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JPH01131172A - アミン誘導体およびその塩、それらの製造法、並びにそれらを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

アミン誘導体およびその塩、それらの製造法、並びにそれらを含有する抗潰瘍剤

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Publication number
JPH01131172A
JPH01131172A JP63205047A JP20504788A JPH01131172A JP H01131172 A JPH01131172 A JP H01131172A JP 63205047 A JP63205047 A JP 63205047A JP 20504788 A JP20504788 A JP 20504788A JP H01131172 A JPH01131172 A JP H01131172A
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JP
Japan
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formula
ethyl
salt
compound
compound expressed
Prior art date
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Granted
Application number
JP63205047A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0543702B2 (ja
Inventor
Shiro Hirai
平井 嗣郎
Hiroshi Hirano
平野 洋志
Hirotoshi Arai
荒井 博敏
Hisanari Shibata
柴田 久就
Yoshikazu Kusayanagi
草柳 賀一
Kazuhiko Hashiba
橋場 和彦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Priority to JP63205047A priority Critical patent/JPH01131172A/ja
Priority to GB8819886A priority patent/GB2209163B/en
Priority to NL8802089A priority patent/NL192820C/nl
Priority to AU21566/88A priority patent/AU595134B2/en
Priority to DE3828869A priority patent/DE3828869A1/de
Priority to CA000575719A priority patent/CA1305714C/en
Priority to BE8800971A priority patent/BE1003231A4/fr
Priority to ES8802655A priority patent/ES2014041A6/es
Priority to IT8848303A priority patent/IT1235015B/it
Priority to FI883967A priority patent/FI89480C/fi
Priority to DK476788A priority patent/DK476788A/da
Priority to SE8802997A priority patent/SE466347B/sv
Priority to FR888811289A priority patent/FR2619816B1/fr
Priority to CH3177/88A priority patent/CH675244A5/de
Priority to KR1019880010910A priority patent/KR900007316B1/ko
Publication of JPH01131172A publication Critical patent/JPH01131172A/ja
Publication of JPH0543702B2 publication Critical patent/JPH0543702B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は、つぎの式[■]: 「式中、Rは4−ヒドロキシルフェニル、4−力ルバモ
イルフェニルまたは3−メタンスルホニルアミノフェニ
ル基を示す。」 で表わされるアミン誘導体およびその塩並びにこれらを
含有する抗潰瘍剤に関する。
本発明の目的は、優れた抗潰瘍効果を発揮するとともに
低毒性でかつ安定性が高いなどの優れた性質を有する式
[I]で表わされる新規なアミン誘導体およびその塩並
びにこれらを含有する抗潰瘍剤を提供することにある。
[従来の技術] 本発明者らは、ヒスタミンH2抑制作用を有する化合物
