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CN111655288A - 组合疗法 - Google Patents

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CN111655288A CN201880086491.2A CN201880086491A CN111655288A CN 111655288 A CN111655288 A CN 111655288A CN 201880086491 A CN201880086491 A CN 201880086491A CN 111655288 A CN111655288 A CN 111655288A
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J·M·玛塔拉扎
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E·快克
J·法瑞丝
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M·维斯曼
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J·S·卡梅伦
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L·佩特鲁泽利
S·卡扎尼
D·A·桑达姆
N·J·普雷斯
K·霍夫马斯特
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Abstract

含有PD‑1抑制剂和其他治疗物质的组合疗法，其用于治疗或预防如下的癌性病患和病症。为PD‑1抑制剂、CXCR2抑制剂和CSF‑1/1R结合剂的三种治疗物质的组合疗法，其用于治疗胰腺癌或结直肠癌。三种治疗物质的组合疗法，其用于治疗胰腺癌或结直肠癌，其中所述三种治疗物质为PD‑1抑制剂、CXCR2抑制剂以及TIM‑3、C‑MET或A2aR之一的抑制剂。三种治疗物质的组合疗法，其用于治疗乳腺癌，其中所述三种治疗物质为PD‑1抑制剂、LAG‑3抑制剂以及(i)TGF‑β、TIM‑3、C‑MET、IL‑1b或MEK之一的抑制剂或(ii)GITR激动剂或(iii)A2aR拮抗剂或(iv)CSF‑1/1R结合剂。两种治疗物质的组合疗法，其用于治疗胰腺癌、结直肠癌、肺癌或乳腺癌，其中所述两种治疗物质为PD‑1抑制剂和CXCR2抑制剂。

Description

组合疗法
相关申请地交叉引用
本申请要求2017年11月16日提交的美国临时申请号62/587,370、2018年3月20日提交的美国临时申请号62/645588和2018年7月26日提交的美国临时申请号62/703736的权益。将上述申请书的内容以其全部引入文中作为参考。
序列表
本申请包含以电子方式提交的ASCII格式的序列表，并将其以其全部引入文中作为参考。将创建于2018年11月14日的所述ASCII副本命名为C2160-7021WO_SL.txt，并且其大小为287976字节。
背景
T细胞介导免疫反应对抗抗原的能力需要两种不同的信号相互作用(Viglietta等人(2007)Neurotherapeutics 4:666-675；Korman等人(2007)Adv.Immunol.90:297-339)。首先，将排列在抗原呈递细胞(APC)表面的抗原呈递给抗原特异性的初始CD4+T细胞。这种呈递通过T细胞受体(TCR)传递信号，TCR引导T细胞启动递呈抗原特异性的免疫应答。其次，通过APC与不同T细胞表面分子之间的相互作用介导的各种共刺激和抑制信号触发T细胞的活化和增殖，和最终它们的抑制。
免疫系统是由共刺激和共抑制配体和受体网络紧密控制的。这些分子为T细胞的激活提供第二信号，并提供一个正和负信号的平衡网络，以最大化免疫反应对抗感染，同时限制自身免疫(Wang等人(2011)J.Exp.Med.208(3):577-92；Lepenies等人(2008)Endocrine,Metabolic&Immune Disorders--Drug Targets 8：279-288)。共刺激信号的示例包括APC的B7.1(CD80)和B7.2(CD86)配体与CD4+T淋巴细胞的CD28和CTLA-4受体之间的结合(Sharpe等人(2002)Nature Rev.Immunol.2：116-126；Lindley等人(2009)Immunol.Rev.229：307-321)。B7.1或B7.2与CD28的结合刺激T细胞活化，而B7.1或B7.2与CTLA-4的结合抑制所述活化(Dong等人(2003)Immunolog.Res.28(1)：39-48；Greenwald等人(2005)Ann.Rev.Immunol.23：515-548)。CD28在T细胞表面组成性表达(Gross等人(1992)J.Immunol.149：380-388)，而T细胞激活后CTLA4表达迅速上调(Linsley等人(1996)Immunity 4：535-543)。
CD28受体的其他配体包括一组相关的B7分子，也称作“B7超家族”(Coyle等人(2001)Nature Immunol.2(3)：203-209；Sharpe等人(2002)Nature Rev.Immunol.2：116-126；Collins等人(2005)Genome Biol.6：223.1-223.7；Korman等人(2007)Adv.Immunol.90：297-339)。已知B7超家族的几个成员，包括B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、可诱导共刺激配体(ICOS-L)、程序性死亡-1配体(PD-L1；B7-H1)、程序性死亡-2配体(PD-L2；B7-DC)、B7-H3、B7-H4和B7-H6(Collins等人(2005)Genome Biol.6：223.1-223.7)。
程序性死亡1(PD-1)蛋白是广义T细胞调节因子CD28/CTLA-4家族的一个抑制性成员(Okazaki等人(2002)Curr Opin Immunol 14：391779-82；Bennett等人(2003)J.Immunol.170:711-8)。已经证实PD-1的两个配体PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)，已显示其一旦与PD-1结合，就下调T细胞的活化(Freeman等人(2000)J.Exp.Med.192：1027-34；Carter等人(2002)Eur.J.Immunol.32：634-43)。PD-L1在各种人类癌症中含量丰富(Dong等人(2002)Nat.Med.8：787-9)。
已知PD-1是一种负调节TCR信号的免疫抑制蛋白(Ishida,Y.等人(1992)EMBOJ.11：3887-3895；Blank,C.等人(Epub 2006年12月29日)Immunol.Immunother.56(5)：739-745)。PD-1和PD-L1之间的相互作用可作为免疫检查点，其可导致例如肿瘤浸润淋巴细胞减少、T细胞受体介导的增殖减少和/或癌细胞的免疫逃避(Dong等人(2003)J.Mol.Med.81：281-7；Blank等人2005)Cancer Immunol.Immunother.54：307-314；Konishi等人(2004)Clin.Cancer Res.10：5094-100)。通过抑制PD-1与PD-L1或PD-L2的局部相互作用，可以逆转免疫抑制；当也阻断PD-1与PD-L2的相互作用时，所述作用是加和性的(Iwai等人(2002)Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA 99：12293-7；Brown等人(2003)J.Immunol.170：1257-66)。
糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)是肿瘤坏死因子超家族(TNFRSF)的成员。小鼠和人的CD4+CD25+调节性T细胞上组成性地检测到GITR表达，激活后所述表达可进一步增加。相反，效应器CD4+CD25-T细胞和CD8+CD25-T细胞表达低至不能检测水平的GITR，T细胞受体激活之后，其迅速上调。在活化的NK细胞、树突状细胞和巨噬细胞中也已检测到GITR的表达。已显示GITR的信号转导途径下游包括MAPK和经典的NF-κB通路。多种TRAF家族成员已作为信号中间产物包含于GITR下游(Nocentini等人(2005)Eur.J.Immunol.35：1016-1022)。
根据细胞类型和微环境的不同，通过GITR的细胞活化认为具有多种功能，其包括但不限于促进增殖和效应器功能的共同刺激、抑制调节性T细胞的抑制，以及防止激活诱导的细胞死亡(Shevach和Stephens(2006)Nat.Rev.Immunol.6：613-618)。抗小鼠GITR的激动性单克隆抗体在小鼠同基因肿瘤模型中有效诱导肿瘤特异性免疫并根除已形成的肿瘤(Ko等人(2005)J.Exp.Med.202：885-891)。
鉴于免疫检查点通路在调节免疫反应中的重要性，需要开发激活免疫系统的新组合疗法。
概述
本发明尤其公开了包含组合疗法的方法和组合物，例如，包含两种或更多种(例如两种、三种、四种、五种、六种或更多种)本发明公开的治疗物质的组合(组合产品)。治疗物质可以选自一种或多种下述物质：抑制分子的抑制剂(例如，检查点抑制剂的抑制剂)、共刺激分子的激活剂、化学治疗剂、靶向抗癌治疗、溶瘤药物、细胞毒药物或本文公开的任何治疗物质。在一些实施方案中，治疗物质可选自：PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、GITR激动剂、SERD、CDK4/6抑制剂、CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂、TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、IDO抑制剂、STING激动剂、半乳凝素抑制剂、MEK抑制剂，IL-15/IL-15RA复合物、IL-1β抑制剂、MDM2抑制剂或其任何组合。
文中所述的组合可提供有益效果，例如在癌症治疗中诸如增强的抗癌效果、降低的毒性和/或降低的副作用。例如，与单一治疗剂量相比，可将第一种治疗物质(例如文中公开的任何治疗物质)和第二种治疗物质(例如一种或多种另外的治疗物质)或全部治疗物质以比实现相同治疗效果所需的更低剂量施用。因此，公开了使用上述组合疗法治疗增殖性疾病(包括癌症)的组合物和方法。
因此，一个方面，本公开书特别公开了治疗(例如抑制、减少、改善或预防)个体中病症例如过度增殖疾患或病症例如癌症的方法。该方法包括给个体施用包含文中公开的三种或更多种(例如四种、五种、六种、七种、八种或更多种)治疗物质的组合。在一些实施方案中，治疗物质选自PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、GITR激动剂、SERD、CDK4/6抑制剂、CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂、TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、IDO抑制剂、STING激动剂、半乳凝素(Galectin)抑制剂、MEK抑制剂，IL-15/IL-15RA复合物、IL-1β抑制剂、MDM2抑制剂或其任何组合。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、胰腺癌、结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(microsatellite stable colorectalcancer)(MSS CRC))、皮肤癌、胃癌、胃食管癌或ER+癌。在一些实施方案中，皮肤癌是黑色素瘤(例如，难治性黑色素瘤)。在一些实施方案中，ER+癌是ER+乳腺癌。
在一些实施方案中，所述组合包含：
(i)PD-1抑制剂、SERD和CDK4/6抑制剂，例如用于治疗ER+癌或乳腺癌；
(ii)PD-1抑制剂、CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂，以及任选的TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种或多种(例如两种或全部)，例如用于治疗胰腺癌或结直肠癌；
(iii)PD-1抑制剂、CXCR2抑制剂，以及TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种或多种(例如两种或全部)，例如用于治疗胰腺癌或结直肠癌；
(iv)PD-1抑制剂、GITR激动剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或c-MET抑制剂中的一种或多种(例如两种或全部)，用于治疗胰腺癌、结直肠癌或黑色素瘤；
(v)PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、GITR激动剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或c-MET抑制剂种的一种或多种(例如两种或全部)，例如用于治疗胰腺癌、结直肠癌或黑色素瘤；
(vi)PD-1抑制剂、A2aR拮抗剂，以及TGF-β抑制剂或CSF-1/1R结合剂中的一种或两种，例如用于治疗胰腺癌、结直肠癌或黑色素瘤；
(vii)PD-1抑制剂、c-MET抑制剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或c-MET抑制剂中的一种或多种(例如两种或全部)，例如用于治疗胰腺癌、结直肠癌、胃癌或黑色素瘤；
(viii)PD-1抑制剂、IDO抑制剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂或GITR激动剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种或全部)，例如用于治疗胰腺癌、结直肠癌、胃癌或黑色素瘤；
(ix)PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂，以及TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、IL-1β抑制剂、MEK抑制剂、GITR激动剂或CSF-1/1R结合剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种、五种、六种或全部)，例如用于治疗乳腺癌，例如三阴性乳腺癌(TNBC)；
(x)PD-1抑制剂、CSF-1/1R结合剂，以及TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或IL-1β抑制剂中的一种或多种(例如两种、三种或全部)，例如用于治疗乳腺癌(例如TNBC)；
(xi)PD-1抑制剂、A2aR拮抗剂，以及TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、IL-1β抑制剂、IL-15/IL-15RA复合物或CSF-1/1R结合剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种、五种或全部)，例如用于治疗乳腺癌(例如TNBC)、结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS-CRC))、胃食管癌或胰腺癌；
(xii)PD-1抑制剂、IL-1β抑制剂，以及TGF-β抑制剂、IL-15/IL-15RA复合物、c-MET抑制剂、CSF-1/1R结合剂或TIM-3抑制剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种或更多种)，例如用于治疗结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、胃食管癌或胰腺癌；
(xiii)PD-1抑制剂、MEK抑制剂，以及TGF-β抑制剂、IL-15/IL-15RA复合物、c-MET抑制剂、CSF-1/1R结合剂或TIM-3抑制剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种或更多种)，例如用于治疗结直肠癌(例如，微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、胃食管癌或胰腺癌；
(xiv)IL-1β抑制剂、A2aR拮抗剂，以及IL-15/IL-15Ra复合物或TGF-β抑制剂中的一种或两种，例如用于治疗结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC)、胃食管癌或胰腺癌；
(xv)IL-15/IL-15Ra复合物和TGF-β抑制剂，以及IL-1β抑制剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种或多种(例如两种、三种或更多种)，例如用于治疗结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、胃食管癌或胰腺癌；
(xvi)PD-1抑制剂和TIM-3抑制剂，以及STING激动剂或CSF-1/1R结合剂中的一种或多种(例如两者)，例如用于治疗实体瘤诸如胰腺癌或结肠癌；
(xvii)PD-1抑制剂、TIM-3抑制剂和A2aR拮抗剂，以及CSF-1/1R结合剂或TGF-β抑制剂中的一种或多种(例如两者)，例如用于治疗实体瘤诸如胰腺癌或结肠癌；
(xviii)半乳凝素抑制剂例如半乳凝素1抑制剂或半乳凝素3抑制剂中的一种或多种(例如两种)，以及PD-1抑制剂，例如用于治疗实体肿瘤或血液恶性肿瘤；或
(xix)PD-1抑制剂和CXCR2抑制剂，例如用于治疗实体肿瘤诸如结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))或乳腺癌(例如TNBC)。
另一方面，本发明特别公开了降低过度增殖(例如癌症)细胞的活性(例如生长、存活或生存能力或全部)的方法。所述方法包括使所述细胞与包含本文公开的三种或更多种(例如四种、五种、六种、七种、八种或更多种)治疗物质的组合接触。在一些实施方案中，治疗剂物质选自：PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、GITR激动剂、SERD、CDK4/6抑制剂、CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂、TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、IDO抑制剂、STING激动剂、半乳凝素抑制剂、MEK抑制剂，IL-15/IL-15RA复合物、IL-1β抑制剂、MDM2抑制剂或其任何组合。
在一些实施方案中，所述组合包含：
(i)PD-1抑制剂、SERD和CDK4/6抑制剂；
(ii)PD-1抑制剂，CXCR2抑制剂，CSF-1/1R结合剂，以及任选的TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种或多种(例如两种或全部)；
(iii)PD-1抑制剂，CXCR2抑制剂，以及TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种或多种(例如两种或全部)；
(iv)PD-1抑制剂，GITR激动剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或c-MET抑制剂中的一种或多种(例如两种或全部)；
(v)PD-1抑制剂，LAG-3抑制剂，GITR激动剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或c-MET抑制剂中的一种或多种(例如两种或全部)；
(vi)PD-1抑制剂，A2aR拮抗剂，以及TGF-β抑制剂或CSF-1/1R结合剂中的一种或两者；
(vii)PD-1抑制剂，c-MET抑制剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或c-MET抑制剂中的一种或多种(例如两种或全部)；
(viii)PD-1抑制剂，IDO抑制剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂或GITR激动剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种或全部)；
(ix)PD-1抑制剂，LAG-3抑制剂，以及TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、IL-1β抑制剂、MEK抑制剂、GITR激动剂或CSF-1/1R结合剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种、五种、六种或全部)，例如用于治疗乳腺癌诸如三阴性乳腺癌(TNBC)；
(x)PD-1抑制剂，CSF-1/1R结合剂，以及TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或IL-1β抑制剂中的一种或多种(例如两种、三种或全部)，例如用于治疗乳腺癌(例如TNBC)；
(xi)PD-1抑制剂，A2aR拮抗剂，以及TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、IL-1β抑制剂、IL-15/IL-15RA复合物或CSF-1/1R结合剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种、五种或全部)，例如用于治疗乳腺癌(例如TNBC)、结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、胃食管癌或胰腺癌；
(xii)PD-1抑制剂，IL-1β抑制剂，以及TGF-β抑制剂、IL-15/IL-15RA复合物、c-MET抑制剂、CSF-1/1R结合剂或TIM-3抑制剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种或更多种)，例如用于治疗结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、胃食管癌或胰腺癌；
(xiii)PD-1抑制剂，MEK抑制剂，以及TGF-β抑制剂、IL-15/IL-15RA复合物、c-MET抑制剂、CSF-1/1R结合剂或TIM-3抑制剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种或更多种)，例如用于治疗结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC)、胃食管癌或胰腺癌；
(xiv)IL-1β抑制剂、A2aR拮抗剂，以及IL-15/IL-15Ra复合物或TGF-β抑制剂中的一种或两种，例如用于治疗结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC)、胃食管癌或胰腺癌；
(xv)IL-15/IL-15Ra复合物和TGF-β抑制剂，以及IL-1β抑制剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种或多种(例如两种、三种或更多种)，例如用于治疗结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、胃食管癌或胰腺癌；
(xvi)PD-1抑制剂和TIM-3抑制剂，以及STING激动剂或CSF-1/1R结合剂中的一种或多种(例如两者)，例如用于治疗实体瘤诸如胰腺癌或结肠癌；
(xvii)PD-1抑制剂，TIM-3抑制剂和A2aR拮抗剂，以及CSF-1/1R结合剂或TGF-β抑制剂中的一种或多种(例如两者)，例如用于治疗实体瘤诸如胰腺癌或结肠癌；
(xviii)半乳凝素抑制剂例如半乳凝素1抑制剂或半乳凝素3抑制剂中的一种或多种(例如两者)，以及PD-1抑制剂，例如用于治疗实体肿瘤或血液恶性肿瘤；或
(xix)PD-1抑制剂和CXCR2抑制剂，例如用于治疗实体肿瘤诸如结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))或乳腺癌(例如TNBC)。
所述方法可以在个体中例如作为治疗方案的一部分而进行。细胞可以是癌细胞，例如来自文中所述癌症的细胞，所述癌症例如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌(CRC)、皮肤癌、胃癌、胃食管癌或ER+癌。在一些实施方案中，皮肤癌是黑色素瘤(例如难治性黑色素瘤)。在一些实施方案中，ER+癌是ER+乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是TNBC。在一些实施方案中，CRC是MSS CRC。
在一些实施方案中，将文中所述的组合施用至患癌症例如文中所述癌症的个体。在一些实施方案中，癌症具有高突变负担，例如诸如Alexandrov L.B.等人(2013)Nature500，415-421和Chalmers Z.R.等人(2017)Genome Medicine 9：34中所公开的。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌(CRC)、皮肤癌、胃癌、胃食管癌或ER+癌。在一些实施方案中，皮肤癌是黑色素瘤(例如难治性黑色素瘤)。在一些实施方案中，ER+癌是ER+乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是TNBC。在一些实施方案中，CRC是MSS CRC。
在文中公开方法的某些实施方案中，该方法还包括测定个体中的一种或多种生物标记物(例如文中公开的一种或多种生物标记物)。在一实施方案中，生物标记物例如非侵害性地在体内测定。在其他实施方案中，在从个体获得的样品(例如肿瘤活检)中，测定生物标记物。在实施方案中，响应于一种或多种生物标记物存在的测定，将文中公开的治疗物质的组合施用至个体。
另一方面，本发明特别公开了组合物(例如一种或多种组合物或剂型)，其包括含有文中公开的三种或更多种(例如四种、五种、六种、七种、八种或更多种)治疗物质的组合。在一些实施方案中，治疗物质选自PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、GITR激动剂、SERD、CDK4/6抑制剂、CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂、TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、IDO抑制剂、STING激动剂、半乳凝素抑制剂、MEK抑制剂，IL-15/IL-15RA复合物、IL-1β抑制剂、MDM2抑制剂或其任何组合。
在一些实施方案中，所述组合包含：
(i)PD-1抑制剂，SERD，和CDK4/6抑制剂；
(ii)PD-1抑制剂，CXCR2抑制剂，CSF-1/1R结合剂，以及任选的TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种或多种(例如两种或全部)；
(iii)PD-1抑制剂，CXCR2抑制剂，以及TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种或多种(例如两种或全部)；
(iv)PD-1抑制剂，GITR激动剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或c-MET抑制剂中的一种或多种(例如两种或全部)；
(v)PD-1抑制剂，LAG-3抑制剂，GITR激动剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或c-MET抑制剂中的一种或多种(例如两种或全部)；
(vi)PD-1抑制剂，A2aR拮抗剂，以及TGF-β抑制剂或CSF-1/1R结合剂中的一种或两种；
(vii)PD-1抑制剂，c-MET抑制剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或c-MET抑制剂中的一种或多种(例如两种或全部)；
(viii)PD-1抑制剂，IDO抑制剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂或GITR激动剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种或全部)；
(ix)PD-1抑制剂，LAG-3抑制剂，以及TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、IL-1β抑制剂、MEK抑制剂、GITR激动剂或CSF-1/1R结合剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种、五种、六种或全部)，例如用于治疗乳腺癌诸如三阴性乳腺癌(TNBC)；
(x)PD-1抑制剂，CSF-1/1R结合剂，以及TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或IL-1β抑制剂中的一种或多种(例如两种、三种或全部)，例如用于治疗乳腺癌(例如TNBC)；
(xi)PD-1抑制剂，A2aR拮抗剂，以及TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、IL-1β抑制剂、IL-15/IL-15RA复合物或CSF-1/1R结合剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种、五种或全部)，例如用于治疗乳腺癌(例如TNBC)、结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、胃食管癌或胰腺癌；
(xii)PD-1抑制剂，IL-1β抑制剂，以及TGF-β抑制剂、IL-15/IL-15RA复合物、c-MET抑制剂、CSF-1/1R结合剂或TIM-3抑制剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种或更多种)，例如用于治疗结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、胃食管癌或胰腺癌；
(xiii)PD-1抑制剂，MEK抑制剂，以及TGF-β抑制剂、IL-15/IL-15RA复合物、c-MET抑制剂、CSF-1/1R结合剂或TIM-3抑制剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种或更多种)，例如用于治疗结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC)、胃食管癌或胰腺癌；
(xiv)IL-1β抑制剂，A2aR拮抗剂，以及IL-15/IL-15Ra复合物或TGF-β抑制剂中的一种或两种，例如用于治疗结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC)、胃食管癌或胰腺癌；
(xv)IL-15/IL-15Ra复合物和TGF-β抑制剂，以及IL-1β抑制剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种或多种(例如两种、三种或更多种)，例如用于治疗结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、胃食管癌或胰腺癌；
(xvi)PD-1抑制剂和TIM-3抑制剂，以及STING激动剂或CSF-1/1R结合剂中的一种或多种(例如两者)，例如用于治疗实体瘤诸如胰腺癌或结肠癌；
(xvii)PD-1抑制剂，TIM-3抑制剂和A2aR拮抗剂，以及CSF-1/1R结合剂或TGF-β抑制剂中的一种或多种(例如两者)，例如用于治疗实体瘤诸如胰腺癌或结肠癌；
(xviii)半乳凝素抑制剂例如半乳凝素1抑制剂或半乳凝素3抑制剂中的一种或多种(例如两者)，以及PD-1抑制剂，例如用于治疗实体肿瘤或血液恶性肿瘤；或
(xix)PD-1抑制剂和CXCR2抑制剂，例如用于治疗实体肿瘤诸如结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))或乳腺癌(例如TNBC)。
另一方面，本公开书特别公开了组合物(例如文中所述的一种或多种组合物或剂型)，其用于治疗病症例如癌症。在实施方案中，所用组合物包括组合物(例如一种或多种组合物或剂型)，其包含含有文中公开的三种或更多种(例如四种、五种、六种、七种、八种或更多种)治疗物质的组合。在一些实施方案中，治疗物质选自PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、GITR激动剂、SERD、CDK4/6抑制剂、CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂、TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、IDO抑制剂、STING激动剂、半乳凝素抑制剂、MEK抑制剂，IL-15/IL-15RA复合物、IL-1β抑制剂、MDM2抑制剂或其任何组合。在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌(CRC)、皮肤癌、胃癌、胃食管癌或ER+癌。在一些实施方案中，皮肤癌是黑色素瘤(例如难治性黑色素瘤)。在一些实施方案中，ER+癌是ER+乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是TNBC。在一些实施方案中，CRC是MSS CRC。
在一些实施方案中，所述组合包含：
(i)PD-1抑制剂，SERD，和CDK4/6抑制剂，例如用于治疗ER+癌症或乳腺癌；
(ii)PD-1抑制剂，CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂，以及任选的TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种或多种(例如两种或全部)，例如用于治疗胰腺癌或结直肠癌；
(iii)PD-1抑制剂，CXCR2抑制剂，以及TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种或多种(例如两种或全部)，例如用于治疗胰腺癌或结直肠癌；
(iv)PD-1抑制剂，GITR激动剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或c-MET抑制剂中的一种或多种(例如两种或全部)，例如用于治疗胰腺癌、结直肠癌或黑色素瘤；
(v)PD-1抑制剂，LAG-3抑制剂、GITR激动剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或c-MET抑制剂中的一种或多种(例如两种或全部)，例如用于治疗胰腺癌、结直肠癌或黑色素瘤；
(vi)PD-1抑制剂，A2aR拮抗剂，以及TGF-β抑制剂或CSF-1/1R结合剂中的一种或两种，例如用于治疗胰腺癌、结直肠癌或黑色素瘤；
(vii)PD-1抑制剂，c-MET抑制剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或c-MET抑制剂中的一种或多种(例如两种或全部)，例如用于治疗胰腺癌、结直肠癌或黑色素瘤；
(viii)PD-1抑制剂，IDO抑制剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂或GITR激动剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种或全部)，例如用于治疗胰腺癌、结直肠癌、胃癌或黑色素瘤；
(ix)PD-1抑制剂，LAG-3抑制剂，以及TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、IL-1β抑制剂、MEK抑制剂、GITR激动剂或CSF-1/1R结合剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种、五种、六种或全部)，例如用于治疗乳腺癌诸如三阴性乳腺癌(TNBC)；
(x)PD-1抑制剂，CSF-1/1R结合剂，以及TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或IL-1β抑制剂中的一种或多种(例如两种、三种或全部)，例如用于治疗乳腺癌(例如TNBC)；
(xi)PD-1抑制剂，A2aR拮抗剂，以及TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、IL-1β抑制剂、IL-15/IL-15RA复合物或CSF-1/1R结合剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种、五种或全部)，例如用于治疗乳腺癌(例如TNBC)、结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、胃食管癌或胰腺癌；
(xii)PD-1抑制剂，IL-1β抑制剂，以及TGF-β抑制剂、IL-15/IL-15RA复合物、c-MET抑制剂、CSF-1/1R结合剂或TIM-3抑制剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种或更多种)，例如用于治疗结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、胃食管癌或胰腺癌；
(xiii)PD-1抑制剂，MEK抑制剂，以及TGF-β抑制剂、IL-15/IL-15RA复合物、c-MET抑制剂、CSF-1/1R结合剂或TIM-3抑制剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种或更多种)，例如用于治疗结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、胃食管癌或胰腺癌；
(xiv)IL-1β抑制剂，A2aR拮抗剂，以及IL-15/IL-15Ra复合物或TGF-β抑制剂中的一种或两种，例如用于治疗结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC)、胃食管癌或胰腺癌；
(xv)IL-15/IL-15Ra复合物和TGF-β抑制剂，以及IL-1β抑制剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种或多种(例如两种、三种或更多种)，例如用于治疗结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、胃食管癌或胰腺癌；
(xvi)PD-1抑制剂和TIM-3抑制剂，以及STING激动剂或CSF-1/1R结合剂中的一种或多种(例如两者)，例如用于治疗实体瘤诸如胰腺癌或结肠癌；
(xvii)PD-1抑制剂，TIM-3抑制剂和A2aR拮抗剂，以及CSF-1/1R结合剂或TGF-β抑制剂中的一种或多种(例如两者)，例如用于治疗实体瘤诸如胰腺癌或结肠癌；
(xviii)半乳凝素抑制剂例如半乳凝素1抑制剂或半乳凝素3抑制剂中的一种或多种(例如两者)，以及PD-1抑制剂，例如用于治疗实体肿瘤或血液恶性肿瘤；或
(xix)PD-1抑制剂和CXCR2抑制剂，例如用于治疗实体肿瘤诸如结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))或乳腺癌(例如TNBC)。
还公开了包括文中公开的含有三种或更多种(例如四种、五种、六种、七种、八种或更多种)治疗物质的组合的制剂(例如剂型)和试剂盒(例如治疗试剂盒)，从而降低细胞活性，以及(任选的)使用说明书。在一些实施方案中，治疗物质选自PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、GITR激动剂、SERD、CDK4/6抑制剂、CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂、MET抑制剂、TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、IDO抑制剂、STING激动剂、半乳凝素抑制剂、MEK抑制剂，IL-15/IL-15RA复合物、IL-1β抑制剂、MDM2抑制剂或其任何组合。
在一些实施方案中，所述组合包含：
(i)PD-1抑制剂，SERD，和CDK4/6抑制剂，例如用于治疗ER+癌症或乳腺癌；
(ii)PD-1抑制剂，CXCR2抑制剂，CSF-1/1R结合剂，以及任选的TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种或多种(例如两种或全部)，例如用于治疗胰腺癌或结直肠癌；
(iii)PD-1抑制剂，CXCR2抑制剂，以及TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种或多种(例如两种或全部)，例如用于治疗胰腺癌或结直肠癌；
(iv)PD-1抑制剂，GITR激动剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或c-MET抑制剂中的一种或多种(例如两种或全部)，例如用于治疗胰腺癌、结直肠癌或黑色素瘤；
(v)PD-1抑制剂，LAG-3抑制剂，GITR激动剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或c-MET抑制剂中的一种或多种(例如两种或全部)，例如用于治疗胰腺癌、结直肠癌或黑色素瘤；
(vi)PD-1抑制剂，A2aR拮抗剂，以及TGF-β抑制剂或CSF-1/1R结合剂中的一种或两种，例如用于治疗胰腺癌、结直肠癌或黑色素瘤；
(vii)PD-1抑制剂，c-MET抑制剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或c-MET抑制剂中的一种或多种(例如两种或全部)，例如用于治疗胰腺癌、结直肠癌、胃癌或黑色素瘤；
(viii)PD-1抑制剂，IDO抑制剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂或GITR激动剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种或全部)，例如用于治疗胰腺癌、结直肠癌、胃癌或黑色素瘤；
(ix)PD-1抑制剂，LAG-3抑制剂，以及TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、IL-1β抑制剂、MEK抑制剂、GITR激动剂或CSF-1/1R结合剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种、五种、六种或全部)，例如用于治疗乳腺癌诸如三阴性乳腺癌(TNBC)；
(x)PD-1抑制剂，CSF-1/1R结合剂，以及TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或IL-1β抑制剂中的一种或多种(例如两种、三种或全部)，例如用于治疗乳腺癌(例如TNBC)；
(xi)PD-1抑制剂，A2aR拮抗剂，以及TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、IL-1β抑制剂、IL-15/IL-15RA复合物或CSF-1/1R结合剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种、五种或全部)，例如用于治疗乳腺癌(例如TNBC)、结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、胃食管癌或胰腺癌；
(xii)PD-1抑制剂，IL-1β抑制剂，以及TGF-β抑制剂、IL-15/IL-15RA复合物、c-MET抑制剂、CSF-1/1R结合剂或TIM-3抑制剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种或更多种)，例如用于治疗结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、胃食管癌或胰腺癌；
(xiii)PD-1抑制剂，MEK抑制剂，以及TGF-β抑制剂、IL-15/IL-15RA复合物、c-MET抑制剂、CSF-1/1R结合剂或TIM-3抑制剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种或更多种)，例如用于治疗结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、胃食管癌或胰腺癌；
(xiv)IL-1β抑制剂，A2aR拮抗剂，以及IL-15/IL-15Ra复合物或TGF-β抑制剂中的一种或两种，例如用于治疗结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC)、胃食管癌或胰腺癌；
(xv)IL-15/IL-15Ra复合物和TGF-β抑制剂，以及IL-1β抑制剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种或多种(例如两种、三种或更多种)，例如用于治疗结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、胃食管癌或胰腺癌；
(xvi)PD-1抑制剂和TIM-3抑制剂，以及STING激动剂或CSF-1/1R结合剂中的一种或多种(例如两者)，例如用于治疗实体瘤诸如胰腺癌或结肠癌；
(xvii)PD-1抑制剂，TIM-3抑制剂和A2aR拮抗剂，以及CSF-1/1R结合剂或TGF-β抑制剂中的一种或多种(例如两者)，例如用于治疗实体瘤诸如胰腺癌或结肠癌；
(xviii)半乳凝素抑制剂例如半乳凝素1抑制剂或半乳凝素3抑制剂中的一种或多种(例如两者)，以及PD-1抑制剂，例如用于治疗实体肿瘤或血液恶性肿瘤；或
(xix)PD-1抑制剂和CXCR2抑制剂，例如用于治疗实体肿瘤诸如结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))、肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))或乳腺癌(例如TNBC)。
在一些实施方案中，用文中所述组合治疗个体(例如患文中所述癌症的个体)的方法包含施用组合，作为治疗方案的一部分。在一实施方案中，治疗方案包括一种或多种例如两种、三种或四种文中所述的组合。在一些实施方案中，将治疗方案在至少一个阶段和任选两个阶段例如第一阶段和第二阶段中施用至个体。在一些实施方案中，第一阶段包括剂量递增阶段(dose escalation phase)。在一些实施方案中，第一阶段包含一个或多个剂量递增阶段，例如，第一、第二或第三剂量递增阶段。在一些实施方案中，剂量递增阶段包括施用含有例如文中所述的两种、三种、四种或更多种治疗物质的组合。在一些实施方案中，第二阶段包含剂量扩大阶段(dose expansion phase)。在一些实施方案中，剂量扩大阶段包括施用含有例如文中公开的两种、三种、四种或更多种治疗物质的组合。在一些实施方案中，剂量扩大阶段包括与剂量递增阶段相同的两种、三种、四种或更多种治疗物质。
在一些实施方案中，第一剂量递增阶段包括施用含有两种治疗物质例如两种文中所述的治疗物质的组合，其中测定一种或两种治疗物质的最大耐受剂量(MTD)或推荐扩大剂量(RDE)。在一些实施方案中，在第一剂量递增阶段之前，向个体作为单一治疗物质施用第一剂量递增阶段中施用的治疗物质之一。
在一些实施方案中，第二剂量递增阶段包括施用含有三种治疗物质例如文种所述三种治疗物质的组合，其中测定一种、两种或所有治疗物质的最大耐受剂量(MTD)或推荐扩大剂量(RDE)。在一些实施方案中，第二剂量递增阶段在第一剂量递增阶段结束之后开始。在一些实施方案中，第二剂量递增阶段包括施用第一剂量递增阶段施用的一种或多种治疗物质。在一些实施方案中，在未完成第一剂量递增阶段的情况下，完成第二剂量递增阶段。
在一些实施方案中，第三剂量递增阶段包括施用含有四种治疗物质例如文中所述的四种治疗物质的组合，其中测定一种、两种、三种或所有治疗物质的最大耐受剂量(MTD)或推荐扩大剂量(RDE)。在一些实施方案中，第三剂量递增阶段在第一或第二剂量递增阶段结束之后开始。在一些实施方案中，第三剂量递增阶段包括施用在第二剂量递增阶段中施用的一种或多种(例如全部)治疗物质。在一些实施方案中，第三剂量递增阶段包括施用在第一剂量递增阶段施用的一种或多种治疗物质。在一些实施方案中，在未完成第一、第二或该两种剂量递增阶段的情况下，完成第三剂量递增阶段。
例如，第一剂量递增阶段包括施用PD-1抑制剂和LAG-3抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂和LAG-3抑制剂)，并且第二剂量递增阶段还可包含施用GITR激动剂、TIM-3抑制剂、IL-1β抑制剂、TGF-β抑制剂、c-MET抑制剂、aCSF-1/1R结合剂(例如文中所述的GITR激动剂、TIM-3抑制剂、IL-1β抑制剂、TGF-β抑制剂、c-MET抑制剂或CSF-1/1R结合剂)。
作为另一个示例，第一剂量递增阶段包括施用A2aR拮抗剂(例如文中所述的A2aR拮抗剂)和GITR激动剂、TIM-3抑制剂、IL-1β抑制剂、TGF-β抑制剂、c-MET抑制剂或CSF-1/1R结合剂(例如文中所述的GITR激动剂、TIM-3抑制剂、IL-1β抑制剂，TGF-β抑制剂、c-MET抑制剂或CSF-1/1R结合剂)。
还作为另一个示例，第一剂量增加阶段包括施用PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂和GITR激动剂(例如文中所述的PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂和GITR激动剂)，并且第二剂量递增阶段还可以包括施用TIM-3抑制剂、IL-1β抑制剂、TGF-β抑制剂、c-MET抑制剂或CSF-1/1R结合剂(例如文中所述的GITR激动剂、TIM-3抑制剂、IL-1β抑制剂、TGF-β抑制剂、c-MET抑制剂或CSF-1/1R结合剂)。
作为另一示例，剂量递增阶段例如第一剂量递增阶段包括施用PD-1抑制剂和CXCR2抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂和CXCR2抑制剂)。
在一些实施方案中，治疗个体例如患文中所述癌症(例如乳腺癌(例如三阴性乳腺癌(TNBC))、肺癌(例如NSCLC)或结直肠癌(CRC)(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))的个体的方法包括向需要其的个体施用PD-1抑制剂(例如PDR001)和CXCR2抑制剂(例如6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺或其胆碱盐)。
在一些实施方案中，剂量扩大阶段在第一、第二或第三剂量递增阶段结束之后开始。在一些实施方案中，剂量扩大阶段包括施用在剂量递增阶段(例如第一、第二或第三剂量递增阶段)施用的组合。在一实施方案中，从处于剂量扩大阶段的个体获得活检。在一实施方案中，治疗个体的乳腺癌例如三阴性乳腺癌(TNBC)，诸如晚期或转移性TNBC。
不希望受理论约束，相信在一些实施方案中，包含剂量递增阶段和剂量扩大阶段的治疗方案允许新的物质或治疗方案进入，用于组合、组合的快速生成和/或评估可耐受组合的安全性和活性。
文中所述的方法、组合物、剂型和试剂盒的另外特征或实施方案包括以下述一种或多种。
组合疗法
靶向PD-1、ER和CDK4/6的组合
在一实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)、SERD(例如文中所述的SERD)和CDK4/6抑制剂(例如文中所述的CDK4/6抑制剂)。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华(Novartis))、纳武单抗(Nivolumab)(百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb))、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)(默克公司(Merck&Co))、Pidilizumab(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(特萨罗(Tesaro))、PF-06801591(辉瑞)、BGB-A317(贝金(Beigene))、BGB-108(贝金)、INCSHR1210(因塞特(Incyte))或AMP-224(Amplimmune)。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是PDR001。在一些实施方案中，以大约300-400mg的剂量施用PD-1抑制剂。在实施方案中，PD-1抑制剂每3周一次施用。在实施方案中，PD-1抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，PD-1抑制剂以大约300mg的剂量每3周一次施用。还在其他实施方案中，PD-1抑制剂以大约400mg的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，SERD选自LSZ102、氟维司群、brilanestrant或艾拉司群(elacestrant)。在一些实施方案中，SERD是LSZ102。
在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂选自瑞博西尼(ribociclib)、玻玛西林(abemaciclib)(礼来)或帕博西尼(palbociclib)。在一些实施方案中，CDK 4/6抑制剂是瑞博西尼。在一些实施方案中，以大约200-600mg的剂量每天一次施用CDK4/6抑制剂例如瑞博西尼。在一实施方案中，每天一次以大约200、300、400、500或600mg或者大约200-300、300-400、400-500或500-600mg的剂量施用CDK4/6抑制剂。在其他实施方案中，以600mg/天的剂量每天一次施用CDK4/6抑制剂(例如瑞博西尼)，持续例如3周，例如21天。在一些实施方案中，该治疗之后一周不治疗。在一些实施方案中，将CDK4/6抑制剂(例如瑞博西尼)以3周给药和1周暂停的重复给药周期施用，例如将该化合物每天一次施用，持续3周(例如21天)，随后1周(例如7天)不施用，此后重复该周期，例如将该化合物每天施用，持续3周，随后1周不给药。在一些实施方案中，将CDK4/6抑制剂(例如瑞博西尼)口服施用。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的SERD和文中所述的CDK4/6抑制剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、LSZ102和文中所述的CDK4/6抑制剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的SERD和瑞博西尼。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、LSZ102和文中所述的CDK4/6抑制剂。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的SERD和瑞博西尼。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、LSZ102和瑞博西尼。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、LSZ102和瑞博西尼。
在一些实施方案中，所述组合还包含第四种治疗物质，例如文中所述的治疗物质。
在其他实施方案中，将组合以治疗有效量(例如根据文中所述的剂量方案)施用或使用，以在需要其的个体中治疗病症(例如癌症，例如文中所述的癌症)。在一些实施方案中，将个体或癌症确定为具有文中所述的生物标记物。在一些实施方案中，癌症是表达雌激素受体(ER+)的癌症或乳腺癌，例如ER+乳腺癌。
靶向PD-1、CXCR2和CSF-1/1R的组合
在一实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)、CXCR2抑制剂(例如文中所述的CXCR2抑制剂)和CSF-1/1R结合剂(例如文中公开的CSF-1/1R结合剂)。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华)、纳武单抗(百时美施贵宝)、帕博利珠单抗(默克公司)、Pidilizumab(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(特萨罗)、PF-06801591(辉瑞)、BGB-A317(贝金)、BGB-108(贝金)、INCSHR1210(因塞特)或AMP-224(Amplimmune)。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是PDR001。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300-400mg的剂量施用。在实施方案中，将PD-1抑制剂每3周一次施用。在实施方案中，将PD-1抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300mg的剂量每3周一次施用。还在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约400mg的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，CXCR2抑制剂选自6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐、danirixin、reparixin或navarixin。在一些实施方案中，CXCR2抑制剂是6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐。
在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂选自巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)抑制剂，例如M-CSF的单克隆抗体或Fab(例如MCS110)、CSF-1R酪氨酸激酶抑制剂(例如4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺或BLZ945)、受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK)(例如培西达替尼(pexidartinib))或靶向CSF-1R的抗体(例如emactuzumab或FPA008)。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂是BLZ945。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂为MCS110。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CXCR2抑制剂和文中公开的CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的CXCR2抑制剂和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CXCR2抑制剂和BLZ945。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CXCR2抑制剂和文中公开的CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的CXCR2抑制剂和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CXCR2抑制剂和MCS110。
在一些实施方案中，所述组合还包含TIM-3抑制剂，例如文中公开的TIM-3抑制剂。
在一些实施方案中，TIM-3抑制剂是MBG453(诺华)或TSR-022(特萨罗)。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂是MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CXCR2抑制剂、文中公开的CSF-1/1R结合剂和MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的CXCR2抑制剂、BLZ945和MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CXCR2抑制剂、BLZ945和MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的CXCR2抑制剂、MCS110和MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CXCR2抑制剂、MCS110和MBG453。
在一些实施方案中，所述组合还包含c-MET抑制剂，例如文中公开的c-MET抑制剂。在一些实施方案中，c-MET抑制剂选自卡马替尼(capmatinib)(INC280)、JNJ-3887605、AMG337、LY2801653、MSC215619J、克唑替尼(crizotinib)、tivantinib或戈伐替尼(golvatinib)。在一些实施方案中，c-MET抑制剂是卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约100-2000mg、大约200-2000mg、大约200-1000mg或大约200-800mg，例如大约400mg、大约500mg或大约600mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约400mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约600毫克的剂量每天两次施用。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CXCR2抑制剂、文中公开的CSF-1/1R结合剂和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的CXCR2抑制剂、BLZ945和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CXCR2抑制剂、BLZ945和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的CXCR2抑制剂、MCS110和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CXCR2抑制剂、MCS110和卡马替尼(INC280)。
在一些实施方案中，所述组合还包含A2aR拮抗剂，例如文中公开的A2aR抑制剂。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈(Vipadenant)、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈(Preladenant)/SCH 420814。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CXCR2抑制剂、文中公开的CSF-1/1R结合剂和PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的CXCR2抑制剂、BLZ945和PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CXCR2抑制剂、BLZ945和PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CXCR2抑制剂、文中公开的CSF-1/1R结合剂和PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的CXCR2抑制剂、MCS110和PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CXCR2抑制剂、MCS110和PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，将组合以治疗有效量(例如根据文中所述的给药方案)施用或使用，以在需要其的个体中治疗病症(例如癌症诸如文中所述的癌症)。在一些实施方案中，将个体或癌症确定为含有文中所述的生物标记物。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤，例如胰腺癌或结直肠癌(CRC)。
靶向PD-1和CXCR2的组合
在一实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)、CXCR2抑制剂(例如文中所述的CXCR2抑制剂)和第三种治疗物质。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华)、纳武单抗(百时美施贵宝)、帕博利珠单抗(默克公司)、Pidilizumab(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(特萨罗)、PF-06801591(辉瑞)、BGB-A317(贝金)、BGB-108(贝金)、INCSHR1210(因塞特)或AMP-224(Amplimmune)。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300-400mg的剂量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是PDR001。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每3周一次施用。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300mg的剂量每3周一次施用。还在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约400mg的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，CXCR2抑制剂选自6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐、danirixin、reparixin或navarixin。
在一些实施方案中，CXCR2抑制剂是6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐。在一些实施方案中，CXCR2抑制剂是2-羟基-N,N,N-三甲基乙烷-1-铵3-氯-6-({3,4-二氧代-2-[(戊-3-基)氨基]环丁-1-烯-1-基}氨基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨磺酰基)酚盐(即6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐)。在一些实施方案中，将CXCR2抑制剂以大约50-1000mg(例如大约50-400mg、50-300mg、50-200mg、50-100mg、150-900mg、150-600mg、200-800mg、300-600mg、400-500mg、300-500mg、200-500mg、100-500mg、100-400mg、200-300mg、100-200mg、250-350mg或者大约75mg、150mg、300mg、450mg或600mg)的剂量施用。在一些实施方案中，将CXCR2抑制剂每天施用，例如每天两次。在一些实施方案中，在4周周期(例如28天周期)的前两周(例如14天)施用CXCR2抑制剂。在一些实施方案中，以大约50-1000mg(例如大约50-400mg、50-300mg、50-200mg、50-100mg、150-900mg、150-600mg、200-800mg、300-600mg、400-500mg、300-500mg、200-500mg、100-500mg、100-400mg、200-300mg、100-200mg、250-350mg或者大约75mg、150mg、300mg、450mg或600mg)的总剂量，每天(例如每天两次)施用CXCR2抑制剂。在一些实施方案中，将CXCR2抑制剂每天两次施用，并且每个剂量(例如第一和第二剂量)的量相同。在一些实施方案中，每天两次施用CXCR2抑制剂，并且每个剂量(例如第一和第二剂量)包含大约25-400mg(例如25-100mg、50-200mg、75-150或100-400mg)的CXCR2抑制剂。在一些实施方案中，在4周周期(例如28天周期)中，每天两次以75mg的剂量口服施用CXCR2抑制剂两周(例如14天)。在一些实施方案中，在4周周期(例如28天周期)中，每天两次以150mg的剂量口服施用CXCR2抑制剂，持续两周(例如14天)。在一些实施方案中，在4周周期中，每天两次口服施用CXCR2抑制剂，持续2周，例如在4周周期中，使用CXCR2抑制剂治疗2周，不治疗2周。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和文中所述的CXCR2抑制剂(例如6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐)。在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如PDR001)和6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CXCR2抑制剂(例如6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐)，以及第三种治疗物质(例如文中所述的治疗物质)。
在一些实施方案中，第三种治疗物质包括TIM-3抑制剂例如文中公开的TIM-3抑制剂。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂是MBG453(诺华)或TSR-022(特萨罗)。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂是MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CXCR2抑制剂和MBG453。
在一些实施方案中，第三种治疗物质包括c-MET抑制剂，例如文中公开的c-MET抑制剂。在一些实施方案中，c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼(golvatinib)。在一些实施方案中，c-MET抑制剂是卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CXCR2抑制剂和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约100-2000mg、大约200-2000mg、大约200-1000mg或大约200-800mg，例如大约400mg、大约500mg或大约600mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约400mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约600mg的剂量每天两次施用。
在一些实施方案中，第三种治疗物质包括A2aR拮抗剂，例如文中公开的A2Ar抑制剂。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈(Vipadenant)、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CXCR2抑制剂和PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)，CXCR2抑制剂(例如文中所述的CXCR2抑制剂)，以及TIM-3抑制剂(例如文中所述的TIM-3抑制剂)、c-MET抑制剂(例如文中所述的c-MET抑制剂)或A2aR拮抗剂(例如文中所述的A2aR拮抗剂)中的一种或多种(例如两种或全部)。
在一些实施方案中，所述组合还包含第四种治疗物质，例如文中所述的治疗物质。
在一些实施方案中，将组合以治疗有效量(例如根据文中所述的给药方案)施用或使用，以在需要其的个体中治疗病症(例如癌症诸如文中所述的癌症)。在一些实施方案中，将个体或癌症确定为含有文中所述的生物标记物。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤，例如胰腺癌、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌(TNBC))、肺癌(例如NSCLC)或结直肠癌(CRC)(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))。在一些实施方案中，需要所述组合(例如文中所述的PD-1抑制剂和文中所述的CXCR2抑制剂)的个体不是需要为CYP3A4的强诱导剂或强抑制的药物的患者。在一些实施方案中，需要所述组合(例如文中所述的PD-1抑制剂和文中所述的CXCR2抑制剂)的个体不是需要具有窄治疗指数CYP3A4底物的药物的患者。在一些实施方案中，需要所述组合(例如文中所述的PD-1抑制剂和文中所述的CXCR2抑制剂)的个体不是使用任何形式激素避孕(例如口服、注射、植入或经皮)的患者。
靶向PD-1和GITR的组合
在一实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)、GITR激动剂(例如文中所述的GITR激动剂)和第三种治疗物质。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华)、纳武单抗(百时美施贵宝)、帕博利珠单抗(默克公司)、Pidilizumab(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(特萨罗)、PF-06801591(辉瑞)、BGB-A317(贝金)、BGB-108(贝金)、INCSHR1210(因塞特)或AMP-224(Amplimmune)。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300-400mg的剂量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是PDR001。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每3周一次施用。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300mg的剂量每3周一次施用。还在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约400mg的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，GITR激动剂选自GWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG 228或INBRX-110。在一些实施方案中，GITR激动剂是GWN323。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和GWN323。
在一些实施方案中，第三种治疗物质包括TGF-β抑制剂，例如文中公开的TGF-β抑制剂。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是fresolimumab或XOMA 089。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的GITR激动剂和XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、GWN323和XOMA089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、GWN323和XOMA 089。
在一些实施方案中，第三种治疗物质包括A2aR拮抗剂，例如文中公开的A2Ar抑制剂。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的GITR激动剂，和PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、GWN323和PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、GWN323和PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，第三种治疗物质包括c-MET抑制剂例如文中公开的c-MET抑制剂。在一些实施方案中，c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。在一些实施方案中，c-MET抑制剂是卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的GITR激动剂和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、GWN323和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、GWN323和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约100-2000mg、大约200-2000mg、大约200-1000mg或大约200-800mg，例如大约400mg、大约500mg或大约600mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约400mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约600毫克的剂量每天两次施用。
在一些实施方案中，第三种治疗物质包括TIM-3抑制剂，例如文中公开的TIM-3抑制剂。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂选自MBG453或TSR-022。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂是MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的GITR激动剂和MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、GWN323和MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、GWN323和MBG453。
在一些实施方案中，第三种治疗物质包括LAG-3抑制剂，例如文中公开的LAG-3抑制剂。在一些实施方案中，LAG-3抑制剂选自LAG525、BMS-986016或TSR-033。在一些实施方案中，LAG-3抑制剂是LAG525。
在一些实施方案中，将LAG-3抑制剂以大约300至大约500mg、大约400至大约800mg或大约700至大约900mg的剂量施用。在一些实施方案中，将LAG-3抑制剂每3周一次施用。在一些实施方案中，将LAG-3抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，将LAG-3抑制剂以大约300mg至大约500mg(例如大约400mg)的剂量每3周一次施用。在其它实施方案中，将LAG-3抑制剂以大约400mg至大约800mg(例如大约600mg)的剂量每4周一次施用。在另一实施方案中，将LAG-3抑制剂以大约700mg至大约900mg(例如大约800mg)的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的GITR激动剂和LAG525。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、GWN323和LAG525。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、GWN323和LAG525。
在一些实施方案中，将GITR激动剂例如GWN323以大约2mg至大约10mg、大约5mg至大约20mg、大约20mg至大约40mg、大约50mg至大约100mg、大约100mg至大约200mg、大约200mg至大约400mg或大约400mg至大约600mg的剂量每周一次、每3周一次或每6周一次施用。
在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)，GITR激动剂(例如文中所述的GITR激动剂)，以及TGF-β抑制剂(例如文中所述的TGF-β抑制剂)、c-MET抑制剂(例如文中所述的c-MET抑制剂)、A2aR拮抗剂(如文中所述的A2aR拮抗剂)、TIM-3抑制剂(如文中所述的TIM-3抑制剂)或LAG-3抑制剂(如文中所述的LAG-3抑制剂)中的一种或多种(例如两种或全部)。
在一些实施方案中，所述组合还包含第四种治疗物质，例如文中所述的治疗物质。
在一些实施方案中，将组合以治疗有效量(例如根据文中所述的给药方案)施用或使用，以在需要其的个体中治疗病症(例如癌症诸如文中所述的癌症)。在一些实施方案中，将个体或癌症确定为含有文中所述的生物标记物。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤，例如胰腺癌、结直肠癌(CRC)或黑色素瘤(例如难治性黑色素瘤)。
靶向PD-1和LAG-3的组合
在一实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)和LAG-3抑制剂(例如文中所述的LAG-3抑制剂)。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华)、纳武单抗(百时美施贵宝)、帕博利珠单抗(默克公司)、Pidilizumab(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(特萨罗)、PF-06801591(辉瑞)、BGB-A317(贝金)、BGB-108(贝金)、INCSHR1210(因塞特)或AMP-224(Amplimmune)。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300-400mg的剂量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是PDR001。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每3周一次施用。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300mg的剂量每3周一次施用。还在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约400mg的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，LAG-3抑制剂选自LAG525(诺华)、BMS-986016(百时美施贵宝)或TSR-033(特萨罗)。在一些实施方案中，LAG-3抑制剂是LAG525。在一些实施方案中，将LAG-3抑制剂以大约300至大约500mg、大约400至大约800mg或大约700至大约900mg的剂量施用。在一些实施方案中，将LAG-3抑制剂每3周一次施用。在一些实施方案中，将LAG-3抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，将LAG-3抑制剂以大约300mg至大约500mg(例如大约400mg)的剂量每3周一次施用。在其它实施方案中，将LAG-3抑制剂以大约400mg至大约800mg(例如大约600mg)的剂量每4周一次施用。在另一实施方案中，将LAG-3抑制剂以大约700mg至大约900mg(例如大约800mg)的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，所述组合物包含PD-1抑制剂例如PDR001和LAG-3抑制剂例如LAG525的组合。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和文中所述的LAG-3抑制剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂和LAG525。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和LAG525。
在一些实施方案中，在PD-1抑制剂例如PDR001施用例如输注之前，将LAG-3抑制剂LAG525施用例如输注。在一些实施方案中，在LAG-3抑制剂例如LAG525施用例如输注之后，将PD-1抑制剂例如PDR001施用例如输注。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂例如PDR001和LAG-3抑制剂例如LAG525在相同施用部位例如输注部位施用，例如输注。
在一些实施方案中，所述组合还包含TGF-β抑制剂例如文中公开的TGF-β抑制剂。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是fresolimumab或XOMA 089。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的LAG-3抑制剂和XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、LAG525和XOMA089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、LAG525和XOMA 089。
在一些实施方案中，所述组合还包含TIM-3抑制剂例如文中所述的TIM-3抑制剂。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂选自MBG453或TSR-022。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂是MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的LAG-3抑制剂和MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、LAG525和MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、LAG525和MBG453。
在一些实施方案中，所述组合还包含c-MET抑制剂例如文中所述的c-MET抑制剂。在一些实施方案中，c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。在一些实施方案中，c-MET抑制剂是卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的LAG-3抑制剂和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、LAG525和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、LAG525和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，将c-MET抑制剂(例如卡马替尼)以大约100-2000mg、大约200-2000mg、大约200-1000mg或大约200-800mg，例如大约400mg、大约500mg或大约600mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如卡马替尼)以大约400mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如卡马替尼)以大约600毫克的剂量每天两次施用。
