CN108864001A - 一种合成雷尼替丁的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成雷尼替丁的新方法，该方法包括偏二氯乙烯的合成，1,1‑二氯‑2‑硝基乙烯的合成，关环反应，在干燥剂存在的条件下进行的开环反应，雷尼替丁的合成。该方法在开环产物的制备过程中采用无水环境，避免了由于水的存在而对反应的干扰以及杂质的产生，减少了后处理工作、提高了原料利用率。本发明所述的制备方法有效提高了开环产物的反应收率、提高了开环反应的纯度、减少了反应时间，在此基础上提高了产品雷尼替丁的收率及纯度，降低了生产成本，更有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成雷尼替丁的新方法。
技术背景
雷尼替丁，又名呋喃硝胺，为强效组胺H2受体拮抗剂。雷尼替丁与西咪替丁是目前应用最为广泛的治疗溃疡病的药品，但雷尼替丁的作用比西咪替丁强5～8倍，且作用时间更久。因其能够有效的抑制组胺、五肽胃泌素和氨甲酰胆碱刺激后因其的胃酸分泌，而降低胃酸和胃酶活性，临床上将其用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡、反流性食管炎及卓—艾综合征等的治疗。因此，雷尼替丁一直是治疗溃疡病的研究热点药物，其生产工艺也是国内外的研究热点。
我国于1985年由上海第六制药厂生产。有关雷尼替丁的制备工艺已经有较长时间的研究，目前主要的工艺大部分均是以1,1,2-三氯乙烷为原料，通过关环反应，开环反应，再进一步反应，得到雷尼替丁，制备得到的剂型主要有片剂、胶囊剂、注射剂等。但是目前的制备工艺中，反应环境不太理想，使的产品收率交低、纯度较低，加工成本较高，不适用于大批量的生产，严格限制了雷尼替丁的大范围使用。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种合成雷尼替丁的新方法，该方法通过对雷尼替丁合成反应环境的改变，明显提高了雷尼替丁的收率及纯度，降低了生产成本，有利于雷尼替丁的大批量工业化生产。
本发明是通过以下技术方案实现的
一种合成雷尼替丁的新方法，该方法包括偏二氯乙烯的合成，1,1-二氯-2-硝基乙烯的合成，关环反应，开环反应，雷尼替丁的合成；具体如下：
(1)采用1,1,2三氯乙烷及氢氧化钠水溶液为原料合成偏二氯乙烯；
(2)以浓盐酸、浓硝酸及步骤(1)得到的偏二氯乙烯为原料合成1,1-二氯-2-硝基乙烯；
(3)以氢氧化钠、半胱胺盐酸盐及步骤(2)得到的1,1-二氯-2-硝基乙烯进行关环反应，得到关环产物；
(4)将步骤(3)得到的关环产物、干燥剂加入到无水乙醇中混合均匀；混合均匀后，在混合溶液中滴加甲胺溶液，甲胺溶液滴加完毕后，在室温下反应10～12小时，反应完成后，抽滤，减压浓缩滤液，重结晶，得到开环产物；
(5)将步骤(4)得到的开环产物、2-[(二甲氨基)甲基]-5氯甲基-呋喃与固体氢氧化钠为原料进行反应，反应完成后，对得到的物质进行处理，处理完成后即可得到雷尼替丁。