が消化性潰瘍の治療に有用であることに着目し、鋭意研
究した結果、ヒスタミンH2受容体においてヒスタミン
と競合的に拮抗する新規なアミン誘導体を見出し、特許
出願した(特開昭59−88458号、特開昭60−9
7958号)。
[発明が解決しようとする課題] しかしながら、これらの特許出願明細書中に具体的に記
載された化合物は抗潰瘍効果、安定性などの点でいまだ
十分とはいえなかった。このため、より優れた抗潰瘍効
果を発揮し、安定性の高い化合物の開発が望まれていた
[課題を解決するための手段] このような状況下において、本発明者らは、鋭意研究を
重ねた結果、式[I]で表わされる新規化合物が所期の
目的を達成することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
以下、本発明化合物について詳説する。
本発明化合物は、つぎの式[工]: 「式中、Rは4−ヒドロキシルフェニル、4−カルバモ
イルフェニルまたは3−メタンスルホニルアミノフェニ
ル基を示す。」 で表わされるアミン誘導体およびその塩である。
本発明の式[I]のアミン誘導体の塩としては、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸との塩;酢
酸、プロピオン酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、マレイ
ン酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、p−トルエンス
ルホン酸、スルファミン酸などの有機酸との塩:および
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩などが
挙げられる。
また、本発明の式[I]のアミン誘導体およびその塩に
おいて、異性体(たとえば、幾何異性体、互変異性体、
光学異性体およびラセミ体など)が存在する場合、本発
明は、それらすべての異性体を包含し、ざらにすべての
結晶形および水和物にも及ぶものである。
本発明の式[I]のアミン誘導体およびその塩における
好ましい化合物としては、Rが4−ヒドロキシフェニル
基である式[I]のアミン誘導体およびその塩が挙げら
れる。
つぎに本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、公知方法またはそれに準じた方法にし
たがって製造することができ、たとえば、以下に示す製
造工程により製造することができる。
(以下余白) に 五その堪 上の製造工程の式中において、R1はアミノ保護基を:
R1aはアシル基を;R2は脱@基を;RおよびR31
)は同一もしくは異なって置換されa ていてもよいアルキル、アリール基またはR3aとR3
bがいっしょになって0−フェニレンまたはQ−ナフチ
レン基を:Xはハロゲン原子を;YlおよびY2は同一
または異なって一〇−1−8−も牛 しくは −S−を示し、Rは前記したと同様の意味を有
する。
また、式[II]、[111]、[IVal、[IV 
bl、[V]  、  [VIコ 、  [■] 、 
 [IX]  、  [X]  、  [XI]または
[X[]の化合物の塩としては、式[I]の化合物の塩
で挙げたと同様の塩が挙げられる。
R1におけるアミノ基の保護基としては、たとえば、プ
ロテクティブ・グループ支・イン・オーガニック・シン
セシス([Protective  Groupsin
 Organic 5ynthesis] 、ティー・
ダブリュー・グリーン(T、 W、 Green )著
、1981年、ジョン ウィリー アンド サンズ社(
JOhn Wi ley & 5ons。
Inc、))などに記載のアミン保護基が挙げられる。
Rlaのアシル基としては、たとえば、ホルミル、アセ
チル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロ
アセデルなどのハロゲン原子で置換されていてもよいC
アルカノイルおよびペン1〜4 ジイルなどの70イル基が挙げられる。
R2の脱離基としては、具体的には、たとえば、メ、ト
キシ、エトキシなとのCアルコキシ基:1〜4 メチルチオ、エチルチオなどのCアルキル1〜4 チオ基;フェノキシ、ナフトキシ、0−ヒドロキシフェ
ノキシ、0−ヒドロキシナフトキシなどのアリールオキ
シ基:フェニルチオ、ナフチルチオ、0−メルカプトフ
ェニルチオ、0−メルカプトナフチルチオなどのアリー
ルチオ基:メタンスルフィニル、エタンスルフィニルな
どのCアル1〜4 キルスルフィニル基:ベンゼンスルフィニル、ナフタレ
ンスルフィニルなどのアリールスルフィニル基などが挙
げられ、これらの基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ
ードなどのハロゲン原子:二トロ基;シアノ基;メチル
、エチルなどのCアルキル蟇;メトキシ、エトキシなど
の1〜4 01〜4アルコキシ基から選ばれる一つ以上の置°換基
で置換されていてもよい。
RおよびR3bにおけるアルキル基としては、a たとえば、メチル、エチルなどのCアルキ1〜4 ル基、アリール基としては、たとえば、フェニル、ナフ
チル基などが挙げられ、これらR3aおよびR3b並び
