하였다. 결합 후, 플레이트를 PBST로 3회 세척하고, 25℃에서 결합 완충액 중에 1/4,000로 희석된 퍼옥시다제-표지된 염소 항-마우스 IgG(제조원: 서던 바이오테크)로 1시간 동안 항온처리하고, 다시 세척한 다음, TMB를 사용하여 전개시켰다. ELISA 결과는 도 2에 나타난다. 반-최대 결합의 농도는 상대적 결합 친화성의 척도로서 보고된다(참조: 표 II).
또한, CHO-hPD-1 세포에 대한 결합은 CELISA에 의해 평가된다. CELISA를 위해, CHO-hPD-1 세포를 배양 배지 50㎕ (DMEM/HAM'S F12, 10% FBS) 중에 80 내지 100 퍼센트 합치로 배양하였다. 이후에, 정제된 mAb의 각종 농도를 함유하는 배지 50㎕를 37℃에서 1시간 동안 가하였다. PBS-Tween으로 3회 세척한 후, 염소-항-마우스-HRP(제조원: 서던 바이오테크, 제품번호 #1030-05)(배양 배지 중에 1:1000으로 희석됨) 100㎕를 37℃에서 1시간 동안 가하였다. PBS-Tween으로 추가 3회 세척한 후, 고정된 면역글로불린을 비색 퍼옥시다제 기질 TMB(제조원: 비디 바이오사이언시스)로 가시화하였다. 퍼옥시다제 활성(450 nm)으로 인한 흡광도 증가는 미량역가판 판독기에서 측정된다. 도 2는 항체 hPD-1.08A 및 hPD-1.09A에 대한 농도 및 결합 사이의 용량-반응 관계를 나타낸다. 단백질 및 세포 결합 연구의 결과는 표 II에 요약된다.
바이오-라이트 간섭법(bio-light interferometry)[제조원: 포르테바이오(ForteBio)에 의한 동력학적 분석
항체의 결합 특성을 추가로 특성화하기 위하여, 각각을 옥텟 시스템(Octet system, 제조원: 포르테바이오, 캘리포니아 멘로 파크 소재) 상의 바이오-라이트 간섭법을 사용하여 프로파일링(profiling)하여 결합 동력을 설명하고 평형 결합 상수를 계산하였다. 당해 검정을 표준 아민 화학법을 사용하여 PD-1-Fc 융합 단백질(제조원: 알 앤드 시스템스)을 아민-반응 바이오센서(제조원: 포르테바이오)로 커플링시킴으로써 수행하였다. 이후에, 바이오센서에 대한 항-PD-1 mAb 결합 및 해리를 각종 항체 농도에서 관찰하였다. 특이적으로, 아민-반응 바이오센서를 0.1M MES pH = 5.5를 함유하는 웰에 5분 동안 담금으로써 예비-습식(pre-wet)시켰다. 이후에, 바이오센서를 0.1M NHS / 0.4M EDC 혼합물을 사용하여 5분 동안 활성화시켰다. PD-1/Fc 융합 단백질(제조원: R&D systems)을, 0.1M MES 중의 PD-l/Fc 12 ug/mL의 용액에 상기 바이오센서를 7분 30초 동안 담금으로써 커플링하였다. 바이오센서 표면을 1M 에탄올아민의 용액을 사용하여 5분 동안 평형을 유지하였다. 바이오센서를 PBS 속에서 5분 동안 평형화하였다. 각종 항체 농도(PBS 중의 SDS- PAGE에 의해 10-80 nM 정제된 항체 >99%)를 함유한 웰 속에 바이오센서를 위치시킨 다음, 간섭법을 30분 동안 모니터링함으로써 항-PD-1 mAbs의 결합을 관찰하였다. PBS 내로 상기 바이오센서를 이동시킨 다음, 간섭법 시그날을 60분 동안 모니터링 한 후, 해리를 측정하였다. 관측된 온 및 오프율(kobS 및 kd)을 시험된 모든 농도를 포함하여 1:1 결합 글로벌 핏 모델을 사용하여 맞춘 다음, 평형 결합 상수 KD를 계산하였다. 동력학적 연구의 결과가 아래 표 II, 및 도 6에 제시되어 있다.
[표 II]
쥐 항-PD-1 mAbs의 생화학적 특징 요약
Figure pct00003
2개의 모노클로날 항체, hPD-1.08A 및 hPD-1.09A는 각각 hPD-1.08A 및 hPD-1.09A에 대해 24 및 22 pM으로 결정되는 KD로서, 당해 검정을 사용하여 시험된 임의의 기타 mAb보다 상당히 단단하게 결합되었다. 시험된 기타 항-PD-1 항체와 비교하여, 증가된 친화성은 hPD-1.08A 및 hPD-1.09A에 대해 측정된 슬로워 오프-율(slower off-rate) 및 상당한 패스터 온-율(faster-on rate)에 기인한다.
리간드 차단
리간드 결합의 차단은 유세포분석기를 사용하여 연구하였다. 사람 PD-1을 발현하는 CHO 세포를 고정된 배양 플라스크로부터 분리시킨 다음, 항-PD-1 항체의 각종 농도 및 96-웰 플레이트에서 고정 농도(600ng/mL)의 비표지된 hPD-L1/Fc 또는 재조합 사람 PD-L2/Fc 융합 단백질(제조원: 둘 다 알 앤드 시스템스)과 혼합하였다. 상기 혼합물을 빙상에서 30분 동안 평형시키고, FACS 완충액(1% BCS 및 0.1% 나트륨 아지드를 포함하는 PBS)으로 3회 세척한 다음, FITC 표지된 염소 항-사람 Fc로 빙상에서 추가 15분 동안 항온처리하였다. 상기 세포를 FACS 완충액으로 다시 세척한 다음, 유세포분석기로 분석하였다. 데이타를 비-회귀 분석을 사용하여 Prism[제조원: 그라프패드 소프트웨어GraphPad Software), 캘리포니아 산 디에고 소재]으로 분석한 다음, IC50 값을 계산하였다.
계산된 IC50 데이타가 표 II에 요약되어 있다. 항체 05A, 06B 및 13A를 측정하여 hPD-1의 결합을 위해 600 pM 및 3nM 사이의 KD를 입증하였다. 단단한 결합에도 불구하고, 이들 항체는 각각 hPD-1에 대한 hPD-L1의 차단에 대해 IC50> 10 nM을 입증하였다. 시판용 항-PD-1 항체 J116(제조원: 이바이오사이언스)은 결합에 대해 PD-L1과 약하게 경쟁하였고, 당해 실험의 범위 외에(>100, nM) 계산된 IC50을 갖는다. 대조군 마우스 IgG1은 PD-1 결합에 대해 PD-L1과 경쟁하지 않는다. 대조적으로, 고 친화성 항체 hPD-1.08A 및 hPD-1.09A는 1nM 미만의 IC50 값으로 PD-L1 결합을 억제하였지만, PD-L2 결합은 약 1 내지 2nM의 IC50 값으로 차단하였다(참조: 표 II). PD-L2는 PD-L1보다 2 내지 6배의 고 친화성으로 PD-1에 결합하는 것이 앞서 보고되었다(참조: Youngnak P. et al., 2003, Biochem. Biophys. Res. Commun. 307, 672-677).
리간드 차단은 형광분석 미소체적 검정 기술(fluorometric microvolume assay technology: FMAT)을 사용하여 상동성 경쟁 검정 및 검출을 사용하여 확인하였다. 간략하게는, CHO.hPD-1을 고정 배양 플라스크로부터 분리시키고, 96-웰 플레이트에서 항-PD-1 항체의 각종 농도 및 고정 농도(600ng/mL)의 hPD-L1/Fc 또는 hPD-L2/Fc 융합 단백질(제조원: 둘 다 알 앤드 시스템스)로 혼합하고, 형광 염료(제품명: AlexaFluor 647, 제조원: 인비트로겐)로 표지하였다. 상기 혼합물을 37℃에서 90분 동안 평형시킨 다음, AB8200 Cellular Detection Analyzer[제조원: 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems), 캘리포니아 포스터 시티 소재]를 사용하여 판독하였다. 데이타를 비-선형 회귀를 사용하여 Prism(제조원: 그라프패드 소프트웨어, 캘리포니아주 산 디에고 소재)으로 분석한 다음, IC50 값을 계산하였다. 도 3은 리간드 차단의 정도가 항체 농도에 의해 측정됨을 나타내는 용량-반응성 실험의 결과를 나타낸다. CHO-hPD-1 세포에 대한 hPD-L1/Fc 및 hPD-L2/Fc 세포 둘 다의 결합은 hPD-1.08A, hPD-1.09A 및 용량-의존성 방식으로 (더 적은 정도로) J116에 의해 완전히 억제될 수 있다. 계산된 IC50 데이타는 표 II에 요약되어 있다. 유세포분석기를 사용하여 수득된 결과를 확인하면서, 고 친화성 항체 hPD-1.08A 및 hPD-1.09A는 1 nM 미만의 IC50 값으로 PD-L1 결합을 억제하였다.
종 교차-반응성
항체의 종 교차-반응성을 평가하기 위해서, 마우스 및 시노몰구스 마카퀘(cynomolgus macaque) PD-1 수용체를 PCR에 의해 클로닝한 다음, 안정히 형질감염된 CHO-K1 세포를 생성시켰다. 상기 항체를 CELISA를 사용하여 시노몰구스 수용체에 대한 결합을 시험하였다. 시판용 항체 J116, hPD-1.08A 및 hPD-1.09A는 사람 및 시노몰구스 PD-1에 대해 고 친화성으로 결합하고, 사람 PD-1과 비교하여 유사한 효능으로 시노몰구스 PD-1에 대한 hPD-L1/Fc 및 hPD-L2/Fc의 결합을 차단한다고 알려졌다. 이는, 시노몰구스 PD-1의 세포외 일부의 아미노산이 사람 PD-1의 아미노산 서열과 97% 동일하다고 밝혀졌기 때문에 놀라운 일은 아니다. 또한, 시노몰구스 마카궤로부터 PD-1에 추가하여, hPD-1.08A 및 hPD-1.09A은 실시에 3에 기재된 SEB 자극된 혈액 세포 배양물 내 레수스 마카퀘(rhesus macaques)로부터 PD-1을 기능적으로 차단하였다. 시험된 항체는 사용된 임의의 검정 내 검출가능한 친화성과 함께 마우스 PD-1과 결합하지 않았다.
요약하면, 5개 항-PD-1 모노클로날 항체는 정제되었고, 특징화되었으며, 이는 Jurkat 기능을 조절하기 위해 이의 능력을 기초로 하여 분리되었다. 이들 항체는 PD-1(해리 상수 20 pM 내지 3 nM 범위)에 단단히 결합하였고, 각종 IC50 값으로 PD-L1 및 PD-L2 둘 다와의 상호작용을 차단할 수 있다. 4개의 이들 항-hPD-1 mAbs는 최적의 시판용 항-PD-1 mAbs보다 훨씬 더 나았다. 각각의 항체는 수용체 길항제로서 작용하는 용액 중에 가하는 경우, T 세포 반응을 궁극적으로 강화하였다(참조: 실시예 3).
항-PD-1 항체의 기능적 프로파일링
hPD-1.08A 및 hPD-1.09A에 의해 증강된 SEB에 대한 사람 T 세포 반응
건강한 지원자의 혈액 세포를 사용하여 시험관 내 T 세포 활성을 증강하는 항-PD-1 항체의 능력을 시험하였다. 사람 PD-1 수용체를 차단하는 기능적 결과를 특성화하는데 사용되는 하나의 검정을 이용하여 스타필로코커스 내독소 B(SEB)를 Vβ3 및 Vβ8 T 세포 수용체 쇄를 발현하는 모든 T 세포를 결합하고 활성화하였다. 건강한 사람 공여 혈액을 수득한 다음, 배양 배지 내로 1:10으로 희석하였다. 희석된 전 혈액을 96-웰 평편-바닥 플레이트에 평판(웰당 150㎕)시킨 다음, mAb 및 각종 농도로 30 내지 60분 동안 항온처리하였다. 이후에, SEB를 10 ng/mL 내지 10 ㎍/mL 범위의 각종 농도에서 가하였다. 상층액을 배양 2 내지 4일 후 수집한 다음, 생산된 IL-2의 양을 ELISA(실시예 1에 기재됨) 또는 표준 다발성 기술(제품명: Luminex platform - Biosource cytokine detection kit)을 사용하여 정량화하였다. 100 ng/mL 내지 10 ㎍/mL 이하의 SEB의 적정으로 전-혈액 세포에 의한 IL-2 생산을 상당히 자극하였다. 대체로, 공여자에 따라, 100 내지 1000 pg/mL IL-2가 SEB 1㎍/mL로 자극 후 2 내지 4일째 ELISA에 의해 검출가능하였다. hPD-1.08A 및 hPD-1.09A의 첨가로 대조군 마우스 IgG1에 대한 IL-2 생산이 시험된 최고 항체 농도(25 ㎍/mL)에서 평균 2 내지 4배로 강화되었다. 자극 목록은 한 세트의 비의존적 건강한 지원자로 수행된 실험에 대한 평균이었다(참조: 도 4). 이들 실험은 희석된 전-혈액 세포의 SEB 자극시, hPD-1.08A 및 hPD-1.09A 둘 다가 IL-2 생산을 증강시킴을 입증하였다. PD-1 및 PD-L1(PD-L2는 아님) 발현 수준 둘 다는 전 혈액 세포의 SEB 자극 후, 시간에 걸쳐 상향조절(유세포분석기에 의한 정량화)되었다. 또한, 항-PD-L1 모노클로날 항체(제품명: 클론 MIH5, 제조원: 이바이오사이언시스 #16-5982) 및 항-CTLA-4(제품명: 클론 14D3, 제조원: 이바이오사이언시스 #16-1529)는 유사한 조건하에 IL-2 생산에서의 증가를 유도하였고, 추가로 공자극 경로 조작 후, T 세포 활성을 정량화하는 SEB 자극 검정의 용도가 입증됨이 밝혀졌다(참조: 도 4). 항-PD-1 항체에 의한 강화된 IL-2 생산은 용량-의존적인 것으로 밝혀졌다. TNFα, IL-17, IL-7, IL-6 및 IFNγ의 루미넥스 기술(Luminex technology) 수준에 의해 IL-2에 추가하여, hPD-1.08A 및 hPD-1.09A에 의해 상당히 조절되는 것으로 밝혀졌다. 이들 실험 결과는, hPD-1.08A 및 hPD-1.09A가 사람 T 세포 반응을 자극하는데 사용될 수 있음을 나타낸다.
추가로, 암 환자로부터 기원한 혈액 세포를 사용하여 시험관내 T 세포 활성을 증강하는 항-PD-1 항체, hPD-1.09A의 능력을 시험하였다. 진행된 흑색종(1명의 환자) 또는 전립선 암(3명의 환자)을 가진 환자의 혈액을 상기 프로토콜에 따라 시험하였다. 세포가 항체의 부재하에 SEB 자극과 비교하여 hPD-1.09A 25 ug/mL의 존재하에 자극되는 경우 생산된 사이토킨의 배 증가로서 사이토킨 정량의 결과가 표 III에 제시되어 있다. 요약하면, hPD-1.09A가 각각의 4명의 환자에 대해 SEB 유도된 IL-2 생산 2 내지 3.5배를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 유사하게는 TNFα, IL-17 및 IFNγ의 생산은 증강되었고, IL-5 및 IL-13의 생산은 감소되었다. 이들 실험은, hPD-1.09A가 암 환자에서 T 세포 반응을 자극하는 능력을 가짐을 나타낸다. 추가로, 이들 실험은 Th1 반응을 향한 선호를 제안한다.
[표 III]
hPD-1.08A의 존재하에 SEB-자극된 사이토킨 생산
Figure pct00004
hPD-1.08A 및 hPD-1.09A에 의해 증강되는 TT 챌린지에 대한 사람 리콜 T 세포 반응
수용체와 이의 천연 리간드의 상호작용을 차단하는 항-사람 PD-1 항체의 기능적 효과를 프로파일하는데 사용되는 다른 검정으로 파상풍 톡소이드(TT) 항원을 사용하여 건강한 공여자 혈액 내 예비-존재하는 기억 T 세포를 자극하였다. 마지막에, 새로이 제조된 PBMC(2 x 105 세포)를 완전한 RPMI 1640 배지(5% 열 불활성화된 사람 혈청을 포함함) 내 96-웰 환-저 플레이트에 플레이팅하고, 각종 농도에서 시험 항체로 예비-항온처리한 다음, 100 ng/mL 농도에서 TT[제조원: 아스타르테 바이오로지스(Astarte Biologies)]로 자극하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 3 내지 7일 동안 항온처리한 후, 상층액을 수거하였다. 사이토킨 농도를 ELISA(이바이오사이언스로부터 IL-2 및 IFN-γ ELISA 검출 항체 쌍 세트) 및 다중 분석(제품명: Luminex platform - Biosource cytokine detection kits)으로 측정하였다. PD-1의 차단으로 증식이 강화되었고, 항원 단독과 비교하여 IFNγ및 IL-2를 포함하는 사이토킨 생산(참조: 도 5)을 상당히 강화되었다. Luminex 분석으로 사이토킨 GM-CSF, RANTES, 및 IL-6의 생산이 PD-1 차단시 증가되는 것으로 밝혀졌다.
포르말린-고정된 파라핀-매봉된 사람 세포 상의 사람 PD-1의 염색
SEB-자극된 혈액 세포가 유세포분석기에 의해 PD-1의 강화된 발현을 입증하였기 때문에, 이들 세포를 사용하여 hPD-1.09A가 조직학적 용도를 위한 포르말린-고정된 파라핀 매봉된 조직 내 PD-1을 검출할 수 있는 지에 대한 여부를 측정하였다. 사람 공여자 말초 혈액 단핵 세포를 0.1 ㎍/mL SEB로 3일 동안 자극시킨 후, 비-부착 세포(주로 림프구)를 수집하고, PBS로 2회 세척한 다음, 원심분리(5분 동안 1100 rpm)하였다. 세포를 4% 포름알데히드 중에 10분 동안 고정하고, 세포-펠렛을 아가로스 속에 매봉하고, 에탄올(이후에 70%, 80%, 96% 및 100%) 및 크실렌 속에서 탈수시킨 다음, 파라핀으로 매봉하엿다. 단면(4 ㎛)을 유리 슬라이드 위에 둔 다음, 탈수(크실렌, 에탄올 100%, 96%, 80%, 70%, PBS 완충액)한 후, 가열된 시트레이트 완충액 중에 항원 회수를 표준 방법을 사용하여 수행하였다. 퍼옥시다제 활성을 0.3% H2O2를 포함하는 100% 메탄올을 사용하여 차단한 다음, 슬라이드를 물 및 PBS, Tween 0.1% 중에 세정하였다. 단면을 실온에서 hPD-1.09A로 1시간 30분 동안 항온처리하고, PBS-Tween으로 세정한 후, 표준 검출 방법을 사용하였다. 슬라이드를 실온에서 30초 동안 헤마톡실린으로 대비염색하였고, 크실렌으로 탈수한 다음, 현미경 검사를 위해 두었다. 이들 실험으로 비자극된 PBMC 배양물과는 상반되도록 SEB 자극된 PBMC 배양물로부터 기원한 림프구를 hPD-1.09A로 강하게 염색(동형 대조군과 비교하는 경우)함을 나타내었고, hPD-1.09A는 진단 시약으로서 유용한 것으로 나타났다.
항-PD-1 항체 서열 및 이후 사람화
면역글로불린 cDNAs의 클로닝
변성 프라이머 PCR-계 방법을 사용하여, 하이브리도마 hPD-1.08A 및 hPD-1.09A로 발현된 마우스 항체의 가변 영역을 암호화하는 DNA 서열을 측정하였다. 간략하게는, 중쇄 및 경쇄에 대한 유전자 특이적 cDNAs를 제조 지침서에 따라 iScript Select cDNA 합성 키트(제조원: 바이오라드 # 1708896)를 사용하여 생성시켰다. 사용된 PCR 프라이머는 Ig-프라이머 세트[제조원: 노바겐(Novagen # 69831-3]를 기반으로 하였다. 변성 PCR 반응은 Novagen 프라이머 세트 프로토콜에 따라 Taq 폴리머라제를 사용하여 수행하였다. PCR 생성물을 아가로스 겔 전기영동으로 분석하였다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역 둘 다에 대한 기대되는 엠플리콘 크기는 약 500 염기 쌍이다. 적절한 밴드를 수득하는 반응물로부터의 2개의 Taq-증폭된 PCR 생성물(㎕)을 pCR4 TOPO 벡터(제조원: Invitrogen #K4595-40) 내로 클로닝한 다음, 제조업자에 의해 지시된 바와 같이 DH5-알파 이. 콜라이(E. coli) 내로 형질전환하였다. 클론을 유니버설 M13 포워드(universal M13 forward) 및 역 프라이머를 사용하여 콜로니 PCR에 의해 스크리닝한 다음, 각각의 반응물로부터 2 내지 3개의 클론을 DNA 서열 분석을 위해 선택하였다.
클론을 유니버설 프라이머 M13 포워드, M13 리버스, T3 및 T7을 사용하여 양 방향으로 서열화하였다. 각각의 클론에 대한 각각의 서열 반응의 결과를 Seqman을 사용하여 분석하였다. 컨센수스 서열을 배선의 데이타베이스에 대해 조사한 다음, NCBI Ig-Blast(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/igblast/)를 사용하여 Ig 가변 영역 서열을 재배열하였다. hPD-1.08A에 대한 Blast 결과는 정지 코돈을 갖지 않은 생산적으로(인-프레임) 재배열된 중쇄가 도입되었음을 나타냈다. 경쇄 코돈은 2개의 상이한 서열(하나는 정지 코돈을 갖지 않는 생산적으로(인-프레임) 재배열된 경쇄가 도입되었고, 다른 하나는 FR4 영역에서 정지 코돈으로 유도하는 프레임-이동을 포함하는 비-생산적으로 재배열된 서열이다)을 암호화하는 것으로 나타났다. 유사하게 관측된 비-생산 무균 전사체는 골수종 융합 파트너로부터 기원하며[참조: Carroll W. L. et al., Mol. Immunol. 25:991-995 (1988)], 제외시켰다.
hPD-1.09A에 대한 Blast 결과는 정지 코돈을 갖지 않는 생산적으로(인-프레임) 재배열된 중쇄 및 경쇄를 도입하였음을 나타냈다. 발현된 단백질의 상기 아미노산 서열은 질량 분광법으로 확인하였다. 상기 서열은 첨부된 서열 목록에 기재되어 있고, 표 IV에 나열되어 있다.
[표 IV]
본 발명의 쥐 항-사람 PD-1 항체에 대한 서열
Figure pct00005
CDR 및 골격 영역은 문헌[Kabat E. A., et al., 1991, Sequences of proteins of Immunological interest, In: NIH Publication No. 91-3242, US Department of Health and Human Services, Bethesda, MD]에 따라 주해한다.
키메라 c1O9A 항체의 작제 및 발현
키메라 경쇄 및 중쇄를 각각 사람 카파 및 IgG1 고정 영역에 대해 마우스 hPD-1.09A VL 및 VH 영역의 PCR-클로닝된 cDNAs를 결합함으로써 작제하였다. 마우스 cDNA 서열의 5'번 및 3'번 말단을 각각의 쇄에 적절한 리더 서열을 가하도록 고안된 PCR 프라이머, 및 존재하는 재조합 항체 발현 벡터 내로 클로닝을 가능하게 하는 제한 부위를 사용하여 변형시켰다.
COS-7 세포(107/mL에서의 0.7 mL)를 각각의 키메라 중쇄 및 경쇄 발현 플라스미드 lO㎍으로 전기천공(electroporation)하였다. 이후에, 이들 세포를 3일 동안 성장 배지 8 mL에서 배양하였다. 샌드위치 ELISA를 사용하여 COS-7 형질감염으로부터 상층액에서 항체 농도를 측정하였다. 이는, 형질감염된 COS-7 세포가 3개의 별개 형질감염에서 키메라 IgG1-카파 항체 약 295 ng/mL를 분비함을 나타내었다.
형질감염된 COS-7 세포에 의해 생산된 키메라 항체의 결합을 PD-I 결합 ELISA 및 CELISA를 사용하여 측정(참조: 실시예 2)한 다음, 쥐 항체의 것과 비교가능한 친화성으로 PD-1에 결합함을 나타내었다.
사람화된 항체 설계
hPD-1.09A 항체를 CDR 이식 기술을 사용하여 MRCT(Cambridge UK)에 의해 사람화하였다(참조: 예를 들면, 미국 특허 제5,225,539호). 간략하게는, 쥐 항체 hPD-1.09A의 가변 쇄 서열을 구조 생물정보학(Structural Bioinformatics: RCSB) 단백질 데이타뱅크에 대해 리서치 콜래보러토리(Research Collaboratory)에서 이용가능한 것과 비교하였다. hPD-1.09A의 상동성 모델은 가장 근접한 VH 및 VK 구조물을 기준으로 생성시켰다. hPD-1.09A에 대해 고도의 동일성을 갖는 사람 서열을 동정한 다음, 분석하였다[참조: Foote and Winter, J. MoI. Biol. 224:487-499 (1992); Morea V. et al., Methods 20:267-279 (2000); Chothia C. et al., J. MoI. Biol. 186:651-663 (1985)]. CDR 이식된 중쇄 및 경쇄를 설계하는 가장 적절한 사람 골격을 동정하였다.
중쇄에 대해, 진뱅크 수탁번호 # AB063829로 암호화된 골격이 가장 적절한 것으로 결정되었다. hPD-1.09A VK 서열의 분석은 당해 CDR1 길이(15개 잔기)가 임의의 사람 VK 중에 나타나지 않음을 보여준다. 이러한 이유로, 3개의 상이한 CDR1 길이(11, 16 및 17번 잔기)의 골격은 CDR1 길이가 hPD-1.09A VK의 행동을 재생산하는 지를 시험하기 위해 분석되었다. 상기 구조물에서 중요한 선택된 잔기에서 hPD-1.09A VK에 대해 고도의 동일성을 갖고 CDR1 길이 11, 16 및 17을 갖는 사람 VK 서열을 동정하였다. 진뱅크 수탁번호 # M29469의 골격은 K109A-L-11을 기준으로 선택되었다. 진뱅크 수탁번호 # AB064135의 골격은 K09A-L-16을 기준으로 선택되었으며, 진뱅크 수탁번호 # X72431의 골격은 K09A-L-17을 기준으로 선택되었다.
