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DE2419198A1 - Pyridincarboxamidsulfonylharnstoffe als hypoglykaemische mittel - Google Patents

Pyridincarboxamidsulfonylharnstoffe als hypoglykaemische mittel

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Publication number
DE2419198A1
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DE
Germany
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ethyl
urea
mol
solution
chloro
Prior art date
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DE2419198A
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DE2419198B2 (de
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Donald Ernest Kuhla
Reinhard Sarges
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Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
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Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
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Publication of DE2419198B2 publication Critical patent/DE2419198B2/de
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Description

- P 8ak -
Pfizer Inc., Neu York, Neu York, U.St.A.
PyridincarboxamidBulfonylharnstoffE als hypoqlykämische Mittel
Die Erfindung bEzieht sich auf heue und nützlichE SuIfany!harnstoffderivate, die den Blutzuckerspiegel um einen erheblichen Grad zu senken vermögen. Im spezielleren betrifft die Erfindung bestimmte neue Benzalsulfonylharnstoffe und deren Basensalze mit pharmakologisch geeigneten Kationen, die in der Therapie als orale hypoqlykämische Mittel zur Behandlung von Diabetes geeignet sind.
Bisher sind- von zahlreichen Forschern auf dem Gebiet der organischen medizinischen Chemie viele Versuche unternommen morden, neue und bessere orale hypöglykartusche Mittel zu gewinnen. Größtenteils bestanden diese Bemühungen hauptsächlich in der Herstellung und dem Testen zahlreicher neuer und bisher nicht erhältlicher organischer Verbindungen, insbesondere auf dem Gebiet der Sulfonylharnstoffe und der zahlreichen Biguanidinderivate. Bei der Suche nach noch neueren und besseren oralen hypoglykämischen Mitteln ist jedoch weit uenigEr über die Aktivität von verschiedenen substituierten Carboxamidobenzolsulfony!harnstoffen, uie solchen, die sich von bestimmtsn hEterocyclischen Monocarbonsäuren ableiten, bekannt, z.B. beschreibt die belgische Patentschrift 667 769 mehrere Acylaminoabkömmlinge von Benzolsulfonylharnstoffen, die einen Pyridinring enthalten und von denen berichtet uiird, daß sie als hypoglykämische Mittel wirksam seien, doch besitzt keine dieser vorstehend ermähnten Verbindungen zur Zeit einen bekannten klinischen Vorteil gegenüber Chlorpropamid oder Tolbutamid, wenn sie zur Behandlung von Diabetes benutzt uiird.
Gemäß der Erfindung ist nun überraschenderweise gefunden uorden, daß bestimm-
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-Z-
te neue Benzolsulfonylharnstoffe, die von stickstoffhaltigen Monocarbonsäuren abgeleitet sind, sehr brauchbar sind, wenn sie als hypoglykämische Mittel zur Behandlung von Diabetikern verwendet werden, und zwar mit einer einzigen oralen Tagesdosis. Die neuen Sulfonylharnstoffverbindungen der Erfindung werden aus der Gruppe gewählt, die aus Benzolsulfany!harnstoffen der Formel
DPniwupu Pu \f ^i cn fwupniuuD t
KLiUlMnl-irVjLirL — y _ Y -QU1-IMnLiLJIurin
und den Basensalzen davon mit pharmakologisch geeigneten Kationen besteht, worin R 2-Methoxy-3-pyridyl, 5-Chlor-2-methoxy-3-pyridyl oder 5-Brom-2-methoxy-3-pyridyl ist und R' Bicycln- 2,2,1 hept-5-en-2-yl-endo-methyl, Cyclohexyl oder 4-Chlorcyclohexyl ist.
Zu typischen Verbindungen dieser Gruppe, die speziell von der Erfindung erfaßt werden, gehören 1-CBicyclo 2,2,1 hept-5-en-2-yl-enda-methyl)-3- 4- 2-(2-methoxynicotinamido)-äthyl -benzolsulfonyl -harnstoff, i-Cyclohexyl-3- 4-2-(2-methoxynicotinamido)äthyl -benzolsulfonyl -harnstoff, 1-Bicyclo- 2,2,1 hept-5-en-2-endo-methyl)-3- 4- 2-(5-chlDr-2-methDxynicotinamido)äthyl benzolsulfonyl -harnstoff, 1-Cyclohexyl-3- 4- 2-(5-chlor-2-methoxynicotinamido) äthyl benzolsulfonyl -harnstoff, 1-(4-Chlorcyclohexyl)-3- 4- 2-(5-chlor-2-methoxynicotinamido)äthyl benzolsulfonyl -harnstoff, 1-(Bicyclo 2,2,1 hept-3-en-2-yl-endo-methyl)-3-4-2-(5-brom-2-methoxynicotinamido)äthyl benzolsulfonyl -harnstoff und i-Cyclohexyl-3- 4- 2-(5-brom-2-methoxynicotinamido) äthyl benzolsulfonyl -harnstoff und die entsprechenden IMatriumsalze davon.
Diese speziellen Verbindungen sind in bezug auf ihre hypoglykämische Aktivität hochwirksam und daher außerordentlich nützlich zur Senkung des Blutzuckerspiegels bei oraler Applikation. Außerdem besitzen alle diese neuen Mittel eine lange Plasma-Halbuiertszeit und brauchen daher nur einmal am Tag verabreicht zu werden, wenn sie zur Behandlung von Diabetikern für die vorgesehenen Zwecke präventiv (at hand) benutzt werden.
