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DE2922523A1 - Neue aminothiazole und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue aminothiazole und diese enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2922523A1
DE2922523A1 DE19792922523 DE2922523A DE2922523A1 DE 2922523 A1 DE2922523 A1 DE 2922523A1 DE 19792922523 DE19792922523 DE 19792922523 DE 2922523 A DE2922523 A DE 2922523A DE 2922523 A1 DE2922523 A1 DE 2922523A1
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DE
Germany
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phenyl
hydrogen
carbon atoms
compound according
hbr
Prior art date
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DE19792922523
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English (en)
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Jasjit Singh Bindra
Joseph George Lombardino
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Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
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Publication date
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Description

PAT EN TA N WÄ LT E 2^22523
DR.A.VAN DERWERTH DR.FRANZ LEDERER REINER F.MEYER
DlPL-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.
8000 MÜNCHEN 80
LUCILE-GRAHN-STRASSE 22
TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT
9. Mai 1979 P.C. 6078
PFIZER INC.
235 East 42nd Street New York, N.Y. 10017 USA
Neue Aminothiazole und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung "bezieht sich auf neue substituierte Aminothiazole, die zur Behebung oder Linderung von Entzündungszuständen und als Immunregulatoren brauchbar sind, sowie auf solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Von einer Reihe von Verbindungen ist auf dem Fachgebiet bekannt, daß sie als entzündungshemmende Mittel brauchbar sind, zum Beispiel die Corticosteroide, Phenylbutazon, Indomethacin und verschiedene 3>4-Dihydro-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxamid-1,1-dioxide, wie in der US-PS 3 591 584 offenbart. Daher sind diese Verbindungen von therapeutischem Wert bei der Behandlung von arthritischen oder anderen Entzündungszuständen, wie rheumatoider Arthritis. Solche Zustände sind auch durch Verabreichung von Immunoregulatoren behandelt worden, wie Levamisol, beschrieben beispielsweise in Arthritis Rheumatism 20, 1445 (1977) und Lancet χ, 393 (1976). Bei Bemühungen, neue und ver-
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besserte therapeutische Mittel zur Behandlung dieser Zustände zu finden, wurde nun gefunden, daß die neuen, erfindungsgemäßen Aminothiazole eine besonders wünschenswerte Kombination pharmakologischer Eigenschaften besitzen, daß sie nämlich sowohl als entzündungshemmende Mittel als auch als Regulatoren der Immunoreaktion des Körpers wirksam sind. Sie sind daher von besonderem Wert bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis und anderen Zuständen, wo Linderung oder Abhilfe der Entzündung und eine Regulation der Immunreaktion des Körpers gewünscht wird.
Die Synthese einer begrenzten Anzahl von 2-Aralkylaminothiazolen ist auf dem Fachgebiet beschrieben worden, zum Beispiel 2-Phenethylaminothiazol, Chem. Abs. 5_9, 16i3e (1963); 2-Benzylaminothiazol, J.A.C.S. 7J1, 2272 (1952) und 2-Benzylamino-4-phenyl-thiazol, J, Ind. Chem. Soc. 44, 57 (1967). Diese Veröffentlichungen offenbaren jedoch keinerlei pharmakologische Aktivität solcher Verbindungen.
Die Erfindung bezieht sich auf substituierte Aminothiazole, die als entzündungshemmende Mittel und als Regulatoren der Immunreaktion des Körpers brauchbar sind, insbesondere sind die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen solche der Formel
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, worin R.J ausgewählt ist unter
X
-CH7 , -(CH2Jn-X, -CH2-CH2-NH-X und -(CH2)mX, worin X aus-
gewählt ist unter Phenyl und monosubstituiertem Phenyl, der Substituent ausgewählt ist unter Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom und Fluor, Y ausgewählt ist unter Thienyl, monosubstituiertem Thienyl, Furyl und monosubstituiertem Furyl, der Substituent ausgewählt ist unter Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff-
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atomen, Chlor, Brom und Fluor, η und m jeweils die ganze Zahl 1 oder 2 sind, R2 ausgewählt ist unter Phenyl, Thienyl und monosubstituiertem Phenyl, der Substituent ausgewählt ist unter Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom und Fluor, und R^ ausgewählt ist unter Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl und monosubstituiertem Phenyl, der Substituent ausgewählt ist unter Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom und Fluor, mit der Maßgabe, daß η nicht 1 ist, wenn sowohl X als auch R2 Phenyl und R, Wasserstoff sind. Bevorzugte Substituenten für Rp sind Phenyl und p-Fluorphenyl und für R, Wasserstoff und Phenyl.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, bei der R1-(CH2) -X ist, insbesondere für η = 2. Am meisten bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen X Phenyl oder p-Methoxyphenyl, Rp Phenyl oder p-Fluorphenyl, R-* Phenyl, Methyl oder Wasserstoff ist, einschließlich 2-Phenethyl-a.mlno-4-phenyl-thiazol, 2-Phenethyla.Tni.no-4-, 5-diphenyl-thiazol und 2-Phenethylamino~5-methyl-4-phenyl-thiazol·
Eine weitere Gruppe von Interesse ist die, bei der R- -(CH2)m-Y ist, insbesondere für m = 1. Bevorzugte Gruppen für Y sind Thienyl und Furyl, insbesondere solche Verbindungen, bei denen R2 Phenyl oder p-Fluorphenyl und R, Wasserstoff, Methyl und Phenyl ist.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen ist die, bei der R..