직접 이식을 수행하여 각각의 쇄를 위한 발현 작제물을 생성시켰다. 109A-H, K09A-L-11, K09A-L-16 및 K09A-L-17의 DNA 및 단백질 서열은 첨부된 서열 목록(표 IV)에 기재되어 있다.
사람화된 h1O9A 항체의 IgG4 버젼은 Adair 돌연변이[참조: Angal S. et al., Mol. Immuol. 30: 105-108 (1993), 세린 241(Kabat 번호매김)을 프롤린으로 변화시킴]를 안정화시키면서 생산되었다. 이 서열은 서열 23 및 31에 기재되어 있다.
사람화된 항-PD-1 항체의 결합 특징 및 기능적 특성
생산 및 정제
사람화된 항체 h409A11, h409A16 및 h409A17을 CHO - S 세포의 일시적 형질감염으로 생산하였다. 세포를 CD-CHO[제조원: 기브코(Gibco)] 및 C5467 배지(제조원: 시그마)에서 진탕 플라스크 속에서 8일 동안 성장시켰다. 항체를 단백질 A 크로마토그래피에 의해 세포 상층액으로부터 정제시키고, 세척하고, 1M 아세트산을 사용하여 용출시킨 다음, 3M 트리스를 사용하여 중화시켰다. 최종적으로, 완충액을 1M 트리스 염기로 pH 5.5로 조절된 100 mM 아세트산으로 교환하였다.
결합 및 동력학적 분석
명백한 결합 친화성(EC50 값으로 보고되어짐)을 측정하기 위해 단백질-계 및 세포-계 ELISA를 실시예 2에서 기재한 바와 같이 수행하였다. 사람화된 항-PD-1 항체 각각을 PD-1/Fc에 결합한 다음, 쥐 모 항체에 대해 비교가능한 EC50 값을 갖는 PD-1을 세포적으로 발현하였다(참조: 표 V).
또한, 항체의 동력학적 결합 특징을 실시에 2에서 기재된 바와 같이 바이오-라이트 간섭법을 사용하여 수행하였다(참조: 도 6). 2개의 사람화된 항체, h409A11 및 h409A16은 각각 h409A11 및 h409A16에 대해 29 및 27 pM으로 측정되는 KD로, 당해 검정을 사용하여 시험된 임의의 기타 mAb보다 상당히 단단하게 결합하였다(참조: 표 V). 시험된 기타 항-PD-1 항체와 비교하여, 증가된 친화성은 주로 슬로워 오프-율로 인한 것이다. 쥐 모 항체와 유사하게, 사람화된 항-PD-1 항체 h409A11, h409A16은 120 pM 미만으로 측정되는 KD로 시노몰구스 PD-1에 대한 결합을 입증하였다.
리간드 차단
PD-1에 대한 PD-L1 및 PD-L2의 결합을 차단하는 사람화된 항체의 능력을 실시예 2에 기재된 바와 같이 균질성 경쟁 검정을 사용하여 측정한 다음, FMAT 경쟁 검정을 사용하여 검출하였다.
CHO-hPD-1 세포에 대한 hPD-L1/Fc 및 hPD-L2/Fc 둘 다의 결합은 시험된 임의의 사람화된 항체에 의해 용량-의존성 양식으로 완전히 억제될 것이다. 계산된 IC50 데이타가 표 V에 요약되어 있다. 모 쥐 항체 hPD-1.09A와 유사하게, 각각의 사람화된 mAbs, h409A11, h409A16 및 h409A17은 1nM 미만의 IC50 값으로 PD-L1 및 PD-L2 결합을 억제하였다. 쥐 모 항체와 유사하게, 사람화된 항-PD-1 항체 h409A11, h409A16 및 h409A17는 약 1nM 하의 계산된 IC5O 값으로 시노몰구스 PD-1에 대한 리간드 결합을 억제함을 입증하였다.
[표 V]
본 발명의 사람화된 항-hPD-1 항체의 결합 특징
Figure pct00006

사람화된 mAbs에 의해 증강된 SEB에 대한 사람 T 세포 반응
실시예 3에 기재된 바와 같이, 건강한 지원자의 혈액 세포를 사용하여 시험관 내 T 세포 활성을 강화하는 사람화된 항-PD-1 항체의 능력을 시험하였다. 상층액을 배양 4일 후 수거한 다음, 생산된 IL-2의 양을 ELISA를 사용하여 정량화하였다. 사람화된 PD-1 항체는 SEB에 의해 자극된 IL-2 생산을 증가시키는 능력을 입증하였다(참조: 도 7). 추가로, 사람화된 PD-1 항체는 실시에 3에 기재된 바와 유사하게, 암 환자 혈액에서 SEB 유도된 IL-2 생산을 증가시켰다.
요약하면, 사람화된 mAbs h409A11, h409A16, 및 h409A17은 사람화 과정 동안에 모든 기능적 활성을 보유하였다. h409A11 및 h409A16 mAbs는 사람화시, 마우스 모 항체 hPD109A의 친화성을 완전히 보유하였다.
아메리칸타입컬쳐컬렉션(ATCC) PTA9268 20080610 아메리칸타입컬쳐컬렉션(ATCC) PTA9269 20080610 아메리칸타입컬쳐컬렉션(ATCC) PTA9270 20080610 아메리칸타입컬쳐컬렉션(ATCC) PTA9271 20080610
SEQUENCE LISTING <110> N.V. Organon <120> ANTIBODIES TO HPD-1 <130> OR06827 <140> PCT/US2008/007463 <141> 2008-06-13 <150> 60/944583 <151> 2007-06-18 <160> 38 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 435 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> hPD-1.08A heavy chain variable region <400> 1 atgrgatgga gctgtatcat kctctttttg gtagcaacag ctacaggtgt ccactcccag 60 gtccaactgc agcagcctgg ggctgaactg gtgaagcctg gggcttcagt gaagttgtcc 120 tgcaaggcct ctggctacac cttcaccagt tattatctgt actggatgaa acagaggcct 180 ggacaaggcc ttgagtggat tgggggggtt aatcctagta atggtggtac taacttcagt 240 gagaagttca agagcaaggc cacactgact gtagacaaat cctccagcac agcctacatg 300 caactcagca gcctgacatc tgaggactct gcggtctatt actgtacaag aagggattct 360 aactacgacg ggggctttga ctactggggc caaggcacta ctctcacagt ctcctcagcc 420 aaaacgacac cccca 435 <210> 2 <211> 453 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> hPD-1.08A light chain variable region <400> 2 atggagacag acacactcct gctatgggta ctgctgctct gggttccagg ttccactggt 60 gacattgtgc tgacacagtc tcctacttcc ttagctgtat ctctggggca gagggccacc 120 atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt acatctggct ttagttattt gcactggtac 180 caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctttc ttgcatccaa cctagagtct 240 ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 300 cctgtggagg aggaggacgc tgcaacctat tattgtcagc acagttggga gcttccgctc 360 acgttcggtg ctgggaccaa gctggagctg aaacgggctg atgctgcacc aactgtatcc 420 atcttcccac catccagtaa gcttgggaag ggc 453 <210> 3 <211> 464 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> hPD-1.09A heavy chain variable region <400> 3 atgraatgca gctgggttat yctctttttg gtagcaacag ctacaggtgt ccactcccag 60 gtccaactgc agcagcctgg ggctgaactg gtgaagcctg ggacttcagt gaagttgtcc 120 tgcaaggctt ctggctacac cttcaccaac tactatatgt actgggtgaa gcagaggcct 180 ggacaaggcc ttgagtggat tggggggatt aatcctagca atggtggtac taacttcaat 240 gagaagttca agaacaaggc cacactgact gtagacagtt cctccagcac aacctacatg 300 caactcagca gcctgacatc tgaggactct gcggtctatt actgtacaag aagggattat 360 aggttcgaca tgggctttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctcagcc 420 aaaacgacac ccccatccgt ytatcccbtg gcccctggaa gctt 464 <210> 4 <211> 438 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> hPD-1.09A light chain variable region <400> 4 atggagwcag acacactsct gytatgggta ctgctgctct gggttccagg ttccactggc 60 gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctgggaca gagggccgcc 120 atctcatgca gggccagcaa aggtgtcagt acatctggct atagttattt gcactggtac 180 caacagaaac caggacagtc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccta cctagaatct 240 ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 300 cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc acagtaggga ccttccgctc 360 acgttcggta ctgggaccaa gctggagctg aaacgggctg atgctgcacc aactgtatcc 420 atcttcccac catccagt 438 <210> 5 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hPD-1.08A heavy chain variable region <400> 5 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Leu Tyr Trp Met Lys Gln Arg Pro 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Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys 225 230 235 240 Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly 245 250 255 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 260 265 270 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 275 280 285 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 290 295 300 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 305 310 315 320 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 325 330 335 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 340 345 350 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 355 360 365 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 370 375 380 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 385 390 395 400 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 405 410 415 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 420 425 430 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 435 440 445 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu 450 455 460 Gly Lys 465 <210> 32 <211> 130 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> K09A-L-11 light chain variable region <220> <221> sig_peptide <222> (1)..(19) <400> 32 Met Ala Pro Val Gln Leu Leu Gly Leu Leu Val Leu Phe Leu Pro Ala 1 5 10 15 Met Arg Cys Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu 20 25 30 Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val 35 40 45 Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 50 55 60 Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly 65 70 75 80 Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 85 90 95 Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln 100 105 110 His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu 115 120 125 Ile Lys 130 <210> 33 <211> 130 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> K09A-L-16 light chain variable region <220> 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Ser Lys Gly Val 35 40 45 Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly 50 55 60 Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly 65 70 75 80 Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu 85 90 95 Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Gln 100 105 110 His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 115 120 125 Ile Lys 130 <210> 35 <211> 469 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 109A-H heavy chain full length <220> <221> sig_peptide <222> (1)..(19) <400> 35 Met Ala Val Leu Gly Leu Leu Phe Cys Leu Val Thr Phe Pro Ser Cys 1 5 10 15 Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys 20 25 30 Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 35 40 45 Thr Asn Tyr Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Met Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn 65 70 75 80 Glu Lys Phe Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr 85 90 95 Thr Ala Tyr Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr 115 120 125 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 130 135 140 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 145 150 155 160 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 165 170 175 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 180 185 190 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 195 200 205 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 210 215 220 Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 225 230 235 240 Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 245 250 255 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro Gly Lys 465 <210> 36 <211> 237 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> K09A-L-11 light chain full length <220> <221> sig_peptide <222> (1)..(19) <400> 36 Met Ala Pro Val Gln Leu Leu Gly Leu Leu Val Leu Phe Leu Pro Ala 1 5 10 15 Met Arg Cys Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu 20 25 30 Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val 35 40 45 Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 50 55 60 Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly 65 70 75 80 Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 85 90 95 Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln 100 105 110 His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu 115 120 125 Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser 130 135 140 Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn 145 150 155 160 Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala 165 170 175 Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys 180 185 190 Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp 195 200 205 Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu 210 215 220 Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210> 37 <211> 237 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> K09A-L-16 light chain full length <220> <221> sig_peptide <222> (1)..(19) <400> 37 Met Ala Pro Val Gln Leu Leu Gly Leu Leu Val Leu Phe Leu Pro Ala 1 5 10 15 Met Arg Cys Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val 20 25 30 Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val 35 40 45 Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly 50 55 60 Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly 65 70 75 80 Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 85 90 95 Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln 100 105 110 His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 115 120 125 Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser 130 135 140 Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn 145 150 155 160 Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala 165 170 175 Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys 180 185 190 Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp 195 200 205 Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu 210 215 220 Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210> 38 <211> 237 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> K09A-L-17 light chain full length <220> <221> sig_peptide <222> (1)..(19) <400> 38 Met Ala Pro Val Gln Leu Leu Gly Leu Leu Val Leu Phe Leu Pro Ala 1 5 10 15 Met Arg Cys Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val 20 25 30 Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val 35 40 45 Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly 50 55 60 Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly 65 70 75 80 Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu 85 90 95 Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Gln 100 105 110 His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 115 120 125 Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser 130 135 140 Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn 145 150 155 160 Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala 165 170 175 Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys 180 185 190 Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp 195 200 205 Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu 210 215 220 Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235

Claims (23)

  1. a. 서열 9, 10, 11, 15, 16 및 17로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 CDR, 또는 임의의 상기 서열의 변이체; 및/또는
    b. 서열 12, 13, 14, 18, 19 및 20으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 CDR, 또는 임의의 상기 서열의 변이체를 포함하는 사람 PD-1에 결합하는 분리된 항체 또는 항체 단편.
  2. 제1항에 있어서,
    a. 경쇄 CDR 서열 9, 10 및 11, 또는 임의의 상기 서열의 변이체; 및 중쇄 CDR 서열 12, 13 및 14, 또는 임의의 상기 서열의 변이체; 또는
    b. 경쇄 CDR 서열 15, 16 및 17, 또는 임의의 상기 서열의 변이체; 및 중쇄 CDR 서열 18, 19 및 20 또는 임의의 상기 서열의 변이체를 포함하는 항체 또는 항체 단편.
  3. 제2항에 있어서,
    a. i. 서열 5 또는 이의 변이체;
    ii. 서열 7 또는 이의 변이체;
    iii. 서열 30의 아미노산 잔기 20 내지 139번 또는 이의 변이체; 및
    iv. 서열 30의 아미노산 잔기 20 내지 139번에 대해 90% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
    b. i. 서열 6 또는 이의 변이체;
    ii. 서열 8 또는 이의 변이체;
    iii. 서열 32의 아미노산 잔기 20 내지 130번 또는 이의 변이체;
    iv. 서열 33의 아미노산 잔기 20 내지 130번 또는 이의 변이체;
    v. 서열 34의 아미노산 잔기 20 내지 130번 또는 이의 변이체; 및
    vi. 서열 32, 33 또는 34의 아미노산 잔기 20 내지 130번에 대해 90% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 항체 단편.
  4. 제1항에 있어서,
    a. i. 서열 31의 아미노산 잔기 20 내지 466번 또는 이의 변이체, 및
    ii. 서열 35의 아미노산 잔기 20 내지 469번 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및
    b. i. 서열 36의 아미노산 잔기 20 내지 237번 또는 이의 변이체,
    ii. 서열 37의 아미노산 잔기 20 내지 237번 또는 이의 변이체, 및
    iii. 서열 38의 아미노산 잔기 20 내지 237번 또는 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 임의의 상기 변이체(들)이 3개 이하의 보존적으로 변형된 아미노산 치환을 포함할 수 있는 항체 또는 항체 단편.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    a. 사람 중쇄 고정 영역 또는 이의 변이체(여기서, 변이체는 20개 이하의 보존적으로 변형된 아미노산 치환을 포함한다); 및/또는
    b. 사람 경쇄 고정 영역 또는 이의 변이체(여기서, 변이체는 20개 이하의 보존적으로 변형된 아미노산 치환을 포함한다)를 추가로 포함하는 항체.
  7. 제6항에 있어서, 사람 중쇄 고정 영역이 γ4 또는 γ1 사람 중쇄 고정 영역 또는 이의 변이체(여기서, 변이체는 20개 이하의 보존적으로 변형된 아미노산 치환을 포함한다)를 포함하는 항체.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 단편이
    a. 약 100 pM 이하의 KD로 사람 PD-1에 결합하거나;
    b. 약 30 pM 이하의 KD로 사람 PD-1에 결합하거나;
    c. 서열 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는 항체와 대략 동일한 KD로 사람 PD-1에 결합하거나;
    d. 서열 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는 항체와 대략 동일한 KD로 사람 PD-1에 결합하거나;
    e. 약 7.5 x 105 l/M·s 이상의 빠른 k결합로 사람 PD-1에 결합하거나;
    f. 약 1 x 106 l/M·s 이상의 바른k결합로 사람 PD-1에 결합하거나;
    g. 약 2 x 10-5 l/s 이하의 느린 k해리로 사람 PD-1에 결합하거나;
    h. 약 2.7 x 10-5 1/s 이하의 느린 k해리로 사람 PD-1에 결합하거나;
    i. 약 3 x 10-5 1/s 이하의 느린 k해리로 사람 PD-1에 결합하거나; 또는
    j. 약 1 nM 이하의 IC50으로 사람 PD-1에 대한 사람 PD-L1 또는 사람 PD-L2의 결합을 차단하는 항체 또는 항체 단편.
  9. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항의 항체와 PD-1 상의 결합 에피토프에 대해 경쟁하고, 다음의 특성들 중의 하나를 갖는 분리된 항체 또는 항체 단편:
    a. 약 100 pM 이하의 KD로 사람 PD-1에 결합하거나;
    b. 약 30 pM 이하의 KD로 사람 PD-1에 결합하거나;
    c. 서열 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는 항체와 대략 동일한 KD로 사람 PD-1에 결합하거나;
    d. 서열 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 33의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는 항체와 대략 동일한 KD로 사람 PD-1에 결합하거나;
    e. 약 7.5 x 105 l/M·s 이상의 빠른 k결합로 사람 PD-1에 결합하거나;
    f. 약 1 x 106 l/M·s 이상의 빠른 k결합로 사람 PD-1에 결합하거나;
    g. 약 2 x 10-5 l/s 이하의 느린 k해리로 사람 PD-1에 결합하거나;
    h. 약 2.7 x 10-5 1/s 이하의 느린 k해리로 사람 PD-1에 결합하거나;
    i. 약 3 x 10-5 1/s 이하의 느린 k해리로 사람 PD-1에 결합하거나; 또는
    j. 약 1 nM 이하의 IC50으로 사람 PD-1에 대한 사람 PD-L1 또는 사람 PD-L2의 결합을 차단한다.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 단편이
    a. 키메라 항체 또는 이의 단편;
    b. 사람 항체 또는 이의 단편;
    c. 사람화된 항체 또는 이의 단편; 또는
    d. Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, scFv, F(ab')2, 및 디아바디(diabody)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체 단편인 항체 또는 항체 단편.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 단편이 T 세포의 활성화를 증가시키는 항체 또는 항체 단편.
  12. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항의 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 분리된 폴리뉴클레오타이드.
  13. 제12항의 분리된 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터.
  14. 제13항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  15. a. 제14항의 숙주 세포를 핵산 서열이 발현되는 조건하에 배양 배지 속에서 배양시킴으로써, 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 생산하는 단계; 및
    b. 숙주 세포 또는 배양 배지로부터 폴리펩타이드를 회수하는 단계를 포함하여, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항을 따르는 항체 또는 항체 단편을 생산하는 방법.
  16. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항의 항체 또는 항체 단편과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.
  17. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항의 항체와 면역 세포를 접촉시킴을 포함하여, 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법.
  18. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항을 따른 치료학적 유효량의 항체 또는 항체 단편을 면역 세포의 활성을 증가시킬 필요가 있는 대상체에게 투여함을 포함하여, 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 방법이
    a. 암의 치료;
    b. 감염 또는 감염 질환의 치료; 또는
    c. 백신 보조제로서 사용되는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 대상체로부터 기원한 샘플에서 생체외 T 세포 활성(여기서, T 세포 활성에 있어서의 증가는, 치료가 지속적이어야 하거나 또는 치료가 성공적일 것이라는 가능성을 예측함을 나타낸다)을 측정함을 추가로 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, T 세포 활성에 있어서의 증가가
    a. IL-2, TNFα, IL-17, IFNγ, GM-CSF, RANTES, IL-6, IL-8, IL-5 및 IL-13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 사이토킨의 SEB 유도된 생산을 측정하는 단계; 또는
    b. IL-2, TNFα, IL-17, IFNγ, GM-CSF, RANTES, IL-6, IL-8, IL-5 및 IL-13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 사이토킨의 TT 유도된 생산을 측정하는 단계에 의해 측정되는 방법.
  22. a. 면역 세포 활성화를 증가시키거나;
    b. 암을 치료하거나; 또는
    c. 감염 또는 감염 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항의 항체 또는 항체 단편의 용도.
  23. 진단에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항의 항체 또는 항체 단편의 용도.