Bei dem zur Herstellung der neuen Verbindungen nach der Erfindung angewendeten Verfahren wird eine in geeigneter Ldeise substituierte Sulfonamidverbindung der Formel
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RCONHCH2CH2- <(-Jy -
mit einem organischen Isocyanatreaktionsmittel der Formel R1IMCO umgesetzt, worin R1 der Dben angegebenen Definition für den 1-Substituenten an dem Harnstoff teil des gewünschten Endprodukts entspricht. Auf diese Uleise uiird riie entsprechende Benzolsulfanylharnstaffverbindung gebildet, worin R die oben angegebene Bedeutung hat. Diese spezielle Umsetzung idird normalerweise in einem basischen Lösungsmittel durchgeführt, ujobei es am geeignetsten ist, ein aprotisches organisches Lösungsmittel zu verwenden, wie z.B. Tetrahydrofuran, Ditnethylsulfoxid oder Dimethylformamid, und zwar vorzugsweise unter Anwendung eines leichten molaren Überschusses von einer Base wie Triethylamin oder Natriumhydrid (in Mineralöl), die dann mit dem organischen Lösungsmittel vermischt werden kann. Viele der oben angeführten Isocyanatreaktionsmittel (R1NCO) sind entweder bekannte Verbindungen oder können leicht unter Anwendung von dem Fachmann bekannten Methoden, ausgehend von leicht erhältlichen Materialien, hergestellt werden. In der Praxis ist es im allgemeinen vorteilhaft, mindestens etwa ein Mol äquivalent von dem Isacyanatreaktionsmittel bei der vorstehend angegebenen Umsetzung gemäß der Erfindung zu verwenden, wobei die besten Ergebnisse häufig unter Anwendung eines leichten Überschusses davon erzielt werden. Obwohl irgendwelche Temperaturen unter der Rückflußtemperatur zur Durchführung der Reaktion angewendet werden können, ist gestgestellt worden, daß es normalerweise in der Praxis am einfachsten ist, erhöhte Temperaturen anzuwenden, um so die erforderliche Reaktionszeit zu verkürzen, die von mehreren Minuten bis zu etwa 2k Stunden reichen kann und natürlich von dem speziellen, tatsächlich herzustellenden Benzolsulfonylharnstoff abhängt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt leicht aus dem verbrauchten Reaktionsgemisch nach üblicher Art und Weise gewonnen, wie z.B. durch Gießen des Eemischs in überschüssiges Eiswasser, das einen leichten Überschuß Säure, wie z.B. Salzsäure, enthält, wodurch der gewünschte Benzolsulfonylharnstoff leicht aus der Lösung ausgefällt und nachfolgend durch Saugfiltratian und dergl-. isoliert werden kann.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Erfindung enthält die Umsetzung des Benzolsulfonymids in der Form eines Alkali- oder
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Erdalkalisalzes (wobei dieses entweder als solches verwendet oder In situ gebildet wird) mit einem geeigneten 1,1,3-trlsubstltulerten Harnstoff der Formel (R1Or7WCOWHR1, worin R" eine Arylgrupps, wie z.B. Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Witrnphenyl, p-Acetaminophenyl, p-Tolyl, p-Anisyl, -Haphthyl, ß-FJaphthyl und dergl. ist. Diese Umsetzung wird vorzugsweise In Gegenwart eines inerten polaren organischen Lösungsmittels durchgeführt. Zu typischen organischen Lösungsmitteln für eine solche Verwendung gehören P\f, K-DIyIkylniedr.-alkanolamide-, wie Dimethylformamid, Ditnethy !acetamid, Diäthy !formamid und Ditähy!acetamid, sowie niedr.-DIalkylsulfoxide, wie z.B. Dimethylsulfoxid, Diäthylsulfoxid, und Di-n-propylsulfoxid und so weiter. Es Ist erwünscht, daß das besagte Lösungsmittel für die Umsetzung in genügender Menge vorhanden ist, um jedes der vorstehend genannten Ausgangsmaterialien zu lösen. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 2o C bis zu etwa 15o C innerhalb einer Zeitspanne von etwa einer halben Stunde his zu etwa 1o Stunden durchgeführt. Die angewendeten relativen Mengen der Reaktionsmittel sind derart, daß das Malverhältnis des genannten Benzqlsulfonamids zu dem 1,1-Diaryl-3-(monosubstituierten)harnstoff am qeeiqnetsten in dem Bereich von etwa 1:1 bis zu etwa 1:2 liegt. Die Isolierung des gewünschten Produkts aus dem Reaktionsgemisch wird dann erreicht, indem zunächst die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und dann erforderlichenfalls der pH-Wert der erhaltenen Lösung auf einen Ldert von mindestens etwa B eingestellt wird und anschließend die basische wässrige Lösung mit einem mit UJasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert wird, um das Diary Inebenprodukt der Formel (R')r,!\IH sowie kleinere Mengen von unumgesetztem oder überschüssigem Ausgangsmaterial, das möglicherweise noch vorhanden ist, zu entfernen. Die Isolierung des gewünschten Benzolsulfonylharnstoffs aus der basischen wässrigen Schicht wird dann schließlich durch Zugabe einer ausreichenden Menge einer verdünnten wässrigen Säure zu der genannten basischen Lösung bewirkt, wobei der gewünschte Sulfonylharnstoff aus der Lösung ausfällt.
Die für diese Reaktion erforderlichen beiden HauptausnangsmaterialientypEn, nämlich die Benzolsulfonamide und die 1,1-Diaryl-3-(monosubstituierten)harnstoffe, können leicht nach dem Fachmann geläufigen Methoden der organischen Chemie hergestellt werden. Z.B. werden die Benzolsulfonamide, die neue Verbindungen sind und auch als Ausaangsmaterialien bei dem oben beschriebenen