にR3aとR3bが一緒になって形成する〇−フェニレ
ン、O−ナフチレン基はR2で挙げたと同様の一つ以上
の置換基で置換されていてもよい。
つぎに、本発明化合物の製造方法を前記製造工程にした
がってざらに詳細に説明する。
(1)  式[II]の化合物またはその塩を通常知ら
れた方法で、アミノ保護基によって保護することにより
式[111]の化合物またはその塩を製造することがで
きる。
(2)  式[I[1]の化合物またはその塩をハロゲ
ン化することにより式[IValの化合物またはその塩
を製造することができる。
ハロゲン化は、たとえば、アクタ・キミ力・アカデミア
・サイエンティオテム・ハンガリカ[Acta、Chi
mi、Acad、Sci、Hung、 、29(1)、
9l−98(1961)] 、テトラヘドロン・レター
ズ[Tetrahedron Lett、 、 4.3
39(1979)]、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー[J、0r(1゜Chem、3!!!、
3044(1971)1などに記載の方法またはそれに
準じた方法にしたがって行うことができる。
(3)  式[I[I]の化合物またはその塩を約等モ
ル量のアシル化剤を用い、通常のアシル化に付すことに
よって式[IVblの化合物またはその塩を製造するこ
とができる。
(4)  式[I[]の化合物またはその塩を、2倍当
量以上のアシル化剤を用い、通常のアシル化に付すこと
によって式[IVclの化合物を製造することができる
以上のようにして得られた式[IValの化合物または
その塩、式[IVblの化合物またはその塩および式[
IVclの化合物(以後、これらの化合物を式[IV]
の化合物と総称する)は、単離することなく、そのまま
つきの反応に使用してもよい。
(5)  式[IV]の化合物に、塩基の存在下または
不存在下、2−アミノエタンチオールまたはその塩を反
応させることにより、式[VIの化合物またはその塩を
I!造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素
類;アセトニトリルなどのニトリル類;テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類;メタノール、エタ
ノールなどのアルコール類SN、N−ジメチルホルムア
ミドなどのアミド類;酢酸などのカルボン酸;または水
などが挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合して使用
してもよい。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえば
、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミンお
よび1,8−ジアザビシクロ[5,4,01ウンデク−
7−エン(DBU)などが挙げられる。
2−アミノエタンチオールまたはその塩および必要に応
じて用いられる塩基の使用量は、式[IV]の化合物に
対し、それぞれ等モル以上であればよい。
反応温度および反応時間は特に限定されないが、通常、
この反応は一20〜100℃で、1分〜12時間実施す
ればよい。
(6)  式[VIの化合物もしくはその塩または式[
X]の化合物もしくはその塩に、式[VI]の化合物を
反応させることにより、式[VI[]の化合物もしくは
その塩または式[X1]の化合物もしくはその塩をそれ
ぞれI!造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類
;アニソールなどのエーテル類;塩化メチレン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類;アセトニトリルな
どのニトリル類:N、N−ジメチルホルムアミドなどの
アミド類;酢酸エチルなどのエステル類;またはメタノ
ール、エタノール、2−プロパツールなどのアルコール
類などが挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合して使
用してもよい。
また、式[v1]の化合物の使用量は、式[VIの化合
物もしくはその塩または式[X]の化合物もしくはその
塩に対し、それぞれ等モル以上である。
式[VI]の好ましい化合物としては、たとえば、ジメ
チルメタンスルホニルイミドジチオカーボネート、ジフ
ェニルメタンスルホニルイミドカーボネートまたは2−
メタンスルホニルイミノ−1゜3−ベンゾジオキソール
などが挙げられる。
反応温度および反応時間は特に限定されないが、通常、
この反応は一10〜150℃で、1分〜24時間実施す
ればよい。
また、式[V[]の化合物もしくはその塩または式[X
I]の化合物もしくはその塩は単離することなくつぎの
反応に使用することもできる。
(7)  式[VI]の化合物もしくはその塩または式
[XI]の化合物もしくはその塩に、塩基の存在下また
は不存在下、式[■]の化合物またはその塩を反応させ
ることにより、式[IX]の化合物もしくはその塩また
は式(′A]の化合物もしくはその塩をそれぞれ製造す
ることができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類
;アニソールなどのエーテル類:塩化メチレン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類;アセトニトリルな
どのニトリル類:酢酸エチルなどのエステル類;N、N
−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類ニジメチルスルホキシドなどのスルホ
キシド類;またはメタノール、エタノール、2−プロパ
ツールなどのアルコール類などが挙げられ、これらの溶
媒を二種以上混合して使用してもよい。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえば
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基:およ
び酢酸カリウム、トリエチルアミン、テトラメチルグア
ニジンなどの有機塩基が挙げられる。
式[■]の化合物またはその塩および必要に応じて用い
られる塩基の使用量は、式[■]の化合物もしくはその
塩または式[)a]の化合物もしくはその塩に対し、そ
れぞれ等モル以上である。
反応温度および反応時間は特に限定されないが、通常、
この反応は20〜150℃で、30分〜24時間実施す
ればよい。
(8)  式[IX]の化合物またはその塩のアミン保
護基を脱離することにより、式[I]の化合物またはそ
の塩を製造することができる。具体的には、たとえば、
プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シ
ンセシス[Pr0teCtiVe GrOupSin 
organic 5ynthesisl 、ティー・ダ
ブリュー・グリーン(T、 W、 Green)著、1
981年、ジョン ウィリー アンド サンズ社(Jo
hn Wi Iey & 5ons。
Inc、 )などに記載の方法またはそれに準じた方法
にしたがって行うことができる。
(9) (i)  式[X[]の化合物またはその塩に
、メチルアミンまたはその塩およびホルムアルデヒドま
たはパラホルムアルデヒドを反応させることにより、式
[I]の化合物またはその塩を製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒でおれば特に限定されないが、たとえば、
n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭
化水素類;塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素類ニアセトニトリルなどのニトリル類;酢酸
エチルなどのエステル類;メタノール、エタノール、2
−プロパツールなどのアルコール類;ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソールなどの
エーテル類;または酢酸などのカルボン酸類などが挙げ
られ、これらの溶媒を二種以上混合して使用してもよい
メチルアミンの塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸などの鉱酸との塩が挙げられる。
メチルアミンまたはその塩およびホルムアルデヒドまた
はバラホルムアルデヒドの使用量は、式[XI[]の化
合物またはその塩に対し、それぞれ等モル以上である。
反応温度および反応時間は特に限定されないが、通常、
この反応は10〜150℃で、10分〜48時間実施す
ればよい。
(it)  また、別法として式[X[]の化合物また
はその塩に、酸の存在下、1.3.5−トリメチル−ト
リメチレントリアミンを反応させることにより、式[I
]の化合物またはその塩を製造することもできる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
n−へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類:
塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素
類;アセトニトリルなどのニトリル類;酢酸エチルなど
のエステル類;メタノール、エタノール、2−プロパツ
ールなどのアルコール類;またはジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類などが
挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合して使用しても
よい。
この反応に使用される酸としては、たとえば、塩化水素
、臭化水素などの鉱酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホンa、p−トルエンスルホン酸などスルホン酸類な
どの有機酸などが挙げられる。
1.3.5−トリメチル−トリメチレントリアミンおよ
び酸の使用量は、式[X1]の化合物またはその塩に対
し、それぞれ等モル以上および3倍モル以上である。
反応温度および反応時間は特に限定されないが、通常、