-CH ist, wobei bevorzugte Verbindungen solche sind, bei de-
nen X Phenyl, R2 Phenyl und R, Wasserstoff oder Phenyl ist.
Eine weitere Gruppe interessan_ter Verbindungen ist die, bei der R.. -CHp-CH2-IiH-X ist, insbesondere solche Verbindungen, bei denen X Phenyl, R2 Phenyl und R~ Wasserstoff ist.
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Zur Erfindung gehören auch. Arzneimittel mit einem erfindungsgemäßen neuen substituierten Aminothiazöl, wie oben beschrieben, oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel. Bevorzugte Arzneimittel sind solche, die die bevorzugten, oben beschriebenen Verbindungen enthalten, insbesondere bevorzugt solche mit 2-Ihenethylamino-4-phenyl-thiazol, 2-Thenylamino-4-(p-fluorphenyl)-thiazol oder 2-(p-Methoxyphenethylamino)-4-(p-fluorphenyl)-thiazol oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Zur Erfindung gehört auch ein Verfahren zur Behandlung rheumatoider Arthritis in einem Patienten, wozu diesem eine wirksame antiarthritische Menge eines erfindungsgemäßen neuen Aminothiazols verabreicht wird, insbesondere jener oben beschriebenen bevorzugten Verbindungen und ganz besonders von 2-»Phenethylamino-4-phenyl-thiazol, 2-(p-Methoxyphenethylamino)-4-(pfluorphenyl)-thiazöl oder 2-Thenylamino-4-(p-f luorphenyl) thiazol oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die erfindungsgemäßen neuen Aminothiazole werden aus einem geeignet substituierten IT-Arylthioharnstoff der Formel
hergestellt, worin R1 wie zuvor definiert ist. Letztere Verbindungen werden leicht aus bekannten und leicht zugänglichen
Aminen der Formel R1WH2 hergestellt. Ist zum Beispiel die Gruppe R1' -(CHp)-X, werden unsubstituierte oder geeignet substituierte Benzylamine (n = 1) und Phenethylamine (n = 2) verwendet. Entsprechende !Phenyl- oder Furyl-Analoga dieser Amine werden zur Herstellung von Verbindungen verwendet, in denen R1
-(CH0) -Y ist. Ist R1 -CH , sind unsubstituierte oder substituierte Diphenylmethylamine geeignete Ausgangsmaterialien,
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während wenn R^ -CH2GH2-NH-X ist, unsubstituierte oder substituierte n-Hienethylendiamine verwendet werden» "Vorstehend sind X, Y, η und m wie zuvor definiert. Das Ausgangs-Amin wird zuerst in das Hydrochlorid oder ein anderes Hydrohalogenid durch Reaktion mit Chlorwasserstoff oder einem anderen Halogenwasserstoff überführt, im allgemeinen, indem das Gas in eine Lösung des Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel, typischerweise einem Äther, wie Diäthyläther, bei einer Temperatur von etwa -100C bis etwa 100C geleitet wird. Das Amin-Hydrohalogenid wird dann mit Ammoniumthiocyanat oder einem Alkalimetallthiocyanat, wie Kaliumthiocyanat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, im allgemeinen einem aromatischen Lösungsmittel, wie Brombenzol, Chlorbenzol, Xylol und dergleichen, zum gewünschten N-Aralkylthioharnstoff umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, zum Beispiel unter Stickstoff, bei einer Temperatur von etwa 1100C bis etwa 2500C, vorzugsweise 1500C bis 2000C, zum Beispiel bei Rückflußtemperatur in Brombenzol. Die Umsetzung ist im allgemeinen in etwa 30 min bis etwa 6 h abgeschlossen, je nach der angewandten Temperatur, im allgemeinen in etwa 1 bis 3 h bei 150 bis 20O0C. Bei der Herstellung der N-Aralkylthioharnstoffe, wie oben beschrieben, findet man gewöhnlich, daß sich etwas bis-aralkyl-substituierter Thioharnstoff bildet, dieser kann aber leicht vom gewünschten monosubstituierten Produkt abgetrennt werden, zum Beispiel durch Umkristallisieren. Es wurde jedoch gefunden, daß die Umsetzung von substituierten oder unsubstituierten Diphenylmethylamin-Hydrohalogeniden und Ammoniumthiocyanat überwiegend den bis-substituierten Thioharnstoff· liefert, wenngleich geringere Mengen der monosubstituierten Verbindungen bei dieser Reaktion erhalten und nach Abtrennung als Ausgangsmaterial für die neuen Aminothiazole verwendet werden können. Es wurde jedoch auch gefunden, daß die bis— substituierten Thioharnstoffe als Ausgangsmaterial für die Bildung der erfindungsgemäßen, gewünschten Diphenylmethylaminothiazole verwendet werden können, da sich der bis-substituierte Thioharnstoff in situ zersetzt und die monosubstituierte Verbindung liefert.
