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DE2734070C2 - Aminoalkylfuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Aminoalkylfuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Publication number
DE2734070C2
DE2734070C2 DE2734070A DE2734070A DE2734070C2 DE 2734070 C2 DE2734070 C2 DE 2734070C2 DE 2734070 A DE2734070 A DE 2734070A DE 2734070 A DE2734070 A DE 2734070A DE 2734070 C2 DE2734070 C2 DE 2734070C2
Authority
DE
Germany
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methyl
compound
formula
chno
furanyl
Prior art date
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Application number
DE2734070A
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English (en)
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DE2734070A1 (de
Inventor
John Ware Hertfordshire Bradshaw
John Watson Sawbridgeworth Hertfordshire Clitherow
Barry John Hertford Hertfordshire Price
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allen and Hanburys Ltd
Original Assignee
Allen and Hanburys Ltd
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Publication date
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Application filed by Allen and Hanburys Ltd filed Critical Allen and Hanburys Ltd
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Description

ψ,
ψ I
η
iit
Die Erfindung betrifft N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl - 2 - furanyl] - methyl]thio]ethyl] - N' - methyl - 2 nitro-1,1 -ethylendiamin mit einer selektiven Wirkung auf Hisiaminrezeptoren. Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung dieser Verbindung sowie Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten, jeweils entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen.
Von Ash und Schild (BnL J. Pharmacol. Chemother, !966, 27, 427) und von Black et al. (Nature 1972, 236, 385) ist eine Aufteilung von Histaminrezeptoren (H-Rezeptoren) in zwei Gruppen vorgeschlagen worden, die als H1- und ^-Rezeptoren benannt werden. Die Stimulierung der bronchialen und gastrointestinalen glatten Muskulatur wird durch HrRezeptoren vermittelt. Diese Effekte können durch herkömmliche Histaminantagonisten, wie Mepyramin, verhindert werden. Die Stimulierung der Magensäuresekretion und der Herzgeschwindigkeit wird durch H2-Rezeptoren vermittelt. Diese Effekte wrden durch Mepyramin nicht modifiziert, jedoch auTch H,-Antagonisten, wie Metiamid, verhinder oder beseitigt.
Histamin stimuliert H1- und H3-Rezeptoren.
Es wurde nun gefunden, daß" N-[2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]-methyl]thio]ethyl]-N'-methyl- 2-nitro-l,l-ethylendiamin ein selektiver H2-Antagonist ist, d. h., daß es eine Inhibierung der Magensäuresekretion zeigt, wenn diese auf dem Wege über Histamin-H2-Rezeptoren stimuliert wird (vgl. Ash und Schild loc. cit.). Seine Fähigkeit, die Sekretion von Magensaft zu verhindern, wenn diese durch Histamin-H2-Rezeptoren stimuliert wird, kann beim durchströmten Rattenmagen nach der Methode von Ghosh und Schild (Brit. J. Pharmacol. 1958, 13, 54), die - wie nachstehend beschrieben - modifiziert ist, demonstriert werden. Diese Fähigkeit kann weiterhin bei sich bei Bewußtsein befindenden Hunden, die mit Heidenhain-Taschen versehen sind, und unter Anwendung der gl eichen Methode, wie sie von Black et al. in Nature 1972, 236, 385 beschrieben wird, gezeigt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen modifizieren histamininduzierte Kontraktionen von isolierten gastrointestinalen glatten Muskeln nicht.
Eine Verbindung mit einer histamin-Hj-blockierenden Aktivität kann zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, bei denen eine Hypersekretion von Magensäure, beispielsweise bei gastrischen und peptischen Geschwüren, vorliegt, sowie zur Behandlung von allergischen Zuständen, bei denen Histamin eine
■ bekannte Ursache ist. Die Verbindung kann auch weiterhin entweder für sich oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen, wie Urticaria, verwendet werden.
i Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung N-[2-[[[5-(Dimethylamino}^methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethylendiamin der Formel:
H3C
CHNO3
H3C
a—^ Il
N-CH2-^f X-CHj-S-(CH2^-NH-C-NH-CH3 \ /
O
sowie deren physiologisch annehmbare Salze.
Die erfindungsgemäße Verbindung hat den Vorteil, daß sie ohne weiteres aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien herstellbar ist.
