DD298100A5 - Aminoalkylfuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft * & * sowie die physiologisch annehmbaren Salze davon, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie ein Arzneimittel, das diese Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Traeger oder Verduennungsmittel enthaelt.{Verfahren; Herstellung; Aminoalkylfuranderivate; Verbindungen; selektive Wirkung auf Histaminrezeptoren; Arzneimittel}

Description

Die Erfindung betrifft N-(2-[I[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl|-methyl]thiolethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin mit einer selektiven Wirkung auf Histaminrezeptoren. Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung dieser Verbindung sowie Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten, jeweils entsprechend den folgenden Patentansprüchen. Von Ash und Schild (Brit. J. Pharmacol. Chemothor, 1966,27,427) und von Black et al. (Nature 1972,236,385) ist eine Aufteilung von Histaminrezeptoren (Η-Rezeptoren) in zwei Gruppen vorgeschlagen worden, die als H)- und ^-Rezeptoren benannt werden. Die Stimulierung der bronchialen und gastrointestinalen glatten Muskulatur wird durch H,-Rezeptoren vermittelt. Diose Effekte können durch herkömmliche Histaminantagonisten, wie Mepyramin, verhindert werden. Die Stimulierung der Magensäuresekretion und der Herzgeschwindigkeit wird durch ^-Rezeptoren vermittelt. Diese Effekte werden durch Mepyramin nicht modifiziert, jedoch durch H₂-Antagonisten, wie Motiamid, verhindert oder beseitigt. Histamin stimuliert H,- und H₂-Rezeptoren.

Es wurde nun gefunden, daß N-(2-[[[5-(Dimothylamino)methyl-2-fur3nyl]-methyl|thio]ethyl)-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin ein selektiver H₂-Antagonist ist, d. h., daß es eine Inhibierung der Magensäuresekretion zeigt, wenn diese auf dem Wege über Histamin-H₂-Rezeptoren stimuliert wird (vgl. Ash und Schild loc. cit.). Seine Fähigkeit, die Sekretion von Magensaft zu verhindern, wenn diese durch Histamin-H₂-Rezeptoren stimuliert wird, kann beim durchströmten Rattenmagen nach der Methode von Ghosh und Schild (Brit. J. Pharmacol. 1958,13,54), die-wie nachstehend beschrieben - modifiziert ist, demonstriert werden. Diese Fähigkeit kann weiterhin bei sich bei Bewußtsein befindenden Hunden, die mit Heidenhain-Taschen 'ersehen sind, und unter Anwendung der gleichen Methode, wie sie von Black et al. in Nature 1972, 236,385 beschrieben wird, g aigt werden. Pie erfindungsgemäßen Verbindungen modifizieren histamininduzierts Kontraktionen /on isolierten gastrointestinalen glatten Muskeln nicht.

Eine Verbindung mit einer Histamin-H₂-blockiorenden Aktivität kann zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, bei denen eine Hypersekretion von Magensäure, beispielsweise bei gastrischen und poptischen Geschwüren, vorliegt, sowie zur Behandlung von allergischen Zuständen, bei denen Histamin eine bekannte Ursache ist. Die Verbindung kann auch weiterhin entweder für sich oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen, wie Urticaria, verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist die Verbindung N-[2-l(l5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyll-thiol-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin der Formel:

H₃C CHNO,

\ ,χ I¹·

N-C H₂--** >—CH,-S—(CHj)₂-NH--C—NU —CH, (I)

H,C''

sowie deren physiologisch annehmbare Salze.

Die erfindungsgemäße Verbindung hat den Vorteil, daß sie ohne weiteres aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien herstellbar ist.

Die Verbindung der Formel (I) kann in tautomerer Form vorliegen, und die Formel soll alle tautomeren Verbindungen einschließen.

Die erfindungsgemäße Verbindung bildet ohne weiteres physiologisch annehmbare Salze. Solche Salze sind z. B. Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, 1. B. die Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate. Besonders gut geeignete Salze von organischen Säuren werden mit aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren gebildet. Beispiele für solche Salze sind Acetate, Maleaie und Fumarate.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann oral, topisch oder parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist die perorale Verabreichung. Sie kann in Form der Base oder als physiologisch annehmbare Salze verabreicht werden. Sie wird im allgemeinem mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermengt, um ein Arzneimittel zu ergeben.

Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel am zweckmäßigsten in Form von Kapseln oder Tabletten vorliegen, die auch Tabletten mit verzögerter Freisetzung sein können. Die Arzneimittel können auch in Form von Dragees oder in Sirupform vorliegen. Geeignete topische Zubereitungen sind z. B. Salben, Lotionen, Cremes, Pulver und Sprays.

Eine geeignete Tagesdosis auf oralem Weg kann z.B. in der Gegend von 100mg bis 1,2g pro Tag, und zwar in Form von Dosierungseinheiten, die pro Dosierungseinheit 20 bis 200mg enthalten, betragen. Ein geeignetes Verabreichungsmuster im Falle einer Tablette mit verzögerter Freisetzung ist zweimal oder dreimal täglich.

Die parenteral Verabreichung kann durch Injektion in Intervallen oder als kontinuierliche Infusion erfolgen. Injizierbare Lösungen können 10 bis 100mg/ml Wirkstoff enthalter.

Für topische Anwendungszwecke können Sprays, Salben, Cremes oder Lotionen verwendet werden. Diese Zubereitungen können eine wirksame Menge des Wirkstoffs, z. B. in der Größenordnung von 1 '/2 bis 2 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthalten.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann aus 2-l[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethanamin der Formel:

H,C

N-CH,-CT)-CH.-S-(CH,),-NH, (II)

HjC

mit einer Verbindung, die dazu imstande ist, die Gruppe — CNHCH,

i| Ch¹NO-

einzuführen, hergestellt werden. Dns Amin kann als die freie Base oder in Form eines Salzes mit einer schwachen Säure, z. B. Essigsäure, eingesetzt werden. Verbindungen, die dazu imstande sind, die Gruppe

— CNHCH,

Il

CHNO₂

einzuführen, sind Verbindungen der Formel HjCNHC—P

CHNO₂

worin P für eine abspaltbare Gruppe steht. Die Reaktion mit H₃CNHC-P

Il

CHNO₂

kann durch Zusammenschmelzen der Reaktanten bei erhöhter Temperatur, z.B. 100 bis 12O⁰C, durchgeführt werden. Alternativ können das Amin (II) und die Verbindung

H₃CNHC-P Il

CHNO₂

in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur verrührt werden. Beispiele für abspaltbare Gruppen sind Halogen, Thiomethyl, 3,5-Dimethylpyrazolyl oder Alkoxy, vorzugsweise Thiomethyl Die Einführung der Gruppe

— CNHCH,

Il

CHNO₂ kann auch dadurch bewirkt werden, daß man zuerst das Amin (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

P P

CHNO₂

worin P eine abspaltbare Gruppe, wie oben definiert ist, umsßtzt. Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel, z. B. Ether oder Acetonitril, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur bewirkt werden. Die Behandlung der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel (III):

HjC

N —CHj-JI J—CHj —S—(CH₂)J-NHC-P (III)

/ · Il

HjC CHNO,

mit Methylamin (H3CNH2) bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur liefert das gewünschte Endprodukt.

Bei einem weiteren Verfahren kann die erfindungsgemäße Verbindung aus einem Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel

N —CH₂-I" JL-CH₂OR⁷ (IV)

H₃C

(R⁷ kann Wasserstoff oder eine Acylgruppe, wie Acetyl oder p-Nitrobenzoyl, sein) hergestellt werden.

Die obigen Verbindungen können mit N-(2-Mercaptoethyl)-N'-rnethyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin der Formel (V):

HS-(CHj)₂-NH-CNHCHj

Il ^(V>

CHNO₂

umgesetzt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei O⁰C in konzentrierter Salzsäure durchgeführt.

Bei der obigen Beschreibung der Verfahren, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung verfügbar sind, wurde 2-[|[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl)-thio]-ethanamin der Formel Il genannt. Dieses Amin ist eine neue Verbindung. Dieses Zwischenprodukt kann nach einer Anzahl von Verfahren, wie unten beschrieben, hergestellt werden.

