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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorides von 1-[2- (5-/Dimethyl-amino- methyl/-2-/furyl-methylthio/-äthyl)]-amino-l- (methyl-amino)-2-nitroäthylen der Formel
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Diese Verbindung gemäss Formel I ist das sogen."Ranitidin", das wegen seiner auf die H-2-HistaminRezeptoren ausgeübten selektiven Hemmwirkung ein ausgezeichnetes Arzneimittel gegen Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre ist.
In der Medizin wird jedoch das Hydrochlorid dieser Verbindung der Formel I verwendet
Das Hydrochlorid der Verbindung der Formel I (Ranitidin) wurde bisher nach folgenden bekannten Verfahren hergestellt : a) In DE-OS 27 34 070, Beispiel 32 oder ES-PS 501 844, Seite 10, Beispiel 4/b, ist ein Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorides von Ranitidin (Formel I) beschrieben, bei welchem die Base dieser Verbindung (I) in salzsaurem Äthanol aufgelöst und aus der erhaltenen Lösung mit Äthylacetat das Hydrochlorid ausgefällt wird ; dabei beträgt die Ausbeute 89, 6 % der eingesetzten Base.
Aus BE-PS 890 574, S. 2, Z. 5-7, ist ersichtlich, dass das in der hier angegebenen Weise hergestellte Ranitidin-Hydrochlorid in bezug auf seine Filtrations- und Trocknungseigenschaften nicht den Ansprüchen industrieller Herstellung von Arzneimitteln entspricht b) In der oben erwähnten BE-PS 890 574, Beispiel 1, ist ausserdem ein Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorides von Ranitidin (Formel I) geoffenbart, bei welchem zu der mit wässrigem Isopropanol aufbereiteten Lösung der freien Base der Formel I konzentrierte Salzsäure zugegeben und durch weiteren Zusatz von Isopropanol das Hydrochlorid ausgefällt wird ; die Ausbeute beträgt hier 93, 9 %.
Bei diesen beiden bekannten Herstellungsverfahren wird somit von der freien Base der Verbindung der Formel I ausgegangen-welche also vorerst in geeigneter Qualität hergestellt werden muss. Hierfür sind in der oben zitierten DE-OS 27 34 070 in den Beispielen 15,20 sowie 21 drei Methoden angegeben-von denen das Ergebnis des Beispieles 15 am ehesten akzeptabel erscheint : danach wird die Base der Verbindung der Formel I - bezogen auf den Ausgangsstoff 2-[ (2-Aminoäthyl) -thiomethyl]-5- (dimethyl-aminomethyl) -furan der Formel
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mit einer Ausbeute von 78 % hergestellt, indem die Verbindung (II) in Gegenwart von Wasser etwa 8 Stunden lang mit I- (Methylthio)-l- (methylamino)-2-nitroäthylen der Formel (in)
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umgesetzt wird.
Gemäss dem Beispiel beträgt die Ausbeute 78 %, und die Base schmilzt bei 69-70 C. Es ist ein wesentlicher Mangel der Beschreibung, dass die genauen Umstände der Kristallisation nicht angegeben werden, obwohl doch gerade diese für die Ausbeute und Qualität der Base (I) von entscheidender Bedeutung sind.
In eigenen Reproduktionsversuchen wurde gefunden, dass beim Arbeiten gemäss dem zitierten Beispiel 15 die Base (I) nicht in derjenigen Reinheit hergestellt werden kann, die in fabrikmässiger Technologie die Herstellung eines den Anforderungen entsprechenden Ranitidin-Hydrochlorids ermöglichen würde.
Das zur DE-OS 27 34 070 gleiche Verfahren wird in Beispiel 4 der spanischen Patentschrift 501 844 beschrieben.