Die Verbindung der Formel (1) kann in tautomerer Form vorliegen, und die Formel soll alle tautomeren Verbindungen einschließen.
Die erfindungsgemäße Verbindung bildet ohne weiteres physiologisch annehmbare Salze. Solche Salze sind z. B. Salze mit anorganischen und organischen Säuren, z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate. Besonders gut geeignete Salze von organischen Säuren werden mit aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren gebildet. Beispiele für solche Salze sind Acetate, Maleate und Fumarate.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann oral, topisch oder parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist die perorale Verabreichung. Sie kann in Form der Base oder als physiologisch annehmbare Salze verabreicht werden. Sie wird im allgemeinen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermengt, um ein Arzneimittel zu ergeben.
Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel am zweckmäßigsten in Form von Kapseln oder Tabletten vorliegen, die auch Tabletten mit verzögerter Freisetzung sein können. Die Arzneimittel können auch in Form von Dragees oder in Sirupform vorliegen. Geeignete topische Zubereitungen sind z. B. Salben, Lotionen, Cremes, Pulver und Sprays.
Eine geeignete Tagesdosis auf oralem Weg kann z. B.
in der Gegend von 100 mg bis 1,2 g pro Tag, und zwar in Form von Dosierungseinheiten, die pro Dosierungseinheit 20 bis 200 mg enthalten, betragen. Ein geeignetes Verabreichungsmuster im Falle einer Tablette mit verzögerter Freisetzung ist zweimal oder dreimal täglich. Die parenteral Verabreichung kann durch Injektion in Intervallen oder als kontinuierliche Infusion erfolgen. Injizierbare Lösungen können 10 bis 100 mg/ml Wirkstoff enthalten.
Für topische Anwendungszwecke können Sprays, Salben, Cremes oder Lotionen verwendet werden. Diese Zubereitungen können eine wirksame Menge des WirkstofTs, z. B. in der Größenordnung von 11A bis 2 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthalten.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann aus 2-[[[5-(Dimethylamino) - methyl - 2 - furanyl] - methyl] - thio] ethanamin der Formel:
H1C
N-<
H3C
CH2-S-(CHj)2-NH2
mit einer Verbindung, die dazu imstande ist, die Gruppe
— CNHCH3
CHNO2
sinzuführen, hergestellt werden. Das Amin kann als die freie Base oder in der Form eines Salzes mit einer schwachen Saure, z. B. Essigsäure, eingesetzt werden. Verbindungen, die dazu imstande sind, die Gruppe
-CNHCH3
!I
CHNO2
einzuführen, sind Verbindungen der Formel
H3CNHC--P
Il
CHNO2
worin P für eine abspallbare Gruppe steht. Die Reaktion mit
H5CNHC-P
Il
CHNO2
kann durch Zusammenschmelzen der Reaktanten bei erhöhter Temperatur, z. B. 100 bis 120° C, durchgeführt werden. Alternativ können das Amin (II) und die Verbindung
H3CNHC-P
Il
CHNO,
in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur verrührt werden. Beispiele für abspaltbare Gruppen sind Halogen, Thiomethyl, 3,5-Dimethylpyrazo!y] oder Alkoxy, vorzugsweise Thiomethyl. Die Einführung der Gruppe
-CNHCH3
CHNO2
10 kann auch dadurch bewirkt werden, daß man zuerst das Amin (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
Il
CHNO3
worin P eine abspaltbare Gruppe, wie oben definiert, ist, umsetzt. Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel, z. B. Ether oder Acetonitril, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur bewirkt werden. Die Behandlung der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel (III):
H3C
N-CH2
H3C
-CH2-S-(CHi)2-NHC-P
CHNO2
mit Methylamin (H3CNH2) bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur liefert das gewünschte Endprodukt.
Bei einem weiteren Verfahren kann die erfindungsgemäße Verbindung aus einem Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (IV):
H3C
N-CH2-Ii-0Jl-CH2OR7
OV)
H3C
45
50 0° C in konzentrierter Salzsäurt durchgeführt.
Bei der obigen Beschreibung der Verfahren, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung verfügbar sind, wurde 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl] - methyl] - thio] - ethanamin der Formel II genannt. Dieses Amin ist eine neue Verbindung. Dieses Zwischenprodukt kann nach einer Anzahl von Verfahren, wie unten beschrieben, hergestellt werden.