2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio)-ethanarnin der Formel (II) kann aus dem Furfurylthiol der Formel (Vl): H (V,,

durch Umsetzung mit dem ω-Bromalkylphthalimid (VII): O

(VII)

hergestellt werden

Die Gruppe

HjC

NCH₂-

/ H₃C

kann in die resultierende Verbindung der Formel (VIII):

[JL- C H₂S(C H₂J₂N JQ)

(VIII)

beispielsweise durch eine Mannich-Reaktion eingeführt werden.

Die Entfernung der Schutzgruppe durch Umsetzung mit beispielsweise Hydrazinhydrat liefert das Amin der Formel II.

Bei einem Alternatiwerfahren zu dem Amin der Formel Il kann 2-Furfurylchlorid als Ausgangsmaterial verwendet werden. Diese Umsetzung zwischen Furfurylchlorid und dem ω-Aminoalkylthiol, bei dem die Amingruppe geschützt ist, beispielsweise als

Phthalimid IX:

HS(CHj)₂N ΪΓ)Ί (IX)

liefert das Zwischenprodukt der Formel VIII. Dieses wird, wie oben beschrieben, behandelt, um das Amin der Formel Il zu ergeben.

Bei einem weiteren Verfahren zu dem Amin Il wird ein Ausgangsmaterial der Formel X:

HjC

HjC

verwendet.

Diese Verbindung kann unter sauren Bedingungen mit dem ω-Aminoalkylthiol, bei dem die Amingruppe gewünschtenfalls geschützt sein kann, behandelt. Alternativ kann die Verbindung der Formel X vor der Umsetzung unter basischen Bedingungen mit dem ω-Aminoalkylthiol in das entsprechende Acetat umgewandelt werden.

Das primäre Amin der Formel Il kann auch dadurch hergestellt werden, daß man Furan mit Butyllithium zur Herstellung eines LithioderivatsXI:

Li (X.)

umsetzt, das sodann nacheinander mit (1) einer α,ω-Dihalogenverbindung HalCH₂S(CH₂)₂Hal {worin Hai für Chlor, Brom oder Jod steht) und (2) Kaliumphthalimid umgesetzt wird. Das Reaktionsprodukt der Formel VIII:

(VIII)

wird sodann beispielsweise einer Mannich-Reaktion unterworfen, und die Schutzgruppe wird durch Umsetzung mit beispielsweise Hydrazinhydrat abgespalten.

Das Zwischenprodukt der Formel Il kann auch unter Verwendung von Ethylenimin hergestellt werden. Diese Verbindung wird mit dem isosterischen Thiol der Verbindung der Formel X umgesetzt.

Das Amin der Formel Il kann auch in der Weise hergestellt werden, daß man von der Verbindung der Formel XII:

(T₃JL-CH₂S(CH₂)CN (XII)

ausgeht. Eine Mannich-Reaktion wird mit dieser Nitrilverbindung durchgeführt, worauf man mit Lithiumaluminiumhydrid zu der Verbindung der Formel Il reduziert.

Bei Anwendung einer Mannich-Reaktion kann die Gruppe

H,C

NCH₂-

HjC

in jeder geeigneten Stufe eingeführt werden, doch wird die Hoaktion vorzugsweise mit Verbindungen der Formel (XIII) oder (VIII):

(XIII) O

₀>-C H₂S(C H₂J₂N IQj (VIII)

unter Verwendung von Formaldehyd und Dimethylamin durchgeführt.

Ein Alternativverfahren verwundet Furan-2-carbonsäure als Ausgangsmaterial. Diese wird mit Dimethylamin der Formel (HaC)₂NH umgesetzt, wodurch ein Amid der Formel (XIV) erhalten wird, das sodann beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, wodurch eine Verbindung der Formel (XV) erhalten wird:

HjC

/ Il H₃C O

(XIV)

H₃C

NCH₂ -Λ„β (XV)

H₃C

Um eine Verbindung der Formel XV in die Verbindung der Formel X umzuwandeln, kann die Hydroxymethylgruppe unter Verwendung von Formaldehyd und Essigsäure eingeführt werden.

