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DE69133476T2 - Transgene Mäuse fähig zur Produktion heterologer Antikörper - Google Patents

Transgene Mäuse fähig zur Produktion heterologer Antikörper Download PDF

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DE69133476T2
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Genpharm International Inc
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die Erfindung betrifft transgene Mäuse, die zur Herstellung heterologer Antikörper fähig sind. Zur Herstellung derartiger transgener Tiere verwendete Transgene, immortalisierte B-Zellen, die zur Herstellung heterologer Antikörper fähig sind, Methoden und Vektoren zum Unterbrechen endogener Immunglobulinloci, Methoden, um ein synthetisches Gensegment-Repertoire der variablen Immunglobulin-Region zu erzeugen, und Methoden, um die heterologe Antikörperproduktion zu induzieren, werden auch hierin beschrieben.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Eines der Haupthindernisse angesichts der Entwicklung von in vivo Anwendungen für monoklonale Antikörper bei Menschen ist die intrinsische Immunogenität von nicht-menschlichen Immunglobulinen. Patienten reagieren auf therapeutische Dosen monoklonaler Antikörper aus Nagetieren mit dem Erzeugen von Antikörpern gegen die Immunglobulinsequenzen der Nagetiere. Diese menschlichen anti-Maus-Antikörper (HAMA) neutralisieren die therapeutischen Antikörper und können akute Toxizität verursachen. Die HAMA-Reaktion ist bei Patienten mit Immundefekt weniger dramatisch. Daher hat die intrinsische Immunogenität die Verwendung monoklonaler Antikörper aus Nagetieren zur Behandlung der Transplantationsabstoßung, welche die temporäre Abschwächung der Immunreaktion des Patienten einbezieht, nicht verhindert. Antikörper aus Nagetieren können auch beim Behandeln bestimmter Lymphome, die Immundefekte einbeziehen, nützlich sein. Allerdings können selbst Patienten mit Immundefekt eine HAMA-Reaktion auslösen, was zu einer Verringerung bei der Sicherheit und Wirksamkeit führt.
  • Die derzeitige Technologie zur Herstellung monoklonaler Antikörper bezieht das Präexponieren oder Priming eines Tieres (gewöhnlich einer Ratte oder Maus) mit Antigen ein. Diese Präexposition führt zur Bildung von linenalen B-Zellen, die Immunglobulinmoleküle mit hoher Affinität für das Antigen sezernieren. Milzzellen aus einem sensibilisierten Tier werden dann mit Myelomzellen fusioniert, um unsterbliche, Antikörper sezernierende Hybridomzellen zu bilden. Einzelne Hybridomklone werden durchgemustert, um jene Zellen zu identifizieren, die Immunglobuline herstellen, die gegen ein bestimmtes Antigen gerichtet sind.
  • Die gentechnische Veränderung einzelner Antikörpergene ist vorgeschlagen worden. Von zwei Ansätzen zur gentechnischen Veränderung ist berichtet worden: chimäre Antikörper und Transplantation komplementaritätsbestimmender Regionen (CDR). Der einfachste Ansatz, chimäre Antikörper, nutzt die Tatsache aus, dass die variablen und konstanten Anteile eines Antikörpermoleküls auf getrennten Exons kodiert werden. Durch einfaches Fusionieren der Exons der variablen Region eines umgelagerten Antikörpergens der Maus mit Exons der menschlichen konstanten Region kann ein Hybridantikörpergen erhalten werden (Morrison, S. L., et al. (1984), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 6851–6855). Das Hauptproblem bei diesem Ansatz ist, dass, während die hoch immunogene Fc-Region der Maus eliminiert wird, die zurückbleibenden Fab-Sequenzen der Maus noch immer immunogen sind (Bruggemann, et al. (1989), J. Exp. Med., 170, 2153–2157). Der CDR-Transplantationsansatz verwendet Computermodellierung, um einen vollständig künstlichen Antikörper zu erzeugen, bei dem die einzigen Maussequenzen jene sind, die in die Antigenbindung einbezogen sind (Riechmann, L., et al. (1988), Nature, 332, 323–327). Jeder dieser Ansätze erfordert die vorangehende Charakterisierung eines monoklonalen Antikörpers aus Nagetieren, der gegen das Antigen von Interesse gerichtet ist, und beide erfordern die Erzeugung einer stabilen transfizierten Zelllinie, die große Mengen des veränderten Antikörpers herstellt.
  • Ein weiterer Ansatz zur Herstellung menschlicher Antikörper ist ein Vorschlag, der die Konstruktion bakterieller Expressionsgenbanken, die cDNA-Sequenzen von Immunglobulin enthalten (Orlandi, et al. (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 3833–3837, und Huse, et al. (1989), Science, 246, 1275–1281), einbezieht. Berichten zufolge ist diese Technik nur verwendet worden, um Antikörperfragmente zu erzeugen, die von cDNA-Sequenzen der Maus abgeleitet sind.
  • Etliche Experimente haben von der Verwendung transfizierter Zelllinien zum Bestimmen der spezifischen DNA-Sequenzen berichtet, die für die Ig-Gen-Umlagerung erforderlich sind (rezensiert von Lewis und Gellert (1989), Cell, 59, 585–588). Derartige Berichte haben mutmaßliche Sequenzen identifiziert und kamen zu dem Schluss, dass die Zugänglichkeit dieser Sequenzen für die zur Umlagerung verwendeten Rekombinaseenzyme durch Transkription moduliert wird (Yancopoulos und Alt (1985), Cell, 40, 271–281). Die Sequenzen für die V(D)J-Verbindung sind Berichten zufolge ein hoch konserviertes, beinahe palindromes Heptamer und ein weniger gut konserviertes AT-reiches Nanomer, die durch einen Spacer von entweder 12 oder 23 bp getrennt sind (Tonegawa (1983), Nature, 302, 575–581; Hesse, et al. (1989), Genes in Dev., 3, 1053–1061). Effiziente Rekombination findet Berichten zufolge nur zwischen Stellen statt, die Rekombinationssignalsequenzen mit Spacer-Regionen verschiedener Längen enthalten.
  • Von der Herstellung transgener Mäuse, die unterschiedliche Formen von Immunglobulingenen enthalten, ist auch berichtet worden. Umgelagerte Gene der schweren oder leichten Immunglobulinkette sind verwendet worden, um transgene Mäuse herzustellen. Derartige Transgene sind Berichten zufolge zum Ausschluss der Umlagerung endogener Ig-Gene fähig. Siehe z. B. Weaver et al. (1985), Cell, 42, 117–127; Iglesias, et al. (1987), Nature, 330, 482–484; Storb et al. (1985), Banbury Reports, 20, 197–207; Neuberger et al. (1989), Nature, 338, 350–352; Hagman et al. (1989), J. Exp. Med., 169, 1911–1929; und Storb (1989) in Immunoglobulin Genes, Academic Press, T. Honjo, F. W. Alt und T. H. Rabbitts, Hrsg., Seiten 303–326. Zusätzlich sind funktionell umgelagerte menschliche Ig-Gene, einschließlich der konstanten μ oder γ1 Region, in transgenen Mäusen exprimiert worden. Yamamura, et al. (1986), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 2152–2156; Nussenzweig, et al. (1987), Science, 236, 816–819. Im Fall des umgelagerten Gens der schweren μ Kette wurde von einem Allelausschluss endogener Immunglobulingenloci berichtet.
  • Allelausschluss findet allerdings nicht immer in allen transgenen B-Zellen statt. Siehe z. B. Rath, et al. (1989), J. Immunol., 143, 2074–2080 (umgelagertes μ Genkonstrukt); Manz, et al. (1988), J. Exp. Med., 168, 1363–1381 (μ Transgene, denen Transmembranexons fehlen, verhinderten nicht die Umlagerung der endogenen Gene); Ritchie, et al. (1984), Nature, 312, 517–520 und Storb, et al. (1986), Immunol. Rev., 89, 85–102 (transgene Mäuse, die ein umgelagertes κ Transgen exprimieren, das zur Bildung eines stabilen Komplexes der schweren/leichten Kette fähig ist, lagern nur endogene κ Gene in B-Zellen um, bei denen das korrekte Umlagern des endogenen Gens der schweren Kette fehlschlägt); und Manz, et al. (1988), J. Exp. Med., 168, 1363–1381 (transgene Mäuse, die ein κ Gen enthalten, das eine leichte Kette kodiert, die nicht fähig ist, mit schweren Ketten zu kombinieren, zeigen nur einen niedrigen Grad an Allelausschluss). Siehe auch Nussenzweig, et al. (1988), Nature, 336, 446–450); Durdik, et al. (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 2346–2350; und Shimizu, et al. (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 8020–8023.
  • Von somatischer Mutation in einem 15 kb κ Genkonstrukt der Maus in hyperimmunisierten transgenen Mäusen (O'Brien, et al. (1987), Nature, 326, 405–409; Storb (1989) in Immunoglobulin Genes, Academic Press, T. Honjo, F. W. Alt, und T. H. Rabbitts, Hrsg., Seiten 303–326) und im variablen Anteil eines Transgens der schweren μ Kette (Durdik, et al. (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 2346–2350) ist berichtet worden.
  • Ig-Gen-Umlagerung ist, obgleich in Gewebekulturzellen studiert, nicht umfangreich in transgenen Mäusen untersucht worden. Nur eine Handvoll Berichte sind veröffentlicht worden, die in Mäuse eingeführte Umlagerungs-Testkonstrukte beschreiben [Buchini, et al. (1987), Nature, 326, 409–411 (nicht-umgelagertes λ Transgen des Huhns); Goodhart, et al. (1987), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 4229–4233) (nicht-umgelagertes κ Gen des Kaninchens); und Bruggemann, et al. (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 6709–6713 (Maus-Mensch-Hybrid der schweren Kette)]. Die Ergebnisse derartiger Experimente sind allerdings variabel gewesen, und in einigen Fällen wurde eine unvollständige oder minimale Umlagerung des Transgens hergestellt.
  • Auf dem Vorangegangenen beruhend ist es klar, dass ein Bedarf für heterologe monoklonale Antikörper, z. B. Antikörper menschlichen Ursprungs, die von einer von Menschen unterschiedlichen Spezies abgeleitet sind, besteht. Daher ist es ein erfindungsgemäßes Ziel, hierin eine Quelle monoklonaler Antikörper bereitzustellen, die therapeutisch in der bestimmten Spezies, für die sie vorgesehen sind, verwendet werden können.
  • In Übereinstimmung mit dem vorangegangenen Ziel werden transgene Mäuse bereitgestellt, die zur Herstellung eines menschlichen Antikörpers fähig sind.
  • B-Zellen können von derartigen transgenen Mäusen bereitgestellt werden, die zur Expression heterologer Antikörper fähig sind. Derartige B-Zellen können immortalisiert werden, um eine Quelle eines monoklonalen Antikörpers, der spezifisch für ein bestimmtes Antigen ist, bereitzustellen.
  • In Übereinstimmung mit dem Vorstehenden können Hybridomzellen, die fähig sind, derartige heterologe monoklonale Antikörper herzustellen, erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen transgenen Mäuse werden durch Bereitstellen von heterologen nicht-umgelagerten Transgenen des schweren Immunglobulins hergestellt.
  • Um die erfindungsgemäßen transgenen Mäuse herzustellen, können auch Methoden eingesetzt werden, um endogene Immunglobulinloci in den transgenen Mäusen zu unterbrechen.
  • Die Herstellung heterologer Antikörper in den vorstehend erwähnten transgenen Mäusen kann durch hierin beschriebene Methoden induziert werden.
  • Ein oder mehr für die Erfindung geeignete Transgene können unter Verwendung eines Gensegment-Repertoires der variablen Immunglobulin-Region, das gemäß den hierin beschriebenen Methoden erzeugt wurde, konstruiert werden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In Übereinstimmung mit den vorangegangenen Zielen stellt die Erfindung eine transgene Maus mit einem Genom einschließlich eines Transgens bereit, umfassend DNA-Sequenzen, die menschliche variable (V), Diversitäts- (D), Verbindungs- (J) und konstante Regionen eines menschlichen Ig-Proteins kodieren, wobei die Sequenzen mit transkriptionsregulatorischen Sequenzen funktionell verbunden und fähig sind, eine Gen-Umlage rung in vivo einzugehen, wenn sie in einem nicht-menschlichen transgenen Tier integriert sind, um ein umgelagertes Gen herzustellen, das eine menschliche schwere Kette kodiert, wobei das Konstrukt auch eine μ Switch-Donor-Region 5' von einer konstanten μ Region und eine menschliche γ Switch-Akzeptor-Region zwischen der konstanten μ Region und einer menschlichen konstanten γ Region umfasst, wobei diese Switch-Sequenzen funktionell verbunden sind, um Umschalten in vivo und die Herstellung von menschlicher schwerer γ Kette zu bewirken. Funktionell umgelagerte heterologe Transgene der schweren Immunglobulinkette werden in den B-Zellen der transgenen Maus gefunden.
  • Heterologe nicht-umgelagerte Transgene des schweren und/oder leichten Immunglobulins können in eine Wirtsmaus eingeführt werden, um ein transgenes nicht-menschliches Tier herzustellen, das ein heterologes Gen des schweren und leichten Immunglobulins enthält, oder ein intermediäres Tier, welches das eine oder das andere Transgen enthält. Wenn es in die Keimbahn derartiger intermediärer Tiere eingegliedert wird, stellen Kreuzungen zwischen einem, das ein Transgen der schweren Kette enthält, und einem, das ein Transgen der leichten Kette enthält, ein transgenes nicht-menschliches Tier her, das heterologe Transgene sowohl des schweren als auch des leichten Immunglobulins enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Transgene schließen ein Transgen der schweren Kette ein, umfassend DNA, die mindestens ein variables Gensegment, ein Diversitäts-Gensegment, ein Verbindungs-Gensegment und ein Gensegment der konstanten Region kodiert. Das Transgen der leichten Immunglobulinkette umfasst DNA, die mindestens ein variables Gensegment, ein Verbindungs-Gensegment und ein Gensegment der konstanten Region kodiert. Die Gensegmente, welche die Gensegmente der leichten und schweren Ketten kodieren, sind insofern heterolog zur transgenen Maus, als sie von DNA, die Gensegmente der menschlichen schweren und leichten Immunglobulinkette (d. h. aus einer Spezies, die nicht aus der transgenen Maus besteht) kodiert, abgeleitet sind oder ihr entsprechen. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das Transgen so konstruiert, dass die einzelnen Gensegmente nicht-umgelagert sind, d. h. nicht umgelagert, um eine funktionelle schwere Immunglobulinkette zu kodieren. Derartige nicht-umgelagerte Transgene erlauben Rekombination der Gensegmente (funktionelle Umlagerung) und somatische Mutation der sich ergebenden umgelagerten schweren Immunglobulinketten innerhalb der transgenen Maus, wenn sie einem Antigen ausgesetzt ist.
  • In derartigen transgenen Konstrukten umfassen die unterschiedlichen regulatorischen Sequenzen, z. B. Promotoren, Enhancer, Switch-Regionen, Rekombinationssignale und dergleichen, entsprechende Sequenzen, die von der heterologen menschlichen DNA abgeleitet sind. Alternativ dazu können derartige regulatorische Sequenzen in das Transgen aus der gleichen oder einer verwandten Spezies der in der Erfindung verwendeten Maus eingegliedert werden. Zum Beispiel können menschliche Immunglobulingensegmente in einem Transgen mit einer Enhancer-Sequenz des Immunglobulins aus Nagetieren zur Verwendung in der transgenen Maus kombiniert werden.
  • Transgene Mäuse können erfindungsgemäß eingesetzt werden, um Hochaffinitäts-Antikörper wie folgt zu erzeugen. Die transgene Maus, die nicht-umgelagerte Transgene des leichten und schweren Immunglobulins enthält – die eine VDJ-Verbindung während der D-Zell-Differenzierung eingehen – wird mit einem Antigen in Kontakt gebracht, um die Herstellung eines heterologen Antikörpers in B-Zellen des sekundären Repertoires zu induzieren. Eine derartige Induktion verursacht eine somatische Mutation in den umgelagerten Transgenen der schweren Kette, die in B-Zellen des primären Repertoires enthalten sind, um einen heterologen Antikörper mit einer hohen Affinität und Spezifität für das Antigen herzustellen.
  • Derartige Antikörper herstellende B-Zellen können durch Transformieren mit einem Virus oder mit einem ein Onkogen enthaltenden DNA-Konstrukt immortalisiert werden oder alternativ dazu, durch Fusion mit einer Myelomzelllinie immortalisiert werden, um Antikörper sezernierende Hybridome zu bilden. In jedem Fall können Klone mit ausreichender Affinität und Spezifität für ein bestimmtes Antigen selektiert werden, um eine Quelle für monoklonale Antikörper mit niedriger Immunogenität in der Spezies (d. h. im Menschen), von der die Immunglobulingensegmente der Transgene abgeleitet sind, bereitzustellen.
  • Vektoren und Methoden, um die endogenen Immunglobulinloci im nicht-menschlichen in der Erfindung zu verwendenden Tier zu unterbrechen, werden hierin beschrieben. Derartige Vektoren und Methoden benutzen ein Transgen, vorzugsweise einen Vektor für positiv-negativ Selektion, der so konstruiert ist, dass er eine Klasse von Gensegmenten, die eine für die in der Erfindung verwendete Maus endogene schwere Immunglobulinkette kodieren, gezielt funktionell unterbricht. Derartige endogene Gensegmente schließen Gensegmente der Diversitäts-, Verbindungs- und konstanten Region ein. Der Vektor für positiv-negativ Selektion wird mit mindestens einer embryonalen Stammzelle der Maus in Kontakt gebracht, wonach Zellen selektiert werden können, bei denen der Vektor für positiv-negativ Selektion durch homologe Rekombination in das Genom der Maus integriert ist. Nach der Transplantation ist die sich ergebende transgene Maus als Ergebnis der homologen Rekombination des Vektors im Wesentlichen unfähig, eine Immunglobulin-vermittelte Immunreaktion auszulösen. Derartige immundefekte nicht-menschliche Tiere können danach zur Studie von Immundefekten oder als Empfänger von heterologen Transgenen der schweren und leichten Immunglobulinkette verwendet werden.
  • Es werden auch Methoden zur Erzeugung eines in den zur erfindungsgemäßen Verwendung geeigneten Transgenen zu verwendenden synthetischen Gensegment- Repertoires der variablen Region beschrieben. Die Methode umfasst das Erzeugen eines Bestandes an DNAs des Immunglobulin-V-Segments, wobei jede der V-Segment-DNAs ein Immunglobulin-V-Segment kodiert und an jedem Ende eine Spaltungserkennungsstelle einer Restriktionsendonuklease enthält. Der Bestand an DNAs des Immunglobulin-V-Segments wird nachher verkettet, um das synthetische Immunglobulin-V-Segment-Repertoire zu bilden.
  • Die transgenen Mäuse können zusätzlich funktionell umgelagerte heterologe Transgene der leichten Immunglobulinkette in der Keimbahn des transgenen Tieres enthalten. Derartige Tiere enthalten B-Zellen des primären Repertoires, die derartige umgelagerte leichte Transgene exprimieren. Derartige B-Zellen sind fähig, somatische Mutation einzugehen, wenn sie mit einem Antigen in Kontakt gebracht werden, um einen heterologen Antikörper mit hoher Affinität und Spezifität für das Antigen zu bilden.
  • Die Erfindung schließt daher auch transgene Mäuse ein, die Keimbahnzellen mit einem schweren und leichten Transgen enthalten, wobei das umgelagerte Transgen ein Transgen der leichten Immunglobulinkette ist und das nicht-umgelagerte Transgen ein Transgen der schweren Immunglobulinkette ist.
  • Methoden zur Herstellung heterologer Antikörper in einer transgenen Maus, die B-Zellen des primären Repertoires mit umgelagerten heterologen Transgenen des schweren und leichten Immunglobulins enthält, können eingesetzt werden. Derartige transgene Mäuse können von jeder der vorstehend erwähnten transgenen Mäuse erhalten werden. Daher enthält jede der transgenen Mäuse, die nicht-umgelagerte schwere und leichte Transgene enthalten und jede der transgenen Mäuse, die umgelagerte leichte Transgene und nicht-umgelagerte schwere Transgene in der Keimbahn des Tieres enthalten, B-Zellen des primären Repertoires mit umgelagerten heterologen Transgenen des schweren und leichten Immunglobulins. Ein gewünschter erster heterologer Antikörper kann hergestellt werden, der zur Bindung eines ersten Antigens fähig ist. Von den umgelagerten Transgenen des schweren und leichten Immunglobulins in den B-Zellen des primären Repertoires derartiger Tiere ist bekannt, dass sie Antikörper des primären Repertoires mit ausreichender Affinität für ein zweites bekanntes Antigen herstellen. Bei dieser Methode kann die transgene Maus der Reihe nach oder gleichzeitig mit dem ersten und zweiten Antigen in Kontakt gebracht werden, um die Herstellung des ersten heterologen Antikörpers durch somatische Mutation der umgelagerten Transgene zu induzieren. Die so hergestellten B-Zellen des sekundären Repertoires werden dann wir zuvor beschrieben manipuliert, um die Herstellung des gewünschten monoklonalen Antikörpers, der zur Bindung des ersten Antigens fähig ist, zu immortalisieren.
  • Um die transgene Maus gemäß der vorliegenden Erfindung zu erzeugen, können Plasmide angewandt werden. Diese Plasmide sind beim Klonieren großer DNA-Fragmente (z. B. genomischer Immunglobulinfragmente) nützlich und haben einen Replikationsursprung (ORI), eine Region zur Kontrolle der Kopienzahl (z. B. ROP oder die Region zur Kontrolle der Kopienzahl von pACYC177 oder andere, Fachleuten bekannte) und eine Klonierungsstelle. Die Plasmide schließen auch einen Transkriptionsterminator (z. B. trpR oder andere, Fachleuten bekannte) stromabwärts des endogenen vom Plasmid abgeleiteten Promotors, wie zum Beispiel jener des Ampicillin-Resistenzgens ampR) ein. Die Transkriptionstermination ist stromaufwärts der Klonierungsstelle lokalisiert, so dass Transkripte, die am Promotor entstehen, stromaufwärts der Klonierungsstelle terminiert werden. Vorzugsweise ist die Klonierungsstelle von seltenen Restriktionsstellen flankiert, das sind Stellen, die aus sieben, acht oder mehr Nukleotiden bestehen, an Stelle von sechs oder weniger Nukleotiden, die gewöhnlichere Restriktionsstellen ausmachen; z. B. Not I, Sfi I, und Pac I. Seltene Restriktionsstellen schließen auch Stellen ein, die in natürlichen DNA-Sequenzen selten vorkommende Nukleotidsequenzen enthalten; d. h. weniger häufig als etwa alle 8.000–10.000 Nukleotide.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
  • 1 stellt die komplementaritätsbestimmenden Regionen CDR1, CDR2 und CDR3 und Gerüstregionen FR1, FR2, FR3 und FR4 in nicht-umgelagerter genomischer DNA und mRNA, die von einem umgelagerten Gen der schweren Immunglobulinkette exprimiert wurde, dar.
  • 2 stellt den Locus der menschlichen λ Kette dar.
  • 3 stellt den Locus der menschlichen κ Kette dar.
  • 4 stellt den Locus der menschlichen schweren Kette dar.
  • 5 und 6 stellen die Strategie zur Erzeugung eines synthetischen V-Segment-Repertoires dar.
  • 7 stellt die Strategie zum funktionellen Unterbrechen endogener Immunglobulinloci dar.
  • 8 stellt die T-Zell-vermittelte sekundäre Reaktion, die zur Reifung der B-Zelle führt, dar.
  • 9 stellt die somatische Mutation und klonale Expansion von B-Zellen als Reaktion auf zwei verschiedene Antigene dar.
  • 10 stellt ein transgenes Konstrukt dar, das ein umgelagertes IgM-Gen enthält, das an ein 25 kb langes Fragment, das menschliche konstante γ3 und γ1 Regionen enthält, gefolgt von einem 700 bp langen Fragment, das die Sequenz der 3' Enhancers der Kette der Ratte enthält, ligiert ist.
  • 11 ist eine Restriktionskarte des Locus der menschlichen κ Kette, der die zum Bilden eines Transgens der leichten Kette durch in vivo homologe Rekombination zu verwendenden Fragmente darstellt.
  • 12 stellt die Konstruktion von pGP1 dar.
  • 13 stellt die Konstruktion des in pGP1 enthaltenen Polylinkers dar.
  • 14 stellt die zum Konstruieren eines erfindungsgemäßen Transgens der menschlichen schweren Kette verwendeten Fragmente dar.
  • 15 stellt die Konstruktion von pHIG1 und pCON1 dar.
  • 16 stellt die menschlichen Cγ1 Fragmente dar, die in pRE3 (3' Enhancer der Ratte) inseriert werden, um pREG2 zu bilden.
  • 17 stellt die Konstruktion von pHIG3' und PCON dar.
  • 18 stellt das Fragment, welches die bei der Konstruktion der erfindungsgemäßen Transgene verwendeten menschlichen D-Region-Segmente enthält, dar.
  • 19 stellt die Konstruktion von pHIG2 (D-Segment enthaltendes Plasmid) dar.
  • 20 stellt die Fragmente, welche die bei der Konstruktion eines erfindungsgemäßen Transgens verwendeten menschlichen Jκ- und menschlichen Cκ-Gensegmente abdecken, dar.
  • 21 stellt die Struktur von pEμ dar.
  • 22 stellt die Konstruktion von pKapH dar.
  • 23A bis einschließlich 23D stellen die Konstruktion eines Vektors für positiv-negativ Selektion zum funktionellen Unterbrechen des endogenen Locus der schweren Immunglobulinkette der Maus dar.
  • 24A bis einschließlich 24C stellen die Konstruktion eines Vektors für positiv-negativ Selektion zum funktionellen Unterbrechen der endogenen Loci der leichten Immunglobulinkette bei der Maus dar.
  • 25a bis einschließlich e stellen die Struktur eines Targeting-Vektors für die leichte kappa Kette dar.
  • 26a bis einschließlich f stellen die Struktur eines Targeting-Vektors für die schwere Kette der Maus dar.
  • 27 stellt die Karte des Vektors pGPe dar.
  • 28 stellt die Struktur des Vektors pJM2 dar.
  • 29 stellt die Struktur des Vektors pCOR1 dar.
  • 31 stellt die Struktur von pγe2 dar.
  • 32 stellt die Struktur von pVGE1 dar.
  • 33 stellt die Analyseergebnisse der menschlichen Ig-Expression in einer mit pHC1 transgenen Maus dar.
  • 34 stellt die Struktur von pJCK1 dar.
  • 35 stellt die Konstruktion einer synthetischen variablen Region der schweren Kette dar.
  • Tabelle 1 stellt die Sequenz des Vektors pGPe dar.
  • Tabelle 2 stellt die Sequenz des Gens VH49.8 dar.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Die Gestaltung einer transgenen Maus, die auf Fremdantigenstimulierung mit einem heterologen menschlichen Antikörper-Repertoire reagiert, erfordert, dass die heterologen Transgene des Immunglobulins, die innerhalb des transgenen Tiers enthalten sind, korrekt überall auf dem gesamten Weg der B-Zell-Entwicklung funktionieren. Folglich werden die Transgene so konstruiert, dass sie eines oder alle der Folgenden herstellen: (1) hohe Mengen und zelltypspezifische Expression, (2) funktionelle Gen-Umlagerung, (3) Aktivierung von und Reaktion auf Allelausschluss, (4) Expression eines ausreichenden primären Repertoires, (5) Signalübertragung, (6) Klassenwechsel, (7) somatische Hypermutation und (8) Vorherrschaft des transgenen Antikörperlocus während der Immunreaktion.
  • Wie aus der folgenden Offenbarung offensichtlich sein wird, müssen nicht alle vorangegangenen Kriterien erfüllt werden. Zum Beispiel muss in jenen transgenen Mäusen, bei denen die endogenen Immunglobulinloci funktionell unterbrochen sind, das Transgen Allellausschluss nicht aktivieren. Überdies ist das zweite Kriterium für funktionelle Gen-Umlagerung dort, wo das Transgen ein funktionell umgelagertes Gen der leichten Immunglobulinkette umfasst, nicht notwendig für das schon umgelagerte Transgen der leichten Kette. Zum Hintergrund über Molekulare Immunologie, siehe Fundamental Immunology, 2. Ausgabe (1989), Paul William E., Hrsg. Raven Press, N. Y.
  • Die Struktur und Erzeugung von Antikörpern
  • Immunglobuline, auch bekannt als Antikörper, sind eine Gruppe von Glycoproteinen, die im Serum und in den Gewebeflüssigkeiten aller Säuger vorliegen. Sie werden durch Plasmazellen in großen Mengen hergestellt (hierin auch als „B-Zellen des sekundären Repertoires" bezeichnet), die sich aus Vorläufer-B-Lymphozyten (hierin als „B-Zellen des primären Repertoires" bezeichnet) entwickeln. Derartige B-Zellen des primären Repertoires tragen membrangebundenes Immunglobulin, das dem ähnlich ist, welches durch die völlig differenzierte B-Zelle des sekundären Repertoires hergestellt wird. Kontakt zwischen den B- Zellen des primären Repertoires und fremdem Antigen ist für die Induktion der Antikörperbildung erforderlich.
  • Die Grundstruktur aller Immunglobuline beruht auf einer Einheit, die aus zwei identischen leichten Polypeptidketten und zwei identischen schweren Polypeptidketten, die durch Disulfidbindungen miteinander verbunden sind, besteht. Jede leichte Kette umfasst zwei Regionen, die als die variable Region der leichten Kette und die konstante Region der leichten Kette bekannt sind. Auf ähnliche Weise umfasst die schwere Immunglobulinkette zwei Regionen, die variable Region der schweren Kette und konstante Region der schweren Kette benannt werden. Die konstante Region für die schwere oder leichte Kette wird durch genomische Sequenzen, die als schwere oder leichte Gensegmente der konstanten Region bezeichnet werden, kodiert. Die Verwendung eines bestimmten Gensegments der schweren Kette definiert die Immunglobulinklasse. Zum Beispiel definieren beim Menschen die Gensegmente der konstanten μ Region die IgM-Klasse von Antikörpern, während die Verwendung eines Gensegments der konstanten γ, γ2, γ3 oder γ4 Region die IgG-Klasse von Antikörpern ebenso wie die IgG-Unterklassen IgG1 bis einschließlich IgG4 definiert.
  • Die variablen Regionen der schweren und leichten Immunglobulinketten enthalten zusammen die Antigen bindende Domäne des Antikörpers. Wegen des Bedarfs an Diversität in dieser Region des Antikörpers, um das Binden eines weiten Bereichs von Antigenen zu erlauben, umfasst die DNA, welche die variable Region des anfänglichen oder primären Repertoires kodiert, etliche verschiedene DNA Segmente, die von Familien spezifischer Gensegmente der variablen Region abgeleitet sind. Im Fall der variablen Region der leichten Kette umfassen derartige Familien variable (V) Gensegmente und Verbindungs- (J) Gensegmente. Daher wird die anfängliche variable Region der leichten Kette durch ein V-Gensegment und ein J-Gensegment kodiert, wobei jedes aus der Familie von V- und J-Gensegmenten, die in der genomischen DNA des Organismus enthalten sind, selektiert wird. Im Fall der variablen Region der schweren Kette umfasst die DNA, die die variable Region der schweren Kette des anfänglichen oder primären Repertoires kodiert, ein V-Gensegment der schweren Kette, ein Diversitäts- (D) Gensegment der schweren Kette und ein J-Gensegment, wobei jedes aus den passenden Gensegmenten der V-, D- und J-Familien der Gensegmente des Immunglobulins in der genomischen DNA selektiert wird.
  • Das primäre Repertoire
  • Der Prozess zur Erzeugung von DNA, welche die Gene der schweren und leichten Immunglobulinkette kodiert, findet primär in sich entwickelnden B-Zellen statt. Vor der Verbindung unterschiedlicher Immunglobulingensegmente werden die V-, D-, J- und konstanten (C) Gensegmente zum größten Teil in Clustern von V-, D-, J- und C-Gensegmenten in den Vorläufern der B-Zellen des primären Repertoires gefunden. Im Allgemeinen sind alle Gensegmente der schweren oder leichten Kette relativ nah beieinander auf einem einzelnen Chromosom lokalisiert. Derartige genomische DNA vor der Rekombination der unterschiedlichen Immunglobulingensegmente wird hierin als „nicht-umgelagerte" genomische DNA bezeichnet. Während der B-Zell-Differenzierung wird eines von jedem der passenden Familienmitglieder der V-, D-, J- (oder nur V- und J- im Fall der Gene der leichten Kette) Gensegmente rekombiniert, um funktionell umgelagerte Gene des schweren und leichten Immunglobulins zu bilden. Eine derartige funktionelle Umlagerung kommt aus den Segmenten der variablen Region, um DNA zu bilden, die eine funktionelle variable Region kodiert. Dieser Prozess der Gensegment-Umlagerung scheint der Reihe nach abzulaufen. Zuerst werden D-zu-J-Verbindungsstellen der schweren Kette erzeugt, gefolgt von V-zu-DJ-Verbindungsstellen der schweren Kette und V-zu-J-Verbindungsstellen der leichten Kette. Die DNA, welche diese anfängliche Form einer funktionellen variablen Region in einer leichten und/oder schweren Kette kodiert, wird als „funktionell umgelagerte DNA" oder „umgelagerte DNA" bezeichnet. Im Fall der schweren Kette wird eine derartige DNA als „umgelagerte DNA der schweren Kette" bezeichnet, und im Fall der leichten Kette wird eine derartige DNA als „umgelagerte DNA der leichten Kette" bezeichnet. Eine ähnliche Sprache wird verwendet, um die funktionelle Umlagerung der erfindungsgemäßen Transgene zu beschreiben.