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Isocyanatverfahren benutzt werden können, in geeiqneter Weise unter Anwendung klassischer Methoden der organischen Synthese, ausgehend von dem bekannten 4-(2-Aminoäthyl)benzolsulfonamid und unter Ueiterführung des Verfahrens nach der im einzelnen in dem experimentellen Teil der Beschreibung beschriebenen Verfahrensweise (vgl. z.B. in dieser Hinsicht die Präparate A bis C), hergestellt. Die 1,1-Diaryl-3-(monosubstituierten)harnstoffe andererseits werden leicht aus gewöhnlichen organischen Reaktionsmitteln unter Anwendung bekannter Standardverfahren' hergestellt. Z.B. kann der gewünschte 1,1,3-trisubstituierte Harnstoff in einfacher Weise durch Behandlunn des entsprechenden disubstituierten Carbamylchlorids der Formel (R")r,NCOCl mit dem geeigneten Amin der Formel R'I\Ü-L nach dem allgemeinen von 3.F.L. Reudler in Receuil des Travaux des Pays-Bas, Volumen 33, Seite 64 (1914) beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die chemischen Basen, die als Reaktionsmittel bei der Erfindung zur Herstellung der erwähnten pharmazeutischen verträglichen Basensalze verwendet werden, sind solche, die nichttoxische Salze mit den hier beschriebenen sauren Benzolsulf Dny!harnstoffen, wie z.B. I-Cyclohexyl-S- 4- 2-(5-brom-2-methoxynicotinamidD)äthyl benzolsulfonyl -harnstoff bilden. Diese speziellen nichttoxischen Basensalze sind von einer solchen Art, daß die Kationen davon, wie angenommen wird, im wesentlichen nichttoxisch innerhalb eines großen Bereichs verabreichter Dosen sind. Zu Beispielen für diese Kationen gehören solche von Natrium, Calcium, Magnesium und so weiter. Diese Salze können leicht hergestellt werden durch einfaches Behandeln der genannten Benzolsulfonylharnstoffe mit einer wässrigen Lösung der gewünschten pharmakolagisch geeigneten Base, d.h. von Oxiden, Hydroxiden oder Carbonaten, die pharmakologisch geeignete Kationen enthalten, und anschließendes Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck. Die Salze können andererseits auch durch Vermischen von niedr.-alkoholischen Lösungen der genannten sauren Verbindungen und dem gewünschten Alkalialkoxid und anschließendes Eindampfen der erhaltenen Lösung in der vorstehend angegebenen Weise hergestellt werden. In jedem Fall müssen stöchiometrische Mengen von den Reaktionsmitteln angewendet werden, um eine vollständige Umsetzung und dementsprechend eine maximale Ausbeute von dem gewünschten Salzprodukt sicherzustellen c
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Wie oben angegeben ist, sind die Benzolsulfanylharnstaffverbindungen der Erfindung alle in bequemer Weise für die therapeutische Anwendung als orale hypoglykämische Mittel im Hinblick auf ihre Fähigkeit geeignet, den Blutzuckerspiegel van Diabetikern und Wichtdiabetikern auf einen statistisch signifikanten Grad zu senken. Z.B. ist festgestellt worden, daß 1-Cyclohexyl- -3- Jth- 2-(5-brom-2-methaxynicotinamido)äthyl benzolsulfonyl -harnstoff (in Form des IMatriumsalzes), ein typisches und bevorzugtes Mittel der Erfindung, durchweg den Blutzuckerspiegel bei der normalen nüchternen Ratte auf einen statistisch signifikanten Grad senkt, wenn dieses Mittel peroral oder intraperitoneal unter Anwendung von Dosierungen, die in jedem Fall von o,1 mg/kg bis 5,ο mq/kg reichen, verabreicht wird, und zwar ohne daß irgendwelche Anzeichen von toxischen Nebenwirkungen zu beobachten sind. Die anderen Verbindungen der Erfindung führen zu ähnlichen Ergebnissen. Ferner können alle hier beschriebenen Verbindungen der Erfindung über die vorgesehenen Zwecke präventiv (at hand) verabreicht werden und zwar peroral, ohne daß "irgendwelche signifikanten ungünstigen Webenwirkungen bei der Person, der sie mit Dosierungen von etwa o,o5 mg bis etwa 1,o mg je kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden, auftreten, obwohl bei der Dosierung Abwandlungen erforderlich sein können, und zwar je nach dem Zustand und der individuellen Empfindlichkeit der zu behandelnden Person und dem besonderen Typ der gewählten oralen Formulierung.
In Verbindung mit der Anwendung der Benzolsulfonylharnstoffverbindungen der Erfindung zur Behandlung von Diabetikern soll festgestellt werden, daß diese Verbindungen entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch geeigneten Trägerstaffen verabreicht werden können, und daß eine derartige Verabreichung in Form einer Einzeldosierung als auch einer Mehrfachdosierung erfolgen kann. Im spezielleren können die neuen Verbindungen der Erfindung in einer Vielfalt von unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, d.h. sie können mit zahlreichen pharmazeutisch geeigneten inerten Trägerstaffen in der Form van Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pillen, harten Kandies, Pulvern, wässrigen Suspensionen, Elixieren, Sirups und dergl. kombiniert werden. Zu solchen Trägerstoffen gehören feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Mittel und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und so weiter. Außerdem können solche oralen pharmazeutischen Mittel in geeigneter Weise gesüßt und/oder aromatisiert werden, und
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zwar mit zahlreichen Mitteln des Typs, der üblicherweise gerade für einen solchen Zweck benutzt wird. Im allgemeinen sind die therapeutisch wirksamen Verbindungen der Erfindung in solchen Dosierunqsforrnen in Konzentrationen von etwa o,5 Gew.-% bis etwa 9o Gew.-% des gesamten Mittels vorhanden, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um die gewünschte Dosierungseinheit zur Verfügung zu stellen.
Für die Zwecke der oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipientien, wie z.B. ftlatriumzitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, enthalten, zusammen mit verschiedenen Zerteilunqshilfsmitteln, bzw. Zerfallmitteln, wie z.B. Stärke und vorzugsweise Kartoffel-oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten, gemeinsam mit Bindemitteln, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und Akazienqurnmi, angewendet werden. Außerdem sind Schmiermittel, wie z.B. Maqnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk häufig für Tablettierunqszwecke sehr geeignet. Feste Mittel bzw. Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weichen Dder gehärteten (hard-filled) Gelatinekapseln verwendet werden; zu bevorzugten Materialien in diesem Zusammenhang qehören außerdem die Palyäthylenglykole hohen Molekulargewichts. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung erwünscht sind, kann der erforderlich wirksame Bestandteil mit verschiedenen Süßmitteln oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und gegebenenfalls Emulgiermitteln und/oder Suspendiermitteln sowie auch mit Verdünnunosmitteln, wie Wasser, Äthanol, Propylanglykol, Glycerin und zahlreichen ähnlichen Kombinationen davon kombiniert werden.