Alternativ kann die Hydroxymethylierung unter Verwendung von Butyllithium und anschließende Umsetzung mit Formaldehyd bewirkt werden.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung kann man eine Verbindung der Formel IV mit N-(2-Mercaptoethyl)-N'-methyl-2-nitro-l,1-ethylendiamin der Formel V umsetzen. Die Verbindung der Formel V kann aus einem Thiazolidin-Zwischenprodukt der Formel:

S NH

(XVI)

CHNO;

durch Umsetzung mit Methylamin (H₃CNH₂) hergestellt werden. Das Thiazolidin XVI kann aus Cysteamin und einer Bismethylthioverbindung XVII:

CH₃SCSCH,

Il (XVII)

CHNO₂

hergestellt werden.

N-(2-Mercaptoethyl)-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin der Formel V ist eine neue Verbindung.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Die Beispiele A und B beschreiben die Herstellung von 2-[[[5-(Dimethylamino)-¹ l-/!-furanyl]-methyl]-thio]-ethanamin der Formel Il und verwandter Zwischenprodukte. Die Beispiele 1 bis 5 beschreiben N-tü-lUo iDimothylamino)methyl-2-furanyl|-methyll-thio]-ethyl|-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin der Formel I. Das Beispiel 6 beschreibt pharmazeutische Zubereitungen.

Beispiel A

2-t[[5-(Dimothylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-otlianamin

5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanmethanol (15,5p) wurde tropfenweise zu einer gerührten oisktlten Lösung von Cysteaminhydrochlorid (11,36g) in konzentrierter 'Salzsäure (40ml) gegeben. Nach 18stündigem Stehenlassen bei 0°C wurde überschüssiges wasserfreies Natriumcarbonat zugesetzt, und der resultierende Feststoff wurde mit Diethylether extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels und die anschließende Destillation des Rückstands lieferten 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]ethanamin (11,6g), Kp. 104 bis 106⁰C (0,11 mbar). Picratsalz Fp. 142 bis 144°C.

Beispiele

a) 2-[2{[(2-Furanyl)-methyl]-thio]ethylMH-isoindol-1,3(2H)-dion

80%iges Natriumhydrid (1,58g) wurde portionsweise zu einer Lösung von Furfurylmercaptan (6g) in trockenem Dimethylformamid (50ml) gegeben. Nach 30min wurde eine Lösung von 2-Bromethylphthalimid (16,71 g) in trockenem Dimethylformamid (65ml) zugesetzt, und die Lösung wurde 2 Tage auf 110⁰C erhitzt. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde der Rückstand mit Wasser gewaschen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatoxtrakte wurden kombiniert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wodurch 2-[2-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]-ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, Fp. 62 bis 63⁰C (7,8g), erhalten wurde.

b) 2-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-th!o]-ethyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion

Ein Gemisch aus 2-[2-[[(2-Furanyl)-methyl]-thiol-ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (10g), Dimethylammoniumchlorid (3,1 g) und 36%iger Formaldehydlösung (3ml) in Essigsäure (50ml) wurde 9h am Wasserdampfbad erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 5N-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Holzkohle behandelt, getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/EthanohEthylacetat 1:1) (5,7g) gereinigt wurde. Rf-Wert 0,4. NMR (CDCIj/DMSO) 7,71 s (6H); 7,22t (2H); 6,52s (2H); 6,2s (2H); 6,1 (2H); 3,8m (2H); 2,2m (4H).

c) [2-[[[5-(Dimethylamlno)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thlo]-ethanamln

2-[2-[|[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl)-thiol-ethyl-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (5,3g) und Hydrazinhydrat (0,85g) wurden in Ethanol 30h lang am Rückfluß erhitzt. Beim Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Phthalhydrazidsalz von 2-[([5-(Dimethylamino)-me;hyl-2-furanyl]-methyll-thio)-ethanamin erhalten.

