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KR20210102211A - Mnk 억제제의 결정질 형태 - Google Patents

Mnk 억제제의 결정질 형태 Download PDF

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Publication number
KR20210102211A
KR20210102211A KR1020217015288A KR20217015288A KR20210102211A KR 20210102211 A KR20210102211 A KR 20210102211A KR 1020217015288 A KR1020217015288 A KR 1020217015288A KR 20217015288 A KR20217015288 A KR 20217015288A KR 20210102211 A KR20210102211 A KR 20210102211A
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KR
South Korea
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cell
cancer
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Application number
KR1020217015288A
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English (en)
Inventor
지크프리트 흐. 라이히
폴 에이. 스프렌겔러
스티븐 이. 웨버
알란 엑스. 샹
저스틴 티. 에른스트
베넷 씨. 보러
사무엘 스페리
조 안 제트. 윌슨
Original Assignee
이펙터 테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 이펙터 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 이펙터 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-α]피리딘]-1,5'-디온의 결정질 고체를 제공한다. 본 출원의 결정질 화합물은 Mnk의 억제제이고, 염증 및 다양한 암의 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 수의 치료 용도에서 유용성이 확인된다.

Description

MNK 억제제의 결정질 형태
본 발명은 일반적으로, 암의 치료를 포함한 MAP 키나제-상호작용 키나제 (Mnk) 의존성 질환의 치료를 위한 치료제로서 이용되는, Mnk, 예를 들어 Mnk1 및 Mnk2의 억제제로서의 활성을 갖는 화합물의 결정질 형태, 뿐만 아니라 제약 조성물 및 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
진핵 개시 인자 4E (eIF4E)는 일반적 번역 인자이지만, 악성종양-연관 단백질의 생산으로 이어지는 메신저 RNA (mRNA)의 번역을 우선적으로 증진시키는 잠재력을 갖는다. 이러한 선택성은 그의 5'-비번역 영역 (5'-UTR)에서 광범위한 2차 구조를 함유하는 mRNA의 번역을 위한 eIF4E 및 그의 결합 파트너에 대한 증가된 필요와 관련될 수 있다. eIF4E의 상승된 수준은 결장암, 유방암, 방광암, 폐암, 전립선암, 위장관암, 두경부암, 호지킨 림프종 및 신경모세포종을 포함한 많은 유형의 종양 및 암 세포주에서 발견되었다.
PI3K (포스포이노시티드 3-키나제)/PTEN (염색체 10 상에서 결실된 포스파타제 및 텐신 상동체)/Akt/mTOR (포유동물 라파마이신 표적) 경로는 높은 비율의 암에서 종양발생-촉진 단백질을 코딩하는 유전자의 mRNA 번역 및 활성화된 mTORC1 신호전달의 조절에서 중요하며, 이들 키나제는 종양학 약물 표적으로서 활발하게 추구되었다. 다수의 약리학적 억제제가 확인되었고, 이들 중 일부는 진행된 임상 단계에 도달하였다. 그러나, mTOR 경로가 Akt의 활성화를 손상시킬 수 있는 복잡한 피드백 루프에 참여한다는 것이 최근에 분명해졌다.
Mnk1 및 Mnk2는 트레오닌/세린 단백질 키나제이고, eIF4F 복합체 내의 eIF4E의 세린 209 (Ser209)를 특이적으로 인산화시킨다. Mnk 활성은 eIF4E-매개 종양원성 형질전환에 필수적이지만, 정상 발생에는 불필요하다. 따라서 Mnk를 약리학적으로 억제하는 것은 암에 대한 매력적인 치료 전략을 제시한다.
Mnk 구조 및 기능에 대한 이해의 증가에도 불구하고, 약리학적 Mnk 억제제의 발견과 관련하여 진전이 거의 이루어지지 않았고, 비교적 소수의 Mnk 억제제가 보고되었다: CGP052088 (Tschopp et al., Mol Cell Biol Res Commun. 3(4):205-211, 2000); CGP57380 (Rowlett et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 294(2):G452-459, 2008); 및 세르코스포라미드 (Konicek et al., Cancer Res. 71(5):1849-1857, 2011). 그러나, 이들 화합물은 주로 Mnk 표적 검증의 목적을 위해 사용되었다. 보다 최근에, 연구자들은, 예를 들어 국제 특허 출원 번호 WO/2017/075394; 미국 특허 번호 9,382,248; 9,669,031; 및 9,814,718에 개시된 화합물을 포함한, Mnk1 및/또는 Mnk2의 키나제 활성의 억제에 의해 영향을 받는 질환을 치료하기 위한 추가의 화합물을 제안하였다.
따라서, 이 분야에서 진보가 이루어졌지만, 특히 암 경로의 조절에서의 Mnk의 역할과 관련하여 Mnk 키나제 활성을 효과적으로 억제하는 화합물 및 제약상 허용되는 조성물, 뿐만 아니라 연관된 조성물 및 방법에 대한 유의한 필요가 관련 기술분야에 남아있다. 본 발명은 이러한 필요를 충족시키고, 추가의 관련 이점을 제공한다.
본 발명은 Mnk의 활성을 억제 또는 조절하는 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 함유하는 제약상 허용되는 조성물, 및 Mnk 억제로부터 이익을 얻을 상태, 예컨대 암을 치료하기 위한 연관된 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
Figure pct00001
의 결정질 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 용매화물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약 8.07; 약 10.81; 약 14.68; 및 약 22.07 ± 0.2에서 도 2Θ의 값으로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 화합물의 결정질 고체는 약 8.07; 약 10.81; 약 14.68; 약 16.69; 약 17.34; 및 약 22.07 ± 0.2에서 도 2Θ의 값으로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물의 결정질 고체는 약 8.07; 약 10.81; 약 12.00; 약 12.37; 약 13.79; 약 14.68; 약 15.39; 약 16.19; 약 16.69; 약 17.34; 약 18.89; 약 20.26; 약 21.15; 약 21.30; 약 21.77; 약 22.07; 약 22.84; 약 23.49; 약 24.40; 약 24.90; 약 25.34; 약 25.75; 약 26.12; 약 26.54; 약 27.16; 약 27.48; 약 28.06; 약 28.76; 약 29.04; 약 29.26; 및 약 29.59 ± 0.2에서 도 2Θ의 값으로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
추가의 실시양태에서, 결정질 고체는 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명은 또한 (i) 치료 유효량의 본 출원에 따른 적어도 1종의 결정질 고체 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 용매화물을; (ii) 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, Mnk를 과다발현하는 적어도 1종의 세포를 본 출원에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는, Mnk를 과다발현하는 적어도 1종의 세포에서 Mnk의 활성을 약화시키거나 억제하는 방법이 본 발명에 제공된다.
본 발명의 방법에 따르면 적어도 1종의 세포는 결장암 세포, 위암 세포, 갑상선암 세포, 폐암 세포, 백혈병 세포, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 호지킨 림프종 세포, 비-호지킨 림프종 세포, 버킷 림프종 세포, 췌장암 세포, 흑색종 세포, 다발성 흑색종 세포, 뇌암 세포, CNS암 세포, 신암 세포, 전립선암 세포, 난소암 세포, 또는 유방암 세포이다.