所述合成雷尼替丁的新方法，步骤(1)所述偏二氯乙烯的合成具体如下：室温下，将1,1,2三氯乙烷加入反应瓶中，然后向1,1,2三氯乙烷中滴加氢氧化钠的水溶液，边滴加边搅拌，反应完成后即得到偏二氯乙烯。
所述合成雷尼替丁的新方法，步骤(1)所述氢氧化钠水溶液的质量浓度为35％；所述1,1,2三氯乙烷与氢氧化钠水溶液的质量比为1：0.8～0.9。
所述合成雷尼替丁的新方法，步骤(2)所述1,1-二氯-2-硝基乙烯的合成具体为：首先将浓盐酸与浓硝酸混合均匀得到混合酸，然后将步骤(1)制备得到的偏二氯乙烯滴加到混合酸中，滴加完成后，室温下反应2.5～5小时；反应完成后，采用乙酸乙酯/水双相萃取法进行萃取、洗涤(采用饱和食盐水对有机相进行洗涤)、干燥(加入无水硫酸钠室温下对有机相干燥0.5小时)、抽滤、浓缩(即减压蒸馏)，即可得到1,1-二氯-2-硝基乙烯；
该过程中浓盐酸与浓硝酸的质量比为1:1，浓盐酸与偏二氯乙烯的质量比为1:0.8～0.9。
所述合成雷尼替丁的新方法，步骤(3)所述的关环反应具体为：在氢氧化钠的水溶液中加入半胱胺盐酸盐混合均匀得到混合溶液；然后在45～50℃条件下，向混合溶液中滴加步骤(2)得到的1,1-二氯-2-硝基乙烯，滴加完成后，在45～50℃条件下反应1～2小时；反应完成后，采用乙酸乙酯/水双相萃取法进行萃取，对有机相进行洗涤(采用饱和食盐水对有机相进行洗涤)、干燥(加入无水硫酸钠室温下对有机相干燥0.5小时)、减压浓缩(即减压蒸馏)，得到关环产物；
该过程中所述氢氧化钠溶液的质量浓度为20％；所述氢氧化钠溶液与半胱胺盐酸盐的质量比为1:0.1～0.2，氢氧化钠溶液与1,1-二氯-2-硝基乙烯的质量比为1:0.1～0.2。
所述合成雷尼替丁的新方法，步骤(4)所述的甲胺溶液为甲胺的乙醇溶液，甲胺的质量浓度为30％；
所述无水乙醇与关环产物的用量比为3ml：1g；所述无水乙醇与甲胺的乙醇溶液的用量比为2.7ml:1ml；所述无水乙醇与干燥剂的用量比为100ml：(1～10)g。
所述合成雷尼替丁的新方法，所述的干燥剂为括硅胶、生石灰、无水氯化钙、无水硫酸镁或分子筛。优选为生石灰。
所述合成雷尼替丁的新方法，步骤(5)所述开环产物与2-[(二甲氨基)甲基]-5氯甲基-呋喃及固体氢氧化钠反应的具体过程为：首先将步骤(4)得到的开环产物、2-[(二甲氨基)甲基]-5氯甲基-呋喃及固体氢氧化钠加入蒸馏水中，混合均匀；混合均匀后在45℃条件下反应1.5～2小时；反应完成后，减压浓缩除去水分，然后加入无水乙醇搅拌、抽滤、浓缩滤液，然后采用无水乙醇重结晶两次，即可得到雷尼替丁；
该过程中，所述蒸馏水与开环产物的用量比为1ml：(0.3～0.4)g；所述开环产物与2-[(二甲氨基)甲基]-5氯甲基-呋喃及固体氢氧化钠的质量比为1：1：0.3～0.4。
与现有技术相比，本发明具有以下积极有益效果
本发明在制备开环产物的过程中，采用反应试剂为无水乙醇，并加入了干燥剂，即完全保证了该反应过程是在无水条件下进行的(避免溶剂中有水的存在，干扰反应进行，导致大量杂质生成，即有效避免了大量杂质产生给后续处理带来的人力物力的浪费、也避免了原料的浪费)，有效提高了开环产物的反应收率、提高了开环反应的纯度，减少了反应时间；再次基础上提高了制备雷尼替丁的收率及纯度，降低了生产成本，更有利于工业化生产；