Die Wirksamkeit der Verbindunaen der Erfindung als hypoglykämische Mittel wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, den Blutzuckerspiegel bei der normalen nüchternen Ratte nach einem Test nach der von LJ.S. Hoffman beschriebenen Methode, wie sie in dem Journal of Biological Chemistry, Volumen 12o, Seite 51 (1937) angegeben ist, zu senken. Die letztere Methode mißt direkt die Glukosemenge in dem Blut zu irgendeinem bestimmten Zeitpunkt, und von diesem Zeitpunkt an kann die maximale prozentuale Senkung des Blutzuckers leicht berechnet und als hypoglykämische Wirksamkeit pe se anqeaeben werden. Auf diese Weise zeigen die Benzolsulfonylharnstoffverbindungen der Erfindung eine
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nahezu quantitativ,
Eine Lösung, die aus α,765 mg (o,dd5 MdI) 2-MethoxynicotinDylchlorid, gelöst · '"in 15 ml Chloroform, bestand, und eine Lösung von 1,2^ q (o,o1 Mal) Natriumcarbonat in 15 ml Wasser wurden gleichzeitig tropfenweise zu 1,18 g (d,do5 Mol) 4-(2-Aminoäthyl)benzolsulfonamidhydrDchlDrid . E.Miller u.a. Journal Df the American Chemical Society, Volumen 62, Seite 2o99 (1%o) gelöst in 15 ml Wasser, das außerdem 1,2^ g (o,o1 Mol) Natriumcarbonat enthielt, gegeben. Während der gesamten Zugabe uurde stark gerührt, und anschließend wurde das Reaktionsgemisch noch weiter bei Raumtemperatur (etwa 25 C) für 1,5 Stunden gerührt. An diesem Zeitpunkt wurde die qebildete ausgefallene feste Substanz direkt durch Saugfiltration isoliert, bis zu einem konstanten Gewicht an der Luft getrocknet und anschließend aus Acetonitril umkristallisiert, und es wurden 1,o4 g (62 %) reines k- 2-(2-Methoxynicotinamida)äthyl benzolsulfanamid"(F.: 176 - 177DC) erhalten.
Analyse: Berechnet für C15H17IM3C^S: C = 53,73, H = 5,11, N = 12,53 Gefunden: C = 53,32, H = 5,o5, N = 12,4o
Präparat B
Eine Suspension van 1o g (o,o65 Mol) 2-Methoxynicotinsäure in 75o ml Wasser wurde mit Chlorgas durch Einblasen eines molaren Überschusses davon in das genannte wässrige Gemisch unter Rühren desselben behandelt, während letzteres bei Raumtemperatur (etwa 25 C) während der gesamten Zugabe gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe (diese Uerfahrensstufe erforderte annähernd 3o Minuten) wurde die gebildete ausgefallene feste Substanz durch Filtrieren entfernt und anschließend bis zu einem konstanten Gewicht an der Luft getrocknet. Es wurden 1o,2 g (Bk %) reine S-Chlor^-methoxynicDtinsäure (F.: 1**9 15o°C) erhalten.
Analyse: Berechnet für C7HgClNO3: C = kh,Bk, H = 3,22, N = 7,*to Gefunden: C = £fif,99, H = 3,33, N = 7,56
Einer Suspension von 3,76 g (o,a2 MdI) S-Chlor^-methoxynicotinsäure in I00 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden I00 ml Thionylchlorid in einer Portion züge-
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geben, und das erhaltene Gemisch wurde dann auf einem Dampfbad für 3d Minuten am Rückfluß gehalten. Mach Beendigung dieser Verfahrensstufe wurde die so erhaltene klare Lösung abgekühlt und dann im Vakuum bei Raumtemperatur konzentriert, wobei als Rückstand ein Dl erhalten uiurde. Das vorhandene überschüssige Thionylchlorid tuurde dann in der gleichen Weise, wie es bei dsm Präparat A für die Bildunq von 2-Methoxynicatinoylchlorid angegeben ist, entfernt mit der Ausnahme jedoch, daß dieses Mal nur 1oo ml Benzol zugegeben wurden (d.h. mährend jeder Reinigungsstufe). Die Ausbeute von reinem S-Chlor-Z-methoxynicatinaylchlorid, das als zurückbleibendes Produkt erhalten wurde, war in diesem besonderen Fall quantitativ.
Eine Lösung, die aus 4,74 g (a,o2 Mol) S-Chlar^-methoxynicotinoylchlarid nelöst in 75 ml Chloroform bestand, und eine Lösung von 5,1 g (o,d4B Mol) Natriumcarbonat in 45 ml Wasser uiurden oleichzeitig tropfenweise zu 4,74 g (d,o2 Mol) 4-(2-Aminoäthyl)-benzalsulfanamidhydrochlorid, gelöst in 3o ml Wasser, das außerdem 3,4 g (o,o32 Mol) Natriumcarbonat enthielt, gegeben. Während der gesamten Zugabe wurde stark gerührt, und dann wurde das Reaktiansgemisch noch weiter bei Raumtemperatur für 3a Minuten gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die gebildete ausgefallene feste Substanz direkt durch Saugfiltration gewonnen, an der Luft bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet und dann aus Acetonitril-Methanol umkristallisiert, wobei 5,43 g (73 %) reines 4- 5-Chlor-2-methoxynicotinamido)äthyl benzolsulfonamid (F.: 21a - 2110C) erhalten wurden.
Analyse: Berechnet für C15H16Cl3IM3D^S: C = 48,71, H = 4,36, N = 11,36 Gefunden: C = 48,85, H = 4,41, N = 11,51
Präparat C
Eine Suspension von 15,3 g (o,1a MdI) 2-MethoxynicotinsäurE in 5oo ml Wasser wurde mit 17,6 g (o,11 Mol) flüssigem Brom*behandelt, und das erhaltene Gemisch wurde auf 45-5oDC für 7o Minuten erwärmt. Beim Abkühlen auf GDC wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten, der anschließend durch Saugfiltration isoliert und an der Luft bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet wurde. Durch Umkristallisieren des letzteren Materials aus Äthylewacetat-n-Hexan wurden 15,5 g (67 %) reines S-Bram-Z-methoxynicotinsäure (F.: 158,5 -
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16oDC) erhalten.
Analyse: Berechnet für C7HgBrND3: C = 36r24, H = 2,61, N = 6,o4 Gefunden: ■ C = 36,39, H = 2,75, N = 5,85
Zu einer Suspension von 15,4 g (d,ü67 Mol) 5-Brom-2-methaxynicotinsäure in 2oo ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 2oo ml Thionylchlorid in einer Partion zugegeben, und das erhaltene Gemisch murde dann in genau der gleichen Heise, uiie es oben bei dem Präparat B für die Herstellung der betreffenden 5-Chlorverbindung beschrieben ist, behandelt. In"diesem speziellen Fall bestand das entsprechende erhaltene Endprodukt aus S-Bram-^-methaxynicotinaylchlarid und uiar die Ausbeute nahezu quantitativ.
Eine Lösung, bestehend aus 16,7 g (o,o67 Mol) 5-Brom-2~methaxynicatinoylchlorid, gelöst in 2oo ml Chloroform, und eine Lösung von 14,2 g (α,134 Mol) Natriumcarbonat in I00 ml Wasser wurden gleichzeitig tropfenuieise zu 15,8 g (o,o67 Mol) 4-(2-Aminaäthyl)-benzolsulfonamid, gelöst in 1απ ml üJasser, das außerdem 14,2 g Natriumcarbonat enthielt, gegeben.