Beispiel 1

N-[^-[[[5-(Dlmethylamlno)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thiojethyl]-N'-methyl-2-nItro-1,1-ethvlendiamin N Methyl-1-(methylthio)-2-nitroethylenamin (230g) in Wasser (400ml) wurde gerührt und auf 45 bis 5O⁰C erhitzt. 2-[([5-(Dimethylamino)-rnethyl-2-furanyl]-methyl]-thio)-ethanamin (321 g) wurde tropfenweise im Verlauf von 4h zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 3'/2 h lang gerührt. Die Lösung wurde sodann Vz h lang zum Rückfluß erhitzt, auf 7O⁰C abgekühlt und mit4-Methylpentan-2-on (2I) versetzt. Das Wasser wurde durch azeotrope Destillation bei vermindertem Druck (260Torr) entfernt, und die resultierende Lösung wurde mit Holzkohle (10g) bei 50⁰C behandelt. Die Lösung wurde filtriert und auf 10⁰C abgekühlt. Das N-(2-|(I5-(Dimethylamino)-methy!-2-furanyl] methyl]-thiol-ethyl]-N'-rnethyl-2-nitro-1,1-ethylendiarnin (380g) wurde abfiltriert und getrocknet, Fp. 69 bis 7O⁰C.

Beispiel 2

N-t2-[[[-5-(DImethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyll-thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamln 2-Nitromethylenthiazolidin

Ein Gemisch aus Cysteaminhydrochlorid (11,36ς), Kaliumhydroxid (5,61 g) und 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroethylen (16,52g) in Wasser (30ml) und Ethanol (100 ml) wurde 1 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Suspension wuide zur Trockene eingedampft, und

der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und filtriert. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wodurch 2-Nitromethylenthiazolidin (9,2g), Fp. 141 bis 142⁰C, erhalten wurde. Analyse gefunden: C 32,91; H 4,13; N 19,10; theoretische WertefürC₄H_eN₂O₂S:C32,87;H4,14;N19,17%.

N-(2-MercaDtoethyl)-N'-methyl-2-nitro-1,1 -ethylendiamin

Eine Lösung von 2-Nitromethylenthiazolidin (5g) in einer Lösung von Methylamin 33% in Ethanol (40ml) vurde 65h bei Raumtemperatur gehalten. Der abgeschiedene Feststoff wurde filtriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch N-(2-Mercaptoethyl)-N'-methyl-2-nitro-1,1'-ethylen-diamin (4,98g), Fp. 174 bis 175⁰C, Zersetzung 209 bis 211 "C erhalten wurde.

Analyse gefunden: C 34,05; H 5,87; N 23,85; theoretische Werte für C₆H₁₁N₃O₂S: C 33,88; H 6,26; N 23,17%.

N-(2-(I(5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyll-methyll-thio]-ethyll-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin N-(2-Mercaptoethyl)-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin (354 mg) in konzentrierter Salzsäure (2 ml) wurde tropfenweise zu 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanmethanol (428mg) von O⁰C gegeben. Nach 7tä'gigem Stehenlassen bei O⁰C wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (3ml) verdünnt und mit überschüssigem Kaliumcarbonat versetzt. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat (50ml) extrahiert.

Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wodurch die obengenannte Verbindung (100mg) wie im Beispiel 1 erhalten wurde.

Beispiel 3

N-[2-[[[5-(Dlmethylamlno)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thlo]-ethyl]-N'-methvl-2-nitro-1,1-ethylendiamln N,N-Dimethyl-2-furanmethanamin (125mg) wurde in Eisessig (1 ml) aufgelöst und mit Paraformaldehyd (30mg) versetzt. Eine Lösung von N-(2-Mercaptoethyl)-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin (354mg) in konzentrierter Salzsäure (1 ml) und Eisessig (1 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 5Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde mit Wasser (30ml) verdünnt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wodurch die obengenannte Verbindung wie im Beispiel 1 (89mg) erhalten wurde.

Beispiel 4

N [2·[([5-(Dlmθthylamino)-mβthyl·2-furanyll·mθthyl]-thlo]-θthyl] N'·methyl·2 nltro-1,1 θthylθndlamln 2-[I[5-(Dimethylamino!-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethanamin (4,25g) und 1,1 Bis-(methylthio)-2-nitroethylen (3,3g) wurden 14h lang in Acetonitril (50ml) am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in 36% methanolischem Methylamin (50ml) aufgelöst. Die Lösung wurde 8h lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Methanol mit Holzkohle behandelt. Beim Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels wurde die obengenannte Verbindung wie im Beispiel 1 erhalten (5,0g).