2-[[[5-(Dimethylarnino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethanamin der Formel (II) kann aus dem Furfurylthiol der Formel (VI):
55 (VI)
(R7 kann Wasserstoff oder eine Acylgruppe, wie Acetyl
oder p-NitrobenzoyK sein) hergestellt werden. durch Umsetzung mit dem &>-Bromalkylphthalimid
Die obigen Verbindungen können mit N-(2-Mer- t>o (VU): captoethyl)-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethylendiamin der Formel (V): °
(V)
HS-(CHj)2-NH-CNHCH3
Il
CHNO2
umgesetzt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei
(VD)
hergestellt werden.
Die Gruppe
H3C
NCH2
H3C
kann in die resultierende Verbindung der Formel (VIII):
(VIII)
beispielsweise durch eine Mannich-Reaktion eingeführt werden.
Die Entfernung der Schutzgruppe durch Umsetzung mit beispielsweise Hydrazinhydrat liefert das Amin der Formel II.
Bei einem Alternativverfahren zu dem Amin der Formel II kann 2-Furfurylchlorid als Ausgangsmaterial verwendet werden. Diese Umsetzung zwischen Furfurylchlorid und dem tf-Aminoalkylthiol, bei dem die Arningruppe geschützt ist, beispielsweise als Phthalimid IX:
OX)
H3C
H3C
1«
(X)
umsetzt, das sodann nacheinander mit (1) einer σ,ω-Dihalogenverbindung HaICH2S(CH2J2HaI (worin Hai für Chlor, Brom oder Jod steht) und (2) Kaliumphthalimid umgesetzt wird. Das Reaklionsprodukt der Formel VIII:
15
(VIII)
wird sodann beispielsweise einer Mannich-Reaktion unterworfen, und die Schulzgruppe wird durch Umsetzung mii beispielsweise Hyüiazin'nyuiai abgespalten.
Das Zwischenprodukt der Formel II kann auch unter Verwendung von Ethylenimin hergestellt werden.
Diese Verbindung wird mit dem isosterischen Thiol der Verbindung der Formel X umgesetzt.
Das Amin der Formel II kann auch in der Weise hergestellt werden, daß man von der Verbindung der Formel XlI:
30 1^J)-CH3S(CH2)CN
(XU)
ausgeht. Eine Mannich-Reaktion wird mit dieser Nitrilverbindung durchgeführt, worauf man mit Lithiumaluminiumhydrid zu der Verbindung der Formel Il reduziert.
Bei Anwendung einer Mannich-Reaktion kann die Gruppe
40
liefert das Zwischenprodukt der Formel VIII. Dieses wird, wie oben beschrieben, behandelt, um das Amin der Formel II zu ergeben.
Bei einem weiteren Verfahren zu dem Amin II wird ein Ausgangsmaterial der Formel X:
H3C
H3C
NCH2-
45 in jeder geeigneten Stufe eingeführt werden, doch wird die Reaktion vorzugsweise mit Verbindungen der Formel (XIII) oder (VIII):
50
verwendet.
Diese Verbindung kann unter sauren Bedingungen mit dem ω-Aminoalkylthiol, bei dem die Amingruppe gewünschtenfalls geschützt sein kann, behandelt. Alternativ kann die Verbindung der Formel X vor der Umsetzung unter basischen Bedingungen mit dem <^Aminoalkylthiol in das entsprechende Acetat umgewandelt werden.
Das primäre Amin der Formel II kann auch dadurch hergestellt werden, daß man Furan mit Butyllithium zur Herstellung eines Läthioderivats XI:
CH2S(CHj)2N
(ΧΙΠ)
(VDJ)
unter Verwendung von Formaldehyd und Dimethylamin durchgeführt.
Ein Alternatiwerfahren verwendet Furan-2-carbonsäure als Ausgangsmaterial. Diese wird mit Dimethylamin der Formel (H3C)2NH umgesetzt, wodurch ein Amid der Formel (XIV) erhalten wird, das sodann beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert
wird, wodurch eine Verbindung der Formel (XV) erhalten wird:
H, C
H1C
NC
(XIV)
H3C
(XV)
H3C
Um eine Verbindung der Formel XV in die Verbindung der Formel X umzuwandeln, kann die Hydroxymethylgruppe unter Verwendung von Formaldehyd und Essigsäure eingeführt werden.