  • Die Rekombination von Gensegmenten der variablen Region, um funktionelle variable Regionen der schweren und leichten Ketten zu bilden, wird durch Rekombinationssignalsequenzen (RSS) vermittelt, welche rekombinationskompetente V-, D- und J-Segmente flankieren. RS-Sequenzen, die notwendig und ausreichend sind, um die Rekombination zu steuern, umfassen ein dyadensymmetrisches Heptamer, ein AT-reiches Nonamer und eine dazwischen liegende Spacer-Region von entweder 12 oder 23 Basenpaaren. Diese Signale sind unter den verschiedenen Loci und Spezies, die D-J (oder V-J) Rekombination ausführen, konserviert und sind funktionell austauschbar. Siehe Oettinger, et al. (1990), Science, 248, 1517–1523 und darin zitierte Referenzen. Das Heptamer umfasst die Sequenz CACAGTG oder ihr Gegenstück, gefolgt von einem Spacer einer nicht konservierten Sequenz und dann einem Nonamer mit der Sequenz ACAAAAACC oder ihrem Gegenstück. Diese Sequenzen werden an der J- oder stromabwärts liegenden Seite jedes V- und D-Gensegments gefunden. Den D- und J-Segmenten der Keimbahn unmittelbar vorausgehend sind wieder zwei Rekombinationssignalsequenzen, zuerst das Nonamer und dann das Heptamer, wieder getrennt durch eine nicht konservierte Sequenz. Die hepta meren und nonameren Sequenzen, die einem VL-, VH- oder D-Segment folgen, sind komplementär zu jenen, die den JL-, D- oder JH-Segmenten, mit denen sie rekombinieren, vorausgehen. Die Spacer zwischen den heptameren und nonameren Sequenzen sind entweder 12 Basenpaare lang oder zwischen 22 und 24 Basenpaare lang.
  • Zusätzlich zu der Umlagerung von V-, D- und J-Segmenten wird weitere Diversität im primären Repertoire der schweren und leichten Immunglobulinkette durch variable Rekombination zwischen den V- und J-Segmenten bei der leichten Kette und zwischen den D- und J-Segmenten der schweren Kette erzeugt. Eine derartige variable Rekombination wird durch Variation an genau der Stelle, an der derartige Segmente verbunden werden, erzeugt. Eine derartige Variation in der leichten Kette findet typischerweise innerhalb des letzten Kodons des V-Gensegments und des ersten Kodons des J-Segments statt. Eine ähnliche Ungenauigkeit beim Verbinden findet am Chromosom der schweren Kette zwischen den D- und JH-Segmenten statt und kann sich bis über 10 Nukleotide erstrecken. Überdies können mehrere Nukleotide zwischen den D- und JH- und zwischen den VH- und D-Gensegmenten inseriert werden, die nicht durch genomische DNA kodiert sind. Die Zugabe dieser Nukleotide ist als Diversität der N-Region bekannt.
  • Nach der VJ- und/oder VDJ-Umlagerung stellt Transkription der umgelagerten variablen Region und einer oder mehrerer Gensegmente der konstanten Region, die stromabwärts von der umgelagerten variablen Region lokalisiert sind, ein primäres RNA Transkript her, das bei passendem RNA-Spleißen zu einer mRNA führt, die eine schwere oder leichte Immunglobulinkette in voller Länge kodiert. Derartige schwere und leichte Ketten schließen eine Leader-Signalsequenz ein, um Sezernierung durch und/oder Insertion des Immunglobulins in die Transmembranregion der B-Zelle zu bewirken. Die DNA, die diese Signalsequenz kodiert, ist innerhalb des ersten Exons des V-Segments enthalten, das verwendet wird, um die variable Region der schweren oder leichten Immunglobulinkette zu bilden. Passende regulatorische Sequenzen liegen auch in der mRNA vor, um Translation der mRNA zu kontrollieren, um die kodierten schweren und leichten Immunglobulinpolypeptide herzustellen, die bei richtiger Assoziation miteinander ein Antikörpermolekül bilden.
  • Die Nettowirkung derartiger Umlagerungen in den Gensegmenten der variablen Region und der variablen Rekombination, die während einer derartigen Verbindung stattfinden kann, ist die Herstellung eines primären Antikörper-Repertoires. Im Allgemeinen stellt jede B-Zelle, die sich bis in dieses Stadium differenziert hat, einen einzelnen Antikörper des primären Repertoires her. Während dieses Differenzierungsprozesses finden zelluläre Ereignisse statt, welche die funktionelle Umlagerung von anderen Gensegmenten als jenen, die innerhalb des funktionell umgelagerten Ig-Gens enthalten sind, unterdrücken. Der Prozess, bei dem diploide B-Zellen eine derartige Monospezifität beibehalten, wird als Allelausschluss bezeichnet.
  • Das sekundäre Repertoire
  • Klone von B-Zellen, die Immunglobuline aus dem Satz an Sequenzen, die das primäre Repertoire umfassen, exprimieren, stehen unmittelbar zur Verfügung, um auf fremde Antigene zu reagieren. Wegen der beschränkten Diversität, die durch die einfache VJ- und VDJ-Verbindung erzeugt wird, sind die durch die so genannte erste Reaktion hergestellten Antikörper von niedriger Affinität. Zwei verschiedene Arten von B-Zellen machen diese anfängliche Reaktion aus: Vorläufer primärer Antikörper bildender Zellen und Vorläufer von B-Zellen des sekundären Repertoires (Linton, et al. (1989), Cell, 59, 1049–1059). Die erste Art B-Zelle reift zu IgM-sezernierenden Plasmazellen als Reaktion auf bestimmte Antigene. Die anderen B-Zellen reagieren, wenn sie erstmals einem Antigen ausgesetzt werden, durch das Eintreten in einen T-Zell-abhängigen Reifungsweg. Während dieser T-Zell-abhängigen Reifung von B-Zellen wird eine zweite Ebene an Diversität durch einen Prozess erzeugt, der somatische Mutation benannt wird (manchmal auch als Hypermutation bezeichnet). Diese B-Zellen des primären Repertoires verwenden die Immunglobulinmoleküle auf ihren Oberflächen, um das fremde Antigen zu binden und zu internalisieren. Falls das fremde Antigen ein Protein ist oder physikalisch an ein anderes Proteinantigen gebunden ist, wird das Proteinantigen dann verarbeitet und an der Zelloberfläche durch ein Haupthistokompatibilitätskomplex-(MHC)Molekül einer Helfer-T-Zelle präsentiert, die wiederum die Reifung der B-Zelle induziert. Lanzavecchia (1985), Nature, 314, 537. Diese gesamte Reifung der B-Zelle ist als die sekundäre Reaktion bekannt.
  • Während der T-Zell-abhängigen Reifung der durch Antigen stimulierten B-Zell-Klone ändert sich die Struktur des Antikörpermoleküls auf der Zelloberfläche auf zwei Weisen: die konstante Region schaltet in eine nicht-IgM-Unterart um, und die Sequenz der variablen Region wird durch multiple Substitutionen einzelner Aminosäuren modifiziert, um ein Antikörpermolekül mit höherer Affinität herzustellen. In diesem Prozess der somatischen Mutation, gefolgt von der Selektion von Klonen mit höherer Affinität, werden hochspezifische und eng bindende Immunglobuline erzeugt, die durch die Ig-vermittelte Immunreaktion gekennzeichnet sind.
  • Wie zuvor angezeigt, enthält jede variable Region einer schweren oder leichten Ig-Kette eine Antigen bindende Domäne. Man hat durch Sequenzieren der Aminosäuren und Nukleinsäuren bestimmt, dass somatische Mutation während der sekundären Reaktion überall in der V-Region stattfindet, einschließlich der drei komplementären Bestimmungsregionen (CDR1, CDR2 und CDR3), die auch als hypervariable Regionen 1, 2 und 3 bezeichnet werden. CDR1 und CDR2 sind innerhalb des variablen Gensegments lokalisiert, während CDR3 weitgehend das Ergebnis von Rekombination zwischen V- und J-Gensegmenten oder V-, D- und J-Gensegmenten ist. Jene Anteile der variablen Region, die nicht aus CDR1, 2 oder 3 bestehen, werden üblicherweise als Gerüstregionen, die FR1, FR2, FR3 und FR4 benannt werden, bezeichnet. Siehe 1. Während einer Hypermutation wird die umgelagerte DNA mutiert, um neue Klone mit veränderten Ig-Molekülen hervorzubringen. Klone mit höheren Affinitäten für das fremde Antigen werden selektiv durch Helfer-T-Zellen vermehrt, was Affinitätsreifung der exprimierten Antikörper hervorbringt. Klonale Selektion führt typischerweise zur Expression von Klonen, die eine neue Mutation innerhalb der CDR1-, 2- und/oder 3-Regionen enthalten. Allerdings finden auch Mutationen außerhalb dieser Regionen statt, welche die Spezifität und Affinität der Antigen bindenden Domäne beeinflussen.
  • Zur Herstellung eines heterologen Antikörpers fähige transgene nicht-menschliche Tiere
  • Transgene erfindungsgemäße Mäuse können durch Einführen von mindestens einem der hierin nachstehend diskutierten Transgene des Immunglobulins in eine Zygote oder einen frühen Embryo einer Maus hergestellt werden. Die Mäuse, die in der Erfindung verwendet werden, sind zur Umlagerung von Gensegmenten des Immunglobulins fähig, um eine primäre Antikörperreaktion herzustellen, und sind zusätzlich fähig, eine sekundäre Reaktion durch somatische Mutation derartiger umgelagerter Ig-Gene auszulösen. Mäuse sind besonders nützlich, da ihr Immunsystem weitgehend studiert worden ist, einschließlich der genomischen Organisation der Loci der schweren und leichten Immunglobulinkette der Maus. Siehe z. B. Immunoglobulin Genes, Academic Press, T. Honjo, F. W. Alt und T. H. Rabbitts, Hrsg. (1989).
  • Wie hierin verwendet bezeichnet der Begriff „Antikörper" ein Glycoprotein, umfassend mindestens zwei identische leichte Polypeptidketten und zwei identische schwere Polypepidketten, die über Disulfidbrücken miteinander verbunden sind. Jede der schweren und leichten Polypeptidketten enthält eine variable Region (im Allgemeinen der aminoterminale Anteil der Polypeptidkette), die eine mit dem Antigen interagierende Bindungsdomäne enthält. Jede der schweren und leichten Polypeptidketten umfasst auch eine konstante Region der Polypeptidketten (im Allgemeinen der carboxyterminale Anteil), wobei einige der Sequenzen die Bindung des Immunglobulins an Wirtsgewebe, einschließlich unterschiedlicher Zellen des Immunsystems, einiger Phagozyten und der ersten Komponente (C1q) des klassischen Komplementsystems vermitteln.
  • Wie hierin verwendet, ist ein „heterologer Antikörper" in Bezug auf den transgenen nicht-menschlichen Organismus, der einen derartigen Antikörper herstellt, definiert. Er ist als Antikörper mit einer Aminosäuresequenz oder einer kodierenden DNA-Sequenz definiert, die jener entspricht, die in einem Organismus, der nicht aus dem transgenen nicht-menschlichen Tier besteht, gefunden wurde. Daher können derartige Gensegmente vor der Umlagerung eines Transgens, das unterschiedliche Gensegmente der schweren und leichten Kette enthält, leicht, z. B. durch Hybridisieren oder Sequenzieren, als von einer anderen Organismus-Spezies als der des transgenen Tieres stammend identifiziert werden. Zum Beispiel werden gemäß der Erfindung unterschiedliche Gensegmente aus dem menschlichen Genom in einer nicht-umgelagerten Form in Transgenen der schweren Kette verwendet. Derartige Transgene werden in Mäuse eingeführt. Die nicht-umgelagerten Gensegmente des Transgens der schweren Kette haben in der menschlichen Spezies nur einmal vorhandene DNA-Sequenzen, die von den endogenen Gensegmenten des Immunglobulins im Mausgenom unterscheidbar sind. Sie können leicht in nicht-umgelagerter Form in der Keimbahn und in somatischen Zellen, die nicht aus B-Zellen bestehen, und in umgelagerter Form in B-Zellen detektiert werden.
  • Spezifische Segmente umgelagerter Transgene des leichten Immunglobulins, die funktionell umgelagerten VJ-Segmenten entsprechen, enthalten DNA-Sequenzen des Immunglobulins, die auch klar von den endogenen Gensegmenten des Immunglobulins in der Maus unterscheidbar sind.
  • Derartige Unterschiede in der DNA-Sequenz spiegeln sich auch in der durch derartige Transgene des Immunglobulins kodierten Aminosäuresequenz wider, verglichen mit jenen, die von B-Zellen der Maus kodiert werden. Daher können Aminosäuresequenzen des menschlichen Immunglobulins in den erfindungsgemäßen transgenen nicht-menschlichen Tieren mit Antikörpern, die spezifisch für durch menschliche Immunglobulingensegmente kodierte Immunglobulinepitope sind, detektiert werden.
  • Transgene B-Zellen, die nicht-umgelagerte Transgene vom Menschen enthalten, rekombinieren funktionell die passenden Gensegmente, um funktionell umgelagerte variable Regionen der leichten und schweren Kette zu bilden. Es ist selbstverständlich, dass die DNA derartiger umgelagerter Transgene größtenteils nicht genau der DNA-Sequenz der Gensegmente entspricht, von denen derartige umgelagerte Transgene erhalten wurden. Dies ist primär auf Grund der eingeführten Variationen während der variablen Rekombination und wegen Mutationen, die durch Hypermutation während der sekundären Reaktion eingeführt wurden, der Fall. Trotz derartiger Modifikationen in der DNA- (ebenso wie in der Aminosäure-)Sequenz, ist es ganz offensichtlich, dass der durch derartige umgelagerte Transgene kodierte Antikörper eine DNA- und/oder Aminosäure sequenz hat, die heterolog zu der normalerweise bei der zur Durchführung der Erfindung verwendeten Maus angetroffenen ist.
  • Der Begriff „wesentliche Identität", bei Bezugnahme auf Polypeptide, zeigt an, dass das besagte Polypeptid oder Protein mindestens etwa 30% Identität mit einem ganzen in der Natur vorkommenden Protein oder einem Teil davon, gewöhnlicherweise mindestens etwa 70% Identität und vorzugsweise mindestens etwa 95% Identität vorweist. Wie hierin verwendet, werden die Begriffe „isoliert", „im Wesentlichen rein" und „im Wesentlichen homogen" hierin miteinander austauschbar verwendet und beschreiben ein Polypeptidprotein, das von Komponenten, die es in der Natur begleiten, abgetrennt worden ist. Typischerweise ist ein monomeres Protein im Wesentlichen rein, wenn mindestens etwa 60 bis 75% der Probe ein einzelnes Polypeptidrückgrat vorweist. Kleinere Varianten oder chemische Modifikationen teilen typischerweise die gleiche Polypeptidsequenz. Ein im Wesentlichen reines Protein wird typischerweise über etwa 85 bis 90% einer Proteinprobe umfassen, gewöhnlicher etwa 95% und wird vorzugsweise über etwa 99% rein sein. Proteinreinheit oder Homogenität kann durch eine Anzahl im Fachgebiet wohlbekannter Mittel, wie zum Beispiel Polyacrylamidgelelektrophorese einer Proteinprobe, gefolgt von Sichtbarmachen einer einzelnen Polypeptidbande auf einem Polyacrylamidgel beim Färben, angezeigt werden. Für bestimmte Zwecke wird eine hohe Auflösung benötigt werden und HPLC oder ein ähnliches Mittel zur Reinigung benutzt werden. Ein Polypeptid ist im Wesentlichen frei von in der Natur assoziierten Komponenten, wenn es von den natürlichen Kontaminationen, welche es in seinem natürlichen Zustand begleiten, abgetrennt ist. Daher wird ein Polypeptid, das in einem zellulären System synthetisiert wird, das sich von der Zelle unterscheidet, aus der es in der Natur entsteht, im Wesentlichen von seinen in der Natur assoziierten Komponenten frei sein.
  • Nicht-umgelagerte Transgene
  • Wie hierin verwendet, umfasst ein „nicht-umgelagertes Transgen der schweren Immunglobulinkette" DNA, die mindestens ein variables Gensegment, ein Diversitäts-Gensegment, ein Verbindungs-Gensegment und ein Gensegment der konstanten Region kodiert. Jedes der Gensegmente des Transgens der schweren Kette ist von DNA, die Gensegmente der schweren Immunglobulinkette von einer Spezies kodiert, die nicht aus dem nicht-menschlichen Tier besteht, in welches das Transgen eingeführt ist, abgeleitet oder hat eine dazu entsprechende Sequenz. Auf ähnliche Weise umfasst, wie hierin verwendet, ein „nicht-umgelagertes Transgen der leichten Immunglobulinkette" DNA, die mindestens ein variables Gensegment, ein Verbindungs-Gensegment und mindestens ein Gensegment der konstanten Region kodiert, wobei jedes Gensegment des Transgens der leichten Kette von DNA, die Gensegmente der leichten Immunglobulinkette von einer Spezies kodiert, die nicht aus dem nicht-menschlichen Tier besteht, in welches das Transgen der leichten Kette eingeführt ist, abgeleitet ist oder eine dazu entsprechende Sequenz hat.
  • Derartige Transgene der schweren und leichten Kette enthalten in diesem Aspekt der Erfindung die vorstehend identifizierten Gensegmente in einer nicht-umgelagerten Form. Daher sind zwischen die V-, D- und J-Segmente im Transgen der schweren Kette und zwischen die V- und J-Segmente auf dem Transgen der leichten Kette passende Rekombinationssignalsequenzen (RSS) eingeschoben. Zusätzlich schließen derartige Transgene auch geeignete RNA-Spleiß-Signale ein, um ein Gensegment der konstanten Region mit der umgelagerten variablen VJ- oder VDJ-Region zu verbinden.
  • Soweit wie das Transgen der schweren Kette mehr als ein Gensegment der C-Region enthält, z. B. Cμ und Cγ1 aus dem menschlichen Genom, werden, wie nachstehend erklärt, Switch-Regionen" stromaufwärts von jedem der Gensegmente der konstanten Region und stromabwärts von den Gensegmenten der variablen Region eingegliedert, um Rekombination zwischen derartigen konstanten Regionen zu gestatten, um Klassenwechsel des Immunglobulins zu ermöglichen, z. B. von IgM zu IgG. Derartige Transgene des schweren und leichten Immunglobulins enthalten auch Transkriptionskontrollsequenzen einschließlich Promotor-Regionen, die sich stromaufwärts von den Gensegmenten der variablen Region, die OCTA und TATA Motive enthalten, befinden.
  • Zusätzlich zu Promotoren werden andere regulatorische Sequenzen, die primär in Zellen der B-Abstammungslinie funktionieren, verwendet. Daher wird zum Beispiel eine Enhancer-Sequenz der leichten Kette, die sich vorzugsweise zwischen den J-Gensegmenten und den Gensegmenten der konstanten Region auf dem Transgen der leichten Kette befindet, verwendet, um die Expression des Transgens zu verbessern, wodurch Allelausschluss erleichtert wird. Im Fall des Transgens der schweren Kette werden auch regulatorische Enhancer angewandt.
  • Obwohl die vorangegangenen regulatorischen Promotor- und Enhancer-Kontrollsequenzen allgemein beschrieben worden sind, können derartige regulatorische Sequenzen heterolog zu der Maus sein, die von der genomischen menschlichen DNA, aus der die heterologen transgenen Immunglobulingensegmente erhalten werden, abgeleitet ist. Alternativ dazu sind derartige regulatorische Gensegmente von den entsprechenden regulatorischen Sequenzen im Genom der Maus, welche das schwere und leichte Transgen enthält, abgeleitet. Derartige regulatorische Sequenzen werden verwendet, um die Transkription und Translation des Transgens zu maximieren, um Allelausschluss zu induzieren und relativ große Mengen transgener Expression bereitzustellen.
  • Gemäß der Erfindung ist jedes der auf den schweren Ig-Transgenen enthaltenen Immunglobulingensegmente aus genomischer DNA, cDNA oder Anteilen davon von einem Menschen abgeleitet oder hat dazu entsprechende Sequenzen. Daher sind diese Gensegmente zu der Maus, in die das Transgen einzuführen ist, heterolog. Als Folge wird der heterologe, durch derartige schwere Transgene kodierte Antikörper, wenn derartige Gensegmente in der transgenen Maus funktionell umgelagert und hypermutiert sind, eine Aminosäuresequenz und gesamte sekundäre und tertiäre Struktur haben, die spezifischen Nutzen gegen ein gewünschtes Antigen bereitstellen, wenn er therapeutisch beim Menschen verwendet wird. Zusätzlich demonstrieren derartige Antikörper eine wesentlich verringerte Immunogenität verglichen mit Antikörpern, die für den Menschen „fremd" sind.
  • Die transgenen Mäuse, die derartige schwere und leichte Transgene beherbergen, sind fähig, eine Ig-vermittelte Immunreaktion auf ein spezifisches dem Tier verabreichtes Antigen auszulösen. B-Zellen, die zur Herstellung heterologer menschlicher Antikörper fähig sind, werden innerhalb der Maus hergestellt. Nach dem Immortalisieren und der Selektion für einen passenden monoklonalen Antikörper (Mab), z. B. ein Hybridom, wird eine Quelle eines therapeutischen menschlichen monoklonalen Antikörpers bereitgestellt. Derartige menschliche Mabs haben eine signifikant reduzierte Immunogenität, wenn sie therapeutisch an Menschen verabreicht werden.
  • Beispiele für Antigene, die verwendet werden können, um heterologe Antikörper in den erfindungsgemäßen transgenen Tieren, die menschliche Transgene des Immunglobulins enthalten, zu erzeugen, schließen bakterielles, virales und Tumor-Antigen, ebenso wie bestimmte menschliche B- und T-Zell-Antigene, die mit Transplantationsabstoßung und Autoimmunität assoziiert sind, ein.
  • Klassenwechsel
  • Die Verwendung von konstanten μ oder δ Regionen wird weitgehend durch abwechselndes Spleißen bestimmt, was IgM und IgD gestattet, in einer einzelnen Zelle koexprimiert zu werden. Die anderen Isotypen der schweren Kette (γ, α, und ε) werden in der Natur nur exprimiert, nachdem ein Gen-Umlagerungsereignis die Exons von Cμ und Cδ deletiert. Dieser Gen-Umlagerungsprozess, Klassenwechsel benannt, findet durch Rekombination zwischen so genannten Switch-Segmenten statt, die unmittelbar stromaufwärts von jedem Gen der schweren Kette (mit Ausnahme von δ) lokalisiert sind. Die einzelnen Switch-Segmente haben eine Länge von zwischen 2 und 10 kb und bestehen primär aus kurzen wiederholten Sequenzen. Der genaue Punkt der Rekombination unterscheidet sich bei individuellen Klassenwechselereignissen.
  • Die Fähigkeit einer transgenen Konstruktion, während der B-Zell-Reifung Isotypen umzuschalten, ist nicht direkt in transgenen Mäusen getestet worden; allerdings sollten Transgene diese Funktion ausführen. Durdik et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 2346–2350) mikroinjizierten ein umgelagertes Genkonstrukt der schweren μ Kette der Maus und stellten fest, dass in vier unabhängigen Mauslinien ein hoher Anteil der transgenen B-Zellen die durch das Transgen kodierte variable Region eher assoziiert mit IgG als mit IgM exprimierte. Daher scheint Isotypwechsel zwischen dem Transgen und der endogenen konstanten γ Region auf einem anderen Chromosom stattgefunden zu haben.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff Switch-Sequenz daher jene DNA-Sequenzen, die für Switch-Rekombination verantwortlich sind. Eine „Switch-Donor"-Sequenz, typischerweise eine μ Switch-Region, wird 5' (d. h. stromaufwärts) von der während der Switch-Rekombination zu deletierenden Region des Konstrukts liegen. Die „Switch-Akzeptor"-Region wird zwischen der zu deletierenden Region des Konstrukts und der konstanten Ersatz-Region (z. B. γ, ε, etc.) liegen. Da es keine spezifische Stelle gibt, bei der Rekombination immer stattfindet, wird die endgültige Gensequenz typischerweise nicht aus dem Konstrukt vorhersagbar sein.
  • Die Switch (S) Region des μ Gens, Sμ, ist etwa 1 bis 2 kb 5' von der kodierenden Sequenz lokalisiert und ist aus zahlreichen Tandem-Wiederholungen von Sequenzen der Form (GAGCT)n(GGGGT) zusammengesetzt, wobei n gewöhnlich 2 bis 5 ist, aber bis zu 17 reichen kann (siehe T. Nikaido, et al. (1981): Nature, 292: 845–848.)
  • Ähnliche interne sich wiederholende Switch-Sequenzen, die einige Kilobasen umspannen, sind 5' von den anderen CH-Genen gefunden worden. Die Sa Region ist sequenziert worden, und man stellte fest, dass sie aus Tandem-wiederholten 80 bp langen Homologieeinheiten besteht, während Sγ2a', Sγ2b' und Sγ3 alle wiederholte 49 bp lange Homologieeinheiten enthalten, die einander sehr ähnlich sind (siehe P. Szurek, et al. (1985): J. Immunol, 135: 620–626 und T. Nikaido, et al. (1982): J. Biol. Chem., 257: 7322–7329.) Alle sequenzierten S-Regionen schließen zahlreiches Auftreten der Pentamere GAGCT und GGGGT ein, welche die zu Grunde liegenden wiederholten Elemente des Sμ-Gens sind (T. Nikaido, et al. (1982): J. Biol. Chem., 257: 7322–7329); in den anderen S-Regionen sind diese Pentamere nicht genau Tandem-wiederholt wie in Sμ, sind aber stattdessen in größere Wiederholungseinheiten eingebettet.
  • Die Sγ1-Region hat eine zusätzliche Struktur höherer Ordnung: zwei direkte Wiederholungs-Sequenzen flankieren jeden von zwei Clustern 49 bp langer Tandem-Wiederholungen (siehe M. R. Mowatt, et al. (1986): J. Immunol., 136: 2674–2683). Man hat festgestellt, dass Switch-Regionen von Genen der menschlichen H-Kette ihren Maus homologen sehr ähnlich sind. Im Allgemeinen kann die Switch-Maschinerie, im Unterschied zur enzymatischen Maschinerie der V-J-Rekombination, anscheinend verschiedene Anordnungen der wiederholten homologen Regionen der S-Vorläufer in der Keimbahn unterbringen und dann die Sequenzen an verschiedenen Positionen innerhalb der Anordnung verbinden (siehe T. H. Rabbits, et al. (1981): Nucleic Acids Res., 9: 4509–4524 und J. Ravetch, et al. (1980): Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77: 6734–6738).
  • Induktion des Klassenwechsels scheint mit sterilen Transkripten assoziiert zu sein, welche stromaufwärts von den Switch-Segmenten initiieren (Lutzker et al., 1988 Mol. Cell. Biol., 8, 1849; Stavnezer et al. 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 7704; Esser und Radbruch 1989 EMBO J., 8, 483; Berton et al. 1989 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 2829; Rothman et al. 1990 Int. Immunol. 2, 621). Zum Beispiel korreliert die beobachtete Induktion des sterilen γ1 Transkripts durch IL-4 und Inhibition durch IFN-γ mit der Beobachtung, dass IL-4 den Klassenwechsel von γ1 in B-Zellen in Kultur fördert, während IFN-γ die γ1 Expression inhibiert. Idealerweise sollten dann die transgenen Konstrukte, von denen beabsichtigt ist, dass sie Klassenwechsel eingehen sollen, alle cis-wirkenden Sequenzen einschließen, die notwendig sind, um diese sterilen Transkripte zu regulieren. Eine alternative Methode, um Klassenwechsel in transgenen Mäusen zu erhalten (σμ und εμ), bezieht den Einschluss der 400 bp langen direkten Wiederholungs-Sequenzen ein, die das menschliche μ Gen flankieren (Yasui et al. 1989 Eur. J. Immunol., 19, 1399). Homologe Rekombination zwischen diesen beiden Sequenzen deletiert das μ Gen in B-Zellen, die nur IgD exprimieren.
  • Monoklonale Antikörper
  • Monoklonale Antikörper können durch unterschiedliche, Fachleuten vertraute Techniken erhalten werden. Kurz gesagt werden Milzzellen von einem mit einem gewünschten Antigen immunisierten Tier immortalisiert, gewöhnlich durch Fusion mit einer Myelomzelle (siehe Kohler und Milstein, Eur. J. Immunol., 6: 511–519 (1976)). Alternative Methoden zur Immortalisierung schließen Transformation mit Epstein-Barr-Virus, Onkogenen oder Retroviren oder andere auf dem Fachbiet wohlbekannte Methoden ein. Kolonien, die aus einzelnen immortalisierten Zellen entspringen, werden auf Herstellung von Antikörpern der gewünschten Spezifität und Affinität für das Antigen getestet, und die Ausbeute der durch derartige Zellen hergestellten monoklonalen Antikörper kann durch unterschiedliche Techniken verbessert werden, einschließlich Injektion in die Bauchhöhle eines Wirbeltierwirts. Unterschiedliche in diesem Fachgebiet nützliche Techniken werden zum Beispiel in Harlow und Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York (1988) diskutiert, einschließlich: Immunisierung von Tieren, um Immunglobuline herzustellen; Herstellung monoklonaler Antikörper; Markieren von Immunglobulinen zur Verwendung als Sonden; Immunaffinitätsreinigung; und Immunanalysen.
  • Das transgene primäre Repertoire
  • A. Die menschlichen Immunglobulinloci
  • Eine wichtige Anforderung für die Transgenfunktion ist die Erzeugung eines primären Antikörper-Repertoires, das genügend divers ist, um eine sekundäre Immunreaktion für einen weiten Bereich von Antigenen zu triggern. Die Größe der menschlichen Immunglobulinloci, welche die unterschiedlichen Gensegmente für schwere und leichte Ketten kodieren, ist sehr groß. Zum Beispiel besetzen im menschlichen Genom die drei getrennten Loci für den Locus der leichten λ Kette, den Locus der leichten κ Kette und den Locus der schweren Kette zusammen über 5 Mb an DNA oder beinahe 0,2% des gesamten Genoms. Jeder Locus besteht aus multiplen variablen Segmenten, die während der B-Zell-Entwicklung mit einem Segment der Verbindungs-Region (und der Locus der schweren Kette mit Segmenten der Diversitäts-Region) rekombinieren, um vollständige Exons der V-Region zu bilden. Derartige umgelagerten Gene der leichten Kette bestehen aus drei Exons: einem Exon des Signalpeptids, einem Exon der variablen Region und einem Exon der konstanten Region. Das umgelagerte Gen der schweren Kette ist etwas komplexer. Es besteht aus einem Exon des Signalpeptids, einem Exon der variablen Region und einer Tandem-Anordnung von Multi-Domänen-Regionen der konstanten Region, wobei jedes davon von mehreren Exons kodiert wird. Jedes der Gene der konstanten Region kodiert den konstanten Anteil einer verschiedenen Klasse von Immunglobulinen. Während der B-Zell-Entwicklung werden zur V-Region proximate konstante Regionen deletiert, was zur Expression neuer Klassen der schweren Kette führt. Für jede Klasse der schweren Kette bringen alternative Muster von RNA und Spleißen sowohl transmembrane als auch sezernierte Immunglobuline hervor.
  • Ungefähr 40% der Antikörpermoleküle im menschlichen Serum enthalten leichte λ Ketten. Die Struktur dieses Locus, der auf Chromosom 22 kartiert, ist der am wenigsten gut charakterisierte (2). Er besteht aus einer unbekannten Anzahl von V-Segmenten stromaufwärts einer Tandem-Anordnung von sechs Genen der konstanten Region, wobei jedes mit einem einzelnen J-Segment gekoppelt ist. Zusätzlich sind zwei weitere Segmente der konstanten Region mit assoziierten J-Segmenten isoliert worden, obwohl ihre Kopplung mit dem Rest des λ Clusters noch nicht etabliert worden ist und es nicht bekannt ist, ob sie verwendet werden. E. Selsing, et al., „Immunoglobulin Genes", Academic Press, T. Honjo, F. W. Alt und T. H. Rabbitts, Hrsg. (1989).
  • Der Locus der leichten κ Kette ist über drei Cluster auf Chromosom 2 verteilt (3). Die ersten beiden Cluster, die 850 bzw. 250 kb abdecken, enthalten nur Gensegmente der variablen Region. Der dritte Cluster, der etwa 1 Mb abdeckt, enthält ungefähr 40 V-Gensegmente stromaufwärts eines Clusters von 5 J-Segmenten, gefolgt von einem einzelnen Gensegment der konstanten Region. Eine Gesamtzahl von 84 V-Gensegmenten ist identifiziert worden, und von ungefähr der Hälfte von diesen glaubt man, dass es Pseudogene sind (Zachau (1989) in Immunoglobulin Genes, Academic Press, T. Honjo, F. W. Alt, und T. H. Rabbitts, Hrsg. Seiten 91–110). Ungefähr 25 kb stromabwärts der CK-Region gibt es ein „κ-deletierendes Element" (κde). Die κde Sequenz rekombiniert mit stromaufwärts liegenden Sequenzen, was die Deletion der konstanten κ Region in B-Zellen, welche die leichte λ Kette exprimieren, verursacht. Dies führt zu Isotopausschluss in Zellen, die erfolgreich sowohl κ als auch λ Gene umlagern.
  • Der menschliche Locus der schweren Kette ist der größte und der mannigfaltigste. Er besteht aus ungefähr 200 V-Gensegmenten, 2 Mb umspannend, ungefähr 30 D-Gensegmenten, etwa 40 kb umspannend, sechs J-Segmenten, innerhalb einer Spanne von 3 kb geclustert, und neun Gensegmenten der konstanten Region, über ungefähr 300 kb verteilt. Der gesamte Locus umspannt 2,5 Mb des distalen Anteils des langen Arms von Chromosom 14 (4). Die V-Segmente der schweren Kette können auf der Grundlage von Sequenzähnlichkeit in sechs Familien gruppiert werden. Es gibt ungefähr 60 Mitglieder der VH1-Familie, 30 VH2-Segmente, 80 VH3-Segmente, 30 VH4-Segmente, drei VH5-Segmente und ein VH6-Segment. Berman, J. E., et al. (1988), EMBO J., 7, 727–738. Im Locus der menschlichen schweren Kette sind die Mitglieder einzelner V-Familien im Gegensatz zu dem Mauslocus, bei dem verwandte V-Segmente geclustert sind, durchmischt. Das einzelne Mitglied der VH6-Familie ist das proximalste der V-Segmente, und kartiert innerhalb von 90 kb von den Gensegmenten der konstanten Region. Sato, T., et al. (1988), Biochem. Biophys. Res. Comm., 154, 265–271. Alle funktionellen D- und J-Segmente scheinen in dieser 90 kb langen Region zu liegen (Siebenlist, et al. (1981), Nature, 294, 631–635; Matsuda, et al. (1988), EMBO J., 7, 1047–1051; Buluwela, et al. (1988), EMBO J., 7, 2003–2010; Ichihara, et al. (1988), EMBO J., 7, 4141–4150; Berman, et al. (1988), EMBO J., 7, 727–738).