本发明在雷尼替丁的制备过程中，采用的试剂均为无毒试剂，对环境没有影响，减少了雷尼替丁制备过程中对环境造成的影响，减少了后期为处理环境污染而耗费的人力物力，进一步降低了这个生产过程的生产成本；
本发明在对环境没有影响，降低生产成本的基础上，提高了产品雷尼替丁的收率及纯度，更有利于雷尼替丁的大批量工业化生产。
附图说明
图1为实施例2制备雷尼替丁的液相色谱图；
图2为实施例2制备雷尼替丁的液相色谱图放大图；
图3为实施例2制备雷尼替丁液相检测数据结果；
图4为实施例3制备雷尼替丁的液相色谱图；
图5为实施例3制备雷尼替丁的液相色谱图放大图；
图6为实施例3制备雷尼替丁液相检测数据结果。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行更加详细的说明，但是并不用于限制本发明的保护范围。
实施例1
一种合成雷尼替丁的新方法，该方法包括以下步骤：
(1)采用1,1,2三氯乙烷及氢氧化钠水溶液为原料合成偏二氯乙烯：室温下，将1,1,2三氯乙烷加入反应瓶中，然后向1,1,2三氯乙烷中滴加质量浓度为35％的氢氧化钠的水溶液，边滴加边搅拌，反应完成后即得到偏二氯乙烯；其中，所述1,1,2三氯乙烷与氢氧化钠水溶液的质量比为1：0.8～0.9；
(2)以浓盐酸、浓硝酸及步骤(1)得到的偏二氯乙烯为原料合成1,1-二氯-2-硝基乙烯：首先将浓盐酸与浓硝酸混合均匀得到混合酸，然后将步骤(1)制备得到的偏二氯乙烯滴加到混合酸中，滴加完成后，室温下反应2.5～5小时；反应完成后，采用乙酸乙酯/水双相萃取法进行萃取，萃取后采用饱和食盐水对有机相进行洗涤，洗涤后在有机相中加入无水硫酸钠、室温下干燥0.5～1小时、抽滤、浓缩(即减压蒸馏)，即可得到1,1-二氯-2-硝基乙烯；
该过程中浓盐酸与浓硝酸的质量比为1:1，浓盐酸与偏二氯乙烯的质量比为1：0.8～0.9；
(3)以氢氧化钠、半胱胺盐酸盐及步骤(2)得到的1,1-二氯-2-硝基乙烯进行关环反应，得到关环产物：在质量浓度为20％的氢氧化钠的水溶液中加入半胱胺盐酸盐混合均匀得到混合溶液；然后在45～50℃条件下，向混合溶液中滴加步骤(2)得到的1,1-二氯-2-硝基乙烯，滴加完成后，在45～50℃条件下反应1～2小时；反应完成后，采用乙酸乙酯/水双相萃取法进行萃取，萃取后采用饱和食盐水对有机相进行洗涤，洗涤后在有机相中加入无水硫酸钠、室温下干燥0.5～1小时、减压浓缩(即减压蒸馏)，得到关环产物；
所述氢氧化钠溶液与半胱胺盐酸盐的质量比为1:0.1～0.2，氢氧化钠溶液与1,1-二氯-2-硝基乙烯的质量比为1:0.1～0.2；
(4)将步骤(3)得到的关环产物、干燥剂加入到无水乙醇中混合均匀；混合均匀后，在混合溶液中滴加甲胺溶液，甲胺溶液滴加完毕后，在室温下反应10～12小时，反应完成后，抽滤，减压浓缩滤液，重结晶，得到开环产物；
该过程中，所述的甲胺溶液为甲胺的乙醇溶液，甲胺的质量浓度为30％；所述无水乙醇与关环产物的用量比为3ml：1g；所述无水乙醇与甲胺的乙醇溶液的用量比为2.7ml:1ml；所述无水乙醇与干燥剂的用量比为100ml：(1～10)g；