Alternativ kann die Hydroxymethylierung unter Verwendung von Butyllithium und anschließende Umsetzung mit Formaldehyd bewirkt werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung kann man eine Verbindung der Formel IV mit N-(2-Mercaptoethy I)-N'- methyl -2 -nitro- 1,1-ehtylendiamin der Formel V umsetzen. Die Verbindung der Formel V kann aus einem Thiazolidin-Zwischenprodukt der Formel:
S NH
CHNO2
(XVI)
CH3SCSCH3
Il
CHNO2
(XVD)
durch Umsetzung mit Methylamin (H3CNH2) hergestellt werden. Das Thiazolidin XVI kann aus Cysteamin und einer Bismethylthioverbindung XVII:
hergestellt werden.
N-(2-Mercaptoethyl)-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethylendiamin der Formel V ist eine neue Verbindung.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Die Beispiele A und B beschreiben die Herstellung von 2 - [[[5 - (Dimethylamino) -methyl -2 -furanyl]-methyl] thioj-ethanamin der Formel II und verwandter Zwischenprodukte. Die Beispiele 1 bis 5 beschreiben N-[2-[[[5 - (Dimethylamino)methyl -2 - furanyl] -methyl]thio] ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethylendiamin der Formei I. Das Beispiel 6 beschreibt pharmazeutische Zubereitungen.
Beispiel A
2-[[[5-{Dimethylamino)-methyl-2-furanyI]-methyI]-thio]-ethanamin
5-(pimethylamino)-methy]-2-furanmethanol (15,5 g) wurde tropfenweise zu einer gerührten eiskalten Lösung von Cysteaminhydrochlorid (11,36 g) in konzentrierter Salzsäure (40 ml) gegeben. Nach 18stündigem Stehenlassen bei 0° C wurde überschüssiges was-
serfreies Natriumcarbonat zugesetzt, und der resultierende Feststoff wurde mit Diethylether extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels und die anschließende Destillation des Rückstands lieferten 2-[[[5-(Dimethylamino) - methyl - 2 - furanyl] - methyl] - thiojethanamin (11,6 g), Kp 104 bis 1060C (0,11 mbar). Picratsalz Fp 142 bis 144° C.
Beispiel B
a)
2-[2-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]ethyl]-lH-isoindoll,3(2H)-dion
80%iges Natriumhydrid (1,58 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von Furfurylmercaptan (6 g) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) gegeben. Nach 30 min wurde eine Lösung von 2-Bromethylphthalimid (16,71 g) in trockenem Dimethylformamid (65 m!) zugesetzt, und die Lösung wurde 2 Tage aufl 10° C erhitzt. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde der Rückstand mit Wasser gewaschen und mit Ehtylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden kombiniert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkrislallisiert, wodurch 2-[2-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]-ethyl]-lH-isoindol-l,3(2H)- dion, Fp 62 bis 63° C (7,8 g), erhalten wurde.
b)
2-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
Ein Gemisch aus 2-[2-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]-ethyl]-]H-isoindol-l,3(2H)-dion (10 g), Dimethylammoniumchlorid (3,1 g) und 36%iger Formaldehydlösung (3 ml) in Essigsäure (50 mi) wird 9 h am Wasserdampfbad erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 5N-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Holzkohle behandelt, getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie (Knselsäure/Ethanol: Ethylacetat 1:1) (5,7 g) gereinigt wurde. Rf-Wert 0,4. NMR (CDCN/DMSC) 7,71s (6H); 7,22 t (2H); 6,52 s (2H); 6,2 s "(2H); 6,1 t (2H); 3,8 m (2H); 2,2 ir. (4H).
c)
[2-[[[5-Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-rnethyl]-thio]-ethanamin
2 - [2 - [[[5 - (Dimethylamino) - methyl -2 - furanyl] - me thyl]-thio]-ethyl-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (5,3 g) und Hydrazinhydrat (0,85 g) wurden in Ethanol 30 h lang am Rückfluß erhitzt. Beim Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Phthalhydrazidsalz von 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethanamin erhalten.