  • B. Transgene von Genfragmenten
  • 1. Transgen der schweren Kette
  • Gemäß der Erfindung haben transgene Mäuse ein Genom, einschließlich eines Transgens der schweren Immunglobulinkette, umfassend nicht-umgelagerte genomische DNA von Menschen. Vorzugsweise umfasst das Transgen der schweren Kette ein Not I- Fragment mit einer Länge zwischen 670 bis 830 kb. Die Länge diese Fragments ist unklar, da die 3' Restriktionsstelle nicht exakt kartiert worden ist. Es ist allerdings bekannt, dass sie sich zwischen den α1 und ψα Gensegmenten befindet (siehe 4). Dieses Fragment enthält Mitglieder aller sechs bekannten VH-Familien, die D- und J-Gensegmente, ebenso wie die konstanten μ, δ, γ3, γ1 und α1 Regionen. Berman, et al. (1988), EMBO J., 7, 727–738. Eine transgene Mauslinie, die dieses Transgen enthält, exprimiert alle diese Klassen der schweren Kette korrekt, die für die B-Zell-Entwicklung erforderlich sind, ebenso wie ein genügend großes Repertoire der variablen Regionen, um eine sekundäre Reaktion für die meisten Antigene zu triggern.
  • 2. Transgen der leichten Kette
  • Ein genomisches Fragment, das alle notwendigen Gensegmente und regulatorischen Sequenzen aus einem Locus der menschlichen leichten Kette enthält, kann auf ähnliche Weise konstruiert werden. Ein derartiges Konstrukt wird in den Beispielen beschrieben.
  • C. Intrazellulär durch in vivo-Rekombination erzeugte
  • Transgene
  • Es ist nicht notwendig, den gesamten oder einen Teil des Locus der schweren Kette auf einem einzelnen DNA-Fragment zu isolieren. Daher kann zum Beispiel das 670 – 830 kb lange Not I-Fragment aus dem Locus der menschlichen schweren Immunglobulinkette in der Maus in vivo während der Transgenese gebildet werden. Eine derartige in vivo-Transgenkonstruktion wird durch Einführung von zwei oder mehr überlappenden DNA-Fragmenten in einen embryonalen Zellkern eines nicht-menschlichen Tiers hergestellt. Die überlappenden Anteile der DNA-Fragmente haben DNA-Sequenzen, die im Wesentlichen homolog sind. Wenn sie den Rekombinasen, die im embryonalen Zellkern enthalten sind, ausgesetzt werden, rekombinieren die überlappenden DNA-Fragmente homolog in richtiger Orientierung, um das 670–830 kb lange Not I-Fragment der schweren Kette zu bilden.
  • Es muss allerdings selbstverständlich sein, dass die in vivo-Transgenkonstruktion verwendet werden kann, um eine beliebige Anzahl von Transgenen des Immunglobulins, die wegen ihrer Größe durch die derzeitige Technologie auf andere Weise schwer oder unmöglich herzustellen oder zu manipulieren sind, zu bilden. Daher ist die in vivo-Transgenkonstruktion nützlich, um Transgene des Immunglobulins zu erzeugen, die größer als DNA-Fragmente sind, die durch YAC-Vektoren manipuliert werden können (Murray und Szostak (1983), Nature, 305, 189–193). Eine derartige in vivo-Transgenkonstruktion kann verwendet werden, um die im Wesentlichen gesamten Immunglobulinloci einer Spezies, die nicht aus dem transgenen nicht-menschlichen Tier besteht, in ein nicht-menschliches Tier einzuführen. Daher erwartet man von multiplen überlappenden Fragmenten, die im Wesentlichen mehr als das 670–830 kb lange Not I-Fragment der menschlichen Immunglobulinloci der konstanten Region abdecken, dass sie durch die hierin offenbarten Methoden leicht größere Transgene herstellen, obwohl einige Gruppen erfolgreich Genbanken konstruiert haben, die 50–200 kb lange DNA-Fragmente in YAC-Vektoren enthalten (Burke, et al. (1987), Science, 236, 806–812; Traver, et al. (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 5898–5902) und Polyaminkondensation verwendeten, um YAC-Genbanken herzustellen, die in der Größe von 200 bis ungefähr 1000 kb reichen (McCormick, et al. (1989), Proc. Natl. Acad. Sci USA, 86, 9991–9995).
  • Zusätzlich zur Bildung genomischer Transgene des Immunglobulins kann in vivo homologe Rekombination auch benutzt werden, um „Minilocus"-Transgene, wie in den Beispielen beschrieben, zu bilden.
  • Bei der Benutzung der in vivo-Transgenkonstruktion hat jedes DNA-Fragment vorzugsweise eine überlappende, im Wesentlichen homologe DNA-Sequenz des Anteils am Ende des einen DNA-Fragments mit dem Anteil am Ende des zweiten DNA-Fragments. Derartige überlappende Anteile der DNA-Fragmente umfassen vorzugsweise etwa 500 bp bis etwa 2000 bp, am meisten bevorzugt 1,0 kb bis 2,0 kb. Homologe Rekombination überlappender DNA-Fragmente, um Transgene in vivo zu bilden, wird weiter in der gemeinsam übertragenen U.S.-Patentanmeldung mit dem Titel „Intracellular Generation of DNA by Homologous Recombination of DNA Fragments", eingereicht am 29. August 1990 unter U.S.S.N. 07/574,747, beschrieben.
  • D. Minilocus-Transgene
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff „Minilocus des Immunglobulins" eine DNA-Sequenz (die innerhalb einer längeren Sequenz liegen kann), mit einer Länge von gewöhnlich weniger als 150 kb, typischerweise zwischen etwa 25 und 100 kb, die mindestens je eines der Folgenden enthält: ein funktionelles variables (V) Gensegment, ein funktionelles Segment der Verbindungs- (J) Region, ein funktionelles Gensegment der konstanten (C) Region, und – falls es ein Minilocus der schweren Kette ist – ein funktionelles Segment der Diversitäts- (D) Region, derart dass die DNA-Sequenz mindestens eine wesentliche Diskontinuität (z. B. eine Deletion, gewöhnlich mit einer Länge von mindestens etwa 2 bis 5 kb, vorzugsweise 10–25 kb oder mehr, relativ zur homologen genomischen DNA-Sequenz) enthält. Ein Minilocus-Transgen der leichten Kette wird mindestens eine Länge von 25 kb haben, typischerweise 50 bis 60 kb. Ein Transgen der schweren Kette wird typischerweise ein Länge von etwa 70 bis 80 kb haben, vorzugsweise mindestens etwa 60 kb mit zwei konstanten Regionen, die funktionell mit Switch-Regionen verbunden sind, verglichen mit mindestens etwa 30 kb mit einer einzelnen konstanten Region und unvollständigen Switch-Regionen. Überdies sind die einzelnen Elemente des Minilocus vorzugsweise in der Keimbahnkonfiguration und fähig, Gen-Umlagerung in der Prä-B-Zelle eines transgenen Tieres einzugehen, um funktionelle Antikörpermoleküle mit verschiedenartigen Antigen-Spezifitäten, die gänzlich durch die Elemente des Minilocus kodiert sind, zu exprimieren.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst das verwendete Transgen der schweren Immunglobulinkette eines oder mehr von jedem der V-, D-, J- und C-Gensegmente. Mindestens eines von jeder passenden Gensegmentart wird in das Minilocus-Transgen eingegliedert. In Bezug auf die C-Segmente für das Transgen der schweren Kette enthält das Transgen mindestens ein μ Gensegment und mindestens ein γ Gensegment (am meisten bevorzugt γ3 oder γ1). Dieser Vorzug soll Klassenwechsel zwischen den IgM und IgG Formen des kodierten Immunglobulins zu erlauben, um somatische Mutation und die Herstellung einer sezernierbaren Form von Hochaffinitäts-nicht-IgM-Immunglobulin bereitzustellen. Andere Gensegmente der konstanten Region können auch verwendet werden, wie zum Beispiel jene, die für die Herstellung von IgD, IgA und IgE kodieren.
  • Die Segmente der J-Region der schweren Kette im Menschen umfassen sechs funktionelle J-Segmente und drei Pseudogene, die in einer 3 kb DNA-Strecke geclustert sind. In Anbetracht seiner relativ kompakten Größe und der Fähigkeit, diese Segmente zusammen mit dem μ Gen und dem 5' Anteil des δ Gens auf einem einzelnen 23 kb Sfi I/Spe I-Fragment zu isolieren (Sado, et al. (1988), Biochem. Biophys. Res. Comm., 154, 264–271), wird bevorzugt, dass alle Gensegmente der J-Region im Minilocus-Konstrukt verwendet werden. Da dieses Fragment die Region zwischen den μ und δ Genen umspannt, ist es wahrscheinlich, dass es alle 3' cis-gekoppelten regulatorischen Elemente, die zur μ Expression erforderlich sind, enthält. Überdies enthält dieses Fragment, da es die gesamte J-Region einschließt, den Enhancer der schweren Kette und die μ Switch-Region (Mills, et al. (1983), Nature, 306, 809; Yancopoulos und Alt (1986), Ann. Rev. Immunol., 4, 339–368). Es enthält auch die Transkriptionsstartstellen, welche die VDJ-Verbindung triggern, um B-Zellen des primären Repertoires zu bilden (Yancopoulos und Alt (1985), Cell, 40, 271–281). Alternativ dazu kann ein 36 kb langes BssH II/Spe II-Fragment, das einen Teil der D-Region enthält, an Stelle des 23 kb langen Sfi I/Spe II-Fragments verwendet werden. Die Verwendung eines derartigen Fragments erhöht die Menge 5' flankierender Sequenz, um effiziente D-zu-J-Verbindung zu erleichtern.
  • Die menschliche D-Region besteht aus 4 oder 5 homologen 9 kb langen Unterregionen, die in Tandem gekoppelt sind (Siebenlist, et al. (1981), Nature, 294, 631–635). Jede Unterregion enthält bis zu 10 einzelne D-Segmente. Einige dieser Segmente sind kartiert worden und werden in 4 gezeigt. Zwei verschiedene Strategien werden verwendet, um einen Minilocus der D-Region zu erzeugen. Die erste Strategie bezieht nur die Verwendung von jenen D-Segmenten, die in einer kurzen zusammenhängenden DNA-Strecke lokalisiert sind, die ein oder zwei der wiederholten D-Unterregionen einschließt, ein. Ein Kandidat ist ein einzelnes 15 kb langes Fragment, das 12 einzelne D-Segmente enthält. Dieses DNA Stück besteht aus 2 zusammenhängenden EcoR I-Fragmenten und ist vollständig sequenziert worden (Ichihara, et al. (1988), EMBO J., 7, 4141–4150). Zwölf D-Segmente sollten für ein primäres Repertoire ausreichen. Allerdings ist, in Anbetracht der verteilten Natur der D-Region, eine alternative Strategie, einige Fragmente zusammen zu ligieren, die nicht zusammenhängende D-Segmente enthalten, um ein kleineres Stück DNA mit einer größeren Anzahl von Segmenten herzustellen.
  • Mindestens ein und vorzugsweise mehr als ein V-Gensegment wird verwendet, um das Minilocus-Transgen der schweren Kette zu konstruieren. Ein 10–15 kb langes Stück DNA, das ein oder zwei nicht-umgelagerte V-Segmente zusammen mit flankierenden Sequenzen enthält, wird isoliert. Ein Klon, der eine derartige DNA enthält, wird unter Verwendung einer aus nur einmal vorhandenen 5' Sequenzen erzeugten Sonde selektiert, die aus der transkribierten V-Region eines charakterisierten menschlichen Hybridoms bestimmt wurde, wie zum Beispiel jenes, das Anti-Cytomegalovirus-Antikörper herstellt (Newkirk et al. (1988) J. Clin. Invest., 81, 1511–1518). Die 5' nicht translatierte Sequenz der mRNA der schweren Kette wird verwendet, um eine Nukleotidsonde mit nur einmal vorhandener Sequenz (vorzugsweise mit einer Länge von etwa 40 Nukleotiden) zur Isolierung des ursprünglichen Keimbahn V-Segments, das diesen Antikörper erzeugte, zu konstruieren. Die Verwendung eines V-Segments, von dem bekannt ist, dass es in einen Antikörper gegen ein bekanntes Antigen eingegliedert wird, stellt nicht nur sicher, dass dieses V-Segment funktionell ist, sondern hilft bei der Analyse der Transgenbeteiligung bei sekundären Immunreaktionen. Dieses V-Segment wird mit den zuvor diskutierten Minilocus-Fragmenten der D-Region und konstanten Region fusioniert, um ein Minilocus-Transgen der schweren Kette herzustellen.
  • Alternativ dazu kann eine große zusammenhängende DNA-Strecke, die multiple Segmente der V-Region enthält, aus einer YAC-Genbank isoliert werden. Verschieden große Stücke DNA, die eine verschiedene Anzahl von Segmenten der V-Region enthalten, können auf ihre Fähigkeit getestet werden, ein menschliches Antikörper-Repertoire im transgenen Minilocus-Konstrukt bereitzustellen. Es ist auch möglich, ein großes Fragment aus einigen Fragmenten, die nicht-zusammenhängende V-Segmente enthalten, unter Verwendung von YAC-Vektoren (Murray und Szostak (1983), Nature, 305, 189–193), auf F-Faktor beruhenden Plasmiden (O'Conner, et al. (1989), Science, 244, 1307–1312) oder der vorher erwähnten in vivo-Konstruktion unter Verwendung von Rekombination überlappender Fragment zu erstellen. Alternativ dazu kann ein Repertoire der synthetischen V-Region (hierin nachstehend beschrieben) verwendet werden.
  • Ein Minilocus-Transgen der leichten Kette kann auf ähnliche Weise aus dem menschlichen λ oder κ Immunglobulinlocus konstruiert werden. Die Konstruktion eines Minilocus der leichten κ Kette ist der Konstruktion des Minilocus der schweren Kette sehr ähnlich, außer dass sie wegen seiner kleineren Größe und niedrigeren Komplexizität viel leichter ist. Der menschliche κ Locus enthält nur ein Segment der konstanten Region; und dieses Segment kann, zusammen mit 5' und 3' Enhancern und allen 5 funktionellen J-Segmenten, auf einem einzelnen 10 kb langen DNA-Fragment isoliert werden. Dieses Fragment wird zusammen mit einem Minilocus der V-Region, der wie für den Minilocus der schweren Kette beschrieben konstruiert wurde, koinjiziert.
  • Daher kann zum Beispiel ein transgenes Minilocus-Konstrukt der schweren Immunglobulinkette, z. B. von etwa 75 kb Länge, das Sequenzen der V-, D-, J- und konstanten Region kodiert, aus einer Vielzahl von DNA-Fragmenten gebildet werden, von denen mindestens zwei, drei oder vier entweder eine Sequenz der V-Region, eine Sequenz der D-Region, eine Sequenz der J- und konstanten Region, eine Sequenz der D- und J- und konstanten Region oder eine Sequenz der konstanten Region sind, wobei jede Sequenz im Wesentlichen homolog zu menschlichen Gensequenzen ist. Die Sequenzen sind funktionell an transkriptionsregulatorische Sequenzen gebunden und zum Eingehen einer Umlagerung fähig. Mit zwei oder mehr passend gelegenen Sequenzen der konstanten Region (d. h. μ und γ) und Switch-Regionen findet auch Switch-Rekombination statt. Ein beispielhaftes transgenes Konstrukt der leichten Kette, das auf ähnliche Weise aus einer Vielzahl von DNA-Fragmenten gebildet wurde, im Wesentlichen homolog zu menschlicher DNA ist und zum Eingehen von Umlagerung fähig ist, wird mindestens zwei, drei oder vier DNA-Fragmente, die V-, D- und konstante Regionen kodieren, einschließen, wobei jedes Fragment entweder eine Sequenz der V-Region, eine Sequenz der J- und konstanten Region oder eine Sequenz der konstanten Region umfasst.
  • E. Methoden zur Bestimmung funktioneller V-Gensegmente und zur Erzeugung des synthetischen V-Segment-Repertoires
  • Bei den unterschiedlichen Familien von Gensegmenten, d. h. Gensegmenten der V-, D-, J- und C-Region, übertrifft die Anzahl der V-Gensegmente im Allgemeinen bei weitem die Anzahl der entsprechenden Gensegmente für die Gensegmente der D-, J- und C-Region. Durch Analogie zum Kaninchensystem, bei dem ein einzelnes V-Gensegment von ungefähr 90% der hergestellten Antikörper benutzt wird (Knight und Becker (1990), Cell, 60, 963–970), ist es möglich, schwere und leichte Transgene herzustellen, die eine beschränkte Anzahl von Gensegmenten der V-Region enthalten, bis hinunter zu nur einem Gensegment der V-Region. Daher ist es wünschenswert, eine Methode zu haben, um zu bestimmen, welche Gensegmente der V-Region von einem bestimmten Organismus, wie zum Beispiel dem Menschen, benutzt werden, wenn eine Immunglobulin-vermittelte Immunreaktion ausgelöst wird. Gemäß diesem Ansatz ist ein einzelnes V-Gensegment, wenn es mit den J- oder DJ-Gensegmenten kombiniert wird, fähig, eine ausreichende Diversität an CDR3 zur Erzeugung eines primären Repertoires bereitzustellen, das nach somatischer Mutation weitere Diversität überall in der variablen Region, z. B. an CDR1 und CDR2 zur Erzeugung von Hochaffinitäts-Antikörpern bereitstellen kann.
  • Methoden und Vektoren können daher verwendet werden, um zu bestimmen, welche V-Gensegmente üblicherweise von einem Organismus während einer Immunreaktion benutzt werden. Diese Methode beruht darauf, dass bestimmt wird, welche V-Segmente in cDNA gefunden werden, die aus B-Zell polyA+-RNA synthetisiert wird. Derartige Methoden und Vektoren können auch verwendet werden, um die Konstruktion eines synthetischen V-Segment-Repertoires zu erleichten.
  • Der Überblick über diese Strategie zur Identifikation von V-Segmenten der schweren Kette und zur Erzeugung eines synthetischen V-Segment-Repertoires ist in den 5 und 6 dargestellt. Sie ist mit geeigneter Modifikation auf ähnliche Weise zur Identifikation der V-Segmente der leichten Kette anwendbar. Der erste Schritt ist die Konstruktion eines Klonierungsvektors. Das bevorzugte Ausgangsmaterial ist ein DNA-Fragment (ungefähr 2 kb lang), das ein nicht-umgelagertes V-Segment zusammen mit 5' und 3' flankierenden Sequenzen enthält. Dieses Fragment wird in ein nachstehend beschriebenes Plasmid, wie zum Beispiel pGP1 oder pGP2 kloniert, das eine Polylinkerstelle, flankiert von den selten schneidenden Restriktionsstellen, in den 5 und 6 „w" und „z" genannt (die Polylinker- und Restriktionsstellen von pGP1 und pGP2 werden in den Beispielen beschrieben) enthält. Oligonukleotid-gerichtete Mutagenese wird dann verwendet, um zwei neue Restriktionsstellen „x" und „y" einzuführen (im Allgemeinen hat jede eine Länge von etwa 6 Nukleotiden). Die Restriktionsstelle „x" wird ungefähr 20 Nukleotide vom 3' Ende des Introns zwischen das Exon des Signals und das V-Segment-Exon gelegt. Die Restriktionsstelle „y" wird ungefähr 20 Nukleotide 3' von der V-Segment-Verknüpfung gelegt, innerhalb des 23 bp langen Spacers zwischen den Heptamer- und Nonamer-Rekombinationssignalsequenzen. Das Schneiden des sich ergebenden Plasmids mit den Enzymen „x" und „y" entfernt das zweite Exon (V-Segment), wobei die 5' flankierenden Sequenzen, der Promotor der V-Region, das Exon des Signalpeptids, das Intron, eine Lücke, flankiert von „x" und „y" Enden, die äußere Hälfte der Rekombinationssignalsequenz und die 3' flankierenden Sequenzen zurückbleiben. Dieses Plasmid wird pVH1 genannt.
  • Der zweite Schritt ist die Synthese von vier Sätzen von Oligonukleotid-Primern, P1 bis einschließlich P4. P1 und P2 sind Oligomere mit nicht nur einmal vorhandener Sequenz mit ungefähr je 50 Nukleotiden, die als Primer für die doppelsträngige cDNA Synthese verwendet werden. P1 beginnt (von 5' nach 3' gehend) mit etwa 20 Nukleotiden einer zum Antisense-Strang der Rekombinationssignalsequenz in pVH1 homologen Sequenz (einschließlich der Erkennungssequenz des Restriktionsenzyms „y") und fährt mit ungefähr 30 Nukleotiden der Antisense-Sequenz, die mit etwa den letzten 30 Nukleotiden der VH-Gerüstregion 3 (FR3) hybridisiert, fort. Zufällige Basen werden über etwa die letzten 30 Nukleotide so eingebaut, dass sie einen Satz an Primern erzeugen, die mit allen verschiedenen VH-Familien hybridisieren. Das zweite Oligonukleotid, P2, ist in der Sense-Orientierung und ist homolog zu den ungefähr 50 Nukleotiden, die mit der Restriktionsstelle „x" in pVH1 beginnen. Dies schließt die Restriktionsstelle „x", etwa die letzten 20 Nukleotide des Introns und etwa die ersten 30 Nukleotide von FR1 ein. Wieder haben die letzten 30 Nukleotide eine nicht nur einmal vorhandene Sequenz, um verschiedenen Segmenten der VH-Region entgegenzukommen. Die Oligonukleotide P3 und P4 sind zu den ersten etwa 20 Nukleotiden von P1 bzw. P2 homolog. Diese Oligos haben eine nur einmal vorhandene Sequenz, um das Einführen neuer Mutationen in die V-Segmente zu verhindern und werden verwendet, um doppelsträngige cDNA durch die Polymerasekettenreaktion (PCR) zu amplifizieren.
  • Die 3' terminalen Anteile der Primer P1 und P2, die zur Hybridisierung an die und zum Priming der Synthese der variablen Segmente der Loci des schweren oder leichten Immunglobulins fähig sind, können leicht von einem Fachmann bestimmt werden. Zum Beispiel ist die Nukleotidsequenz für etliche menschliche VH-Gene veröffentlicht worden, siehe z. B. Berman, J. E., et al. (1988), EMBO J., 7, 727–738 und Kabat, E. A., et al. (1987), Sequences of Protein of Immunological interests, U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D. C. Auf ähnliche Weise können die geeigneten 3' Sequenzanteile der Primer P1 und P2 leicht aus veröffentlichten Sequenzen bestimmt werden, wenn sie zur Identifikation und/oder Erzeugung von V-Segmenten des menschlichen Locus des leichten Immunglobulins verwendet werden. Siehe z. B. Kabat, E. A., et al., vorstehend. Im Allgemeinen sind jene Nukleotidpositionen, die unter unterschiedlichen V-Segmenten konserviert sind, auch im 3' Anteil der P1 und P2 Primer konserviert. Für jene Nukleotidpositionen, bei denen unter den variablen Segmenten Variation beobachtet wird, werden derartige Nukleo tidpositionen in den entsprechenden P1 und P2 Primern auf ähnliche Weise variiert, um P1 und P2 Primer bereitzustellen, die einen Pool an Primern umfassen, welche zur Hybridisierung an verschiedene VH- oder VL-Segmente fähig sind.
  • Der nächste Schritt ist, diese Oligonukleotid-Primer zu verwenden, um eine Genbank cDNA-Sequenzen der V-Region der menschlichen schweren Kette im Vektor pHV1 zu erzeugen. P1 wird als Primer für die Synthese des ersten Strangs der cDNA aus menschlicher B-Zell polyA+-RNA verwendet. Die RNA wird basisch hydrolysiert und der zweite Strang mit P2 als Primer synthetisiert. Die doppelsträngige cDNA voller Länge wird dann auf einem Acrylamidgel gereinigt, elektroeluiert und als Matrize für die Polymerasekettenreaktions-(PCR)Amplifikation unter Verwendung der Oligonukleotidprimer P3 und P4 verwendet. Alternativ dazu wird die cDNA zuerst mit herkömmlichen Methoden synthetisiert, und diese cDNA wird als Matrize für die Reaktion mit P1 als Primer verwendet. Das amplifizierte Produkt (ungefähr 0,3 kb lang) wird dann mit einem Gel gereinigt, mit den Restriktionsenzymen „x" und „y" gespalten und in pHV1 kloniert.
  • Die sich ergebende cDNA-Genbank stellt eine synthetische genomische Genbank von Segmenten der variablen Region dar und bietet gegenüber einer herkömmlichen genomischen Genbank variabler Segmente drei Vorteile. Erstens enthält diese Genbank keine Pseudogene, während eine herkömmliche Genbank bis zu 50% Pseudogen-Sequenzen enthalten würde. Zweitens ist die synthetische Genbank kompakter als eine herkömmliche Genbank, da sie ein funktionelles V-Segment pro 2 kb DNA enthält, im Gegensatz zu einem funktionellen Segment pro 20 kb. Als letztes lässt dieser Ansatz Promotorsequenzen der V-Segmente einer Manipulation zugänglich.
  • Eine derartige cDNA-Genbank kann in Richtung besonderer Keimbahn-V-Segmente wegen differierender Expression verzerrt sein. Die beiden Quellen der Verzerrung sind: (i) differierende Geschwindigkeiten der V-Segment-Rekombination und (ii) differierender Selektion von V-Segment-exprimierenden B-Zellklonen. Die erste Quelle der Verzerrung wird auf zwei Weisen bewältigt. Erstens wird fötales Gewebe als Quelle der B-Zell RNA vermieden, da die Verzerrung im fötalen Immunglobulin-Repertoire am ausgeprägtesten ist. Zweitens werden die halb-zufälligen Primer P1 und P2 in Pools aufgeteilt, wobei jeder davon selektiv mit verschiedenen V-Segment Familien kreuzhybridisiert. Diese Primer werden dann verwendet, um 4 bis 6 getrennte Genbanken zu erzeugen, daher wird sichergestellt, dass alle V-Region-Familien vertreten sind. Die zweite Quelle der Verzerrung, differierende Selektion von B-Zellklonen, wird auch auf zwei analoge Weisen bewältigt. Erstens wird eine RNA-Quelle, welche die kleinste Fraktion von auf Antigen selektierten B-Zellen einschließt, verwendet. Lymphknoten und Milz werden vermieden. Knochenmark von Erwachsenen ist eine Quelle nicht selektierter B-Zellen. Allerdings kann es einen hohen Anteil transkribierter Pseudogensequenzen aus Prä-B-Zellen enthalten. Eine andere Quelle von RNA ist Gesamtblut. Neunzig Prozent der zirkulierenden B-Zellen sind unreife μ oder μ, δ exprimierende Zellen und sind frische Knochenmarks-Einwanderer. Allerdings kann die Menge der auf Antigen selektierten IgG-exprimierende Zellen abhängig vom Immunzustand des Einzelnen variieren. Daher wird isolierte polyA+-RNA durch Northern-Blot-Hybridisierung mit y spezifischen Sonden auf selektierte B-Zellsequenzen getestet. Falls es praktischer ist, Milz-RNA zu verwenden, und falls diese RNA eine große Fraktion von IgG-Sequenzen enthält, wird ein zweiter Ansatz verwendet, um die Selektionsverzerrung zu minimieren. Der erste Strang der cDNA wird mit einem etwa 40 Nukleotide langen Primer aus Exon 2 der konstanten Region, der spezifisch für IgM-Transkripte ist, synthetisiert. Der zweite Strang wird dann mit P2 als Primer synthetisiert und eine dritte Runde der Synthese wird mit P1 als Primer durchgeführt. Die cDNA aus dieser dritten Runde der Synthese stellt die Matrize für PCR Amplifikation unter Verwendung von P3 und P4 bereit.
  • Wenn die Genbank der variablen Region einmal erzeugt worden ist, können die darin verwendeten V-Segmente mit Standardtechniken, z. B. durch Sequenzieren und/oder Hybridisierung mit familienspezifischen oder segmentspezifischen Oligonukleotiden ebenso wie mit differierender Amplifikation durch PCR Methoden, identifiziert werden. Eine derartige Charakterisierung der V-Segment-Genbank stellt Information über die Häufigkeit und Verteilung der Benutzung der V-Segmente in einem bestimmten Organismus und als Folge über die Identifikation von V-Segmenten, die bei der Konstruktion der unterschiedlichen erfindungsgemäßen Transgene verwendet werden können, bereit. Daher können ein oder mehr vorherrschende V-Gensegmente im vorstehend beschriebenen transgenen Minilocus-Konstrukt verwendet werden. Überdies können selektierte Klone von einer derartigen Genbank zum Identifizieren genomischer Fragmente, die häufig verwendete V-Segmente enthalten, verwendet werden, um die Identifikation genomischer Fragmente, die ein bestimmtes gewünschtes V-Segment enthalten, zu erleichtern.
  • Zusätzlich kann ein synthetisches V-Segment-Repertoire durch Verkettung der Genbanksequenzen konstruiert werden. Große sich wiederholende Tandem-Anordnungen des Transgens, die hunderte Kopien der injizierten Sequenz enthalten, werden gewöhnlich bei der Herstellung transgener Mäuse erzeugt. Diese Tandem-Anordnungen sind üblicherweise ziemlich stabil. Allerdings werden vorzugsweise, um die Stabilität der synthetischen V-Region sicherzustellen, Blöcke von Zufalls-DNA zwischen jedem 2 kb langen Segment der V-Region eingeführt. Diese Blöcke von Zufalls-DNA werden durch Verdauen und dann Religieren von genomischer DNA hergestellt, um die Insertion dominanter regulatorischer Elemente zu verhindern. Genomische DNA wird vorzugsweise mit vier häufig schneidenden Restriktionsenzymen verdaut: Alu I, Dpn I, Hae III und Rsa I.
  • Diese Verdauung stellt Fragmente mit glatten Enden mit einer durchschnittlichen Länge von 64 Nukleotiden her. Fragmente im Größenbereich von 50 bis 100 Nukleotiden werden aus einem Acrylamidgel eluiert und religiert. Die religierte DNA wird mit Mbo I partiell verdaut und der Größe nach fraktioniert. Fragmente im Bereich von 0,5 bis 2 kb Länge werden in die Bam HI oder Bgl II Stelle des Polylinkers des Vektors kloniert, der zur Erzeugung von pVH1 verwendet wird.
  • Die Zufallssequenz-Genbank wird mit der synthetischen V-Segment-Genbank kombiniert, um ein synthetisches V-Segment-Repertoire zu schaffen. Inserts von der Zufallssequenz-Genbank werden mit den Enzymen „w" und „z" freigesetzt und frei von Vektorsequenzen gereinigt. Inserts aus der synthetischen V-Segment-Genbank werden durch Schneiden mit „w" und „z" isoliert. Vor der Reinigung der V-Segment-Inserts wird diese DNA mit Phosphatase aus Kälberdarm behandelt, um Selbstligierung zu verhindern. Die V-Segment-Inserts werden dann zusammen mit den Zufalls-Inserts ligiert, um eine abwechselnde Tandem-Anordnung, die ein synthetisches V-Segment-Repertoire umfasst, zu erzeugen. Dieses Ligationsgemisch wird der Größe nach auf einem Sucrosegradienten selektiert und die Fraktion mit 50–100 kb Länge zusammen mit zum Beispiel einem konstanten D-J-Minilocus-Konstrukt mikroinjiziert. Durch direktes Injizieren des synthetischen V-Segment-Repertoires ohne einen eingeschalteten Klonierungsschritt ist es möglich, einen Vorteil aus der Tatsache zu ziehen, dass Tandem-Anordnungen injizierter Fragmente an einer einzelnen Stelle inseriert werden. In diesem Fall sind derartige Tandem-Anordnungen nicht vollständig redundant, sondern führen zu weiterer Diversität. Alternativ dazu kann das synthetische V-Segment-Repertoire mit einem D-J-C-Minilocus kombiniert werden, um ein Transgen der schweren Kette zu bilden.
  • Ein synthetisches Repertoire von Segmenten der leichten Immunglobulinkette kann auf ähnliche Weise unter Verwendung geeigneter Primer für den Locus der leichten Kette konstruiert werden.
  • Funktionelle Unterbrechung endogener Immunglobulinloci
  • Von der Expression erfolgreich umgelagerter Transgene des schweren und leichten Immunglobulins wird erwartet, dass sie eine dominante Wirkung durch das Unterdrücken der Umlagerung der endogenen Immunglobulingene im transgenen nicht-menschlichen Tier hat. Allerdings ist das Mutieren der endogenen Immunglobulinloci eine weitere Weise, ein nicht-menschliches Tier zu erzeugen, das frei von endogenen Antikörpern ist. Unter Verwendung embryonaler Stammzelltechnologie und homologer Rekombination kann das endogene Immunglobulin-Repertoire leicht eliminiert werden. Das Folgende beschreibt die funktionelle Beschreibung der Immunglobulinloci der Maus. Die offenbarten Vektoren und Methoden können allerdings leicht für die Verwendung in anderen nicht-menschlichen Tieren adaptiert werden.
  • Kurz gesagt bezieht diese Technologie die Inaktivierung eines Gens durch homologe Rekombination in einer pluripotente Zelllinie ein, die zur Differenzierung in Keimbahnzellgewebe fähig ist. Ein DNA Konstrukt, das eine geänderte Kopie eines Immunglobulingens der Maus enthält, wird in die Zellkerne embryonaler Stammzellen eingeführt. In einem Anteil der Zellen rekombiniert die eingeführte DNA mit der endogenen Kopie des Mausgens, wobei es durch die geänderte Kopie ersetzt wird. Zellen, welche die neu veränderte genetische Läsion enthalten, werden in einen Embryo einer Wirtsmaus injiziert, der wieder in ein Empfängerweibchen implantiert wird. Einige dieser Embryonen entwickeln sich zu chimären Mäusen, die Keimbahnzellen besitzen, die gänzlich von der mutierten Zelllinie abgeleitet sind. Daher ist es durch Paaren der chimären Mäuse möglich, eine neue Mauslinie zu erhalten, welche die eingeführte genetische Läsion enthält (rezensiert von Capecchi (1989), Science, 244, 1288–1292).