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Der geeignete N-Aralkylthioharnstoff wird in das gewünschte Aminothiazol durch Umsetzen mit einem geeignet substituierten oC-Halogenketon oder Aldehyd der Formel R2COCH(Z)R,, worin R2 und R^ wie zuvor definiert sind und Z Halogen, "vorzugsweise Chlor oder Brom ist, überführt. Beispielsweise kann, wenn R2 Phenyl und R^ Wasserstoff ist, oc-Bromacetophenon eingesetzt werden, während wenn R2 und R~ beide Phenyl sind, ein geeignetes Reagens ein Desylhalogenid, zum Beispiel 2-Chlor-2-phenylacetophenon, ist. Andere geeignete tf-Halogenketone oder Aldehyde sind leicht auszuwählen, um die gewünschten Substituenten R2 und R~ im Thiazolring zu ergeben. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, typischerweise einem n-Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in absolutem Äthanol. Reaktionstemperaturen zwischen etwa 50 und 1750C werden angewandt, vorzugsweise die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktion erfolgt in einer inerten Atmosphäre, zum Beispiel unter Stickstoff oder einem anderen Inertgas. Sie ist im allgemeinen in etwa 1 bis 15 h im wesentlichen beendet, je nach der angewandten Temperatur, zum Beispiel in etwa 1 bis 4 h bei Verwendung von Äthanol bei Rückflußtemperatur. Die gewünschte Verbindung wird als Hydrohalogenid erhalten, und die freie Base kann dann aus dem Salz nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, zum Beispiel durch Zusammenbringen mit einem Überschuß einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxide oder -carbonate, mit anschließender Extraktion der gewünschten freien Base Aminothiazol mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem Äther, wie Diäthyläther.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der neuen Amino thiazole gehören auch zur Erfindung und werden leicht durch Zusammenbringen der freien Base mit der geeigneten Mineral- oder organischen Säure entweder in wässriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt« Das feste Salz kann dann durch Fällen oder durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Erfindung umfassen, aber nicht ausschließlich, das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Bisulfat, Nitrat, Phosphat, Acetat, Lactat, Maleat, Fuma-
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rat, Oxalat, Citrat, Tartrat, Succinat, Gluconat, Methansulfonat und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen neuen Aminothiazole und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind als entzündungshemmende Mittel und als Regulatoren der Immunreaktion in Warmblütern brauchbar. Die Kombination entzündungshemmender Aktivität und der Immunoregulator-Aktivität ist besonders wertvoll für die Behandlung von Zuständen, wie rheumatoider Arthritis und anderer Erkrankungen, die mit mangelnder Immunreaktion verbunden und von Entzündung begleitet sind. So wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen lindernd oder abbauend für Schmerzen und Schwellungen, die mit solchen Zuständen verbunden sind, während sie auch die Immunreaktion des Patienten regulieren und dadurch die zugrundeliegende Immunstörung beheben, indem sie die Immunfähigkeit aufrechterhalten. Daher gehört zur Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung rheumatoider Arthritis in Warmblütern durch Verabreichen einer wirksamen antiarthritischen Menge eines erfindungsgemäßen Aminothiazols oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes. Danach können die erfindungsgemäßen Verbindungen dem zu behandelnden Patienten auf herkömmlichen Wegen verabreicht werden, zum Beispiel oral oder parenteral, wozu sich Dosen im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise etwa 0,15 bis etwa 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag eignen. Die optimale Dosierung für den einzelnen zu behandelnden Patienten wird jedoch von der für die Behandlung verantwortlichen Person bestimmt, wobei im allgemeinen anfangs geringere Dosen verabreicht und diese allmählich gesteigert werden, um die geeignetste Dosierung zu bestimmen. Dies variiert mit der speziell verwendeten Verbindung und mit dem zu behandelnden Patienten.
Die Verbindungen können in Arzneimitteln mit der Verbindung oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel verwendet werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger sind zum Beispiel inerte feste Füllstoffe
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oder Verdünner und sterile wässrige oder organische Lösungen. Die aktive Verbindung liegt in solchen Arzneimitteln in Mengen vor, die ausreichen, die gewünschte Dosismenge in dem oben beschriebenen Bereich zu ergeben. So können für orale Verabreichung die Verbindungen mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel zur Herstellung von Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirups, Lösungen, Suspensionen und dergleichen kombiniert werden. Die Arzneimittel können, wenn gewünscht, zusätzliche Komponenten, wie Geschmacks- oder Aromastoff e, Süßmittel, Exzipientien und dergleichen enthalten. Pur parenterale Verabreichung können die Verbindungen mit sterilen wässrigen oder organischen Medien zur Bildung injizierbarer Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Beispielsweise können Lösungen der Aminothiazole in Sesam- oder Erdnußöl, wässrigem Propylenglykol und dergleichen verwendet werden, sowie wässrige Lösungen wasserlöslicher pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze der Verbindungen. Die so hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei intravenöse und intraperitoneale Verabreichung bevorzugt werden. I1Ur örtliche Behandlung von Entzündung können die Verbindungen auch topisch in J?orm von Salben, Cremes, Pasten und dergleichen nach herkömmlicher pharmazeutischer Praxis verabreicht v/erden.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als entzündungshemmende Mittel kann durch pharmakologische Tests bestimmt werden, zum Beispiel durch den Carrageenin-induzierten Rattenfußödem-Standardtest unter Anwendung der allgemeinen, von C. A. Winter et al., Proceedings of the Society of Experimental Biology in Medicine, Band 111, S. 544 (1962) beschriebenen Arbeitsweise. Bei diesem Test wird die entzündungshemmende Aktivität als Prozent Hemmung der Ödembildung in der Hinterpfote männlicher Albinoratten (im allgemeinen mit einem Gewicht von etwa 150 bis 190 g) als Reaktion auf eine subplantare Injektion von Carrageenin bestimmt. Das Carrageenin wird als 1 %ige wässrige Suspension 1 h nach oraler Verabreichung des Wirkstoffs injiziert, normalerweise in Porm einer
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wässrigen Lösung oder Suspension gegeben. Die ÖdemMldung wird dann 3 h nach der Carrageenin-Injektion durch Vergleich des Anfangsvolumens der injizierten Pfote und des Volumens nach einer 3h-Periode ermittelt. Die Volumenzunahme 3 h nach der Carrageenin-Injektion stellt die individuelle Reaktion dar. Verbindungen werden als aktiv angesehen, wenn die Ansprechreaktion zwischen den mit dem Wirkstoff behandelten Tieren (6 Ratten pro Gruppe) und der Kontrollgruppe, das heißt den Tieren, die den Träger alleine erhalten, beim Vergleich mit den durch Standardverbindungen, wie Acetylsalicylsäure mit 100 mg/kg oder Phenylbutazon mit 33 mg/kg, beide oral verabreicht, erzielten Ergebnissen als bedeutsam festgestellt werden.