在一些实施方案中，所述组合还包含IL-1β抑制剂例如文中所述的IL-1β抑制剂。在一些实施方案中，IL-1β抑制剂选自卡那奴单抗(canakinumab)、gevokizumab、阿纳白滞素(Anakinra)或利纳西普(Rilonacept)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的LAG-3抑制剂和文中所述的IL-1β抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、LAG525和文中所述的IL-1β抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、LAG525和文中所述的IL-1β抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)。
在一些实施方案中，所述组合还包含MEK抑制剂例如文中所述的MEK抑制剂。在一些实施方案中，MEK抑制剂选自曲美替尼(Trametinib)、司美替尼(selumetinib)、AS703026、BIX02189、BIX 02188、CI-1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL-518、G-38963或G02443714。在一些实施方案中，MEK抑制剂是曲美替尼。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的LAG-3抑制剂和曲美替尼。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、LAG525和曲美替尼。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、LAG525和曲美替尼。
在一些实施方案中，所述组合还包含GITR激动剂例如文中所述的GITR激动剂。在一些实施方案中，GITR激动剂选自GWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG 228或INBRX-110。在一些实施方案中，GITR激动剂是GWN323。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的LAG-3抑制剂和GWN323。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、LAG525和GWN323。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、LAG525和GWN323。
在一些实施方案中，所述组合还包含CSF-1/1R结合剂例如文中所述的CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂选自巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)抑制剂例如M-CSF的单克隆抗体或Fab(例如MCS110)、CSF-1R酪氨酸激酶抑制剂(例如4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺或BLZ945)、受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK)(例如培西达替尼)或靶向CSF-1R的抗体(例如emactuzumab或FPA008)。在一些实施方案中，CSF-1/1R抑制剂是BLZ945。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂是MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的LAG-3抑制剂和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、LAG525和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、LAG525和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的LAG-3抑制剂和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、LAG525和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、LAG525和BLZ945。
在一些实施方案中，所述组合还包含A2aR拮抗剂例如文中所述的A2aR拮抗剂。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的LAG-3抑制剂和PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、LAG525和PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、LAG525和PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，所述组合还包含MEK抑制剂例如曲美替尼或考比替尼(cobimetinib)、紫杉醇和PD-L1抑制剂例如阿特珠单抗(Atezolizumab)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-L1抑制剂、MEK抑制剂例如曲美替尼或考比替尼和紫杉醇。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、考比替尼和紫杉醇。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的MEK抑制剂例如曲美替尼或考比替尼、紫杉醇和阿特珠单抗。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、考比替尼、紫杉醇和阿特珠单抗。
在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)，LAG-3抑制剂(例如文中所述的LAG-3抑制剂)，以及TGF-β抑制剂(例如文中所述的TGF-β抑制剂)、TIM-3抑制剂(例如文中所述的TIM-3抑制剂)、c-MET抑制剂(例如文中所述的c-MET抑制剂)、IL-1β抑制剂(例如文中所述的IL-1β抑制剂)、MEK抑制剂(例如文中所述的MEK抑制剂)、GITR激动剂(例如文中所述的GITR激动剂)、A2aR拮抗剂(例如文中所述的A2aR拮抗剂)或CSF-1/1R结合剂(例如文中所述的CSF-1/1R结合剂)中的一种或多种(例如两种或全部)。
在一些实施方案中，将组合以治疗有效量(例如根据文中所述的给药方案)施用或使用，以在需要其的个体中治疗病症(例如癌症诸如文中所述的癌症)。在一些实施方案中，将个体或癌症确定为含有文中所述的生物标记物。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤，例如乳腺癌诸如三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中，癌症是TNBC，例如晚期或转移的TNBC。
靶向PD-1和CSF-1/1R的组合
在一实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)和CSF-1/1R结合剂(例如文中公开的CSF-1/1R结合剂)。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华)、纳武单抗(百时美施贵宝)、帕博利珠单抗(默克公司)、Pidilizumab(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(特萨罗)、PF-06801591(辉瑞)、BGB-A317(贝金)、BGB-108(贝金)、INCSHR1210(因塞特)或AMP-224(Amplimmune)。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300-400mg的剂量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是PDR001。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每3周一次施用。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300mg的剂量每3周一次施用。还在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约400mg的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂选自巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)例如M-CSF的单克隆抗体或Fab(例如MCS110)、CSF-1R酪氨酸激酶抑制剂(例如4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺或BLZ945)、受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK)(例如培西达替尼)或靶向CSF-1R的抗体(例如emactuzumab或FPA008)。在一些实施方案中，CSF-1/1R抑制剂是BLZ945。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂是MCS110。
在一些实施方案中，所述组合物包含PD-1抑制剂例如PDR001和CSF-1/1R结合剂例如BLZ945的组合。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和文中所述的CSF-1/1R结合剂例如MCS110或BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和BLZ945。
在一些实施方案中，所述组合物包含PD-1抑制剂例如PDR001和CSF-1/1R结合剂例如MCS110的组合。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和文中所述的CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和MCS110。
在一些实施方案中，所述组合还包含TGF-β抑制剂，例如文中公开的TGF-β抑制剂。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是fresolimumab或XOMA 089。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CSF-1/1R结合剂和XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、BLZ945和XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、BLZ945和XOMA 089。
在一些实施方案中，所述组合还包含TIM-3抑制剂，例如文中公开的TIM-3抑制剂。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂选自MBG453或TSR-022。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂是MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CSF-1/1R结合剂和MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、BLZ945和MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、BLZ945和MBG453。
在一些实施方案中，所述组合还包含c-MET抑制剂，例如文中所述的c-MET抑制剂。在一些实施方案中，c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。在一些实施方案中，c-MET抑制剂是卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CSF-1/1R结合剂和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、BLZ945和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、BLZ945和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约100-2000mg、大约200-2000mg、大约200-1000mg或大约200-800mg，例如大约400mg、大约500mg或大约600mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约400mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约600毫克的剂量每天两次施用。
在一些实施方案中，所述组合还包含IL-1β抑制剂，例如文中公开的IL-1β抑制剂。在一些实施方案中，IL-1β抑制剂选自卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CSF-1/1R结合剂和文中所述的IL-1β抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、BLZ945和文中所述的IL-1β抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、BLZ945和文中所述的IL-1β抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)。
在一些实施方案中，所述组合还包含艾立布林(Eribulin)，也称作E7389和ER-086526。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的CSF-1/1R结合剂例如BLZ945或培西达替尼，以及艾立布林。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、BLZ945和艾立布林。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、培西达替尼和艾立布林。
在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)，CSF-1/1R结合剂(例如文中所述的CSF-1/1R结合剂)，以及TGF-β抑制剂(例如文中所述的TGF-β抑制剂)、TIM-3抑制剂(例如文中所述的TIM-3抑制剂)、c-MET抑制剂(例如文中所述的c-MET抑制剂)和IL-1β抑制剂(例如文中所述的IL-1β抑制剂)中的一种或多种(例如两种或全部)。
在一些实施方案中，将组合以治疗有效量(例如根据文中所述的给药方案)施用或使用，以在需要其的个体中治疗病症(例如癌症诸如文中所述的癌症)。在一些实施方案中，个体患癌症或确定为具有文中所述的生物标记物。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤，例如乳腺癌、结直肠癌(CRC)、胃食管癌或胰腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中，CRC是微卫星稳定CRC(MSS CRC)。
靶向PD-1和A2aR的组合
在一实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)和A2aR拮抗剂(例如文中所述的A2aR拮抗剂)。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华)、纳武单抗(百时美施贵宝)、帕博利珠单抗(默克公司)、Pidilizumab(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(特萨罗)、PF-06801591(辉瑞)、BGB-A317(贝金)、BGB-108(贝金)、INCSHR1210(因塞特)或AMP-224(Amplimmune)。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300-400mg的剂量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是PDR001。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每3周一次施用。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300mg的剂量每3周一次施用。还在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约400mg的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，所述组合物包含PD-1抑制剂例如PDR001和A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)的组合。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和文中所述的A2aR拮抗剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂和PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，所述组合还包含TGF-β抑制剂例如文中公开的TGF-β抑制剂。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是fresolimumab或XOMA 089。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的A2aR拮抗剂和XOMA089。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、PBF509(NIR178)和XOMA089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、PBF509(NIR178)和XOMA 089。
在一些实施方案中，所述组合还包含TIM-3抑制剂例如文中所述的TIM-3抑制剂。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂选自MBG453或TSR-022。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂是MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的A2aR拮抗剂和MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、PBF509(NIR178)和MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、PBF509(NIR178)和MBG453。
在一些实施方案中，所述组合还包含c-MET抑制剂例如文中所述的c-MET抑制剂。在一些实施方案中，c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。在一些实施方案中，c-MET抑制剂是卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的A2aR拮抗剂和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、PBF509(NIR178)和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、PBF509(NIR178)和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约100-2000mg、大约200-2000mg、大约200-1000mg或大约200-800mg，例如大约400mg、大约500mg或大约600mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约400mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约600毫克的剂量每天两次施用。
在一些实施方案中，所述组合还包含IL-1β抑制剂例如文中所述的IL-1β抑制剂。在一些实施方案中，IL-1β抑制剂选自卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的A2aR拮抗剂和文中所述的IL-1β抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、PBF509(NIR178)和文中所述的IL-1β抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、PBF509(NIR178)和文中所述的IL-1β抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)。
在一些实施方案中，所述组合还包含IL-15/IL-15Ra复合物例如文中公开的IL-15/IL-15Ra复合物。在一些实施方案中，IL-15/IL-15Ra复合物选自NIZ985(诺华)、ATL-803(Altor)或CYP0150(Cytune)。在一些实施方案中，IL-15/IL-15Ra复合物是NIZ985。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的A2aR拮抗剂和NIZ985。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、PBF509(NIR178)和NIZ985。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、PBF509(NIR178)和NIZ985。
在一些实施方案中，所述组合还包含CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂选自巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)抑制剂例如M-CSF的单克隆抗体或Fab(例如MCS110)、CSF-1R酪氨酸激酶抑制剂(例如4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺或BLZ945)、受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK)(例如培西达替尼)或靶向CSF-1R的抗体(例如emactuzumab或FPA008)。在一些实施方案中，CSF-1/1R抑制剂是BLZ945。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂是MCS110。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的A2aR拮抗剂和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、PBF509(NIR178)和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、PBF509(NIR178)和BLZ945。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的A2aR拮抗剂和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、PBF509(NIR178)和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、PBF509(NIR178)和MCS110。
在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)，A2aR拮抗剂(例如文中所述的A2aR拮抗剂)，以及TGF-β抑制剂(例如文中所述的TGF-β抑制剂)、TIM-3抑制剂(例如文中所述的TIM-3抑制剂)、c-MET抑制剂(例如文中所述的c-MET抑制剂)和IL-1β抑制剂(例如文中所述的IL-1β抑制剂)、IL-15/IL-15RA复合物(例如文中所述的IL-15/IL-15RA复合物)或CSF-1/1R结合剂(例如文中所述的CSF-1/1R结合剂)中的一种或多种(例如两种、三种、四种或全部)。
在一些实施方案中，将组合以治疗有效量(例如根据文中所述的给药方案)施用或使用，以在需要其的个体中治疗病症(例如癌症诸如文中所述的癌症)。在一些实施方案中，个体患癌症或确定为具有文中所述的生物标记物。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤，例如乳腺癌、结直肠癌(CRC)、胃食管癌或胰腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中，CRC是微卫星稳定CRC(MSS CRC)。
靶向PD-1和IL-1β抑制剂的组合
在一实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)和IL-1β抑制剂(例如文中所述的IL-1β抑制剂)。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华)、纳武单抗(百时美施贵宝)、帕博利珠单抗(默克公司)、Pidilizumab(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(特萨罗)、PF-06801591(辉瑞)、BGB-A317(贝金)、BGB-108(贝金)、INCSHR1210(因塞特)或AMP-224(Amplimmune)。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300-400mg的剂量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是PDR001。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每3周一次施用。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300mg的剂量每3周一次施用。还在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约400mg的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，IL-1β抑制剂选自卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普。
在一些实施方案中，所述组合物包含PD-1抑制剂例如PDR001和IL-1β抑制剂例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普的组合。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和文中所述的IL-1β抑制剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂和卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普。
在一些实施方案中，所述组合还包含TGFb抑制剂例如文中公开的TGFb抑制剂。在一些实施方案中，TGFb抑制剂是fresolimumab或XOMA 089。在一些实施方案中，TGFb抑制剂是XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的IL-1β抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)和XOMA 089。
在一些实施方案中，所述组合还包含IL-15/IL-15Ra复合物，例如文中所述的IL-15/IL-15Ra复合物。在一些实施方案中，IL-15/IL-15Ra复合物选自NIZ985(诺华)、ATL-803(Altor)或CYP0150(Cytune)。在一些实施方案中，IL-15/IL-15Ra复合物是NIZ985。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的IL-1β抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)和NIZ985。
在一些实施方案中，所述组合还包含CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂选自巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)抑制剂例如M-CSF的单克隆抗体或Fab(例如MCS110)、CSF-1R酪氨酸激酶抑制剂(例如4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺或BLZ945)、受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK)(例如培西达替尼)或靶向CSF-1R的抗体(例如emactuzumab或FPA008)。在一些实施方案中，CSF-1/1R抑制剂是BLZ945。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂是MCS110。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的IL-1β抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的IL-1β抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)和MCS110。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的IL-1β抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的IL-1β抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)和BLZ945。
在一些实施方案中，所述组合还包含TIM-3抑制剂例如文中所述的TIM-3抑制剂。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂选自MBG453或TSR-022。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂是MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的IL-1β抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)和MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的IL-1β抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)和MBG453。
在一些实施方案中，所述组合还包含c-MET抑制剂例如文中所述的c-MET抑制剂。在一些实施方案中，c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。在一些实施方案中，c-MET抑制剂是卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的IL-1β抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的IL-1β抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约100-2000mg、大约200-2000mg、大约200-1000mg或大约200-800mg，例如大约400mg、大约500mg或大约600mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约400mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约600毫克的剂量每天两次施用。
在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)，IL-1β抑制剂(例如文中所述的IL-1β抑制剂)，以及TGF-β抑制剂(例如文中所述的TGF-β抑制剂)、TIM-3抑制剂(例如文中所述的TIM-3抑制剂)、c-MET抑制剂(例如文中所述的c-MET抑制剂)、IL-15/IL-15RA复合物(例如文中所述的IL-15/IL-15RA复合物)或CSF-1/1R结合剂(例如文中所述的CSF-1/1R结合剂)中的一种或多种(例如两种、三种、四种或全部)。
在一些实施方案中，将组合以治疗有效量(例如根据文中所述的给药方案)施用或使用，以在需要其的个体中治疗病症(例如癌症诸如文中所述的癌症)。在一些实施方案中，个体患癌症或确定为具有文中所述的生物标记物。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤，例如结直肠癌(CRC)、胃食管癌或胰腺癌。在一些实施方案中，CRC是微卫星稳定CRC(MSSCRC)。靶向PD-1和MEK抑制剂的组合
在一实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)和MEK抑制剂(例如文中所述的MEK抑制剂)。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华)、纳武单抗(百时美施贵宝)、帕博利珠单抗(默克公司)、Pidilizumab(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(特萨罗)、PF-06801591(辉瑞)、BGB-A317(贝金)、BGB-108(贝金)、INCSHR1210(因塞特)或AMP-224(Amplimmune)。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300-400mg的剂量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是PDR001。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每3周一次施用。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300mg的剂量每3周一次施用。还在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约400mg的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，MEK抑制剂选自曲美替尼、binimetinib、司美替尼、AS703026、BIX02189、BIX 02188、CI-1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL-518、G-38963或G02443714。在一些实施方案中，MEK抑制剂是曲美替尼。在一些实施方案中，将MEK抑制剂或曲美替尼以0.1mg～4mg的剂量(例如0.5mg～3mg，例如以0.5mg的剂量)例如每天一次施用。在一些实施方案中，将MEK抑制剂或曲美替尼以0.5mg的剂量例如每天一次施用。在一些实施方案中，将MEK抑制剂或曲美替尼口服施用。
在一些实施方案中，所述组合物包含PD-1抑制剂例如PDR001和MEK抑制剂例如曲美替尼的组合。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和MEK抑制剂例如曲美替尼。在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂例如PDR001和曲美替尼。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和曲美替尼。
在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂例如PDR001和MEK抑制剂例如binimetinib。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和binimetinib。
在一些实施方案中，所述组合还包含TGF-β抑制剂例如文中公开的TGF-β抑制剂。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是fresolimumab或XOMA 089。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的MEK抑制剂和XOMA089。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、曲美替尼和XOMA089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、曲美替尼和XOMA 089。
在一些实施方案中，所述组合还包含IL-15/IL-15Ra复合物，例如文中所述的IL-15/IL-15Ra复合物。在一些实施方案中，IL-15/IL-15Ra复合物选自NIZ985(诺华)、ATL-803(Altor)或CYP0150(Cytune)。在一些实施方案中，IL-15/IL-15RA复合物是NIZ985。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的MEK抑制剂和NIZ985。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、曲美替尼和NIZ985。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、曲美替尼和NIZ985。
在一些实施方案中，所述组合还包含CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂选自巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)抑制剂例如M-CSF的单克隆抗体或Fab(例如MCS110)、CSF-1R酪氨酸激酶抑制剂(例如4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺或BLZ945)、受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK)(例如培西达替尼)或靶向CSF-1R的抗体(例如emactuzumab或FPA008)。在一些实施方案中，CSF-1/1R抑制剂是BLZ945。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂是MCS110。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的MEK抑制剂和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、曲美替尼和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、曲美替尼和MCS110。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的MEK抑制剂和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、曲美替尼和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、曲美替尼和BLZ945。
在一些实施方案中，所述组合还包含TIM-3抑制剂例如文中所述的TIM-3抑制剂。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂选自MBG453或TSR-022。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂是MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的MEK抑制剂和MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、曲美替尼和MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、曲美替尼和MBG453。
在一些实施方案中，所述组合还包含c-MET抑制剂例如文中所述的c-MET抑制剂。在一些实施方案中，c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。在一些实施方案中，c-MET抑制剂是卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的MEK抑制剂和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、曲美替尼和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、曲美替尼和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约100-2000mg、大约200-2000mg、大约200-1000mg或大约200-800mg，例如大约400mg、大约500mg或大约600mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约400mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约600毫克的剂量每天两次施用。
在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)，MEK抑制剂(例如文中所述的MEK抑制剂)，以及TGF-β抑制剂(例如文中所述的TGF-β抑制剂)、TIM-3抑制剂(例如文中所述的TIM-3抑制剂)、c-MET抑制剂(例如文中所述的c-MET抑制剂)、IL-15/IL-15RA复合物(例如文中所述的IL-15/IL-15RA复合物)或CSF-1/1R结合剂(例如文中所述的CSF-1/1R结合剂)中的一种或多种(例如两种、三种、四种或全部)。
在一些实施方案中，将组合以治疗有效量(例如根据文中所述的给药方案)施用或使用，以在需要其的个体中治疗病症(例如癌症诸如文中所述的癌症)。在一些实施方案中，个体患癌症或确定为具有文中所述的生物标记物。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤，例如结直肠癌(CRC)、胃食管癌或胰腺癌。在一些实施方案中，CRC是微卫星稳定CRC(MSSCRC)。靶向PD-1、LAG-3和GITR的组合
在一实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)、LAG-3抑制剂(例如文中所述的LAG-3抑制剂)和GITR激动剂(例如文中所述的GITR激动剂)。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华)、纳武单抗(百时美施贵宝)、帕博利珠单抗(默克公司)、Pidilizumab(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(特萨罗)、PF-06801591(辉瑞)、BGB-A317(贝金)、BGB-108(贝金)、INCSHR1210(因塞特)或AMP-224(Amplimmune)。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300-400mg的剂量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是PDR001。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每3周一次施用。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300mg的剂量每3周一次施用。还在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约400mg的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，LAG-3抑制剂选自LAG525(诺华)、BMS-986016(百时美施贵宝)或TSR-033(特萨罗)。在一些实施方案中，LAG-3抑制剂是LAG525。
在一些实施方案中，GITR激动剂选自GWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG 228或INBRX-110。在一些实施方案中，GITR激动剂是GWN323。
在一些实施方案中，所述组合物包含PD-1抑制剂例如PDR001、GITR激动剂例如GWN323和LAG-3抑制剂例如LAG525的组合。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的LAG-3抑制剂和文中所述的GITR激动剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、LAG525和文中所述的GITR激动剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的LAG-3抑制剂和GWN323。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、LAG525和文中所述的GITR激动剂。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的LAG-3抑制剂和GWN323。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、LAG525和GWN323。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、LAG525和GWN323。
在一些实施方案中，所述组合还包含TGF-β抑制剂例如文中公开的TGF-β抑制剂。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是fresolimumab或XOMA 089。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的LAG-3抑制剂、GITR激动剂和XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、LAG525、GITR激动剂和XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的LAG-3抑制剂、GWN323和XOMA 809。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、LAG525、GWN323和XOMA 089。
在一些实施方案中，所述组合还包含A2aR拮抗剂例如文中公开的A2aR拮抗剂。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的LAG-3抑制剂、GITR激动剂和PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、LAG525、GITR激动剂和PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的LAG-3抑制剂、GWN323和PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、LAG525、GWN323和PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，所述组合还包含c-MET抑制剂例如文中公开的c-MET抑制剂。在一些实施方案中，c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。在一些实施方案中，c-MET抑制剂是卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约100-2000mg、大约200-2000mg、大约200-1000mg或大约200-800mg，例如大约400mg、大约500mg或大约600mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约400mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约600毫克的剂量每天两次施用。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的LAG-3抑制剂、GITR激动剂和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、LAG525、GITR激动剂和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的LAG-3抑制剂、GWN323和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、LAG525、GWN323和卡马替尼(INC280)。
在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)，LAG-3抑制剂(例如文中所述的LAG-3抑制剂)，GITR激动剂(例如文中所述的GITR激动剂)，以及TGF-β抑制剂(例如文中所述的TGF-β抑制剂)、c-MET抑制剂(例如文中所述的c-MET抑制剂)或A2aR拮抗剂(例如文中所述的A2aR拮抗剂)中的一种或多种(例如两种或全部)。
在一些实施方案中，将组合以治疗有效量(例如根据文中所述的给药方案)施用或使用，以在需要其的个体中治疗病症(例如癌症诸如文中所述的癌症)。在一些实施方案中，个体患癌症或确定为具有文中所述的生物标记物。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤，例如胰腺癌、结直肠癌(CRC)或黑色素瘤(例如难治性黑色素瘤)。
靶向PD-1和A2aR的组合
在一实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)和A2aR拮抗剂(例如文中所述的A2aR拮抗剂)，以及第三种治疗物质。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华)、纳武单抗(百时美施贵宝)、帕博利珠单抗(默克公司)、Pidilizumab(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(特萨罗)、PF-06801591(辉瑞)、BGB-A317(贝金)、BGB-108(贝金)、INCSHR1210(因塞特)或AMP-224(Amplimmune)。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300-400mg的剂量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是PDR001。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每3周一次施用。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300mg的剂量每3周一次施用。还在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约400mg的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，第三种治疗物质包括TGF-β抑制剂例如文中公开的TGF-β抑制剂。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是fresolimumab或XOMA 089。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的A2aR拮抗剂和XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、PBF509(NIR178)和XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、PBF509(NIR178)和XOMA 089。
在一些实施方案中，第三种治疗物质包括CSF-1/1R结合剂，例如文中公开的CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂选自巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)抑制剂例如M-CSF的单克隆抗体或Fab(例如MCS110)、CSF-1R酪氨酸激酶抑制剂(例如4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺或BLZ945)、受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK)(例如培西达替尼)或靶向CSF-1R的抗体(例如emactuzumab或FPA008)。在一些实施方案中，CSF-1/1R抑制剂是BLZ945。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂是MCS110。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的A2aR拮抗剂和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、PBF509(NIR178)和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、PBF509(NIR178)和BLZ945。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的A2aR拮抗剂和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、PBF509(NIR178)和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、PBF509(NIR178)和MCS110。
在一些实施方案中，所述组合包PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)，A2aR拮抗剂(例如文中所述的A2aR拮抗剂)，以及TGF-β抑制剂(例如文中所述的TGF-β抑制剂)或CSF-1/1R结合剂(例如文中所述的CSF-1/1R结合剂)中的一种或两者。
在一些实施方案中，所述组合还包含第四种治疗物质，例如文中所述的治疗物质。
在一些实施方案中，将组合以治疗有效量(例如根据文中所述的给药方案)施用或使用，以在需要其的个体中治疗病症(例如癌症诸如文中所述的癌症)。在一些实施方案中，个体患癌症或确定为具有文中所述的生物标记物。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤，例如胰腺癌、结直肠癌(CRC)或黑色素瘤(例如难治性黑色素瘤)。
靶向PD-1和c-MET的组合
在一实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)、c-MET抑制剂(例如文中所述的c-MET抑制剂)和第三种治疗物质。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华)、纳武单抗(百时美施贵宝)、帕博利珠单抗(默克公司)、Pidilizumab(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(特萨罗)、PF-06801591(辉瑞)、BGB-A317(贝金)、BGB-108(贝金)、INCSHR1210(因塞特)或AMP-224(Amplimmune)。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300-400mg的剂量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是PDR001。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每3周一次施用。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300mg的剂量每3周一次施用。还在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约400mg的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。在一些实施方案中，c-MET抑制剂是卡马替尼(INC280)。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和卡马替尼(INC280)。
在一些实施方案中，治疗物质包含TGF-β抑制剂例如文中公开的TGF-β抑制剂。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是fresolimumab或XOMA 089。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的c-MET抑制剂和XOMA089。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、卡马替尼(INC280)和XOMA089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、卡马替尼(INC280)和XOMA 089。
在一些实施方案中，第三种治疗物质包括A2aR拮抗剂，例如文中公开的A2Ar拮抗剂。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的c-MET抑制剂和PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、卡马替尼(INC280)和PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、卡马替尼(INC280)和PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，第三种治疗物质包括CSF-1/1R结合剂，例如文中公开的CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂选自巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)抑制剂例如M-CSF的单克隆抗体或Fab(例如MCS110)、CSF-1R酪氨酸激酶抑制剂(例如4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺或BLZ945)、受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK)(例如培西达替尼)或靶向CSF-1R的抗体(例如emactuzumab或FPA008)。在一些实施方案中，CSF-1/1R抑制剂是BLZ945。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂是MCS110。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的c-MET抑制剂和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、卡马替尼(INC280)和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、卡马替尼(INC280)和BLZ945。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的c-MET抑制剂和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、卡马替尼(INC280)和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、卡马替尼(INC280)和MCS110。
在一些实施方案中，所述组合还包含第四种治疗物质，例如文中所述的治疗物质。
在一些实施方案中，将组合以治疗有效量(例如根据文中所述的给药方案)施用或使用，以在需要其的个体中治疗病症(例如癌症诸如文中所述的癌症)。在一些实施方案中，个体患癌症或确定为具有文中所述的生物标记物。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤，例如胰腺癌、结直肠癌(CRC)、胃癌或黑色素瘤例如难治性黑色素瘤。
靶向PD-1和IDO的组合
在一实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)，IDO抑制剂(例如文中所述的IDO抑制剂)，以及第三种治疗物质。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华)、纳武单抗(百时美施贵宝)、帕博利珠单抗(默克公司)、Pidilizumab(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(特萨罗)、PF-06801591(辉瑞)、BGB-A317(贝金)、BGB-108(贝金)、INCSHR1210(因塞特)或AMP-224(Amplimmune)。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300-400mg的剂量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是PDR001。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每3周一次施用。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300mg的剂量每3周一次施用。还在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约400mg的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，IDO抑制剂选自艾卡哚司他(epacadostat)(也称作INCB24360)、indoximod(NLG8189)、NLG919或BMS-986205(早期F001287)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和文中所述的IDO抑制剂。在一些实施方案中，IDO抑制剂是艾卡哚司他(epacadostat)。
在一些实施方案中，所述组合还包含TGF-β抑制剂例如文中公开的TGF-β抑制剂。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是fresolimumab或XOMA 089。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的IDO抑制剂和文中所述的TGF-β抑制剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的IDO抑制剂和XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的IDO抑制剂和XOMA 089。
在一些实施方案中，第三种治疗物质包括A2aR拮抗剂，例如文中公开的A2Ar抑制剂。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的IDO抑制剂和文中所述的A2aR拮抗剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的IDO抑制剂和PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的IDO抑制剂和PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，第三种治疗物质包括CSF-1/1R结合剂，例如文中公开的CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂选自巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)抑制剂例如M-CSF的单克隆抗体或Fab(例如MCS110)、CSF-1R酪氨酸激酶抑制剂(例如4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺或BLZ945)、受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK)(例如培西达替尼)或靶向CSF-1R的抗体(例如emactuzumab或FPA008)。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂包括BLZ945。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂包括MCS110。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的IDO抑制剂和文中所述的CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的IDO抑制剂和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的IDO抑制剂和BLZ945。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的IDO抑制剂和文中所述的CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的IDO抑制剂和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的IDO抑制剂和MCS110。
在一些实施方案中，所述组合还包含c-MET抑制剂例如文中所述的c-MET抑制剂。在一些实施方案中，c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。在一些实施方案中，c-MET抑制剂包含卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的IDO抑制剂和文中所述的c-MET抑制剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的IDO抑制剂和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的IDO抑制剂和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约100-2000mg、大约200-2000mg、大约200-1000mg或大约200-800mg，例如大约400mg、大约500mg或大约600mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约400mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如INC280)以大约600毫克的剂量每天两次施用。
在一些实施方案中，所述组合还包含GITR激动剂，例如文中公开的GITR激动剂。在一些实施方案中，GITR激动剂选自GWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG 228或INBRX-110。在一些实施方案中，GITR激动剂是GWN323。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的IDO抑制剂和文中所述的GITR激动剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的IDO抑制剂和GWN323。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的IDO抑制剂和GWN323。
在一些实施方案中，将组合以治疗有效量(例如根据文中所述的给药方案)施用或使用，以在需要其的个体中治疗病症(例如癌症诸如文中所述的癌症)。在一些实施方案中，个体患癌症或确定为具有文中所述的生物标记物。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤，例如胰腺癌、结直肠癌(CRC)、胃癌或黑色素瘤(例如难治性黑色素瘤)。
靶向PD-1和TIM-3的组合
在一实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)、TIM-3抑制剂(例如文中所述的TIM-3抑制剂)以及第三种治疗物质。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华)、纳武单抗(百时美施贵宝)、帕博利珠单抗(默克公司)、Pidilizumab(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(特萨罗)、PF-06801591(辉瑞)、BGB-A317(贝金)、BGB-108(贝金)、INCSHR1210(因塞特)或AMP-224(Amplimmune)。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300-400mg的剂量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是PDR001。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每3周一次施用。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300mg的剂量每3周一次施用。还在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约400mg的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，TIM-3抑制剂选自MBG453或TSR-022。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂是MBG453。
在一些实施方案中，所述组合物包含PDR001、文中所述的TIM-3抑制剂和第三种治疗物质(例如文中所述的第三种治疗物质)。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、MBG453和第三种治疗物质(例如文中所述的第三种治疗物质)。在一些实施方案中，所述组合物包含PDR001、MBG453和第三种治疗物质(例如文中所述的第三种治疗物质)。
在一些实施方案中，第三种治疗物质包括CSF-1/1R结合剂，例如文中公开的CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂选自巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)抑制剂例如M-CSF的单克隆抗体或Fab(例如MCS110)、CSF-1R酪氨酸激酶抑制剂(例如4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺或BLZ945)、受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK)(例如培西达替尼)或靶向CSF1R的抗体(例如emactuzumab或FPA008)。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂包括BLZ945。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂包括MCS110。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的TIM-3抑制剂和文中所述的CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的TIM-3抑制剂和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、MBG453和文中所述的CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、MBG453和文中所述的CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的TIM-3抑制剂和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、MBG453和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、MBG453和BLZ945。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的TIM-3抑制剂和文中所述的CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的TIM-3抑制剂和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、MBG453和文中所述的CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、MBG453和文中所述的CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的TIM-3抑制剂和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、MBG453和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、MBG453和MCS110。
在一些实施方案中，第三种治疗物质包括STING激动剂，例如文中所述的STING激动剂。在一些实施方案中，STING激动剂包括MK-1454。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的TIM-3抑制剂和文中所述的STING激动剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的TIM-3抑制剂和MK-1454。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、MBG453和文中所述的STING激动剂。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、MBG453和MK-1454。
在一些实施方案中，将组合以治疗有效量(例如根据文中所述的给药方案)施用或使用，以在需要其的个体中治疗病症(例如癌症诸如文中所述的癌症)。在一些实施方案中，个体或癌症确定为具有文中所述的生物标记物。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤，例如胰腺癌或结肠癌。
靶向PD-1、TIM-3和A2aR的组合
在一实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)、TIM-3抑制剂(例如文中所述的TIM-3抑制剂)和A2ar拮抗剂(例如文中所述的A2aR拮抗剂)。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华)、纳武单抗(百时美施贵宝)、帕博利珠单抗(默克公司)、Pidilizumab(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(特萨罗)、PF-06801591(辉瑞)、BGB-A317(贝金)、BGB-108(贝金)、INCSHR1210(因塞特)或AMP-224(Amplimmune)。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300-400mg的剂量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是PDR001。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每3周一次施用。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300mg的剂量每3周一次施用。还在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约400mg的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，TIM-3抑制剂选自MBG453或TSR-022。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂是MBG453。
在一些实施方案中，A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，所述组合物包含PD-1抑制剂例如PDR001、TIM-3抑制剂例如MBG453和A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)的组合。
在一些实施方案中，所述组合物包含PDR001、文中所述的TIM-3抑制剂和文中所述的A2aR拮抗剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、MBG453和文中所述的A2aR拮抗剂。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的TIM-3抑制剂和PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合物包含PDR001、MBG453和文中所述的A2aR拮抗剂。在一些实施方案中，所述组合物包含PDR001、文中所述的TIM-3抑制剂和PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合物包含文中所述的PD-1抑制剂、MBG453和PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合物包含PDR001、MBG453和PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，所述组合还包含CSF-1/1R结合剂，例如文中公开的CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂选自巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)抑制剂例如M-CSF的单克隆抗体或Fab(例如MCS110)、CSF-1R酪氨酸激酶抑制剂(例如4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺或BLZ945)、受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK)(例如培西达替尼)或靶向CSF-1R的抗体(例如emactuzumab或FPA008)。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂包括BLZ945。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂包括MCS110。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的TIM-3抑制剂、文中所述的A2aR拮抗剂和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、MBG453、文中所述的A2aR拮抗剂和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的TIM-3抑制剂、PBF509(NIR178)和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、MBG453、文中所述的A2aR拮抗剂和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的TIM-3抑制剂、PBF509(NIR178)和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂、MBG453、PBF509(NIR178)和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、MBG453、PBF509(NIR178)和BLZ945。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的TIM-3抑制剂、文中所述的A2aR拮抗剂和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、MBG453、文中所述的A2aR拮抗剂和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的TIM-3抑制剂、PBF509(NIR178)和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、MBG453、文中所述的A2aR拮抗剂和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的TIM-3抑制剂、PBF509(NIR178)和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂、MBG453、PBF509(NIR178)和MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、MBG453、PBF509(NIR178)和MCS110。
在一些实施方案中，所述组合还包含TGF-β抑制剂例如文中公开的TGF-β抑制剂。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是fresolimumab或XOMA 089。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是XOMA 089。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的TIM-3抑制剂、文中所述的A2aR拮抗剂和XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、MBG453、文中所述的A2aR拮抗剂和XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、文中所述的TIM-3抑制剂、PBF509(NIR178)和XOMA 089。
在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、MBG453、文中所述的A2aR拮抗剂和XOMA089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的TIM-3抑制剂、PBF509(NIR178)和XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂、MBG453、PBF509(NIR178)和XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、MBG453、PBF509(NIR178)和XOMA 089。
在一些实施方案中，将组合以治疗有效量(例如根据文中所述的给药方案)施用或使用，以在需要其的个体中治疗病症(例如癌症诸如文中所述的癌症)。在一些实施方案中，个体患癌症或确定为具有文中所述的生物标记物。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤，例如胰腺癌或结肠癌。
靶向IL-1β和A2aR的组合
在一实施方案中，所述组合包含IL-1β抑制剂(例如文中所述的IL-1β抑制剂)和A2aR拮抗剂(例如文中所述的A2aR拮抗剂)。在一实施方案中，所述组合还包含另外的治疗物质，例如一种或多种另外的治疗物质(例如第三种治疗物质或者第三种和第四种治疗物质)。
在一些实施方案中，IL-1β抑制剂选自卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普。
在一些实施方案中，A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，所述组合包含IL-1β抑制剂例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普，和A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，所述组合包含IL-1β抑制剂例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普，和PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，所述组合包含第三种治疗物质。在一些实施方案中，第三种治疗物质包括IL-15/IL-15Ra复合物，例如文中所述的IL-15/IL-15Ra复合物。在一些实施方案中，IL-15/IL-15Ra复合物选自NIZ985(诺华)、ATL-803(Altor)或CYP0150(Cytune)。在一些实施方案中，IL-15/IL-15RA复合物是NIZ985。在一些实施方案中，所述组合包含IL-1b抑制剂例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普，A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)，和IL-15/IL-15Ra复合物例如NIZ985。在一些实施方案中，所述组合包含IL-1b抑制剂例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普，PBF509(NIR178)，和IL-15/IL-15Ra复合物例如NIZ985。在一些实施方案中，所述组合包含IL-1b抑制剂例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普，PBF509(NIR178)，和NIZ985。