  • Da der λ Locus der Maus nur zu 5% der Immunglobuline beiträgt, ist die Inaktivierung der Loci der schweren Kette und/oder leichten κ Kette ausreichend. Es gibt drei Weisen, jeden dieser Loci zu unterbrechen, Deletion der J-Region, Deletion des im Intron befindlichen J-C-Enhancers und Unterbrechung der kodierenden Sequenzen der konstanten Region durch die Einführung eines Stopp-Kodons. Die letzte Möglichkeit ist im Hinblick auf die Gestaltung des DNA Konstrukts die geradlinigste. Eliminierung des μ Gens unterbricht die B-Zell-Reifung, wodurch Klassenwechsel zu irgendwelchen funktionellen Segmenten der schweren Kette verhindert wird. Die Strategie für das Ausschalten dieser Loci wird nachstehend umrissen.
  • Um die μ und κ Gene der Maus zu unterbrechen, werden Targeting-Vektoren, die beruhend auf der von Jaenisch und Mitarbeitern angewandten Gestaltung (Zijlstra, et al. (1989), Nature, 342, 435–438) für die erfolgreiche Unterbrechung des β2-Mikroglobulingens der Maus verwendet werden. Das Neomycin-Resistenzgen (neo) vom Plasmid pMCIneo wird in die kodierende Region des Zielgens inseriert. Das pMCIneo-Insert verwendet eine virale Promotor-/Enhancer-Hybridsequenz, um die neo-Expression zu steuern. Dieser Promotor ist in embryonalen Stammzellen aktiv. Daher kann neo als selektierbarer Marker zur Integration des Konstrukts für das Ausschalten des Gens verwendet werden. Das Gen der Thymidinkinase (tk) aus HSV wird dem Ende des Konstrukts als negativer Selektionsmarker gegen zufällige Insertionsereignisse hinzugefügt (Zijlstra, et al., vorstehend).
  • Die Targeting-Vektoren zum Unterbrechen des Locus der schweren Kette werden in 7. veranschaulicht. Die primäre Strategie zum Unterbrechen des Locus der schweren Kette ist die Eliminierung der J-Region. Diese Region ist in der Maus ziemlich kompakt und umspannt nur 1,3 kb. Um einen Gen-Targeting-Vektor zu konstruieren, wird ein 15 kb langes Kpn I-Fragment, das alle sezernierten Exons der konstanten A Region aus einer genomischen Genbank der Maus enthält, isoliert. Die 1,3 kb lange J-Region wird durch das 1,1 kb lange Insert aus pMCIneo ersetzt. Das tk-Gen aus HSV wird dann dem 5' Ende des Kpn I Fragments hinzugefügt. Korrekte Integration dieses Konstrukts über homologe Rekombination wird zum Ersetzen der JH-Region der Maus durch das neo-Gen führen (7). Rekombinanten werden mit PCR unter Verwendung eines auf dem neo-Gen beruhenden Primers und eines zu den Maus-Sequenzen 5' der Kpn I-Stelle in der D-Region homologen Primers durchgemustert.
  • Alternativ dazu wird der Locus der schweren Kette durch Unterbrechen der kodierenden Region des μ Gens ausgeschaltet. Dieser Ansatz bezieht das gleiche im vorigen Ansatz verwendete 15 kb lange Kpn I-Fragment ein. Das 1,1 kb lange Insert von pMCIneo wird an einer nur einmal vorhandenen BamH I-Stelle in Exon II inseriert und das tk-Gen aus HSV dem 3' Kpn I Ende hinzugefügt. Auf Doppel-Crossover-Ereignisse an beiden Seiten des neo-Inserts, die das tk-Gen eliminieren, wird dann selektiert. Diese werden aus Pools selektierter Klone durch PCR Amplifikation detektiert. Einer der PCR-Primer wird von neo-Sequenzen und der andere von Maus-Sequenzen außerhalb des Targeting-Vektors abgeleitet. Die funktionelle Unterbrechung der Immunglobulinloci der Maus wird in den Beispielen vorgestellt.
  • Transgene nicht-menschliche Tiere, die umgelagerte Transgene des schweren und leichten Immunglobulins enthalten
  • Eine Voraussetzung, die den zuvor diskutierten transgenen Mäusen, die nicht-umgelagerte Minilocus-Ig-Transgene enthalten, zu Grunde liegt, ist, dass es möglich ist, ein vollständiges Antikörper-Repertoire ohne Einschließen aller variablen Gensegmente, die im natürlichen Immunglobulinlocus gefunden werden, zu erzeugen. Theoretisch ist es möglich, die Anzahl verschiedener Sequenzen, die zum primären Repertoire beitragen, ohne Verringerung des sekundären Repertoires zu verringern. So lange es genügend Diversität im primären Repertoire gibt, um eine T-Zell-abhängige Reaktion für jedes gegebene Antigen zu triggern, sollte somatische Hypermutation zur Abgabe eines Hochaffinitäts-Antikörpers gegen das Antigen fähig sein.
  • Mit diesem Konzept geht man unter den nachstehend nur für Referenzzwecke beschriebenen Umständen einen Schritt weiter, wobei ein vollständiges heterologes Antikörper-Repertoire gänzlich durch somatische Mutation erzeugt wird. Die Antigen kombinierende Stelle wird durch das Verbindungsteil zwischen der aminoterminalen Domäne der schweren Kette und der aminoterminalen Domäne der leichten Kette geschaffen. Die CDR1, 2 und 3 Reste innerhalb jeder dieser Domänen, die mit dem Antigen wechselwirken, sind auf drei verschiedenen Schleifen, die β-Stränge verbinden, lokalisiert. Wie zuvor beschrieben haben diese Regionen die größte Sequenzdiversität zwischen verschiedenen Antikörpermolekülen, die verschiedene Antigene erkennen. Daher wird das Antikörper-Repertoire durch Sequenzdiversität an CDR1, 2 und 3 bestimmt. Die Diversität an CDR1, 2 und 3, die ein vollständiges Antikörper-Repertoire hervorbringt, kommt aus drei Quellen: rekombinatorische Diversität, Verbindungs-Diversität und somatische Mutation. Rekombinatorische Diversität an CDR1 und 2 kommt aus der Wahl der verschiedenen V-Segmente, die verschiedene CDR1 und 2 Sequenzen enthalten. Rekombinatorische Diversität an CDR 3 kommt aus der Wahl verschiedener D und J-Segmente. Verbindungs-Diversität trägt nur zur CDR3 Diversität bei, während somatische Mutation, die quer durch die gesamte V-Region wirkt, zur Diversität an allen drei komplementaritätsbestimmenden Regionen beiträgt. Rekombinatorische und Verbindungs-Diversität machen zusammen die Diversität des primären Repertoires aus (1). Daher erzeugt die VDJ-Verbindung einen Satz IgM-exprimierender primärer B-Zellen.
  • Jede B-Zelle des primären Repertoires, die ein Zelloberflächen-IgM-Molekül mit einer bestimmten minimalen Affinität für ein fremdes Antigen exprimiert, internalisiert jenes Antigen als IgM und entfernt es von der Zelloberfläche. Das Antigen wird dann prozessiert und assoziierte Peptide werden auf der Zelloberfläche durch MHC Moleküle der Klasse II präsentiert. Falls genügend fremdes Antigen an der Zelloberfläche präsentiert wird, triggert dies eine T-Zell-Reaktion, die wiederum die T-Zell-abhängige Reifung der B-Zelle triggert. Dies ist die so genannte sekundäre Reaktion (8). Ein Teil dieser Reaktion bezieht die Hypermutation des variablen Anteils des Immunglobulins ein. Daher bringt ein B-Zell-Klon, der eine sekundäre Reaktion eingeht, ständig neue Klone mit veränderten Immunglobulinmolekülen hervor. Diese Klone mit höheren Affinitäten für das fremde Antigen werden selektiv durch Helfer-T-Zellen vermehrt, was Affinitätsreifung des exprimierten Antikörpers hervorbringt. Da somatische Hypermutation quer durch die gesamte V-Region stattfindet, gibt es keine theoretische Beschränkung für den Prozess der Affinitätsreifung.
  • Mit Bezug auf das Vorstehende ist die CDR1- und 2-Diversität für die Erzeugung einer vollständigen Antikörperreaktion nicht notwendig. Eher stellt die Diversität an CDR3, geschaffen durch VJ- und VDJ-Verbindung, eine ausreichende minimale Affinität bereit, um die T-Zell-abhängige Reifung zu triggern, um Hochaffinitäts-Antikörper für eine große Anzahl verschiedener Antigene hervorzubringen. Daher können Methoden zur Erzeugung eines breiten Antikörper-Repertoires ohne primäre Diversität eingesetzt werden. Eine derartige Diversität ist auf somatische Mutation zur Erzeugung von Antikörper-Diversität angewiesen. Während des Prozesses der Affinitätsreifung bringt somatische Mutation eine große Anzahl Klone mit eher niedrigeren als höheren Affinitäten für das stimulierende Antigen hervor. Die meisten dieser Klone werden nicht selektiert und sterben ab. Falls allerdings einer dieser Klone eine Affinität für ein neues Antigen, das auch vorliegt, hat, vermehrt sich dieser Klon und geht Affinitätsreifung für das neue Antigen ein (9). Folglich kombiniert eine transgene Maus umgelagerte menschliche schwere und leichte Ketten, um einen Antikörper, der eine niedrige Affinität für ein bekanntes Antigen hat, zu bilden. Falls diesem Tier das bekannte Antigen injiziert wird, gehen seine B-Zellen eine sekundäre Reaktion ein, die zur Herstellung von Hochaffinitäts-Antikörpern für jenes Antigen führt. Allerdings werden, falls dieser Maus zuerst ein Gemisch des bekannten Antigens und eines neuen Antigens injiziert wird, und sie dann anschließend mit dem neuen Antikörper alleine herausgefordert wird, durch den vorstehend beschriebenen Verzweigungsprozess Hochaffinitäts-Antikörper gegen das neue Antigen hergestellt. Dieser Ansatz hat zwei Hauptvorteile: erstens sind die transgenen Konstrukte leicht zu erzeugen; und zweitens sind die umgelagerten Transgene zum Allel- und Isotypen-Ausschluss der Umlagerung der endogenen Mausgene fähig, daher ist es nicht notwendig, jene Gene wie zuvor beschrieben durch homologe Rekombination zu eliminieren.
  • Der erste Schritt auf diesen Ansatz hin ist die Isolierung umgelagerter Gene der schweren und leichten Kette aus einem menschlichen Hybridom, das einen gegen ein bekanntes Antigen gerichteten IgM-Antikörper exprimiert. Das ideale Hybridom erkennt ein leicht erhältliches Antigen, das zur Herstellung einer guten T-Zell-Reaktion der Maus fähig ist. Es existieren etliche derartige menschliche Hybridome, einschließlich einiger, die mit vielversprechenden Antigenen, wie zum Beispiel Tetanus-Toxoid, Pseudomonas oder gramnegativen Bakterien (rezensiert von James und Bourla (1987), J. Immunol. Methods, 100, 5–40), reagieren. Das gesamte umgelagerte Gen der schweren Kette wird auf einem einzelnen Stück DNA (ungefähr 20 kb lang) isoliert, während das umgelagerte Gen der leichten κ Kette, einschließlich des 3' Enhancers, auf einem zweiten DNA-Fragment (etwa 20 kb lang) isoliert wird. Jedes dieser Fragmente wird aus Klonen, die aus einer λ-Phagen-Genbank isoliert wurden, die aus vom Hybridom isolierter DNA erzeugt wurde, zusammengestückelt. Zwei Konstrukte werden erzeugt, ein Konstrukt der schweren Kette und ein Konstrukt der leichten Kette.
  • Das Konstrukt der schweren Kette (10) besteht aus dem 20 kb langen Hybridomfragment, welches das umgelagerte IgM-Gen enthält, das an ein 25 kb langes Fragment, das die menschlichen konstanten γ3 und γ1 Regionen enthält, ligiert wird, gefolgt von einem 700 bp langen Fragment, das den 3' Enhancer der schweren Kette der Ratte enthält (Pettersson, et al. (1990), Nature, 344, 165–168). Das Konstrukt der leichten Kette besteht aus dem intakten 20 kb langen Stück DNA, welches die umgelagerte κ Kette und den 3' Enhancer enthält. Diese zwei Konstrukte werden so koinjiziert, dass sie an einer einzelnen Stelle im Mausgenom integriert werden. Transgene Mäuse werden durch Northern-Blot-Analyse auf Expression der transgenen mRNA getestet. FACS Analyse wird dann an Blutproben vom Schwanz durchgeführt, um Zelloberflächenexpression des vom Transgen kodierten Proteins zu detektieren. Die Mäuse werden dann mit dem Antigen, das vom ursprünglichen Hybridom erkannt wird, immunisiert. ELISA und FACS Analyse werden an Blut vom Schwanz durchgeführt, um Klassenwechsel zu detektieren. Schließlich werden die Mäuse durch Koinjizieren einer Liste von Antigenen zusammen mit dem ursprünglichen Antigen auf ihre Fähigkeit getestet, auf etliche verschiedene Antigene zu reagieren. Blut vom Schwanz wird dann durch ELISA analysiert, um die Herstellung menschlicher Hochaffinitäts-IgG-Antikörper, die gegen einzelne Antigene gerichtet sind, zu detektieren.
  • Um diese transgene Maus zur Erzeugung menschlicher Antikörper, die gegen ein gegebenes Antigen gerichtet sind, zu verwenden, wird jenes Antigen vorzugsweise zuerst mit dem Antigen, das mit dem Hybridom assoziiert ist, aus dem die Gene isoliert wurden, koinjiziert. Dieses mit dem Hybridom assoziierte Antigen wird als das Co-Antigen (manchmal als zweites Antigen) und das neue Antigen einfach als das Antigen (oder erstes Antigen) bezeichnet. Falls möglich wird das zweite Antigen vor der Injektion chemisch mit dem ersten Antigen vernetzt. Dies verursacht, dass das erste Antigen internalisiert wird und durch die das primäre Transgen präsentierende B-Zellen präsentiert wird, was daher das Bestehen eines Pools aktivierter Helfer-T-Zellen, die das erste Antigen erkennen, sicherstellt. Ein typisches Immunisierungschema ist wie folgt. Tag 1: Mäuse werden ip mit dem ersten Antigen, das mit dem zweiten Antigen gemischt oder kreuzvernetzt wird in vollständigem Freunds-Adjuvans injiziert. Tag 14: erstes Antigen (ohne zweites Antigen) wird ip in unvollständigem Freunds-Adjuvans injiziert. Tag 35: wiederholte Injektion mit dem ersten Antigen in unvollständigem Freunds. Tag 45: Test auf Antikörperreaktion durch ELISA an Blutproben vom Schwanz. Tag 56: wiederholte Injektion gut Reagierender mit Antigen in unvollständigem Freunds. Tag 59: Fusionieren von Milzen gut Reagierender.
  • Alternativ dazu wird das Antigen, das durch das Hybridom erkannt wird, aus dem die Ig-Gene isoliert wurden, als Immunogen verwendet. Neue transgene Hybridome werden dann aus dem immunisierten Tier isoliert, die somatisch mutierte Versionen des ursprünglichen Antikörpers exprimieren. Diese neuen Antikörper werden eine höhere Affinität für das ursprüngliche Antigen haben. Diese Antikörper „Schärfungs"-Prozedur kann auch auf Antikörpergene angewandt werden, die durch CDR-Transplantation erzeugt wurden (EP Veröffentlichungsnr. 239400, veröffentlicht 30. Sept. 1987) oder aus Expressionsgenbanken von Bakterien (W. D. Huse et al. (1989) Science, 246, 1275) oder Phagen (T. Clackson et al. (1991) Nature, 352, 624) isoliert wurden.
  • Transgene nicht-menschliche Tiere, die umgelagertes und nicht-umgelagertes Transgen des schweren und/oder leichten Immunglobulins enthalten
  • Die vorigen Ausführungsformen beschrieben die Verwendung von völlig umgelagerten oder völlig nicht-umgelagerten Transgenen des schweren und leichten Immunglobulins, um transgene nicht-menschliche Tiere herzustellen, die zur Erzeugung eines heterologen Antikörpers fähig sind. Allerdings werden transgene Mäuse, die mindestens ein umgelagertes und mindestens ein nicht-umgelagertes Transgen des Immunglobulins enthalten, durch die vorliegende Erfindung auch umfasst und können durch Benutzen von jedem der zuvor erwähnten nicht-umgelagerten und umgelagerten Transgene in Kombination hergestellt werden, um schwere und leichte Transgene in der transgenen Maus bereitzustellen. Diesbezüglich umfasst das nicht-umgelagerte Transgen ein genomisches oder Minilocus-Transgen der schweren oder leichten Immunglobulinkette, und das umgelagerte Transgen umfasst ein umgelagertes Transgen der leichten Immunglobulinkette.
  • Die Kombination von umgelagerten und nicht-umgelagerten Transgenen stellt einen intermediäre Menge an Diversität innerhalb der B-Zellen des primären Repertoires bereit. Daher stellt, obwohl die primäre Diversität an CD1, CD2 und CD3 im umgelagerten Transgen in den B-Zellen des primären Repertoires festgelegt ist, die primäre Diversität an CDR1, CDR2 und CDR3, die durch die Umlagerung der nicht-umgelagerten Transgene hergestellt wurde, einen Bestand an B-Zellen des primären Repertoires mit größerer potentieller Diversität bereit, als der B-Zell-Klon, der erhalten wird, wenn umgelagerte schwere und leicht Transgene verwendet werden. Eine derartige primäre Diversität stellt, wenn derartige Zellen auf fremdes Antigen durch somatische Mutation reagieren, verbreiterte sekundäre Diversität bereit.
  • Nukleinsäuren
  • Bei Nukleinsäuren zeigt der Begriff wesentliche Homologie" an, dass zwei Nukleinsäuren oder bestimmte Sequenzen davon, wenn sie optimal abgestimmt und verglichen werden, in mindestens etwa 80% der Nukleotide identisch sind, mit passenden Nukleotid-Insertionen oder -Deletionen, gewöhnlich mindestens etwa 90% bis 95%, und stärker bevorzugt mindestens etwa 98 bis 99,5% der Nukleotide identisch sind. Alternativ dazu existiert wesentliche Homologie, wenn die Segmente unter selektiven Hybridisierungsbedingungen an das Komplement des Stranges hybridisieren werden. Die Nukleinsäuren können in ganzen Zellen, in einem Zelllysat oder in einer partiell gereinigten oder im Wesentlichen reinen Form vorliegen. Eine Nukleinsäure ist „isoliert" oder „im Wesentlichen rein gemacht", wenn sie frei von anderen zellulären Komponenten oder anderen Kontaminationen, z. B. anderen zellulären Nukleinsäuren oder Proteinen, durch Standardtechniken, einschließlich alkalischer SDS-Behandlung, CsCl-Bandierung, Säulenchromatographie, Agarosegelelektrophorese und anderer auf dem Fachgebiet wohlbekannter Techniken gereinigt wird. Siehe F. Ausubel, et al., Hrsg., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing und Wiley-InterScience, New York (1987).
  • Die erfindungsgemäßen Nukleinsäurezusammensetzungen können, während oft in einer natürlichen Sequenz (mit Ausnahme modifizierter Restriktionsstellen und dergleichen), aus entweder cDNA, genomischer oder Gemischen, davon in Übereinstimmung mit Standardtechniken mutiert werden, um Gensequenzen bereitzustellen. Bei kodierenden Sequenzen können sich diese Mutationen wie gewünscht auf die Aminosäuresequenz auswirken. Insbesondere werden DNA-Sequenzen, die im Wesentlichen homolog zu oder von natürlichen V-, D-, J-, konstanten, Switch- und anderen derartigen hierin beschriebenen Sequenzen abgeleitet sind, betrachtet (wobei „abgeleitet" anzeigt, dass eine Sequenz identisch mit einer oder aus einer anderen Sequenz modifiziert ist).
  • Eine Nukleinsäure ist „funktionell verbunden" wenn sie in ein funktionelles Verhältnis mit einer anderen Nukleinsäuresequenz gebracht wird. Beispielsweise ist ein Promotor oder Enhancer funktionell mit einer kodierenden Sequenz verbunden, falls er sich auf die Transkription der Sequenz auswirkt. In Bezug auf transkriptionsregulatorische Sequenzen bedeutet funktionell verbunden, dass die DNA-Sequenzen, die verbunden werden, zusammenhängend sind, und wo es notwendig ist, zwei für Protein kodierende Regionen zu verbinden, zusammenhängend und im Leserahmen. Für Switch-Sequenzen zeigt funktionell verbunden an, dass die Sequenzen fähig sind, Switch-Rekombination zu bewirken.
  • Spezifische bevorzugte Ausführungsformen
  • Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform ist eine Maus, die eine einzelne Kopie des in Beispiel 14 (pHC2) beschriebenen Transgens enthält, die mit einer Maus, die eine einzelne Kopie des in Beispiel 16 beschriebenen Transgens enthält, gepaart wird, und die Nachkommen mit dem in den Beispielen 9 und 12 beschriebenen Tier, bei dem JH deletiert ist, gepaart werden. Die Tiere werden durch weiteres Verpaaren für jedes dieser drei Merkmale homozygot gemacht. Derartige Tiere haben den folgenden Genotyp: eine einzelne Kopie (pro haploidem Chromosomensatz) eines Minilocus der menschlichen nicht-umgelagerten schweren Kette (beschrieben in Beispiel 14), eine einzelne Kopie (pro haploidem Chromosomensatz) eines umgelagerten Konstrukts der menschlichen leichten κ Kette (beschrieben in Beispiel 16) und eine Deletion an jedem endogenen Locus der schweren Kette der Maus, die alle funktionellen JH-Segmente entfernt (beschrieben in den Beispielen 9 und 12). Derartige Tiere werden mit Mäusen gepaart, die für die Deletion der JH-Segmente homozygot sind (Beispiele 9 und 12), um Nachkommen herzustellen, die homozygot für die JH-Deletion und hemizygot für die Konstrukte der menschlichen schweren und leichten Kette sind. Den sich ergebenden Tieren werden Antigene injiziert, und sie werden zur Herstellung menschlicher monoklonaler Antikörper gegen diese Antigene verwendet.
  • B-Zellen, die von einem derartigen Tier isoliert werden, sind in Bezug auf die menschlichen schweren und leichten Ketten monospezifisch, da sie nur eine einzelne Kopie jeden Gens enthalten. Überdies werden sie in Bezug auf schwere Ketten des Menschen oder der Maus monospezifisch sein, da beide endogene Genkopien der schweren Kette der Maus auf Grund der Deletion, welche die wie in den Beispielen 9 und 12 beschrieben eingeführte JH-Region umspannt, nicht funktionell sind. Überdies wird eine wesentliche Fraktion der B-Zellen in Bezug auf die leichten Ketten des Menschen oder der Maus monospezifisch sein, da Expression der einzelnen Kopie des umgelagerten Gens der menschlichen leichten κ Kette durch Allel- und Isotypausschluss die Umlagerung der endogenen Gene der κ und λ Kette der Maus in einer signifikanten Fraktion der B-Zellen ausschließen wird.
  • Die transgene Maus der bevorzugten Ausführungsform wird Immunglobulin-Herstellung mit einem signifikanten Repertoire vorweisen, das idealerweise dem einer natürlichen Maus im Wesentlichen ähnlich ist. Daher werden zum Beispiel, wenn die endogenen Ig-Gene inaktiviert worden sind, die Gesamt-Immunglobulinmengen von etwa 0,1 bis 10 mg/ml Serum, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg/ml, idealerweise mindestens etwa 1,0 mg/ml reichen. Wenn ein Transgen, das fähig ist, ein Umschalten in IgG von IgM zu bewirken, in die transgene Maus eingeführt worden ist, ist das Verhältnis von Serum IgG zu IgM in der erwachsenen Maus vorzugsweise etwa 10 : 1. Natürlich wird das Verhältnis von IgG zu IgM in der unreifen Maus viel niedriger sein. Im Allgemeinen exprimieren mehr als etwa 10%, vorzugsweise 40 bis 80% der Milz- und Lymphknoten-B-Zellen ausschließlich menschliches IgG-Protein.
  • Das Repertoire wird idealerweise an das in einer nicht transgenen Maus gezeigten heranreichen, gewöhnlich mindestens etwa 10% davon, vorzugsweise 25 bis 50% oder mehr. Im Allgemeinen werden mindestens etwa ein tausend verschiedene Immunglobuline (idealerweise IgG), vorzugsweise 104 bis 106 oder mehr hergestellt, vorwiegend abhängig von der Anzahl verschiedener V-, J- und D-Regionen, die in das Mausgenom eingeführt wurden. Diese Immunglobuline werden typischerweise etwa die Hälfte oder mehr hoch antigener Proteine erkennen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Cytochrom-C der Taube, Lysozym des Huhns, Mitogen der Kermesbeere, Rinderserumalbumin, Keyhole-Limpit-Hämocyanin, Influenzahämagglutinin, Protein A aus Staphylococcus, Myoglobin des Pottwals, Influenza-Neuraminidase und Lambda-Repressorprotein. Einige der Immunglobuline werden eine Affinität für vorselektierte Antigene von mindestens etwa 10–7 M–1, vorzugsweise 10–8 M–1 bis 10–9 M–1 oder größer, vorweisen.
  • Obwohl das Vorangegangene eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen transgenen Maus beschreibt, werden andere Ausführungsformen durch die Offenbarung hierin und ganz besonders durch die in den Beispielen beschriebenen Transgene definiert. Zwei der folgenden Kategorien (I und II) von transgenen Mäusen werden durch die vorliegende Erfindung umspannt, während zwei weitere Kategorien (III und IV) nur zur Bezugnahme bereitgestellt werden.
    • I. Transgene Mäuse, die ein nicht-umgelagertes Transgen des schweren und umgelagertes Transgen des leichten Immunglobulins enthaften.
    • II. Transgene Mäuse, die ein nicht umgelagertes Transgen des schweren und nicht-umgelagertes Transgen des leichten Immunglobulins enthalten.
    • III. Transgene Mäuse, die umgelagertes Transgen des schweren und ein nicht-umgelagertes Transgen des leichten Immunglobulins enthalten und
    • IV. Transgene Mäuse, die umgelagerte Transgene des schweren und umgelagerte Transgene des leichten Immunglobulins enthalten.
  • Von diesen Kategorien eines transgenen Tieres ist die bevorzugte Reihenfolge für die Bevorzugung bezüglich der vorliegenden Erfindung wie folgt I > II.
  • Innerhalb jeder dieser Kategorien des transgenen Tieres sind etliche mögliche Kombinationen vorgesehen. Derartige Kombinationen umfassen das Folgende:
  • Kategorie I
    • (a) Tier aus Beispiel 1 und 2 oder 19 und 20, gepaart mit dem Tier aus Beispiel 7 oder 16.
    • (b) Fragment aus Beispiel 1 oder 19, koinjiziert mit dem Fragment aus Beispiel 7 oder 16.
    • (c) Tier aus Beispiel 5 (H, I oder J) oder 14, 17 oder 21, gepaart mit dem Tier aus Beispiel 7 oder 16.
    • (d) Konstrukt aus Beispiel 5 (H) oder 14, koinjiziert mit dem Konstrukt aus Beispiel 7 oder 16.
    • (e) Alle Vorstehenden, gepaart mit dem Tier von Beispiel 9 oder 11, 12 oder 13. Besonders bevorzugte Ausführungsformen sind alle Vorstehenden, gepaart mit dem Tier von Beispiel 9 oder 12 oder 13.
  • Kategorie II
    • (a) Tier aus Beispiel 1, 2, 19 oder 20, gepaart mit dem Tier aus Beispiel 6, 3, 4, 16, 22 oder 23.
    • (b) Fragment in Beispiel 1 oder 19, koinjiziert mit dem Fragment in Beispiel 2 oder 20.
    • (c) Tier aus Beispiel 5 (H, I oder J) oder 14, 17 oder 21, gepaart mit dem Tier aus Beispiel 6 (B, C oder D) oder 16.
    • (d) Konstrukt 5 (H) oder 14, koinjiziert mit dem Konstrukt 6 (B) oder 16.
    • (e) Tier von Beispiel 1, 2, 19 oder 20, gepaart mit dem Tier von Beispiel 6 (B, C oder D) oder 16.
    • (f) Tier von Beispiel 3, 4, 22 oder 23, gepaart mit dem Tier von Beispiel 5 (H, I oder J) oder 14, 17 oder 21.
    • (g) Alle Vorstehenden, gepaart mit dem Tier von Beispiel 9, 10, 11, 12 oder 13.
  • Kategorie III
    • (a) Tier aus Beispiel 3, 4, 22 oder 23, gepaart mit dem Tier aus Beispiel 8 oder 15.
    • (b) Fragment aus Beispiel 3 oder 23, koinjiziert mit dem Fragment aus Beispiel 8 oder 15.
    • (c) Tier aus Beispiel 6 (B, C oder D) oder 16, gepaart mit dem Tier aus Beispiel 8 oder 15.
    • (d) Konstrukt aus Beispiel 6 (B) oder 15, koinjiziert mit dem Konstrukt aus Beispiel 8 oder 15.
    • (e) Alle Vorstehenden, gepaart mit dem Tier von Beispiel 9 bis 13.
  • Kategorie IV
    • (a) Tier von Beispiel 7 oder 16, gepaart mit dem Tier von Beispiel 8 oder 15.
    • (b) Konstrukt von Beispiel 7 oder 16, koinjiziert mit dem Konstrukt von Beispiel 8 oder 15.
    • (c) Alle Vorstehenden, gepaart mit dem Tier von Beispiel 9 bis 13.
  • Das Folgende wird auf beispielhafte Weise vorgelegt und ist nicht als eine Beschränkung des Umfangs der Patentansprüche auszulegen.
  • METHODEN UND MATERIALIEN
  • Transgene Mäuse werden gemäß Hogan, et al., „Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory, abgeleitet.
  • Embryonale Stammzellen werden gemäß veröffentlichter Verfahren (Teratocarcinomas and embryonic stem cells: a practical approach, E. J. Robertson, Hrsg., IRL Press, Washington, D. C., 1987; Zjilstra, et al. (1989), Nature, 342, 435–438; und Schwartzberg, P., et al. (1989), Science, 246, 799–803) manipuliert.
  • DNA-Klonierungsverfahren werden gemäß J. Sambrook, et al. in Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2. Ausg., 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y. durchgeführt.
  • Oligonukleotide werden auf einem Applied Bio Systems Oligonukleotid-Synthesizer gemäß den vom Hersteller bereitgestellten Beschreibungen synthetisiert.
  • Hybridomzellen und Antikörper werden gemäß „Antibodies: A Laboratory Manual", Ed Harlow und David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory (1988) manipuliert.
  • BEISPIEL 1
  • Genomisches Transgen der menschlichen schweren Ig-Kette
  • Dieses Beispiel beschreibt das Klonieren und die Mikroinjektion eines menschlichen genomischen Transgens der schweren Immunglobulinkette, das in eine Zygote der Maus mikroinjiziert wird.
  • Zellkerne werden aus frischem menschlichem Plazentagewebe wie von Marzluff, W. F., et al. (1985), „Transcription and Translation: A Practical Approach", B. D. Hammes und S. J. Higgins, Hrsg., Seiten 89–129, IRL Press, Oxford, beschrieben isoliert. Die isolierten Zellkerne (oder mit PBS gewaschenen menschlichen Spermatozyten) werden in eine Matrix aus Agarose mit niedrigem Schmelzpunkt eingebettet und mit EDTA und Proteinase κ lysiert, um DNA mit hohem Molekulargewicht freizulegen, welche dann in der Agarose mit dem Restriktionsenzym Not I, wie von M. Finney in Current Protocols in Molecular Biology (F. Ausubel, et al., Hrsg. John Wiley & Sons, Erg. 4, 1988, Sektion 2.5.1) beschrieben, verdaut wird.
  • Die mit Not I verdaute DNA wird dann mit Pulsfeldgelelektrophorese wie von Anand, R., et al. (1989), Nucl. Acids Res., 17, 3425–3433 beschrieben, fraktioniert. Fraktionen, die mit dem Not I-Fragment angereichert sind, werden durch Southern-Hybridisierung analy siert, um eine oder mehr Sequenzen, die durch dieses Fragment kodiert werden, zu detektieren. Derartige Sequenzen schließen die D-Segmente der schweren Kette, J-Segmente der schweren Kette, konstanten μ und γ1 Regionen zusammen mit Repräsentanten aller 6 VH-Familien der schweren Kette (obwohl dieses Fragment als 670 kb langes Fragment aus HeLa Zellen durch Berman, et al. (1988), vorstehend, identifiziert wird, haben wir festgestellt, dass es aus menschlicher Plazenta- und Spermien-DNA ein 830 kb langes Fragment ist) ein. Jene Fraktionen, die dieses Not I-Fragment enthalten (siehe 4), werden vereinigt und in die Not I-Stelle des Vektors pYACNN in Hefezellen kloniert. Das Plasmid pYACNN wird durch Verdauung von pYAC-4 Neo (Cook, H., et al. (1988), Nucleic Acids Res., 16, 11817) mit EcoR I und Ligation in Anwesenheit des Oligonukleotids 5' – AAT TGC GGC CGC – 3' hergestellt.
  • YAC Klone, die das Not I-Fragment der schweren Kette enthalten, werden wie von Brownstein, et al. (1989), Science, 244, 1348–1351, und Green, E., et al. (1990), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 1213–1217 beschrieben, isoliert. Das klonierte Not I-Insert wird aus Hefe-DNA mit hohem Molekulargewicht durch Pulsfeldgelelektrophorese, wie von M. Finney in der zitierten Arbeit beschrieben, isoliert. Die DNA wird durch die Zugabe von 1 mM Spermin kondensiert und direkt in den Zellkern der zuvor beschriebenen Einzelzellembryonen injiziert.
  • BEISPIEL 2
  • Diskontinuierliches genomisches Transgen der schweren Ig-Kette
  • Ein 110 kb Spe I-Fragment menschlicher genomischer DNA, die VH6, D-Segmente, J-Segmente, die konstante μ Region und einen Teil der konstanten γ Region (siehe 4) enthält, wird durch YAC Klonierung, wie in Beispiel 1 beschrieben, isoliert.