Beispiel 1
N-[2-[Ü5-(Dimeihylamino)-methyi-2-furanyij-meihyijthio]-ethyl]-N'-rnethyl-2-nitro-l,l-ethylendiamin
N-Methyl-Hmethylthio)-2-nitroethylenamin (230 g)
in Wasser (400 ml) wurde gerührt und auf 45 bis SO0 C erhitzt. 2-{[[5-(DimetbyUmino}-methyl-2-furanyl}-methyl]-thio]-«thanamin (321 g) wurde tropfenweise im Verlauf von 4 h zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 31Ah lang gerührt. Die Lösung wurde sodann 1A h lang zum Rückfluß erhitzt, auf 70° C abgekühlt und mit 4-Methy!pentan-2-on (2 1) versetzt. Das Wasser wurde durch azeotrop Destillation bei vermindertem Druck (260 Torr) entfernt, und die resultierende Lösung wurde mit Holzkohle (10 g) bei 50°C behandelt. Die Lösung wurde filtriert und auf 10° C abgekühlt. Das N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio] - ethyl] - N'- methyl - 2- nitro -1,1 - ethylendiamin (380 g) wurde abfiltriert und getrocknet, Fp 69 bis 70° C.
20
Beispiel 2
N-[2-[[[5-{Dimethylarnino)-methyl-2-furanyl}-mcthyl]-thio]-ethyl)-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethylendiamin
2-Nitromethylenthiazolidin
Ein Gemisch aus Cysteaminhydrochlorid (11,36 g), Kaliumhydroxid (5,61 g) und l,l-Bis-<methylthio)-2-nitroethylen (16,52 g) in Wasser (30 ml) und Ethanol (100 ml) wurde 1 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde im Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und filtriert. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wodurch 2-Nitromethylenthiazolidin (9,2 g), Fp 141 bis 1420C, erhalten wurde. Analyse gefunden: C 32,91; H 4,13; N 19,10; theoretische Werte für C4H6N2O2S: C 32,87; H 4,14; N 19,17%.
35
Beispiel 3 N-{2-{[(5-{Dimethylamino)-methyl-2-furanyi]-methyl]-
thio)-«thyl]-N'-roethyl.2-niUo-l,l-ethylendiamin
N,N-Diroethyl-2-furanmethanamin (125 mg) wurde in Eisessig (1 ml) aufgelöst und mit Paraformaldehyd (30 mg) versetzt. Eine Lösung von N-(2-Mercaptoethyl)-N'-methyl-2-nitro-l,l-tthylendiamin (354 mg) in
konzentrierter Salzsäure (1 ml) und Eisessig (1 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Ethylacetat extra hiert. Die kombinierten Extrakte wurden durch präpa rative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wodurch dis obengenannte Verbindung wie im Beispiel \ (89 mg) erhalten wurde.
Beispiel 4
N-{2-{[(5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethylendiamin
2-(({5-(Dimelhyiamino)-methyl-2-furanyl)-methyl)-thio]-ethanamin (4,25 g) und l,l-Bis-(methylthio)-2-nitroethylen (3,3 g) wurden 14 h lang in Acetonitril (50 ml) am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in 36% methanolischem Methylamin (50 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde 8 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Methanol mit Holzkohle behandelt. Beim Filtrieren und Eindampfen der Lösungsmittels wurde die obengenannte Verbindung wie im Beispiel 1 erhalten (5,0 g).
N-(2-Mercaptoeihyl)-N'-methyl-2-nitro-l, 1 -ethylendiamin
Eine Lösung von 2-Nitromethylenthiazolidin (5 g) in einer Lösung von Methylamin 33% in Ethanol (40 ml) wurde 65 h bei Raumtemperatur gehalten. Der abgeschiedene Feststoff wurde filtriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch N-(2-Mercaptoethyl)-N'-methyl-2-nitro-l,r-ethylendiamin (4,98 g), Fp 174 bis 175° C, Zersetzung 209 bis 211° C, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C 34,05; H 5,87; N 23,85; theoretische Werte für C5H11N3O2S: C 33,88; H 6,26; N 23,17%.