在一些实施方案中，所述组合还包含第四种治疗物质。在一些实施方案中，第四种治疗物质包含TGF-β抑制剂例如文中公开的TGF-β抑制剂。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是fresolimumab或XOMA 089。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的TIM-3抑制剂和XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、LAG525和XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、LAG525和XOMA 089。
在一些实施方案中，所述组合包含IL-1b抑制剂例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普，A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)，IL-15/IL-15Ra复合物例如NIZ985，以及TGF-β抑制剂例如XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含IL-1β抑制剂例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普，PBF509(NIR178)，IL-15/IL-15Ra复合物例如NIZ985，以及TGF-β抑制剂例如XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含IL-1β抑制剂例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普，PBF509(NIR178)，NIZ985，以及TGF-β抑制剂例如XOMA 089。一些实施方案中，所述组合包含IL-1β抑制剂例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普，PBF509(NIR178)，NIZ985，以及XOMA 089。
在一些实施方案中，所述组合包含IL-1β抑制剂(例如文中所述的IL-1β抑制剂)、A2aR拮抗剂(例如文中公开的A2aR拮抗剂)，以及IL-15/IL-15Ra复合物(例如文中公开的IL-15/IL-15Ra复合物)或者TGF-β抑制剂(例如文中所述的TGF-β抑制剂)。
在一些实施方案中，将组合以治疗有效量(例如根据文中所述的给药方案)施用或使用，以在需要其的个体中治疗病症(例如癌症诸如文中所述的癌症)。在一些实施方案中，个体患癌症或确定为具有文中所述的生物标记物。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤，例如结直肠癌(CRC)、胃食管癌或胰腺癌。在一些实施方案中，CRC是微卫星稳定CRC(MSSCRC)。靶向IL-15/IL15Ra和TGF-β的组合
在一实施方案中，所述组合包含IL-15/IL-15Ra复合物(例如文中所述的IL-15/IL-15Ra复合物)和TGF-β抑制剂(例如文中所述的TGF-β抑制剂)。在一实施方案中，所述组合还包含另外的治疗物质，例如一种或两种另外的治疗物质，例如文中所述的治疗物质。
在一些实施方案中，IL-15/IL-15Ra复合物选自NIZ985(诺华)、ATL-803(Altor)或CYP0150(Cytune)。在一些实施方案中，IL-15/IL-15Ra复合物是NIZ985。在一些实施方案中，所述组合包含IL-1β抑制剂例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普，A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)，和IL-15/IL-15Ra复合物例如NIZ985。
在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是fresolimumab或XOMA 089。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂是XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、文中所述的LAG-3抑制剂和XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含文中所述的PD-1抑制剂、LAG525和XOMA 089。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001、LAG525和XOMA 089。
在一些实施方案中，所述组合包含IL-15/IL-15Ra复合物(例如NIZ985)和TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)。在一些实施方案中，所述组合包含NIZ985和TGF-β抑制剂(例如XOMA089)。在一些实施方案中，所述组合包含NIZ985和XOMA 089。
在一些实施方案中，所述组合包含IL-15/IL-15Ra复合物(例如文中所述的IL-15/IL-15Ra复合物)和TGF-β抑制剂(例如文中所述的TGF-β抑制剂)，还包含一种或多种例如两种治疗物质。在一些实施方案中，所述组合包含IL-1b抑制剂例如文中所述的IL-1b抑制剂和CSF-1/1R结合剂例如文中所述的CSF-1/1R结合剂。
在一些实施方案中，IL-1b抑制剂选自卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普。
在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂选自巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)抑制剂例如M-CSF的单克隆抗体或Fab(例如MCS110)、CSF-1R酪氨酸激酶抑制剂(例如4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺或BLZ945)、受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK)(例如培西达替尼)或靶向CSF-1R的抗体(例如emactuzumab或FPA008)。在一些实施方案中，CSF-1/1R抑制剂是BLZ945。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂是MCS110。
在一些实施方案中，所述组合包含IL-15/IL-15Ra复合物(例如NIZ985)、TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)、IL-1b抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)，以及CSF-1/1R结合剂(例如MCS110或BLZ495)。在一些实施方案中，所述组合包含NIZ985、TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)、IL-1b抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)，以及CSF-1/1R结合剂(例如MCS110或BLZ495)。在一些实施方案中，所述组合包含NIZ985、XOMA 089、IL-1b抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)，以及CSF-1/1R结合剂(例如MCS110或BLZ495)。在一些实施方案中，所述组合包含NIZ985、XOMA 089、IL-1b抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)，以及MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含NIZ985、XOMA 089、IL-1b抑制剂(例如卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普)，以及BLZ495。
在一些实施方案中，所述组合包含IL-15/IL-15Ra复合物例如文中所述的IL-15/IL-15Ra复合物和TGF-β抑制剂例如文中所述的TGF-β抑制剂，还包含一种或多种例如两种治疗物质。在一些实施方案中，所述组合包含A2aR拮抗剂例如文中所述的A2aR拮抗剂和c-MET抑制剂例如文中所述的c-MET抑制剂。
在一些实施方案中，A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是PBF509(NIR178)。
在一些实施方案中，c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。在一些实施方案中，c-MET抑制剂是卡马替尼(INC280)。
在一些实施方案中，所述组合包含IL-15/IL-15Ra复合物(例如NIZ985)、TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)、A2aR拮抗剂(例如PBF509(NIR178))，以及c-MET抑制剂(例如卡马替尼)。在一些实施方案中，所述组合包含NIZ985、TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)、A2aR拮抗剂(例如PBF509(NIR178))，以及c-MET抑制剂(例如卡马替尼)。在一些实施方案中，所述组合包含NIZ985、XOMA 089、A2aR拮抗剂(例如PBF509(NIR178))，以及c-MET抑制剂(例如卡马替尼)。在一些实施方案中，所述组合包含NIZ985、XOMA 089、PBF509(NIR178)，以及c-MET抑制剂(例如卡马替尼)。在一些实施方案中，所述组合包含NIZ985、XOMA 089、A2aR拮抗剂(例如PBF509(NIR178))，以及卡马替尼。在一些实施方案中，所述组合包含NIZ985、XOMA 089、PBF509(NIR178)，以及卡马替尼。
在一些实施方案中，所述组合包含IL-15/IL-15Ra复合物(例如文中所述的IL-15/IL-15Ra复合物)，TGF-β抑制剂(例如文中所述的TGF-β抑制剂)，以及IL-1β抑制剂(例如文中所述的IL-1β抑制剂)、CSF-1/1R结合剂(例如文中所述的CSF-1/1R结合剂)、c-MET抑制剂(例如文中所述的c-MET抑制剂)或A2aR拮抗剂(例如文中所述的A2aR拮抗剂)中的一种或多种(例如两种、三种或更多种)。
在一些实施方案中，将组合以治疗有效量(例如根据文中所述的给药方案)施用或使用，以在需要其的个体中治疗病症(例如癌症诸如文中所述的癌症)。在一些实施方案中，个体患癌症或确定为具有文中所述的生物标记物。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤，例如结直肠癌(CRC)、胃食管癌或胰腺癌。在一些实施方案中，CRC是微卫星稳定CRC(MSSCRC)。
靶向半乳凝素和其他分子的组合
在一些实施方案中，所述组合包含半乳凝素(例如半乳凝素-1或半乳凝素-3)抑制剂，例如文中所述的半乳凝素(例如半乳凝素-1或半乳凝素-3)抑制剂。在一些实施方案中，所述组合包含半乳凝素(例如半乳凝素-1或半乳凝素-3)抑制剂，例如文中所述的半乳凝素(例如半乳凝素-1或半乳凝素-3)抑制剂，以及其他治疗物质，例如文中所述的一种或多种治疗物质。在一些实施方案中，所述组合包含半乳凝素(例如半乳凝素-1或半乳凝素-3)抑制剂例如文中所述的半乳凝素(例如半乳凝素-1或半乳凝素-3)抑制剂，以及PD-1抑制剂例如文中所述的PD-1抑制剂。
在一些实施方案中，所述组合包含半乳凝素-1抑制剂(例如抗-半乳凝素-1抗体分子)和半乳凝素-3抑制剂(例如抗-半乳凝素-3抗体分子)。可将抗体分子的组合单独给药，例如作为单独的抗体分子，或者连接地，例如作为多特异性(例如双特异性)抗体分子给药。在一个实施方案中，施用包含抗-半乳凝素-1抗体分子和抗-半乳凝素-3抗体分子的双特异性抗体分子。在一些实施方案中，双特异性抗体分子包括抗半乳凝素-1抗体的抗原结合片段和抗半乳凝素-3抗体的抗原结合片段。在一些实施方案中，将组合用于治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如实体肿瘤或血液恶性肿瘤)
在一些实施方案中，半乳凝素例如半乳凝素-1或半乳凝素-3抑制剂选自抗-半乳凝素(例如抗-半乳凝素-1或抗-半乳凝素-3)抗体分子、GR-MD-02、半乳凝素-3C、Anginex或OTX-008。在一些实施方案中，半乳凝素抑制剂是抗半乳凝素(例如抗-半乳凝素-1或抗-半乳凝素-3)抗体分子，例如单特异性或多特异性(例如双特异性)抗体分子。在一实施方案中，半乳凝素抑制剂是单特异性抗体分子。在一些实施方案中，半乳凝素抑制剂是抗半乳凝素-1抗体，例如抗半乳凝素-1的单特异性抗体。在一些实施方案中，半乳凝素抑制剂是抗半乳凝素-3抗体，例如，抗半乳凝素-3的单特异性抗体。
在一些实施方案中，所述组合物包含半乳凝素抑制剂例如抗-半乳凝素-1单特异性抗体分子和另一种半乳凝素抑制剂例如抗-半乳凝素-3单特异性抗体分子的组合。
在一些实施方案中，所述组合包含半乳凝素(例如半乳凝素-1或半乳凝素-3)抑制剂例如半乳凝素(例如半乳凝素-1或半乳凝素-3)单特异性抗体分子和PD-1抑制剂例如文中所述的PD-1抑制剂。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华)、纳武单抗(百时美施贵宝)、帕博利珠单抗(默克公司)、Pidilizumab(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(特萨罗)、PF-06801591(辉瑞)、BGB-A317(贝金)、BGB-108(贝金)、INCSHR1210(因塞特)或AMP-224(Amplimmune)。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300-400mg的剂量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是PDR001。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每3周一次施用。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300mg的剂量每3周一次施用。还在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约400mg的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，所述组合物包含半乳凝素抑制剂例如抗-半乳凝素-1单特异性抗体分子和PD-1抑制剂例如PDR001的组合。
在一些实施方案中，所述组合物包含半乳凝素抑制剂例如抗-半乳凝素-3单特异性抗体分子和PD-1抑制剂例如PDR001的组合。
在一些实施方案中，所述组合包含半乳凝素(例如半乳凝素-1或半乳凝素-3)抑制剂例如半乳凝素(例如半乳凝素-1或半乳凝素-3)双特异性抗体分子和PD-1抑制剂例如文中所述的PD-1抑制剂。
在一个实施方案中，半乳凝素抑制剂是双特异性抗体分子。在一实施方案中，抗-半乳凝素双特异性抗体分子的第一个表位位于半乳凝素-1上，而抗-半乳凝素双特异性抗体分子的第二个表位位于半乳凝素-3上。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华)、纳武单抗(百时美施贵宝)、帕博利珠单抗(默克公司)、Pidilizumab(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(特萨罗)、PF-06801591(辉瑞)、BGB-A317(贝金)、BGB-108(贝金)、INCSHR1210(因塞特)或AMP-224(Amplimmune)。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300-400mg的剂量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是PDR001。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每3周一次施用。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300mg的剂量每3周一次施用。还在其他实施方案中，将PD-1抑制剂以大约400mg的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，所述组合物包含半乳凝素抑制剂例如抗-半乳凝素-1和抗-半乳凝素-3双特异性抗体分子和PD-1抑制剂例如PDR001的组合。
在一些实施方案中，将组合以治疗有效量(例如根据文中所述的给药方案)施用或使用，以在需要其的个体中治疗病症(例如癌症诸如文中所述的癌症)。在一些实施方案中，个体患癌症或确定为具有文中所述的生物标记物。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤或血液恶性肿瘤。
组合疗法的应用
本文公开的组合可导致下述一种或多种：例如抗原呈递增加、效应细胞功能(例如T细胞增殖、IFN-γ分泌或细胞溶解功能中的一种或多种)增加、调节性T细胞功能抑制、对多种细胞类型(例如，调节性T细胞、效应T细胞和NK细胞)活性的影响，肿瘤浸润淋巴细胞增加，T细胞受体介导的增殖增加，癌细胞免疫逃避减少，以及癌基因活性降低(例如癌基因的过度表达)。在一实施方案中，组合中PD-1抑制剂的应用抑制、减少或中和PD-1的一种或多种活性，从而导致免疫检查点阻断或减少。因此，所述组合可用于治疗或预防其中增强个体免疫反应是需要的病症。
因此，另一方面，提供调节个体的免疫反应的方法。该方法包括单独地或与一种或多种物质或方法联合地，向个体施用文中公开的组合(例如包含治疗有效量的本文所述PD-1抑制剂的组合)，以便调节个体的免疫反应。在一实施方案中，抗体分子增强、刺激、恢复或增加个体的免疫反应。个体可以是哺乳动物，例如灵长类动物，优选更高级的灵长类动物，例如人类(例如患有本文所述病症的患者或有患有本文所述病症的风险的患者)。在一个实施方案中，个体需要增强免疫反应。在一个实施方案中，个体患有本文所述的病症或有患本文所述的病症的风险，所述病症是例如本文所述的癌症或感染病。在一些实施方案中，个体是免疫损害的(immunocompromised)或处于免疫损害的风险中。例如，个体正在接受或已经接受化疗和/或放疗。替代地，或者联合地，个体由于感染而是免疫损害的或有处于免疫损害的风险。
一方面，提供治疗(例如减少、抑制或延迟恶化中一个或多个)个体癌症或肿瘤的方法。该方法包括向个体施用本文公开的组合(例如包含治疗有效量的本文所述的PD-1抑制剂的组合)。
在一些实施方案中，用所述组合治疗的癌症包括但不限于实体肿瘤、血液肿瘤(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤，例如多发性骨髓瘤)和转移性病变。在一个实施方案中，癌症是实体肿瘤。实体瘤的实例包括恶性肿瘤例如肉瘤和癌，诸如各种器官系统的腺癌例如影响肺、乳腺、卵巢、淋巴、胃肠道(例如结肠)、肛门、生殖器和泌尿生殖道(例如肾、尿路、膀胱细胞、前列腺)、咽、CNS(例如脑、神经或胶质细胞)、头和颈、皮肤(例如黑色素瘤)和胰腺的那些，以及包括恶性肿瘤例如结肠癌、直肠癌、肾癌(例如肾细胞癌(透明细胞或非透明细胞肾癌)、肝癌、肺癌(例如非小细胞肺癌(鳞状或非鳞状非小细胞肺癌))、小肠癌和食道癌的腺癌。癌症可是早期、中期、晚期或转移癌症。
在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、皮肤癌或胃癌。在一些实施方案中，癌症是ER+癌症(例如ER+乳腺癌)。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌。在一些实施方案中，癌症是皮肤癌(例如黑色素瘤诸如难治性黑素瘤)。在一些实施方案中，癌症是胃癌。
在一些实施方案中，癌症是晚期癌症。在一些实施方案中，癌症是转移癌。在一些实施方案中，癌症是再发癌症。在一些实施方案中，癌症是难治性癌症。在一些实施方案中，癌症是复发癌症。在一些实施方案中，癌症是不可切除的癌症。
在一些实施方案中，癌症是微卫星高不稳定性(MSI-H)癌症。在一些实施方案中，癌症是错配修复缺陷(dMMR)癌症。
在一些实施方案中，癌症(例如癌细胞、癌微环境或两者)具有高水平的PD-L1表达。替代地，或联合地，癌症(例如癌细胞、癌微环境或两者)可具有增加的IFNγ和/或CD8的表达。
在一些实施方案中，个体患或鉴定患有癌症，其具有一种或多种高PD-L1水平或表达，或是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)+(例如具有增加的TIL数量)，或两者。在一些实施方案中，个体患或鉴定患具癌症，其有高PD-L1水平或表达且为TIL+的。在一些实施方案中，本文所述的方法还包括基于患有具有一种或多种高PD-L1水平或表达、或为TIL+或两者的癌症来鉴定个体。在一些实施方案中，本文所述的方法还包括基于患有具有高PD-L1水平或表达并且是TIL+的癌症来鉴定个体。在一些实施方案中，TIL+的癌症对CD8和IFNγ是阳性的。在一些实施方案中，个体具有或鉴定具有高百分比的对PD-L1、CD8或IFNγ中的一种、两种或更多种是阳性的细胞。在一些实施方案中，个体具有或鉴定具有高百分比的对PD-L1、CD8和IFNγ都呈阳性的细胞。
在一些实施方案中，本文所述的方法还包括基于具有高百分比的对PD-L1、CD8和/或IFNγ中的一种、两种或更多种呈阳性的细胞来鉴定个体。在某些实施方案中，本文所述的方法还包括基于具有高百分比的对PD-L1、CD8和IFNγ都呈阳性的细胞来鉴定个体。在一些实施方案中，个体具有或鉴定具有PD-L1、CD8和/或IFNγ中的一种、两种或更多种，以及乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、皮肤癌、胃癌或ER+癌中的一种或多种。在一些实施方案中，本文所述的方法还包括基于具有PD-L1、CD8和/或IFNγ中的一种、两种或更多种，以及乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、皮肤癌、胃癌或ER+癌中的一种或多种来鉴定个体。
在一些实施方案中，个体患或鉴定患表达PD-1、LAG-3、TIM-3、GITR、雌激素受体(ER)、CDK4、CDK6、CXCR2、CSF1、CSF1R、c-MET、TGF-β、A2Ar、IDO、STING或半乳凝素例如半乳凝素-1或半乳凝素-3中的一种或多种(例如两种、三种、四种或更多种)的癌症。
本文公开的方法和组合物可用于治疗与上述癌症相关的转移性病变。
另一方面，本发明提供治疗个体感染病的方法，其包含向个体施用本文所述的组合，例如包含治疗有效量的本文所述PD-1抑制剂的组合。在一个实施方案中，感染疾病选自肝炎(例如丙型肝炎感染)或败血症。
此外，本发明提供增强个体对抗原免疫反应的方法，包含向个体施用：(i)抗原；和(ii)本文所述的组合，例如包含治疗有效量的本文所述PD-1抑制剂的组合，以便增强个体对抗原的免疫反应。抗原可以是例如肿瘤抗原、病毒抗原、细菌抗原或来自病原体的抗原。
可将本文所述的组合经全身(例如经口、经肠、经皮下、经静脉、经直肠、肌内、腹腔内、经鼻、经皮肤或通过吸入或腔内装置)、局部地或通过应用至粘膜(例如鼻子、喉咙和支气管)施用。
可以测定本文公开的治疗物质的剂量和治疗方案。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂以大约100mg～600mg，例如大约200mg～500mg、例如，大约250mg～450mg、大约300mg～400mg，大约250mg～350mg，大约350mg～450mg或者大约100mg、大约200mg、大约300mg或大约400mg的剂量(例如平剂量)注射(例如皮下或静脉内)施用。给药方案(例如平剂量方案)可以从例如每周一次至每2、3、4、5或6周一次而变化。在一实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300mg～400mg的剂量每三周一次施用或每四周一次施用。在一实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300mg的剂量每三周一次施用。在一实施方案中，将PD-1抑制剂以大约400mg的剂量每四周一次施用。在一实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300mg的剂量每四周一次施用。在一实施方案中，将PD-1抑制剂以大约400mg的剂量每三周一次施用。
在一些实施方案中，将PD-1抑制剂以大约1～30mg/kg例如大约5～25mg/kg、大约10～20mg/kg、大约1～5mg/kg或大约3mg/kg的剂量注射(例如皮下或静脉内注射)施用。给药方案可以从例如每周一次至每2、3或4周一次不等。在一实施方案中，将PD-1抑制剂每隔一周以大约10～20mg/kg的剂量给药。
生物标记物
在一些实施方案中，文中公开的任何方法还包括评估或监测文中所述疗法(例如单一疗法或组合疗法)在个体(例如患癌症诸如文中所述的癌症的个体)中的有效性。该方法包括获得治疗有效性的值，其中所述值是治疗有效性的指示。
在一些实施方案中，治疗有效性的值包括以下中的1、2、3、4、5、6、7、8、9种或更多种(例如全部)的测量：
(i)肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)表型的参数；
(ii)骨髓细胞群的参数；
(iii)表面表达标记物的参数；
(iv)免疫反应生物标记物的参数；
(v)系统细胞因子调节的参数；
(vi)循环游离DNA(cfDNA)的参数；
(vii)系统免疫调节的参数；
(viii)微生物群系的参数；
(ix)循环免疫细胞激活标记物的参数；或
(x)循环细胞因子的参数。
在一些实施方案中，TIL表型的参数包括个体例如来自个体的样品(例如肿瘤样品)中用于TIL计数的苏木精和曙红(H&e)染色、CD8、FOXP3、CD4或CD3中的一种、两种、三种、四种或更多种(例如全部)的水平或活性。
在一些实施方案中，髓细胞群的参数包括个体例如来自个体的样品(例如肿瘤样品)中CD68或CD163中的一种或两种的水平或活性。
在一些实施方案中，表面表达标记物的参数包括个体例如来自个体的样品(例如肿瘤样品)中PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或GITR中的一种或多种(例如两种、三种、四种或全部)的水平或活性。在一些实施方案中，通过免疫组织化学(IHC)测定PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或GITR的水平。
在一些实施方案中，免疫反应生物标记物的参数包括个体例如来自个体的样品(例如肿瘤样品)中一种或多种基于核酸的标记物的水平或序列。
在一些实施方案中，系统性细胞因子调节的参数包括个体例如来自个体的样品(例如血液样品诸如血浆样品)的IL-18、IFN-γ、ITAC(CXCL11)、IL-6、IL-10、IL-4、IL-17、IL-15或TGF-β中的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种或更多种(例如全部)的水平或活性。
在一些实施方案中，cfDNA的参数包括个体例如来自个体的样品(例如血液样品诸如血浆样品)中的一种或多种循环肿瘤DNA(cfDNA)分子的序列或水平。
在一些实施方案中，系统免疫调节的参数包括个体例如来自个体的样品(例如血液样品诸如PBMC样品)中活化的免疫细胞例如CD3表达细胞、CD8表达细胞或两者的表型特征。
在一些实施方案中，微生物群系的参数包括个体例如来自个体的样品(例如粪便样品)的微生物群系中的一个或多个基因的序列或表达水平。
在一些实施方案中，循环免疫细胞激活标记物的参数包括样品(例如血液样品诸如血浆样品)中循环CD8+、HLA-DR+Ki67+、T细胞、IFN-γ、IL-18或CXCL11(IFN-γ诱导的CCK)表达细胞中的一种、两种、三种、四种、五种或更多种(例如全部)的水平或活性。
在一些实施方案中，循环细胞因子的参数包括个体例如来自个体的样品(例如血液样品诸如血浆样品)中IL-6的水平或活性。
文中公开的任何方法的一些实施方案中，所述治疗包括文中所述的组合(例如含有文中所述治疗有效量的PD-1抑制剂的组合)。
文中公开的任何方法的一些实施方案中，从自个体获得的样品中得到(i)-(x)中的一个或多个测量。在一些实施方案中，样品选自肿瘤样品、血液样品(例如血浆样品或PBMC样品)或粪便样品。
文中公开的任何方法的一些实施方案中，在接受治疗之前、期间或之后，评价个体。
文中公开的任何方法的一些实施方案中，(i)-(x)中的一个或多个测量评价基因表达、流式细胞术或蛋白质表达中的一种或多种的谱(profile)。
文中公开的任何方法的一些实施方案中，个体或样品中循环CD8+、HLA-DR+Ki67+、T细胞、IFN-γ、IL-18或CXCL11(IFN-γ诱导的CCK)表达细胞中的一种、两种、三种、四种、五种或更多种(例如全部)的水平或活性升高的呈现，和/或IL-6水平或活性降低的呈现，是治疗效果的积极预示因素。
替代地，或与本文公开的方法联合，响应于所述值，完成下述中的一个、两个、三个、四个或更多个(例如全部)：
(i)给个体施用所述治疗；
(ii)施用改变剂量的所述治疗；
(iii)改变所述治疗时间表或疗程；
(iv)向个体施用与所述治疗联合的其他物质(例如本文所述的治疗物质)；或
(v)给个体施用另一种替代疗法。
附图简述
图1显示用抗半乳凝素-3抗体或抗半乳凝素-1抗体探测的四种MC38细胞系(A-D)的细胞裂解物的Western印迹。样品A代表野生型MC38细胞；(B)代表半乳凝素-3缺失的MC38细胞；(C)代表半乳凝素-1缺失的MC38细胞；(D)代表半乳凝素-1和半乳凝素-3缺失的MC38细胞。
图2描述移植到免疫活性小鼠的衍生自MC38衍生细胞系A-D的肿瘤的流式细胞术分析。将肿瘤细胞分裂并用抗CD45抗体染色。
图3显示免疫活性小鼠中MC38衍生细胞系A-D产生的肿瘤的平均肿瘤体积图。该图描述了平均肿瘤体积(y轴)与植入后天数(x轴)的函数关系。
图4A-4B描述用供体E411样品，由SEB测定的IL-2产生的图。图4A显示测试的第1组参数的图，其包括用GWN323滴定的固定剂量的PDR001和/或LAG525。图4B显示测试的第2组参数的图，其包括用LAG525滴定的固定剂量的PDR001和/或GWN323。
图5A-5B描述用供体E490的样品，由SEB测定的IL-2产生的图。图5A显示测试的第1组参数的图，其包括用GWN323滴定的固定剂量的PDR001和/或LAG525。图5B显示测试的第2组参数的图，其包括用LAG525滴定的固定剂量的PDR001和/或GWN323。
图6A-6B描述用供体1876的样品，由SEB测定的IL-2产生的图。图6A显示测试的第1组参数的图，其包括用GWN323滴定的固定剂量的PDR001和/或LAG525。图6B显示测试的第2组参数的图，其包括用LAG525滴定的固定剂量的PDR001和/或GWN323。
图7描述F480+和F480-细胞中PD-L1的表达，所述F480+和F480-细胞是从移植到用溶媒(vehicle)对照、BLZ 945和同种型对照、溶媒和抗-TIM3抗体(5D12)或BLZ945和抗-TIM3抗体(5D12)治疗的小鼠的MC38肿瘤中获得的。
图8A-8B显示来自从WT或TIM-3KO小鼠采集的结肠癌浸润物的CD103+树突状细胞中TIM-3的表达。图8A显示TIM-3WT小鼠的CD103+细胞中TIM-3表达和TIM-3KO小鼠的CD103+细胞中TIM-3表达的点图。图8B显示自TIM-3WT或TIM-3KO小鼠采集的结肠癌中每cm3肿瘤的浸润CD103+细胞的数量。
详述
定义
如本文所用，冠词“a”和“an”指一个或多个(例如至少一个)冠词的语法对象。
除非上下文另外清楚说明，否则术语“或”在本文中用于表示术语“和/或”，并可与之互换使用。
“大约”和“约”通常应指根据测量性质或精确度，测量数量的可接受误差度。示例性误差度在给定值或值范围的20％以内，通常在10％以内，更通常在5％以内。
如本文所用，冠词“a”和“an”指一个或多个(例如至少一个)冠词的语法对象。
除非上下文另外清楚说明，否则术语“或”在本文中用于表示术语“和/或”，并可与之互换使用。
“大约”和“约”通常应指根据测量性质或精确度，测量数量的可接受误差度。示例性误差度在给定值或值范围的20％以内，通常在10％以内，更通常在5％以内。
对于“组合”或“与…组合”，其并不预期表示必须将治疗或治疗物质同时施用和/或配制用于一起递送，尽管这些递送方法在本文所述的范围内。组合中的治疗物质可与一种或多种其他治疗或治疗物质同时、之前或之后施用。治疗物质或治疗方案可按任何顺序施用。一般来说，将每种物质以对于该物质确定的剂量和/或时间安排施用。还应理解：可将组合中使用的其他治疗物质以单一组合物一起施用或以不同组合物单独施用。一般来说，预期将组合中使用的其他治疗物质以不超过其单独使用水平的水平使用。在一些实施方案中，组合中使用的水平将比单独使用的水平低。
在实施方案中，将其他治疗物质以治疗剂量或低于治疗剂量施用。在一些实施方案中，当第二种治疗物质与第一种治疗物质(例如抗PD-1抗体分子)组合施用时，实现抑制(例如生长抑制)所需的第二种治疗物质的浓度比单独施用第二种治疗物质时的浓度低。在一些实施方案中，当第一种治疗物质与第二治疗物质组合施用时，实现抑制(例如生长抑制)所需的第一治疗物质的浓度比当第一治疗物质单独施用时的浓度更低。在一些实施方案中，在组合疗法中，实现抑制(例如生长抑制)所需的第二种治疗物质的浓度比作为单一疗法的第二种治疗物质的治疗剂量更低，例如低10-20％、20-30％、30-40％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％或80-90％。在一些实施方案中，在组合疗法中，实现抑制(例如生长抑制)所需的第一种治疗物质的浓度比作为单一疗法的第一种治疗物质的治疗剂量更低，例如低10-20％、20-30％、30-40％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％或80-90％。
术语“抑制”、“抑制剂”或“拮抗剂”包括一些参数例如指定分子诸如免疫检查点抑制剂的活性减少。例如，该术语包括活性例如指定分子诸如抑制分子的活性抑制至少5％、10％、20％、30％、40％或更多。因此，抑制不必是100％。
“融合蛋白”和“融合多肽”是指具有共价连接在一起的至少两个部分的多肽，其中每个部分是具有不同性质的多肽。该性质可以是生物学性质，如体外或体内活性。该性质也可以是简单的化学或物理性质，例如与目标分子的结合、反应的催化作用等。这两部分可以通过单个肽键或多肽接头直接连接，但彼此处于读码框中。
术语“激活”、“激活剂”或“激动剂”包括指定分子例如共刺激分子的特定参数例如活性的增加。例如，本术语包括至少5％、10％、25％、50％、75％或更多的活性例如共刺激活性增加。
术语“抗癌作用”指可以通过各种方式表现出来的生物学效应，包括但不限于肿瘤体积减小、癌细胞数量减少、转移数量减少、预期寿命延长、癌细胞增殖减少，癌细胞存活率降低，或与癌症情况相关的各种生理症状的改善。“抗癌作用”也可以首先表现为多肽、多核苷酸、细胞和抗体在预防癌症发生方面的能力。
术语“抗肿瘤作用”指可以通过各种方式表现出来的生物学效应，包括但不限于肿瘤体积减小、肿瘤细胞数量减少、肿瘤细胞增殖减少或肿瘤细胞存活率降低。
术语“癌症”指以异常细胞快速和不受控生长为特征的疾病。癌细胞可以局部或通过血流和淋巴系统扩散至身体的其他部位。本文描述各种癌症的实例，其包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、胰腺癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、脑癌、淋巴瘤、白血病、肺癌等。术语“肿瘤”和“癌症”在文中可交互使用，例如这两个术语包括实体和液体肿瘤，例如弥漫性或循环肿瘤。如本文所用，术语“癌症”或“肿瘤”包括恶变前的和恶性的癌症和肿瘤。文中所用的术语“癌症”包括原发性恶性细胞或肿瘤(例如其细胞未转移至个体体内的除原发性恶性肿瘤或肿瘤的部位之外的部位)，以及继发性恶性细胞或肿瘤(例如由转移引起的那些，恶性细胞或肿瘤细胞转移到与原发肿瘤部位不同的次级部位)。
如本文所用，术语“治疗”指由施用一种或多种治疗引起的病症例如增殖性疾病的进展、严重程度和/或持续时间的降低或改善，或病症的一种或多种症状(优选一种或多种可察觉症状)的改善。在具体实施方案中，术语“治疗”指增殖性疾病的至少一个可测量的物理参数例如肿瘤生长的改善，而患者不一定能够察觉。在其它实施方案中，术语“治疗”指物理上通过例如可察觉症状的稳定、生理上通过例如物理参数的稳定或两者，抑制增殖性疾病的恶化。在其它实施方案中，术语“治疗”指肿瘤大小或癌细胞计数的减少或稳定。
本发明的组合物和方法涵盖这样的多肽和核酸，它们具有指定的序列或与其基本上相同或相似的序列，例如，与指定序列具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高同一性的序列。在氨基酸序列的情况下，术语“基本上相同”在本文中涉及第一氨基酸序列，所述第一氨基酸序列含有足够或最少数目的与第二氨基酸序列中对齐的氨基酸残基i)相同或ii)是其保守性置换的氨基酸残基，从而第一和第二氨基酸序列可以具有共同的结构域和/或共同的功能活性。例如，含有与参考序列(例如，本文中提供的序列)具有至少约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的共同结构域的氨基酸序列。
在核苷酸序列的情况下，术语“基本上相同”在本文中涉及第一核酸序列，所述第一核酸序列含有足够或最少数目的与第二核酸序列中对齐的核苷酸相同的核苷酸，从而第一和第二核苷酸序列编码具有共同功能活性的多肽，或编码共同结构的多肽结构域或共同功能的多肽活性。例如，与参考序列(例如，本文中提供的序列)具有至少约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的核苷酸序列。
术语“功能性变体”指与天然存在序列具有基本上相同氨基酸序列的多肽或由基本上相同的核苷酸序列编码并能够具有天然存在序列的一种或多种活性的多肽。
如下进行序列之间同源性或序列同一性(这些术语在本文中互换地使用)的计算。
为确定两个氨基酸序列或两个核酸序列的同一性百分数，将所述序列出于最佳比较目的比对(例如，可以为最佳比对而在第一和第二氨基酸序列或核酸序列之一或二者中引入空位或可以为比较目的而忽略非同源序列)。在一个优选实施方案中，为比较目的所比对的参考序列的长度是参考序列长度的至少30％、优选地至少40％、更优选地至少50％、60％、甚至更优选地至少70％、80％、90％、100％。随后比较在对应氨基酸位置或核苷酸位置处的氨基酸残基或核苷酸。当第一序列中的位置由第二序列中对应位置处的相同氨基酸残基或核苷酸占据时，则所述分子在这个位置处是相同的(如本文所用，氨基酸或核酸“同一性”等同于氨基酸或核酸“同源性”)。
两个序列之间的同一性百分数是所述序列共有的相同位置的数目的函数，将为最佳比对这两个序列而需要引入的空位的数目和每个空位的长度考虑在内。
可以利用数学算法实现两个序列间的序列比较和同一性百分数的计算。在一个优选实施方案中，使用已经集成至GCG软件包的GAP程序中的Needlema和Wunsch((1970)J.Mol.Biol.48:444-453)算法(可获自www.gcg.com)，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵和空位权重(gap weight)16、14、12、10、8、6或4和长度权重1、2、3、4、5或6，确定两个氨基酸序列之间的同一性百分数。在又一个优选的实施方案中，使用GCG软件包中的GAP程序(可获自www.gcg.com)，使用NWSgapdna.CMP矩阵和空位权重40、50、60、70或80和长度权重1、2、3、4、5或6，确定两个核苷酸序列之间的同一性百分数。特别优选的参数集合(和除非另外说明否则应当使用的一个参数集合)是采用空位罚分12、空位延伸罚分4和移码空位罚分5的Blossum 62评分矩阵。
还可以使用PAM120加权余数表、空位长度罚分12，空位罚分4，利用已经并入ALIGN程序(2.0版)的E.Meyers和W.Miller算法，((1989)CABIOS,4:11-17)确定两个氨基酸序列或核苷酸序列之间的同一性百分数。
可以使用本文所述的核酸序列和蛋白质序列作为“查询序列”以针对公共数据库执行检索，以例如鉴定其他家族成员或相关序列。例如，可以使用Altschul等人，(1990)J.Mol.Biol.215:403-10的NBLAST及XBLAST程序(版本2.0)执行此类检索。BLAST核苷酸检索可以用NBLAST程序，评分＝100、字长度＝12执行，以获得与本发明核酸分子同源的核苷酸序列。BLAST蛋白质检索可以用XBLAST程序、评分＝50、字长度＝3执行，以获得与本发明蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了获得出于比较目的带空位的比对，可以如Altschul等人，(1997)Nucleic Acids Res.25:3389-3402中所述那样使用空位BLAST。当使用BLAST和空位BLAST程序时，可以使用相应程序(例如XBLAST和NBLAST)的默认参数。参见www.ncbi.nlm.nih.gov。
如本文所用，术语“在低严谨性、中等严谨性、高严谨性或极高严谨性条件下杂交”描述了杂交和洗涤条件。开展杂交反应的指导可以在通过引用方式并入的CurrentProtocols in Molecular Biology，John Wiley&Sons，N.Y.(1989)，6.3.1-6.3.6中找到。参考文献中描述了含水方法和非含水方法并且可以使用任一方法。本文中提及的特异性杂交条件如下：1)低严谨性杂交条件是在约45℃于6X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中，随后至少在50℃(对于低严谨性条件，可以增加洗涤的温度至55℃)于0.2X SSC，0.1％SDS中洗涤两次；2)中等严谨性杂交条件是在约45℃于6X SSC中、随后在60℃在0.2X SSC、0.1％SDS中洗涤一次或多次；3)高严谨性杂交条件是在约45℃在6X SSC中、随后在65℃于0.2X SSC、0.1％SDS中洗涤一次或多次；并且优选地4)极高严谨性杂交条件是在65℃于0.5M磷酸钠、7％SDS中、随后在65℃于0.2X SSC、0.1％SDS中洗涤一次或多次。极高严谨性条件(4)是优选的条件和除非另外说明，否则应当使用的条件。
可以理解，本发明的分子可以具有额外的保守性或非必需氨基酸置换，这些置换对其功能没有明显影响。
术语“氨基酸”意在包括包含氨基官能团和酸官能团并且能够纳入天然存在氨基酸的聚合物中的全部分子，无论是天然或合成的。示例性氨基酸包括天然存在的氨基酸；其类似物、衍生物和同类物；具有变异侧链的氨基酸类似物；和前述任一者的任一个的全部立体异构体。如本文所用，术语“氨基酸”包括D-光学异构体或L-光学异构体和和肽模拟物。
“保守性氨基酸置换”是其中氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基替换的置换。已经在本领域中定义了具有相似侧链的氨基酸残基的家族。这些家族包括具有碱性侧链的氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、具有酸性侧链的氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸)、具有不带电的极性侧链的氨基酸(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、具有非极性侧链的氨基酸(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、具有β-分支的侧链的氨基酸(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)以及具有芳香族侧链的氨基酸(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”(如果为单链)在本文中互换地使用并且指任意长度的氨基酸聚合物。该聚合物可以是线形或分支的，它可以包含修饰的氨基酸，并且它可以由非氨基酸隔断。该术语也包括已经被修饰(例如，二硫键形成、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化或任何其他操作，如与标记组分缀合)的氨基酸聚合物。多肽可以从天然来源分离，可以通过重组技术从真核或原核宿主产生并且可以是合成方法的产物。
术语“核酸”、“核酸序列”、“核苷酸序列”或“多核苷酸序列”和“多核苷酸”互换使用。它们指聚合物形式的任何长度的核苷酸(脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)或其类似物。多核苷酸可以是单链或双链，并且如果为单链，可以是编码链或非编码(反义)链。多核苷酸可以包含修饰的核苷酸，如甲基化核苷酸及核苷酸类似物。核苷酸的序列可以被非核苷酸组分隔断。可以在聚合后进一步修饰多核苷酸，如通过与标记组分缀合。核酸可以是重组多核苷酸或在自然界中不存在或与另一个多核苷酸以非自然布局连接的基因组来源、cDNA来源、半合成来源或合成来源的多核苷酸。
如本文所用，术语“分离的”涉及从其原始或原初环境(例如，如果它天然存在，天然环境)取出的物质。例如，活动物中存在的天然存在多核苷酸或多肽不是分离的，然而通过人工干预从天然系统中的一些或全部共存物质分开的相同多核苷酸或多肽是分离的。此类多核苷酸可能是载体的一部分和/或此类多核苷酸或多肽可能是组合物的一部分，并且仍是分离的，在于这种载体或组合物不是自然界中找到它的天然环境的一部分。
下文进一步详细描述本发明的多个方面。在整个说明书中设定另外的定义。
抗体分子
在一实施方案中，本文所述的组合包含为抗体分子的治疗物质。
如本文所用，术语“抗体分子”指包含至少一个免疫球蛋白可变结构域序列的蛋白质。术语“抗体分子”例如包括全长成熟抗体和抗体的抗原结合片段。例如，抗体分子可以包括重链(H)可变结构域序列(本文中缩写为VH)和轻链(L)可变结构域序列(本文中缩写为VL)。在另一个例子中，抗体分子包含两个重链(H)可变结构域序列和两个轻链(L)可变结构域序列，因而形成两个抗原结合位点，如Fab、Fab’、F(ab’)2、Fc、Fd、Fd’、Fv、单链抗体(例如scFv)、单一可变结构域抗体、双体抗体(Dab)(双价和双特异性)和嵌合(例如，人源化)抗体，它们可以通过修饰完整抗体产生，或使用重组DNA技术从头合成的那些抗体分子。这些功能性抗体片段保留选择性地与其相应抗原或受体结合的能力。抗体和抗体片段可以来自任何抗体类别，包括但不限于IgG、IgA、IgM、IgD和IgE并且来自任何抗体亚类(例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)。本发明的抗体可以是单克隆或多克隆的。抗体也可以是人抗体、人源化抗体、CDR移植抗体或体外生成的抗体。抗体可以具有例如选自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区。抗体还可以具有例如选自κ或λ的轻链。
抗原结合片段的例子包括(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，包含由二硫键在铰链区连接的两个Fab片段的双价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；(v)由VH结构域组成的双体抗体(dAb)片段；(vi)骆驼可变结构域或骆驼化可变结构域；(vii)单链Fv(scFv)，参见，例如，Bird等人(1988)Science 242:423-426；和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883)；(viii)单结构域抗体。使用本领域技术人员已知的常规技术，获得这些抗体片段，并且按照与完整抗体相同的方式筛选所述片段的用途。
术语“抗体”包括完整分子以及其功能性片段。抗体的恒定区可以改变，例如，突变，以修饰抗体特性(例如，以增加或减少以下一个或多个：Fc受体结合，抗体糖基化、半胱氨酸残基数目、效应细胞功能或补体功能)。
抗体分子也可以是单结构域抗体。单结构域抗体可以包括其互补决定区是单结构域多肽组成部分的抗体。例子包括但不限于重链抗体、天然缺少轻链的抗体、衍生自常规4-链抗体的单结构域抗体、工程化抗体和除衍生自抗体的那些支架之外的单结构域支架。单结构域抗体可以是现有技术的任何抗体，或将来的任何单结构域抗体。单结构域抗体可以衍生自任何物种，包括但不限于小鼠、人、骆驼、美洲驼、鱼类、鲨鱼、山羊、兔和牛。根据本发明的另一个方面，单结构域抗体是天然存在的单结构域抗体，称作缺少轻链的重链抗体。这类单结构域抗体例如在WO 9404678中公开。出于清晰原因，从天然缺少轻链的重链抗体衍生的这种可变结构域在本文中称作VHH或纳米抗体以将它与四链免疫球蛋白的常规VH区分。这种VHH分子可以衍生自骆驼科(Camelidae)物种(例如骆驼、美洲驼、单峰驼、驼羊和原驼)中产生的抗体。除骆驼科之外的其他物种可以产生天然缺少轻链的重链抗体；这类VHH处于本发明的范围内。
VH区和VL区可以再划分为超变区，称作“互补性决定区”(CDR)，其间插有更保守的区域，称作“构架区”(FR或FW)。
构架区和CDR的范围已经通过许多方法(参见，Kabat，E.A.等人(1991)Sequencesof Proteins of Immunological Interest，第5版，美国卫生和公众服务部(U.S.Department of Health and Human Services)，NIH出版编号91-3242；Chothia，C.等人(1987)J.Mol.Biol.196:901-917；和Oxford Molecular's AbM抗体建模软件所使用的AbM定义精确地界定。通常参见，例如，Protein Sequence and Structure Analysis ofAntibody Variable Domains.引自：Antibody Engineering Lab Manual(Duebel，S.和Kontermann，R.编著，Springer-Verlag，Heidelberg)。
如本文所用，术语“互补决定区”和“CDR”指赋予抗原特异性和结合亲和力的在抗体可变区内部的氨基酸序列。通常而言，在每个重链可变区中存在三个CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)并且在每个轻链可变区中存在三个CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。
可以使用多种熟知方案之一确定给定CDR的精确氨基酸序列界限，所述熟知方案包括由Kabat等人(1991)，“Sequences of Proteins of Immunological Interest”，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD(“Kabat”编号方案)；Al-Lazikani等人，(1997)JMB 273，927-948(“Chothia”编号方案)描述的那些。如本文所用，“Chothia”编号方案的CDR定义有时还称作“高变环”。
例如，根据Kabat，将重链可变结构域(VH)中的CDR氨基酸残基编号为31-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)；并且将在轻链可变结构域(VL)中的CDR氨基酸残基编号为24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)。根据Chothia，将VH中的CDR氨基酸编号为26-32(HCDR1)、52-56(HCDR2)和95-102(HCDR3)；并且将VL中的氨基酸残基编号为26-32(LCDR1)、50-52(LCDR2)和91-96(LCDR3)。通过组合Kabat和Chothia二者的CDR定义，CDR由人VH中的氨基酸残基26-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)以及人VL中的氨基酸残基24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)组成。
如本文所用，“免疫球蛋白可变结构域序列”指可以形成免疫球蛋白可变结构域的结构的氨基酸序列。例如，该序列可以包括天然存在的可变结构域的全部或部分氨基酸序列。例如，该序列可以包括或可以不包括一个、两个或更多个N-或C端氨基酸或可以包括与蛋白质结构的形成相容的其他改变。
术语“抗原结合位点”指包含决定簇的抗体分子组成部分，所述决定簇形成与PD-1多肽或其表位结合的界面。相对于蛋白质(或蛋白质拟似物)而言，抗原结合位点一般包括形成与PD-1多肽结合的界面的一个或多个环(具有至少四个氨基酸或氨基酸模拟物)。一般，抗体分子的抗原结合位点包含至少一个或两个CDR和/或高变环或更一般地至少三、四、五或六个CDR和/或高变环。
如本文所用，术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”指具有单一分子组成的抗体分子的制备物。单克隆抗体组合物对特定表位显示单一结合特异性和亲和力。单克隆抗体可以通过杂交瘤技术或通过不使用杂交瘤技术的方法(例如，重组方法)产生。
“有效的人”蛋白是不激发中和抗体反应(例如，人抗鼠抗体例如(HAMA)反应)的蛋白质。HAMA在许多情景下可能是有问题的，例如，如果抗体子是反复地施用(例如，在治疗慢性或复发性疾病状况下)。HAMA反应可以令重复的抗体施用潜在地无效，原因是抗体从血清中的清除增加(参见，例如，Saleh等人，Cancer Immunol.Immunother.，32:180-190(1990))并且还因为潜在过敏反应(参见，例如，LoBuglio等人，Hybridoma，5:5117-5123(1986))。
抗体分子可以是多克隆或单克隆抗体。在其他实施方案中，可以重组地产生抗体，例如，通过噬菌体展示法或通过组合方法产生。
产生抗体的噬菌体展示法和组合方法是本领域已知的(如以下文献中所述，例如，Ladner等人美国专利号5,223,409；Kang等人国际公开号WO 92/18619；Dower等人国际公开号WO91/17271；Winter等人国际公开WO 92/20791；Markland等人国际公开号WO 92/15679；Breitling等人国际公开WO 93/01288；McCafferty等人国际公开号WO 92/01047；Garrard等人国际公开号WO 92/09690；Ladner等人国际公开号WO 90/02809；Fuchs等人(1991)Bio/Technology 9:1370-1372；Hay等人(1992)Hum Antibod Hybridomas 3:81-85；Huse等人(1989)Science246:1275-1281；Griffths等人(1993)EMBO J 12:725-734；Hawkins等人(1992)J Mol Biol 226:889-896；Clackson等人(1991)Nature 352:624-628；Gram等人(1992)PNAS89:3576-3580；Garrad等人(1991)Bio/Technology 9:1373-1377；Hoogenboom等人(1991)Nuc Acid Res 19:4133-4137；和Barbas等人(1991)PNAS 88:7978-7982，所述全部文献的内容均通过引用的方式并入本文)。
在一个实施方案中，抗体是完全的人抗体(例如，在已经被基因工程以产生来自人免疫球蛋白序列抗体的小鼠中产生的抗体)或非人类抗体，例如，啮齿类(小鼠或大鼠)抗体、山羊抗体、灵长类(例如，猴)抗体、骆驼抗体。优选地，非人类抗体是啮齿类(小鼠或大鼠)抗体。产生啮齿类抗体的方法是本领域已知的。
可以使用携带人免疫球蛋白基因而非小鼠系统的转基因小鼠，产生人单克隆抗体。采用目的抗原免疫的这些转基因小鼠的脾细胞用来产生杂交瘤，所述杂交瘤分泌对来自人蛋白质的表位具有特异性亲和力的人mAb(参见，例如，Wood等人，国际申请WO 91/00906；Kucherlapati等人，PCT公开WO 91/10741；Lonberg等人，国际申请WO 92/03918；Kay等人，国际申请92/03917；Lonberg，N.等人，1994Nature 368:856-859；Green，L.L.等人，1994Nature Genet.7:13-21；Morrison，S.L.等人，1994Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855；Bruggeman等人，1993Year Immunol 7:33-40；Tuaillon等人，1993PNAS 90:3720-3724；Bruggeman等人，1991Eur J Immunol 21:1323-1326)。
抗体可以是其中可变区或其部分(例如CDR)在非人类生物(例如，大鼠或小鼠)中生成的抗体。嵌合抗体、CDR移植抗体和人源化抗体处于本发明范围内。在非人类生物(例如，大鼠或小鼠)中生成并且随后例如在可变构架或恒定区中修饰以减少人类中抗原性的抗体处于本发明范围内。
可以通过本领域已知的重组DNA技术产生嵌合抗体(参见Robinson等人，国际专利公布PCT/US 86/02269；Akira等人，欧洲专利申请184,187；Taniguchi.M.，欧洲专利申请171,496；Morrison等人，欧洲专利申请173,494；Neuberger等人，国际申请WO86/01533；Cabilly等人，美国专利号4,816,567；Cabilly等人，欧洲专利申请125,023；Better等人(1988Science240:1041-1043)；Liu等人(1987)PNAS 84:3439-3443；Liu等人，1987，J.Immunol.139:3521-3526；Sun等人(1987)PNAS 84:214-218；Nishimura等人，1987，Canc.Res.47:999-1005；Wood等人(1985)Nature 314:446-449；以及Shaw等人，1988，J.Natl Cancer Inst.80:1553-1559)。
人源化抗体或CDR移植抗体将使得(免疫球蛋白重链和或轻链的)至少一个或两个但是通常全部三个受者CDR替换为供者CDR。抗体可以更换为非人类CDR的至少一部分或仅一些CDR可以更换为非人类CDR。仅需要更换人源化抗体与PD-1结合所需要的CDR数目。优选地，供者将是啮齿类抗体，例如，大鼠或小鼠抗体，并且受者将是人类构架或人共有构架。一般，提供CDR的免疫球蛋白称作“供者”并且提供构架的免疫球蛋白称作“接纳体”。在一个实施方案中，供者免疫球蛋白是非人类(例如，啮齿类)的。接纳体构架是天然存在的(例如，人类)构架或共有构架或与之有约85％或更高、优选地90％、95％、99％或更高的同一性的序列)。
如本文所用，术语“共有序列”指从相关序列家族中最频繁出现的氨基酸(或核苷酸)中形成的序列(参见，例如，Winnaker，From Genes to Clones(Verlagsgesellschaft，Weinheim，德国1987)。在蛋白家族中，共有序列中的每个位置由该家族中这个位置处出现最频繁的氨基酸占据。如果两个氨基酸以相同频率出现，则可以在共有序列中包括任一个。“共有构架”指共有免疫球蛋白序列中的构架区。
抗体可以通过本领域已知的方法人源化(参见，例如，Morrison，S.L.，1985，Science229:1202-1207；Oi等人，1986，BioTechniques 4:214和Queen等人US 5,585,089、US 5,693,761和US 5,693,762，所述全部文献的内容通过引用的方式并入)。
可以通过CDR移植或CDR置换产生人源化抗体或CDR移植抗体，其中可以替换免疫球蛋白链的一个、两个或全部CDR。参见，例如，美国专利5,225,539；Jones等人，1986Nature321:552-525；Verhoeyan等人，1988Science 239:1534；Beidler等人，1988J.Immunol.141:4053-4060；Winter US 5,225,539，所述全部文献的内容在此明确地通过引用的方式并入。Winter描述了一种可以用来制备本发明人源化抗体的CDR移植方法(1987年3月26日提交的英国专利申请GB2188638A；Winter US 5,225,539)，所述文献的内容明确地通过引用的方式并入。
其中已经置换、缺失或添加特定氨基酸的人源化抗体也处于本发明的范围内。从供者选择氨基酸的标准在US 5,585,089，例如，US 5,585,089的第12-16栏，例如，US 5,585,089的第12-16栏中描述，所述文献的内容在此通过引用的方式并入。使抗体人源化的其他技术在1992年12月23日公开的Padlan等人EP 519596A1中描述。
抗体分子可以是单链抗体。单链抗体(scFV)可以工程化(参见，例如，Colcher，D.等人(1999)Ann N Y Acad Sci 880:263-80；和Reiter，Y.(1996)Clin Cancer Res 2:245-52)。单链抗体可以二聚化或多聚化以产生对相同靶蛋白的不同表位具有特异性的多价抗体。
在另外的其他实施方案中，抗体分子具有例如选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE的重链恒定区的重链恒定区；特别地，例如选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的(例如，人)重链恒定区的重链恒定区。在另一个实施方案中，抗体分子具有例如选自κ或λ的(例如，人)轻链恒定区的轻链恒定区。恒定区可以改变，例如，突变，以修饰抗体特性(例如，以增加或减少以下一个或多个特性：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基数目、效应细胞功能和/或补体功能)。在一个实施方案中，抗体具有：效应子功能；并且可以固定补体。在其他实施方案中，抗体不；招募效应细胞；或固定补体。在另一个实施方案中，抗体具有结合Fc受体的减弱的能力或没有这种能力。例如，它是不支持与Fc受体结合的同种型或亚型、片段或其他突变体，例如，它具有诱变的或缺失的Fc受体结合区域。
用于改变抗体恒定区的方法是本领域已知的。可以通过将抗体恒定部分中的至少一个氨基酸残基替换为不同残基，产生功能改变(例如，对效应子配体(如细胞上的FcR或补体C1组分)的亲和力改变)的抗体(参见，例如，EP388,151A1、美国专利号5,624,821和美国专利号5,648,260，所述全部文献的内容在此通过引用的方式并入)。可以描述相似类型的改变，其中如果应用于鼠或其他物种免疫球蛋白，所述改变将减少或消除这些功能。
抗体分子可以用另一种功能分子(例如，另一种肽或蛋白质)衍生化或与之连接。如本文所用，“衍生化的”抗体分子是已经被修饰的抗体分子。衍生化方法包括但不限于添加荧光部分、放射性核苷酸、毒素、酶或亲和配体如生物素。因此，本发明的抗体分子意在包括衍生化和以其它方式修饰形式的本文所述抗体，包括免疫黏附分子。例如，抗体分子可以功能性连接(通过化学偶联、遗传融合、非共价结合或其他方式)至一个或多个其他分子实体，如另一种抗体(例如，双特异性抗体或双体抗体)、可检测物质、细胞毒剂、药物活性剂和/或可以介导所述抗体或抗体部分与另一分子结合的蛋白质或肽(如，链霉亲和素核心区或多组氨酸标签)。
通过交联两个或更多个抗体(相同类型或不同类型，例如，以产生双特异性抗体)产生一个类型的衍生化抗体分子。合适的交联连接体包括异双官能的、具有由适宜间隔体分隔的两个不同反应性基团(例如，间-马来酰亚胺基苯甲酰-N-羟基琥珀酰亚胺酯)、或同双官能的(例如，辛二酸二琥珀酰亚胺酯)的那些。这类连接体从Pierce ChemicalCompany，Rockford，Ill可获得。
抗体分子可以缀合至另一个分子实体，典型地为标记物或治疗(例如，细胞毒的或细胞抑制的)物质或部分。放射性同位素可以用于诊断应用或治疗应用中。可以与抗PSMA抗体偶联的放射性同位素包括但不限于α-、β-或γ-发射体或β-和γ-发射体。这类放射性同位素包括但不限于碘(131I或125I)、钇(90Y)、镥(177Lu)、锕(225Ac)、镨、砹(211At)、铼(186Re)、铋(212Bi或213Bi)、铟(111In)、锝(99mTc)、磷(32P)、铑(188Rh)、硫(35S)、碳(14C)、氚(3H)、铬(51Cr)、氯(36Cl)、钴(57Co或58Co)、铁(59Fe)、硒(75Se)或镓(67Ga)。可用作治疗物质的放射性同位素包括钇(90Y)、镥(177Lu)、锕(225Ac)、镨、砹(211At)、铼(186Re)、铋(212Bi或213Bi)和铑(188Rh)。可用作标记物(例如，用于诊断学)的放射性同位素包括碘(131I或125I)、铟(111In)、锝(99mTc)、磷(32P)、碳(14C)和氚(3H)或上文所列的一种或多种治疗性同位素。
本发明提供放射标记的抗体分子和标记抗体分的方法。在一个实施方案中，公开了一种标记抗体分子的方法。该方法包括使抗体分子与螯合剂接触，因而产生缀合的抗体。缀合的抗体用放射性同位素(例如，111铟、90钇和177镥)放射标记，以便因而产生标记的抗体分子。
如上文讨论，抗体分子可以缀合至治疗物质。已经提到有治疗活性的放射性同位素。其他治疗物质的例子包括紫杉醇、松胞菌素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、依米丁、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷、长春新碱、长春碱、秋水仙碱、多柔比星、道诺霉素、二羟基炭疽菌素二酮、米托蒽醌、光辉霉素、放线菌素D、1-脱氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔、嘌呤霉素、类美登素(maytansinoid)，例如，美登醇(maytansinol)(参见美国专利号5,208,020)、CC-1065(参见美国专利号5,475,092、5,585,499、5,846,545)及其类似物或同源物。治疗物质包括但不限于抗代谢物(例如，甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪)、烷基化剂(例如，氮芥、噻替派苯丁酸氮芥、CC-1065、美法仑、卡莫司汀(BSNU)和罗莫司汀(CCNU)、环磷酰胺、白消安、二溴甘露醇、链脲霉素、丝裂霉素C和顺-二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂)、蒽环类(例如，道诺霉素(以前柔红霉素)和多柔比星)、抗生素(例如，更生霉素(dactinomycin)(前称放线菌素D)、博来霉素、光辉霉素和安曲霉素(AMC))和抗有丝分裂剂(例如，长春新碱、长春碱、紫杉醇和美登素类化合物(maytansinoids))。
多特异性抗体分子
在一实施方案中，抗体分子是多特异性抗体分子，例如它包含多个免疫球蛋白可变区序列，其中多个免疫球蛋白可变区序列中的第一免疫球蛋白可变区序列对第一表位具有结合特异性，多个免疫球蛋白可变区序列中的第二免疫球蛋白可变区序列对第二表位具有结合特异性。在一实施方案中，第一和第二表位位于相同的抗原上，例如相同的蛋白质(或多聚蛋白的亚单位)。在一实施方案中，第一和第二表位重叠。在一实施方案中，第一和第二表位不重叠。在一实施方案中，第一和第二表位位于不同的抗原上，例如不同的蛋白质(或多聚蛋白质的不同亚单位)。在一实施方案中，多特异性抗体分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可变区。在一实施方案中，多特异性抗体分子是双特异性抗体分子、三特异性抗体分子或四特异性抗体分子。
在一实施方案中，半乳凝素抑制剂是一种多特异性抗体分子。在一实施方案中，多特异性抗体分子是双特异性抗体分子。双特异性抗体对不超过两种抗原具有特异性。双特异性抗体分子特征在于对第一表位具有结合特异性的第一免疫球蛋白可变区序列，和对第二表位具有结合特异性的第二免疫球蛋白可变区序列。在一实施方案中，第一和第二表位位于相同的抗原上，例如相同的蛋白质(或多聚蛋白质的亚单位)。在一实施方案中，第一和第二表位重叠。在一实施方案中，第一和第二表位不重叠。在一实施方案中，第一和第二表位位于不同的抗原上，例如不同的蛋白质(或多聚蛋白质的不同亚单位)。在一实施方案中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的重链可变区序列和轻链可变区序列，以及对第二表位具有结合特异性的重链可变区序列和轻链可变区序列。在一实施方案中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的半抗体，以及对第二表位具有结合特异性的半抗体。在一实施方案中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的半抗体或其片段，以及对第二表位具有结合特异性的半抗体或其片段。在一实施方案中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的scFv或其片段，以及对第二表位具有结合特异性的scFv或其片段。在一实施方案中，半乳凝素抑制剂是双特异性抗体分子。在一实施方案中，第一表位位于半乳凝素-1上，而第二表位位于半乳凝素-3上。
用于生成双特异性或异二聚体抗体分子的策略是本领域已知的；包括但不限于例如US5731168中描述的“knob in a hole”方法；例如WO 09/089004、WO 06/106905和WO2010/129304中所述的静电转向Fc配对；例如WO 07/110205中所述的链交换工程结构域(SEED)异二聚体形成；例如WO 08/119353、WO 2011/131746和WO 2013/060867中所述的Fab臂交换；例如US4433059所述的双抗体缀合物，例如利用具有胺反应基和巯基反应基的异双功能试剂，通过抗体交联，产生双特异性结构；根据例如US 4444878中所述的，通过两个重链之间二硫键的还原和氧化循环，由不同抗体重组半抗体(重-轻链对或Fabs)而产生的双特异性抗体决定簇；根据例如US5273743中所述的，通过巯基反应基交联的三功能抗体，例如三Fab'片段；根据例如US5534254中所述的，通过C末端尾部优选通过二硫化物或胺反应性化学交联而交联的生物合成结合蛋白，例如一对scFvs；双功能抗体，例如根据例如US5582996中所述的，通过亮氨酸拉链(例如c-fos和c-jun)二聚化的具有不同结合特异性的Fab片段，所述拉链已取代恒定结构域；双特异性和寡特异性单价和多价(oligovalent)受体，例如根据US5591828中所述，通过一种抗体的CH1区域和另一种抗体(通常具有相关轻链)的VH区域之间的多肽间隔物连接的两个抗体的VH-CH1区域(两个Fab片段)；双特异性DNA抗体缀合物，例如根据例如US5635602中所述，通过双链DNA的抗体或Fab片段的交联；双特异性融合蛋白，例如根据例如US5637481中所述，包含之间具有亲水性螺旋肽连接物和全恒定区域的两个scFvs的表达构建体；多价和多特异性结合蛋白，例如根据例如US5837242中所述，具有含Ig重链可变区的结合区的第一结构域，以及具有Ig轻链可变区的结合区的第二结构域的多肽的二聚体，通常称为双体(也公开更高级结构，产生双特异性、三特异性，或四特异性分子)；带连接的VL和VH链的微体构建体，其进一步用肽间隔物连接至抗体铰链区和CH3区，其可二聚形成双特异性/多价分子，根据例如US5837821所述；与短肽连接体(例如5或10个氨基酸)连接的或在任一方向都无连接体的VH和VL区，其可形成二聚体，以形成双特异性双体、三聚体和四聚体，根据例如US5844094中所述；一系列VH结构域(或家族成员中的VL结构域)，通过肽链与C末端的交联基团连接，进一步与VL结构域相连，以形成一系列FVs(或scFvs)，根据例如US5864019中所述；以及具有通过肽连接体连接的VH和VL结构域的单链结合多肽，其通过非共价或化学交联组合成多价结构，以利用scFV或双体型格式形成例如均二价、异二价、三价和四价结构，根据例如US5869620中所述。其他示例性多特异性和双特异性分子，及其制备方法可见于例如US5910573、US5932448、US5959083、US5989830、US6005079、US6239259、US6294353、US6333396、US6476198、US6511663、US6670453、US6743896、US6809185、US6833441、US7129330、US7183076、US7521056、US7527787、US7534866、US7612181、US2002/004587A1、US2002/076406A1、US2002/103345A1、US2003/207346A1、US2003/211078A1、US2004/219643A1、US2004/220388A1、US2004/242847A1、US2005/003403A1、US2005/004352A1、US2005/069552A1、US2005/079170A1、US2005/100543A1、US2005/136049A1、US2005/136051A1、US2005/163782A1、US2005/266425A1、US2006/083747A1、US2006/120960A1、US2006/204493A1、US2006/263367A1、US2007/004909A1、US2007/087381A1、US2007/128150A1、US2007/141049A1、US2007/154901A1、US2007/274985A1、US2008/050370A1、US2008/069820A1、US2008/152645A1、US2008/171855A1、US2008/241884A1、US2008/254512A1、US2008/260738A1、US2009/130106A1、US2009/148905A1、US2009/155275A1、US2009/162359A1、US2009/162360A1、US2009/175851A1、US2009/175867A1、US2009/232811A1、US2009/234105A1、US2009/263392A1、US2009/274649A1、EP346087A2、WO00/06605A2、WO02/072635A2、WO04/081051A1、WO06/020258A2、WO2007/044887A2、WO2007/095338A2、WO2007/137760A2、WO2008/119353A1、WO2009/021754A2、WO2009/068630A1、WO91/03493A1、WO93/23537A1、WO94/09131A1、WO94/12625A2、WO95/09917A1、WO96/37621A2、WO99/64460A1。将上述申请的内容以其全部引入文中作为参考。
在其它实施方案中，抗-半乳凝素例如抗-半乳凝素-1或抗-半乳乳凄-3抗体分子(例如单特异性、双特异性或多特异性抗体分子)共价连接例如融合至另一伙伴，例如蛋白质，例如作为融合分子例如融合蛋白。在一实施方案中，双特异性抗体分子对第一靶点(例如半乳凝素-1)具有第一结合特异性，对第二靶点(例如半乳凝素-3)具有第二结合特异性。
本发明提供了一种编码上述抗体分子、载体及其宿主细胞的分离的核酸分子。核酸分子包括但不限于RNA、基因组DNA和cDNA。
治疗物质
PD-1抑制剂
在一些实施方案中，本文描述的组合包含PD-1抑制剂。在一些实施方案中，PD-1抑制剂选自PDR001(诺华)、纳武单抗(百时美施贵宝)、帕博利珠单抗(默克公司)、Pidilizumab(CureTech)、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(特萨罗)、PF-06801591(辉瑞)、BGB-A317(贝金)、BGB-108(贝金)、INCSHR1210(因塞特)或AMP-224(Amplimmune)。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是PDR001。PDR001也被称为Spartalizumab。
示例性PD-1抑制剂
在一实施方案中，PD-1抑制剂是抗-PD-1抗体分子。在一实施方案中，PD-1抑制剂是根据2015年7月30日公开的US 2015/0210769(标题为“PD-1抗体分子及其用途”)中所述的抗-PD-1抗体分子，将其以全部引入作为参考。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体分子为Spartalizumab(PDR001)。
在一实施方案中，抗PD-1抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个互补决定区(CDRs)(或全部CDRs)，所述重链和轻链可变区包括表1所示的氨基酸序列(例如来自表1所示的BAP049-Clone-E或BAP049-Clone-B的重链和轻链可变区序列)或由表1所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施方案中，CDRs是根据Kabat定义(例如根据表1所示)。在一些实施方案中，CDRs是根据Chothia定义(例如根据表1所示)。在一些实施方案中，CDR根据Kabat和Chothia的组合CDR定义(例如根据表1所示)。在一实施方案中，VH CDR1的Kabat和Chothia CDR的组合包含氨基酸序列GYTFTTYWMH(SEQ ID NO：541)。在一实施方案中，相对于表1所示的氨基酸序列或由表1所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，一个或多个CDRs(或全部CDRs)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸置换(例如保守氨基酸置换)或缺失。
在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子包含重链可变区(VH)，其含有SEQ ID NO:501的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:502的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:503的VHCDR3氨基酸序列；以及轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:510的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:511的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:512的VLCDR3氨基酸序列，各自公开于表1中。
在一实施方案中，抗体分子包含VH，其包含SEQ ID NO:524核苷酸序列编码的VHCDR1、SEQ ID NO:525核苷酸序列编码的VHCDR2和SEQ ID NO:526核苷酸序列编码的VHCDR3；以及VL，其包含SEQ ID NO:529核苷酸序列编码的VLCDR1，SEQ ID NO:530核苷酸序列编码的VLCDR2和SEQ ID NO:531核苷酸序列编码的VLCDR3，各自公开于表1中。
在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子包括VH，其含有SEQ ID NO:506的氨基酸序列或与SEQ ID NO:506具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子包含VL，其含有SEQ ID NO:520的氨基酸序列或与SEQ ID NO:520具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子包含VL，其含有SEQ ID NO:516的氨基酸序列或与SEQ ID NO:516具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子包含含有SEQ ID NO:506氨基酸序列的VH，以及含有SEQ ID NO:520氨基酸序列的VL。在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子包含含有SEQ ID NO:506氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:516氨基酸序列的VL。
在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:507核苷酸序列或与SEQ ID NO:507具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:521或517核苷酸序列或与SEQ ID NO:521或517具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一实施方案中，抗体分子包括SEQ ID NO:507核苷酸序列编码的VH和SEQ ID NO:521或517核苷酸序列编码的VL。
在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子包含重链，其含有SEQ ID NO:508氨基酸序列或与SEQ ID NO:508具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子包含轻链，其包含SEQ ID NO:522氨基酸序列或与SEQ ID NO:522具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子包含轻链，其包含SEQ ID NO:518氨基酸序列或与SEQ ID NO:518具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子包含含有SEQ ID NO:508氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:522氨基酸序列的轻链。在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子包含含有SEQ ID NO:508氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:518氨基酸序列的轻链。
在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:509核苷酸序列或与SEQ ID NO:509具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:523或519核苷酸序列或与SEQ ID NO:523或519具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一实施方案中，抗体分子包含SEQ ID NO:509核苷酸序列编码的重链和SEQ ID NO:523或519核苷酸序列编码的轻链。
本文所述的抗体分子可以由载体、宿主细胞和US 2015/0210769中描述的方法制备，将其以全部引入作为参考。
表1.示例性抗-PD-1抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0002583343830000651
Figure BDA0002583343830000661
Figure BDA0002583343830000671
Figure BDA0002583343830000681
Figure BDA0002583343830000691
Figure BDA0002583343830000701
Figure BDA0002583343830000711
在一些实施方案中，将PD-1抑制剂以大约200mg至大约500mg(例如大约300mg至大约400mg)的剂量施用。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每3周一次施用。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂每4周一次施用。在其它实施方案中，将PD-1抑制剂以大约200mg至大约400mg(例如大约300mg)的剂量每3周一次施用。在另一实施方案中，将PD-1抑制剂以大约300mg至大约500mg(例如大约400mg)的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂例如PDR001和TGF-β抑制剂例如NIS793。在一些实施方案中，将组合以治疗有效量施用至个体，以治疗例如胰腺癌。
在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂例如PDR001和TLR7激动剂例如LHC165。在一些实施方案中，将组合以治疗有效量施用至个体，以治疗例如胰腺癌。在一些实施方案中，TLR7激动剂例如LHC165通过瘤内注射施用。
在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂例如PDR001和腺苷受体拮抗剂例如PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，将组合以治疗有效量施用至个体，以治疗例如胰腺癌。
在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂例如PDR001和Porcupine抑制剂例如WNT974。在一些实施方案中，将组合以治疗有效量施用至个体，以治疗例如胰腺癌。
在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂例如PDR001和A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，将组合以治疗有效量施用至个体，以治疗例如CRC或胃癌。不希望受到理论约束，认为包含PD-1抑制剂例如PDR001和A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)的组合可导致抗-PD-1抑制剂的疗效增加。在一些实施方案中，PD-1抑制剂例如PDR001和A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)的组合导致CRC肿瘤的消退。
在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂例如PDR001和PD-L1抑制剂例如FAZ053。在一些实施方案中，将组合以治疗有效量施用至个体，以治疗例如乳腺癌，例如三阴性乳腺癌。
其他示例性PD-1抑制剂
在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子是纳武单抗(Nivolumab)(百时美贵宝(Bristol-Myers Squibb))，也称为MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或
Figure BDA0002583343830000721
纳武单抗(克隆5C4)和其他抗-PD-1抗体公开于US 8008449和WO 2006/121168中，以其全部引入作为参考。在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子包括纳武单抗的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列，例如根据表2所示。
在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子是帕博利珠单抗(Pembrolizumab)(默克公司)，也称为Lambrolizumab、MK-3475、MK03475、SCH-900475或
Figure BDA0002583343830000722
帕博利珠单抗和其他抗PD-1抗体公开于Hamid,O.等人(2013)New England Journal of Medicine 369(2)：134–44，US 8,354,509和WO 2009/114335中，以其全部引入作为参考。在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子包括帕博利珠单抗的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列，例如根据表2所示。