  • Ein 570 kb langes Not I-Fragment stromaufwärts von dem vorstehend beschriebenen 670–830 kb langen Not I-Fragment, das multiple Kopien von VI bis einschließlich V5 enthält, wird wie beschrieben isoliert. (Berman, et al. (1988), vorstehend, detektierte zwei 570 kb lange Not I-Fragmente. Jedes davon enthält multiple V-Segmente.)
  • Die beiden Fragmente werden in den Zellkern eines Einzelzellenembryos der Maus wie in Beispiel 1 beschrieben koinjiziert.
  • Koinjektion zweier verschiedener DNA-Fragmente wird gewöhnlich zur Integration beider Fragmente an die gleiche Insertionsstelle innerhalb des Chromosoms führen. Deshalb wird bei ungefähr 50% der sich ergebenden transgenen Tiere, die mindestens eine Kopie von jedem der zwei Fragmente enthalten, das Fragment des V-Segments stromaufwärts von dem die konstante Region enthaltenden Fragment inseriert sein. Von diesen Tieren werden 50% V- zu DJ-Verbindung durch DNA Inversion durchführen und 50% durch Deletion, abhängig von der Orientierung des 570 kb lange Not I-Fragments relativ zur Position des 110 kb langen Spe I-Fragments. DNA wird aus den sich ergebenden transgenen Tieren isoliert und jene Tiere, von denen durch Southern-Blot-Hybridisierung festgestellt wird, dass sie beide Transgene enthalten (besonders jene Tiere, die beide multiplen menschlichen V-Segmente und die Gene der menschlichen konstanten Region enthalten), werden auf ihre Fähigkeit getestet, menschliche Immunglobulinmoleküle zu exprimieren.
  • BEISPIEL 3
  • Genomisches Transgen der menschlichen leichten κ Ig-Kette, gebildet durch in vivo homologe Rekombination
  • Eine Karte der menschlichen leichten κ Kette ist in Lorenz, W., et al. (1987), Nucl. Acids Res., 15, 9667–9677 beschrieben worden und wird in 11 dargestellt.
  • Ein 450 kb langes Xho I bis Not I-Fragment, welches das ganze Ck, den 3' Enhancer, alle J-Segmente und mindestens fünf verschiedene V-Segmente (a) einschließt, wird isoliert und in den Zellkern eines Einzelzellembryos wie in Beispiel 1 beschrieben mikroinjiziert.
  • BEISPIEL 4
  • Genomisches Transgen der menschlichen leichten κ Ig-Kette, gebildet durch in vivo homologe Rekombination
  • Ein 750 kb langes Mlu I bis Not I-Fragment, das alles vorstehende plus mindestens 20 weitere V-Segmente (b) einschließt, wird wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert (siehe 11) und mit BssH II verdaut, um ein Fragment von etwa 400 kb Länge (c) herzustellen.
  • Das 450 kb lange Xho I bis Not I-Fragment (a) plus das ungefähr 400 kb lange Mlu I bis BssH II-Fragment (c) haben eine überlappende Sequenz, die durch die in 11 gezeigten BssH II und Xho I Restriktionsstellen definiert ist. Homologe Rekombination dieser zwei Fragmente nach Mikroinjektion einer Mauszygote führt zu einem Transgen, das mindestens 15–20 zusätzliche V-Segmente über die im 450 kb langen Xho I/Not I-Fragment gefundenen hinaus hat (Beispiel 3).
  • BEISPIEL 5
  • Konstruktion eines Minilocus der schweren Kette
  • A. Konstruktion von pGP1 und pGP2
  • pBR322 wird mit EcoR I und Sty I verdaut und mit den folgenden Oligonukleotiden ligiert, um pGP1 zu erzeugen, das ein 147 Basenpaare langes Insert enthält, welches die in
  • 13 gezeigten Restriktionsstellen enthält. Die allgemeine Überlappung dieser Oligos wird auch in 13 gezeigt.
  • Die Oligonukleotide sind:
    Oligo-1 5' – CTT GAG CCC GCC TAA TGA GCG GGC TTT TTT TTG CAT ACT GCG GCC – 3'
    Oligo-2 5' – GCA ATG GCC TGG ATC CAT GGC GCG CTA GCA TCG ATA TCT AGA GCT CGA GCA – 3'
    Oligo-3 5' – TGC AGA TCT GAA TTC CCG GGT ACC AAG CTT ACG CGT ACT AGT GCG GCC GCT – 3'
    Oligo-4 5' – AAT TAG CGG CCG CAC TAG TAC GCG TAA GCT TGG TAC CCG GGA ATT – 3'
    Oligo-5 5' – CAG ATC TGC ATG CTC GAG CTC TAG ATA TCG ATG CTA GCG CGC CAT GGA TCC – 3'
    Oligo-6 5' – AGG CCA TTG CGG CCG CAG TAT GCA AAA AAA AGC CCG CTC ATT AGG CGG GCT – 3'
  • Dieses Plasmid enthält einen großen, von selten schneidenden Not I-Stellen flankierten Polylinker zur Erstellung großer Inserts, die frei von Vektorsequenzen zur Mikroinjektion isoliert werden können. Das Plasmid beruht auf pBR322, das verglichen mit den auf pUC beruhenden Plasmiden in relativ niedriger Kopienzahl vorliegt (pGP1 behält die pBR322 Region zur Kontrolle der Kopienzahl nahe dem Replikationsursprung bei). Eine niedrige Kopienzahl verringert die mögliche Toxizität von Insertsequenzen. Zusätzlich enthält pGP1 eine starke von trpA abgeleitete Transkriptionsterminatorsequenz (Christie, G. E., et al. (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA), die zwischen dem Ampicillin-Resistenzgen und dem Polylinker inseriert ist. Dies verringert überdies die mit bestimmten Inserts assoziierte Toxizität durch das Verhindern des Hindurch-Transkribierens, die von den Ampicillinpromotoren kommt.
  • Das Plasmid pGP2 ist von pGP1 abgeleitet, um eine zusätzliche Restriktionsstelle (Sfi I) in den Polylinker einzuführen. pGP1 wird mit Mlu I und Spe I verdaut, um die Erkennungssequenzen im Polylinkeranteil des Plasmids zu schneiden.
  • Die folgenden Adapter-Oligonukleotide werden an das auf diese Weise verdaute pGP1 ligiert, um pGP2 zu bilden.
    5' CGC GTG GCC GCA ATG GCC A 3'
    5' CTA GTG GCC ATT GCG GCC A 3'
  • pGP2 ist identisch mit pGP1, außer dass es eine zusätzliche Sfi I-Stelle, die zwischen den Mlu I und Spe I-Stellen lokalisiert ist, enthält. Dies erlaubt Inserts, vollständig sowohl mit Sfi I als auch mit Not I herausgeschnitten zu werden.
  • B. Konstruktion von pRE3 (3' Enhancer der Ratte)
  • Eine stromabwärts von der konstanten Region der Ratte lokalisierte Enhancer-Sequenz wird in die Konstrukte der schweren Kette eingeschlossen.
  • Der 3' Enhancer der Region der schweren Kette, beschrieben von S. Pettersson, et al. (1990), Nature, 344, 165–168) wird isoliert und kloniert. Die IGH 3' Enhancer-Sequenz der Ratte wird mit PCR unter Verwendung der folgenden Oligonukleotide amplifiziert:
    5' CAG GAT CCA GAT ATC AGT ACC TGA AAC AGG GCT TGC 3'
    5' GAG CAT GCA CAG GAC CTG GAG CAC ACA CAG CCT TCC 3'
  • Die dadurch gebildete, den 3' Enhancer kodierende doppelsträngige DNA wird mit BamH I und Sph I geschnitten und in mit BamH I/Sph I geschnittenes pGP2 kloniert, um pRE3 (3' Enhancer der Ratte) zu ergeben.
  • C. Klonieren der menschlichen J-μ Region
  • Ein wesentlicher Anteil dieser Region wird durch Kombinieren von zwei oder mehr aus den Inserts des Lambda-Phagen isolierten Fragmenten kloniert. Siehe 14.
  • Ein 6,3 kb langes BamH I/Hind III-Fragment, das alle menschlichen J-Segmente einschließt (Matsuda, et al. (1988), EMBO J., 7, 1047–1051; Ravetech, et al. (1981), Cell, 27, 583–591), wird aus einer menschlichen genomischen DNA-Genbank unter Verwendung des Oligonukleotids GGA CTG TGT CCC TGT GTG ATG CTT TTG ATG TCT GGG GCC AAG isoliert.
  • Ein benachbartes 10 kb langes Hind III/Bam II-Fragment, das den Enhancer, die Switch-Region und die kodierenden Exons der konstanten Region enthält, (Yasui, et al. (1989), Eur. J. Immunol., 19, 1399–1403) wird auf ähnliche Weise unter Verwendung des Oligonukleotids:
    CAC CAA GTT GAC CTG CCT GGT CAC AGA CCT GAC CAC CTA TGA isoliert.
  • Ein 3' benachbartes 1,5 kb langes BamH I-Fragment wird auf ähnliche Weise unter Verwendung des Inserts von Klon pMUM als Sonde (pMUM ist ein 4 kb langes EcoR I/Hind III-Fragment, isoliert aus einer menschlichen genomischen DNA-Genbank mit dem Oligonukleotid:
    CCT GTG GAC CAC CGC CTC CAC CTT CAT CGT CCT CTT CCT CCT
    mu Membranexon 1) isoliert und in pUC19 kloniert.
  • pGP1 wird mit BamH I und Bgl II verdaut, gefolgt von Behandlung mit alkalischer Phosphatase aus Kälberdarm.
  • Fragmente (a) und (b) aus 14 werden in das verdaute pGP1 kloniert. Ein Klon, der so orientiert ist, dass die 5' BamH I-Stelle durch BamH I/Bgl-Fusion zerstört wird, wird dann isoliert. Er wird als pMU (siehe 15) identifiziert. pMU wird mit BamH I verdaut und Fragment (c) aus 14 wird inseriert. Die Orientierung wird mit einer Hind III-Verdauung überprüft. Das sich ergebende Plasmid pHIG1 (15) enthält ein 18 kb langes Insert, das J- und Cμ-Segmente kodiert.
  • D. Klonieren der Cμ-Region
  • pGP1 wird mit BamH I und Hind III verdaut, gefolgt von der Behandlung mit alkalischer Phosphatase aus Kälberdarm (14). Das so behandelte Fragment (b) von 14 und Fragment (c) von 14 werden in den mit BamH I/Hind III geschnittenen pGP1 kloniert. Die richtige Orientierung von Fragment (c) wird durch Hind III-Verdauung überprüft, um pCON1 zu bilden, das ein 12 kp langes, die Cμ Region kodierendes Insert enthält.
  • Während pHIG1 J-Segmente enthält, werden Switch und μ Sequenzen in seinem 18 kb langen Insert mit einer 3' Sfi I-Stelle und einer 5' Spe I-Stelle in einem von Not I-Stellen flankierten Polylinker zur Umlagerung von VDJ-Segmenten verwendet. pCON1 ist identisch, außer dass die J-Region fehlt, und es nur ein 12 kb langes Insert enthält. Die Verwendung von pCON1 bei der Konstruktion eines Fragments, das umgelagerte VDJ-Segmente enthält, wird hierin nachstehend beschrieben.
  • E. Klonieren der konstanten γ-1 Region (pREG2)
  • Das Klonieren der menschlichen γ-1 Region ist in 16 dargestellt.
  • Yamamura, et al. (1986), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 2152–2156 berichteten von der Expression von membrangebundenem menschlichem γ-1 aus einem transgenen Konstrukt, das bei der Integration partiell deletiert worden war. Ihre Ergebnisse zeigen an, dass die 3' BamH I-Stelle eine Sequenz abgrenzt, welche die umgelagerte und umgeschaltete Transmembrankopie des gamma Gens mit einem V-C Intron von weniger als 5 kb Länge einschließt. Deshalb ist im nicht-umgelagerten, nicht umgeschalteten Gen die gesamte Switch-Region in einer Sequenz, die weniger als 5 kb vom 5' Ende des ersten konstanten γ1 Exons beginnt, eingeschlossen. Deshalb ist sie im 5' liegenden 5,3 kb langen Hind III-Fragment (Ellison, J. W., et al. (1982), Nucleic Acids Res., 10, 4071–4079) eingeschlossen. Takahashi, et al. (1982), Cell, 29, 671–679 berichten auch, dass dieses Fragment die Switch-Sequenz enthält, und dieses Fragment zusammen mit dem 7,7 kb langen Hind III bis BamH I-Fragment alle Sequenzen, die wir für das transgene Konstrukt benötigen, einschließen muss.
  • Phagenklone, welche die γ-1 Region enthalten, werden identifiziert und unter Verwendung des folgenden Oligonukleotids, das spezifisch für das dritte Exon von γ-1 (CH3) ist:
    5' TGA GCC ACG AAG ACC CTG AGG TCA AGT TCA ACT GGT ACG TGG 3'
    isoliert.
  • Ein 7,7 kb Hind III bis Bgl II-Fragment (Fragment (a) in 16) wird in mit Hind III/Bgl II geschnittenes pRE3 kloniert, um pREG1 zu bilden. Das stromaufwärts liegende 5,3 kb Hind III-Fragment (Fragment (b) in 16) wird in mit Hind III verdautes pREG1 kloniert, um pREG2 zu bilden. Die richtige Orientierung wird durch Verdauung mit BamH I/Spe I bestätigt.
  • F. Kombinieren von Cγ und Cμ
  • Das zuvor beschriebene Plasmid pHIG1 enthält menschliche Exons der J-Segmente und der konstanten Cμ Region. Um ein Transgen bereitzustellen, das die Gensegmente der konstanten Cμ Region enthält, wurde pHIG1 mit Sfi I (15) verdaut. Das Plasmid pREG2 wurde auch mit Sfi I verdaut, um ein 13,5 kb langes Insert, das menschliche Cγ Exons und die 3' Enhancer-Sequenz der Ratte enthält, herzustellen. Diese Sequenzen wurden kombiniert, um das pHIG3' (17) herzustellen, das die menschlichen J-Segmente, die menschliche konstante Cμ Region, die menschliche konstante Cγ1 Region und den 3' Enhancer der Ratte, enthalten in einem 31,5 kb langen Insert, enthält.
  • Ein zweites Plasmid, das menschliches Cμ und menschliches Cγ1 ohne J-Segmente kodiert, wird durch Verdauen von pCON1 mit Sfi I und Kombinieren von diesem mit dem Sfi I-Fragment, das die menschliche Cγ Region und den 3' Enhancer der Ratte enthält, durch Verdauen von pREG2 mit Sfi I konstruiert. Das sich ergebende Plasmid, pCON (17), enthält ein 26 kb langes Not I/Spe I-Insert, das menschliches Cμ, menschliches γ1 und die 3' Enhancer-Sequenz der Ratte enthält.
  • G. Klonieren des D-Segments
  • Die Strategie für das Klonieren der menschlichen D-Segmente ist in 18 dargestellt. Phagenklone aus der menschlichen genomischen Genbank, die D-Segmente enthalten, werden identifiziert und unter Verwendung von für die Sequenzen der Diversitäts-Region spezifischen Sonden isoliert (Y. Ichihara, et al. (1988), EMBO J., 7, 4141–4150). Die folgenden Oligonukleotide werden verwendet:
    DXP1: 5' – TGG TAT TAC TAT GGT TCG GGG AGT TAT TAT AAC CAC AGT GTC – 3'
    DXP4: 5' – GCC TGA AAT GGA GCC TCA GGG CAC AGT GGG CAC GGA CAC TGT – 3'
    DN4: 5' – GCA GGG AGG ACA TGT TTA GGA TCT GAG GCC GCA CCT GAC ACC – 3'
  • Ein 5,2 kb langes Xho I-Fragment (Fragment (b) in 18), das DLR1, DXP1, DXP'1 und DA1 enthält, wird aus einem mit dem Oligo DXP1 identifizierten Phagenklon isoliert.
  • Ein 3,2 kb langes Xba I-Fragment (Fragment (c) in 18), das DXP4, DA4 und DK4 enthält, wird aus einem mit dem Oligo DXP4 identifizierten Phagenklon isoliert.
  • Fragmente (b), (c) und (d) aus 18 werden kombiniert und in die Xba I/Xho I-Stelle von pGP1 kloniert, um pHIG2 zu bilden, das ein 10,6 kb langes Insert enthält.
  • Dieses Klonieren wird der Reihe nach durchgeführt. Zuerst werden das 5,2 kb lange Fragment (b) in 18 und das 2,2 kb lange Fragment (d) von 18 mit alkalischer Phosphatase aus Kälberdarm behandelt und in mit Xho I und Xba I verdautes pGP1 kloniert. Die sich ergebenden Klone werden mit dem 5,2 und dem 2,2 kb langen Insert durchgemustert. Die Hälfte der mit den 5,2 und 2,2 kb langen Inserts positiv testenden Klone haben das 5,2 kb lange Insert in der richtigen Orientierung, wie durch BamH I Verdauung bestimmt wird. Das 3,2 kb lange Xba I-Fragment aus 18 wird dann in dieses intermediäre Plasmid, das die Fragmente (b) und (d) enthält, kloniert, um pHIG2 (9) zu bilden. Dieses Plasmid enthält in den Polylinker klonierte Diversitäts-Segmente mit einer nur einmal vorhandenen 5' Sfi I-Stelle und einer nur einmal vorhandenen 3' Spe I-Stelle. Der gesamte Polylinker ist von Not I-Stellen flankiert.
  • H. Konstruktion eines Minilocus der schweren Kette
  • Das Folgende beschreibt die Konstruktion eines Minilocus der menschlichen schweren Kette, der ein oder mehrere V-Segmente enthält.
  • Ein nicht-umgelagertes V-Segment, das jenem entspricht, welches als das im Hybridom von Newkirk, et al. (1988), J. Clin. Invest., 81, 1511–1518 enthaltene V-Segment identifiziert wurde, wird unter Verwendung des folgenden Oligonukleotids:
    5' – GAT CCT GGT TTA GTT AAA GAG GAT TTT ATT CAC CCC TGT GTC – 3'
    isoliert.
  • Eine Restriktionskarte des nicht-umgelagerten V-Segments wird bestimmt, um nur einmal vorhandene Restriktionsstellen zu identifizieren, die bei Verdauung ein DNA-Fragment mit einer Länge von ungefähr 2 kb bereitstellen, welches das nicht-umgelagerte V-Segment zusammen mit den 5' und 3' flankierenden Sequenzen enthält. Die 5'-Sequenzen werden Promotor- und andere regulatorische Sequenzen einschließen, während die 3' flankierende Sequenz für die V-DJ-Verbindung notwendige Rekombinationssequenzen bereitstellt. Dieses ungefähr 3,0 kb lange Insert des V-Segments wird in den Polylinker von pGB2 kloniert, um pVH1 zu bilden.
  • pVH1 wird mit Sfi I verdaut und das sich ergebende Fragment wird in die Sfi I-Stelle von pHIG2 kloniert, um ein pHIG5' zu bilden. Da pHIG2 nur D-Segmente enthält, enthält das sich ergebende pHIG5' Plasmid ein einzelnes V-Segment zusammen mit D-Segmenten. Die Größe des in pHIG5 enthaltenen Inserts ist 10,6 kb plus der Größe des Inserts des V-Segments.
  • Das Insert aus pHIG5 wird durch Verdauung mit Not I und Spe I herausgeschnitten und isoliert. pHIG3', das J, Cμ und Cγ1 Segmente enthält, wird mit Spe I und Not I verdaut, und das 3 kb lange Fragment, das derartige Sequenzen und die 3' Enhancer-Sequenz der Ratte enthält, wird isoliert. Diese zwei Fragmente werden kombiniert und in mit Not I verdautes pGP1 ligiert, um pHIG herzustellen, das ein Insert enthält, das ein V-Segment, neun D-Segmente, sechs funktionelle J-Segmente, Cμ, Cγ und den 3' Enhancer der Ratte kodiert. Die Größe dieses Insert ist ungefähr 43 kb plus der Größe des Inserts des V-Segments.
  • I. Konstruktion eines Minilocus der schweren Kette durch homologe Rekombination
  • Wie in der vorangegangenen Sektion angegeben, ist das Insert von pHIG ungefähr 43 bis 45 kb lang, wenn ein einzelnes V-Segment eingesetzt wird. Die Insertgröße ist an oder nahe der Grenze von der, die leicht in Plasmidvektoren kloniert werden kann. Um für die Verwendung einer größeren Anzahl von V-Segmenten zu sorgen, beschreibt das Folgende die in vivo homologe Rekombination überlappender DNA-Fragmente, die nach homologer Rekombination innerhalb einer Zygote oder ES-Zelle ein Transgen bilden kann, das die 3' Enhancer-Sequenz der Ratte, die menschlichen Cμ-, die menschlichen Cγ1-, die menschlichen J-Segmente, die menschlichen D-Segmente und eine Vielzahl menschlicher V-Segmente enthält.
  • Ein 6,3 kb langes BamH I/Hind III-Fragment, das menschliche J-Segmente (siehe Fragment (a) in 14) enthält, wird in mit Mlu I/Spe I verdautes pHIG5' unter Verwendung der folgenden Adapter kloniert:
    5' GAT CCA AGC AGT 3'
    5' CTA GAC TGC TTG 3'
    5' CGC GTC GAA CTA 3'
    5' AGC TTA GTT CGA 3'
  • Das sich Ergebende ist ein Plasmid, das pHIGS'O (Überlappung) genannt wird. Das in diesem Plasmid enthaltene Insert enthält menschliche V-, D- und J-Segmente. Wenn das einzelne V-Segment aus pVH1 verwendet wird, ist die Größe dieses Inserts ungefähr 17 kb plus 2 kb. Dieses Insert wird isoliert und mit dem Insert aus pHIG3', das die menschlichen J-, Cμ-, γ1-Sequenzen und die 3' Enhancer-Sequenz der Ratte enthält, kombiniert. Beide Inserts enthalten menschliche J-Segmente, die für ungefähr 6,3 kb an Überlappung zwischen den zwei DNA-Fragmenten sorgen. Wenn sie in die Mauszygote koinjiziert werden, findet in vivo homologe Rekombination statt, wobei ein Transgen erzeugt wird, das äquivalent zu dem in pHIG enthaltenen Insert ist.
  • Dieser Ansatz ermöglicht die Zugabe einer Vielzahl von V-Segmenten zu dem in vivo gebildeten Transgen. Zum Beispiel wird, an Stelle der Eingliederung eines einzelnen V-Segments in pHIG5' eine Vielzahl von V-Segmenten, welche auf (1) isolierter genomischer DNA, (2) ligierter DNA, abgeleitet von genomischer DNA oder (3) einer DNA, die das synthetische V-Segment-Repertoire kodiert, enthalten sind, in pHIG2 an die Sfi I-Stelle kloniert, um pHIG5' VN erzeugen. Das Fragment der J-Segmente (a) von 14 wird dann in pHIG5' VN kloniert und das Insert isoliert. Dieses Insert enthält nun eine Vielzahl von V-Segmenten und J-Segmenten, die mit den J-Segmenten, die auf dem von pHIG 3' isolierten Insert enthalten sind, überlappen. Wenn sie zusammen in den Zellkern einer Mauszygote eingeführt werden, findet homologe Rekombination statt, um in vivo das Transgen zu erzeugen, das multiple V-Segmente und multiple J-Segmente, multiple D-Segmente, die Cμ Region, die Cγ1 Region (alle vom Menschen) und die 3' Enhancer-Sequenz der Ratte kodiert.
  • J. Konstruktion eines Minilocus der schweren Kette durch Koinjektion eines Fragments der synthetischen VH-Region zusammen mit dem DJC Konstrukt der schweren Kette
  • Fragmente der synthetischen VH-Region werden erzeugt und wie zuvor beschrieben isoliert. Diese Fragmente werden mit dem gereinigten Not I-Insert des Plasmids pHIG (oder einer Version von pHIG, die keine V-Segmente enthält) koinjiziert. Die koinjizierten DNA-Fragmente werden in eine einzelne Stelle im Chromosom inseriert. Einige der sich ergebenden transgenen Tiere werden Transgen-Inserts enthalten, die synthetische V-Regionen haben, die angrenzend an und stromaufwärts von den Sequenzen im pHIG Konstrukt lokalisiert sind. Diese Tiere werden ein größeres primäres Repertoire der menschlichen schweren Kette haben als die in Beispiel 5(H) beschriebenen Tiere.
  • BEISPIEL 6
  • Konstruktion eines Minilocus der leichten Kette
  • A. Konstruktion von pEμ1
  • Die Konstruktion von pEμ1 ist in 21 dargestellt. Der Enhancer der schweren Kette der Maus wird auf dem 678 bp langen Xba I bis EcoR I-Fragment (J. Banerji, et al. (1983), Cell, 33, 729–740) aus Phagenklonen unter Verwendung des Oligos:
    5' GAA TGG GAG TGA GGC TCT CTC ATA CCC TAT TCA GAA CTG ACT 3'
    isoliert.
  • Dieses Eμ Fragment wird in mit EcoR V/Xba I verdautes pGP1 durch Auffüllen der EcoR I-Stelle auf glatte Enden kloniert. Das sich ergebende Plasmid wird pEmu1 genannt.
  • B. Konstruktion eines Minilocus der leichten κ Kette
  • Das κ Konstrukt enthält mindestens ein menschliches Vκ-Segment, alle fünf menschlichen Jκ-Segmente, den menschlichen J-Cκ-Enhancer, das Exon der menschlichen konstanten κ Region und, idealerweise, den menschlichen 3' κ Enhancer (K. Meyer, et al. (1989), EMBO J., 8, 1959–1964). Der κ Enhancer der Maus ist 9 kb stromabwärts von Cκ. Allerdings ist er beim Menschen noch nicht identifiziert. Zusätzlich enthält das Konstrukt eine Kopie des Enhancers der schweren J-Cμ Kette der Maus.
  • Der Minilocus wird aus vier Komponentenfragmenten konstruiert:
    • (a) Ein 16 kb langes Sma I-Fragment, welches das menschliche Cκ Exon und den menschlichen 3' Enhancer durch Analogie mit dem Mauslocus enthält (Fragment (a) in 20);
    • (b) Ein 5' angrenzendes 5 kb langes Sma I-Fragment, das alle fünf J-Segmente enthält (Fragment (b) in 20);
    • (c) Der im Intron befindliche, aus pEμ1 isolierte Enhancer der schweren Kette der Maus (diese Sequenz wird eingeschlossen, um die Expression des Konstrukts der leichten Kette so früh wie möglich in der B-Zell-Entwicklung zu induzieren. Da die Gene der schweren Kette früher als die Gene der leichten Kette transkribiert werden, ist dieser Enhancer der schwere Kette vermutlich in einem früheren Stadium aktiv als der im intron befindliche κ Enhancer); und
    • (d) Ein Fragment, das ein oder mehr V-Segmente enthält.
  • Die Präparation dieses Konstrukts ist wie folgt. Menschliche Plazenta-DNA wird mit Sma I verdaut und auf einem Agarosegel durch Elektrophorese fraktioniert. Auf ähnliche Weise wird menschliche Plazenta-DNA mit BamH I verdaut und durch Elektrophorese fraktioniert. Die 16 kb lange Fraktion wird aus dem mit Sma I verdauten Gel isoliert, und die 11 kb lange Region wird auf ähnliche Weise aus dem Gel, das mit BamH I verdaute DNA enthält, isoliert.
  • Die Fraktion 16 kb langer Sma I-Fragmente wird in Lambda FIX II (Stratagene, La Jolla, California), das mit Xho I verdaut worden ist, und mit Klenow-Fragment DNA-Polymerase behandelt wurde, um das Xho I Restriktionsverdauungsprodukt aufzufüllen, kloniert. Ligation der Fraktion 16 kb lange Sma I-Fragmente zerstört die Sma I-Stellen und lässt Xho I-Stellen intakt.
  • Die Fraktion 11 kb langer BamH I-Fragmente wird in λ EMBL3 (Strategene, La Jolla, California), das vor dem Klonieren mit BamH I verdaut wird, kloniert.
  • Klone aus jeder Genbank werden mit dem für Cκ spezifischen Oligo:
    5' GAA CTG TGG CTG CAC CAT CTG TCT TCA TCT TCC CGC CAT CTG 3'
    sondiert.
  • Ein 16 kb langes Xho I-Insert wurde in den mit Xho I geschnittenen pEμ1 so subkloniert, dass Cκ an die Sma I Stelle angrenzt. Das sich ergebende Plasmid wurde pKap1 genannt. Siehe 22.
  • Das vorstehende Cκ spezifische Oligonukleotid wird verwendet, um die λEMBL3/BamH I Genbank zu sondieren, um einen 11 kb langen Klon, der dem Fragment (d) von 20 entspricht, zu identifizieren. Ein 5 kb langes Sma I-Fragment (Fragment (b) in 20) wird subkloniert und anschließend in mit Sma I verdautes pKap1 inseriert. Jene Plasmide, welche die korrekte Orientierung der J-Segmente, von Cκ und dem Eμ-Enhancer aufweisen, werden pKap2 genannt.
  • Ein oder mehr Vκ-Segmente werden danach in die Mlu I-Stelle von pKap2 subkloniert, um das Plasmid pKapH zu ergeben, das die menschlichen Vκ-Segmente, die menschlichen Jκ-Segmente, die menschlichen Cκ-Segmente und den menschlichen Eμ-Enhancer kodiert. Dieses Insert wird durch das Verdauen von pKapH mit Not I herausgeschnitten und durch Agarosegelelektrophorese gereinigt. Das dadurch gereinigte Insert wird in den Vorkern einer Mauszygote wie zuvor beschrieben mikroinjiziert.
  • C. Konstruktion eines Minilocus der leichten κ Kette durch in vivo homologe Rekombination
  • Das 11 kb lange BamH I-Fragment (Fragment (d) in 20) wird in mit BamH I verdautes pGP1 so kloniert, dass das 3' Ende zur Sfi I-Stelle gerichtet ist. Das sich ergebende Plasmid wird pKAPint genannt. Ein oder mehr Vκ-Segmente werden in den Polylinker zwischen den BamH I- und Spe I-Stellen in pKAPint inseriert, um pKapHV zu bilden. Das Insert von pKapHV wird durch Verdauung mit Not I herausgeschnitten und gereinigt. Das Insert von pKap2 wird durch Verdauung mit Not I herausgeschnitten und gereinigt. Jedes dieser Fragmente enthält Homologieregionen insofern, dass das Fragment aus pKapHV eine 5 kb lange DNA-Sequenz enthält, welche die Jκ-Segmente einschließt und die im Wesentlichen homolog zu dem 5 kb langen Sma I-Fragment ist, in dem das aus pKap2 erhaltene Insert enthalten ist. Entsprechend sind diese Inserts zur homologen Rekombination fähig, wenn sie in eine Mauszygote mikroinjiziert werden, um ein Transgen, das Vκ, Jκ und Cκ kodiert, zu bilden.
  • D. Konstruktion eines Minilocus der leichten κ Kette durch Koinjektion eines Fragments der synthetischen Vκ Region zusammen mit einem JC-Konstrukt der leichten Kette
  • Fragmente der synthetischen Vκ Region werden wie zuvor beschrieben erzeugt und isoliert. Diese DNA-Fragmente werden mit dem gereinigten Not I-Insert von Plasmid pKap2 oder Plasmid pKapH koinjiziert. Die koinjizierten DNA-Fragmente werden in eine einzelne Stelle im Chromosom inseriert. Einige der sich ergebenden Transgene werden transgene Inserts enthalten, die synthetische V-Regionen haben, die angrenzend an und stromaufwärts von den Sequenzen im pKap2 oder pKapH Konstrukt lokalisiert sind. Diese Tiere werden ein größeres menschliches primäres Repertoire der leichten κ Kette als jene in Beispiel 6 (B) beschriebenen haben.
  • BEISPIEL 7
  • Isolierung genomischer Klone, die umgelagerten und exprimierten Kopien von Genen der leichten κ Immunglobulinkette entsprechen
  • Dieses Beispiel beschreibt das Klonieren von Genen der leichten κ Immunglobulinkette aus kultivierten Zellen, die ein Immunglobulin von Interesse exprimieren. Derartige Zellen können multiple Allele eines gegebenen Immunglobulingens enthalten. Zum Beispiel könnte ein Hybridom vier Kopien des Gens der leichten κ Kette, zwei Kopien aus der Fusionspartnerzelllinie und zwei Kopien aus der ursprünglichen B-Zelle, die das Immunglobulin von Interesse exprimiert, enthalten. Von diesen vier Kopien kodiert nur eine das Immunglobulin von Interesse, trotz der Tatsache, dass einige von ihnen umgelagert sein können. Das in diesem Beispiel beschriebene Verfahren ermöglicht das selektive Klonieren der exprimierten Kopie der leichten κ Kette.
  • A. Doppelsträngige cDNA
  • Zellen aus menschlichem Hybridom oder Lymphom oder anderen Zelllinien, die IgM mit einer leichten κ Kette entweder auf der Zelloberfläche exprimiert oder sezerniert oder in beiden Formen synthetisieren, werden für die Isolierung von polyA+-RNA verwendet. Die RNA wird dann zur Synthese von cDNA mit oligo dT als Primer unter Verwendung des Enzyms reverse Transkriptase verwendet. Die einzelsträngige cDNA wird dann isoliert und G Reste werden dem 3' Ende unter Verwendung des Enzyms terminale Polynukleotid-Transferase hinzugefügt. Die einzelsträngige cDNA, an die ein G-Schwanz angehängt worden ist, wird dann gereinigt und als Matrize für die Synthese des zweiten Strangs (katalysiert durch das Enzym DNA-Polymerase) verwendet, unter Verwendung des folgenden Oligonukleotids als Primer:
    5' – GAG GTA CAC TGA CAT ACT GGC ATG CCC CCC CCC CCC – 3'
  • Die doppelsträngige cDNA wird isoliert und zur Bestimmung der Nukleotidsequenz des 5' Endes der mRNAs, welche die schweren und leichten Ketten des exprimierten Immunglobulinmoleküls kodieren, verwendet. Genomische Klone dieser exprimierten Gene werden dann isoliert. Das Verfahren für das Klonieren des exprimierten Gens der leichten Kette wird nachstehend in Teil B umrissen.