采用的干燥机可以为硅胶、生石灰、无水氯化钙、无水硫酸镁或分子筛，优选为生石灰。
(5)将步骤(4)得到的开环产物、2-[(二甲氨基)甲基]-5氯甲基-呋喃与固体氢氧化钠为原料进行反应，反应完成后，对得到的物质进行处理，处理完成后即可得到雷尼替丁：首先将步骤(4)得到的开环产物、2-[(二甲氨基)甲基]-5氯甲基-呋喃及固体氢氧化钠加入蒸馏水中，混合均匀；混合均匀后在45℃条件下反应1.5～2小时；反应完成后，减压浓缩除去水分，然后加入无水乙醇搅拌、抽滤、浓缩滤液，然后采用无水乙醇重结晶两次，即可得到雷尼替丁；
该过程中，所述蒸馏水与开环产物的用量比为1ml：(0.3～0.4)g；所述开环产物与2-[(二甲氨基)甲基]-5氯甲基-呋喃及固体氢氧化钠的质量比为1：1：0.3～0.4。
具体制备产品如以下实施例所示：
实施例2
(1)偏二氯乙烯的合成
室温下，在100g的1,1,2-三氯乙烷中滴加质量浓度为35％的氢氧化钠溶液85g进行反应，反应完成后得到偏二氯乙烯72g，收率为97％；
(2)1,1-二氯-2-硝基乙烯的合成
将75g浓盐酸和75g浓硝酸进行混合得到混合酸，室温下向混合酸中滴加步骤(1)制备的偏二氯乙烯62g，滴加完毕后搅拌反应2.5小时；反应完成后，采用乙酸乙酯/水双相萃取法进行萃取，萃取之后采用饱和食盐水对有机相进行洗涤，洗涤完成后、在有机相中加入无水硫酸钠室温下干燥0.5小时，干燥完成后对有机相进行减压蒸馏、浓缩，得1,1-二氯-2-硝基乙烯85g，收率为93％。
(3)关环反应
在350g质量浓度为20％的氢氧化钠水溶液中，加入46g半胱胺盐酸盐搅拌混合均匀，然后升温至45℃，升温之后在搅拌混合均匀的溶液中滴加步骤(2)制备的1,1-二氯-2-硝基乙烯57g；滴加完毕后，在45℃条件下继续搅拌2小时，搅拌完成后停止反应，采用乙酸乙酯/水双相萃取法进行萃取，萃取完成后采用饱和食盐水对有机相进行洗涤，洗涤完成后在有机相中加入无水硫酸钠、室温下干燥0.5小时，干燥完成后减压蒸馏、浓缩，得关环产物52g，收率为90％。
(4)开环反应
在反应瓶中加入步骤(3)制备的关环产物50g，生石灰10g及无水乙醇150ml混合均匀；混合均匀后，向其中滴加质量浓度为30％的甲胺乙醇溶液55ml，甲胺的乙醇溶液滴加完毕后室温下反应10h；反应完毕，将反应液抽滤，滤饼用乙醇洗涤两遍(30ml/遍)，滤液减压浓缩，重结晶，得到开环产物57.3g，收率为95％。
(5)雷尼替丁的合成
在反应瓶中加入蒸馏水150ml、步骤(4)制备得到的开环产物48g、2-[(二甲氨基)甲基]-5-氯甲基-呋喃48g和固体氢氧化钠18g搅拌混合均匀，混合均匀后升温至45℃，在45℃条件下反应1.5小时；反应完成后将水减压浓缩除去，然后加入70ml无水乙醇搅拌，抽滤，浓缩滤液，再用无水乙醇重结晶2次，得雷尼替丁75g，收率89％。
制备产品之后，采用高效液相色谱仪对制备得到的雷尼替丁进行检测，结果如图1及图2所示；
实施例3
(1)偏二氯乙烯的合成
室温下，在100g的1,1,2-三氯乙烷中滴加质量浓度为35％的氢氧化钠溶液85g进行反应，反应完成后得偏二氯乙烯74g，收率98％；