본 발명은 Mnk 의존성 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 (i) 치료 유효량의 본 출원에 따른 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 용매화물, 또는 (ii) 본 출원의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, Mnk 의존성 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 Mnk 의존성 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료되는 상태는 결장직장암, 위암, 갑상선암, 폐암, 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 췌장암, 흑색종, 다발성 흑색종, 뇌암, CNS암, 신암, 전립선암, 난소암 또는 유방암이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법의 포유동물은 인간이다.
본 발명의 상기 실시양태 및 다른 측면은 하기 상세한 설명에서 용이하게 명백하다. 이를 위해, 특정 배경기술 정보, 절차, 화합물 및/또는 조성물을 보다 상세하게 기재한 다양한 참고문헌이 본원에 제시되고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
도 1은 6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온의 형태 A의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 2는 6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온의 형태 B의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 3은 6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온의 형태 C의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 4는 6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온의 형태 D의 XRPD 패턴을 보여준다.
하기 설명에서, 본 발명의 다양한 실시양태의 충분한 이해를 제공하기 위해 특정의 구체적 세부사항이 제시된다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 이들 세부사항 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 그의 변형, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방적이고 포괄적인 의미로 (즉, "포함하나 이에 제한되지는 않는"으로) 해석되어야 한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 실시양태" 또는 "한 실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조 또는 특징이 본 발명의 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서의 어구 "하나의 실시양태에서" 또는 "한 실시양태에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정한 특색, 구조, 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 하기 용어 및 어구는 하기 언급된 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물은 다양한 이성질체 형태 뿐만 아니라 단일 호변이성질체 및 호변이성질체의 혼합물 둘 다를 포함한 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 용어 "이성질체"는 화합물의 호변이성질체 형태를 포함한 본 발명의 화합물의 모든 이성질체 형태를 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 일부 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명은 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함한 그의 혼합물의 형태의, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 그의 용도를 포괄한다. 본 발명의 화합물의 광학 이성질체는 공지된 기술, 예컨대 비대칭 합성, 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 광학 활성 분해제의 사용을 통한 입체이성질체의 화학적 분리를 통해 수득될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, "입체이성질체"는 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는, 그러한 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 따라서, 1개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 하나의 입체이성질체 약 80 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 20 중량% 미만, 예를 들어 화합물의 하나의 입체이성질체 약 90 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 10 중량% 미만, 또는 화합물의 하나의 입체이성질체 약 95 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 5 중량% 미만, 또는 화합물의 하나의 입체이성질체 약 97 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 3 중량% 미만을 포함한다.
도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 불일치가 존재하는 경우에, 도시된 구조가 우선한다. 추가적으로, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이, 예를 들어 굵은선 또는 파선으로 표시되지 않은 경우에, 구조 또는 구조의 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 그러나, 일부 경우에, 1개 초과의 키랄 중심이 존재하는 경우에, 구조 및 명칭은 상대 입체화학을 기재하는 것을 돕기 위해 단일 거울상이성질체로서 나타내어질 수 있다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 화합물이 그것을 제조하는데 사용된 방법으로부터 단일 거울상이성질체로서 제조되는지 여부를 알 것이다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 질환과 연관된 증상의 호전 또는 근절을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 이러한 용어는 이러한 질환을 갖는 환자에게 1종 이상의 예방제 또는 치료제를 투여함으로써 질환의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "치료하다", "치료하는 것" 및 "치료"는 또한:
(i) 특히 포유동물이 상태에 대해 소인이 있지만 아직 이를 갖는 것으로 진단되지는 않은 경우에, 이러한 포유동물에서 질환 또는 상태가 발생하는 것을 예방하는 것;
(ii) 질환 또는 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 저지하는 것;
(iii) 질환 또는 상태를 완화시키는 것, 즉 질환 또는 상태의 퇴행을 유발하는 것; 또는
(iv) 질환 또는 상태로부터 발생하는 증상을 완화시키는 것, 즉 기저 질환 또는 상태를 다루지 않으면서 통증을 완화시키는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "질환" 및 "상태"는 상호교환가능하게 사용될 수 있거나, 또는 특정한 병 또는 상태가 공지된 병원체를 갖지 않을 수 있고 (또는 병인이 아직 밝혀지지 않았고), 따라서 아직 질환으로서 인식되지 않고 단지 바람직하지 않은 상태 또는 증후군으로서만 인식되며, 여기서 다소 구체적인 증상 세트가 임상의에 의해 확인되었다는 점에서 상이할 수 있다.
용어 "조정하다", "조정" 등은 예를 들어 MAP 키나제 상호작용 키나제 (Mnk)의 기능 또는 활성을 증가 또는 감소시키는 화합물의 능력을 지칭한다. "조정"은 그의 다양한 형태로, Mnk와 연관된 활성의 억제, 길항작용, 부분 길항작용, 활성화, 효능작용 및/또는 부분 효능작용을 포괄하는 것으로 의도된다. Mnk 억제제는 결합하거나, 자극을 부분적으로 또는 완전히 차단하거나, 활성화를 감소시키거나, 막거나, 지연시키거나, 신호 전달을 불활성화시키거나, 탈감작화시키거나, 또는 하향 조절하는 화합물이다. Mnk 활성을 조정하는 화합물의 능력은 효소적 검정 또는 세포-기반 검정에서 입증될 수 있다.
"환자" 또는 "대상체"는 동물, 예컨대 인간, 소, 말, 양, 새끼양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니 피그를 포함한다. 동물은 포유동물, 예컨대 비-영장류 및 영장류 (예를 들어, 원숭이 및 인간)일 수 있다. 한 실시양태에서, 환자는 인간, 예컨대 인간 영아, 소아, 청소년 또는 성인이다.
용어 "전구약물"은 환자에게 투여 시 활성 약리학적 작용제가 되기 전에 대사 과정에 의해 화학적 전환을 겪어야 하는 화합물인 약물의 전구체를 지칭한다. 본 출원의 화합물의 예시적인 전구약물은 에스테르, 아세트아미드, 및 아미드이다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 원자가 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체됨으로써 동위원소-표지될 수 있다. 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소, 또는 아이오딘의 동위원소를 포함한다. 이러한 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I이다. 이들 방사성표지된 화합물은 이러한 표지된 화합물이 투여되는 대상체를 포함하여 생물학적 조직으로부터 생체분포, 조직 농도, 및 수송 및 배출의 동역학을 측정하는데 사용될 수 있다. 표지된 화합물은 또한 치료 유효성, 작용 부위 또는 방식, 및 약리학상 중요한 표적에 대한 후보 치료제의 결합 친화도를 결정하는데 사용된다. 특정 방사성-표지된 화합물은 약물 및/또는 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C가 그의 혼입의 용이성 및 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정의 치료 이점, 예를 들어 중수소를 함유하는 화합물의 증가된 생체내 반감기를 제공한다. 수소의 중수소로의 치환은 치료 효과에 요구되는 용량을 감소시킬 수 있고, 따라서 발견 또는 임상 세팅에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은, 예를 들어 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용한 본 발명의 화합물의 표지된 유사체를 제공한다. 본 출원에 따른 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 하기 제시된 바와 같은 실시예 섹션에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 적절한 동위원소-표지 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 개시된 본 발명의 실시양태는 또한 본 출원의 화합물의 생체내 대사 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 이러한 생성물은, 예를 들어 주로 본 발명의 화합물의 투여 시 효소적 활성으로 인한 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등의 과정으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 대사 생성물이 산출되기에 충분한 기간 동안 포유동물에게 본 발명의 화합물을 투여한 후에 이러한 화합물에 대한 효소적 또는 비-효소적 활성의 부산물로서 생성되는 화합물을 포함한다. 대사 생성물, 특히 제약 활성 대사물은 전형적으로 본 발명의 방사성표지된 화합물을 검출가능한 용량으로 대상체, 예컨대 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이, 또는 인간에게 대사가 일어나는 동안의 충분한 기간 동안 투여하고, 방사성표지된 화합물을 제공받은 대상체로부터 수득된 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 대사 생성물을 단리하는 것에 의해 확인된다.