在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子是Pidilizumab(CureTech)，也称为CT-011。Pidilizumab或其他抗-PD-1抗体公开于Rosenblatt,J.等人(2011)J Immunotherapy 34(5)：409-18，US7,695,715、US 7,332,582和US 8,686,119中，以其全部引入作为参考。在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子包含Pidilizumab的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列，例如根据表2所示。
在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子是MEDI0680(Medimmune)，也称作AMP-514。MEDI0680和其他抗-PD-1抗体公开于US 9,205,148和WO 2012/145493中，以其全部引入作为参考。在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子包含MEDI0680的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列。
在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子是REGN2810(Regeneron)。在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子包含REGN2810的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列。
在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子是PF-06801591(辉瑞)。在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子包含PF-06801591的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列。
在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子是BGB-A317或BGB-108(贝金(Beigene))。在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子包含BGB-A317或BGB-108的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列。
在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子是INCSHR1210(因塞特(Incyte))，也称作INCSHR01210或SHR-1210。在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子包含INCSHR1210的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列。
在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子是TSR-042(特萨罗(Tesaro))，也称ANB011。在一实施方案中，抗-PD-1抗体分子包含TSR-042的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列。
其他已知的抗-PD-1抗体包括例如WO 2015/112800、WO 2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO 2015/200119、US 8,735,553、US7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731和US 9,102,727中所述的那些，以其全部引入作为参考。
在一实施方案中，抗-PD-1抗体是竞争性结合和/或结合至与本文所述抗-PD-1抗体之一相同的PD-1上的表位的抗体。
在一实施方案中，PD-1抑制剂是抑制PD-1信号通路的肽，例如根据US 8,907,053中所述，以其全部引入作为参考。在一实施方案中，PD-1抑制剂是免疫粘附素(例如包含与恒定区域(例如免疫球蛋白序列的Fc区域)融合的PD-L1或PD-L2的胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一实施方案中，PD-1抑制剂是AMP-224(B7-DCIg(Amplimmune)，例如在WO2010/027827和WO 2011/066342中公开的，以其全部引入作为参考)。
表2.其他示例性抗-PD-1抗体分子的氨基酸序列
Figure BDA0002583343830000741
Figure BDA0002583343830000751
其他联合疗法
在一实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如PDR001)和凋亡抑制剂(IAP)抑制剂(例如LCL161)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和IAP抑制剂。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和LCL161。
在一些实施方案中，IAP抑制剂包含LCL161或国际申请公开号WO 2008/016893中公开的化合物，将其以其全部内容引入文中作为参考。在一些实施方案中，将IAP抑制剂(例如LCL161)以100-2000mg或200-1500mg例如大约300-900mg的剂量每天施用。在一些实施方案中，将IAP抑制剂例如LCL161以大约300-900mg的剂量每天施用。在一些实施方案中，将IAP抑制剂(例如LCL161)以100-2000mg或200-1500mg例如大约300-900mg的剂量每周一次施用。在一些实施方案中，将IAP抑制剂例如LCL161以大约300-900mg的剂量每周一次施用。在一些实施方案中，将IAP抑制剂例如LCL161以大约300mg的剂量每周一次施用。在一些实施方案中，将IAP抑制剂例如LCL161以大约900mg的剂量每周一次施用。在一些实施方案中，将组合以治疗有效量施用至个体，以治疗癌症，例如文中所述的癌症诸如结直肠癌。
在一实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如PDR001)和mTOR抑制剂例如RAD001(也称作依维莫司)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和mTOR抑制剂例如RAD001。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和RAD001。在一些实施方案中，将mTOR抑制剂例如RAD001以至少0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的剂量每周一次施用。在一些实施方案中，将mTOR抑制剂例如RAD001以10mg的剂量每周一次施用。在一些实施方案中，将mTOR抑制剂例如RAD001以5mg的剂量每周一次施用。在一些实施方案中，将mTOR抑制剂例如RAD001以至少0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的剂量每天一次施用。在一些实施方案中，将mTOR抑制剂例如RAD001以0.5mg的剂量每天一次施用。在一些实施方案中，将组合以治疗有效量施用至个体，以治疗癌症，例如文中所述的癌症诸如结直肠癌。
在一实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如PDR001)和HDAC抑制剂例如LBH589。LBH589也还称作帕比司他(panobinostat)。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和HDAC抑制剂例如LBH589。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和LBH589。在一些实施方案中，将HDAC抑制剂例如LBH589以至少10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg或80mg的剂量施用。在一些实施方案中，将HDAC抑制剂例如LBH589以20mg的剂量施用。在一些实施方案中，将HDAC抑制剂例如LBH589以10mg的剂量施用。在一些实施方案中，将HDAC抑制剂例如LBH589以10mg或20mg的剂量每隔一天施用一次，例如在诸如21天的给药周期，在给药周期的第1、3、5、8、10和12天施用。在一些实施方案中，将HDAC抑制剂例如LBH589每隔一天施用，例如每周施用三次。在一些实施方案中，将HDAC抑制剂例如LBH589施用，持续至少8个给药周期，例如第1、2、3、4、5、6、7或8个周期，其中每个给药周期由21天构成。在一些实施方案中，在给药周期的第1、3、5、8、10和12天以10mg或20mg的剂量施用HDAC抑制剂例如LBH589，持续8个给药周期。在一些实施方案中，将组合以治疗有效量施用至个体，以治疗癌症例如本文所述的癌症，诸如结直肠癌或多发性骨髓瘤。
在一实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如PDR001)和IL-17抑制剂例如CJM112。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和IL-17抑制剂例如CJM112。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和CJM112。在一些实施方案中，将组合以治疗有效量施用至个体，以治疗癌症例如本文所述的癌症，诸如结直肠癌。
LAG-3抑制剂
在一些实施方案中，文中所述的组合包含LAG-3抑制剂。在一些实施方案中，LAG-3抑制剂选自LAG525(诺华)、BMS-986016(百时美施贵宝)或TSR-033(特萨罗)。
示例性LAG-3抑制剂
在一实施方案中，LAG-3抑制剂是抗-LAG-3抗体分子。在一实施方案中，LAG-3抑制剂是根据2015年9月17日公开的US 2015/0259420(标题为“LAG-3抗体分子及其用途”)中公开的抗-LAG-3抗体分子，将其以全部内容引入作为参考。
在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个互补决定区(CDRs)(或全部CDRs)，所述重链和轻链可变区包括表5所示的氨基酸序列(例如来自表5所示的BAP050-Clone I或BAP050-Clone J的重链和轻链可变区序列)或由表5所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施方案中，CDRs根据Kabat定义(例如根据表5所示)。在一些实施方案中，CDRs是根据Chothia定义(例如根据表5所示)。在一些实施方案中，CDRs根据Kabat和Chothia的组合CDR定义(例如根据表5所示)。在一实施方案中，VH CDR1的Kabat和Chothia CDR的组合包含氨基酸序列GFTLTNYGMN(SEQ ID NO：766)。在一实施方案中，相对于表5所示的氨基酸序列或由表5所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，一个或多个CDRs(或全部CDRs)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸置换(例如保守氨基酸置换)或缺失。
在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含重链可变区(VH)，其含有SEQ ID NO:701的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:702的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:703的VHCDR3氨基酸序列；以及轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:710的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:711的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:712的VLCDR3氨基酸序列，各自公开于表5中。
在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含VH，其包含SEQ ID NO:736或737核苷酸序列编码的VHCDR1、SEQ ID NO:738或739核苷酸序列编码的VHCDR2和SEQ ID NO:740或741核苷酸序列编码的VHCDR3；以及VL，其包含SEQ ID NO:746或747核苷酸序列编码的VLCDR1、SEQ ID NO:748或749核苷酸序列编码的VLCDR2和SEQ ID NO:750或751核苷酸序列编码的VLCDR3，各自公开于表5中。在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含VH，其包含SEQ ID NO:758或737核苷酸序列编码的VHCDR1、SEQ ID NO:759或739核苷酸序列编码的VHCDR2和SEQID NO:760或741核苷酸序列编码的VHCDR3；以及VL，其包含SEQ ID NO:746或747核苷酸序列编码的VLCDR1、SEQ ID NO:748或749核苷酸序列编码的VLCDR2和SEQ ID NO:750或751核苷酸序列编码的VLCDR3，各自公开于表5中。
在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含VH，其含有SEQ ID NO:706的氨基酸序列或与SEQ ID NO:706具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含VL，其包含SEQ ID NO:718的氨基酸序列或与SEQ ID NO:718具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含VH，其含有SEQ ID NO:724的氨基酸序列或与SEQ ID NO:724具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含VL，其包含SEQ ID NO:730的氨基酸序列或与SEQ ID NO:730具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含含有SEQ IDNO:706氨基酸序列的VH，以及含有SEQ ID NO:718氨基酸序列的VL。在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含含有SEQ ID NO:724氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:730氨基酸序列的VL。
在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:707或708核苷酸序列或与SEQ IDNO:707或708具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:719或720核苷酸序列或与SEQ ID NO:719或720具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:725或726核苷酸序列或与SEQ ID NO:725或726具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:731或732核苷酸序列或与SEQ ID NO:731或732具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一实施方案中，抗体分子包括SEQ ID NO:707或708核苷酸序列编码的VH和SEQ ID NO:719或720核苷酸序列编码的VL。在一实施方案中，抗体分子包括SEQ ID NO:725或726核苷酸序列编码的VH和SEQ ID NO:731或732核苷酸序列编码的VL。
在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含重链，其含有SEQ ID NO:709氨基酸序列或与SEQ ID NO:709具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含轻链，其包含SEQ ID NO:721氨基酸序列或与SEQ ID NO:721具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含重链，其含有SEQ ID NO:727氨基酸序列或与SEQ ID NO:727具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含轻链，其包含SEQ ID NO:733氨基酸序列或与SEQ ID NO:733具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含含有SEQ IDNO:709氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:721氨基酸序列的轻链。在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含含有SEQ ID NO:727氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:733氨基酸序列的轻链。
在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:716或717核苷酸序列或与SEQ IDNO:716或717具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:722或723核苷酸序列或与SEQ ID NO:722或723具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:728或729核苷酸序列或与SEQ ID NO:728或729具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:734或735核苷酸序列或与SEQ ID NO:734或735具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一实施方案中，抗体分子包含SEQID NO:716或717核苷酸序列编码的重链和SEQ ID NO:722或723核苷酸序列编码的轻链。在一实施方案中，抗体分子包含SEQ ID NO:728或729核苷酸序列编码的重链和SEQ ID NO:734或735核苷酸序列编码的轻链。
本文所述的抗体分子可以由载体、宿主细胞和US 2015/0259420中描述的方法制备，将其以全部引入作为参考。
表5.示例性抗-LAG-3抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0002583343830000801
Figure BDA0002583343830000811
Figure BDA0002583343830000821
Figure BDA0002583343830000831
Figure BDA0002583343830000841
Figure BDA0002583343830000851
Figure BDA0002583343830000861
Figure BDA0002583343830000871
Figure BDA0002583343830000881
Figure BDA0002583343830000891
Figure BDA0002583343830000901
在一些实施方案中，将LAG-3抑制剂(例如文中所述的抗-LAG-3抗体分子)以大约300-1000mg例如大约300mg至大约500mg、大约400mg至大约800mg、或大约700mg至大约900mg的剂量施用。在一些实施方案中，将LAG-3抑制剂每周一次施用、每两周一次施用、每三周一次施用、每四周一次施用、每五周一次施用或每六周一次施用。在一些实施方案中，将LAG-3抑制剂每3周一次施用。在一些实施方案中，将LAG-3抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，将LAG-3抑制剂以大约300mg至大约500mg(例如大约400mg)的剂量每3周一次施用。还在另一实施方案中，将PD-1抑制剂以大约700mg至大约900mg(例如大约800mg)的剂量每4周一次施用。还在另一实施方案中，将LAG-3抑制剂以大约400mg至大约800mg(例如大约600mg)的剂量每4周一次施用。
在一些实施方案中，所述组合物包含LAG-3抑制剂例如文中所述的LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂例如文中所述的PD-1抑制剂。在一些实施方案中，将LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂的组合以治疗有效量施用至患实体瘤例如乳腺癌例如三阴性乳腺癌的个体。不希望受到理论约束，与PD-1抑制剂单独施用相比，认为包含LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂的组合具有增加的活性。
在一些实施方案中，所述组合物包含LAG-3抑制剂例如文中所述的LAG-3抑制剂、GITR激动剂例如文中所述的GITR激动剂和PD-1抑制剂例如文中所述的PD-1抑制剂。在一些实施方案中，将LAG-3抑制剂、GITR激动剂和PD-1抑制剂的组合以治疗有效量施用至患实体瘤例如乳腺癌诸如三阴性乳腺癌的个体。在一些实施方案中，含有LAG-3抑制剂、GITR激动剂和PD-1抑制剂的组合可致使IL-2产生增加。
其他示例性LAG-3抑制剂
在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子是BMS-986016(百时美贵宝)，也称为BMS986016。BMS-986016和其他抗-LAG-3抗体公开于WO 2015/116539和US 9,505,839中，以其全部引入作为参考。在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含BMS-986016的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列，例如根据表6所示。
在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子是TSR-033(特萨罗)。在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含TSR-033的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列。
在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子是IMP731或GSK2831781(GSK和PrimaBioMed)。IMP731和其他抗-LAG-3抗体公开于WO 2008/132601和US 9,244,059中，以其全部引入作为参考。在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含IMP731的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列，例如根据表6所示。在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含GSK2831781的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列。
在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子是IMP761(Prima BioMed)。在一实施方案中，抗-LAG-3抗体分子包含IMP761的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列。
其他已知的抗-LAG-3抗体包括例如WO 2008/132601、WO 2010/019570、WO 2014/140180、WO 2015/116539、WO 2015/200119、WO 2016/028672、US 9,244,059、US 9,505,839中所述的那些，以其全部引入作为参考。
在一实施方案中，抗-LAG-3抗体是竞争性结合和/或结合至与本文所述抗-LAG-3抗体之一相同的LAG-3上表位的抗体。
在一实施方案中，抗-LAG-3抗体是可溶性LAG-3蛋白质例如IMP321(PrimaBioMed)，例如根据WO 2009/044273中公开的，以其全部引入作为参考。
表6.其他示例性抗-LAG-3抗体分子的氨基酸序列
Figure BDA0002583343830000911
Figure BDA0002583343830000921
TIM-3抑制剂
在一些实施方案中，本文所述的组合包含TIM-3抑制剂。
不希望受理论束缚，认为在The Cancer Genome Atlas(TCGA)(TCGA)数据库中，TIM-3与肿瘤髓系特征相关，而正常外周血单核细胞(PBMCs)中最丰富的TIM-3是在髓系细胞上。TIM-3在人PBMCs的多发性髓细胞亚群中表达，所述亚群包括但不限于单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞。
肿瘤纯度估计与许多TCGA肿瘤样品中TIM-3的表达呈负相关(所述肿瘤包括例如肾上腺皮质癌(ACC)、膀胱尿路上皮癌(BLCA)、乳腺浸润癌(BRCA)、宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌(CESC)、结肠腺癌(COAD)、多形性胶质母细胞瘤(GBM)、头颈部鳞状细胞癌(HNSC)、肾嫌色细胞癌(KICH)、肾透明细胞癌(KIRC)、肾乳头状细胞癌(KIRP)、脑低级别胶质瘤(LGG)、肝细胞肝癌(LIHC)、肺腺癌(LUAD)、肺鳞状细胞癌(LUSC)、卵巢浆液性囊腺癌(OV)、前列腺癌(PRAD)、直肠腺癌(READ)、皮肤黑色素瘤(SKCM)、甲状腺癌(THCA)、子宫体子宫内膜癌(UCEC)和子宫癌肉瘤(UCS))，提示TIM-3在肿瘤样品中的表达来源于肿瘤浸润。
在一些实施方案中，将组合用于治疗肾癌(例如肾透明细胞癌(KIRC)或肾乳头状细胞癌(KIRP))。在其它实施方案中，将组合用于治疗脑肿瘤(例如脑低级胶质瘤(LGG)或多形性胶质母细胞瘤(GBM))。在一些实施方案中，将组合用于治疗间皮瘤(MESO)。在一些实施方案中，将组合用于治疗肉瘤(SARC)、肺腺癌(LUAD)、胰腺腺癌(PAAD)或肺鳞状细胞癌(LUSC)。
不希望受理论约束，认为在一些实施方案中，通过免疫标记的指征群，可鉴定用本文所述组合有效治疗的癌症，例如通过测定TCGA中每个指标高于75百分位数的患者部分。
在一些实施方案中，T细胞基因标记包含CD2、CD247、CD3D、CD3E、CD3G、CD8A、CD8B、CXCR6、GZMK、PYHIN1、SH2D1A、SIRPG或TRAT1中一个或多个(例如全部)的表达。
在一些实施方案中，T细胞基因标记包含SIGLEC1、MSR1、LILRB4、ITGAM或CD163中一个或多个(例如全部)的表达。
在一些实施方案中，TIM-3基因标记包含HAVCR2、ADGRG1、PIK3AP1、CCL3、CCL4、PRF1、CD8A、NKG7或KLRK1中一个或多个(例如全部)的表达。
不希望受理论约束，认为在一些实施方案中，在混合淋巴细胞反应(MLR)分析中，TIM-3抑制剂例如MBG453与PD-1抑制剂例如PDR001协同作用。在一些实施方案中，抑制PD-L1和TIM-3导致肿瘤减小和小鼠癌症模型的存活。在一些实施方案中，抑制PD-L1和LAG-3导致肿瘤减小和小鼠癌症模型的存活。
在一些实施方案中，该组合用于治疗TIM-3和一个或多个髓系标识(signature)基因(例如在巨噬细胞中表达的一个或多个基因)高水平表达的癌症。在一些实施方案中，具有TIM-3和髓系特征基因高水平表达的癌症选自肉瘤(SARC)、间皮瘤(MESO)、脑肿瘤(例如胶质母细胞瘤(GBM)或肾癌(例如肾乳头状细胞癌(KIRP))。在其它实施方案中，将组合用于治疗TIM-3和一个或多个T细胞特征基因(例如在树突状细胞和/或T细胞中表达的一个或多个基因)高水平表达的癌症。在一些实施方案中，具有TIM-3和T细胞特征基因高水平表达的癌症选自肾癌(例如肾透明细胞癌(KIRC))、肺癌(例如肺腺癌(LUAD))、胰腺癌(PAAD)或睾丸癌(例如睾丸生殖细胞瘤(TGCT))。
不希望受理论约束，认为在一些实施方案中，通过免疫标记指征群，可鉴定通过靶向本文所述的两个、三个或多个靶标的组合能有效治疗的癌症，例如通过测定两个或全部靶标中高于75百分位数的患者部分。
在一些实施方案中，所述组合包含TIM-3抑制剂(例如文中所述的TIM-3抑制剂)和PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)，例如用于治疗选自下述的癌症：肾癌(例如肾透明细胞癌(KIRC)或肾乳头状细胞癌(KIRP))、间皮瘤(MESO)、肺癌(例如肺腺癌(LUAD)或肺鳞状细胞癌(LUSC))、肉瘤(SARC)、睾丸癌(例如睾丸生殖细胞瘤(TGCT))、胰腺癌(例如胰腺腺癌(PAAD))、宫颈癌(例如宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌(CESC))、头颈部癌(例如头颈部鳞状细胞癌(HNSC))、膀胱癌(例如膀胱尿路上皮癌(BLCA))、胃癌(例如胃腺癌(STAD))、皮肤癌(例如皮肤黑色素瘤(SKCM))、乳腺癌(例如乳腺浸润癌(BRCA))或胆管癌(CHOL)。
在一些实施方案中，所述组合包含TIM-3抑制剂(例如本文所述的TIM-3抑制剂)和LAG-3抑制剂(例如本文所述的LAG-3抑制剂)，例如用于治疗选自下述的癌症：肾癌(例如肾乳头状细胞癌(KIRC))、间皮瘤(MESO)、肺癌(例如肺腺癌(LUAD)或肺鳞状细胞癌(LUSC)、肉瘤(SARC)、睾丸癌(例如睾丸生殖细胞瘤(TGCT))、宫颈癌(例如宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌(CESC))、卵巢癌(OV)、头颈部癌(例如头颈部鳞状细胞癌(HNSC))、胃癌(例如胃腺癌(STAD))、膀胱癌(例如膀胱尿路上皮癌(BLCA)、乳腺癌(例如乳腺浸润癌(BRCA))或皮肤癌(例如皮肤黑色素瘤(SKCM))。
在一些实施方案中，所述组合包含TIM-3抑制剂(例如本文所述的TIM-3抑制剂)、PD-1抑制剂(例如本文所述的PD-1抑制剂)和LAG-3抑制剂(例如本文所述的LAG-3抑制剂)，例如用于治疗选自下述的癌症：肾癌(例如肾乳头状细胞癌(KIRC))、肺癌(例如肺腺癌(LUAD)或肺鳞状细胞癌(LUSC))、间皮瘤(MESO)、睾丸癌(例如睾丸生殖细胞瘤(TGCT))、肉瘤(SARC)、宫颈癌(例如宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌(CESC))、头颈部癌(例如头颈部鳞状细胞癌(HNSC))、胃癌(例如胃腺癌(STAD))、卵巢癌(OV)、膀胱癌(例如膀胱尿路上皮癌(BLCA))、乳腺癌(例如乳腺浸润癌(BRCA)或皮肤癌(例如皮肤黑色素瘤(SKCM))。
在一些实施方案中，所述组合包含TIM-3抑制剂(例如本文所述的TIM-3抑制剂)、PD-1抑制剂(例如本文所述的PD-1抑制剂)和c-MET抑制剂(例如本文所述的c-MET抑制剂)，例如用于治疗选自下述的癌症：肾癌(例如肾乳头状细胞癌(KIRC))、肺癌(例如肺腺癌(LUAD)或间皮瘤(MESO)。
在一些实施方案中，TIM-3抑制剂是MBG453(诺华)或TSR-022(特萨罗)。在一些实施方案中，TIM-3抑制剂是MBG453。
示例性TIM-3抑制剂
在一实施方案中，TIM-3抑制剂是抗-TIM-3抗体分子。在一实施方案中，TIM-3抑制剂是根据2015年8月6日公开的US 2015/0218274(标题为“TIM-3抗体分子及其用途”)中公开的抗-TIM-3抗体分子，将其以全部引入作为参考。
在一实施方案中，抗-TIM-3抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个互补决定区(CDRs)(或全部CDRs)，所述重链和轻链可变区包含表7中所示的氨基酸序列(例如来自表7公开的ABTIM3-hum11或ABTIM3-hum03的重链和轻链可变区序列)或由表7所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施方案中，CDRs是根据Kabat定义(例如根据表7所示)。在一些实施方案中，CDRs是根据Chothia定义(例如根据表7所示)。在一实施方案中，相对于表7所示的氨基酸序列或由表7所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，一个或多个CDRs(或全部CDRs)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸置换(例如保守氨基酸置换)或缺失。
在一实施方案中，抗-TIM-3抗体分子包含重链可变区(VH)，其含有SEQ ID NO:801的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:802的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:803的VHCDR3氨基酸序列；以及轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:810的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:811的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:812的VLCDR3氨基酸序列，各自公开于表7中。在一实施方案中，抗-TIM-3抗体分子包含重链可变区(VH)，其包含SEQ ID NO:801的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:820的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:803的VHCDR3氨基酸序列；以及轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:810的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:811的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:812的VLCDR3氨基酸序列，各自公开于表7中。
在一实施方案中，抗-TIM-3抗体分子包含VH，其含有SEQ ID NO:806的氨基酸序列或与SEQ ID NO:806具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-TIM-3抗体分子包含VL，其包含SEQ ID NO:816的氨基酸序列或与SEQ ID NO:816具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-TIM-3抗体分子包含VH，其含有SEQ ID NO:822的氨基酸序列或与SEQ ID NO:822具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-TIM-3抗体分子包含VL，其包含SEQ ID NO:826的氨基酸序列或与SEQ ID NO:826具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-TIM-3抗体分子包含含有SEQ IDNO:806氨基酸序列的VH，以及含有SEQ ID NO:816氨基酸序列的VL。在一实施方案中，抗-TIM-3抗体分子包含含有SEQ ID NO:822氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:826氨基酸序列的VL。
在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:807核苷酸序列或与SEQ ID NO:807具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:817核苷酸序列或与SEQ ID NO:817具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ IDNO:823核苷酸序列或与SEQ ID NO:823具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:827核苷酸序列或与SEQID NO:827具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一实施方案中，抗体分子包括SEQ ID NO:807核苷酸序列编码的VH和SEQ ID NO:817核苷酸序列编码的VL。在一实施方案中，抗体分子包括SEQ ID NO:823核苷酸序列编码的VH和SEQ IDNO:827核苷酸序列编码的VL。
在一实施方案中，抗-TIM-3抗体分子包含重链，其含有SEQ ID NO:808的氨基酸序列或与SEQ ID NO:808具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-TIM-3抗体分子包含轻链，其包含SEQ ID NO:818的氨基酸序列或与SEQ IDNO:818具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-TIM-3抗体分子包含重链，其含有SEQ ID NO:824的氨基酸序列或与SEQ ID NO:824具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-TIM-3抗体分子包含轻链，其包含SEQ ID NO:828的氨基酸序列或与SEQ ID NO:828具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-TIM-3抗体分子包含含有SEQID NO:808氨基酸序列的重链，以及含有SEQ ID NO:818氨基酸序列的轻链。在一实施方案中，抗-TIM-3抗体分子包含含有SEQ ID NO:824氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:828氨基酸序列的轻链。
在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:809核苷酸序列或与SEQ ID NO:809具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:819核苷酸序列或与SEQ ID NO:819具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一实施方案中，抗体分子包含由SEQID NO:825核苷酸序列或与SEQ ID NO:825具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:829核苷酸序列或与SEQ ID NO:829具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一实施方案中，抗体分子包括SEQ ID NO:809核苷酸序列编码的重链和SEQ ID NO:819核苷酸序列编码的轻链。在一实施方案中，抗体分子包括SEQ ID NO:825核苷酸序列编码的重链和SEQ ID NO:829核苷酸序列编码的轻链。
本文所述的抗体分子可以由载体、宿主细胞和US 2015/0218274中描述的方法制备，将其以全部引入作为参考。
表7.示例性抗-TIM-3抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0002583343830000961
Figure BDA0002583343830000971
Figure BDA0002583343830000981
Figure BDA0002583343830000991
Figure BDA0002583343830001001
在一些实施方案中，将TIM-3抑制剂以大约50mg至大约100mg、大约200mg至大约250mg、大约500mg至大约1000mg、或者大约1000mg至大约1500mg的剂量施用。在实施方案中，将TIM-3抑制剂每4周一次施用。在其他实施方案中，将TIM-3抑制剂以大约50mg至大约100mg的剂量每4周一次施用。在其他实施方案中，将TIM-3抑制剂以大约200mg至大约250mg的剂量每4周一次施用。在其他实施方案中，将TIM-3抑制剂以大约500mg至大约1000mg的剂量每4周一次施用。在其他实施方案中，将TIM-3抑制剂以大约1000mg至大约1500mg的剂量每4周一次施用。
其他示例性TIM-3抑制剂
在一实施方案中，抗-TIM-3抗体分子是TSR-022(AnaptysBio/特萨罗)。在一实施方案中，抗-TIM-3抗体分子包含TSR-022的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列。在一实施方案中，抗-TIM-3抗体分子包含APE5137或APE5121的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列，例如根据表8中公开的。APE5137、APE5121和其他抗-TIM-3抗体公开于WO2016/161270中，以其全部引入作为参考。
在一实施方案中，抗-TIM-3抗体分子是抗体克隆F38-2E2。在一实施方案中，抗-TIM-3抗体分子包含F38-2E2的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列。
其他已知的抗-TIM-3抗体包括例如WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418和US 9,163,087中所述的那些，以其全部引入作为参考。
在一实施方案中，抗-TIM-3抗体是竞争性结合和/或结合至与本文所述抗-TIM-3抗体之一相同的TIM-3上表位的抗体。
表8.其他示例性抗-TIM-3抗体分子的氨基酸序列
Figure BDA0002583343830001011
GITR激动剂
在一些实施方案中，文中所述的组合包含GITR激动剂。在一些实施方案中，GITR激动剂选自GWN323(NVS)、BMS-986156、MK-4166或MK-1248(默克)、TRX518(LeapTherapeutics)、INCAGN1876(因塞特/Agenus)、AMG 228(Amgen)或INBRX-110(Inhibrx)。
示例性GITR激动剂
在一实施方案中，GITR激动剂是抗-GITR抗体分子。在一实施方案中，GITR激动剂是根据2016年4月14日公开的WO 2016/057846(标题为“组合物、及其用于增强免疫反应和癌症治疗的方法”)中公开的抗-GITR抗体分子，将其以全部引入作为参考。
在一实施方案中，抗-GITR抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个互补决定区(CDRs)(或全部CDRs)，所述重链和轻链可变区包括表9所示的氨基酸序列(例如来自表9所示的MAB7的重链和轻链可变区序列)或由表9所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施方案中，CDRs是根据Kabat定义(例如根据表9所示)。在一些实施方案中，CDRs是根据Chothia定义(例如根据表9所示)。在一实施方案中，相对于表9所示的氨基酸序列或由表9所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，一个或多个CDRs(或全部CDRs)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸置换(例如保守氨基酸置换)或缺失。
在一实施方案中，抗-GITR抗体分子包含重链可变区(VH)，其含有SEQ ID NO:909的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:911的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:913的VHCDR3氨基酸序列；以及轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:914的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:916的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:98的VLCDR3氨基酸序列，各自公开于表9中。
在一实施方案中，抗-GITR抗体分子包含VH，其含有SEQ ID NO:901的氨基酸序列或与SEQ ID NO:901具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-GITR抗体分子包含VL，其包含SEQ ID NO:902的氨基酸序列或与SEQ ID NO:902具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-GITR抗体分子包含含有SEQ ID NO:901氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:902氨基酸序列的VL。
在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:905核苷酸序列或与SEQ ID NO:905具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:906核苷酸序列或与SEQ ID NO:906具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一实施方案中，抗体分子包括SEQ ID NO:905核苷酸序列编码的VH和SEQ ID NO:906核苷酸序列编码的VL。
在一实施方案中，抗-GITR抗体分子包含重链，其含有SEQ ID NO:903的氨基酸序列或与SEQ ID NO:903具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-GITR抗体分子包含轻链，其包含SEQ ID NO:904的氨基酸序列或与SEQ IDNO:904具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的氨基酸序列。在一实施方案中，抗-GITR抗体分子包含含有SEQ ID NO:903氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:904氨基酸序列的轻链。
在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:907核苷酸序列或与SEQ ID NO:907具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一实施方案中，抗体分子包含由SEQ ID NO:908核苷酸序列或与SEQ ID NO:908具有至少85％、90％、95％或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一实施方案中，抗体分子包括SEQID NO:907核苷酸序列编码的重链和SEQ ID NO:908核苷酸序列编码的轻链。
本文所述的抗体分子可以由载体、宿主细胞和WO 2016/057846中描述的方法制备，将其以全部引入作为参考。
表9.示例性抗-GITR抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0002583343830001031
Figure BDA0002583343830001041
Figure BDA0002583343830001051
Figure BDA0002583343830001061
在一些实施方案中，将GITR激动剂以大约2mg至大约600mg(例如大约5mg至大约500mg)的剂量施用。在一些实施方案中，将GITR激动剂每周一次施用。在其他实施方案中，将GITR激动剂每三周一次施用。在其他实施方案中，将GITR激动剂每六周一次施用。
在一些实施方案中，将GITR激动剂以大约2mg至大约10mg(例如大约5mg)、大约5mg至大约20mg(例如大约10mg)、大约20mg至大约40mg(例如大约30mg)、大约50mg至大约100mg(例如大约60mg)、大约100mg至大约200mg(例如大约150mg)、大约200mg至大约400mg(例如大约300mg)或者大约400mg至大约600mg(例如大约500mg)的剂量每周一次施用。
在一些实施方案中，将GITR激动剂以大约2mg至大约10mg(例如大约5mg)、大约5mg至大约20mg(例如大约10mg)、大约20mg至大约40mg(例如大约30mg)、大约50mg至大约100mg(例如大约60mg)、大约100mg至大约200mg(例如大约150mg)、大约200mg至大约400mg(例如大约300mg)或者大约400mg至大约600mg(例如大约500mg)的剂量每3周一次施用。
在一些实施方案中，将GITR激动剂以大约2mg至大约10mg(例如大约5mg)、大约5mg至大约20mg(例如大约10mg)、大约20mg至大约40mg(例如大约30mg)、大约50mg至大约100mg(例如大约60mg)、大约100mg至大约200mg(例如大约150mg)、大约200mg至大约400mg(例如大约300mg)或者大约400mg至大约600mg(例如大约500mg)的剂量每6周一次施用。
在一些实施方案中，将3个剂量的GITR激动剂在3周时间内施用，然后暂停9周。在一些实施方案中，将4个剂量的GITR激动剂在12周时间内施用，随后暂停9周。在一些实施方案中，将4个剂量的GITR激动剂在21周或24周时间内施用，随后暂停9周。
其他示例性GITR激动剂
在一实施方案中，抗-GITR抗体分子是BMS-986156(百时美施贵宝)，也称作BMS986156或BMS986156。BMS-986156和其他抗-GITR抗体分子公开于例如US 9,228,016和WO2016/196792中，以其全部引入作为参考。在一实施方案中，抗-GITR抗体分子包含BMS-986156的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列，例如根据表10中公开的。
在一实施方案中，抗-GITR抗体分子是MK-4166或MK-1248(默克)。MK-4166、MK-1248和其他抗-GITR抗体分子公开于例如US 8,709,424、WO 2011/028683、WO 2015/026684和Mahne等人Cancer Res.2017；77(5)：1108-1118中，以其全部引入作为参考。在一实施方案中，抗-GITR抗体分子包含MK-4166或MK-1248的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列。
在一实施方案中，抗-GITR抗体分子是TRX518(Leap Therapeutics)。TRX518和其他抗-GITR抗体公开于例如US 7,812,135、US 8,388,967、US 9,028,823、WO 2006/105021和Ponte J等人(2010)Clinical Immunology；135：S96中，以其全部引入作为参考。在一实施方案中，抗-GITR抗体分子包含TRX518的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列。
在一实施方案中，抗-GITR抗体分子是INCAGN1876(因塞特/Agenus)。INCAGN1876和其他抗-GITR抗体公开于例如US 2015/0368349和WO 2015/184099中，以其全部引入作为参考。在一实施方案中，抗-GITR抗体分子包含INCAGN1876的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列。
在一实施方案中，抗-GITR抗体分子是AMG 228(Amgen)。AMG 228和其他抗-GITR抗体公开于例如US 9,464,139和WO 2015/031667中，以其全部引入作为参考。在一实施方案中，抗-GITR抗体分子包含AMG 228的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列。
在一实施方案中，抗-GITR抗体分子是INBRX-110(Inhibrx)。INBRX-110和其他抗-GITR抗体公开于例如US 2017/0022284和WO 2017/015623中，以其全部引入作为参考。在一实施方案中，GITR激动剂包含INBRX-110的一个或多个CDR序列(或所有CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或者重链或轻链序列。
在一实施方案中，GITR激动剂(例如融合蛋白)是MEDI 1873(MedImmune)，也称作MEDI1873。MEDI 1873和其他GITR激动剂公开于例如US 2017/0073386、WO 2017/025610和Ross等人Cancer Res 2016；76(14Suppl)：Abstract nr 561中，以其全部引入作为参考。在一实施方案中，GITR激动剂包含MEDI 1873的糖皮质激素诱导TNF受体配体(GITRL)的IgG-Fc结构域、功能性多聚结构域和受体结合结构域中的一个或多个。
在一实施方案中，抗GITR抗体分子是WO 2013/039954中公开的抗GITR抗体分子，以其全部引入作为参考。在一实施方案中，抗GITR抗体分子是在US 2014/0072566中公开的抗-GITR抗体分子，以其全部引入作为参考。
其他已知的GITR拮抗剂(例如抗-GITR抗体)包括例如WO 2016/054638中所述的那些，以其全部引入作为参考。
在一实施方案中，抗-GITR抗体是竞争性结合和/或结合至与本文所述抗-GITR抗体之一相同的GITR上表位的抗体。
在一实施方案中，GITR激动剂是激活GITR信号通路的肽。在一实施方案中，GITR激动剂是融合到恒定区域(例如免疫球蛋白序列的Fc区域)的免疫粘附素结合片段(例如包含GITRL的细胞外或GITR结合部分的免疫粘附素结合片段)。
表10.其他示例性抗-GITR抗体分子的氨基酸序列
Figure BDA0002583343830001081
雌激素受体拮抗剂
在一些实施方案中，本文所述的组合包含雌激素受体(ER)拮抗剂。在一些实施方案中，将雌激素受体拮抗剂与PD-1抑制剂、CDK4/6抑制剂或两者联合使用。在一些实施方案中，将组合用于治疗ER阳性(ER+)癌症或乳腺癌(例如ER+乳腺癌)。
在一些实施方案中，雌激素受体拮抗剂是选择性雌激素受体降解剂(SERD)。SERDs是雌激素受体拮抗剂，其与受体结合，并导致例如受体降解或下调(Boer K.等人，(2017)Therapeutic Advances in Medical Oncology 9(7)：465-479)。ER是一种激素激活的转录因子，对于例如人类生殖系统的生长、发育和生理是重要的。ER由雌激素(17β-雌二醇)激活。ER的表达和信号转导与癌症(例如乳腺癌)例如ER阳性(ER+)乳腺癌有关。在一些实施方案中，SERD选自LSZ102、氟维司群、brilanestrant或艾拉司群(elacestrant)。
示例性雌激素受体拮抗剂
在一些实施方案中，SERD包含国际申请公开号WO 2014/130310中公开的化合物，将其以全部引入文中作为参考。
在一些实施方案中，SERD包含式I化合物：
Figure BDA0002583343830001082
其中：
n选自0、1和2；
m选自0、1和2；
X选自O和NR6；其中R6是C1-4烷基；
Y1选自N和CR7；其中R7选自氢和C1-4烷基；
R1是氢；
R2选自氢和卤素；
R3选自—CH2CH2R8b和—CR8a═CR8aR8b；其中R8a各自独立选自氢、氟和C1-4烷基；并且R8b选自—C(O)OR9a、—C(O)NR9aR9b、—C(O)NHOR9a、—C(O)X2R9a，以及选自下述基团的5-6元杂芳基：
Figure BDA0002583343830001091
其中虚线表示与R3的—CH2CH2或—CR8a═CR8a的连接点；
其中X2是C1-4亚烷基；R9a和R9b独立选自氢、C1-4烷基、羟基-取代的-C1-4烷基和卤素-取代的-C1-4烷基；其中所述R8b的杂芳基是未取代的或被C1-4烷基和C3-8环烷基取代的；
R4选自氢、C1-4烷基、卤素和C1-3烷氧基；
R5选自C6-10芳基和5-6元杂芳基，其选自：
Figure BDA0002583343830001101
其中虚线表示与苯并噻吩核的连接点；其中所述R5的C6-10芳基或杂芳基是被1～3个R5a基团取代的，所述R5a基团独立选自羟基、氨基、C1-4烷基、卤素、硝基、氰基、卤素-取代的-C1-4烷基、氰基-取代的-C1-4烷基、羟基-取代的-C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、—SF5、—NR11aR11b、—C(O)R11a和含有选自O、NH和S(O)0-2的一个其他杂原子或基团的4-7元饱和环；其中R11a和R11b独立选自氢和C1-4烷基；或者R11a和R11b与它们都连接的氮原子一起形成4-7元饱和环，该饱和环含有一个选自O、NH和S(O)0-2的其他杂原子或基团；其中所述R5a的4-7元环可以是未取代的或被C1-4烷基取代的；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，SERD包括LSZ102。LSZ102具有化学名称：(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸。
其他示例性雌激素受体拮抗剂
在一些实施方案中，SERD包括氟维司群(CAS登记号：129453-61-8)或国际申请公开号WO 2001/051056公开的化合物，将其以全部引入文中作为参考。
氟维司群还称作ICI 182780、ZM 182780、
Figure BDA0002583343830001102
或(7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇。氟维司群是一种高亲和力雌激素受体拮抗剂，IC50为0.29nM。在一些实施方案中，将氟维司群以大约250mg至大约500mg的剂量施用。在一些实施方案中，每隔14天，将氟维司群以大约500mg的剂量，通过肌肉注射施用，持续三次施用，例如第1、15和29天将大约500mg的剂量施用。在其它实施方案中，将氟维司群以大约500mg的剂量每月一次施用，例如每28-31天一次施用。
在一些实施方案中，SERD包括艾拉司群(CAS登记号：722533-56-4)或美国专利号7,612,114中公开的化合物，将其以全部引入文中作为参考。
艾拉司群还称作RAD1901、ER-306323或(6R)-6-{2-[乙基({4-[2-(乙基氨基)乙基]苯基}甲基)氨基]-4-甲氧基苯基}-5,6,7,8-四氢萘-2-醇。艾拉司群是一种口服、生物可用的非甾体复合选择性雌激素受体调节剂(SERM)和SERD。艾拉司群还公开于例如GarnerF等人，(2015)Anticancer Drugs 26(9)：948-56。
在一些实施方案中，SERD是brilanestrant(CAS登记号：1365888-06-7)或国际申请公开号WO 2015/136017中公开的化合物，将其以全部引入文中作为参考。
brilanestrant也称作GDC-0810、ARN810、RG-6046、RO-7056118或(2E)-3-{4-[(1E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基]苯基}丙-2-烯酸。brilanestrant是下一代口服、生物可用的选择性SERD，IC50为0.7nM。brilanestrant还公开于例如Lai A.等人(2015)Journal of Medicinal Chemistry 58(12)：4888–4904中。
在一些实施方案中，例如根据McDonell等人(2015)Journal of MedicinalChemistry 58(12)4883-4887中公开的，SERD选自RU 58668、GW7604、AZD9496、巴多昔芬、哌喷昔芬(pipendoxifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、OP-1074或阿考比芬(acolbifene)。
其他示例性雌激素受体拮抗剂公开于例如WO 2011/156518、WO 2011/159769、WO2012/037410、WO 2012/037411和US 2012/0071535中，将其以全部引入文中作为参考。
CDK4/6抑制剂
在一些实施方案中，本文所述的组合包含细胞周期蛋白依赖性激酶4或6(CDK4/6)的抑制剂。在一些实施方案中，将CDK4/6抑制剂与PD-1抑制剂、雌激素受体(ER)拮抗剂或两者联合使用。在一些实施方案中，将组合用于治疗ER阳性(ER+)癌症或乳腺癌(例如ER+乳腺癌)。在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂选自瑞博西尼、玻玛西林(Eli Lilly)或帕博西尼。
示例性CDK4/6抑制剂
在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂包含瑞博西尼(CAS登记号：1211441-98-3)或美国专利号8,415,355和8,685,980中公开的化合物，将其以全部引入文中作为参考。
在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂包含国际申请公开号WO 2010/020675或美国专利号8,415,355和8,685,980中公开的化合物，将其以全部引入作为参考。
在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂包括式I化合物：
Figure BDA0002583343830001121
或其药学上可接受的盐，其中
X是CR9；
R1是CONR5R6，并且R5和R6是C1-8烷基；
R2是C3-14环烷基；
L是键、C1-8亚烷基、C(O)或C(O)NH，并且其中L可以是取代的或未取代的；
Y是H、R11、NR12R13、OH或者Y是下述基团的一部分：
Figure BDA0002583343830001122
其中Y是CR9或N；
其中0-3R8可以存在，并且R8是C1-8烷基、氧代、卤素或者两个或更多个R8可形成桥接烷基基团；
W是CR9或N；
R3是H、C1-8烷基、C1-8烷基R14、C3-14环烷基、C(O)C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷基OH、C(O)NR14R15、C1-8氰基烷基、C(O)R14、C0-8烷基C(O)C0-8烷基NR14R15、C0-8烷基C(O)OR14、NR14R15、SO2C1-8烷基、C1-8烷基C3-14环烷基、C(O)C1-8烷基C3-14环烷基、C1-8烷氧基或OH，当R3不是H时，其可以是取代的或未取代的。
R9是H或卤素；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-14环烷基、3-14元环杂烷基基团、C6-14芳基基团、5-14元杂芳基基团、烷氧基、C(O)H、C(NH)OH、C(NH)OCH3、C(O)C1-3烷基、C1-8烷基NH2和C1-6烷基OH，并且其中当不是H时，R11、R12和R13、R14和R15可以是取代的或未取代的；
m和n独立地是0-2；和
其中L、R3、R11、R12和R13、R14和R15可以被下述一个或多个基团取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基基团、C6-14芳基基团、3-14元环杂烷基基团、OH、(O)、CN、烷氧基、卤素或NH2。
在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂包括选自下述化合物的化合物：
7-环戊基-2-{5-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-(4-二甲氨基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3′]联吡啶-6′-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
2-[5-(4-氨甲酰甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
2-{5-[4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
2-[5-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[4-(2-羟乙基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡嗪-5′-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-(3-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(3-羟丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-((S)-2,3-二羟丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-(5-{4-[2-(2-羟乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-1-甲基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{6-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(2,3-二羟丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-((R)-2,3-二羟丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2′]联吡嗪-5′-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-(4-二甲氨基哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-(1′,2′,3′,4′,5′,6′-六氢-[3,4′]联吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-((S)-3-甲基哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-((S)-2-羟丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-((R)-2-羟丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基-1-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(4-甲基-戊基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-(3,8-二氮杂-二环[3.2.4]辛-3-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-(1′-异丙基-1′,2′,3′,4′,5′,6′-六氢-[3,4′]联吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[(R)-4-(2-羟乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[(S)-4-(2-羟乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(2-二甲氨基乙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(2-乙基-丁基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
2-{5-[4-(2-环己基-乙酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(3-环戊基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-[5-(4-异丁基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(2-异丙氧乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
7-环戊基-2-{5-[4-(2-甲基-丁基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；或
7-环戊基-2-[1′-(2-羟基-乙基)-1′,2′,3′,4′,5′,6′-六氢-[3,4′]联吡啶-6-基氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂包括瑞博西尼(CAS登记号：1211441-98-3)。瑞博西尼也称作LEE011、
Figure BDA0002583343830001152
或7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺。
在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂包括下式化合物7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺：
Figure BDA0002583343830001151
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，将CDK4/6抑制剂(例如瑞博西尼)以大约200～600mg的剂量(例如每日)每日一次施用。在一实施方案中，将CDK4/6抑制剂(例如瑞博西尼)以大约200mg、大约300mg、大约400mg、大约500mg或大约600mg、大约200mg至大约300mg、大约300mg至大约400mg、大约400mg至大约500mg或大约500mg至的约600mg的剂量每天一次施用。在其他实施方案中，将CDK4/6抑制剂(例如瑞博西尼)以600mg/天的剂量每天一次施用CDK4/6抑制剂，持续例如三周，例如21天。在一些实施方案中，所述治疗后一周不治疗。在一些实施方案中，将CDK4/6抑制剂(例如瑞博西尼)以3周给药和1周停药的重复给药周期施用，例如将化合物每天施用，持续3周例如21天，然后1周(例如7天)不施用，之后重复该周期，例如将化合物每天施用，持续3周，然后1周不施用。在一些实施方案中，将CDK4/6抑制剂(例如瑞博西尼)口服施用。
其他示例性CDK4/6抑制剂
在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂包含玻玛西林(CAS登记号：1231929-97-7)。玻玛西林也称作LY835219或N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺。玻玛西林是一种对CDK4和CDK6有选择性的CDK抑制剂，并公开例如Torres-Guzman R等人(2017)Oncotarget 10.18632/oncotarget.17778中。
在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂包括帕博西尼(CAS登记号：571190-30-2)。帕博西尼也称作PD-0332991、
Figure BDA0002583343830001161
或6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。帕博西尼抑制CDK4，IC50为11nM，并抑制CDK6，IC50为16nM，并且其公开于例如Finn等人(2009)Breast Cancer Research 11(5):R77中。
在一些实施方案中，将CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼)以每天大约125mg的剂量施用，持续例如三周。在一些实施方案中，所述治疗后一周不治疗。在一些实施方案中，将CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼)以3周给药和1周停药的重复给药周期施用，例如将化合物每天施用，持续3周，然后1周不施用，之后重复该周期，例如将化合物每天施用，持续3周，然后1周不施用。
CXCR2抑制剂
在一些实施方案中，本文所述的组合包含趋化因子(C-X-C基序)受体2(CXCR2)抑制剂。在一些实施方案中，将CXCR2抑制剂与PD-1抑制剂和CSF-1/1R结合剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种或多种(例如两种、三种或全部)组合使用。在一些实施方案中，将组合用于治疗胰腺癌或结直肠癌。在一些实施方案中，CXCR2抑制剂选自6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺、danirixin、reparixin或navarixin。
示例性CXCR2抑制剂
在一些实施方案中，CXCR2抑制剂包括美国专利号7989497、8288588、8329754、8722925、9115087；美国申请公开号US 2010/0152205、US 2011/0251205和US 2011/0251206；以及国际申请公开号WO 2008/061740、WO 2008/061741、WO 2008/062026、WO2009/106539、WO2010/063802、WO 2012/062713、WO 2013/168108、WO 2010/015613和WO2013/030803中公开的化合物。在一些实施方案中，CXCR2抑制剂包括6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺或其胆碱盐。在一些实施方案中，CXCR2抑制剂包括6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐。在一些实施方案中，CXCR2抑制剂是2-羟基-N,N,N-三甲基乙烷-1-铵3-氯-6-({3,4-二氧代-2-[(戊-3-基)氨基]环丁-1-烯-1-基}氨基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨磺酰基)酚盐(即6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐)，并具有下述化学结构：
Figure BDA0002583343830001171
无水盐形式的分子量：535.05
在一些实施方案中，将CXCR2抑制剂以大约50-1000mg(例如大约50-400mg、50-300mg、50-200mg、50-100mg、150-900mg、150-600mg、200-800mg、300-600mg、400-500mg、300-500mg、200-500mg、100-500mg、100-400mg、200-300mg、100-200mg、250-350mg或者大约75mg、150mg、300mg、450mg或600mg)的剂量施用。在一些实施方案中，将CXCR2抑制剂每天施用，例如每天一次或者每天两次施用。在一些实施方案中，将CXCR2抑制剂在4周的周期(例如28天周期)中施用两周(例如14天)。在一些实施方案中，将CXCR2抑制剂在4周周期(例如28天周期)的前两周(例如14天)施用。在一些实施方案中，将CXCR2抑制剂在4周周期中施用两周，例如在4周周期中用CXCR2抑制剂治疗2周，和不治疗2周。在一些实施方案中，将CXCR2抑制剂每天施用，例如每天两次，持续4周周期(例如28天周期)的前两周(例如14天)。在一些实施方案中，将CXCR2抑制剂每天施用，例如每天两次，持续4周周期(例如28天周期)中的两周(例如14天)。在一些实施方案中，将CXCR2抑制剂每天施用，例如每天两次，持续4周周期的两周，例如在4周周期中用CXCR2抑制剂治疗2周，和不治疗2周。在一些实施方案中，将CXCR2抑制剂以大约50-1000mg(例如大约50-400mg、50-300mg、50-200mg、50-100mg、150-900mg、150-600mg、200-800mg、300-600mg、400-500mg、300-500mg、200-500mg、100-500mg、100-400mg、200-300mg、100-200mg、250-350mg或者大约75mg、150mg、300mg、450mg或600mg)的总剂量每天施用，例如每天一次或每天两次施用。在一些实施方案中，将CXCR2每天一次施用。在其他实施方案中，将CXCR2抑制剂每天两次施用。在一些实施方案中，将CXCR2抑制剂每天两次施用，并且各剂量例如第一和第二剂量包含大约25-400mg(例如25-100mg、50-200mg、75-150或100-400mg)CXCR2抑制剂。在一些实施方案中，将CXCR2抑制剂每天一次施用，并且剂量包含大约50-600mg(例如50-150mg、100-400mg、200-300或300-500mg)CXCR2抑制剂。在一些实施方案中，将CXCR2抑制剂口服施用。在一些实施方案中，在4周周期(例如28天)中将CXCR2抑制剂以75mg剂量每天口服两次施用，持续两周(例如14天)。在一些实施方案中，在4周周期(例如28天)中将CXCR2抑制剂以150mg剂量每天口服两次施用，持续两周(例如14天)。
在一些实施方案中，将CXCR2抑制剂每天两次施用，例如间隔大约12小时。在一些实施方案中，将CXCR2抑制剂空腹施用，至少例如餐前0.5、1、1.5或2小时。在一些实施方案中，将CXCR2抑制剂每天在相同时间施用。在一些实施方案中，如果个体错过一剂CXCR2抑制剂，则在错过剂量的例如1、2、3或4小时内，个体将施用CXCR2抑制剂的错过剂量。
在一些实施方案中，剂量为人全血中性粒细胞形态变化提供>60％的抑制率(例如超过24小时)，例如100毫克每天一次或50毫克每天两次的剂量。在其它实施方案中，剂量提供对人全血中性粒细胞形状变化>80％的抑制(例如超过24小时)，例如150mg每天两次的剂量。在其它实施方案中，剂量提供对人全血中性粒细胞形状变化>90％的抑制(例如超过24小时)，例如500mg每天一次的剂量。全血中性粒细胞形态变化的测定方法描述于例如Bryan等人Am J Respir Crit Care Med.2002；165(12)：1602-9中。不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，CXCR2抑制剂(例如6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐)阻断CXCR2，抑制骨髓细胞或中性粒细胞迁移。在一些实施方案中，肿瘤中髓细胞浸润，如中性粒细胞和髓源性抑制细胞(MDSC)是一种预后标记物，并与不良的临床结果相关。在一些实施方案中，抑制髓细胞向肿瘤的迁移，结合PD-1阻断例如通过PDR001，能增强细胞毒性T细胞的活性。
不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，CXCR2抑制剂例如6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐对中性白细胞或MDSCs的免疫抑制作用，能增强PD-1抑制剂例如PDR001的抗肿瘤活性。
在一些实施方案中，在PD-1抑制剂例如PDR001施用的基本同时或之后立即施用CXCR2抑制剂(例如6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐)。例如，在临床访视期间，将CXCR2抑制剂在PDR001输注完成后立即施用。在另一实施方案中，将CXCR2抑制剂(例如6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐)在施用PD-1抑制剂例如PDR001之前施用。例如，在PD-1抑制剂例如PDR001施用之前，立即施用CXCR2抑制剂。例如，在施用PD-1抑制剂例如PDR001之前大约1-14天(例如7或14天)，施用CXCR2抑制剂。在本文所述的任何实施方案中，以25-300mg(例如25-100mg、50-200mg、75-150mg、50mg、75mg、100mg或150mg)的剂量，将CXCR2抑制剂(例如6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐)每天口服两次施用，持续(i)4周周期(例如28天周期)中的两周(例如14天)，即2周给药/2周停药；或者(ii)3周或21天周期中的一周(例如7天)，即1周给药/2周停药。例如，以75mg的剂量，将CXCR2抑制剂(例如6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐)每天口服两次施用，2周给药/2周停药或者1周给药/2周停药。作为另一示例，以150mg的剂量，将CXCR2抑制剂(例如6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐)每天口服两次施用，2周给药/2周停药或者1周给药/2周停药。
不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，中性粒细胞能促进肿瘤发生的方面包括新血管生成，并还能抑制有效免疫抗肿瘤反应(参见例如Raccosta L.等人，(2013)J.Exp.Med.1711-1728页)。在一些实施方案中，CXCR2抑制剂(例如6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐)与中性粒细胞和其他髓细胞表达的CXCR2受体结合，并例如抑制中性粒细胞形态变化，促进肿瘤的T细胞浸润，并增强对PD-1抑制剂的反应(Steele C.等人，(2016)Cancer Cell 29:6832-845页)。在其它实施方案中，CXCR2抑制剂(例如6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐)减少例如血液和痰中的中性粒细胞计数。
在一些实施方案中，CXCR2抑制剂(例如6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐)抑制表达人CXCR2受体的CHO细胞膜中GROα和IL-8刺激的[35S]GTPgS结合。在一些实施方案中，CXCR2抑制剂(例如6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐)引起人全血中rhGROα对中性粒细胞形态变化的剂量依赖的抑制作用。在其他实施方案中，CXCR2抑制剂(例如6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐)产生剂量依赖地抑制rhGROα诱导的中性粒细胞迁移。
其他示例性CXCR2抑制剂
在一些实施方案中，CXCR2抑制剂包括danirixin(CAS登记号：954126-98-8)。danirixin也称作GSK1325756或1-(4-氯-2-羟基-3-哌啶-3-基磺酰苯基)-3-(3-氟-2-甲基苯基)脲。danirixin公开于例如Miller等人Eur J Drug Metab Pharmacokinet(2014)39：173–181；和Miller等人BMC Pharmacology and Toxicology(2015)，16：18中。
在一些实施方案中，CXCR2抑制剂包括reparixin(CAS登记号：266359-83-5)。reparixin也称作repertaxin或(2R)-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-N-甲基磺酰基丙酰胺。reparixin是CXCR1/2非竞争性变构抑制剂。reparixin公开于例如Zarbock等人Br JPharmacol.2008；155(3)：357-64中。
在一些实施方案中，CXCR2抑制剂包括navarixin。navarixin也称作MK-7123、SCH527123、PS291822或2-羟基-N,N-二甲基-3-[[2-[[(1R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]氨基]-3,4-二氧代环丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺。navarixin公开于例如Ning等人Mol CancerTher.2012；11(6)：1353-64中。
CSF-1/1R结合剂
在一些实施方案中，本文所述的组合包含CSF-1/1R结合剂。在一些实施方案中，将CSF-1/1R结合剂与PD-1抑制剂，以及CXCR2抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、A2aR拮抗剂或IDO抑制剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种或全部)组合使用。在一些实施方案中，将组合用于治疗胰腺癌、结直肠癌、胃癌或黑色素瘤(例如难治性黑色素瘤)。
在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂选自巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)抑制剂例如M-CSF的单克隆抗体或Fab(例如MCS110)、CSF-1R酪氨酸激酶抑制剂(例如4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺或BLZ945)、受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK)(例如培西达替尼)或靶向CSF-1R的抗体(例如emactuzumab或FPA008)。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂是BLZ945。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂是MCS110。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂是培西达替尼。
示例性CSF-1结合剂