N-l2-[[[5-{Dimethylamino)-methyl-2-furanyI}-methyl]-thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethylendiamin
N-(2-Mercaptoethyl)-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethylcndiamin (354 mg) in konzentrierter Salzsäure (2 ml) wurde tropfenweise zu 5-(Dimethylamino)-methyl-2-fiiranmethanol (428 mg) von 0° C gegeben. Nach 7tägigem Stehenlassen bei 0° C wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (3 ml) verdünnt und mit überschüssigem Kaliumcarbonat versetzt. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert
Das Lösungsmittel wurde eingedampft, uad der Rückstand wurde durch präparative DünnEChichtchromatographie gereinigt, wodurch die obengenannte Verbindung (100 mg) wie im Beispiel 1 erhalten wurde.
40
Beispiel S N-[2-{[[5-{Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-
thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethylendiamin-
hydrochlorid
N ■ [2 - ll[5 -(Dimethylamino) - methyl - 2 - furanyl] -methyl]-thioj-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethylendiamin (50 g, 0,16 Mol) wurde in technischem denaturiertem Spiritus 74° (200 ml), welcher 0,16 eines Äquivalents von Chlorwasserstoff enthielt, aufgelöst. Ethylacetat (200 ml) wurde langsam zu der Lösung gegeben. Das Hydrochlorid kristallisierte und wurde abfiltriert. Es wurde mit einem Gemisch aus technischem denaturierten Spiritus 74° (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) gewaschen und bei 50° C getrocknet. Das Produkt (50 g) wurde als grauweißer Feststoff, Fp 133 bis 134° C, erhalten,
Beispiel 6 Pharmazeutische Zubereitungen
a) Orale Tabletten 50 mg:
Für
10 000 Tabletten
Wirkstoff 500 g Wasserfreie Lactose U.S.P. 2,17 kg Sta-Rx* 1500 Stärke») 300 g Magnesiumstearat B.P. 30 g Eine Form einer direkt komprimierbaren Stärke.
Der Wirkstoff wird durch ein 250-^m-Sieb gesiebt. Sodann werden die vier pulverformigen Komponenten innig in einem Mischer vermengt und zwischen Stempeln mit einem Durchmesser von 8,5 ;nm in einer Tablettierungsmaschine gepreßt.
% Gewicht/Volumen
Injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung (200 mg in 2 ml): . Aromatisierungsmittel
wie erforderlich
destilliertes Wasser auf
100
Gewicht/Gewicht
Wirkstoff 10,0
Wasser zur Injektion 100,0
BP auf
Verdünnte Salzsäure 5,0
BP auf pH
Der Wirkstoff wird unter Vermischen in dem Wasser zur Injektion aufgelöst, und die Säure wird langsam zugesetzt, bis der pH-Wert 5,0 beträgt. Durch die Lösung wird Stickstoff durchgeleitet, und die Lösung wird durch Filtration durch ein Membranfilter mit einer Porengröße von 1,35 μΐη geklärt. Sie wird in 2-ml-Glasampullen (2,2 ml jeweils) abgefüllt. Jede Ampulle wird unter einer Stickstoffatmosphäre verschlossen. Die Ampullen werden in einem Autoklaven bei 121° C 30 min lang sterilisiert.
c) Oral verabreichbare Tabletten mit verzögerter Freisetzung 150 mg:
Für
10 000 Tabletten
Der Wirkstoff wird in einem Teil des Wassers unter Rühren aufgelöst, wobei allmählich Salzsäure zugesetzt wird, bis der pH-Wert auf 5,0 abgefallen ist. Die Sorbitlösung, das Aromatisierungsmittel und der Rest des Wassers werden zugesetzt, und der pH-Wert wird auf 5,0 wieder eingestellt. Der Sirup wird durch Filtration durch geeignete Cellulosefilterkissen geklärt.
e) Oral verabreichbare Kapseln 50 mg:
Für
10 000 Kapseln
Wirkstoff 1,50 kg
Cutina* HR**) 0,40 kg
Wasserfreie Lactose U.S.P. 2,060 kg
Magnesiumstearat BP 40 g
Wirkstoff
Verdünnte Salzsäure BP,
wie erforderlich
Sorbitlösung BPC
Gewicht/Volumen 2,0
60 Volunsftn/Vol.
Wirkstoff 500 g
Sta-Rxe 1500» 1700g
Magnesiumstearat BP 20 mg
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 250 μΐη gesiebt und sodann mit den anderen pulverförmigen Bestandteilen vermengt. Das Pulver wird in Hartgelatinekapsein Nr. 3 in einer geeigneten Füllmaschine abgefüllt.
