JP2024038132A - 神経内分泌腫瘍の処置の方法 - Google Patents

Abstract

【課題】ソマトスタチン受容体を過剰発現する癌、例えば神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）を処置する医薬組成物を提供する。【解決手段】ペプチド受容体放射性核種治療（ＰＲＲＴ）剤である１７７Ｌｕオキソドトレオチドを含み、癌の処置に用いるための医薬組成物であって、前記処置がＰＤ－１阻害剤の投与をさらに含み、前記ＰＤ－１阻害剤は、スパルタリズマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、デュルバロマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０及びＡＭＰ－２２４からなる群から選択される、医薬組成物である。【選択図】なし

Description

配列表
本願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表（ファイル名ＰＡＴ０５８２４９
＿ＳＬ．ｔｘｔ）を含み、この配列表は、全体として参照により本明細書に援用される。

本発明は、ソマトスタチン受容体を過剰発現する癌、例えば神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）
を処置する方法に関する。特に、本発明は、ペプチド受容体放射性核種治療（ＰＲＲＴ）
剤及び癌免疫（Ｉ－Ｏ）治療剤の組み合わせに基づく新規の療法であって、前記Ｉ－Ｏ治
療剤は、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤
、ＩＬ１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体及び選択されたＰＤ－１阻害剤からなる群から選択さ
れる、新規の療法を提供する。

ペプチド受容体放射性核種治療（ＰＲＲＴ）剤及び癌免疫（Ｉ－Ｏ）治療剤の組み合わ
せに基づくＮＥＴ腫瘍を処置する方法は、内容が参照により本明細書に援用される国際公
開第２０１６／２０７７３２号パンフレットにおいてＢｕｏｎｏ及びＳｉｅｒｒａによっ
て記載されている。

ペプチド受容体放射性核種治療（ＰＲＲＴ）は、確立した腫瘍の免疫抑制ネットワーク
の矯正に関して免疫原性促進効果の増強を提供する。

癌免疫（Ｉ－Ｏ）治療剤は、癌の確立された耐性を無効化し、有効な腫瘍特異的免疫応
答を回復させる。

ＰＲＲＴによって提供される腫瘍細胞内部放射線照射は、腫瘍に対する損傷及び腫瘍抗
原の放出をもたらし、それにより腫瘍が免疫系によって発見されやすくなる。Ｉ－Ｏ療法
は、免疫チェックポイント遮断薬を提供し、従って免疫抗腫瘍Ｔ細胞応答を向上させる。
この様式において、Ｉ－Ｏ療法は、相乗的にＰＲＲＴによる内部放射線照射の効果を増強
する。

ＮＥＴ腫瘍は、ソマトスタチン受容体を過剰発現するため、オクトレオテートなどのソ
マトスタチン受容体結合剤に基づくＰＲＲＴは、かかる腫瘍を処置するための有効な標的
化アプローチである。

放射性核種ルテチウム－１７７（１７７Ｌｕ）は、ベータマイナス崩壊時に高エネルギ
ー電子を放出し、腫瘍細胞のＤＮＡを効率的に損傷させ、腫瘍細胞死をもたらすことが見
出されている。放射性核種は、受容体結合剤に共有結合される金属キレート化単位、例え
ばＤＯＴＡ分子を介してソマトスタチン受容体結合剤に結合される。放射性核種と錯体を
形成するキレート化単位に連結されるかかるソマトスタチン受容体結合剤に関する例は、
Ｌｕｔａｔｈｅｒａとしても利用可能になっている^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ又は
ルテチウム（１７７Ｌｕ）オキソドトレオチド（ＩＮＮ）とも称される^１７７Ｌｕ－ＤＯ
ＴＡ^０－Ｔｒｙ^３－オクトレオテートである。

国際公開第２０１６／２０７７３２号パンフレットは、ＰＲＲＴ及びＩ－Ｏ療法の組み
合わせの一般的な治療概念を記載し、特にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４経路を
阻害するＩ－Ｏ治療剤との組み合わせを提供する。本発明は、対象におけるソマトスタチ
ン受容体過剰発現癌を処置する際に使用するための、ペプチド受容体放射性核種治療（Ｐ
ＲＲＴ）剤及び１つ又は２つの癌免疫（Ｉ－Ｏ）治療剤を含む新規の組み合わせであって
、前記Ｉ－Ｏ治療剤は、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、Ｔ
ＧＦ－β阻害剤、ＩＬ１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体及び改善されたＰＤ－１阻害剤からな
る群から選択され、前記ＰＤ－１阻害剤は、スパルタリズマブ、ペムブロリズマブ、ピデ
ィリズマブ、デュルバロマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧ
Ｎ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１
０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０及びＡＭＰ－２２４からなる群から選択される、新規の組み
合わせを提供する。

本発明は、特にＰＰＲＴ剤ルテチウム（^１７７Ｌｕ）オキソドトレオチドとの且つ特に
ＮＥＴ腫瘍を処置するためのかかる組み合わせを提供する。

本発明に係る組み合わせは、１つ又は２つの更なる抗癌剤を含み得る。

本発明に係る組み合わせにおいて、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５、ＢＭＳ－９８
６０１６又はＴＳＲ－０３３から選択され得る。

本発明に係る組み合わせにおいて、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＢＧ４５３又はＴＳＲ－０
２２であり得る。

本発明に係る組み合わせにおいて、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３、ＢＭＳ－９
８６１５６、ＭＫ－４１６６、ＭＫ－１２４８、ＴＲＸ５１８、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、
ＡＭＧ ２２８又はＩＮＢＲＸ－１１０から選択され得る。

本発明に係る組み合わせにおいて、ＴＧＦ－β阻害剤は、ＸＯＭＡ ０８９又はフレソ
リムマブであり得る。

本発明に係る組み合わせにおいて、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体は、ＮＩＺ９８
５、ＡＴＬ－８０３又はＣＹＰ０１５０から選択され得る。

本発明に係る更なる抗癌剤は、特にオクトレオチド、ランレオチド、バプロレオチド、
パシレオチド、サトレオチド、エベロリムス、テモゾロミド、テロトリスタット、スニチ
ニブ、サルファチニブ、リボシクリブ、エンチノスタット及びパゾパニブからなる群から
選択され得る。

本発明による組み合わせによって処置され得る神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）は、胃腸膵神
経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍、褐色細胞腫、傍神経節腫、甲状腺髄様癌、肺性神経内
分泌腫瘍、胸腺神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍又は膵性神経内分泌腫瘍、下垂体腺腫
、副腎腫瘍、メルケル細胞癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、頭頸部腫
瘍、尿路上皮癌（膀胱）、腎細胞癌、肝細胞癌、ＧＩＳＴ、神経芽細胞腫、胆管腫瘍、子
宮頸部腫瘍、ユーイング肉腫、骨肉腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、前立腺癌、黒色腫、髄
膜腫、神経膠腫、髄芽腫、血管芽腫、テント上原始、神経外胚葉性腫瘍及び感覚神経芽腫
からなる群から選択される。

本発明に係る組み合わせによって処置され得る更なるＮＥＴ腫瘍は、機能性カルチノイ
ド腫瘍、インスリノーマ、ガストリン産生腫瘍、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）腫、
グルカゴン産生腫瘍、セロトニノーマ、ヒスタミノーマ、ＡＣＴＨ腫、褐色細胞腫及びソ
マトスタチン産生腫瘍からなる群から選択され得る。

本発明に係る組み合わせにおいて、ＰＲＲＴ剤ルテチウム（^１７７Ｌｕ）オキソドトレ
オチドは、
（ａ）錯体であって、
（ａｉ）放射性核種１７７Ｌｕ（ルテチウム－１７７）であって、それが２５０～５００
ＭＢｑ／ｍＬの容積測定による放射能を提供する濃度における放射性核種１７７Ｌｕ（ル
テチウム－１７７）、及び
（ａｉｉ）ＤＯＴＡが連結されたソマトスタチン受容体結合ペプチド［ＤＯＴＡ^０，Ｄ－
Ｐｈｅ^１，Ｔｙｒ^３］オクトレオテート
によって形成される錯体；
（ｂ）放射線分解に対する安定剤、（ｂｉ）０．５～１ｍｇ／ｍＬの濃度のゲンチシン酸
、及び（ｂｉｉ）２．０～５．０ｍｇ／ｍＬの濃度のアスコルビン酸；
（ｃ）０．０１～０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）
又はその塩；及び
（ｄ）酢酸緩衝液であって、
（ｄｉ）０．３～０．７ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸；及び
（ｄｉｉ）０．４～０．９ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸ナトリウム
で構成され、好ましくは、４．５～６．０のｐＨ、好ましくは５．０～５．５のｐＨを提
供する酢酸緩衝液
を含む医薬水溶液として製剤化され得る。

この医薬水溶液は、好ましくは、ゲンチシン酸が成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形
成中に存在し、且つアスコルビン酸が成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に加えら
れるような方法で調製され得る。

この方法で製剤化及び調製される医薬水溶液は、少ない注入体積をもたらす高濃度であ
り、中程度のｐＨ及びエタノールが存在しないことに起因する高い耐容性を有し、既製の
製剤としてこのＰＲＲＴ剤を提供することを可能にする室温（２５℃）での保管時に７２
時間まで化学純度及び放射化学純度（≧９５％）に関して安定である利点を有する。

本発明は、以下の実施形態を提供する。

１．対象におけるソマトスタチン受容体過剰発現癌を処置する際に使用するための、ペ
プチド受容体放射性核種治療（ＰＲＲＴ）剤及び１つ又は２つの癌免疫（Ｉ－Ｏ）治療剤
を含む組み合わせであって、前記Ｉ－Ｏ治療剤は、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤
、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体及びＰＤ－
１阻害剤からなる群から選択され、前記ＰＤ－１阻害剤は、スパルタリズマブ、ペムブロ
リズマブ、ピディリズマブ、デュルバロマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＭＥＤＩ０
６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１
７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０及びＡＭＰ－２２４からなる群から選択され
る、組み合わせ。

２．対象におけるソマトスタチン受容体過剰発現癌を処置する方法であって、ペプチド
受容体放射性核種治療（ＰＲＲＴ）剤及び１つ又は２つの癌免疫（Ｉ－Ｏ）治療剤の組み
合わせを対象に投与することを含み、前記Ｉ－Ｏ治療剤は、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－
３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体及
びＰＤ－１阻害剤からなる群から選択され、前記ＰＤ－１阻害剤は、スパルタリズマブ、
ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、デュルバロマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、Ｍ
ＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ
－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０及びＡＭＰ－２２４からなる群から
選択される、方法。

３．ＰＲＲＴ剤は、放射性核種ルテチウム－１７７（^１７７Ｌｕ）及びキレート剤に連
結されたソマトスタチン受容体結合分子を含む、実施形態１の使用のための組み合わせ又
は実施形態２の方法。

４．ソマトスタチン受容体結合分子は、オクトレオチド、オクトレオテート、ランレオ
チド、バプレオチド、パシレオチド及びサトレオチドからなる群から選択される、実施形
態３の使用のための組み合わせ又は方法。

５．キレート剤は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０
－四酢酸（ＤＯＴＡ）である、実施形態４の使用のための組み合わせ又は方法。

６．キレート剤に連結されたソマトスタチン受容体結合分子は、ＤＯＴＡ－ＯＣ：［Ｄ
ＯＴＡ０，Ｄ－Ｐｈｅ１］オクトレオチド、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ：［ＤＯＴＡ^０，Ｄ－Ｐｈ
ｅ^１，Ｔｙｒ^３］オクトレオチド（即ちエドトレオチド）、ＤＯＴＡ－ＮＯＣ：［ＤＯＴ
Ａ^０，Ｄ－Ｐｈｅ^１，１－Ｎａｌ^３］オクトレオチド、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ：［ＤＯＴＡ
^０，Ｄ－Ｐｈｅ^１，Ｔｙｒ^３］オクトレオテート（即ちオキソドトレオチド）、ＤＯＴＡ
－ＬＡＮ：［ＤＯＴＡ^０，Ｄ－β－Ｎａｌ^１］ランレオチド、ＤＯＴＡ－ＶＡＰ：［ＤＯ
ＴＡ^０，Ｄ－Ｐｈｅ^１，Ｔｙｒ^３］バプレオチド、サトレオチド、トリゾキセタン及びサ
トレオチドテトラキセタンからなる群から選択される、実施形態３の使用のための組み合
わせ又は方法。

７．ＰＲＲＴ剤は、ルテチウム（^１７７Ｌｕ）オキソドトレオチド（即ち^１７７Ｌｕ［
ＤＯＴＡ^０，Ｄ－Ｐｈｅ^１，Ｔｙｒ^３］オクトレオテート）である、実施形態１の使用の
ための組み合わせ又は実施形態２の方法。

８．ＰＲＲＴ剤は、例えば、ルテチウム（^１７７Ｌｕ）オキソドトレオチドであるか、
又は^１７７Ｌｕエドトレオチドは、
（ａ）錯体であって、
（ａｉ）放射性核種１７７Ｌｕ（ルテチウム－１７７）であって、それが２５０～５００
ＭＢｑ／ｍＬの容積測定による放射能を提供する濃度における放射性核種１７７Ｌｕ（ル
テチウム－１７７）、及び
（ａｉｉ）ＤＯＴＡが連結されたソマトスタチン受容体結合ペプチド、例えばオキソドト
レオチド又はエドトレオチド
によって形成される錯体；
（ｂ）放射線分解に対する安定剤、（ｂｉ）０．５～１ｍｇ／ｍＬの濃度のゲンチシン酸
、及び（ｂｉｉ）２．０～５．０ｍｇ／ｍＬの濃度のアスコルビン酸；
（ｃ）０．０１～０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）
又はその塩；及び
（ｄ）酢酸緩衝液であって、
（ｄｉ）０．３～０．７ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸；及び
（ｄｉｉ）０．４～０．９ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸ナトリウム
で構成され、好ましくは、４．５～６．０のｐＨ、好ましくは５．０～５．５のｐＨを提
供する酢酸緩衝液
を含む医薬水溶液として製剤化される、実施形態３～７のいずれか１つの使用のための組
み合わせ又は方法。

９．ゲンチシン酸は、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成中に存在し、且つアスコ
ルビン酸は、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に加えられる、実施形態８の使用
のための組み合わせ又は方法。

１０．ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５、ＢＭＳ－９８６０１６又はＴＳＲ－０３３
から選択される、実施形態１、３～９のいずれか１つの使用のための組み合わせ又は実施
形態２～９のいずれか１つの方法。

１１．ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＢＧ４５３又はＴＳＲ－０２２である、実施形態１、３
～１０のいずれか１つの使用のための組み合わせ又は実施形態２～１０のいずれか１つの
方法。

１２．ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－４１６６
、ＭＫ－１２４８、ＴＲＸ５１８、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＡＭＧ ２２８又はＩＮＢＲ
Ｘ－１１０から選択される、実施形態１、３～１１のいずれか１つの使用のための組み合
わせ又は実施形態２～１１のいずれか１つの方法。

１３．ＴＧＦ－β阻害剤は、ＸＯＭＡ ０８９又はフレソリムマブである、実施形態１
、３～１２のいずれか１つの使用のための組み合わせ又は実施形態２～１２のいずれか１
つの方法。

１４．ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体は、ＮＩＺ９８５、ＡＴＬ－８０３又はＣＹ
Ｐ０１５０から選択される、実施形態１、３～１３のいずれか１つの使用のための組み合
わせ又は実施形態２～１３のいずれか１つの方法。

１５．１つ又は２つの更なる抗癌剤を含む、実施形態１、３～１４のいずれか１つの使
用のための組み合わせ又は実施形態２～１４のいずれか１つの方法。

１６．更なる抗癌剤は、オクトレオチド、ランレオチド、バプロレオチド、パシレオチ
ド、サトレオチド、エベロリムス、テモゾロミド、テロトリスタット、スニチニブ、サル
ファチニブ、リボシクリブ、エンチノスタット及びパゾパニブからなる群から選択される
、実施形態１５の使用のための組み合わせ又は方法。

１７．ソマトスタチン受容体過剰発現癌は、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）である、実施形
態１、３～１６のいずれか１つの使用のための組み合わせ又は実施形態２～１３のいずれ
か１つの方法。

１８．神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）は、胃腸膵神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍、褐色
細胞腫、傍神経節腫、甲状腺髄様癌、肺性神経内分泌腫瘍、胸腺神経内分泌腫瘍、カルチ
ノイド腫瘍又は膵性神経内分泌腫瘍、下垂体腺腫、副腎腫瘍、メルケル細胞癌、乳癌、非
ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、頭頸部腫瘍、尿路上皮癌（膀胱）、腎細胞癌、肝
細胞癌、ＧＩＳＴ、神経芽細胞腫、胆管腫瘍、子宮頸部腫瘍、ユーイング肉腫、骨肉腫、
小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、前立腺癌、黒色腫、髄膜腫、神経膠腫、髄芽腫、血管芽腫、テ
ント上原始、神経外胚葉性腫瘍及び感覚神経芽腫からなる群から選択される、実施形態１
７の使用のための組み合わせ又は方法。

１９．神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）は、機能性カルチノイド腫瘍、インスリノーマ、ガス
トリン産生腫瘍、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）腫、グルカゴン産生腫瘍、セロトニ
ノーマ、ヒスタミノーマ、ＡＣＴＨ腫、褐色細胞腫及びソマトスタチン産生腫瘍からなる
群から選択される、実施形態１７の使用のための組み合わせ又は方法。

本明細書に記載される組み合わせは、有利な抗癌効果、例えば抗癌効果の増強、毒性の
低減及び／又は副作用の低減を提供できる。例えば、第１の治療剤、例えば本明細書に開
示される治療剤のいずれか及び第２の治療剤、例えば１つ以上の追加の治療剤又は全ては
、単剤療法の用量と比較して同じ治療効果を達成するのに要求されることになるものより
少ない投与量で投与され得る。従って、前述の組み合わせ療法を使用して、癌を含む増殖
性障害を処置するための組成物及び方法が開示される。

一部の実施形態において、本明細書に記載される組み合わせにより、対象、例えば本明
細書に記載される癌を有する対象を処置する方法は、治療レジメンの一部としての組み合
わせの投与を含む。ある実施形態において、治療レジメンは、本明細書に記載される１つ
以上、例えば２、３又は４つの組み合わせを含む。一部の実施形態において、治療レジメ
ンは、少なくとも１つの相及び任意選択で２つの相、例えば第１相及び第２相において対
象に投与される。一部の実施形態において、第１相は、用量漸増相を含む。一部の実施形
態において、第１相は、１つ以上の用量漸増相、例えば第１、第２又は第３の用量漸増相
を含む。一部の実施形態において、用量漸増相は、例えば、本明細書に記載されるとおり
の２、３、４つ又はそれを超える治療剤を含む組み合わせの投与を含む。一部の実施形態
において、第２相は、用量拡大相を含む。一部の実施形態において、用量拡大相は、例え
ば、本明細書に記載されるとおりの２、３、４つ又はそれを超える治療剤を含む組み合わ
せの投与を含む。一部の実施形態において、用量拡大相は、用量漸増相と同じ２、３、４
つ又はそれを超える治療剤を含む。

一部の実施形態において、第１の用量漸増相は、２つの治療剤、例えば本明細書に記載
される２つの治療剤を含む組み合わせの投与を含み、治療剤の１つ又は両方に関する最大
耐量（ＭＴＤ）又は拡大のための推奨用量（ＲＤＥ）が決定される。一部の実施形態にお
いて、第１の用量漸増相の前に、対象は、単剤として第１の用量漸増相において投与され
る治療剤の１つと共に投与された。

一部の実施形態において、第２の用量漸増相は、３つの治療剤、例えば本明細書に記載
される３つの治療剤を含む組み合わせの投与を含み、治療剤の１、２つ又は全てに関する
最大耐量（ＭＴＤ）又は拡大のための推奨用量（ＲＤＥ）が決定される。一部の実施形態
において、第２の用量漸増相は、第１の用量漸増相が終了した後に始まる。一部の実施形
態において、第２の用量漸増相は、第１の用量漸増相において投与される治療剤の１つ以
上の投与を含む。一部の実施形態において、第２の用量漸増相は、第１の用量漸増相を実
施することなく実施される。

一部の実施形態において、第３の用量漸増相は、４つの治療剤、例えば本明細書に記載
される４つの治療剤を含む組み合わせの投与を含み、治療剤の１、２、３つ又は全ての最
大耐量（ＭＴＤ）又は拡大のための推奨用量（ＲＤＥ）が決定される。一部の実施形態に
おいて、第３の用量漸増相は、第１又は第２の用量漸増相が終了した後に始まる。一部の
実施形態において、第３の用量漸増相は、第２の用量漸増相において投与される治療剤の
１つ以上（例えば、全て）の投与を含む。一部の実施形態において、第３の用量漸増相は
、第１の用量漸増相において投与される治療剤の１つ以上の投与を含む。一部の実施形態
において、第３の用量漸増相は、第１、第２又は両方の用量漸増相を実施することなく実
施される。

一部の実施形態において、用量拡大相は、第１、第２又は第３の用量漸増相が終了した
後に始まる。一部の実施形態において、用量拡大相は、用量漸増相、例えば第１、第２又
は第３の用量漸増相において投与される組み合わせの投与を含む。ある実施形態において
、生検は、用量拡大相において対象から得られる。ある実施形態において、対象は、ＮＥ
Ｔ腫瘍、例えばＳＣＬＣに関して処置される。

理論に束縛されるものではないが、一部の実施形態において、用量漸増相及び用量拡大
相を含む治療レジメンは、組み合わせのための新規の薬剤若しくはレジメンの投入、組み
合わせの迅速な生成及び／又は許容できる組み合わせの安全性及び活性の評価を可能にす
ると考えられる。

本明細書に記載される方法、組成物、投薬製剤及びキットの追加の特徴又は実施形態は
、以下の１つ以上を含む。

定義
本明細書で使用されるとき、冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、その冠
詞の文法上の指示対象の１つ又は２つ以上（例えば、少なくとも１つ）を指す。

用語「又は」は、本明細書では、文脈上特に明らかに指示されない限り、用語「及び／
又は」を意味して使用され、且つそれと同義的に使用される。

「約」及び「近似的に」は、概して、測定の性質又は精度を所与として測定された分量
についての許容できる誤差の程度を意味するものとする。例示的な誤差の程度は、所与の
値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内及びより典型的には
５％以内である。

本明細書で使用されるとき、冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、その冠
詞の文法上の指示対象の１つ又は２つ以上（例えば、少なくとも１つ）を指す。

用語「又は」は、本明細書では、文脈上特に明らかに指示されない限り、用語「及び／
又は」を意味して使用され、且つそれと同義的に使用される。

「約」及び「近似的に」は、概して、測定の性質又は精度を所与として測定された分量
についての許容できる誤差の程度を意味するものとする。例示的な誤差の程度は、所与の
値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内及びより典型的には
５％以内である。

「組み合わせ」又は「～と組み合わせて」とは、その療法又は治療剤を同じ時点で投与
しなければならず、且つ／又は一緒に送達するために製剤化しなければならないことを含
意するように意図するものではないが、しかし、そうした送達方法は、本明細書に記載さ
れる範囲内にある。本組み合わせにおける治療剤は、１つ以上の他の追加の療法又は治療
剤と同時、その前又はその後に投与することができる。治療剤又は療法プロトコルは、い
かなる順序でも投与することができる。一般に、各薬剤は、その薬剤について決められた
用量及び／又はタイムスケジュールで投与されることになる。更に、この組み合わせに利
用される追加の治療剤は、単一の組成物で一緒に投与されるか又は異なる組成物で個別に
投与され得ることが理解されるであろう。一般に、組み合わせに利用される追加の治療剤
は、それが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想される。一
部の実施形態において、組み合わせに利用されるレベルは、個々に利用されるレベルより
も低くなるであろう。

実施形態において、追加の治療剤は、治療量又は治療量未満で投与される。特定の実施
形態において、阻害、例えば成長阻害を実現するために必要な第２の治療剤の濃度は、第
２の治療剤が第１の治療剤、例えば抗ＰＤ－１抗体分子と組み合わせて投与される場合、
第２の治療剤が個々に投与される場合よりも低い。特定の実施形態において、阻害、例え
ば成長阻害を実現するために必要な第１の治療剤の濃度は、第１の治療剤が第２の治療剤
と組み合わせて投与される場合、第１の治療剤が個々に投与される場合よりも低い。特定
の実施形態において、組み合わせ療法では、阻害、例えば成長阻害を実現するために必要
な第２の治療剤の濃度は、単剤療法としての第２の治療剤の治療量よりも低く、例えば１
０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％
、７０～８０％又は８０～９０％低い。特定の実施形態において、組み合わせ療法では、
阻害、例えば成長阻害を実現するために必要な第１の治療剤の濃度は、単剤療法としての
第１の治療剤の治療量よりも低く、例えば１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、
４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％又は８０～９０％低い。

用語「阻害」、「阻害剤」又は「アンタゴニスト」は、所与の分子、例えば免疫チェッ
クポイント阻害剤の特定のパラメータ、例えば活性の低下を含む。例えば、少なくとも５
％、１０％、２０％、３０％、４０％又はそれを超える活性、例えば所与の分子の活性の
阻害、例えば阻害分子がこの用語に含まれる。従って、阻害は、１００％である必要はな
い。

「融合タンパク質」及び「融合ポリペプチド」は、互いに共有結合的に連結した少なく
とも２つの部分であって、その部分の各々は、異なる特性を有するポリペプチドである部
分を有するポリペプチドを指す。特性は、インビトロ又はインビボでの活性などの生物学
的特性であり得る。特性は、標的分子に結合すること、反応の触媒作用などの単純な化学
的又は物理的特性でもあり得る。２つの部分は、単一のペプチド結合によって又はペプチ
ドリンカーを介して直接的に連結され得るが、互いに読み枠内にある。

用語「活性化」、「活性化剤」又は「アゴニスト」は、所与の分子、例えば共刺激分子
の特定のパラメータ、例えば活性の増加を含む。例えば、少なくとも５％、１０％、２５
％、５０％、７５％又はそれを超える活性、例えば共刺激活性の増加がこの用語に含まれ
る。

用語「抗癌効果」は、例えば、腫瘍容積の減少、癌細胞の数の減少、腫瘍転移の数の減
少、平均寿命の増加、癌細胞増殖の減少、癌細胞生存の減少又は癌性状態と関連する様々
な生理的症状の寛解を含むが、これらに限定されない、様々な手段によって明らかにされ
得る生物学的効果を指す。「抗癌効果」は、最初の部分における癌の発生の予防における
ペプチド、ポリヌクレオチド、細胞及び抗体の能力によっても明らかにされ得る。

用語「抗腫瘍効果」は、例えば、腫瘍容積の減少、腫瘍細胞の数の減少、腫瘍細胞増殖
の減少又は腫瘍細胞生存の減少を含むが、これらに限定されない、様々な手段によって明
らかにされ得る生物学的効果を指す。

用語「癌」は、異常な細胞の急速且つ制御されていない増殖によって特徴付けられる疾
患を指す。癌細胞は、局所的に又は血流及びリンパ系を介して体の他の部分に広がること
ができる。様々な癌の例は、本明細書に記載され、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、
皮膚癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、脳癌、リンパ腫、白血病、肺癌などが挙
げられるが、これらに限定されない。用語「腫瘍」及び「癌」は、本明細書において同義
的に使用され、例えば、両方の用語は、固形及び液性、例えば散在性又は循環性腫瘍を包
含する。本明細書で使用されるとき、用語「癌」又は「腫瘍」は、前癌性並びに悪性の癌
及び腫瘍を含む。本明細書で使用されるとき、用語「癌」は、原発性悪性細胞又は腫瘍（
例えば、細胞が最初の悪性腫瘍又は腫瘍の部位以外に対象の体内の部位に転移していない
もの）及び二次悪性細胞又は腫瘍（例えば、最初の腫瘍の部位と異なる二次的な部位への
悪性細胞又は腫瘍細胞の転移である転移から生じるもの）を含む。

本明細書で使用されるとき、用語「処置する」、「処置」及び「処置している」は、１
つ以上の療法の投与によってもたらされる、障害、例えば増殖性障害の進行、重症度及び
／若しくは持続期間の低減若しくは改善又は障害の１つ以上の症状（好ましくは１つ以上
の認識できる症状）の改善を指す。具体的な実施形態において、用語「処置する」、「処
置」及び「処置している」は、必ずしも患者が認識できるとは限らない、腫瘍の成長など
、増殖性障害の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。他の実施形
態において、用語「処置する」、「処置」及び「処置している」は、例えば、認識できる
症状の安定化による物理的な、例えば物理的パラメータの安定化による生理学的な又は両
方のいずれかの増殖性障害の進行の阻害を指す。他の実施形態において用語「処置する」
、「処置」及び「処置している」は、腫瘍サイズ又は癌性細胞数の減少又は安定化を指す
。

本発明の組成物及び方法は、指定された配列又はそれに対して実質的に同一若しくは類
似した配列、例えば指定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７
％、９８％、９９％以上同一な配列を有するポリペプチド及び核酸を包含する。アミノ酸
配列に関連して、用語「実質的に同一」は、第１及び第２のアミノ酸配列が共通の構造ド
メイン及び／又は共通の機能的活性を有し得るように、第２のアミノ酸配列とｉ）同一で
あるか、又はｉｉ）第２のアミノ酸配列において整列されたアミノ酸残基の保存的置換で
ある十分又は最小数のアミノ酸残基を含有する第１のアミノ酸を指すために本明細書で使
用される。例えば、参照配列、例えば本明細書で提供される配列と少なくとも約８５％、
９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％
の同一性を有する共通の構造ドメインを含有するアミノ酸配列である。

ヌクレオチド配列に関連して、用語「実質的に同一」は、第１及び第２のヌクレオチド
配列が共通の機能的活性を有するポリペプチドをコードするか、又は共通の構造的ポリペ
プチドドメイン若しくは共通の機能的ポリペプチド活性をコードするように、第２の核酸
配列において整列されたヌクレオチドと同一である十分又は最小数のヌクレオチドを含有
する第１の核酸配列を指すために本明細書で使用される。例えば、参照配列、例えば本明
細書で提供される配列と少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％
、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性を有するヌクレオチド配列である
。

用語「機能的バリアント」は、天然に存在する配列と実質的に同一なアミノ酸配列を有
するか、又は実質的に同一なヌクレオチド配列によってコードされ、且つ天然に存在する
配列の１つ以上の活性を有することができるポリペプチドを指す。

配列間の相同性又は配列同一性（本用語は、本明細書において同義的に使用される）の
計算は、以下のとおりに実施される。

２つのアミノ酸配列又は２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するために、これら
の配列を最適な比較目的のために整列させる（例えば、最適なアラインメントのために第
１及び第２のアミノ酸又は核酸配列の一方又は両方にギャップを導入することができ、非
相同配列は、比較目的のために無視することができる）。好ましい実施形態において、比
較目的のために整列された参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ま
しくは、少なくとも４０％、より好ましくは、少なくとも５０％、６０％及び更により好
ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次に、対応するアミノ酸
の位置又はヌクレオチドの位置のアミノ酸残基又はヌクレオチドを比較する。第１の配列
におけるある位置が、第２の配列における対応する位置と同じアミノ酸残基又はヌクレオ
チドにより占められている場合、分子は、その位置で同一である（本明細書で使用される
とき、アミノ酸又は核酸の「同一性」は、アミノ酸又は核酸の「相同性」と同等である）
。

２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入
される必要があるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮する、これらの配列によって
共有される同一位置の数の関数である。

配列の比較及び２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを用い
て達成することができる。好ましい実施形態において、２つのアミノ酸配列間の同一性パ
ーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックス又はＰＡＭ２５０マトリックス並びに１６
、１４、１２、１０、８、６又は４のギャップ重み及び１、２、３、４、５又は６の長さ
重みのいずれかを用いて、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラム（ｗｗｗ
．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）に組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈ（（
１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４－４５３）アルゴリズムを用いて決定さ
れる。更に別の好ましい実施形態において、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセン
トは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックス並びに４０、５０、６０、７０又は８０
のギャップ重み及び１、２、３、４、５又は６の長さ重みを用いて、ＧＣＧソフトウェア
パッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）中のＧＡＰプログラムを用いて決定さ
れる。特に好ましいパラメータのセット（及び別段の指定がない限り使用されるべきもの
）は、１２のギャップペナルティ、４のギャップ伸長ペナルティ及び５のフレームシフト
ギャップペナルティを有するＢｌｏｓｓｕｍ６２スコアリングマトリックスである。

２つのアミノ酸又はヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、Ｅ．Ｍｅｙｅｒｓ及び
Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒのアルゴリズム（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１－１７）を用い
て決定可能であり、このアルゴリズムは、ＰＡＭ１２０重み付き残基表、１２のギャップ
長ペナルティ及び４のギャップペナルティを用いてＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２
．０）に導入されている。

本明細書に記載される核酸及びタンパク質配列を「クエリ配列」として使用して、例え
ば他のファミリーメンバー又は関連する配列を同定するために公的データベースに対して
検索を実施することができる。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．（１
９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴ
プログラム（バージョン２．０）を使用して実施され得る。ＢＬＡＳＴによるヌクレオチ
ド検索をＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２を用いて実施して、
本発明の核酸分子に対して相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴによ
るタンパク質検索を、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３を用いて実
施して、本発明のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的で
ギャップ付きアラインメントを得るため、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９７
）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２に記載のとおり、ギ
ャップ付きＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴ及びギャップ付きＢＬＡＳＴ
プログラムを利用する場合、各プログラムのデフォルトパラメータ（例えば、ＸＢＬＡＳ
Ｔ及びＮＢＬＡＳＴ）を用いることができる。ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏ
ｖを参照されたい。