在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂包括巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)抑制剂。M-CSF有时也称为CSF-1。在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂是CSF-1的抗体(例如MCS110)。在其它实施方案中，CSF-1/1R结合剂是CSF-1R的抑制剂(例如BLZ945)。
在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂包括M-CSF的单克隆抗体或Fab(例如MCS110/H-RX1)或者国际申请公开号WO 2004/045532和WO 2005/068503，以及US9079956中公开的CSF-1结合剂，包括H-RX1或5H4(例如抗M-CSF的抗体分子或Fab片段)，将所述申请和专利以其全部引入文中作为参考。
在一些实施方案中，将CSF-1/1R结合剂例如M-CSF抑制剂、M-CSF的单克隆抗体或Fab(例如MCS110)或者PCT公开号WO 2004/045532和WO 2005/068503，以及US9079956中公开的化合物(例如抗M-CSF的抗体分子或Fab片段)以大约10mg/kg的平均剂量施用。
表19.示例性抗-M-CSF抗体分子(MCS110)的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0002583343830001211
在另一实施方案中，CSF-1/1R结合剂包括CSF-1R酪氨酸激酶抑制剂,4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺(BLZ945)或者国际申请公开号WO 2007/121484和美国专利号7,553,854、8,173,689和8,710,048中公开的化合物，将其以全部引入作为参考。
在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂包括式(I)化合物，其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、氧化物、酯或前药或药学上可接受的盐：
Figure BDA0002583343830001212
其中X是O、S或S(O)；
R1和R2独立选自氢、烷基、取代的烷基、酰基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；或者R和R一起形成选自杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基的基团；
R3选自氢、卤素、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、腈、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、氨基、取代的氨基、酰基、酰氨基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧基酯、取代的磺酰基、氨基磺酰基和氨基羰基；R6各自独立是烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基或卤素；n是0、1或2；并且当X是O时，R4是氢、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基或取代的炔基，并且R5是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、氨基羰基、卤素、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基或取代的环烷基，或者R4和R5一起形成选自杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基的基团；并且当X是S或S(O)时，R4是氢、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基或取代的炔基，并且R5是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、氨基羰基、卤素、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基或取代的环烷基。
在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂包括下式化合物：
Figure BDA0002583343830001221
在一些实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如BLZ945)以50mg～1500mg，例如75mg～1000mg、100mg～900mg、200mg～800mg、300mg～700mg、400mg～600mg、100mg～700mg、100mg～500mg、100mg～300mg、700mg～900mg、500mg～900mg、300mg～900mg、75mg～150mg、100mg～200mg、200mg～400mg、500mg～700mg，或800mg～1000mg剂量，例如以50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1000mg剂量施用。在一些实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如BLZ945)每天施用，例如根据7天施用/7天停药的方案施用。在其它实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如BLZ945)以每周两次，一周一次，每两周一次，每三周一次，或每四周一次施用。
在一些实施方案中，例如根据7天施用/7天停药的方案，将CSF-1/1R结合剂(例如BLZ945)以50mg～150mg例如大约100mg的剂量例如每天施用。在其它实施方案中，例如根据7天施用/7天停药的方案，将CSF-1/1R结合剂(例如BLZ945)以100mg～200mg例如大约150mg的剂量例如每天施用。在其它实施方案中，例如根据7天施用/7天停药的方案，将CSF-1/1R结合剂(例如BLZ945)以200mg～400mg例如大约300mg的剂量例如每天施用。在其它实施方案中，例如根据7天施用/7天停药的方案，将CSF-1/1R结合剂(例如BLZ945)以500mg～700mg例如大约600mg的剂量例如每天施用。在其它实施方案中，例如根据7天施用/7天停药的方案，将CSF-1/1R结合剂(例如BLZ945)以800mg～1000mg例如大约900mg的剂量例如每天施用。
在一些实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如BLZ945)以50mg～150mg例如大约100mg的剂量每周一次施用。在其他实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如BLZ945)以100mg～200mg例如大约150mg的剂量每周一次施用。在其他实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如BLZ945)以200mg～400mg例如大约300mg的剂量每周一次施用。在其他实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如BLZ945)以500mg～700mg例如大约600mg的剂量每周一次施用。在其他实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如BLZ945)以800mg～1000mg例如大约900mg的剂量每周一次施用。
在一些实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如BLZ945)口服施用。
在一些实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如BLZ945)与PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)组合施用。在一实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如BLZ945)以50mg～150mg(例如大约100mg)的剂量例如每天(例如根据7天施用/7天停药的方案)或每周一次例如口服施用，并将PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)例如通过静脉输注以300mg～500mg的剂量(例如400mg的剂量)例如每4周一次施用或者以200mg～400mg的剂量(例如300mg的剂量)例如每3周一次施用。在另一实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如BLZ945)以100mg～200mg(例如大约150mg)的剂量例如每天(例如根据7天施用/7天停药的方案)或每周一次例如口服施用，并将PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)例如通过静脉输注以300mg～500mg的剂量(例如400mg的剂量)例如每4周一次施用或者以200mg～400mg的剂量(例如300mg的剂量)例如每3周一次施用。在另一实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如BLZ945)以200mg～400mg(例如大约300mg)的剂量例如每天(例如根据7天施用/7天停药的方案)或每周一次例如口服施用，并将PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)例如通过静脉输注以300mg～500mg的剂量(例如400mg的剂量)例如每4周一次施用或者以200mg～400mg的剂量(例如300mg的剂量)例如每3周一次施用。在另一实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如BLZ945)以500mg～700mg(例如大约600mg)的剂量例如每天(例如根据7天施用/7天停药的方案)或每周一次例如口服施用，并将PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)例如通过静脉输注以300mg～500mg的剂量(例如400mg的剂量)例如每4周一次施用或者以200mg～400mg的剂量(例如300mg的剂量)例如每3周一次施用。在另一实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如BLZ945)以800mg～1000mg(例如大约900mg)的剂量例如每天(例如根据7天施用/7天停药的方案)或每周一次例如口服施用，并将PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)例如通过静脉输注以300mg～500mg的剂量(例如400mg的剂量)例如每4周一次施用或者以200mg～400mg的剂量(例如300mg的剂量)例如每3周一次施用。
在一些实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如MCS110)以1-20mg/kg例如大约2-4mg/kg、4-6mg/kg或6-10mg/kg，例如大约3mg/kg、5mg/kg或7.5mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如MCS110)以大约5mg/kg的剂量施用。在其他实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如MCS110)每周两次施用，每周一次施用，每两周一次施用，每三周一次施用，或每四周一次施用。在一些实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如MCS110)以1-20mg/kg的剂量例如大约2-4mg/kg、4-6mg/kg或6-10mg/kg，例如大约3mg/kg、5mg/kg或7.5mg/kg，每周两次施用，每周一次施用，每两周一次施用，每三周一次施用，或每四周一次施用。在一些实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如MCS110)以大约4-6mg/kg例如5mg/kg的剂量每四周一次施用。
在一些实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如MCS110)经静脉例如通过静脉输注施用。
在一些实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如MCS110)与PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)组合施用。在一实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如MCS110)以1-20mg/kg例如大约2-4mg/kg、4-6mg/kg或6-10mg/kg，例如大约3mg/kg、5mg/kg或7.5mg/kg(例如大约4-6mg/kg，例如5mg/kg)的剂量每四周一次施用，例如经静脉例如通过静脉输注施用，并将PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)例如通过静脉输注以300mg～500mg的剂量(例如400mg的剂量)例如每4周一次施用或者以200mg～400mg的剂量(例如300mg的剂量)例如每3周一次施用。
在一些实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如MCS110)与PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)和LAG-3抑制剂(例如抗-LAG3抗体分子)组合施用。在一实施方案中，将CSF-1/1R结合剂(例如MCS110)以1-20mg/kg例如大约2-4mg/kg、4-6mg/kg或6-10mg/kg，例如大约3mg/kg、5mg/kg或7.5mg/kg(例如大约4-6mg/kg，例如5mg/kg)的剂量每四周一次施用，例如经静脉例如通过静脉输注施用，将PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)例如通过静脉输注以300mg～500mg的剂量(例如400mg的剂量)例如每4周一次施用或者以200mg～400mg的剂量(例如300mg的剂量)例如每3周一次施用，并将LAG-3抑制剂(例如抗-LAG3抗体分子)以大约400mg～800mg的剂量(例如大约600mg)每4周一次施用。
在一些实施方案中，将包含CSF-1/1R结合剂例如本文所述的CSF-1/1R结合剂的组合以治疗有效量施用至患实体肿瘤例如乳腺癌(例如三阴性乳腺癌(TNBC))、胰腺癌、胃食管癌或CRC(例如MSS CRC)的个体。不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，CSF-1调节巨噬细胞的增殖和向肿瘤的募集。在一些实施方案中，肿瘤相关巨噬细胞可有助于免疫抑制微环境(例如Wiliams等人(2016)Breast Cancer中所述的)。在一些实施方案中，在CRC小鼠模型中，含有CSF-1/1R结合剂例如BLZ945或MCS110的组合与单独使用两种药物之一相比，具有改善的疗效。
在一些实施方案中，TNBCs具有低的T细胞：髓细胞比率，这表示不良预后因素，例如预后较差。在一些实施方案中，骨髓细胞表达较多的CSF-1R，这有助于TNBC的促致瘤环境。
在一些实施方案中，将包含CSF-1/1R结合剂例如本文所述的CSF-1/1R结合剂和PD-1抑制剂例如PDR001的组合以治疗有效量施用至患实体肿瘤例如乳腺癌(例如三阴性乳腺癌(TNBC))的个体。不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，包含CSF-1/1R结合剂例如文中所述的CSF-1-1R结合剂和PD-1抑制剂例如PDR001的组合可产生抗肿瘤活性和/或肿瘤消退。在一些实施方案中，包含CSF-1/1R结合剂例如文中所述的CSF-1-1R结合剂和PD-1抑制剂例如PDR001的组合与单独施用PD-1抑制剂相比，有提高的活性。
在一些实施方案中，胰腺癌或胃癌有高CD68表达，以及高或中CSF-1R表达。在一些实施方案中，将包含CSF-1/1R结合剂例如BLZ945或MCS110的组合以治疗有效量施用至患具有高CD68表达和高或中CSF-1R表达的胰腺癌或胃癌的个体。
其他示例性CSF-1/1R结合剂
在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂包括培西达替尼(CAS登记号1029044-16-3)。培西达替尼也称作PLX3397或5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺。培西达替尼是是KIT、CSF1R和FLT3的小分子受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂。FLT3、CSF1R和FLT3在许多癌症细胞类型中过度表达或突变，并在肿瘤细胞增殖和转移中起重要作用。PLX3397能结合并抑制干细胞因子受体(KIT)、集落刺激因子-1受体(CSF1R)和FMS-样酪氨酸激酶3(FLT3)的磷酸化，所述可导致肿瘤细胞增殖，以及与溶骨性转移病有关的巨噬细胞、破骨细胞和肥大细胞的下调。
在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂是emactuzumab。emactuzumab也称作RG7155或RO5509554。emactuzumab是靶向CSF1R的人源化IgG1 mAb。
在一些实施方案中，CSF-1/1R结合剂是FPA008。FPA008是抑制CSF1R的人源化mAb。
c-MET抑制剂
在一些实施方案中，本文所述的组合包含c-MET抑制剂。c-MET是一种在许多肿瘤细胞中过度表达或突变的受体酪氨酸激酶，并在肿瘤细胞增殖、存活、侵袭、转移和肿瘤血管生成中起着关键作用。抑制c-MET可能诱导c-MET蛋白过表达或组成上表达活化的c-MET蛋白的肿瘤细胞的细胞死亡。
在一些实施方案中，将c-MET抑制剂与PD-1抑制剂以及CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂、LAG-3抑制剂、GITR激动剂、TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或IDO抑制剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种、五种、六种或全部)联合使用。在一些实施方案中，将组合用于治疗胰腺癌、结直肠癌、胃癌或黑色素瘤(例如难治性黑色素瘤)。在一些实施方案中，c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。
示例性c-MET抑制剂
在一些实施方案中，c-MET抑制剂包括卡马替尼(INC280)或美国专利号7,767,675和US8,461,330中所述的化合物，将其以全部引入作为参考。
在一些实施方案中，c-MET抑制剂包括式I化合物：
Figure BDA0002583343830001261
或其药学上可接受的盐，其中
A是N；和
Cy1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z基团取代；
Cy2是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自任选地被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′基团取代；
L1是CH2、CH2CH2、亚环烷基、(CR4R5)pO(CR4R5)q或(CR4R5)pS(CR4R5)q，其中所述亚环烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自Cy3、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(═NRg)NRcRd、NRcC(═NRg)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
L2是(CR7R8)r、(CR7R8)s-(亚环烷基)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(亚芳基)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(亚杂环烷基)-(CR7R8)t、(CR7R8)s-(亚杂芳基)-(CR7R8)t、(CR7R8)sO(CR7R8)t、(CR7R8)sS(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sC(O)O(CR7R8)t、(CR7R8)sOC(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sOC(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sNR9(CR7R8)t、(CR7R8)sNR9C(O)NR9(CR7R8)t、(CR7R8)sS(O)(CR7R8)t、(CR7R8)sS(O)NR7(CR8R9)t、(CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t或(CR7R8)sS(O)2NR9(CR7R8)t，其中所述亚环烷基、亚芳基、亚杂环烷基或亚杂芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自Cy4、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(═NRg)NRc1Rd1、NRc1C(═NRg)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
R1是H或-W″-X″-Y″-Z″；
R2是H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORA、SRA、C(O)RB、C(O)NRCRD、C(O)ORA、OC(O)RB、OC(O)NRCRD、NRCRD、NRCC(O)RB、NRCC(O)NRCRD、NRCC(O)ORA、S(O)RB、S(O)NRCRD、S(O)2RB、NRCS(O)2RB或S(O)2NRCRD；
或者R2和-L2-Cy2连在一起，以形成下式基团：
Figure BDA0002583343830001262
其中环B是稠合的芳基或稠合的杂芳基环，各自任选地被1、2或3个-W′-X′-Y′-Z′基团取代；
R4和R5独立选自H、卤素、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、杂环烷基、环烷基、C1-6卤代烷基、CN和NO2；
或者R4和R5与它们连接的C原子一起形成3、4、5、6或7-元环烷基或杂环烷基环，各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、杂环烷基、环烷基、C1-6卤代烷基、CN和NO2；
R7和R8独立选自H、卤素、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、CN和NO2；
或者R7和R8和它们连接的C原子一起形成3、4、5、6或7-元环烷基或杂环烷基环，各自任选地被独立选自卤素、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、CN和NO2的1、2或3个取代基取代；
R9是H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
W、W′和W″独立地是不存在或独立地选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRh和NRhCONRi，其中C1-6亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基各自任选被独立选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的1、2或3个取代基取代；
X、X′和X″独立地不存在或独立选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基，其中C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基各自任选地被独立选自卤素、CN、NO2、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烷氧基烷氧基、环烷基、杂环烷基、C(O)ORj、C(O)NRhRi、氨基、C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的1、2或3个取代基取代；
Y、Y′和Y″独立地不存在或独立选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRh、CO、COO、CONRh、SO、SO2、SONRh和NRhCONRi，其中C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基各自任选地被独立选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C2-8二烷基氨基的1、2或3个取代基取代；
Z、Z′和Z″独立选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(═NRg)NRc2Rd2、NRc2C(═NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(═NRg)NRc2Rd2、NRe2C(═NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
其中两个邻近的-W-X-Y-Z基团与它们连接的原子一起任选地形成稠合的4-20元环烷基环或稠合的4-20元杂环烷基环，它们各自任选地被独立选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(═NRg)NRc3Rd3NRc3C(═NRg)NRc3Rd3S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的1、2或3个取代基取代。
其中两个邻近的-W′-X′-Y′-Z′基团与它们连接的原子一起任选地形成稠合的4-20元环烷基环或稠合的4-20元杂环烷基环，它们各自任选地被独立选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(═NRg)NRc3Rd3、NRc3C(═NRg)NRc3Rd3S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的1、2或3个取代基取代。
Cy3和Cy4独立选自芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，它们各自任选地被独立选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(═NRg)NRc4Rd4、NRc4C(═NRg)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(OR4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4的1、2、3、4或5个取代基取代。
RA是H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立选自OH、CN、氨基、卤素和C1-4烷基的1、2或3个取代基取代；
RB是H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被独立选自OH、CN、氨基、卤素和C1-4烷基的1、2或3个取代基取代；
RC和RD独立选自H、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基任选地被独立选自OH、CN、氨基、卤素和C1-4烷基的1、2或3个取代基取代；
或者RC和RD与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团或杂芳基基团，其各自任选地被独立选自OH、CN、氨基、卤素和C1-4烷基的1、2或3个取代基取代；
Ra、Ra1、Ra2、Ra3和Ra4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被独立选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的1、2或3个取代基取代；
Rb、Rb1、Rb2、Rb3和Rb4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被独立选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的1、2或3个取代基取代；
Rc和Rd独立选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被独立选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的1、2或3个取代基取代；
或者Rc和Rd与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团或杂芳基基团，它们各自任选地被独立选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的1、2或3个取代基取代；
Rc1和Rd1独立选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被独立选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的1、2或3个取代基取代；
或者Rc1和Rd1与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团或杂芳基基团，它们各自任选地被独立选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的1、2或3个取代基取代；
Rc2和Rd2独立选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、芳基杂芳基、联芳基、杂芳基环烷基、杂芳基杂环烷基、杂芳基芳基和联杂芳基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、芳基杂芳基、联芳基、杂芳基环烷基、杂芳基杂环烷基、杂芳基芳基和联杂芳基各自任选地被独立选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、烷氧基烷基和烷氧基烷氧基的1、2或3个取代基取代；
或者Rc2和Rd2与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团或杂芳基基团，它们各自任选地被独立选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、烷氧基烷基和烷氧基烷氧基的1、2或3个取代基取代；
Rc3和Rd3独立选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被独立选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的1、2或3个取代基取代；
或者Rc3和Rd3与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团或杂芳基基团，它们各自任选地被独立选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的1、2或3个取代基取代；
Rc4和Rd4独立选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选地被独立选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的1、2或3个取代基取代；
或者Rc4和Rd4与它们连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团或杂芳基基团，它们各自任选地被独立选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基的1、2或3个取代基取代；
Re、Re1、Re2和Re4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基烷基；
Rf、Rf1、Rf2和Rf4独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；
Rg是H、CN和NO2；
Rh和Ri独立选自H和C1-6烷基；
Rj是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；
p是0、1、2、3或4；
q是0、1、2、3或4；
r是0、1、2、3、4、5或6；
s是0、1、2、3或4；和
t是0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，c-MET抑制剂包括化合物选自：2-(4-氟苯基)-7-(4-甲氧苄基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；2-(4-氟苯基)-7-[1-(4-甲氧基苯基)-环丙基]-咪唑并[1,2-b]-[1,2,4]三嗪；6-(1-(2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基)环丙基)喹啉；2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-(4-溴-3-氟苯基)-7-[(4-甲氧基苯基)硫基]-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；2-氟-4-[7-(喹啉-6-基硫基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酸甲酯；2-(4-溴-3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；2-(4-氟苯基)-7-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；2-氟-N-甲基-4-[7-(喹喔啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-甲基-5-{4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯基}吡啶-2-甲酰胺；6-{1-[2-(4-嘧啶-5-基-苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]环丙基}喹啉；6-(1-{2-[4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基}环丙基)喹啉；6-[1-(2-{4-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]苯基}咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基)环丙基]喹啉；N,N-二甲基-5-{4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯基}吡啶-2-甲酰胺；6-(1-{2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基}环丙基)-喹啉；2-氟-N-(反式-4-羟基环己基)-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-环丙基-2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-甲基-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-4-(7-(1-(喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯酰胺；4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯酰胺；N-(吡啶-2-基甲基)-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-环丙基-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-环丁基-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-(1-吡啶-2-基环丙基)-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-[(1S)-1-苄基-2-羟乙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；(3R)-1-{4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇；4-(7-(1-(喹啉-6-基)环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯酰胺；N-环丙基-N-甲基-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-[1-(甲氧基甲基)环丁基]-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2-甲基丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-[4-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-N-1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺；N-嘧啶-4-基-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-[4-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-{(1R)-1-[(二甲氨基)羰基]-2-甲基丙基}-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-环丙基-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯酰胺；(3R)-1-{2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰基}吡咯烷-3-醇；2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-(反式-4-羟基环己基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；6-{2-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基甲基}喹啉；3-{2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯基}-1,3-噁唑烷-2-酮；N-(1S)-2,2-二甲基-1-[(甲基氨基)羰基]丙基-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-(1S)-1-[(二甲氨基)羰基]-2,2-二甲基丙基-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-[(1S)-1-(吖丁啶-1-基羰基)-2,2-二甲基丙基]-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-{(1S)-1-[(二甲氨基)羰基]-3-甲基丁基}-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-{(1R)-3-甲基-1-[(甲基氨基)羰基]丁基}-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-{(1R)-1-[(二甲氨基)羰基]-3-甲基丁基}-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-[(1R)-1-(吖丁啶-1-基羰基)-3-甲基丁基]-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；3-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}丙腈；4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基乙腈；2-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺；4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯；2-氟-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-(2-羟乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)环丁基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-[4-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-(环丙基甲基)-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯酰胺；N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-(吡啶-2-基甲基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-(吡啶-3-基甲基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-(吡啶-4-基甲基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-(2-吡啶-2-基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-(1-吡啶-3-基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-(1-吡啶-4-基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2,2-二甲基丙基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-[1-(羟基甲基)环戊基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-(反式-4-羟基环己基)-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-甲基-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-环丙基-2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；N-(3-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]甲基苯基)-N′-乙基脲；2-(2,3-二氯苯基)-7-(1-喹啉-6-基环丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-3-胺；2-氟-N-[(1-羟基环丙基)甲基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺；4-(氰基甲基)-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯；4-(氰基甲基)-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸乙酯；(1-乙酰基-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-4-基)乙腈，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，c-MET抑制剂包括2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯酰胺二盐酸盐或其水合物或溶剂合物。
在一些实施方案中，c-MET抑制剂包括下式化合物：
Figure BDA0002583343830001331
在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如本文所述的PD-1抑制剂)，c-MET抑制剂(例如本文所述的c-MET抑制剂)，以及MEK抑制剂(例如本文所述的MEK抑制剂)、IL-1b抑制剂(例如本文所述的IL-1b抑制剂)或A2aR拮抗剂(例如本文所述的A2aR拮抗剂)中的一种或多种。
在一些实施方案中，与单独使用两种药物之一相比，包含PD-1抑制剂(例如本文所述的PD-1抑制剂)和c-MET抑制剂(例如本文所述的c-MET抑制剂)的组合在MC38小鼠模型中产生改善的肿瘤控制。
在一些实施方案中，将c-MET抑制剂(例如卡马替尼(INC280))以大约100-2000mg、大约200-2000mg、大约200-1000mg或大约200-800mg，例如大约400mg、大约500mg或大约600mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如卡马替尼(INC280))以大约400mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如卡马替尼(INC280))以大约600mg的剂量每天两次施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如卡马替尼(INC280))以大约200mg的剂量每天两次施用，例如200mg/剂量。
在一些实施方案中，将c-MET抑制剂(例如卡马替尼(INC280)，与PD-1抑制剂(例如抗PD-1抗体分子)和LAG-3抑制剂(例如抗LAG3抗体分子)组合施用。在一实施方案中，将c-MET抑制剂(例如卡马替尼(INC280))以大约200mg的剂量(例如200mg/剂量)每天两次施用；经静脉输注将PD-1抑制剂(例如抗PD-1抗体分子)以300mg～500mg剂量(例如以400mg剂量)例如每4周一次施用，或者以200mg～400mg剂量(例如以300mg剂量)，例如每3周一次施用；以及将LAG-3抑制剂(例如抗-LAG-3抗体分子)以大约400mg～大约800mg(例如大约600mg剂量)剂量，每4周一次施用。
在一些实施方案中，组合包含PD-1抑制例如PDR001、LAG-3抑制剂例如LAG525，以及c-MET抑制剂(例如本文所述的c-MET抑制剂)。在一些实施方案中，将组合以治疗有效量施用至个体，以治疗例如TNBC。不希望受理论约束，认为含有PD-1抑制剂例如PDR001、LAG-3抑制剂例如LAG525和c-MET抑制剂(例如本文所述的c-MET抑制剂)的组合由c-MET在肿瘤发生中的作用得到支持。
在一些实施方案中，组合包含PD-1抑制例如PDR001、LAG-3抑制剂例如LAG525，以及c-MET抑制剂(例如本文所述的c-MET抑制剂)。在一些实施方案中，例如在PDR001施用之前，将LAG525施用例如输注。在一些实施方案中，在LAG525施用之后，将PDR001施用例如输注。在一些实施方案中，将PDR001和LAG525都在相同位置施用，例如输注。在一些实施方案中，将c-MET抑制剂与LAG525和PDR001在同一天施用，例如输注。在一些实施方案中，当将c-MET抑制剂与LAG525和PDR001在同一天施用时，LAG525和PDR001施用例如输注之前，将c-MET抑制剂施用。
其他示例性c-MET抑制剂
在一些实施方案中，c-MET抑制剂包括JNJ-38877605。JNJ-38877605是可口服利用的小分子c-Met抑制剂。JNJ-38877605选择性地与c-MET结合，从而抑制c-MET磷酸化，并阻断c-Met信号传导通路。
在一些实施方案中，c-Met抑制剂是AMG 208。AMG 208是选择性的小分子c-MET抑制剂。AMG 208抑制c-MET的配体依赖性和配体非依赖性激活，抑制其酪氨酸激酶活性，这可能导致c-Met过度表达的肿瘤的细胞生长抑制。
在一些实施方案中，c-Met抑制剂包括AMG 337。AMG 337是口服生物可利用的c-Met抑制剂。AMG 337选择性与c-MET结合，从而破坏c-MET信号传导通路。
在一些实施方案中，c-Met抑制剂包括LY2801653。LY2801653是口服可利用的小分子c-Met抑制剂。LY2801653选择性地与c-MET结合，从而抑制c-MET磷酸化，并阻断c-MET信号传导通路。
在一些实施方案中，c-Met抑制剂包括MSC2156119J。MSC2156119J是口服生物可利用的c-Met抑制剂。MSC2156119J选择性结合c-MET，所述抑制c-MET磷酸化，并阻断c-MET介导的信号传导通路。
在一些实施方案中，c-MET抑制剂是卡马替尼。卡马替尼也称作INCB028060。卡马替尼是口服生物可利用的c-MET抑制剂。卡马替尼选择性结合c-MET，由此抑制c-Met磷酸化，并阻断c-Met介导的信号传导通路。
在一些实施方案中，c-MET抑制剂包括克唑替尼(crizotinib)。克唑替尼也称作PF-02341066。克唑替尼是口服可用的基于氨基吡啶的受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶(ALK)和c-Met/肝细胞生长因子受体(HGFR)抑制剂。克唑替尼以ATP竞争方式结合并抑制ALK激酶和ALK融合蛋白。此外，克唑替尼抑制c-Met激酶，并阻断c-Met信号通路。总之，该物质抑制肿瘤细胞生长。
在一些实施方案中，c-MET抑制剂包括戈伐替尼(golvatinib)。戈伐替尼是一种口服可生物利用的c-MET和VEGFR-2双重激酶抑制剂，具有潜在抗肿瘤活性。戈伐替尼结合并抑制c-MET和VEGFR-2的活性，这可能抑制肿瘤细胞生长和过度表达所述受体酪氨酸激酶的肿瘤细胞的存活。
在一些实施方案中，c-MET抑制剂是tivantinib。tivantinib也称作ARQ 197。tivantinib是一种口服生物可利用的小分子c-MET抑制剂。tivantinib与c-MET蛋白结合，阻断c-MET信号传递通路，所述可诱导过度表达c-MET蛋白或组成性表达活化c-MET蛋白的肿瘤细胞的细胞死亡。
TGF-β抑制剂
在一些实施方案中，本文所述的组合包含转化生长因子β(也称为TGF-β、TGFβ、TGFb或TGF-beta，可在本文中互换使用)抑制剂。
TGF-β属于一个结构相关的细胞因子大家族，包括例如骨形态发生蛋白(BMPs)、生长分化因子、激活素和抑制素。在一些实施方案中，本文所述的TGF-β抑制剂可结合和/或抑制一种或多种TGF-β同种型(例如TGF-β1、TGF-β2或TGF-β3的一种、两种或全部)。
在正常条件下，TGF-β例如通过诱导抗增殖和凋亡反应维持体内平衡，并限制上皮细胞、内皮细胞、神经细胞和造血细胞系的生长。典型和非典型信号通路参与对TGF-β的细胞反应。激活TGF-β/Smad典型途径可介导TGF-β的抗增殖作用。非典型TGF-β途径可激活其他细胞内途径，例如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、Rho样GTPases(Tian等人，Cell Signal.2011；23(6)：951-62；Blobe等人，N Engl J Med.2000；342(18)：1350-8)，从而调节上皮细胞向间充质细胞的转化(EMT)和/或细胞运动。
TGF-β信号通路的改变与人类疾病例如癌症、心血管疾病、纤维化、生殖障碍和伤口愈合有关。不希望受到理论约束，认为在一些实施方案中，TGF-β在癌症中的作用取决于疾病背景(例如肿瘤分期和基因改变)和/或细胞背景。例如，在癌症晚期，TGF-β可以例如通过促进肿瘤生长(例如诱导EMT)、阻断抗肿瘤免疫反应、增加肿瘤相关纤维化或增强血管生成，调节癌症相关过程(Wakefield和Hill Nat Rev Cancer.2013；13(5)：328-41)。在一些实施方案中，将包含本文所述的TGF-β抑制剂的组合用于治疗晚期癌症、转移癌或晚期癌症。
临床前证据表明TGF-β在免疫调节中起重要作用(Wojtowicz-Praga Invest NewDrugs.2003；21(1)：21-32；Yang等人Trends Immunol.2010；31(6)：220-7)。TGF-β可通过以下几种机制下调宿主免疫反应，所述机制例如T辅助平衡向Th2免疫表型转移；抑制抗肿瘤Th1型应答和M1型巨噬细胞；抑制细胞毒CD8+T淋巴细胞(CTL)、NK淋巴细胞和树突状细胞功能；产生CD4+CD25+T调节细胞；或通过分泌免疫抑制细胞因子(例如IL10或VEGF)、促炎细胞因子(例如IL6、TNFα或IL1)和产生具有遗传毒性活性的活性氧(ROS)，促进具有促肿瘤活性的M2型巨噬细胞(Yang等人Trends Immunol.2010；31(6)：220-7；Tmty和UrrutiaPancreatology.2007；7(5-6)：423-35；Achyut等人Gastroenterology.2011；141(4)：1167-78)。
在一些实施方案中，将TGF-β抑制剂与PD-1抑制剂，以及LAG-3抑制剂、GITR激动剂、c-MET抑制剂、IDO抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种或全部)联合使用。在一些实施方案中，将组合用于治疗胰腺癌、结直肠癌、胃癌或黑色素瘤(例如难治性黑色素瘤)。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂选自fresolimumab或XOMA 089。
示例性TGF-β抑制剂
在一些实施方案中，TGF-β抑制剂包括XOMA 089或国际申请公开号WO 2012/167143中公开的化合物，将其以全部引入作为参考。
XOMA 089也称作XPA.42.089。XOMA 089是一种全人类单克隆抗体，其特异性结合和中和TGFβ1和2配体。
XOMA 089的重链可变区具有氨基酸序列：QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：240)(在WO 2012/167143中作为SEQ ID NO：6公开)。XOMA 089的轻链可变区具有氨基酸序列：
SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG(SEQ ID NO：241)
(在WO 2012/167143中作为SEQ ID NO：8公开)。
XOMA 089与人TGF-β同种型高度亲和力地结合。一般来说，XOMA 089与TGF-β1和TGF-β2高度亲和力地结合，而与TGF-β3结合的亲和力较小。在Biacore分析中，XOMA 089对人TGF-β的KD是14.6pm(TGF-β1)，67.3pm(TGF-β2)，948pm(TGF-β3)。考虑到与所有三种TGF-β同种型的高亲和力结合，在一些实施方案中，XOMA 089预期以本文所述的XOMA089的剂量与TGF-β1、2和3结合。XOMA 089与啮齿动物和食蟹猴TGF-β发生交叉反应，并在体内外均表现出功能活性，使啮齿动物和食蟹猴成为毒理学研究的相关物种。
不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，对PD-1免疫治疗的抵抗与存在转录标识有关，转录标识包括例如与TGF-β信号传导和TGF-β依赖过程例如伤口愈合或血管生成相关的基因(Hugo等人Cell.2016；165(1)：35-44)。在一些实施方案中，TGF-β阻断延长抑制PD-1/PD-L1轴的治疗窗口。TGF-β抑制剂可例如通过调节肿瘤微环境诸如血管生成、纤维化或影响效应T细胞募集的因素，而影响PD-1免疫治疗的临床疗效(Yang等人TrendsImmunol.2010；31(6)：220-7；Wakefield和Hill Nat Rev Cancer.2013；13(5)：328-41；Truty和Urrutia Pancreatology.2007；7(5-6):423-35)。
不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，抗肿瘤免疫周期中的许多元件同时表达PD-1和TGF-β受体，以及PD-1和TGF-β受体可能传递非冗余的细胞信号。例如，在原发性前列腺癌的小鼠模型中，使用显性-阴性的TGFBRII，或阻断T细胞中TGF-β的产生，从而延缓肿瘤的生长(Donkor等人Immunity.2011；35(1)：123-34；Diener等人Lab Invest.2009；89(2)：142-51)。对转基因小鼠前列腺癌(TRAMP)的研究表明：阻断适应性转移T细胞中的TGF-β信号通路可提高其持久性和抗肿瘤活性(Chou等人J Immunol.2012；189(8)：3936-46)。随着时间的推移，转移的T细胞的抗肿瘤活性可降低，部分归因于肿瘤浸润淋巴细胞中的PD-1上调，支持如本文所述的PD-1和TGF-β的联合抑制。使用抗PD-1或TGF-β的中和抗体也可以影响Tregs，因为它们的PD-1高表达水平和对TGF-β刺激的反应性(Riella等人Am JTransplant.2012；12(10)：2575-87)，支持PD-1和TGF-β联合抑制治疗肿瘤，例如通过增强Tregs分化和功能的调节。
不希望受理论束缚，认为肿瘤可以利用TGF-β逃避免疫监视，以促进肿瘤生长和转移恶化。例如，在一些晚期癌症中，高水平的TGF-β与肿瘤侵袭性和预后不良相关，并且TGF-β通路可促进一种或多种癌细胞运动、侵袭、EMT或干细胞表型。由癌细胞和白细胞群介导的免疫调节(例如通过多种细胞表达或分泌的分子诸如IL-10或TGF-β)可限制一些患者对作为单一疗法的检查点抑制剂的反应。在一些实施方案中，TGF-β与检查点抑制剂(例如本文所述的PD-1抑制剂)的联合抑制用于治疗对检查点抑制剂(例如抗PD-1)单一疗法无反应或反应差的癌症，例如胰腺癌或结直肠癌(例如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC))。在其他实施方案中，将TGF-β与检查点抑制剂(例如本文所述PD-1抑制剂)的联合抑制用于治疗显示高水平效应T细胞浸润的癌症，例如肺癌(例如非小细胞肺癌)、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、肝癌(例如肝细胞癌)、前列腺癌或肾癌(例如透明细胞肾癌)。在一些实施方案中，TGF-β抑制剂与PD-1抑制剂的组合产生协同效应。
在一实施方案中，将TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)以0.1mg/kg至20mg/kg，例如0.1mg/kg至15mg/kg、0.1mg/kg至12mg/kg、0.3mg/kg至6mg/kg、1mg/kg至3mg/kg、0.1mg/kg至1mg/kg、0.1mg/kg至0.5mg/kg、0.1mg/kg至0.3mg/kg，0.3mg/kg至3mg/kg，0.3mg/kg至1mg/kg，3mg/kg至6mg/kg或6mg/kg至12mg/kg的剂量，例如以大约0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、12mg/kg或15mg/kg的剂量施用，例如每周一次施用，每两周一次施用，每三周一次施用，每四周一次施用或每六周一次施用。
在一实施方案中，将TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)以0.1mg/kg至15mg/kg(例如0.3mg/kg～12mg/kg或1mg/kg～6mg，例如大约0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、12mg/kg或15mg/kg)的剂量例如每三周一次施用。例如，可将TGF-β抑制剂(例如XOMA089)以0.1mg/kg至1mg/kg(例如0.1mg/kg～1mg/kg，例如0.3mg/kg)的剂量例如每三周一次施用。在一实施方案中，将TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)经静脉施用。
在一些实施方案中，将TGF-β抑制剂与PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)组合施用。
在一实施方案中，将TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)以0.1mg/kg至15mg/kg(例如0.3mg/kg～12mg/kg或1mg/kg～6mg，例如大约0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、12mg/kg或15mg/kg)的剂量例如经静脉例如每三周一次施用，并将PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)以50mg至500mg(例如100mg～400mg，例如以大约100mg、200mg、300mg或400mg)的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用或每四周一次施用。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)以100mg至300mg的剂量(例如大约100mg、200mg、300mg的剂量)例如经静脉输注例如每三周一次施用。
在一些实施方案中，将TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)以0.1mg/kg至0.3mg/kg的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用，并将PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)以大约100mg的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用。在一些实施方案中，将TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)以大约0.3mg/kg的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用，并将PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)以大约100mg或300mg的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用。在一些实施方案中，将TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)以大约1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、12mg/kg或15mg/kg的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用，并将PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)以大约300mg的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用。
在一些实施方案中，将TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)以0.1mg～0.2mg(例如大约0.1mg/kg)的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用，并将PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)以50mg～200mg(例如大约100mg)的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用。
在一些实施方案中，将TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)以0.2mg～0.5mg(例如大约0.3mg/kg)的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用，并将PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)以50mg～200mg(例如大约100mg)的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用。
在一些实施方案中，将TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)以0.2mg～0.5mg(例如大约0.3mg/kg)的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用，并将PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)以200mg～400mg(例如大约300mg)的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用。
在一些实施方案中，将TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)以0.5mg～2mg(例如大约1mg/kg)的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用，并将PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)以200mg～400mg(例如大约300mg)的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用。
在一些实施方案中，将TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)以2mg～5mg(例如大约3mg/kg)的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用，并将PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)以200mg～400mg(例如大约300mg)的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用。
在一些实施方案中，将TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)以5mg～10mg(例如大约6mg/kg)的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用，并将PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)以200mg～400mg(例如大约300mg)的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用。
在一些实施方案中，将TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)以10mg～15mg(例如大约12mg/kg)的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用，并将PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)以200mg～400mg(例如大约300mg)的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用。
在一些实施方案中，将TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)以10mg～20mg(例如大约15mg/kg)的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用，并将PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)以200mg～400mg(例如大约300mg)的剂量例如经静脉输注例如每三周一次施用。
在一些实施方案中，将TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)在PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)施用之前施用。在其他实施方案中，将TGF-β抑制剂(例如XOMA 089)在PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)施用之后施用。在一些实施方案中，将TGF-β抑制剂(例如XOMA089)和PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)分开施用，该两次施用之间具有至少30-分钟(例如至少1、1.5或2小时)的中断。
在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如文中所述的PD-1抑制剂)、TGF-β抑制剂(例如文中所述的TGF-β抑制剂)，以及MEK抑制剂(例如文中所述的MEK抑制剂)、IL-1β抑制剂(例如文中所述的IL-1b抑制剂)或A2aR拮抗剂(例如文中所述的A2aR拮抗剂)中的一种或多种。不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，TGFβ在CRC和胰腺癌中通过Treg亚群促进免疫抑制。在一些实施方案中，将包含PD-1抑制剂，TGF-β抑制剂，以及MEK抑制剂、IL-1b抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种或多种的组合，以治疗有效量施用至患CRC或胰腺癌的个体。
在一些实施方案中，与单一药物单独施用相比，含有PD-1抑制剂(例如本文所述的PD-1抑制剂)和TGF-β抑制剂(例如本文所述的TGF-β抑制剂)的组合在控制小鼠MC38 CRC模型中的肿瘤生长方面显示出改善的疗效。不希望受到理论束缚，认为在一些实施方案中，TGF-β抑制剂与PD-1抑制剂组合，改善例如增强PD-1抑制剂的疗效。在一些实施方案中，将含有PD-1抑制剂(例如本文所述的PD-1抑制剂)和TGF-β抑制剂(例如本文所述的TGF-β抑制剂)的组合施用至患例如CRC的个体，可产生PD-1抑制剂疗效的改善例如提高。
其他示例性TGF-β抑制剂
在一些实施方案中，TGF-β抑制剂包括fresolimumab(CAS登记号：948564-73-6)。fresolimumab也称作GC1008。fresolimumab是一种结合并抑制TGF-β亚型1、2和3的人单克隆抗体。
fresolimumab的重链具有氨基酸序列：
Figure BDA0002583343830001401
fresolimumab的轻链具有氨基酸序列：
Figure BDA0002583343830001402
fresolimumab公开于例如国际申请公开号WO 2006/086469和美国专利号8,383,780和8,591,901中，将其以全部引入作为参考。
A2aR拮抗剂
在一些实施方案中，本文所述的组合包含腺苷A2a受体(A2aR)拮抗剂(例如A2aR通路抑制剂，例如腺苷抑制剂，例如A2aR或CD-73抑制剂)。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂与PD-1抑制剂，以及CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂、LAG-3抑制剂、GITR激动剂、c-MET抑制剂或IDO抑制剂中的一种或多种(例如两种、三种、四种、五种或全部)联合使用。在一些实施方案中，将组合用于治疗胰腺癌、结直肠癌、胃癌或黑色素瘤(例如难治性黑色素瘤)。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)(Palobiofarma/诺华)、CPI444/V81444(Corvus/Genentech),AZD4635/HTL-1071(AstraZeneca/Heptares)、维帕丁奈(Redox/Juno)、GBV-2034(Globavir)、AB928(Arcus Biosciences)、茶碱、伊曲茶碱(Kyowa HakkoKogyo)、Tozadenant/SYN-115(Acorda)、KW-6356(Kyowa Hakko Kogyo)、ST-4206(LeadiantBiosciences)或普瑞丁奈/SCH 420814(默克/Schering)。不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，A2aR抑制引起IL-1b上调。
示例性A2aR拮抗剂
在一些实施方案中，A2aR拮抗剂包含PBF509(NIR178)或者美国专利号8,796,284或国际申请公开号WO 2017/025918中公开的化合物，将其一全部引入文中作为参考。PBF509(NIR178)也称作NIR178。
在一些实施方案中，A2aR拮抗剂包括式(I)化合物：
Figure BDA0002583343830001411
其中
R1表示五元杂芳基环，其选自任选被1个或2个卤素原子或者被1个或2个甲基基团取代的吡唑、噻唑和三唑环；
R2表示氢原子；
R3表示溴或氯原子；
R4独立地表示：
a)五元杂芳基基团，其任选地被1个或多个卤素原子取代或者被1个或多个选自烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、单-或二烷基氨基的基团取代；
b)基团—N(R5)(R6)，其中R5和R6独立地表示：
氢原子；
直链或支链的烷基或环烷基基团(3-6个碳原子)，其任选地被1个或多个卤素原子取代或者被1个或多个选自环烷基(3-8个碳原子)、羟基、烷氧基、氨基、单-和二烷基氨基(1-8个碳原子)的基团取代；
或者R5和R6与它们连接的氮原子一起形成4-6元的饱和杂环基，其中可插入另一杂原子，所述杂环基任选地被1个或多个卤素原子取代或者被1个或多个烷基基团(1-8个碳原子)、羟基、低级烷氧基、氨基、单-和二烷基氨基取代，或者
c)基团—OR7或—SR7，其中R7独立地表示：
直链或支链的烷基(1-8个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)基团，其任选地被1个或多个卤素原子取代或者被1个或多个选自烷基基团(1-8个碳原子)、烷氧基(1-8个碳原子)、氨基、单-和二烷基氨基(1-8个碳原子)的基团取代；或
任选地被1个或多个卤素原子取代的苯环。
在一些实施方案中，A2aR拮抗剂包括5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺。
在一些实施方案中，A2aR拮抗剂(例如5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺)以大约2mg至大约2000mg、大约2mg至大约500mg、大约50mg至大约300mg，例如大约50mg至大约100mg(例如大约80mg)、大约150mg至大约200mg(例如大约160mg)或大约200mg至大约250mg(例如大约240mg)的日剂量施用。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂(例如5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺)以大约1mg～30mg/kg，例如大约1～25mg/kg、大约1～20mg/kg或大约1～6mg/kg的剂量每天一次或每天两次口服施用。在一实施方案中，将A2aR拮抗剂(例如5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺)以大约80mg、160mg、320mg或640mg的剂量每天两次施用至大约50-70kg的个体。在一实施方案中，将A2aR拮抗剂(例如5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺)以大约80mg/剂的剂量每天两次施用，例如每天大约160mg的总剂量。在一些实施方案中，将A2aR拮抗剂(例如5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺)口服施用。
在一些实施方案中，文中所述的组合包含PD-1抑制剂例如PDR001、LAG-3抑制剂例如LAG525和A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)。在一些实施方案中，将所述组合以治疗有效量施用至个体，以治疗例如TNBC。不希望受到理论约束，认为包含PD-1抑制剂例如PDR001、LAG-3抑制剂例如LAG525和A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)的组合可以导致肿瘤微环境的调节，产生例如抗肿瘤反应。
在一些实施方案中，根据文中所述给药方案，将文中所述包含PD-1抑制剂例如PDR001、LAG-3抑制剂例如LAG525和A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)的组合施用。在一些实施方案中，将A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)在周期(例如28-天周期)的第1天施用。在一些实施方案中，在28-天周期的第1天，将A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)以大约60-100mg/剂例如大约80mg/剂的剂量每天两次例如口服施用，例如大约120-200mg/天诸如160mg/天的总剂量。在一些实施方案中，将A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)以大约60-100mg/剂例如大约80mg/剂的剂量每天两次例如口服施用；将PD-1抑制剂(例如抗PD-1抗体分子)例如经静脉输注以300mg～500mg剂量(例如以400mg剂量)例如每4周一次施用，或者以200mg～400mg剂量(例如以300mg剂量)，例如每3周一次施用；以及将LAG-3抑制剂(例如抗-LAG-3抗体分子)以大约400mg～大约800mg(例如大约600mg剂量)剂量，每4周一次施用。
在一些实施方案中，文中所述的组合包含A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)和GITR激动剂例如文中所述的GITR激动剂诸如GWN323。在一些实施方案中，文中所述的组合包含PBF509(NIR178)和GWN323。在一些实施方案中，将组合以治疗有效量施用至个体，以治疗例如乳腺癌诸如三阴性乳腺癌。
在一些实施方案中，文中所述的组合包含A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)和TIM-3抑制剂例如MBG453。在一些实施方案中，所述组合包含PBF509(NIR178)和MBG453。在一些实施方案中，将组合以治疗有效量施用至个体，以治疗例如乳腺癌诸如三阴性乳腺癌。
在一些实施方案中，文中所述的组合包含A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)和IL-1b抑制剂例如文中所述的IL-1b抑制剂。在一些实施方案中，将组合以治疗有效量施用至个体，以治疗例如乳腺癌诸如三阴性乳腺癌。
在一些实施方案中，文中所述的组合包含A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)和TGF-β抑制剂例如文中所述的TGF-β抑制剂诸如NIS793。在一些实施方案中，所述组合包含PBF509(NIR178)和NIS793。在一些实施方案中，将组合以治疗有效量施用至个体，以治疗例如乳腺癌诸如三阴性乳腺癌。
在一些实施方案中，文中所述的组合包含A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)和c-MET抑制剂例如文中所述的c-MET抑制剂诸如卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，所述组合包含PBF509(NIR178)和卡马替尼(INC280)。在一些实施方案中，将组合以治疗有效量施用至个体，以治疗例如乳腺癌诸如三阴性乳腺癌。
在一些实施方案中，文中所述的组合包含A2aR拮抗剂例如PBF509(NIR178)和CSF-1/1R结合剂例如文中所述的CSF-1/1R结合剂诸如BLZ945或MCS110。在一些实施方案中，所述组合包含PBF509(NIR178)和BLZ945。在一些实施方案中，所述组合包含PBF509(NIR178)和MCS110。在一些实施方案中，将组合以治疗有效量施用至个体，以治疗例如乳腺癌诸如三阴性乳腺癌。
其他示例性A2aR拮抗剂
在一些实施方案中，A2AR拮抗剂包括CPI444/V81444。CPI-444和其他A2aR拮抗剂公开于国际申请公开号WO 2009/156737中，以其全部引入文中作为参考。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是(R)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺或其外消旋体。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。
在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是AZD4635/HTL-1071。A2aR拮抗剂公开于国际申请公开号WO 2011/095625中，以其全部引入文中作为参考。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺。
在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是ST-4206(Leadiant Biosciences)。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是美国专利号9,133,197中描述的A2aR拮抗剂，以其全部引入文中作为参考。
在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是是美国专利号8,114,845和9,029,393、美国申请公开号2017/0015758和2016/0129108中描述的A2aR拮抗剂，以其全部引入文中作为参考。
在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是伊曲茶碱(CAS登记号：155270-99-8)。伊曲茶碱也称作KW-6002或8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。伊曲茶碱公开于例如LeWitt等人(2008)Annals of Neurology 63(3)：295–302)中。
在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是Tozadenant(Biotie)。Tozadenant也称作SYN115或4-羟基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲酰胺。Tozadenant阻断内源性腺苷对A2a受体的作用，致使多巴胺对D2受体的作用增强，以及谷氨酸对mGluR5受体的抑制作用。在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是普瑞丁奈(CAS登记号：377727-87-2)。普瑞丁奈也称作SCH 420814或2-(2-呋喃基)-7-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]乙基]7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺。普瑞丁奈是作为在腺苷A2A受体上有效且选择性拮抗剂的药物而开发的。
在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是维帕丁奈。维帕丁奈也称作BIIB014、V2006或3-[(4-氨基-3-甲基苯基)甲基]-7-(呋喃-2-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。
其他示例性A2aR拮抗剂包括例如ATL-444、MSX-3、SCH-58261、SCH-412,348、SCH-442,416、VER-6623、VER-6947、VER-7835、CGS-15943或ZM-241,385。
在一些实施方案中，A2aR拮抗剂是A2aR通路拮抗剂(例如CD-73抑制剂，诸如抗-CD73抗体)，其是MEDI9447。MEDI9447是CD73特异性单克隆抗体。CD73靶向腺苷的细胞外产生，可降低腺苷的免疫抑制作用。报道MEDI9447具有一系列活性，例如抑制CD73外核苷酸酶活性，减轻AMP介导的淋巴细胞抑制，以及抑制同基因肿瘤生长。MEDI9447可以驱动肿瘤微环境中骨髓和淋巴浸润白细胞群的变化。所述变化包括例如CD8效应细胞和活化巨噬细胞增加，以及髓源性抑制细胞(MDSC)和调节性T淋巴细胞比例的降低。
IDO抑制剂
在一些实施方案中，本文所述的组合包含吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)和/或色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)抑制剂。在一些实施方案中，将IDO抑制剂与PD-1抑制剂，以及TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂或GITR激动剂的一种或多种(例如两种、三种、四种或全部)联合使用。在一些实施方案中，将组合用于治疗胰腺癌、结直肠癌、胃癌或黑色素瘤(例如难治性黑色素瘤)。在一些实施方案中，IDO抑制剂选自(4E)-4-[(3-氯-4-氟苯胺基)-亚硝基亚甲基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(也称作艾卡哚司他或INCB24360)、indoximod(NLG8189)、(1-甲基-D-色氨酸)、α-环己基-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-乙醇(也称作NLG919)、indoximod、BMS-986205(从前的F001287).