0 Salbe:
Gew.-%
**) Cutina HR ist eine Sorte eines mikrofeinen hydrierten Rizinusöls.
Der Wirkstoff, die wasserfreie Lactose und der größte Teil des Cutina HR werden innig miteinander vermischt. Sodann wird das Gemisch angefeuchtet, indem es mit einer 10%igen Lösung des Restes des Cutina HR in technischem denaturierten Spiritus OP 74 vermischt wird. Die angefeuchtete Masse wird durch ein Sieb mit einer Öffnung von 1,2 mm granuliert und in einem Wirbelschicbtbetürockner bei 50° C getrocknet. Das Granulat wird sodann durch ein Sieb mit einer Öffnung von 0,85 geleitet, mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu einer Härte von mindestens 10 kg (Schleuniger-Tester) auf einer Tablettiermaschine mit Stempeln mit einem Durchmesser von 12,5 mm komprimiert.
d) Oral verabreichbarer Sirup:
Wirkstoff 2.0
Weißes weiches Paraffin BP auf 100
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer Öffnung von 150 μτη gesiebt und sodann mit dem weichen weißen Paraffin in einem Hochschermischer gleichförmig vermengt.
g) Creme:
Gew,-·/.
Wirkstoff 2,0
Cetomacrogol-Emulgierungssalbe BP 30,0
Chlorcresol 0,1
Destilliertes Wasser auf 100
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer Öffnung von 150 um geleitet und sodann innig mit der Cetomacrogol-Emulgierungssalbe von 65° C vermischt. Das Chlorcresol wird in Wasser von 65° C aufgelöst, und diese Lesung wird sodann mit dem öligen Wirkstoffgemisch vermengt. Die resultierende Lösung wird kontinuierlich unter Abkühlen gerührt, wodurch eine Creme erhalten wird.
Der Wirkstoff ist die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung.
N - [2 - U15 - (Dimethylamino)methyl - 2 - furanyl] - methyl]thio]ethyl]-N'-rnethyl-2-nitro-l,l -ethylendiamin der Formel I hat sich als Inhibitor für die Magensäuresekretion, die durch Histamin induziert wird, erwiesen.
Dies wurde bei Ratten unter Verwendung einer modifizierten Methode, beschrieben von M. N. Ghosh und H. O. Schild in British Journal of Pharmacology 1958, Band 13, Seite 54, gezeigt.
Weibliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g werden dabei über Nacht fasten gelassen, und sie erhalten anstelle von Trinkwasser eine 8%ige Saccharoselösung in normaler Kochsalzlösung.
Die Ratten werden duTch eine einzige intraperitoneale Injektion einer 25%igen (Gewicht/Volumen) Urethanlösung (0,5 ml/100 g) anästhesiert. Die Luftröhre und die jugularen Venen werden mit einer Kanüle versehen.
Ein Einschnitt in der Mittellinie wird in der Abdomen-Wand gemacht, um den Magen freizulegen, der von der Leber und der M:!z durch Zerschneiden des Verbiniungsgewebes abgetrennt wird. Im Magenhintergrund wird eine kleine Öffnung gemacht, und der Magen wird mit einer 5%igen Dextroselösung gewaschen. In den Ösophagus wird ein Kautschukrohr eingeführt. Der Ösophagus und die VagusBcrvcn werden sodarm oberhalb der Kanüle abgeschnitten.
In dem pylorischen Bereich des Magens wird eine kleine Öffnung gemacht. Eine große Sicherheitskanüle wird sodann in den Magen durch die Öffnung in dem Hintergrundbereich in einer solchen Weise eingeführt, daß das Einlaßende der Kanüle aus dem Magen durch die Öffnung in der pylorischen Gegend herauskommt. Die Kanüle hat eine solche Gestalt, daß das effektive Volumen des Magens vermindert wird und daß ein turbulenter Strom deT Durchströmungsflüssigkeit über die Schleimhautoberfläche erhalten wird. Eine Ablaufkanüle wird sodann durch die Öffnung in dem Hintergrundbereich des Magens eingesetzt. Beide Kanülen werden durch Bänder um den Magen herum an Ort und Stelle gehalten, und sie werden so positioniert, daß die Hauptblutgefäße nicht berührt werden. In der Körperwand werden Messerwunden gemacht, und die Kanüle wird hindurchgeleitet. Der Magen wird durch die Ösophagus- und Pylorus-Kanüle mit einer 5%igen Dextroselösung von 39° C mit einer Geschwindigkeit von 1,5 ml/min für jede Kanüle durchströmt. Der Abstrom wird über eine Mikrofluß-pH-Elektrode geleitet und mittels eines pH-Meters und eines Flachbettrekorders aufgezeichnet.