종종 결정화는 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 1개 이상의 분자를 용매의 1개 이상의 분자와 함께 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우에 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 1수화물, 2수화물, 반수화물, 1.5수화물, 3수화물, 4수화물 등을 포함한 수화물, 뿐만 아니라 상응하는 용매화 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진성 용매화물일 수 있는 한편, 다른 경우에, 본 발명의 화합물은 단지 우발적 물을 보유할 수 있거나 또는 물 플러스 일부 우발적 용매의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-로서 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "호변이성질체"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 통상적인 합성 방법을 사용하여, 보다 구체적으로 하기 언급된 일반적 방법을 사용하여 합성된다. 본 발명에 따른 화합물에 대한 구체적 합성 프로토콜은 실시예에 기재되어 있다.
제약 제제
한 실시양태에서, 본 출원의 화합물은 제약 조성물을 포유동물에게 투여 시 특정한 관심 질환 또는 상태를 치료하는데 효과적인 양으로 화합물을 함유하는 제약상 허용되는 조성물로서 제제화된다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 화합물을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함할 수 있다.
이와 관련하여, "제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용되는 것으로 승인된 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매, 또는 유화제를 비제한적으로 포함한다.
추가로, "포유동물"은 인간, 및 가축, 예컨대 실험 동물 및 가정용 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼) 및 비-가축, 예컨대 야생동물 등 둘 다를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 적절한 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하는 것에 의해 제조될 수 있고, 고체, 반고체, 액체 또는 기체상 형태의 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사, 흡입제, 겔, 마이크로구체 및 에어로졸로 제제화될 수 있다. 이러한 제약 조성물의 전형적인 투여 경로는, 비제한적으로, 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 협측, 직장, 질, 및 비강내를 포함한다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물은 환자에게 조성물의 투여 시 그 안에 함유된 활성 성분이 생체이용가능하도록 제제화된다. 대상체 또는 환자에게 투여될 조성물은 1종 이상의 투여 단위의 형태를 취하며, 예를 들어 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본 발명의 화합물의 용기는 복수의 투여 단위를 수용할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 명백할 것이며; 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]을 참조한다. 투여될 조성물은 어떠한 경우라도 본 발명의 교시에 따라 관심 질환 또는 상태의 치료를 위한 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유할 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 한 측면에서, 담체(들)는 미립자이며, 이에 따라 조성물은 예를 들어 정제 또는 분말 형태이다. 담체(들)는 액체일 수 있고, 조성물은 예를 들어 경구 시럽, 주사액 또는 예를 들어 흡입 투여에 유용한 에어로졸이다. 경구 투여를 위해 의도되는 경우에, 제약 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 여기서 반고체, 반액체, 현탁액 및 겔 형태는 고체 또는 액체로서 본원에서 고려되는 형태 내에 포함된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서 제약 조성물은 분말, 과립, 압축 정제, 환제, 캡슐, 츄잉 검, 웨이퍼 등의 형태로 제제화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 1종 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 것이다. 또한, 하기 중 1종 이상이 존재할 수 있다: 결합제 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕해제 예컨대 알긴산, 알긴산나트륨, 프리모겔, 옥수수 전분 등; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스; 활택제 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제 예컨대 수크로스 또는 사카린; 향미제 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제; 및 착색제.
제약 조성물이 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐의 형태인 경우에, 이는 상기 유형의 물질에 더하여 액체 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일을 함유할 수 있다.
제약 조성물은 액체, 예를 들어 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체는 2가지 예로서 경구 투여 또는 주사에 의한 전달을 위한 것일 수 있다. 경구 투여를 위해 의도되는 경우에, 바람직한 조성물은 본 발명의 화합물에 더하여 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향미 증진제 중 1종 이상을 함유한다. 주사에 의해 투여되도록 의도되는 조성물에, 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 완충제, 안정화제 및 등장화제 중 1종 이상이 포함될 수 있다.
본 발명의 액체 제약 조성물은, 이들이 용액이든지, 현탁액이든지, 또는 다른 유사 형태이든지, 하기 아주반트 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제 예컨대 주사용수, 염수 용액, 바람직하게는 생리 염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 고정 오일 예컨대 합성 모노 또는 디글리세리드 (이는 용매 또는 현탁 매질로서 작용할 수 있음), 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항박테리아제 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 장성 조정제 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 시린지 또는 다중 용량 바이알 내에 봉입될 수 있다. 생리 염수가 바람직한 아주반트이다. 주사가능한 제약 조성물은 바람직하게는 멸균된다.
비경구 또는 경구 투여를 위해 의도되는 본 발명의 액체 제약 조성물은 적합한 투여량이 수득되도록 하는 양의 본 발명의 화합물을 함유해야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 국소 투여를 위해 의도될 수 있으며, 이 경우에 담체는 적합하게는 용액, 에멀젼, 연고 또는 겔 베이스를 포함할 수 있다. 염기는, 예를 들어 페트롤라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 미네랄 오일, 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 및 유화제 및 안정화제 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 증점제는 국소 투여를 위한 제약 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여를 위해 의도되는 경우에, 조성물은 경피 패치 또는 이온영동 장치를 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어 좌제의 형태로 직장 투여를 위해 의도될 수 있으며, 이는 직장에서 용융되어 약물을 방출할 것이다. 직장 투여를 위한 조성물은 적합한 비자극성 부형제로서 유질 베이스를 함유할 수 있다. 이러한 베이스는 비제한적으로 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 주위에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이고, 예를 들어 당, 쉘락, 및 다른 장용 코팅제로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐 내에 넣어질 수 있다.
고체 또는 액체 형태의 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물에 결합하여 화합물의 전달을 보조하는 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 능력을 발휘할 수 있는 적합한 작용제는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 단백질 또는 리포솜을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투여 단위로 이루어질 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드 성질의 시스템으로부터 가압 패키지로 이루어진 시스템에 이르는 다양한 시스템을 나타내기 위해 사용된다. 전달은 액화 또는 압축 기체에 의해 또는 활성 성분을 분배하는 적합한 펌프 시스템에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하기 위해 단일 상, 2상, 또는 3상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 함께 키트를 형성할 수 있는 필요한 용기, 활성화제, 밸브, 보조용기 등을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험 없이 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 제약 관련 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법론에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여되도록 의도되는 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 멸균 증류수와 합하여 용액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 계면활성제는 균질 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 하기 위해 첨가될 수 있다. 계면활성제는 본 발명의 화합물과 비-공유적으로 상호작용하여 수성 전달 시스템에서 화합물의 용해 또는 균질 현탁을 용이하게 하는 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 출원의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 포유동물에게 투여 시 Mnk 활성을 억제하기에 충분한 양으로, 바람직하게는 그에게 허용되는 독성으로 투여된다. 본 출원의 화합물의 결정질 형태의 Mnk 활성은, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 적절한 농도 및 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 제제는 Mnk 활성의 억제제로서 제공된다. 이러한 억제는 Mnk를 발현하는 세포를 화합물 또는 제약상 허용되는 제제와 접촉시켜 Mnk 활성을 저하 또는 억제시킴으로써 달성되며, 이에 Mnk 의존성 상태에 대한 치료 효능이 그를 필요로 하는 포유동물에게 제공된다.