本明細書で使用されるとき、用語「低いストリンジェンシー、中程度のストリンジェン
シー、高いストリンジェンシー又は非常に高いストリンジェンシー条件下でハイブリダイ
ズする」は、ハイブリダイゼーション及び洗浄に関する条件を説明する。ハイブリダイゼ
ーション反応を実施するための手引きは、参照により援用されるＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏ
ｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓ
ｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９），６．３．１－６．３．６において見出され得る。水性及
び非水性の方法は、その参考文献において記載され、いずれも使用され得る。本明細書に
言及される特定のハイブリダイゼーション条件は、次のとおりである：１）約４５℃の６
×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）における低いストリンジェンシーのハ
イブリダイゼーション条件、続いて０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中において少なくと
も５０℃で２回の洗浄（洗浄の温度は、低いストリンジェンシー条件に関して５５℃まで
上げられ得る）；２）約４５℃の６×ＳＳＣにおける中程度のストリンジェンシーのハイ
ブリダイゼーション条件、続いて０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中において６０℃で１
回以上の洗浄；３）約４５℃の６×ＳＳＣにおける高いストリンジェンシーのハイブリダ
イゼーション条件、続いて０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中において６５℃で１回以上
の洗浄；及び好ましくは４）非常に高いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条
件は、６５℃の０．５Ｍリン酸ナトリウム、７％ＳＤＳであり、その後の０．２×ＳＳＣ
、１％ＳＤＳ中における６５℃で１回以上の洗浄である。非常に高いストリンジェンシー
条件（４）が好ましい条件であり、別段の指定がない限り使用されるべきものである。

本発明の分子は、それらの機能に実質的な影響を及ぼさない追加の保存的又は非必須ア
ミノ酸置換を有し得ることが理解される。

用語「アミノ酸」は、天然のものであれ、合成のものであれ、アミノ官能性及び酸官能
性の両方を含み、且つ天然に存在するアミノ酸のポリマーに含まれ得る全分子を包含する
ことが意図される。例示的なアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸；その類似体、誘導体
及び同類物；異型の側鎖を有するアミノ酸類似体；並びに前述のいずれかの全ての立体異
性体を含む。本明細書で使用されるとき、用語「アミノ酸」は、Ｄ－又はＬ－光学異性体
及びペプチド模倣体の両方を含む。

「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基と置き換
えられる置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野で定
義されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リ
ジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸
、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン
、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖を有するアミ
ノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニ
ン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン
、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニ
ルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。

用語「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」（一本鎖の場合）は、本明細
書で同義的に使用されて、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは、直鎖又
は分岐鎖であり得、それは、修飾されたアミノ酸を含み得、且つそれは、非アミノ酸によ
って中断され得る。本用語は、修飾された（例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル
化、脂質化、アセチル化、リン酸化又は標識成分とのコンジュゲーションなどの任意の他
の操作）アミノ酸ポリマーも包含する。ポリペプチドは、天然の供給源から単離され得る
か、真核若しくは原核宿主から組換え技術によって生成され得るか、又は合成工程の産物
であり得る。

用語「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」又は「ポリヌクレオチド配列」及
び「ポリヌクレオチド」は、同義的に使用される。それらは、デオキシリボヌクレオチド
若しくはリボヌクレオチド又はその類似体のいずれかの任意の長さのヌクレオチドのポリ
マー形態を指す。ポリヌクレオチドは、一本鎖又は二本鎖のいずれかであり得、一本鎖で
ある場合、コード鎖又は非コード（アンチセンス）鎖であり得る。ポリヌクレオチドは、
メチル化ヌクレオチド及びヌクレオチド類似体などの修飾ヌクレオチドを含み得る。ヌク
レオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって中断され得る。ポリヌクレオチドは、標
識成分によるコンジュゲーションによってなど、重合後に更に修飾され得る。核酸は、組
換えポリヌクレオチド又はゲノム、ｃＤＮＡ、半合成又は天然に存在しないか若しくは非
天然の配置において別のポリヌクレオチドに連結されているかのいずれかの合成起源のポ
リヌクレオチドであり得る。

用語「単離された」は、本明細書で使用されるとき、その元の又は在来の環境（例えば
、それが天然に存在する場合には自然環境）から取り出されている材料を指す。例えば、
生きている動物に認められる天然に存在するポリヌクレオチド又はポリペプチドは、単離
されていないが、自然系で共存する材料の一部又は全てから人間の介入によって分離され
た同じポリヌクレオチド又はポリペプチドは、単離されている。かかるポリヌクレオチド
は、ベクターの一部であることもあり、且つ／又はかかるポリヌクレオチド若しくはポリ
ペプチドは、組成物の一部であることもあり、かかるベクター又は組成物が、自然中にお
いてそれが見られる環境の一部でない点でなおも単離されている。

本発明の様々な態様を以下に更に詳細に説明する。本明細書全体を通じて更なる定義が
示される。

抗体分子
一実施形態において、本明細書に記載される組み合わせは、抗体分子である治療剤を含
む。

本明細書で使用されるとき、用語「抗体分子」は、少なくとも１つの免疫グロブリン可
変ドメイン配列を含むタンパク質を指す。抗体分子という用語は、例えば、完全長、成熟
抗体及び抗体の抗原結合断片を含む。例えば、抗体分子は、重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列
（本明細書ではＶＨと省略する）と、軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列（本明細書ではＶＬと
省略する）とを含み得る。別の例において、抗体分子は、２つの重（Ｈ）鎖可変ドメイン
配列と、２つの軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列とを含み、それにより２つの抗原結合部位、
例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、一本鎖抗体（例
えばｓｃＦｖ）、シングル可変ドメイン抗体、ダイアボディ（Ｄａｂ）（二価及び二重特
異性）及びキメラ（例えば、ヒト化）抗体などを形成し、これらは、全抗体の修飾によっ
て作製され得るか、又は組換えＤＮＡ技術を用いてデノボ合成されたものであり得る。こ
れらの機能性抗体断片は、そのそれぞれの抗原又は受容体と選択的に結合する能力を保持
している。抗体及び抗体断片は、限定はされないが、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ及
びＩｇＥを含め、任意の抗体クラス及び抗体の任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、Ｉ
ｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４）であり得る。本発明の抗体は、モノクローナル又はポリ
クローナルであり得る。抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲ移植抗体又はインビトロ
で生成された抗体でもあり得る。抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩ
ｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有し得る。抗体は、例えば、カッパ又はラムダから
選択される軽鎖も有し得る。

抗原結合断片の例としては、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価
断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つ
のＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメ
インからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ
断片、（ｖ）ＶＨドメインからなるダイアボディ（ｄＡｂ）断片；（ｖｉ）ラクダ科動物
又はラクダ科動物化可変ドメイン；（ｖｉｉ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、例えばＢｉｒｄ
ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；及びＨｕｓｔｏｎ
ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５
８７９－５８８３を参照されたい）；（ｖｉｉｉ）シングルドメイン抗体が挙げられる。
これらの抗体断片は、当業者に公知の従来技術を用いて入手され、及び断片は、有用性に
関してインタクトな抗体と同じようにスクリーニングされる。

用語「抗体」には、インタクトな分子及びその機能性断片が含まれる。抗体の定常領域
は、抗体の特性が修飾されるように（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、シス
テイン残基の数、エフェクター細胞機能又は補体機能の１つ以上が増加又は減少するよう
に）変化させる、例えば突然変異させることができる。

抗体分子は、単一ドメイン抗体でもあり得る。単一ドメイン抗体は、その相補性決定領
域が単一ドメインポリペプチドの一部である抗体を含み得る。例としては、重鎖抗体、天
然に軽鎖を欠く抗体、通常の四鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、操作された抗体及び
抗体に由来するもの以外の単一ドメインスキャフォールドが挙げられるが、これらに限定
されない。単一ドメイン抗体は、当技術分野のいずれか又は今後のあらゆる単一ドメイン
抗体であり得る。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚、サメ、ヤギ、
ウサギ及びウシを含むが、これらに限定されない任意の種に由来し得る。本発明の別の態
様によれば、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として知られる天然に存在する単
一ドメイン抗体である。このような単一ドメイン抗体は、例えば、国際公開第９４０４６
７８号パンフレットに開示される。明確にするために、天然に軽鎖を欠く重鎖抗体に由来
するこの可変ドメインは、本明細書では、四鎖免疫グロブリンの通常のＶＨと区別するた
めに、ＶＨＨ又はナノボディとして知られる。このようなＶＨＨ分子は、ラクダ科種、例
えばラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカ及びグアナコにおいて生じる抗体に由来し
得る。ラクダ科以外の他の種は天然に軽鎖を欠く重鎖抗体を産生する場合があり；このよ
うなＶＨＨは、本発明の範囲内である。

ＶＨ及びＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲ又はＦＷ）と呼ばれるより保存さ
れている領域が間に散在する「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性領域に更
に分けることができる。

フレームワーク領域及びＣＤＲの範囲は、幾つもの方法によって正確に定義されている
（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏ
ｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄ
ｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ
Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２；Ｃｈｏ
ｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１
７；及びＯｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデル化ソフトウェアによって
使用されるＡｂＭ定義を参照されたい。概略的には、例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕ
ｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ
Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｄｏｍａｉｎｓ．Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ
Ｌａｂ Ｍａｎｕａｌ（Ｅｄ．：Ｄｕｅｂｅｌ，Ｓ．ａｎｄ Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，
Ｒ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）を参照されたい。

用語「相補性決定領域」及び「ＣＤＲ」は、本明細書で使用されるとき、抗原特異性及
び結合親和性を付与する抗体可変領域内にあるアミノ酸配列を指す。一般に、各重鎖可変
領域に３つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）及び各軽鎖可変領域に３つ
のＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）がある。

所与のＣＤＲの正確なアミノ酸配列境界は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１），
“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，”５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎ
ａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ
（「Ｋａｂａｔ」付番スキーム）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７
）ＪＭＢ ２７３，９２７－９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」付番スキーム）によって記載さ
れるものを含め、幾つもの周知のスキームのいずれかを用いて決定することができる。本
明細書で使用されるとき、「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号スキームにより定義されるＣＤＲは、
ときに「超可変ループ」と称されることもある。

例えば、Ｋａｂａｔに基づけば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）のＣＤＲアミノ酸残基は、
３１～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）
と付番され；及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）のＣＤＲアミノ酸残基は、２４～３４（ＬＣ
ＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）と付番される。Ｃｈ
ｏｔｈｉａに基づけば、ＶＨのＣＤＲアミノ酸は、２６～３２（ＨＣＤＲ１）、５２～５
６（ＨＣＤＲ２）及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）と付番され；及びＶＬのアミノ酸残基
は、２６～３２（ＬＣＤＲ１）、５０～５２（ＬＣＤＲ２）及び９１～９６（ＬＣＤＲ３
）と付番される。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義を組み合わせること
により、ＣＤＲは、ヒトＶＨのアミノ酸残基２６～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（Ｈ
ＣＤＲ２）及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）並びにヒトＶＬのアミノ酸残基２４～３４（
ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）からなる。

本明細書で使用されるとき、「免疫グロブリン可変ドメイン配列」は、免疫グロブリン
可変ドメインの構造を形成し得るアミノ酸配列を指す。例えば、この配列は、天然に存在
する可変ドメインのアミノ酸配列の全て又は一部を含み得る。例えば、この配列は、１つ
、２つ若しくはそれを超えるＮ末端若しくはＣ末端アミノ酸を含むことも若しくは含まな
いこともあるか、又はタンパク質構造の形成と適合性のある他の変化を含み得る。

用語「抗原結合部位」は、ＰＤ－１ポリペプチド又はそのエピトープに結合する接合部
分を形成する決定基を含む抗体分子の一部を指す。タンパク質（又はタンパク質模倣体）
に関して、抗原結合部位は、典型的には、ＰＤ－１ポリペプチドに結合する接合部分を形
成する（少なくとも４つのアミノ酸又はアミノ酸模倣体の）１つ以上のループを含む。典
型的には、抗体分子の抗原結合部位は、少なくとも１つ若しくは２つのＣＤＲ及び／若し
くは超可変ループ又はより典型的には少なくとも３、４、５若しくは６つのＣＤＲ及び／
若しくは超可変ループを含む。

用語「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」は、本明細書で使用さ
れるとき、単一分子組成の抗体分子の製剤を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定の
エピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を示す。モノクローナル抗体は、ハイブ
リドーマ技術によるか、又はハイブリドーマ技術を使用しない方法（例えば、組換え方法
）によって作製することができる。

「有効なヒト」タンパク質は、抗体反応、例えばヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）反応の
中和を惹起しないタンパク質である。ＨＡＭＡは、例えば、慢性又は再発性疾患状態の治
療において、例えば抗体分子を反復投与する場合、多くの状況で問題となり得る。ＨＡＭ
Ａ反応は、血清からの抗体クリアランスの増加のために（例えば、Ｓａｌｅｈ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，３２：１８０－１９０
（１９９０）を参照されたい）及びまた潜在的なアレルギー反応のために（例えば、Ｌｏ
Ｂｕｇｌｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，５：５１１７－５１２３（１９８６
）を参照されたい）、反復の抗体投与を潜在的に無効にする可能性がある。

抗体分子は、ポリクローナル又はモノクローナル抗体であり得る。他の実施形態におい
て、抗体は、組換え的に、例えばファージディスプレイ又はコンビナトリアル法によって
作製され得る。

抗体を作製するためのファージディスプレイ及びコンビナトリアル法は、当技術分野に
おいて知られる（例えば、全ての内容が参照により本明細書に援用されるＬａｄｎｅｒ
ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，２２３，４０９号明細書；Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．の国際
公開第９２／１８６１９号パンフレット；Ｄｏｗｅｒ ｅｔ ａｌ．の国際公開第９１／
１７２７１号パンフレット；Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．の国際公開第９２／２０７９１
号パンフレット；Ｍａｒｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．の国際公開第９２／１５６７９号パン
フレット；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．の国際公開第９３／０１２８８号パンフレ
ット；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．の国際公開第９２／０１０４７号パンフレッ
ト；Ｇａｒｒａｒｄ ｅｔ ａｌ．の国際公開第９２／０９６９０号パンフレット；Ｌａ
ｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．の国際公開第９０／０２８０９号パンフレット；Ｆｕｃｈｓ ｅ
ｔ ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７０－１３７２；Ｈａ
ｙ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｈｕｍ Ａｎｔｉｂｏｄ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ３：８
１－８５；Ｈｕｓｅ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５－１
２８１；Ｇｒｉｆｆｔｈｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）ＥＭＢＯ Ｊ １２：７２５－７
３４；Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２６：８８
９－８９６；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２
４－６２８；Ｇｒａｍ ｅｔ ａｌ．（１９９２）ＰＮＡＳ ８９：３５７６－３５８０
；Ｇａｒｒａｄ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７
３－１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｎｕｃ Ａｃｉｄ Ｒ
ｅｓ １９：４１３３－４１３７；及びＢａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１）ＰＮＡ
Ｓ ８８：７９７８－７９８２において記載される）。

一実施形態において、抗体は、完全ヒト抗体（例えば、ヒト免疫グロブリン配列から抗
体を産生するように遺伝子操作されたマウスにおいて作製される抗体）又は非ヒト抗体、
例えば齧歯類（マウス若しくはラット）、ヤギ、霊長類（例えば、サル）、ラクダ抗体で
ある。好ましくは、非ヒト抗体は、齧歯類（マウス又はラット抗体）である。齧歯類の抗
体を作製する方法は、当技術分野において知られている。

ヒトモノクローナル抗体は、マウス系の代わりにヒト免疫グロブリン遺伝子を保有する
トランスジェニックマウスを用いて作製され得る。目的の抗原で免疫化されたこれらのト
ランスジェニックマウスからの脾細胞を使用して、ヒトタンパク質のエピトープに関して
特異的な親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを作製する（例えば、Ｗｏ
ｏｄ ｅｔ ａｌ．の国際出願国際公開第９１／００９０６号パンフレット、Ｋｕｃｈｅ
ｒｌａｐａｔｉ ｅｔ ａｌ．ＰＣＴ公開国際公開第９１／１０７４１号パンフレット；
Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．の国際出願国際公開第９２／０３９１８号パンフレット；
Ｋａｙ ｅｔ ａｌ．の国際出願国際公開第９２／０３９１７号パンフレット；Ｌｏｎｂ
ｅｒｇ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．１９９４ Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９；Ｇｒｅｅ
ｎ，Ｌ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．１９９４ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．７：１３－２１；Ｍｏ
ｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．１９９４ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．１９９３ Ｙ
ｅａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ ７：３３－４０；Ｔｕａｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．１９９３
ＰＮＡＳ ９０：３７２０－３７２４；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．１９９１ Ｅ
ｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２１：１３２３－１３２６を参照されたい）。

抗体は、可変領域又はその部分、例えばＣＤＲが非ヒト生物、例えばラット又はマウス
において生成されるものであり得る。キメラ、ＣＤＲ移植及びヒト化抗体は、本発明に含
まれる。非ヒト生物、例えばラット又はマウスにおいて生成され、続いて例えばヒトにお
ける抗原性を低減する可変フレームワーク又は定常領域において改変された抗体は、本発
明に含まれる。

キメラ抗体は、当技術分野において知られる組換えＤＮＡ技術によって作製され得る（
Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．の国際特許公開ＰＣＴ／米国特許第８６／０２２６９号
明細書；Ａｋｉｒａ，ｅｔ ａｌ．の欧州特許出願公開第１８４，１８７号明細書；Ｔａ
ｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．の欧州特許出願公開第１７１，４９６号明細書；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ
ｅｔ ａｌ．の欧州特許出願公開第１７３，４９４号明細書；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ ｅ
ｔ ａｌ．の国際出願国際公開第８６／０１５３３号パンフレット；Ｃａｂｉｌｌｙ ｅ
ｔ ａｌ．の米国特許第４，８１６，５６７号明細書；Ｃａｂｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．の
欧州特許出願公開第１２５，０２３号明細書；Ｂｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８８
Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１－１０４３）；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｐ
ＮＡＳ ８４：３４３９－３４４３；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．１３９：３５２１－３５２６；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．（１９８７）ＰＮＡＳ ８４
：２１４－２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．
４７：９９９－１００５；Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ ３１４：
４４６－４４９；及びＳｈａｗ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ
Ｉｎｓｔ．８０：１５５３－１５５９を参照されたい）。

ヒト化又はＣＤＲグラフト抗体は、少なくとも１つ又は２つ、しかし概して３つ全ての
レシピエントＣＤＲ（重鎖及び／又は軽鎖免疫グロブリン鎖の）がドナーＣＤＲによって
置き換えられたものを有することになる。抗体は、非ヒトＣＤＲの少なくとも一部分によ
って置き換えられ得るか、又はＣＤＲの一部のみが非ヒトＣＤＲによって置き換えられ得
る。ヒト化抗体がＰＤ－１に結合するのに必要な数のＣＤＲを置き換えるのみでよい。好
ましくは、ドナーがげっ歯類抗体、例えばラット又はマウス抗体となり、レシピエントが
ヒトフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークとなるであろう。典型的には、
ＣＤＲを提供する免疫グロブリンが「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを提供する免疫
グロブリンが「アクセプター」と呼ばれる。一実施形態において、ドナー免疫グロブリン
は、非ヒト（例えば、げっ歯類）である。アクセプターフレームワークは、天然に存在す
る（例えば、ヒト）フレームワーク若しくはンセンサスフレームワーク又はそれと約８５
％以上、好ましくは９０％、９５％、９９％以上同一の配列である。

本明細書で使用されるとき、用語「コンセンサス配列」は、関連する配列のファミリー
において最も頻繁に出現するアミノ酸（又はヌクレオチド）から形成される配列を指す（
例えば、Ｗｉｎｎａｋｅｒ，Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｌｏｎｅｓ（Ｖｅｒｌａｇ
ｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ １９８７を参照され
たい）。タンパク質のファミリーにおいて、コンセンサス配列中の各位置は、ファミリー
におけるその位置で最も頻繁に出現するアミノ酸によって占められる。２つのアミノ酸が
同等の頻度で出現する場合、いずれかがコンセンサス配列に含まれ得る。「コンセンサス
フレームワーク」は、コンセンサス免疫グロブリン配列中のフレームワーク領域を指す。

抗体は、当技術分野で知られる方法によってヒト化され得る（例えば、その全ての内容
が参照により本明細書に援用されるＭｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ２２９：１２０２－１２０７，Ｏｉ ｅｔ ａｌ．による１９８６，ＢｉｏＴｅｃ
ｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４及びＱｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．による米国特許第５，５８５
，０８９号明細書，米国特許第５，６９３，７６１号明細書及び米国特許第５，６９３，
７６２号明細書を参照されたい）。

ヒト化又はＣＤＲ移植抗体は、ＣＤＲ移植又はＣＤＲ置換によって作製され得、ここで
、免疫グロブリン鎖の１つ、２つ又は全てのＣＤＲが置き換えられ得る。例えば、全ての
内容が参照により明示的に本明細書に援用される米国特許第５，２２５，５３９号明細書
；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．１９８６ Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５５２－５２５；Ｖｅｒ
ｈｏｅｙａｎ ｅｔ ａｌ．１９８８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４；Ｂｅｉｄｌ
ｅｒ ｅｔ ａｌ．１９８８ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３－４０６０；Ｗｉ
ｎｔｅｒの米国特許第５，２２５，５３９号明細書を参照されたい。Ｗｉｎｔｅｒは、本
発明のヒト化抗体を作製するために使用され得るＣＤＲ移植法を記載し（１９８７年３月
２６日に出願された英国特許出願公開第２１８８６３８Ａ号明細書；Ｗｉｎｔｅｒの米国
特許第５，２２５，５３９号明細書）、この内容は、参照により明示的に援用される。

特定のアミノ酸が置換、欠失又は付加されたヒト化抗体も本発明の範囲内である。ドナ
ーからアミノ酸を選択するための基準は、内容が参照により本明細書に援用される米国特
許第５，５８５，０８９号明細書、例えば米国特許第５，５８５，０８９号明細書のカラ
ム１２～１６、例えば米国特許第５，５８５，０８９号明細書のカラム１２～１６におい
て記載される。ヒト化抗体に関する他の技術は、１９９２年１２月２３日に公開されたＰ
ａｄｌａｎ ｅｔ ａｌ．の欧州特許出願公開第５１９５９６Ａ１号明細書において記載
される。

抗体分子は、一本鎖抗体であり得る。一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）は、操作され得る（例え
ば、Ｃｏｌｃｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ
８８０：２６３－８０；及びＲｅｉｔｅｒ，Ｙ．（１９９６）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ ２：２４５－５２を参照されたい）。一本鎖抗体が二量体化又は多量体化され
て、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに対する特異性を有する多価抗体が作製され
得る。

更に他の実施形態において、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、Ｉ
ｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ及びＩｇＥの重鎖定常領域から選択される
、特に例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４の（例えば、ヒト）重鎖定常領
域から選択される重鎖定常領域を有する。別の実施形態において、抗体分子は、例えば、
カッパ又はラムダの（例えば、ヒト）軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する
。定常領域は、改変、例えば変異されて、抗体の特性が修飾され得る（例えば、Ｆｃ受容
体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能及び／又は補体
機能の１つ以上を増大又は低減する）。一実施形態において、抗体は、エフェクター機能
を有し、且つ補体を固定することができる。他の実施形態において、抗体は、エフェクタ
ー細胞を動員しないか又は補体を固定しない。別の実施形態において、抗体は、Ｆｃ受容
体に結合する能力が低減されているか又はその能力を有しない。例えば、それは、Ｆｃ受
容体への結合を促進しないアイソタイプ若しくはサブタイプ、断片又は他の変異体であり
、例えば、それは、変異誘発されているか又は欠失されたＦｃ受容体結合領域を有する。

抗体定常領域を改変するための方法は、当技術分野で知られている。機能が改変された
、例えば細胞上のＦｃＲ又は補体のＣ１成分などのエフェクターリガンドに対する親和性
が改変された抗体は、抗体の定常部分における少なくとも１つのアミノ酸残基を異なる残
基で置き換えることによって作製され得る（例えば、全ての内容が参照により本明細書に
援用される欧州特許出願公開第３８８，１５１Ａ１号明細書、米国特許第５，６２４，８
２１号明細書及び米国特許第５，６４８，２６０号明細書を参照されたい）。類似のタイ
プの改変が記載され得、これは、マウス又は他の種の免疫グロブリンに適用された場合、
これらの機能が低減又は除去されるであろう。

抗体分子は、別の機能性分子（例えば、別のペプチド又はタンパク質）に誘導体化され
得るか又は連結され得る。本明細書で使用されるとき、「誘導体化された」抗体分子は、
修飾されているものである。誘導体化の方法としては、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、
毒素、酵素又はビオチンなどの親和性リガンドの付加が挙げられるが、これらに限定され
ない。従って、本発明の抗体分子は、免疫付着分子を含む、本明細書に記載される誘導体
化され且つ他の方法で修飾された形態の抗体を含むことが意図される。例えば、抗体分子
は、別の抗体（例えば、二重特異性抗体又はダイアボディ）、検出可能な薬剤、細胞傷害
性薬剤、医薬品及び／又は別の分子（ストレプトアビジンコア領域又はポリヒスチジンタ
グなど）を有する抗体若しくは抗体部分の会合を媒介できるタンパク質若しくはペプチド
など、１つ以上の他の分子実体に（化学的カップリング、遺伝的融合、非共有結合性の会
合又は別の方法によって）機能的に連結され得る。

誘導体化された抗体分子の１つのタイプは、（同じタイプ又は例えば二重特異性抗体を
生成する異なるタイプの）２つ以上の抗体を架橋することによって作製される。好適な架
橋剤としては、適切なスペーサー（例えば、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシ
スクシンイミドエステル）によって隔てられた２つの別個の反応性基を有するヘテロ二機
能性又はホモ二機能性（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）であるものが挙げられ
る。このようなリンカーは、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒｏｃ
ｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌから入手可能である。

抗体分子は、別の分子実体、通常標識又は治療（例えば、細胞傷害性又は細胞増殖抑制
性）薬剤又は部分にコンジュゲートされ得る。放射性同位体は、診断又は治療適用におい
て使用され得る。抗ＰＳＭＡ抗体に結合され得る放射性同位体としては、α－、β－又は
γ－放射体又はβ－及びγ－放射体が挙げられるが、これらに限定されない。かかる放射
性同位体としては、ヨウ素（^１３１Ｉ又は^１２５Ｉ）、イットリウム（^９０Ｙ）、ルテチ
ウム（^１７７Ｌｕ）、アクチニウム（^２２５Ａｃ）、プラセオジム、アスタチン（^２１１
Ａｔ）、レニウム（^１８６Ｒｅ）、ビスマス（^２１２Ｂｉ又は^２１３Ｂｉ）、インジウム
（^１１１Ｉｎ）、テクネチウム（^９９ｍＴｃ）、リン（^３２Ｐ）、ロジウム（^１８８Ｒｈ
）、硫黄（３５Ｓ）、炭素（^１４Ｃ）、トリチウム（^３Ｈ）、クロム（^５１Ｃｒ）、塩素
（^３６Ｃｌ）、コバルト（^５７Ｃｏ又は^５８Ｃｏ）、鉄（^５９Ｆｅ）、セレン（^７５Ｓｅ
）又はガリウム（^６７Ｇａ）が挙げられるが、これらに限定されない。治療剤として有用
な放射性同位体としては、イットリウム（^９０Ｙ）、ルテチウム（^１７７Ｌｕ）、アクチ
ニウム（^２２５Ａｃ）、プラセオジム、アスタチン（^２１１Ａｔ）、レニウム（^１８６Ｒ
ｅ）、ビスマス（^２１２Ｂｉ又は^２１３Ｂｉ）及びロジウム（^１８８Ｒｈ）が挙げられる
。例えば、診断に使用するための、標識として有用な放射性同位体としては、ヨウ素（^１
３１Ｉ又は^１２５Ｉ）、インジウム（^１１１Ｉｎ）、テクネチウム（^９９ｍＴｃ）、リン
（^３２Ｐ）、炭素（^１４Ｃ）及びトリチウム（^３Ｈ）又は上に列挙された治療用同位体の
１つ以上が挙げられる。

本発明は、放射性標識抗体分子及びその標識方法を提供する。一実施形態では、抗体分
子を標識する方法が開示される。その方法は、抗体分子をキレート剤と接触させて、それ
によりコンジュゲート抗体を作製することを含む。コンジュゲート抗体を放射性同位体、
例えば１１１インジウム、９０イットリウム及び１７７ルテチウムで放射性標識して、そ
れにより標識抗体分子を作製する。

上記のとおり、抗体分子は、治療剤にコンジュゲートされ得る。治療的に活性な放射性
同位体は、既に記載されている。他の治療剤の例としては、タキソール、サイトカラシン
Ｂ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポ
シド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン
、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイ
シンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン
、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、マイタンシノイド、例えばマイタ
ンシノール（米国特許第５，２０８，０２０号明細書を参照されたい）、ＣＣ－１０６５
（米国特許第５，４７５，０９２号明細書、同第５，５８５，４９９号明細書、同第５，
８４６，５４５号明細書を参照されたい）及びその類似体又は相同体が挙げられる。治療
剤としては、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオ
グアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルデカルバジン）、アルキル化剤（例えば、
メクロレタミン、チオエパクロラムブシル（ｔｈｉｏｅｐａ ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ
）、ＣＣ－１０６５、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮ
Ｕ）、シクロトスファミド（ｃｙｃｌｏｔｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ブスルファン、ジブ
ロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ及びｃｉｓ－ジクロロジアミ
ン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシ
ン（以前はダウノマイシン）及びドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシ
ン（以前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン及びアントラマイシン
（ＡＭＣ））並びに有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソ
ール及びマイタンシノイド）が挙げられるが、これらに限定されない。

多重特異性抗体分子
ある実施形態において、抗体分子は、多重特異性抗体分子であり、例えば、それは、複
数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、その複数のうちの第１の免疫グロブリン可
変ドメイン配列は、第１のエピトープに対する結合特異性を有し、その複数のうちの第２
の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第２のエピトープに対する結合特異性を有する。
ある実施形態において、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原、例えば同じタンパク質
（又は多量体タンパク質のサブユニット）上にある。ある実施形態において、第１及び第
２のエピトープは、重複する。ある実施形態において、第１及び第２のエピトープは、重
複しない。ある実施形態において、第１及び第２のエピトープは、異なる抗原、例えば異
なるタンパク質（又は多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。ある実施形態
において、多重特異性抗体分子は、第３、第４又は第５の免疫グロブリン可変ドメインを
含む。ある実施形態において、多重特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子、三重特異性
抗体分子又は四重特異性抗体分子である。

ある実施形態において、ガレクチン阻害剤は、多重特異性抗体分子である。ある実施形
態において、多重特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体は、２
つ以下の抗原に対する特異性を有する。二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対す
る結合特異性を有する第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列及び第２のエピトープに対
する結合特異性を有する第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列によって特徴付けられる
。ある実施形態において、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原、例えば同じタンパク
質（又は多量体タンパク質のサブユニット）上にある。ある実施形態において、第１及び
第２のエピトープは、重複する。ある実施形態において、第１及び第２のエピトープは、
重複しない。ある実施形態において、第１及び第２のエピトープは、異なる抗原、例えば
異なるタンパク質（又は多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。ある実施形
態において、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖
可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列並びに第２のエピトープに対する結合特異性
を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列を含む。ある実施形態において
、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体及び第２
のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体を含む。ある実施形態において、二重特
異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体若しくはその断片
及び第２のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体又はその断片を含む。ある実施
形態において、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有するｓ
ｃＦｖ若しくはその断片及び第２のエピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖ又は
その断片を含む。ある実施形態において、ガレクチン阻害剤は、二重特異性抗体分子であ
る。ある実施形態において、第１のエピトープは、ガレクチン－１上に位置し、第２のエ
ピトープは、ガレクチン－３上に位置する。