Die immunregulierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch solche pharmakologischen Tests wie der in vitro-Stimulierung der Lymphozyten-Vermehrung von Mause-Thymuszellen bestimmt werden, die in Gegenwart von Concanavalin A (Con A) gezüchtet werden, unter Anwendung der allgemeinen Auswertungsmethode von V. J. Merluzzi et al., Journal of Clinical and Experimental Immunology, Band 22, S. 486 (1975). In dieser Untersuchung wurden vier verschiedene Werte der Lymphozytenstimulations-Testaktivität (LSA) für die zu untersuchenden Verbindungen festgelegt bzw. solche, die Con A alleine gleich waren; solche, die über der Con Α-Aktivität, aber unter Levamisol lagen, der Standardverbindung der Wahl auf diesem Bereich, solche mit gleicher Aktivität wie Levamisol und solche mit einer größeren Aktivität als Levamisol. Verbindungen werden für die erfindungsgemäßen Zwecke als aktiv angesehen, wenn sie Concanavalin A überlegen sind.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Sie ist aber natürlich nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt.
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Beispiel 1
Phenethylamin (479 g, 3,96 Mol, Eastman Scintillation Grade) wurde in 3500 ml Diäthyläther gelöst und die Lösung auf 00C gekühlt. Trocknes Chlorwasserstoffgas wurde durch die gerührte lösung 10 min geleitet und die anfallenden Peststoffe filtriert. Das Filtrat wurde dann gekühlt und Chlorwasserstoff 10 min durch die lösung geperlt und die Feststoffe gesammelt* Dieses Vorgehen wurde wiederholt, bis ein weiteres Ansäuern des Filtrats mit trockenem Chlorwasserstoff keine weitere Fällung mehr ergab. Die kombinierten Feststoffe wurden in luft und dann über Phosphorpentoxid unter Vakuum getrocknet, um 514 g (82 %) Phenethylamin-HydrοChlorid, Schmp, 216-2180C, zu liefern.
Phenethylamin-Hydrochlorid (257 g, 1,63 Mol) und Ammoniumthiocyanat (123,6 g, 1,63 Mol) wurden auf 1600C in 340 ml Brombenzol unter Stickstoff erhitzt. Nach 9Qminütigem Erhitzen wurde das Gemisch auf Raumtemperatur und dann auf 50C gekühlt. Diese Arbeitsweise wurde mit einem weiteren Ansatz von 257 g Phenethylamin-Hydrochlorid wiederholt. Die vereinigten Feststoffe aus der obigen Reaktion wurden in 1,5 1 Wasser gerührt und filtriert. Umkristallisieren aus Isopropylalkohol lieferte 261,5 g (45 %) N-Phenethylthioharnstoff, Schmp. 132-134°.
Beispiel 2
N-Phenethylthioharnstoff (225 g, 1,25 Mol) und <*-Bromacetophenon (250 g, 1,25 Mol) in 1500 ml absolutem Äthanol wurden 2,5 h unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Herabsetzen des lösungsmittelvolumens um 10 % wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur und dann auf O0C in einem Eisbad gekühlt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, erneut in 2500 ml absolutem Äthanol gelöst und auf Rückfluß erhitzt. Das lösungsmittelvolumen wurde auf 2000 ml reduziert und das Reaktionsgemisch auf O0C gekühlt. Diese Arbeitsweise wurde wiederholt, und nach der zweiten TJmkristallisation wurden die Feststoffe gesammelt und unter Vakuum über Phosphorpentoxid ge-
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trocknet, um 365 g (81 %) 2-Phenethylamino-4-phenylthia25Ol-Hydrobromid, Schmp. 169-1720C, zu liefern.
Analyse: ber. für C17H16N2S-HBr: C 56,50, H 4,74, N 7,68
gef.: C 57,36, H 5,04, N 7,83.
Beispiel 3
N-Phenethylthioharnstoff (140 g, 0,779 Mol) und Desylbromid (225 g, 0,82 Mol) in 833 ml absolutem Äthanol wurden 2 h unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei während der Reaktion weitere 300 ml abs. Äthanol zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100C gekühlt, die Feststoffe filtriert, aus absolutem Äthanol umkristallisiert und über Phosphorpentoxid getrocknet, um 281,0 g (83 %) 2-Bb.enethylamino-4,5-diphenyl-thiazol-Hydrobromid, Schmp. 171-1740C, zu ergeben.