본 출원에 따른 화합물 또는 본 출원의 제약 조성물의 치료 유효 투여량은 일반적으로 약 1 내지 2000 mg/일, 약 10 내지 약 1000 mg/일, 약 10 내지 약 500 mg/일, 약 10 내지 약 250 mg/일, 약 10 내지 약 100 mg/일, 또는 약 10 내지 약 50 mg/일의 범위일 것이다. 치료 유효 투여량은 1회 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 본 발명의 화합물의 구체적 용량은 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 전반적 건강 상태, 식이, 개별 반응, 투여 시간, 치료될 질환의 중증도, 적용되는 특정한 화합물의 활성, 투여 형태, 적용 방식 및 병용 의약과 같은 다양한 인자에 좌우될 것임이 인지될 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 상용 실험에 의해 용이하게 결정될 것이고, 이는 통상의 임상의 또는 의사의 기술 및 판단 내에 있다. 임의의 경우에, 화합물 또는 조성물은 환자의 고유한 상태에 기초하여 치료 유효량이 전달되도록 하는 투여량으로 그러한 방식으로 투여될 것이다.
본원에 기재된 바와 같은 투여 형태는 또한 바람직하게는 붕해제를 포함할 수 있으며, 이는 사용 동안, 예를 들어 인간 위의 조건에서, 투여 형태가 팽창 및 파괴되도록 하여 투여 형태의 활성 제약 성분이 즉시 방출 프로파일을 달성하는 방식으로 방출되도록 하는 기능을 한다. 붕해제는 제약 투여 형태의 성분이며, 다양한 예가 공지되어 있고 상업적으로 입수가능하다. 붕해제의 예는 시트르산, 중탄산나트륨, 또는 상기 중 2종 이상의 임의의 조합, 및 유용한 즉시 방출 투여 형태로의 붕해제의 가공을 가능하게 하는 입자 크기, 밀도 등을 갖는 입자로 형성된 다른 제약상 허용되는 물질의 조성물 또는 이를 함유하는 조성물을 포함한다.
붕해제는, 섭취 시 무손상 투여 형태 내에서 팽창하여, 위에서 섭취된 투여 형태가 분해되게 하고 투여 형태로부터 활성 제약 성분의 목적하는 즉시 방출을 가능하게 하도록, 붕해제가 목적하는 바와 같이 기능하게 하는 임의의 위치에서 즉시 방출 투여 형태 내에 존재할 수 있다. 붕해제의 하나의 유용한 위치는 투여 형태, 예컨대 압축 정제 또는 캡슐 내에 본원에 기재된 바와 같은 활성 제약 성분을 함유하는 코어-쉘 입자를 함유하는데 사용되는 부형제의 성분으로서일 수 있다.
투여 형태의 부형제로서 포함되는 경우에, 붕해제는 투여 형태의 API의 즉시 방출을 달성하는데 유용한 양으로 존재할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 즉시 방출 투여 형태에서의 붕해제의 유용한 양의 예는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 50 중량 퍼센트 붕해제, 예를 들어 투여 형태의 총 중량을 기준으로 1 내지 30 중량 퍼센트 붕해제의 범위일 수 있다. 투여 형태의 매트릭스 내의 붕해제의 양은 이들 양과 일치할 수 있으며, 예를 들어 붕해제는 투여 형태의 매트릭스 (예를 들어, 코팅된 입자 또는 API 이외의 총 투여 형태) 내에 매트릭스의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 50 중량 퍼센트 붕해제, 예를 들어 총 중량 매트릭스를 기준으로 1 내지 30 중량 퍼센트 붕해제 범위의 양으로 포함될 수 있다.
기재된 바와 같은 투여 형태는 또한 즉시 방출 투여 형태의 목적하는 가공 및 성능 특성을 달성하는데 유용할 수 있는 다양한 공지되어 있고 통상적인 제약 부형제 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 이들 부형제는 충전제, 결합제, 윤활제, 활택제 등을 포함하고, 코어-쉘 입자 또는 정제 또는 캡슐의 매트릭스 (예를 들어, 압축 매트릭스) 내에 포함될 수 있다. 본 발명의 정제에 또한 포함될 수 있는 제약 부형제에 대한 보다 상세한 설명은 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th ed. (2006)]에서 찾아볼 수 있다.
기재된 바와 같은 즉시 방출 투여 형태에 유용할 수 있는 충전제의 예는 락토스, 전분, 덱스트로스, 수크로스, 프룩토스, 말토스, 만니톨, 소르비톨, 카올린, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 황산칼슘, 인산칼슘, 인산이칼슘, 락티톨 또는 상기의 임의의 조합을 포함한다.
충전제는 코어-쉘 입자를 비롯한 기재된 바와 같은 투여 형태의 임의의 부분에 존재할 수 있고; 충전제는 코어에, 코어 상에 배치된 활성 제약 성분을 함유하는 층에, 용매 저항성 필름에, 매트릭스에, 또는 투여 형태의 이들 부분 중 2개 이상에 존재할 수 있다. 충전제는 투여 형태의 일부 및 전체 투여 형태의 목적하는 가공 또는 기능적 특성을 제공하는 양으로 투여 형태의 이들 부분 중 어느 하나 이상에 존재할 수 있다. 투여 형태에서의 총 충전제의 양은 또한, 예를 들어 투여 형태의 총 중량을 기준으로 0 내지 80 중량 퍼센트 충전제, 예를 들어 총 중량 투여 형태를 기준으로 5 내지 50 퍼센트 충전제 범위의 양으로, 즉시 방출 프로파일을 비롯하여 목적하는 기능성을 제공하기 위해 목적하는 바와 같을 수 있다.
윤활제의 예는 무기 물질, 예컨대 활석 (수화된 규산마그네슘; 중합체, 예컨대 PEG 4000; 지방산, 예컨대 스테아르산; 지방산 에스테르, 예컨대 글리세리드 에스테르 (예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리베헤네이트, 및 글리세릴 디베헤네이트); 당 에스테르 (예를 들어, 소르비탄 모노스테아레이트 및 수크로스 모노팔미테이트); 글리세릴 디베헤네이트; 및 지방산의 금속 염 (예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 및 스테아르산아연)을 포함한다. 윤활제는 즉시 방출 투여 형태에 임의의 유용한 양, 예컨대 투여 형태의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량 퍼센트 윤활제, 예를 들어 총 중량 투여 형태를 기준으로 0.5 내지 7 중량 퍼센트 윤활제 범위의 양으로 포함될 수 있다.