二重特異性又はヘテロ二量体抗体分子を作製するためのプロトコルは、当技術分野にお
いて知られており；例えば、米国特許第５７３１１６８号明細書に記載される「ノブイン
ホール」法；例えば、国際公開第０９／０８９００４号パンフレット、国際公開第０６／
１０６９０５号パンフレット及び国際公開第２０１０／１２９３０４号パンフレットに記
載されるとおりの静電ステアリングＦｃ対形成；例えば、国際公開第０７／１１０２０５
号パンフレットに記載されるとおりの鎖交換操作ドメイン（ＳＥＥＤ）ヘテロ二量体形成
；例えば、国際公開第０８／１１９３５３号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１
７４６号パンフレット及び国際公開第２０１３／０６０８６７号パンフレットに記載され
るとおりのＦａｂアーム交換；例えば、米国特許第４４３３０５９号明細書に記載される
とおり、例えばアミン反応性基及びスルフヒドリル反応性基を有するヘテロ二官能性試薬
を使用して二重特異性構造を作製する抗体架橋による二重の抗体コンジュゲート；例えば
、米国特許第４４４４８７８号明細書に記載されるとおり、２つの重鎖間のジスルフィド
結合の還元及び酸化のサイクルにより異なる抗体から半抗体（重－軽鎖対又はＦａｂ）を
組み合わせることによって作製される二重特異性抗体決定基；例えば、米国特許第５２７
３７４３号明細書に記載されるとおりの三機能性抗体、例えばスルフヒドリル（ｓｕｌｆ
ｈｄｒｙｌ）反応性基を介して架橋された３つのＦａｂ’断片；例えば、米国特許第５５
３４２５４号明細書に記載されるとおりの生合成結合タンパク質、例えばＣ末端鎖を介し
て、好ましくはジスルフィド又はアミン反応性の化学的架橋を介して架橋されたｓｃＦｖ
の対；例えば、米国特許第５５８２９９６号明細書に記載されるとおりの、二機能性抗体
、例えば定常ドメインを置き換えたロイシンジッパー（例えば、ｃ－ｆｏｓ及びｃ－ｊｕ
ｎ）を介して二量体化された異なる結合特異性を有するＦａｂ断片；例えば、米国特許第
５５９１８２８号明細書に記載されるとおりの二重特異性及びオリゴ特異性一価並びにオ
リゴ価受容体、例えば一方の抗体のＣＨ１領域と、通常、軽鎖と会合した他方の抗体のＶ
Ｈ領域との間でポリペプチドスペーサーを介して連結された２つの抗体（２つのＦａｂ断
片）のＶＨ－ＣＨ１領域；例えば、米国特許第５６３５６０２号明細書に記載されるとお
りの二重特異性ＤＮＡ抗体コンジュゲート、例えばＤＮＡの二重鎖の断片を介する抗体又
はＦａｂ断片の架橋；例えば、米国特許第５６３７４８１号明細書に記載されるとおりの
二重特異性融合タンパク質、例えば間に親水性のらせん状ペプチドリンカーを有する２つ
のｓｃＦｖ及び完全な定常領域を含有する発現コンストラクト；例えば、米国特許第５８
３７２４２号明細書に記載されるとおりの多価及び多重特異性結合タンパク質、例えば一
般にダイアボディと呼ばれるＩｇ重鎖可変領域の結合領域を有する第１のドメイン及びＩ
ｇ軽鎖可変領域の結合領域を有する第２のドメインを有するポリペプチドの二量体（二重
特異性、三重特異性又は四重特異性分子を生成する高次構造も開示される）；例えば、米
国特許第５８３７８２１号明細書に記載されるとおりの、二量体化されて二重特異性／多
価分子を形成できる、ペプチドスペーサーにより抗体ヒンジ領域及びＣＨ３領域に更に結
合された、連結されたＶＬ及びＶＨ鎖を有するミニボディコンストラクト；二量体を形成
して二重特異性ダイアボディを形成できる、いずれかの向きで短ペプチドリンカー（例え
ば、５又は１０アミノ酸）により連結された又はリンカーを全く有しないで連結されたＶ
Ｈ及びＶＬドメイン；例えば、米国特許第５８４４０９４号明細書に記載されるとおりの
三量体及び四量体；例えば、米国特許第５８６４０１９号明細書に記載されるとおりの一
連のＦＶ（又はｓｃＦｖ）を形成するＶＬドメインとＣ末端で更に会合した架橋可能な基
を伴ってペプチド結合により結合されたＶＨドメイン（又はファミリーメンバーにおける
ＶＬドメイン）の連なり；並びに例えば、米国特許第５８６９６２０号明細書に記載され
るとおりの、例えばｓｃＦｖ又はダイアボディタイプの形式の両方を用いてホモ二価、ヘ
テロ二価、三価及び四価構造を形成する非共有結合性又は化学的架橋を介して多価構造に
複合させられるペプチドリンカーを介して連結したＶＨ及びＶＬドメインの両方を有する
一本鎖結合ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。追加の例示的な多重特
異性及び二重特異性分子並びにそれを作製する方法は、例えば、米国特許第５９１０５７
３号明細書、米国特許第５９３２４４８号明細書、米国特許第５９５９０８３号明細書、
米国特許第５９８９８３０号明細書、米国特許第６００５０７９号明細書、米国特許第６
２３９２５９号明細書、米国特許第６２９４３５３号明細書、米国特許第６３３３３９６
号明細書、米国特許第６４７６１９８号明細書、米国特許第６５１１６６３号明細書、米
国特許第６６７０４５３号明細書、米国特許第６７４３８９６号明細書、米国特許第６８
０９１８５号明細書、米国特許第６８３３４４１号明細書、米国特許第７１２９３３０号
明細書、米国特許第７１８３０７６号明細書、米国特許第７５２１０５６号明細書、米国
特許第７５２７７８７号明細書、米国特許第７５３４８６６号明細書、米国特許第７６１
２１８１号明細書、米国特許出願公開第２００２／００４５８７Ａ１号明細書、米国特許
出願公開第２００２／０７６４０６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００２／１０３
３４５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００３／２０７３４６Ａ１号明細書、米国特
許出願公開第２００３／２１１０７８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４／２１
９６４３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４／２２０３８８Ａ１号明細書、米国
特許出願公開第２００４／２４２８４７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／０
０３４０３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／００４３５２Ａ１号明細書、米
国特許出願公開第２００５／０６９５５２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／
０７９１７０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１００５４３Ａ１号明細書、
米国特許出願公開第２００５／１３６０４９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５
／１３６０５１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１６３７８２Ａ１号明細書
、米国特許出願公開第２００５／２６６４２５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００
６／０８３７４７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／１２０９６０Ａ１号明細
書、米国特許出願公開第２００６／２０４４９３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２０
０６／２６３３６７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／００４９０９Ａ１号明
細書、米国特許出願公開第２００７／０８７３８１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２
００７／１２８１５０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／１４１０４９Ａ１号
明細書、米国特許出願公開第２００７／１５４９０１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第
２００７／２７４９８５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／０５０３７０Ａ１
号明細書、米国特許出願公開第２００８／０６９８２０Ａ１号明細書、米国特許出願公開
第２００８／１５２６４５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／１７１８５５Ａ
１号明細書、米国特許出願公開第２００８／２４１８８４Ａ１号明細書、米国特許出願公
開第２００８／２５４５１２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／２６０７３８
Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１３０１０６Ａ１号明細書、米国特許出願
公開第２００９／１４８９０５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１５５２７
５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１６２３５９Ａ１号明細書、米国特許出
願公開第２００９／１６２３６０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１７５８
５１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１７５８６７Ａ１号明細書、米国特許
出願公開第２００９／２３２８１１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２３４
１０５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２６３３９２Ａ１号明細書、米国特
許出願公開第２００９／２７４６４９Ａ１号明細書、欧州特許出願公開第３４６０８７Ａ
２号明細書、国際公開第００／０６６０５Ａ２号パンフレット、国際公開第０２／０７２
６３５Ａ２号パンフレット、国際公開第０４／０８１０５１Ａ１号パンフレット、国際公
開第０６／０２０２５８Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７／０４４８８７Ａ２号
パンフレット、国際公開第２００７／０９５３３８Ａ２号パンフレット、国際公開第２０
０７／１３７７６０Ａ２号パンフレット、国際公開第２００８／１１９３５３Ａ１号パン
フレット、国際公開第２００９／０２１７５４Ａ２号パンフレット、国際公開第２００９
／０６８６３０Ａ１号パンフレット、国際公開第９１／０３４９３Ａ１号パンフレット、
国際公開第９３／２３５３７Ａ１号パンフレット、国際公開第９４／０９１３１Ａ１号パ
ンフレット、国際公開第９４／１２６２５Ａ２号パンフレット、国際公開第９５／０９９
１７Ａ１号パンフレット、国際公開第９６／３７６２１Ａ２号パンフレット、国際公開第
９９／６４４６０Ａ１号パンフレットにおいて見出される。上で参照した出願の内容は、
全体として参照により本明細書に援用される。

他の実施形態において、抗ガレクチン、例えば抗ガレクチン－１又は抗ガレクチン－３
抗体分子（例えば、単一特異性、二重特異性又は多重特異性抗体分子）は、別のパートナ
ー、例えばタンパク質、例えば融合分子、例えば融合タンパク質として共有結合的に連結
、例えば融合される。一実施形態において、二重特異性抗体分子は、第１の標的（例えば
、ガレクチン－１）に対する第１の結合特異性、第２の標的（例えば、ガレクチン－３）
に対する第２の結合特異性を有する。

本発明は、前述の抗体分子をコードする単離核酸分子、そのベクター及び宿主細胞を提
供する。核酸分子としては、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ及びｃＤＮＡが挙げられるが、これら
に限定されない。

癌免疫治療剤
選択されたＰＤ－１阻害剤
プログラム死１（ＰＤ－１）タンパク質は、Ｔ細胞制御因子の拡張ＣＤ２８／ＣＴＬＡ
－４ファミリーの阻害性メンバーである（Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｃ
ｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４：３９１７７９－８２；Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ
ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０：７１１－８）。ＰＤ－１のための２
つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）が同定されてお
り、これは、ＰＤ－１への結合時にＴ細胞活性化を下方制御することが示されている（Ｆ
ｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２：１０２７－３４
；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：６３４
－４３）。ＰＤ－Ｌ１は、様々なヒト癌において富んでいる（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（
２００２）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．８：７８７－９）。

ＰＤ－１は、ＴＣＲシグナルを負に調節する免疫阻害タンパク質として知られる（Ｉｓ
ｈｉｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．（１９９２）ＥＭＢＯ Ｊ．１１：３８８７－３８９５；Ｂ
ｌａｎｋ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（Ｅｐｕｂ ２００６ Ｄｅｃ．２９）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉ
ｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５６（５）：７３９－７４５）。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相
互作用は、例えば、腫瘍浸潤リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体媒介性増殖の減少及び／又は
癌細胞による免疫回避をもたらすことが可能な免疫チェックポイントとして作用すること
ができる（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８１：２８１－７
；Ｂｌａｎｋ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｔｈｅｒ．５４：３０７－３１４；Ｋｏｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ
．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：５０９４－１００）。ＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ
－Ｌ２との局所的相互作用を阻害することにより免疫抑制を逆転させることが可能であり
；その効果は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との相互作用も遮断される場合に相加的である（Ｉ
ｗａｉ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
９９：１２２９３－７；Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１
７０：１２５７－６６）。

特定の実施形態において、本明細書に記載される組み合わせは、ＰＤ－１阻害剤を含む
。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ペ
ムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、デュルバ
ロマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥ
ＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８
０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（
Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）又はＡＭＰ－２２４（Ａｍｐ
ｌｉｍｍｕｎｅ）から選択される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ
００１である。ＰＤＲ００１は、スパルタリズマブとしても知られる。

例示的なＰＤ－１阻害剤
一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子である。一実施形態にお
いて、ＰＤ－１阻害剤は、全体として参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌ
ｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の２０
１５年７月３０日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に
おいて記載される抗ＰＤ－１抗体分子である。一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体
分子は、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）である。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、表１に示されるか（例えば、表１に開示
されるＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ又はＢＡＰ０４９クローン－Ｂの重鎖及び軽鎖可変領
域配列から）、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列
を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１、２、３、４、５又は６つの相補性
決定領域（ＣＤＲ）（又は一括して全てのＣＤＲ）を含む。一部の実施形態において、Ｃ
ＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表１において記載されるとおり）に従う。一部の実施
形態において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表１において記載されるとおり
）に従う。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方（
例えば、表１において記載されるとおり）の組み合わされたＣＤＲ定義に従う。一実施形
態において、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組み合わせは、
アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ（配列番号５４１）を含む。一実施形態において、Ｃ
ＤＲの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化
、例えば表１において示されるか、又は表１において示されるヌクレオチド配列によって
コードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠
失を有する。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、それぞれ表１に開示される配列番号５０
１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番
号５０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号５１
０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番
号５１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

一実施形態において、抗体分子は、それぞれ表１に開示される配列番号５２４のヌクレ
オチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号５２５のヌクレオチド配列によ
ってコードされるＶＨＣＤＲ２及び配列番号５２６のヌクレオチド配列によってコードさ
れるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号５２９のヌクレオチド配列によってコード
されるＶＬＣＤＲ１、配列番号５３０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤ
Ｒ２及び配列番号５３１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶ
Ｌを含む。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列又は配列
番号５０６と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一であるアミノ酸配列
を含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５２０のアミ
ノ酸配列又は配列番号５２０と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一な
アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号
５１６のアミノ酸配列又は配列番号５１６と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９
％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子
は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号５２０のアミノ酸配列を含む
ＶＬを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配
列を含むＶＨ及び配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。

一実施形態において、抗体分子は、配列番号５０７のヌクレオチド配列又は配列番号５
０７と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によっ
てコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号５２１若しくは
５１７のヌクレオチド配列又は配列番号５２１若しくは５１７と少なくとも８５％、９０
％、９５％又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一
実施形態において、抗体分子は、配列番号５０７のヌクレオチド配列によってコードされ
るＶＨ及び配列番号５２１又は５１７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含
む。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列又は配列
番号５０８と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含
む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５２２のアミノ酸
配列又は配列番号５２２と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なアミ
ノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５１８の
アミノ酸配列又は配列番号５１８と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同
一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列
番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号５２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含
む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列を含む
重鎖及び配列番号５１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

一実施形態において、抗体分子は、配列番号５０９のヌクレオチド配列又は配列番号５
０９と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によっ
てコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号５２３若しくは
５１９のヌクレオチド配列又は配列番号５２３若しくは５１９と少なくとも８５％、９０
％、９５％又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一
実施形態において、抗体分子は、配列番号５０９のヌクレオチド配列によってコードされ
る重鎖及び配列番号５２３又は５１９のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含
む。

本明細書に記載される抗体分子は、全体として参照により援用される米国特許出願公開
第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって
作製され得る。

一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、
約３００ｍｇ～約４００ｍｇ）の用量で投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１
阻害剤は、３週間に１回投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、４週
間に１回投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、約２００ｍｇ～約４
００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量で３週間に１回投与される。更に他の実施形態
において、ＰＤ－１阻害剤は、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の
用量で４週間に１回投与される。

一部の実施形態において、組み合わせは、ＰＤ－１阻害剤、例えばＰＤＲ００１及びＴ
ＧＦ－β阻害剤、例えばＮＩＳ７９３を含む。一部の実施形態において、組み合わせは、
例えば、膵臓癌を処置するための治療有効量で対象に投与される。

一部の実施形態において、組み合わせは、ＰＤ－１阻害剤、例えばＰＤＲ００１及びＴ
ＬＲ７アゴニスト、例えばＬＨＣ１６５を含む。一部の実施形態において、組み合わせは
、例えば、膵臓癌を処置するための治療有効量で対象に投与される。一部の実施形態にお
いて、ＴＬＲ７アゴニスト、例えばＬＨＣ１６５は、腫瘍内注射を介して投与される。

一部の実施形態において、組み合わせは、ＰＤ－１阻害剤、例えばＰＤＲ００１及びア
デノシン受容体アンタゴニスト、例えばＰＢＦ５０９（ＮＩＲ１７８）を含む。一部の実
施形態において、組み合わせは、例えば、膵臓癌を処置するための治療有効量で対象に投
与される。

一部の実施形態において、組み合わせは、ＰＤ－１阻害剤、例えばＰＤＲ００１及びポ
ーキュパインの阻害剤、例えばＷＮＴ９７４を含む。一部の実施形態において、組み合わ
せは、例えば、膵臓癌を処置するための治療有効量で対象に投与される。

一部の実施形態において、組み合わせは、ＰＤ－１阻害剤、例えばＰＤＲ００１及びＡ
２ａＲアンタゴニスト、例えばＰＢＦ５０９（ＮＩＲ１７８）を含む。一部の実施形態に
おいて、組み合わせは、例えば、ＣＲＣ又は胃癌を処置するための治療有効量で対象に投
与される。理論に束縛されるものではないが、ＰＤ－１阻害剤、例えばＰＤＲ００１及び
Ａ２ａＲアンタゴニスト、例えばＰＢＦ５０９（ＮＩＲ１７８）を含む組み合わせは、抗
ＰＤ－１阻害剤の有効性の増大をもたらし得ると考えられる。一部の実施形態において、
ＰＤ－１阻害剤、例えばＰＤＲ００１及びＡ２ａＲアンタゴニスト、例えばＰＢＦ５０９
（ＮＩＲ１７８）の組み合わせは、ＣＲＣ腫瘍の退縮をもたらす。

一部の実施形態において、組み合わせは、ＰＤ－１阻害剤、例えばＰＤＲ００１及びＰ
Ｄ－Ｌ１阻害剤、例えばＦＡＺ０５３を含む。一部の実施形態において、組み合わせは、
例えば、乳癌、例えば三種陰性乳癌を処置するための治療有効量で対象に投与される。

他の例示的なＰＤ－１阻害剤
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ランブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、Ｍ
Ｋ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５又はＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても知られ
るペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）である。ペムブロリズマブ及び他の抗ＰＤ－１
抗体は、全体として参照により援用されるＨａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎ
ｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３
４－４４、米国特許第８，３５４，５０９号明細書及び国際公開第２００９／１１４３３
５号パンフレットに開示される。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば、
表２に開示されるとおりのペムブロリズマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全て
のＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＣＴ－０１１としても知られるピディリ
ズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）である。ピディリズマブ及び他の抗ＰＤ－１抗体は、全体と
して参照により援用されるＲｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｉ
ｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ３４（５）：４０９－１８、米国特許第７，６９５，７１５
号明細書、米国特許第７，３３２，５８２号明細書及び米国特許第８，６８６，１１９号
明細書に開示される。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば、表２に開示
されるとおりのピディリズマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列
）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、デュルバロマブである。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、アテゾリズマブである。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、アベルマブである。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＭＰ－５１４としても知られるＭＥＤ
Ｉ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ－１抗体は
、全体として参照により援用される米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開
第２０１２／１４５４９３号パンフレットに開示される。一実施形態において、抗ＰＤ－
１抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配
列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ
）である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０のＣＤＲ配列
の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖
若しくは軽鎖配列を含む。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ
）である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１のＣＤ
Ｒ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又
は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７又はＢＧＢ－１０８（
Ｂｅｉｇｅｎｅ）である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１
７又はＢＧＢ－１０８のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖
若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ０１２１０又はＳＨＲ－１
２１０としても知られるＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。一実施形態にお
いて、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括
して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含
む。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＮＢ０１１としても知られるＴＳＲ－
０４２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＴＳＲ－
０４２のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可
変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。

更なる既知の抗ＰＤ－１抗体としては、例えば、全体として参照により援用される国際
公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パ
ンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／
１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際
公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パ
ンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号
明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細
書及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書において記載されるものが挙げられる。

一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体の１つ
と同じＰＤ－１上のエピトープと結合について競合し、且つ／又はそれに結合する抗体で
ある。

一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、全体として参照により援用される米
国特許第８，９０７，０５３号明細書に記載されるとおりのＰＤ－１シグナル伝達経路を
阻害するペプチドである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン（
例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１若し
くはＰＤ－Ｌ２の細胞外部分又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一
実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭＰ－２２４（例えば、全体として参照により
援用される国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／
０６６３４２号パンフレットに開示されるＢ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））で
ある。

追加の組み合わせ療法
ある実施形態において、組み合わせは、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ＰＤＲ００１）及び
ｍＴＯＲ阻害剤、例えばＲＡＤ００１（エベロリムスとしても知られる）を含む。一部の
実施形態において、組み合わせは、ＰＤＲ００１及びｍＴＯＲ阻害剤、例えばＲＡＤ００
１を含む。一部の実施形態において、組み合わせは、ＰＤＲ００１及びＲＡＤ００１を含
む。一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばＲＡＤ００１は、少なくとも０．
５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ又
は１０ｍｇの用量で週１回投与される。一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤、例え
ばＲＡＤ００１は、１０ｍｇの用量で週１回投与される。一部の実施形態において、ｍＴ
ＯＲ阻害剤、例えばＲＡＤ００１は、５ｍｇの用量で週１回投与される。一部の実施形態
において、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばＲＡＤ００１は、少なくとも０．５ｍｇ、１ｍｇ、２
ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ又は１０ｍｇの用量で
１日１回投与される。一部の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばＲＡＤ００１は
、０．５ｍｇの用量で１日１回投与される。一部の実施形態において、組み合わせは、例
えば、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば結腸直腸癌を処置するための治療有効
量で対象に投与される。

ＬＡＧ－３阻害剤
特定の実施形態において、本明細書に記載される組み合わせは、ＬＡＧ－３阻害剤を含
む。一部の実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）
、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）又はＴＳＲ－０
３３（Ｔｅｓａｒｏ）から選択される。

例示的なＬＡＧ－３阻害剤
一実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態
において、ＬＡＧ－３阻害剤は、全体として参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ
Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名
称の２０１５年９月１７日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号
明細書において開示されるとおりの抗ＬＡＧ－３抗体分子である。

一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、表５に示されるか（例えば、表５に開
示されるＢＡＰ０５０－クローン－Ｉ又はＢＡＰ０５０クローン－Ｊの重鎖及び軽鎖可変
領域配列から）、又は表５に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配
列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１、２、３、４、５又は６つの相補
性決定領域（ＣＤＲ）（又は一括して全てのＣＤＲ）を含む。一部の実施形態において、
ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表５において記載されるとおり）に従う。一部の実
施形態において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表５において記載されるとお
り）に従う。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方
（例えば、表５において記載されるとおり）の組み合わされたＣＤＲ定義に従う。一実施
形態において、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組み合わせは
、アミノ酸配列ＧＦＴＬＴＮＹＧＭＮ（配列番号７６６）を含む。一実施形態において、
ＣＤＲの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変
化、例えば表５において示されるか、又は表５において示されるヌクレオチド配列によっ
てコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は
欠失を有する。

一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、それぞれ表５に開示される配列番号７
０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列
番号７０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号７
１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列
番号７１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、それぞれ表５に開示される配列番号７
３６又は７３７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号７３８
又は７３９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２及び配列番号７４０又
は７４１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列
番号７４６又は７４７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、７４８又
は７４９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、７５０又は７５１のヌ
クレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。一実施形態におい
て、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、それぞれ表５に開示される配列番号７５８又は７３７のヌ
クレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号７５９又は７３９のヌクレ
オチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２及び配列番号７６０又は７４１のヌクレオ
チド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号７４６又は７４
７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、７４８又は７４９のヌクレオ
チド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、配列番号７５０又は７５１のヌクレオチド
配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。

一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列又は配
列番号７０６と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なアミノ酸配列を
含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７１８のアミ
ノ酸配列又は配列番号７１８と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一な
アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番
号７２４のアミノ酸配列又は配列番号７２４と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９
９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体
分子は、配列番号７３０のアミノ酸配列又は配列番号７３０と少なくとも８５％、９０％
、９５％又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗
ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号７１８の
アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番
号７２４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号７３０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む
。

一実施形態において、抗体分子は、配列番号７０７若しくは７０８のヌクレオチド配列
又は配列番号７０７若しくは７０８と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上
同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分
子は、配列番号７１９若しくは７２０のヌクレオチド配列又は配列番号７１９若しくは７
２０と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によっ
てコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７２５若しくは
７２６のヌクレオチド配列又は配列番号７２５若しくは７２６と少なくとも８５％、９０
％、９５％又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一
実施形態において、抗体分子は、配列番号７３１若しくは７３２のヌクレオチド配列又は
配列番号７３１若しくは７３２と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一
なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は
、配列番号７０７又は７０８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号
７１９又は７２０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態にお
いて、抗体分子は、配列番号７２５又は７２６のヌクレオチド配列によってコードされる
ＶＨ及び配列番号７３１又は７３２のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む
。

一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０９のアミノ酸配列又は配
列番号７０９と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なアミノ酸配列を
含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２１のアミ
ノ酸配列又は配列番号７２１と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一な
アミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番
号７２７のアミノ酸配列又は配列番号７２７と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９
９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体
分子は、配列番号７３３のアミノ酸配列又は配列番号７３３と少なくとも８５％、９０％
、９５％又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗
ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７２１の
アミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番
号７２７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７３３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む
。

一実施形態において、抗体分子は、配列番号７１６若しくは７１７のヌクレオチド配列
又は配列番号７１６若しくは７１７と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上
同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は
、配列番号７２２若しくは７２３のヌクレオチド配列又は配列番号７２２若しくは７２３
と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコ
ードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７２８若しくは７２
９のヌクレオチド配列又は配列番号７２８若しくは７２９と少なくとも８５％、９０％、
９５％又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施
形態において、抗体分子は、配列番号７３４若しくは７３５のヌクレオチド配列又は配列
番号７３４若しくは７３５と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なヌ
クレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配
列番号７１６又は７１７のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号７２
２又は７２３のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において
、抗体分子は、配列番号７２８又は７２９のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖
及び配列番号７３４又は７３５のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。

本明細書に記載される抗体分子は、全体として参照により援用される米国特許出願公開
第２０１５／０２５９４２０号明細書に記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって
作製され得る。

一部の実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤（例えば、本明細書に記載される抗ＬＡＧ
－３抗体分子）は、約３００～１０００ｍｇ、例えば約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約４
００ｍｇ～約８００ｍｇ又は約７００ｍｇ～約９００ｍｇの用量で投与される。実施形態
において、ＬＡＧ－３阻害剤は、週１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、
５週間に１回又は６週間に１回投与される。実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、３
週間に１回投与される。実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、４週間に１回投与され
る。他の実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば
、約４００ｍｇ）の用量で３週間に１回投与される。更に他の実施形態において、ＰＤ－
１阻害剤は、約７００ｍｇ～約９００ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の用量で４週間に１
回投与される。更に他の実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、約４００ｍｇ～約８０
０ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）の用量で４週間に１回投与される。

一部の実施形態において、組成物は、ＬＡＧ－３阻害剤、例えば本明細書に記載される
ＬＡＧ－３阻害剤及びＰＤ－１阻害剤、例えば本明細書に記載されるＰＤ－１阻害剤を含
む。一部の実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤及びＰＤ－１阻害剤の組み合わせは、固
形腫瘍、例えば乳癌、例えば三種陰性乳癌を有する対象に治療有効量で投与される。理論
に束縛されるものではないが、ＬＡＧ－３阻害剤及びＰＤ－１阻害剤を含む組み合わせは
、ＰＤ－１阻害剤単独の投与と比較して活性の増大を有すると考えられる。

一部の実施形態において、組成物は、ＬＡＧ－３阻害剤、例えば本明細書に記載される
ＬＡＧ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、例えば本明細書に記載されるＧＩＴＲアゴニス
ト及びＰＤ－１阻害剤、例えば本明細書に記載されるＰＤ－１阻害剤を含む。一部の実施
形態において、ＬＡＧ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト及びＰＤ－１阻害剤の組み合わせ
は、固形腫瘍、例えば乳癌、例えば三種陰性乳癌を有する対象に治療有効量で投与される
。一部の実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト及びＰＤ－１阻害剤
を含む組み合わせは、ＩＬ－２産生の増加をもたらし得る。

他の例示的なＬＡＧ－３阻害剤
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＢＭＳ９８６０１６としても知られる
ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－
９８６０１６及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、全体として参照により援用される国際公開第
２０１５／１１６５３９号パンフレット及び米国特許第９，５０５，８３９号明細書に開
示される。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、表６に開示されると
おりのＢＭＳ－９８６０１６のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）
、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。

一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）であ
る。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３のＣＤＲ配列の１つ
以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しく
は軽鎖配列を含む。

一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８
１（ＧＳＫ及びＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１及び他の抗ＬＡＧ－３
抗体は、全体として参照により援用される国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレ
ット及び米国特許第９，２４４，０５９号明細書に開示される。一実施形態において、抗
ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、表６に開示されるとおりのＩＭＰ７３１のＣＤＲ配列の
１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若
しくは軽鎖配列を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＧＳＫ２８３１
７８１のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可
変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。

一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭ
ｅｄ）である。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７６１のＣＤＲ配
列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重
鎖若しくは軽鎖配列を含む。

更なる既知の抗ＬＡＧ－３抗体としては、例えば、全体として参照により援用される国
際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、国際公開第２０１０／０１９５７０号
パンフレット、国際公開第２０１４／１４０１８０号パンフレット、国際公開第２０１５
／１１６５３９号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、国
際公開第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細
書、米国特許第９，５０５，８３９号明細書において記載されるものが挙げられる。

一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＬＡＧ－３抗体の
１つと同じＬＡＧ－３上のエピトープと結合について競合し、且つ／又はそれに結合する
抗体である。

一実施形態において、抗ＬＡＧ－３阻害剤は、例えば、全体として参照により援用され
る国際公開第２００９／０４４２７３号パンフレットにおいて開示される可溶性ＬＡＧ－
３タンパク質、例えばＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。

ＴＩＭ－３阻害剤
特定の実施形態において、本明細書に記載される組み合わせは、ＴＩＭ－３阻害剤を含
む。理論に束縛されるものではないが、ＴＩＭ－３はＴｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍ
ｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）データベースにおける腫瘍骨髄シグネチャーと相関し、正常
末梢血単核球（ＰＢＭＣ）上で最も豊富なＴＩＭ－３は骨髄細胞上に存在すると考えられ
る。ＴＩＭ－３は、単球、マクロファージ及び樹状細胞を含むが、これらに限定されない
ヒトＰＢＭＣにおける複数の骨髄サブセット上で発現される。

腫瘍純度の概算は、いくつかのＴＣＧＡ腫瘍試料（例えば、副腎皮質癌（ＡＣＣ）、膀
胱尿路上皮癌（ＢＬＣＡ）、浸潤性乳癌（ＢＲＣＡ）、子宮頸部扁平上皮癌及び子宮頸部
腺癌（ＣＥＳＣ）、大腸腺癌（ＣＯＡＤ）、多形膠芽腫（ＧＢＭ）、頭頸部扁平上皮癌（
ＨＮＳＣ）、腎臓嫌色素（ＫＩＣＨ）、腎明細胞癌（ＫＩＲＣ）、乳頭腎細胞癌（ＫＩＲ
Ｐ）、脳低悪性度神経膠腫（ＬＧＧ）、肝細胞癌（ＬＩＨＣ）、肺腺癌（ＬＵＡＤ）、肺
扁平上皮癌（ＬＵＳＣ）、卵巣漿液性嚢胞腺癌（ＯＶ）、前立腺腺癌（ＰＲＡＤ）、直腸
腺癌（ＲＥＡＤ）、皮膚黒色腫（ＳＫＣＭ）、甲状腺癌（ＴＨＣＡ）、子宮体部子宮内膜
癌（ＵＣＥＣ）及び子宮肉腫（ＵＣＳ）を含む）におけるＴＩＭ－３発現と負に相関し、
これは、腫瘍試料におけるＴＩＭ－３発現が腫瘍浸潤物に由来することを示唆している。

特定の実施形態において、組み合わせを使用して、腎臓癌（例えば、腎明細胞癌（ＫＩ
ＲＣ）又は乳頭腎細胞癌（ＫＩＲＰ））を処置する。他の実施形態において、組み合わせ
を使用して、脳腫瘍（例えば、脳低悪性度神経膠腫（ＬＧＧ）又は多形膠芽腫（ＧＢＭ）
）を処置する。一部の実施形態において、組み合わせを使用して、中皮腫（ＭＥＳＯ）を
処置する。一部の実施形態において、組み合わせを使用して、肉腫（ＳＡＲＣ）、肺腺癌
（ＬＵＡＤ）、膵臓腺癌（ＰＡＡＤ）又は肺扁平上皮癌（ＬＵＳＣ）を処置する。

理論に束縛されるものではないが、一部の実施形態において、免疫シグネチャーによる
指標をクラスター化することにより、本明細書に記載される組み合わせによって効果的に
処置され得る癌は、例えば、ＴＣＧＡ全体で７５番目のパーセンタイルを超える各指標に
おいて患者の割合を決定することによって同定され得ると考えられる。

一部の実施形態において、Ｔ細胞遺伝子シグネチャーは、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ３
Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＣＸＣＲ６、ＧＺＭＫ、ＰＹＨＩＮ１、
ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＳＩＲＰＧ又はＴＲＡＴ１の１つ以上（例えば、全て）の発現を含む。

一部の実施形態において、骨髄遺伝子シグネチャーは、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、Ｌ
ＩＬＲＢ４、ＩＴＧＡＭ又はＣＤ１６３の１つ以上（例えば、全て）の発現を含む。

一部の実施形態において、ＴＩＭ－３遺伝子シグネチャーは、ＨＡＶＣＲ２、ＡＤＧＲ
Ｇ１、ＰＩＫ３ＡＰ１、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＰＲＦ１、ＣＤ８Ａ、ＮＫＧ７又はＫＬＲ
Ｋ１の１つ以上（例えば、全て）の発現を含む。

理論に束縛されるものではないが、一部の実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤、例え
ばＭＢＧ４５３は、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＰＤ－１阻害剤、例え
ばＰＤＲ００１と相乗作用を示すと考えられる。一部の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１及
びＴＩＭ－３の阻害は、癌のマウスモデルにおいて腫瘍減少及び生存をもたらす。一部の
実施形態において、ＰＤ－Ｌ１及びＬＡＧ－３の阻害は、癌のマウスモデルにおいて腫瘍
減少及び生存をもたらす。

一部の実施形態において、組み合わせを使用して、ＴＩＭ－３及び骨髄シグネチャー遺
伝子の１つ以上（例えば、マクロファージにおいて発現される１つ以上の遺伝子）の高レ
ベルの発現を有する癌を処置する。一部の実施形態において、ＴＩＭ－３及び骨髄シグネ
チャー遺伝子の高レベルの発現を有する癌は、肉腫（ＳＡＲＣ）、中皮腫（ＭＥＳＯ）、
脳腫瘍（例えば、神経膠芽腫（ＧＢＭ）又は腎臓癌（例えば、乳頭腎細胞癌（ＫＩＲＰ）
）から選択される。他の実施形態において、組み合わせを使用して、ＴＩＭ－３及びＴ細
胞シグネチャー遺伝子の１つ以上（例えば、樹状細胞及び／又はＴ細胞において発現され
る１つ以上の遺伝子）の高レベルの発現を有する癌を処置する。一部の実施形態において
、ＴＩＭ－３及びＴ細胞シグネチャー遺伝子の高レベルの発現を有する癌は、腎臓癌（例
えば、腎明細胞癌（ＫＩＲＣ））、肺癌（例えば、肺腺癌（ＬＵＡＤ））、膵臓腺癌（Ｐ
ＡＡＤ）又は精巣癌（例えば、精巣胚細胞腫瘍（ＴＧＣＴ））から選択される。

理論に束縛されるものではないが、一部の実施形態において、免疫シグネチャーによる
指標をクラスター化することにより、本明細書に記載される２、３つ又はそれを超える標
的を標的化する組み合わせによって効果的に処置され得る癌は、例えば、標的の両方又は
全てにおける７５番目のパーセンタイルを超える患者の割合を決定することによって同定
され得ると考えられる。