  • B. Leichte Kette
  • Die in Teil A beschriebene doppelsträngige cDNA wird denaturiert und für eine dritte Runde der DNA-Synthese als Matrize verwendet, unter Verwendung des folgenden Oligonukleotid-Primers:
    5' – GTA CGC CAT ATC AGC TGG ATG AAG TCA TCA GAT GGC GGG AAG ATG AAG ACA GAT GGT GCA – 3'
  • Dieser Primer enthält Sequenzen, die für den konstanten Anteil der mRNA der leichten κ Kette (TCA TCA GAT GGC GGG AAG ATG AAG ACA GAT GGT GCA) spezifisch sind, ebenso wie nur einmal vorhandene Sequenzen, die als Primer zur PCR-Amplifikation des neu synthetisierten DNA-Strang (GTA CGC CAT ATC AGC TGG ATG AAG) verwendet werden können. Die Sequenz wird durch PCR unter Verwendung der folgenden zwei Oligonukleotid-Primer amplifiziert:
    5' – GAG GTA CAC TGA CAT ACT GGC ATG – 3'
    5' – GTA CGC CAT ATC AGC TGG ATG AAG – 3'
  • Die mit PCR amplifizierte Sequenz wird dann durch Gelelektrophorese gereinigt und als Matrize für Dideoxy-Sequenzreaktionen unter Verwendung des folgenden Oligonukleotids als Primer verwendet:
    5' – GAG GTA CAC TGA CAT ACT GGC ATG – 3'
  • Die ersten 42 Nukleotide der Sequenz werden dann verwendet werden, um eine Sonde mit nur einmal vorhandener Sequenz zum Isolieren des Gens, von dessen Immunglobulin-mRNA transkribiert wurde, zu synthetisieren. Diese synthetische 42 Nukleotide lange DNA-Segment wird nachstehend als o-kappa bezeichnet werden.
  • Ein Southern-Blot von DNA, die aus der Ig-exprimierenden Zelllinie isoliert und einzeln und in paarweisen Kombinationen mit einigen verschiedenen Restriktionsendonukleasen, einschließlich Sma I, verdaut wurde, wird dann mit dem 32-P markierten Oligonukleotid o-kappa mit nur einmal vorhandener Sequenz sondiert. Eine nur einmal vorhandene Restriktionsendonuklease-Stelle wird stromaufwärts von dem umgelagerten V-Segment identifiziert.
  • DNA aus der Ig-exprimierenden Zelllinie wird dann mit Sma I und einem zweiten Enzym (oder BamH I oder Kpn I, falls es eine Sma I Stelle innerhalb des V-Segments gibt) verdaut. Alle sich ergebenden nicht glatten Enden werden mit dem Enzym T4-DNA-Polymerase behandelt, um DNA-Moleküle mit glatten Enden zu ergeben. Dann gibt man Linker zu, die Restriktionsstellen (BamH I, EcoR I oder Xho I, abhängig von den Stellen, die nicht im Fragment vorhanden sind) kodieren, und schneidet mit den entsprechenden Linkerenzymen, um DNA-Fragmente mit BamH I-, EcoR I- oder Xho I-Enden zu ergeben. Die DNA wird dann der Größe nach durch Agarosegelelektrophorese fraktioniert, und die Fraktion, die das DNA-Fragment enthält, welches das exprimierte V-Segment abdeckt, wird in Lambda EMBL3 oder Lambda FIX (Stratagene, La Jolla, California) kloniert. V-Segment enthaltende Klone werden unter Verwendung der Sonde o-kappa mit nur einmal vorkommender Sequenz isoliert. DNA wird aus positiven Klonen isoliert und in den Polylinker von pKap1 subkloniert. Der sich ergebende Klon heißt pRKL.
  • BEISPIEL 8
  • Isolierung genomischer Klone, die den umgelagerten Kopien von Genen der schweren μ Immunglobulinkette entsprechen
  • Dieses Beispiel beschreibt das Klonieren von Genen der schweren μ Immunglobulinkette aus gezüchteten Zellen, die ein Immunglobulin von Interesse exprimieren. Das in diesem Beispiel beschriebene Verfahren ermöglicht das selektive Klonieren der exprimierten Kopie eines Gens der schweren μ Kette.
  • Doppelsträngige cDNA wird wie in Teil A von Beispiel 7 beschrieben hergestellt und isoliert. Die doppelsträngige cDNA wird denaturiert und unter Verwendung des folgenden Oligonukleotid-Primers
    5' – GTA CGC CAT ATC AGC TGG ATG AAG ACA GGA GAC GAG GGG GAA AAG GGT TGG GGC GGA TGC – 3'
    für eine dritte Runde der DNA Synthese als Matrize verwendet.
  • Dieser Primer enthält Sequenzen, die für den konstanten Anteil der mRNA der schweren μ Kette (ACA GGA GAC GAG GGG GAA AAG GGT TGG GGC GGA TGC) spezifisch sind, ebenso wie nur einmal vorhandene Sequenzen, die als Primer zur PCR-Amplifikation des neu synthetisierten DNA-Strangs (GTA CGC CAT ATC AGC TGG ATG AAG) verwendet werden können. Die Sequenz wird durch PCR unter Verwendung der folgenden zwei Oligonukleotid-Primer:
    5' – GAG GTA CAC TGA CAT ACT GGC ATG – 3'
    5' – GTA CTC CAT ATC AGC TGG ATG AAG – 3'
    amplifiziert.
  • Die mit PCR amplifizierte Sequenz wird dann durch Gelelektrophorese gereinigt und als Matrize für Dideoxy-Sequenzreaktionen verwendet, unter Verwendung des folgenden Oligonukleotids als Primer:
    5' – GAG GTA CAC TGA CAT ACT GGC ATG – 3'
  • Die ersten 42 Nukleotide der Sequenz werden dann verwendet, um eine Sonde mit nur einmal vorhandener Sequenz zur Isolierung des Gens, von dessen Immunglobulin-mRNA transkribiert wurde, zu synthetisieren. Dieses synthetische 42 Nukleotide lange DNA-Segment wird nachstehend als o-mu bezeichnet.
  • Ein Southern-Blot von DNA, die aus der Ig-exprimierenden Zelllinie isoliert und einzeln und in paarweisen Kombinationen mit einigen verschiedenen Restriktionsendonukleasen, einschließlich Mlu I (Mlu I ist ein selten schneidendes Enzym, das zwischen dem J-Segment und mu CH1 spaltet), verdaut wurden, wird dann mit dem 32-P markierten, nur einmal vorhandenen Oligonukleotid o-mu sondiert. Eine nur einmal vorhandene Restriktionsendonukleasestelle wird stromaufwärts des umgelagerten V-Segments identifiziert.
  • DNA aus der Ig-exprimierenden Zelllinien wird dann mit Mlu I und einem zweiten Enzym geschnitten. Mlu I oder Spe I Adapterlinker werden dann an die Enden ligiert und geschnitten, um die stromaufwärts liegende Stelle in eine Mlu I- oder Spe I-Stelle umzuwandeln. Die DNA wird dann der Größe nach durch Agarosegelelektrophorese fraktioniert und die Fraktion, die das DNA-Fragment einschließt, welches das exprimierte V-Segment abdeckt, wird direkt in das Plasmid pGPI kloniert. V-Segment enthaltende Klone werden unter Verwendung der nur einmal vorhandenen Sonde o-mu isoliert, und das Insert wird in das mit Mlu I oder Mlu I/Spe I geschnittene Plasmid pCON2 subkloniert. Das sich ergebende Plasmid wird pRMGH genannt.
  • BEISPIEL 9
  • Deletion des Gens der schweren Kette der Maus durch homologe Rekombination
  • Dieses Beispiel beschreibt die Deletion des endogenen Gens der schweren Kette der Maus durch homologe Rekombination in embryonalen Stammzellen (ES) (Zjilstra, et al. (1989), Nature, 342, 435–438), gefolgt von der Transplantation jener ES-Zellen in einen Mausblastozystenembryo, derartig, dass die ES-Zellen die Keimbahn der sich ergebenden chimären Maus besiedeln (Teratocarcinomas and embryonic stem cells: a practical approach, E. J. Robertson, Hrsg., IRL press, Washington, D. C., 1987).
  • Die Konstruktion einer DNA-Sequenz, die in das Chromosom der Maus so homolog rekombinieren wird, dass die J-Segmente schweren Kette der deletiert werden, wodurch die Möglichkeit einer erfolgreichen Gen-Umlagerung am schweren Locus der Kette eliminiert wird. Die Gestaltung dieses Konstrukts wird nachstehend umrissen.
  • Das Plasmid pGP1 wird mit den Restriktionsendonukleasen BamH I und Bgl II verdaut und religiert, um das Plasmid pGP1d1 zu bilden. Dieses Plasmid wird dann verwendet, um das so genannte Knockout-Konstrukt (Konstrukt zum Ausschalten des Gens) zu erstellen.
  • Um zur gewünschten Zielregion des Mausgenoms homologe Sequenzen zu erhalten, werden genomische Klone der Maus unter Verwendung der JH spezifischen Oligonukleotid-Sonde aus einer Phagengenbank, die von nicht-lymphoiden Geweben abgeleitet ist (wie zum Beispiel Leber), isoliert:
    5' – GGT CTA TGA TAG TGT GAC TAC TTT GAC TAC TGG GGC CAA GGC – 3'
  • Ein 3,5 kb langes Kpn I bis EcoR I-Fragment, das mit dieser Sonde hybridisiert, wird aus DNA isoliert, die aus positiven Phagenklonen abgeleitet wird. Dieses Fragment wird in mit KpnI/EcoR I verdautes pGP1d1 subkloniert, um das Plasmid pMKO1 zu bilden.
  • Die Gene der Neomycin-Resistenz (Neo) und Thymidinkinase (TK) aus Herpes Simplex Virus für die Arzneistoffselektion von Rekombinanten (M. Capecchi (1989), Science, 244, 1288–1292) werden dann wie folgt isoliert. Das Plasmid pGEM7 (KJ1) (M. A. Rudnicki, 3/15/89) wird mit Hind III verdaut und die Enden mit der Klenow-Form von DNA Pol1 geglättet. Die DNA wird dann mit EcoR I geschnitten, und das pGKNeo-Fragment wird isoliert und unter Verwendung des folgenden Oligonukleotids als Adapter in mit Sph I/Nae I geschnittenes pMKO1 kloniert:
    5' – AATTCATG – 3'
  • Das sich ergebende Plasmid wird pMKO2 genannt. Dieses Plasmid enthält das Neomycin-Resistenzgen, flankiert von Sequenzen, welche die JH-Segmente der Maus flankieren. Dieses Plasmid allein kann zur Deletion des Gens der schweren Kette verwendet werden. Alternativ dazu kann das Herpes-TK-Gen dem Konstrukt hinzugefügt werden, um die Häufigkeit homologer Rekombinationsereignisse in Neo resistenten Klonen zu verbessern (M. Capecchi (1989), Science, 244, 1288–1292). Dies wird wie folgt getätigt. Das EcoR I bis Hind III-Fragment PGKTK von pGEM7 (TK) (M. A. Rudnicki) wird isoliert und unter Verwendung der folgenden Oligonukleotide als Adapter in die Kpn I-Stelle von pMKO2 kloniert:
    5' – AATTGTAC – 3'
    5' – AGCTGTAC – 3'
  • Das sich ergebende Plasmid wird pMKO3 genannt.
  • Um die gesamte Effizienz der homologen Rekombination weiter zu verbessern, wird dann ein großes DNA-Segment, das homolog zur Zielsequenz ist, dem Konstrukt hinzugefügt. Ein 13 kb langes EcoR I-Fragment, das mit dem nachstehend beschriebenen, für Cμ spezifischen Oligonukleotid hybridisiert:
    5' – GCA TCC TGG AAG GTT CAG ATG AAT ACC TTG TAT GCA AAA TCC – 3'
  • Dieses 12 kb lange Fragment schließt die Cμ kodierenden Exons oder einen wesentlichen Anteil von dem das 5' EcoR I-Ende einschließenden Fragment, das aus einer genomischen Phagengenbank der Maus isoliert wurde und in die EcoR I-Stelle von pMKO3 subkloniert wurde. Das sich ergebende Plasmid wird pMKO4 genannt.
  • Das Insert von pMKO4 wird durch Verdauung mit Not I isoliert und in ES-Zellen elektroporiert. Homologe Rekombinantenklone werden isoliert, verwendet, um eine Maus mit deletiertem JH wie von Zjilstra, et al. (1989), Nature, 342, 435–438 beschrieben, zu erzeugen.
  • BEISPIEL 10
  • Deletion des Gens der leichten Kette der Maus durch homologe Rekombination
  • Dieses Beispiel beschreibt die Deletion des endogenen Gens der leichten Kette der Maus durch homologe Rekombination in embryonalen Stammzellen (siehe vorheriges Beispiel).
  • Es wird eine DNA-Sequenz, die homolog in das Mauschromosom rekombiniert, um das Exon der konstanten Region der leichten κ Kette zu deletieren, konstruiert. Die Gestaltung dieses Konstrukts wird nachstehend umrissen.
  • Ein 2 kb langes BamH II bis EcoR I-Thymidinkinasefragment aus pGEM7(TK)Sal (M. A. Rudnicki, Whitehead Institute) wird isoliert und unter Verwendung des folgenden Oligonukleotid-Adapters in mit BamH I/Sfi I verdautes pGP1 subkloniert:
    5' – AATTTTG – 3'
  • Das sich ergebende Plasmid wird pKKO1 genannt.
  • Um zur gewünschten Zielregion des Mausgenoms homologe Sequenzen zu erhalten, werden genomische Klone der Maus unter Verwendung des nachstehend angegebenen o-MCK genannten Oligonukleotids der leichten κ Kette aus einer Phagenbank, die von nicht-lymphoidem Gewebe abgeleitet ist (wie zum Beispiel Leber), isoliert:
    5' – GGC TGA TGC TGC ACC AAC TGT ATC CAT CTT CCC ACC ATC CAG – 3'
  • DNA wird aus einem positiven Klon isoliert und ein 2,3 kb langes Bgl II-Fragment (P. S. Neumaier und H. G. Zachau (1983), Nucl. Acids Res., 11, 3631–3656), das mit der Sonde o-MK3 hybridisiert, wird isoliert. Die Sequenz der Sonde o-MK3 ist wie folgt:
    5' – CAT TCT GGG TAT GAA GAG CCC ACG TAT CAA AGG TTA CAT TAG – 3'
  • Dieses 2,3 kb lange Bgl II-Fragment wird in mit BamH I verdautes pKKO1 so subkloniert, dass das 3' Ende des Fragments an die Sfi I-Stelle des Polylinkers angrenzt. Das sich ergebende Plasmid wird pKKO2 genannt.
  • Das 4 kb lange Sph I bis Hpa I DNA-Fragment, das mit dem Oligonukleotid o-MKC hybridisiert, wird aus einem positiven Phagenklon isoliert und in mit EcoR V bis Sph I verdautes Plasmid pKKO2 subkloniert. Das sich ergebende Plasmid wird pKKO3 genannt.
  • Ein 2 kb langes Sal I bis EcoR I-Fragment von pGEM7(KJ1)Sal (M. A. Rudnicki, 3/15/89) wird isoliert und unter Verwendung von Linker-Adaptern in die BssH II-Stelle von Plasmid pKKO3 kloniert. Dies wird durchgeführt, indem zuerst ein Gemisch aus den folgenden drei Oligonukleotiden an das 2 kb lange Sal I bis EcoR I-Fragment ligiert wird:
    5' – CAGCGCGC – 3'
    5' – GATCGCGCGCTG – 3'
    5' – AATTGCGCGCTG – 3'
  • Das Ligationsgemisch wird dann mit dem Enzym BssH II verdaut und in mit BssH II verdautes Plasmid pKKO3 ligiert. Das sich ergebende Plasmid wird pKKO4 genannt.
  • Das Insert von pKKO4 wird durch Verdauen mit Not I isoliert und in ES-Zellen elektroporiert. Homologe Rekombinantenklone werden isoliert, verwendet, um eine Cκ deletierte Maus wie von Zjilstra, et al. (1989), Nature, 342, 435–438 beschrieben, zu erzeugen.
  • BEISPIEL 11
  • Inaktivierung des Gens der leichten κ Kette der Maus durch homologe Rekombination
  • Dieses Beispiel beschreibt die Inaktivierung des endogenen kappa Locus der Maus durch homologe Rekombination in embryonalen Stammzellen (ES), gefolgt von der Einführung des mutierten Gens in die Keimbahn der Maus durch Injektion gezielt veränderter ES-Zellen, die ein inaktiviertes κ Allel tragen, in frühe Mausembryonen (Blastozysten).
  • Die Strategie ist, Jκ und Cκ durch homologe Rekombination mit einem Vektor, der zum κ Locus der Maus homologe Sequenzen enthält, zu deletieren, bei welchem ein 4,5 kb langes Segment des Locus, welches das Jκ-Gen und die Cκ-Segmente umspannt, deletiert ist, und durch den selektierbaren Marker neo ersetzt ist.
  • Konstruktion des kappa Targeting-Vektors
  • Das Plasmid pGEM7 (KJ1) (M. A. Rudnicki, Whitehead Institute) enthält das Neomycin-Resistenzgen (neo), das zur Arzneistoffselektion transfizierter ES-Zellen verwendet wird, unter der transkriptionellen Kontrolle des Promotors der Phosphoglyceratkinase (pgk) der Maus (Xba I/I/Taq I-Fragment; Adra, C. N. et al., (1987) Gene, 60, 65–74) im Klonierungsvektor pGEM-72f(+). Das Plasmid schließt auch eine heterologe Polyadenylierungsstelle für das neo-Gen, die aus der 3' Region des pgk Gens der Maus abgeleitet ist (Pvu II/Hind III-Fragment; Boer, P. H., et al., (1990) Biochemical Genetics, 28, 299–308), ein. Dieses Plasmid wurde als Ausgangspunkt zur Konstruktion des kappa Targeting-Vektors verwendet. Der erste Schritt war, zum κ Locus homologe Sequenzen 3' der neo-Expressionskassette zu inserieren.
  • Sequenzen der kappa Kette der Maus (25a) wurden aus einer genomischen Phagengenbank, die aus Leber-DNA unter Verwendung von für den Cκ Locus spezifischen Oligonukleotid-Sonden abgeleitet ist, isoliert:
    5' – GGC TGA TGC TGC ACC AAC TGT ATC CAT CTT CCC ACC ATC CAG – 3'
    und für das Jκ5 Gensegment:
    5' – CTC ACG TTC GGT GCT GGG ACC AAG CTG GAG CTG AAA CGT AAG – 3'
  • Ein 8 kb langes Bgl II/Sac I-Fragment, das sich 3' des Cκ-Segments der Maus erstreckt, wurde aus einem positiven Phagenklon in zwei Stücken, als ein 1,2 kb langes Bgl II/Sac I-Fragment und ein 6,8 kb langes Sac I-Fragment, isoliert und in mit Bgl II/Sac I verdautes pGEM7 (KJ1) subkloniert, um das Plasmid pNEO-K3' (25b) zu erzeugen.
  • Ein 1,2 kb langes EcoR I/Sph I-Fragment, das sich 5' der Jκ-Region erstreckt, wurde auch aus einem positiven Phagenklon isoliert. Ein Sph I/Xba I/Bgl II/EcoR I-Adapter wurde an die Sph I-Stelle dieses Fragments ligiert, und das sich ergebende EcoR I-Fragment wurde in mit EcoR I verdautes pNEO-K3' in der gleichen 5' zu 3' Orientierung wie das neo-Gen und die stromabwärts liegenden 3' κ Sequenzen ligiert, um pNEO-K5'3' zu erzeugen (25c).
  • Das Thymidinkinase (TK)-Gen aus Herpes Simplex Virus (HSV) wurde dann in das Konstrukt eingeschlossen, um die Anreicherung von homologen Rekombinanten tragenden ES-Klonen zu ermöglichen, wie von Mansour et al. ((1988) Nature, 336, 348–352) beschrieben. Die HSV-TK-Kassette wurde aus dem Plasmid pGEM7 (TK) (M. A. Rudnicki), das die strukturellen Sequenzen für das HSV-TK-Gen, eingeklammert durch den pgk-Promotor der Maus und Polyadenylierungssequenzen, wie vorstehend für pGEM7 (KJ1) beschrieben, erhalten. Die EcoR I-Stelle von pGEM7 (TK) wurde zu einer BamH I-Stelle modifiziert, und die TK-Kassette wurde dann als BamH I/Hind III-Fragment herausgeschnitten und in pGP1b subkloniert, um pGP1b-TK zu erzeugen. Dieses Plasmid wurde an der Xho I-Stelle linearisiert, und das Xho I-Fragment aus pNEO-K5'3', welches das neo Gen, flankiert von genomischen Sequenzen aus dem Bereich 5' von Jκ und dem Bereich 3' von Cκ enthält, wurde in pGP1 b-TK inseriert, um den Targeting-Vektor J/C KI (25d) zu erzeugen. Die mutmaßliche Struktur des genomischen kappa Locus nach der homologen Rekombination mit J/C K1 wird in 25e gezeigt.
  • Erzeugung und Analyse von ES-Zellen mit gezielter Inaktivierung eines kappa Allels
  • AB-1-ES-Zellen wurden auf mitotisch inaktiven SNL76/7 Zellschichten als Wachstumsunterlage (McMahon, A. P. und Bradley, A. (1990) Cell, 62, 1073–1085), im Wesentlichen wie beschrieben kultiviert (Robertson, E. J. (1987) in Teratocarcinomas and Embryonic Stem Cells: A Practical Approach. E. J. Robertson, Hrsg. (Oxford: IRL Press), S. 71–112).
  • Der Inaktivierungsvektor für die kappa Kette J/C K1 wurde mit Not I verdaut und in AB-1-Zellen durch die beschriebenen Methoden (Hasty, P. R., et al. (1991) Nature, 350, 243–246) elektroporiert. Elektroporierte Zellen wurden auf 100 mm Platten mit einer Dichte von 2–5 × 106 Zellen/Platte plattiert. Nach 24 Stunden wurden G418 (200 μg/ml der wirksamen Komponente) und FIAU (0,5 μM) dem Medium hinzugefügt, und gegen Arzneistoff resistente Klone ließ man sich über 10–11 Tage hinweg entwickeln. Klone wurden gepickt, trypsinisiert, in zwei Teile geteilt und weiter vermehrt. Die Hälfte der von jedem Klon abgeleiteten Zellen wurde dann eingefroren und die andere Hälfte auf homologe Rekombination zwischen Vektor und Zielsequenzen analysiert.
  • Die DNA-Analyse wurde durch Southern-Blot-Hybridisierung durchgeführt. DNA wurde aus den Klonen wie beschrieben (Laird, P. W. et al., (1991) Nucl. Acids Res., 19,) isoliert, mit Xba I verdaut und mit dem 800 bp langen EcoR I/Xba I-Fragment, das in 25e als diagnostische Sonde angegeben ist, sondiert. Diese Sonde detektiert ein 3,7 kb langes Xba I-Fragment im Wildtyplocus, und eine diagnostische 1,8 kb lange Bande in einem Locus, der mit dem Targeting-Vektor homolog rekombiniert hat (siehe 25a und e). Von 358 durch Southern-Blot-Analyse durchgemusterten, gegen G418 und FIAU resistenten Klonen, zeigten 4 die 1,8 kb lange Xba I-Bande, die eine homologe Rekombination am κ Locus anzeigt. Diese 4 Klone wurden weiter mit den Enzymen Bgl II, Sac I und Pst I verdaut, um zu verifizieren, dass der Vektor homolog in eines der κ Allele integriert hatte. Wenn mit dem diagnostischen 800 bp langen EcoR I/Xba I-Fragment sondiert wird, erzeugen Bgl II-, Sac I- und PstI-Verdauungen der Wildtyp-DNA Fragmente mit einer Länge von 4,1, 5,4 bzw. 7 kb, während die Anwesenheit eines gezielt veränderten κ Allels durch Fragmente mit einer Länge von 2,4, 7,5 bzw. 5,7 kb (siehe 25a und e) angezeigt würden. Alle 4 positiven Klone, die durch die Xba I-Verdauung detektiert wurden, zeigten die erwarteten, für eine homologe Rekombination an der leichten kappa Kette diagnostischen Bgl II-, Sac I- und PstI-Restriktionsfragmente.
  • Erzeugung von Mäusen, welche die inaktivierte κ Kette tragen
  • Die 4 in der vorangegangenen Sektion beschriebenen gezielt veränderten ES-Klone wurden in C57B1/6J Blastozysten wie beschrieben (Bradley, A. (1987) in Teratocarcinomas and Embryonic Stem Cells: A Practical Approach. E. J. Robertson, Hrsg. (Oxford: IRL Press), S. 113–151) injiziert und in die Gebärmütter scheinschwangerer Weibchen übertragen, um chimäre Mäuse zu erzeugen, die ein Gemisch aus Zellen, die von den eingesetzten ES-Zellen und der Wirtsblastozyste abgeleitet sind, darstellen. Chimäre Tiere werden visuell durch die Anwesenheit von Agouti Fellfärbung, die aus der ES-Zelllinie abgeleitet ist, auf dem schwarzen C57B1/6J Hintergrund identifiziert. Die AB1-ES-Zellen sind eine XY-Zelllinie, daher werden männliche Chimären mit C57BL/6J Weibchen gepaart und die Nachkommen auf die Anwesenheit der dominanten Agouti Fellfarbe überwacht. Agouti Nachkommen zeigen die Keimbahnübertragung des ES-Genoms an. Die Heterozygotie von Agouti Nachkommen für die Inaktivierung der kappa Kette wird durch Southern-Blot-Analyse der DNA aus Schwanzbiopsien unter Verwendung der diagnostischen Sonde, die beim Identifizieren der gezielt veränderten ES-Klone benutzt wurde, verifiziert. Bruder-Schwester Paarungen von Heterozygoten werden dann durchgeführt, um Mäuse zu erzeugen, die für die Mutation der kappa Kette homozygot sind.
  • BEISPIEL 12
  • Inaktivierung des Gens der schweren Kette der Maus durch homologe Rekombination
  • Dieses Beispiel beschreibt die Inaktivierung des endogenen Locus der schweren Immunglobulinkette der Maus durch homologe Rekombination in embryonalen Stamm-(ES)Zellen. Die Strategie ist, die J-Segmente der endogenen schweren Kette durch homologe Rekombination mit einem Vektor, der Sequenzen der schweren Kette enthält, aus denen die JH-Region deletiert und durch den selektierbaren Marker neo ersetzt worden ist, zu deletieren.
  • Konstruktion eines Targeting-Vektors für die schwere Kette
  • Sequenzen der schweren Kette der Maus, welche die JH-Region enthalten (26a), wurden unter Verwendung einer JH4 spezifischen Oligonukleotid-Sonde aus einer genomischen Phagengenbank, die von der D3-ES-Zelllinie abgeleitet ist, isoliert (Gossler, et al., (1986) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 83, 9065–9069):
    5' – ACT ATG CTA TGG ACT ACT GGG GTC AAG GAA CCT CAG TCA CCG – 3'
  • Ein genomisches 3,5 kb langes Sac I/Stu I-Fragment, das die JH-Region umspannt, wurde aus einem positiven Phagenklon isoliert und in mit Sac I/Sma I verdautes puc18 subkloniert. Das sich ergebende Plasmid wurde puc18 JH benannt. Das Neomycin-Resistenzgen (neo), das zur Arzneistoffselektion transfizierter ES-Zellen verwendet wird, wurde aus dem Plasmid pGEM7 (KJ1) abgeleitet. Die Hind III Stelle in pGEM7 (KJ1) wurde durch Zugabe eines synthetischen Adapters in eine Sal I-Stelle umgewandelt und die neo-Epressionskassette durch Verdauung mit Xba I/Sal I herausgeschnitten. Die Enden des neo-Fragments wurden dann durch Behandlung mit der Klenow-Form von DNA Pol I geglättet, und das neo Fragment wurde in die Nae I Stelle von puc18 JH kloniert, wobei das Plasmid puc18 JH-neo (26b) erzeugt wurde.
  • Die weitere Konstruktion des Targeting-Vektors wurde in einem Derivat des Plasmids pGP1 b durchgeführt. pGP1b wurde mit dem Restriktionsenzym Not I verdaut und mit dem folgenden Oligonukleotid als Adapter ligiert:
    5' – GGC CGC TCG ACG ATA GCC TCG AGG CTA TAA ATC TAG AAG AAT TCC AGC AAA GCT TTG GC – 3'
  • Das sich ergebende Plasmid, pGMT genannt, wurde verwendet, um ein Targeting-Konstrukt für die schwere Immunglobulinkette der Maus zu erstellen.
  • Das Herpes Simplex Virus (HSV) Thymidinkinase (TK)-Gen wurde im Konstrukt eingeschlossen, um die Anreicherung von homologe Rekombinanten tragenden ES-Klonen zu ermöglichen, wie von Mansour et al. ((1988) Nature, 336, 348–352) beschrieben. Das HSV-TK-Gen wurde aus dem Plasmid pGEM7 (TK) durch Verdauung mit EcoR I und Hind III erhalten. Das TK-DNA-Fragment wurde zwischen die EcoR I und Hind III-Stellen von pGMT subkloniert, wobei das Plasmid pGMT-TK (26c) geschaffen wurde.
  • Um eine ausgedehnte Homologie-Region mit der Zielsequenz bereitzustellen, wurde ein genomisches 5,9 kb langes Xba I/Xho I-Fragment, das 5' von der JH-Region liegt, aus einem positiven genomischen Phagenklon durch vollständige Verdauung der DNA mit Xho I und partielle Verdauung mit Xba I abgeleitet. Wie in 26a und 26b angemerkt, liegt diese Xba I-Stelle in genomischer DNA nicht vor, sondern wird vielmehr aus Phagensequenzen abgeleitet, die das klonierte genomische Insert der schweren Kette im positiven Phagenklon unmittelbar flankieren. Das Fragment wurde in mit Xba I/Xho I verdautes pGMT-TK subkloniert, um das Plasmid pGMT-TK-JH5' (26d) zu erzeugen.
  • Der letzte Schritt bei der Konstruktion bezog das Herausschneiden des 3 kb langen EcoR I-Fragments aus puc18 JH-neo, welches das neo-Gen und die flankierenden genomischen Sequenzen enthielt, ein. Dieses Fragment wurde durch Klenow-Polymerase geglättet und in die auf ähnliche Weise geglättete Xho I-Stelle von pGMT-TK-JH5' subkloniert. Das sich ergebende Konstrukt JHKO1 (26e) enthält 6,9 kb genomischer Sequenzen, die den JH-Locus flankieren, mit einer 2,3 kb langen Deletion, welche die JH-Region, in die das neo-Gen inseriert worden ist, umspannt. 25f zeigt die Struktur eines endogenen Allels der schweren Kette nach homologer Rekombination mit dem Targeting-Konstrukt.
  • BEISPIEL 13
  • Erzeugung und Analyse gezielt veränderter ES-Zellen
  • AB-1-ES-Zellen (McMahon, A. P. und Bradley, A. (1990) Cell, 62, 1073–1085) wurden auf mitotisch inaktiven SNL76/7 Zellschichten als Wachstumsunterlage im Wesentlichen wie beschrieben kultiviert (Robertson, E. J. (1987) in Teratocarcinomas and Embryonic Stem Cells: A Practical Approach. E. J. Robertson, Hrsg. (Oxford: IRL Press), S. 71–112).
  • Der Vektor für die Inaktivierung der schweren Kette, JHKO1, wurde mit Not I verdaut und in AB-1 Zellen durch die beschriebenen Methoden (Hasty, P. R., et al. (1991) Nature, 350, 243–246) elektroporiert. Elektroporierte Zellen wurden auf 100 mm Platten mit einer Dichte von 2–5 × 106 Zellen/Platte plattiert. Nach 24 Stunden wurden G418 (200 mg/ml der wirksamen Komponente) und FIAU (0,5 mM) dem Medium hinzugefügt, und Arzneistoff-resistente Klone ließ man sich über 8–10 Tage hinweg entwickeln. Klone wurden gepickt, trypsinisiert, in zwei Teile geteilt und weiter vermehrt. Die Hälfte der von jedem Klon abgeleiteten Zellen wurde dann eingefroren und die andere Hälfte auf homologe Rekombination zwischen Vektor und Zielsequenzen analysiert.
  • Die DNA-Analyse wird durch Southern-Blot-Hybridisierung durchgeführt. DNA wird aus den Klonen wie beschrieben (Laird, P. W. et al., (1991) Nucl. Acids Res., 19) isoliert, mit Hind III verdaut und mit dem 500 bp langen EcoR I/Stu I-Fragment, das in 26f die diagnostische Sonde benannt wird, sondiert. Diese Sonde detektiert ein 2,3 kb langes Hind III-Fragment im Wildtyplocus, während eine 5,3 kb lange Bande für einen gezielt veränderten Locus, der homolog mit dem Targeting-Vektor (siehe 26a und f) rekombiniert hat, diagnostisch ist. Zusätzliche Verdauungen mit den Enzymen Spe I, Stu I und BamH I werden durchgeführt, um die gezielte Unterbrechung des Allels der schweren Kette zu verifizieren.
  • BEISPIEL 14
  • Minilocus-Transgen der schweren Kette
  • A. Konstruktion von Plasmidvektoren zum Klonieren großer DNA-Sequenzen
  • 1. pGP1a
  • Das Plasmid pBR322 wurde mit EcoR I und Sty I verdaut und mit den folgenden Oligonukleotiden ligiert:
    Oligo-42 5' – caa gag ccc gcc taa tga gcg ggc ttt ttt ttg cat act gcg gcc gct – 3'
    Oligo-43 5' – aat tag cgg ccg cag tat gca aaa aaa agc ccg ctc att agg cgg gct – 3'
  • Das sich ergebende Plasmid pGP1a ist für das Klonieren sehr großer DNA-Konstrukte, die durch das selten schneidende Restriktionsenzym Not I herausgeschnitten werden können, bestimmt. Es enthält eine Not I-Restriktionsstelle stromabwärts (relativ zum Ampicillin-Resistenzgen AmpR) eines starken Transkriptionsterminationssignals, das vom trpA-Gen abgeleitet ist (Christie, G. E. et al. (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78, 4180). Dieses Terminationssignal verringert die mögliche Toxizität kodierender Sequenzen, welche in die Not I-Stelle inseriert werden, durch das Eliminieren des Hindurch-Transkribierens vom AmpR-Gen. Zusätzlich liegt dieses Plasmid relativ zu den pUC Plasmiden in kleiner Kopienzahl vor, da es die Region zur Kontrolle der Kopienzahl von pBR322 beibehält. Die niedrige Kopienzahl verringert die mögliche Toxizität inserierter Sequenzen weiter und verringert die Selektion gegen große Inserts aufgrund von DNA-Replikation.