활택제의 예는 콜로이드성 이산화규소, 비처리된 발연 실리카 (에어로졸 200(AEROSOL 200)®), 및 결정질 또는 용융 석영을 포함한다. 활택제는 기재된 바와 같은 즉시 방출 투여 형태에 임의의 유용한 양으로 포함될 수 있다.
치료 용도
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료 유효량으로 투여되며, 이는 사용되는 구체적 화합물의 활성; 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 및 식이; 투여 방식 및 시간; 배출 속도; 약물 조합; 특정한 장애 또는 상태의 중증도; 및 대상체가 받고 있는 요법을 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여되는 경우에 포유동물, 바람직하게는 인간에서 Mnk 관련 상태 또는 질환의 하기 정의된 바와 같은 치료를 수행하는데 충분한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 상태 및 그의 중증도, 투여 방식, 및 치료될 포유동물의 연령에 따라 달라질 것이지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 그 자신의 지식 및 본 개시내용을 고려하여 상용적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 1종 이상의 다른 치료제의 투여와 동시에, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성제를 함유하는 단일 제약 투여 제제의 투여, 뿐만 아니라 본 발명의 화합물 및 각각의 활성제의 그 자체의 개별 제약 투여 제제로의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 환자에게 단일 경구 투여 조성물, 예컨대 정제 또는 캡슐로 함께 투여될 수 있거나, 또는 각각의 작용제는 개별 경구 투여 제제로 투여될 수 있다. 개별 투여 제제가 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성제는 본질적으로 동시에, 즉 공동으로, 또는 개별적으로 시차를 두고, 즉 순차적으로 투여될 수 있고; 조합 요법은 모든 이들 요법을 포함하는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 개시된 화합물은 Mnk의 활성을 억제하는데 유용하고/거나 모델 시스템에서 Mnk 신호전달 활성을 분석하는데 및/또는 Mnk를 수반하는 질환, 장애, 또는 병리학적 상태와 연관된 증상, 바람직하게는 인간에게 피해를 주는 것을 예방, 치료, 또는 호전시키는데 유용할 수 있다. Mnk의 활성을 억제하는 화합물은 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응, 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 또는 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응, 또는 부적절한 세포성 염증 반응을 동반하는 질환, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응, 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Mnk에 의해 매개되는 질환, 예컨대 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 악성 림프종, 예를 들어 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 및 버킷 림프종을 포함한 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양 및 육종, 및/또는 그의 전이의 증상 또는 진행의 예방, 치료, 호전, 또는 감소에 유용할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 및 그의 제약 조성물은 시토카인 관련 질환, 예컨대 염증성 질환, 알레르기, 또는 염증유발 시토카인과 연관된 다른 상태의 예방 및/또는 요법을 위한 후보 치료제이다. 예시적인 염증성 질환은 비제한적으로 만성 또는 급성 염증, 관절의 염증, 예컨대 만성 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 소아 류마티스 관절염, 라이터 증후군, 류마티스 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염 및 통풍성 관절염; 염증성 피부 질환, 예컨대 일광화상, 건선, 홍피성 건선, 농포성 건선, 습진, 피부염, 급성 또는 만성 이식편 형성, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기 및 경피증; 위장관의 염증, 예컨대 염증성 장 질환, 크론병 및 관련 상태, 궤양성 결장염, 결장염 및 게실염; 신염, 요도염, 난관염, 난소염, 자궁근내막염, 척추염, 전신 홍반성 루푸스 및 관련 장애, 다발성 경화증, 천식, 수막염, 척수염, 뇌척수염, 뇌염, 정맥염, 혈전정맥염, 호흡기 질환, 예컨대 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 염증성 폐 질환 및 성인 호흡 곤란 증후군, 및 알레르기성 비염; 심내막염, 골수염, 류마티스성 열, 류마티스성 심막염, 류마티스성 심내막염, 류마티스성 심근염, 류마티스성 승모판 질환, 류마티스성 대동맥 판막 질환, 전립선염, 전립선방광염, 척추관절병증성 강직성 척추염, 활막염, 건활막염, 근염, 인두염, 류마티스성 다발근육통, 어깨 건염 또는 윤활낭염, 통풍, 가성 통풍, 혈관염, 육아종성 갑상선염, 림프구성 갑상선염, 침습성 섬유성 갑상선염, 급성 갑상선염으로부터 선택된 갑상선의 염증성 질환; 하시모토 갑상선염, 가와사키병, 레이노 현상, 쇼그렌 증후군, 신경염증성 질환, 패혈증, 결막염, 각막염, 홍채모양체염, 시신경염, 이염, 림프절염, 비인두염, 부비동염, 인두염, 편도염, 후두염, 후두개염, 기관지염, 폐장염, 구내염, 치은염, 식도염, 위염, 복막염, 간염, 담석증, 담낭염, 사구체신염, 굿패스쳐병, 초승달 사구체신염, 췌장염, 자궁근내막염, 자궁근염, 자궁염, 자궁경부염, 자궁경부내막염, 자궁경부외막염, 자궁주위염, 결핵, 질염, 외음염, 규폐증, 사르코이드증, 진폐증, 발열, 염증성 다발관절병증, 건선성 관절병증, 장 섬유증, 기관지확장증 및 장병증성 관절병증을 포함한다.