この反応は10〜150℃で、10分〜48時間実施す
ればよい。
このようにして得られた式[I]のアミン誘導体または
その塩は通常の操作、たとえば、再結晶、濃縮、抽出、
光学分割、カラムクロマトグラフィーなどにより容易に
単離採取することができる。
さらに、式[I]のアミン誘導体の塩は、遊離体から常
法によって容易に得ることができる。
つぎに、式[I]のアミン誘導体およびその塩の薬理作
用について述べる。
試験化合物 [I]酸分泌抑制作用(幽門結紮法) シエイらの方法fH,5hay et al :Ga5
tro−enteroloOV、 5.43(1945
) ]に準じた。
1群6〜7匹のウィスター(Wistar)系ラット(
雄、190〜230g)を24時間絶食させた後、エー
テル麻酔下に幽門部を結紮し、薬剤を十二指腸内投与し
た。ついで、腹壁を縫合した後、ただちにヒスタミン2
5m!J/KFIを背部皮下に投与した。
3時間後に層殺し、噴門部を結紮して胃を摘出した。胃
液を遠心分離し、胃液優を測定した。この胃液1威を1
)H7,Oを終点として0.1N水酸化ナトリウム水溶
液で滴定した。
胃酸分泌抑制率は次式により求めた。
胃酸分泌抑制率(%)= なお、薬剤はジメチルスルホキザイド(DH3O)に溶
解させ、蒸留水で0.25%D)180水溶液となるよ
うに希釈した。また、対照群には0.25%0830水
溶液を投与した。
その結果を表−1に示す。
(以下余白) 表−1 注) ** p<0.01 * p<0.05[2]急
性毒性 ICR系マウス(雄、27〜30g>に薬剤を静脈内投
与し、アップ・アンド・ダウン法によりLD5Q値を求
めた。
その結果を表−2に示す。
(以下余白) 表−2 表−16よび2から明らかなように、式[I]のアミン
誘導体およびその塩は、優れた酸分泌抑制作用を有し抗
潰瘍作用が優れていること、低毒性であり、安全域が広
いなどの優れた性質を有する。ざらに式[I]のアミン
誘導体およびその塩は、安定性にも優れた化合物である
また、式[I]のアミン誘導体またはその塩を含有する
抗潰瘍剤は、常法にしたがって、たとえば、錠剤、硬カ
プセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、乳剤
、トローチ剤、軟青、坐剤、注射剤、懸濁剤、乳剤、点
滴剤、シロップ剤などに製剤化し、経口または非経口的
経路で投与することができるが、とくに経口投与が好ま
しい。
経口または非経口投与に適した種々の形態に製剤化する
には、通常使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤
、崩壊剤および坐剤基剤などの添加物を使用することが
でき、さらに必要に応じて等張化剤、安定化剤、分散剤
、酸化防止剤、着色剤、香味剤および緩衝剤などの添加
物を使用することもできる。
また、治療上有用な他の薬剤を含有させることもできる
式[工]のアミン誘導体またはその塩の投与量および投
与回数は、経口または非経口投与で、−般に成人で1日
当り111!I/に!1〜10mg/KFIを1回から
4回投与するが、投与経路、患者の年齢、体重および症
状の違いにより投与量および投与回数は、これを適宜変
更することができる。
[発明の効果] 叙上の如く、本発明化合物[I]は優れた抗潰瘍作用を
有し、しかも毒性が低いので、潰瘍の治療に有利に使用
することができる。
[実施例] つぎに、本発明を参考例、実施例および製剤例を挙げて
説明する。
なお、溶媒の混合比は特に断りのない限り容量比である
また、カラムクロマトグラフィーにおける担体はメルク
社製のシリカゲル[キーゼルゲル60、アート、773
4(Kieselgel 60.八rt、7734) 
]を用いた。
参考例1 炭酸ジフェニル2679および五塩化リン2983を混
合し、生成するオキシ塩化リンを留去しながら160℃
で15時間反応させた。反応終了俊、ざらに、減圧下に
オキシ塩化リンおよび五塩化リンを留去し、得られたジ
クロロジフェノキシメタンに、無水酢酸エチル600I
rilおよびメタンスルホンアミド148gを加え、8
時間還流した。これを冷却した後、これにn−ヘキサン
11を加えて、析出結晶を濾取し、水洗した後乾燥し、
融点124〜125.5℃を示すジフェニルメタンスル
ホニルイミドカーボネート1799 (収率49%)を
得た。
参考例2 メタンスルホンアミド53.4gJよび2,2−ジクロ
ロ−1,3−ベンゾジオキソール89.4 ’jを無水
酢酸エチル4007に加え、7時間還流した。これの反
応液を冷却した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた
残留物にベンゼン200m1を加え、これを10分間還
流した後、攪拌しながら、徐々に冷却して至温まで下げ
て、析出する結晶を濾取し、ベンゼン、水および2−プ
ロパツールで順次洗浄し、2−メタンスルホニルイミノ
−1,3−ベンゾジオキソール83g(収率83%)を
得た。
融点;161〜163℃(酢酸エチルより再結晶)実施
例1 (1)  5−N−メチルアミノメチル−2−フランメ
タノール14.1 gおよびピリジン8.97を含む塩
化メチレン140dの溶液に4〜5℃でクロルギ酸2.