示例性IDO抑制剂
在一些实施方案中，IDO/TDO抑制剂是indoximod(New Link Genetics)。1-甲基-色氨酸的D异构体Indoximod是一种口服施用的小分子吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)通路抑制剂，其可阻断肿瘤逃避免疫介导破坏的机制。
在一些实施方案中，IDO/TDO抑制剂是NLG919(New Link Genetics)。NLG919是一种有效的IDO(吲哚胺-(2,3)-双加氧酶)通路抑制剂，无细胞测试中的Ki/EC50为7nM/75nM。
在一些实施方案中，IDO/TDO抑制剂是艾卡哚司他(CAS登记号：1204669-58-8)。艾卡哚司他也称作INCB24360或INCB024360(因塞特)。艾卡哚司他是一种有效且选择性吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂，IC50为10nM，相对于其他相关酶例如IDO2或2,3-双加氧酶(TDO)具有高度选择性。
在一些实施方案中，IDO/TDO抑制剂是F001287(Flexus/BMS)。F001287是吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)的小分子抑制剂。
STING激动剂
在一些实施方案中，文中所述的组合包含STING激动剂。在一些实施方案中，STING激动剂是环状二核苷酸，例如含有嘌呤或嘧啶核碱基(例如腺苷、鸟嘌呤、尿嘧啶、胸腺嘧啶或胞嘧啶核碱基)的环状二核苷酸。在一些实施方案中，环状二核苷酸的核碱基由相同或不同的核碱基组成。
在一些实施方案中，STING激动剂包含腺苷或鸟苷核碱基。在一些实施方案中，STING激动剂包含一个腺苷或一个鸟苷核碱基。在一些实施方案中，STING激动剂包含两个腺苷或两个鸟苷核碱基。
在一些实施方案中，STING激动剂包含修饰的环二核苷酸，例如包含修饰核碱基、修饰核糖或修饰磷酸键。在一些实施方案中，修饰的环状二核苷酸包含修饰的磷酸键例如硫代磷酸酯。
在一些实施方案中，STING激动剂包含具有2’,5’或3’,5’磷酸键的环状二核苷酸(例如修饰的环状二核苷酸)。在一些实施方案中，STING激动剂包含环二核苷酸(例如修饰的环二核苷酸)，其磷酸键周围具有Rp或Sp立体化学。
在一些实施方案中，STING激动剂是MK-1454(默克)。MK-1454是环状二核苷酸干扰素基因的刺激因子(STING)激动剂，其激活STING通路。示例性STING激动剂例如在PCT公开号WO 2017/027645中公开。
半乳凝素抑制剂
半乳凝素是一个与β-半乳糖苷酶糖结合的蛋白质家族。半乳凝素蛋白质家族至少包含半乳凝素-1、半乳凝素-2、半乳凝素-3、半乳凝素-4、半乳凝素-7和半乳凝素-8。半乳凝素也被称为S型凝集素，并且是具有例如细胞内和细胞外功能的可溶性蛋白质。
半乳凝素-1和半乳凝素-3在多种肿瘤类型中高表达。半乳凝素-1和半乳凝素-3可促进血管生成和/或将骨髓细胞改编向肿瘤前表型发展，例如增强骨髓细胞的免疫抑制。可溶性半乳凝素-3还可以结合和/或灭活浸润的T细胞。在一些实施方案中，文中所述的癌症表达高水平的半乳凝素-1或半乳凝素-3或者两者。
不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，用抑制剂(例如文中所述的抑制剂)减少(例如抑制)半乳凝素-1或半乳凝素-3或者半乳凝素-1和半乳凝素-3两者的一种或多种功能可以在肿瘤微环境中，通过减少免疫抑制例如促进或恢复抗肿瘤免疫反应，减少肿瘤的生长。例如通过增加浸润性T细胞的数量、激活浸润性T细胞和/或重新改编髓细胞朝向抗肿瘤表型，可以促进或恢复抗肿瘤免疫反应。在一些实施方案中，半乳凝素-1或半乳凝素-3或者两者的抑制致使例如在肿瘤微环境中免疫细胞浸润例如T细胞浸润增加。在一些实施方案中，半乳凝素-1或半乳凝素-3或者两者的抑制致使例如肿瘤微环境中T细胞(例如浸润性T细胞)活化增强，导致例如肿瘤生长减少或肿瘤消失。在其他实施方案中，半乳凝素-1或半乳凝素-3或者两者的抑制致使骨髓细胞重新改编，形成抗肿瘤表型。在一些实施方案中，半乳凝素-1或半乳凝素-3或者两者的抑制例如通过逆转或恢复免疫抑制，减少肿瘤生长和/或消除肿瘤。
在一些实施方案中，文中所述的组合包含半乳凝素例如半乳凝素-1或半乳凝素-3抑制剂。在一些实施方案中，所述组合包含半乳凝素-1和半乳凝素-3抑制剂。在一些实施方案中，所述组合包含靶向半乳凝素-1和半乳凝素-3的双特异性抑制剂(例如双特异性抗体分子)。在一些实施方案中，将半乳凝素抑制剂与本文所述的一种或多种治疗物质联合使用。在一些实施方案中，将半乳凝素抑制剂与PD-1抑制剂例如本文所述的PD-1抑制剂(例如PDR001)联合使用。在一些实施方案中，将半乳凝素抑制剂与PD-1抑制剂，以及文中所述的一种或多种其他治疗物质联合使用。在一些实施方案中，半乳凝素抑制剂选自抗-半乳凝素抗体分子、GR-MD-02(Galectin Therapeutics)、半乳凝素-3C(Mandal Med)、Anginex或OTX-008(OncoEthix，默克)。
示例性半乳凝素抑制剂
在一些实施方案中，半乳凝素抑制剂是一种抗体分子。在一实施方案中，抗体分子是一种单特异性抗体分子，并结合单一表位。例如具有多个免疫球蛋白可变结构域序列的单特异性抗体分子，每个序列结合相同的表位。在一实施方案中，半乳凝素抑制剂是抗-半乳凝素例如抗-半乳凝素-1或抗-半乳凝素-3抗体分子。在一些实施方案中，半乳凝素抑制剂是抗-半乳凝素-1抗体分子。在一些实施方案中，半乳凝素抑制剂是抗-半乳凝素-3抗体分子。
在一些实施方案中，抗体分子是多特异性抗体分子，例如其包含多个免疫球蛋白可变区序列，其中多个免疫球蛋白可变区序列中的第一个对第一表位具有结合特异性，并且多个免疫球蛋白可变区序列中的第二个对第二表位具有结合特异性。在一实施方案中，第一和第二表位位于同一抗原例如同一蛋白质(或多聚蛋白质的亚单位)上。在一实施方案中，第一和第二表位重叠。在一实施方案中，第一和第二表位不重叠。在一实施方案中，第一和第二表位位于不同的抗原上例如不同的蛋白质(或多聚蛋白质的不同亚单位)上。在一实施方案中，多特异性抗体分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可变结构域。在一实施方案中，多特异性抗体分子是双特异性抗体分子、三特异性抗体分子或四特异性抗体分子。
在一实施方案中，半乳凝素抑制剂是一种多特异性抗体分子。在一实施方案中，多特异性抗体分子是双特异性抗体分子。双特异性抗体对不超过两种抗原具有特异性。双特异性抗体分子特征在于对第一表位具有结合特异性的第一免疫球蛋白可变区序列，和对第二表位具有结合特异性的第二免疫球蛋白可变区序列。在一实施方案中，第一和第二表位位于同一抗原例如同一蛋白质(或多聚蛋白质的亚单位)上。在一实施方案中，第一和第二表位重叠。在一实施方案中，第一和第二表位不重叠。在一实施方案中，第一和第二表位位于不同的抗原上例如不同的蛋白质(或多聚蛋白质的不同亚单位)。在一实施方案中，双特异性抗体分子包括对第一表位具有结合特异性的重链可变区序列和轻链可变区序列，以及对第二表位具有结合特异性的重链可变区序列和轻链可变区序列。在一实施方案中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的半抗体和对第二表位具有结合特异性的半抗体。在一实施方案中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的半抗体或其片段，以及对第二表位具有结合特异性的半抗体或其片段。在一实施方案中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的scFv或其片段，以及对第二表位具有结合特异性的scFv或其片段。在一实施方案中，半乳凝素抑制剂是双特异性抗体分子。在一实施方案中，第一表位位于半乳凝素-1上，而第二表位位于半乳凝素-3上。
用于产生双特异性或异二聚体抗体分子的策略是本领域已知的；包括但不限于例如US5731168中描述的“knob in a hole”方法；例如WO 09/089004、WO 06/106905和WO2010/129304中所述的静电偏转Fc配对(electrostatic steering Fc pairing)；根据例如WO 07/110205中所述链交换工程结构域(SEED)异二聚体形成；例如WO 08/119353、WO2011/131746和WO 2013/060867中所述的Fab臂交换；例如US4433059所述的双抗体缀合物，例如利用具有胺反应基和巯基反应基的异双功能试剂，通过抗体交联，产生双特异性结构；根据例如US 4444878中所述的，通过两个重链之间二硫键的还原和氧化循环，由不同抗体重组半抗体(重-轻链对或Fabs)而产生的双特异性抗体决定簇；根据例如US5273743中所述的，通过巯基反应基交联的三功能抗体，例如三Fab'片段；根据例如US5534254中所述的，通过C末端尾部优选通过二硫化物或胺反应性化学交联而交联的生物合成结合蛋白，例如一对scFvs；双功能抗体，例如根据例如US5582996中所述的，通过亮氨酸拉链(例如c-fos和c-jun)二聚化的具有不同结合特异性的Fab片段，所述拉链已取代恒定结构域；双特异性和寡特异性单价和多价(oligovalent)受体，例如根据US5591828中所述，通过一种抗体的CH1区域和另一种抗体(通常具有相关轻链)的VH区域之间的多肽间隔物连接的两个抗体的VH-CH1区域(两个Fab片段)；双特异性DNA抗体缀合物，例如根据例如US5635602中所述，例如通过双链DNA的抗体或Fab片段的交联；双特异性融合蛋白，例如根据例如US5637481中所述，包含之间具有亲水性螺旋肽连接物和全恒定区域的两个scFvs的表达构建体；多价和多特异性结合蛋白，例如根据例如US5837242中所述，具有含Ig重链可变区的结合区的第一结构域，以及具有Ig轻链可变区的结合区的第二结构域的多肽的二聚体，通常称为双体(也公开更高级结构，产生双特异性、三特异性，或四特异性分子)；带连接的VL和VH链的微体构建体，其进一步用肽间隔物连接至抗体铰链区和CH3区，其可二聚形成双特异性/多价分子，根据例如US5837821所述；与短肽连接体(例如5或10个氨基酸)连接的或在任一方向都无连接体的VH和VL区，其可形成二聚体，以形成双特异性双体；三聚体和四聚体，根据例如US5844094中所述；一系列VH结构域(或家族成员中的VL结构域)，通过肽链与C末端的交联基团连接，进一步与VL结构域相连，以形成一系列FVs(或scFvs)，根据例如US5864019中所述；以及具有通过肽连接体连接的VH和VL结构域的单链结合多肽，其通过非共价或化学交联组合成多价结构，以利用scFV或双体型格式形成例如均二价、异二价、三价和四价结构，根据例如US5869620中所述。其他示例性多特异性和双特异性分子，及其制备方法可见于例如US5910573、US5932448、US5959083、US5989830、US6005079、US6239259、US6294353、US6333396、US6476198、US6511663、US6670453、US6743896、US6809185、US6833441、US7129330、US7183076、US7521056、US7527787、US7534866、US7612181、US2002/004587A1、US2002/076406A1、US2002/103345A1、US2003/207346A1、US2003/211078A1、US2004/219643A1、US2004/220388A1、US2004/242847A1、US2005/003403A1、US2005/004352A1、US2005/069552A1、US2005/079170A1、US2005/100543A1、US2005/136049A1、US2005/136051A1、US2005/163782A1、US2005/266425A1、US2006/083747A1、US2006/120960A1、US2006/204493A1、US2006/263367A1、US2007/004909A1、US2007/087381A1、US2007/128150A1、US2007/141049A1、US2007/154901A1、US2007/274985A1、US2008/050370A1、US2008/069820A1、US2008/152645A1、US2008/171855A1、US2008/241884A1、US2008/254512A1、US2008/260738A1、US2009/130106A1、US2009/148905A1、US2009/155275A1、US2009/162359A1、US2009/162360A1、US2009/175851A1、US2009/175867A1、US2009/232811A1、US2009/234105A1、US2009/263392A1、US2009/274649A1、EP346087A2、WO00/06605A2、WO02/072635A2、WO04/081051A1、WO06/020258A2、WO2007/044887A2、WO2007/095338A2、WO2007/137760A2、WO2008/119353A1、WO2009/021754A2、WO2009/068630A1、WO91/03493A1、WO93/23537A1、WO94/09131A1、WO94/12625A2、WO95/09917A1、WO96/37621A2、WO99/64460A1中。将上述申请的内容以其全部引入文中作为参考。
在其他实施方案中，抗-半乳凝素例如抗-半乳凝素-1或抗-半乳凝素-3抗体分子(例如单特异性、双特异性或多特异性抗体分子)是共价连接的，例如融合到另一个配偶体例如蛋白上，例如作为融合分子诸如融合蛋白。在一实施方案中，双特异性抗体分子对第一靶点(例如半乳凝素-1)具有第一结合特异性，对第二靶点(例如半乳凝素-3)具有第二结合特异性。
本发明提供一种编码上述抗体分子的体离核酸分子、载体及其宿主细胞。核酸分子包括但不限于RNA、基因组DNA和cDNA。
在一些实施方案中，半乳凝素抑制剂是肽例如蛋白质，其可结合并抑制半乳凝素例如半乳凝素-1或半乳凝素-3的功能。在一些实施方案中，半乳凝素抑制剂是肽，其可结合并抑制半乳凝素-3的功能。在一些实施方案中，半乳凝素抑制剂是肽半乳凝素-3C。在一些实施方案中，半乳凝素抑制剂是美国专利6,770,622中公开的半乳凝素-3抑制剂，将其以全部引入文中作为参考。
半乳凝素-3C是半乳凝素-3的N末端截短蛋白，并可作为例如半乳凝素-3的竞争性抑制剂。半乳凝素-3C防止内源性半乳凝素-3与例如癌细胞表面的例如层粘连蛋白和细胞外基质(ECM)中其他β-半乳糖苷酶糖缀合物结合。半乳凝素-3C和其他示例性半乳凝素抑制肽公开于美国专利6,770,622中。
在一些实施方案中，半乳凝素-3C包含SEQ ID NO:1000的氨基酸序列或者基本与其相同(例如90、95或99％同一性)的氨基酸序列。
Figure BDA0002583343830001481
在一些实施方案中，半乳凝素抑制剂是可结合并抑制半乳凝素-1功能的肽。在一些实施方案中，半乳凝素抑制剂是肽Anginex：Anginex是结合半乳凝素-1的抗血管生成肽(Salomonsson E等人，(2011)Journal of Biological Chemistry，286(16)：13801-13804)。Anginex与半乳凝素-1结合可干扰例如半乳凝素-1的促血管生成作用。
在一些实施方案中，半乳凝素例如半乳凝素-1或半乳凝素-3抑制剂是一种非肽类拓扑模拟(topomimetic)分子。在一些实施方案中，非肽类拓扑模拟半乳凝素抑制剂是OTX-008(OncoEthix)。在一些实施方案中，非肽拓扑模拟物是在美国专利8,207,228中公开的非肽拓扑模拟物，将其全部引入文中作为参考。OTX-008，又称PTX-008或杯芳烃0118，是半乳凝素-1的选择性变构抑制剂。OTX-008的化学名称为：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{[26,27,28-三({[2-(二甲基氨基)乙基]氨甲酰基}甲氧基)戊环[19.3.1.1,7.1,.15,]二十八烷-1(25),3(28),4,6,9(27),1012,15,17,19(26),21,23-十二烯-25-基]氧基}乙酰胺。
在一些实施方案中，半乳凝素例如半乳凝素-1或半乳凝素-3抑制剂是基于碳水化合物的化合物。在一些实施方案中，半乳凝素抑制剂是GR-MD-02(GalectinTherapeutics)。
在一些实施方案中，GR-MD-02是半乳凝素-3抑制剂。GR-MD-02是一种半乳糖分支多糖，也称为例如galactoarabino-rhamnogalaturonate。GR-MD-02和其他半乳糖分支聚合物例如galactoarabino-rhamnogalaturonates公开于美国专利8,236,780和美国公开文本2014/0086932中，将其完整内容全部引入文中作为参考。
MEK抑制剂
在一些实施方案中，文中所述的组合包含MEK抑制剂。在一些实施方案中，MEK抑制剂选自曲美替尼、司美替尼、AS703026、BIX 02189、BIX 02188、CI-1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL-518、G-38963或G02443714。在一些实施方案中，MEK抑制剂是曲美替尼。
示例性MEK抑制剂
在一些实施方案中，MEK抑制剂是曲美替尼。曲美替尼也称作JTP-74057、TMT212、N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基}苯基)乙酰胺或Mekinist(CAS号871700-17-3)。不希望受理论束缚认为在一些实施方案中，曲美替尼是一种可逆且高选择性的MEK1和MEK2变构抑制剂。MEK蛋白是MAPK通路的关键组成部分，MAPK通路在肿瘤细胞例如黑色素瘤细胞中普遍是高度活化的。BRAF和RAS的癌基因突变都可以通过MEK1或MEK2发信号。
在一些实施方案中，将MEK抑制剂或曲美替尼以0.1mg～4mg的剂量(例如0.5mg～3mg例如0.5mg的剂量)例如每天一次施用。在一些实施方案中，将MEK抑制剂或曲美替尼以0.5mg的剂量例如每天一次施用。在一些实施方案中，将MEK抑制剂或曲美替尼口服施用。
在一些实施方案中，组合包含PD-1抑制剂(例如PDR001)和MEK抑制剂(例如曲美替尼)。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂(例如抗PD-1抗体分子)以300mg～500mg剂量(例如以400mg剂量)例如经静脉例如每4周一次施用；以及将MEK抑制剂(例如曲美替尼)以0.1mg～4mg的剂量(例如0.5mg～3mg例如0.5mg的剂量)例如经口服例如每天一次施用。
其他示例性MEK抑制剂
在一些实施方案中，MEK抑制剂包括司美替尼，其具有化学名称：(5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺。司美替尼也称作AZD6244或ARRY 142886，例如根据PCT公开号WO2003077914中所述。
在一些实施方案中，MEK抑制剂包括AS703026、BIX 02189或BIX 02188。
在一些实施方案中，MEK抑制剂包括2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯酰胺(也称作CI-1040或PD184352)，例如根据PCT公开号WO2000035436中所述。
在一些实施方案中，MEK抑制剂包括N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯酰胺(也称作PD0325901)，例如根据PCT公开号WO2002006213中所述。
在一些实施方案中，MEK抑制剂包括2’-氨基-3’-甲氧基黄酮(也称作PD98059)，其可从Biaffin GmbH&Co.，KG，德国购得。
在一些实施方案中，MEK抑制剂包括2,3-双[氨基[(2-氨基苯基)硫基]亚甲基]-丁二腈(也称作U0126)，例如根据美国专利号2,779,780中所述。
在一些实施方案中，MEK抑制剂包括XL-518(也称作GDC-0973)，其具有Cas号1029872-29-4，并可从ACC Corp购得。
在一些实施方案中，MEK抑制剂包括G-38963。
在一些实施方案中，MEK抑制剂包括G02443714(也称作AS703206)。
MEK抑制剂的其他示例公开于WO 2013/019906、WO 03/077914、WO 2005/121142、WO 2007/04415、WO 2008/024725和WO 2009/085983，将其内容引入文中作为参考。其他MEK抑制剂包括但不限于2,3-双[氨基[(2-氨基苯基)硫基]亚甲基]-丁二腈(也称作U0126，并描述于美国专利号2,779,780中)；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基氨基)-8,9,16-三羟基-3,4-二甲基-3,4,9,19-四氢-1H-2-苯并氧杂cyclotetradecine-1,7(8H)-二酮](也称作E6201，描述与PCT公开号WO2003076424中)；维罗菲尼(vemurafenib)(PLX-4032，CAS918504-65-1)；(R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733，CAS 1035555-63-5)；匹玛舍替(pimasertib)(AS-703026，CAS 1204531-26-9)；2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(AZD 8330)；和3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟基乙氧基)-5-[(3-氧代-[1,2]氧氮杂环己-2-基)甲基]苯甲酰胺(CH 4987655或Ro4987655)。
IL-1β抑制剂
细胞因子类的白细胞介素-1(IL-1)家族是一类分泌型多向性细胞因子，在炎症和免疫反应中起着重要作用。在包括癌症在内的多种临床环境中观察到IL-1的增加(Apte等人(2006)Cancer Metastasis Rev.387-408页；Dinarello(2010)Eur.J.Immunol.599-606页)。IL-1家族尤其包含IL-1beta(IL-1β)和IL-1alpha(IL-1a)。IL-1β在肺癌、乳腺癌和结直肠癌中升高(Voronov等人(2014)Front Physiol.114页)，并与不良预后相关(Apte等人(2000)Adv.Exp.Med.Biol.277-88页)。不希望受理论束缚，认为一些实施方案中，从肿瘤微环境和恶性细胞中分泌的IL-1β促进肿瘤细胞增殖、增加侵袭性和抑制抗肿瘤免疫反应，部分原因是通过募集抑制性中性粒细胞(Apte等人(2006)Cancer Metastasis Rev.387-408页；Miller等人(2007)J.Immunol.6933-42页)。实验数据表明：抑制IL-1β可降低肿瘤负担和转移(Voronov等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2645-50页)。
在一实施方案中，文中所述的组合包含白细胞介素-1β(IL-1β)抑制剂。在一些实施方案中，IL-1β抑制剂选自卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普。在一些实施方案中，IL-1β抑制剂是卡那奴单抗。在一些实施方案中，IL-1β抑制剂与本文公开的一种或多种化合物组合施用至患结直肠癌(例如MSS CRC)、胰腺癌、胃食管癌或乳腺癌(例如三阴性乳腺癌(TNBC))的个体。
示例性IL-1β抑制剂
在一些实施方案中，IL-1β抑制剂是卡那奴单抗。卡那奴单抗也称作ACZ885或
Figure BDA0002583343830001511
卡那奴单抗是一种中和人IL-1β生物活性的人单克隆IgG1/κ抗体。
卡那奴单抗公开于例如WO 2002/16436、US 7，446，175和EP 1313769。卡那奴单抗的重链可变区具有氨基酸序列：
MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSVYGMNWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGDNQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNGLRAEDTAVYYCARDLRTGPFDYWGQGTLVTVSS(SEQ IDNO：2001)(作为SEQ ID NO：1公开于US 7,446,175中)。卡那奴单抗的轻链可变区具有氨基酸序列：
MLPSQLIGFLLLWVPASRGEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAAAYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK(SEQ ID NO：2002)(作为SEQ ID NO：2，公开于US 7,446,175中)。
已将卡那奴单抗用于例如治疗成人和儿童的Cryopyrin相关周期综合征(CAPS)，治疗全身型幼年特发性关节炎(SJIA)，成年人急性痛风性关节炎发作的症状治疗，以及其他IL-1β驱动的炎症性疾病。不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，IL-1β抑制剂例如卡那奴单抗可以增加抗肿瘤免疫反应，例如通过阻断IL-1β的一个或多个功能，包括例如向肿瘤微环境募集免疫抑制中性粒细胞、刺激肿瘤血管生成和/或促进转移(Dinarello(2010)Eur.J.Immunol.599-606页)。
在一些实施方案中，文中所述的组合包含IL-1β抑制剂卡那奴单抗或WO 2002/16436中公开的化合物，以及免疫检查点分子的抑制剂，例如PD-1的抑制剂(例如抗PD-1抗体分子)。IL-1是一种分泌型多向性细胞因子，在炎症和免疫反应中起中心作用。在包括癌症在内的多种临床环境中观察到IL-1的增加(Apte等人，(2006)Cancer MetastasisRev.387-408页；Dinarello(2010)Eur.J.Immunol.599-606页)。IL-1β在肺癌、乳腺癌和结直肠癌中升高(Voronov等人(2014)Front Physiol.114页)，并与不良预后相关(Apte等人(2000)Adv.Exp.Med.Biol.277-88页)。不希望受理论束缚，认为一些实施方案中，从肿瘤微环境和恶性细胞中分泌的IL-1β促进肿瘤细胞增殖、增加侵袭性和抑制抗肿瘤免疫反应，部分原因是通过募集抑制性中性粒细胞(Apte等人(2006)Cancer Metastasis Rev.387-408页；Miller等人(2007)J.Immunol.6933-42页)。实验数据表明：抑制IL-1β可降低肿瘤负担和转移(Voronov等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2645-50页)。卡那奴单抗能够结合IL-1β并抑制IL-1介导的信号传导。因此，在一些实施方案中，IL-1β抑制剂例如卡那奴单抗增强或用于增强PD-1抑制剂(例如抗PD-1抗体分子)的免疫介导抗肿瘤作用。
在一些实施方案中，IL-1β抑制剂例如卡那奴单抗或WO 2002/16436中公开的化合物，以及免疫检查点分子的抑制剂，例如PD-1抑制剂(例如抗PD-1抗体分子)，各自以组合中的剂量和/或时间方案施用，达到期望的抗肿瘤活性。
在一实施方案中，将IL-1β抑制剂卡那奴单抗或WO 2002/16436中公开的化合物以25mg～1000mg，例如50mg～900mg、80mg～800mg、100mg～700mg、200mg～600mg、250mg～500mg或300mg～400mg的剂量，例如以大约100mg、150mg、200mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg的剂量施用，例如每4周一次、每6周一次、每8周一次、每10周一次或每12周一次。在一些实施方案中，将IL-1β抑制剂卡那奴单抗经皮下施用。在一些实施方案中，将IL-1β抑制剂卡那奴单抗以大约600mg的剂量例如经皮下施用，每8周一次。
在一实施方案中，IL-1β结合抗体是卡那奴单抗，其中将卡那奴单抗以每次治疗大约100mg至大约750mg，或者每次治疗100mg-600mg、100mg-450mg、100mg-300mg，或者每次治疗150mg-600mg、150mg-450mg、150mg-300mg，或者每次治疗大约200mg-400mg、200mg-300mg，或者至少150mg、至少200mg、至少250mg、至少300mg，施用至患者。在一实施方案中，患癌症的患者每两周、每3周、每4周(每月)、每6周、每8周(每两月)或每季度(每3月)接收一次治疗。在一实施方案中，患者每月或每3周接受卡那奴单抗。在一实施方案中，卡那奴单抗的优选剂量范围是每次治疗200mg～450mg，进一步优选300mg～450mg，进一步优选350mg～450mg。在一实施方案中，卡那奴单抗的优选剂量范围是每3周或每月200mg～450mg。在一实施方案中，卡那奴单抗的优选剂量是每3周200mg。在一实施方案中，卡那奴单抗的优选剂量是每月200mg。在一实施方案中，患癌症的患者每月或每三周接受卡那奴单抗。在一实施方案中，患癌症的患者每月或每三周以200mg～450mg的剂量范围接受卡那奴单抗。在一实施方案中，患癌症的患者每月或每三周以200mg的剂量接受卡那奴单抗。当出现安全问题时，剂量可以向下调节(down-tiration)，优选通过增加施用间隔，优选通过加倍施用间隔。例如，每月或每3周200mg的方案可以分别改为每两个月或每6周一次。在另一实施方案中，癌症患者在向下调节(down-tiration)阶段或独立于任何安全问题的维持阶段或整个治疗阶段，每两个月或每6周接受200mg剂量的卡那奴单抗。
在一实施方案中，将IL-1β抑制剂卡那奴单抗或WO 2002/16436中公开的化合物以280mg～320mg的剂量(例如300mg的剂量)例如每8周一次施用。在一些实施方案中，将IL-1β抑制剂卡那奴单抗或WO 2002/16436中公开的化合物经皮下例如在腹部或大腿施用。在一实施方案中，将IL-1β抑制剂卡那奴单抗以280mg～320mg的剂量(例如300mg的剂量)例如经皮下注射例如每8周一次施用；并且将PD-1抑制剂(例如抗PD-1抗体分子)以300mg～500mg剂量(例如以400mg剂量)例如经静脉输注例如每4周一次施用。
在一些实施方案中，将IL-1β抑制剂例如卡那奴单抗在一个周期(例如两个28-天期间的周期)的第一天施用。在一些实施方案中，将IL-1β抑制剂例如卡那奴单抗在两个28-天期间的周期的第一天施用，例如每个28-天周期的第1天。
在一些实施方案中，将IL-1β抑制剂例如卡那奴单抗与PD-1抑制剂(例如抗PD-1抗体分子)和LAG-3抑制剂(例如抗-LAG3抗体分子)组合施用。在一实施方案中，将IL-1β抑制剂例如卡那奴单抗以大约600mg的剂量例如经皮下每8周一次施用；将PD-1抑制剂(例如抗PD-1抗体分子)以300mg～500mg剂量(例如以400mg剂量)例如经静脉输注例如每4周一次施用，或者以200mg～400mg剂量(例如以300mg剂量)例如经静脉输注例如每3周施用；并将LAG-3抑制剂(例如抗-LAG-3抗体分子)以大约400mg至大约800mg(例如大约600mg)的剂量，每4周一次施用。在一些实施方案中，将包含IL-1β抑制剂例如卡那奴单抗、PD-1抑制剂(例如抗PD-1抗体分子)和LAG-3抑制剂(例如抗-LAG-3抗体分子)的组合在同一天施用。在一些实施方案中，当将包含IL-1β抑制剂例如卡那奴单抗、PD-1抑制剂(例如抗PD-1抗体分子)和LAG-3抑制剂(例如抗-LAG-3抗体分子)的组合在同一天施用时，可将IL-1β抑制剂例如卡那奴单抗在PD-1抑制剂(例如抗PD-1抗体分子)和LAG-3抑制剂(例如抗-LAG-3抗体分子)施用例如输注之前或之后施用。
在一些实施方案中，将IL-1β抑制剂卡那奴单抗或WO 2002/16436中公开的化合物与文中公开的一种或多种化合物组合施用至患结直肠癌(例如MSS CRC)、胰腺癌、胃食管癌或乳腺癌(例如三阴性乳腺癌(TNBC))的个体。
在其他实施方案中，所述IL-1β结合抗体时gevokizumab。gevokizumab(XOMA-052)是一种高亲和力、人源化的抗白细胞介素-1β的IgG2同种型单克隆抗体，研发其用于治疗IL-1β驱动的炎性疾病。gevokizumab调节IL-1β与其信号受体的结合。gevokizumab公开于WO2007/002261中，将其以全部引入文中作为参考。
在一实施方案中，本发明包括以下述剂量施用gevokizumab至癌症患者，每次治疗大约30mg至大约450mg，或者每次治疗90mg-450mg、90mg-360mg、90mg-270mg、90mg-180mg，或者每次治疗120mg-450mg、120mg-360mg、120mg-270mg、120mg-180mg，或者每次治疗150mg-450mg、150mg-360mg、150mg-270mg、150mg-180mg，或者每次治疗180mg-450mg、180mg-360mg、180mg-270mg；或者每次治疗大约60mg至大约360mg、大约60mg至180mg；或者每次治疗至少150mg、至少180mg、至少240mg、至少270mg。在一实施方案中，癌症患者每两周、每3周、每月(每4周)、每6周、每两月(每2月)或每季度(每3月)接受治疗。在一实施方案中，癌症患者每月接受至少一次，优选一次治疗。在一实施方案中，gevokizumab的优选范围是150mg～270mg。在一实施方案中，gevokizumab的优选范围是60mg～180mg，进一步优选的是60mg～90mg。在一实施方案中，gevokizumab的优选范围是90mg～270mg，进一步优选的是90mg～180mg。在一实施方案中，优选方案是每3周或每月。在一实施方案中，患者每3周接受gevokizumab 60mg～90mg。在一实施方案中，癌症患者每3周接受gevokizumab大约90mg至大约360mg、90mg至大约270mg、120mg-270mg、90mg-180mg、120mg-180mg、120mg或90mg。在一实施方案中，癌症患者每月接受gevokizumab大约90mg至大约360mg、90mg至大约270mg、120mg-270mg、90mg-180mg、120mg-180mg、120mg或90mg。
在一实施方案中，癌症患者每3周接受gevokizumab大约120mg。在一实施方案中，癌症患者每月接受gevokizumab大约120mg。在一实施方案中，癌症患者每3周接受gevokizumab大约90mg。在一实施方案中，癌症患者每月接受gevokizumab大约90mg。在一实施方案中，癌症患者每3周接受gevokizumab大约180mg。在一实施方案中，癌症患者每月接受gevokizumab大约180mg。在一实施方案中，癌症患者每3周接受gevokizumab大约200mg。在一实施方案中，患者每月接受gevokizumab大约200mg。
当安全性问题出现时，剂量可以向下调节，优选地通过增加施用间隔，优选地通过加倍施用间隔。例如，每月或每3周服用120mg的方案，可分别改为每两个月或每6周。在另一实施方案中，癌症患者在向下调节期或独立于任何安全问题的维持期或整个治疗阶段每两个月或每6周接受120mg剂量的gevokizumab，。
在一实施方案中，将gevokizumab或其功能性片段经静脉施用。在一实施方案中，将gevokizumab皮下施用。
在一实施方案中，将gevokizumab优选每3周施用20-120mg，优选30-60mg、30-90mg、60-90mg，优选静脉内施用。在一实施方案中，将gevokizumab优选每4周施用20-120mg，优选30-60mg、30-90mg、60-90mg，优选静脉内施用。在一实施方案中，将gevokizumab优选每3周施用30-180mg，优选30-60mg、30-90mg或者60-90mg、90-120mg，优选皮下施用。在一实施方案中，将gevokizumab优选每4周施用30-180mg，优选30-60mg、30-90mg或者60-90mg、90-120mg、120mg-180mg，优选皮下施用。本文公开的施用方案适用于本申请公开的每一个和所有gevokizumab相关实施方案，包括但不限于单一疗法或与一种或多种组合搭档、化学治疗剂、不同癌症适应症(例如肺癌、RCC、CRC、胃癌、黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌)组合施用，用于辅助治疗或一线、二线或三线治疗。
在一实施方案中，本发明包括将gevokizumab以60mg剂量每两周、每三周或每月施用。
在一实施方案中，本发明包括将gevokizumab以90mg剂量每两周、每三周或每月施用。
在一实施方案中，本发明包括将gevokizumab以180mg剂量每两周、每3周(±3天)、每月、每6周、每2月(每两月)或每季度(每3月)施用。
在一实施方案中，本发明包括将gevokizumab以180mg剂量每月一次施用。在另一实施方案中，本发明在保持上述给药方案的同时，考虑与第一次施用间隔至多两周优选两周以180mg第二次施用gevokizumab。
其他示例性IL-1β抑制剂
在一些实施方案中，IL-1β抑制剂是阿纳白滞素(Amgen)，也称作Kineret。阿纳白滞素是一种IL-1Ra拮抗剂，其与IL-1β竞争结合到细胞表面受体。
在一些实施方案中，IL-1β抑制剂是利纳西普(Regeneron)，也称作Arcalyst。利纳西普是一种融合蛋白，由人白细胞介素-1受体组分(IL-1R1)的胞外部分的配体结合区和与人IgG1的片段-可结晶部分(Fc区)相连的IL-1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)组成。利纳西普是一种IL-1β抑制剂，它结合并中和IL-1。
在一实施方案中，所述IL-1β结合抗体是LY-2189102，其是一种人源性白细胞介素-1β(IL-1β)单克隆抗体。
在一实施方案中，所述IL-1β结合抗体或其功能片段是CDP-484(Celltech)，其为阻断IL-1β的抗体片段。
在一实施方案中，所述IL-1β结合抗体或其功能片段为IL-1亲合体(SOBI 006,Z-FC(Swedish Orphan Biovitrum/Affibody))。
IL-15/IL-15Ra复合物
在一些实施方案中，文中所述的组合包含IL-15/IL-15Ra复合物。在一些实施方案中，IL-15/IL-15Ra复合物选自NIZ985(诺华)、ATL-803(Altor)或CYP0150(Cytune)。在一些实施方案中，IL-15/IL-15RA复合物是NIZ985。不希望受理论束缚，认为在一些实施方案中，IL-15增强，例如提高自然杀伤细胞除去例如杀死胰腺癌细胞。在一实施方案中，在例如结直肠癌动物模型中，对本文所述组合例如含有IL-15/IL15Ra复合物的组合的反应例如治疗反应，与自然杀伤细胞浸润相关。
示例性IL-15/IL-15Ra复合物
在一实施方案中，IL-15/IL-15Ra复合物包含与可溶形式的人IL-15Ra复合的人IL-15。该复合物可包含共价或非共价结合到可溶形式的IL-15Ra的IL-15。在特定实施方案中，人IL-15与可溶形式的IL-15Ra非共价结合。在特定实施方案中，组合物的人IL-15包含表11中SEQ ID NO:1001的氨基酸序列，并且可溶形式的人IL-15Ra包含表11中SEQ ID NO:1002的氨基酸序列，如WO 2014/066527所述，以其全部引入作为参考。本文所述的分子可根据WO2007/084342中所描述的载体、宿主细胞和方法制备，以其全部引入作为参考。
表11.示例性IL-15/IL-15Ra复合物的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0002583343830001561
不希望受理论束缚，认为在具有低T细胞浸润的微卫星稳定CRCs中，IL-15可能促进例如增加T细胞启动(例如根据Lou,K.J.SciBX 7(16)；10.1038/SCIBX.2014.449中所述)。在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂(例如本文所述的PD-1抑制剂)，IL-15/IL15RA复合物(例如本文所述的IL-15/IL15RA复合物)，以及MEK抑制剂(例如本文所述的MEK抑制剂)，IL-1b抑制剂(例如本文描述的IL-1b抑制剂)或A2aR拮抗剂(例如本文描述的A2aR拮抗剂)中的一种或多种。在一些实施方案中，组合促进例如增加T细胞启动。不希望受理论约束，进一步认为IL-15可诱导NK细胞浸润。在一些实施方案中，对PD-1抑制剂、IL-15/IL-15RA复合物，以及MEK抑制剂、IL-1b抑制剂或A2Ar拮抗剂中的一种或多种的反应可导致NK细胞浸润。
其他示例性IL-15/IL-15Ra复合物
在一实施方案中，IL-15/IL-15Ra复合物是ALT-803，一种IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc可溶性复合物)。ALT-803在WO 2008/143794中公开，以其全部引入作为参考。在一实施方案中，IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白包含如表12所公开的序列。
在一实施方案中，IL-15/IL-15Ra复合物包含融合到IL-15Ra的苏希(sushi)结构域(CYP0150，Cytune)的IL-15。IL-15Ra的苏希结构域是指起始于IL-15Ra信号肽后的第一个半胱氨酸残基，终止于该信号肽后的第四个半胱氨酸残基的结构域。与IL-15Ra的苏希结构域融合的IL-15复合物在WO 2007/04606和WO 2012/175222中公开，以其全部引入作为参考。在一实施方案中，IL-15/IL-15Ra苏希域融合包含如表12所公开的序列。
表12.其他示例性IL-15/IL-15Ra复合物的氨基酸序列
Figure BDA0002583343830001571
MDM2抑制剂
在一些实施方案中，本文所述的组合包含小鼠双微2同系物(MDM2)抑制剂。人MDM2同系物也称作HDM2。在一些实施方案中，本文所述MDM2抑制剂也称作HDM2抑制剂。在一些实施方案中，MDM2抑制剂选自HDM201或CGM097。
在一实施方案中，MDM2抑制剂包括(S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1r,4S)-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)环己基)甲基)氨基)苯基)-1,2-二氢异喹啉-3(4H)-酮(也称作CGM097)或PCT公开号WO 2011/076786公开的化合物，以治疗病症例如文中所述的病症。在一实施方案中，将本文公开的治疗物质与CGM097联合使用。
在一实施方案中，将MDM2抑制剂(例如CGM097)以大约400～700mg的剂量施用，例如每周施用三次，2周施用且1周停药。在一些实施方案中，剂量是大约400mg、500mg、600mg或700mg；大约400-500mg、500-600mg或600-700mg，例如每周施用3次。
在一实施方案中，MDM2抑制剂包括p53和/或p53/Mdm2相互作用的抑制剂。在一实施方案中，MDM2抑制剂包括(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(也称作HDM201)或PCT公开号WO2013/111105中公开的化合物，以治疗病症例如文中所述的病症。在一实施方案中，将本文公开的治疗物质与HDM201组合使用。在一些实施方案中，将HDM201口服施用。在一实施方案中，口服施用包括固体形式的施用，例如作为胶囊或片剂。在一些实施方案中，HDM201的口服施用包含大剂量间歇施用方案，例如根据本文所述，或小剂量延长施用方案，例如根据本文所述。在一些实施方案中，大剂量间歇施用方案选自：(i)方案A(例如在3周周期的第1天施用50mg-400mg HDM201)；方案B(在4周周期的第1天和第8天施用50mg-150mg HDM201)；方案C(在4周周期的第1天施用50mg-500mg HDM201)。在一些实施方案中，小剂量延长施用方案选自：方案D(例如10mg-30mg HDM201，每日一次，持续4周周期的第1周和第2周)；或方案E(例如15mg-50mg HDM201，每天一次，持续4周周期的第一周)。
在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂例如PDR001和MDM2抑制剂例如HDM201或CGM097。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和HDM201。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和CGM097。在一些实施方案中，将组合以治疗有效量施用至个体，以治疗例如乳腺癌诸如三阴性乳腺癌。
在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂例如PDR001和MDM2抑制剂例如HDM201或CGM097。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和HDM201。在一些实施方案中，所述组合包含PDR001和CGM097。在一些实施方案中，将组合以治疗有效量施用至个体，以治疗例如乳腺癌诸如三阴性乳腺癌。
在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂例如FAZ053和MDM2抑制剂例如HDM201或CGM097。在一些实施方案中，所述组合包含FAZ053和HDM201。在一些实施方案中，所述组合包含FAZ053和CGM097。
在一些实施方案中，将组合以治疗有效量施用至个体，以治疗例如乳腺癌诸如三阴性乳腺癌。
治疗癌症的方法
一方面，本发明涉及利用包含文中公开的三种或三种以上(例如四种、五种、六种或更多种)治疗物质的组合，或包含文中公开的组合的组合物或制剂在体内治疗个体，以抑制或减少癌性肿瘤的生长。
在一些实施方案中，所述组合包含PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、GITR激动剂、SERD、CDK4/6抑制剂、CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂、MET抑制剂、TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、IDO抑制剂或其任何组合。在一些实施方案中，将PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、GITR激动剂、SERD、CDK4/6抑制剂、CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂、MET抑制剂、TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或IDO抑制剂、STING激动剂、半乳凝素抑制剂、MEK抑制剂、IL-1b抑制剂、IL-15/IL15RA复合物、IL-1β抑制剂或MDM2抑制剂，根据本文公开的给药方案施用或使用。
在一实施方案中，本文公开的组合适合于体内癌症的治疗。例如，可将合物用于抑制癌症肿瘤的生长。该组合还可与以下一种或多种组合使用：标准护理治疗(例如用于癌症或感染病)、疫苗(例如治疗性癌症疫苗)、细胞治疗、放射治疗、手术或任何其他治疗物质或方式，以治疗文中病症。例如，为了实现抗原特异性免疫增强，可将组合与关注的抗原一起施用。本文公开的组合可以按顺序或同时实施。
另一方面，提供在个体中治疗个体例如减轻或缓和过度增殖病患或病症(例如癌)，诸如实体瘤、血液癌、软组织肿瘤或转移性病变的方法。该方法包括例如根据本文公开的给药方案向个体施用包含本文公开的三种或更多种(例如四种或更多种)治疗物质的组合，或施用包含本文公开的组合的组合物或制剂。
如本文所用，术语“癌症”意指包括所有类型的癌症生长或致癌过程、转移组织或恶性转化的细胞、组织或器官，而不论组织病理类型或侵袭性阶段。癌症病症的示例包括但不限于实体肿瘤、血液癌、软组织肿瘤和转移性病变。实体肿瘤的示例包括各种器官系统的恶性肿瘤，例如肉瘤和癌(包括腺癌和鳞状细胞癌)，诸如影响肝、肺、乳腺、淋巴、胃肠道(例如结肠)、泌尿生殖道(例如肾、尿路上皮、膀胱细胞)、前列腺、CNS(例如脑、神经或胶质细胞)、皮肤、胰腺和咽部的那些。腺癌包括例如大多数结肠癌、直肠癌、肾细胞癌、肝癌、非小细胞肺癌、小肠癌和食道癌的恶性肿瘤。鳞状细胞癌包括例如肺部、食道、皮肤、头颈部、口腔、肛门和宫颈的恶性肿瘤。还可将上述癌症的转移病灶利用本发明的方法和组合物治疗或预防。
在一些实施方案中，癌症选自乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、皮肤癌、胃癌或ER+癌。在一些实施方案中，皮肤癌示黑色素瘤(例如难治性黑色素瘤)。在一些实施方案中，ER+癌症是ER+乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是非洲淋巴瘤病毒(Epstein Barr Virus)(EBV)阳性癌。
利用本文公开的组合可抑制生长的示例性癌症包括对免疫治疗通常有反应的癌症。用于治疗的典型癌症的非限制示例包括黑色素瘤(例如转移性恶性黑色素瘤)、肾癌(例如透明细胞癌)、前列腺癌(例如激素难治性前列腺癌)、乳腺癌、结肠癌和肺癌(例如非小细胞肺癌)。此外，难治性或复发性恶性肿瘤可以利用本文所述的抗体分子治疗。
可治疗的其他癌症的实例包括但不限于基底细胞癌；胆管癌；膀胱癌；骨癌；脑癌和CNS癌；原发性CNS淋巴瘤；中枢神经系统(CNS)肿瘤；乳腺癌；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠癌和直肠癌；结缔组织癌；消化系统癌症；子宫内膜癌；食道癌；眼癌；头颈癌；胃癌；上皮内肿瘤；肾癌；喉癌；白血病(包括急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性或急性白血病)；肝癌；肺癌(例如小细胞和非小细胞)；淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；淋巴细胞性淋巴瘤；黑色素瘤，例如皮肤或眼内恶性黑色素瘤；骨髓瘤；神经母细胞瘤；口腔癌(例如唇、舌、口、咽)；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；呼吸系统癌；肉瘤；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；子宫癌；泌尿系统癌，肝癌，肛管癌，输卵管癌，阴道癌，外阴癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，儿童实体瘤、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括石棉诱发的癌症)，以及其他癌症和肉瘤，以及上述癌症的组合。
在一些实施方案中，所述病症是癌症，例如文中所述的癌症。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤。在一些实施方案中，癌症是脑瘤例如胶质母细胞瘤、胶质肉瘤或复发性脑肿瘤。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌，例如晚期胰腺癌。在一些实施方案中，癌症是皮肤癌，例如黑色素瘤(例如II-IV期黑色素瘤、HLA-A2阳性黑色素瘤、不可切除黑色素瘤或转移性黑色素瘤)或者Merkel细胞癌。在一些实施方案中，癌症是肾癌例如肾细胞癌(RCC)(例如转移性肾细胞癌)或治疗单纯转移性肾癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌，例如转移性乳腺癌或IV期乳腺癌，例如三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中，癌症是病毒相关的癌症。在一些实施方案中，癌症是肛管癌(例如肛管鳞状细胞癌)。在一些实施方案中，癌症是宫颈癌(例如宫颈鳞状细胞癌)。在一些实施方案中，癌症是胃癌(例如非洲淋巴瘤病毒(EBV)阳性胃癌或者胃或胃食管交界癌)。在一些实施方案中，癌症是头颈部癌(例如HPV阳性和阴性头颈部鳞状细胞癌(SCCHN))。在一些实施方案中，癌症是鼻咽癌(NPC)。在一些实施方案中，癌症是阴茎癌(例如阴茎鳞状细胞癌)。在一些实施方案中，癌症是阴道或外阴癌(例如阴道或外阴鳞状细胞癌)。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌，例如复发性结直肠癌，转移性结直肠癌，诸如微卫星不稳定结直肠癌，微卫星稳定结直肠癌，错配修复成熟结直肠癌(mismatch repair proficient colorectal cancer)或错配修复缺陷结直肠癌。在一些实施方案中，癌症是肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，癌症是血液癌。在一些实施方案中，癌症是白血病。在一些实施方案中，癌症是淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤(HL)或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如复发或难治的HL或DLBCL)。在一些实施方案中，癌症是骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症是MSI高(MSI-H)癌。在一些实施方案中，癌症是转移性癌症。在其它实施方案中，癌症是晚期癌症。在其他实施方案中，癌症是复发或难治性癌症。
在一实施方案中，癌症是Merkel细胞癌。在其它实施方案中，所述癌症是黑素瘤。在其它实施方案中，所述癌症是乳腺癌，例如三阴性乳腺癌(TNBC)或HER2阴性乳腺癌。在其它实施方案中，癌症是肾细胞癌(例如透明细胞肾细胞癌(CCRCC)或非透明细胞肾细胞癌(nccRCC))。在其它实施方案中，癌症是甲状腺癌，例如间变性甲状腺癌(ATC)。在其他实施方案中，癌症是神经内分泌肿瘤(NET)，例如非典型肺类癌性肿瘤或胰腺、胃肠道(GI)或肺中的NET。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)(例如鳞状NSCLC或非鳞状NSCLC)。在一些实施方案中，癌症是输卵管癌。在一些实施方案中，癌症是微卫星不稳定-高结直肠癌(MSI-高CRC)或微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC)。
在其它实施方案中，癌症是血液恶性肿瘤或癌症，包括但不限于白血病或淋巴瘤。例如，组合可用于治疗癌症和恶性肿瘤，包括但不限于例如急性白血病、例如B细胞急性淋巴细胞白血病(“BALL”)、T细胞急性淋巴细胞白血病(“TALL”)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性白血病，例如慢性髓性白血病(CML)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)；其他血液癌症或血液病，例如B细胞前淋巴细胞白血病，母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(blasticplasmacytoid dendritic cell neoplasm)，Burkitt淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，毛细胞白血病，小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤，恶性淋巴增生性疾病，MALT淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，边缘区淋巴瘤，多发性骨髓瘤，脊髓发育不良和骨髓增生异常综合征，非霍奇金淋巴瘤，浆细胞性淋巴瘤，浆细胞样树突状细胞肿瘤，
Figure BDA0002583343830001611
巨球蛋白血症，以及“白血病前期”，其是由骨髓血细胞的无效生成(或不典型增生)等引起的多种血液病的集合。
在一些实施方案中，癌症是表13-18中任何一个公开的癌症。在一些实施方案中，根据实施例5中所示的结果(例如化合物靶点的RNA表达)选择组合疗法(例如治疗物质、癌症类型或两者)。
如本文所用，术语“个体”预期包括人类和非人类动物。在一些实施方案中，个体是人个体，例如患异常PD-1功能为特征的病症或病患的人患者。例如，个体具有至少一些PD-1蛋白质，包含与本文公开的抗PD-1抗体分子结合的PD-1表位，例如足够高水平的蛋白质和表位，以支持与PD-1的抗体结合。术语“非人动物”包括哺乳动物和非哺乳动物，例如非人灵长类。在一些实施方案中，个体是人。在一些实施方案中，个体是需要增强免疫反应的人类患者。本文所述的方法和组合物适合于治疗患有可通过调节(例如增强或抑制)免疫反应而治疗的病症的人类患者。
本文公开的方法和组合物可用于治疗与上述癌症相关的转移性病变。
在一些实施方案中，所述方法还包含鉴定肿瘤样品是否对PD-L1、CD8和IFN-γ中的一种或多种呈阳性，以及如果肿瘤样品对一种或多种，例如两种或所有三种标记呈阳性，则如本文所述向患者施用治疗有效量的治疗物质的组合。
在一些实施方案中，将组合用于治疗表达本文公开的一种或多种生物标记物的癌症。在一些实施方案中，治疗个体或癌症，其对文中公开的一种或多种生物标记物的存在测定有响应。
在其他实施方案中，将组合用于治疗以微卫星高不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)为特征的癌症。患者的MSI-H或dMMR肿瘤状态的鉴定可利用例如聚合酶链反应(PCR)试验(对于MSI-H状态)的或免疫组织化学(IHC)试验(对于dMMR)来测定。鉴别MSI-H或dMMR肿瘤状态的方法描述于例如Ryan等人，Crit Rev Oncol Hematol.2017；116：38-57；Dietmaier和Hofstadter.Lab Invest 2001，81：1453-1456；Kawakami等人Curr TreatOptions Oncol.2015；16(7)：30)。
本文所述的组合疗法可包括本发明的组合物，将其与一种或多种其他治疗物质例如一种或多种抗癌剂、细胞毒性或细胞抑制剂、激素治疗、疫苗和/或其他免疫疗法共同配制和/或共同施用。在其它实施方案中，将组合进一步与其它治疗模式包括手术、辐射、冷冻手术和/或热疗组合施用或使用。所述组合疗法可有利地利用所给治疗物质的较低剂量，从而避免与各种单一疗法相关的可能的毒性或并发症。
当联合施用时，治疗物质的施用量或剂量可高于或低于单独使用的各物质(例如作为单一疗法)的施用量或剂量，或与单独使用的各物质(例如作为单一疗法)的施用量或剂量相同。在一些实施方案中，治疗物质的施用量或剂量比例如作为单一疗法单独使用的各物质的量或剂量更低(例如低至少20％、至少30％、至少40％或至少50％)。在其它实施方案中，产生预期效果(例如癌症的治疗)的治疗物质的量或剂量是更低的(例如低至少20％、至少30％、至少40％或至少50％)。
药物组合物
另一方面，本发明提供了组合物，例如药学上可接受的组合物，其包含一种或多种例2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种或更多种本文所述的治疗物质，所述治疗物质与药学上可接受的载体一起配制。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、等渗剂和吸收延迟剂等。所述载体可适用于静脉、肌肉、皮下、肠胃外、直肠、脊柱或表皮施用(例如通过注射或输注)。
本发明的组合物可以是各种形式的。这些包括例如液体、半固体和固体剂型，例如液体溶液剂(例如可注射和可输注溶液剂)、分散剂或混悬剂、脂质体和栓剂。优选形式取决于预期的施用方式和治疗用途。典型的组合物是以可注射或可输注溶液剂的形式。在一些实施方案中，施用方式是肠胃外(例如经静脉、皮下、腹腔内或肌内)的。在一实施方案中，将组合物通过静脉输注或注射施用。在另一实施方案中，将组合物通过肌内或皮下注射施用。
本文所用的短语“肠胃外施用”和“肠胃外施用的”意指除肠内和局部施用外的施用方式，通常通过注射，并包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹腔内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下腔、椎管内、硬膜外和胸骨内注射和输注。