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NL (1) NL300788I2 (ko)
NO (2) NO2015028I1 (ko)
NZ (2) NZ582150A (ko)
PH (1) PH12015501524A1 (ko)
PL (1) PL2170959T3 (ko)
PT (1) PT2170959E (ko)
RS (1) RS53072B (ko)
SI (1) SI2170959T1 (ko)
WO (1) WO2008156712A1 (ko)
ZA (1) ZA201000135B (ko)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140026434A (ko) * 2011-03-31 2014-03-05 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 인간 프로그램화된 사멸 수용체 pd-1에 대한 항체의 안정한 제제 및 관련된 치료
KR20160044063A (ko) * 2013-09-13 2016-04-22 베이진 엘티디 항-pd1 항체 및 이의 치료 및 진단 용도
KR20160105452A (ko) * 2014-01-06 2016-09-06 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 Pd1 및 pdl1 항체 및 백신 조합 및 면역요법을 위한 이들의 사용
US11512132B2 (en) 2014-07-03 2022-11-29 Beigene, Ltd. Anti-PD-L1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
US11534431B2 (en) 2016-07-05 2022-12-27 Beigene Switzerland Gmbh Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer
US11555038B2 (en) 2017-01-25 2023-01-17 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (S)-7-(1-(but-2-ynoyl)piperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
US11597768B2 (en) 2017-06-26 2023-03-07 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
US11633476B2 (en) 2017-05-02 2023-04-25 Merck Sharp & Dohme Llc Stable formulations of programmed death receptor 1 (PD-1) antibodies and methods of use thereof
US11701357B2 (en) 2016-08-19 2023-07-18 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of B cell cancers using a combination comprising Btk inhibitors
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
US11845798B2 (en) 2017-05-02 2023-12-19 Merck Sharp & Dohme Llc Formulations of anti-LAG3 antibodies and co-formulations of anti-LAG3 antibodies and anti-PD-1 antibodies

Families Citing this family (1346)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
DE102005046490A1 (de) 2005-09-28 2007-03-29 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Modifikationen von RNA, die zu einer erhöhten Transkriptstabilität und Translationseffizienz führen
HUE037464T2 (hu) 2005-12-02 2018-08-28 Icahn School Med Mount Sinai Nem-natív felületi fehérjéket prezentáló kiméra Newcastle disease vírusok és alkalmazásuk
DK2170959T3 (da) 2007-06-18 2014-01-13 Merck Sharp & Dohme Antistoffer mod human programmeret dødsreceptor pd-1
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
BRPI0820387A2 (pt) * 2007-11-21 2015-05-26 Amgen Inc Agentes de ligação de wise e epítopos
EP2262837A4 (en) * 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
JP5757863B2 (ja) 2008-05-19 2015-08-05 アドバクシス インコーポレイテッド 異種抗原のための二重送達システム
US9650639B2 (en) 2008-05-19 2017-05-16 Advaxis, Inc. Dual delivery system for heterologous antigens
US9017660B2 (en) 2009-11-11 2015-04-28 Advaxis, Inc. Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of Her2/neu over-expressing tumors
CN102369285B (zh) 2008-11-12 2014-06-18 默沙东公司 用于增强的抗-IGF1R表达的βGl-IgG内含子
ES2593027T3 (es) 2009-03-30 2016-12-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composición liposomal
CA2781519A1 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Genentech, Inc. Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof
CA2775761C (en) 2009-09-30 2018-08-28 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination immunotherapy for the treatment of cancer
US10016617B2 (en) 2009-11-11 2018-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combination immuno therapy and radiotherapy for the treatment of Her-2-positive cancers
WO2011066389A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-03 Medimmmune, Limited Targeted binding agents against b7-h1
EP2516624B1 (en) * 2009-12-23 2020-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Cell line 3m
CN102892786B (zh) * 2010-03-11 2016-03-16 Ucb医药有限公司 Pd-1抗体
TW201134488A (en) * 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
AR080793A1 (es) 2010-03-26 2012-05-09 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos
WO2012018538A2 (en) * 2010-07-26 2012-02-09 Schering Corporation Bioassays for determining pd-1 modulation
EP2621527A4 (en) 2010-10-01 2015-12-09 Univ Pennsylvania USE OF LISTERIA VACCINE VECTORS TO REVERSE VACCINE IMMUNITY IN PATIENTS WITH PARASITIC INFECTIONS
CA2817455C (en) * 2010-12-23 2019-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Detection of a polypeptide dimer by a bivalent binding agent
CA2817448C (en) 2010-12-23 2019-01-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Binding agent
JP6046049B2 (ja) * 2010-12-23 2016-12-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 二価結合剤による翻訳後修飾されたポリペプチドの検出
SG191153A1 (en) 2010-12-23 2013-07-31 Hoffmann La Roche Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
EP2683400A4 (en) 2011-03-11 2014-09-17 Advaxis ADJUVANZIA ON LISTERIA BASE
PL2699264T3 (pl) * 2011-04-20 2018-08-31 Medimmune, Llc Przeciwciała i inne cząsteczki wiążące B7-H1 i PD-1
WO2012149540A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 The Broad Institute Inc Inhibitors of histone deacetylase
LT2714071T (lt) 2011-05-24 2019-10-10 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Individualizuotos vakcinos nuo vėžio
WO2013003555A1 (en) 2011-06-28 2013-01-03 Whitehead Institute For Biomedical Research Using sortases to install click chemistry handles for protein ligation
DK3409278T3 (da) 2011-07-21 2020-11-09 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Heterocykliske proteinkinaseinhibitorer
EP3939613A1 (en) 2011-08-11 2022-01-19 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for autoimmune diseases comprising pd-1 agonist
WO2013078223A1 (en) * 2011-11-23 2013-05-30 Children's Hospital & Research Center Oakland Anti-factor h binding protein antibodies and methods of use thereof
GB201120779D0 (en) 2011-12-02 2012-01-11 Immodulon Therapeutics Ltd Cancer therapy
CA2863658C (en) * 2012-02-03 2023-03-14 Emory University Immunostimulatory compositions, particles, and uses related thereto
CN104105711B (zh) 2012-02-10 2018-11-30 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 单链抗体及其他异多聚体
KR102099073B1 (ko) * 2012-02-24 2020-04-10 애브비 스템센트알엑스 엘엘씨 항 ｓｅｚ6 항체들 및 사용 방법
BR112014022662A2 (pt) 2012-03-12 2017-10-03 Advaxis Inc Inibição da função de célula supressora seguindo tratamento de vacina de listeria
WO2013143555A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 Biontech Ag Rna formulation for immunotherapy
MX359293B (es) 2012-06-13 2018-09-24 Incyte Holdings Corp Compuestos triciclicos sustituidos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
BR112014029888A2 (pt) * 2012-06-27 2020-05-12 Hoffmann La Roche Métodos de produção de um anticorpo, de determinação de uma combinação de sítios de ligação e de tratamento de um indivíduo com câncer, formulação farmacêutica, anticorpo e uso de um anticorpo
CN104411718B (zh) 2012-06-27 2018-04-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于制备包含特异性结合靶的至少一种结合实体的抗体Fc区缀合物的方法及其用途
KR20150023889A (ko) 2012-06-27 2015-03-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 2 개 이상의 상이한 결합 단위를 함유하는 맞춤-제작된 고도로 선별적이고 다중-특이적인 표적화 단위의 선별 및 제조 방법 및 이의 용도
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
US9790184B2 (en) 2012-07-27 2017-10-17 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
KR102204525B1 (ko) 2012-08-30 2021-01-19 암젠 인크 단순 헤르페스 바이러스 및 면역 체크포인트 억제제를 사용한 흑색종의 치료방법
WO2014041072A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for the production and selection of molecules comprising at least two different entities and uses thereof
HUE035503T2 (en) 2012-10-02 2018-05-02 Bristol Myers Squibb Co Combination of anti-anti-antibodies and anti-PD-1 antibodies to treat cancer
EP3417874B1 (en) 2012-11-28 2024-09-11 BioNTech SE Individualized vaccines for cancer
KR102196366B1 (ko) 2012-12-07 2020-12-30 케모센트릭스, 인크. 디아졸 락탐
AR093984A1 (es) * 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
EP2950814A4 (en) 2013-01-31 2016-06-08 Univ Jefferson PD-L1 AND PD-L2 BASED FUSION PROTEINS AND USES THEREOF
LT2958943T (lt) 2013-02-20 2020-01-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Vėžio gydymas, naudojant humanizuotą anti-egfrviii chimerinio antigeno receptorių
TW201446794A (zh) 2013-02-20 2014-12-16 Novartis Ag 利用抗－ｃｄ１２３嵌合抗原受體工程化ｔ細胞之初級人類白血病有效靶向
EP2958571B1 (en) * 2013-02-21 2024-04-10 Michele Maio Dna hypomethylating agents for cancer therapy
EP3578200A1 (en) * 2013-02-22 2019-12-11 CureVac AG Combination of vaccination and inhibition of the pd-1 pathway
ES2739913T3 (es) 2013-02-22 2020-02-04 Curevac Ag Combinación de vacunación e inhibición de la ruta PD-1
WO2014133568A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of producing enriched populations of tumor reactive t cells from peripheral blood
CA2905272A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Newcastle disease viruses and uses thereof
TWI654206B (zh) 2013-03-16 2019-03-21 諾華公司 使用人類化抗－ｃｄ１９嵌合抗原受體治療癌症
WO2014165422A1 (en) * 2013-04-02 2014-10-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue
JP2016516772A (ja) 2013-04-09 2016-06-09 リクスト・バイオテクノロジー，インコーポレイテッド オキサシクロヘプタン及びオキサビシクロヘプテンの配合物
CN113491690B (zh) 2013-04-09 2023-03-14 北京强新生物科技有限公司 2-乙酰基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮用于治疗癌症的用途
SG11201508328PA (en) 2013-04-19 2015-11-27 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
SI2992017T1 (sl) * 2013-05-02 2021-04-30 Anaptysbio, Inc. Protitelesa, usmerjena proti programirani smrti-1 (PD-1)
EP3546484B1 (en) 2013-05-10 2021-09-08 Whitehead Institute for Biomedical Research In vitro production of red blood cells with sortaggable proteins
WO2014180490A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Biontech Ag Predicting immunogenicity of t cell epitopes
JP6603209B2 (ja) 2013-05-10 2019-11-06 ホワイトヘッド・インスティテュート・フォー・バイオメディカル・リサーチ ソルターゼ（Ｓｏｒｔａｓｅ）を用いた生存細胞のタンパク質修飾
EP3003316B1 (en) * 2013-05-31 2020-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination therapies for cancer
CN111423511B (zh) * 2013-05-31 2024-02-23 索伦托药业有限公司 与pd-1结合的抗原结合蛋白
CN104250302B (zh) * 2013-06-26 2017-11-14 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd‑1抗体及其应用
RU2016107426A (ru) 2013-08-02 2017-09-07 Адуро Байотек Холдингс, Юроуп Б.В. Комбинирование агонистов cd27 и ингибирование иммунных контрольных точек для стимуляции иммунитета
KR20240107197A (ko) 2013-08-08 2024-07-08 싸이튠 파마 병용 약학 조성물
EP3444271B1 (en) 2013-08-08 2021-10-06 Cytune Pharma Il-15 and il-15ralpha sushi domain based modulokines
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
AU2014309199B2 (en) * 2013-08-20 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Llc Treating cancer with a combination of a PD-1 antagonist and dinaciclib
AU2014316686B2 (en) 2013-09-06 2018-11-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators
CU24345B1 (es) 2013-09-06 2018-05-08 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de 1,3,4-oxadiazol y 1,3,4-tiadiazol como inmunomoduladores
PL3363790T3 (pl) 2013-09-06 2020-07-27 Aurigene Discovery Technologies Limited Pochodne 1,2,4-oksadiazolu jako immunomodulatory
US10077305B2 (en) 2013-09-10 2018-09-18 Medimmune Limited Antibodies against PD-1 and uses thereof
KR20160055269A (ko) 2013-09-20 2016-05-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하기 위한 항-lag-3 항체 및 항-pd-1 항체의 조합물
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
CN104560884A (zh) * 2013-10-25 2015-04-29 苏州思坦维生物技术有限责任公司 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及分泌它的杂交瘤细胞系与用途
CN104558177B (zh) * 2013-10-25 2020-02-18 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及其编码序列与用途
WO2015066413A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Novartis Ag Oxazolidinone hydroxamic acid compounds for the treatment of bacterial infections
US9457019B2 (en) * 2013-11-07 2016-10-04 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods for inhibiting tie-2 kinase useful in the treatment of cancer
US20150140036A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Novartis Institutes For Biomedical Research, Inc. Low, immune enhancing, dose mtor inhibitors and uses thereof
WO2015073746A2 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Whitehead Institute For Biomedical Research 18f labeling of proteins using sortases
US10241115B2 (en) 2013-12-10 2019-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for PD-1 positive cells and PD-ligand positive cells in tumor tissue
WO2015088847A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Glaxosmithkline Llc Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor
HUE046249T2 (hu) 2013-12-12 2020-02-28 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd PD-1 antitest, antigén-kötõ fragmense, és gyógyászati alkalmazása
EP3084003A4 (en) 2013-12-17 2017-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists
GB201322626D0 (en) 2013-12-19 2014-02-05 Immutep S A Combined preparations for the treatment of cancer
CA2931684C (en) 2013-12-19 2024-02-20 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
RU2761663C2 (ru) 2013-12-20 2021-12-13 Интервет Интернэшнл Б.В. Антитела к pd-1 собак
GB201322725D0 (en) 2013-12-20 2014-02-05 Immodulon Therapeutics Ltd Cancer therapy
US20170106065A1 (en) * 2013-12-31 2017-04-20 Bavarian Nordic A/S Combination Therapy for Treating Cancer with a Poxvirus Expressing a Tumor Antigen and an Antagonist of TIM-3
PT3094351T (pt) * 2014-01-15 2022-02-22 Kadmon Corp Llc Agentes imunomoduladores
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
EP3102604B1 (en) 2014-02-04 2020-01-15 Pfizer Inc Combination of a pd-1 antagonist and a 4-1bb agonist for treating cancer
US10570202B2 (en) 2014-02-04 2020-02-25 Pfizer Inc. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR inhibitor for treating cancer
CA2938566A1 (en) * 2014-02-04 2015-08-13 Incyte Corporation Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
EP3441084A1 (en) 2014-02-27 2019-02-13 Viralytics Limited Oncolytic virus and immuno-stimulatory agent for combined use in the treatment of cancer
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US20170088626A1 (en) 2014-03-05 2017-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
CA2935878C (en) 2014-03-12 2023-05-02 Curevac Ag Combination of vaccination and ox40 agonists
RU2690670C2 (ru) 2014-03-12 2019-06-05 Ида Рисерч Энд Дивелопмент Ко., Лтд Снижение уровней или активности системных регуляторных т-клеток для лечения заболевания или повреждения цнс
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
CN106163547A (zh) 2014-03-15 2016-11-23 诺华股份有限公司 使用嵌合抗原受体治疗癌症
MX2016011822A (es) 2014-03-24 2016-12-02 Novartis Ag Compuestos organicos de monobactam para el tratamiento de infecciones bacterianas.
TWI753848B (zh) 2014-04-07 2022-02-01 瑞士商諾華公司 利用抗-cd19之嵌合抗原受體之癌症治療
US20170029567A1 (en) 2014-04-15 2017-02-02 Sabic Global Technologies B.V. Methods of manufacture of polyetherimides
US20170158776A1 (en) 2014-05-15 2017-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
AU2015264102C1 (en) 2014-05-23 2020-10-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of cancer
KR20170005492A (ko) 2014-05-28 2017-01-13 아이데닉스 파마슈티칼스 엘엘씨 암의 치료를 위한 뉴클레오시드 유도체
HUE047385T2 (hu) 2014-06-06 2020-04-28 Bristol Myers Squibb Co Antitestek glükokortikoid indukált tumornekrózis faktor receptor (GITR) ellen és annak felhasználásai
WO2015195163A1 (en) * 2014-06-20 2015-12-23 R-Pharm Overseas, Inc. Pd-l1 antagonist fully human antibody
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
TWI727427B (zh) 2014-07-09 2021-05-11 英屬開曼群島商博笛生物科技有限公司 用於治療腫瘤的抗pd-1組合
US10765710B2 (en) 2014-07-16 2020-09-08 Institut Gustave-Roussy Combination of oncolytic virus with immune checkpoint modulators
ES2909957T3 (es) 2014-07-16 2022-05-11 Transgene Virus oncolítico para la expresión de moduladores de puntos de control inmunitarios
AU2015289533B2 (en) 2014-07-18 2021-04-01 Advaxis, Inc. Combination of a PD-1 antagonist and a Listeria-based vaccine for treating prostate cancer
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
EP3722316A1 (en) 2014-07-21 2020-10-14 Novartis AG Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor
JP2017528433A (ja) 2014-07-21 2017-09-28 ノバルティス アーゲー 低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ
MX2017000985A (es) 2014-07-22 2018-03-08 Cb Therapeutics Inc Anticuerpos anti-pd-1.
CN105330740B (zh) * 2014-07-30 2018-08-17 珠海市丽珠单抗生物技术有限公司 抗pd-1抗体及其应用
WO2016019300A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
KR102357893B1 (ko) 2014-08-05 2022-02-04 맵퀘스트 에스아 Pd-1 에 결합하는 면역학적 시약
CA2956399A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Cb Therapeutics, Inc. Anti-pd-l1 antibodies
US9982052B2 (en) 2014-08-05 2018-05-29 MabQuest, SA Immunological reagents
CN107001316A (zh) 2014-08-06 2017-08-01 诺华股份有限公司 作为抗菌剂的喹诺酮衍生物
JP6698084B2 (ja) * 2014-08-08 2020-05-27 オンコクエスト インコーポレイテッドＯｎｃｏｑｕｅｓｔ Ｉｎｃ． がんのチェックポイント干渉療法の成績を高めるための腫瘍抗原特異的抗体およびｔｌｒ３刺激
DK3179992T3 (da) 2014-08-11 2022-07-11 Acerta Pharma Bv Terapeutisk kombination af en btk-inhibitor, en pd-1-inhibitor og/eller en pd-l1-inhibitor
WO2016023875A1 (en) * 2014-08-14 2016-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of antibodies activating human cd40 and antibodies against human pd-l1
WO2016025880A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Novartis Ag Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
TW202140557A (zh) 2014-08-19 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用cd123嵌合抗原受體治療癌症
CA2955676A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer
TR201907471T4 (tr) 2014-08-28 2019-06-21 Halozyme Inc Bir hiyalüronan ayrıştırıcı enzim ve bir bağışıklık kontrol noktası inhibitörüyle kombinasyon terapisi.
CN112546238A (zh) 2014-09-01 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
US9535074B2 (en) 2014-09-08 2017-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunoassay for soluble PD-L1
EP3191127A1 (en) 2014-09-13 2017-07-19 Novartis AG Combination therapies of egfr inhibitors
MX2017003303A (es) 2014-09-16 2017-08-04 Innate Pharma Neutralizacion de vias inhibidoras en linfocitos.
DK3194443T3 (da) 2014-09-17 2021-09-27 Novartis Ag Målretning af cytotoksiske celler med kimære receptorer i forbindelse med adoptiv immunterapi
WO2016045732A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Stable formulations of lipids and liposomes
WO2016050721A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Intervet International B.V. Pd-l1 antibodies binding canine pd-l1
BR112017006664A2 (pt) 2014-10-03 2017-12-26 Novartis Ag terapias de combinação
US10053683B2 (en) 2014-10-03 2018-08-21 Whitehead Institute For Biomedical Research Intercellular labeling of ligand-receptor interactions
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
SG11201702895SA (en) 2014-10-08 2017-05-30 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
US20160101128A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Idera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer using tlr9 agonist with checkpoint inhibitors
BR112017007765B1 (pt) 2014-10-14 2023-10-03 Halozyme, Inc Composições de adenosina deaminase-2 (ada2), variantes do mesmo e métodos de usar o mesmo
US9988452B2 (en) 2014-10-14 2018-06-05 Novartis Ag Antibody molecules to PD-L1 and uses thereof
GB201419084D0 (en) 2014-10-27 2014-12-10 Agency Science Tech & Res Anti-PD-1 antibodies
ES2851390T3 (es) 2014-10-29 2021-09-06 Five Prime Therapeutics Inc Terapia de combinación para el cáncer
JP7305300B2 (ja) 2014-11-05 2023-07-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 併用免疫療法
KR20170084202A (ko) 2014-11-14 2017-07-19 노파르티스 아게 항체 약물 접합체
CN107106608B (zh) 2014-11-20 2022-01-21 普洛麦格公司 用于评估免疫检查点调节剂的系统和方法
JP6721590B2 (ja) 2014-12-03 2020-07-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 多重特異性抗体
US20180334490A1 (en) 2014-12-03 2018-11-22 Qilong H. Wu Methods for b cell preconditioning in car therapy
AU2015358462A1 (en) 2014-12-04 2017-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-CS1 and anti-PD1 antibodies to treat cancer (myeloma)
WO2016089830A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
US10442819B2 (en) 2014-12-05 2019-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
EP3227337A1 (en) 2014-12-05 2017-10-11 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for treating cancer using pd-1 axis antagonists and hpk1 antagonists
US10086000B2 (en) 2014-12-05 2018-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
US11377693B2 (en) 2014-12-09 2022-07-05 Merck Sharp & Dohme Llc System and methods for deriving gene signature biomarkers of response to PD-1 antagonists
US9549916B2 (en) 2014-12-16 2017-01-24 Novartis Ag Isoxazole hydroxamic acid compounds as LpxC inhibitors
EP3234114B9 (en) 2014-12-18 2023-06-14 Amgen Inc. Stable frozen herpes simplex virus formulation
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
US11639385B2 (en) 2014-12-22 2023-05-02 Pd-1 Acquisition Group, Llc Anti-PD-1 antibodies
DK3237446T3 (en) 2014-12-22 2021-07-26 Pd 1 Acquisition Group Llc Anti-PD-1-antistoffer
CN105820247A (zh) * 2014-12-31 2016-08-03 三生国健药业（上海）股份有限公司 一种筛选pd-1抗体的方法
WO2016111947A2 (en) 2015-01-05 2016-07-14 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof
GB201500374D0 (en) * 2015-01-09 2015-02-25 Immutep S A Combined preparations for the treatment of cancer
US11161907B2 (en) 2015-02-02 2021-11-02 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
WO2016128060A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Biontech Ag Predicting t cell epitopes useful for vaccination
WO2016128912A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EP3617205B1 (en) 2015-02-20 2021-08-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112017018234A2 (pt) 2015-02-26 2018-04-17 Merck Patent Gmbh inibidores de pd-1 / pd-l1 para o tratamento de câncer
AR103726A1 (es) 2015-02-27 2017-05-31 Merck Sharp & Dohme Cristales de anticuerpos monoclonales anti-pd-1 humanos
CN107810013B (zh) 2015-03-04 2021-04-02 默沙东公司 用于治疗癌症的pd-1拮抗剂和艾立布林的组合
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
DK3267984T3 (da) 2015-03-10 2022-03-07 Aurigene Discovery Tech Ltd Forbindelserne 1,2,4-oxadiazol og thoadiazol som immunmodulatorer
MX2017011597A (es) 2015-03-10 2018-05-11 Aduro Biotech Inc Composiciones y metodos para activar la señalizacion dependiente del "estimulador del gen de interferon".
CN108112254B (zh) 2015-03-13 2022-01-28 西托姆克斯治疗公司 抗-pdl1抗体、可活化的抗-pdl1抗体、及其使用方法
WO2016146143A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Amal Therapeutics Sa Cell penetrating peptides and complexes comprising the same
RS59878B1 (sr) 2015-03-23 2020-03-31 Bayer Pharma AG Anti-ceacam6 antitela i njihova primena
CN114380909A (zh) 2015-03-30 2022-04-22 斯特库比股份有限公司 特异性针对糖基化的pd-l1的抗体及其使用方法
US11933786B2 (en) 2015-03-30 2024-03-19 Stcube, Inc. Antibodies specific to glycosylated PD-L1 and methods of use thereof
MA41867A (fr) 2015-04-01 2018-02-06 Anaptysbio Inc Anticorps dirigés contre l'immunoglobuline de cellule t et protéine 3 de mucine (tim-3)
CN108136001B (zh) 2015-04-03 2022-07-29 佐马技术有限公司 使用TGF-β抑制剂和PD-1抑制剂治疗癌症
EP3281641B1 (en) 2015-04-07 2020-12-16 Cytlimic Inc. Adjuvant for cancer vaccines
US20180140602A1 (en) 2015-04-07 2018-05-24 Novartis Ag Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
US11326211B2 (en) 2015-04-17 2022-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Blood-based biomarkers of tumor sensitivity to PD-1 antagonists
WO2016168595A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Barrett David Maxwell Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
CN113577264A (zh) 2015-04-17 2021-11-02 百时美施贵宝公司 包含抗pd-1抗体和另外的抗体的组合的组合物
WO2016172583A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
EP3988571A1 (en) 2015-04-28 2022-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1-negative melanoma using an anti-pd-1 antibody and an anti-ctla-4 antibody
US20160362489A1 (en) 2015-04-28 2016-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of PD-L1-Positive Melanoma Using an Anti-PD-1 Antibody
WO2016179194A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Jounce Therapeutics, Inc. Lilra3 and method of using the same
PL3291679T3 (pl) 2015-05-06 2022-04-25 Snipr Technologies Limited Zmiana populacji drobnoustrojowych i modyfikowanie mikrobioty
CN104987421A (zh) * 2015-05-13 2015-10-21 北京比洋生物技术有限公司 抗ctla-4和pd-1的双重可变结构域免疫球蛋白
MX2017014810A (es) 2015-05-20 2018-05-11 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-cd38 para el tratamiento de amiloidosis de cadena ligera y otras enfermedades malignas hematológicas positivas para cd38.
BR112017024899A2 (pt) 2015-05-21 2018-11-13 Harpoon Therapeutics, Inc. proteínas de ligação trispecíficas e métodos de uso.
SI3297438T1 (sl) 2015-05-21 2022-03-31 Chemocentryx, Inc. CCR2 modulatorji
WO2016189055A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Idenix Pharmaceuticals Llc Nucleotides for the treatment of cancer
US20180155429A1 (en) 2015-05-28 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
WO2016196389A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
AU2016271591A1 (en) 2015-05-29 2017-12-21 Agenus Inc. Anti-CTLA-4 antibodies and methods of use thereof
WO2016196173A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and cpg-c type oligonucleotide for treating cancer
CN107613980A (zh) 2015-05-31 2018-01-19 源生公司 用于免疫疗法的组合组合物
WO2016196935A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Boston Biomedical, Inc. Compositions comprising a cancer stemness inhibitor and an immunotherapeutic agent for use in treating cancer
TWI773646B (zh) 2015-06-08 2022-08-11 美商宏觀基因股份有限公司 結合lag-3的分子和其使用方法
CN105061597B (zh) * 2015-06-09 2016-04-27 北京东方百泰生物科技有限公司 一种抗pd-1的单克隆抗体及其获得方法
CN108026173A (zh) 2015-06-12 2018-05-11 百时美施贵宝公司 通过联合阻断pd-1和cxcr4信号传导途径治疗癌症
TW201709929A (zh) 2015-06-12 2017-03-16 宏觀基因股份有限公司 治療癌症的聯合療法
EP3307297A4 (en) 2015-06-12 2019-01-09 MacKay Medical Foundation the Presbyterian Church in Taiwan MacKay Memorial Hospital METHODS AND POLYPEPTIDES FOR MODULATION OF AN IMMUNE RESPONSE
EP3310810A1 (en) 2015-06-16 2018-04-25 Merck Patent GmbH Pd-l1 antagonist combination treatments
EP3310813A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Novartis AG Antibody drug conjugates
JP6974311B2 (ja) * 2015-06-23 2021-12-01 メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター 新規ｐｄ−１免疫調節剤
SI3313441T1 (sl) 2015-06-24 2024-05-31 Janssen Biotech, Inc., Imunomodulacija in zdravljenje solidnih tumorjev s protitelesi, ki se specifično vežejo na cd38
US11207405B2 (en) 2015-06-24 2021-12-28 Immodulon Therapeutics Limited Checkpoint inhibitor and a whole cell Mycobacterium for use in cancer therapy
EP3316888A1 (en) 2015-07-02 2018-05-09 Celgene Corporation Combination therapy for treatment of hematological cancers and solid tumors
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
US10513558B2 (en) * 2015-07-13 2019-12-24 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-PD1 antibodies, activatable anti-PD1 antibodies, and methods of use thereof
WO2017011666A1 (en) 2015-07-14 2017-01-19 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating cancer using immune checkpoint inhibitor
WO2017009842A2 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Biokine Therapeutics Ltd. Compositions and methods for treating cancer
CA2991628C (en) 2015-07-16 2020-04-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. A novel approach for treatment of cancer using immunomodulation
CA2992551A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells
DK3317301T3 (da) 2015-07-29 2021-06-28 Immutep Sas Kombinationsterapier omfattende antistofmolekyler mod lag-3
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
PE20181151A1 (es) 2015-07-30 2018-07-17 Macrogenics Inc Moleculas de union a pd-1 y metodos de uso de las mismas
KR20180029079A (ko) 2015-07-31 2018-03-19 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 아이엔씨. 암에 대한 면역 체크포인트 억제제와의 조합 요법에서의 조혈 줄기 세포
CN106397592A (zh) * 2015-07-31 2017-02-15 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 针对程序性死亡配体(pd-l1)的单域抗体及其衍生蛋白
JP2018522045A (ja) * 2015-08-03 2018-08-09 コンステレーション・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＣｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． Ｅｚｈ２阻害剤および制御性ｔ細胞機能の調節
EP3331918A1 (en) * 2015-08-04 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
WO2017025871A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
AU2016306597A1 (en) 2015-08-07 2018-02-22 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel fusion polypeptide specific for LAG-3 and PD-1
WO2017024465A1 (en) 2015-08-10 2017-02-16 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
EP3334763B1 (en) * 2015-08-11 2024-08-07 WuXi Biologics Ireland Limited Novel anti-pd-1 antibodies
UA123701C2 (uk) 2015-08-13 2021-05-19 Мерк Шарп І Доум Корп. Циклічні динуклеотидні сполуки як агоністи sting
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
AR105654A1 (es) * 2015-08-24 2017-10-25 Lilly Co Eli Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada)
WO2017032867A1 (en) 2015-08-27 2017-03-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a lung cancer
MA48579A (fr) 2015-09-01 2020-03-18 Agenus Inc Anticorps anti-pd1 et méthodes d'utilisation de ceux-ci
KR20180043835A (ko) 2015-09-03 2018-04-30 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티도미메틱 매크로사이클 및 이의 용도
HUE058293T2 (hu) * 2015-09-03 2022-07-28 Ono Pharmaceutical Co Szer immunitás erõsítésére rák ellen Allergin-1 antagonista felhasználásával
EP3344996A2 (en) 2015-09-03 2018-07-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Biomarkers predictive of cytokine release syndrome
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
US9995753B2 (en) 2015-09-25 2018-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pembrolizumab antibodies
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
EP3356416B1 (en) * 2015-09-29 2021-03-24 Shanghai Zhangjiang Biotechnology Co., Ltd Pd-1 antibodies and uses thereof
WO2017055320A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cytotoxic lymphocytes in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
WO2017055321A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of fibroblasts in a tissue sample
EA201890790A1 (ru) 2015-09-29 2018-10-31 Селджин Корпорейшн Связывающие pd-1 белки и способы их применения
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
US10947598B2 (en) 2015-09-29 2021-03-16 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for determining the metabolic status of lymphomas
WO2017055319A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of b cells in a tissue sample
WO2017055325A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of nk cells in a tissue sample
MX2018003905A (es) 2015-09-30 2018-09-06 Janssen Biotech Inc Anticuerpos agonistas que se unen específicamente a cd40 humana y métodos de uso.