Während der gesamten Zugabe wurde stark gerührt, und dann ujurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt. Zu diesem Zeitpunkt dann wurde der gebildete feste Niederschlag direkt durch Saugfiltration isoliert, an der Luft bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet und anschliessend aus Acetonitril-Methanol umkristallisiert. Es wurden 16,6 g (60 %) reines 4-i2-(5-Brom-2-methoxynicotdinamido)äthyl benzolsulfonamid (F.: 214 2150C) erhalten.
Analyse: Berechnet für C15H16BrIM3O^S: C = 43,39, H = 3,9o, N = 1o,15 Gefunden: C = 43,79, H = 3,95, N = 1o,o8
Präparat D
Ein 5oo-ml-Dreihalskolben mit Rundbaden wurde mit 14,6 g (o,119 Mol) endo-2-Aminomethylbicyclo 2,2,1 hept-5-en- P.Wilder u.a., Journal of Organic Chemistry, Volumen 3a, Seite 3o78 (1965) , 18,ο g (a,178 Mol) Triäthylamin und I00 ml Tetrahydrofuran beschickt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad schnell abgekühlt und gerührt, während eine aus 27,4 q (α, 119 Mol) I\!,N-Diphenylcar-
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bamoylchlorid, gelöst in 1oo ml Tetrahydrofuran, bestehende Lösung langsam tropfenweise zugegeben wurde. Wach Beendiqunq der Zugabe wurde das Reaktionsnemisch bei Raumtemperatur (etwa 25 C) eine Stunde gerührt, und die erhaltene Lösung wurde dann im Vakuum (auf etua ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens) konzentriert, um das meiste des Tetrahydrofurans zu entfernen.
ft
Beim Abkühlen wurde ein kristalliner PJiederschlan erhalten, der anschließend durch Sauofiltration isoliert und dann in 25a ml 1-normaler wässrioer SalzK-säure suspendiert ujurde. Durch Extraktion der letzteren uässriaen Lösuno mit drei 2oü-ml-Portionen Chloroform und anschließendes Trocknen der vereinigten organischen Schichten wurde nach dem Filtrieren eine klare organische Lösung erhalten. (Mach dem Eindampfen des klaren Filtrats bis nahe zur Trockne unter vermindertem Druck wurde schließlich din schweres viskoses Ül erhalten, das anschließend beim Verreiben mit n-Hexan kristallisierte. Durch Umkristallisieren des letzteren kristallinen Materials aus Diäthyläther-n-Hexan wurde schließlich reiner 1,1-Dipheny1-3-CbICyCIo 2,2,1 hept-5-en-2-yl-endD-methyl) harnstoff (F.: 129-13o C) erhalten. Die analytische Probe war eine kristalline ueiße feste Substanz.
Analyse: Berechnet für C21H22N2O: C = 79,22, H = 6,96, IM = 8,8o Gefunden: C = 79,19, H = 7,o5, W = 8,93
Präparat E
Ein Gemisch, bestehend aus 1,3 α (o,o1 Mol) ^-Chlorcyclohexan hernestellt nach dem Verfahren von R. Grieve u.a., wie es in Chemische Berichte, Volumen 87, Seite 793 (195^) beschrieben ist ,1,1g (o,o16 Mol) Hydraxylaminhydrochlorid und 2,2 η (o,o55 Mol) IMatriumhyduxid in ko ml Äthanol und 2o ml Wasser, wurde eine Stunde am Rückfluß erwärmt und dann lannsam im Vakuum konzentriert. Durch Behandeln des erhaltenen Konzentrats mit 1-norrnaler Salzsäure bis zu einem pH-Ulert von k,ο und anschließendes Extrahieren mit Chloroform und nachfolgendes Eindampfen des Chloraformextrakts wurden 1,1 g (75 %) des qewünschten Oxims erhalten das zuerst von E.Miller u.a. in Chemische Berichte, Volumen 98, Seite 35o1 (1965) beschrieben worden ist .
Eine Lösuno von 1,1 π (o,oo75 Mol) des vorstehend nenannten Oxims in 5o ml Tetrahydrofuran wurde dann mit fioo ma Lithiumaluminiumhvdrid behandelt und
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etwa 15 Stunden (über Nacht) am Rückfluß erwärmt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur iuurde das in dem Gemisch vorhandene überschüssiqe Lithiumaluminiumhydrid durch langsame Zugabe von 2o ml Äthylacetat und 2o ml Wasser sorgfältig zerlegt, und es wurden schließlich, nach Umwandlung in das Hydrochlorid, 1ßo mg (14 %) reines 4-Chlorcyclohexylarninhydrachlorid (F.: 22o-221 C) als das gewünschte1 Endprodukt erhalten.
Analyse: Berechnet für C6H12ClN-HCl: C = 42,39, H = 7,71, W = 0,24 Gefunden: ' C = 42,16, H = 7,76, N = 8,33
Es wurde dann dem bei dem Präparat D beschriebenen Uerfahren Gefolgt, um die 1,1-Diphenyl-3-(4-chlorcyclohexyl)harnstoffverbindung herzustellen, mit der Ausnahme jedoch, daß 66o mg (o,oo39 Mol) 4-Chlorcyclohexylaminhydrochlorid in 3o ml Tetrahydrofuran mit 1,95 g (o,oo195 Mol) Ν,Ν-Diphenylcarbamoylhydrochlorid langsam tropfenweise innerhalb van 1o Minuten zugegeben wurden. Nach Beendigung dieser Verfahrensstufe wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden am Rückfluß erwärmt, und es wurden schließlich nach üblicher Aufarbeitung und LJmkristallisation aus Äthylenacetat-n-Hexan 82a mg (64 %) reiner 1,1 Diphenyl-3-(4-chlorcyclohexyl)harnstaff (F.: 116-118DC) erhalten.