Beispiel5

N-[2-[([5-(Dimethylamlno)-rnethyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethvl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin-hydrochlorid N-|2-([(5-(Dimethyiamino)-methyl-2-furanyll-methyl)-thio)-ethyl)-N'-methyl-2-nitro-1,!-ethylendiamin (50g, 0,16mol) wurde in technischem denaturiertem Spiritus 74° (200ml), welcher 0,16 eines Äquivalents von Chlorwasserstoff enthielt, aufgelöst. Ethylacetat (200ml) wurde langsam zu der Lösung gegeben. Das Hydrochlorid kristallisierte und wurde abfiltriert. Es wurde mit einem Gemisch aus technischem denaturierten Sprititus 74° (50ml) und Ethylacetat (50ml) gewaschen und bei 50⁰C getrocknet. Das Produkt (50g) wurde als grauweißer Feststoff, Fp. 133 bis 134°C, erhalten.

Beispiele Pharmazeutische Zubereitungen

a) Orale Tabletten 50mg:

Für lOOOOTabletten

Wirkstoff 500 g

Wasserfreie Lactose U. S. P. 2,17 kg

Sta-Rx^e 1500 Stärke*) 300 g

MagnesiumstearatB.P. 30g · ***· -o " ' °

*) Eine Form einer direkt komprimierbaren Stärke. - -

Der Wirkstoff wird durch ein 250^m-Sieb gesiebt. Sodann werden die vier pulverförmigen Komponenten innig in einem Mischer vermengt und zwischen Stempeln mit einem Durchmesser von 8,5mm in einer Tablettierungsmaschine gepreßt.

b) Injizierbare Zubereitung für d; 3 intravenöse Verabreichung (200mg in 2 ml):

Gewicht/Gewicht

Wirkstoff 10,0

Wasser zur Injektion 100,0

Verdünnte Salzsäuie 5,0

BPauf pH

Der Wirkstoff wird unter Vermischen in dem Wasser zur Injektion aufgelöst, und die Säure wird langsam zugesetzt, bis der pH-Wert 5,0 beträgt. Durch die Lösung wird Stickstoff durchgeleitet, und die Lösung wird durch Filtration durch ein Membranfilter mit einer Porengröße von 1,35pm geklärt. Sie wird in 2-ml-Glasampullen (2,2ml jeweils) abgefüllt. Jede Ampulle wird unter einer Stickstoffatmosphäre verschlossen. Die Ampullen werden in einem Autoklaven bei 121⁰C 30min lang sterilisiert.

c) Oral verabreichte Tabletten mit verzögerter Freisetzung 150 mg:

	Fur
	lOOOOTabletten
Wirkstoff	1,50 kg
Cutina· HR")	0,40 kg
Wasserfreie Lactose U. S. P.	2,060 kg
Magnesiumstoarat BP	40 g

* *) Cutina HR te: elna Sorte eines mikrofeinen hydrierten Rizinusöls.

Der Wirkstoff, die wasserfreie Lactose und der größte Teil des Cutina HR werden innig miteinander vermischt. Sodann wird das Gemisch angefeuchtet, indem es mit einer 10%igen Lösung des Restes des Cutina HR in technischem denaturierten Spiritus OP 74 vermischt wird. Die angefeuchtete Masse wird durch ein Sieb mit einer Öffnung von 1,2 mm granuliert und in einem Wirbelschichtbett-Trockner bei 5O⁰C getrocknet. Das Granulat wird sodann durch ein Sieb mit einer Öffnung von 0,85 geleitet, mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu einer Härte von mindestens 10kg (Schleuniger-Tester) auf einer Tablettiermaschine mit Stempeln mit einem Durchmesser von 12,5mm komprimiert.

d) Oral verabreichter Sirup:

Gewicht/Volumen

Wirkstoff 2,0

Verdünnte Salzsäure BP,

wie erforderlich

Sorbitlösung BPC 60Volumen/Vol.