Analyse: ber. für C23H20N2S-HBr: C 63,14, H 4,84, N 6,40
gef.: C 62,62, H 4,82, N 6,48.
Beispiel 4
N-Ehenethylthioharnstoff (2,0 g, 0,011 Mol) und oC-Brompropiophenon (2,34 g, 0,011 Mol) in 10 ml abs. Äthanol wurden 90 min unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Äthanol wurde dann unter Vakuum entfernt, Äthylacetat im Überschuß zugesetzt und die Feststoffe wurden filtriert und über Hiosphorpentoxid getrocknet. Umkristallisieren aus abs. Äthanol lieferte 2,86 g (70 %) S-Methyl^-phenethylamino^-phenylthiazol-Hydrobromid, Schmp. 172-1750C.
Analyse: ber. für C18H18N2S-HBr: C 57,59, H 5,10, N 7,46
gef.: C 57,67, H 5,11, N 7,39.
Beispiel 5
Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 1 und 2 wurden Hydrohalo-
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genide der folgenden Verbindungen hergestellt:
R2
S
3^\ / NH-CH2-CH2-X R1 Schmp..0C
ft al γ. X. R2 H 135-139
HBr Phenyl p-Me thoxyphenyl H 163-165
HCl Phenyl p-Fluorphenyl H 171-174
HBr p-Bromphenyl Phenyl CH5 150-151,5
HBr p-Bromphenyl Phenyl H 169-171
HBr p-Me thoxyphenyl Phenyl /*tTT 149-150,5
HBr p-Me thoxyphenyl Phenyl Phenyl 201-205
HBr p-Me thoxyphenyl Phenyl H 156-158
HCl p-Methoxyphenyl p-ITuorphenyl
Beispiel 6
Benzylamin-Hydrochlorid (90 g, 0,6 Mol) und Anmoniumthiocyanat (50 g, 0,66 MoI) in 130 ml Brombenzol wurden 20 min auf 1550C erhitzt, um eine gelbweiße Suspension zu ergeben. Nach dem Kühlen wurden die filtrierten Feststoffe dreimal mit Wasser und dreimal mit Isopropylalkohol gewaschen·
Umkristallisieren aus Isopropylalkohol und Trocknen über Phosphorpentoxid lieferte 38,26 g (38 %) N-Benzy!thioharnstoff, Schmp. 16O-163°C.
Beispiel 7
N-Benzylthioharnstoff (2,0 g, 0,012 Mol) und aC-Chlor-p-fluoracetophenon (2,07 g, 0,012 Mol) in 15 ml abs. Äthanol wurde 2 h unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die filtrierten Feststoffe mit Diäthyläther gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, Ausbeute 3,47 g (91 %) 2-Benzylamino-4-(p-fluorphenyl)-thiazol-Hydrochlorid, Schmp. 192-195°C.
Analyse: ber. für C1Z-H1^NpSi
152 C 59,90, H 4,40, N 8,73
gef.: C 59,64, H 4,38, N 8,62. 909849/0920
2S22523
Beispiel 8
Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 6 und 7 wurden Hydrohalogenide der folgenden Verbindungen hergestellt:
3 \s/ ^ MH-CH2-X . Si Schmp.,0C
Salz X R2 Phenyl 250-252
HBr Phenyl Phenyl H 155-157
HBr Phenyl p-Methoxyphenyl H 211-212
HBr Phenyl p-Chlorphenyl CH5 157-160
HBr Phenyl Phenyl H 159-161
7/8 HBr Phenyl 2,5-Dimethoxyphenyl H 155-159
HBr Phenyl p-Me thylphenyl H 100
HBr Phenyl Thienyl H 84-85
7/8 HBr p-ITuorphenyl Phenyl Phenyl 225-227
HBr p-ITuorphenyl Phenyl H 154-158
HCl p-ITuorphenyl p-ITuorphenyl H 176-180
HBr p-Chlorphenyl Phenyl CH5 148-151
HBr p-Chlorphenyl Phenyl
Beispiel 9
2-Thenylamin (30 g, 0f265 Mol) wurden in 400 ml Diäthylather gelöst und in einem Eisbad auf O0C gekühlt. Trockenes Chlorwasserst off gas wurde 5 min durch die Lösung geperlt. Die erhaltenen Feststoffe wurden filtriert und über Phosphorpentoxid getrocknet, um 26,7 g(61 %) 2-Thenylamin-Hydrochlorid, Schmp. 186-190°C, zu liefern.
2-Thenylamin-Hydrochlorid (13,35 g, 0,089 Mol) und Ammoniumthiocyanat (7f4 g» 0,089 Mol) in 20 ml Brombenzol wurden 90 min auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die gefilterten Feststoffe dreimal mit Wasser gewaschen· Umkristallisieren aus Chloroform und Trocknen über Phosphorpentoxid lieferte 5,0 g (33 %) N-Thenylthioharnstoff, Schmp. 99-1010C.
909849/0920
Analyse: ber. für CgHgN2S2: C 41,83, H 4,68, N 16,26
gef.: C 41,56, H 4,58, N 16,07.