治疗组合物通常应是无菌且在生产和储存条件下稳定的。可将组合物配制成溶液、微乳液、分散液、脂质体或其他适合高抗体浓度的有序结构。可通过将所需量的活性化合物(即抗体或抗体部分)与上述一种或成分的组合按需要溶于适当溶剂中，然后过滤灭菌，制备无菌注射溶液。通常，通过将活性化合物引入含有基本分散介质和上述的其他所需成分的无菌溶媒中，制备分散剂。对于用于制备无菌注射液的无菌粉末，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，从其先前无菌过滤的溶液中产生活性成分以及任何其他的所需成分的粉末。溶液的适当流动性可以例如通过利用诸如卵磷脂之类的包衣，在分散情况下通过保持所需的粒度，以及通过利用表面活性剂来维持。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中加入延迟吸收的物质例如单硬脂酸盐和明胶来实现。
在一些实施方案中，可以将PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、GITR激动剂、SERD、CDK4/6抑制剂、CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂、TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、IDO抑制剂、STING激动剂、半乳凝素抑制剂、MEK抑制剂、IL-15/IL-15RA复合物、IL-1β抑制剂或MDM2抑制剂或者其任何组合配成适合于施用(例如静脉内施用)至本文所述个体的制剂(例如剂量制剂或剂型)。
在一些实施方案中，可将PD-1抑制剂(例如抗PD-1抗体分子)或本文所述的组合物配制成适合于施用(例如静脉内施用)至本文所述个体的制剂(例如剂量制剂或剂型)。
在一些实施方案中，所述制剂是药物制剂。在其他实施方案中，所述制剂是冻干制剂，例如从药物制剂冻干或干燥。在其他实施方案中，所述制剂是例如从冻干制剂中重构的重构制剂。在其他实施方案中，制剂是液体制剂。在一些实施方案中，制剂(例如药物制剂)包含PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、GITR激动剂、SERD、CDK4/6抑制剂、CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂、TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、IDO抑制剂、MEK抑制剂、IL-15/IL-15RA复合物、IL-1β抑制剂或其任何组合。
在一些实施方案中，所述制剂是药物制剂。在一些实施方案中，制剂(例如药物制剂)包含PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)和缓冲剂。
在一些实施方案中，制剂(例如药物制剂)包含PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)，所述PD-1抑制剂以10～50mg/mL，例如15～50mg/mL、20～45mg/mL、25～40mg/mL、30～35mg/mL、25～35mg/mL或30～40mg/mL，诸如15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、33.3mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL或50mg/mL的浓度存在。在一些实施方案中，PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)以30～35mg/mL例如33.3mg/mL的浓度存在。
在一些实施方案中，制剂(例如药物制剂)包含含有组氨酸的缓冲剂(例如组氨酸缓冲剂)。在一些实施方案中，缓冲剂(例如组氨酸缓冲剂)以1mM～20mM，例如2mM～15mM、3mM～10mM、4mM～9mM、5mM～8mM或6mM～7mM，诸如1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、6.7mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM或20mM的浓度存在。在一些实施方案中，缓冲剂(例如组氨酸缓冲剂)以6mM～7mM例如6.7mM的浓度存在。在其他实施方案中，缓冲剂(例如组氨酸缓冲剂)具有4～7例如5～6诸如5、5.5或6的pH。在一些实施方案中，缓冲剂(例如组氨酸缓冲剂)具有5～6例如5.5的pH。在一些实施方案中，缓冲剂以6mM～7mM(例如6.7mM)的浓度含有组氨酸，并具有5～6(例如5.5)的pH。
在一些实施方案中，制剂(例如药物制剂)包含PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)，其以30～35mg/mL例如33.3mg/mL的浓度存在；以及包含以6mM～7mM(例如6.7mM)的浓度含有组氨酸并具有5～6(例如5.5)的pH的缓冲剂。
在一些实施方案中，制剂(例如药物制剂)还包含碳水化合物。在一些实施方案中，碳水化合物是蔗糖。在一些实施方案中，碳水化合物(例如蔗糖)以50mM～150mM，例如25mM～150mM、50mM～100mM、60mM～90mM、70mM～80mM或70mM～75mM，诸如25mM、50mM、60mM、70mM、73.3mM、80mM、90mM、100mM或150mM的浓度存在。在一些实施方案中，制剂以70mM～75mM例如73.3mM的浓度包含碳水化合物或蔗糖。
在一些实施方案中，制剂(例如药物制剂)包含PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)，其以30～35mg/mL例如33.3mg/mL的浓度存在；含有6mM-7mM(例如6.7mM)浓度的组氨酸并具有5-6(例如5.5)的pH的缓冲剂；以及碳水化合物或蔗糖，其以70mM～75mM例如73.3mM的浓度存在。
在一些实施方案中，所述制剂是药物制剂。在一些实施方案中，制剂(例如药物制剂)包含PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、GITR激动剂、SERD、CDK4/6抑制剂、CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂、TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、IDO抑制剂、STING激动剂、半乳凝素抑制剂、MEK抑制剂、IL-15/IL-15RA复合物、IL-1β抑制剂或IL-1β抑制剂或其任何组合和缓冲剂。
在一些实施方案中，制剂(例如药物制剂)还包含表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨酯20。在一些实施方案中，表面活性剂或聚山梨酯20以0.005％～0.025％(w/w)，例如0.0075％～0.02％或0.01％～0.015％(w/w)，诸如0.005％、0.0075％、0.01％、0.013％、0.015％或0.02％(w/w)的浓度存在。在一些实施方案中，制剂包含表面活性剂或聚山梨酯20，其以0.01％～0.015％例如0.013％(w/w)的浓度存在。
在一些实施方案中，制剂(例如药物制剂)包含PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)，其以30～35mg/mL例如33.3mg/mL的浓度存在；含有6mM-7mM(例如6.7mM)浓度的组氨酸并具有5-6(例如5.5)的pH的缓冲剂；以及表面活性剂或聚山梨酯20，其以0.01％～0.015％例如0.013％(w/w)的浓度存在。
在一些实施方案中，制剂(例如药物制剂)包含PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)，其以30～35mg/mL例如33.3mg/mL的浓度存在；含有6mM-7mM(例如6.7mM)浓度的组氨酸并具有5-6(例如5.5)的pH的缓冲剂；碳水化合物或蔗糖，其以70mM～75mM例如73.3mM的浓度存在；以及表面活性剂或聚山梨酯20，其以0.01％～0.015％例如0.013％(w/w)的浓度存在。
在一些实施方案中，制剂(例如药物制剂)包含PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)，其以33.3mg/mL的浓度存在；含有6.7mM浓度的组氨酸并具有5.5的pH的缓冲剂；蔗糖，其以73.3mM的浓度存在；以及聚山梨酯20，其以0.013％(w/w)的浓度存在。
在一些实施方案中，该制剂是冻干制剂。在一些实施方案中，冻干制剂是从本文所述的药物制剂中冻干的。例如，可将2～5mL例如3～4mL例如3.6mL本文所述药物制剂填充到每个容器(例如小瓶)中并冻干。
在一些实施方案中，所述制剂是重构制剂。例如，可以通过将冻干制剂溶解于稀释剂中，以便将蛋白质分散在重构制剂中制备重构制剂。在一些实施方案中，用0.5mL～2mL例如1mL注射用水或缓冲液重构冻干制剂。在一些实施方案中，将冻干制剂用1mL注射用水重构，例如在临床现场。
在一些实施方案中，制剂(例如重构制剂)包含PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、GITR激动剂、SERD、CDK4/6抑制剂、CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂、TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、IDO抑制剂、MEK抑制剂、IL-15/IL-15RA复合物、IL-1β抑制剂或其任何组合，以及缓冲剂。
在一些实施方案中，制剂(例如重构制剂)包含PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)，所述PD-1抑制剂以20～200mg/mL，例如50～150mg/mL、80～120mg/mL、或90～110mg/mL，诸如50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、110mg/mL、120mg/mL、130mg/mL、140mg/mL、150mg/mL、160mg/mL、170mg/mL、180mg/mL、190mg/mL、或200mg/mL的浓度存在。在一些实施方案中，PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)以80～120mg/mL例如100mg/mL的浓度存在。
在一些实施方案中，制剂(例如重构制剂)包含含有组氨酸的缓冲剂(例如组氨酸缓冲剂)。在一些实施方案中，缓冲剂(例如组氨酸缓冲剂)以5mM～100mM，例如10mM～50mM、15mM～25mM，诸如5mM、10mM、20mM、30mM、40mM、50mM、60mM、70mM、80mM、90mM或100mM的浓度存在。在一些实施方案中，缓冲剂(例如组氨酸缓冲剂)以15mM～25mM例如20mM的浓度存在。在其他实施方案中，缓冲剂(例如组氨酸缓冲剂)具有4～7例如5～6诸如5、5.5或6的pH。在其他实施方案中，缓冲剂(例如组氨酸缓冲剂)具有5～6例如5.5的pH。在一些实施方案中，缓冲剂以15mM～25mM(例如20mM)的浓度含有组氨酸，并具有5～6(例如5.5)的pH。
在一些实施方案中，制剂(例如重构制剂)包含PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)，其以80～120mg/mL例如100mg/mL的浓度存在；以及含有6mM-7mM(例如6.7mM)浓度的组氨酸并具有5-6(例如5.5)的pH的缓冲剂。
在一些实施方案中，制剂(例如重构制剂)还包含碳水化合物。在一些实施方案中，碳水化合物是蔗糖。在一些实施方案中，碳水化合物(例如蔗糖)以100mM～500mM，例如150mM～400mM、175mM～300mM或200mM～250mM，诸如150mM、160mM、170mM、180mM、190mM、200mM、210mM、220mM、230mM、240mM、250mM、260mM、270mM、280mM、290mM或300mM的浓度存在。在一些实施方案中，制剂包含碳水化合物或蔗糖，其以200mM～250mM例如220mM的浓度存在。
在一些实施方案中，制剂(例如重构制剂)包含PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)，其以80～120mg/mL例如100mg/mL的浓度存在；含有6mM-7mM(例如6.7mM)浓度的组氨酸并具有5-6(例如5.5)的pH的缓冲剂；以及碳水化合物或蔗糖，其以200mM～250mM例如220mM的浓度存在。
在一些实施方案中，制剂(例如重构制剂)还包含表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨酯20。在一些实施方案中，表面活性剂或聚山梨酯20以0.01％～0.1％(w/w)，例如0.02％～0.08％、0.025％～0.06％或0.03％～0.05％(w/w)，诸如0.01％、0.025％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％或0.1％(w/w)的浓度存在。在一些实施方案中，制剂包含表面活性剂或聚山梨酯20，其以0.03％～0.05％例如0.04％(w/w)的浓度存在。
在一些实施方案中，制剂(例如重构制剂)包含PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)，其以80～120mg/mL例如100mg/mL的浓度存在；和含有6mM-7mM(例如6.7mM)浓度的组氨酸并具有5-6(例如5.5)的pH的缓冲剂；和表面活性剂或聚山梨酯20，其以0.03％～0.05％例如0.04％(w/w)的浓度存在。
在一些实施方案中，制剂(例如重构制剂)包含PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)，其以80～120mg/mL例如100mg/mL的浓度存在；和含有6mM-7mM(例如6.7mM)浓度的组氨酸并具有5-6(例如5.5)的pH的缓冲剂；碳水化合物或蔗糖，其以200mM～250mM例如220mM的浓度存在；以及表面活性剂或聚山梨酯20，其以0.03％～0.05％例如0.04％(w/w)的浓度存在。
在一些实施方案中，制剂(例如重构制剂)包含PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)，其以100mg/mL的浓度存在；和含有6.7mM浓度的组氨酸并具有5.5的pH的缓冲剂；蔗糖，其以220mM的浓度存在；以及聚山梨酯20，其以0.04％(w/w)的浓度存在。
在一些实施方案中，将制剂重构，以便可从包含重构制剂的容器(例如小瓶)中吸取至少1mL(例如至少1.5mL、2mL、2.5mL或3mL)重构制剂的可吸取体积。在一些实施方案中，将制剂在临床现场从容器(例如小瓶)中重构和/或吸取。在一些实施方案中，在开始向患者输注之前1小时内(例如45分钟、30分钟或15分钟内)，将制剂(例如重构制剂)注射到输注袋中。
在一些实施方案中，制剂是液体制剂。在一些实施方案中，液体制剂是通过稀释文中所述的药物制剂而制备的。例如，可将药物制剂用10～30mg/mL(例如25mg/mL)含有一种或多种赋形剂(例如浓缩赋形剂)的溶液稀释。在一些实施方案中，所述溶液包含组氨酸、蔗糖或聚山梨酯20中的一种、两种或全部。在一些实施方案中，所述溶液包含与该药物制剂相同的赋形剂。示例性赋形剂包括但不限于氨基酸(例如组氨酸)、碳水化合物(例如蔗糖)或表面活性剂(例如聚山梨酯20)。在一些实施方案中，液体制剂不是重构冻干制剂。在其他实施方案中，所述液体制剂是重构冻干制剂。在一些实施方案中，将制剂以液体形式储存。在其他实施方案中，将制剂制备为液体，然后例如在储存之前通过冻干或喷雾干燥而干燥。
在一些实施方案中，制剂(例如液体制剂)包含PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)，所述PD-1抑制剂以5～50mg/mL，例如10～40mg/mL、15～35mg/mL或20～30mg/mL，诸如5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL或50mg/mL的浓度存在。在一些实施方案中，PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)以20～30mg/mL例如25mg/mL的浓度存在。
在一些实施方案中，制剂(例如液体制剂)包含含有组氨酸的缓冲剂(例如组氨酸缓冲剂)。在一些实施方案中，缓冲剂(例如组氨酸缓冲剂)以5mM～100mM，例如10mM～50mM、15mM～25mM，诸如5mM、10mM、20mM、30mM、40mM、50mM、60mM、70mM、80mM、90mM或100mM的浓度存在。在一些实施方案中，缓冲剂(例如组氨酸缓冲剂)以15mM～25mM例如20mM的浓度存在。在其他实施方案中，缓冲剂(例如组氨酸缓冲剂)具有4～7例如5～6诸如5、5.5或6的pH。在一些实施方案中，缓冲剂(例如组氨酸缓冲剂)具有5～6(例如5.5)的pH。在一些实施方案中，缓冲剂以15mM～25mM(例如20mM)的浓度含有组氨酸，并具有5～6(例如5.5)的pH。
在一些实施方案中，制剂(例如液体制剂)包含PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)，其以20～30mg/mL例如25mg/mL的浓度存在；以及含有6mM-7mM(例如6.7mM)浓度的组氨酸并具有5-6(例如5.5)的pH的缓冲剂。
在一些实施方案中，制剂(例如液体制剂)还包含碳水化合物。在一些实施方案中，碳水化合物是蔗糖。在一些实施方案中，碳水化合物(例如蔗糖)以100mM～500mM，例如150mM～400mM、175mM～300mM或200mM～250mM，诸如150mM、160mM、170mM、180mM、190mM、200mM、210mM、220mM、230mM、240mM、250mM、260mM、270mM、280mM、290mM或300mM的浓度存在。在一些实施方案中，制剂包含碳水化合物或蔗糖，其以200mM～250mM例如220mM的浓度存在。
在一些实施方案中，制剂(例如液体制剂)包含PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)，其以20～30mg/mL例如25mg/mL的浓度存在；和含有6mM-7mM(例如6.7mM)浓度的组氨酸并具有5-6(例如5.5)的pH的缓冲剂；以及碳水化合物或蔗糖，其以200mM～250mM例如220mM的浓度存在。
在一些实施方案中，制剂(例如液体制剂)还包含表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨酯20。在一些实施方案中，表面活性剂或聚山梨酯20以0.01％～0.1％(w/w)，例如0.02％～0.08％、0.025％～0.06％或0.03％～0.05％(w/w)，诸如0.01％、0.025％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％或0.1％(w/w)的浓度存在。在一些实施方案中，制剂包含表面活性剂或聚山梨酯20，其以0.03％～0.05％例如0.04％(w/w)的浓度存在。
在一些实施方案中，制剂(例如液体制剂)包含PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)，其以20～30mg/mL例如25mg/mL的浓度存在；和含有6mM-7mM(例如6.7mM)浓度的组氨酸并具有5-6(例如5.5)的pH的缓冲剂；以及表面活性剂或聚山梨酯20，其以0.03％～0.05％例如0.04％(w/w)的浓度存在。
在一些实施方案中，制剂(例如液体制剂)包含PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)，其以20～30mg/mL例如25mg/mL的浓度存在；和含有6mM-7mM(例如6.7mM)浓度的组氨酸并具有5-6(例如5.5)的pH的缓冲剂；碳水化合物或蔗糖，其以200mM～250mM例如220mM的浓度存在；以及表面活性剂或聚山梨酯20，其以0.03％～0.05％例如0.04％(w/w)的浓度存在。
在一些实施方案中，制剂(例如液体制剂)包含PD-1抑制剂(例如抗-PD-1抗体分子)，其以25mg/mL的浓度存在；和含有6.7mM浓度并具有5～6(例如5.5)的pH的组氨酸的缓冲剂；蔗糖，其以220mM的浓度存在；以及聚山梨酯20，其0.04％(w/w)的浓度存在。
在一些实施方案中，将1mL～10mL(例如2mL～8mL、3mL～7mL或4mL～5mL,例如3mL、4mL、4.3mL、4.5mL、5mL或6mL)液体制剂填充至每个容器(例如小瓶)。在其他实施方案中，将液体制剂填充到容器(例如小瓶)中，以便每个容器(例如小瓶)可抽取至少2mL(例如至少3mL、至少4mL或至少5mL)液体制剂的可抽取体积。在一些实施方案中，将液体制剂从药物制剂中稀释和/或从临床现场的容器(例如小瓶)中抽取。在一些实施方案中，在开始对患者进行输注之前1小时内(例如45分钟、30分钟或15分钟内)，将制剂(例如液体制剂)注射到输注袋中。
本文所述的制剂可以存储在容器中。用于本文所述任何制剂的容器可包括例如小瓶，并且任选地包括塞子、盖或两者兼有。在一些实施方案中，小瓶是玻璃小瓶，例如6R白色玻璃小瓶。在其它实施方案中，所述塞子是橡胶塞，例如灰色橡胶塞。在其他实施方案中，所述盖是翻转盖，例如铝翻转盖。在一些实施方案中，容器包括6R白色玻璃瓶、灰色橡胶塞和铝翻转盖。在一些实施方案中，容器(例如小瓶)是一次性容器。在一些实施方案中，容器(例如小瓶)中存在50mg～150mg，例如80mg～120mg、90mg～110mg、100mg～120mg、100mg～110mg、110mg～120mg或110mg～130mg PD-1抑制剂(例如抗PD-1抗体分子)。
可用于本文所述制剂中的其他示例性缓冲剂包括但不限于精氨酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂或磷酸盐缓冲剂。可用于本文所述制剂中的其他示例性碳水化合物包括但不限于海藻糖、甘露醇、山梨醇或其组合。本文所述的制剂还可包含张度剂例如氯化钠和/或稳定剂例如氨基酸(例如甘氨酸、精氨酸、甲硫氨酸或其组合)。
可将治疗物质例如抑制剂、拮抗剂或结合剂通过本领域已知的多种方法施用，尽管对于许多治疗用途而言，优选的施用途径/方式是静脉内注射或输注。例如，可将抗体分子通过静脉输注以大于20mg/min例如20-40mg/min，且通常大于或等于40mg/min的速率施用，以达到大约35～440mg/m2、通常大约70～310mg/m2以及更通常大约110～130mg/m2的剂量。在实施方案中，可将抗体分子通过静脉输注以小于10mg/min、优选小于或等于5mg/min的速率施用，以达到大约1～100mg/m2、优选大约5～50mg/m2、大约7～25mg/m2和更优选大约10mg/m2的剂量。如本领域技术人员所理解的，施用的途径和/或方式将根据预期结果而变化。在一些实施方案中，可将活性化合物与保护化合物免于快速释放的载体一起制备，例如控释制剂，包括植入物、经皮贴片和微胶囊递送系统。可使用生物可降解的生物相容性聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚正酯和聚乳酸。用于制备所述制剂的许多方法是专利保护的或本领域技术人员公知的。参见例如Sustained andControlled Release Drug Delivery Systems，J.R.Robinson编，Marcel Dekker,Inc.，纽约，1978。
在一些实施方案中，可将治疗物质或化合物口服施用，例如利用惰性稀释剂或可吸收食用载体。还可将化合物(和其他成分，如果需要的话)包裹在硬或软明胶胶囊中，压缩成片剂，或直接掺入个体饮食中。对于口服治疗施用，可将化合物与赋形剂掺合并以可摄取片剂、口含片、糖锭、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆、薄片(wafers)等的形式使用。为了通过肠胃外施用之外的方式，施用本公开书的化合物，可能需要将化合物用防止其失活的材料包被或将化合物与防止其失活的材料一起施用。还可将治疗组合物与本领域已知的医疗装置一起施用。
调整给药方案，以提供最佳的需要反应(例如治疗反应)。例如，可以施用单一推注，随着时间的推移可以施用几个分开的剂量，或者可以根据治疗情况的紧急程度所示，按比例减少或增加剂量。尤其有利的是以剂量单位形式配制肠胃外组合物，以便于施用和剂量的均匀性。本文所用的剂量单位形式指适合作为要治疗个体的单位剂量而物理上分开的单位；每个单位包含计算产生所需治疗效果的预定量的活性化合物以及所需药物载体。本发明的剂量单位形式的规范取决于(a)活性化合物的独特特性和要实现的具体治疗效果，以及(b)为治疗个体的敏感性而配制所述活性化合物的技术固有的局限性。
治疗物质的治疗或预防有效量的示例性非限制范围为0.1-30mg/kg，更优选为1-25mg/kg。抗-PD-1抗体分子的剂量和治疗方案可由技术人员确定。在一些实施方案中，以大约1～40mg/kg，例如1～30mg/kg，例如大约5～25mg/kg、大约10～20mg/kg、大约1～5mg/kg、大约1～10mg/kg、5～15mg/kg、10～20mg/kg、15～25mg/kg或大约3mg/kg的剂量，通过注射(例如皮下或静脉注射)将抗PD-1抗体分子施用。给药方案可以从例如每周一次至每2、3或4周一次不等。在一实施方案中，每隔一周以大约10～20mg/kg的剂量，将抗PD-1抗体分子施用。
作为另一个示例，抗体分子的治疗或预防有效量的非限制范围为200-500mg，更优选300-400mg/kg。抗-PD-1抗体分子的剂量和治疗方案可由技术人员确定。在一些实施方案中，以大约200-500mg，例如大约250-400mg、大约300-400mg、大约250-350mg、大约350-450mg或大约300mg至大约400mg的剂量(例如平剂量(flat dose))，通过注射(例如皮下或静脉注射)将抗PD-1抗体分子施用。给药方案(例如平剂量方案)可以从例如每周一次至每2、3或4、5或6周一次不等。在一实施方案中，将抗PD-1抗体分子以大约300mg至400mg的剂量，每3周一次施用或每4周一次施用。在一实施方案中，将抗PD-1抗体分子以大约300mg的剂量，每3周一次施用。在一实施方案中，将抗PD-1抗体分子以大约400mg的剂量，每4周一次施用。在一实施方案中，将抗PD-1抗体分子以大约300mg的剂量，每4周一次施用。在一实施方案中，将抗PD-1抗体分子以大约400mg的剂量，每3周一次施用。尽管不希望受理论束缚，在一些实施方案中，平剂量或固定剂量对患者是有益的，例如以节省药品供应和减少药房差错。
在一些实施方案中，抗-PD-1抗体分子的清除率(CL)是大约6～16mL/h，例如大约7～15mL/h、大约8～14mL/h、大约9～12mL/h或大约10～11mL/h，例如大约8.9mL/h、10.9mL/h或13.2mL/h。
在一些实施方案中，抗-PD-1抗体分子在CL上的权重指数(exponent of weighton CL)是大约0.4～0.7、大约0.5～0.6或者0.7或更小，例如0.6或更小或者大约0.54。
在一些实施方案中，抗-PD-1抗体分子的稳态分布体积(Vss)是大约5～10V，例如大约6～9V、大约7～8V或者大约6.5～7.5V，例如大约7.2V。
在一些实施方案中，抗-PD-1抗体分子的半衰期是大约10～30天，例如大约15～25天、大约17～22天、大约19～24天或者大约18～22天，例如大约20天。
在一些实施方案中，抗-PD-1抗体分子的Cmin(例如对于80kg患者)是至少大约0.4μg/mL，例如至少大约3.6μg/mL，例如大约20～50μg/mL，例如大约22～42μg/mL、大约26～47μg/mL、大约22～26μg/mL、大约42～47μg/mL、大约25～35μg/mL、大约32～38μg/mL，例如大约31μg/mL或大约35μg/mL。在一实施方案中，所述Cmin在每四周一次接受大约400mg剂量的抗PD-1抗体分子的患者中测定。在另一实施方案中，所述Cmin在每三周一次接受大约300mg剂量的抗PD-1抗体分子的患者中测定。在一些实施方案中，Cmin比例如基于SEB离体测试中IL-2变化而测定的抗PD-1抗体分子的EC50高至少大约50-倍，例如至少大约60-倍、65-倍、70-倍、75-倍、80-倍、85-倍、90-倍、95-倍或100-倍，例如至少大约77倍。在其他实施方案中，Cmin比例如基于SEB离体测试中IL-2的变化而测定的抗-PD-1抗体分子的EC90高至少5-倍，例如至少6-倍，7-倍，8-倍，9-倍或10-倍，例如高至少大约8.6倍。
可将抗体分子通过静脉输注以大于20mg/min例如20-40mg/min且通常大于或等于40mg/min的速率施用，以达到大约35-440mg/m2的剂量，通常大约70-310mg/m2的剂量，更通常大约110-130mg/m2的剂量。在实施方案中，大约110～130mg/m2的输注速率达到大约3mg/kg的水平。在其他实施方案中，抗体分子可通过静脉输注以小于10mg/min例如小于或等于5mg/min的速率施用，以达到大约1～100mg/m2、大约5～50mg/m2、大约7～25mg/m2或大约10mg/m2的剂量。在一些实施方案中，抗体在大约30分钟的时间内输注。需要注意的是剂量值可随着要缓解的病症的类型和严重程度而变化。应进一步理解的是：对于任何特定个体，应根据个人需要，以及施用或监督组合物施用的人的专业判断，随时间调整具体剂量方案，并且本文所述的剂量范围仅为示例性的，并且不预期限制所要求保护的组合物的范围或实践。
本发明的药物组合物可包含“治疗有效量”或“预防有效量”的本发明抗体或抗体部分。“治疗有效量”指在需要的剂量和时间段内达到预期治疗结果的有效量。修饰的抗体或抗体片段的治疗有效量可以根据例如个体的疾病状态、年龄、性别和体重，以及抗体或抗体部分在个体中引起希望反应的能力等因素改变。“治疗有效量”也是其中修饰抗体或抗体片段的治疗有益影响大于任何毒性或有害影响的量。相对于未经治疗的个体，“治疗有效剂量”优选地将可测量参数例如肿瘤生长率抑制至少大约20％，更优选至少大约40％，甚至更优选至少大约60％，并且还更优选至少大约80％。化合物抑制可测量参数例如癌症的能力可以在预测人类肿瘤疗效的动物模型系统中进行评估。或者，可以通过检查化合物的抑制能力来评价组合物的所述特性，所述体外抑制可通过本领域技术人员已知的测定测试。
“预防有效量”指在需要的剂量和时间段内达到预期预防结果的有效量。通常，由于在疾病发生之前或早期阶段对个体使用预防剂量，预防有效量将小于治疗有效量。
套盒
本发明公开的治疗物质的组合可以以套盒(kit)提供。治疗物质通常在小瓶或容器中提供。根据需要，治疗物质可为液体或干燥(例如冻干)形式。所述套盒可包含本文公开的组合的两种或更多种(例如三种、四种、五种或全部)治疗物质。在一些实施方案中，套盒还包含药学上可接受的稀释剂。治疗物质可以相同或分开的制剂(作为混合物或在分开的容器中)提供在套盒中。套盒可包含提供一个或多个剂量的治疗物质的可分产品(aliquots)。如果提供多次施用的可分产品，剂量可以是均匀的或不同的。根据需要，可将不同的给药方案增加或减少。组合中治疗物质的剂量可以独立地是均匀的或变化的。套盒可包括一个或多个其它元件，包括：使用说明书；其它试剂，例如标签，或用于螯合或另外偶联的物质，治疗物质至标签或治疗物质，或辐射防护组合物；用于准备施用抗体的装置或其它物质；药学上可接受的载体；以及施用至个体的装置或其他物质。
实施例
实施例1：半乳凝素-1和半乳凝素-3的损耗抑制肿瘤生长并防止免疫浸润
用以下细胞系：MC38(A)，半乳凝素-3缺失的MC38(B)，半乳凝素-1缺失的MC38(C)或半乳凝素-1和半乳凝素-3缺失的MC38(D)，建立免疫活性小鼠模型。如图1所示，缺失了半乳凝素-3(B)、半乳凝素-1(C)或半乳凝素-3和半乳凝素-1(D)的MC38细胞系不表达相应的蛋白质。
将MC38来源的肿瘤细胞株(A-D)皮下移植至具有免疫能力的小鼠体中，监测动物的肿瘤生长。研究结束时，切除肿瘤，消化成单细胞，并用CD45抗体染色，以评价免疫浸润。图2显示与野生型MC38细胞(A)相比，无半乳凝素-3(B)或半乳凝素-1(C)的细胞系产生的肿瘤中CD45免疫细胞浸润更高。来自无半乳凝素-1和半乳凝素-3(D)细胞的肿瘤显示最高的免疫浸润。
植入小鼠后，半乳凝素-3(B)缺失的MC38细胞也生长更缓慢，并显示更多的CD45+细胞-浸润(图2和图3)。半乳凝素-1缺失的MC38细胞在肿瘤生长中呈边缘下降，并且CD45+细胞浸润相应增加(图2和图3)。与野生型MC38肿瘤相比，当从MC38肿瘤细胞中除去半乳凝素-1和半乳乳凝素-3时，观察到协同作用，导致肿瘤生长显著延迟和大量免疫浸润(图2和图3)。所述数据为靶向肿瘤中的半乳凝素-1和半乳凝素-3，减少肿瘤生长和增强免疫浸润，提供了理论依据。
实施例2：PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂和GITR激动剂三重组合的SEB活化研究
先前已确定在超抗原葡萄球菌肠毒素B(SEB)活化试验中，PD-1抑制剂PDR001的EC50为0.5μg/ml/3.68nM。对于三重组合研究，PDR001的固定EC50，以及LAG525(LAG-3抑制剂)或GWN323(GITR激动剂)也固定在0.5μg/ml，并分别将GWN323或LAG525的滴定浓度(titrated concentration)用于评价SEB激活的全血IL-2的产生。测试了六个参数：
第#1组–滴定GWN323：
滴定hIgG1(GWN323的同种型对照)，并将PDR001固定在0.5μg/ml，且hIgG4(LAG525的同种型对照)固定在0.5μg/ml
滴定hIgG1(GWN323的同种型对照)，并将PDR001固定在0.5μg/ml，且LAG525固定在0.5μg/ml
滴定hIgG1(GWN323的同种型对照)，并将hIgG4(PDR001的同种型对照)固定在0.5μg/ml，且LAG525固定在0.5μg/ml
滴定GWN323，并将PDR001固定在0.5μg/ml，且hIgG4(LAG525的同种型对照)固定在0.5μg/ml
滴定GWN323，并将PDR001固定在0.5μg/ml，且LAG525固定在0.5μg/ml
滴定GWN323，并将hIgG4(PDR001的同种型对照)固定在0.5μg/ml，且LAG525固定在0.5μg/ml
单独1ng/ml的SEB
无SEB
第#2组–滴定LAG525：
滴定hIgG4(LAG525的同种型对照)，并将PDR001固定在0.5μg/ml，且hIgG1(GWN323的同种型对照)固定在0.5μg/ml
滴定hIgG4(LAG525的同种型对照)，并将PDR001固定在0.5μg/ml，且GWN323固定在0.5μg/ml
滴定hIgG4(LAG525的同种型对照)，并将hIgG4(PDR001的同种型对照)固定在0.5μg/ml，且GWN323固定在0.5μg/ml
滴定LAG525，并将PDR001固定在0.5μg/ml，且hIgG1(GWN323的同种型对照)固定在0.5μg/ml
滴定LAG525，并将PDR001固定在0.5μg/ml，且GWN323固定在0.5μg/ml
滴定LAG525，并将hIgG4(PDR001的同种型对照)固定在0.5μg/ml，且GWN323固定在0.5μg/ml
单独1ng/ml的SEB
无SEB
基于Gibco的IMDM培养基(12440-053)，制备新鲜T细胞培养基，添加以下补剂：10％胎牛血清(Life Technologies目录号26140-079)，1％丙酮酸钠(Gibco，目录号11360-070)，1％L-谷氨酰胺(Gibco，目录号25030-081)，1％HEPES(Gibco，目录号15630-080)，1％Pen-Strep(Gibco，目录号15140-122)和1％MEM NAA(Gibco，目录号11140-050)。
对于该试验，利用Leucocep(Greiner Bio one，Cat#227-290)从3个人类供体(E-411、E490和1876)的全血中分离PBMCs。最后一次洗涤后，将细胞重新悬浮在10ml T细胞培养基中。通过牵拉细胞，以及在1ml T细胞培养基中制备的1:20稀释液，生成单细胞悬浮液。细胞计数采用Vi-Cell-XR(细胞活力分析仪)进行。在T细胞培养基中将细胞稀释至4x106细胞/ml，并将50μl细胞添加到96孔平底板(Costar，Cat#3596)的每个内孔中。将用于第1组的4x 30μg/ml GWN323(10mg/ml临床级，MAT#887078，批号#1010008367)或hIgG1(1mg/ml，Sigma，批号#SLBR0500V)或者用于第2组的LAG525(1mg/ml，批号205265.LMA)或hIgG4(3.63mg/ml抗-chi-溶菌酶-MOR03207-hIgG4-S228P-Lys；IPROT批次ID 104543)在T细胞培养基中制备，并在平板上采用9点剂量反应进行1:3剂量滴定。将50μl上述滴定的抗体加入适当的孔中。在T细胞培养基中制备4x0.5μg/ml的PDR001与LAG525(或GWN323)或其相应的同种型对照的固定组合。将单独的50μl培养基或制备的组合储备液加到适当的组/孔中。将培养板在组织培养箱中培养1小时，然后添加1ng/ml SEB。具体地说，如下在新鲜T细胞培养基中制备4x 1ng/ml的SEB，首先将1mg/ml的SEB储备液稀释至10μg/ml(1:100)，然后将其用于制备4ng/ml储备液。将50μl 4xSEB添加到适当的孔中，最终浓度为1ng/ml。制备对照组，其包括：不含SEB(3孔)、单纯培养基加SEB(3孔)。测试组的所有样品均为一式两份。将培养板在37℃下、5％CO2中培养4天。第4天，以2000rpm旋转培养板2min。将大约120μl细胞上清液收集到96孔聚丙烯V底板中(Greiner Bio-one，Cat#651261，批号E150935P)。
根据制造商方案，利用V-PLEX(MSD，Cat#K151QQD-4)完成IL-2测量。将样品在试剂盒的Diluent 2中稀释至1:5，并一式两份(在第1组中固定的LAG525+hIgG4或在第2组固定的GWN323+hIgG4)或一式三份(所有其他组)进行两次。将数据利用MSD分析软件进行分析。将数据(IL-2，以pg/ml为单位)复制粘贴到Excel中。重新排列数据，然后将其传输到GraphPad Prism6，以绘制曲线。
如图4A-4B、5A-5B和6A-6B所示，在SEB测试中，三重组合显示IL-2分泌的最大增加。图4B、5B和6B进一步显示：滴定增加剂量的LAG525与固定剂量的0.5μg/ml PDR001和GWN323中的每个，可在SEB测试中导致IL-2的剂量-响应性产生。所述数据为使用PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂和GITR激动剂的三重组合治疗提供了理论依据。
实施例3：TIM-3抑制剂和CSF-1R结合剂组合治疗对结肠癌小鼠模型PD-L1水平的影响
将C57BL/6小鼠(Charles River Laboratories)皮下植入1x106 MC38细胞。当肿瘤大小为70-100mm3时，将小鼠随机分为8组，并分别用抗TIM-3抗体(5D12)、CSF-1R结合剂(BLZ945)、5D12抗体和BLZ945两者或溶媒对照治疗。将小鼠经口服(p.o.)或腹腔内(i.p.)施用。各组小鼠如下给药：
第1)组溶媒p.o+抗体同种型(mIgG1)i.p；
第2)组BLZ945 200mg/kg p.o+抗体同种型(mIgG1)i.p；
第3)组溶媒p.o+5D12(小鼠抗-TIM-3)10mg/kg i.p；
第4)组BLZ945 200mg/kg p.o+5D12(小鼠抗-TIM-3)10mg/kg i.p.将BLZ945每周施用，并将5D12每两周施用。
在治疗后第9天开始，处死小鼠。取肿瘤，并制成单细胞悬液，用于流式细胞仪分析。利用分散酶、胶原酶和DNase 1组合，制备单细胞悬液。经流式细胞仪分析肿瘤浸润免疫细胞。在BD Fortessa上采集样品，并使用Flowjo分析数据。种群定义如下：树突状细胞(CD45+CD11b+Ly6C-MHC-II+Ly6G-F480-)和巨噬细胞(CD45+CD11b+Ly6C-MHC-II+Ly6G-F480+)。分析PD-L1表达水平，作为PD-L1通道信号的平均荧光强度。从Flowjo导出树突状细胞、巨噬细胞和树突状细胞的MFI值，并在Graphpad prism V6中可视化。如图7所示，响应抗TIM-3抗体5D12和BLZ945组合治疗，观察到PD-L1表达增强。所述数据为在结直肠癌(CRC)中联合应用PD-1抑制剂、TIM-3抑制剂和CSF-1R结合剂提供了理论依据。
实施例4：TIM-3缺陷型结肠癌中CD103+DCs上的TIM-3表达与CD103+DC浸润增加
将野生型(WT；HAVCR2+/+BALB/c)和TIM-3基因敲除(KO；HAVCR2-/-BALB/c)小鼠(Taconic Biosciences)皮下植入1x106 Colon26细胞。TIM-3蛋白由HAVCR2基因编码。植入后第21天，将每品系8只小鼠安乐死。取肿瘤，并制成单细胞悬液，用于流式细胞仪分析。利用分散酶、胶原酶和DNase 1的组合，制备单细胞悬液。经流式细胞仪分析肿瘤浸润免疫细胞。在BD Fortessa上采集样品，并使用Flowjo分析数据。浸润肿瘤的细胞数是通过用肿瘤体积标准化的流式细胞仪获得的事件数来计算的。在骨髓亚群中分析TIM-3的表达水平。
如图8A所示，与TIM-3WT小鼠的CD103-群体相比，在CD103+抗原交叉递呈树突状细胞(DC)上观察到最高频率的TIM-3+细胞。细胞定义为CD45+CD11b+Ly6C-MHC-II+Ly6G-F480-CD11c+。随后分析显示CD103+DC在CD11b人群中普遍存在。与TIM-3WT小鼠肿瘤相比，观察到TIM-3KO小鼠肿瘤中CD11b-CD103+DC浸润增加(图8B)。所述数据为使用STING激动剂与PD-1抑制剂和TIM-3抑制剂的组合提供了理论依据，STING激动剂可以增加“冷”肿瘤的免疫浸润。
实施例5：TIM-3(MBG453)组合治疗进展的TCGA分析
目的
本分析的主要目的是鉴定MBG453的有效治疗组合。目标是利用复合靶点的RNA表达作为选择的基础，假设靶点或基因标识的更高RNA表达与靶点该蛋白质的治疗的敏感性相关。
材料和方法
数据和数据处理
如癌症基因组图谱泛癌(The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer)分析项目《自然遗传学》(Nature Genetics)45，1113-1120(2013)所揭露的，参与TCGA联盟的患者的转录组学(RNA序列)数据从Omicsoft(Qiagen,CA USA)下载。对所有肿瘤样品(不包括DLBC和THYM)，计算每个关注靶点(TIM-3/HAVCR2、PDCD1(也称为PD-1)、LAG-3和CD73)的第75百分位数值，得出每个靶点的全球泛癌第75百分位数表达水平。对于PDCD1，使用目标基因表达和基因集得分(即一组基因的平均表达)。基因集中的基因是IDO1、CXCL10、CXCL9、HAL-DRA、STAT1和IFNG。然后将每个样品归类为每个靶点的“高”或“低”表达者。为了鉴定哪些适应症可能受益于MBG453组合，对于每个适应症，计算对于TIM3为“高”和对于组合药物靶点为“高”的样品数，并以该适应症中样品总数的百分比制成表格。
结果
为了测定靶向TIM-3治疗的潜在组合搭档，使用参与TCGA联盟的患者的RNA表达。表13具体说明与用于描述数据的首字母缩略词相对应的癌症类型。
表13：适应症列表
Figure BDA0002583343830001751
Figure BDA0002583343830001761
表14-16总结三种潜在组合搭档的结果：表14:TIM3和PDCD1；表15:TIM3和LAG3；表16:TIM3和CD73。值得注意的是，在TIM-3和PDCD1两者或LAG-3是“高”表达者的许多适应症中，TIM-3与PDCD1或LAG-3的组合具有最高百分比的患者。表14和15表明：TIM-3与PDCD1或LAG-3的组合对KIRC和MESO的适应症最有利，其中超过30％的患者具有这些靶点的高表达。表14和15进一步突出表明LUAD、LUSC、SARC、TCGT、CESC、HNSC、STAD、SKCM、BLCA和BRCA作为在超过10％的患者群体中从TIM3与PDCD1或LAG3的组合获益的适应症。此外，15％的卵巢癌患者(OV)表达高水平的TIM-3和LAG-3，而大约11％CHOL和KIRP患者表达高水平的TIM-3和PDCD1。表16总结了TIM-3与CD73组合治疗最受益的适应症，其中GBM、SARC和LUAD排在前三位。
表14：TCGA适应症中对于双重组合治疗的具有高TIM-3和PDCD1表达(高于全球第75百分位数)的样品百分比。
Figure BDA0002583343830001762
Figure BDA0002583343830001771
表15：TCGA适应症中对于双重组合治疗的具有高TIM-3和LAG-3表达(高于全球第75百分位数)的样品百分比。
Figure BDA0002583343830001772
Figure BDA0002583343830001781
表16：TCGA适应症中对于双重组合治疗的具有高TIM-3和CD73表达(高于全球第75百分位数)的样品百分比。
Figure BDA0002583343830001782
Figure BDA0002583343830001791
表17和18突出显示将从TIM-3与PDCD1和LAG-3(表17)或MET(表18)获益的适应症。在这两种情况下，所述三重组合最有利于KIRC和肺癌(LUAD和LUSC)以及MESO。TIM3与PDCD1和LAG3的三重组合分析结果与LAG3或PDCD1的二重组合分析结果相似，因为三重组合会使相似适应症受益，但只有20-30％的较低表现。
与我们观察到的TIM-3和PDCD1或LAG-3的双重组合物相似，靶向这三者的组合最有益于KIRC和肺癌(LUAD、LUSC和MESO)(表17和表18)，但患者群的百分比低于双重组合。
表17：TCGA中对于三重联合治疗的具有提到的高TIM-3、PDCD1和LAG-3表达(高于全球第75百分位数)的样品百分比。
Figure BDA0002583343830001792
Figure BDA0002583343830001801
表18：TCGA中对于三重联合治疗的具有提到的高TIM-3、PDCD1和MET表达(高于全球第75百分位数)的样品百分比。
Figure BDA0002583343830001802
Figure BDA0002583343830001811
总结
以RNA表达作为选择的基础，我们确定靶向TIM-3与LAG-3或PDCD1或全部三种将有益于TCGA呈现的至少13种适应症的超过10％，以及超过30％的患KIRC、LUAD、LUSC或MESO的患者。这些适应症的高表现可能是正常肾和肺细胞中TIM3高表达的结果。类似地，TIM-3与CD73的组合可有益于大约28％的GBM患者，然而与其他器官相比，发现TIM-3也在脑组织以中等水平表达。
实施例6：PDR001与CXCR2抑制剂组合的临床研究
目的
本研究的主要目的是将PDR001检查点抑制剂与CXCR2抑制剂6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐组合，以确定联合治疗的剂量和方案，并初步评价所述组合的安全性、耐受性、药理和临床活性。
材料和方法
将患者以恒定水平(flat scale)给药，而不是根据体重或体表面积给药。临床访视期间PDR001输注完成后，立即施用CXCR2抑制剂。患者每四周(即Q4W)用400mg PDR001治疗。每天两次口服CXCR2抑制剂，间隔大约12小时，每天大约在同一时间，饭前至少1小时或饭后2小时空腹用大约240mL水施用。患者被告知不要咀嚼药物，而要把它完整吞下。将CXCR2抑制剂以75mg BID的起始剂量施用，在每28天周期中两周给药/两周停药，或在每21天周期中一周给药/两周停药。如果可以耐受，剂量可以增加到150mg BID两周给药/两周停药或一周给药/两周停药。在研究过程中有可能添加另外的和/或中间剂量水平。为了更好地理解安全性、PK或PD，可在MTD以下的任何剂量水平下加入队列。可同时评估MTD以下的多个剂量水平，以获得一系列剂量的PK和PD数据，并建立MTD/RDE。如果认为有必要，也可以探索CXCR2抑制剂的更不频繁的给药时间表。
结果
在这项研究的第一个队列中，7名患者被施用PDR001 400mg Q4W和CXCR2抑制剂6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐，75mg BID，2周用药/2周停药。两名患者完成了DLT评估期(56天)，并且没有患者出现DLT。
本申请的实施方案
下述是本申请中公开的实施方案。实施方案包括但不限于：
1.包含PD-1抑制剂、SERD和CDK4/6抑制剂的组合产品，其用于治疗个体的雌激素受体阳性(ER+)癌症。
2.治疗个体的雌激素受体阳性(ER+)癌症的方法，其包含向个体施用PD-1抑制剂、SERD和CDK4/6抑制剂的组合产品。
3.用于实施方案1的用途的或实施方案2的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
4.用于实施方案1或3的用途的或实施方案2或3的方法的组合产品，其中SERD选自LSZ102、氟维司群、Brilanestrant或艾拉司群。
5.用于实施方案1、3或4的用途的或实施方案2-4的方法的组合产品，其中CDK4/6抑制剂选自瑞博西尼、玻玛西林或帕博西尼。
6.包含PD-1抑制剂、CXCR2抑制剂和CSF-1/1R结合剂的组合产品，其用于治疗个体的胰腺癌或结直肠癌。
7.治疗个体的胰腺癌或结直肠癌的方法，其包含向个体施用PD-1抑制剂、CXCR2抑制剂和CSF-1/1R结合剂的组合产品。
8.用于实施方案6的用途的或实施方案7的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
9.用于实施方案6或8的用途的或实施方案7或8的方法的组合产品，其中CXCR2抑制剂选自6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺或其胆碱盐、danirixin、reparixin或navarixin。
10.用于实施方案6、8或9的用途的或实施方案7-9的方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂选自MCS110、BLZ945、培西达替尼、emactuzumab或FPA008。
11.包含PD-1抑制剂、CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂和其他治疗物质的组合产品，其用于治疗个体的癌症。
12.治疗个体癌症的方法，其包含向个体施用PD-1抑制剂、CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂和第四种治疗物质的组合。
13.用于实施方案11的用途的或实施方案12的方法的组合产品，其中癌症是胰腺癌或结直肠癌。
14.用于实施方案11或13的用途的或实施方案12或13的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
15.用于实施方案11、13或14中任何一项的用途的或实施方案12-14中任何一项的方法的组合产品，其中CXCR2抑制剂选自6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺或其胆碱盐、danirixin、reparixin或navarixin。
16.用于实施方案11或13-15中任何一项的用途的或实施方案12-15中任何一项的方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂选自MCS110、BLZ945、培西达替尼、emactuzumab或FPA008。
17.用于实施方案11或13-16中任何一项的用途的或实施方案12-16中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质选自TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种、两种或全部。
18.用于实施方案11或13-17中任何一项的用途的或实施方案12-17中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TIM-3抑制剂。
19.用于实施方案18的用途的或实施方案18的方法的组合产品，其中TIM-3抑制剂选自MBG453或TSR-022。
20.用于实施方案11或13-19中任何一项的用途的或实施方案12-19中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括c-MET抑制剂。
21.用于实施方案20的用途的或实施方案20的方法的组合产品，其中c-MET抑制剂选自JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、卡马替尼、tivantinib或戈伐替尼。
22.用于实施方案11或13-21中任何一项的用途的或实施方案12-21中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括A2aR拮抗剂。
23.用于实施方案22的用途的或实施方案22的方法的组合产品，其中A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。
24.包含PD-1抑制剂、CXCR2抑制剂以及选自TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种、两种或全部的其他治疗物质的组合产品，其用于治疗个体胰腺癌或结直肠癌。
25.治疗个体胰腺癌或结直肠癌的方法，其包含向个体施用包含PD-1抑制剂、CXCR2抑制剂以及选自TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种、两种或全部的其他治疗物质的组合产品。
26.用于实施方案24的用途的或实施方案25的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
27.用于实施方案24或26的用途的或实施方案25或26的方法的组合产品，其中CXCR2抑制剂选自6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺或其胆碱盐、danirixin、reparixin或navarixin。
28.用于实施方案24、26或27的用途的或者实施方案25-27中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TIM-3抑制剂。
29.用于实施方案28的用途的或实施方案28的方法的组合产品，其中TIM-3抑制剂是MBG453或TSR-02。
30.用于实施方案24或26-29中任何一项的用途的或者实施方案25-29任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括c-MET抑制剂。
31.用于实施方案30的用途的或实施方案30的方法的组合产品，其中c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。
32.用于实施方案24或26-31中任何一项的用途的或者实施方案25-31任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括A2aR拮抗剂。
33.用于实施方案32的用途的或实施方案32的方法的组合产品，其中A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。
34.包含PD-1抑制剂、GITR激动剂以及选自TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、c-MET抑制剂、TIM-3抑制剂或LAG-3抑制剂中的一种、两种、三种、四种或全部的其他治疗物质的组合产品，其用于治疗个体的胰腺癌、结直肠癌或黑色素瘤。
35.治疗个体的胰腺癌、结直肠癌或黑色素瘤的方法，其包含向个体施用含有PD-1抑制剂、GITR激动剂以及选自TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、c-MET抑制剂、TIM-3抑制剂或LAG-3抑制剂中的一种、两种、三种、四种或全部的其他治疗物质的组合。
36.用于实施方案34的用途的或实施方案35的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
37.用于实施方案34或36的用途的或实施方案35或36的方法的组合产品，其中GITR激动剂选自GWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG228或INBRX-110。
38.用于实施方案34、36或37中任何一项的用途的或者实施方案35-37中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TGF-β抑制剂。
39.用于实施方案38的用途的或实施方案38的方法的组合产品，其中TGF-β抑制剂是XOMA 089或fresolimumab。
40.用于实施方案34或36-39中任何一项的用途的或者实施方案35-39中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括A2Ar拮抗剂。
41.用于实施方案40的用途的或实施方案40的方法的组合产品，其中A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。
42.用于实施方案34或36-41中任何一项的用途的或者实施方案35-41中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括c-MET抑制剂。
43.用于实施方案42的用途的或实施方案42的方法的组合产品，其中c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。
44.用于实施方案34或36-43中任何一项的用途的或者实施方案35-43中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TIM-3抑制剂。
45.用于实施方案44的用途的或实施方案44的方法的组合产品，其中TIM-3抑制剂选自MBG453或TSR-022。
46.用于实施方案34或36-45中任何一项的用途的或者实施方案35-45中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括LAG-3抑制剂。
47.用于实施方案46的用途的或实施方案46的方法的组合产品，其中LAG-3抑制剂选自LAG525、BMS-986016或TSR-033。
48.包含PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、GITR激动剂和选自TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或c-MET抑制剂中的一种、两种或全部的其他治疗物质的组合产品，其用于治疗癌症。
49.治疗个体癌症的方法，其包含向个体施用包含PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、GITR激动剂和选自TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或c-MET抑制剂中的一种、两种或全部的其他治疗物质的组合。
50.用于实施方案48的用途的或实施方案49的方法的组合产品，其中癌症选自胰腺癌、结直肠癌或黑色素瘤。
51.用于实施方案48或49的用途的或实施方案49或50的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
52.用于实施方案48、49或51中任何一项的用途的或者实施方案49-51中任何一项的方法的组合产品，其中LAG-3抑制剂选自LAG525、BMS-986016或TSR-033。
53.用于实施方案48或50-52中任何一项的用途的或者实施方案49-52中任何一项的方法的组合产品，其中GITR激动剂选自GWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG 228或INBRX-110。