WO2017059224A2 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
EP3359573B1 (en) 2015-10-01 2023-01-04 The Whitehead Institute for Biomedical Research Labeling of antibodies
JP7023233B2 (ja) 2015-10-01 2022-02-21 ポテンザ セラピューティックス インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ抗原結合タンパク質と、その使用方法
CA2997799A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-pd1 antibodies and methods of use
US12030942B2 (en) 2015-10-02 2024-07-09 Les Laboratoires Servier Anti-PD-1 antibodies and compositions
DK3356411T3 (da) 2015-10-02 2021-09-06 Hoffmann La Roche Bispecifikke antistoffer, der er specifikke for PD1 og TIM3
WO2017059902A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh 3' utr sequences for stabilization of rna
UA128469C2 (uk) 2015-10-08 2024-07-24 Макродженікс, Інк. Спосіб лікування в7-н3-експресуючого раку
WO2017060397A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases
WO2017066134A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Processes for preparing formulations for gastrointestinal-targeted therapies
EP3362074B1 (en) 2015-10-16 2023-08-09 President and Fellows of Harvard College Regulatory t cell pd-1 modulation for regulating t cell effector immune responses
EP3365062B1 (en) 2015-10-19 2024-09-18 CG Oncology, Inc. Methods of treating solid or lymphatic tumors by combination therapy
CN105175545B (zh) * 2015-10-20 2019-01-25 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 一种抗vegf-抗pd-1双功能抗体及其应用
CN105175544B (zh) * 2015-10-20 2021-04-09 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 一种抗pd-1人源化单克隆抗体及其应用
US10149887B2 (en) 2015-10-23 2018-12-11 Canbas Co., Ltd. Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment
JO3555B1 (ar) 2015-10-29 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme جسم مضاد يبطل فعالية فيروس الالتهاب الرئوي البشري
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
EA201891106A1 (ru) 2015-11-02 2018-12-28 Файв Прайм Терапьютикс, Инк. Полипептиды внеклеточного домена cd80 и их применение в лечении рака
ES2892972T3 (es) 2015-11-02 2022-02-07 Univ Texas Métodos de activación de CD40 y bloqueo de punto de control inmunitario
WO2017079150A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses
MD3370768T2 (ro) 2015-11-03 2022-07-31 Janssen Biotech Inc Anticorpi care se leagă specific la PD-1 și utilizări ale lor
CA3003969A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Orionis Biosciences Nv Bi-functional chimeric proteins and uses thereof
EP3371221A2 (en) 2015-11-07 2018-09-12 MultiVir Inc. Methods and compositions comprising tumor suppressor gene therapy and immune checkpoint blockade for the treatment of cancer
TWI795347B (zh) 2015-11-18 2023-03-11 美商必治妥施貴寶公司 使用抗ｐｄ-１抗體與抗ｃｔｌａ-４抗體之組合以治療肺癌
CN106699889A (zh) * 2015-11-18 2017-05-24 礼进生物医药科技（上海）有限公司 抗pd-1抗体及其治疗用途
US20170145103A1 (en) 2015-11-23 2017-05-25 Five Prime Therapeutics, Inc. Predicting response to cancer treatment with fgfr2 inhibitors
US20190256608A1 (en) 2015-12-01 2019-08-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
EP3383412A4 (en) * 2015-12-02 2019-06-05 Stcube, Inc. SPECIFIC ANTIBODIES OF GLYCOSYLATED PD-1 PROTEIN AND METHODS OF USE
MX363780B (es) 2015-12-03 2019-04-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleótidos de purina cíclica como moduladores del estimulador de los genes de interferón.
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
CA3007646A1 (en) * 2015-12-09 2017-06-15 Bioatla, Llc Humanized anti-cd73 antibodies
GEP20217328B (en) 2015-12-14 2021-12-10 Macrogenics Inc Bispecific molecules having immunoreactivity with pd-1 and ctla-4, and methods of use thereof
EP3389783B1 (en) 2015-12-15 2024-07-03 Merck Sharp & Dohme LLC Novel compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
GB201522309D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Photocure Asa Use
US10392442B2 (en) 2015-12-17 2019-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment
EP4424322A2 (en) 2015-12-17 2024-09-04 Novartis AG Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
GB201522311D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Photocure Asa Use
RU2018126297A (ru) 2015-12-18 2020-01-22 Новартис Аг Антитела, нацеленные на cd32b, и способы их применения
US11433136B2 (en) 2015-12-18 2022-09-06 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
US11091556B2 (en) 2015-12-18 2021-08-17 Intervet Inc. Caninized human antibodies to human IL-4R alpha
TWI850624B (zh) 2015-12-22 2024-08-01 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
RS64588B1 (sr) 2015-12-22 2023-10-31 Regeneron Pharma Kombinacija anti-pd-1 antitela i bispecifičnih anti-cd20/anti-cd3 antitela za lečenje kancera
EP3393504A1 (en) 2015-12-22 2018-10-31 Novartis AG Mesothelin chimeric antigen receptor (car) and antibody against pd-l1 inhibitor for combined use in anticancer therapy
PL3394093T3 (pl) 2015-12-23 2022-05-16 Modernatx, Inc. Metody stosowania polinukleotydów kodujących ligand ox40
EP3400443B1 (en) 2016-01-04 2020-09-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pd-1 and tim-3 as a measure for cd8+ cells in predicting and treating renal cell carcinoma
SG10202003099XA (en) 2016-01-08 2020-05-28 Celgene Corp Antiproliferative compounds, and their pharmaceutical compositions and uses
US10052315B2 (en) 2016-01-08 2018-08-21 Celgene Corporation Formulations of 2-(4-chlorophenyl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide
JP7071922B2 (ja) 2016-01-08 2022-05-19 セルジーン コーポレイション ２－（４－クロロフェニル）－ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの固体形態、ならびにそれらの薬学的組成物及び使用
EP3411409A2 (en) 2016-01-10 2018-12-12 Neotx Therapeutics Ltd. Immunopotentiator enhanced superantigen mediated cancer immunotherapy
CN108473569B (zh) 2016-01-11 2022-11-22 苏黎世大学 针对人白介素-2的免疫刺激性人源化单克隆抗体及其融合蛋白
EP3402503B1 (en) 2016-01-13 2020-10-21 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of an antifolate and a btk inhibitor
EP3402520A4 (en) * 2016-01-14 2019-01-02 BPS Bioscience, Inc. Anti-pd-1 antibodies and uses thereof
ES2871112T3 (es) 2016-01-21 2021-10-28 Innate Pharma Neutralización de rutas inhibidoras en linfocitos
WO2017125815A2 (en) 2016-01-22 2017-07-27 MabQuest SA Immunological reagents
US11214617B2 (en) 2016-01-22 2022-01-04 MabQuest SA Immunological reagents
EP3407912B1 (en) 2016-01-28 2022-05-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for enhancing the potency of the immune checkpoint inhibitors
WO2017129790A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancer
WO2017129763A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of signet ring cell gastric cancer
WO2017132827A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
JP7166923B2 (ja) 2016-02-05 2022-11-08 オリオニス バイオサイエンシズ ビーブイ 標的療法剤およびその使用
CU20180088A7 (es) 2016-02-17 2019-05-03 Novartis Ag Anticuerpos anti tgfbeta 2
US9845325B2 (en) 2016-02-19 2017-12-19 Novartis Ag Tetracyclic pyridone compounds as antivirals
WO2017143150A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 City Of Hope Bi-specific aptamer
WO2017144668A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity for btla and uses thereof
CN109196121B (zh) 2016-02-29 2022-01-04 基因泰克公司 用于癌症的治疗和诊断方法
EP3423488A4 (en) 2016-02-29 2019-11-06 Foundation Medicine, Inc. METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
KR20180118175A (ko) 2016-03-04 2018-10-30 노파르티스 아게 다중 키메라 항원 수용체 (car) 분자를 발현하는 세포 및 그에 따른 용도
US11078274B2 (en) 2016-03-08 2021-08-03 Innate Pharma Siglec neutralizing antibodies
WO2017156349A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Cold Genesys, Inc. Methods of treating solid or lymphatic tumors by combination therapy
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
WO2017160599A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of cd300b antagonists to treat sepsis and septic shock
WO2017160754A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Mersana Therapeutics,Inc. Napi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof
AU2017234192B2 (en) 2016-03-16 2024-04-04 Amal Therapeutics Sa Combination of an immune checkpoint modulator and a complex comprising a cell penetrating peptide, a cargo and a TLR peptide agonist for use in medicine
KR20190080825A (ko) 2016-03-21 2019-07-08 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. T-세포 기능소실 상태-특이적 유전자 발현 조절인자 및 그 용도
US11760803B2 (en) 2016-03-24 2023-09-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in immune oncology treatments
PT3433257T (pt) 2016-03-24 2023-11-29 Novartis Ag Análogos nucleosídeos de alquinil como inibidores do rinovírus humano
WO2017165742A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in anti-ctla4 anti-pd-1 combination treatments
WO2017172517A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 Stcube & Co., Inc. Methods for selecting antibodies that specifically bind glycosylated immune checkpoint proteins
KR102584300B1 (ko) 2016-03-29 2023-10-05 유니버시티 오브 써던 캘리포니아 암을 표적하는 키메라 항원 수용체
ES2883297T3 (es) 2016-03-29 2021-12-07 Stcube Inc Anticuerpos de función doble específicos para PD-L1 glucosilado y métodos de uso de los mismos
EP3436480A4 (en) 2016-03-30 2019-11-27 Musc Foundation for Research Development METHOD FOR THE TREATMENT AND DIAGNOSIS OF CANCER BY TARGETING GLYCOPROTEIN A REPETITION PREDOMINANT (GARP) AND FOR EFFECTIVE IMMUNOTHERAPY ALONE OR IN COMBINATION
EP3225253A1 (en) 2016-04-01 2017-10-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des Öffentlichen Rechts Cancer therapy with an oncolytic virus combined with a checkpoint inhibitor
WO2017176925A1 (en) 2016-04-05 2017-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine profiling analysis for predicting prognosis of a patient in need of an anti-cancer treatment
SG11201808621TA (en) 2016-04-07 2018-10-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Heterocyclic amides useful as protein modulators
KR102370704B1 (ko) 2016-04-07 2022-03-03 케모센트릭스, 인크. Pd-1 억제제 또는 pd-l1 억제제와 조합하여 ccr1 길항제를 투여하여 종양 총량을 감소시키는 방법
KR20180132783A (ko) 2016-04-07 2018-12-12 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 단백질 조절제로서 유용한 헤테로사이클릭 아미드
WO2017178572A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Vivia Biotech, S.L Ex vivo bite-activated t cells
ES2952680T3 (es) 2016-04-28 2023-11-03 Eisai R&D Man Co Ltd Eribulina para inhibir el crecimiento tumoral
EP3449017B1 (en) 2016-04-29 2021-12-22 Board of Regents, The University of Texas System Targeted measure of transcriptional activity related to hormone receptors
WO2017192874A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Albumin-binding immunomodulatory compositions and methods of use thereof
WO2017191545A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
TWI822521B (zh) 2016-05-13 2023-11-11 美商再生元醫藥公司 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法
WO2017194782A2 (en) 2016-05-13 2017-11-16 Orionis Biosciences Nv Therapeutic targeting of non-cellular structures
EP3243832A1 (en) 2016-05-13 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety
US11236141B2 (en) 2016-05-13 2022-02-01 Orionis Biosciences BV Targeted mutant interferon-beta and uses thereof
AU2017268399B2 (en) 2016-05-18 2023-01-12 Modernatx, Inc. mRNA combination therapy for the treatment of cancer
CA3024470A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding interleukin-12 (il12) and uses thereof
LT3458474T (lt) 2016-05-18 2022-10-10 Modernatx, Inc. Imunitetą moduliuojančius polipeptidus koduojančių mrnr deriniai ir jų naudojimas
CN105968200B (zh) 2016-05-20 2019-03-15 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 抗人pd-l1人源化单克隆抗体及其应用
HUE058184T2 (hu) 2016-05-20 2022-07-28 Biohaven Therapeutics Ltd Riluzol, riluzol prodrugok vagy riluzol analógok felhasználása immunterápiákkal rák kezeléséhez
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
CN109475629A (zh) 2016-05-20 2019-03-15 伊莱利利公司 用notch和pd-1或pd-l1抑制剂的组合治疗
WO2017205216A1 (en) 2016-05-23 2017-11-30 Eli Lilly And Company Combination of pembrolizumab and abemaciclib for the treatment of cancer
CN106008714B (zh) * 2016-05-24 2019-03-15 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 抗人pd-1人源化单克隆抗体及其应用
US20190292259A1 (en) 2016-05-24 2019-09-26 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of non small cell lung cancer (nsclc) that coexists with chronic obstructive pulmonary disease (copd)
AU2017270234B2 (en) 2016-05-25 2023-11-23 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) Methods and compositions for treating cancers
WO2017205875A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Dnatrix, Inc. Adenovirus and immunomodulator combination therapy
CN109476751B (zh) 2016-05-27 2024-04-19 艾吉纳斯公司 抗tim-3抗体及其使用方法
PL3463457T3 (pl) 2016-06-02 2023-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Blokada pd-1 niwolumabem w opornym chłoniaku hodgkina
HUE063911T2 (hu) 2016-06-02 2024-02-28 Bristol Myers Squibb Co Anti-PD-1 antitest felhasználása anti-CD30 atnitesttel kombinációban limfóma kezelésben
WO2017210119A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Imclone Llc Combination of ramucirumab and pembrolizumab for the treatment of certain cancers
EP4386005A3 (en) 2016-06-03 2024-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Anti-pd-1 antibody for use in a method of treatment of recurrent small cell lung cancer
ES2897964T3 (es) 2016-06-03 2022-03-03 Bristol Myers Squibb Co Uso del anticuerpo anti-PD-1 en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal
US20200325226A1 (en) 2016-06-03 2020-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Anti-pd-1 antibody for use in a method of treating a tumor
GB201609811D0 (en) 2016-06-05 2016-07-20 Snipr Technologies Ltd Methods, cells, systems, arrays, RNA and kits
US20190298705A1 (en) 2016-06-08 2019-10-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
BR112018075615A2 (pt) 2016-06-08 2019-07-02 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd compostos químicos
JP6730466B2 (ja) * 2016-06-13 2020-07-29 アイ−エムエービー バイオファーマ ユーエス リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体およびその使用
AU2017285218B2 (en) * 2016-06-14 2024-08-22 Xencor, Inc. Bispecific checkpoint inhibitor antibodies
MD3468957T2 (ro) 2016-06-14 2020-11-30 Novartis Ag Formă cristalină a (R)-4-(5-(ciclopropiletinil)izoxazol-3-il)-N-hidroxi-2-metil-2-(metilsulfonil)butanamidei în calitate de agent antibacterian
WO2017216686A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals
WO2017216685A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag Pentacyclic pyridone compounds as antivirals
MD3472167T2 (ro) 2016-06-20 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
BR112018076281A2 (pt) 2016-06-20 2019-03-26 Kymab Limited imunocitocina, uso de uma imunocitocina, método, composição farmacêutica, método para tratar uma doença proliferativa em um animal, ácido nucleico, vetor, hospedeiro e anticorpo ou fragmento do mesmo
BR112018077021A2 (pt) 2016-06-24 2019-04-02 Infinity Pharmaceuticals, Inc. terapias de combinação
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
RU2656181C1 (ru) * 2016-07-13 2018-05-31 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Анти-pd-1-антитела, способ их получения и способ применения
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
BR112019001136A2 (pt) 2016-07-20 2019-04-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd compostos químicos
WO2018017673A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Stcube, Inc. Methods of cancer treatment and therapy using a combination of antibodies that bind glycosylated pd-l1
US11365252B2 (en) 2016-07-20 2022-06-21 University Of Utah Research Foundation CD229 CAR T cells and methods of use thereof
CN109562282A (zh) 2016-07-29 2019-04-02 伊莱利利公司 用于治疗癌症的使用merestinib和抗-pd-l1或抗-pd-1抑制剂的组合疗法
NL2017267B1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Aduro Biotech Holdings Europe B V Anti-pd-1 antibodies
EP3494140A1 (en) 2016-08-04 2019-06-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy
WO2018024237A1 (zh) * 2016-08-04 2018-02-08 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-l1纳米抗体及其应用
BR112019002258A2 (pt) 2016-08-05 2019-05-14 Y-Biologics Inc. anticorpo que se liga a pd-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do anticorpo, método para produzir o mesmo e composição para prevenir ou tratar câncer
WO2018029336A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for determining whether a subject was administered with an activator of the ppar beta/delta pathway.
CN110121352B (zh) 2016-09-01 2020-12-11 嵌合体生物工程公司 Gold优化的car t-细胞
WO2018049263A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Tg Therapeutics, Inc. Combination of an anti-cd20 antibody, pi3 kinase-delta inhibitor, and anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody for treating hematological cancers
WO2018047109A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Novartis Ag Polycyclic pyridone compounds as antivirals
US20190218294A1 (en) 2016-09-09 2019-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment
WO2018046738A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
WO2018046736A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
IL265333B2 (en) * 2016-09-14 2024-11-01 Beijing hanmi pharm co ltd An antibody that specifically binds to PD-1 and its functional fragment
CN109789205B (zh) 2016-09-14 2022-12-13 艾伯维生物制药股份有限公司 抗pd-1(cd279)抗体
US10766958B2 (en) 2016-09-19 2020-09-08 Celgene Corporation Methods of treating vitiligo using PD-1 binding antibodies
SG11201901950TA (en) 2016-09-19 2019-04-29 Celgene Corp Methods of treating immune disorders using pd-1 binding proteins
KR20230131498A (ko) 2016-09-21 2023-09-13 아말 테라퓨틱스 에스에이 암 치료를 위한, 세포 투과 펩타이드, 멀티 에피토프 및 tlr 펩타이드 작용제를 포함하는 융합체
AU2017332161B9 (en) 2016-09-21 2024-08-22 The United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Chimeric antigen receptor (car) that targets chemokine receptor CCR4 and its use
US20200016177A1 (en) 2016-09-22 2020-01-16 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof
CA3036564A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific antibody molecules comprising lambda and kappa light chains
JP6695003B2 (ja) 2016-09-26 2020-05-20 イムクローン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＩｍｃｌｏｎｅ ＬＬＣ 癌のための併用療法
JP7542946B2 (ja) 2016-09-27 2024-09-02 ボード オブ リージェンツ， ザ ユニヴァーシティー オブ テキサス システム マイクロバイオームをモジュレートすることにより、免疫チェックポイント遮断療法を増強するための方法
JOP20190061A1 (ar) 2016-09-28 2019-03-26 Novartis Ag مثبطات بيتا-لاكتاماز
AU2017336867B2 (en) 2016-09-29 2024-03-14 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterodimeric immunoglobulin constructs and preparation methods thereof
PT3523287T (pt) 2016-10-04 2021-10-06 Merck Sharp & Dohme Compostos de benzo[b]tiofeno como agonistas de sting
TWI775781B (zh) 2016-10-06 2022-09-01 美商建南德克公司 癌症之治療性及診斷性方法
CN109843324A (zh) 2016-10-06 2019-06-04 辉瑞公司 用于治疗癌症的avelumab用药方案
AU2017341047B2 (en) 2016-10-07 2024-10-10 Novartis Ag Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer
EP3522916A2 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Enterome S.A. Immunogenic compounds for cancer therapy
WO2018065623A2 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Enterome Immunogenic compounds for cancer therapy
WO2018065628A2 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Enterome Microbiota sequence variants of tumor-related antigenic epitopes
TW201813664A (zh) 2016-10-11 2018-04-16 賽多利克公司 醫藥
WO2018068201A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
MA46529A (fr) 2016-10-11 2019-08-21 Agenus Inc Anticorps anti-lag-3 et leurs procédés d'utilisation
US11278592B2 (en) 2016-10-12 2022-03-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for TUSC2 immunotherapy
WO2018071576A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Treatment of tumors by inhibition of cd300f
EP3525818A1 (en) 2016-10-14 2019-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and eribulin for treating urothelial cancer
US10597454B2 (en) * 2016-10-15 2020-03-24 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd PD-1 antibodies
TW201819380A (zh) 2016-10-18 2018-06-01 瑞士商諾華公司 作為抗病毒劑之稠合四環吡啶酮化合物
WO2018075447A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Combination of braf inhibitor, talimogene laherparepvec, and immune checkpoint inhibitor for use in the treatment cancer (melanoma)
CA3040802A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Orionis Biosciences Nv Targeted mutant interferon-gamma and uses thereof
KR20240019398A (ko) 2016-10-28 2024-02-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체를 사용하여 요로상피 암종을 치료하는 방법
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
WO2018085469A2 (en) 2016-11-01 2018-05-11 Anaptysbio, Inc. Antibodies directed against t cell immunoglobulin and mucin protein 3 (tim-3)
WO2018085468A1 (en) 2016-11-01 2018-05-11 Anaptysbio, Inc. Antibodies directed against programmed death- 1 (pd-1)
PT3535298T (pt) 2016-11-02 2021-11-25 Jounce Therapeutics Inc Anticorpos para pd-1 e seu uso
JP7267914B2 (ja) 2016-11-02 2023-05-02 エンクマフ エスアーエールエル Ｂｃｍａ及びｃｄ３に対する二重特異性抗体、及び多発性骨髄腫を治療するために併用して使用される免疫療法薬
WO2018083087A2 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Binding proteins
AU2017355446A1 (en) 2016-11-03 2019-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Activatable anti-CTLA-4 antibodies and uses thereof
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
US11124570B2 (en) 2016-11-08 2021-09-21 Qilu Puget Sound Biotherapeutics Corporation Anti-PD1 and anti-CTLA4 antibodies
AU2017356350B2 (en) * 2016-11-09 2024-02-29 Engene, Inc. Intestinal expression of programmed death ligand 1
EP3538112A4 (en) 2016-11-09 2020-09-02 Musc Foundation for Research Development CD38-NAD + REGULATED METABOLIC AXIS IN ANTITUMOR IMMUNOTHERAPY
EP3538140A1 (en) 2016-11-14 2019-09-18 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
EP3541841B1 (en) * 2016-11-18 2024-09-11 Les Laboratoires Servier Anti-pd-1 antibodies and compositions
CN109963876B (zh) * 2016-11-18 2023-11-14 北京韩美药品有限公司 抗pd-1/抗her2天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018091542A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
US11299469B2 (en) 2016-11-29 2022-04-12 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
BR112019010878A2 (pt) 2016-11-29 2019-10-01 Lindhofer Horst combinação de anticorpos multifuncionais de redirecionamento de células t com moduladores de ponto de verificação imunológico e usos dos mesmos
TW201825119A (zh) 2016-11-30 2018-07-16 日商協和醱酵麒麟有限公司 使用抗ccr4抗體及抗pd-1抗體治療癌症之方法
CN110234342A (zh) 2016-12-01 2019-09-13 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 组合疗法
BR112019011370A2 (pt) 2016-12-01 2019-10-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd terapia de combinação
US20190358262A1 (en) 2016-12-03 2019-11-28 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
WO2018106738A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Massachusetts Institute Of Technology Brush-arm star polymers, conjugates and particles, and uses thereof
CA3046082A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Agenus Inc. Antibodies and methods of use thereof
CA3046205A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Agenus Inc. Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof
WO2018110515A1 (ja) 2016-12-12 2018-06-21 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ
AU2017375958A1 (en) 2016-12-12 2019-07-04 Multivir Inc. Methods and compositions comprising viral gene therapy and an immune checkpoint inhibitor for treatment and prevention of cancer and infectious diseases
WO2018112364A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating melanoma
WO2018112360A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating cancer
CN106519034B (zh) * 2016-12-22 2020-09-18 鲁南制药集团股份有限公司 抗pd-1抗体及其用途
US10308644B2 (en) 2016-12-22 2019-06-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3559044A4 (en) * 2016-12-23 2020-12-02 REMD Biotherapeutics, Inc. IMMUNOTHERAPY USING ANTIBODIES THAT BINDING PROGRAMMED CELL DEATH 1 (PD-1)
CA3047508A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Virttu Biologics Limited Treatment of cancer
CN107043420B (zh) * 2016-12-26 2018-07-31 中国科学院微生物研究所 一种抗pd-1抗体及其应用
WO2018122245A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting the survival time of patients suffering from cms3 colorectal cancer
WO2018122249A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a microsatellite stable colorectal cancer
CN110382545A (zh) 2017-01-09 2019-10-25 泰萨罗公司 用抗pd-1抗体治疗癌症的方法
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
ES2914123T3 (es) 2017-01-09 2022-06-07 Shuttle Pharmaceuticals Inc Inhibidores selectivos de la histona desacetilasa para el tratamiento de una enfermedad humana
TWI793094B (zh) 2017-01-09 2023-02-21 美商提薩羅有限公司 用抗tim-3抗體治療癌症之方法
AU2018207172B2 (en) 2017-01-13 2023-10-12 Mink Therapeutics, Inc. T cell receptors that bind to NY-ESO-1 and methods of use thereof
WO2018134279A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel fusion polypeptides specific for lag-3 and pd-1
TWI771361B (zh) 2017-01-20 2022-07-21 大陸商大有華夏生物醫藥集團有限公司 人程序性死亡受體pd-1的單株抗體及其片段
US20200237874A1 (en) 2017-01-20 2020-07-30 Novartis Ag Combination therapy for the treatment of cancer
CN108341871A (zh) * 2017-01-24 2018-07-31 三生国健药业（上海）股份有限公司 抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用
EP3573979A1 (en) 2017-01-27 2019-12-04 Celgene Corporation 3-(1-oxo-4-((4-((3-oxomorpholino) methyl)benzyl)oxy)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and isotopologues thereof
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
JP7476467B2 (ja) 2017-02-06 2024-05-01 オリオンズ バイオサイエンス ビーブイ 標的化キメラタンパク質及びその使用
CN110573172A (zh) 2017-02-06 2019-12-13 奥里尼斯生物科学有限公司 靶向的工程化干扰素及其用途
WO2018146128A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Detection of kit polymorphism for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
WO2018146148A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A method for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
DK3579874T3 (da) 2017-02-10 2021-10-11 Novartis Ag 1-(4-amino-5-brom-6-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)-1h-pyrazol-4-ol og anvendelse deraf til behandling af cancer
WO2018150326A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
WO2018151820A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
CA3054289A1 (en) 2017-02-21 2018-08-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-pd-1 antibodies for treatment of lung cancer
WO2018156973A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Assay for detection of early stage pancreatic cancer
EP3585437B1 (en) 2017-02-24 2022-12-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib with anti-pd-1 antibody
BR112019017628A2 (pt) 2017-02-24 2020-07-07 Macrogenics, Inc. molécula de ligação a cd137 x ta, composições farmacêuticas, uso da molécula de ligação a cd137 x ta, molécula de ligação a cd137, uso da molécula de ligação a cd137, molécula de ligação a her2/neu, uso da molécula de ligação a her2/neu, e uso de uma composição
EP3585486A1 (en) 2017-02-27 2020-01-01 Novartis AG Dosing schedule for a combination of ceritinib and an anti-pd-1 antibody molecule
JP2020509009A (ja) 2017-02-27 2020-03-26 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ キナーゼ阻害剤としての複素環式アミド
TW201834697A (zh) 2017-02-28 2018-10-01 美商梅爾莎納醫療公司 Her2標靶抗體－藥物結合物之組合療法
PE20200735A1 (es) 2017-02-28 2020-07-23 Sanofi Sa Arn terapeutico
WO2018163051A1 (en) 2017-03-06 2018-09-13 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression
WO2018167780A1 (en) 2017-03-12 2018-09-20 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of prognosing and treating cancer
WO2018167778A1 (en) 2017-03-12 2018-09-20 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of diagnosing and prognosing cancer
JP2020510050A (ja) 2017-03-15 2020-04-02 アムジエン・インコーポレーテツド がんを治療するための、腫瘍溶解性ウイルスの単独又はチェックポイント阻害剤との組み合わせでの使用
US20210186982A1 (en) 2017-03-24 2021-06-24 Universite Nice Sophia Antipolis Methods and compositions for treating melanoma
US20180289802A1 (en) * 2017-03-29 2018-10-11 Celgene Corporation Formulations comprising pd-1 binding proteins and methods of making thereof
JOP20190203A1 (ar) 2017-03-30 2019-09-03 Potenza Therapeutics Inc بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لـ tigit وطرق استخدامها
CA3057687A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Five Prime Therapeutics, Inc. Combination therapy for cancer using anti-gitr antibodies
IL313939A (en) 2017-03-31 2024-08-01 Bristol Myers Squibb Co Anti-PD-1 antibodies for the treatment of tumors in patients with a high tumor mutational burden (TMB)
EP3600426A4 (en) * 2017-03-31 2021-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH A COMBINATION OF A PD-1 ANTAGONIST AND AN ANTI-CTLA4 ANTIBODY
CN110475567A (zh) 2017-03-31 2019-11-19 勃林格殷格翰国际有限公司 抗癌组合疗法
JP2020515637A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 オンコロジー、インコーポレイテッド 免疫腫瘍剤を伴うｐｓ標的化抗体を用いる癌の治療方法
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
HRP20221254T1 (hr) 2017-04-03 2022-12-23 F. Hoffmann - La Roche Ag Imunokonjugati protutijela anti-pd-1 s mutacijskim polipeptidom interleukina-2 ili interleukina-15
CN110506059B (zh) 2017-04-05 2023-01-17 豪夫迈·罗氏有限公司 特异性结合pd1和lag3的双特异性抗体
CN114949228A (zh) 2017-04-05 2022-08-30 勃林格殷格翰国际有限公司 抗癌组合疗法
AU2018247916A1 (en) 2017-04-05 2019-10-17 Les Laboratoires Servier Combination therapies targeting PD-1, TIM-3, and LAG-3
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
CN110546166B (zh) 2017-04-13 2024-03-29 艾吉纳斯公司 抗cd137抗体和其使用方法
CN108728444A (zh) 2017-04-18 2018-11-02 长春华普生物技术股份有限公司 免疫调节性多核苷酸及其应用
DK3612517T3 (da) 2017-04-18 2022-05-23 Tempest Therapeutics Inc Bicykliske forbindelser og deres anvendelse ved behandling af cancer
US12134654B2 (en) 2017-04-19 2024-11-05 Marengo Therapeutics, Inc. Multispecific molecules and uses thereof
CN106939049B (zh) 2017-04-20 2019-10-01 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制人pd-1抗原与其配体结合的单克隆抗体及其制备方法与应用
JP2020517737A (ja) 2017-04-21 2020-06-18 シルラゼン， インコーポレイテッド 腫瘍溶解性ワクシニアウイルスおよびチェックポイント阻害剤の併用療法
AR111419A1 (es) 2017-04-27 2019-07-10 Novartis Ag Compuestos fusionados de indazol piridona como antivirales
WO2018201047A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules comprising a non-immunoglobulin heterodimerization domain and uses thereof
WO2018201051A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CA3057866A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treatment with cd80 extracellular domain polypeptides
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
US20200055948A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
JP2020517715A (ja) 2017-04-28 2020-06-18 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション がん療法のためのバイオマーカー
RS64576B1 (sr) 2017-05-01 2023-10-31 Agenus Inc Anti-tigit antitela i postupci njihove primene
UY37718A (es) 2017-05-05 2018-11-30 Novartis Ag 2-quinolinonas triciclicas como agentes antibacteriales
WO2018208667A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
JP7090347B2 (ja) 2017-05-12 2022-06-24 ハープーン セラピューティクス，インク． メソテリン結合タンパク質
JOP20190256A1 (ar) 2017-05-12 2019-10-28 Icahn School Med Mount Sinai فيروسات داء نيوكاسل واستخداماتها
US11685787B2 (en) 2017-05-16 2023-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of cancer with anti-GITR agonist antibodies
MX2019013753A (es) * 2017-05-16 2020-07-20 Immunogen Inc Combinaciones de inmunoconjugados anti-folr1 y anticuerpo anti-pd-1.