Beispiel 10
N-Thenylthioharnstoff (2,0 g, 0,0116 Mol) und «f-Bromacetophenon (2,3 g, 0,0116 MoI) in 15 ml abs. Äthanol wurden 90 min unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Äthanol unter Vakuum entfernt. Beim Lösen des Rückstands in heißem Isopropylalkohol und Verdünnen mit Diäthyläther entstand ein Öl. Der Diäthyläther wurde dekantiert, das Öl in einer kleinen Menge Äthanol gelöst und gekühlt. Die erhaltenen Feststoffe wurden filtriert und über Phosphorpentoxid getrocknet, Ausbeute 3,20 g (78 %) 2-Thenyla.TTii.no-4-phenyl-thiazol-Hydrobromid, Schmp. 115-1180C.
Analyse: ber. für C14H12N2S2^HBr: C 47,58, H 3,71, N 7,93
gef.: C 47,75, H 3,74, N 7,90.
Beispiel 11
N-Ihenylthioharnstoff (0,80 g, 0,0046 Mol) und οΛ-Chlor-p-fluoracetophenon (0,80 g, 0,0046 Mol) in 11 ml abs. Äthanol wurden 90 min unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Äthanol unter Vakuum entfernt, und die Peststoffe wurden mit Äthanol verrieben, filtriert und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, Ausbeute 0,848 g (56 %) 2-Thenylamino-4-(p-fluorphenyl)-thiazol-Hydrochlorid, Schmp· 184-1870C.
Analyse: ber. für C14H1 .,N2S2F-HCl: C 51,45, H 3,70, N 8,57
gef.: C 51,41, H 3,63, N 8,39.
Beispiel 12
Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 10 und 11 wurden Hydrohalogenide der folgenden Verbindungen hergestellt:
909849/0 920
-JZ-
2322523
\ -NH-CH // ν
Salz R2 E Schmp.,°C
HBr p-Me thoxyphenyl CH5 154-158
HBr Phenyl H 179,5-181,5
HCl Thienyl Beispiel 13 157-142
Furfurylamin (25,0 g, 0,257 Mol) wurde in 1300 ml Diäthyläther gelöst und in einem Eisbad auf O0C gekühlt. Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde durch die Lösung geperlt, bis keine weitere Fällung mehr erfolgte. Die Feststoffe wurden filtriert und im Vakuum über Phosphorpentoxid zu 33,46 g (97 %) Furfurylamin-Hydrochlorid, Schmp· 147-1490C, getrocknet.
Furfurylamin-Hydrochlorid (33,46 g, 0,250 Mol) und Ammoniumthiocyanat (38,14 g, 0,501 Mol) in 71 ml Brombenzol wurden 20 min unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung von 125 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat gemischt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das Gemisch wurde dann verdünnt, um 500 ml Äthylacetat und 350 ml Wasser zu ergeben, und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde die organische Schicht zur !Trockne eingedampft und Brombenzol unter Vakuum entfernt. Die erhaltenen Feststoffe wurden mit Pistill in einer Reibschale vermählen und die feinen Teilchen in Diäthyläther gerührt, um restliches Brombenzol zu entfernen. Die Feststoffe wurden dann filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und über Phosphorpentoxid vakuumgetrocknet, Ausbeute 12,06 g (30 %) N-Furfurylthioharnstoff, Schmp. 80-910C.
Analyse: ber. für CgH8N2OS: C 46,14, H 5,16, N 17,93
gef.: C 46,91, H 4,90, N 17,57. 909849/0920
Beispiel 14
N-Furfurylthioharnstoff (0,82 g, 0,005 Mol) und «r-Brompropiophenon (1,07 g, 0,005 MoI) in 11 ml abs. Ithanol wurden 3 h unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein dickes braunes Öl zu ergeben, das mit fünf 35 ml-Portionen unter Rückfluß siedenden Äthylacetats verrieben wurde. Das Äthylacetat wurde volumenmäßig auf etwa 25 ml reduziert und auf Raumtemperatur gekühlt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden filtriert, mit Äthylacetat gewaschen und über Phosphorpentoxid vakuumgetrocknet und lieferten 0,585 g (33 %) 2-Furfurylamino-S-methyl^-phenyl-thiazol-Hydrobromid, Schmp· 150-1530C
Analyse: ber. für C15H141H2OS-HBr: C 51,29, H 4,30, N 7,97
gef.: C 51,97, H 4,47, N 8,42
Beispiel 15
Nach der Arbeitsweise der beiden Beispiele 13 "und 14 wurden Hydrohalogenide der folgenden Verbindungen hergestellt:
R2 ^-NH-CH2 / \ Schmp.,0C
Salz Phenyl
Phenyl		 R5 123-126
192-194
HBr
HBr ■		 H
Phenyl
Beispiel 16
Diphenylmethylamin (25,Og, 0,136 Mol) wurde in 660 ml Diäthyläther gelöst und auf O0C gekühlt. Trockenes Chlorwasser-' stoffgas wurde 10 min durch die Lösung geperlt, wobei dem Gemisch weitere 300 ml Diäthyläther zugesetzt wurden. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und über
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2S22523
Phosphorpentoxid vakuumgetrocknet, Ausbeute 28,3 g (95 %) Diphenylmethylamin-Hydrochlorid, Schmp. 303-31O0C (Zersetzung).
Diphenylmethylamin-Hydrochlorid (28,3 g, 0,129 Mol) und Ammoniumthiocyanat (9,81 g, 0,129 MoI) in 37 ml Brombenzol wurden 3,5 h unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die Peststoffe wurden filtriert und zweimal mit 200 ml Wasser verrieben. Sie wurden dann in 850 ml Äthanol gelöst, filtriert und auf ein Volumen von etwa 350 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen wurden die Peststoffe filtriert, mit Äthanol gewaschen und über Phosphorpentoxid zu 14,72 g (56 %) N,N1 -Bis-(diphenylmethyl)-thioharnstoff, Schmp. 216-217,50C, getrocknet.