따라서, 특정 실시양태는 유효량의 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물 (즉, 본 출원의 어느 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물)을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, Mnk 의존성 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 Mnk 의존성 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 기재된 바와 같이, 단백질 합성의 탈조절은 인간 암에서 흔한 사건이다. 번역 제어의 핵심 조절인자는 eIF4E이고, 그의 활성은 종양발생성의 핵심 결정인자이다. eIF4E의 활성화는 특이적으로 MAP 키나제 상호작용 키나제 (Mnk)에 의한 주요 세린 (Ser209)의 인산화를 수반하기 때문에, Mnk의 억제제는 세포 증식성 장애, 예컨대 암을 치료하기 위한 적합한 후보 치료제이다. 고형 종양, 림프종 및 백혈병을 비롯한 매우 다양한 암이 본원에 개시된 조성물 및 방법에 적용가능하다. 치료될 수 있는 암의 유형은 유방, 전립선 및 결장의 선암종; 폐의 기관지원성 암종의 모든 형태; 골수종; 흑색종; 간세포암; 신경모세포종; 유두종; APUD종양; 분리종; 아가미종양; 악성 카르시노이드 증후군; 카르시노이드 심장 질환; 및 암종 (예를 들어, 워커, 기저 세포, 기저편평, 브라운-피어스, 관, 에를리히 종양, 크렙스 2, 메르켈 세포, 점액성, 비소세포 폐, 귀리 세포, 유두상, 경성, 세기관지, 기관지원성, 편평 세포, 및 이행 세포)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치료될 수 있는 암의 추가의 유형은 조직구성 장애; 모발상 세포 백혈병을 포함한, 골수성 및 림프성/림프모구성 둘 다의, 급성 및 만성 백혈병; 악성 조직구증; 호지킨병; 소형 면역증식성; 호지킨 림프종; 미만성 거대 B-세포 및 버킷 림프종을 포함한, B-세포 및 T-세포 비-호지킨 림프종; 형질세포종; 세망내피증; 흑색종; 다발성 골수종; 연골모세포종; 연골종; 연골육종; 섬유종; 섬유육종; 골수섬유증; 거대 세포 종양; 조직구종; 지방종; 지방육종; 중피종; 점액종; 점액육종; 골종; 골육종; 척삭종; 두개인두종; 미분화배세포종; 과오종; 중간엽종; 중신종; 근육종; 사기질모세포종; 시멘트종; 치아종; 기형종; 흉선종; 영양막 종양을 포함한다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 다른 암은 비제한적으로 선종; 담관종; 진주종; 원주종; 낭선암종; 낭선종; 과립막 세포 종양; 음양모세포종; 간세포암; 한선종; 도세포 종양; 라이디히 세포 종양; 유두종; 세르톨리 세포 종양; 난포막 세포 종양; 평활근종; 평활근육종; 근모세포종; 근종; 근육종; 횡문근종; 횡문근육종; 상의세포종; 신경절신경종; 신경교종; 수모세포종; 수막종; 신경초종; 신경모세포종; 신경상피종; 신경섬유종; 신경종; 부신경절종; 비크로마핀 부신경절종을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 암, 예컨대 혈관각화종; 호산구증가증을 동반한 혈관림프구 증식증; 혈관종 경화성; 혈관종증; 사구맥관종; 혈관내피종; 혈관종; 혈관주위세포종; 혈관육종; 림프관종; 림프관근종; 림프관육종; 송과체종; 암육종; 연골육종; 엽상 낭육종; 섬유육종; 혈관육종; 평활근육종; 백혈육종; 지방육종; 림프관육종; 근육종; 점액육종; 난소 암종; 횡문근육종; 육종; 신생물; 신경섬유종증; 및 자궁경부 이형성증의 치료를 위한 후보 치료제이다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 결장암, 결장직장암, 위암, 갑상선암, 폐암, 백혈병, 췌장암, 흑색종, 다발성 흑색종, 뇌암, 악성 신경교종 및 교모세포종을 포함한 원발성 및 속발성 CNS암, 신암, 거세-저항성 전립선암을 포함한 전립선암, 난소암, 또는 삼중 음성, HER2 양성, 및 호르몬 수용체 양성 유방암을 포함한 유방암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법에 따르면, 치료 유효량의 본 출원의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 용매화물은 세포 증식성 질환, 예컨대 암으로 진단된 대상체에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 출원의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물은 암으로 진단된 대상체에게 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 다른 통상적인 암 요법, 예컨대 방사선 치료 또는 수술과 함께 암을 갖는 대상체에게 투여된다. 방사선 요법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, X선 요법, 예컨대 감마-조사, 및 방사성제약 요법을 포함한다.
특정 실시양태에서 본 발명의 Mnk 억제제 화합물은 적어도 1종의 항암제와 함께 사용된다. 항암제는 화학요법 약물을 포함한다. 화학요법제는 염색질 기능의 억제제, 토포이소머라제 억제제, 미세관 억제 약물, DNA 손상 작용제, 항대사물 (예컨대 폴레이트 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 및 당-변형된 유사체), DNA 합성 억제제, DNA 상호작용제 (예컨대 삽입제), 및 DNA 복구 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 화학요법제는, 비제한적으로, 하기 군: 항대사물/항암제, 예컨대 피리미딘 유사체 (5-플루오로우라실, 플록수리딘, 카페시타빈, 겜시타빈 및 시타라빈) 및 퓨린 유사체, 폴레이트 길항제 및 관련 억제제 (메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2- 클로로데옥시아데노신 (클라드리빈)); 항증식제/항유사분열제 예컨대 천연 생성물 예컨대 빈카 알칼로이드 (빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈), 미세관 파괴제 예컨대 탁산 (파클리탁셀, 도세탁셀), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈, 에피포도필로톡신 (에토포시드, 테니포시드), DNA 손상 작용제 (악티노마이신, 암사크린, 안트라시클린, 블레오마이신, 부술판, 캄프토테신, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시톡산, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 헥사메틸멜라민옥살리플라틴, 이포스파미드, 멜팔란, 메클로레타민, 미토마이신, 미톡산트론, 니트로소우레아, 플리카마이신, 프로카르바진, 탁솔, 탁소테레, 테모졸아미드, 테니포시드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 에토포시드 (VP 16)); 항생제 예컨대 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 이다루비신, 안트라시클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신) 및 미토마이신; 효소 (L-아스파라긴을 전신 대사하고, 그 자신의 아스파라긴을 합성하는 능력을 갖지 않는 세포를 박탈시키는 L-아스파라기나제); 항혈소판제; 항증식제/항유사분열 알킬화제 예컨대 질소 머스타드 (메클로레타민, 시클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 술포네이트 -부술판, 니트로소우레아 (카르무스틴 (BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라제네스- 다카르바지닌 (DTIC); 항증식제/항유사분열 항대사물 예컨대 폴산 유사체 (메토트렉세이트); 백금 배위 착물 (시스플라틴, 카르보플라틴), 프로카르바진, 히드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬, 호르몬 유사체 (에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드, 닐루타미드) 및 아로마타제 억제제 (레트로졸, 아나스트로졸); 항응고제 (헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 억제제); 섬유소용해제 (예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제 및 우로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 압식시맙; 항이동제; 항분비제 (브레벨딘); 면역억제 (시클로스포린, 타크롤리무스 (FK-506), 시롤리무스 (라파마이신), 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸); 항혈관신생 화합물 (TNP470, 게니스테인) 및 성장 인자 억제제 (혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 억제제, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 억제제); 안지오텐신 수용체 차단제; 산화질소 공여자; 항-센스 올리고뉴클레오티드; 항체 (트라스투주맙, 리툭시맙); 키메라 항원 수용체; 세포 주기 억제제 및 분화 유도인자 (트레티노인); mTOR 억제제, 토포이소머라제 억제제 (독소루비신 (아드리아마이신), 암사크린, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸 (CPT-11) 및 미톡산트론, 토포테칸, 이리노테칸), 코르티코스테로이드 (코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 및 프레니솔론); 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제; 미토콘드리아 기능장애 유도인자, 독소 예컨대 콜레라 독소, 리신, 슈도모나스 외독소, 보르데텔라 페르투시스 아데닐레이트 시클라제 독소, 또는 디프테리아 독소, 및 카스파제 활성화제; 및 염색질 파괴제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 Mnk 억제제는 조합 치료 요법의 일부로서 추가의 작용제(들)와 동시에, 동일한 제제로 또는 개별 제제로, 또는 순차적으로 사용된다.
그의 상응하는 용매화물 및 제약 조성물을 포함한 본 출원에 따른 Mnk 억제제는 또한 환자, 바람직하게는 인간에서 시토카인 매개된 장애, 예컨대 염증을 치료 또는 예방하기 위한 치료제로서 효과적이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물은 만성 또는 급성 염증, 만성 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 건선, COPD, 염증성 장 질환, 패혈성 쇼크, 크론병, 궤양성 결장염, 다발성 경화증 및 천식으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하는데 특히 유용하다.
본 발명의 화합물, 그의 상응하는 용매화물 및 제약상 허용되는 조성물은 비제한적으로 자폐증, 유약 X-증후군, 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한 뇌 관련 장애를 치료하기 위한 후보 치료제이다. 치료는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 출원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물을 투여함으로써 수행된다.