2.2−トリクロロエチルエステル23.5 gを60
分間を要して滴下し、同温度で30分間攪拌した後、反
応液を水100m1に導入した。有@層を分取し、これ
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶
出溶媒、ベンゼン:酢酸エチル=2:1)で精製し、油
状の5−[N−メチル−N−(2,2,2−トリク[1
0エトキシカルボニル)アミノメチル]−2−フランメ
タノール16.4g(収率50%)を得た。
NHR(CDCl2)δ値: 2.15(1N、bs)、3.00(31,S)、4.
47(2H,s)。
4、55 (2M、 S)、 4.76(2N、 S)
、 6.21 (2+1.5)(2)N−クロロコハク
酸イミド7.269を塩化メチレン100m1に溶解さ
せ、5〜10’Cでジメチルスルフィド4.18WJ1
を滴下し、同温度で30分間攪拌した。これに5〜10
℃で5−[N−メチル−N−(2,2,2−トリクロロ
エトキシカルボニル)アミノメチル]−2−フランメタ
ノール16.49を含む塩化メチレン溶液30mを20
分間を要して滴下し、同温度で1時間攪拌した後、その
反応液を氷水100威に導入した。有機層を分取し、こ
れを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。
別に2−アミノエタンチオール・塩酸塩5.88gを含
むメタノール溶液15v41に窒素雰囲気下、水冷しな
がらナトリウムメトキシドのメタノール溶液(28%W
/W)20.0gを滴下した。ついで、これに5〜10
℃で先に19られた乾燥有機層を20分間を要して滴下
した後、30分間攪拌しながら徐々に室温まで昇温させ
た。反応液を氷水100 mに導入し、有機層を分取し
た。有機層に水70rrilを加え、6N塩酸でp旧、
5に調整した。ざらに、有機層を分取し、減圧下に溶媒
を留去した後、残留物を水100Inlに溶解させた。
この水溶液を酢酸エチルで洗浄し、水層を5N水酸化ナ
トリウム水溶液でp旧1に調整した後、酢酸エチル15
0dで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、
油状の2−[(5−[N−メチル−N−(2,2,2−
トリークロロエトキシカルボニル)アミノメチル]−2
−フリル)メチルチオ]エチルアミン15.6g(収率
80%)を得た。
NHR(CDCl2)δ値; 1.45(2H,s)、2.45〜2.95(4H,m
)、3.01(3N、s)。
3.68(2H,s)、4.47(2tl、s)、4.
77(211,S)。
6、16(2H,m) (3)  一方、ジフェニルメタンスルホニルイミドカ
ーボネート13.8gをアセトニトリル50ru1に溶
解させ、水冷下、2− [(5−[N−メチル−N−(
2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル)アミノメ
チル]−2−フリル)メチルチオ]エチルアミン17.
79を加え、10分間攪拌した。これにDL−オクトパ
ミン10.9g、酢酸カリウム2.39.2−プロパツ
ール10mおよびトリエチルアミン16.5−を加え、
2時間速流した。得られた反応液を冷却した後、水18
0 dおよび酢酸エチル180rIII!を加え、有機
層を分取し、これを1N塩酸および飽和食塩水で順次洗
浄し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ベンゼン:酢酸エチ
ル=1:3)で精製し、油状のN−[2−ヒドロキシ−
2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−N′−メタ
ンスルホニル−N” −[2−([5−[N−メチル−
N−(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル)ア
ミノメチル]−2−フリル]メチルチオ)エチル]グア
ニジン26.9g(収率90%)を得た。
N)IR(CDCl2)δ値: 2.45〜2.85 (2H,m) 、 2.84(3
8,s)、 2.98(3H,s)。
3.10〜3.60(4H,m)、 3.67(2M、
 s)、 4.43(2H,s)。
4.55〜4.95(IN、m)、4.72(2H,s
)、6.17(2tl、s)。
8、77、7.13(4H,ABQ、 J=8.2H2
)同様にして、つどの化合物を得た。
ON−[2−(4−カルバモイルフェニル)−2−ヒト
ロキシエチル]−N′−メタンスルホニル−N” −[
2−([5−[N−メチル−N−(2゜2.2−トリク
ロロエトキシカルボニルメチル]ー2ーフリル]メチル
チオ)エチル]グアニジン ON−[2−ヒドロキシ−2− (3− (メタンスル
ホニルアミノ)フェニル)エチル]−N=−メタンスル
ホニル−N” − [2− ( [5− [N−メチル
−N− (2,2.2−トリクロロエトキシカルボニル
)アミンメチル]ー2ーフリル]メチルチA)エチル]
グアニジン (4)  N−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキ
シフェニル)エチル]−N”−メタンスルホ具ルーN”
 − [2− ( [5− [N−メチル−N−(2,
2.2−トリクロロエトキシカルボニルアミノメチル]
−2−フリルコメチルチオ)エチル]グアニジン26.