AromatisierungsmiUol

wie erforderlich

destilliertes Wasser auf 100

Der Wirkstoff wird in einem Teil des Wassers unter Rühren aufgelöst, wobei allmählich Salzsäure zugesetzt wird, bis der pH-Weit auf 5,0 abgefallen ist. Die Sorbitlösung, das Aromatisierungsmittel und der Rest des Wassers werden zugesetzt, und der pH-Wert wird auf 5,0 wieder eingestellt. Der Sirup wird durch Filtration durch geeignete Cellulosefilterkissen geklärt.

e) Oral verabreichte Kapseln 50mg:

Für

10000 Kapseln

Wirkstoff 500 g

Sta-Rx®1500 1700 g

Magnesiumstearat BP 20 mg

Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 250 pm gesiebt und sodann mit den anderen pulverförmigen Bestandteilen vermengt. Das Pulver wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 in einer geeigneten Füllmaschine abgefüllt.

f) Salbe:

Gew.-%

Wirkstoff 2,0

Weißes weiches Paraffin BP auf 100

Der Wirkstoff wird durch ein Siebmit einer Öffnung von 150Mm gesiebt und sodann mit d6m weichen weißen Paraffin in einem Hochschermischer gleichförmig vermengt.

g) Creme:

Gew.-%

Wirkstoff	2,0
Cetomacrogol-EmulgierungssalbeBP	30,0
Chlorcresol	0,1
Destilliertes Wasser auf	100

Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer öffnung von 150 pm geleitet und sodann innig mit der Cetomacrogol-Emulgierungssalbe von 65⁰C vermischt. Das Chlorcresol wird in Wasser von 65⁰C aufgelöst, und diese Lösung wird sodann mit dem öligen Wirkstoffgemisch vermengt. Die resultierende Lösung wird kontinuierlich unter Abkühlen gerührt, wodurch eine Creme erhalten wird.

Der Wirkstoff ist die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung.

N-!2-[[l5-(Dimelhylamino)methyl-2-furanyl)-methyl]-thio)-ethyll-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin der Formel I hat sich als Inhibitor für die Magensäuresekretion, die durch Histamin induziert wird, erwiesen.

Dies wurde bei Ratten unter Verwendung einer modifizierten Methode, beschrieben von M. N. Gosh und H. O. Schild in British Journal of Pharmacology 1958, Band 13, Seite 54, gezeigt.

Weibliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 150g werden dabei über Nacht fasten gelassen, und sie erhalten anstelle von Trinkwasser oine 8%ige Saccharoselösung in normaler Kochsalzlösung.

Die Ralten werden durch eine einzige intraperitoneale Injektion einer 25%igon (Gewicht/Volumen) Urethanlösung (0,5 ml/100 g) anästhesiert. Die Luftröhre und die jugularen Venen werden mit einer Kanüle versehen.

Ein Einschnitt in der Mittellinie wird in der Abdomen-Wand gemacht, um den Magen freizulegen, der von der Leber und der Milz durch Zerschneiden des Verbindungsgewebes abgetrennt wird. Im Magenhintergrund wird eine kleine Öffnung gemacht, und der Magen wird mit einer 5%igen Dextroselösung gewaschen. In den Ösophagus wird ein Kautschukrohr eingeführt. Der Ösophagus und die Vagusnerven werden sodann oberhalb der Kanüle abgeschnitten.

In dem pylorischen Bereich des Magens wird eine kleine Öffnung gemacht. Eine große Sicherheitskanüle wird sodann in den Magen durch die Öffnung in dem Hintergrundbereich in einer solchen Weise eingeführt, daß das Einlaßende der Kanüle aus dem Magen durch die Öffnung in der pylorischen Gegend herauskommt. Die Kanüle hat eine solche Gestalt, daß das effektive Volumen des Magens vermindert wird und daß ein turbulenter Strom der Durchströmungsflüssigkeit über die Schleimhautoberfläche erhalten wird. Eine Ablaufkanüle wird sodann durch die Öffnung in dem Hintergrundbereich d»s Magens eingesetzt. Beide Kanülen werden durch Bänder um den Magen herum an Ort und Stelle gehalten, und sie werden so positioniert, daß die Hauptblutgefäße nicht berührt werden. In der Körperwand werden Messerwunden gemacht, und die Kanüle wird hindurchgeleitet. Der Magen wird durch die Ösophagus- und Pylorus-Kanüle mit einer 5%igen Dextroselösung von 39⁰C mit einer Geschwindigkeit von 1,5ml/min für jede Kanüle durchströmt. Der Abstrom wird über eine Mikrofluß-pH-Elektrode geleitet und mittels eines pH-Meters und eines Flachbettrekorders aufgezeichnet.