실시예
하기 기재된 합성 반응식에서, 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도로 제시되고, 모든 부 및 백분율은 중량 기준이다. 시약은 상업적 공급업체로부터 구입하고, 달리 나타내지 않는 한 추가 정제 없이 사용한다. 모든 용매는 상업적 공급업체로부터 구입하고, 제공받은 대로 사용한다.
하기 제시된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에 주위 온도에서 (달리 언급되지 않는 한) 무수 용매 중에서 수행되고, 반응 용기는 시린지를 통한 기질 및 시약의 도입을 위해 고무 격막 (플라스크의 경우) 또는 캡 (바이알의 경우)이 장착된다. 유리제품은 오븐 건조 및/또는 열 건조된다. 반응은 TLC에 의해 검정하고/거나 LC-MS에 의해 분석하고, 출발 물질의 소모에 의해 판단하여 종결한다. 때때로, 반응은 목적 생성물이 분해되기 시작함에 따라 조기에 종결된다.
분석용 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 60 F254 0.25 mm 플레이트 (이엠디 케미칼스(EMD Chemicals))로 사전코팅된 유리-플레이트 상에서 수행될 수 있고, 실리카 겔 상에서 UV 광 (254 nm) 및/또는 아이오딘에 의해 및/또는 TLC 염색제, 예컨대 에탄올성 포스포몰리브데넘산, 닌히드린 용액, 과망가니즈산칼륨 용액 또는 황산세륨 용액과 함께 가열에 의해 가시화될 수 있다.
1H-NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 배리안(Varian) 분광계 상에서 기록될 수 있다. NMR 스펙트럼은, 참조 표준물로서 클로로포름 (양성자에 대해 7.27 ppm 및 탄소에 대해 77.00 ppm)을 사용하여 CDCl3 용액 (ppm으로 보고됨)으로서, 양성자에 대한 참조 표준물로서 3.4 ppm 및 4.8 ppm 및 탄소에 대한 참조 표준물로서 49.3 ppm을 사용하여 CD3OD 용액으로서, DMSO-d6 (양성자에 대해 2.49 ppm)으로서, 또는 적절한 경우에 내부 테트라메틸실란 (0.00 ppm)으로서 수득된다. 다른 NMR 용매가 필요에 따라 사용된다. 피크 다중도가 보고되는 경우에, 하기 약어가 사용된다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선), br (넓음), bs (넓은 단일선), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 커플링 상수는 주어지는 경우에 헤르츠 (Hz)로 보고된다.
하기 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공된다.
실시예 1: 6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (5)의 결정질 형태 A에 대한 합성 반응식
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Figure pct00003
(5)의 결정질 형태 A의 합성. 5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (1)를 1,4-디옥산 중에서 시클로헥사논과 합하였다. 황산을 첨가하고, 배치 온도를 55℃ 내지 65℃로 조정하였다. 전형적인 반응 시간은 1시간이었다. 완결된 후, 배치 온도를 10℃ 내지 30℃로 조정하고, 대략 6시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 브로마이드 (2)를 대략 92%의 수율로 수득하였다.
브로마이드 (2)를 질소 하에 1,4-디옥산 중에서 탄산칼륨, 아세트산팔라듐 (II), 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스)과 함께 아미노피리미딘 (3)과 합하였다. 배치 온도를 90℃ 내지 100℃로 조정하고, 대략 18시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 온도를 실온으로 조정한 다음, 물을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과한 다음, 메탄올로 세척하였다. 고체를 55℃ 내지 65℃에서 메탄올 중에 슬러리화하고, 임의로 시딩하고, 냉각시키고, 여과한 다음, 진공 하에 건조시켜 시클로프로필피리미딘 (4)을 대략 98%의 수율로 수득하였다.
시클로프로필피리미딘 (4)을 물, 에탄올, 및 에틸렌디아민과 함께 교반한 다음, 30℃ 내지 40℃에서 수산화칼륨으로 처리하였다. HPLC에 의해 반응이 완결될 때까지 교반을 계속하였다. 수산화칼륨의 제2 부분을 임의로 첨가하였다. 전형적인 반응 시간은 12시간이었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 pH가 대략 9가 될 때까지 염산으로 처리하여 6-아미노피리미딘 (5)을 유리 염기로서 수득하였다.
6-아미노피리미딘 (5)을 반응기로 되돌리고, 35℃ 내지 45℃에서 수성 에탄올로 현탁시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, 에탄올로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 하에 일정한 중량으로 건조시켜 6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (5)의 형태 A를 대략 79%의 수율로 수득하였다. 도 1 및 표 1을 참조한다.
시클로프로필피리미딘 (4) 및 6-아미노피리미딘 (5)의 유리 염기 및 (5)의 염산 염의 낮은 용해도는 통상의 고체-지지된 팔라듐 스캐빈징제 (예를 들어, 실리아메츠(SILIAMETS)® 티올)의 사용을 불가능하게 하였다. 반응 혼합물은 시클로프로필아미드의 염기 가수분해 (1:1:1 THF/에탄올/물 중 KOH) 후에 균질해졌고, 여기서 에틸렌디아민의 사용은 놀랍게도 팔라듐 (II) 수준을 낮추어 임상 용량을 기준으로 허용되는 1일 노출 한계를 충족시키는 것으로 밝혀졌다. 초기 연구는 활성탄의 사용을 활용하였지만, 이는 임상 용량을 기준으로 허용되는 1일 노출 한계를 충족시키도록 잔류 팔라듐 수준을 감소시킬 수 없었다.
동역학적 연구로, 고도로 안정한 결정질 고체의 형성을 보장하기 위한 형태 A의 합성의 최종 슬러리 단계를 위한 용매 시스템으로서 에탄올을 확인하였다. 예를 들어, (5)의 유리 염기를 주위 온도에서 다양한 용매 시스템에서, 다양한 온도에서, 다양한 양의 물로 슬러리화하였다. 각각의 용매 조건에서, 고체를 XRPD 분석을 위해 2, 4, 6, 24, 및 72시간에 단리하였다. 이어서, 이들 용매에서의 평형 용해도를 계산하고, 이를 사용하여 최종 슬러리 단계를 위한 에탄올을 확인하였다. 동일한 조성을 갖는 고체 상 (즉, 다형체, 수화물, 또는 용매화물) 사이의 자유 에너지의 차이는 그의 상대 용해도에 정비례한다. 가장 열역학적으로 안정한 다형체는 검사된 조건 하에서 형태 A이다.
표 1. 화합물 (5)의 형태 A에 대한 XRPD 피크 표
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(5)의 결정질 형태 B의 합성. 상기 합성된 바와 같은 (5)의 유리 염기를 사용하여, 6-아미노피리미딘 (5)을 이소프로판올 / 클로로포름의 39:61 (v/v) 혼합물로 현탁시켰다. 현탁액을 질소 기체 퍼지 하에 건조시켜 (5)의 형태 B를 수득하였다. 도 2 및 표 2를 참조한다.
표 2. 화합물 (5)의 형태 B에 대한 XRPD 피크 표
Figure pct00005
(5)의 결정질 형태 C의 합성. (5)의 유리 염기를 사용하여, 충분한 양의 6-아미노피리미딘 (5)을 에틸렌디아민과 합하여 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 반응기에 밀봉하고, 실온 또는 40℃에서 4-5일 동안 교반하여 화합물 (5)의 형태 C를 수득하였다. 특징화 데이터는 형태 C가 에틸렌디아민의 모노-용매화물임을 보여주었다. 도 3 및 표 3을 참조한다.