Im Ergebnis eigener Versuche wurde festgestellt, dass bei der auf die beschriebene Weise durchgeführten Reaktion nicht nur Ranitidin-Base, sondern in einer Konzentration von 3 bis 5 % auch ein Nebenprodukt entsteht, das in den physikalischen Eigenschaften sowohl in Form der Base als auch in Form des Hydrochlorids der Ranitidin-Base bzw. dem Ranitidinhydrochlorid ähnelt. Deshalb kann das Produkt nur sehr umständlich und mit einem bedeutenden Verlust von dieser Verunreinigung befreit werden. Damit ist dieses Verfahren für die industrielle Verwertung ungeeignet.
Die Herstellung der bei dem obigen Verfahren als Ausgangsstoff dienenden Base der Formel (II) wurde zuerst in der DE-OS 2 734 070 beschrieben. Gemäss dem Beispiel A auf Seite 37 wird ein mit konzentrierter Salzsäure gebildetes Gemisch von Cysteaminhydrochlorid und 5- (Dimethyl-aminomethyl) -furfurylalkohol bei 0 C 18 Stunden lang umgesetzt. Bei dieser Reaktion liegt die Salzsäure in einem Überschuss von etwa 10 Moläquivalent vor. Nach Ablauf der obigen Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit Natriumcarbonat neutralisiert, die Base der Formel (II) mit Äther extrahiert und nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum von 0, 1 mmHg destilliert. So erhält man die Base der Formel (II) in einer Ausbeute von 54 %. Der grösste Nachteil dieses Verfahrens ist die niedrige Ausbeute.
Gemäss eigenen Versuchen besteht ein Grund dafür in der in hohem Überschuss verwendeten starken Säure, die eine starke Teerbildung verursacht. Ein anderer Grund liegt darin, dass die Reaktion bei 0 C nicht vollständig vonstatten geht, und die nicht verbrauchten Ausgangsstoffe geben bei der Isolierung des Produkts, bei der Destillation der Base der Formel (II) Nebenprodukte, von denen die reine Base der Formel (II) nur mit hohem Verlust isoliert werden kann. Das im wesentlichen gleiche Verfahren wird in Beispiel 2 der spanischen Patentschrift 501 844 beschrieben. Die spanischen Autoren setzen die Reaktionskomponenten aber nicht in 18 Stunden, sondern in 48 Stunden um.
In dem stark sauren Reaktionsmedium ist innerhalb von 48 Stunden die Teerbildung noch grösser als innerhalb von 18 Stunden, da es ja bekannt ist, dass die Furanverbindungen gegenüber Säuren eine erhöhte Empfindlichkeit aufweisen (siehe z. B.
Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Ed. S. Coffey, Band IV/A, Seite 91, Elsevier Co., New York, 1973).
Wahrscheinlich geben die Autoren in der Patentschrift deshalb keine Ausbeuten an, weil ihr Verfahren nicht einmal die obige Ausbeute von 54 % gewährleistet.
Die Schwierigkeiten bei der Herstellung der Base (I) und ihres Hydrochlorids und das Nichtvorhandensein einer befriedigenden Lösung lassen sich auch an der grossen Anzahl weiterer Patentanmeldungen zu diesem Thema ablesen (britische Patentschrift Nr. 2 075 980 A, belgische Patentschriften Nr. 886 997 und 890 574, spanische Patentschriften Nr. 495 493,497 386, 497 737, 502 940, 504 461,507 360,508 693,511 830 und 512 315 sowie veröffentlichte europäische Patentanmeldungen Nr. 55 625, 55 626, 59 082 und 64 869).
Zur Beseitigung der Schwierigkeiten, die bei der industriellen Herstellung von Ranitidin-Hydrochlorid auftreten, bieten jedoch auch die oben zitierten Patente und Patentanmeldungen keine befriedigende Lösung.