Analyse: Berechnet für C^H^Cll^Q: C = 69,43, H·= 6,43, N = 8,52 Gefunden: C = 69,67, H = 6,41, N = 8,47
Beispiel 1
Zu einer gut gerührten (in einem Eisbad gekühlten) Lösung, die aus 2,o5 g (o,oo5 Mol) 4- 2-(2-Methoxynicotinamido)äthyl benzolsulfonamid, gelöst in 3o ml tracknem l\i,PJ-Dimethyl-farmamid, bestand, wurden 75a mg (0,006 Mal) Cyclahexylisacyanat und anschließend 286 mn (o,oo6 Mol) 5o%ioes (\latriumhydrid in Mineralöl Begeben. Ein weißer Niederschlan wurde bald Gebildet, und es wurde eine heftige Wasserstoffgasentwicklung festgestellt. Das erhaltene Gemisch wurde dann bei 6o C annähernd 17 Stunden gerührt, an welchem Zeitpunkt dann eine Analyse mittels Dünnschichtchromatagraphie (TLC) eines aliquoten Teils ergab, daß im wesentlichen eine vollständige Umsetzung stattgefunden hatte. (Mach dem Gießen des erschöpften Gemischs in 15a ml wasserfreien Diäthyläther wurde das Natriumsalz des Produkts als weiße feste Substanz ausgefällt und anschließend durch Saugfiltration isoliert.
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Der Filterkuchen iuurde gut mit Diäthyläther gewaschen und dann in 6n ml Wasser peläst. IMach dem Ansäuern mit 1-narmaler Salzsäure und Extrahieren in Chloroform, anschließendes Entfärben mit Hohle und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat uurde schließlich eine klare Chloraformlösunq des gewünschten Endprodukts erhalten. Durch Eindampfen der letzteren Lösung bis nahe zur Trockne unter vermindertem Druck wurde i-CyclDhexyl-3- k- 2-(2-methoxynicotinamida)äthyl benzolsulfonyl -harnstoff als Rückstand erhalten, der anschließend zweimal aus Acetonitril umkristallisiert wurde. Es wurden 2,12 ρ (76 %) reines Produkt (F.: 192-193°C) erhalten.
Analyse: Berechnet für C22H27PJ^D5S: C = 57,38, H = 6,13, IM = 12,17 Gefunden: C = 57,74, H = 6,18, N = 12,42
Beispiel 2
Dem in dem Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde im wesentlichen gefolgt, mit der Ausnahme jedoch, daß 2,5 g Co,oo675 Mal) 4- 2-(5-Chlar-2-methoxynicotinamido)äthyl benzolsulfonamid und 845 mg (o,oo675 Mol) Cyclohexylisocyanat in 25 ml trocknem IM,IM-Dimethy!formamid in Gegenwart von 324 mg (o,oo675 Mol) 5o /oiqem Natriumhydrid in Mineralöl umgesetzt wurden. Auf diese Weise wurde eine Ausbeute von 1,39 g (41,5 %) reinem i-Cyclahexyl-3- 4- 2-(5-chlor-2-methacynicatinamida)äthyl benzolsulfonyl -harnstoff (F.: 175-1760C) erhalten.
Analyse: Berechnet für C33H27ClIM4O5S: C = 53,38, H = 5,5ο, Ν = 11,32 Gefunden: C = 53,o7, H = 5,44, IM = 11,35
Beispiel 3
Dem in dem Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde im wesentlichen gefolgt, mit der Ausnahme /jedoch, daß 11,5 g (o,o278 Mal) 4- 2-(5-Bram-2-methoxynicotinamida)äthyl benzolsulfonamid und 3,48 g (o,o278 Mol) 57 /oigem IMatriumhydrid in Mineralöl umgesetzt wurden. Außerdem wurde das Reaktionsgemisch bei 65-7o C nur 2 Stunden gerührt und dann über Wacht bei Raumtemperatur (etwa 250C) annähernd 16 Stunden stehengelassen, und zwar unter fortwährendem Rühren.
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Auf diese Weise wurde eine Ausbeute von 7,6 q (5d %) reinem 1-Cyclohexyl-3-4-2-(5-brom-2-methoxynicotinamido)äthyl benzalsulfonyl -harnstoff (F.: 183 - 1840C) erhalten.
Analyse: Berechnet für C22H27BrN^D5S: C = 48,98, H = 5,d5, IM = 1d,39 Gefunden: C = 49,06, H = 5,ü5, N = 1d,29
Beispiel 4
Dem in dem Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde im wesentlichen qefolqt, mit der Ausnahme jedoch, daß 1,67 g (α,οα5 Mal) 4- 2-(2-Methaxynicotinamida) äthyl benzalsulfonamid und 1,59 q (a,aa5 MdI) 1,1,-Diphenyl-2-(bicycle- 2,2,1 hept-r5-en-2-yl-endo-methyl)-harnstoff in 25 ml trocknem (V,I\l-Dimethy!formamid in Gegenwart von 24o mg (o,oo5 Mol) 5o %ioem IMatriumhyririd in Mineralöl umgesetzt wurden. Außerdem wurde das Reaktionsqernisch unter Rühren bei 7o C für eine Zeitspanne von nur 4 Stunden erwärmt, und während der letzten Reininunqsstufe war eine Säulenchromatonraphie (unter Anwendunn von SiO^-95 % CHCl3-2,5 % CH3DH-2,5 % CH3CuOH) erforderlich. Auf diese Ueise wurde schließlich eine Ausbeute von 12o mn (5 %) reinem i-CBicyclo- 2,2,1 hept-5-en-2-ylendo-methyl)-3-4-2-(2-methoxynicotinamido)äthyl benzolsulfonyl -harnstoff (F.: 165 - 165DC) erhalten.
Analyse: Berechnet für C2^H3 QN D5S: C = 59,49, H = 5,03, N = 11,58 Gefunden: - C = 59,59, H = 5,86, IM = 11,56
Beispiel 5
Dem in dem Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde im wesentlichen qefolqt, mit der Ausnahme jedoch, daß 1,48 η (o,do4 Mol) 4- 2-(5-Chlar-2~methoxynicatinamido)äthyl benzolsulfonamid und 1,27 g (o,do4 Mol) 1,1-Diphenyl-3-(bicyclo 2,2,1 hept-5-en-2-yl-enda-methyl)harnstaff in 5o ral trücknem IM,l\J-Dimethylformamid in Gegenwart von 192 mp (o,oo4 Mal) 5o /oipam IMatriumhydrid in Mineralöl umgesetzt werden. Außerdem war es erforderlich, während der letzten Reinigungsstufe die Säulenchromatographie (unter Benutzunn von SiCL-95 % CHCl3-2,5 % CH3DH-Z,5 % CH3CDDH) anzuwenden. Auf diese weise wurde schließlich eine Ausbeute von 328 mg (16 %) 1-(Bicyclo 2,2,1 hept-5-en-2-yl-endo-
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methyl)-3- 4- 2-(5-chlor-2-tnethoxynicatinamido)äthyl benzo!sulfonyl harnstoff (F.: 159-16D C, unter Zersetzung nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril-Diäthyläther) erzielt.