CA3062656A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
EP3624850A1 (en) 2017-05-18 2020-03-25 Tesaro, Inc. Combination therapies for treating cancer
US11421011B2 (en) 2017-05-18 2022-08-23 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (IL12) polypeptides and uses thereof
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
EP3630162A1 (en) 2017-05-24 2020-04-08 Novartis AG Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
KR20200010468A (ko) 2017-05-24 2020-01-30 노파르티스 아게 항체-사이토카인 생착된 단백질 및 암 치료에 있어서의 사용 방법
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
MX2019014192A (es) 2017-05-29 2021-04-12 Gamamabs Pharma Inhibidor de inmunosupresion asociado al cancer.
MX2019012076A (es) 2017-05-30 2019-12-09 Bristol Myers Squibb Co Composiciones que comprenden un anticuerpo anti gen-3 de activacion del linfocito (lag-3) o un anticuerpo anti-lag-3 y un anticuerpo anti muerte celular programada 1 (pd-1) o anti ligando 1 de muerte celular programada (pd-l1).
EP3631454B1 (en) 2017-05-30 2023-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lag-3 positive tumors
WO2018222711A2 (en) 2017-05-30 2018-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent
CA3065300A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1
WO2018222901A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemia (mpl) protein and uses thereof
JOP20190279A1 (ar) 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة
WO2018223004A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3
WO2018223040A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor using an anti-pd-1 antibody
EP3630838A1 (en) 2017-06-01 2020-04-08 CytomX Therapeutics, Inc. Activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof
AU2018275109A1 (en) 2017-06-01 2020-01-02 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind CD 123 CD3
US11559504B2 (en) 2017-06-02 2023-01-24 The Penn State Research Foundation Ceramide nanoliposomes, compositions and methods of using for immunotherapy
EP3630822A1 (en) 2017-06-02 2020-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Anti-cancer combination therapy
KR20200054160A (ko) 2017-06-02 2020-05-19 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 입양 세포 요법을 사용한 치료를 위한 물품 제조 및 방법
US11542331B2 (en) 2017-06-06 2023-01-03 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to BTN1A1 or BTN1A1-ligands
WO2018225093A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
CN110719799A (zh) 2017-06-09 2020-01-21 俄勒冈州普罗维登斯健康与服务部 Cd39和cd103在鉴定用于癌症治疗的人肿瘤反应性t细胞中的应用
CA3066048A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
CN107083398A (zh) * 2017-06-16 2017-08-22 深圳惠升生物科技有限公司 植物作为宿主在表达pd‑1抗体和/或pd‑l1抗体中的应用
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
WO2018234367A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Institut Curie SUV39H1 HISTONE METHYLTRANSFERASE INHIBITOR FOR USE IN ANTICANCER POLYTHERAPY
EA202090104A1 (ru) 2017-06-22 2020-04-09 Новартис Аг Молекулы антител к cd73 и пути их применения
ES2959860T3 (es) 2017-06-22 2024-02-28 Celgene Corp Tratamiento del carcinoma hepatocelular caracterizado por la infección por el virus de la hepatitis B
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CN110799537B (zh) 2017-06-25 2023-07-28 西雅图免疫公司 抗pd-1抗体及其制备和使用方法
US20200223924A1 (en) 2017-06-27 2020-07-16 Novartis Ag Dosage regimens for anti-tim-3 antibodies and uses thereof
JP2020526194A (ja) 2017-06-29 2020-08-31 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 免疫療法薬と関連する毒性を評価するためのマウスモデル
CN111032043A (zh) 2017-06-30 2020-04-17 细胞基因公司 2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的组合物和使用方法
JP2020525512A (ja) 2017-07-03 2020-08-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 癌および他の疾患を処置するためのＡＴＦ４阻害剤としての２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチンアゼチジン（ｅｔｈｙｎａｚｅｔｉｄｉｎ）−３−イル）メチル）アセトアミド誘導体および関連化合物
JP2020525513A (ja) 2017-07-03 2020-08-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 癌および他の疾患を治療するためのａｔｆ４阻害剤としてのｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−シクロブタン−１−カルボキサミド誘導体および関連化合物
SG11202000143PA (en) 2017-07-10 2020-02-27 Celgene Corp Antiproliferative compounds and methods of use thereof
KR102677225B1 (ko) 2017-07-10 2024-06-24 이나뜨 파르마 에스.에이. Siglec-9 중화 항체
CA3069524A1 (en) 2017-07-14 2019-01-17 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
EP3655542A1 (en) 2017-07-18 2020-05-27 Institut Gustave Roussy Method for assessing the response to pd-1/pdl-1 targeting drugs
AU2018302283A1 (en) 2017-07-20 2020-02-06 Novartis Ag Dosage regimens of anti-LAG-3 antibodies and uses thereof
JP2020527351A (ja) 2017-07-21 2020-09-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療法及び診断法
EP3658173A1 (en) 2017-07-25 2020-06-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating monocytopoiesis
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
JP7274454B2 (ja) 2017-07-28 2023-05-16 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー チェックポイント阻害薬のための予測末梢血バイオマーカー
EP3661499A4 (en) 2017-08-04 2021-04-21 Merck Sharp & Dohme Corp. COMBINATIONS OF PD-1 ANTAGONISTS AND BENZO [B]
JP2020530838A (ja) 2017-08-04 2020-10-29 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． がん治療のためのベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト
WO2019035985A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Tragara Pharmaceuticals, Inc. POLYMORPHIC FORM OF TG02
EP3676616A1 (en) 2017-08-28 2020-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Tim-3 antagonists for the treatment and diagnosis of cancers
EP3679062A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 Agenus Inc. T cell receptors that bind to mixed lineage leukemia (mll)-specific phosphopeptides and methods of use thereof
TW201922721A (zh) 2017-09-07 2019-06-16 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 化學化合物
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
EP3684410A1 (en) 2017-09-19 2020-07-29 Institut Curie Agonist of aryl hydrocarbon receptor for use in cancer combination therapy
US11304952B2 (en) 2017-09-25 2022-04-19 Chemocentryx, Inc. Combination therapy using a chemokine receptor 2 (CCR2) antagonist and a PD-1/PD-L1 inhibitor
EP3687573A1 (en) 2017-09-29 2020-08-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Anti igf, anti pd-1 anti-cancer combination therapy
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
WO2019067978A1 (en) 2017-09-30 2019-04-04 Tesaro, Inc. POLYTHERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2019070497A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Imclone Llc POLY THERAPY AGAINST CANCER
EP3692034A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting)
AU2018344902B2 (en) 2017-10-05 2021-06-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (STING) useful in treating HIV
CA3078458A1 (en) * 2017-10-06 2019-04-11 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Dna monoclonal antibodies targeting ctla-4 for the treatment and prevention of cancer
JP2020536869A (ja) 2017-10-06 2020-12-17 テサロ， インコーポレイテッド 併用療法およびその使用
EP3694541A2 (en) 2017-10-09 2020-08-19 Enterome S.A. Microbiota sequence variants of tumor-related antigenic epitopes
CN117417308A (zh) 2017-10-11 2024-01-19 奥里吉恩肿瘤学有限公司 3-取代的1,2,4-噁二唑的结晶形式
EP3694520A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating diffuse large b cell lymphoma
SG11202003341UA (en) 2017-10-13 2020-05-28 Harpoon Therapeutics Inc B cell maturation antigen binding proteins
EP3694884A1 (en) 2017-10-15 2020-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
WO2019077062A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Vivia Biotech, S.L. C-CELLS ACTIVATED BY BIT
US20210040205A1 (en) 2017-10-25 2021-02-11 Novartis Ag Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof
CN111278448A (zh) 2017-10-27 2020-06-12 美国默沙东药厂 用于治疗肝癌的组合物和方法
US11718679B2 (en) 2017-10-31 2023-08-08 Compass Therapeutics Llc CD137 antibodies and PD-1 antagonists and uses thereof
AU2018359527A1 (en) 2017-10-31 2020-05-07 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating high risk multiple myeloma
SG11202003866QA (en) 2017-11-01 2020-05-28 Juno Therapeutics Inc Chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen (bcma)
EP3703688A2 (en) 2017-11-01 2020-09-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
WO2019089412A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
US12031975B2 (en) 2017-11-01 2024-07-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
MX2020004531A (es) 2017-11-03 2020-08-03 Aurigene Discovery Tech Ltd Inhibidores dobles de tim-3 y las vias de pd-1.
JP7378395B2 (ja) 2017-11-06 2023-11-13 オーリジーン オンコロジー リミテッド 免疫調節のためのコンジョイントセラピー
EP3706778A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
JP7339944B2 (ja) 2017-11-07 2023-09-06 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム がんの処置におけるｃａｒ－ｔ細胞またはｃａｒ－ｎｋ細胞を用いるｌｉｌｒｂ４のターゲティング法
MX2020004930A (es) 2017-11-14 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme Compuestos de biarilo sustituido novedosos como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido).
WO2019099294A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
BR112020008888A2 (pt) 2017-11-16 2020-10-20 Novartis Ag terapias de combinação
CR20200204A (es) 2017-11-17 2020-06-18 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos especificos para el transcrito similar a la inmunoglobulina tipo 3 (ilt3) y sus usos
EP3710455A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Novartis AG Novel dihydroisoxazole compounds and their use for the treatment of hepatitis b
CN111670043A (zh) 2017-11-24 2020-09-15 国家医疗保健研究所 治疗癌症的方法和组合物
EP3717021A1 (en) 2017-11-27 2020-10-07 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
CA3083949A1 (en) 2017-11-30 2020-06-06 Novartis Ag Bcma-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof
JP7348899B2 (ja) 2017-12-08 2023-09-21 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド 多重特異性分子及びその使用
WO2019118937A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
WO2019125974A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CN111433210A (zh) 2017-12-20 2020-07-17 诺华股份有限公司 作为抗病毒药的稠合三环吡唑并-二氢吡嗪基-吡啶酮化合物
CN111757757A (zh) 2017-12-21 2020-10-09 梅尔莎纳医疗公司 吡咯并苯并二氮呯抗体共轭物
CA3087230A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 The General Hospital Corporation Targeting the cbm signalosome complex induces regulatory t cells to inflame the tumor microenvironment
JP7369127B2 (ja) 2017-12-28 2023-10-25 ナンジン レジェンド バイオテック カンパニー，リミテッド Ｔｉｇｉｔに対する単一ドメイン抗体及びその変異体
WO2019134946A1 (en) 2018-01-04 2019-07-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma resistant
JP7442141B2 (ja) 2018-01-08 2024-03-04 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃｃｒ２アンタゴニストによる固形腫瘍の治療方法
EP3737408A1 (en) 2018-01-08 2020-11-18 Novartis AG Immune-enhancing rnas for combination with chimeric antigen receptor therapy
US20190269664A1 (en) 2018-01-08 2019-09-05 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists
CA3087565A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
MX2020006171A (es) 2018-01-12 2020-09-03 Bristol Myers Squibb Co Terapia de combinacion con anticuerpos anti interleucina-8 (il-8) y anticuerpos anti receptor de muerte programada (pd-1) para tratar cancer.
EP3737362A1 (en) 2018-01-12 2020-11-18 Kdac Therapeutics, Inc. Combination of a selective histone deacetylase 3 (hdac3) inhibitor and an immunotherapy agent for the treatment of cancer
EP3740507A4 (en) 2018-01-15 2022-08-24 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AND VARIANTS THEREOF AGAINST PD-1
EP3740506A1 (en) 2018-01-16 2020-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer with antibodies against tim3
AU2019210332A1 (en) 2018-01-22 2020-09-10 Pascal Biosciences Inc. Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells
EP3743076A1 (en) 2018-01-22 2020-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods of treating cancer
AU2019215031A1 (en) 2018-01-31 2020-08-20 Novartis Ag Combination therapy using a chimeric antigen receptor
JP7383620B2 (ja) 2018-01-31 2023-11-20 セルジーン コーポレイション 養子細胞療法およびチェックポイント阻害剤を使用する併用療法
EP3746480A1 (en) 2018-01-31 2020-12-09 F. Hoffmann-La Roche AG Bispecific antibodies comprising an antigen-binding site binding to lag3
WO2019148412A1 (en) * 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
WO2019148410A1 (en) * 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1 antibodies
KR20200128533A (ko) 2018-02-05 2020-11-13 오리오니스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 섬유아세포 결합제 및 이의 용도
WO2019157124A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a tetanus toxoid, anti-ox40 antibody and/or anti-pd-1 antibody to treat tumors
WO2019153200A1 (zh) 2018-02-08 2019-08-15 北京韩美药品有限公司 抗pd-1/抗her2天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备
NL2020422B1 (en) 2018-02-12 2019-08-19 Stichting Het Nederlands Kanker Inst Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis Methods for Predicting Treatment Outcome and/or for Selecting a Subject Suitable for Immune Checkpoint Therapy.
MX2020008445A (es) * 2018-02-13 2020-09-28 Merck Sharp & Dohme Metodos para tratar el cancer con anticuerpos anti-pd-1.
US20200399383A1 (en) 2018-02-13 2020-12-24 Novartis Ag Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15
EP3752193A4 (en) * 2018-02-13 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. METHODS OF TREATING CANCER WITH ANTI PD-1 ANTIBODIES AND ANTI CTLA4 ANTIBODIES
WO2019162325A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk1 as biomarker for predicting response to immunecheckpoint inhibitors
US12090142B2 (en) 2018-02-22 2024-09-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination therapy for the treatment of cancer
IL276675B2 (en) * 2018-02-23 2023-10-01 Eucure Beijing Biopharma Co Ltd Anti-PD-1 antibodies and uses thereof
CR20200441A (es) 2018-02-27 2021-03-15 Incyte Corp Imidazopirimidinas y triazolopirimidinas como inhibidores de a2a / a2b
JP2021514982A (ja) 2018-02-28 2021-06-17 ノバルティス アーゲー インドール−２−カルボニル化合物及びｂ型肝炎治療のためのそれらの使用
EP3762105A1 (en) 2018-03-06 2021-01-13 Institut Curie Inhibitor of setdb1 histone methyltransferase for use in cancer combination therapy
KR102594028B1 (ko) 2018-03-07 2023-10-24 화이자 인코포레이티드 항-pd-1 항체 조성물
GB201803745D0 (en) * 2018-03-08 2018-04-25 Ultrahuman Eight Ltd PD1 binding agents
US20210238280A1 (en) 2018-03-14 2021-08-05 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
BR112020018480B1 (pt) 2018-03-14 2022-09-27 Surface Oncology, Inc Usos de anticorpos que se ligam a cd39 no tratamento de câncer
US20210009711A1 (en) 2018-03-14 2021-01-14 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules and uses thereof
CN112020510B (zh) 2018-03-19 2024-10-11 茂体外尔公司 包含用于治疗癌症的肿瘤抑制基因疗法和cd122/cd132激动剂的方法及组合物
CN112512571A (zh) 2018-03-22 2021-03-16 表面肿瘤学公司 抗il-27抗体及其用途
BR112020018539A2 (pt) 2018-03-23 2020-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Anticorpos contra mica e/ou micb e usos dos mesmos
JP2021519293A (ja) 2018-03-25 2021-08-10 エスエヌアイピーアール・バイオーム・アーペーエス 微生物感染症の治療及び予防
US10760075B2 (en) 2018-04-30 2020-09-01 Snipr Biome Aps Treating and preventing microbial infections
JP7386174B2 (ja) 2018-03-27 2023-11-24 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム Ｈｅｒ２エクソン１９変異を有するがん細胞に対する抗腫瘍活性を有する化合物
WO2019185792A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Philogen S.P.A Cancer treatment using immunoconjugates and immune check-point inhibitors
CN108530537B (zh) * 2018-03-29 2019-07-02 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 Pd-1/pd-l1信号通路抑制剂
WO2019191676A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
WO2019195063A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-benzothiophene compounds as sting agonists
EP3774764A1 (en) 2018-04-03 2021-02-17 Merck Sharp&Dohme Corp. Benzothiophenes and related compounds as sting agonists
CN112292399A (zh) 2018-04-04 2021-01-29 百时美施贵宝公司 抗cd27抗体及其用途
WO2019195658A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Sting levels as a biomarker for cancer immunotherapy
WO2019193541A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2019193540A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
US20210147570A1 (en) 2018-04-12 2021-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody
US20210147547A1 (en) 2018-04-13 2021-05-20 Novartis Ag Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof
WO2019204523A1 (en) 2018-04-17 2019-10-24 Tempest Therapeutics, Inc. Bicyclic carboxamides and methods of use thereof
WO2019204665A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Xencor, Inc. Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof
MX2020010912A (es) 2018-04-18 2021-01-29 Xencor Inc Proteínas il-15/il-15ra de fusión a fc heterodiméricas y usos de las mismas.
AU2019255370B2 (en) 2018-04-19 2023-11-02 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic RIG-I-like receptor agonists
EP3781687A4 (en) 2018-04-20 2022-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. NEW RIG-I SUBSTITUTED AGONISTS: COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
US12037344B2 (en) 2018-04-25 2024-07-16 Innate Tumor Immunity, Inc NLRP3 modulators
CA3096909A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Agenus Inc. Heat shock protein-binding peptide compositions and methods of use thereof
WO2019207030A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting a response with an immune checkpoint inhibitor in a patient suffering from a lung cancer
WO2019210153A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
WO2019207942A1 (ja) * 2018-04-27 2019-10-31 OTA Takayo 免疫チェックポイント阻害剤によるがん治療の効果を評価するためのバイオマーカー
CN108840932B (zh) * 2018-04-28 2022-03-29 中国科学院微生物研究所 一种pd-1特异性抗体及其抗肿瘤应用
WO2019213282A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
BR112020022373A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation sais de um inibidor de fgfr
MX2020011718A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Formas solidas de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr) y procesos para prepararlas.
EP3787683A1 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Merck Patent GmbH Combined inhibition of pd-1/pd-l1, tgf? and dna-pk for the treatment of cancer
CA3099547A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Reshma Abdulla RANGWALA Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
US12077761B2 (en) 2018-05-15 2024-09-03 Duke University Systems and methods for genetic manipulation of Akkermansia species
TW202011989A (zh) 2018-05-15 2020-04-01 英商梅迪繆思有限公司 癌症之治療
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
CA3100731A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
EP3569618A1 (en) 2018-05-19 2019-11-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Antagonizing cd73 antibody
CN112492874A (zh) 2018-05-23 2021-03-12 细胞基因公司 治疗多发性骨髓瘤以及生物标志物对于4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈的用途
TWI806870B (zh) * 2018-05-23 2023-07-01 中國大陸商大有華夏生物醫藥集團有限公司 抗pd-1抗體及其用途
HUE061792T2 (hu) 2018-05-23 2023-08-28 Celgene Corp Antiproliferatív vegyületek és BCMA és CD3 elleni bispecifikus antitest kombinált alkalmazásra
WO2019225787A1 (ko) 2018-05-24 2019-11-28 에이비엘바이오 주식회사 항-b7-h3 항체 및 그 용도
WO2019224385A2 (en) * 2018-05-24 2019-11-28 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Combined bispecific antibody and immuno-oncology therapies
TW202015726A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
CN118130807A (zh) 2018-05-31 2024-06-04 小野药品工业株式会社 用于确定免疫检查点抑制剂的有效性的生物标志物
WO2019231870A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
WO2019232319A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions and methods for inhibiting cd73
US11932681B2 (en) 2018-05-31 2024-03-19 Novartis Ag Hepatitis B antibodies
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2019232528A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Xencor, Inc. Dosing of a bispecific antibody that bind cd123 and cd3
CN118459594A (zh) 2018-06-01 2024-08-09 诺华股份有限公司 针对bcma的结合分子及其用途
KR20210029158A (ko) 2018-06-03 2021-03-15 람카프 바이오 베타 엘티디. Ceacam5 및 cd47에 대한 이중특이성 항체
CA3103610A1 (en) 2018-06-12 2019-12-19 The Regents Of The University Of California Single-chain bispecific chimeric antigen receptors for the treatment of cancer
CA3100724A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Novartis Ag B-cell maturation antigen protein (bcma) chimeric antigen receptors and uses thereof
MA52889A (fr) 2018-06-15 2021-04-21 Flagship Pioneering Innovations V Inc Augmentation de l'activité immunitaire par modulation de facteurs de signalisation post-cellulaires
TW202005985A (zh) 2018-06-21 2020-02-01 美商再生元醫藥公司 用雙特異性抗ＣＤ３ｘＭＵＣ１６抗體及抗ＰＤ－１抗體治療癌症的方法
WO2020005068A2 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Gene signatures and method for predicting response to pd-1 antagonists and ctla-4 antagonists, and combination thereof
CN112955465A (zh) 2018-07-03 2021-06-11 马伦戈治疗公司 抗tcr抗体分子及其用途
TWI829716B (zh) 2018-07-05 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a/a2b 抑制劑之稠合吡嗪衍生物
CA3105942A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
CA3105750A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Precigen, Inc. Fusion constructs and methods of using thereof
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CA3103385A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-dependent diseases
CN112673092B (zh) 2018-07-11 2024-03-29 阿克蒂姆治疗有限公司 工程化的免疫刺激性细菌菌株及其用途
US20210277135A1 (en) 2018-07-13 2021-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Ox-40 agonist, pd-1 pathway inhibitor and ctla-4 inhibitor combination for use in a method of treating a cancer or a solid tumor
US20210301020A1 (en) 2018-07-24 2021-09-30 Amgen Inc. Combination of lilrb1/2 pathway inhibitors and pd-1 pathway inhibitors
CN109053889B (zh) * 2018-07-25 2019-06-21 博奥信生物技术（南京）有限公司 一种抗人pd1单克隆抗体及用途
CN108948202A (zh) * 2018-07-25 2018-12-07 博奥信生物技术（南京）有限公司 一种抗人pd1单克隆抗体及其用途
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
WO2020021061A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Humanized anti-pd-1 antibodies and uses thereof
MX2021000726A (es) 2018-07-26 2021-03-25 Bristol Myers Squibb Co Terapia combinada de gen de activacion de linfocitos 3(lag-3) para el tratamiento del cancer.