Die basale Abgabe der Säuresekretion des Magens wird mittels des pH-Wertes des Durchströmungsabstromes überwacht.

Sodann wird eine erhöhte Säuresekretion durch kontinuierliche intravenöse Infusion einer submaximalen Histamindosis induziert. Hierdurch wird ein stabiles Plateau der Säuresekretion erzeugt. Der pH-Wert des Durchströmungsabstroms wird nach Erhalt dieses Zustandes bestimmt.

Die Testverbindung *.»ird sodann der Ratte durch intravenöse Injektion verabreicht. Die Veränderung der Magensäuresekretion wird überwacht, indem die Veränderung des pH-Werts des Durchströmungsabstroms gemessen wird.

Aus der Veränderung des pH-Werts des Durchströmungsabstroms wird die Unterschied der Säuresekretion zwischen der basalen Abgabe und dem histaminstimulierten Plateauwert als Wasserstoffionenkonzentration in mol/l errechnet. Die Verhinderung der Säuresekretion, die durch Verabreichung der Testverbindung bewirkt wird, wird auch als Veränderung der Wasserstoffionenkonzentration in mol/l aus der Differenz des pH-Werts des Durchströmungsabstroms errechnet. Die prozentuale Verminderung der Säuresekretion, die durch Verabreichung der Testverbindung bewirkt wird, kann sodann aus den zwei erhaltenen Zahlen errechnet werden.

Die EDeo-Werte für die Inhibiorung der Säuresekretion wird in der Weise bestimmt, daß man eine Dosis der Testverbindung einer Ratte verabreicht und dios bei mindestens vier Ratten bei jedem der drei oder mehr Dosiswerten wiederholt. Die erhaltenen Ergebnisse werden sodann dazu verwendet, um den ED₆o-Wert durch die Standardmethode der kleinsten Quadrate, wie sie für jede Dosisbeantwort'jngskurve verwendet wird, zu errechnen.

Unter Anwendung der obigen Verfahrensweise wurde eine ED₅₀-WeIi von 0,18mg/kg für die erfindungsgemäße Verbindung erhalten.

Claims (5)

1. N-^-lllB-IDimethylaminolmethyl^-furanYll-rnethyll-thioleihyll-N'-methyl^-nitro-i,!- ethylendiamin der Formel I

H₃C CHNO2

Il

N —CH₂-<f VCH,-S-(CH,)j-NI(-C- NH-CH,

sowie dessen physiologisch annehmbare Salze.

2. Hydrochlorid der Verbindung nach Anspruch 1.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

A) (a) 2-[([5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethanamin der Formel Il

HjC

N-CH₂- ,"~1_CH, — S—(CHj)₁-NH, · (II)

H₃C

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H₃CNHC-P

Il

CHNO₂

worin P für eine abspaltbare Gruppe steht, oder daß man (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III:
H₃C

Ν — CH₁-I[^jL- CH₂- S—(CHj)₂- NHC- P (|||)

H₃C CHNO₂

worin P für eine abspaltbare Gruppe steht, mü Methylamin der Formel H₃CNH₂ oder daß man (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV:

H₁C

'N-CH₁-C^jL-CH₂OR⁷ (IV)

H₃C

worin R⁷ für Wasserstoff oder eine Acylgruppe steht, mit N-(2-Mercaptoethyl)-N'-methyl-2-nitro-1,"!-ethylendiamin der Formel V

HS-(CH₂)J-Nh-CNHCH,

Il <^v>

CHNO₂

umsetzt und

B) gegebenenfalls die Verbindung der Formel I mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure in ein physiologisch annehmbares Salz umwandelt oder ein solches physiologisch annehmbares Salz in ein anderes physiologisch annehmbares Salz umwandelt.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man jeweils in an sich bekannter Weise 2-Nitromethylenthiazolidin mit Methylamin und anschließend mit 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furan-methanol in Gegenwart einer Säure umsetzt.

5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.