Analyse: Berechnet für C ^H27ClW4D1-S: C = 55,54, H = 5,24, l\! = 1o,8o Gefunden: C = 55,2n, H = 5,36, l\f = 1o,53
Beispiel 6
Dem in dem Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde im wesentlichen gefolgt, mit der Ausnahme jedoch, daß 2,o7 π (α,ηο5 Mal) 4- 2-(5-Brom-2-methoxynicotinamido)äthyl benzolsulfanarnid und 1,59 α (o,oo5 Mol) 1,1-Diphenyl-3-(bicyclo 2,2,1 hept-5-en-2-yl-enda-methyl) harnstoff in 3a ml trocknem IM,W-Dimethylformamid in Gegenwart von 24o mn (d,dd5 MdI) 5d Einern i\iatriumhydrid in Mineralöl umgesetzt wurden. Außerdem wurde das Reaktionsqemisch bei 65 C für eine Zeitspanne von 6 Stunden aerührt und dann bei Raumtemperatur über Wacht für annähernd 16 Stunden unter fortwährendem Rühren stehengelassen. Es war außerdem erforderlich, während der letzten Reinigungsstufe die Säulenchromatografie (unter Benutzung von SiD -95 % CHXl -2,5 % CH DH-2,5 % O-LCBOH) anzuwenden. Auf diese Weise wurde schließlich eine Ausbeute van 59a ma (21 %) 1-(Bicyclo 2,2,1 hept-5-en-2-yl-endo-methyl)-3- h- 2-(5-brom-2-methaxynicatinamidcüäthyl benzalsulfonyl -harnstoff (F.: 158 - 16a°C, unter Zersetzunn) nach dem Umkristallisieren aus Aceton^itril-n-Hexan (1:5, bezooen auf das Volumen) erzielt.
Analyse: Berechnet für C^H^BrW^S: C = 51,15, H = 4,83, W = 9,94 Gefunden: C = 51,14, H = 4,86, W = 9,79
Beispiel 7
Dem in dem Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde im wesentlichen qefalat, mit der Ausnahme jedoch, daß 555 mg (o,oo15 Mol) 4- 2-(5-Chlor-2-methoxynicotinamido)äthyl benzalsulfonamid und 495 mg (0,0a15 Mol) 1,1,-Diphenyl-3-(4-chlarcyclohexyl)-harnstoff in 1o ml trocknem W,W-Dimethylformamid in Geqenwart von 72 mg (o,ao15 Mal) 5a %igem Watriumhydrid in Mineralöl umaesetzt wurden. Außerdem wurde das Reaktionsgemisch nur bei Raumtemperatur (ohne Erwärmen) für eine Zeitspanne von annähernd 24 Stunden gerührt. Auf diese Weise
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ujurde eine Ausbeute von 88 mq (11 %) reinem i-^-Chlorcyclohexyl)^- 4- 2-(5-chlar-2-methDxynicatinamidD)äthyl benzalsulfanyl -harnstoff.(F.: 165 157 C) nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril-Diäthylather erhalten.
Analyse: Berechnet für C^H^Cl^D^S: C = 49,9o, H = 4,95, N = 1o,58 Gefunden: C = 49,81, H = 4,9o, N = 1o,4S
Beispiel 8
Das in dem Beispiel 7 beschriebene V/erfahren ujurde wiederholt, mit der Ausnahme jedach, daß 4- 2-(2-Methoxynicotinamida)äthyl benzolsulfonamid als Ausganqsmaterial anstelle des 5-Chlorderivats verwendet uurde, und zwar auf der qleichen molaren Basis wie vorher. In diesem speziellen Fall ist das so erhaltene entsprechende Endprodukt 1-(if-Chlorcyclohexyl)-3- 4- 2-(2-methoxynicotinamido)äthyl benzolsulfonyl -harnstoff.
Auf die qleiche üJeise wurde bei Verwendunq van 4- 2-(5-Bram-2-methaxynicotinamido)-äthyl benzolsulfünamid als Ausqanqsmaterial anstelle der entsprechenden Chlorverbinduno bei dem qleichen vorstehend beschriebenen l/erfahren 1-(4-ChlDrcyclahexyl)-3-4-2-(5-brom-2-methoxynicotinamido)äthyl benzolsulfony!-harnstoff als das qeuünschte Endprodukt erhalten.
Beispiel 9
Das Natriumsalz von i-Cyclahexyl-3- 4- 2-(5-bram-2-methDxynicatinamido)äthyl -benzolsuflonyl- harnstoff wurde durch Lösen von 4,5 q der Genannten Uerbindunq in 3o ml wasserfreiem Äthanol (d.h. absolutem Alkohol) und anschliessendes Zugeben einer äquivalenten Menne (in Mol) von Natriumfnethoxid (nämlich von 45o mg NaDCH ) zu der genannten alkoholischen Lösunq hergestellt. Nach Kdem Entfernen des erhaltenen Niederschlags durch Filtrieren und nachfolqendes Umkristallisieren desselben aus einem Äthanol-Itthanol-Gemisch wurde eine Ausbeute von 3,d5 q von dem gewünschten Alkalisalz in der Form einer weißen kristallinen festen Substanz (F.: 25o - 252°C) erhalten, die in Wasser leicht löslich war.
In gleicher Weise wurden auch das Kalium- und Lithiumsalz sowie auch die
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Alkalisalze der anderen Benzolsulfany!harnstoffe der Erfindung, die In den vorstehenden Beispielen beschrieben sind, hergestellt.
Beispiel 1a
Das Calciumsalz von 1-(Bicycle 2,2,1 hept-5-en-2-yl-enda-methyl)-3- k- 2-(2-methaxynicDtinamidD)äthyl benzolsulfanyl -harnstoff wurde durch Lösen der gemannten Uerbindunn in Uasser, das eine äquivalente Menae (in Mal) Calciumhydraxid enthielt, und anschließendes Gefriertrocknen des Gemischs hergestellt, Das entsprechende Magnesiumsalz ujurde ebenfalls in gleicher Weise hergestellt, sowie auch die anderen Erdalkalisalze, und zwar nicht nur von dieser Verbindung, sondern auch von den sauren Benzalsulfonylharnstaffen, die in den vorstehenden Beispielen 1 bis 3 und 5 bis 8 beschrieben sind.