WO2020030571A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of a pd-1 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
US20210236633A1 (en) 2018-08-06 2021-08-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers
WO2020031107A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
ES2974964T3 (es) 2018-08-16 2024-07-02 Innate Tumor Immunity Inc Moduladores de NLRP3 derivados de imidazo[4,5-c]quinolina
ES2930171T3 (es) 2018-08-16 2022-12-07 Innate Tumor Immunity Inc Moduladores de NLRP3 derivados de imidazo[4,5-C]quinolina
SG11202101486RA (en) 2018-08-16 2021-03-30 Innate Tumor Immunity Inc Substitued 4-amino-1h-imidazo[4,5-c]quinoline compounds and improved methods for their preparation
CN112955221A (zh) 2018-08-27 2021-06-11 皮里斯制药有限公司 包含cd137/her2双特异性试剂和pd-1轴抑制剂的组合疗法及其用途
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療
WO2020044252A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Novartis Ag Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof
WO2020049534A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Novartis Ag Sting agonist and combination therapy thereof for the treatment of cancer
BR112021004287A2 (pt) 2018-09-07 2021-08-03 Pfizer Inc. anticorpos anti-avss8 e composições e usos dos mesmos
WO2020053742A2 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Novartis Ag Anti-hla-hbv peptide antibodies
MX2021002742A (es) 2018-09-11 2021-08-11 Curis Inc Terapia combinada con un inhibidor de la fosfoinositida 3-quinasa con un resto de unión a zinc.
WO2020053654A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
EP3849606A4 (en) 2018-09-13 2022-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of pd-1 antagonist and lag3 antagonist for treating non-microsatellite instablity-high/proficient mismatch repair colorectal cancer
JP2022501361A (ja) 2018-09-19 2022-01-06 アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド バリアントｃｄ８０融合タンパク質および関連構築物の方法および使用
KR20210064269A (ko) 2018-09-20 2021-06-02 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. 동결보존된 종양 샘플로부터의 til의 확장
JP6800191B2 (ja) * 2018-09-21 2020-12-16 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
EP3856771A4 (en) 2018-09-25 2022-06-29 Harpoon Therapeutics, Inc. Dll3 binding proteins and methods of use
EP3856350A1 (en) 2018-09-27 2021-08-04 Marengo Therapeutics, Inc. Csf1r/ccr2 multispecific antibodies
US20220047633A1 (en) 2018-09-28 2022-02-17 Novartis Ag Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies
EP3856782A1 (en) 2018-09-28 2021-08-04 Novartis AG Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies
IL305106A (en) 2018-09-29 2023-10-01 Novartis Ag A process for producing a compound to inhibit the activity of SHP2
WO2020072821A2 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
JP2022512642A (ja) 2018-10-09 2022-02-07 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー がんを治療するための抗ＭｅｒＴＫ抗体
WO2020075790A1 (ja) 2018-10-11 2020-04-16 小野薬品工業株式会社 Ｓｔｉｎｇ作動化合物
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
MA53862A (fr) 2018-10-12 2022-01-19 Xencor Inc Protéines de fusion fc d'il-15/il-15ralpha ciblant pd-1 et utilisations dans des polythérapies faisant intervenir celles-ci
WO2020079581A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Novartis Ag Tumor mutation burden alone or in combination with immune markers as biomarkers for predicting response to targeted therapy
IL308722B1 (en) 2018-10-17 2024-09-01 Biolinerx Ltd Treatment of metastatic adenocarcinoma of the pancreas
WO2020079164A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of a big-h3 antagonist and an immune checkpoint inhibitor for the treatment of solid tumor
CA3117016A1 (en) 2018-10-19 2020-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for melanoma
MX2021004603A (es) 2018-10-22 2021-09-08 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dosificacion.
CN112912403A (zh) 2018-10-23 2021-06-04 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
US20230021500A1 (en) 2018-10-29 2023-01-26 Mersana Therapeutics, Inc. Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
US20230053449A1 (en) 2018-10-31 2023-02-23 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
BR112021007626A2 (pt) 2018-11-01 2021-10-13 Juno Therapeutics, Inc. Receptores antigênicos quiméricos específicos pa-ra receptor acoplado à proteína g receptor de classe c, grupo 5, membro d (gprc5d)
MX2021005024A (es) 2018-11-01 2021-07-21 Juno Therapeutics Inc Metodos de tratamiento que utilizan receptores de antigenos quimericos especificos para antigeno de maduracion de celulas b.
EP3873464A4 (en) 2018-11-01 2022-06-08 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS AS INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS
EP3877366A4 (en) 2018-11-06 2022-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL SUBSTITUTED TRICYCLIC COMPOUNDS AS INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS
US20220001026A1 (en) 2018-11-08 2022-01-06 Modernatx, Inc. Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients
PL3880186T3 (pl) 2018-11-14 2024-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Doogniskowe podawanie inhibitorów pd-1 do leczenia raka skóry
JP2022513036A (ja) 2018-11-14 2022-02-07 バイエル アクチェンゲゼルシャフト がんを治療するための、抗ｃｅａｃａｍ６および抗ｐｄ－１抗体または抗ｐｄ－ｌ１抗体のいずれかの医薬組み合わせ
TW202028222A (zh) 2018-11-14 2020-08-01 美商Ionis製藥公司 Foxp3表現之調節劑
US11274150B2 (en) 2018-11-16 2022-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Anti-human natural killer cell inhibitory receptor group 2A protein (NKG2A) antibodies
AU2019379179A1 (en) 2018-11-16 2021-06-10 Arqule, Inc. Pharmaceutical combination for treatment of cancer
US20220008465A1 (en) 2018-11-16 2022-01-13 Juno Therapeutics, Inc. Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies
JP2022507606A (ja) 2018-11-16 2022-01-18 ネオイミューンテック， インコーポレイテッド Ｉｌ－７タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせで腫瘍を治療する方法
WO2020106621A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Board Of Regents, The University Of Texas System A modular, polycistronic vector for car and tcr transduction
BR112021009078A8 (pt) 2018-11-20 2023-02-07 Merck Sharp & Dohme Antagonistas substituídos de receptor de adenosina de aminotriazolopirimidina e aminotriazolopirazina, composições farmacêuticas e seus usos
WO2020104479A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers and resistant cancers with anti transferrin receptor 1 antibodies
WO2020104496A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Bispecific antibody targeting transferrin receptor 1 and soluble antigen
SG11202104900SA (en) 2018-11-20 2021-06-29 Univ Cornell Macrocyclic complexes of radionuclides and their use in radiotherapy of cancer
WO2020106560A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
EP3886842A1 (en) 2018-11-26 2021-10-06 Debiopharm International SA Combination treatment of hiv infections
WO2020111018A1 (ja) 2018-11-27 2020-06-04 小野薬品工業株式会社 免疫チェックポイント阻害薬およびｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ療法との併用によるがん治療
WO2020112581A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2, 3-dioxygenase (ido) inhibitors
SG11202105609RA (en) 2018-11-28 2021-06-29 Univ Texas Multiplex genome editing of immune cells to enhance functionality and resistance to suppressive environment
BR112021010248A2 (pt) 2018-11-29 2021-08-17 Board Of Regents, The University Of Texas System métodos para expansão ex vivo de células naturais killer e uso dos mesmos
JP7406556B2 (ja) 2018-11-30 2023-12-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド Ｈｉｖ療法に有用な化合物
WO2020109570A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Gbg Forschungs Gmbh Method for predicting the response to cancer immunotherapy in cancer patients
BR112021010427B1 (pt) 2018-11-30 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp Compostos derivados de amino triazolo quinazolina substituídos na posição 9 como antagonistas de receptores de adenosina, suas composições farmacêuticas e seus usos
CN113710256A (zh) 2018-11-30 2021-11-26 朱诺治疗学股份有限公司 使用过继细胞疗法的治疗方法
WO2020117988A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
WO2020117849A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Bristol-Myers Squibb Company Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring
WO2020115261A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
MA54448A (fr) 2018-12-11 2021-10-20 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Dérivés naphthyridine et quinoléine en tant qu'inhibiteurs de alk5
WO2020120592A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating melanoma
EP3898699A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers by immuno-modulation using antibodies against cathespin-d
WO2020128972A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
US11618776B2 (en) 2018-12-20 2023-04-04 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric Fc fusion proteins containing IL-15/IL-15RA and NKG2D antigen binding domains
EP3898974A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Onxeo New conjugated nucleic acid molecules and their uses
KR20210107731A (ko) 2018-12-21 2021-09-01 노파르티스 아게 Pmel17에 대한 항체 및 이의 접합체
WO2020127885A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compositions for treating cancers and resistant cancers
AU2019403445A1 (en) 2018-12-21 2021-07-29 Aim Immunotech Inc. Compositions and methods for cancer therapy
CN113228190B (zh) 2018-12-23 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 分类和/或鉴定癌症亚型的系统和方法
MX2021007639A (es) 2018-12-27 2021-08-11 Amgen Inc Formulaciones de virus liofilizadas.
US20220073626A1 (en) 2019-01-03 2022-03-10 Institut National De La Santé Et De La Recheche Médicale (Inserm) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cd8+ t cell-dependent immune responses in subjects suffering from cancer
US11370777B2 (en) 2019-01-09 2022-06-28 Celgene Corporation Solid forms comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and salts thereof, and compositions comprising and methods of using the same
MX2021008321A (es) 2019-01-09 2021-10-13 Celgene Corp Composiciones farmaceuticas que comprenden (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-d ioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)bencil)piperaz in-1-il)-3-fluorobenzonitrilo y metodos para su uso.
JP7467479B2 (ja) 2019-01-09 2024-04-15 セルジーン コーポレイション 多発性骨髄腫の治療における抗増殖化合物及び第２の活性薬剤とそれらの併用方法
CN111423510B (zh) 2019-01-10 2024-02-06 迈威(上海)生物科技股份有限公司 重组抗人pd-1抗体及其应用
WO2020150116A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
EP3911416B1 (en) 2019-01-14 2024-06-12 Innate Tumor Immunity, Inc. Substituted quinazolines as nlrp3 modulators, for use in the treatment of cancer
US20220089572A1 (en) 2019-01-14 2022-03-24 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
JP7506079B2 (ja) 2019-01-14 2024-06-25 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド がんの治療に用いるためのヘテロ環ｎｌｒｐ３モジュレーター
SG11202107396RA (en) 2019-01-21 2021-08-30 Sanofi Sa Therapeutic rna and anti-pd1 antibodies for advanced stage solid tumor cancers
TW202043466A (zh) 2019-01-25 2020-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 編碼ccl21之重組棒狀病毒
KR20210122272A (ko) 2019-01-29 2021-10-08 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 수용체 티로신 키나제 유사 고아 수용체 1(ror1)에 특이적인 항체 및 키메라 항원 수용체
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
WO2020157131A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for identifying whether a subject suffering from a cancer will achieve a response with an immune-checkpoint inhibitor
WO2020160375A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments for cancer comprising belantamab mafodotin and an anti ox40 antibody and uses and methods thereof
WO2020161083A1 (en) 2019-02-04 2020-08-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for modulating blood-brain barrier
BR112021015487A2 (pt) 2019-02-12 2021-10-05 Novartis Ag Combinação farmacêutica que compreende tno155 e um inibidor de pd-1
MX2021009371A (es) 2019-02-12 2021-09-10 Sumitomo Pharma Oncology Inc Formulaciones que comprenden inhibidores de proteina cinasa heterociclicos.
WO2020165370A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
KR20210129672A (ko) 2019-02-15 2021-10-28 노파르티스 아게 치환된 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
MA54947A (fr) 2019-02-15 2021-12-22 Incyte Corp Biomarqueurs de kinase 2 dépendant de la cycline et leurs utilisations
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
CN113490528A (zh) 2019-02-15 2021-10-08 诺华股份有限公司 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
EP3924521A4 (en) 2019-02-15 2023-03-29 IncellDx, Inc. BLADDER-ASSOCIATED SPECIMEN ASSAY, IDENTIFICATION AND TREATMENT OF BLADDER-ASSOCIATED NEOPLASIA, AND KITS FOR USE THEREOF
DK3927370T3 (da) 2019-02-19 2024-05-21 Turnstone Biologics Corp Fremgangsmåder til frembringelse af autologe T-celler, der kan anvendes til cancerbehandling, og sammensætninger deraf
AU2020228296A1 (en) 2019-02-28 2021-10-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Administration of PD-1 inhibitors for treating skin cancer
BR112021017551A2 (pt) 2019-03-05 2021-11-09 Amgen Inc Uso de vírus oncolíticos para o tratamento de câncer
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
EP3935085A1 (en) 2019-03-06 2022-01-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Il-4/il-13 pathway inhibitors for enhanced efficacy in treating cancer
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
EP3941503A1 (en) 2019-03-19 2022-01-26 Fundació Privada Institut d'Investigació Oncològica de Vall-Hebron Combination therapy with omomyc and an antibody binding pd-1 or ctla-4 for the treatment of cancer
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
SG11202110449YA (en) 2019-03-26 2021-10-28 Univ Michigan Regents Small molecule degraders of stat3
CN113891748A (zh) 2019-03-28 2022-01-04 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
KR20210146348A (ko) 2019-03-28 2021-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
CA3134439A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Institut Curie Interleukin-2 variants with modified biological activity
TW202102543A (zh) 2019-03-29 2021-01-16 美商安進公司 溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途
BR112021019328A2 (pt) 2019-03-29 2021-11-30 Myst Therapeutics Llc Métodos ex vivo para produzir um produto terapêutico de célula t e composições e métodos relacionados
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
EP3947403A1 (en) 2019-03-29 2022-02-09 The Regents Of The University Of Michigan Stat3 protein degraders
SG11202109274TA (en) 2019-04-03 2021-10-28 Targimmune Therapeutics Ag Immunotherapy for the treatment of cancer
WO2020205688A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
AR118619A1 (es) * 2019-04-10 2021-10-20 Bio Thera Solutions Ltd Anticuerpos de unión a pd-1
JP2022528472A (ja) * 2019-04-11 2022-06-10 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 抗ｉｌｄｒ２抗体とｐｄ－１アンタゴニストの組み合わせ
KR20210152504A (ko) 2019-04-12 2021-12-15 바스큘라 바이오제닉스 리미티드 항종양 요법의 방법
CN113811329A (zh) * 2019-04-19 2021-12-17 天科雅生物科技有限公司 抗pd-1抗体和其用途
EP3725370A1 (en) 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
EP3963109A1 (en) 2019-04-30 2022-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
MA55805A (fr) 2019-05-03 2022-03-09 Flagship Pioneering Innovations V Inc Métodes de modulation de l'activité immunitaire
WO2020225552A1 (en) 2019-05-06 2020-11-12 Medimmune Limited Combination of monalizumab, durvalumab, chemotherapy and bevacizumab or cetuximab for the treatment of colorectal cancer
WO2020226633A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Immunicom, Inc. Increasing responses to checkpoint inhibitors by extracorporeal apheresis
JP7556502B2 (ja) 2019-05-09 2024-09-26 フジフィルム セルラー ダイナミクス，インコーポレイテッド ヘパトサイトの作製方法
CA3136568A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of pd-1 inhibitors and lag-3 inhibitors for enhanced efficacy in treating cancer
MX2021013908A (es) 2019-05-15 2022-03-11 Neotx Therapeutics Ltd Tratamiento para el cáncer.
CN114302875A (zh) 2019-05-16 2022-04-08 斯汀塞拉股份有限公司 氧代吖啶基乙酸衍生物及使用方法
US20220251079A1 (en) 2019-05-16 2022-08-11 Stingthera, Inc. Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use
TW202110431A (zh) 2019-05-17 2021-03-16 美商癌症預防製藥股份有限公司 治療家族性腺瘤性瘜肉症之方法
WO2020236668A1 (en) 2019-05-17 2020-11-26 Gb006, Inc. Leukadherin-1 alone or in combination for use in the treatment of cancer
IL266728B (en) 2019-05-19 2020-11-30 Yeda Res & Dev Identification of recurrent mutant neopeptides
CN114555610A (zh) 2019-05-20 2022-05-27 麻省理工学院 硼酸酯前药及其用途
CN113874036A (zh) 2019-05-24 2021-12-31 辉瑞公司 使用cdk抑制剂的联合治疗
WO2020243570A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and combination therapy
JP2022534982A (ja) 2019-05-30 2022-08-04 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 細胞局在化シグネチャーおよびその使用
WO2020243563A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures for suitability to immuno-oncology therapy
WO2020247974A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 The University Of Chicago Methods and compositions for treating cancer with collagen binding drug carriers
BR112021024402A2 (pt) 2019-06-03 2022-02-15 Univ Chicago Métodos e composições para tratamento de câncer com adjuvantes direcionados ao câncer
US20210038684A1 (en) 2019-06-11 2021-02-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Compositions and Methods for Cancer Immunotherapy
WO2020252353A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Vanderbilt University Amino acid transport inhibitors and the uses thereof
CN114269715A (zh) 2019-06-12 2022-04-01 范德比尔特大学 作为氨基酸转运抑制剂的二苄基胺
KR20220024495A (ko) 2019-06-14 2022-03-03 틸트 바이오세러퓨틱스 오이 종양용해성 아데노바이러스 및 체크포인트 억제제 조합 요법
WO2020255011A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody
US20220233685A1 (en) 2019-06-18 2022-07-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and anti-pd-1 antibody
WO2020260547A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Rigontec Gmbh Design method for optimized rig-i ligands
KR20220038362A (ko) 2019-07-02 2022-03-28 프레드 헛친슨 켄서 리서치 센터 재조합 ad35 벡터 및 관련 유전자 요법 개선
US11529350B2 (en) 2019-07-03 2022-12-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof
TWI845231B (zh) 2019-07-05 2024-06-11 日商小野藥品工業股份有限公司 以pd-1/cd3雙特異性蛋白質所進行之血液性癌症治療
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3138560A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Shaomeng Wang Imidazopyrimidines as eed inhibitors and the use thereof
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
US11083705B2 (en) 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
US12036204B2 (en) 2019-07-26 2024-07-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
EP4004548A1 (en) 2019-07-29 2022-06-01 Yeda Research and Development Co. Ltd Methods of treating and diagnosing lung cancer
WO2021021767A1 (en) * 2019-07-30 2021-02-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3/tigit trispecific antibodies and anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
JP2022542437A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 ランティオペプ ベスローテン ヴェンノーツハップ 癌の処置に用いるアンジオテンシン２型（ａｔ２）受容体アゴニスト
TW202120500A (zh) 2019-08-02 2021-06-01 美商梅爾莎納醫療公司 干擾素基因刺激蛋白（ｓｔｉｎｇ）激動劑化合物及用途
CA3149537A1 (en) 2019-08-05 2021-02-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Biomarkers for determining the efficacy of immune checkpoint inhibitors
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
WO2021025140A1 (ja) 2019-08-08 2021-02-11 小野薬品工業株式会社 二重特異性タンパク質
MX2022001732A (es) 2019-08-12 2022-05-06 Purinomia Biotech Inc Metodos y composiciones para promover y potenciar la respuesta inmunitaria mediada por linfocitos t dirigida a la adcc de las celulas con expresion de cd39.
AR119765A1 (es) 2019-08-14 2022-01-12 Incyte Corp Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2
GB201912107D0 (en) 2019-08-22 2019-10-09 Amazentis Sa Combination
WO2021041532A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
AU2020336381A1 (en) 2019-08-27 2022-03-03 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon E3 ligase inhibitors
JP2022545741A (ja) 2019-08-30 2022-10-28 アジェナス インコーポレイテッド 抗ｃｄ９６抗体およびその使用方法
WO2021048292A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
US12121565B2 (en) 2019-09-13 2024-10-22 Duke University Methods of treatment of specific cancers with NLRP3 inhibitors and anti-PD1/PD-L1 antibodies
MX2022003005A (es) 2019-09-16 2022-04-07 Surface Oncology Inc Composiciones y metodos de anticuerpos anti-cd39.
EP4031540A1 (en) 2019-09-17 2022-07-27 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted, saturated and unsaturated n-heterocyclic carboxamides and related compounds for their use in the treatment of medical disorders
AU2020349516A1 (en) 2019-09-17 2022-03-17 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted imidazole carboxamides and their use in the treatment of medical disorders
CA3151022A1 (en) 2019-09-17 2021-03-25 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted n-heterocyclic carboxamides as acid ceramidase inhibitors and their use as medicaments
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
WO2021053556A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Novartis Ag Nkg2d fusion proteins and uses thereof
CN114786776A (zh) 2019-09-18 2022-07-22 拉姆卡普生物阿尔法股份公司 针对ceacam5和cd3的双特异性抗体
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
WO2021055756A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 The Regents Of The University Of Michigan Spirocyclic androgen receptor protein degraders
BR112022004316A2 (pt) 2019-09-22 2022-06-21 Bristol Myers Squibb Co Caracterização espacial quantitativa para terapia de antagonista lag-3
CA3151078A1 (en) 2019-09-25 2021-04-01 Surface Oncology, Inc. Anti-il-27 antibodies and uses thereof
KR20220066950A (ko) 2019-09-25 2022-05-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암 요법을 위한 복합 바이오마커
AU2020351751A1 (en) 2019-09-25 2022-04-21 Seagen Inc. Combination anti-CD30 ADC, anti-PD-1 and chemotherapeutic for treatment of hematopoietic cancers
EP4034537A1 (en) 2019-09-26 2022-08-03 Novartis AG Antiviral pyrazolopyridinone compounds
CA3155173A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
AU2020358726A1 (en) 2019-10-01 2022-04-07 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
US11851466B2 (en) 2019-10-03 2023-12-26 Xencor, Inc. Targeted IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins
WO2021064180A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for modulating macrophages polarization
KR20220099970A (ko) 2019-10-11 2022-07-14 인사이트 코포레이션 Cdk2 억제제로서의 이환식 아민
TW202128757A (zh) 2019-10-11 2021-08-01 美商建南德克公司 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白
JOP20220083A1 (ar) 2019-10-14 2023-01-30 Incyte Corp حلقات غير متجانسة ثنائية الحلقة كمثبطات لـ fgfr
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20240301497A1 (en) 2019-10-17 2024-09-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing nasal intestinal type adenocarcinomas
JP2022553306A (ja) 2019-10-21 2022-12-22 ノバルティス アーゲー Ｔｉｍ－３阻害剤およびその使用
US20240301053A1 (en) 2019-10-21 2024-09-12 Novartis Ag Combination therapies with venetoclax and tim-3 inhibitors
EP4048304A1 (en) 2019-10-22 2022-08-31 Institut Curie Immunotherapy targeting tumor neoantigenic peptides
WO2021081353A1 (en) 2019-10-23 2021-04-29 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic rig-i-like receptor agonists
CN114630679A (zh) 2019-10-25 2022-06-14 第一三共株式会社 抗garp抗体和免疫调节剂的组合
NL2024108B1 (en) 2019-10-26 2021-07-19 Vitroscan B V Methods and apparatus for measuring immune-cell mediated anti-tumoroid responses
BR112022008074A2 (pt) 2019-10-28 2022-07-12 Shanghai Inst Materia Medica Cas Composto de ácido oxocarboxílico heterocíclico de cinco membros e uso médico do mesmo
US20240122938A1 (en) 2019-10-29 2024-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating uveal melanoma
AU2020374883A1 (en) 2019-10-29 2022-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist, a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor and a CBP/beta-catenin inhibitor for treating cancer
WO2021087458A2 (en) 2019-11-02 2021-05-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Targeting nonsense-mediated decay to activate p53 pathway for the treatment of cancer
US20220387529A1 (en) 2019-11-04 2022-12-08 Duke University Treatment for primary and metastatic cancer
EP4055392A1 (en) 2019-11-05 2022-09-14 Bristol-Myers Squibb Company M-protein assays and uses thereof
US12090147B2 (en) 2019-11-05 2024-09-17 Celgene Corporation Combination therapy with 2-(4-chlorophenyl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide
WO2021092220A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
WO2021092221A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
KR20220094193A (ko) 2019-11-07 2022-07-05 온세르나 테라퓨틱스, 인크. 종양 미세환경의 분류
CA3155754A1 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Reshma Abdulla RANGWALA Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
MX2022005474A (es) 2019-11-08 2022-06-02 Bristol Myers Squibb Co Tratamiento de melanoma con antagonistas del gen 3 de activacion de linfocitos (lag-3).