  • 2. pGP1b
  • pGP1a wurde mit Not I verdaut und mit den folgenden Oligonukleotiden ligiert:
    Oligo-47 5' – ggc cgc aag ctt act gct gga tcc tta att aat cga tag tga tct cga ggc – 3'
    Oligo-48 5' – ggc cgc ctc gag atc act atc gat taa tta agg atc cag cag taa gct tgc – 3'
  • Das sich ergebende Plasmid pGP1b enthält eine kurze Polylinker-Region, flankiert von Not I-Stellen. Dies erleichtert die Konstruktion großer Inserts, die durch Not I-Verdauung herausgeschnitten werden können.
  • 3. pGPe
  • Die folgenden Oligonukleotide:
    Oligo-44 5' – ctc cag gat cca gat atc agt acc tga aac agg gct tgc – 3'
    Oligo-45 5' – ctc gag cat gca cag gac ctg gag cac aca cag cct tcc – 3'
    wurden verwendet, um den 3' Enhancer der schweren Immunglobulinkette (S. Petterson, et al. (1990) Nature, 344, 165–168) aus Rattenleber-DNA durch die Polymerasekettenreaktionstechnik zu amplifizieren.
  • Das amplifizierte Produkt wurde mit BamH I und Sph I verdaut und in mit BamH I/Sph I verdautes pNNO3 kloniert (pNNO3 ist ein von pUC abgeleitetes Plasmid, das einen Polylinker mit den folgenden Restriktionsstellen, in Reihenfolge aufgelistet, enthält: Not I, BamH I, Nco I, Cla I, EcoR V, Xba I, Sac I, Xho I, Sph I, Pst I, Bgl II, EcoR I, Sma I, Kpn I, Hind III und Not I). Das sich ergebende Plasmid pRE3, wurde mit BamH I und Hind III verdaut, und das Insert, welches den 3' Enhancer der schweren Ig-Kette der Ratte enthält, wurde in mit BamH I/Hind III verdautes pGP1b kloniert. Das sich ergebende Plasmid pGPe (27 und Tabelle 1) enthält einige nur einmal vorhandene Restriktionsstellen, in welche Sequenzen kloniert und anschließend zusammen mit dem 3' Enhancer durch Not I-Verdauung herausgeschnitten werden können.
  • Figure 00710001
    Tabelle 1 Sequenz des Vektors pGPe
  • B. Konstruktion des IgM-exprimierenden Minilocus-Transgens pIGM1
  • 1. Isolierung von Klonen der konstanten J-μ Region und Konstruktion von pJM1
  • Eine Genbank aus menschlicher genomischer Plazenta-DNA, die in den Phagenvektor λEMBL3/SP6/T7 (Clonetech Laboratories, Inc., Palo Alto, CA) kloniert wurde, wurde mit dem für die J-Region der menschlichen schweren Kette spezifischen Oligonukleotid durchgemustert:
    Oligo-1 5' – gga ctg tgt ccc tgt gtg atg ctt ttg atg tct ggg gcc aag – 3'
    und der Phagenklon λ1.3 isoliert. Ein 6 kb langes Hind III/Kpn I-Fragment aus diesem Klon, das alle sechs J-Segmente ebenso wie das D-Segment DHQ52 und den im Intron befindlichen Enhancer der schweren J-μ Kette enthält, wurde isoliert. Die gleiche Genbank wurde mit dem für menschliches μ spezifischen Oligonukleotid durchgemustert:
    Oligo-2 5' – cac caa gtt gac ctg cct ggt cac aga cct gac cac cta tga – 3'
    und der Phagenklon λ2.1 isoliert. Ein 10,5 kb langes Hind III/Xho I-Fragment, das die μ Switch-Region und alle Exons der konstanten μ Region enthält, wurde aus diesem Klon isoliert. Diese zwei Fragmente wurden zusammen mit Kpn I/Xho I verdautem pNNO3 ligiert, um das Plasmid pJM1 zu erhalten.
  • 2. pJM2
  • Ein 4 kb langes Xho I-Fragment wurde aus dem Phagenklon λ2.1 isoliert, das Sequenzen unmittelbar stromabwärts von den Sequenzen in pJM1 enthält, einschließlich des so genannten Σμ-Elements, das an der μ Deletion in bestimmten IgD-exprimierenden B-Zellen beteiligt ist (H. Yasui et al. (1989) Eur. J. Immunol. 19, 1399). Dieses Fragment wurde mit dem Klenow-Fragment von DNA-Polymerase I behandelt und an mit Xho I geschnittenes, mit Klenow behandeltes pJM1 ligiert. Das sich ergebende Plasmid pJM2 (28), hatte die interne Xho I-Stelle verloren, behielt aber die 3' Xho I-Stelle auf Grund unvollständiger Reaktion durch das Klenow-Enzym. pJM2 enthält die gesamte menschliche J-Region, den im Intron befindlichen Enhancer der schweren J-μ Kette, die μ Switch-Region und alle Exons der konstanten μ Region, ebenso wie die beiden 0,4 kb langen direkten Wiederholungen, σμ und Σμ, die an der μ Deletion beteiligt sind.
  • 3. Isolierung von Klonen der D-Region und Konstruktion von pDH1
  • Das folgende für die menschliche D-Region spezifische Oligonukleotid:
    Oligo-4 5' – tgg tat tac tat ggt tcg ggg agt tat tat aac cac agt gtc – 3'
    wurde verwendet, um die menschlich genomische Plazenta-Genbank auf Klone mit D-Region durchzumustern. Die Phagenklone λ4.1 und λ4.3 wurden isoliert. Ein 5,5 kb langes Xho I-Fragment, das die D-Elemente Dκ1, DN1 und DM2 (Y. Ichihara et al. (1988) EMBO J., 7, 4141) einschließt, wurde aus dem Phagenklon λ4.1 isoliert. Ein benachbartes stromaufwärts liegendes 5,2 kb langes Xho I-Fragment, das die D-Elemente DLR1, DXP1, DXP'1 und DA1 einschließt, wurde aus dem Phagenklon λ4.3 isoliert. Jedes dieser Xho I-Fragmente der D-Region wurde in die Sal I-Stelle des Plasmidvektors pSP72 (Promega, Madison, WI) kloniert, um so die Xho I-Stelle, welche die beiden Sequenzen verbindet, zu zerstören. Das stromaufwärts liegende Fragment wurde dann mit Xho I und Sma I und das stromabwärts liegende Fragment mit EcoR V und Xho I herausgeschnitten. Die sich ergebenden isolierten Fragmente wurden zusammen mit Sal I verdautem pSP72 ligiert, um das Plasmid pDH1 zu geben. pDH1 enthält ein 10,6 kb langes Insert, das mindestens 7 D-Segmente einschließt und mit Xho I (5') und EcoR V (3') herausgeschnitten werden kann.
  • 4. pCOR1
  • Das Plasmid pJM2 wurde mit Asp718 (ein Isoschizomer von Kpn I) verdaut, und der Überhang mit dem Klenow-Fragment von DNA-Polymerase I aufgefüllt. Die sich ergebende DNA wurde dann mit Cla I geschnitten und das Insert isoliert. Dieses Insert wurde an das Xho I/EcoR V Insert von pDH1 und an das mit Xho I/Cla I verdaute pGPe ligiert, um pCOR1 zu erzeugen (29).
  • 5. pVH251
  • Ein genomisches 10,3 kb langes Hind III-Fragment, das die beiden Segmente der variablen Region der menschlichen schweren Kette, VH251 und VH105, enthält (C. G. Humphries et al. (1988) Nature. 331, 446), wurde in pSP72 subkloniert, um das Plasmid pVH251 zu geben.
  • 6. pIGM1
  • Das Plasmid pCOR1 wurde partiell mit Xho I verdaut und das isolierte Xho I/Sal I-Insert von pVH251 in die stromaufwärts liegende Xho I-Stelle kloniert, um das Plasmid pIGM1 zu erzeugen. pIGM1 enthält 2 funktionelle Segmente der menschlichen variablen Region, mindestens 8 menschliche D-Segmente, alle 6 menschlichen JH-Segmente, den menschlichen J-μ Enhancer, das menschliche σμ Element, die menschliche μ Switch-Region, alle menschlichen μ kodierenden Exons und das menschliche Σμ Element, zusammen mit dem 3' Enhancer der schweren Kette der Ratte, so dass alle diese Sequenzelemente durch Verdauung mit Not I auf einem einzelnen Fragment, frei von Vektorsequenzen, isoliert und in Vorkerne von Mausembryonen mikroinjiziert werden können, um transgene Tier herzustellen.
  • C. Konstruktion des IgM- und IgG-exprimierenden Minilocus-Transgens pHC1
  • 1. Isolierung von Klonen mit konstanter γ Region
  • Das folgende für menschliche Gene der konstanten Ig g-Region spezifische Oligonukleotid:
    Oligo-29 5' – cag cag gtg cac acc caa tgc cca tga gcc cag aca ctg gac – 3'
    wurde verwendet, um die menschliche genomische Genbank durchzumustern. Die Phagenklone λ29.4 und λ29.5 wurden isoliert. Ein 4 kb langes Hind III-Fragment des Phagenklons λ29.4, das eine γ Switch-Region enthält, wurde verwendet, um eine Genbank aus menschlicher genomischer Plazenta-DNA, die in den Phagenvektor Lambda FIXTM II (Stratagene, La Jolla, CA) kloniert wurde, zu sondieren. Phagenklon λSg1.13 wurde isoliert. Um die Unterklasse der verschiedenen γ Klone zu bestimmen, wurden Dideoxy-Sequenzierreaktionen unter Verwendung von Subklonen von jedem der drei Phagenklone als Matrize und des folgenden Oligonukleotids als Primer durchgeführt:
    Oligo-67 5' – tga gcc cag aca ctg gac – 3'
  • Von beiden Phagenklonen λ29.5 und λSγ1.13 wurde bestimmt, dass sie zur γ1 Unterklasse gehören.
  • 2. pγe 1
  • Ein 7,8 kb langes Hind III-Fragment des Phagenklons λ29.5, das die kodierende γ1 Region enthält, wurde in pUC18 kloniert. Das sich ergebende Plasmid pLT1 wurde mit Xho I verdaut, mit Klenow behandelt und religiert, um die interne Xho I-Stelle zu zerstören. Der sich ergebende Klon, pLT1xk, wurde mit Hind III verdaut und das Insert isoliert und in pSP72 kloniert, um den Plasmidklon pLT1 xks zu erzeugen. Verdauen von pLT1 xks an einer Polylinker Xho I-Stelle und einer von der menschlichen Sequenz abgeleiteten BamH I-Stelle erzeugt ein 7,6 kb langes Fragment, das die kodierenden Exons der konstanten γ1 Region enthält. Dieses 7,5 kb lange Xho I/BamH I-Fragment wurde zusammen mit einem angren zenden stromabwärts liegenden 4,5 kb langen BamH I-Fragment aus dem Phagenklon λ29.5 in mit Xho I/BamH I verdautes pGPe kloniert, um den Plasmidklon pγe1 herzustellen. pγe1 enthält alle kodierenden Exons der konstanten γ1 Region, zusammen mit 5 kb langen stromabwärts liegenden Sequenzen, die an den 3' Enhancer der schweren Kette der Ratte gebunden sind.
  • 3. pγe2
  • Ein 5,3 kb langes Hind III-Fragment, das die γ1 Switch-Region und das erste Exon des sterilen prä-Switch-Transkripts enthält (P. Sideras et al. (1989) International Immunol. 1, 631) wurde aus dem Phagenklon λSγ1.13 isoliert und so in die pSP72 Xho I-Stelle kloniert, dass die Xho I-Stelle des Polylinkers an das 5' Ende des Inserts angrenzte, um den Plasmidklon pSγ1s zu erzeugen. Das Xho I/Sal I-Insert von pSγ1s wurde in mit Xho I verdautes pγe1 kloniert, um den Plasmidklon pγe2 (31) herzustellen. pγe2 enthält alle kodierenden Exons der konstanten γ1 Region und die stromaufwärts liegende Switch-Region und Exons des sterilen Transkripts, zusammen mit 5 kb stromabwärts liegenden Sequenzen, die an den 3' Enhancer der schweren Kette der Ratte gekoppelt sind. Dieser Klon enthält eine nur einmal vorhandene Xho I-Stelle am 5' Ende des Inserts. Das gesamte Insert kann, zusammen mit der Xho I-Stelle und dem 3' Enhancer der Ratte aus Vektorsequenzen durch Verdauung mit Not I herausgeschnitten werden.
  • 4. pHC1
  • Das Plasmid pIGM1 wurde mit Xho I verdaut und das 43 kb lange Insert isoliert und in mit Xho I verdautes pge2 kloniert, um das Plasmid pHC1 zu erzeugen. pHC1 enthält 2 funktionelle Segmente der menschlichen variablen Region, mindestens 8 menschliche D-Segmente, alle 6 menschlichen JH Segmente, den menschlichen J-μ Enhancer, das menschliche σμ Element, die menschliche μ Switch-Region, alle menschlichen μ kodierenden Exons, das menschliche Σμ Element und die menschliche konstante γ1 Region, einschließlich der assoziierten Switch-Region und der mit den sterilen Transkripten assoziierten Exons, zusammen mit dem 3' Enhancer der schweren Kette der Ratte, so dass alle diese Sequenzelemente auf einem einzelnen Fragment, frei von Vektorsequenzen, durch Verdauung mit Not I isoliert und in Vorkerne von Mausembryonen mikroinjiziert werden können, um transgene Tiere zu erzeugen.
  • D. Konstruktion des IpM- und IgG-exarimierenden Minilocus-Transgens pHC2
  • 1. Isolierung des Gens der menschlichen V-Region der schweren Kette, VH49.8
  • Die Genbank der menschlichen genomischen Plazenta-DNA Lambda FIXTM II, Stratagene, La Jolla, CA) wurde mit dem folgenden für die menschliche VH1-Familie spezifischen Oligonukleotid durchgemustert:
    Oligo-49 5' – gtt aaa gag gat ttt att cac ccc tgt gtc ctc tcc aca ggt gtc – 3'
  • Der Phagenklon λ49.8 wurde isoliert, und ein 6,1 kb langes Xba I-Fragment, welches das variable Segment VH49.8 enthält, wurde in pNNO3 (so dass die Cla I-Stelle des Polylinkers stromabwärts von VH49.8 ist und die Xho I-Stelle des Polylinkers stromaufwärts ist) subkloniert, um das Plasmid pVH49.8 zu erzeugen. Eine 800 bp lange Region dieses Inserts wurde sequenziert, und man stellte fest, dass VH49.8 einen offenen Leserahmen und intakte Spleiß- und Rekombinationssignale hat, wodurch angezeigt wird, dass das Gen funktionell ist (Tabelle 2).
  • Figure 00770001
    Tabelle 2 Sequenz des menschlichen Gens der VHI-Familie, VH 49.8
  • 2. pV2
  • Ein genomisches, in das Plasmid pUC12 subkloniertes, 4 kb langes Xba I-Fragment, welches das menschliche Gen der VHIV-Familie VH4-21 enthält (I. Sanz et al. (1989) EMBO J., 8, 3741), wurde mit Sma I und Hind III herausgeschnitten und mit dem Klenow-Fragment von Polymerase I behandelt. Das geglättete Fragment wurde dann in mit Cla I verdautes, mit Klenow behandeltes pVH49.8 kloniert. Das sich ergebende Plasmid pV2 enthält das Gen der menschlichen schweren Kette VH49.8, das stromaufwärts von VH4-21 in der gleichen Orientierung, mit einer nur einmal vorhandenen Sal I-Stelle am 3' Ende des Inserts und einer nur einmal vorhandenen Xho I-Stelle am 5' Ende, gekoppelt ist.
  • 3. pSγ1-5'
  • Ein 0,7 kb langes Xba I/Hind III-Fragment (das die Sequenzen unmittelbar stromaufwärts von und angrenzend an das 5,3 kb lange, die γ1 Switch-Region enthaltende Fragment im Plasmid pγe2 darstellt) wurde zusammen mit dem benachbarten stromaufwärts liegenden 3,1 kb langen Xba I-Fragment aus dem Phagenklon λSg1.13 isoliert und in den mit Hind III/Xba I verdauten pUC18 Vektor kloniert. Das sich ergebende Plasmid pSγ1-5' enthält ein 3,8 kb langes Insert, das die Sequenzen stromaufwärts der Initiationsstelle des sterilen Transkripts, das in B-Zellen vor dem Umschalten in den γ1-Isotyp gefunden wird, darstellt (P. Sideras et al. (1989) International Immunol., 1, 631). Da das Transkript mit der Initiation des Isotypwechsels in Verbindung gebracht wird und stromaufwärts liegende cis-wirkende Sequenzen häufig wichtig für die Transkriptionsregulation sind, werden diese Sequenzen in die transgenen Konstrukte eingeschlossen, um die korrekte Expression des sterilen Transkripts und der assoziierten Switch-Rekombination zu fördern.
  • 4. pVGE1
  • Das Insert von pSγ1-5' wurde mit Sma I und Hind III herausgeschnitten, mit Klenow-Enzym behandelt und mit dem folgenden Oligonukleotid-Linker ligiert:
    5' – ccg gtc gac cgg – 3'
  • Das Ligationsprodukt wurde mit Sal I verdaut und an mit Sal I verdautes pV2 ligiert. Das sich ergebende Plasmid pVP enthält 3,8 kb an γ1 Switch 5' flankierenden Sequenzen, die stromabwärts der zwei menschlichen variablen Gensegmente VH49.8 und VH4-21 (siehe Tabelle 2) gekoppelt sind. Das Insert von pVP wird durch partielle Verdauung mit Sal I und vollständige Verdauung mit Xho I, gefolgt von Reinigung des 15 kb langen Fragments auf einem Agarosegel, isoliert. Das Insert wird dann in die Xho I-Stelle von pγe2 kloniert, um den Plasmidklon pVGE1 (32) zu erzeugen. pVGE1 enthält zwei variable Gensegmente der menschlichen schweren Kette stromaufwärts des menschlichen konstanten γ1 Gens und die zugehörige Switch-Region. Eine nur einmal vorhandene Sal I-Stelle zwischen den variablen und den konstanten Regionen kann verwendet werden, um D-, J-, und μ-Gensegmente hineinzuklonieren. Der 3' Enhancer der schweren Kette der Ratte ist an das 3' Ende des γ1-Gens gekoppelt, und das gesamte Insert ist von Not I-Stellen flankiert.
  • 5. pHC2
  • Der Plasmidklon pVGE1 wird mit Sal I verdaut und das Xho I-Insert von pIGM1 wird hineinkloniert. Der sich ergebende Klon pHC2 enthält 4 funktionelle Segmente der menschlichen variablen Region, mindestens 8 menschliche D-Segmente, alle 6 menschlichen JH-Segmente, den menschlichen J-m-Enhancer, das menschliche σμ Element, die menschliche μ Switch-Region, alle menschlichen kodierenden μ Exons, das menschliche Σμ Element und die menschliche konstante γ1 Region, einschließlich der assoziierten Switch-Region und der mit dem sterilen Transkript assoziierten Exons, zusammen mit flankierenden 4 kb langen Sequenzen stromaufwärts der Initiationsstelle des sterilen Transkripts. Diese menschlichen Sequenzen sind an den 3' Enhancer der schweren Kette der Ratte gekoppelt, so dass alle diese Sequenzelemente auf einem einzelnen Fragment, frei von Vektorsequenzen, durch Verdauung mit Not I isoliert und in Vorkerne von Mausembryonen mikroinjiziert werden können, um transgene Tiere herzustellen. Eine nur einmal vorhandene Xho I-Stelle am 5' Ende des Inserts kann verwendet werden, um zusätzliche menschliche variable Gensegmente hineinzuklonieren, um die rekombinatorische Vielfalt dieses Minilocus der schweren Kette weiter zu vermehren.
  • E. Transgene Mäuse
  • Die Not I-Inserts der Plasmide pIGM1 und pHC1 wurden aus Vektorsequenzen durch Agarosegelelektrophorese isoliert. Die gereinigten Inserts wurden in die Vorkerne befruchteter (C57BL/6 × CBA)F2 Mausembryonen mikroinjiziert, und man übertrug die überlebenden Embryonen in scheinschwangere Weibchen, wie von Hogan et al. beschrieben (B. Hogan, F. Costantini und E. Lacy, Methods of Manipulating the Mouse Embryo, 1986, Cold Spring Harbor Laboratory, New York). Mäuse, die sich aus den injizierten Embryonen entwickelten, wurden durch Southern-Blot-Analyse der Schwanz-DNA auf die Anwesenheit transgener Sequenzen analysiert. Die Kopienzahl des Transgens wurde durch die Intensität der Bande relativ zu Kontrollstandards, die bekannte Mengen klonierter DNA enthielten, abgeschätzt. Im Alter von 3 bis 8 Wochen wurde aus diesen Tieren Serum isoliert und durch ELISA auf die Anwesenheit von durch das Transgen kodiertem menschlichen IgM und IgG1, wie von Harlow und Lane beschrieben, analysiert (E. Harlow und D. Larve. Antibodies: A Laboratory Manual, 1988, Cold Spring Harbor Laboratory, New York). Vertiefungen von Mikrotiterplatten wurden mit monoklonalen Anti körpern, die spezifisch für menschliches IgM (Klon AF6 = 0285, AMAC, Inc. Westbrook, ME) und menschliches IgG1 (Klon JL512 = 0280, AMAC, Inc. Westbrook, ME) sind, beschichtet. Serumproben wurden in die Vertiefungen seriell verdünnt, und die Anwesenheit spezifischer Immunglobuline wurde mit affinitätsisoliertem, an alkalische Phosphatase konjugiertem (polyvalentem) Ziegen-anti-Mensch-Ig detektiert, das präadsorbiert worden war, um Kreuzreaktivität mit Immunglobulinen der Maus zu minimieren. 33 zeigt die Ergebnisse eines ELISA-Tests auf die Anwesenheit von menschlichem IgM und IgG1 im Serum zweier Tiere, die sich aus mit dem transgenen Insert von Plasmid pHC1 injizierten Embryonen entwickelt haben. Eines dieser Tiere (#18) war negativ für das Transgen durch Southern-Blot-Analyse und zeigte keine detektierbaren Mengen von menschlichem IgM oder IgG1. Das zweite Tier (#38) enthielt ungefähr 5 Kopien des Transgens, wie durch Southern-Blotting getestet wurde, und zeigte detektierbare Mengen von sowohl menschlichem IgM als auch IgG1. Die Ergebnisse des ELISA-Tests für 11 Tiere, die sich aus den mit Transgen injizierten Embryonen entwickelten, sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst (Tabelle 3).
  • Tabelle 3. Detektion von menschlichem IgM und IgG1 im Serum transgener Tiere durch ELISA-Test
    Figure 00810001
  • Tabelle 3 zeigt eine Korrelation zwischen der Anwesenheit von integrierter transgener DNA und der Anwesenheit durch das Transgen kodierter Immunglobuline im Serum. Zwei der Tiere, von denen man gefunden hat, dass sie das pHC1-Transgen tragen, exprimierten keine detektierbaren Mengen menschlicher Immunglobuline. Diese beiden waren Tiere mit niedriger Kopienzahl und haben vielleicht nicht die vollständigen Kopien der Transgene enthalten, oder die Tiere können genetische Mosaike (angezeigt durch die Kopienzahl < 1 pro Zelle, die für Tier #21 geschätzt wurde) gewesen sein, und die das Transgen enthaltenden Zellen haben die hämatopoetische Linie vielleicht nicht bevölkert. Alternativ dazu können die Transgene in genomische Orte integriert haben, die für ihre Expression nicht förderlich sind. Die Detektion von menschlichem IgM im Serum von pIGM1-Transgenen und menschlichem IgM und IgG1 in pHC1-Transgenen zeigt an, dass die transgenen Sequenzen beim Steuern der VDJ-Verbindung, Transkription und dem Isotypwechsel korrekt funktionieren.
  • BEISPIEL 15
  • Umgelagerte Transgene der schweren Kette
  • A. Isolierung umgelagerter VDJ-Segmente der menschlichen schweren Kette
  • Zwei in den Phagenvektor λEMBL3/SP6/T7 (Clonetech Laboratories, Inc., Palo Alto, CA) klonierte menschliche genomische Leukozyten DNA-Genbanken werden mit einem 1 kb langen Pac I/Hind III-Fragment von λ1.3, welches den im Intron befindlichen Enhancer der menschlichen schweren J-μ Kette enthält, durchgemustert. Positive Klone werden mit einem Gemisch aus den folgenden VH-spezifischen Oligonukleotiden auf Hybridisierung getestet:
    Oligo-7 5' – tca gtg aag gtt tcc tgc aag gca tct gga tac acc ttc acc – 3'
    Oligo-8 5' – tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agt – 3'
  • Klone, die mit sowohl V als auch J-μ Sonden hybridisierten, werden isoliert, und die DNA-Sequenz des umgelagerten VDJ-Segments wird bestimmt.
  • B. Konstruktion von umgelagerten Transgenen der menschlichen schweren Kette
  • Fragmente, die funktionelle VJ-Segmente (offener Leserahmen und Spleiß-Signale) enthalten, werden so in den Plasmidvektor pSP72 subkloniert, dass die vom Plasmid abgeleitete Xho I-Stelle an das 5' Ende der Insertsequenz angrenzt. Ein Subklon, der ein funktionelles VDJ-Segment enthält, wird mit Xho I und Pac I (Pac I, ein selten schneidendes Enzym, erkennt eine Stelle in der Nähe des im Intron befindlichen J-m Enhancers) verdaut und das Insert in mit Xho I/Pac I verdautes pHC2 kloniert, um ein transgenes Konstrukt mit einem funktionellen VDJ-Segment, dem im Intron befindlichen J-μ-Enhancer, dem μ Switch-Element, den kodierenden Exons der konstanten μ Region und der konstanten γ1 Region, einschließlich der mit dem sterilen Transkript assoziierten Sequenzen, dem γ1 Switch und den kodierenden Exons zu erzeugen. Dieses transgene Konstrukt wird mit Not I herausgeschnitten und in die Vorkerne von Mausembryonen mikroinjiziert, um transgene Tiere wie vorstehend beschrieben zu erzeugen.
  • BEISPIEL 16
  • Transgene der leichten Kette
  • A. Konstruktion von Plasmidvektoren
  • 1. Plasmidvektor pGP1c
  • Der Plasmidvektor pGP1a wird mit Not I verdaut, und die folgenden Oligonukleotide werden hineinligiert:
    Oligo-81 5' – ggc cgc atc ccg ggt ctc gag gtc gac aag ctt tcg agg atc cgc – 3'
    Oligo-82 5' – ggc cgc gga tcc tcg aaa gct tgt cga cct cga gac ccg gga tgc – 3'
  • Das sich ergebende Plasmid pGP1c enthält einen Polylinker mit Restriktionsstellen für Xma I, Xho I, Sal I, Hind III und BamH I, die von Not I-Stellen flankiert sind.
  • 2. Plasmidvektor pGP1d
  • Der Plasmidvektor pGP1a wird mit Not I verdaut, und die folgenden Oligonukleotide werden hineinligiert:
    Oligo-87 5' – ggc cgc tgt cga caa gct tat cga tgg atc ctc gag tgc – 3'
    Oligo-88 5' – ggc cgc act cga gga tcc atc gat aag ctt gtc gac agc – 3'
  • Das sich ergebende Plasmid pGP1d enthält einen Polylinker mit Sal I-, Hind III-, Cla I-, BamH I- und Xho I-Restriktionsstellen, die von Not I-Stellen flankiert sind.
  • B. Isolierung von J κ und C κ Klonen
  • Eine in den Phagenvektor λEMBL3/SP6/T7 (Clonetech Laboratories, Inc., Palo Alto, CA) klonierte Genbank aus menschlicher genomischer Plazenta-DNA wurde mit dem für die J-Region der menschlichen leichten kappa Kette spezifischen Oligonukleotid durchgemustert:
    Oligo-36 5' – cac ctt cgg cca agg gac acg act gga gat taa acg taa gca – 3'
    und die Phagenklone 136.2 und 136.5 isoliert. Ein 7,4 kb langes Xho I-Fragment, welches das Jκ1-Segment einschließt, wurde aus 136.2 isoliert und in das Plasmid pNNO3 subkloniert, um den Plasmidklon p36.2 herzustellen. Ein benachbartes 13 kb langes Xho I-Fragment, das die Jk-Segmente 2 bis einschließlich 5 zusammen mit dem Cκ-Gensegment einschließt, wurde aus dem Phagenklon 136.5 isoliert und in das Plasmid pNNO3 subkloniert, um den Plasmidklon p36.5 herzustellen. Zusammen umspannen diese zwei Klone die Region, die 7,2 kb stromaufwärts von Jκ1 beginnt und 9 kb stromabwärts von Cκ endet.
  • C. Konstruktion umgelagerter Transgene der leichten Kette
  • 1. pCK1, ein Cκ Vektor zum Exprimieren umgelagerter variabler Segmente
  • Das 13 kb lange Xho I-Insert des Plasmidklons p36.5, welches das Cκ Gen zusammen mit 9 kb stromabwärts liegenden Sequenzen enthält, wird in die Sal I-Stelle des Plasmidvektors pGP1c mit dem 5' Ende des Inserts angrenzend an die Xho I-Stelle des Plasmids kloniert. Der sich ergebende Klon pCK1 kann klonierte Fragmente, die umgelagerte VJκ-Segmente enthalten, in die nur einmal vorhandene 5' liegende Xho I-Stelle aufnehmen. Das Transgen kann dann mit Not I herausgeschnitten werden und frei von Vektorsequenzen durch Gelelektrophorese gereinigt werden. Das sich ergebende transgene Konstrukt wird den menschlichen im Intron befindlichen J-Cκ-Enhancer enthalten und kann den menschlichen 3' κ Enhancer enthalten.
  • 2. pCK2, ein Cκ-Vektor mit Enhancern der schweren Kette zum Exprimieren umgelagerter variabler Segmente
  • Ein 0,9 kb langes Xba I-Fragment genomischer DNA der Maus, das den im Intron befindlichen Enhancer der schweren J-μ Kette der Maus enthält (J. Banerji et al. (1983) Cell 33, 729–740) wurde in pUC18 subkloniert, um das Plasmid pJH22.1 zu erzeugen. Dieses Plasmid wurde mit Sph I linearisiert und die Enden wurden mit Klenow-Enzym aufgefüllt. Die mit Klenow behandelte DNA wurde dann mit Hind III verdaut und ein 1,4 kb langes Mlu I (Klenow)/Hind III-Fragment des Phagenklons λ1.3 (vorhergehendes Beispiel), das den im Intron befindlichen Enhancer der menschlichen schweren J-μ Kette (A. Hayday et al. (1984) Nature 307, 334–340) enthält, dazu. Das sich ergebende Plasmid pMHE1 besteht aus den im Intron befindlichen Enhancern der schweren J-μ Kette der Maus und des Menschen, die so zusammen in pUC18 ligiert wurden, dass sie auf einem einzelnen BamH I/Hind III-Fragment herausgeschnitten werden. Dieses 2,3 kb lange Fragment wird isoliert und in pGP1c kloniert, um pMHE2 zu erzeugen. pMHE2 wird mit Sal I verdaut und das 13 kb lange Xho I-Insert von p36.5 hineinkloniert. Das sich ergebende Plasmid pCK2 ist identisch mit pCK1, außer dass die im Intron befindlichen Enhancer der schweren J-μ Kette der Maus und des Menschen an das 3' Ende des transgenen Inserts fusioniert sind. Um die Expression des endgültigen Transgens zu modulieren, können analoge Konstrukte mit verschiedenen Enhancern, d. h. dem 3' Enhancer der κ oder schweren Kette der Maus oder Ratte (K. Meyer und M. S. Neuberger, (1989) EMBO J., 8, 1959–1964; S. Petterson, et al. (1990) Nature, 344, 165–168) erzeugt werden.
  • 2. Isolierung umgelagerter variabler Segmente der leichten κ Kette
  • Zwei in den Phagenvektor λEMBL3/SP6/T7 (Clonetech Laboratories, Inc., Palo Alto, CA) klonierte menschliche genomische Leukozyten DNA-Genbanken werden mit der J-Region der menschlichen leichten kappa Kette, die ein 3,5 kb langes Xho I/Sma I-Fragment von p36.5 enthält, durchgemustert. Positive Klone wurden auf Hybridisierung mit dem folgenden, für Vκ spezifischen Oligonukleotid getestet:
    Oligo-65 5' – agg ttc agt ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc act ctc acc atc agc – 3'
  • Klone, die mit sowohl V- als auch J-Sonden hybridisierten, werden isoliert und die DNA-Sequenz des umgelagerten VJκ-Segments wird bestimmt.
  • 3. Erzeugung transgener Mäuse, die umgelagerte Konstrukte der menschlichen leichten Kette enthalten.
  • Fragmente, die funktionelle VJ-Segmente (offener Leserahmen und Spleiß-Signale) enthalten, werden in die nur einmal vorhandenen Xho I-Stellen der Vektoren pCK1 und pCK2 kloniert, um umgelagerte Transgene der leichten κ Kette zu erzeugen. Die transgenen Konstrukte werden, frei von Vektorsequenzen, durch Verdauung mit Not I isoliert. Mit Agarosegel gereinigtes Insert wird in Vorkerne von Mausembryonen mikroinjiziert, um transgene Tiere herzustellen. Tiere, welche die menschliche kappa Kette exprimieren, werden mit transgenen Tieren gepaart, die einen Minilocus der schweren Kette enthalten (BEISPIEL 14), um Mäuse, die vollständig menschliche Antikörper exprimieren, zu erzeugen.