99をテトラヒドロフラン370dに溶解させ、0.5
Mリン酸第−カリウム水溶液320dおよび活性亜鉛末
42gを加え、室温で3時間攪拌した。反応液を5N水
酸化ナトリウム水溶液でDH9.8に調整した後、酢酸
エチル370dで抽出した。゛減圧下に抽出液の溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(
溶出溶媒;クロロホルム:メタノール:アンモニア水=
85:15:1)で精製し、ざらに95%エタノール水
溶液で再結晶し、融点146.5〜147℃を示すN−
[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エ
チル]−N−−メタンスルホニル−N”−[2−( [
5− (メチルアミノ)メチル−2−フリル]メチルチ
オ)エチル]グアニジン12.6g(収率65%)を得
た。
IR(にBr) cm” : 1580,1255.1
105NHR(d6−0830)δ値: 2.24(3H,s)、2.35〜2.65(2H,m
)、2.74(3N、 S)。
3、00〜3.50(4N、 m) 、 3.56(2
H,s) 、 3.74(2H,s) 。
4、50〜4.80(IN、 m) 、 6.15 (
2H,m) 。
6、71,7.18(48,ABQ、 J=8゜5l−
12)同様にして、つぎの化合物を得た。
oN−[2−(4−カルバモイルフェニル)−2−ヒド
ロキシエチル]−N”−メタンスルホニル−N” −[
2−([5−(メチルアミノ)メチル−2−フリルコメ
チルチオ)エチル]グアニジン聞R(d6−D)IsO
)δ値; 2.25(3M、s)、2.35〜2.65(2H,m
)、2.74(3N、s)。
2.9o〜3.60(4H,m)、3.57(2H,s
)、3.75(2tl、s)。
4.65〜5.00(IH,m) 、 6.18(2H
,m) 。
7、45.7.86(4H,ABq、 J=8.2Hz
)o N −’ [2−ヒドロキシ−2−(3−(メタ
ンスルホニルアミノ)フェニル)エチル]−N′−メタ
ンスルホニル−N”−C2−([5−(メチルアミノ)
メチル−2−フリルコメチルチオ)エチルコグアニジン NHR(CDCl2)δ値; 2、25(3H,S)、2.55〜2.85(2tl、
 m)、2.86(3H,S)。
2.97(3M、 s)、 3.10〜3.70(4M
、 m)、 3.61 (21−1,s) 。
3.69(2N、S)、4.70〜5.00(IN、m
)、6.10(2tl、s)。
7、00〜7.40(4N、m) (5)  N−[2−(4−カルバモイルフェニル)−
2−ヒドロキシエチル]−N−−メタンスルホニル−N
” −[2−([5−(メチルアミノ)メチル−2−フ
リルコメチルチオ)エチル]グアニジン239gを95
%エタノール1430威に溶解させ、シュウ酸46.8
9を95%エタノール水溶液240威に溶解させた溶液
を加えた。これに種晶2.5gを加え、40℃で3時間
、ざらに至温で3時間攪拌した。
−夜装置した後、析出結晶を濾取し、N−[2−(4−
カルバモイルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−N
′−メタンスルホニル−N”−[2−([5−(メチル
アミノ)メチル−2−フリルコメチルチオ)エチル]グ
アニジン・シュウ酸塩(1:1)257 g(収率91
%)を得た。
融点:142,5〜145.5℃(95%エタノール水
溶液から再結晶) N)IR(D20)δ値; 2、62(2tf、 t、 J=6.4)12)、2.