(2)1,1-二氯-2-硝基乙烯的合成
将75g浓盐酸和75g浓硝酸进行混合得到混合酸，室温下向混合酸中滴加步骤(1)制备的偏二氯乙烯62g，滴加完毕后搅拌4小时；反应完成后，采用乙酸乙酯/水双相萃取法进行萃取，萃取之后采用饱和食盐水对有机相进行洗涤，洗涤完成后在有机相中加入无水硫酸钠、室温下干燥1小时，干燥完成后对有机相进行减压蒸馏、浓缩，得1,1-二氯-2-硝基乙烯87g，收率95％。
(3)关环反应
在350g质量浓度为20％的氢氧化钠溶液中，加入46g半胱胺盐酸盐搅拌混合均匀，然后升温至50℃，升温之后在搅拌混合均匀的溶液中滴加步骤(2)制备的滴加1,1-二氯-2-硝基乙烯57g，滴加完毕后，在50℃条件下继续搅拌1小时，搅拌完成后停止反应，采用乙酸乙酯/水双相萃取法进行萃取，萃取完成后采用饱和食盐水对有机相进行洗涤，洗涤完成后在有机相中加入无水硫酸钠、室温下干燥1小时，干燥完成后减压蒸馏、浓缩，得关环产物50g，收率88％。
(4)开环反应
在反应瓶中加入步骤(3)制备的关环产物50g、生石灰10g及无水乙醇150ml混合均匀；混合均匀后，向其中滴加质量浓度为30％的甲胺乙醇溶液55ml，室温下反应12h。反应完毕，将反应液过滤，滤饼用无水乙醇洗涤两遍(30ml/遍)，滤液减压浓缩，重结晶，得到开环产物56g，收率93％。
(5)雷尼替丁的合成
在反应瓶中加入蒸馏水150ml、步骤(4)制备得到的开环产物48g、2-[(二甲氨基)甲基]-5-氯甲基-呋喃48g和固体氢氧化钠18g搅拌混合均匀，混合均匀后升温至45℃，在45℃条件下反应2小时；反应完成后将水减压浓缩除去，然后加入70ml无水乙醇搅拌，抽滤，浓缩滤液，再用无水乙醇重结晶2次，得雷尼替丁76g，收率90％。
制备产品之后，采用高效液相色谱仪对制备得到的雷尼替丁进行检测，结果如图3及图4所示。
由图中结果可以看出：本发明制备的雷尼替丁具有较高的纯度，且收率较高。本发明在制备过程中通过无水条件的控制明显提高了开环产物的收率，从而提高了最后制备雷尼替丁的纯度。即通过简单安全、绿色环保的操作明显提高了产品雷尼替丁的收率及纯度，具有很好的应用前景。
Claims (8)
1.一种合成雷尼替丁的新方法，该方法包括偏二氯乙烯的合成，1,1-二氯-2-硝基乙烯的合成，关环反应，开环反应，雷尼替丁的合成；其特征在于，
(1)采用1,1,2三氯乙烷及氢氧化钠水溶液为原料合成偏二氯乙烯；
(2)以浓盐酸、浓硝酸及步骤(1)得到的偏二氯乙烯为原料合成1,1-二氯-2-硝基乙烯；
(3)以氢氧化钠、半胱胺盐酸盐及步骤(2)得到的1,1-二氯-2-硝基乙烯进行关环反应，得到关环产物；
(4)将步骤(3)得到的关环产物、干燥剂加入到无水乙醇中混合均匀；混合均匀后，在混合溶液中滴加甲胺溶液，甲胺溶液滴加完毕后，在室温下反应10～12小时，反应完成后，抽滤，洗涤，减压浓缩滤液，重结晶，得到开环产物；
(5)将步骤(4)得到的开环产物、2-[(二甲氨基)甲基]-5氯甲基-呋喃与固体氢氧化钠为原料进行反应，反应完成后，对得到的物质进行处理，处理完成后即可得到雷尼替丁。