Die basale Abgabe der Säuresekretion des Magens wird mittels des pH-Wertes des Durchströmungsabstromes überwacht. Sodann wird eine erhöhte Säuresekretion durch kontinuierliche intravenöse Infusion einer submaximalen Histamindosis induziert. Hierdurch wird ein stabiles Plateau der Säure»ekretion erzeugt.
ίο Der pH-Wert des Durchströmungsabstroms wird nach Erhalt dieses Zustandes bestimmt.
Die Testverbindung wird sodann der Ratte durch intravenöse Injektion verabreicht. Die Veränderung der Magensäuresekretion wird überwacht, indem die Veränderung des pH-Werts des Durchströmungsabstroms gemessen wird.
Aus der Veränderung des pH-Werts des Durchströmungsabstroms wird der Unterschied der Säuresekretion zwischen der basalen Abgabe und dem histaminstimulierten Plateauwert als WasserstofTionenkonzentrainn in \iftl /I «rranVna
kretion, die durch Verabreichung der Testverbindung bewirkt wird, wird auch als Veränderung der Wasserstoffionenkonzentration in Mol/l aus der Differenz des pH-Werts des Durchströmungsabstroms errechnet. Die prozentuale Verminderung der Säuresekretion, die durch Verabreichung der Testverbindung bewirkt wird, kann sodann aus den zwei erhaltenen Zahlen errechnet werden.
Die ED50-Werte für die Inhibierung der Säuresekretion wird in der Weise bestimmt, daß man eine Dosis der Testverbindung einer Ratte verabreicht und dies bei mindestens vier Ratten bei jedem der drei oder mehl Dosiswerten wiederholt. Die erhaltenen Ergebnisse werden sodann dazu verwendet, um den ED50-Wert durch die Slandardmethode der kleinsten Quadrate, wie sie für jede Dosisbeantwortungskurve verwendet wird.
zu errechnen.
Unter Anwendung der obigen Verfahrensweise
«ο wurde ein EDJ0-Wert von 0,18 mg/kg für die erfindungsgemäße Verbindung erhalten.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    A) (a) 2-[[[5-Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethanamin der Formel II
    -CH2-S-(CHj)2-NH2
    /
    H3C
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H3CNHC-P
    Il
    CHNO2
    worin P für eine abspaltbare Gruppe steht, oder daß man
    (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III:
    H3C
    N-CH2-^0JI-CH2-S-(CHj)2-NHC-P (nj)
    H3C CHNO2
    worin P für eine abspaltbare Gruppe steht, mit Methylamin der Formel H3CNH2 oder daß man
    (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV:
    H3C
    H3C
    worin R7 Tür Wasserstoff oder eine Acylgruppe steht, mit N-(2-Mercaptoelhyl)-N'-methyl-2-nitro-l,lethylendiamin der Formel V
    HS—(CH2)2—NH-CNHCH3
    Il <V>
    CHNO2
    umsetzt und Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    B) gegebenenfalls die Verbindung der Formell t>o jeweils in an sich bekannter Weise 2-Nitromethylen-
    mit einer geeigneten anorganischen oder orga- thiazolidin mit Methylamin und anschließend mit
    nischen Säure in ein physiologisch annehmba- 5 -(Dimethylamine)-methyl-2-furan-methanol in
    res Salz umwandelt oder ein solches physiolo- Gegenwart einer Säure umsetzt,
    gisch annehmbares Salz in ein anderes physio- 5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach
    logisch annehmbares Salz umwandelt. t/> Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch
    4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
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8380 Miscellaneous part iii

Free format text: DIE IN ANSPRUCH 1 ANGEGEBENE FORMEL II WIRD DAHINGEHEND BERICHTIGT, DASS DIE GRUPPE "NO" DURCH "NO TIEF 2" ERSETZT WIRD.

8364 No opposition during term of opposition
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