Analyse: ber. für C27H24N2S: C 79,37, H 5,92, N 6,86
gef.: C 79,84, H 6,05, N 6,93
Beispiel 17
N,N'-Bis-(diphenylmethyl)-thioharnstoff (1,21 g, 0,005 Mol) und Desylchlorid (1,21 g, 0,005 Mol) in 11 ml abs, Äthanol wurden 3 h unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt, das erhaltene Öl mit etwa 40 ml Diäthyläther gemischt. Die Peststoffe wurden filtriert, mit Diäthyläther gekühlt und über Hiosphorpentoxid vakuumgetrocknet, Ausbeute 1,01 g (75 %) 4,5-Diphenyl-2-diphenylmethylamino-thiazol-Hydrochlorid, Schmp. 195-1980C.
Analyse: ber. für C23H22N2S-HCl: C 73,91, H 5,09, N 6,16
gef.: C 73,12, H 5,28, N 6,06.
Beispiel 18
Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 16 und 17 wurde 4-Hienyl-2-diphenylmethylamino-thiazol-Hyflrobromid hergestellt, Schmp. 166-1680C.
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Beispiel 19 '
N-Ehenyläthylendiamin (25 g, 0,184 Mol) wurde in Diäthyläther gelöst, auf O0C gekühlt, und trockenes Chlorwasserstoffgas wurde durch die Lösung geperlt, bis keine weitere Ausfällung mehr eintrat. Die filtrierten Feststoffe wurden überPhosphorpentoxid getrocknet, Ausbeute 31,2 g (98 %) N-Phenyläthylendiamin-Hydrochlorid·
N-Ihenyläthylendiamin-Hydro chi orid (31t2 g, 0,149 Mol) und Ammoniumthiocyanat (11,3 g, 0,149 Mol) in 31 ml Brombenzol wurden unter Stickstoff 2 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die erhaltenen Peststoffe abfiltriert und das Brombenzol unter Vakuum aus dem Eiltrat entfernt. Die erhaltenen Peststoffe wurden in 250 ml Wasser gerührt, filtriert und in heißem Isopropylalkohol gelöst. Nach dem Kühlen wurden die Feststoffe filtriert und überlhosphorpentoxid getrocknet, Ausbeute 2,8 g (8 %) N-(2'-Anilinoäthyl)-thioharnstoff, Schmp. 137-1400C.
Analyse: ber. für C9H13N5S: C 55,35, H 6,71, N 21,52
gef.: C 55,64, H 6,75, N 21,03.
Beispiel 20
N-(2f-Anilinoäthyl)-thioharnstoff (0,90 g, 0,0046 Mol) und <*- Bromacetophenon (0,92 g), 0,0046 Mol) in 6 ml abs. Äthanol wurden 2 h unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemische wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das erhaltene Öl wurde in heißem Isopropylalkohol gelöst, filtriert und gekühlt. Die Peststoffe wurden filtriert und über Hiosphorpentoxid getrocknet, Ausbeute 1,25 g (73,5 %) 2-(2t-Anilinoäthylamino)-4-phenyl-thiazol, Schmp. 161-1650C,
Analyse: ber. für C17H17N5S-HBr: C 54,24, H 4,82, N 11,16
gef.: C 54,51, H 4,59, N 11,02.
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■_■■#-■_
2322523
Beispiel 21
!fach den Arbeitsweisen der Beispiele 19 und 20 wurden Hydrohalogenide der folgenden Verbindungen hergestellt:
"Λ R2 y Phenyl
Methyl		 Schmp.°C
Ns- Phenyl
Phenyl		 Beispiel 22 139-143
133-136
Salz
HCl
HBr
Die Immunoregulatoraktivität der in den Beispielen 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20 und 21 beschriebenen Aminothiazole wurde durch Bestimmung ihrer Fähigkeit zum Stimulieren der Lymphozytenvermehrung von Mäuse-Thymuszellen in vitro kultiviert in Gegenwart von Concanavalin A (Con A) unter Anwendung der Arbeitsweise von V. J. Merluzzi et al., im wesentlichen wie im Journal of Clinical and Experimental Immunology, Band 22, S. 486 (1975) beschrieben, ermittelt. Die Zellen stammten aus männlichen C57B1 /6-Mäusen im Alter von 6 bis 8 Wochen (erworben von Jackson laboratories of Bar Harbor, Maine, und das Con A stammte von Sigma Chemicals aus St. Iiouis, Missouri). Jede Zellkultur (bestehend aus 0,10 ml Thymuszellen-Vorratslösung, 0,05 ml Con A-Vorratslösung und 0,05 ml Wirkstofflösung) wurde vierfach angesetzt und die Zellvermehrung nach 48 h Inkubation bei 370C durch die Impulse jeder Kultur mit 3H-Thymidin (0,01 ml spezifische Aktivität 1,9 C/mM) und anschließendes Bestimmen des Einbaus von -Ή-Thymidin in die Desoxyribonucleinsäure (DNS) der Zelle durch eine Radioaktivitätsmessung unter Verwendung eines Plüssigkeits-Szintillationszählers gemessen. Die so erhaltenen Ergebnisse werden quantitativ als Durchschnittszählimpulse pro Minute von
•z
in Wirkstoffmenge eingebautem -"Ή-Ihymidin mit Maximumaktivität durch die Vierfach-Zellkulturen ausgedrückt« Diese Vierfach-Be-
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2322523
Stimmungen erfolgen bei acht verschiedenen Wirkstoffkonzentrationen im Bereich von 0,02 bis 50 ug/ml. Der höchste erzielte Wert für Zählimpulse/min wird im Bewertungssystem verv/ertet« Auf dieser Grundlage wurden vier verschiedene Aktivitätswerte beim Lymphozytenstimulationstest (LSA) festgelegt, und diese sind in der nachfolgend angegebenen Weise definiert, nämlich solche Werte entsprechend Con A alleine (6 000 t 300 I/min) wurden als negativ oder null gewertet, solche über der Aktivität von Con A (10 000 ± 700 I/min), aber unter Levamisol, wurden als positiv gewertet, während solche entsprechend Levamisol (22 000 ± 900 I/min) mit ++ und solche mit einer Aktivität mit 27 000 i 1 000 I/min) über Levamisol als +++ bewertet wurden. Die LSA-Aktivität für die in den obigen Beispielen beschriebenen Verbindungen war in jedem Falle +++.