2.根据权利要求1所述的合成雷尼替丁的新方法，其特征在于，步骤(1)所述偏二氯乙烯的合成具体如下：室温下，将1,1,2三氯乙烷加入反应瓶中，然后向1,1,2三氯乙烷中滴加氢氧化钠的水溶液，边滴加边搅拌，反应完成后即得到偏二氯乙烯。
3.根据权利要求1或2所述的合成雷尼替丁的新方法，其特征在于，步骤(1)所述氢氧化钠水溶液的质量浓度为35％；所述1,1,2三氯乙烷与氢氧化钠水溶液的质量比为1：0.8～0.9。
4.根据权利要求1所述的合成雷尼替丁的新方法，其特征在于，步骤(2)所述1,1-二氯-2-硝基乙烯的合成具体为：首先将浓盐酸与浓硝酸混合均匀得到混合酸，然后将步骤(1)制备得到的偏二氯乙烯滴加到混合酸中，滴加完成后，室温下反应2.5～5小时；反应完成后，采用乙酸乙酯/水双相萃取法进行萃取、洗涤、干燥、抽滤、减压蒸馏，即可得到1,1-二氯-2-硝基乙烯；
该过程中浓盐酸与浓硝酸的质量比为1:1，浓盐酸与偏二氯乙烯的质量比为1:0.8～0.9；
所述的洗涤为采用饱和食盐水对有机相进行洗涤；所述的干燥为在有机相中加入无水硫酸钠，室温下干燥0.5～1小时。
5.根据权利要求1所述的合成雷尼替丁的新方法，其特征在于，步骤(3)所述的关环反应具体为：在氢氧化钠的水溶液中加入半胱胺盐酸盐混合均匀得到混合溶液；然后在45～50℃条件下，向混合溶液中滴加步骤(2)得到的1,1-二氯-2-硝基乙烯，滴加完成后，在45～50℃条件下反应1～2小时；反应完成后，采用乙酸乙酯/水双相萃取法进行萃取，对有机相进行洗涤、干燥、减压蒸馏，得到关环产物；
该过程中所述氢氧化钠溶液的质量浓度为20％；所述氢氧化钠溶液与半胱胺盐酸盐的质量比为1:0.1～0.2，氢氧化钠溶液与1,1-二氯-2-硝基乙烯的质量比为1:0.1～0.2；
其中，所述的洗涤为采用饱和食盐水对有机相进行洗涤；所述干燥为在有机相中加入无水硫酸钠，室温下干燥0.5～1小时。
6.根据权利要求1所述的合成雷尼替丁的新方法，其特征在于，步骤(4)所述的甲胺溶液为甲胺的乙醇溶液，甲胺的质量浓度为30％；所述无水乙醇与关环产物的用量比为3ml：1g；所述无水乙醇与甲胺的乙醇溶液的用量比为2.7ml:1ml；所述无水乙醇与干燥剂的用量比为100ml：(1～10)g。
7.根据权利要求1或6所述的合成雷尼替丁的新方法，其特征在于，所述的干燥剂为括硅胶、生石灰、无水氯化钙、无水硫酸镁或分子筛。
8.根据权利要求1所述的合成雷尼替丁的新方法，其特征在于，所述合成雷尼替丁的新方法，步骤(5)所述开环产物与2-[(二甲氨基)甲基]-5氯甲基-呋喃及固体氢氧化钠反应的具体过程为：首先将步骤(4)得到的开环产物、2-[(二甲氨基)甲基]-5氯甲基-呋喃及固体氢氧化钠加入蒸馏水中，混合均匀；混合均匀后在45℃条件下反应1.5～2小时；反应完成后，减压浓缩除去水分，然后加入无水乙醇搅拌、抽滤、浓缩滤液，然后采用无水乙醇重结晶两次，即可得到雷尼替丁；
该过程中，所述蒸馏水与开环产物的用量比为1ml：0.3～0.4g；所述开环产物与2-[(二甲氨基)甲基]-5氯甲基-呋喃及固体氢氧化钠的质量比为1：1：0.3～0.4。
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