Ziel der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung des eingangs genannten Hydrochlorids des Ranitidin mit guter Ausbeute, in einfacher Weise und auch in industriellem Massstab in entsprechender Qualität.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist in erster Linie dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrochlorid von 5-/Dimethyl-aminomethyl/-furfuryl-Alkohol der Formel
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mit Cysteamin-Hydrochlorid bei Temperaturen zwischen 50 C und 100 C in Abwesenheit von Lösungsmitteln- vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge von 10 bis 20 Mol % Mineralsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von 5 bis 10 Mol % einer organischen Säure mit pKa-Wert 0 bis 2 oder in Gegenwart einer katalytischen Menge von 2 bis 10 Mol % von unter den Reaktionsbedingungen katalytische Mengen Mineralsäure sowie allenfalls organische Säuren mit pKa-Wert 0 bis 2 abgebenden Verbindungen - umgesetzt,
das
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so gebildete Dihydrochlorid der Base der Formel
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abgetrennt und aus demselben das Monohydrochlorid der Base der Formel (II) durch eine anorganische Base freigesetzt und dieses-gegebenenfalls nach zwischenzeitlicher Isolierung-mit l-/Methylthio/-l-/methylamino/-2- nitroäthylen der Formel
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bei Temperaturen zwischen 40 und 800C umgesetzt und das erhaltene Hydrochlorid der Base der Formel I abgetrennt wird.
Nach weiteren Merkmalen der Erfindung wird die Reaktion in Gegenwart sowohl der Mineralsäure als auch von p-Toluolsulfonsäure als organische Säure durchgeführt. Als katalytische Menge kann Mineralsäure abgebende Verbindung Thionylchlorid verwendet werden. Nach einem weiteren Kennzeichen wird die Umsetzung des Hydrochlorides der Base der Formel n mit 1- (Methylthio)-I- (methylamino)-2-nitroäthylen der Formel III bei Temperaturen zwischen 20 und 90 C vorgenommen.
Wie bereits oben beschrieben, war es überraschend, gemäss Erfindung mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit direkt das Ranitidin-Hydrochlorid zu erhalten. Einesteils wird gemäss der bereits zitierten DE-OS 2 734 070 die Base (I) durch Umsetzen der Verbindung (III) mit der Basenform der Verbindung (II) hergestellt. Anderenteils ist allgemein bekannt, dass beim Austausch einer Methylthiogruppe an Aminen immer von der Basenform der Amine ausgegangen wird, nicht von ihren Salzen (Houben-Weyl : Methoden der organischen Chemie, Herausgeber E. Müller, Bd. IX, S. 757 und insbesondere S. 758, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1955 ; DE-OS 2 734 070 in den Beispielen 14 a-j ; Beispiel 1 der britischen Patentschrift Nr. 2 038 322).
Schliesslich konnte in Kenntnis des Standes der Technik nicht erwartet werden, dass bei der Reaktion des Monohydrochlorids der Base (II) mit der Verbindung (III) unmittelbar die bevorzugte Kristallform des RanitidinHydrochlorids entsteht.
Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendete Verbindung der Formel (III) ist aus der Literatur bekannt (britische Patentschrift Nr. 2 075 960, Beispiel l auf S. 3).
Das im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzte Monohydrochlorid der Verbindung der Formel (II) ist eine neue Verbindung, die vor ihrer Umsetzung mit der Verbindung (III) entweder getrennt oder in situ mit guter Ausbeute aus dem neuen Dihydrochlorid der Base (II) oder gewünschtenfalls aus der Base (II) selbst hergestellt werden kann. Die neuen Hydrochloride der Verbindung (II) werden sehr vorteilhaft durch Umsetzen des Hydrochlorids von 5- (Dimethylamino-methyl)-furfurylalkohol mit Cysteaminhydrochlorid hergestellt.
Gemäss Erfindung wird das Hydrochlorid der Verbindung (IV) mit dem Cysteaminhydrochlorid in Gegenwart einer katalytischen Menge Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure, ohne Lösungsmittel, doch gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Verdünnungsmittel, gegebenenfalls unter schwachem Vakuum umgesetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt 50-100 C, vorzugsweise 50-75 C. Die in katalytischer Menge eingesetzte Mineralsäure kann zum Teil durch eine organische Säure ähnlicher Stärke (pKa : 0-2), vorzugsweise eine Sulfonsäure, zum Beispiel p- Toluolsulfonsäure, ersetzt werden.