표 3. 화합물 (5)의 형태 C에 대한 XRPD 피크 표
Figure pct00006
(5)의 결정질 형태 D의 합성. 6-아미노피리미딘 (5)을 에탄올 / 헥사플루오로이소프로판올의 25:75 (v/v) 용액과 합하여 소형 바이알 내에 농축 혼합물을 수득하였다. 바이알을 마개를 열고, 역용매로서 에탄올을 함유하는 밀봉된 용기 내부에 두었다. 용액 중에서 고체의 존재가 검출될 때까지 밀봉된 용기를 주위 조건에서 유지시켜 (5)의 형태 D를 수득하였다. 특징화 데이터는 형태 D가 헥사플루오로이소프로판올 용매화물임을 보여주었다. 도 4 및 표 4를 참조한다.
표 4. 화합물 (5)의 형태 D에 대한 XRPD 피크 표
Figure pct00007
실시예 2:
형태 A의 캡슐 제제
표 5를 참조하면, 본 출원의 결정질 고체를 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체, 희석제, 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 비제한적 실시양태에서, 조성물은 (5)의 형태 A, 붕해제, 충전제, 윤활제, 및 활택제를 포함한다. 부형제를 포함하는 유리 염기의 마이크로이온화는 병-안의-분말 제제로서의 (5)의 염산 염에 비해 예상외의 안정성을 갖는 캡슐 제제를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
표 5. 화합물 (5)의 형태 A의 캡슐 제제
Figure pct00008
상기 기재된 다양한 실시양태는 조합되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있다. 본 명세서에 언급되고/거나 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 공개는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 실시양태의 측면은, 필요한 경우, 추가의 실시양태를 제공하기 위해 다양한 특허, 출원 및 공개의 개념을 이용하도록 변형될 수 있다.
상기 상세한 설명에 비추어 실시양태에 대해 이들 및 다른 변화가 이루어질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에서, 사용된 용어는 청구범위를 명세서 및 청구범위에 개시된 구체적 실시양태로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 이러한 청구범위가 부여하는 등가물의 전체 범주와 함께 모든 가능한 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 개시내용에 의해 제한되지 않는다.

Claims (15)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물의 결정질 고체 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 용매화물:
    Figure pct00009
    .
  2. 제1항에 있어서, 화합물의 결정질 고체가 약 8.07; 약 10.81; 약 14.68; 및 약 22.07 ± 0.2에서 도 2Θ의 값으로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 결정질 고체.
  3. 제1항에 있어서, 화합물의 결정질 고체가 약 8.07; 약 10.81; 약 14.68; 약 16.69; 약 17.34; 및 약 22.07 ± 0.2에서 도 2Θ의 값으로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 결정질 고체.
  4. 제1항에 있어서, 화합물의 결정질 고체가 약 8.07; 약 10.81; 약 12.00; 약 12.37; 약 13.79; 약 14.68; 약 15.39; 약 16.19; 약 16.69; 약 17.34; 약 18.89; 약 20.26; 약 21.15; 약 21.30; 약 21.77; 약 22.07; 약 22.84; 약 23.49; 약 24.40; 약 24.90; 약 25.34; 약 25.75; 약 26.12; 약 26.54; 약 27.16; 약 27.48; 약 28.06; 약 28.76; 약 29.04; 약 29.26; 및 약 29.59 ± 0.2에서 도 2Θ의 값으로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 결정질 고체.
  5. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 고체.
  6. (i) 치료 유효량의 제1항에 따른 적어도 1종의 결정질 고체 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 용매화물을; (ii) 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제가
    (a) 조성물의 총 중량을 기준으로 20.0 내지 40.0 w/w% 양의 미세결정질 셀룰로스;
    (b) 조성물의 총 중량을 기준으로 5.0 내지 20.0 w/w% 양의 범위의 시트르산;
    (c) 조성물의 총 중량을 기준으로 5.0 내지 25.0 w/w% 양의 중탄산나트륨;
    (d) 조성물의 총 중량을 기준으로 1.0 내지 10.0 w/w% 양의 소듐 라우릴 술페이트;
    (e) 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 5.0 w/w% 양의 흄드 실리카; 및
    (f) 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 5.0 w/w% 양의 스테아르산마그네슘
    을 포함하는 것인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제가
    (a) 조성물의 총 중량을 기준으로 25.0 내지 35.0 w/w% 양의 미세결정질 셀룰로스;
    (b) 조성물의 총 중량을 기준으로 15.0 내지 25.0 w/w% 양의 범위의 시트르산;
    (c) 조성물의 총 중량을 기준으로 10.0 내지 20.0 w/w% 양의 중탄산나트륨;
    (d) 조성물의 총 중량을 기준으로 3.0 내지 8.0 w/w% 양의 소듐 라우릴 술페이트;
    (e) 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 2.0 w/w% 양의 흄드 실리카; 및
    (f) 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 2.0 w/w% 양의 스테아르산마그네슘
    을 포함하는 것인 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제가
    (a) 조성물의 총 중량을 기준으로 30.0 내지 35.0 w/w% 양의 미세결정질 셀룰로스;
    (b) 조성물의 총 중량을 기준으로 10.0 내지 15.0 w/w% 양의 범위의 시트르산;
    (c) 조성물의 총 중량을 기준으로 13.0 내지 17.0 w/w% 양의 중탄산나트륨;
    (d) 조성물의 총 중량을 기준으로 3.0 내지 8.0 w/w% 양의 소듐 라우릴 술페이트;
    (e) 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 1.5 w/w% 양의 흄드 실리카; 및
    (f) 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 1.5 w/w% 양의 스테아르산마그네슘
    을 포함하는 것인 제약 조성물.
  10. Mnk를 과다발현하는 적어도 1종의 세포를 제1항에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는, Mnk를 과다발현하는 적어도 1종의 세포에서 MnK의 활성을 약화시키거나 억제하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 적어도 1종의 세포가 결장암 세포, 위암 세포, 갑상선암 세포, 폐암 세포, 백혈병 세포, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 호지킨 림프종 세포, 비-호지킨 림프종 세포, 버킷 림프종 세포, 췌장암 세포, 흑색종 세포, 다발성 흑색종 세포, 뇌암 세포, CNS암 세포, 신암 세포, 전립선암 세포, 난소암 세포, 또는 유방암 세포인 방법.
  12. Mnk 의존성 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 (i) 치료 유효량의 제1항에 따른 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 용매화물, 또는 (ii) 제4항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, Mnk 의존성 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 Mnk 의존성 상태를 치료하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, Mnk 의존성 상태가 결장직장암, 위암, 갑상선암, 폐암, 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 췌장암, 흑색종, 다발성 흑색종, 뇌암, CNS암, 신암, 전립선암, 난소암 또는 유방암인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상태가 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 췌장암, 흑색종, 다발성 흑색종, 뇌암, 신암, 전립선암, 난소암, 및 유방암인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상태가 B-세포 림프종, 유방암, 폐암, 결장직장암, 및 전립선암인 방법.
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