一部の実施形態において、組み合わせは、ＴＩＭ－３阻害剤（例えば、本明細書に記載
されるＴＩＭ－３阻害剤）及びＰＤ－１阻害剤（例えば、本明細書に記載されるＰＤ－１
阻害剤）を含み、例えば腎臓癌（例えば、乳頭腎細胞癌（ＫＩＲＣ）又は乳頭腎細胞癌（
ＫＩＲＰ））、中皮腫（ＭＥＳＯ）、肺癌（例えば、肺腺癌（ＬＵＡＤ）又は肺扁平上皮
癌（ＬＵＳＣ））、肉腫（ＳＡＲＣ）、精巣癌（例えば、精巣胚細胞腫瘍（ＴＧＣＴ））
、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌（ＰＡＡＤ））、子宮頸癌（例えば、子宮頸部扁平上皮癌及
び子宮頸部腺癌（ＣＥＳＣ））、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣ））、
膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮癌（ＢＬＣＡ））、胃癌（例えば、胃腺癌（ＳＴＡＤ））
、皮膚癌（例えば、皮膚黒色腫（ＳＫＣＭ））、乳癌（例えば、浸潤性乳癌（ＢＲＣＡ）
）又は胆管細胞癌（ＣＨＯＬ）から選択される癌を処置する。

一部の実施形態において、組み合わせは、ＴＩＭ－３阻害剤（例えば、本明細書に記載
されるＴＩＭ－３阻害剤）及びＬＡＧ－３阻害剤（例えば、本明細書に記載されるＬＡＧ
－３阻害剤）を含み、例えば腎臓癌（例えば、乳頭腎細胞癌（ＫＩＲＣ））、中皮腫（Ｍ
ＥＳＯ）、肺癌（例えば、肺腺癌（ＬＵＡＤ）又は肺扁平上皮癌（ＬＵＳＣ））、肉腫（
ＳＡＲＣ）、精巣癌（例えば、精巣胚細胞腫瘍（ＴＧＣＴ））、子宮頸癌（例えば、子宮
頸部扁平上皮癌及び子宮頸部腺癌（ＣＥＳＣ））、卵巣癌（ＯＶ）、頭頸部癌（例えば、
頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣ））、胃癌（例えば、胃腺癌（ＳＴＡＤ））、膀胱癌（例え
ば、膀胱尿路上皮癌（ＢＬＣＡ））、乳癌（例えば、浸潤性乳癌（ＢＲＣＡ））又は皮膚
癌（例えば、皮膚黒色腫（ＳＫＣＭ））から選択される癌を処置する。

一部の実施形態において、組み合わせは、ＴＩＭ－３阻害剤（例えば、本明細書に記載
されるＴＩＭ－３阻害剤）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、本明細書に記載されるＰＤ－１阻
害剤）及びＬＡＧ－３阻害剤（例えば、本明細書に記載されるＬＡＧ－３阻害剤）を含み
、例えば腎臓癌（例えば、乳頭腎細胞癌（ＫＩＲＣ））、肺癌（例えば、肺腺癌（ＬＵＡ
Ｄ）又は肺扁平上皮癌（ＬＵＳＣ））、中皮腫（ＭＥＳＯ）、精巣癌（例えば、精巣胚細
胞腫瘍（ＴＧＣＴ））、肉腫（ＳＡＲＣ）、子宮頸癌（例えば、子宮頸部扁平上皮癌及び
子宮頸部腺癌（ＣＥＳＣ））、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣ））、胃
癌（例えば、胃腺癌（ＳＴＡＤ））、卵巣癌（ＯＶ）、膀胱癌（例えば、膀胱尿路上皮癌
（ＢＬＣＡ））、乳癌（例えば、浸潤性乳癌（ＢＲＣＡ））又は皮膚癌（例えば、皮膚黒
色腫（ＳＫＣＭ））から選択される癌を処置する。

一部の実施形態において、組み合わせは、ＴＩＭ－３阻害剤（例えば、本明細書に記載
されるＴＩＭ－３阻害剤）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、本明細書に記載されるＰＤ－１阻
害剤）及びｃ－ＭＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるｃ－ＭＥＴ阻害剤）を含み
、例えば腎臓癌（例えば、乳頭腎細胞癌（ＫＩＲＣ））、肺癌（例えば、肺腺癌（ＬＵＡ
Ｄ））又は中皮腫（ＭＥＳＯ）から選択される癌を処置する。

一部の実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）又
はＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一部の実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤
は、ＭＢＧ４５３である。

例示的なＴＩＭ－３阻害剤
一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態
において、ＴＩＭ－３阻害剤は、全体として参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ
Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名
称の２０１５年８月６日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明
細書において開示される抗ＴＩＭ－３抗体分子である。

一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、表７に示されるか（例えば、表７に開
示されるＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１又はＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３の重鎖及び軽鎖可変領
域配列から）、又は表７に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列
を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１、２、３、４、５又は６つの相補性
決定領域（ＣＤＲ）（又は一括して全てのＣＤＲ）を含む。一部の実施形態において、Ｃ
ＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表７において記載されるとおり）に従う。一部の実施
形態において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表７において記載されるとおり
）に従う。一実施形態において、ＣＤＲの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１
、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば表７において示されるか、又は表７において
示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例
えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。

一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、それぞれ表７に開示される配列番号８
０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列
番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号８
１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列
番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態
において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、それぞれ表７に開示される配列番号８０１のＶＨＣ
ＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８２０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号８０３の
ＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号８１０のＶＬＣ
ＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号８１２の
ＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列又は配
列番号８０６と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なアミノ酸配列を
含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８１６のアミ
ノ酸配列又は配列番号８１６と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一な
アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番
号８２２のアミノ酸配列又は配列番号８２２と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９
９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体
分子は、配列番号８２６のアミノ酸配列又は配列番号８２６と少なくとも８５％、９０％
、９５％又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗
ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号８１６の
アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８
２２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号８２６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。

一実施形態において、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列又は配列番号８
０７と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によっ
てコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８１７のヌクレ
オチド配列又は配列番号８１７と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一
なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は
、配列番号８２３のヌクレオチド配列又は配列番号８２３と少なくとも８５％、９０％、
９５％又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施
形態において、抗体分子は、配列番号８２７のヌクレオチド配列又は配列番号８２７と少
なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコード
されるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配
列によってコードされるＶＨ及び配列番号８１７のヌクレオチド配列によってコードされ
るＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列に
よってコードされるＶＨ及び配列番号８２７のヌクレオチド配列によってコードされるＶ
Ｌを含む。

一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列又は配
列番号８０８と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なアミノ酸配列を
含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８１８のアミ
ノ酸配列又は配列番号８１８と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一な
アミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番
号８２４のアミノ酸配列又は配列番号８２４と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９
９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体
分子は、配列番号８２８のアミノ酸配列又は配列番号８２８と少なくとも８５％、９０％
、９５％又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗
ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８１８の
アミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番
号８２４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む
。

一実施形態において、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列又は配列番号８
０９と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によっ
てコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８１９のヌクレ
オチド配列又は配列番号８１９と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一
なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は
、配列番号８２５のヌクレオチド配列又は配列番号８２５と少なくとも８５％、９０％、
９５％又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施
形態において、抗体分子は、配列番号８２９のヌクレオチド配列又は配列番号８２９と少
なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコード
される軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配
列によってコードされる重鎖及び配列番号８１９のヌクレオチド配列によってコードされ
る軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列に
よってコードされる重鎖及び配列番号８２９のヌクレオチド配列によってコードされる軽
鎖を含む。

本明細書に記載される抗体分子は、全体として参照により援用される米国特許出願公開
第２０１５／０２１８２７４号明細書に記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって
作製され得る。

一部の実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２００
ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ又は約１０００ｍｇ～約１５００ｍ
ｇの用量で投与される。実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、４週間に１回投与され
る。他の実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの用量で４
週間に１回投与される。他の実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、約２００ｍｇ～約
２５０ｍｇの用量で４週間に１回投与される。他の実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤
は、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で４週間に１回投与される。他の実施形態にお
いて、ＴＩＭ－３阻害剤は、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇの用量で４週間に１回投与
される。

他の例示的なＴＩＭ－３阻害剤
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉ
ｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０
２２のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変
領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子
は、例えば、表８に開示されるとおりのＡＰＥ５１３７又はＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列
の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖
若しくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１及び他の抗ＴＩＭ－３抗体は
、全体として参照により援用される国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレットに
開示される。

一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、Ｆ３８－２Ｅ２のＣＤＲ配列の１つ以上
（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽
鎖配列を含む。

更なる既知の抗ＴＩＭ－３抗体としては、例えば、全体として参照により援用される国
際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号
パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５
２，１５６号明細書、米国特許第８，８４１，４１８号明細書及び米国特許第９，１６３
，０８７号明細書において記載されるものが挙げられる。

一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体の
１つと同じＴＩＭ－３上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又はそれに結合す
る抗体である。

ＧＩＴＲアゴニスト
グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）は、腫瘍壊死因子スー
パーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）のメンバーである。ＧＩＴＲ発現は、活性化時に更に増
加され得るマウス及びヒトＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞において恒常的に検出される
。対照的に、エフェクターＣＤ４＋ＣＤ２５－Ｔ細胞及びＣＤ８＋ＣＤ２５－Ｔ細胞は、
低～検出不可能なレベルのＧＩＴＲＴを発現し、Ｔ細胞受容体活性化後に迅速に上方制御
される。ＧＩＴＲの発現は、活性化ＮＫ細胞、樹状細胞及びマクロファージ上でも検出さ
れている。ＧＩＴＲのシグナル伝達経路の下流は、ＭＡＰＫ及び古典的なＮＦκＢ経路を
含むことが示されている。様々なＴＲＡＦファミリーメンバーは、ＧＩＴＲのシグナル伝
達中間体の下流として関係付けられてきた（Ｎｏｃｅｎｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ．（２００
５）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３５：１０１６－１０２２）。

ＧＩＴＲを介する細胞活性化は、細胞型並びに増殖及びエフェクター機能を増強する共
刺激、制御性Ｔ細胞による抑制の阻害及び活性化に誘導される細胞死からの保護を含むが
、これらに限定されない微小環境に依存するいくつかの機能を果たすと考えられる（Ｓｈ
ｅｖａｃｈ ａｎｄ Ｓｔｅｐｈｅｎｓ（２００６）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
６：６１３－６１８）。マウスＧＩＴＲに対するアゴニストモノクローナル抗体は、腫瘍
特異的免疫を効率的に誘導し、且つマウス同系腫瘍モデルにおいて確立された腫瘍を根絶
した（Ｋｏ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０２：８８５－８９１）
。

特定の実施形態において、本明細書に記載される組み合わせは、ＧＩＴＲアゴニストを
含む。一部の実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３（ＮＶＳ）、ＢＭ
Ｓ－９８６１５６、ＭＫ－４１６６又はＭＫ－１２４８（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＲＸ５１８（
Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅ
ｎｕｓ）、ＡＭＧ２２８（Ａｍｇｅｎ）又はＩＮＢＲＸ－１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）から
選択される。

例示的なＧＩＴＲアゴニスト
一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体分子である。一実施形態
において、ＧＩＴＲアゴニストは、全体として参照により援用される「Ｃｏｍｐｏｓｉｔ
ｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｅ ｆｏｒ Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ Ｉｍ
ｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」という名称の２
０１６年４月１４日に公開された国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットにお
いて記載されるとおりの抗ＧＩＴＲ抗体分子である。

一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、表９に示されるか（例えば、表９に開示
されるＭＡＢ７の重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表９に示されるヌクレオチド配
列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも
１、２、３、４、５又は６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は一括して全てのＣＤＲ）
を含む。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表９において記
載されるとおり）に従う。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例
えば、表９において記載されるとおり）に従う。一実施形態において、ＣＤＲの１つ以上
（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば表９に
おいて示されるか、又は表９において示されるヌクレオチド配列によってコードされるア
ミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。

一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、それぞれ表９に開示される配列番号９０
９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番
号９１３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号９１
４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１６のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番
号９１８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０１のアミノ酸配列又は配列
番号９０１と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含
むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０２のアミノ酸
配列又は配列番号９０２と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なアミ
ノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０
１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号９０２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。

一実施形態において、抗体分子は、配列番号９０５のヌクレオチド配列又は配列番号９
０５と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によっ
てコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号９０６のヌクレ
オチド配列又は配列番号９０６と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一
なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は
、配列番号９０５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号９０６のヌ
クレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。

一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０３のアミノ酸配列又は配列
番号９０３と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含
む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０４のアミノ酸
配列又は配列番号９０４と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なアミ
ノ酸配列を含む軽鎖を含む。

一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０３のアミノ酸配列を含む重
鎖及び配列番号９０４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。

一実施形態において、抗体分子は、配列番号９０７のヌクレオチド配列又は配列番号９
０７と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によっ
てコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号９０８のヌクレ
オチド配列又は配列番号９０８と少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％以上同一
なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は
、配列番号９０７のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号９０８のヌ
クレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。

本明細書に記載される抗体分子は、全体として参照により援用される国際公開第２０１
６／０５７８４６号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製
され得る。

一部の実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、約２ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、
約５ｍｇ～約５００ｍｇ）の用量で投与される。一部の実施形態において、ＧＩＴＲアゴ
ニストは、１週間に１回投与される。他の実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、３
週間に１回投与される。他の実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、６週間に１回投
与される。

一部の実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、約２ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、約
５ｍｇ）、約５ｍｇ～約２０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ）、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ（例
えば、約３０ｍｇ）、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ）、約１００ｍｇ
～約２００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ）、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約３
００ｍｇ）又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ）の用量で１週間に
１回投与される。

一部の実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、約２ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、約
５ｍｇ）、約５ｍｇ～約２０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ）、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ（例
えば、約３０ｍｇ）、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ）、約１００ｍｇ
～約２００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ）、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約３
００ｍｇ）又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ）の用量で３週間に
１回投与される。

一部の実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、約２ｍｇ～約１０ｍｇ（例えば、約
５ｍｇ）、約５ｍｇ～約２０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ）、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ（例
えば、約３０ｍｇ）、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ）、約１００ｍｇ
～約２００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ）、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約３
００ｍｇ）又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ）の用量で６週間に
１回投与される。

一部の実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストの３回の用量は、３週間かけて投与され
た後、９週間休止される。一部の実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストの４回の用量は
、１２週間かけて投与された後、９週間休止される。一部の実施形態において、ＧＩＴＲ
アゴニストの４回の用量は、２１又は２４週間かけて投与された後、９週間休止される。

他の例示的なＧＩＴＲアゴニスト
一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＢＭＳ ９８６１５６又はＢＭＳ９８６
１５６としても知られるＢＭＳ－９８６１５６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉ
ｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６１５６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体として参
照により援用される米国特許第９，２２８，０１６号明細書及び国際公開第２０１６／１
９６７９２号パンフレットにおいて開示される。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分
子は、例えば、表１０に開示されるとおりのＢＭＳ－９８６１５６のＣＤＲ配列の１つ以
上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは
軽鎖配列を含む。

一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ－４１６６又はＭＫ－１２４８（Ｍｅｒ
ｃｋ）である。ＭＫ－４１６６、ＭＫ－１２４８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全
体として参照により援用される米国特許第８，７０９，４２４号明細書、国際公開第２０
１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレット
及びＭａｈｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７；７７（５）：１１０８
－１１１８に開示される。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ－４１６６
又はＭＫ－１２４８のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若
しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。

一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓ）である。ＴＲＸ５１８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体として参
照により援用される米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９
６７号明細書、米国特許第９，０２８，８２３号明細書、国際公開第２００６／１０５０
２１号パンフレット及びＰｏｎｔｅ Ｊ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；１３５：Ｓ９６に開示される。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ
抗体分子は、ＴＲＸ５１８のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、
重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。

一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／
Ａｇｅｎｕｓ）である。ＩＮＣＡＧＮ１８７６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体
として参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０３６８３４９号明細書及び
国際公開第２０１５／１８４０９９号パンフレットにおいて開示される。一実施形態にお
いて、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括
して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含
む。

一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ ２２８（Ａｍｇｅｎ）である。
ＡＭＧ ２２８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体として参照により援用される米
国特許第９，４６４，１３９号明細書及び国際公開第２０１５／０３１６６７号パンフレ
ットにおいて開示される。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ ２２８
のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域
配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。

一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＢＲＸ－１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）
である。ＩＮＢＲＸ－１１０及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体として参照により
援用される米国特許出願公開第２０１７／００２２２８４号明細書及び国際公開第２０１
７／０１５６２３号パンフレットにおいて開示される。一実施形態において、ＧＩＴＲア
ゴニストは、ＩＮＢＲＸ－１１０のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配
列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。

一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、融合タンパク質）は、ＭＥＤＩ１
８７３としても知られるＭＥＤＩ １８７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ
１８７３及び他のＧＩＴＲアゴニストは、例えば、全体として参照により援用される米国
特許出願公開第２０１７／００７３３８６号明細書、国際公開第２０１７／０２５６１０
号パンフレット及びＲｏｓｓ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１６；７６（１
４ Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｒ ５６１に開示される。一実施形態において
、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩｇＧ Ｆｃドメイン、機能的多量体化ドメイン及びＭＥＤＩ
１８７３のグルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）の受容体結
合ドメインの１つ以上を含む。

一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、全体として参照により本明細書に援用さ
れる国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレットに開示される抗ＧＩＴＲ抗体分子
である。一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、全体として参照により本明細書に
援用される米国特許出願公開第２０１４／００７２５６６号明細書に開示される抗ＧＩＴ
Ｒ抗体分子である。

更なる既知のＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）としては、例えば、全体
として参照により援用される国際公開第２０１６／０５４６３８号パンフレットに記載さ
れるものが挙げられる。

一実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体の１つ
と同じＧＩＴＲ上のエピトープと結合に関して競合し、且つ／又はそれに結合する抗体で
ある。

一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲシグナル伝達経路を活性化する
ペプチドである。一実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、定常領域（例えば、免疫
グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したイムノアドヘシン結合断片（例えば、ＧＩＴＲＬ
の細胞外部分又はＧＩＴＲ結合部分を含むイムノアドヘシン結合断片）である。

ＴＧＦ－β阻害剤
特定の実施形態において、本明細書に記載される組み合わせは、トランスフォーミング
増殖因子ベータ（本明細書で同義的に使用されるＴＧＦ－β、ＴＧＦβ、ＴＧＦｂ又はＴ
ＧＦ－ベータとしても知られる）阻害剤を含む。

ＴＧＦ－βは、例えば、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、増殖及び分化因子、アクチビン
及びインヒビンを含む構造的に関連するサイトカインの大きいファミリーに属する。一部
の実施形態において、本明細書に記載されるＴＧＦ－β阻害剤は、ＴＧＦ－βの１つ以上
のアイソフォーム（例えば、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２又はＴＧＦ－β３の１つ、２つ
又は全て）に結合することができ、且つ／又は阻害することができる。

正常な条件下で、ＴＧＦ－βは、恒常性を維持し、且つ例えば、抗増殖及びアポトーシ
ス応答の誘導を介して上皮細胞、内皮細胞、神経細胞及び造血細胞系列の増殖を制限する
。古典的及び非古典的シグナル伝達経路は、ＴＧＦ－βの細胞応答に関与する。ＴＧＦ－
β／Ｓｍａｄ古典的経路の活性化は、ＴＧＦ－βの抗増殖効果を媒介できる。非古典的Ｔ
ＧＦ－β経路は、追加の細胞内経路、例えばマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（Ｍ
ＡＰＫ）、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ／プロテインキナーゼＢ、Ｒｈｏ様Ｇ
ＴＰアーゼを活性化でき（Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ．２０１１；
２３（６）：９５１－６２；Ｂｌｏｂｅ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０
００；３４２（１８）：１３５０－８）、それにより上皮－間葉転換（ＥＭＴ）及び／又
は細胞運動性を調節する。

ＴＧＦ－βシグナル伝達経路の改変は、ヒト疾患、例えば癌、心血管疾患、線維症、生
殖障害及び創傷治癒と関連する。理論に束縛されるものではないが、一部の実施形態にお
いて、癌におけるＴＧＦ－βの役割は、疾患状況（例えば、腫瘍ステージ及び遺伝子変異
）及び／又は細胞状況に依存すると考えられる。例えば、癌の後期ステージにおいて、Ｔ
ＧＦ－βは、例えば、腫瘍増殖を促進するか（例えば、ＥＭＴを誘導する）、抗腫瘍応答
を遮断するか、腫瘍関連線維症を増加させるか又は血管新生を亢進することによって癌関
連プロセスを調節できる（Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｈｉｌｌ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃ
ａｎｃｅｒ．２０１３；１３（５）：３２８－４１）。特定の実施形態において、本明細
書に記載されるＴＧＦ－β阻害剤を含む組み合わせを使用して、後期ステージの癌、転移
性癌又は進行性癌を処置する。

前臨床エビデンスは、ＴＧＦ－βが免疫制御において重要な役割を果たすことを示す（
Ｗｏｊｔｏｗｉｃｚ－Ｐｒａｇａ Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ．２００３；２１
（１）：２１－３２；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０
；３１（６）：２２０－７）。ＴＧＦ－βは、いくつかの機構を介して宿主免疫応答を下
方制御できる、例えばＴｈ２免疫表現型に向かうＴヘルパーバランスの移行；抗腫瘍Ｔｈ
１型応答及びＭ１型マクロファージの阻害；細胞障害性ＣＤ８＋Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、
ＮＫリンパ球及び樹状細胞機能の抑制、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞の生成；又は免
疫抑制性サイトカイン（例えば、ＩＬ１０又はＶＥＧＦ）、炎症促進性サイトカイン（例
えば、ＩＬ６、ＴＮＦα又はＩＬ１）の分泌により媒介される腫瘍促進活性を有するＭ２
型マクロファージの促進及び遺伝毒性活性を有する活性酸素種（ＲＯＳ）の生成（Ｙａｎ
ｇ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０；３１（６）：２２０－７；
Ｔｒｕｔｙ ａｎｄ Ｕｒｒｕｔｉａ Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌｏｇｙ．２００７；７（５
－６）：４２３－３５；Ａｃｈｙｕｔ ｅｔ ａｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇ
ｙ．２０１１；１４１（４）：１１６７－７８）。

一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤及びＬＡＧ－３阻害剤
、ＧＩＴＲアゴニスト、ｃ－ＭＥＴ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤又はＡ２ａＲアンタゴニストの
１つ以上（例えば、２、３、４つ又は全て）と組み合わせて使用される。一部の実施形態
において、組み合わせを使用して、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌又は黒色腫（例えば、難治
性黒色腫）を処置する。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤は、フレソリムマブ
又はＸＯＭＡ ０８９から選択される。

例示的なＴＧＦ－β阻害剤
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤は、ＸＯＭＡ ０８９又は全体として参照
により援用される国際出願公開国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットに開示
される化合物を含む。

ＸＯＭＡ ０８９は、ＸＰＡ．４２．０８９としても知られる。ＸＯＭＡ ０８９は、
ＴＧＦ－ベータ１及び２リガンドに特異的に結合し且つ中和する完全ヒトモノクローナル
抗体である。

ＸＯＭＡ ０８９の重鎖可変領域は、

（国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットの配列番号６として開示される）の
アミノ酸配列を有する。ＸＯＭＡ ０８９の軽鎖可変領域は、

（国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットの配列番号８として開示される）の
アミノ酸配列を有する。

ＸＯＭＡ ０８９は、ヒトＴＧＦ－βアイソフォームに対して高い親和性を有して結合
する。一般に、ＸＯＭＡ ０８９は、ＴＧＦ－β１及びＴＧＦ－β２に対して高い親和性
並びにＴＧＦ－β３に対してより小さい程度を有して結合する。Ｂｉａｃｏｒｅアッセイ
において、ヒトＴＧＦ－βに対するＸＯＭＡ ０８９のＫ_Ｄは、ＴＧＦ－β１に関して１
４．６ｐＭ、ＴＧＦ－β２に関して６７．３ｐＭ及びＴＧＦ－β３に関して９４８ｐＭで
ある。３種全てのＴＧＦ－βアイソフォームに対して高い親和性の結合を仮定すれば、特
定の実施形態において、ＸＯＭＡ ０８９は、本明細書に記載されるとおりのＸＯＭＡ
０８９の用量でＴＧＦ－β１、２及び３に結合すると予想される。ＸＯＭＡ ０８９は、
齧歯類及びカニクイザルＴＧＦ－βと交差反応し、インビトロ及びインビボで機能的活性
を示し、毒性試験のための齧歯類及びカニクイザル関連種を作製する。

理論に束縛されるものではないが、一部の実施形態において、ＰＤ－１免疫療法に対す
る抵抗性は、例えば、ＴＧＦ－βシグナル伝達及びＴＧＦ－β依存性プロセス、例えば創
傷治癒又は血管新生に関係する遺伝子を含む転写シグネチャーの存在と関連すると考えら
れる（Ｈｕｇｏ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ．２０１６；１６５（１）：３５－４４）。一部
の実施形態において、ＴＧＦ－β遮断薬は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系を阻害する療法の治
療域を拡張する。ＴＧＦ－β阻害剤は、例えば、腫瘍微小環境、例えば血管形成、線維症
又はエフェクターＴ細胞の動員に影響を及ぼす因子を調節することにより、ＰＤ－１免疫
療法の臨床的有用性に影響を及ぼし得る（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ．２０１０；３１（６）：２２０－７；Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｈｉｌｌ
Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２０１３；１３（５）：３２８－４１；Ｔｒｕｔｙ
ａｎｄ Ｕｒｒｕｔｉａ Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌｏｇｙ．２００７；７（５－６）：４２
３－３５）。

理論に束縛されるものではないが、一部の実施形態において、抗腫瘍免疫サイクルのい
くつかの要素は、ＰＤ－１及びＴＧＦ－β受容体の両方を発現し、ＰＤ－１及びＴＧＦ－
β受容体は、非冗長性の細胞シグナルを増やす可能性があるとも考えられる。例えば、自
発性前立腺癌のマウスモデルにおいて、ＴＧＦＢＲＩＩの機能阻害形態又はＴ細胞におけ
るＴＧＦ－β産生の抑止のいずれかの使用が腫瘍増殖を遅らせる（Ｄｏｎｋｏｒ ｅｔ
ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２０１１；３５（１）：１２３－３４；Ｄｉｅｎｅｒ ｅｔ
ａｌ．Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ．２００９；８９（２）：１４２－５１）。マウス前立腺（
ＴＲＡＭＰ）マウスのトランスジェニック腺癌における研究は、養子移行Ｔ細胞における
ＴＧＦ－βシグナル伝達の遮断は、それらの持続及び抗腫瘍活性を増大させることを示し
た（Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２；１８９（８）：３９３６－
４６）。移行したＴ細胞の抗腫瘍活性は、腫瘍浸潤リンパ球におけるＰＤ－１上方制御に
部分的に起因して経時的に低減し得るが、これは、本明細書に記載されるとおりのＰＤ－
１及びＴＧＦ－β阻害の組み合わせを支持する。ＰＤ－１又はＴＧＦ－βのいずれかに対
する中和抗体の使用も、ＰＤ－１のそれらの高い発現レベル及びＴＧＦ－β刺激に対する
それらの応答性を仮定すれば、Ｔｒｅｇに影響を及ぼすことができ（Ｒｉｅｌｌａ ｅｔ
ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１２；１２（１０）：２５７５－８７）
、例えばＴｒｅｇ分化及び機能の調節を増強することにより、癌を処置するためのＰＤ－
１及びＴＧＦ－β阻害の組み合わせを支持する。

理論に束縛されるものではないが、癌は、ＴＧＦ－βを使用して、腫瘍増殖及び転移進
行を促進するために免疫監視を回避できると考えられる。例えば、特定の進行性癌におい
て、高レベルのＴＧＦ－βは、腫瘍の攻撃性及び芳しくない予後と関連し、ＴＧＦ－β経
路は、癌細胞運動性、浸潤、ＥＭＴ又は肝細胞表現型の１つ以上を促進できる。癌細胞及
び白血球集団により媒介される免疫制御（例えば、様々な細胞で発現又は分泌される分子
、例えばＩＬ－１０又はＴＧＦ－βを介する）は、特定の患者における単剤療法としての
チェックポイント阻害剤に対する応答を制限し得る。特定の実施形態において、チェック
ポイント阻害剤（例えば、本明細書に記載されるＰＤ－１の阻害剤）とＴＧＦ－βとの組
み合わされた阻害を使用して、チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１）単剤療法
に応答しないか又は不十分に応答する癌、例えば膵臓癌又は結腸直腸癌（例えば、マイク
ロサテライト安定性結腸直腸癌（ＭＳＳ－ＣＲＣ））を処置する。他の実施形態において
、チェックポイント阻害剤（例えば、本明細書に記載されるＰＤ－１の阻害剤）とＴＧＦ
－βとの組み合わされた阻害を使用して、高レベルのエフェクターＴ細胞浸潤を示す癌、
例えば肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、乳癌（例えば、三種陰性乳癌）、肝臓癌（例えば
、肝細胞癌）、前立腺癌又は腎臓癌（例えば、明細胞腎細胞癌）を処置する。一部の実施
形態において、ＴＧＦ－β阻害剤及びＰＤ－１の阻害の組み合わせは、相乗効果をもたら
す。

一実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤（例えば、ＸＯＭＡ ０８９）は、０．１ｍｇ
／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ
～１２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、０
．１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～０．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋ
ｇ～０．３ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／
ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ又は６ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇの用量、例えば約
０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ
、６ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ又は１５ｍｇ／ｋｇの用量で例えば１週間に１回、２週
間に１回、３週間に１回、４週間に１回又は６週間に１回投与される。

一実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤（例えば、ＸＯＭＡ ０８９）は、０．１ｍｇ
／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇ
～６ｍｇ、例えば約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ
、６ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ又は１５ｍｇ／ｋｇ）の用量で例えば３週間に１回投与
される。例えば、ＴＧＦ－β阻害剤（例えば、ＸＯＭＡ ０８９）は、０．１ｍｇ／ｋｇ
～１ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、例えば０．３ｍｇ／ｋｇ）
の用量で例えば３週間に１回投与され得る。一実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤（例
えば、ＸＯＭＡ ０８９）は、静脈内投与される。

一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１
抗体分子）と組み合わせて投与される。

一実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤（例えば、ＸＯＭＡ ０８９）は、０．１ｍｇ
／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇ
～６ｍｇ、例えば約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ
、６ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ又は１５ｍｇ／ｋｇ）の用量で例えば３週間に１回、例
えば静脈内に投与され、且つＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）は、５０ｍ
ｇ～５００ｍｇ（例えば、１００ｍｇ～４００ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、２００ｍｇ、
３００ｍｇ又は４００ｍｇの用量で）の用量で例えば３週間に１回又は４週間に１回、例
えば静脈内注入によって投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤（例えば
、抗ＰＤ－１抗体分子）は、１００ｍｇ～３００ｍｇの用量（例えば、約１００ｍｇ、２
００ｍｇ又は３００ｍｇの用量）で例えば３週間に１回、例えば静脈内注入によって投与
される。

一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤（例えば、ＸＯＭＡ ０８９）は、約０．
１ｍｇ／ｋｇ又は０．３ｍｇ／ｋｇの用量で例えば３週間に１回、例えば静脈内注入によ
って投与され、且つＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）は、約１００ｍｇの
用量で例えば３週間に１回、例えば静脈内注入によって投与される。一部の実施形態にお
いて、ＴＧＦ－β阻害剤（例えば、ＸＯＭＡ ０８９）は、約０．３ｍｇ／ｋｇの用量で
例えば３週間に１回、例えば静脈内注入によって投与され、且つＰＤ－１阻害剤（例えば
、抗ＰＤ－１抗体分子）は、約１００ｍｇ又は３００ｍｇの用量で例えば３週間に１回、
例えば静脈内注入によって投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤（例
えば、ＸＯＭＡ ０８９）は、約１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ
／ｋｇ又は１５ｍｇ／ｋｇの用量で例えば３週間に１回、例えば静脈内注入によって投与
され、且つＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）は、約３００ｍｇの用量で例
えば３週間に１回、例えば静脈内注入によって投与される。

一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤（例えば、ＸＯＭＡ ０８９）は、０．１
ｍｇ～０．２ｍｇ（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ）の用量で例えば３週間に１回、例えば
静脈内注入によって投与され、且つＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）は、
５０ｍｇ～２００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）の用量で例えば３週間に１回、例えば静
脈内注入によって投与される。

一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤（例えば、ＸＯＭＡ ０８９）は、０．２
ｍｇ～０．５ｍｇ（例えば、約０．３ｍｇ／ｋｇ）の用量で例えば３週間に１回、例えば
静脈内注入によって投与され、且つＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）は、
５０ｍｇ～２００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）の用量で例えば３週間に１回、例えば静
脈内注入によって投与される。

一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤（例えば、ＸＯＭＡ ０８９）は、０．２
ｍｇ～０．５ｍｇ（例えば、約０．３ｍｇ／ｋｇ）の用量で例えば３週間に１回、例えば
静脈内注入によって投与され、且つＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）は、
２００ｍｇ～４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）で例えば３週間に１回、例えば静脈内
注入によって投与される。

一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤（例えば、ＸＯＭＡ ０８９）は、０．５
ｍｇ～２ｍｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ）の用量で例えば３週間に１回、例えば静脈内注
入によって投与され、且つＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）は、２００ｍ
ｇ～４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）で例えば３週間に１回、例えば静脈内注入によ
って投与される。

一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤（例えば、ＸＯＭＡ ０８９）は、２ｍｇ
～５ｍｇ（例えば、約３ｍｇ／ｋｇ）の用量で例えば３週間に１回、例えば静脈内注入に
よって投与され、且つＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）は、２００ｍｇ～
４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）で例えば３週間に１回、例えば静脈内注入によって
投与される。

一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤（例えば、ＸＯＭＡ ０８９）は、５ｍｇ
～１０ｍｇ（例えば、約６ｍｇ／ｋｇ）の用量で例えば３週間に１回、例えば静脈内注入
によって投与され、且つＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）は、２００ｍｇ
～４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）で例えば３週間に１回、例えば静脈内注入によっ
て投与される。