Das erfmdungsgemäss hergestellte Dihydrochlorid wird in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Zusatz eines niederen Alkohols (Äthanol) oder durch Zusatz eines Gemisches aus einem niederen Alkohol und einem niederen Keton (z. B. Aceton) zu dem abgekühlten Reaktionsgemisch in meist kristalliner Form ausgefällt und durch Filtrieren isoliert.
Auf die beschriebene Weise ist das Dihydrochlorid der Base (II) in 87 %-iger Ausbeute herstellbar.
Das Dihydrochlorid wird sodann unmittelbar, ohne zwischenzeitliche Freisetzung der Base, in das Monohydrochlorid umgewandelt.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens gibt man zu dem Gemisch des Hydrochlorids der
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Verbindung (IV) und des Cysteaminhydrochlorids unter den Reaktionsbedingungen Mineralsäure oder Mineralsäure und eine organische Säure ähnlicher Stärke abgebende Verbindungen, vorzugsweise Phosphorhalogenide (zum Beispiel Phosphoroxytrichlorid) oder anorganische oder organische Säurehalogenide (zum Beispiel Thionylchlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid) oder Aluminiumchlorid in katalytischer Menge und hält das Reaktionsgemisch dann 2-3 Stunden lang bei 50-90 C in der Schmelze. Lösungsmittel wird dabei nicht verwendet Auf diese Weise kann das Dihydrochlorid der Base (II) in 82-92 %-iger Ausbeute hergestellt werden.
Das Verfahren, die Umsetzung des Hydrochlorids der Verbindung (IV) mit dem Cysteaminhydrochlorid, kann gewünschtenfalls auch in Gegenwart inerter organischer Verdünnungsmittel, in denen keine der beiden Reaktionskomponenten löslich ist, vorgenommen werden. Der Einsatz derartiger Verdünnungsmittel kann besonders bei der industriellen Realisierung des Verfahrens von Vorteil sein. Als Verdünnungsmittel kommen aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe in Frage. Bevorzugte Verdünnungsmittel sind zum Beispiel Benzol, Toluol, Dichlormethan oder Petroläther eines Siedebereiches von 60-100 C. Die Herstellung des Monohydrochlorids aus dem erhaltenen Dihydrochlorid bzw. dessen Umsetzung mit der Verbindung der Formel erfolgen auf die bereits beschriebene Weise.
Aus den Reaktionsgemischen kann das Hydrochlorid durch Zusatz entsprechender Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, zum Beispiel durch Zusatz wasserhaltigen Äthanols, kristallisiert werden.
Das mit dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Ranitidin-Hydrochlorid hat einen Reinheitsgrad von wenigstens 95 %. Gewünschtenfalls kann das Produkt mittels Chromatographie und/oder durch fraktionierte Kristallisation weiter gereinigt werden.
Das im Verfahren als Ausgangsstoff eingesetzte Hydrochlorid des 5- (Dimethylamino-methyl)-furfurylaIkohols ist eine bekannte Verbindung (J. Am. Chem. Soc. 62. 464/1947/). Das Cysteamin-Hydrochlorid ist eine handelsübliche Verbindung.
Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens können wie folgt zusammengefasst werden.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren wird unmittelbar die vorteilhafte Kristallform des RanitidinHydrochlorids hergestellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren hat einen sehr geringen Volumenbedarf, weil ein Zusatz von Lösungsmitteln nicht erforderlich ist. Aus den aufgeführten Gründen ist das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Base (I) und ihres Hydrochlorids mit guter Ausbeute auch in industriellem Massstab anwendbar.