Beispiel 25
Die entzündungshemmende Aktivität von Aminothiazölen gemäß der Erfindung wurde unter Anwendung des Carrageenin-induzierten Rattenfußödem-Standardtests nach der Arbeitsweise wie im wesent lichen von C, A. Winter et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Band 111, S. 544 (1962) beschrieben, bestimmt. Die Verbindungen wurden oral in Form ihrer zuvor beschriebenen Hydrohalogenide mit einer Dosis von 33 mg/k verabreicht. Die so erzielten Ergebnisse finden sich in der fol genden Tabelle, ausgedrückt als Prozent Hemmung der Ödembildung durch jede Testverbindung, verglichen mit der nicht mit Wirkstoff· behandelten Kontrolle (das heißt einer wässrigen Lösung ohne Verbindung):
HZ
90 9 849/0920
XSZ2S23
R1 R2 h % Odem-Hemmung
HZ (33 ms/ke.-p.o.)		 33
Benzyl Phenyl Phenyl HCl 41
4-ITuort>enzyl Phenyl H HBr 49
2-Thenyl 4-I1luorphenyl H HBr 47
2-Phenethyl Phenyl H HBr 48
2-Phenethyl Phenyl Phenyl HBr
4-Methoxyphenethyl 4-Fluorphenyl H HBr 29
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Claims (14)

  1. 2322523
    P.C. 6078
    Patentansprüche
    Aminothiazole der Formel
    R0
    2^ N.
    NH-R1
    und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditions salze, worin R.. ausgewählt ist unter
    Λ
    -GH^ , -(CHg)n-X, -CH2-CH2-HH-X und -(CHg)1nY,
    worin X ausgewählt ist unter Phenyl und monosubstituiertem Phenyl, der Substituent ausgewählt ist unter Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom und Fluor,
    Y ausgewählt ist unter Thienyl, monosubstituiertem Thienyl., Furyl und monosubstituiertem Furyl, der Substituent ausgewählt ist unter Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom und Fluor,
    η und m jeweils die ganze Zahl 1 oder 2 sind,
    -.. . ::· 2322523
    ausgewählt ist unter Phenyl, Thienyl und monosubstituiertem Phenyl, der Substituent ausgewählt ist unter Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom und Fluor, und
    R, ausgewählt ist unter Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl und monosubstituiertem Phenyl, der Substituent ausgewählt ist unter Alkyl mit t bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Brom, Chlor und Fluor, mit der Maßgabe, daß η nicht 1 ist, wenn sowohl X als auch R2 Phenyl und R~ Wasserstoff sind.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R^ -(CH2)n-X ist.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin η Z1 X Phenyl, R2 Phenyl und R, Wasserstoff, Methyl oder Phenyl ist.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R, Wasserstoff ist.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 2, worin η 2, X p-Methoxyphenyl, Rp p-Pluorphenyl und R~ Wasserstoff ist*
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R^ -(CHp)-Y ist.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 6,worin Y Thienyl, m 1, R2 Phenyl oder p-3?luorphenyl und R^ Wasserstoff ist.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 6, worin Y Puryl, m 1, R2 Phenyl und R5 Wasserstoff, Methyl oder Phenyl ist.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 ~ΰ^χ » X Phenyl, Phenyl und R-Wasserstoff oder Phenyl ist.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 -CH2-CH2-HH-X, X Phe nyl, R2 Phenyl und R^ Wasserstoff ist.
    9098A9/092
    _ 3 ■■-
    2322523
  11. 11. Arzneimittel mit einer immunoregulierend wirksamen Menge einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  12. 12. Arzneimittel nach. Anspruch. 11, dessen Wirkstoff 2-Ph.enyläthylamino-4-phenyl-thiazol ist.
  13. 13. Arzneimittel nach Anspruch 11, dessen Wirkstoff 2-Thenylamino-4-(p-fluorphenyl)-thiazöl ist.
  14. 14. Arzneimittel nach. Anspruch. 11, dessen Wirkstoff 2-(p-Methoxyph.enethyla.mino)-4-(p-fluorphenyl)-thiazöl ist.
    909849/0920
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