AU2020385113A1 (en) 2019-11-11 2022-05-19 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
US20230000864A1 (en) 2019-11-22 2023-01-05 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Solid dose pharmaceutical composition
EP3824954A1 (en) 2019-11-22 2021-05-26 Centre National de la Recherche Scientifique Device, apparatus and method for minibeam radiation therapy
IL293084A (en) 2019-11-22 2022-07-01 Theravance Biopharma R& D Ip Llc 5,1-Converted naphthyridines or quinolines as alk5 inhibitors
KR20220104217A (ko) 2019-11-26 2022-07-26 노파르티스 아게 Cd19 및 cd22 키메라 항원 수용체 및 이의 용도
IL293350A (en) 2019-11-27 2022-07-01 Myst Therapeutics Llc A method for producing tumor-reactive t cells using modulatory substances
TW202128155A (zh) 2019-11-27 2021-08-01 日商賽多利克公司 醫藥組成物
EP3831849A1 (en) 2019-12-02 2021-06-09 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
CR20220285A (es) 2019-12-04 2022-10-27 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021113644A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Multivir Inc. Combinations comprising a cd8+ t cell enhancer, an immune checkpoint inhibitor and radiotherapy for targeted and abscopal effects for the treatment of cancer
EP4069683A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Mersana Therapeutics, Inc. Dimeric compounds as sting agonists
WO2021119105A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Seagen Inc. Combination therapy with liv1-adc and pd-1 antagonist
AU2020402369A1 (en) 2019-12-13 2022-07-14 Samsung Bioepis Co., Ltd. Stable anti-PD-1 antibody pharmaceutical preparation
CN114786674A (zh) 2019-12-16 2022-07-22 拜耳公司 Ahr抑制剂和pd1抑制剂抗体的组合及其在癌症治疗中的用途
WO2021127217A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Combination anti-cancer therapies with inducers of iron-dependent cellular disassembly
US20230346901A1 (en) 2019-12-19 2023-11-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and vaccine compositions to treat cancers
KR20220118481A (ko) 2019-12-19 2022-08-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Dgk 억제제 및 체크포인트 길항제의 조합물
US20230044381A1 (en) * 2019-12-20 2023-02-09 Guangdong Feipeng Pharmaceutical Co., Ltd Anti-human programmed death-1 monoclonal antibody
US20230057071A1 (en) 2019-12-20 2023-02-23 Novartis Ag Combination of anti tim-3 antibody mbg453 and anti tgf-beta antibody nis793, with or without decitabine or the anti pd-1 antibody spartalizumab, for treating myelofibrosis and myelodysplastic syndrome
US20210205311A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Incyte Corporation Combination Therapy Comprising A2A/A2B and PD-1/PD-L1 Inhibitors
EP4084821A4 (en) 2020-01-03 2024-04-24 Marengo Therapeutics, Inc. CD33-BINDING MULTIFUNCTIONAL MOLECULES AND THEIR USES
AU2021206202A1 (en) 2020-01-07 2022-06-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Improved human methylthioadenosine/adenosine depleting enzyme variants for cancer therapy
EP4087842A1 (en) 2020-01-10 2022-11-16 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4090335A1 (en) 2020-01-17 2022-11-23 Novartis AG Combination comprising a tim-3 inhibitor and a hypomethylating agent for use in treating myelodysplastic syndrome or chronic myelomonocytic leukemia
WO2021144426A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
AU2021213969A1 (en) 2020-01-30 2022-09-01 ONA Therapeutics S.L. Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis
KR20210097882A (ko) 2020-01-30 2021-08-10 삼성바이오에피스 주식회사 안정한 항-pd-1 항체 약제학적 제제
EP4100126A1 (en) 2020-02-05 2022-12-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for discontinuing a treatment with a tyrosine kinase inhibitor (tki)
WO2021158938A1 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Il-10 and uses thereof
US20230106973A1 (en) 2020-02-17 2023-04-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for expansion of tumor infiltrating lymphocytes and use thereof
IL295896A (en) 2020-02-26 2022-10-01 Biograph 55 Inc c19 c38 bispecific antibodies
WO2021174208A1 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Myst Therapeutics, Llc Methods for ex vivo enrichment and expansion of tumor reactive t cells and related compositions thereof
EP4110955A1 (en) 2020-02-28 2023-01-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing, prognosing and managing treatment of breast cancer
WO2021171264A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Novartis Ag Dosing of a bispecific antibody that binds cd123 and cd3
WO2021171260A2 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Novartis Ag A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an erk inhibitor and a raf inhibitor or a pd-1 inhibitor
EP4114449A2 (en) 2020-03-05 2023-01-11 Neotx Therapeutics Ltd. Methods and compositions for treating cancer with immune cells
CA3170456A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Ellen Filvaroff Combination of an lsd-1 inhibitor and nivolumab for use in treating sclc or sqnsclc
BR112022016720A2 (pt) 2020-03-06 2022-11-16 Ona Therapeutics S L Anticorpos anti-cd36 e seu uso para tratamento de câncer
TW202140027A (zh) 2020-03-06 2021-11-01 美商英塞特公司 包含ａｘｌ／ｍｅｒ及ｐｄ—１／ｐｄ／ｌ１抑制劑之組合療法
EP4114450A1 (en) * 2020-03-06 2023-01-11 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut- Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Modulating anti-tumor immunity
WO2021183318A2 (en) 2020-03-09 2021-09-16 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions relating to improved combination therapies
EP3878446A1 (en) 2020-03-09 2021-09-15 Universite De Geneve Hsd11b1 inhibitors for use in immunotherapy and uses thereof
IL296673A (en) 2020-03-23 2022-11-01 Bristol Myers Squibb Co Anti-ccr8 antibodies for cancer treatment
US20230159573A1 (en) 2020-03-26 2023-05-25 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule stat protein degraders
JP2023519346A (ja) 2020-03-27 2023-05-10 メンドゥス・ベスローテン・フェンノートシャップ 養子細胞療法の有効性を増強するための白血病由来の改変細胞のエクスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）使用
WO2021198777A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Trizell Ltd. Compositions and methods for treating cancer
CN113461824A (zh) 2020-03-31 2021-10-01 普米斯生物技术(珠海)有限公司 一种构建多特异性抗体的平台
US11673879B2 (en) 2020-03-31 2023-06-13 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Substituted pyrimidines and methods of use
WO2021205444A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of diagnosing cancer and predicting responsiveness to therapy
WO2021205631A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 Ｓｔｉｎｇ作動化合物
TW202200136A (zh) 2020-04-10 2022-01-01 日商小野藥品工業股份有限公司 癌治療方法
WO2021207689A2 (en) 2020-04-10 2021-10-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to cell therapy engineered with a chimeric antigen receptor targeting b-cell maturation antigen
WO2021209357A1 (en) 2020-04-14 2021-10-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer involving anti-icos and anti-pd1 antibodies, optionally further involving anti-tim3 antibodies
CN115397861A (zh) 2020-04-14 2022-11-25 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用于癌症的组合治疗
AU2021254794A1 (en) 2020-04-16 2022-12-15 Incyte Corporation Fused tricyclic KRAS inhibitors
AU2021260982B2 (en) 2020-04-21 2024-03-28 Novartis Ag Dosing regimen for treating a disease modulated by CSF-1R
JP2023524639A (ja) 2020-04-22 2023-06-13 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 患者特異的免疫療法用細胞の製造調整システム及び調整方法
US11827684B2 (en) 2020-04-22 2023-11-28 Merck Sharp & Dohme Llc Human interleukin-2 conjugates biased for the interleukin-2 receptor beta GAMMAc dimer and conjugated to a nonpeptidic, water-soluble polymer
TW202206100A (zh) 2020-04-27 2022-02-16 美商西健公司 癌症之治療
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
BR112022021684A2 (pt) 2020-05-01 2023-01-17 Ngm Biopharmaceuticals Inc Agente de ligação, anticorpo que liga especificamente ilt2 e ilt4 humanos, agente de ligação ou anticorpo, anticorpo, composição farmacêutica, polinucleotídeo isolado ou polinucleotídeos, vetor ou vetores, célula isolada, método para interromper, inibir ou bloquear a ligação de ilt2 e/ou ilt4, método para interromper, inibir ou bloquear a supressão induzida por ilt2 e/ou ilt4, método para inibir ou diminuir a atividade de células supressoras, método para intensificar ou aumentar a atividade de célula, método para intensificar ou aumentar a atividade de linfócito t citolítico (ctl), método para interromper, inibir ou bloquear a atividade de ilt2 e/ou ilt4, método para interromper, inibir ou bloquear ilt2 ou supressão induzida por ilt4, método para inibir ou diminuir a atividade de mdsc, método para intensificar ou aumentar a atividade de ctl, método para tratar câncer em um sujeito, método para inibir o crescimento tumoral em um sujeito, método para aumentar ou intensificar uma resposta imune, método para inibir o relapso de tumor ou reaparecimento de tumor em um sujeito, método para induzir uma imunidade persistente ou a longo prazo, método para ativar células mieloides, uso do agente de ligação ou anticorpo, composição farmacêutica e combinação
WO2021224186A1 (en) 2020-05-04 2021-11-11 Institut Curie New pyridine derivatives as radiosensitizers
EP4146345A2 (en) 2020-05-05 2023-03-15 Teon Therapeutics, Inc. Cannabinoid receptor type 2 (cb2) modulators and uses thereof
MX2022013843A (es) 2020-05-06 2022-11-30 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de il4i1 y metodos de uso.
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
KR20230012559A (ko) 2020-05-19 2023-01-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 암 치료를 위한 결합 분자
CN115968377A (zh) 2020-05-20 2023-04-14 居里研究所 单域抗体及其在癌症治疗中的用途
CN115803084A (zh) 2020-05-21 2023-03-14 得克萨斯大学体系董事会 具有vgll1特异性的t细胞受体和其用途
US20210403567A1 (en) 2020-05-26 2021-12-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cervical cancer by administering a pd-1 inhibitor
US20230233474A1 (en) 2020-05-28 2023-07-27 Modernatx, Inc. Use of mrnas encoding ox40l, il-23 and il-36gamma for treating cancer
CA3180060A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Zongmin ZHAO Living cells engineered with polyphenol-functionalized biologically active nanocomplexes
AU2021285044A1 (en) 2020-06-03 2022-12-08 Institute For Research In Biomedicine Combination of an ATP-hydrolyzing enzyme and an immune checkpoint modulator and uses thereof
WO2021247836A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for targeting shp-2 to overcome resistance
KR20230020501A (ko) 2020-06-03 2023-02-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 CD80 세포외 도메인 Fc-융합 단백질을 인코딩하는 재조합 랍도바이러스
EP4165041A1 (en) 2020-06-10 2023-04-19 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Naphthyridine derivatives useful as alk5 inhibitors
US20230332104A1 (en) 2020-06-11 2023-10-19 Novartis Ag Zbtb32 inhibitors and uses thereof
AR122644A1 (es) 2020-06-19 2022-09-28 Onxeo Nuevas moléculas de ácido nucleico conjugado y sus usos
BR112022026202A2 (pt) 2020-06-23 2023-01-17 Novartis Ag Regime de dosagem compreendendo derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
WO2021260443A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines
WO2021262969A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 The General Hospital Corporation Materials and methods of treating cancer
WO2021260675A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. Agents for sensitizing solid tumors to treatment
MX2022015891A (es) 2020-06-25 2023-01-24 Celgene Corp Metodos para tratar cancer con terapias combinadas.
CA3187576A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Amgen Inc. Il-10 muteins and fusion proteins thereof
CN116209677A (zh) * 2020-06-26 2023-06-02 索伦托药业有限公司 抗pd1抗体及其用途
CA3184366A1 (en) 2020-06-29 2022-01-06 Darby Rye Schmidt Viruses engineered to promote thanotransmission and their use in treating cancer
CN115997123A (zh) 2020-06-30 2023-04-21 国家医疗保健研究所 用于预测实体癌患者在术前辅助治疗后复发和/或死亡风险的方法
EP4171617A1 (en) 2020-06-30 2023-05-03 Mendus B.V. Use of leukemia-derived cells in ovarian cancer vaccines
JP2023531290A (ja) 2020-06-30 2023-07-21 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法及び根治手術後の固形がんを患っている患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法
BR112023000248A2 (pt) 2020-07-07 2023-01-31 Celgene Corp Composições farmacêuticas compreendendo (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)óxi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzo¬nitrila e métodos de uso das mesmas
WO2022008519A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 BioNTech SE Therapeutic rna for hpv-positive cancer
WO2022009157A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Novartis Ag Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors
WO2022011204A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule androgen receptor protein degraders
US20230233690A1 (en) 2020-07-10 2023-07-27 The Regents Of The University Of Michigan Androgen receptor protein degraders
JP2023535610A (ja) 2020-07-28 2023-08-18 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル ガンを予防及び処置するための方法及び組成物
WO2022029573A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Novartis Ag Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
US20230416364A1 (en) 2020-08-13 2023-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods of redirecting of il-2 to target cells of interest
AU2021333779A1 (en) 2020-08-26 2023-04-13 Marengo Therapeutics, Inc. Methods of detecting TRBC1 or TRBC2
US20230323470A1 (en) 2020-08-26 2023-10-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer by administering a pd-1 inhibitor
BR112023003427A2 (pt) 2020-08-28 2023-03-21 Bristol Myers Squibb Co Terapia com antagonista de lag-3 para carcinoma hepatocelular
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
US20230321285A1 (en) 2020-08-31 2023-10-12 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
EP4204453A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and immunotherapy
CN116348599A (zh) * 2020-08-31 2023-06-27 博奥信生物技术（南京）有限公司 Pd-1结合抗体及其用途
WO2022043558A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
AU2021337223A1 (en) 2020-09-02 2023-03-16 Msd International Gmbh Combination therapy of a PD-1 antagonist and an antagonist for VEGFR-2 for treating patients with cancer
AU2021337650A1 (en) 2020-09-03 2023-05-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer pain by administering a pd-1 inhibitor
AU2021341521A1 (en) 2020-09-14 2023-03-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterologous prime boost vaccine
EP4217394A1 (en) 2020-09-24 2023-08-02 Merck Sharp & Dohme LLC Stable formulations of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and hyaluronidase variants and fragments thereof and methods of use thereof
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
EP4222171A1 (en) 2020-10-02 2023-08-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of antibodies for treating cancer with reduced cytokine release syndrome
JP2023544410A (ja) 2020-10-05 2023-10-23 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー タンパク質を濃縮するための方法
KR20230084476A (ko) 2020-10-08 2023-06-13 타르그이뮨 테라퓨틱스 아게 암의 치료를 위한 면역요법
EP4229090A1 (en) 2020-10-16 2023-08-23 Université d'Aix-Marseille Anti-gpc4 single domain antibodies
EP4232453A1 (en) 2020-10-20 2023-08-30 Institut Curie Metallic trans-(n-heterocyclic carbene)-amine-platinum complexes and uses thereof for treating cancer
KR20230093282A (ko) 2020-10-23 2023-06-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 폐암에 대한 lag-3 길항제 요법
WO2022084531A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating glioma
CA3196535A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Alfredo C. Castro Combination of an ahr inhibitor with a pdx inhibitor or doxorubicine
CN116390757A (zh) 2020-10-28 2023-07-04 卫材R&D管理有限公司 用于治疗肿瘤的药物组合物
US20220133902A1 (en) * 2020-11-04 2022-05-05 Heidelberg Pharma Research Gmbh Composition Comprising a Combination of Immune Checkpoint Inhibitor and Antibody-Amatoxin Conjugate for Use in Cancer Therapy
EP4240424A1 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Heidelberg Pharma Research GmbH Composition comprising a combination of immune checkpoint inhibitor and antibody-amatoxin conjugate for use in cancer therapy
WO2022097060A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
MX2023005362A (es) 2020-11-06 2023-06-22 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de proteina de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de muerte programada 1 (pd-l1) y sales y formas cristalinas del mismo.
TW202233248A (zh) 2020-11-08 2022-09-01 美商西健公司 組合療法
JPWO2022102731A1 (ko) 2020-11-13 2022-05-19
IL302728A (en) 2020-11-13 2023-07-01 Catamaran Bio Inc Genetically modified natural killer cells and methods of using them
EP4244391A1 (en) 2020-11-16 2023-09-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
EP4244392A1 (en) 2020-11-16 2023-09-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
CA3200671A1 (en) 2020-11-17 2022-05-27 Seagen Inc. Methods of treating cancer with a combination of tucatinib and an anti-pd-1/anti-pd-l1 antibody
US20230416196A1 (en) 2020-11-18 2023-12-28 Institut Curie Dimer of biguanidines and their therapeutic uses
EP4251645A1 (en) 2020-11-25 2023-10-04 Catamaran Bio, Inc. Cellular therapeutics engineered with signal modulators and methods of use thereof
TW202227089A (zh) 2020-11-30 2022-07-16 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 用於治療ｐｉｋ３ｃａ突變癌症的組合療法
US20220168293A1 (en) 2020-12-02 2022-06-02 Pfizer Inc. Time to resolution of axitinib-related adverse events
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
CA3201219A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Mir Ali Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
US20240050432A1 (en) 2020-12-08 2024-02-15 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Eganelisib for use in the treatment of pd-l1 negative cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022130206A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Pfizer Inc. TGFβr1 INHIBITOR COMBINATION THERAPIES
ES2967381T3 (es) 2020-12-18 2024-04-30 Lamkap Bio Beta Ag Anticuerpos biespecíficos contra CEACAM5 y CD47
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
MX2023007650A (es) 2020-12-28 2023-09-11 Bristol Myers Squibb Co Metodos de tratamiento de tumores.
IL303648A (en) 2020-12-28 2023-08-01 Bristol Myers Squibb Co Antibody preparations and methods of using them
CN117500503A (zh) 2020-12-29 2024-02-02 因赛特公司 包含a2a/a2b抑制剂、pd-1/pd-l1抑制剂和抗cd73抗体的组合疗法
AU2022205648A1 (en) 2021-01-08 2023-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy using an anti-fucosyl-gm1 antibody
US20240317890A1 (en) 2021-01-14 2024-09-26 Institut Curie Her2 single domain antibodies variants and cars thereof
CN117529338A (zh) 2021-01-19 2024-02-06 威廉马歇莱思大学 多肽的骨特异性递送
EP4282413A1 (en) 2021-01-21 2023-11-29 Natural Medicine Institute Of Zhejiang Yangshengtang Co., Ltd. Composition and method for treating tumors
WO2022157715A1 (en) 2021-01-22 2022-07-28 Dcprime B.V. Methods of tumor vaccination
WO2022162569A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Novartis Ag Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof
JP2024505524A (ja) 2021-01-29 2024-02-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー プログラム死受容体１（ｐｄ－１）抗体の組成物及びその組成物を得る方法
AU2022213745A1 (en) * 2021-01-29 2023-09-07 Minghui Pharmaceutical (Hangzhou) Limited Antigen binding protein and use thereof
US20240139198A1 (en) 2021-02-10 2024-05-02 Curon Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Limited Method and combination for treating tumors
EP4291243A1 (en) 2021-02-12 2023-12-20 Synthorx, Inc. Lung cancer combination therapy with il-2 conjugates and an anti-pd-1 antibody or antigen-binding fragment thereof
EP4301733A1 (en) 2021-03-02 2024-01-10 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Substituted pyridines as dnmt1 inhibitors
WO2022187423A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon ligands
US20240190874A1 (en) 2021-03-03 2024-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule degraders of androgen receptor
CN117677634A (zh) 2021-03-05 2024-03-08 利达提斯有限公司 三聚体多肽及其在治疗癌症中的用途
WO2022189618A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Institut Curie Nitrogen-containing heterocycles as radiosensitizers
KR20230157388A (ko) 2021-03-12 2023-11-16 멘두스 비.브이. 백신접종의 방법 및 cd47 차단의 용도
US20240165094A1 (en) 2021-03-17 2024-05-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and compositions for treating melanoma
EP4308935A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Novartis AG Biomarkers for cancer and methods of use thereof
IL304966A (en) 2021-03-19 2023-10-01 Heidelberg Pharma Res B-lymphocyte specific Amatoxin conjugated antibodies
US11859021B2 (en) 2021-03-19 2024-01-02 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compounds for regulating trained immunity, and their methods of use
MX2023011007A (es) 2021-03-23 2023-12-07 Regeneron Pharma Metodos para tratar el cancer en pacientes inmunosuprimidos o inmunocomprometidos mediante la administracion de un inhibidor de pd-1.
AU2022245322A1 (en) 2021-03-25 2023-10-05 Oncxerna Therapeutics, Inc. Targeted therapies in cancer
TW202304506A (zh) 2021-03-25 2023-02-01 日商安斯泰來製藥公司 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症
CN117858719A (zh) 2021-03-29 2024-04-09 朱诺治疗学股份有限公司 使用检查点抑制剂疗法和car t细胞疗法的组合进行给药和治疗的方法
WO2022208353A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins and combinations thereof
JP2024512669A (ja) 2021-03-31 2024-03-19 フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド タノトランスミッションポリペプチド及び癌の処置におけるそれらの使用
WO2022212876A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 The Regents Of The University Of California Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
CA3214729A1 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Marilena GALLOTTA Combination therapies with cbl-b inhibitor compounds
CN117597359A (zh) 2021-04-08 2024-02-23 马伦戈治疗公司 与tcr结合的多功能分子及其用途
IL307556A (en) 2021-04-09 2023-12-01 Seagen Inc Cancer treatment methods using antibodies against TIGIT
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
EP4323356A1 (en) 2021-04-13 2024-02-21 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
US20240252668A1 (en) 2021-04-16 2024-08-01 Anne-Sophie BLUEMMEL Antibody drug conjugates and methods for making thereof
EP4326333A1 (en) 2021-04-20 2024-02-28 Seagen Inc. Modulation of antibody-dependent cellular cytotoxicity
WO2022223791A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cell senescence accumulation related disease
EP4329780A1 (en) 2021-04-29 2024-03-06 Yeda Research and Development Co. Ltd T cell receptors directed against ras-derived recurrent neoantigens and methods of identifying same
WO2022227015A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Il4i1 inhibitors and methods of use
WO2022236134A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Surface Oncology, Inc. Anti-il-27 antibodies and uses thereof
EP4337763A1 (en) 2021-05-10 2024-03-20 Institut Curie Methods for the treatment of cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
WO2022242737A1 (zh) 2021-05-21 2022-11-24 天津立博美华基因科技有限责任公司 药物组合及其用途
US20240239907A1 (en) 2021-05-25 2024-07-18 Edelweiss Immune Inc C-X-C Motif Chemokine Receptor 6 (CXCR6) Binding Molecules, and Methods of Using the Same
WO2022251359A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Bicyclic inhibitors of alk5 and methods of use
JP2024520067A (ja) 2021-05-26 2024-05-21 セントロ デ インミュノロヒア モレキュラル 上皮起源の腫瘍を有する患者の処置のための治療用組成物の使用
WO2022254337A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Novartis Ag Cd19 and cd22 chimeric antigen receptors and uses thereof
EP4346904A1 (en) 2021-06-03 2024-04-10 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and cetuximab
GB202107994D0 (en) 2021-06-04 2021-07-21 Kymab Ltd Treatment of cancer
US20240277842A1 (en) 2021-06-07 2024-08-22 Providence Health & Services - Oregon Cxcr5, pd-1, and icos expressing tumor reactive cd4 t cells and their use
JP2024522189A (ja) 2021-06-09 2024-06-11 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式ヘテロ環
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4353265A4 (en) 2021-06-10 2024-10-02 Ono Pharmaceutical Co METHOD OF TREATING CANCER BY MEANS OF A COMBINATION OF A CD47 INHIBITOR, AN IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR AND STANDARD THERAPY
TW202317623A (zh) 2021-06-14 2023-05-01 美商再生元醫藥公司 基於il2之治療劑及其使用方法
EP4355780A1 (en) 2021-06-18 2024-04-24 Alligator Bioscience AB Novel combination therapies and uses thereof
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US20240316104A1 (en) 2021-06-29 2024-09-26 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof
EP4362984A1 (en) 2021-07-02 2024-05-08 Yale University Compositions and methods for treating cancers
IL309642A (en) 2021-07-07 2024-02-01 Incyte Corp Tricyclic compounds as inhibitors of Kras
IL309831A (en) 2021-07-13 2024-02-01 BioNTech SE Multispecific binding agents against CD40 and CD137 in combined cancer therapy
EP4370515A1 (en) 2021-07-14 2024-05-22 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
AU2022314735A1 (en) 2021-07-19 2024-02-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of checkpoint inhibitors and an oncolytic virus for treating cancer
WO2023010080A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Seagen Inc. Treatment for cancer
CN118488964A (zh) 2021-07-30 2024-08-13 Ona疗法有限公司 抗cd36抗体及其治疗癌症的用途
WO2023012147A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies and methods of use
EP4380967A1 (en) 2021-08-04 2024-06-12 The Regents of the University of Colorado, a body corporate Lat activating chimeric antigen receptor t cells and methods of use thereof
WO2023011879A1 (en) 2021-08-05 2023-02-09 Institut Curie Scanning dynamic device for minibeams production
CN118284623A (zh) 2021-08-23 2024-07-02 伊莫尼塔斯治疗公司 抗cd161抗体及其用途
WO2023034864A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Yale University Compositions and methods for treating cancers
WO2023034290A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
IL310773A (en) 2021-09-02 2024-04-01 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des ?Ffentlichen Rechts Anti-CECAM6 antibodies with reduced side effects
TW202325306A (zh) 2021-09-02 2023-07-01 美商天恩治療有限公司 改良免疫細胞之生長及功能的方法
EP4399206A1 (en) 2021-09-08 2024-07-17 Redona Therapeutics, Inc. Papd5 and/or papd7 inhibiting 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
US20240316061A1 (en) 2021-09-17 2024-09-26 Institut Curie Bet inhibitors for treating pab1 deficient cancer
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2023051926A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 BioNTech SE Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists
JP2024537824A (ja) 2021-10-01 2024-10-16 インサイト・コーポレイション ピラゾロキノリンｋｒａｓ阻害剤
CA3234457A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Cytovia Therapeutics, Llc Natural killer cells and methods of use thereof
TW202327595A (zh) 2021-10-05 2023-07-16 美商輝瑞大藥廠 用於治療癌症之氮雜內醯胺化合物的組合
IL311771A (en) 2021-10-06 2024-05-01 BioNTech SE Multispecific binding agents against PD-L1 and CD137 in combination
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
EP4415824A1 (en) 2021-10-14 2024-08-21 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
CN118139648A (zh) * 2021-10-14 2024-06-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的替代的PD1-IL7v免疫缀合物
AR127408A1 (es) 2021-10-20 2024-01-17 Takeda Pharmaceuticals Co Composiciones dirigidas a bcma y métodos de uso de las mismas
TW202328198A (zh) 2021-10-21 2023-07-16 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 一種融合多肽及其用途
WO2023076880A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Foxo1-targeted therapy for the treatment of cancer
KR20240099331A (ko) 2021-10-28 2024-06-28 라이엘 이뮤노파마, 인크. 면역 세포를 배양하기 위한 방법
CN118176214A (zh) 2021-10-29 2024-06-11 百时美施贵宝公司 血液癌症的lag-3拮抗剂疗法
KR20240099363A (ko) 2021-10-29 2024-06-28 씨젠 인크. 항-pd-1 항체와 항-cd30 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법
WO2023079428A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
EP4427044A1 (en) 2021-11-03 2024-09-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and compositions for treating triple negative breast cancer (tnbc)
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
CN118234519A (zh) 2021-11-12 2024-06-21 诺华股份有限公司 用于治疗肺癌的组合疗法
WO2023083379A1 (zh) 2021-11-15 2023-05-19 中国科学院生物物理研究所 一种以白介素15为活性成份的融合蛋白构建体及其应用
WO2023089032A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Institut Curie Methods for the treatment of hrd cancer and brca-associated cancer
TW202320792A (zh) 2021-11-22 2023-06-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｋｒａｓ抑制劑之組合療法
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
WO2023102184A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors
WO2023099763A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Institut Curie Sirt6 inhibitors for use in treating resistant hrd cancer
TW202328438A (zh) 2021-12-08 2023-07-16 新加坡商泰莎治療有限公司 淋巴瘤之治療
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
MX2024007300A (es) 2021-12-16 2024-06-28 Valerio Therapeutics Nuevas moleculas de acido nucleico conjugado y sus usos.