Das erfindungsgemäss hergestellte neue Dihydrochlorid der Verbindung (II) ist eine wohldefinierte, stabile, ohne Veränderungen lagerbare Substanz, aus der-zweckmässig kurz vor der Verarbeitung - das Monohydrochlorid der Base (D) freigesetzt werden kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden anhand eines Ausführungsbeispieles näher erläutert
Beispiel
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[2- (5-/Dimethylamino-methyJ/-2-alkohol-hydrochlorid werden unter Rühren bei 70-75 C geschmolzen. Die Schmelze wird mit 0, 75 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und eine Stunde lang bei 80 C, dann 20 Minuten lang bei 90 C gerührt. Die ganze Zeit wird unter vermindertem Druck (40-60 kPa) gearbeitet Man lässt das Gemisch auf 70 C abkühlen, gibt 15 ml wasserfreies Äthanol zu und lässt bei Raumtemperatur 2 Stunden abstehen. Nach Zugabe von 15 ml wasserfreiem Aceton wird das Gemisch über Nacht bei 0-4 C aufbewahrt.
Anderntags wird der kristalline Niederschlag abgesaugt, mit einem im Verhältnis 1 : 1 bereiteten Gemisch aus Äthanol und Aceton gewaschen und dann getrocknet Man erhält 20, 19 g (87, 2 %) der Titelverbindung. Schmp. : 160-162 C
Methode m
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0versetzt. Die Temperatur steigt innerhalb von 16 Minuten auf 90 C an. Nach erneutem Zusatz von 0, 5 ml konzentrierter Salzsäure wird bei dieser Temperatur 40 Minuten lang gerührt. Man lässt auf 80 C abkühlen und versetzt das Gemisch mit 95 ml wasserfreiem Äthanol. Das kristallisierende Gemisch wird intensiv gerührt und gekühlt Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wasserfreiem Äthanol gewaschen und dann getrocknet Man erhält 40, 1 g (auf Cysteaminhydrochlorid bezogen 83, 7 %) der Titelverbindung. Schmp. : 159-161 C.
Methode üi)
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4methyl)-2-furfurylalkohol-hydrochlorid wird auf einem Bad der Temperatur 70-75 C unter Rühren geschmolzen. Bei 60 OC Innentemperatur werden innerhalb von etwa 10 Minuten 3, 6 ml konzentrierte Salzsäure tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird bei 60 C 3 Stunden lang und dann bei 70 C eine Sunde lang gerührt und dann mit 60 ml wasserfreiem Äthanol versetzt. Man lässt auf 40 C abkühlen, versetzt mit 60 ml Aceton, rührt bei Raumtemperatur 2 Stunden lang und lässt über Nacht im Kühlschrank (etwa 5 C) abstehen.
Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit einem Gemisch aus Äthanol und Aceton gewaschen und dann getrocknet Man erhält 55, 4 g (80, 4 %) der Titelverbindung, die bei 158-160 C schmilzt
Bei Auflösen der Verbindung in dem dreifachen Volumen 96 %igem Äthanol, Klären mit Aktivkohle und erneutem Kristallisieren erhält man ein analysenreines Produkt, das bei 164-165 C schmilzt.
Methode iv)
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Furfurylalkohol-hydrochlorid wird auf dem 45 C warmen Wasserbad unter Rühren erwärmt. Bei 30 C Innentemperatur entsteht eine klare Schmelze. Zu dieser werden innerhalb von 10 Minuten 0, 6 ml konzentrierte
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nach und lässt über Nacht bei 5-10 OC abstehen. Die weitere Aufarbeitung erfolgt analog Methode üi). Man erhält 19, 48 g (84, 8 glu) der Titelverbindung. Schmp. : 158-160 C
Herstellung der Äthvichlorsulfitlösung :
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Stunde lang gerührt. Nach Erhöhen der Temperatur auf 90 C wird noch 20 Minuten lang gerührt. Die ganze Zeit wird unter schwachem Unterdruck (40-60 kPa) gearbeitet. Nach dem Abkühlen arbeitet man das Reaktionsgemisch auf die in der Methode i) beschriebene Weise auf.