一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤（例えば、ＸＯＭＡ ０８９）は、１０ｍ
ｇ～１５ｍｇ（例えば、約１２ｍｇ／ｋｇ）の用量で例えば３週間に１回、例えば静脈内
注入によって投与され、且つＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）は、２００
ｍｇ～４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）で例えば３週間に１回、例えば静脈内注入に
よって投与される。

一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤（例えば、ＸＯＭＡ ０８９）は、１０ｍ
ｇ～２０ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ）の用量で例えば３週間に１回、例えば静脈内
注入によって投与され、且つＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）は、２００
ｍｇ～４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）で例えば３週間に１回、例えば静脈内注入に
よって投与される。

一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤（例えば、ＸＯＭＡ ０８９）は、ＰＤ－
１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）が投与される前に投与される。他の実施形態に
おいて、ＴＧＦ－β阻害剤（例えば、ＸＯＭＡ ０８９）は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、
抗ＰＤ－１抗体分子）が投与された後に投与される。特定の実施形態において、ＴＧＦ－
β阻害剤（例えば、ＸＯＭＡ ０８９）及びＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分
子）は、２回の投与間に少なくとも３０分（例えば、少なくとも１、１．５又は２時間）
の中断を伴って別々に投与される。

一部の実施形態において、組み合わせは、ＰＤ－１阻害剤（例えば、本明細書に記載さ
れるＰＤ－１阻害剤）、ＴＧＦ－β阻害剤（例えば、本明細書に記載されるＴＧＦ－β阻
害剤）及びＭＥＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるＭＥＫ阻害剤）、ＩＬ－１β阻
害剤（例えば、本明細書に記載されるＩＬ－１ｂ阻害剤）又はＡ２ａＲアンタゴニスト（
例えば、本明細書に記載されるＡ２ａＲアンタゴニスト）の１つ以上を含む。理論に束縛
されるものではないが、一部の実施形態において、ＴＧＦβは、ＣＲＣ及び膵臓癌におけ
るＴｒｅｇサブセットによる免疫抑制を促進する。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻
害剤、ＴＧＦ－β阻害剤及びＭＥＫ阻害剤、ＩＬ－１ｂ阻害剤又はＡ２ａＲアンタゴニス
トの１つ以上を含む組み合わせは、例えば、ＣＲＣ又は膵臓癌を有する対象に治療有効量
で投与される。

一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤（例えば、本明細書に記載されるＰＤ－１阻
害剤）及びＴＧＦ－β阻害剤（例えば、本明細書に記載されるＴＧＦ－β阻害剤）を含む
組み合わせは、いずれかの単剤単独と比較して、マウスＭＣ３８ ＣＲＣモデルにおいて
腫瘍増殖の制御において有効性の向上を示す。理論に束縛されるものではないが、一部の
実施形態において、ＰＤ－１阻害剤と組み合わせたＴＧＦ－β阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤
の有効性を向上、例えば増大させると考えられる。一部の実施形態において、例えば、Ｃ
ＲＣを有する対象に投与されるＰＤ－１阻害剤（例えば、本明細書に記載されるＰＤ－１
阻害剤）及びＴＧＦ－β阻害剤（例えば、本明細書に記載されるＴＧＦ－β阻害剤）を含
む組み合わせは、ＰＤ－１阻害剤の有効性の向上、例えば増大をもたらし得る。

他の例示的なＴＧＦ－β阻害剤
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤は、フレソリムマブ（ＣＡＳ登録番号：９
４８５６４－７３－６）を含む。フレソリムマブは、ＧＣ１００８としても知られる。フ
レソリムマブは、ＴＧＦ－ベータアイソフォーム１、２及び３に結合し且つ阻害するヒト
モノクローナル抗体である。

フレソリムマブの重鎖は、

のアミノ酸配列を有する。

フレソリムマブの軽鎖は、

のアミノ酸配列を有する。

フレソリムマブは、全体として参照により援用される例えば、国際出願公開国際公開第
２００６／０８６４６９号パンフレット並びに米国特許第８，３８３，７８０号明細書及
び同第８，５９１，９０１号明細書において開示される。

ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
特定の実施形態において、本明細書に記載される組み合わせは、ＩＬ－１５／ＩＬ－１
５Ｒａ複合体を含む。一部の実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、
ＮＩＺ９８５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＴＬ－８０３（Ａｌｔｏｒ）又はＣＹＰ０１５０
（Ｃｙｔｕｎｅ）から選択される。一部の実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒ
Ａ複合体は、ＮＩＺ９８５である。理論に束縛されるものではないが、一部の実施形態に
おいて、ＩＬ－１５は、ナチュラルキラー細胞を強めて、例えば増強して、膵臓癌細胞を
除去する、例えば死滅させると考えられる。ある実施形態において、例えば、結腸直腸癌
の動物モデルにおける本明細書に記載される組み合わせ、例えばＩＬ－１５／ＩＬ１５Ｒ
ａ複合体を含む組み合わせに対する応答、例えば治療応答は、ナチュラルキラー細胞浸潤
と関連する。

例示的なＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
一実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ヒトＩＬ－１５Ｒａの可
溶性形態と複合体を形成したヒトＩＬ－１５を含む。複合体は、ＩＬ－１５Ｒａの可溶性
形態に共有結合的又は非共有結合的に結合されたＩＬ－１５を含み得る。特定の実施形態
において、ヒトＩＬ－１５は、ＩＬ－１５Ｒａの可溶性形態に非共有結合的に結合される
。特定の実施形態において、組成物のヒトＩＬ－１５は、表１１における配列番号１００
１のアミノ酸配列を含み、ヒトＩＬ－１５Ｒａの可溶性形態は、全体として参照により援
用される国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレットに記載されるとおりの表１１
における配列番号１００２のアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される分子は、全体と
して参照により援用される国際公開第２００７／０８４３４２号パンフレットに記載され
るベクター、宿主細胞及び方法によって作製され得る。

理論に束縛されるものではないが、低いＴ細胞浸潤を伴うマイクロサテライト安定性Ｃ
ＲＣにおいて、ＩＬ－１５は、Ｔ細胞プライミングを促進する、例えば増加させると考え
られる（例えば、Ｌｏｕ，Ｋ．Ｊ．ＳｃｉＢＸ ７（１６）；１０．１０３８／ＳＣＩＢ
Ｘ．２０１４．４４９において記載されるとおり）。一部の実施形態において、組み合わ
せは、ＰＤ－１阻害剤（例えば、本明細書に記載されるＰＤ－１阻害剤）、ＩＬ－１５／
ＩＬ１５ＲＡ複合体（例えば、本明細書に記載されるＩＬ－１５／ＩＬ１５ＲＡ複合体）
及びＭＥＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるＭＥＫ阻害剤）、ＩＬ－１ｂ阻害剤（
例えば、本明細書に記載されるＩＬ－１ｂ阻害剤）又はＡ２ａＲアンタゴニスト（例えば
、本明細書に記載されるＡ２ａＲアンタゴニスト）の１つ以上を含む。一部の実施形態に
おいて、組み合わせは、Ｔ細胞プライミングを促進する、例えば増加させる。理論に束縛
されるものではないが、ＩＬ－１５はＮＫ細胞浸潤を誘導し得ると更に考えられる。一部
の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体及びＭＥＫ阻
害剤、ＩＬ－１ｂ阻害剤又はＡ２Ａｒアンタゴニストの１つ以上に対する応答は、ＮＫ細
胞浸潤をもたらし得る。

他の例示的なＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
一実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＡＬＴ－８０３、ＩＬ－
１５／ＩＬ－１５Ｒａ Ｆｃ融合タンパク質（ＩＬ－１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ－１５ＲａＳｕ
／Ｆｃ可溶性複合体）である。ＡＬＴ－８０３は、全体として参照により本明細書に援用
される国際公開第２００８／１４３７９４号パンフレットに開示される。一実施形態にお
いて、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ Ｆｃ融合タンパク質は、表１２に開示されるとおり
の配列を含む。

一実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＩＬ－１５Ｒａ（ＣＹＰ
０１５０、Ｃｙｔｕｎｅ）のｓｕｓｈｉドメインに融合されたＩＬ－１５を含む。ＩＬ－
１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ－１５Ｒａのシグナルペプチドの後の１番目のシ
ステイン残基で始まり、前記シグナルペプチドの後の４番目のシステイン残基で終わるド
メインを指す。ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインに融合されたＩＬ－１５の複合体は
、全体として参照により援用される国際公開第２００７／０４６０６号パンフレット及び
国際公開第２０１２／１７５２２２号パンフレットに開示される。一実施形態では、ＩＬ
－１５／ＩＬ－１５Ｒａ ｓｕｓｈｉドメイン融合物は、表１２に開示されるとおりの配
列を含む。

ＰＲＲＴ剤
本発明に関して、ＰＲＲＴ剤は、放射性核種１７７Ｌｕ及びキレート剤に連結された細
胞受容体結合部分によって形成される錯体である。

細胞受容体結合部分及びキレート剤は、以下の分子を合わせて形成し得る。
ＤＯＴＡ－ＯＣ：［ＤＯＴＡ^０，Ｄ－Ｐｈｅ^１］オクトレオチド、
以下の式によって表されるＤＯＴＡ－ＴＯＣ：［ＤＯＴＡ^０，Ｄ－Ｐｈｅ^１，Ｔｙｒ^３］
オクトレオチド、エドトレオチド（ＩＮＮ）：

ＤＯＴＡ－ＮＯＣ：［ＤＯＴＡ^０，Ｄ－Ｐｈｅ^１，１－Ｎａｌ^３］オクトレオチド、
以下の式によって表されるＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ：［ＤＯＴＡ^０，Ｄ－Ｐｈｅ^１，Ｔｙｒ^３
］オクトレオテート、ＤＯＴＡ－Ｔｙｒ^３－オクトレオテート、ＤＯＴＡ－ｄ－Ｐｈｅ－
Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ－Ｔｈｒ（シクロ２，７）、オキ
ソドトレオチド（ＩＮＮ）：

ＤＯＴＡ－ＬＡＮ：［ＤＯＴＡ^０，Ｄ－β－Ｎａｌ^１］ランレオチド、
ＤＯＴＡ－ＶＡＰ：［ＤＯＴＡ^０，Ｄ－Ｐｈｅ^１，Ｔｙｒ^３］バプレオチド。
サトレオチドトリゾキセタン

サトレオチドテトラキセタン

本発明のための好ましい「キレート剤に連結された細胞受容体結合部分」分子は、ＤＯ
ＴＡ－ＴＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ及びサトレオチドテトラキセタンであり、より好まし
くは、分子は、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥである。

本発明に関して、本発明に係る放射性核種及びキレート剤に連結された細胞受容体結合
部分によって形成される好ましい錯体（又はその好ましい錯体）は、^１７７－Ｌｕ－ＤＯ
ＴＡ－ＴＡＴＥであり、これは、ルテチウム（１７７Ｌｕ）オキソドトレオチド（ＩＮＮ
）、即ち水素［Ｎ－｛［４，７，１０－トリス（カルボキシラト－κＯ－メチル）－１，
４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル－κ^４Ｎ^１，Ｎ^４，Ｎ^７，Ｎ^１０］
アセチル－κＯ｝－Ｄ－フェニルアラニル－Ｌ－システイニル－チロシル－Ｄ－トリプト
フィル－Ｌ－リシル－Ｌ－トレオニル－Ｌ－システイニル－Ｌ－トレオニナト環状（２→
７）－ジスルフィド（４－）］（１７７Ｌｕ）ルテタート（１－）とも称され、且つ以下
の式によって表される。

更なる抗癌剤
本発明は、放射性核種^１７７Ｌｕ（ルテチウム－１７７）及び本明細書で定義されると
おりのキレート剤に連結されたソマトスタチン受容体結合ペプチドによって形成される錯
体の組み合わせ若しくは組み合わせ療法又は以下で概説されるとおりの更なる治療剤の１
つと合わせた本明細書で定義されるとおりの医薬水溶液の組み合わせ若しくは組み合わせ
療法を更に提供する。

特定の場合、本発明の医薬水溶液は、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、抗嘔気剤（又は制
吐剤）、疼痛緩和剤、細胞保護剤及びこれらの組み合わせなどの他の治療剤と組み合わさ
れる。

組み合わせ療法における使用のために考慮される一般的な化学療法剤としては、アナス
トロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商
標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙ
ｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カ
ペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ
－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カル
ムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）
）、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉ
ｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ
（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標）
）、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴ
ＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ Ｄ、Ｃｏ
ｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸
ダウノルビシンリポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン
、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍ
ｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録
商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル
（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘ
ｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒ
ドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録
商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａ
ｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリン
カルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐ
ｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミ
トキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル
（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ｎａｂ－パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）
）、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチ
ンインプラントを含むポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸
タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標
））、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、
注射用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂ
ａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））及びビノレルビン
（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられる。

本発明の医薬水溶液との組み合わせのための特別な興味の対象である抗癌剤としては、
以下のものが挙げられる。

チロシンキナーゼ阻害剤：エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；リニ
ファニブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能なＡＢＴ ８６９としても知られるＮ－［４
－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル］－Ｎ’－（２－フルオロ－
５－メチルフェニル）尿素）；リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；ボス
チニブ（ＳＫＩ－６０６としても知られ、米国特許第６，７８０，９９６号明細書に記載
される（４－［（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－６－メトキシ－
７－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－カルボニト
リル）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（
登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；Ｚａｃｔｉｍａ（ＺＤ６
４７４）；及びイマチニブ又はメシル酸イマチニブ（Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）及びＧｌ
ｅｅｖｅｃ（登録商標））。

血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤：ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商
標））、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ブリバニブアラニナート（ＢＭＳ
－５８２６６４、（Ｓ）－（（Ｒ）－１－（４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－イ
ンドール－５－イルオキシ）－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジ
ン－６－イルオキシ）プロパン－２－イル）２－アミノプロパノエート）；ソラフェニブ
（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；スニ
チニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；セディラニブ（ＡＺＤ２１７１、ＣＡ
Ｓ ２８８３８３－２０－１）；バルガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ ９２８３２６
－８３－４）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９）；テラチニブ（ＢＡＹ５７－９３
５２、ＣＡＳ ３３２０１２－４０－５；アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１、ＣＡＳ ８１１
８０３－０５－１）；イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；ポナチニブ（ＡＰ２
４５３４、ＣＡＳ ９４３３１９－７０－８）；チボザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ ４７
５１０８－１８－０）；レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３－４５０６、ＣＡＳ ７５５０３７
－０３－７）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ ２１２１４１－５１－０）
；ブリバニブ（ＢＭＳ－５４０２１５、ＣＡＳ ６４９７３５－４６－６）；バンデタニ
ブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）又はＡＺＤ６４７４）；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭ
Ｇ７０６、ＣＡＳ ８５７８７６－３０－３、Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチ
ル－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピ
リジンカルボキサミド、ＰＣＴ公開番号国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに
記載されている）；ドビチニブ二乳酸（ＴＫＩ２５８、ＣＡＳ ８５２４３３－８４－２
）；リンファリブ（ＡＢＴ８６９、ＣＡＳ ７９６９６７－１６－３）；カボザンチニブ
（ＸＬ１８４、ＣＡＳ ８４９２１７－６８－１）；レスタウルチニブ（ＣＡＳ １１１
３５８－８８－４）、Ｎ－［５－［［［５－（１，１－ジメチルエチル）－２－オキサゾ
リル］メチル］チオ］－２－チアゾリル］－４－ピペリジンカルボキサミド（ＢＭＳ３８
７０３、ＣＡＳ ３４５６２７－８０－７）；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（（４
－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン
－５－イル）メチル）ピペリジン－３－オール（ＢＭＳ６９０５１４）、Ｎ－（３，４－
ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［［（３ａα，５β，６ａα）
－オクタヒドロ－２－メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］メトキシ］－４－
キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ ７８１６１３－２３－８）；４－メチル－３－
［［１－メチル－６－（３－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－
４－イル］アミノ］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－ベンズアミド（Ｂ
ＨＧ７１２、ＣＡＳ ９４０３１０－８５－０）；及びアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（
登録商標））、サルファチニブ、スルファチニブ。

血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体阻害剤：イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商
標））；リニファニブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能なＡＢＴ ８６９としても知ら
れるＮ－［４－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル］－Ｎ’－（２
－フルオロ－５－メチルフェニル）尿素）；リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商
標））；キザルチニブ（ＡＣ２２０、ＣＡＳ ９５０７６９－５８－１）；パゾパニブ（
Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ソラフ
ェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；バルガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ ９２
８３２６－８３－４）；テラチニブ（ＢＡＹ５７－９３５２、ＣＡＳ ３３２０１２－４
０－５）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ ２１２１４１－５１－０）；及
びモテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ ８５７８７６－３０－３、Ｎ－（２，
３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジ
ニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ公開番号国際公開第０２／
０６６４７０号パンフレットに記載されている）。

線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤：ブリバニブアラニネート（ＢＭＳ－５
８２６６４、（Ｓ）－（（Ｒ）－１－（４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インド
ール－５－イルオキシ）－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
６－イルオキシ）プロパン－２－イル）２－アミノプロパノエート）；バルガテフ（ＢＩ
ＢＦ１１２０、ＣＡＳ ９２８３２６－８３－４）；ドビチニブ二乳酸（ＴＫＩ２５８、
ＣＡＳ ８５２４３３－８４－２）；３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－フ
ェニル）－１－｛６－［４－（４－エチル－ピペラジン－１－イル）－フェニルアミノ］
－ピリミジン－４－イル｝－１－メチル－尿素（ＢＧＪ３９８、ＣＡＳ ８７２５１１－
３４－７）；ダヌセルチブ（ＰＨＡ－７３９３５８）；及びＮ－［２－［［４－（ジエチ
ルアミノ）ブチル］アミノ］－６－（３，５－ジメトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ
］ピリミジン－７－イル］－Ｎ’－（１，１－ジメチルエチル）－尿素（ＰＤ１７３０７
４、ＣＡＳ ２１９５８０－１１－７）。サルファチニブ、スルファチニブ。

オーロラキナーゼ阻害剤：ダヌセルチブ（ＰＨＡ－７３９３５８）；Ｎ－［４－［［６
－メトキシ－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キナゾリニル］アミノ
］フェニル］ベンズアミド（ＺＭ４４７４３９、ＣＡＳ ３３１７７１－２０－１）；４
－（２－アミノ－４－メチル－５－チアゾリル）－Ｎ－［４－（４－モルホリニル）フェ
ニル］－２－ピリミジンアミン（ＣＹＣ１１６、ＣＡＳ ６９３２２８－６３－６）；ト
ザセルチブ（ＶＸ６８０又はＭＫ－０４５７、ＣＡＳ ６３９０８９－５４－６）；アリ
セルチブ（ＭＬＮ８２３７）；（Ｎ－｛２－［６－（４－シクロブチルアミノ－５－トリ
フルオロメチル－ピリミジン－２－イルアミノ）－（１Ｓ，４Ｒ）－１，２，３，４－テ
トラヒドロ－１，４－エピアザノ－ナフタレン－９－イル］－２－オキソ－エチル｝－ア
セトアミド）（ＰＦ－０３８１４７３５）、４－［［９－クロロ－７－（２，６－ジフル
オロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］［２］ベンゾアゼピン－２－イル］アミ
ノ］－安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ ８６９３６３－１３－３）；セニセルチブ（
Ｒ－７６３）；バラサチブ（ＡＺＤ１１５２）；及びＮ－シクロプロピル－Ｎ’－［３－
［６－（４－モルホリニルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピ
ラゾール－４－イル］－尿素（ＡＴ９２８３）。

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤：アロイシンＡ；アルボシジブ（フラボピ
リドール又はＨＭＲ－１２７５としても知られる、２－（２－クロロフェニル）－５，７
－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－４－ピペリジニ
ル］－４－クロメノン及び米国特許第５，６２１，００２号明細書において記載される）
；クリゾチニブ（ＰＦ－０２３４１０６６、ＣＡＳ ８７７３９９－５２－５）；２－（
２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキ
シメチル）－１－メチル－３－ピロリジニル］－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン、塩
酸塩（Ｐ２７６－００、ＣＡＳ ９２０１１３－０３－７）；インディスラム（Ｅ７０７
０）；ロスコビチン（ＣＹＣ２０２）；６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル
－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，
３－ｄ］ピリミジン－７－オン、塩酸塩（ＰＤ０３３２９９１）；ディナシクリブ（ＳＣ
Ｈ７２７９６５）；Ｎ－［５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－イル）メ
チル］チオ］チアゾール－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ＢＭＳ ３８７
０３２、ＣＡＳ ３４５６２７－８０－７）；４－［［９－クロロ－７－（２，６－ジフ
ルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］［２］ベンゾアゼピン－２－イル］ア
ミノ］－安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ ８６９３６３－１３－３）；５－［３－（
４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５
－イル］－Ｎ－エチル－４－メチル－３－ピリジンメタンアミン（ＡＧ－０２４３２２、
ＣＡＳ ８３７３６４－５７－５）；４－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－１Ｈ
－ピラゾール－３－カルボン酸Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アミド（ＡＴ７５１９、Ｃ
ＡＳ ８４４４４２－３８－２）；４－［２－メチル－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ
－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－２－ピリミ
ジンアミン（ＡＺＤ５４３８、ＣＡＳ ６０２３０６－２９－６）；パルボシクリブ（Ｐ
Ｄ－０３３２９９１）；及び（２Ｒ，３Ｒ）－３－［［２－［［３－［［Ｓ（Ｒ）］－Ｓ
－シクロプロピルスルホンイミドイル］－フェニル］アミノ］－５－（トリフルオロメチ
ル）－４－ピリミジニル］オキシ］－２－ブタノール（ＢＡＹ １００００３９４）、リ
ボシクリブ。

チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）阻害剤：７－ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣ
Ｎ－０１）；６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（３
Ｒ）－３－ピペリジニル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（ＳＣＨ９０
０７７６、ＣＡＳ ８９１４９４－６３－６）；５－（３－フルオロフェニル）－３－ウ
レイドチオフェン－２－カルボン酸 Ｎ－［（Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミド（Ａ
ＺＤ７７６２、ＣＡＳ ８６０３５２－０１－８）；４－［（（３Ｓ）－１－アザビシク
ロ［２．２．２］オクタ－３－イル）アミノ］－３－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－
イル）－６－クロロキノリン－２（１Ｈ）－オン（ＣＨＩＲ１２４、ＣＡＳ ４０５１６
８－５８－３）；７－アミノダクチノマイシン（７－ＡＡＤ）、イソグラヌラチミド、デ
ブロモヒメニアルジシン；Ｎ－［５－ブロモ－４－メチル－２－［（２Ｓ）－２－モルホ
リニルメトキシ］－フェニル］－Ｎ’－（５－メチル－２－ピラジニル）尿素（ＬＹ２６
０３６１８、ＣＡＳ ９１１２２２－４５－２）；スルホラファン（ＣＡＳ ４４７８－
９３－７、４－メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート）；９，１０，１１，１２
－テトラヒドロ－９，１２－エポキシ－１Ｈ－ジインドロ［１，２，３－ｆｇ：３’，２
’，１’－ｋｌ］ピロロ［３，４－ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン－１，３（２Ｈ）－
ジオン（ＳＢ－２１８０７８、ＣＡＳ １３５８９７－０６－２）；並びにＴＡＴ－Ｓ２
１６Ａ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＬＹＲＳＰＡＭＰＥＮＬ）及びＣＢＰ５０１（（ｄ－Ｂ
ｐａ）ｓｗｓ（ｄ－Ｐｈｅ－Ｆ５）（ｄ－Ｃｈａ）ｒｒｒｑｒｒ）；及び（αＲ）－α－
アミノ－Ｎ－［５，６－ジヒドロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－
６－オキソ－１Ｈ－ピロロ［４，３，２－ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン－８－イル
］－シクロヘキサンアセトアミド（ＰＦ－０４７７７３６）。

３－ホスホイノシチド依存性キナーゼ－１（ＰＤＫ１又はＰＤＰＫ１）阻害剤：７－２
－アミノ－Ｎ－［４－［５－（２－フェナントレニル）－３－（トリフルオロメチル）－
１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル］－アセトアミド（ＯＳＵ－０３０１２、ＣＡＳ
７４２１１２－３３－０）；ピロリジン－１－カルボン酸（３－｛５－ブロモ－４－［
２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－エチルアミノ］－ピリミジン－２－イルアミノ
｝－フェニル）－アミド（ＢＸ９１２、ＣＡＳ ７０２６７４－５６－４）；及び４－ド
デシル－Ｎ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル－ベンゼンスルホンアミド（ＰＨＴ
－４２７、ＣＡＳ １１９１９５１－５７－１）。

プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化剤：ブリオスタチンＩ（ｂｒｙｏ－１）及びソ
トラスタウリン（ＡＥＢ０７１）。

Ｂ－ＲＡＦ阻害剤：レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３－４５０６、ＣＡＳ ７５５０３７－
０３－７）；ツビザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ ４７５１０８－１８－０）；ベムラフェ
ニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、ＰＬＸ－４０３２、ＣＡＳ ９１８５０４－６５
－１）；５－［１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロインデン－１－オンオキシム（ＧＤＣ－０８７
９、ＣＡＳ ９０５２８１－７６－７）；５－［２－［４－［２－（ジメチルアミノ）エ
トキシ］フェニル］－５－（４－ピリジニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－２，
３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンオキシム（ＧＳＫ２１１８４３６又はＳＢ５９
０８８５）；（５－（２－（５－クロロ－２－メチルフェニル）－１－ヒドロキシ－３－
オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾ
ール－２－イル）カルバミン酸（＋／－）－メチル（ＸＬ－２８１及びＢＭＳ９０８６６
２としても知られる）及びＮ－（３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジ
ン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（
ＰＬＸ４７２０としても知られる）。

Ｃ－ＲＡＦ阻害剤：ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；３－（ジメチルア
ミノ）－Ｎ－［３－［（４－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］－４－メチルフェニル］－
ベンズアミド（ＺＭ３３６３７２、ＣＡＳ ２０８２６０－２９－１）；及び３－（１－
シアノ－１－メチルエチル）－Ｎ－［３－［（３，４－ジヒドロ－３－メチル－４－オキ
ソ－６－キナゾリニル）アミノ］－４－メチルフェニル］－ベンズアミド（ＡＺ６２８、
ＣＡＳ １００７８７１－８４－２）。

ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）修飾薬：フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇ
ｅｎ（登録商標））；リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；ペギルグラス
チム（Ｐｅｇｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））及びキザルチニブ
（ＡＣ２２０、ＣＡＳ ９５０７６９－５８－１）。

ＲＥＴ阻害剤：リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；バンデタニブ（Ｃ
ａｐｒｅｌｓａ（登録商標））；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ ８５７
８７６－３０－３、Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６
－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミド、Ｐ
ＣＴ公開番号国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットにおいて記載される）；ソラ
フェニブ（ＢＡＹ ４３－９００６）；レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３－４５０６、ＣＡＳ
７５５０３７－０３－７）；及びダヌセルチブ（ＰＨＡ－７３９３５８）。

ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害剤又はＣＤ１３５：リンゴ酸スニチニブ
（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、キザルチニブ（ＡＣ２２０、ＣＡＳ ９５０７６９－５
８－１）；硫酸Ｎ－［（１－メチル－４－ピペリジニル）メチル］－３－［３－（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル］－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－アミン（ＳＧＩ
－１７７６、ＣＡＳ １１７３９２８－２６－１）；及びバルガテフ（ＢＩＢＦ１１２０
、ＣＡＳ ９２８３２６－８３－４）。

ｃ－ＫＩＴ阻害剤：パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；ドビチニブ二乳酸
（ＴＫＩ２５８、ＣＡＳ ８５２４３３－８４－２）；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７
０６、ＣＡＳ ８５７８７６－３０－３、Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－
１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジ
ンカルボキサミド、ＰＣＴ公開番号国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットにおい
て記載される）；マシチニブ（Ｍａｓｉｖｅｔ（登録商標））；レゴラフェニブ（ＢＡＹ
７３－４５０６、ＣＡＳ ７５５０３７－０３－７）；チボザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ
４７５１０８－１８－０）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ ２１２１４
１－５１－０）；テラチニブ（ＢＡＹ５７－９３５２、ＣＡＳ ３３２０１２－４０－５
）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、以前はＸＬ８８０、ＣＡＳ ８４９２１７－
６４－７）；リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；キザルチニブ（ＡＣ２
２０、ＣＡＳ ９５０７６９－５８－１）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））
；ダサチニブ（ＢＭＳ－３４５８２５）；及びソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標
））。

Ｂｃｒ／Ａｂｌキナーゼ阻害剤：イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；イニロ
チニブ塩酸塩；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））；ダサチニブ（ＢＭＳ－３４
５８２５）；ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；バフェチ
ニブ（ＩＮＮＯ４０６）；ダヌセルチブ（ＰＨＡ－７３９３５８）、ＡＴ９２８３（ＣＡ
Ｓ １１３３３８５－８３－７）；サラカチニブ（ＡＺＤ０５３０）；及びＮ－［２－［
（１Ｓ，４Ｒ）－６－［［４－（シクロブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）－
２－ピリミジニル］アミノ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１，４－イミ
ン－９－イル］－２－オキソエチル］－アセトアミド（ＰＦ－０３８１４７３５、ＣＡＳ
９４２４８７－１６－３）。

ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤：リンシトニブ（ＯＳＩ－９０６）；［７－［ｔｒａｎｓ－３－［
（アゼチジン－１－イル）メチル］シクロブチル］－５－（３－ベンジルオキシフェニル
）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミン（ＡＥＷ５４１、ＣＡＳ
４７５４８８－３４－７）；［５－（３－ベンジルオキシフェニル）－７－［ｔｒａｎ
ｓ－３－［（ピロリジン－１－イル）メチル］シクロブチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル］アミン（ＡＤＷ７４２又はＧＳＫ５５２６０２Ａ、ＣＡＳ
４７５４８８－２３－４）；（２－［［３－ブロモ－５－（１，１－ジメチルエチル）－
４－ヒドロキシフェニル］メチレン］－プロパンジニトリル（チロホスチンＡＧ１０２４
、ＣＡＳ ６５６７８－０７－１）；４－［［（２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）－
２－ヒドロキシエチル］アミノ］－３－［７－メチル－５－（４－モルホリニル）－１Ｈ
－ベンゾイミダゾール－２－イル］－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＢＭＳ５３６９２４、
ＣＡＳ ４６８７４０－４３－４）；４－［２－［４－［［（２Ｓ）－２－（３－クロロ
フェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミノ］－１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３－ピ
リジニル］－７－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－１－ピペラジンプロ
パンニトリル（ＢＭＳ５５４４１７、ＣＡＳ ４６８７４１－４２－６）；（２Ｓ）－１
－［４－［（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］ピロロ［２，
１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル］－Ｎ－（６－フルオロ－３－ピリジニル
）－２－メチル－２－ピロリジンカルボキサミド（ＢＭＳ７５４８０７、ＣＡＳ １００
１３５０－９６－４）；ピクロポドフィロトキシン（ＡＸＬ１７１７）；及びノルジヒド
ログアレ酢酸。

ＩＧＦ－１Ｒ抗体：フィギツムマブ（ＣＰ７５１８７１）；シズツムマブ（ＩＭＣ－Ａ
１２）；ガニツマブ（ＡＭＧ－４７９）；ロバツムマブ（ＳＣＨ－７１７４５４）；ダロ
ツズマブ（ＭＫ０６４６）；Ｒ１５０７（Ｒｏｃｈｅから入手可能）；ＢＩＩＢ０２２（
Ｂｉｏｇｅｎから入手可能）；及びＭＥＤＩ－５７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅから入手可能
）。

ＭＥＴ阻害剤：カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ ８４９２１７－６８－１）；フ
ォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、以前はＸＬ８８０、ＣＡＳ ８４９２１７－６４－
７）；チバンチニブ（ＡＲＱ１９７、ＣＡＳ １０００８７３－９８－２）；１－（２－
ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（５－（７－メトキシキノリン－４－イルオキ
シ）ピリジン－２－イル）－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ
－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＭＧ ４５８）；クリゾチニブ（Ｘａｌｋ
ｏｒｉ（登録商標）、ＰＦ－０２３４１０６６）；（３Ｚ）－５－（２，３－ジヒドロ－
１Ｈ－インドール－１－イルスルホニル）－３－（｛３，５－ジメチル－４－［（４－メ
チルピペラジン－１－イル）カルボニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝メチレン）－１
，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン（ＳＵ１１２７１）；（３Ｚ）－Ｎ－（３
－クロロフェニル）－３－（｛３，５－ジメチル－４－［（４－メチルピペラジン－１－
イル）カルボニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝メチレン）－Ｎ－メチル－２－オキソ
インドリン－５－スルホンアミド（ＳＵ１１２７４）；（３Ｚ）－Ｎ－（３－クロロフェ
ニル）－３－｛［３，５－ジメチル－４－（３－モルホリン－４－イルプロピル）－１Ｈ
－ピロール－２－イル］メチレン｝－Ｎ－メチル－２－オキソインドリン－５－スルホン
アミド（ＳＵ１１６０６）；６－［ジフルオロ［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－
４－イル）－１，２，４－トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］メチル］－
キノリン（ＪＮＪ３８８７７６０５、ＣＡＳ ９４３５４０－７５－８）；２－［４－［
１－（キノリン－６－イルメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピ
ラジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エタノール（ＰＦ０４２１７９０３
、ＣＡＳ ９５６９０５－２７－４）；Ｎ－（（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル
メチル）－Ｎ－メチル－Ｎ’－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５
－オキソ－５Ｈ－ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－７－イル］ス
ルファミド（ＭＫ２４６１、ＣＡＳ ９１７８７９－３９－１）；６－［［６－（１－メ
チル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジ
ン－３－イル］チオ］－キノリン（ＳＧＸ５２３、ＣＡＳ １０２２１５０－５７－７）
；及び（３Ｚ）－５－［［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］スルホニル］－３－［
［３，５－ジメチル－４－［［（２Ｒ）－２－（１－ピロリジニルメチル）－１－ピロリ
ジニル］カルボニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］メチレン］－１，３－ジヒドロ－２
Ｈ－インドール－２－オン（ＰＨＡ６６５７５２、ＣＡＳ ４７７５７５－５６－７）。