EP4452327A1 (en) 2021-12-20 2024-10-30 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
EP4452257A1 (en) 2021-12-21 2024-10-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
TW202340215A (zh) 2021-12-22 2023-10-16 美商英塞特公司 Ｆｇｆｒ抑制劑之鹽及固體形式以及其製備方法
KR20240130705A (ko) 2021-12-30 2024-08-29 네오이뮨텍, 인코퍼레이티드 Il-7 단백질 및 vegf 길항제의 조합으로 종양을 치료하는 방법
AU2023204751A1 (en) 2022-01-07 2024-07-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating recurrent ovarian cancer with bispecific anti-muc16 x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies
IL314050A (en) 2022-01-26 2024-09-01 Bristol Myers Squibb Co Combined treatment method for hepatocellular carcinoma
WO2023154905A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Gilead Sciences, Inc. Antiviral pyrazolopyridinone compounds
WO2023154799A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Combination immunotherapy for treating cancer
KR20240149434A (ko) 2022-02-17 2024-10-14 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 암을 치료하기 위한 체크포인트 저해제 및 종양용해 바이러스의 조합
WO2023161453A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Amazentis Sa Uses of urolithins
IL314713A (en) 2022-02-25 2024-10-01 Bristol Myers Squibb Co Combined therapy for colorectal carcinoma
WO2023168404A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
WO2023169986A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Mabxience Research, S.L. Stable formulations for antibodies
WO2023172921A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Incyte Corporation Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor
AU2023230110A1 (en) 2022-03-08 2024-10-24 Alentis Therapeutics Ag Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability
WO2023172036A1 (ko) 2022-03-10 2023-09-14 주식회사 제넥신 두경부암 치료를 위한 삼중 복합약물 투여요법
TW202400232A (zh) 2022-03-16 2024-01-01 日商第一三共股份有限公司 多特異性分子與免疫檢查點抑制劑之組合
WO2023177772A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating recurrent epithelioid sarcoma with bispecific anti-muc16 x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies
WO2023178329A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of isolating polypeptides
WO2023180552A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Institut Curie Immunotherapy targeting tumor transposable element derived neoantigenic peptides in glioblastoma
WO2023187024A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Institut Curie Modified rela protein for inducing interferon expression and engineered immune cells with improved interferon expression
WO2023192478A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
WO2023196987A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
WO2023196988A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Modernatx, Inc. Methods of use of mrnas encoding il-12
WO2023194608A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Institut Curie Myeloid cells modified by chimeric antigen receptor and uses thereof for anti-cancer therapy
WO2023194607A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Institut Curie Myeloid cells modified by chimeric antigen receptor with cd40 and uses thereof for anti-cancer therapy
IL315992A (en) 2022-04-08 2024-11-01 Bristol Myers Squibb Company Identification, classification and quantification of tertiary lymphoid structures using machine learning
WO2023201369A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment
WO2023211972A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Medical University Of South Carolina Chimeric antigen receptor modified regulatory t cells for treating cancer
WO2023213764A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Transgene Fusion polypeptide comprising an anti-pd-l1 sdab and a member of the tnfsf
WO2023213763A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Transgene Poxvirus encoding a binding agent comprising an anti- pd-l1 sdab
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
TW202413412A (zh) 2022-05-12 2024-04-01 丹麥商珍美寶股份有限公司 在組合療法中能夠結合到ｃｄ２７之結合劑
AU2023272836A1 (en) 2022-05-16 2024-12-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating metastatic castration-resistant prostate cancer with bispecific anti-psma x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
US20240026001A1 (en) 2022-05-25 2024-01-25 Surface Oncology, Inc. Use of anti-il-27 antibodies
WO2023230554A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Pfizer Inc. Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer
TW202410916A (zh) 2022-05-27 2024-03-16 日商武田藥品工業股份有限公司 Ｃｄ３８結合融合蛋白之給藥
AR129423A1 (es) 2022-05-27 2024-08-21 Viiv Healthcare Co Compuestos útiles en la terapia contra el hiv
WO2023235847A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
TW202412744A (zh) 2022-06-07 2024-04-01 瑞士商意梭凱普公司 包括應用在食道黏膜之藥劑的藥物遞送系統及其應用
US20230399342A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Incyte Corporation Tricyclic triazolo compounds as dgk inhibitors
WO2023240156A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Tidal Therapeutics, Inc. Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
TW202413442A (zh) 2022-06-16 2024-04-01 美商希佛隆有限責任公司 抗pd-1抗體減弱之il-2免疫結合物及其用途
WO2023242351A1 (en) 2022-06-16 2023-12-21 Lamkap Bio Beta Ag Combination therapy of bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 and bispecific antibodies against ceacam5 and cd3
AR129675A1 (es) 2022-06-22 2024-09-18 Incyte Corp Inhibidores de cdk12 de aminas biciclicas
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
GB202209518D0 (en) 2022-06-29 2022-08-10 Snipr Biome Aps Treating & preventing E coli infections
WO2024003353A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Transgene Fusion protein comprising a surfactant-protein-d and a member of the tnfsf
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
WO2024015803A2 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Autonomous Therapeutics, Inc. Encrypted rna and methods of its use
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
EP4310197A1 (en) 2022-07-21 2024-01-24 Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda Method for identifying lung cancer patients for a combination treatment of immuno- and chemotherapy
TW202417052A (zh) * 2022-07-25 2024-05-01 美商艾澤西公司 以結合191p4d12蛋白質之抗體藥物結合物(adc)組合派姆單抗(pembrolizumab)治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌之患者之方法
WO2024023740A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Astrazeneca Ab Combinations of recombinant virus expressing interleukin-12 with pd-1/pd-l1 inhibitors
TW202412859A (zh) 2022-07-28 2024-04-01 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 抗體-藥物結合物及雙特異性檢查點抑制劑之組合
WO2024028386A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Ose Immunotherapeutics Multifunctional molecule directed against cd28
WO2024028794A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Temple Therapeutics BV Methods for treating endometrial and ovarian hyperproliferative disorders
WO2024030453A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating metastatic castration-resistant prostate cancer with bispecific anti-psma x anti-cd28 antibodies in combination with anti-pd-1 antibodies
WO2024031091A2 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma
WO2024033400A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sk2 inhibitor for the treatment of pancreatic cancer
WO2024033399A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sigmar1 ligand for the treatment of pancreatic cancer
WO2024040175A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Pulmatrix Operating Company, Inc. Methods for treating cancer using inhaled angiogenesis inhibitor
WO2024054418A1 (en) * 2022-09-08 2024-03-14 Cugene Inc. Sequence optimization of a pd1 blocking antibody
WO2024056716A1 (en) 2022-09-14 2024-03-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of dilated cardiomyopathy
WO2024068617A1 (en) 2022-09-26 2024-04-04 Institut Curie Myeloid cells expressing il-2 and uses thereof for quick anticancer therapy
WO2024069009A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alentis Therapeutics Ag Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma
US20240270849A1 (en) 2022-10-03 2024-08-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer with bispecific egfr xcd28 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies
WO2024077191A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer
WO2024084013A1 (en) 2022-10-20 2024-04-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination therapy for the treatment of cancer
WO2024086827A2 (en) 2022-10-20 2024-04-25 Repertoire Immune Medicines, Inc. Cd8 t cell targeted il2
WO2024084034A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of osteoarthritis
WO2024089418A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Cancer Research Technology Limited Tumour sensitisation to checkpoint inhibitors with redox status modifier
WO2024089417A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Tumour stratification for responsiveness to an immune checkpoint inhibitor
CN116041539B (zh) * 2022-10-31 2023-07-21 山东博安生物技术股份有限公司 Il-2突变体免疫缀合物
WO2024094688A1 (en) 2022-11-01 2024-05-10 Heidelberg Pharma Research Gmbh Anti-gucy2c antibody and uses thereof
WO2024102722A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Neoimmunetech, Inc. Methods of treating a tumor with an unmethylated mgmt promoter
WO2024108100A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 Incyte Corporation Heteroaryl fluoroalkenes as dgk inhibitors
WO2024112571A2 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Iovance Biotherapeutics, Inc. Two-dimensional processes for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes and therapies therefrom
WO2024110905A1 (en) 2022-11-24 2024-05-30 Beigene, Ltd. Anti-cea antibody drug conjugates and methods of use
WO2024116140A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Medimmune Limited Combination therapy for treatment of cancer comprising anti-pd-l1 and anti-cd73 antibodies
WO2024115725A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 BioNTech SE Multispecific antibody against cd40 and cd137 in combination therapy with anti-pd1 ab and chemotherapy
WO2024115966A2 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Innate Pharma Compositions and methods for neoadjuvant treatment in cancer
WO2024129778A2 (en) 2022-12-13 2024-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for baff-r and cd19 and methods and uses thereof
WO2024126457A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 Astellas Pharma Europe Bv Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and immune checkpoint inhibitors
WO2024137776A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for lung cancer
US20240269251A1 (en) 2023-01-09 2024-08-15 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Genetic switches and their use in treating cancer
WO2024150177A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Advesya Treatment methods for solid tumors
WO2024151346A1 (en) 2023-01-12 2024-07-18 Incyte Corporation Heteroaryl fluoroalkenes as dgk inhibitors
WO2024151885A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Iovance Biotherapeutics, Inc. Use of til as maintenance therapy for nsclc patients who achieved pr/cr after prior therapy
WO2024153168A2 (en) 2023-01-19 2024-07-25 Beigene, Ltd. Anti-cmet antibodies and methods of use
WO2024153768A1 (en) 2023-01-20 2024-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Il-12 fc fusion proteins
US20240294651A1 (en) 2023-01-30 2024-09-05 Kymab Limited Antibodies
WO2024163477A1 (en) 2023-01-31 2024-08-08 University Of Rochester Immune checkpoint blockade therapy for treating staphylococcus aureus infections
WO2024175699A1 (en) 2023-02-23 2024-08-29 Imcheck Therapeutics Combination of btn3a activating antibody and immune checkpoint inhibitors
WO2024184811A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 Beigene Switzerland Gmbh Anti-cd3 multispecific antibodies and methods of use
WO2024184812A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 Beigene Switzerland Gmbh Anti-cldn6 antibodies and methods of use
WO2024184810A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 Beigene Switzerland Gmbh Anti-cldn6 and anti-cd3 multispecific antibodies and methods of use
WO2024184417A1 (en) 2023-03-07 2024-09-12 Photocure Asa Therapy for bladder cancer
WO2024192033A1 (en) 2023-03-13 2024-09-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of pd-1 inhibitors and lag-3 inhibitors for enhanced efficacy in treating melanoma
WO2024192051A1 (en) 2023-03-13 2024-09-19 Turnstone Biologics Corp. Composition of selected tumor infiltrating lymphocytes and related methods of producing and using the same
WO2024189048A1 (en) 2023-03-13 2024-09-19 Heidelberg Pharma Research Gmbh Subcutaneously administered antibody-drug conjugates for use in cancer treatment
WO2024188965A1 (en) 2023-03-13 2024-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy employing a pd1-lag3 bispecific antibody and an hla-g t cell bispecific antibody
WO2024196952A1 (en) 2023-03-20 2024-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Tumor subtype assessment for cancer therapy
WO2024194673A1 (en) 2023-03-21 2024-09-26 Institut Curie Methods for the treatment of dedifferentiated liposarcoma
WO2024194402A1 (en) 2023-03-21 2024-09-26 Institut Curie Farnesyl transferase inhibitor for use in methods for the treatment of hrd cancer
WO2024194401A1 (en) 2023-03-21 2024-09-26 Institut Curie Vps4b inhibitor for use in methods for the treatment of hrd cancer
WO2024200571A1 (en) 2023-03-28 2024-10-03 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method for discriminating mono-immunotherapy from combined immunotherapy in cancers
WO2024206357A1 (en) 2023-03-29 2024-10-03 Merck Sharp & Dohme Llc Il4i1 inhibitors and methods of use
WO2024209072A1 (en) 2023-04-06 2024-10-10 Genmab A/S Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 for treating cancer
WO2024215787A1 (en) 2023-04-11 2024-10-17 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating osteosarcoma using lair1 binding agents and pd-1 antagonists
WO2024216028A1 (en) 2023-04-12 2024-10-17 Agenus Inc. Methods of treating cancer using an anti-ctla4 antibody and an enpp1 inhibitor
WO2024213782A1 (en) 2023-04-13 2024-10-17 Institut Curie Methods for the treatment of t-cell acute lymphoblastic leukemia
WO2024213533A1 (en) 2023-04-13 2024-10-17 Alligator Bioscience Ab Combination therapies
US20240368156A1 (en) 2023-04-18 2024-11-07 Incyte Corporation 2-azabicyclo[2.2.1]heptane kras inhibitors
WO2024220532A1 (en) 2023-04-18 2024-10-24 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
WO2024223299A2 (en) 2023-04-26 2024-10-31 Isa Pharmaceuticals B.V. Methods of treating cancer by administering immunogenic compositions and a pd-1 inhibitor

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
WO1988001649A1 (en) 1986-09-02 1988-03-10 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
ATE297465T1 (de) 1991-11-25 2005-06-15 Enzon Inc Verfahren zur herstellung von multivalenten antigenbindenden proteinen
IL108501A (en) * 1994-01-31 1998-10-30 Mor Research Applic Ltd Antibodies and pharmaceutical compositions containing them
CA2143491C (en) * 1994-03-01 2011-02-22 Yasumasa Ishida A novel peptide related to human programmed cell death and dna encoding it
IL129299A0 (en) 1999-03-31 2000-02-17 Mor Research Applic Ltd Monoclonal antibodies antigens and diagnosis of malignant diseases
US6936704B1 (en) 1999-08-23 2005-08-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Nucleic acids encoding costimulatory molecule B7-4
AU7072700A (en) * 1999-08-23 2001-03-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
EP1383912A4 (en) * 2001-04-02 2007-11-28 Wyeth Corp PD-1, A RECEPTOR FOR B7-4, AND USES THEREOF
AR036993A1 (es) * 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
US7794710B2 (en) * 2001-04-20 2010-09-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing T cell responsiveness
EP1445264B1 (en) * 2001-07-31 2011-09-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to pd-1
IL149820A0 (en) * 2002-05-23 2002-11-10 Curetech Ltd Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency
PT1537878E (pt) 2002-07-03 2010-11-18 Ono Pharmaceutical Co Composições de imunopotenciação
AU2003288675B2 (en) * 2002-12-23 2010-07-22 Medimmune Limited Antibodies against PD-1 and uses therefor
EP1591527B1 (en) 2003-01-23 2015-08-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human pd-1
DK1810026T3 (en) 2004-10-06 2018-07-16 Mayo Found Medical Education & Res B7-H1 AND PD-1 FOR TREATMENT OF RENAL CELL CARCINOM
PT2439273T (pt) * 2005-05-09 2019-05-13 Ono Pharmaceutical Co Anticorpos monoclonais humanos para morte programada 1 (pd- 1) e métodos para o tratamento de cancro utilizando anticorpos anti-pd-1 isoladamente ou em combinação com outros imunoterapêuticos
EP1907000B2 (en) * 2005-06-08 2020-02-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for the treatment of persistent infections and cancer by inhibiting the programmed cell death 1 (pd-1)pathway
BRPI0613361A2 (pt) 2005-07-01 2011-01-04 Medarex Inc anticorpo monoclonal humano isolado, composição, imunoconjugado, molécula biespecìfica, molécula de ácido nucleico isolada, vetor de expressão, célula hospedeira, camundongo transgênico, método para modular uma resposta imune num indivìduo, método para inibir crescimento de células tumorais num indivìduo, método para tratar uma doença infecciosa num indivìduo, método para aumentar uma resposta imune a um antìgeno num indivìduo, método para tratar ou prevenir uma doença inflamatória num indivìduo e método para preparar o anticorpo anti-pd-l1
US20090215084A1 (en) 2006-01-05 2009-08-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1 and b7-h4 in cancer
WO2008071447A2 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Ablynx N.V. Amino acid sequences that modulate the interaction between cells of the immune system
DK2170959T3 (da) * 2007-06-18 2014-01-13 Merck Sharp & Dohme Antistoffer mod human programmeret dødsreceptor pd-1
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
CN102264762B (zh) 2008-09-26 2018-03-27 达纳-法伯癌症研究公司 人抗pd‑1、pd‑l1和pd‑l2的抗体及其应用
JP6014116B2 (ja) * 2011-03-31 2016-10-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ヒト・プログラム死受容体ｐｄ−１に対する抗体の安定製剤および関連治療
CA2905272A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Newcastle disease viruses and uses thereof
WO2014165422A1 (en) 2013-04-02 2014-10-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue
EP3003316B1 (en) * 2013-05-31 2020-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination therapies for cancer
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
AU2014309199B2 (en) * 2013-08-20 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Llc Treating cancer with a combination of a PD-1 antagonist and dinaciclib
US10241115B2 (en) * 2013-12-10 2019-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for PD-1 positive cells and PD-ligand positive cells in tumor tissue
CA2938566A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Incyte Corporation Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
US10570202B2 (en) 2014-02-04 2020-02-25 Pfizer Inc. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR inhibitor for treating cancer
EP3102604B1 (en) 2014-02-04 2020-01-15 Pfizer Inc Combination of a pd-1 antagonist and a 4-1bb agonist for treating cancer
AU2015289533B2 (en) * 2014-07-18 2021-04-01 Advaxis, Inc. Combination of a PD-1 antagonist and a Listeria-based vaccine for treating prostate cancer
CA2957722C (en) 2014-08-19 2022-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-tigit antibodies
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
CA2955676A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer
AU2015341913B2 (en) 2014-11-03 2020-07-16 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
US11377693B2 (en) 2014-12-09 2022-07-05 Merck Sharp & Dohme Llc System and methods for deriving gene signature biomarkers of response to PD-1 antagonists
AR103726A1 (es) 2015-02-27 2017-05-31 Merck Sharp & Dohme Cristales de anticuerpos monoclonales anti-pd-1 humanos
CN107810013B (zh) 2015-03-04 2021-04-02 默沙东公司 用于治疗癌症的pd-1拮抗剂和艾立布林的组合
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US10335388B2 (en) 2015-04-17 2019-07-02 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a HIF-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
US11326211B2 (en) 2015-04-17 2022-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Blood-based biomarkers of tumor sensitivity to PD-1 antagonists
WO2016196173A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and cpg-c type oligonucleotide for treating cancer
CN115925931A (zh) 2015-08-14 2023-04-07 默沙东公司 抗tigit抗体
EP3352858A4 (en) 2015-09-21 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIBODIES THAT RELATE TO THE HUMAN FORM OF LIGAND-2 OF PROGRAMMED CELLULAR DEATH PROTEIN 1 (PD-L2), AND USE THEREOF
CA3131983C (en) 2015-11-18 2023-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Pd1 and/or lag3 binders
UA125337C2 (uk) 2015-11-18 2022-02-23 Мерк Шарп І Доум Корп. Ctla4-зв'язувальні речовини
WO2017205216A1 (en) 2016-05-23 2017-11-30 Eli Lilly And Company Combination of pembrolizumab and abemaciclib for the treatment of cancer
WO2017210119A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Imclone Llc Combination of ramucirumab and pembrolizumab for the treatment of certain cancers
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
JP6695003B2 (ja) 2016-09-26 2020-05-20 イムクローン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＩｍｃｌｏｎｅ ＬＬＣ 癌のための併用療法
EP3525818A1 (en) 2016-10-14 2019-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and eribulin for treating urothelial cancer
WO2018075740A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating cancer with a combination of pd-1 antagonist and an il-27 antagonist
WO2018118664A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinations of pd-1 antagonists and cyclic dinucleotide sting agonists for cancer treatment
EP3600426A4 (en) 2017-03-31 2021-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH A COMBINATION OF A PD-1 ANTAGONIST AND AN ANTI-CTLA4 ANTIBODY
TWI796329B (zh) 2017-04-07 2023-03-21 美商默沙東有限責任公司 抗－ilt4抗體及抗原結合片段
JP2020517715A (ja) 2017-04-28 2020-06-18 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション がん療法のためのバイオマーカー
US20200262922A1 (en) 2017-05-02 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable formulations of anti-ctla4 antibodies alone and in combination with programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and methods of use thereof
AU2018263868A1 (en) 2017-05-02 2019-12-12 Merck Sharp & Dohme Llc Formulations of anti-LAG3 antibodies and co-formulations of anti-LAG3 antibodies and anti-PD-1 antibodies
BR112019022698A2 (pt) 2017-05-02 2020-05-19 Merck Sharp & Dohme formulações estáveis de anticorpos anti-tigit isolados e em combinação com anticorpos do receptor de morte programada 1 (pd-1) e métodos de uso das mesmas
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
WO2018208968A1 (en) 2017-05-09 2018-11-15 Tesaro, Inc. Combination therapies for treating cancer
JOP20190256A1 (ar) 2017-05-12 2019-10-28 Icahn School Med Mount Sinai فيروسات داء نيوكاسل واستخداماتها
MX2019013753A (es) 2017-05-16 2020-07-20 Immunogen Inc Combinaciones de inmunoconjugados anti-folr1 y anticuerpo anti-pd-1.
WO2019067332A1 (en) 2017-09-27 2019-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER THROUGH A COMBINATION OF PROGRAMMED DEATH ANTIBODY ANTIBODIES (PD-1) AND A CXCR2 ANTAGONIST
EP3694520A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating diffuse large b cell lymphoma
CN111278448A (zh) 2017-10-27 2020-06-12 美国默沙东药厂 用于治疗肝癌的组合物和方法
MX2020004930A (es) 2017-11-14 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme Compuestos de biarilo sustituido novedosos como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido).
CR20200204A (es) 2017-11-17 2020-06-18 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos especificos para el transcrito similar a la inmunoglobulina tipo 3 (ilt3) y sus usos
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
MX2020008445A (es) 2018-02-13 2020-09-28 Merck Sharp & Dohme Metodos para tratar el cancer con anticuerpos anti-pd-1.
EP3752193A4 (en) 2018-02-13 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. METHODS OF TREATING CANCER WITH ANTI PD-1 ANTIBODIES AND ANTI CTLA4 ANTIBODIES
US20210040127A1 (en) 2018-03-13 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Arginase inhibitors and methods of use
AU2019379179A1 (en) 2018-11-16 2021-06-10 Arqule, Inc. Pharmaceutical combination for treatment of cancer
BR112021010427B1 (pt) 2018-11-30 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp Compostos derivados de amino triazolo quinazolina substituídos na posição 9 como antagonistas de receptores de adenosina, suas composições farmacêuticas e seus usos

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210008149A (ko) * 2011-03-31 2021-01-20 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 인간 프로그램화된 사멸 수용체 pd-1에 대한 항체의 안정한 제제 및 관련된 치료
KR20210101336A (ko) * 2011-03-31 2021-08-18 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 인간 프로그램화된 사멸 수용체 pd-1에 대한 항체의 안정한 제제 및 관련된 치료
KR20140026434A (ko) * 2011-03-31 2014-03-05 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 인간 프로그램화된 사멸 수용체 pd-1에 대한 항체의 안정한 제제 및 관련된 치료
US11673951B2 (en) 2013-09-13 2023-06-13 Beigene Switzerland Gmbh Anti-PD1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
KR20160044063A (ko) * 2013-09-13 2016-04-22 베이진 엘티디 항-pd1 항체 및 이의 치료 및 진단 용도
US11186637B2 (en) 2013-09-13 2021-11-30 Beigene Switzerland Gmbh Anti-PD1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
KR20160105452A (ko) * 2014-01-06 2016-09-06 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 Pd1 및 pdl1 항체 및 백신 조합 및 면역요법을 위한 이들의 사용
US11512132B2 (en) 2014-07-03 2022-11-29 Beigene, Ltd. Anti-PD-L1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
US11534431B2 (en) 2016-07-05 2022-12-27 Beigene Switzerland Gmbh Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer
US11701357B2 (en) 2016-08-19 2023-07-18 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of B cell cancers using a combination comprising Btk inhibitors
US11555038B2 (en) 2017-01-25 2023-01-17 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (S)-7-(1-(but-2-ynoyl)piperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
US11633476B2 (en) 2017-05-02 2023-04-25 Merck Sharp & Dohme Llc Stable formulations of programmed death receptor 1 (PD-1) antibodies and methods of use thereof
US11845798B2 (en) 2017-05-02 2023-12-19 Merck Sharp & Dohme Llc Formulations of anti-LAG3 antibodies and co-formulations of anti-LAG3 antibodies and anti-PD-1 antibodies
US11597768B2 (en) 2017-06-26 2023-03-07 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors

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