BeisDiel 11
Ein trocknes festes pharmazeutisches Mittel wurde durch Uermischen der folgenden Materialien in den nachfalnend angegebenen Gewichtsteilen heraestEllt:
Gewichtsteile
1-Cyclohexyl-3- k- 2-(5-brom-2-methoxynicatin-r
amido)äthyl -benzolsulfonyl -harnstoff 5o
Natriumeitrat 25
Alginsäure 1o
Polyvinylpyrralidan 1o
Magnesiumstearat 5
Mach dem völligen Uermischen der trocknen Zusammensetzung wurden Tabletten aus dem erhaltenen Gemisch gepreßt, wobei jede Tablette eine solche Größe hatte, daß sie 5o ma von dem wirksamen Bestandteil enthielt. Andere Tabletten wurden ebenfalls in gleicher Weise hergestellt, die 2,5, 5, 1a und 25 mg van dem wirksamen Bestandteil enthielten, indem jeweils die geeionete Menge van dem Benzalsulfanylharnstaff verwendet wurde.
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Beispiel 12
Ein trocknes festes pharmazeutisches Mittel uurde durch Vereininen der folgenden Materialien in den nachfolgend angegebenen Gewichtsteilen hergestellt:
Geuichtsteile
1-CBicyclo 2,2,1 hept-5-en-2-yl-endo-methyl)-3- U- 2-(2-methoxynicotinamido)äthyl -benzolsulfonyl
-harnstoff 5o
CalciumscarbDnat 2o
Polyäthylenglykol, mittleres Molekularoeujicht ί+ooo 3o
Das so hergestellte trockne feste Gemisch ujurde dann gerührt, um so ein pulverförmiges Produkt zu erhalten, das in jeder Hinsicht völlin einheitlich uiar. Weiche elastische und gehärtete (hard-filled) Gelatinekapseln, die dieses pharmazeutische Mittel enthielten, uiurden dann unter l/eruienduno jeweils einer solchen ausreichenden Materialmenge heroestellt, daß jede Kapsel 75 mg won dem uiirksamen Bestandteil enthielt.
Beispiel 13
Die BenzDlsulfonylharnstoffendprodukte der BeispieSI bis 7 wurden auf ihre hyponlykämische Wirksamkeit an Gruppen von 6 männlichen Albinoratten (von denen .jede etwa 19o bis 24ο α uion) vom Sprggue-Daiuley-Stamm getestet. Bei diesem Versuch uurde nicht anästhesiert. Die Ratten wurden vor der Verabreichung der Mittel etwa 18 bis ZU Stunden nüchtern aehalten, dann uurde eine Blutprobe aus der Schwanzvene von jedem Tier entnommen und uiurde die Testverbindung intraperitoneal (als Lösung in Form des Natriumsalzes in d,9 %iger physiologischer Hochsalzlösung) in Dosen von 1,o, o,5 und o,1 mg/kq appliziert. Weitere Blutproben wurden dann in 1-, Z- und if-Stunden-Intervallen von der Verabreichung des Medikamentes an entnommen· Die Proben uiurden sofort mit 1,o % Heparin in a,k %iqer physiologischer Hochsalzlösung im Verhältnis 1 :1o (bezogen auf das Volumen) verdünnt. Die Blutglukose uurde unter Anpassung der Methode von U.S. Hoffman Journal of Biological Chemistry, Volumen 12o, Seite 51 (1937) an das von Technicon Instruments Corporation of Chauncey, W.Y. her-
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gestellte
Autoanalyzer-Instrument bestimmt. Auf dieser Basis wurde die maKimale prozentuale BlutzuckerSenkung berechnet und uird als solche (d.h. als hypoglykämische UJirksamkeit) für die in der nachfolaenden Tabelle angeführten verschiedenen !/erbindungen angegeben:
Sulfonylharnstoff Hypoglykämische üJirksamkeit maximale prozentuale Senkung g,1 mg /kg o,5 mg/kg 1,o mg/kg
Prod, des Beispiels 1 17
prod, des Beispiels 2 26
Prod, des Beispiels 3 27
Prod, des Beispiels 4 "36
Prod, 'des Beispiels 5 3o
Prod, des Beispiels 6 -
Prod, des Beispiels 7 22
Dr.Ve/Ho
34 48
47 49
42 48
51 46
46 44
32 42
37 5o
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Claims (1)

  1. Patentansprüch
    1„) Benzolsulfony!harnstoff der Formel
    RCOKHCH2CH2 _.„,/ ^- ._ 3U2
    und aie Basensalze davon mit phar.makolosiscn geeigneten Kationen, dadurch gekennzeichnetj dass R 2-Methoxy-j5-pyridyl, 5-Chlor-2-methoxy-3-pyridyl oder 5-Brom-2-methoxy-3-pyridyl ist und R* BiCyCIo1/ 2J2,l_7hept-5-en-2-yl-endo-!TietLyii Cyclohexyl oder 4-Chlorcyclohexyl ist»
    2o) Verbindung nach Anspruch I3 dadurch ^ekennzeichnet s dass R 2-Methoxy-5-pyridyl ist»
    ~j>o) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R 5-Chlor- (oder 5-Brorn-)-2-rnethoxy-j5-pyridyl ist.
    4o) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Bicycle C1Z,2.,\ J hept-5-en-2-yl-endo-methyl oder Cyclohexyl oder ^-Chlorcyclohexyl ist»
    5=) l-(4-Chlorcyclohexyl)-^- -,' i!--(/~2-(5-chlcr-2-methoxynicctinamido)äthyl__7benzolsulfonyl - -harnstoff.
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    6c) l-Cy
    -^- ';-/_ 2-(5-bron-2-methoxynicotirxair1ido)etx4rl_J2
    harr.ütoff
    ".)■ 1 -(Bic./c λο/2". 2 ,liJT-ii€pt-3-en-2-yl-sndo-3i3thyl) -^- 4-/2"-(2-i:;etLoxynicotinamido) ätiiyl_7lDer-3 ο !sulfonyl -harnstoff,
    3.) l-CjcloIiCjQ'l-J- -■' 4-i£2-(xhlor-2-ffietnoxynicotiiia?r.ido)äthyliJ7-bensolsulfonyl " -i'iarnstoff „
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