上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録
商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；Ｎ－［４－［（３－クロロ－４
－フルオロフェニル）アミノ］－７－［［（３’’Ｓ’’）－テトラヒドロ－３－フラニ
ル］オキシ］－６－キナゾリニル］－４（ジメチルアミノ）－２－ブテナミド、Ｔｏｖｏ
ｋ（登録商標））；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））；ラパチニブ（Ｔｙ
ｋｅｒｂ（登録商標））；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（（４－（（３－メトキシ
フェニル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）メチル
）ピペリジン－３－オール（ＢＭＳ６９０５１４）；カネルチニブ二塩酸塩（ＣＩ－１０
３３）；６－［４－［（４－エチル－１－ピペラジニル）メチル］フェニル］－Ｎ－［（
１Ｒ）－１－フェニルエチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（
ＡＥＥ７８８、ＣＡＳ ４９７８３９－６２－０）；ムブリチニブ（ＴＡＫ１６５）；ペ
リチニブ（ＥＫＢ５６９）；アファチニブ（ＢＩＢＷ２９９２）；ネラチニブ（ＨＫＩ－
２７２）；Ｎ－［４－［［１－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾー
ル－５－イル］アミノ］－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－
６－イル］－カルバミン酸，（３Ｓ）－３－モルホリニルメチルエステル（ＢＭＳ５９９
６２６）；Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［［
（３ａα，５β，６ａα）－オクタヒドロ－２－メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール－５
－イル］メトキシ］－４－キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ ７８１６１３－２３
－８）；及び４－［４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］－７Ｈ－ピロロ［
２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール（ＰＫＩ１６６、ＣＡＳ １８７７２
４－６１－４）。

ＥＧＦＲ抗体：セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；パニツムマブ（Ｖｅｃ
ｔｉｂｉｘ（登録商標））；マツズマブ（ＥＭＤ－７２０００）；トラスツズマブ（Ｈｅ
ｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；ニモツズマブ（ｈＲ３）；ザルツムマブ；ＴｈｅｒａＣ
ＩＭ ｈ－Ｒ３；ＭＤＸ０４４７（ＣＡＳ ３３９１５１－９６－１）；及びｃｈ８０６
（ｍＡｂ－８０６、ＣＡＳ ９４６４１４－０９－１）。

ｍＴＯＲ阻害剤：テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；リダホロリムス（
公式にはデフェロリムスとして知られる、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２［
（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２
６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメ
トキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２
０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０^４，
９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル
］－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６
６９としても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記
載される）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）又はＲＡＤ００１）；ラパマ
イシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；シマピモッド（ＣＡＳ
１６４３０１－５１－３）；（５－｛２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－
４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝－２－メトキシフェニル）メタ
ノール（ＡＺＤ８０５５）、２－アミノ－８－［トランス－４－（２－ヒドロキシエトキ
シ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－４－メチル－ピリド［
２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ １０１３
１０１－３６－４）；Ｎ^２－［１，４－ジオキソ－４－［［４－（４－オキソ－８－フェ
ニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリニウム－４－イル］メトキシ］ブチ
ル］－Ｌ－アルギニルグリシル－Ｌ－α－アスパルチルＬ－セリン－、分子内塩（ＳＦ１
１２６、ＣＡＳ ９３６４８７－６７－１）；及びＮ－［４－［［［３－［（３，５－ジ
メトキシフェニル）アミノ］－２－キノキサリニル］アミノ］スルホニル］フェニル］－
３－メトキシ－４－メチル－ベンズアミド（ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９としても知
られる）；及び（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－５－（７－メトキシ－１Ｈ－インド
ール－２－イル）イミダゾ［１，５－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロ
ヘキサンカルボン酸（ＯＳＩ－０２７）。

マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ－５１８（ＧＤＣ－０
９７３としても知られる、Ｃａｓ Ｎｏ．１０２９８７２－２９－４、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ
．から入手可能）；セルメチニブ（５－［（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ］
－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾ
ール－６－カルボキサミド、ＡＺＤ６２４４又はＡＲＲＹ １４２８８６としても知られ
、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００３０７７９１４号パンフレットに記載される）；２－
［（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３
，４－ジフルオロ－ベンズアミド（ＣＩ－１０４０又はＰＤ１８４３５２としても知られ
、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００００３５４３６号パンフレットに記載される）；Ｎ－
［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フ
ルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても知
られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００２００６２１３号パンフレットに記載される）；
２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（
Ｕ０１２６としても知られ、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載される）；Ｎ
－［３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６－
メトキシフェニル］－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－シクロプロパ
ンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９又はＢＡＹ８６９７６６としても知られ、ＰＣＴ公開
番号国際公開第２００７０１４０１１号パンフレットに記載される）；（３Ｓ，４Ｒ，５
Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）－１４－（エチルアミノ）－８，９，１６－トリヒドロキシ－
３，４－ジメチル－３，４，９，１９－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾオキサシクロテ
トラデシン－１，７（８Ｈ）－ジオン］（Ｅ６２０１としても知られ、ＰＣＴ公開番号国
際公開第２００３０７６４２４号パンフレットに記載される）；２’－アミノ－３’－メ
トキシフラボン（ＰＤ９８０５９としても知られ、Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．，
ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）；ベムラフェニブ（ＰＬＸ－４０３２、ＣＡＳ ９
１８５０４－６５－１）；（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオ
ロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ
］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３、ＣＡＳ １０３５５５
５－６３－５）；ピマセルチブ（ＡＳ－７０３０２６、ＣＡＳ １２０４５３１－２６－
９）；トラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ－１１２０２１２、ＣＡＳ １２０４
５３１－２５－８０）；２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（２－
ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３
－カルボキサミド（ＡＺＤ ８３３０）；及び３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオ
ロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［（３－オ
キソ－［１，２］オキサジナン－２－イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ ４９８７６５
５又はＲｏ ４９８７６５５）。

アルキル化剤；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；テモゾロミド（
Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）及びＴｅｍｏｄａｌ（登録商標））；ダクチノマイシン（ア
クチノマイシン－Ｄ、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）としても知られる）；メルファラン
（Ｌ－ＰＡＭ、Ｌ－サルコリシン及びフェニルアラニンマスタード、Ａｌｋｅｒａｎ（登
録商標）としても知られる）；アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、Ｈｅ
ｘａｌｅｎ（登録商標）としても知られる）；カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））
；ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））；ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（
登録商標）及びＭｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ
（登録商標））；ロムスチン（ＣＣＮＵ、ＣｅｅＮＵ（登録商標）としても知られる）；
シスプラチン（ＣＤＤＰ、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）及びＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商
標）－ＡＱとしても知られる）；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シ
クロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）及びＮｅｏｓａｒ（登録商標））；ダカ
ルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣ及びイミダゾールカルボキサミド、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登
録商標）としても知られる）；アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、Ｈｅ
ｘａｌｅｎ（登録商標）としても知られる）；イホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標））
；プレドヌムスチン（Ｐｒｅｄｎｕｍｕｓｔｉｎｅ）；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎ
ｅ（登録商標））；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチン及び塩酸メク
ロロエタミン、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）としても知られる）；ストレプトゾシン
（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡ及びＴＳＰ
Ａ、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）としても知られる）；シクロホスファミド（Ｅｎｄｏ
ｘａｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｐｒｏ
ｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（登録商標））；及びベンダムスチンＨＣ
ｌ（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））。

アロマターゼ阻害剤：エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；レトロゾー
ル（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；及びアナストロゾール（Ａｒｍｉｄｅｘ（登録商標）
）。

トポイソメラーゼＩ阻害剤：イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；トポ
テカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；及び７－エチル－１０－ヒドロキシカ
ンプトテシン（ＳＮ３８）。

トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：エトポシド（ＶＰ－１６及びリン酸エトポシド、Ｔｏｐ
ｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）及びＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標
））；テニポシド（ＶＭ－２６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；及びタフルポシド。

ＤＮＡ合成阻害剤：カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；ゲムシタビン塩酸塩
（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ネララビン（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（２－
アミノ－６－メトキシ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－３
，４－ジオール、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）及びＡｔｒｉａｎｃｅ（登録商標））；及
びサパシタビン（１－（２－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）－４
－（パルミトイルアミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）。

葉酸アンタゴニスト又は葉酸代謝拮抗剤：グルクロン酸トリメトレキサート（Ｎｅｕｔ
ｒｅｘｉｎ（登録商標））；ピリトレキシムイセチオナート（ＢＷ２０１Ｕ）；ペメトレ
キセド（ＬＹ２３１５１４）；ラルチトレキセド（Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標））；及び
メトトレキセート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｔｒｅｘａｌ（登録商標））。

免疫調節剤：アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能）；ペグフィルグラ
スチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；レナリドミド（ＣＣ－５０１３、Ｒｅｖｌｉ
ｍｉｄ（登録商標））；サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、アクチミド（
ＣＣ４０４７）；及びＩＲＸ－２（インターロイキン１、インターロイキン２及びインタ
ーフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ ９５１２０９－７１－５、ＩＲ
Ｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能）。

Ｇタンパク質共役型ソマトスタチン受容体阻害剤：オクトレオチド（酢酸オクトレオチ
ドとしても知られる、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）及びＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ
ＬＡＲ（登録商標））；酢酸ランレオチド（ＣＡＳ １２７９８４－７４－１）；セグ
リチド（ＭＫ６７８）；酢酸バプレオチド（Ｓａｎｖａｒ（登録商標））；及びシクロ（
Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ａｂｕ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ）（ＢＩＭ２３０２７）。

インターロイキン－１１及び合成インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）：オプレルベ
キン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））。

エリスロポエチン及び合成エリスロポエチン：エリスロポエチン（Ｅｐｏｇｅｎ（登録
商標）及びＰｒｏｃｒｉｔ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（
登録商標））；ペギネサチド（Ｈｅｍａｔｉｄｅ（登録商標））；及びポリエチレングリ
コールに共有結合されたＥＰＯ（Ｍｉｃｅｒａ（登録商標））。

ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤：ボニノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録
商標））；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；トレイコスタチンＡ（ＴＳＡ
）；オキサムフラチン；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、スベロイルアニ
リドヒドロキサム酸）；ピロキサミド（シベロイル－３－アミノピリジンアミドヒドロキ
サム酸）；トラポキシンＡ（ＲＦ－１０２３Ａ）；トラポキシンＢ（ＲＦ－１０２３８）
；シクロ［（αＳ，２Ｓ）－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｏ
－メチル－Ｄ－チロシル－Ｌ－イソロイシル－Ｌ－プロリル］（Ｃｙｌ－１）；シクロ［
（αＳ，２Ｓ）－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｏ－メチル－
Ｄ－チロシル－Ｌ－イソロイシル－（２Ｓ）－２－ピペリジンカルボニル］（Ｃｙｌ－２
）；環状［Ｌ－アラニル－Ｄ－アラニル－（２Ｓ）－η－オキソ－Ｌ－α－アミノオキシ
ランオクタノイル－Ｄ－プロリル］（ＨＣ－毒素）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）－α－アミ
ノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｄ－フェニルアラニル－Ｌ－ロイシル－
（２Ｓ）－２－ピペリジンカルボニル］（ＷＦ－３１６１）；クラミドシン（（Ｓ）－環
状（２－メチルアラニル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｄ－プロリル－η－オキソ－Ｌ－α－
アミノオキシランオクタノイル）；アピシジン（シクロ（８－オキソ－Ｌ－２－アミノデ
カノイル－１－メトキシ－Ｌ－トリプトイル－Ｌ－イソロイシル－Ｄ－２－ピペリジンカ
ルボニル）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、ＦＲ－９０１２２８）；４－
フェニルブチラート；スピルコスタチンＡ；ミルプロイン（バルプロ酸）；エンチノスタ
ット（ＭＳ－２７５、Ｎ－（２－アミノフェニル）－４－［Ｎ－（ピリジン－３－イル－
メトキシカルボニル）－アミノ－メチル］－ベンズアミド）；及びデプデシン（４，５：
８，９－ジアンヒドロ－１，２，６，７，１１－ペンタデオキシ－Ｄ－トレオ－Ｄ－イド
－ウンデカ－１，６－ジエニトール）。

生物学的反応修飾剤：インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子、モノ
クローナル抗体、ワクチン（治療用及び予防用）、遺伝子治療及び非特異的免疫調節剤な
どの治療薬を含む。インターフェロンアルファ（Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、Ｒｏｆｅｒ
ｓｏｎ（登録商標）－Ａ）；インターフェロンベータ；インターフェロンガンマ；インタ
ーロイキン－２（ＩＬ－２又はアルデスロイキン、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；
フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎ
ｅ（登録商標））；エリスロポエチン（エポエチン）；インターロイキン－１１（オプレ
ルベキン）；イミキモド（Ａｌｄａｒａ（登録商標））；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉ
ｄ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈ
ｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；カルメット・ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｌ
ｍｅｔｔｅ－ｇｕｅｒｉｎ）（ｔｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）及びＴＩＣＥ（登録商標）
ＢＣＧ）；レバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；及びデニロイキンジフチ
トクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））。

植物アルカロイド：パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ及びＯｎｘａｌ（商標））；タンパク
質結合型パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；ビンブラスチン（硫酸ビン
ブラスチン、ビンカロイコブラスチン及びＶＬＢ、Ａｌｋａｂａｎ－ＡＱ（登録商標）及
びＶｅｌｂａｎ（登録商標）としても知られる）；ビンクリスチン（硫酸ビンクリスチン
、ＬＣＲ及びＶＣＲとしても知られる、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）及びＶｉｎｃａｓａ
ｒ Ｐｆｓ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））。

タキサン抗悪性腫瘍薬：パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；ドセタキセル（
Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、１－
ヒドロキシ－７β，１０β－ジメトキシ－９－オキソ－５β，２０－エポキシタクサ－１
１－エン－２α，４，１３α－トリイル－４－アセタート－２－ベンゾアート－１３－［
（２Ｒ，３Ｓ）－３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－ヒドロキ
シ－３－フェニルプロパノアート）；及びラロタキセル（安息香酸（２α，３ξ，４α，
５β，７α，１０β，１３α）－４，１０－ビス（アセチルオキシ）－１３－（｛（２Ｒ
，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－ヒドロキシ－３－フ
ェニルプロパノイル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－９－オキソ－５，２０－エポキシ－７
，１９－シクロタキサ－１１－エン－２－イル）。

熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤：タネスピマイシン（１７－アルキルアミノ－
１７－デメトキシゲルダナマイシン、ＫＯＳ－９５３及び１７－ＡＡＧとしても知られ、
ＳＩＧＭＡから入手可能であり、米国特許第４，２６１，９８９号明細書に記載される）
；レタスピマイシン（ＩＰＩ５０４）、ガネテスピブ（ＳＴＡ－９０９０）；［６－クロ
ロ－９－（４－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－２－イルメチル）－９Ｈ－プリン
－２－イル］アミン（ＢＩＩＢ０２１又はＣＮＦ２０２４、ＣＡＳ ８４８６９５－２５
－０）；ｔｒａｎｓ－４－［［２－（アミノカルボニル）－５－［４，５，６，７－テト
ラヒドロ－６，６－ジメチル－４－オキソ－３－トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾ
ール－１－イル］フェニル］アミノ］シクロヘキシルグリシンエステル（ＳＮＸ５４２２
又はＰＦ０４９２９１１３、ＣＡＳ ９０８１１５－２７－５）；及び１７－ジメチルア
ミノエチルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＤＭＡＧ）。

トロンボポエチン（ＴｐｏＲ）アゴニスト：エルトロンボパグ（ＳＢ４９７１１５、Ｐ
ｒｏｍａｃｔａ（登録商標）及びＲｅｖｏｌａｄｅ（登録商標））；及びロミプロスチム
（Ｎｐｌａｔｅ（登録商標））。

脱メチル化剤：５－アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；及びデシタビン（Ｄ
ａｃｏｇｅｎ（登録商標））。

サイトカイン：インターロイキン－２（アルデスロイキン及びＩＬ－２としても知られ
る、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；インターロイキン－１１（オプレルベキンとし
ても知られる、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；及びアルファインターフェロンアルファ
（ＩＦＮ－アルファ、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）及びＲｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標）と
しても知られる）。

１７α－ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤：酢酸ア
ビラテロン（Ｚｙｉｔｇａ（登録商標））。

種々の細胞傷害性薬剤：三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナ
ーゼ（Ｌ－アスパラギナーゼ、エルウィニア（Ｅｒｗｉｎｉａ）Ｌ－アスパラギナーゼ、
Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）及びＫｉｎｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）としても知られる）；
及びアスパラギナーゼ 黒脚病菌（Ｅｒｗｉｎｉａ Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）（Ｅｒ
ｗｉｎａｚｅ（登録商標））。

Ｃ－Ｃケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）抗体：モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｌｉｇｅｎ
ｔ（登録商標））。

ＣＤ２０抗体：リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）及びＭａｂＴｈｅｒａ（登
録商標））；及びトシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；及びオファツムマブ（Ａ
ｒｚｅｒｒａ（登録商標））。

ＣＤ２０抗体薬物コンジュゲート：イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登
録商標））；及びトシツモマブ。

ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート：イノツズマブオゾガマイシン（ＣＭＣ－５４４及び
ＷＡＹ－２０７２９４とも称される、Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｓａｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手可能）。

ＣＤ３０ ｍＡｂ－細胞毒コンジュゲート：ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒ
ｉｘ（登録商標））。

ＣＤ３３抗体薬物コンジュゲート：ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（
登録商標））。

ＣＤ４０抗体：ダセツズマブ（ＳＧＮ－４０又はｈｕＳ２Ｃ６としても知られる、Ｓｅ
ａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃから入手可能）。

ＣＤ５２抗体：アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））。

抗ＣＳ１抗体：エロツズマブ（ＨｕＬｕｃ６３、ＣＡＳ番号 ９１５２９６－００－３
）。

ＣＴＬＡ－４抗体：トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なＩｇＧ２モノクロー
ナル抗体、以前はチシリムマブとして知られた、ＣＰ－６７５，２０６）；及びイピリム
マブ（ＣＴＬＡ－４抗体、ＭＤＸ－０１０としても知られる、ＣＡＳ番号４７７２０２－
００－９）。

ＴＰＨ阻害剤：テロトリスタット。

ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ）阻害剤：オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ
）、ルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ）、ニラパリブ（Ｚｅｌｕｊａ）、タラゾパリブ、ベリ
パリブ。

特に、本発明は、放射性核種^１７７Ｌｕ（ルテチウム－１７７）及び本明細書で定義さ
れるとおりのキレート剤に連結されたソマトスタチン受容体結合ペプチドによって形成さ
れる錯体の組み合わせ若しくは組み合わせ療法又はオクトレオチド、ランレオチド、バプ
ロレオチド、パシレオチド、サトレオチド、エベロリムス、テモゾロミド、テロトリスタ
ット、スニチニブ、サルファチニブ、リボシクリブ、エンチノスタット、パゾパニブ及び
オラパリブからなる群から選択される更なる治療剤の１つと合わせた本明細書で定義され
るとおりの医薬水溶液の組み合わせ若しくは組み合わせ療法を提供する。

癌を処置する方法
一態様において、本開示は、本明細書に開示される治療剤又は癌性腫瘍の増殖が阻害若
しくは減少されるように本明細書に開示される組み合わせを含む組成物若しくは製剤を含
む組み合わせを使用するインビボでの対象の処置に関する。

一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、Ｇ
ＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ－１５／ＩＬ１５ＲＡ複合体は、本明細書に
開示される投薬レジメンに従って投与又は使用される。

一実施形態において、本明細書に開示される組み合わせは、インビボでの癌の治療に好
適である。例えば、組み合わせを使用して、癌性腫瘍の増殖を阻害できる。組み合わせは
、本明細書に開示される障害を処置するための標準治療（例えば、癌又は感染性障害のた
めの）、ワクチン（例えば、治療用癌ワクチン）、細胞療法、放射線療法、外科手術又は
任意の他の治療剤若しくはモダリティの１つ以上と組み合わせても使用され得る。例えば
、免疫の抗原特異的増強を達成するために、組み合わせは、目的の抗原と共に投与され得
る。本明細書に開示される組み合わせは、いずれかの順序又は同時に投与され得る。

別の態様において、対象を処置する、例えば対象において過剰増殖状態又は障害（例え
ば、癌）、例えば固形腫瘍、血液癌、軟部腫瘍又は転移巣を低減又は改善する方法が提供
される。方法は、対象に、本明細書に開示される３つ以上（例えば、４つ以上）の治療剤
又は本明細書に開示される組み合わせを含む組成物若しくは製剤を含む組み合わせを、例
えば本明細書に開示される投薬レジメンに従って投与することを含む。

本明細書で使用されるとき、用語「癌」は、病理組織学的種類又は侵襲性の段階に関わ
らず、全ての種類の癌性増殖又は発癌プロセス、転移性組織又は悪性に形質転換した細胞
、組織若しくは臓器を含むものとする。癌性障害の例としては、固形腫瘍、血液癌、軟部
組織腫瘍及び転移巣が挙げられるが、これらに限定されない。固形腫瘍の例としては、肝
臓、肺、乳房、リンパ系、胃腸管系（例えば、結腸）、尿生殖器（例えば、腎臓、尿路癌
、膀胱上皮細胞）、前立腺、ＣＮＳ（例えば、脳、神経又はグリア細胞）、皮膚、膵臓及
び咽頭を冒すものなどの様々な臓器系の悪性腫瘍、例えば肉腫及び癌腫（腺癌及び扁平上
皮癌を含む）が挙げられる。腺癌としては、大部分の結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌
、肺の非小細胞癌、小腸の癌及び食道の癌などの悪性腫瘍が挙げられる。扁平上皮癌とし
ては、例えば、肺、食道、皮膚、頭頸部領域、口腔、肛門及び頸部における悪性腫瘍が挙
げられる。前述の癌の転移巣も本発明の方法及び組成物を使用して治療又は予防され得る
。

本明細書で使用されるとき、用語「対象」は、ヒト及び非ヒト動物を含むことが意図さ
れる。

本明細書に記載される組み合わせ療法は、１つ以上の追加の治療剤、例えば１つ以上の
抗癌剤、細胞傷害性薬剤又は細胞分裂阻害剤、ホルモン治療、ワクチン及び／又は他の免
疫療法と同時に製剤化され、且つ／又は同時投与される本発明の組成物を含み得る。他の
実施形態において、組み合わせは、外科手術、放射線照射、凍結手術及び／又は温熱療法
を含む他の療法の治療モダリティと組み合わせて更に投与又は使用される。かかる組み合
わせ療法は、より少ない投与量の投与される治療剤を有利に利用し、それにより様々な単
剤療法と関連した起こり得る毒性又は合併症を回避し得る。

組み合わせにおいて投与されるとき、治療剤は、個別に、例えば単剤療法として使用さ
れる各薬剤の量又は投与量より多いか若しくは少ないか又はそれと同じである量又は用量
で投与され得る。特定の実施形態において、治療剤の投与される量又は投与量は、個別に
、例えば単剤療法として使用される各薬剤の量又は投与量より少ない（例えば、少なくと
も２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又は少なくとも５０％）。他の実施形態
において、所望の効果（例えば、癌の処置）をもたらす治療剤の量又は投与量は、より少
ない（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又は少なくとも
５０％少ない）。

医薬組成物
別の態様において、本発明は、薬学的に許容可能な担体と共に製剤化される本明細書に
記載される治療剤の１つ以上、例えば２、３、４、５、６、７、８つ又はそれを超えるも
のを含む組成物、例えば薬学的に許容可能な組成物を提供する。本明細書で使用されると
き、「薬学的に許容可能な担体」には、生理的に適合性のあるあらゆる溶媒、分散媒、等
張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、直腸、脊
髄又は表皮投与（例えば、注射又は注入による）に好適であり得る。

本発明の組成物は、種々の形態であり得る。形態としては、例えば、液体溶液（例えば
、注射用及び注入用溶液）、分散液又は懸濁液、リポソーム及び坐薬など、液体、半固体
及び固体投薬形態が挙げられる。好ましい形態は、意図される投与方法及び治療適用に依
存する。典型的な組成物は、注射用又は注入用溶液の形態である。特定の実施形態におい
て、投与方法は、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内又は筋肉内）である。ある実施
形態において、組成物は、静脈内注入又は注射によって投与される。別の実施形態におい
て、組成物は、筋肉内又は皮下注射によって投与される。

語句「非経口投与」及び「非経口的に投与される」は、本明細書で使用されるとき、経
腸及び局所投与以外の、通常、注射による投与方法を意味し、限定なしに、静脈内、筋肉
内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関
節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内注射及び注入が挙げられる。

治療組成物は、典型的には無菌であり、製造及び保管条件下において安定していなけれ
ばならない。組成物は、溶液、マイクロエマルション、分散液、リポソーム又は他の高い
抗体濃度に好適な秩序構造物として製剤化することができる。滅菌注射用溶液は、所要量
の活性化合物（即ち抗体又は抗体部分）を適切な溶媒中に、必要に応じて上記に挙げた成
分の１つ又は組み合わせと共に配合し、続いて滅菌ろ過することにより調製し得る。概し
て、分散液は、塩基性分散媒及び上記に挙げたものからの必要な他の成分を含有する無菌
媒体に活性化合物を配合することにより調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌
粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分＋任意の追加の所望成分の粉末を予め滅菌ろ
過されたその溶液から生じさせる真空乾燥及び凍結乾燥である。溶液の適切な流動性は、
例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合に必要な粒径の維持及び界面
活性剤の使用によって維持することができる。吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステア
リン酸塩及びゼラチンを組成物に含めることにより、注射用組成物の持続的吸収をもたら
すことができる。

一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、Ｇ
ＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体又はこれらの
任意の組み合わせは、本明細書に記載されるとおりの対象への投与（例えば、静脈内投与
）に好適な製剤（例えば、投与製剤又は剤形）に製剤化され得る。

一部の実施形態において、本明細書に記載されるＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１
抗体分子）又は組成物は、本明細書に記載されるとおりの対象への投与（例えば、静脈内
投与）に好適な製剤（例えば、投与製剤又は剤形）に製剤化され得る。

特定の実施形態において、製剤は、原体製剤である。他の実施形態において、製剤は、
例えば、原体製剤から凍結乾燥又は乾燥された凍結乾燥製剤である。他の実施形態におい
て、製剤は、例えば、凍結乾燥製剤から再構成された再構成製剤である。他の実施形態に
おいて、製剤は、液体製剤である。一部の実施形態において、製剤（例えば、原体製剤）
は、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＧ
Ｆ－β阻害剤、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体又はこれらの任意の組み合わせを含む
。

一部の実施形態において、製剤は、原体製剤である。一部の実施形態において、製剤（
例えば、原体製剤）は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）及び緩衝剤を含
む。

一部の実施形態において、製剤（例えば、原体製剤）は、１０～５０ｍｇ／ｍＬ、例え
ば１５～５０ｍｇ／ｍＬ、２０～４５ｍｇ／ｍＬ、２５～４０ｍｇ／ｍＬ、３０～３５ｍ
ｇ／ｍＬ、２５～３５ｍｇ／ｍＬ又は３０～４０ｍｇ／ｍＬ、例えば１５ｍｇ／ｍＬ、２
０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３３．３ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ
、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ又は５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤
（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）を含む。特定の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤（例
えば、抗ＰＤ－１抗体分子）は、３０～３５ｍｇ／ｍＬ、例えば３３．３ｍｇ／ｍＬの濃
度で存在する。

一部の実施形態において、製剤（例えば、原体製剤）は、ヒスチジン（例えば、ヒスチ
ジン緩衝液）を含む緩衝剤を含む。特定の実施形態において、緩衝剤（例えば、ヒスチジ
ン緩衝液）は、１ｍＭ～２０ｍＭ、例えば２ｍＭ～１５ｍＭ、３ｍＭ～１０ｍＭ、４ｍＭ
～９ｍＭ、５ｍＭ～８ｍＭ又は６ｍＭ～７ｍＭ、例えば１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ
、５ｍＭ、６ｍＭ、６．７ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍ
Ｍ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ又は２０
ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態において、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝液）
は、６ｍＭ～７ｍＭ、例えば６．７ｍＭの濃度で存在する。他の実施形態において、緩衝
剤（例えば、ヒスチジン緩衝液）は、４～７、例えば５～６、例えば５、５．５又は６の
ｐＨを有する。一部の実施形態において、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝液）は、５～
６、例えば５．５のｐＨを有する。特定の実施形態において、緩衝剤は、６ｍＭ～７ｍＭ
（例えば、６．７ｍＭ）の濃度でヒスチジンを含み、且つ５～６（例えば、５．５）のｐ
Ｈを有する。

一部の実施形態において、製剤（例えば、原体製剤）は、３０～３５ｍｇ／ｍＬ、例え
ば３３．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）
；及び６ｍＭ～７ｍＭ（例えば、６．７ｍＭ）の濃度でヒスチジンを含み、且つ５～６（
例えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤を含む。

一部の実施形態において、製剤（例えば、原体製剤）は、炭水化物を更に含む。特定の
実施形態において、炭水化物は、スクロースである。一部の実施形態において、炭水化物
（例えば、スクロース）は、５０ｍＭ～１５０ｍＭ、例えば２５ｍＭ～１５０ｍＭ、５０
ｍＭ～１００ｍＭ、６０ｍＭ～９０ｍＭ、７０ｍＭ～８０ｍＭ又は７０ｍＭ～７５ｍＭ、
例えば２５ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、７３．３ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、
１００ｍＭ又は１５０ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態において、製剤は、７０ｍ
Ｍ～７５ｍＭ、例えば７３．３ｍＭの濃度で存在する炭水化物又はスクロースを含む。

一部の実施形態において、製剤（例えば、原体製剤）は、３０～３５ｍｇ／ｍＬ、例え
ば３３．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）
；６ｍＭ～７ｍＭ（例えば、６．７ｍＭ）の濃度でヒスチジンを含み、且つ５～６（例え
ば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤；及び７０ｍＭ～７５ｍＭ、例えば７３．３ｍＭの濃
度で存在する炭水化物又はスクロースを含む。

一部の実施形態において、製剤は、原体製剤である。一部の実施形態において、製剤（
例えば、原体製剤）は、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＧＩＴ
Ｒアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体又はこれらの任意
の組み合わせ及び緩衝剤を含む。

一部の実施形態において、製剤（例えば、原体製剤）は、界面活性剤を更に含む。特定
の実施形態において、性界面活性剤は、ポリソルベート２０である。一部の実施形態にお
いて、界面活性剤又はポリソルベート２０は、０．００５％～０．０２５％（ｗ／ｗ）、
例えば０．００７５％～０．０２％又は０．０１％～０．０１５％（ｗ／ｗ）、例えば０
．００５％、０．００７５％、０．０１％、０．０１３％、０．０１５％又は０．０２％
（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。一部の実施形態において、製剤は、０．０１％～０．０１
５％、例えば０．０１３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤又はポリソルベート２
０を含む。

一部の実施形態において、製剤（例えば、原体製剤）は、３０～３５ｍｇ／ｍＬ、例え
ば３３．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）
；６ｍＭ～７ｍＭ（例えば、６．７ｍＭ）の濃度でヒスチジンを含み、且つ５～６（例え
ば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤；及び０．０１％～０．０１５％、例えば０．０１３
％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤又はポリソルベート２０を含む。

一部の実施形態において、製剤（例えば、原体製剤）は、３０～３５ｍｇ／ｍＬ、例え
ば３３．３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）
；６ｍＭ～７ｍＭ（例えば、６．７ｍＭ）の濃度でヒスチジンを含み、且つ５～６（例え
ば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤；７０ｍＭ～７５ｍＭ、例えば７３．３ｍＭの濃度で
存在する炭水化物又はスクロース；及び０．０１％～０．０１５％、例えば０．０１３％
（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤又はポリソルベート２０を含む。

一部の実施形態において、製剤（例えば、原体製剤）は、３３．３ｍｇ／ｍＬの濃度で
存在するＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）；６．７ｍＭの濃度でヒスチジ
ンを含み、且つ５．５のｐＨを有する緩衝剤；７３．３ｍＭの濃度で存在するスクロース
；及び０．０１３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在するポリソルベート２０を含む。

一部の実施形態において、製剤は、凍結乾燥製剤である。特定の実施形態において、凍
結乾燥製剤は、本明細書に記載される原体製剤から凍結乾燥される。例えば、２～５ｍＬ
、例えば３～４ｍＬ、例えば３．６ｍＬの、本明細書に記載される原体製剤が容器（例え
ば、バイアル）毎に充填され、且つ凍結乾燥され得る。

特定の実施形態において、製剤は、再構成製剤である。例えば、再構成製剤は、タンパ
ク質が再構成製剤中で分散されるように希釈剤中に凍結乾燥製剤を溶解させることによっ
て調製され得る。一部の実施形態において、凍結乾燥製剤は、０．５ｍＬ～２ｍＬ、例え
ば１ｍＬの注射用水又は緩衝液で再構成される。特定の実施形態において、凍結乾燥製剤
は、例えば、臨床現場で１ｍＬの注射用水で再構成される。

一部の実施形態において、製剤（例えば、再構成製剤）は、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ－
３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＳＥＲＤ、ＣＤＫ４／６阻害剤、Ｃ
ＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤、ｃ－ＭＥＴ阻害剤、ＴＧＦ－β阻害剤、Ａ２
ａＲアゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体、Ｉ
Ｌ－１β阻害剤又はこれらの任意の組み合わせ及び緩衝剤を含む。