  • Da vielleicht nicht alle VJκ-Kombinationen zur Bildung stabiler Komplexe von schweren mit leichten Ketten mit einem breiten Spektrum verschiedener VDJ-Kombinationen der schweren Kette fähig sind, werden einige verschiedene transgene Konstrukte der leichten Kette erzeugt, wobei jedes einen anderen umgelagerten VJk-Klon verwendet, und transgene Mäuse, die sich aus diesen Konstrukten ergeben, werden mit Mäusen, die ein Minilocus-Transgen der schweren Kette exprimieren, gepaart. Periphere Blut-, Milz- und Lymphknotenlymphozyten werden aus den doppelt transgenen (Konstrukte von sowohl der schweren als auch der leichten Kette) Tieren isoliert, mit fluoreszierenden, für schwere und leichte Immunglobulinketten des Menschen und der Maus spezifischen Antikörpern gefärbt (Pharmingen, San Diego, CA) und durch Flußzytometrie unter Verwendung eines FACScan Analysators (Becton Dickinson, San Jose, CA) analysiert. Umgelagerte transgene Konstrukte der leichten Kette, die zu den größten Mengen von Komplexen der menschlichen schweren/leichten Kette an der Oberfläche der größten Anzahl von B-Zellen führen, und das Immunzellenkompartiment nicht schädlich beeinflussen (wie durch flußzytometrische Analyse mit für die B- und T-Zell-Untermenge spezifischen Antikörpern getestet wurde), werden für die Herstellung menschlicher monoklonaler Antikörper selektiert.
  • D. Konstruktion von Minilocus-Transgenen der nicht-umgelagerten leichten Kette
  • 1. pJCK1, ein Jκ und Cκ enthaltender Vektor zur Konstruktion von Minilocus-Transgenen
  • Das 13 kb lange, Cκ enthaltende Xho I-Insert von p36.5 wird mit Klenow-Enzym behandelt und in mit Hind III verdautes, mit Klenow behandeltes Plasmid pGP1d kloniert. Ein Plasmidklon wird so selektiert, dass das 5' Ende des Inserts an die vom Vektor abgeleitete Cla I-Stelle angrenzt. Das sich ergebende Plasmid p36.5-1d wird mit Cla I verdaut und mit Klenow behandelt. Das Jκ1 enthaltende 7,4 kb lange Xho I-Insert von p36.2 wird dann mit Klenow behandelt und in mit Cla I und Klenow behandeltes p36.5-1d kloniert. Ein Klon, bei dem das p36.2 Insert in der gleichen Orientierung wie das p36.5 Insert ist, wird selektiert. Dieser Klon pJCK1 (34) enthält die gesamte menschliche Jκ-Region und Cκ, zusammen mit 7,2 kb an stromaufwärts liegenden Sequenzen und 9 kb an stromabwärts liegenden Sequenzen. Das Insert enthält auch den im Intron befindlichen menschlichen J-Cκ-Enhancer und kann einen menschlichen 3' κ-Enhancer enthalten. Das Insert wird von einer nur einmal vorhandenen 3' Sal I-Stelle zum Zweck des Klonierens zusätzlicher 3' flankierender Sequenzen, wie zum Beispiel von Enhancern der schweren Kette oder leichten Kette, flankiert. Eine nur einmal vorhandene Xho I-Stelle ist am 5' Ende des Inserts zum Zweck des Hineinklonierens nicht-umgelagerter Vκ-Gensegmente lokalisiert. Die nur einmal vorhandenen Sal I- und Xho I-Stellen sind wiederum von Not I-Stellen flankiert, die verwendet werden, um das fertige transgene Konstrukt frei von Vektorsequenzen zu isolieren.
  • 2. Isolierung nicht-umgelagerter Vκ-Gensegmente und Erzeugung transgener Tiere, die menschliches Protein der leichten Ig-Kette exprimieren
  • Das Vκ-spezifische Oligonukleotid, Oligo-65 (vorstehend diskutiert), wird verwendet, um eine in den Phagenvektor λEMBL3/SP6/T7 (Clonetech Laboratories, Inc., Palo Alto, CA) klonierte Genbank menschlicher genomischer Plazenta-DNA zu sondieren. Variable Gensegmente aus den sich ergebenden Klonen werden sequenziert, und Klone, die funktionell erscheinen, werden selektiert. Kriterien zur Beurteilung der Funktionalität schließen ein: offene Leserahmen, intakte Spleiß-Akzeptor- und -Donor-Sequenzen und intakte Rekombinationssequenz. DNA-Fragmente, die selektierte variable Gensegmente enthalten, werden in die nur einmal vorhandene Xho I-Stelle von Plasmid pJCK1 kloniert, um Minilocus-Konstrukte herzustellen. Die sich ergebenden Klone werden mit Not I verdaut und die Inserts isoliert und in Vorkerne von Mausembryonen injiziert, um transgene Tiere zu erzeugen. Die Transgene dieser Tiere werden V zu J-Verbindung in sich entwickelnden B-Zellen eingehen. Tiere, welche die menschliche kappa Kette exprimieren, werden mit transgenen Tieren gepaart, die einen Minilocus der schweren Kette enthalten (BEISPIEL 14), um Mäuse, die vollständig menschliche Antikörper exprimieren, zu erzeugen.
  • BEISPIEL 17
  • Synthetische variable Region der schweren Kette
  • Dieses Beispiel ist in 35 umrissen.
  • A. Konstruktion des Klonierungsvektors gVHf
  • 1. pGP1f
  • Das Plasmid pGP1a (vorhergehendes Beispiel) wird mit Not I verdaut und die folgenden Oligonukleotide werden daran ligiert:
    Oligo-„a" 5' – ggc cgc atg cta ctc gag tgc aag ctt ggc cat cca – 3'
    Oligo-„b" 5' – ggc ctg gat ggc caa gct tgc act cga gta gca tgc – 3'
  • Das sich ergebende Plasmid pGP1f enthält Sph I-, Xho I- und Hind III-Stellen, flankiert von Not I- und Sfi I-Stellen.
  • 2. pVHf
  • Das variable Gensegment der menschlichen VH-V-Familie VH251 (C. G. Humphries et al. (1988) Nature, 331, 446) wurde zusammen mit ungefähr 2,4 kb der 5' flankierenden Sequenzen und ungefähr 1,4 kb der 3' flankierenden Sequenzen auf einem 4,2 kb langen Sph I/Hind III-Fragment aus dem Plasmidklon pVH251 (vorhergehendes Beispiel) isoliert und in den Plasmidvektor pSelectTM-1 (Promega Corp., Madison, WI) kloniert. Die 5' flankierenden Sequenzen, zusammen mit dem Promotor, dem ersten Exon und ersten Intron von VH251 werden von dieser Matrize unter Verwendung der folgenden Oligonukleotide durch Polymerasekettenreaktion (PCR) amplifiziert:
    Oligo-83 5' – cag ctc gag ctc ggc aca ggc gcc tgt ggg – 3'
    Oligo-84 5' – ctc tag agt cga cct gca ggc – 3'
  • Die 3' flankierenden Sequenzen werden durch PCR unter Verwendung der folgenden Olgonukleotide amplifiziert:
    Oligo-85 5' – agc ctc gag ccc gtc taa aac cct cca cac – 3'
    Oligo-86 5' – ggt gac act ata gaa tac tca agc – 3'
  • Die amplifizierten 5' Sequenzen werden mit Sph I und Xho I verdaut und die 3' Sequenzen mit Hind III und Xho I verdaut. Die sich ergebenden Fragmente werden zusammen in das Plasmid pGP1f kloniert, um das Plasmid pVHf zu erzeugen. Das Plasmid pVHf enthält die cis-wirkenden regulatorischen Elemente, welche die Transkription von VH251 kontrollieren, zusammen mit dem die Signalsequenz kodierenden ersten Exon. pVHf wird als eine Expressionskassette für Sequenzen der variablen schweren Kette verwendet. Derartige Sequenzen werden in das mit Kas I/Xho I verdaute Plasmid wie nachstehend beschrieben kloniert.
  • B. Isolierung kodierender Sequenzen des variablen Gens
  • 1. Amplifikation exprimierter cDNA-Sequenzen des VH-Gens
  • Poly (A)+-RNA wird aus menschlichen peripheren Blutlymphozyten (PBL) isoliert. Der erste Strang der cDNA wird mit reverser Transkriptase unter Verwendung von oligo(dT) als Primer synthetisiert. Der erste Strang der cDNA wird isoliert, und ein oligo(dG)-Schwanz wird unter Verwendung von terminaler Transferase angehängt. Die 5' Sequenzen von IgM-Transkripten werden dann durch eine Modifikation der Methode von Frohman et al. (1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 8998) spezifisch amplifiziert. Oligo-(dC)13 und das folgende Oligonukleotid:
    Oligo-69 5' – gga att ctc aca gga gac gag – 3'
    werden als 5' bzw. 3' Primer in einer Polymerasekettenreaktion mit dem ersten Strang der PBL-cDNA, an die ein dG-Schwanz angehängt worden ist, verwendet. Oligo-69 ist komplementär zu Sequenzen, die die Aminosäuren 11–17 der konstanten IgM-Domäne kodieren. Daher werden diese Primer DNA-Fragmente von ungefähr 0,6 kb Länge amplifizieren, die exprimierte VH-Gensequenzen einschließen.
  • 2. Rückumwandlung von cDNA-Sequenzen in Keimbahnform
  • Man lässt das folgende Oligonukleotid:
    Oligo-„c" 5' – ctg acg act ctg tat ggc gcc (ct)a(cg) t(cg) (ct) (cg)ag (ag)t(cg) ca(ag) ct(gt) gtg (cg)a(ag) tc(gt) gg(gt) – 3'
    mit denaturierten, durch PCR amplifizierten IgM 5' Sequenzen reassoziieren. Oligo-„c" schließt eine 21 Nukleotide lange, nicht-degenerierte Sequenz ein, die eine Kas I-Stelle, gefolgt von einer 30 Nukleotide langen degenerierten Sequenz, die homolog zum 5' Ende des zweiten Exons vieler menschlicher VH-Segmente ist (Genbank; Los Alamos, NM), einschließt. Der Primer wird mit DNA-Polymerase verlängert und das Produkt wird frei von nicht verwendetem Primer durch Fraktionierung der Größe nach isoliert. Man denaturiert das Produkt dann und lässt es mit dem folgenden Oligonukleotid reassoziieren:
    Oligo-„d" 5' – ggg ctc gag gct ggt ttc tct cac tgt gtg t(cgt) t(acgt) (ag) (ct) aca gta ata ca(ct) (ag)g(ct) – 3'
  • Oligo-„d" schließt eine 30 Nukleotide lange nicht-degenerierte Sequenz ein, die eine Xho I-Stelle und einen Teil der Sequenz für die Rekombination von V mit DJ, gefolgt von einer 21 Nukleotide langen degenerierten Sequenz einschließt, die komplementär zu der Sequenz ist, welche die letzten sieben Aminosäuren in der Gerüstregion 3 vieler menschlicher variabler Gensegmente kodiert. Das reassoziierte Oligonukleotid wird dann mit DNA-Polymerase verlängert, und das Produkt wird frei von nicht verwendetem Primer durch Fraktionierung der Größe nach isoliert. Einzelne Runden DNA-Synthese, gefolgt von Entfernung der Primer, werden durchgeführt, um die Sequenzintegrität einzelner variabler Genfragmente sicher zu stellen. Das Produkt der Oligo-„d" Primer-Extension wird durch PCR unter Verwendung der folgenden zwei Oligonukleotide als Primer amplifiziert:
    Oligo-„e" 5' – ctg acg act ctg tat ggc gcc – 3
    Oligo-„f" 5' – ggg ctc gag gct ggt ttc tct – 3
  • Das sich ergebende 0,36 kb lange PCR-Produkt wird durch Gelelektrophorese gereinigt und mit den Restriktionsenzymen Kas I und Xho I verdaut. Verdauungsprodukte werden dann in mit Kas I/Xho I verdautes pVHf kloniert, um eine Genbank exprimierter variabler Gensequenzen in Keimbahnkonfiguration zu erzeugen. Ligierung in die Kas I-Stelle von pVHf stellt die Spleiß-Akzeptorstelle am 5' Ende des zweiten Exons wieder her, während Ligierung in die Xho I-Stelle das Rekombinationssignal am 3' Ende des variablen Gensegments wieder herstellt. Alternative Versionen der degenerierten Oligonukleotide "c" und "d" werden verwendet, um verschiedene Bestände variabler Gene zu amplifizieren und um Keimbahnkonfigurationsgenbanken (Genbank; Los Alamos, NN), die jene verschiedenen Bestände repräsentieren, zu erzeugen.
  • C. Konstruktion eines synthetischen Locus
  • Die gesamte Genbank synthetischer VH-Gene in Keimbahnkonfiguration wird zusammen kultiviert, und Plasmid-DNA wird isoliert. Das Plasmid pVHf, das eine mittlere Kopienzahl hat, und das einen starken Transkriptionsterminator zwischen dem Ampicillin-Resistenzgen und der Klonierungsstelle einschließt, wird so gestaltet, dass die Expansion bestimmter Klone innerhalb der Genbank minimiert wird. Plasmid-DNA wird mit Sfi I verdaut, mit Phosphatase aus Kälberdarm behandelt, um 5' Phosphatgruppen zu entfernen, und dann mit Not I verdaut. Die Phosphatase aus Kälberdarm wird vor der Verdauung mit Not I entfernt, so dass nur die Sfi I-Enden dephosphoryliert werden. Die verdaute DNA wird dann frei von Vektorsequenzen durch Agarosegelelektrophorese isoliert und an die folgenden Oligonukleotide ligiert:
    Oligo-„g" 5' – ggc cta act gag cgt ccc ata ttg aga acc tcc – 3'
    Oligo-„h" 5' – ggt tct caa tat ggg acg ctc agt ta – 3'
  • Oligo-„h" wird mit Kinase behandelt, während man Oligo-„g" unphosphoryliert lässt. Die Ligationsreaktion wird mit einem großen molaren Überschuss an Oligonukleotiden durchgeführt, so dass alle Not I-Enden der V-Genfragmente an Oligonukleotide ligiert werden und nicht an andere Fragmente der V-Region. Da die Sfi I-Enden nicht mit sich selbst kompatibel sind, werden sich die V-Segmente in der gleichen Orientierung verketten, so dass jedes V-Segment durch eine einzelne Oligonukleotid-Spacereinheit vom nächsten V-Segment abgetrennt ist.
  • Große Konkatemere werden der Größe nach durch Elektrophorese aufgetrennt und aus Agarosegelen isoliert. Die der Größe nach fraktionierten Konkatemere werden dann direkt zusammen mit D-J-C enthaltenden DNA-Fragmenten (wie zum Beispiel den Inserts von pHC1 oder pHC2) in Vorkerne von Mausembryonen koinjiziert, um transgene Tiere mit großen primären Repertoires zu erzeugen. Alternativ dazu werden die Konkatemere in einen Plasmidvektor, wie zum Beispiel pGPf, kloniert.
  • BEISPIEL 18
  • Erzeugung von Antikörpern, die spezifisch für eine Untermenge von Lymphoidzellrezeptoren sind.
  • Das Impfen von Mäusen mit xenogenen (d. h. menschlichen) Immunglobulinen (B-Zell-Rezeptoren) oder T-Zell-Rezeptoren führt überwiegend zur Erzeugung von Mausantikörpern, die gegen bestimmte Epitope (dominante Epitope) gerichtet sind, die von allen oder den meisten Immunglobulinen oder T-Zell-Rezeptoren einer gegebenen Spezies geteilt werden, sich aber zwischen den Spezies unterscheiden. Es ist daher schwierig, Antikörper zu isolieren, die zwischen bestimmten Untermengen von B- oder T-Zell-Rezeptoren (z. B. Idiotypen oder Familien der variablen Region) unterscheiden. Allerdings wird die transgene Maus, die menschliche Immunglobuline exprimiert (in den vorstehenden Beispielen beschrieben), für jene geteilten B-Zell-Epitope immunologisch tolerant sein, und wird daher zur Erzeugung von Antikörpern, die zwischen Untermengen menschlicher Immunglobuline unterscheiden, nützlich sein. Dieses Konzept wird durch die Herstellung transgener Mäuse, die menschliche T-Zell-Rezeptor kodierende Sequenzen exprimieren und das Paaren dieser Mäuse mit den für menschliche Immunglobuline transgenen Mäusen erweitert. Derartige Mäuse werden mit Isolaten, die menschliche T-Zell-Rezeptorproteine enthalten, beimpft und monoklonale Antikörper, die T-Zell-Rezeptor-Untermengen erkennen, werden erzeugt.
  • In Studien ist demonstriert worden, dass eine beschränkte Variabilität von T-Zell-Antigenrezeptoren an bestimmten Autoimmunerkrankungen beteiligt ist (T. F. Davies et al. (1991) New England J. Med., 325, 238). Wegen dieser beschränkten Variabilität ist es möglich, menschliche monoklonale Antikörper zu erzeugen, die spezifisch die Untermenge menschlicher T-Zellen, die auto-reaktiv ist, erkennen.
  • A. Erzeugung von Antikörpern die für eine Untermenge von B-Zellen spezifisch sind
  • Menschliche Immunglobulin-exprimierende transgene Mäuse werden mit Immunglobulinen geimpft, die von einem gesunden Donor oder von einem Patienten mit einer B-Zell-Malignität isoliert werden, bei der eine große Menge einer einzelnen Immunglobulinart (Miller et al. (1982) New Eng. J. Med. 306, 517–522) exprimiert wird. Monoklonale Antikörper sezernierende Hybridome werden wie von Harlow und Lane (E. Harlow und D. Lane. Antibodies: A Laboratory Manual. 1988. Cold Spring Harbor Laboratory, New York) beschrieben erzeugt. Einzelne Hybridome, die spezifische B-Zell-Untermengen erkennen, die menschliche Antikörper sezernieren, werden selektiert.
  • B. Transgene Mäuse, die menschliche T-Zell-Rezeptorsequenzen exprimieren.
  • DNA-Fragmente, die intakte und vollständig umgelagerte α- und β-Gene des menschlichen T-Zell-Rezeptors (TCR) enthalten, werden in Vorkerne von Mausembryonen koinjiziert, um transgene Tiere zu erzeugen. Transgene Tiere werden durch FACS Analyse auf die Expression beider Transgene an der Oberfläche ihrer T-Zellen analysiert. Tiere werden selektiert, die nur kleine Mengen der menschlichen α und β TCR-Ketten auf einer Fraktion ihrer T-Zellen exprimieren. Nur Expression in kleiner Menge ist erforderlich, um immunologische Toleranz zu erhalten, und Expression in großer Menge wird das Immunsystem des Tieres stören und mit der Fähigkeit, eine Immunreaktion auszulösen, die zur Erzeugung monoklonaler Antikörper erforderlich wird, interferieren. Alternativ dazu werden, da korrekte Gewebe- oder Zelltyp-spezifische Expression nicht zum Erhalten der immunologischen Toleranz erforderlich ist, cDNA-Klone der α und β TCR-Kette in transgene Expressionskassetten (T. Choi et al. (1991) Mol. Cell. Biol., 11, 3070–3074) unter der Kontrolle von nicht-TCR Transkriptionssignalen inseriert. Transgene Konstrukte der cDNA der α und β TCR-Kette werden in Vorkerne von Mausembryonen koinjiziert, um transgene Tiere zu erzeugen. Ektopische Expression der TCR-Ketten wird nicht zu Zelloberflächenexpression führen, da der TCR ein Multikettenkomplex ist (H. Clevers et al. 1988 Ann. Rev. Immunol., 6, 629–662); allerdings ist die Oberflächenexpression nicht für die Antigenpräsentation (Townsend et al. (1986) Nature, 324, 575–577) und Toleranzinduktion erforderlich.
  • Für α und β Ketten des T-Zell-Rezeptors transgene Mäuse werden mit transgenen Mäusen gepaart, die menschliches Immunglobulin exprimieren, um Mäuse zu erzeugen, die zur Erzeugung menschlicher monoklonaler Antikörper, die spezifische Untermengen menschlicher T-Zellen erkennen, nützlich sind. Derartige Mäuse werden mit von T-Zellen abgeleiteten Proteinen geimpft, die von einem gesunden Donor oder von einem Patienten mit einer T-Zell-Malignität, bei der eine einzelne TCR-Art exprimiert wird, isoliert werden. Monoklonale Antikörper sezernierende Hybridome, die Antikörper sezernieren, die B-Zell-Untermengen spezifisch erkennen, werden selektiert.
  • BEISPIEL 19
  • Genomisches Transgen der menschlichen schweren Ig-Kette
  • Dieses Beispiel beschreibt das Klonieren eines genomischen Transgens der menschlichen schweren Immunglobulinkette, das dann über Mikroinjektion in Zygoten oder Integration in ES-Zellen in die Keimbahn der Maus eingeführt wird.
  • Zellkerne werden aus frischem menschlichen Plazentagewebe, wie von Marzluff, W. F., et al. (1985), Transcription and Translation: A Practical Approach, B. D. Hammes und S. J. Higgins, Hrsg., Seiten 89–129, IRL Press, Oxford) beschrieben, isoliert. Die isolierten Zellkerne (oder mit PBS gewaschenen Spermatozyten) werden in Blöcke aus 0,5% Agarose mit niedriger Schmelztemperatur eingebettet und mit 1 mg/ml Proteinase K in 500 mM EDTA, 1% SDS für Zellkerne, oder mit 1 mg/ml Proteinase K in 500 mM EDTA, 1% SDS, 10 mM DTT für Spermatozyten bei 50°C 18 Stunden lang lysiert. Die Proteinase K wird durch 30 Minuten lange Inkubation der Blöcke in 40 μg/ml PMSF in TE bei 50°C inaktiviert und dann ausgiebig mit TE gewaschen. Dann wird die DNA in der Agarose mit dem Restriktionsenzym Not I verdaut, wie von M. Finney in Current Protocols in Molecular Biology (F. Ausubel et al., Hrsg. John Wiley & Sons, Erg. 4, 1988, z. B. Sektion 2.5.1) beschrieben.
  • Die mit Not I verdaute DNA wird dann durch Pulsfeldgelelektrophorese, wie von Anand, R. et al. (1989), Nuc. Acids Res., 17, 3425–3433 beschrieben, fraktioniert. Fraktionen, die an Not I-Fragment angereichert sind, werden durch Southern-Hybridisierung analysiert, um eine oder mehr der Sequenzen, die durch dieses Fragment kodiert werden, zu detektieren. Derartige Sequenzen schließen die D-Segmente der schweren Kette, J-Segmente und konstanten γ1-Regionen der schweren Kette zusammen mit Repräsentanten aller 6 VH-Familien ein (obwohl dieses Fragment als 670 kb langes Fragment aus HeLa Zellen von Berman et al. (1988), vorstehend, identifiziert ist, haben wir festgestellt, dass es aus menschlicher Plazenta- und Spermien-DNA ein 830 kb langes Fragment ist). Jene Fraktionen, die dieses Not I-Fragment (siehe 4) enthalten, werden wie beschrieben (McCormick, M. et al. (1990), Technique 2, 65–71) in die Not I-Klonierungsstelle des Vektors pYACNN ligiert. Das Plasmid pYACNN wird durch Verdauung von pYACneo (Clontech) mit EcoR I und Ligation in Anwesenheit des Oligonukleotids 5' – AAT TGC GGC CGC – 3' hergestellt.
  • YAC-Klone, die das Not I-Fragment der schweren Kette enthalten, werden isoliert, wie von Traver et al. (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 5898–5902 beschrieben. Das klonierte Not I-Insert wird aus Hefe-DNA mit hohem Molekulargewicht durch Pulsfeldgelelektrophorese isoliert, wie von M. Finney in der zitierten Arbeit beschrieben. Die DNA wird durch Zugabe von 1 mM Spermin kondensiert und direkt in den Zellkern der zuvor beschriebenen Einzelzellembryonen mikroinjiziert. Alternativ dazu wird die DNA durch Pulsfeldgelelektrophorese isoliert und durch Lipofektion in ES-Zellen eingeführt (Gnirke et al. (1991), EMBO J., 10, 1629–1634), oder das YAC wird durch Sphäroblastenfusion in ES-Zellen eingeführt.
  • BEISPIEL 20
  • Diskontinuierliches genomisches Transgen der schweren Ig-Kette
  • Ein 85 kb langes Spe I-Fragment menschlicher genomischer DNA, das VH6, D-Segmente, J-Segmente, die konstante μ Region und einen Teil der konstanten γ Region (siehe 4) enthält, ist durch YAC-Klonieren, im Wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben, isoliert worden. Ein YAC, das ein Fragment der variablen Keimbahnregion enthält, wie zum Beispiel ein 570 kb langes Not I-Fragment stromaufwärts des vorstehend beschriebenen 670–830 kb langen Not I-Fragments, das multiple Kopien von V1 bis einschließlich V5 enthält, wird wie beschrieben isoliert (Berman et al. (1988), vorstehend, entdeckte zwei 570 kb lange Not I-Fragmente, wobei jedes multiple V-Segmente enthält.) Die beiden Fragmente werden in den Zellkern eines Einzelzellembryos der Maus wie in Beispiel 1 beschrieben koinjiziert.
  • Typischerweise führt Koinjektion zweier verschiedener DNA-Fragmente zur Integration beider Fragmente an der gleichen Insertionsstelle innerhalb des Chromosoms. Daher werden ungefähr 50% der sich ergebenden transgenen Tiere, die mindestens eine Kopie eines jeden der beiden Fragmente enthalten, das Fragment des V-Segments stromaufwärts des die konstante Region enthaltenden Fragments inseriert haben. Von diesen Tieren werden etwa 50% die Verbindung von V an DJ durch DNA Inversion und etwa 50% durch Deletion durchführen, abhängig von der Orientierung des 570 kb langen Not I-Fragments relativ zu der Position des 85 kb langen Spe I-Fragments. DNA wird aus den sich ergebenden transgenen Tieren isoliert und jene Tiere, bei denen man durch Southern-Blot-Hybridisierung findet, dass sie beide Transgene enthalten (genauer gesagt jene Tiere, die sowohl multiple menschliche V-Segmente als auch menschliche Gene der konstanten Region enthalten) werden in Übereinstimmung mit Standardtechniken auf ihre Fähigkeit getestet, menschliche Immunglobulinmoleküle zu exprimieren.
  • BEISPIEL 21
  • Verbindung überlappender YAC-Fragmente
  • Zwei YACs, die eine überlappende Region tragen, werden in Hefe, wie von Silverman et al. (1990), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 9913–9917 beschrieben, durch meiotische Rekombination verbunden, um ein einzelnes großes YAC abzuleiten, das Sequenzen von beiden kleineren YACs trägt. Die beiden YACs werden in Bezug auf die Arme so angeordnet, dass das vereinigte YAC einen zentromeren Vektorarm und einen nicht zentromeren Vektorarm enthalten wird. Falls notwendig, wird das Insert erneut unter Verwendung nur einmal vorhandener Restriktionsstellen an den Enden des Inserts in den Vektor kloniert. Falls das Insert kein nur einmal vorhandenes Restriktionsfragment ist, werden nur einmal vorhandene Stellen durch Oligonukleotid-Transformation von Hefe in die Vektorarme inseriert, wie von Guthrie und Fink in der zitierten Arbeit beschrieben. Um YACs zu vereinigen, die nicht zusammenhängende Sequenzen, die nicht überlappen, tragen, wird eine Überlappung wie folgt geschaffen. Die 3' terminale Region des 5' YACs und die 5' terminale Region des 3' YACs werden subkloniert, in vitro verbunden, um ein Verknüpfungsfragment zu schaffen und in einen oder beide YACs durch homologe Rekombination erneut eingeführt (Guthrie und Fink, in der zitierten Arbeit). Die beiden YACs werden dann meiotisch rekombiniert, wie von Silverman et al. in der zitierten Arbeit beschrieben. Das verbundene YAC wird in Mäuse eingeführt, z. B. wie in Beispiel 1.
  • BEISPIEL 22
  • Genomisches Transgen der menschlichen leichten κ Ig-Kette
  • Eine Karte der menschlichen leichten κ Kette ist in Lorenz, W. et al. (1987), Nucl. Acids Res., 15, 9667–9677 beschrieben worden und ist in 11 dargestellt. Ein 450 kb langes Xho I bis Not I-Fragment, das das ganze Cκ, den 3' Enhancer, alle J-Segmente und mindestens fünf verschiedene V-Segmente (a) einschließt oder ein 750 kb langes Mlu I bis Not I-Fragment das alles vorstehende plus mindestens 20 weitere V-Segmente (b) einschließt, wird isoliert und in Zygoten oder ES-Zellen wie in Beispiel 1 beschrieben eingeführt.
  • BEISPIEL 23
  • Durch in vivo homologe Rekombination gebildetes genomisches Transgen der menschlichen leichten κ Ig-Kette
  • Das 750 kb lange Mlu I bis Not I-Fragment wird mit BssH II verdaut, um ein Fragment von etwa 400 kb Länge (c) herzustellen. Das 450 kb lange Xho I bis Not I-Fragment (a) plus das ungefähr 400 kb lange Mlu I bis BssH II-Fragment (c) haben eine Sequenzüberlappung, die durch die in 11 gezeigten BssH II- und Xho I-Restriktionsstellen definiert ist. Homologe Rekombination dieser zwei Fragmente nach Mikroinjektion einer Mauszygote führt zu einem Transgen, das mindestens 15–20 zusätzliche V-Segmente über die im 450 kb langen Xho I/Not I-Fragment gefundenen hinaus hat (Beispiel 22).
  • BEISPIEL 24
  • Identifikation von Sequenzen der funktionell umgelagerten variablen Region in transgenen B-Zellen
  • Ein Antigen von Interesse wird verwendet, um eine Maus mit den folgenden genetischen Merkmalen zu immunisieren (siehe Harlow und Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York (1988)): Homozygotie für eine Deletion von JH am endogenen Locus der schweren Kette (Beispiele 9 und 12); hemizygot für ein einmalig im Genom vorkommendes nicht-umgelagertes Minilocus-Transgen der menschlichen schweren Kette (Beispiele 5 und 14); und hemizygot für ein einmalig im Genom vorkommendes umgelagertes Transgen der menschlichen leichten κ Kette (Beispiele 7 und 16).
  • Dem Immunisierungsschema folgend wird die Milz entfernt und Milzzellen werden verwendet, um Hybridome herzustellen. Zellen aus einem einzelnen Hybridomklon, der Antikörper sezerniert, die mit dem Antigen von Interesse reaktiv sind, werden verwendet, um genomische DNA zu präparieren. Eine Probe der genomischen DNA wird mit einigen verschiedenen Restriktionsenzymen verdaut, die nur einmal vorhandene sechs Basenpaare lange Sequenzen erkennen, und auf einem Agarosegel fraktioniert. Southern-Blot-Hybridisierung wird verwendet, um zwei DNA-Fragmente im 2–10 kb Bereich zu identifizieren, wobei eines davon die einmalig im Genom vorkommenden VDJ-Sequenzen der umgelagerten menschlichen schweren Kette enthält und eines davon die einmalig im Genom vorkommende VJ-Sequenz der umgelagerten menschlichen leichten Kette enthält.
  • Diese zwei Fragmente werden der Größe nach auf einem Agarosegel fraktioniert und direkt in pUC18 kloniert. Die klonierten Inserts werden dann in Expressionskassetten für die schwere bzw. leichte Kette, die Sequenzen der konstanten Region enthalten, subkloniert.
  • Der Plasmidklon pγe1 (Beispiel 14) wird als Expressionskassette für die schwere Kette verwendet und umgelagerte VDJ-Sequenzen werden in die Xho I-Stelle kloniert. Der Plasmidklon pCK1 wird als Expressionskassette für die leichte Kette verwendet, und umgelagerte VJ-Sequenzen werden in die Xho I-Stelle kloniert. Die sich ergebenden Klone werden zusammen verwendet, um SP0-Zellen zu transfizieren, um Antikörper, die mit dem Antigen von Interesse reagieren, herzustellen (M. S. Co. et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 2869).
  • Alternativ dazu wird mRNA aus den vorstehend beschriebenen klonierten Hybridomzellen isoliert und verwendet, um cDNA zu synthetisieren. Die exprimierten VDJ- und VJ-Sequenzen der menschlichen schweren und leichten Kette werden dann durch PCR amplifiziert und kloniert (J. W. Larrich et al. (1989) Biol. Technology, 7: 934–938). Nachdem die Nukleotidsequenz dieser Klone bestimmt worden ist, werden Oligonukleotide synthetisiert, welche die gleichen Polypeptide kodieren und synthetische Expressionsvektoren, wie von C. Queen et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 84: 5454–5458 beschrieben, erzeugt.
  • Aus dem Vorstehenden wird es offensichtlich sein, dass gemäß der Erfindung eine transgene Maus mit einem Genom, einschließlich eines Transgens bereitgestellt wird, umfassend DNA-Sequenzen, die menschliche variable (V), Diversitäts- (D), Verbindungs- (J) und konstante Regionen eines menschlichen Ig-Proteins kodieren, wobei die Sequenzen mit transkriptionsregulatorischen Sequenzen funktionell verbunden und fähig sind, eine Gen-Umlagerung in vivo einzugehen, wenn sie in einem nicht-menschlichen transgenen Tier integriert sind, um ein umgelagertes Gen herzustellen, das eine menschliche schwere Kette kodiert, wobei das Konstrukt auch eine μ Switch-Donor-Region 5' von einer konstanten μ Region und eine menschliche γ Switch-Akzeptor-Region zwischen der konstanten μ Region und einer menschlichen konstanten γ Region umfasst, wobei diese Switch-Sequenzen funktionell verbunden sind, um Umschalten in vivo und die Herstellung von menschlicher schwerer γ Kette zu bewirken.

Claims (1)

  1. Eine transgene Maus mit einem Genom einschließlich eines transgenen Konstrukts, umfassend DNA-Sequenzen, die menschliche variable (V), Diversitäts- (D), Verbindungs- (J) und konstante Regionen eines menschlichen Ig-Proteins kodieren, wobei die Sequenzen mit transkriptionsregulatorischen Sequenzen funktionell verbunden und fähig sind, eine Gen-Umlagerung in vivo einzugehen, wenn sie in einem nicht-menschlichen transgenen Tier integriert sind, um ein umgelagertes Gen herzustellen, das eine menschliche schwere Kette kodiert, wobei das Konstrukt auch eine μ Switch-Donor-Region 5' von einer konstanten μ Region und eine menschliche γ Switch-Akzeptor-Region zwischen der konstanten μ Region und einer menschlichen konstanten γ Region umfasst, wobei diese Switch-Sequenzen funktionell verbunden sind, um Umschalten in vivo und die Herstellung von menschlicher schwerer γ Kette zu bewirken.
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