Man erhält 9, 83 g (85, 4 %) der Titelverbindung. Schmp. : 158-160 C.
Methode vi)
Man arbeitet auf die in der Methode v) beschriebene Weise, verwendet jedoch statt p-Toluolsulfonsäure 0, 3 ml 85 %ige Phosporsäure. Ausbeute : 9, 8 g (85, 3 %), Schmp. : 158-160 C.
Methode vu)
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lässt das Gemisch über Nacht bei 5 C stehen. Der abfiltrierte Niederschlag wird mit einem im Verhältnis 1 : 1 bereiteten Gemisch aus Aceton und Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 19, 6 g (85, 3 %) der Titelverbindung. Schmp. : 156-158 oe.
Methode viii)
Man arbeitet auf die in der Methode vii) beschriebene Weise, verwendet statt Thionylchlorid jedoch 1 g Aluminiumchlorid. Ausbeute : 21, 1 g (91, 9 %).
Schritt B
2- [(Aminoäthyl)-thiomethyl]-5-(dimethylamino-methyl)-furan-monohydrochlorid
Zu der Suspension von 2, 86 g (0, 01 Mol) 2-[(Aminoäthyl)-thiomethyl]-5-(dimethylamino-methyl)-furan dihydrochlorid in 25 ml wasserfreiem Äthanol wird bei 20 C unter Rühren die Lösung von 1, 0 g (0, 01 Mol) Kaliumhydrogencarbonat in 4 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird noch 30 Minuten lang gerührt, dann wird vom ausgefallenen Kaliumchlorid abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird gründlich mit Äther verrieben, abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet.
Man erhält 2, 42 g (96 %) des Monohydrochlorids, das bei 115-116 C schmilzt.
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[2- (5-/Dimethylamino-methyI/-2-/furylmethylthio/-äthyl)]-amino-l- (methylamino)-2-nitroäthylen-Methode A
Ein Gemisch aus 12, 5 g (0, 05 Mol) 2-[(2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-5-(dimethylamino-methyl)-furan-mono hydrochlorid und 7, 45 g (0, 05 Mol) 1-(Methylthio)-1-(methylamino)-2-nitroäthylen in 2, 5 ml Wasser wird bei 70-75 C 2 Stunden lang gerührt, wobei Gasbildung zu beobachten ist. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 70 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird zuerst mit Aktivkohle, dann mit Hyflo geklärt, filtriert, und der pH-Wert des Filtrates (etwa 6, 5-7) mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf 5 eingestellt.
Die Lösung wird auf 0 C gekühlt, nach Zusatz von Impfkristallen einige Stunden lang bei 0 C gerührt und dann über Nacht bei 0-4 C stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wasserfreiem Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 50 C getrocknet. Man erhält 6, 1 g (34, 8 %) der Titelverbindung. Schmp.: 139-141 C. Aus der Mutterlauge werden weitere 3, 8 g (21, 7 %) Produkt ähnlicher Qualität gewonnen. Schmp.: 139-141 C.
Methode B
Zu 2, 87 g (0, 01 Mol) 2-[(2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-5-(dimethylamino-methyl)-furan-dihydrochlorid wird die Lösung von 1, 0 g (0, 01 Mol) Kaliumhydrogencarbonat in 4 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt, dann mit 1, 52 g (0, 0102 Mol) 1-(Methylthio)-1-(methyl-amino)-2-nitroäthylen versetzt, eine
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konzentrierter Salzsäure auf pH 5, 5-6 gestellt und dann 3 Stunden lang bei 0 C gerührt Man lässt die Lösung über Nacht bei 0-4 C stehen, filtriert den Niederschlag ab und behandelt ihn auf die im Beispiel 16 beschriebene Weise. Man erhält 1, 77 g (50, 5 %) der Titelverbindung. Schmp. : 138-140 C. Aus der Mutterlauge werden weitere 0, 19 g (5, 4 %) Produkt erhalten. Schmp. : 138-140 C.
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