一部の実施形態において、製剤（例えば、再構成製剤）は、２０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍ
ｇ／ｍＬ、例えば５０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍ
Ｌ又は９０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、例えば５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７
０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ
、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１６０
ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ又は２００ｍｇ／
ｍＬの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）を含む。特定の実
施形態において、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）は、８０～１２０ｍｇ
／ｍＬ、例えば１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

一部の実施形態において、製剤（例えば、再構成製剤）は、ヒスチジン（例えば、ヒス
チジン緩衝液）を含む緩衝剤を含む。特定の実施形態において、緩衝剤（例えば、ヒスチ
ジン緩衝液）は、５ｍＭ～１００ｍＭ、例えば１０ｍＭ～５０ｍＭ、１５ｍＭ～２５ｍＭ
、例えば５ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０
ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ又は１００ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態において、
緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝液）は、１５ｍＭ～２５ｍＭ、例えば２０ｍＭの濃度で
存在する。他の実施形態において、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝液）は、４～７、例
えば５～６、例えば５、５．５又は６のｐＨを有する。一部の実施形態において、緩衝剤
（例えば、ヒスチジン緩衝液）は、５～６、例えば５．５のｐＨを有する。特定の実施形
態において、緩衝剤は、１５ｍＭ～２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度でヒスチジンを
含み、且つ５～６（例えば、５．５）のｐＨを有する。

一部の実施形態において、製剤（例えば、再構成製剤）は、８０～１２０ｍｇ／ｍＬ、
例えば１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子
）；及び６ｍＭ～７ｍＭ（例えば、６．７ｍＭ）の濃度でヒスチジンを含み、且つ５～６
（例えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤を含む。

一部の実施形態において、製剤（例えば、再構成製剤）は、炭水化物を更に含む。特定
の実施形態において、炭水化物は、スクロースである。一部の実施形態において、炭水化
物（例えば、スクロース）は、１００ｍＭ～５００ｍＭ、例えば１５０ｍＭ～４００ｍＭ
、１７５ｍＭ～３００ｍＭ又は２００ｍＭ～２５０ｍＭ、例えば１５０ｍＭ、１６０ｍＭ
、１７０ｍＭ、１８０ｍＭ、１９０ｍＭ、２００ｍＭ、２１０ｍＭ、２２０ｍＭ、２３０
ｍＭ、２４０ｍＭ、２５０ｍＭ、２６０ｍＭ、２７０ｍＭ、２８０ｍＭ、２９０ｍＭ又は
３００ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態において、製剤は、２００ｍＭ～２５０ｍ
Ｍ、例えば２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物又はスクロースを含む。

一部の実施形態において、製剤（例えば、再構成製剤）は、８０～１２０ｍｇ／ｍＬ、
例えば１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子
）；６ｍＭ～７ｍＭ（例えば、６．７ｍＭ）の濃度でヒスチジンを含み、且つ５～６（例
えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤；及び２００ｍＭ～２５０ｍＭ、例えば２２０ｍＭ
の濃度で存在する炭水化物又はスクロースを含む。

一部の実施形態において、製剤（例えば、再構成製剤）は、界面活性剤を更に含む。特
定の実施形態において、性界面活性剤は、ポリソルベート２０である。一部の実施形態に
おいて、界面活性剤又はポリソルベート２０は、０．０１％～０．１％（ｗ／ｗ）、例え
ば０．０２％～０．０８％、０．０２５％～０．０６％又は０．０３％～０．０５％（ｗ
／ｗ）、例えば０．０１％、０．０２５％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．
０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％又は０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する
。一部の実施形態において、製剤は、０．０３％～０．０５％、例えば０．０４％（ｗ／
ｗ）の濃度で存在する界面活性剤又はポリソルベート２０を含む。

一部の実施形態において、製剤（例えば、再構成製剤）は、８０～１２０ｍｇ／ｍＬ、
例えば１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子
）；６ｍＭ～７ｍＭ（例えば、６．７ｍＭ）の濃度でヒスチジンを含み、且つ５～６（例
えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤；及び０．０３％～０．０５％、例えば０．０４％
（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤又はポリソルベート２０を含む。

一部の実施形態において、製剤（例えば、再構成製剤）は、８０～１２０ｍｇ／ｍＬ、
例えば１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子
）；及び６ｍＭ～７ｍＭ（例えば、６．７ｍＭ）の濃度でヒスチジンを含み、且つ５～６
（例えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤；２００ｍＭ～２５０ｍＭ、例えば２２０ｍＭ
の濃度で存在する炭水化物又はスクロース；及び０．０３％～０．０５％、例えば０．０
４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤又はポリソルベート２０を含む。

一部の実施形態において、製剤（例えば、再構成製剤）は、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で
存在するＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）；及び６．７ｍＭの濃度でヒス
チジンを含み、且つ５．５のｐＨを有する緩衝剤；２２０ｍＭの濃度で存在するスクロー
ス；及び０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在するポリソルベート２０を含む。

一部の実施形態において、製剤は、抽出可能な体積の少なくとも１ｍＬ（例えば、少な
くとも１．５ｍＬ、２ｍＬ、２．５ｍＬ又は３ｍＬ）の再構成製剤が、再構成製剤を含有
する容器（例えば、バイアル）から抜き取られ得るように再構成される。特定の実施形態
において、製剤は、臨床現場で再構成され、且つ／又は容器（例えば、バイアル）から抜
き取られる。特定の実施形態において、製剤（例えば、再構成製剤）は、患者に注入を開
始する前の例えば１時間以内（例えば、４５分、３０分又は１５分以内）に注入バッグに
注射される。

特定の実施形態において、製剤は、液体製剤である。特定の実施形態において、液体製
剤は、本明細書に記載される原体製剤を希釈することによって調製される。例えば、原体
製剤は、１つ以上の賦形剤（例えば、濃縮された賦形剤）を含む１０～３０ｍｇ／ｍＬ（
例えば、２５ｍｇ／ｍＬ）の溶液で希釈され得る。一部の実施形態において、溶液は、ヒ
スチジン、スクロース又はポリソルベート２０の１つ、２つ又は全てを含む。特定の実施
形態において、溶液は、原体製剤と同じ賦形剤を含む。例示的な賦形剤としては、アミノ
酸（例えば、ヒスチジン）、炭水化物（例えば、スクロース）又は界面活性剤（例えば、
ポリソルベート２０）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において
、液体製剤は、再構成される凍結乾燥製剤ではない。他の実施形態において、液体製剤は
、再構成される凍結乾燥製剤である。一部の実施形態において、製剤は、液体として保管
される。他の実施形態において、製剤は、液体として調製され、続いて保管前に例えば凍
結乾燥又は噴霧乾燥によって乾燥される。

一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍ
Ｌ、例えば１０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～３５ｍｇ／ｍＬ又は２０
ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、例えば５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、
２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、
４５ｍｇ／ｍＬ又は５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－
１抗体分子）を含む。特定の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗
体分子）は、２０～３０ｍｇ／ｍＬ、例えば２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、ヒスチジン（例えば、ヒスチ
ジン緩衝液）を含む緩衝剤を含む。特定の実施形態において、緩衝剤（例えば、ヒスチジ
ン緩衝液）は、５ｍＭ～１００ｍＭ、例えば１０ｍＭ～５０ｍＭ、１５ｍＭ～２５ｍＭ、
例えば５ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍ
Ｍ、８０ｍＭ、９０ｍＭ又は１００ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態において、緩
衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝液）は、１５ｍＭ～２５ｍＭ、例えば２０ｍＭの濃度で存
在する。他の実施形態において、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝液）は、４～７、例え
ば５～６、例えば５、５．５又は６のｐＨを有する。一部の実施形態において、緩衝剤（
例えば、ヒスチジン緩衝液）は、５～６、例えば５．５のｐＨを有する。特定の実施形態
において、緩衝剤は、１５ｍＭ～２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度でヒスチジンを含
み、且つ５～６（例えば、５．５）のｐＨを有する。

一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、２０～３０ｍｇ／ｍＬ、例え
ば２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）；及
び６ｍＭ～７ｍＭ（例えば、６．７ｍＭ）の濃度でヒスチジンを含み、且つ５～６（例え
ば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤を含む。

一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、炭水化物を更に含む。特定の
実施形態において、炭水化物は、スクロースである。一部の実施形態において、炭水化物
（例えば、スクロース）は、１００ｍＭ～５００ｍＭ、例えば１５０ｍＭ～４００ｍＭ、
１７５ｍＭ～３００ｍＭ又は２００ｍＭ～２５０ｍＭ、例えば１５０ｍＭ、１６０ｍＭ、
１７０ｍＭ、１８０ｍＭ、１９０ｍＭ、２００ｍＭ、２１０ｍＭ、２２０ｍＭ、２３０ｍ
Ｍ、２４０ｍＭ、２５０ｍＭ、２６０ｍＭ、２７０ｍＭ、２８０ｍＭ、２９０ｍＭ又は３
００ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態において、製剤は、２００ｍＭ～２５０ｍＭ
、例えば２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物又はスクロースを含む。

一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、２０～３０ｍｇ／ｍＬ、例え
ば２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）；及
び６ｍＭ～７ｍＭ（例えば、６．７ｍＭ）の濃度でヒスチジンを含み、且つ５～６（例え
ば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤；及び２００ｍＭ～２５０ｍＭ、例えば２２０ｍＭの
濃度で存在する炭水化物又はスクロースを含む。

一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、界面活性剤を更に含む。特定
の実施形態において、性界面活性剤は、ポリソルベート２０である。一部の実施形態にお
いて、界面活性剤又はポリソルベート２０は、０．０１％～０．１％（ｗ／ｗ）、例えば
０．０２％～０．０８％、０．０２５％～０．０６％又は０．０３％～０．０５％（ｗ／
ｗ）、例えば０．０１％、０．０２５％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０
６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％又は０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
一部の実施形態において、製剤は、０．０３％～０．０５％、例えば０．０４％（ｗ／ｗ
）の濃度で存在する界面活性剤又はポリソルベート２０を含む。

一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、２０～３０ｍｇ／ｍＬ、例え
ば２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）；及
び６ｍＭ～７ｍＭ（例えば、６．７ｍＭ）の濃度でヒスチジンを含み、且つ５～６（例え
ば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤；及び０．０３％～０．０５％、例えば０．０４％（
ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤又はポリソルベート２０を含む。

一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、２０～３０ｍｇ／ｍＬ、例え
ば２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）；及
び６ｍＭ～７ｍＭ（例えば、６．７ｍＭ）の濃度でヒスチジンを含み、且つ５～６（例え
ば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤；２００ｍＭ～２５０ｍＭ、例えば２２０ｍＭの濃度
で存在する炭水化物又はスクロース；及び０．０３％～０．０５％、例えば０．０４％（
ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤又はポリソルベート２０を含む。

一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在
するＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）；及び６．７ｍＭの濃度でヒスチジ
ンを含み、且つ５．５のｐＨを有する緩衝剤；２２０ｍＭの濃度で存在するスクロース；
及び０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在するポリソルベート２０を含む。

特定の実施形態において、１ｍＬ～１０ｍＬ（例えば、２ｍＬ～８ｍＬ、３ｍＬ～７ｍ
Ｌ又は４ｍＬ～５ｍＬ、例えば３ｍＬ、４ｍＬ、４．３ｍＬ、４．５ｍＬ、５ｍＬ又は６
ｍＬ）の液体製剤が容器（例えば、バイアル）毎に充填される。他の実施形態において、
液体製剤は、抽出可能な体積の少なくとも２ｍＬ（例えば、少なくとも３ｍＬ、少なくと
も４ｍＬ又は少なくとも５ｍＬ）の液体製剤が容器（例えば、バイアル）毎に抜き取られ
得るように容器（例えば、バイアル）に充填される。特定の実施形態において、液体製剤
は、原体製剤から希釈され、且つ／又は臨床現場で容器（例えば、バイアル）から抜き取
られる。特定の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、患者に注入を開始する
前の例えば１時間以内（例えば、４５分、３０分又は１５分以内）に注入バッグに注射さ
れる。

本明細書に記載される製剤は、容器中で保管され得る。本明細書に記載される製剤のい
ずれかのために使用される容器は、例えば、バイアル及び任意選択でストッパー、キャッ
プ又は両方を含み得る。特定の実施形態において、バイアルは、ガラスバイアル、例えば
６Ｒ白色ガラスバイアルである。他の実施形態において、ストッパーは、ゴムストッパー
、例えば灰色ゴムストッパーである。他の実施形態において、キャップは、フリップオフ
キャップ、例えばアルミニウムフリップオフキャップである。一部の実施形態において、
容器は、６Ｒ白色ガラスバイアル、灰色ゴムストッパー及びアルミニウムフリップオフキ
ャップを含む。一部の実施形態において、容器（例えば、バイアル）は、使い捨ての容器
である。特定の実施形態において、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、例えば８０ｍｇ～１２０ｍｇ
、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１００ｍｇ～１１０ｍｇ、１１０ｍ
ｇ～１２０ｍｇ又は１１０ｍｇ～１３０ｍｇのＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体
分子）が容器（例えば、バイアル）中に存在する。

本明細書に記載される製剤において使用され得る他の例示的な緩衝剤としては、アルギ
ニン緩衝液、クエン酸緩衝液又はリン酸緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される製剤において使用され得る他の例示的な炭水化物としては、トレハ
ロース、マンニトール、ソルビトール又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに
限定されない。本明細書に記載される製剤は、浸透圧剤、例えば塩化ナトリウム及び／又
は安定剤、例えばアミノ酸（例えば、グリシン、アルギニン、メチオニン又はこれらの組
み合わせ）も含有し得る。

治療剤、例えば阻害剤、アンタゴニスト又は結合剤は、当技術分野で知られる種々の方
法によって投与され得るが、多くの治療適用に関して、好ましい投与の経路／方法は、静
脈内注射又は注入である。例えば、抗体分子は、静脈内注入により２０ｍｇ／分、例えば
２０～４０ｍｇ／分及び典型的には４０ｍｇ／分以上の速度で投与して、約３５～４４０
ｍｇ／ｍ^２、典型的には約７０～３１０ｍｇ／ｍ^２及びより典型的には約１１０～１３０
ｍｇ／ｍ^２の用量に達することができる。実施形態において、抗体分子は、静脈内注入に
より１０ｍｇ／分未満；好ましくは５ｍｇ／分以下の速度で投与して、約１～１００ｍｇ
／ｍ^２、好ましくは約５～５０ｍｇ／ｍ^２、約７～２５ｍｇ／ｍ^２及びより好ましくは約
１０ｍｇ／ｍ^２の用量に達することができる。当業者が理解するであろうとおり、投与経
路及び／又は方法は、所望の結果に応じて異なり得る。特定の実施形態において、活性化
合物は、インプラント、経皮パッチ及びマイクロカプセル化デリバリーシステムを含めた
、制御放出製剤など、化合物の急速な放出を防ぐ担体と共に調製され得る。エチレン酢酸
ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル類及びポリ乳
酸など、生分解性、生体適合性ポリマーが用いられ得る。かかる製剤の調製方法の多くは
、特許化されているか又は概して当業者に公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａ
ｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔ
ｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７８を参照されたい。

特定の実施形態において、治療剤又は化合物は、例えば、不活性希釈剤又は同化可能な
食用担体と共に経口投与することができる。化合物（及び必要に応じて他の成分）はまた
、ハード又はソフトシェルゼラチンカプセルに封入されるか、錠剤に圧縮されるか、又は
対象の食事に直接配合され得る。経口治療投与について、化合物は、賦形剤と共に配合さ
れて、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロッ
プ、オブラートなどの形態で使用され得る。本開示の化合物を非経口投与以外によって投
与するには、その不活性化を防ぐ材料で化合物をコーティングするか、又はそれと化合物
を共投与する必要があり得る。治療組成物は、当技術分野において公知の医療器具でも投
与され得る。

投薬量レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療応答）がもたらされるように調整
される。例えば、単回ボーラスが投与され得るか、数回の分割用量が時間をかけて投与さ
れ得るか、又は治療状況の切迫性が示すところに従って用量が比例的に減量若しくは増量
され得る。特に、投与の簡便さ及び投薬量の均一性のため、非経口組成物を投薬量単位形
態で製剤化することが有利である。投薬量単位形態とは、本明細書で使用されるとき、治
療する対象への単位投薬量として適した物理的に個別の単位を指す。各単位は、所望の治
療効果を生じるように計算された所定の分量の活性化合物を必要な医薬担体と併せて含有
する。本発明の投薬量単位形態に関する仕様は、（ａ）活性化合物のユニークな特性及び
実現しようとする詳細な治療効果、及び（ｂ）個体の感受性を治療するためのかかる活性
化合物の化合技術に固有の制約によって左右され、且つそれに直接依存する。

治療剤の治療又は予防有効量の例示的な非限定的範囲は、０．１～３０ｍｇ／ｋｇ、よ
り好ましくは１～２５ｍｇ／ｋｇである。抗ＰＤ－１抗体分子の投薬量及び治療レジメン
は、当業者が決定し得る。特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、約１～４０
ｍｇ／ｋｇ、例えば１～３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約５～２５ｍｇ／ｋｇ、約１０～２０ｍ
ｇ／ｋｇ、約１～５ｍｇ／ｋｇ、１～１０ｍｇ／ｋｇ、５～１５ｍｇ／ｋｇ、１０～２０
ｍｇ／ｋｇ、１５～２５ｍｇ／ｋｇ又は約３ｍｇ／ｋｇの用量で注射によって（例えば、
皮下又は静脈内に）投与される。投与スケジュールは、例えば、週１回～２、３又は４週
間に１回で異なり得る。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、１週間おきに約１
０～２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

別の例として、抗体分子の治療又は予防有効量の非限定的範囲は、２００～５００ｍｇ
、より好ましくは３００～４００ｍｇ／ｋｇである。抗ＰＤ－１抗体分子の投薬量及び治
療レジメンは、当業者が決定し得る。特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、
約２００ｍｇ～５００ｍｇ、例えば約２５０ｍｇ～４５０ｍｇ、約３００ｍｇ～４００ｍ
ｇ、約２５０ｍｇ～３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～４５０ｍｇ又は約３００ｍｇ若しくは約
４００ｍｇの用量（例えば、フラット用量）で注射によって（例えば、皮下又は静脈内に
）投与される。投与スケジュール（例えば、フラット投与スケジュール）は、例えば、週
１回～２、３、４、５又は６週間に１回で異なり得る。一実施形態において抗ＰＤ－１抗
体分子は、約３００ｍｇ～４００ｍｇの用量で３週間に１回又は４週間に１回投与される
。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、約３００ｍｇからの用量で３週間に１回
投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、約４００ｍｇからの用量で４
週間に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、約３００ｍｇから
の用量で４週間に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、約４０
０ｍｇからの用量で３週間に１回投与される。理論によって拘束されることを望むもので
はないが、一部の実施形態において、フラット用量又は固定用量は、例えば、薬物供給の
節約となり、且つ調剤過誤が軽減されるため、患者に有益であり得る。

一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子のクリアランス（ＣＬ）は、約６～１６
ｍＬ／ｈ、例えば約７～１５ｍＬ／ｈ、約８～１４ｍＬ／ｈ、約９～１２ｍＬ／ｈ又は約
１０～１１ｍＬ／ｈ、例えば約８．９ｍＬ／ｈ、１０．９ｍＬ／ｈ又は１３．２ｍＬ／ｈ
である。

一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子のＣＬに対する体重の指数項は、約０．
４～０．７、約０．５～０．６又は０．７以下、例えば０．６以下又は約０．５４である
。

一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子の定常状態分布容積（Ｖｓｓ）は、約５
～１０Ｖ、例えば約６～９Ｖ、約７～８Ｖ又は約６．５～７．５Ｖ、例えば約７．２Ｖで
ある。

一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子の半減期は、約１０～３０日、例えば約
１５～２５日、約１７～２２日、約１９～２４日又は約１８～２２日、例えば約２０日で
ある。

一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子のＣｍｉｎ（例えば、８０ｋｇの患者に
ついて）は、少なくとも約０．４μｇ／ｍＬ、例えば少なくとも約３．６μｇ／ｍＬ、例
えば約２０～５０μｇ／ｍＬ、例えば約２２～４２μｇ／ｍＬ、約２６～４７μｇ／ｍＬ
、約２２～２６μｇ／ｍＬ、約４２～４７μｇ／ｍＬ、約２５～３５μｇ／ｍＬ、約３２
～３８μｇ／ｍＬ、例えば約３１μｇ／ｍＬ又は約３５μｇ／ｍＬである。一実施形態に
おいて、Ｃｍｉｎは、抗ＰＤ－１抗体分子を約４００ｍｇの用量で４週間に１回受けてい
る患者において決定される。別の実施形態において、Ｃｍｉｎは、抗ＰＤ－１抗体分子を
約３００ｍｇの用量で３週間に１回受けている患者において決定される。一部の実施形態
において、特定の実施形態において、Ｃｍｉｎは、例えば、ＳＥＢエキソビボアッセイで
ＩＬ－２変化に基づいて決定したとき、抗ＰＤ－１抗体分子のＥＣ５０より少なくとも約
５０倍高く、例えば少なくとも約６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９
０倍、９５倍又は１００倍、例えば少なくとも約７７倍高い。他の実施形態において、Ｃ
ｍｉｎは、例えば、ＳＥＢエキソビボアッセイでＩＬ－２変化に基づいて決定したとき、
抗ＰＤ－１抗体分子のＥＣ９０より少なくとも５倍高く、例えば少なくとも６倍、７倍、
８倍、９倍又は１０倍、例えば少なくとも約８．６倍高い。

抗体分子は、静脈内注入により２０ｍｇ／分超、例えば２０～４０ｍｇ／分及び典型的
には４０ｍｇ／分以上の速度で投与して、約３５～４４０ｍｇ／ｍ^２、典型的には約７０
～３１０ｍｇ／ｍ^２及びより典型的には約１１０～１３０ｍｇ／ｍ^２の用量に達すること
ができる。実施形態において、約１１０～１３０ｍｇ／ｍ^２の注入速度が約３ｍｇ／ｋｇ
のレベルを達成する。他の実施形態において、抗体分子は、静脈内注入により１０ｍｇ／
分未満、例えば５ｍｇ／分以下の速度で投与して、約１～１００ｍｇ／ｍ^２、例えば約５
～５０ｍｇ／ｍ^２、約７～２５ｍｇ／ｍ^２又は約１０ｍｇ／ｍ^２の用量に達することがで
きる。一部の実施形態において、抗体は、約３０分の時間をかけて注入される。投薬量の
値は、改善しようとする病態のタイプ及び重症度に伴って異なり得ることに留意すべきで
ある。更に、任意の特定の対象について、具体的な投薬量レジメンは、時間の経過に伴っ
て個々の必要性及び組成物の投与者又は投与監視者の専門的な判断に基づいて調整されな
ければならないことと、明細書に示される投薬量範囲は、例示に過ぎず、特許請求される
組成物の範囲又は実施を限定する意図はないこととが理解されるべきである。

本発明の医薬組成物は、本発明の抗体又は抗体部分の「治療有効量」又は「予防有効量
」を含み得る。「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するのに必要な投薬量及び期間
でそれを達成するのに有効な量を指す。修飾抗体又は抗体断片の治療有効量は、個体の病
状、年齢、性別及び体重並びにその抗体又は抗体部分が個体において所望の応答を引き出
す能力などの要因に応じて異なり得る。治療有効量は、修飾抗体又は抗体断片のいかなる
毒性又は有害効果にも治療上有益な効果が優るものである。「治療上有効な投薬量」は、
好ましくは、測定可能なパラメータ、例えば腫瘍成長速度を未治療の対象と比べて少なく
とも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、更により好ましくは少なくとも約６
０％及び更により好ましくは少なくとも約８０％阻害する。化合物が測定可能なパラメー
タ、例えば癌を阻害する能力は、ヒト腫瘍における有効性の予測となる動物モデル系で評
価することができる。代わりに、組成物のこの特性は、化合物の阻害能力、当業者に公知
のアッセイによるインビトロでのかかる阻害を調べることにより評価され得る。

「予防有効量」は、所望の予防結果を達成するのに必要な投薬量及び期間でそれを達成
するのに有効な量を指す。典型的には、予防用量は、対象において疾患に先立ち又は疾患
の初期段階で使用されるため、予防有効量は、治療有効量よりも少なくなり得る。

ＬＵＴＡＴＨＥＲＡ（ルテチウム Ｌｕ １７７ドータテート）は、放射標識されたソ
マトスタチン類似体である。原体ルテチウム Ｌｕ １７７ドータテートは、放射性核種
に対する共有結合キレーター１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７
，１０－四酢酸と連結された環状ペプチドである。

ルテチウム Ｌｕ １７７ドータテートは、ルテチウム（Ｌｕ１７７）－Ｎ－［（４，
７，１０－トリカルボキシメチル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカ－１－イ
ル）アセチル］－Ｄフェニルアラニル－Ｌ－システイニル－Ｌ－チロシル－Ｄ－トリプト
ファニル－Ｌ－リジル－Ｌ－トレオニル－Ｌ－システイニル－Ｌ－トレオニン－環状（２
－７）ジスルフィドとして記載される。分子量は、１６０９．６ダルトンであり、構造式
は、次のとおりである。

ＬＵＴＡＴＨＥＲＡ（ルテチウム Ｌｕ １７７ドータテート）の３７０ＭＢｑ／ｍＬ
（１０ｍＣｉ／ｍＬ）注射剤は、静脈内使用のための無菌、透明、無色から淡黄色溶液で
ある。各単回投与バイアルは、酢酸（０．４８ｍｇ／ｍＬ）、酢酸ナトリウム（０．６６
ｍｇ／ｍＬ）、ゲンチシン酸（０．６３ｍｇ／ｍＬ）、水酸化ナトリウム（０．６５ｍｇ
／ｍＬ）、アスコルビン酸（２．８ｍｇ／ｍＬ）、ジエチレントリアミン五酢酸（０．０
５ｍｇ／ｍＬ）、塩化ナトリウム（６．８５ｍｇ／ｍＬ）及び注射用水（１ｍＬまで加え
る）を含有する。溶液のｐＨ範囲は、４．５～６である。

３７０ＭＢｑ／ｍＬ（１０ｍＣｉ／ｍｌ）のルテチウム Ｌｕ １７７ドータテートを
含有するＬＵＴＡＴＨＥＲＡ注射剤は、注射時に７．４ＧＢｑ（２００ｍＣｉ）±１０％
のルテチウム Ｌｕ １７７ドータテートを含有する無色Ｉ型ガラス３０ｍＬ単回投与バ
イアルにおいて供給される静脈内使用のための無菌、保存剤不含及び透明、無色から淡黄
色溶液（ＮＤＣ＃６９４８８－００３－０１）である。バイアル中の溶液体積は、合計で
７．４ＧＢｑ（２００ｍＣｉ）の放射能を提供するために２０．５ｍＬ～２５ｍＬに調整
される。

製品バイアルは、プラスチック密閉容器（ＮＤＣ＃６９４８８－００３－０１）中に置
かれた鉛遮蔽容器中にある。製品は、Ａ型パッケージ（ＮＤＣ＃６９４８８－００３－７
０）において輸送される。

２５℃（７７°Ｆ）未満で保管する。

有効期間は、７２時間である。７２時間目に適切に廃棄する。

キット
本明細書に開示される治療剤の組み合わせは、キットにおいて提供され得る。治療剤は
、一般に、バイアル又は容器において提供される。適宜、治療剤は、液体又は乾燥（例え
ば、凍結乾燥）形態であり得る。キットは、本明細書に開示される組み合わせの治療剤の
２つ以上（例えば、３、４、５つ又は全て）を含み得る。一部の実施形態において、キッ
トは、薬学的に許容可能な希釈剤を更に含有する。治療剤は、同じ又は別個の製剤（例え
ば、混合物として又は別個の容器において）のキットにおいて提供され得る。キットは、
１回以上の用量を提供する一定分量の治療剤を含有し得る。複数回投与のための一定分量
が提供される場合、用量は、均一であるか又は異なり得る。様々な投与レジメンは、適宜
、漸増又は減少され得る。組み合わせにおける治療剤の投与量は、独立して、均一である
か又は異なり得る。このキットは、使用説明書；他の試薬、例えば標識又は治療剤を標識
若しくは治療剤に対してキレート化若しくは他にカップリングするのに有用な薬剤或いは
放射線防護組成物；抗体を投与のために調製するための装置又は他の材料；薬学的に許容
可能な担体；及び対象への投与のための装置又は他の材料を含めた１つ以上の他の要素を
含み得る。

ＮＥＴ腫瘍の処置におけるＰＲＲＴ及びＩ－Ｏ剤の組み合わせの進歩した治療効果は、
実施例２において例示的に記載されるとおりに投与され、実施例３において記載されると
おりの臨床試験において、実施例１において例示的に記載されるとおりの試験薬物を使用
して実証され得る。以下のＮＥＴ腫瘍は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）又は肺性ＮＥＴ（ｐＮ
ＥＴ）であり得る。臨床試験は、^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテート
及びＩ－Ｏ治療剤の組み合わせが安全であり且つ許容でき、及びＳＣＬＣ又はｐＮＥＴを
有し且つ第一選択の白金に基づく化学療法後に疾患進行がない患者における維持療法にお
いて、観察のみと比較してＰＦＳに対するベネフィットをもたらすことを実証する。

実施例１：試験薬物情報
^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテート
^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテートは、既製の製品として供給され
る注入液のための放射性医薬品溶液である。臨床現場で必要とされる製品の操作はない。
１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ０－Ｔｙｒ３－オクトレオテートは、集約化されたＧＭＰ施設にお
いて製造され、薬物供給前にＱＣ試験を経る。

製品が製造され、単回投与バイアルにおいて臨床現場に供給される。１回の投与のため
の１つのバイアルは、２２～２５ｍＬの製剤溶液中において較正時（注入時）に７．４Ｇ
Ｂｑ（２００ｍＣｉ）の^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテートを含有す
る。体積の可変性は、較正日と製造日との間の時間に依存する。製品は、集約化されたＧ
ＭＰ施設における製造後に輸送され、２４時間目又は４８時間目での使用のために較正さ
れる。線量の較正時間は、製造施設から臨床現場までの距離に依存する。投与される放射
能の量、７．４ＧＢｑ（±１０％）は、注入時に特定される。

各用量の物理化学的特性は、以下の表において列挙される。

試験薬物は、７４ＧＢｑバッチサイズ（２Ｃｉバッチサイズ）のために、^１７７ＬｕＣ
ｌ_３溶液、ＨＣｌ中約７４ＧＢｑであり、１５分未満で約９０～９８℃の温度で発生する
放射性標識のために使用される、合計で約５．５ｍＬ溶液になるＤＯＴＡ－Ｔｙｒ^３－オ
クトレオテート（約２ｍｇ）溶液並びに抗酸化剤（及び放射線分解性の再度の段階的な変
化に対する安定剤）（即ちゲンチシン酸、約１５７ｍｇ）及び緩衝系（即ち酢酸緩衝系）
を含有する反応緩衝溶液と共に混合される。

合成は、流体経路（配管）、反応器バイアル及び密封試薬バイアルを含有する合成モジ
ュールの前部に設置された単回使用の使い捨てのキットカセットを使用して実施される。

得られた母液を、キレート剤（即ちＤＴＰＡ）、抗酸化剤（即ちアスコルビン酸）、水
酸化ナトリウム及び塩化ナトリウムを含有する溶液で希釈し、続いて０．２μｍに通して
滅菌濾過して、５．２～５．３のｐＨを有する上記のとおりの既製溶液を得る。最後に、
溶液を２０．５～２５．０ｍＬの体積の無菌バイアルに分注する。ストッパーを付けたバ
イアルを保護的な遮蔽のために鉛容器内に封入する。

^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテートによる処置は、８±１週間間隔
で^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテートの４回の投与間で各々に等しく
分割された投薬により２９．６ＧＢｑ（８００ｍＣｉ）の累積用量からなるであろう。

Ｉ－Ｏ治療剤（抗体）
説明

調製
抗体溶液の必要な体積を抜き取り、静脈注射の容器に移す。

抗体溶液を０．９％塩化ナトリウム注射剤、ＵＳＰ又は５％デキストロース注射剤、Ｕ
ＳＰのいずれかで希釈し、１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの範囲の最終濃度で注入液を調
製する。希釈のために、抗体注射剤を空の注入容器に加え、続いて更にＮＳ又はＤ５Ｗの
添加によって希釈し得るか、又は抗体注射剤をプレフィルド注入容器中の適切な体積のＮ
Ｓ又はＤ５Ｗに直接的に加え得る。

緩やかな反転により希釈された溶液を混合する。振盪しない。

注入液の保管
製品は保存剤を含有しない。調製後、抗体注入液を、
調製時から４時間以下にわたって室温（これは、ＩＶ容器中の注入液の室温での保管及び
注入の投与のための時間を含む）、又は
注入液調製時から２４時間以下にわたって２℃～８℃（３６°Ｆ～４６°Ｆ）で冷蔵下
のいずれかで保管する。凍結させない。

実施例２：試験薬物投与
^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテート
^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテートは、８週間毎に投与される。^１
７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテートの第１の用量は、抗体の１回目の投
与後に２週間与えられる。各用量は、３０分間かけて注入される。^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ
^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテート注入の日に静脈内ボーラスの制吐剤が与えられる（提案
される選択肢：オンダンセトロン（８ｍｇ）、グラニセトロン（３ｍｇ）又はトロピセト
ロン（５ｍｇ））。^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテートの投与は、休
日、悪天候、紛争又は同様の理由のために１日早いか又は最大１週間遅れてなされ得る。
プレドニゾンは、抗ＰＤ－１療法に対する潜在的な負の効果のために予防的制吐治療とし
て回避されるべきである。前述の制吐剤の使用に関わらず嘔気又は嘔吐があった場合、患
者は、担当医の裁量で他の制吐処方で処置され得る。