54.用于实施方案49或50-53中任何一项的用途的或者实施方案49-53中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TGF-β抑制剂。
55.用于实施方案54的用途的或实施方案54的方法的组合产品，其中TGF-β抑制剂是XOMA 089或fresolimumab。
56.用于实施方案48或49-54中任何一项的用途的或者实施方案49-54中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括A2aR拮抗剂。
57.用于实施方案56的用途的或实施方案56的方法的组合产品，其中A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。
58.用于实施方案48或50-55中任何一项的用途的或者实施方案49-55中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括c-MET抑制剂。
59.用于实施方案58的用途的或实施方案58的方法的组合产品，其中c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。
60.包含PD-1抑制剂、A2aR拮抗剂以及选自TGF-β抑制剂或CSF-1/1R结合剂中的一种或多种的其他治疗物质的组合产品，其用于治疗个体胰腺癌、结直肠癌或黑色素瘤。
61.治疗个体胰腺癌、结直肠癌或黑色素瘤的方法，其包含向个体施用含有PD-1抑制剂、A2aR拮抗剂以及选自TGF-β抑制剂或CSF-1/1R结合剂中的一种或多种的其他治疗物质的组合。
62.用于实施方案60的用途的或实施方案61的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
63.用于实施方案60或62的用途的或实施方案61或62的方法的组合产品，其中A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH420814。
64.用于实施方案60、62或63中任何一项的用途的或者实施方案61-63中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TGF-β抑制剂。
65.用于实施方案64的用途的或实施方案64的方法的组合产品，其中TGF-β抑制剂是XOMA 089或fresolimumab。
66.用于实施方案60或62-65中任何一项的用途的或者实施方案61-65中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括CSF-1/1R结合剂。
67.用于实施方案66的用途的或实施方案66的方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂选自MCS110、BLZ945、培西达替尼、emactuzumab或FPA008。
68.包含PD-1抑制剂、c-MET抑制剂以及选自TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或CSF-1/1R结合剂中的一种、两种或全部的其他治疗物质的组合产品，其用于治疗个体胰腺癌、结直肠癌、胃癌或黑色素瘤。
69.用于治疗个体胰腺癌、结直肠癌、胃癌或黑色素瘤的方法，其包含向个体施用含有包含PD-1抑制剂、c-MET抑制剂以及选自TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂或CSF-1/1R结合剂中的一种、两种或全部的其他治疗物质的组合。
70.用于实施方案68的用途的或实施方案69的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
71.用于实施方案68或70的用途的或实施方案69或70的方法的组合产品，其中MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。
72.用于实施方案68、70或71中任何一项的用途的或者实施方案69-71中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TGF-β抑制剂。
73.用于实施方案72的用途的或实施方案72的方法的组合产品，其中TGF-β抑制剂是XOMA 089或fresolimumab。
74.用于实施方案68或70-73中任何一项的用途的或者实施方案69-73中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括A2aR拮抗剂。
75.用于实施方案74的用途的或实施方案74的方法的组合产品，其中A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。
76.用于实施方案68或70-75中任何一项的用途的或者实施方案69-75中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括CSF-1/1R结合剂。
77.用于实施方案76的用途的或实施方案76的方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂选自MCS110、BLZ945、培西达替尼、emactuzumab或FPA008。
78.包含PD-1抑制剂、IDO抑制剂以及选自TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂或GITR激动剂中的一种或多种的其他治疗物质的组合产品，其用于治疗个体胰腺癌、结直肠癌、胃癌或黑色素瘤。
79.用于治疗个体胰腺癌、结直肠癌、胃癌或黑色素瘤的方法，其包含向个体施用包含PD-1抑制剂、IDO抑制剂以及选自TGF-β抑制剂、A2aR拮抗剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂或GITR激动剂中的一种或多种的其他治疗物质的组合。
80.用于实施方案78的用途的或实施方案78的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
81.用于实施方案78或80的用途的或实施方案79或80的方法的组合产品，其中IDO抑制剂选自艾卡哚司他(INCB24360)、indoximod、α-NLG919或F001287。
82.用于实施方案78、80或81中任何一项的用途的或者实施方案79-81中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TGF-β抑制剂。
83.用于实施方案82的用途的或实施方案82的方法的组合产品，其中TGF-β抑制剂是XOMA 089或fresolimumab。
84.用于实施方案78或80-83中任何一项的用途的或者实施方案79-73中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括A2aR拮抗剂。
85.用于实施方案84的用途的或实施方案84的方法的组合产品，其中A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。
86.用于实施方案78或80-85中任何一项的用途的或者实施方案79-85中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括CSF-1/1R结合剂。
87.用于实施方案86的用途的或实施方案86的方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂选自MCS110、BLZ945、培西达替尼、emactuzumab或FPA008。
88.用于实施方案78或80-86中任何一项的用途的或者实施方案79-86中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括c-MET抑制剂。
89.用于实施方案88的用途的或实施方案88的方法的组合产品，其中c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。
90.用于实施方案78或80-89中任何一项的用途的或者实施方案75-85中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括GITR激动剂。
91.用于实施方案90的用途的或实施方案90的方法的组合产品，其中GITR激动剂选自GWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG 228或INBRX-110。
92.包含PD-1抑制剂、TIM-3拮抗剂/A2aR拮抗剂以及选自TGF-β抑制剂或CSF-1/1R结合剂中的一种、两种或全部的其他治疗物质的组合产品，其用于治疗癌症。
93.治疗个体癌症的方法，其包含向个体施用包含PD-1抑制剂、TIM-3拮抗剂、A2aR拮抗剂以及选自TGF-β抑制剂或CSF-1/1R结合剂中的一种、两种或全部的其他治疗物质的组合。
94.用于实施方案92的用途的或实施方案93的方法的组合产品，其中癌症选自胰腺癌或结肠癌。
95.用于实施方案92或94的用途的或实施方案93或94的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
96.用于实施方案92或94-95中任何一项的用途的或者实施方案93-95中任何一项的方法的组合产品，其中TIM-3抑制剂选自MBG453或TSR-022。
97.用于实施方案92或94-96中任何一项的用途的或者实施方案93-96中任何一项的方法的组合产品，其中A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。
98.用于实施方案92或94-97中任何一项的用途的或者实施方案93-97中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TGF-β抑制剂。
99.用于实施方案98的用途的或实施方案98的方法的组合产品，其中TGF-β抑制剂是XOMA 089或fresolimumab。
100.用于实施方案92或94-99中任何一项的用途的或者实施方案93-99中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括CSF-1/1R结合剂。
101.用于实施方案100的用途的或实施方案100的方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂选自MCS110、BLZ945、培西达替尼、emactuzumab或FPA008。
102.包含PD-1抑制剂、TIM-3抑制剂以及选自STING激动剂或CSF-1/1R结合剂中的一种、两种或全部的其他治疗物质的组合产品，其用于治疗个体结肠癌。
103.治疗个体结肠癌的方法，其包含向个体施用包含PD-1抑制剂、TIM-3抑制剂以及选自STING激动剂或CSF-1/1R结合剂中的一种、两种或全部的其他治疗物质的组合。
104.用于实施方案102的用途的或实施方案103的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
105.用于实施方案102或104的用途的或实施方案103或104的方法的组合产品，其中TIM-3抑制剂选自MBG453或TSR-022。
106.用于实施方案102或104-105中任何一项的用途的或者实施方案103-105中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括STING激动剂。
107.用于实施方案106的用途的或实施方案106的方法的组合产品，其中STING激动剂是MK-1454。
108.用于实施方案102或104-107中任何一项的用途的或者实施方案103-107中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括CSF-1/1R结合剂。
109.用于实施方案108的用途的或实施方案108的方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂选自MCS110、BLZ945、培西达替尼、emactuzumab或FPA008。
110.包含一种或多种文中所述的半乳凝素抑制剂，以及一种或多种其他治疗物质例如文中所述的治疗物质的组合产品，其用于治疗个体癌症。
111.治疗个体癌症的方法，其包含向需要其的个体施用一种或多种文中所述的半乳凝素抑制剂以及一种或多种其他治疗物质例如文中所述的治疗物质的组合。
112.用于实施方案110的用途的或实施方案111的方法的组合产品，其中半乳凝素抑制剂选自抗-半乳凝素(例如抗-半乳凝素-1或抗-半乳凝素-3)抗体分子、GR-MD-02、半乳凝素-3C、Anginex或OTX-008。
113.用于实施方案110或112中任何一项的用途的或实施方案111或112的方法的组合产品，其中抗-半乳凝素抗体分子选自单特异性抗-半乳凝素-1抗体、单特异性抗-半乳凝素-3抗体或双特异性抗-半乳凝素-1和抗-半乳凝素-3抗体。
114.用于实施方案110或112-113中任何一项的用途的或者实施方案111-113中任何一项的方法的组合产品，其中半乳凝素抑制剂包括单特异性抗-半乳凝素-1抗体和单特异性抗-半乳凝素-3抗体。
115.用于实施方案110或112-114中任何一项的用途的或者实施方案111-114中任何一项的方法的组合产品，其中半乳凝素抑制剂是双特异性抗-半乳凝素-1和抗-半乳凝素-3抗体。
116.用于实施方案110或112-115中任何一项的用途的或者实施方案111-115中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括PD-1抑制剂。
117.用于实施方案110或112-116中任何一项的用途的或者实施方案111-116中任何一项的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂是PDR001。
118.包含PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂以及选自TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、IL-1b抑制剂、MEK抑制剂、GITR激动剂、A2aR拮抗剂或CSF-1/1R结合剂中的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或全部的其他治疗物质的组合产品，其用于治疗个体乳腺癌。
119.治疗个体乳腺癌的方法，其包含向个体施用PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂以及选自TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、IL-1b抑制剂、MEK抑制剂、GITR激动剂、A2aR拮抗剂或CSF-1/1R结合剂中的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或全部的其他治疗物质的组合。
120.用于实施方案118的用途的或实施方案119的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
121.用于实施方案118或120的用途的或实施方案119或120的方法的组合产品，其中LAG-3抑制剂选自LAG525、BMS-986016或TSR-033。
122.用于实施方案118或120-121中任何一项的用途的或者实施方案119-121中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TGF-β抑制剂。
123.用于实施方案122的用途的或实施方案122的方法的组合产品，其中TGF-β抑制剂选自XOMA 089或fresolimumab。
124.用于实施方案118或120-123中任何一项的用途的或者实施方案119-123中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TIM-3抑制剂。
125.用于实施方案124的用途的或实施方案124的方法的组合产品，其中TIM-3抑制剂选自MBG453或TSR-022。
126.用于实施方案118或120-125中任何一项的用途的或者实施方案119-125中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括c-MET抑制剂。
127.用于实施方案126的用途的或实施方案126的方法的组合产品，其中c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。
128.用于实施方案118或120-127中任何一项的用途的或者实施方案119-127中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括IL-1b抑制剂。
129.用于实施方案128的用途的或实施方案128的方法的组合产品，其中IL-1b抑制剂选自卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普。
130.用于实施方案118或120-129中任何一项的用途的或者实施方案119-129中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括MEK抑制剂。
131.用于实施方案130的用途的或实施方案130的方法的组合产品，其中MEK抑制剂选自曲美替尼、司美替尼、AS703026、BIX 02189、BIX 02188、CI-1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL-518、G-38963或G02443714。
132.用于实施方案118或120-129中任何一项的用途的或者实施方案119-129中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括GITR激动剂，任选地其中GITR激动剂选自GWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG 228或INBRX-110。
133.用于实施方案118或120-129中任何一项的用途的或者实施方案119-129中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括A2aR拮抗剂，任选地其中A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。
134.用于实施方案118或120-133中任何一项的用途的或者实施方案119-133中任何一项的方法的组合产品，其中乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)，例如晚期或转移性TNBC。
135.用于实施方案118或120-129中任何一项的用途的或者实施方案119-129中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括CSF-1/1R结合剂。
136.用于实施方案135的用途的或实施方案135的方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂选自MCS110、BLZ945、培西达替尼、emactuzumab或FPA008。
137.包含PD-1抑制剂、CSF-1/1R结合剂以及选自TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或IL-1b抑制剂中的一种、两种、三种或全部的其他治疗物质的组合产品，其用于治疗个体乳腺癌。
138.治疗个体乳腺癌的方法，其包含向个体施用PD-1抑制剂、CSF-1/1R结合剂以及选自TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或IL-1b抑制剂中的一种、两种、三种或全部的其他治疗物质的组合。
139.用于实施方案137的用途的或实施方案138的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
140.用于实施方案137或139的用途的或实施方案138或139的方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂选自MCS110、BLZ945、培西达替尼、emactuzumab或FPA008。
141.用于实施方案137或139-140中任何一项的用途的或者实施方案138-140中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TGF-β抑制剂。
142.用于实施方案141的用途的或实施方案141的方法的组合产品，其中TGF-β抑制剂选自XOMA 089或fresolimumab。
143.用于实施方案137或139-142中任何一项的用途的或者实施方案138-142中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TIM-3抑制剂。
144.用于实施方案143的用途的或实施方案143的方法的组合产品，其中TIM-3抑制剂选自MBG453或TSR-022。
145.用于实施方案137或139-144中任何一项的用途的或者实施方案138-144中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括c-MET抑制剂。
146.用于实施方案145的用途的或实施方案145的方法的组合产品，其中c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。
147.用于实施方案137或139-146中任何一项的用途的或者实施方案138-146中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括IL-1b抑制剂。
148.用于实施方案147的用途的或实施方案147的方法的组合产品，其中IL-1b抑制剂选自卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普。
149.用于实施方案137或139-148中任何一项的用途的或者实施方案138-148中任何一项的方法的组合产品，其中乳腺癌是三阴性乳腺癌。
150.包含PD-1抑制剂、A2aR拮抗剂以及选自TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、IL-1b抑制剂、IL-15/IL15RA复合物或CSF-1/1R结合剂中的一种、两种、三种、四种、五种或全部的其他治疗物质的组合产品，其用于治疗个体乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌或胃食管癌。
151.治疗个体乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌或胃食管癌的方法，其包含向个体施用PD-1抑制剂、A2aR拮抗剂以及选自TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、IL-1b抑制剂、IL-15/IL15RA复合物或CSF-1/1R结合剂中的一种、两种、三种、四种、五种或全部的其他治疗物质的组合。
152.用于实施方案150的用途的或实施方案151的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
153.用于实施方案150或151的用途的或实施方案151或152的方法的组合产品，其中A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH420814。
154.用于实施方案150或152-153中任何一项的用途的或者实施方案151-153中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TGF-β抑制剂。
155.用于实施方案154的用途的或实施方案154的方法的组合产品，其中TGF-β抑制剂选自XOMA 089或fresolimumab。
156.用于实施方案150或152-155中任何一项的用途的或者实施方案151-155中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TIM-3抑制剂。
157.用于实施方案156的用途的或实施方案156的方法的组合产品，其中TIM-3抑制剂选自MBG453或TSR-022。
158.用于实施方案150或152-157中任何一项的用途的或者实施方案151-157中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括c-MET抑制剂。
159.用于实施方案158的用途的或实施方案158的方法的组合产品，其中c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。
160.用于实施方案150或152-159中任何一项的用途的或者实施方案151-159中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括IL-1b抑制剂。
161.用于实施方案160的用途的或实施方案160的方法的组合产品，其中IL-1b抑制剂选自卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普。
162.用于实施方案150或152-161中任何一项的用途的或者实施方案151-161中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括IL-15/IL-15RA复合物。
163.用于实施方案162的用途的或实施方案162的方法的组合产品，其中IL-15/IL-15RA复合物选自NIZ985、ATL-803或CYP0150。
164.用于实施方案150或152-163中任何一项的用途的或者实施方案151-163中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括CSF-1/1R结合剂。
165.用于实施方案164的用途的或实施方案164的方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂选自MCS110、BLZ945、培西达替尼、emactuzumab或FPA008。
166.用于实施方案150或152-165中任何一项的用途的或者实施方案151-165中任何一项的方法的组合产品，其中乳腺癌是三阴性乳腺癌。
167.用于实施方案150或152-165中任何一项的用途的或者实施方案151-165中任何一项的方法的组合产品，其中结直肠癌是MSS结直肠癌。
168.包含PD-1抑制剂、IL-1b抑制剂以及选自TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、IL-15/IL15RA复合物或CSF-1/1R结合剂中的一种、两种、三种、四种或全部的其他治疗物质的组合产品，其用于治疗个体结直肠癌、胰腺癌或胃食管癌。
169.治疗个体结直肠癌、胰腺癌或胃食管癌的方法，其包含向个体施用PD-1抑制剂、IL-1b抑制剂以及选自TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、IL-15/IL15RA复合物或CSF-1/1R结合剂中的一种、两种、三种、四种或全部的其他治疗物质的组合。
170.用于实施方案168的用途的或实施方案169的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
171.用于实施方案168或170的用途的或实施方案169或170的方法的组合产品，其中IL-1b抑制剂选自卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普。
172.用于实施方案168或170-171中任何一项的用途的或者实施方案169-171中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TGF-β抑制剂。
173.用于实施方案172的用途的或实施方案172的方法的组合产品，其中TGF-β抑制剂选自XOMA 089或fresolimumab。
174.用于实施方案168或170-173中任何一项的用途的或者实施方案169-173中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括IL-15/IL-15RA复合物。
175.用于实施方案174的用途的或实施方案174的方法的组合产品，其中IL-15/IL-15RA复合物选自NIZ985、ATL-803或CYP0150。
176.用于实施方案168或170-175中任何一项的用途的或者实施方案169-175中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括c-MET抑制剂。
177.用于实施方案176的用途的或实施方案176的方法的组合产品，其中c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。
178.用于实施方案168或170-177中任何一项的用途的或者实施方案169-177中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括CSF-1/1R结合剂。
179.用于实施方案178的用途的或实施方案178的方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂选自MCS110、BLZ945、培西达替尼、emactuzumab或FPA008。
180.用于实施方案168或170-177中任何一项的用途的或者实施方案169-177中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TIM-3抑制剂。
181.用于实施方案178的用途的或实施方案178的方法的组合产品，其中TIM-3抑制剂选自MBG453或TSR-022。
182.用于实施方案168或170-181中任何一项的用途的或者实施方案169-181中任何一项的方法的组合产品，其中结直肠癌是MSS结直肠癌。
183.包含PD-1抑制剂、MEK抑制剂以及选自TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、IL-15/IL15RA复合物或CSF-1/1R结合剂中的一种、两种、三种、四种或全部的其他治疗物质的组合产品，其用于治疗个体结直肠癌、胰腺癌或胃食管癌。
184.治疗个体结直肠癌、胰腺癌或胃食管癌的方法，其包含向个体施用PD-1抑制剂、MEK抑制剂以及选自TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、IL-15/IL15RA复合物或CSF-1/1R结合剂中的一种、两种、三种、四种或全部的其他治疗物质的组合。
185.用于实施方案183的用途的或实施方案184的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
186.用于实施方案183或185的用途的或实施方案184或185的方法的组合产品，其中MEK抑制剂选自曲美替尼、司美替尼、AS703026、BIX 02189、BIX 02188、CI-1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL-518、G-38963或G02443714。
187.用于实施方案183或185-186中任何一项的用途的或者实施方案184-186中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TGF-β抑制剂。
188.用于实施方案187的用途或方法的组合产品，其中TGF-β抑制剂选自XOMA 089或fresolimumab。
189.用于实施方案183或185-188中任何一项的用途的或者实施方案184-188中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括IL-15/IL-15RA复合物。
190.用于实施方案189的用途的或实施方案189的方法的组合产品，其中IL-15/IL-15RA复合物选自NIZ985、ATL-803或CYP0150。
191.用于实施方案183或185-190中任何一项的用途的或者实施方案184-190中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括c-MET抑制剂。
192.用于实施方案191的用途的或实施方案191的方法的组合产品，其中c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。
193.用于实施方案183或185-192中任何一项的用途的或者实施方案184-192中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括CSF-1/1R结合剂。
194.用于实施方案193的用途的或实施方案193的方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂选自MCS110、BLZ945、培西达替尼、emactuzumab或FPA008。
195.用于实施方案183或185-194中任何一项的用途的或者实施方案184-194中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TIM-3抑制剂。
196.用于实施方案195的用途的或实施方案195的方法的组合产品，其中TIM-3抑制剂选自MBG453或TSR-022。
197.用于实施方案183或185-196中任何一项的用途的或者实施方案184-196中任何一项的方法的组合产品，其中结直肠癌是MSS结直肠癌。
198.用于上述实施方案中任何一项的用途或方法的组合产品，其中将抑制剂、结合剂、激动剂、拮抗剂或其他治疗物质以单一组合物一起施用或者以两种或更多种不同组合物或剂型分开施用。
199.用于上述实施方案中任何一项的用途或方法的组合产品，其中将PD-1抑制剂以大约200mg至大约400mg的剂量每三周一次使用。
200.用于实施方案199的用途的或者实施方案199的方法的组合产品，其中将PD-1抑制剂以大约300mg的剂量每三周一次使用。
201.用于上述实施方案中任何一项的用途或方法的组合产品，其中将PD-1抑制剂以大约300mg至大约500mg的剂量每四周一次使用。
202.用于上述实施方案中任何一项的用途或方法的组合产品，其中将PD-1抑制剂以大约400mg的剂量每四周一次使用。
203.含有IL-1b抑制剂、A2AR拮抗剂和其他治疗物质例如IL-15/IL15Ra复合物的组合产品，其用于治疗个体的结直肠癌、胰腺癌或胃食管癌。
204.治疗个体结直肠癌、胰腺癌或胃食管癌的方法，其包含向个体施用IL-1b抑制剂、A2AR拮抗剂和其他治疗物质例如IL-15/IL15Ra复合物的组合。
205.用于实施方案203的用途的或者实施方案204的方法的组合产品，其中IL-1b抑制剂选自卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普。
206.用于实施方案203的用途的或者实施方案204的方法的组合产品，其中A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。
207.用于实施方案203或205-206中任何一项的用途的或者实施方案202-204中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括IL-15/IL15Ra复合物。
208.用于实施方案207的用途的或者实施方案207的方法的组合产品，其中IL-15/IL15Ra复合物选自NIZ985、ATL-803或CYP0150。
209.含有IL-1b抑制剂、A2AR拮抗剂以及选自IL-15/IL15Ra复合物或TGF-β抑制剂中的一种或两种的其他治疗物质的组合产品，其用于治疗癌症。
210.治疗个体癌症的方法，其包含向个体施用IL-1b抑制剂、A2AR拮抗剂以及选自IL-15/IL15Ra复合物或TGF-β抑制剂中的一种或两种的其他治疗物质的组合。
211.用于实施方案209的用途的或者实施方案210的方法的组合产品，其中IL-1b抑制剂选自卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普。
212.用于实施方案209的用途的或者实施方案210的方法的组合产品，其中A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。
213.用于实施方案209或210-212中任何一项的用途的或者实施方案208-210中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括IL-15/IL15Ra复合物。
214.用于实施方案213的用途的或者实施方案213的方法的组合产品，其中IL-15/IL15Ra复合物选自NIZ985、ATL-803或CYP0150。
215.用于实施方案209或211-212中任何一项的用途的或者实施方案208-210中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TGF-β抑制剂。
216.用于实施方案215的用途的或者实施方案215的方法的组合产品，其中TGF-β抑制剂选自XOMA 089或fresolimumab。
217.含有IL-15/IL15Ra复合物、TGF-β抑制剂以及选自IL-1b抑制剂或CSF-1/1R结合剂中的一种或两种的其他治疗物质的组合产品，其用于治疗个体癌症。
218.治疗个体癌症的方法，其包含向个体施用IL-15/IL15Ra复合物、TGF-β抑制剂以及选自IL-1b抑制剂、CSF-1/1R结合剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种、两种、三种或全部的其他治疗物质的组合。
219.用于实施方案217的用途的或者实施方案218的方法的组合产品，其中IL-15/IL15Ra复合物选自XOMA 089或fresolimumab。
220.用于实施方案217的用途的或者实施方案218的方法的组合产品，其中TGF-β抑制剂选自NIZ985、ATL-803或CYP0150。
221.用于实施方案217或219-220中任何一项的用途的或者实施方案218-220中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括IL-1b抑制剂。
222.用于实施方案221的用途的或者实施方案221的方法的组合产品，其中IL-1b抑制剂选自卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普。
223.用于实施方案217或219-220中任何一项的用途的或者实施方案216-218中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括CSF-1/1R结合剂。
224.用于实施方案223的用途的或者实施方案223的方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂选自MCS110、BLZ945、培西达替尼、emactuzumab或FPA008。
225.用于实施方案217或219-220中任何一项的用途的或者实施方案216-218中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括c-MET抑制剂。
226.用于实施方案225的用途的或者实施方案225的方法的组合产品，其中c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、tivantinib或戈伐替尼。
227.用于实施方案217或219-220中任何一项的用途的或者实施方案216-218中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括A2aR拮抗剂。
228.用于实施方案227的用途的或者实施方案227的方法的组合产品，其中A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。
229.用于实施方案209、211-217或219-228中任何一项的用途的或者实施方案208-214或216-226中任何一项的方法的组合产品，其中癌症选自结直肠癌、胰腺癌或胃食管癌。
230.用于实施方案229的用途的或者实施方案229的方法的组合产品，其中结直肠癌是MSS结直肠癌。
231.含有PD-1抑制剂和CXCR2抑制剂的组合产品，其用于治疗个体的结直肠癌、肺癌、胰腺癌或乳腺癌。
232.用于治疗个体的结直肠癌、肺癌、胰腺癌或乳腺癌的方法，其包含向个体施用PD-1抑制剂和CXCR2抑制剂的组合。
233.用于实施方案231的用途的或者实施方案232的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
234.用于实施方案231或233的用途的或实施方案232或233的方法的组合产品，其中CXCR2抑制剂选自6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺或其胆碱盐、danirixin、reparixin或navarixin。
235.用于实施方案231、233或234中任何一项的用途的或实施方案232-234中任何一项的方法的组合产品，其中CXCR2抑制剂是6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐。
236.用于实施方案231或233-235中任何一项的用途的或实施方案232-235中任何一项的方法的组合产品，其中将CXCR2抑制剂每天两次施用，持续4周周期中的两周，其中各次剂量是75mg。
237.用于实施方案231或233-235中任何一项的用途的或实施方案232-235中任何一项的方法的组合产品，其中将CXCR2抑制剂每天两次施用，持续4周周期中的两周，其中各次剂量是150mg。
238.用于实施方案231或233-237中任何一项的用途的或实施方案232-237中任何一项的方法的组合产品，其中将CXCR2抑制剂口服施用。
239.用于实施方案231或233-238中任何一项的用途的或实施方案232-238中任何一项的方法的组合产品，其中结直肠癌是MSS结直肠癌。
240.用于实施方案231或233-238中任何一项的用途的或实施方案232-238中任何一项的方法的组合产品，其中肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
241.用于实施方案231或233-238中任何一项的用途的或实施方案232-238中任何一项的方法的组合产品，其中乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)。
242.用于实施方案231或233-241中任何一项的用途的或实施方案232-241中任何一项的方法的组合产品，其中该组合产品还包含CSF-1/1R结合剂。
243.用于实施方案242的用途或方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂是MCS110、BLZ945、培西达替尼、emactuzumab或FPA008。
244.用于实施方案242的用途或方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂是MCS110。
245.用于实施方案242的用途或方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂是BLZ945。
246.用于上述实施方案任何一项的用途或方法的组合产品，其中抑制剂、结合剂、激动剂、拮抗剂或其它治疗物质包括抗体分子。
247.药物组合物或制剂，其包含上述实施方案中任何一项的组合/组合产品。
248.实施方案247的药物组合物或制剂，其用于治疗癌症，所述癌症选自乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、胃癌、肺癌或ER+癌。
249.实施方案248的药物组合物或制剂，其中乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)，例如晚期或转移性TNBC。
250.实施方案248的药物组合物或制剂，其中结直肠癌是MSS结直肠癌。
251.实施方案248的药物组合物或制剂，其中肺癌是NSCLC。
参考文献的引入
将文中提到的所有出版物、专利和登录号以其全部内容引入文中作为参考，如同将每个单独的出版物或专利具体且单独地说明引入作为参考。
等同方案
虽然已经讨论了本发明的具体实施方案，但是上述说明书是说明性的，而不是限制性的。一旦审阅本说明书和下面的权利要求，本发明的许多变体对于本领域技术人员将变得明显。本发明的全部范围应当参照权利要求、及其等同方案、本说明书和此等变体的全部范围来确定。
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Claims (68)

1.包含PD-1抑制剂、CXCR2抑制剂和CSF-1/1R结合剂的组合产品，其用于治疗个体的胰腺癌或结直肠癌。
2.治疗个体的胰腺癌或结直肠癌的方法，其包含向个体施用PD-1抑制剂、CXCR2抑制剂和CSF-1/1R结合剂的组合。
3.用于权利要求1的用途的或者权利要求2的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
4.用于权利要求1或3的用途的或者权利要求2或3的方法的组合产品，其中CXCR2抑制剂选自6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺或其胆碱盐、Danirixin、Reparixin或Navarixin。
5.用于权利要求1、3或4的用途的或者权利要求2-4中任何一项的方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂选自MCS110、BLZ945、培西达替尼、Emactuzumab或FPA008。
6.包含PD-1抑制剂、CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂以及其他治疗物质的组合产品，其用于治疗个体的癌症。
7.治疗个体的癌症的方法，其包含向个体施用PD-1抑制剂、CXCR2抑制剂、CSF-1/1R结合剂以及第四种治疗物质的组合。
8.用于权利要求6的用途的或者权利要求7的方法的组合产品，其中癌症是胰腺癌或结直肠癌。
9.用于权利要求6或8的用途的或者权利要求7或8的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
10.用于权利要求6、8或9的用途的或者权利要求7-9中任何一项的方法的组合产品，其中CXCR2抑制剂选自6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺或其胆碱盐、Danirixin、Reparixin或Navarixin。
11.用于权利要求6或8-10中任何一项的用途的或者权利要求7-10中任何一项的方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂选自MCS110、BLZ945、培西达替尼、Emactuzumab或FPA008。
12.用于权利要求6或8-11中任何一项的用途的或者权利要求7-11中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质选自TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种、两种或全部。
13.用于权利要求6或8-12中任何一项的用途的或者权利要求7-12中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TIM-3抑制剂。
14.用于权利要求13的用途的或者权利要求13的方法的组合产品，其中TIM-3抑制剂选自MBG453或TSR-022。
15.用于权利要求6或8-14中任何一项的用途的或者权利要求7-14中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括c-MET抑制剂。
16.用于权利要求15的用途的或者权利要求15的方法的组合产品，其中c-MET抑制剂选自JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、卡马替尼、Tivantinib或戈伐替尼。
17.用于权利要求6或8-16中任何一项的用途的或者权利要求7-16中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括A2aR拮抗剂。
18.用于权利要求17的用途的或者权利要求17的方法的组合产品，其中A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。
19.包含PD-1抑制剂、CXCR2抑制剂以及选自TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种、两种或全部的其他治疗物质的组合产品，其用于治疗个体的胰腺癌或结直肠癌。
20.治疗个体的胰腺癌或结直肠癌的方法，其包含向个体施用PD-1抑制剂、CXCR2抑制剂以及选自TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂或A2aR拮抗剂中的一种、两种或全部的其他治疗物质的组合。
21.用于权利要求19的用途的或者权利要求20的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
22.用于权利要求19或21的用途的或者权利要求20或21的方法的组合产品，其中CXCR2抑制剂选自6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺或其胆碱盐、Danirixin、Reparixin或Navarixin。
23.用于权利要求19、21或22的用途的或者权利要求20-22中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TIM-3抑制剂。
24.用于权利要求23的用途的或者权利要求23的方法的组合产品，其中TIM-3抑制剂是MBG453或TSR-02。
25.用于权利要求19或21-24中任何一项的用途的或者权利要求20-24中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括c-MET抑制剂。
26.用于权利要求25的用途的或者权利要求25的方法的组合产品，其中c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、Tivantinib或戈伐替尼。
27.用于权利要求19或21-26中任何一项的用途的或者权利要求20-26中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括A2aR拮抗剂。
28.用于权利要求27的用途的或者权利要求27的方法的组合产品，其中A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。
29.包含PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂以及选自TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、IL-1b抑制剂、MEK抑制剂、GITR激动剂、A2aR拮抗剂或CSF-1/1R结合剂中的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或全部的其他治疗物质的组合产品，其用于治疗个体的乳腺癌。
30.治疗个体的乳腺癌的方法，其包含向个体施用PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂以及选自TGF-β抑制剂、TIM-3抑制剂、c-MET抑制剂、IL-1b抑制剂、MEK抑制剂、GITR激动剂、A2aR拮抗剂或CSF-1/1R结合剂中的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或全部的其他治疗物质的组合。
31.用于权利要求29的用途的或者权利要求30的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
32.用于权利要求29或31的用途的或者权利要求30或31的方法的组合产品，其中LAG-3抑制剂选自LAG525、BMS-986016或TSR-033。
33.用于权利要求29或31-32中任何一项的用途的或者权利要求30-32中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TGF-β抑制剂。
34.用于权利要求33的用途的或者权利要求33的方法的组合产品，其中TGF-β抑制剂选自XOMA 089或Fresolimumab。
35.用于权利要求29或31-34中任何一项的用途的或者权利要求30-34中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括TIM-3抑制剂。
36.用于权利要求35的用途的或者权利要求35的方法的组合产品，其中TIM-3抑制剂选自MBG453或TSR-022。
37.用于权利要求29或31-36中任何一项的用途的或者权利要求30-36中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括c-MET抑制剂。
38.用于权利要求37的用途的或者权利要求37的方法的组合产品，其中c-MET抑制剂选自卡马替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼、Tivantinib或戈伐替尼。
39.用于权利要求29或31-38中任何一项的用途的或者权利要求30-38中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括IL-1b抑制剂。
40.用于权利要求39的用途的或者权利要求39的方法的组合产品，其中IL-1b抑制剂选自卡那奴单抗、gevokizumab、阿纳白滞素或利纳西普。
41.用于权利要求29或31-40中任何一项的用途的或者权利要求30-40中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括MEK抑制剂。
42.用于权利要求41的用途的或者权利要求41的方法的组合产品，其中MEK抑制剂选自曲美替尼、司美替尼、AS703026、BIX 02189、BIX 02188、CI-1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL-518、G-38963或G02443714。
43.用于权利要求29或31-40中任何一项的用途的或者权利要求30-40中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括GITR激动剂，任选地GITR激动剂选自GWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG 228或INBRX-110。
44.用于权利要求29或31-40中任何一项的用途的或者权利要求30-40中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括A2aR拮抗剂，任选地A2aR拮抗剂选自PBF509(NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、维帕丁奈、GBV-2034、AB928、茶碱、伊曲茶碱、Tozadenant/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普瑞丁奈/SCH 420814。
45.用于权利要求29或31-44中任何一项的用途的或者权利要求30-44中任何一项的方法的组合产品，其中乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)，例如晚期或转移性TNBC。
46.用于权利要求29或31-40中任何一项的用途的或者权利要求30-40中任何一项的方法的组合产品，其中其他治疗物质包括CSF-1/1R结合剂。
47.用于权利要求46的用途的或者权利要求46的方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂选自MCS110、BLZ945、培西达替尼、Emactuzumab或FPA008。
48.包含PD-1抑制剂和CXCR2抑制剂的组合产品，其用于治疗个体的结直肠癌、肺癌、胰腺癌或乳腺癌。
49.治疗个体的结直肠癌、肺癌、胰腺癌或乳腺癌的方法，其包含向个体施用PD-1抑制剂和CXCR2抑制剂的组合产品。
50.用于权利要求48的用途的或者权利要求49的方法的组合产品，其中PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、帕博利珠单抗、Pidilizumab、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
51.用于权利要求48或50的用途的或者权利要求49或50的方法的组合产品，其中CXCR2抑制剂选自6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺或其胆碱盐、Danirixin、Reparixin或Navarixin。
52.用于权利要求48、50或51中任何一项的用途的或者权利要求49-51中任何一项的方法的组合产品，其中CXCR2抑制剂是6-氯-3-((3,4-二氧代-2-(戊-3-基氨基)环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺胆碱盐。
53.用于权利要求48或50-52中任何一项的用途的或者权利要求49-52中任何一项的方法的组合产品，其中将CXCR2抑制剂每天两次施用，持续4周周期中的两周，其中各次剂量是75mg。
54.用于权利要求48或50-52中任何一项的用途的或者权利要求49-52中任何一项的方法的组合产品，其中将CXCR2抑制剂每天两次施用，持续4周周期中的两周，其中各次剂量是150mg。
55.用于权利要求48或50-54中任何一项的用途的或者权利要求49-54中任何一项的方法的组合产品，其中CXCR2抑制剂被口服施用。
56.用于权利要求48或50-55中任何一项的用途的或者权利要求49-55中任何一项的方法的组合产品，其中结直肠癌是MSS结直肠癌。
57.用于权利要求48或50-55中任何一项的用途的或者权利要求49-55中任何一项的方法的组合产品，其中肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
58.用于权利要求48或50-55中任何一项的用途的或者权利要求49-55中任何一项的方法的组合产品，其中乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)。
59.用于权利要求48或50-58中任何一项的用途的或者权利要求49-58中任何一项的方法的组合产品，其中该组合产品还含有CSF-1/1R结合剂。
60.用于权利要求59的用途或方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂是MCS110、BLZ945、培西达替尼、Emactuzumab或FPA008。
61.用于权利要求59的用途或方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂是MCS110。
62.用于权利要求59的用途或方法的组合产品，其中CSF-1/1R结合剂是BLZ945。
63.用于上述权利要求中任何一项的用途或方法的组合产品，其中抑制剂、结合剂、激动剂、拮抗剂或其他治疗物质包括抗体分子。
64.药物组合物或制剂，其包含上述权利要求中任何一项的组合产品。
65.权利要求64的药物组合物或制剂，其用于治疗癌症，所述癌症选自乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、胃癌、肺癌或ER+癌。
66.权利要求65的药物组合物或制剂，其中乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)，例如晚期或转移性TNBC。
67.权利要求65的药物组合物或制剂，其中结直肠癌是MSS结直肠癌。
68.权利要求65的药物组合物或制剂，其中肺癌是NSCLC。
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