アミノ酸の同時注入が腎臓に対する平均放射線量の有意な低減（４７％）をもたらすた
め、組み合わせのアミノ酸が^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテートの各
用量と共に与えられる。アミノ酸溶液及び^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレ
オテートは、末梢静脈注入によって並行して投与される。

Ｉ－Ｏ治療剤
抗体は、疾患進行、患者の離脱又は毒性があるまで２週間に１回投与される。抗体は、
静脈内に投与され、まず組み合わせ試験において投与される。次の化合物が投与される前
に３０分待つ（投与経路に関係なく）。全ての用量が投与されることを確実にするため、
静脈ラインを注入の最後に適切な量の希釈剤（１５～２０ｍｌ）で洗い流す。抗体の投与
は、休日、悪天候、紛争又は同様の理由のために１日早いか又は最大１週間遅れてなされ
得る。次に、引き続く投与のタイミングを調整して、１４日間隔を維持する。抗体の用量
選択は、臨床プロトコル試験薬物投与の節において概説されるとおりに患者又は対象毎に
割り当てられるべきである。

毒性及び投与延期／変更の評価に関する一般的な推奨
このプロトコルで処置を受ける任意の患者が毒性に関して評価可能となる。毒性は、Ｎ
ＣＩ有害事象共通毒性規準（ＣＴＣＡＥ）、４．０３版に従って評価される。投与延期又
は投与変更は、最も高い程度の毒性を示す系に従ってなされるべきである。患者が毒性の
ために用量の低減を有したら、用量が再び漸増されることはない。投与遅延及び投与変更
は、以下の推奨を使用してなされる。

観察されたＡＥが試験薬物の１つのみに起因する場合、治験責任医師の裁量で、患者は
、観察されたＡＥに関連しない薬物の受容を継続しながら、試験薬物を保持し得るか又は
独立して用量を変更し得る。

^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテートに関する用量の変更は、下の表
に従って許容される。

抗体に関して、用量の変更は、許容されない。

実施例２：Ｉ－Ｏ治療剤としてのＬｕｔａｔｈｅｒａ及び抗体の組み合わせの第Ｉ／ＩＩ
相臨床試験
主要目的
試験の第Ｉ相部分の主要目的は、小細胞肺癌又は進行性若しくは手術不能のグレードＩ
～ＩＩ肺性ＮＥＴを有する患者において抗ＰＤ－１チェックポイント阻害剤抗体と組み合
わせて与えられるとき、^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテートのＲＰ２
Ｄを決定することである。

試験の第ＩＩ相部分の主要目的は、観察に対して、維持療法としての^１７７Ｌｕ－ＤＯ
ＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテート及び抗体の組み合わせ治療を受けた後、白金に基づ
く療法による第一選択治療に進行していなかったＥＳ－ＳＣＬＣを有する患者においてＰ
ＦＳを比較することである。

副次的目的
抗体と組み合わせた^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテートの安全性プ
ロファイルを特徴付けること。［第１相及び第２相部分の両方に適用可能］

組み合わせ療法を開始する前に進行していない患者において：［第２相部分に適用可能
］
〇^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテートと抗体による処置後にＤＣＲ
及びＯＲＲを評価すること。
〇ＯＳを評価すること。
〇１日目のサイクル２に得られたＮＥＴＳＰＯＴ（登録商標）ＰＥＴスキャンで見られ
る代謝応答が試験処置に対する応答を予測するかどうかを評価すること。

組入れ基準（第Ｉ相）
患者は、細胞学的又は組織学的に確認された再発若しくは難治性の進展型小細胞肺癌（
ＥＳ－ＳＣＬＣ）、又は第一選択学療法後に進行していないＥＳ－ＳＣＬＣ、又は進行性
若しくは手術不能のグレードＩ～ＩＩの肺性ＮＥＴを有しなければならない。

正常肝臓組織におけるものと同等であるか又はそれより高いＮＥＴＳＰＯＴ（登録商標
）ＰＥＴ中の腫瘍組織取込みを有する患者（グレード≧２）が適格であろう。治験責任医
師の裁量で、腫瘍がＮＥＴＳＰＯＴ（登録商標）ＰＥＴ中の肝臓より低いレベルの取込み
を有するＳＣＬＣを有する患者は、試験に適格であり得る。

患者は、従来の技術で＞２０ｍｍ、スパイラルＣＴスキャンで＞１０ｍｍとして少なく
とも１次元（記録される最長の直径）で正確に測定され得る少なくとも１つの病変として
定義されるＲＥＣＩＳＴ基準による測定可能な疾患を有していなければならない。測定可
能な疾患の評価に関しては、７．１．２節を参照されたい。

前の療法の毒性は、脱毛症及びグレード２、前の白金療法関連神経障害を除いて、有害
事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）４．０３版に従ってグレード１以下に回復されなければ
ならない。

前の放射線療法又は放射線手術（予防的な頭蓋放射線照射及び／又は胸部放射線照射を
含む）は、無作為化の少なくとも２週間前に完了されていなければならない。

０～１のＥＣＯＧパフォーマンスステータス。

十分な臓器及び骨髄機能（ヘモグロビン＞９ｇ／ｄＬ；好中球絶対数＞１．５×１０^９
／Ｌ；血小板数＞１００×１０^９／Ｌ；血清ビリルビン＜２×ＵＬＮ；アラニンアミノト
ランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＜
２．５×ＵＬＮ又は肝臓腫瘍転移の場合＜５×ＵＬＮ、算出されたクレアチニンクリアラ
ンス＞５０ｍＬ／分）。

少なくとも３ヶ月の平均余命。

年齢＞１８歳。

組入れ基準（第ＩＩ相）
患者は、細胞学的又は組織学的に確認されたＥＳ－ＳＣＬＣを有していなければならず
、且つ無作為化前の第一選択の白金に基づく化学療法後に進行していてはならない。

正常肝臓組織におけるものと同等であるか又はそれより高いＮＥＴＳＰＯＴ（登録商標
）ＰＥＴ中の腫瘍組織取込みを有する患者（グレード≧２）が適格であろう。ＮＥＴＳＰ
ＯＴ（登録商標）ＰＥＴは化学療法開始前に取得することが推奨されているが、化学療法
中又は化学療法の完了後に取得されたＮＥＴＳＰＯＴ（登録商標）ＰＥＴは、スクリーニ
ングの目的で使用することができた。

患者は、従来の技術で＞２０ｍｍ、スパイラルＣＴスキャンで＞１０ｍｍとして少なく
とも１次元（記録される最長の直径）で正確に測定され得る少なくとも１つの病変として
定義されるＲＥＣＩＳＴ規準による測定可能な疾患を有していなければならない。測定可
能な疾患の評価に関しては、７．１．２節を参照されたい。

前の療法の毒性は、脱毛症及びグレード２、前の白金療法関連神経障害を除いて、有害
事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）４．０３版に従ってグレード１以下に回復されなければ
ならない。

前の放射線療法又は放射線手術（予防的な頭蓋放射線照射及び／又は胸部放射線照射を
含む）は、無作為化の少なくとも２週間前に完了されていなければならない。

化学療法後に放射線療法を受けていない患者に関して、無作為化は、最後の化学療法サ
イクルの６週間以内に行われなければならない。試験処置は、無作為化から２週間以内に
開始されなければならない。化学療法後に放射線療法（予防的な頭蓋放射線照射及び／又
は胸部放射線照射を含む）を受ける患者に関して、無作為化は、最後の化学療法サイクル
の９週間以内であるが、放射線療法の完了の少なくとも２週間後に行われなければならず
、^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテートの最初の用量を放射線療法の８
週間以内に与えることはできない。

０～１のＥＣＯＧパフォーマンスステータス。

十分な臓器及び骨髄機能（ヘモグロビン＞９ｇ／ｄＬ；好中球絶対数＞１．５×１０^９
／Ｌ；血小板数＞１００×１０^９／Ｌ；血清ビリルビン＜２×ＵＬＮ；アラニンアミノト
ランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＜
２．５×ＵＬＮ又は肝臓腫瘍転移の場合＜５×ＵＬＮ、算出されたクレアチニンクリアラ
ンス＞５０ｍＬ／分）。

少なくとも３ヶ月の余命。

年齢＞１８歳。

処置計画
処置投与量及び投与
第Ｉ相
用量制限毒性（ＤＬＴ）
ＤＬＴは、試験処置の最初の用量（１日目、サイクル１）からサイクルの最終日（５７
日目）までに発生する、調査中の疾患又は疾患に関連する過程に起因しない任意の毒性と
して定義される。ＤＬＴとみなされるには、ＮＣＩ有害事象共通毒性規準（ＣＴＣＡＥ）
、４．０３版に従って以下の基準の１つを満たしながら、試験薬物と関連しなければなら
ない（属性：おそらく関連あり、関連がある可能性が高い、確実に関連あり）：
●血小板に関する毒性グレード２及び任意の他のグレード３又は４の毒性であって、
〇支持療法により制御され得る場合、グレード３の下痢、嘔気又は嘔吐
〇全身性コルチコステロイド療法及び／又はホルモン置換療法の有無で管理され、患者
は無症状であるグレード３の内分泌疾患を除外する。
●最適な内科治療及び＞２１日の処置遅延にも関わらず遷延性（＞２１日）の非血液学的
グレードの有害事象
●任意の他の毒性：
〇ベースライン値より悪く、記述され、臨床的に関連があり且つ／又は許容できず、及
び治験責任医師によってＤＬＴであると判断される場合
〇プロトコルに定義される停止基準を引き起こす場合
〇投与スケジュールの中断を引き起こす場合

ＤＬＴを経験している患者は、毒性安定化まで毎週、続いて正常化まで２週毎にモニタ
ーされる。

用量漸増及び処置期間
処置は、外来で施される。標準的な用量漸増フェーズＩ設計が使用される。３名の対象
がＤＬＴのない各用量レベルで登録される。用量漸増の詳細については、下の表を参照さ
れたい。

^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテート及び抗体の開始用量の選択は、
単剤として使用される各化合物による以前の臨床試験からの結果及び組み合わせが臨床試
験において試験されていないという事実に基づく。^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－
オクトレオテートの第１の用量は、抗体の１回目の投与後に２週間与えられる。試験は、
アミノ酸の静脈内投与が腎臓保護効果を有することを示した［４６］。アミノ酸の注入（
１Ｌ ０．９％ ＮａＣｌ中のリジン２．５％及びアルギニン２．５％；２５０ｍＬ／時
間）は、^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテートの投与の３０分前及び最
後の４時間に開始される。

抗体は、２週間毎に３０分間かけた静脈内注入としての２４０ｍｇの固定用量として投
与される。抗体は、進行性疾患、患者の離脱又は毒性まで与えられる。

用量設定
^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテートの以下の用量レベルは、抗体と
組み合わせて探索され得る（表２）：
●用量レベル－１（開始用量）：３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）
●用量レベル ０：７．４ＧＢｑ（２００ｍＣｉ）
^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテートは、８週間毎に合計で４用量与え
られる。

患者の交替
ある用量レベル内の３名の患者は、次のより高い用量レベルへの自然増加が始まり得る
前に１サイクル（５６日）にわたって観察されなければならない。患者が、離脱前にＤＬ
Ｔを経験することなく５６日の療法を完了する前に試験から離脱する場合、追加の患者が
その用量レベルに追加され得る。

第ＩＩ相
第ＩＩ相部分は、^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテート及び抗体によ
る組み合わせ療法の開始時に疾患進行を有しない（奏効例及び安定疾患）、白金に基づく
標準的な第一選択の化学療法（例えば、白金とエトポシド又はイリノテカンの４～６サイ
クル）を完了したＥＳ－ＳＣＬＣを有する患者からなるであろう。次に、適格な患者は、
２つのアームに無作為に割り当てられる：一方は、^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－
オクトレオテート及び抗体の組み合わせにより処置され、且つ他方のアームは、標準的な
化学療法処置の完了後にフォロー（観察）が継続される。化学療法後に放射線療法を受け
ていない患者に関して、無作為化は、最後の化学療法サイクルの６週間以内に行われなけ
ればならない。試験処置は、無作為化から２週間以内に開始されなければならない。化学
療法後に放射線療法（予防的な頭蓋放射線照射及び／又は胸部放射線照射を含む）を受け
る患者に関して、無作為化は、最後の化学療法サイクルの９週間以内であるが、放射線療
法の完了の少なくとも２週間後に行われなければならず、^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙ
ｒ^３－オクトレオテートの最初の用量を放射線療法の８週間以内に与えることはできない
。
●インフォームドコンセントのフォーム（ＩＣＦ）に署名した全ての患者に関して、スク
リーニング番号が、現場で利用可能な最も小さい番号で始まる時系列の順序に割り当てら
れる。
●患者は、施設番号（４桁）及びスクリーニング番号（３桁）で構成される固有の患者識
別番号（患者ＩＤ Ｎｏ．）によって特定される。
●ｅ－ＣＲＦは、患者に固有の無作為化番号を割り当てられ、これは、処置アームに患者
を結びつけるために使用される。
●無作為化は、ＮＥＴＳＰＯＴ（登録商標）ＰＥＴ腫瘍取込みスコア（グレード２、３及
び４）に従って層別化される。

過程は、５６日の投与として定義される。抗体は、進行性疾患、患者の離脱又は毒性ま
で与えられる。観察群に無作為化された患者に関して、疾患進行時のクロスオーバーは、
主要評価項目がＰＦＳであり、ＯＳではないため、許容される。

試験手順
スクリーニング／ベースライン手順
全ての適格性基準を満たす対象は、試験に登録される。この試験に対する適格性を決定
するために排他的に実施される評価は、インフォームドコンセントを取得した後になされ
る。臨床的適応のために実施される評価（試験の適格性を排他的には決定しない）は、た
とえ試験がインフォームドコンセントを取得する前になされたとしても、ベースライン値
のために使用され得る。全てのスクリーニング手順は、特に明記しない限り、試験薬物を
開始する前の４週間以内に実施されなければならない。スクリーニング手順は、以下を含
む。
●完全な病歴及び生命徴侯、身長、体重及びＥＣＯＧパフォーマンススコアを含む身体検
査。
●ベースライン画像検査：患者は、胸部／腹部／骨盤のコンピューター断層撮影（ＣＴ）
スキャン、脳のＭＲＩ又はＣＴ及びＦＤＧ－ＰＥＴ（頭蓋底から大腿中部）によるベース
ラインラジオグラフ評価を有するべきである。２回のＮＥＴＳＰＯＴ（登録商標）ＰＥＴ
スキャンが実施され、１回目は、化学療法の開始前の４週間以内（好ましい）又は化学療
法の開始直後である。このスキャンを使用して、ＳＳＴＲ２発現及びこの試験に対する患
者の適格性を評価する。２回目のＮＥＴＳＰＯＴ（登録商標）ＰＥＴスキャンは、可能な
限り、化学療法の終了時から実施される（理想的には試験処置の開始前の１週間以内）。
このスキャンは、化学療法による最終的なＳＳＴＲ２発現の改変に対する探索性分析のた
めに使用される。患者が化学療法の完了後に存在し、且つ化学療法前又は化学療法中に実
施されるＮＥＴＳＰＯＴ（登録商標）ＰＥＴスキャンを有しなかった場合、ＮＥＴＳＰＯ
Ｔ（登録商標）ＰＥＴスキャンは、患者の適格性を決定するために取得される。外部の画
像検査は、ＰＩの裁量で受け入れられる。
●心電図（ＥＫＧ）
●臨床検査（別段の記載がない限り、処置の開始前の１週間以内に得られるベースライン
試験）
〇血液学的プロファイル：白血球百分率及び血小板数を伴う全血球数（ＣＢＣ）、プロ
トロンビン時間／国際標準比（ＰＴ／ＩＮＲ）、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａ
ＰＴＴ）。
〇生化学的プロファイル：ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、マグネシウム、
血液尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、グルコース、アスパラギン酸アミノトランスフ
ェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アルカリホスファ
ターゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、ビリルビン、アルブミン。
〇ベースライン糸球体濾過率（ＧＦＲ）計算。
〇試験薬物の開始前の２４時間以内の妊娠可能年齢の女性患者に関する血清又は尿ベー
タ－ｈＣＧ。
〇ウイルスマーカー：処置開始前の３ヶ月以内のＨＢｓＡｇ、抗ＨＣＶ、抗ＨＩＶ。
〇アミラーゼ、リパーゼ、甲状腺機能試験（ＴＳＨ、遊離Ｔ３、遊離Ｔ４）。

処置中の手順
試験処置を受けている患者は、２週間毎にフォローされ、以下が行われる（別段の指示
がない限り）。
●病歴及び身体検査。
●臨床検査：血液学的プロファイル（白血球百分率を伴うＣＢＣ）。生化学的プロファイ
ル。
●甲状腺機能試験は、抗体を受容している対象に関しておよそ４週間毎になされる。
●腫瘍イメージングは、８週間毎に実施される（次のサイクルを開始する１週間以内）。
●代謝応答を評価するためのサイクル２の１日目（±３日）におけるＮＥＴＳＰＯＴ（登
録商標）ＰＥＴスキャン。
●^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ^０－Ｔｙｒ^３－オクトレオテートの投与前の２４時間以内の妊娠
可能年齢の女性患者に関する血清又は尿ベータ－ｈＣＧ。

観察に無作為化された患者は、４週間毎にフォローされ、以下が行われる。
●病歴及び身体検査。
●臨床検査：血液学的及び生化学的プロファイル。
●腫瘍イメージングは、８週間毎に実施される。

処置の終了から３０日後、患者が利用可能である場合、以下が取得される：
●病歴及び身体検査。
●臨床検査：血液学的及び生化学的プロファイル。甲状腺機能試験。

参照による援用
本明細書において言及される全ての刊行物、特許及び受託番号は、各個別の刊行物又は
特許が参照によって援用されることが具体的且つ個別的に指示されたものとして本明細書
によって全体として参照により援用される。

均等物
本発明の具体的な実施形態が考察されているが、上記の本明細書は、例示的なものであ
り、限定的なものではない。本明細書及び以下の特許請求の範囲を検討すれば、当業者に
本発明の多くの変形形態が明らかになるであろう。本発明の完全な範囲は、その均等物の
全範囲と併せた特許請求の範囲及びかかる変形形態と併せた本明細書を参照することによ
り決定されなければならない。

均等物
本発明の具体的な実施形態が考察されているが、上記の本明細書は、例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書及び以下の特許請求の範囲を検討すれば、当業者に本発明の多くの変形形態が明らかになるであろう。本発明の完全な範囲は、その均等物の全範囲と併せた特許請求の範囲及びかかる変形形態と併せた本明細書を参照することにより決定されなければならない。

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
対象におけるソマトスタチン受容体過剰発現癌を処置する際に使用するための、ペプチド受容体放射性核種治療（ＰＲＲＴ）剤及び１つ又は２つの癌免疫（Ｉ－Ｏ）治療剤を含む組み合わせであって、前記Ｉ－Ｏ治療剤は、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体及びＰＤ－１阻害剤からなる群から選択され、前記ＰＤ－１阻害剤は、スパルタリズマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、デュルバロマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０及びＡＭＰ－２２４からなる群から選択される、組み合わせ。
［２］
対象におけるソマトスタチン受容体過剰発現癌を処置する方法であって、ペプチド受容体放射性核種治療（ＰＲＲＴ）剤及び１つ又は２つの癌免疫（Ｉ－Ｏ）治療剤の組み合わせを前記対象に投与することを含み、前記Ｉ－Ｏ治療剤は、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体及びＰＤ－１阻害剤からなる群から選択され、前記ＰＤ－１阻害剤は、スパルタリズマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、デュルバロマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０及びＡＭＰ－２２４からなる群から選択される、方法。
［３］
前記ＰＲＲＴ剤は、放射性核種ルテチウム－１７７（ ^１７７ Ｌｕ）及びキレート剤に連結されたソマトスタチン受容体結合分子を含む、［１］に記載の使用のための組み合わせ又は［２に記載の方法。
［４］
前記ソマトスタチン受容体結合分子は、オクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド及びサトレオチドからなる群から選択される、［３］に記載の使用のための組み合わせ又は方法。
［５］
前記キレート剤は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）である、［４］に記載の使用のための組み合わせ又は方法。
［６］
前記キレート剤に連結された前記ソマトスタチン受容体結合分子は、ＤＯＴＡ－ＯＣ：［ＤＯＴＡ０，Ｄ－Ｐｈｅ１］オクトレオチド、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ：［ＤＯＴＡ ^０ ，Ｄ－Ｐｈｅ ^１ ，Ｔｙｒ ^３ ］オクトレオチド（即ちエドトレオチド）、ＤＯＴＡ－ＮＯＣ：［ＤＯＴＡ ^０ ，Ｄ－Ｐｈｅ ^１ ，１－Ｎａｌ ^３ ］オクトレオチド、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ：［ＤＯＴＡ ^０ ，Ｄ－Ｐｈｅ ^１ ，Ｔｙｒ ^３ ］オクトレオテート（即ちオキソドトレオチド）、ＤＯＴＡ－ＬＡＮ：［ＤＯＴＡ ^０ ，Ｄ－β－Ｎａｌ ^１ ］ランレオチド、ＤＯＴＡ－ＶＡＰ：［ＤＯＴＡ ^０ ，Ｄ－Ｐｈｅ ^１ ，Ｔｙｒ ^３ ］バプレオチド、サトレオチド、トリゾキセタン及びサトレオチドテトラキセタンからなる群から選択される、［３］に記載の使用のための組み合わせ又は方法。
［７］
前記ＰＲＲＴ剤は、ルテチウム（ ^１７７ Ｌｕ）オキソドトレオチド（即ち ^１７７ Ｌｕ［ＤＯＴＡ ^０ ，Ｄ－Ｐｈｅ ^１ ，Ｔｙｒ ^３ ］オクトレオテート）である、［１］に記載の使用のための組み合わせ又は［２］に記載の方法。
［８］
前記ＰＲＲＴ剤は、
（ａ）錯体であって、
（ａｉ）放射性核種１７７Ｌｕ（ルテチウム－１７７）であって、それが２５０～５００ＭＢｑ／ｍＬの容積測定による放射能を提供する濃度における放射性核種１７７Ｌｕ（ルテチウム－１７７）、及び
（ａｉｉ）ＤＯＴＡが連結されたソマトスタチン受容体結合ペプチド
によって形成される錯体；
（ｂ）放射線分解に対する安定剤、（ｂｉ）０．５～１ｍｇ／ｍＬの濃度のゲンチシン酸、及び（ｂｉｉ）２．０～５．０ｍｇ／ｍＬの濃度のアスコルビン酸；
（ｃ）０．０１～０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩；及び
（ｄ）酢酸緩衝液であって、
（ｄｉ）０．３～０．７ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸；及び
（ｄｉｉ）０．４～０．９ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸ナトリウム
で構成され、好ましくは、４．５～６．０のｐＨ、好ましくは５．０～５．５のｐＨを提供する酢酸緩衝液
を含む医薬水溶液として製剤化される、［３］～［７］のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は方法。
［９］
ゲンチシン酸は、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成中に存在し、且つアスコルビン酸は、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に加えられる、［８］に記載の使用のための組み合わせ又は方法。
［１０］
前記ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５、ＢＭＳ－９８６０１６又はＴＳＲ－０３３から選択される、［１］、［３］～［９］のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は［２］～９］のいずれかに記載の方法。
［１１］
前記ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＢＧ４５３又はＴＳＲ－０２２である、［１］、［３］～［１０］のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は［２］～［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］
前記ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－４１６６、ＭＫ－１２４８、ＴＲＸ５１８、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＡＭＧ ２２８又はＩＮＢＲＸ－１１０から選択される、［１］、［３］～［１１］のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は［２］～［１１］のいずれかに記載の方法。
［１３］
前記ＴＧＦ－β阻害剤は、ＸＯＭＡ ０８９又はフレソリムマブである、［１］、［３］～［１２］のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は［２］～［１２］のいずれかに記載の方法。
［１４］
前記ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体は、ＮＩＺ９８５、ＡＴＬ－８０３又はＣＹＰ０１５０から選択される、［１］、［３］～［１３］のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は［２］～［１３］のいずれかに記載の方法。
［１５］
１つ又は２つの更なる抗癌剤を含む、［１］、［３］～［１４］のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は［２］～［１４］のいずれかに記載の方法。
［１６］
前記更なる抗癌剤は、オクトレオチド、ランレオチド、バプロレオチド、パシレオチド、サトレオチド、エベロリムス、テモゾロミド、テロトリスタット、スニチニブ、サルファチニブ、リボシクリブ、エンチノスタット及びパゾパニブからなる群から選択される、［１５］に記載の使用のための組み合わせ又は方法。
［１７］
前記ソマトスタチン受容体過剰発現癌は、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）である、［１］、［３］～［１６］のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は［２］～［１３］のいずれかに記載の方法。
［１８］
前記神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）は、胃腸膵神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍、褐色細胞腫、傍神経節腫、甲状腺髄様癌、肺性神経内分泌腫瘍、胸腺神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍又は膵性神経内分泌腫瘍、下垂体腺腫、副腎腫瘍、メルケル細胞癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、頭頸部腫瘍、尿路上皮癌（膀胱）、腎細胞癌、肝細胞癌、ＧＩＳＴ、神経芽細胞腫、胆管腫瘍、子宮頸部腫瘍、ユーイング肉腫、骨肉腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、前立腺癌、黒色腫、髄膜腫、神経膠腫、髄芽腫、血管芽腫、テント上原始、神経外胚葉性腫瘍及び感覚神経芽腫からなる群から選択される、［１７］に記載の使用のための組み合わせ又は方法。
［１９］
前記神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）は、機能性カルチノイド腫瘍、インスリノーマ、ガストリン産生腫瘍、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）腫、グルカゴン産生腫瘍、セロトニノーマ、ヒスタミノーマ、ＡＣＴＨ腫、褐色細胞腫及びソマトスタチン産生腫瘍からなる群から選択される、［１７］に記載の使用のための組み合わせ又は方法。

Claims (19)

1. 対象におけるソマトスタチン受容体過剰発現癌を処置する際に使用するための、ペプチ
   ド受容体放射性核種治療（ＰＲＲＴ）剤及び１つ又は２つの癌免疫（Ｉ－Ｏ）治療剤を含
   む組み合わせであって、前記Ｉ－Ｏ治療剤は、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、Ｇ
   ＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体及びＰＤ－１阻
   害剤からなる群から選択され、前記ＰＤ－１阻害剤は、スパルタリズマブ、ペムブロリズ
   マブ、ピディリズマブ、デュルバロマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＭＥＤＩ０６８
   ０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、
   ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０及びＡＭＰ－２２４からなる群から選択される、
   組み合わせ。
2. 対象におけるソマトスタチン受容体過剰発現癌を処置する方法であって、ペプチド受容
   体放射性核種治療（ＰＲＲＴ）剤及び１つ又は２つの癌免疫（Ｉ－Ｏ）治療剤の組み合わ
   せを前記対象に投与することを含み、前記Ｉ－Ｏ治療剤は、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－
   ３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体及
   びＰＤ－１阻害剤からなる群から選択され、前記ＰＤ－１阻害剤は、スパルタリズマブ、
   ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、デュルバロマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、Ｍ
   ＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ
   －Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０及びＡＭＰ－２２４からなる群から
   選択される、方法。
3. 前記ＰＲＲＴ剤は、放射性核種ルテチウム－１７７（^１７７Ｌｕ）及びキレート剤に連
   結されたソマトスタチン受容体結合分子を含む、請求項１に記載の使用のための組み合わ
   せ又は請求項２に記載の方法。
4. 前記ソマトスタチン受容体結合分子は、オクトレオチド、オクトレオテート、ランレオ
   チド、バプレオチド、パシレオチド及びサトレオチドからなる群から選択される、請求項
   ３に記載の使用のための組み合わせ又は方法。
5. 前記キレート剤は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０
   －四酢酸（ＤＯＴＡ）である、請求項４に記載の使用のための組み合わせ又は方法。
6. 前記キレート剤に連結された前記ソマトスタチン受容体結合分子は、ＤＯＴＡ－ＯＣ：
   ［ＤＯＴＡ０，Ｄ－Ｐｈｅ１］オクトレオチド、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ：［ＤＯＴＡ^０，Ｄ－
   Ｐｈｅ^１，Ｔｙｒ^３］オクトレオチド（即ちエドトレオチド）、ＤＯＴＡ－ＮＯＣ：［Ｄ
   ＯＴＡ^０，Ｄ－Ｐｈｅ^１，１－Ｎａｌ^３］オクトレオチド、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ：［ＤＯ
   ＴＡ^０，Ｄ－Ｐｈｅ^１，Ｔｙｒ^３］オクトレオテート（即ちオキソドトレオチド）、ＤＯ
   ＴＡ－ＬＡＮ：［ＤＯＴＡ^０，Ｄ－β－Ｎａｌ^１］ランレオチド、ＤＯＴＡ－ＶＡＰ：［
   ＤＯＴＡ^０，Ｄ－Ｐｈｅ^１，Ｔｙｒ^３］バプレオチド、サトレオチド、トリゾキセタン及
   びサトレオチドテトラキセタンからなる群から選択される、請求項３に記載の使用のため
   の組み合わせ又は方法。
7. 前記ＰＲＲＴ剤は、ルテチウム（^１７７Ｌｕ）オキソドトレオチド（即ち^１７７Ｌｕ［
   ＤＯＴＡ^０，Ｄ－Ｐｈｅ^１，Ｔｙｒ^３］オクトレオテート）である、請求項１に記載の使
   用のための組み合わせ又は請求項２に記載の方法。
8. 前記ＰＲＲＴ剤は、
   （ａ）錯体であって、
   （ａｉ）放射性核種１７７Ｌｕ（ルテチウム－１７７）であって、それが２５０～５００
   ＭＢｑ／ｍＬの容積測定による放射能を提供する濃度における放射性核種１７７Ｌｕ（ル
   テチウム－１７７）、及び
   （ａｉｉ）ＤＯＴＡが連結されたソマトスタチン受容体結合ペプチド
   によって形成される錯体；
   （ｂ）放射線分解に対する安定剤、（ｂｉ）０．５～１ｍｇ／ｍＬの濃度のゲンチシン酸
   、及び（ｂｉｉ）２．０～５．０ｍｇ／ｍＬの濃度のアスコルビン酸；
   （ｃ）０．０１～０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）
   又はその塩；及び
   （ｄ）酢酸緩衝液であって、
   （ｄｉ）０．３～０．７ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸；及び
   （ｄｉｉ）０．４～０．９ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸ナトリウム
   で構成され、好ましくは、４．５～６．０のｐＨ、好ましくは５．０～５．５のｐＨを提
   供する酢酸緩衝液
   を含む医薬水溶液として製剤化される、請求項３～７のいずれか一項に記載の使用のため
   の組み合わせ又は方法。
9. ゲンチシン酸は、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成中に存在し、且つアスコルビ
   ン酸は、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の錯体形成後に加えられる、請求項８に記載の使用
   のための組み合わせ又は方法。
10. 前記ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５、ＢＭＳ－９８６０１６又はＴＳＲ－０３３か
    ら選択される、請求項１、３～９のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ又は請
    求項２～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＢＧ４５３又はＴＳＲ－０２２である、請求項１、３～１
    ０のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ又は請求項２～１０のいずれか一項に
    記載の方法。
12. 前記ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－４１６６、
    ＭＫ－１２４８、ＴＲＸ５１８、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＡＭＧ ２２８又はＩＮＢＲＸ
    －１１０から選択される、請求項１、３～１１のいずれか一項に記載の使用のための組み
    合わせ又は請求項２～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記ＴＧＦ－β阻害剤は、ＸＯＭＡ ０８９又はフレソリムマブである、請求項１、３
    ～１２のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ又は請求項２～１２のいずれか一
    項に記載の方法。
14. 前記ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体は、ＮＩＺ９８５、ＡＴＬ－８０３又はＣＹＰ
    ０１５０から選択される、請求項１、３～１３のいずれか一項に記載の使用のための組み
    合わせ又は請求項２～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. １つ又は２つの更なる抗癌剤を含む、請求項１、３～１４のいずれか一項に記載の使用
    のための組み合わせ又は請求項２～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記更なる抗癌剤は、オクトレオチド、ランレオチド、バプロレオチド、パシレオチド
    、サトレオチド、エベロリムス、テモゾロミド、テロトリスタット、スニチニブ、サルフ
    ァチニブ、リボシクリブ、エンチノスタット及びパゾパニブからなる群から選択される、
    請求項１５に記載の使用のための組み合わせ又は方法。
17. 前記ソマトスタチン受容体過剰発現癌は、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）である、請求項１
    、３～１６のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ又は請求項２～１３のいずれ
    か一項に記載の方法。
18. 前記神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）は、胃腸膵神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍、褐色細
    胞腫、傍神経節腫、甲状腺髄様癌、肺性神経内分泌腫瘍、胸腺神経内分泌腫瘍、カルチノ
    イド腫瘍又は膵性神経内分泌腫瘍、下垂体腺腫、副腎腫瘍、メルケル細胞癌、乳癌、非ホ
    ジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、頭頸部腫瘍、尿路上皮癌（膀胱）、腎細胞癌、肝細
    胞癌、ＧＩＳＴ、神経芽細胞腫、胆管腫瘍、子宮頸部腫瘍、ユーイング肉腫、骨肉腫、小
    細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、前立腺癌、黒色腫、髄膜腫、神経膠腫、髄芽腫、血管芽腫、テン
    ト上原始、神経外胚葉性腫瘍及び感覚神経芽腫からなる群から選択される、請求項１７に
    記載の使用のための組み合わせ又は方法。
19. 前記神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）は、機能性カルチノイド腫瘍、インスリノーマ、ガスト
    リン産生腫瘍、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）腫、グルカゴン産生腫瘍、セロトニノ
    ーマ、ヒスタミノーマ、ＡＣＴＨ腫、褐色細胞腫及びソマトスタチン産生腫瘍からなる群
    から選択される、請求項１７に記載の使用のための組み合わせ又は方法。