73(3H,S)、2.85(3N、 S)3、34(
2H,t、 J=6.4Hz)、 3.61 (2H,
d、 J=5.8Hz)。
3、77(2H,s)、 4.26(2H,s)、 5
.05(IH,t、 J=5.8Hz)8、34.6.
60(2N、 ABQ、 J=3.4Hz) 。
?、54,7.87(41,八Bq、J=8.3Hz)
0同様にして、溶媒としてメタノール:エタノール=1
:2.5の混合液および酸として98%オルトリン酸を
用いて、N−[2−(4−カルバモイルフェニル)−2
−ヒドロキシエチル]−N=−メタンスルホニル−N”
 −[2−([5−(メチルアミノ)メチル−2−フリ
ルコメチルチオ)エチルコグアニジン・リンwim(1
:1)を得た。(収率95%) 融点=140〜142℃(エタノール:酢酸=4:1か
ら再結晶) 聞旧D20)δ値; 2.63(2H,t)、2.71(3tl、S)、2.
81<311.S)。
3、11 (3H,s)、 3.36(2H,t)、 
3.58(211,d)。
3、79(2H,s) 、 4.25 (2H,s)、
 4.97(1N、 t)。
6、35.6.59(2tl、 ABq、 J=3.1
Hz) 。
7.16〜7.68(4N、m) 0同様にして、N−12−ヒドロキシ−2−(3−(メ
タンスルホニルアミノ)フェニル)エチル]−N−−メ
タンス・ルホニルーN″−[2−([5−(メチルアミ
ノ)メチル−2−フリルコメチルチオ)エチル]グアニ
ジン・塩酸塩(無定形状)を得た。
NMR(D20)δ値: 2.63(2H,t)、2.71(3H,S)、2.8
1(3N、S)。
3、11 (3H,s) 、 3.36(2H,t)、
 3.58(2H,d)。
3.79(2H,S) 、 4.25(2tl、 s)
 、 4.97(1tl、 t)。
6.35,6.59(2H,八Bq、J=3.1H2)
7、16〜7.68(41,m) 実施例2 (1)2−メタンスルホニルイミノ−1,3−べンゾジ
オキソール42.6gを塩化メチレン126dに懸濁さ
せ、10〜15℃で2−[(2−フリル)メチルチオ]
エチルアミン31.4gを滴下し、同温度で30分間攪
拌した。この反応液にベンゼン250 Iniを加え、
30分間攪拌した後、析出結晶を濾取し、N−[2−(
(2−フリル)メチルチオ)■チル]−O−(2−ヒド
ロキシフェニル)−N′−メタンスルホニルイソ尿素6
5.5g(収率88%)を得た。
融点:110〜111.5℃(酢酸エチルより再結晶)
NHR(CDCl2)δ値; 2、76(2N、 S) 、 2.88(3H,S) 
、 3.35〜3.85(2H,m)。
3、75(2H,s)、 6.24(211,m) 、
 6.75〜7.25 (4H,m) 。
7.31(IH,m) (2)  N−[2−((2−フリル)メチルチオ)エ
チル]−0−(2−ヒドロキシフェニル)−N′−メタ
ンスルホニルイソ尿m 5.Og、DL−オクトパミン
2.9gおよび酢酸カリウム660mgをアセトニトリ
ル50威に加え、50分間還流した。得られた反応液を
冷却した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
酢酸エチル50dおよび水3゜dを加え、2N@酸で1
)H2,Oに調整した。有機層を分取し、これを飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(溶出溶媒;ベンゼン:酢酸エチル=2:
3)で精製し、融点109〜112.5℃を示すN−[
2−((2−フリル)メチルチオ)エチル]−N”−[
2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチ
ル]−N“−メタンスルホニルグアニジン2.89 (
収率51%)を得た。
N)IR(d6−[))130)δ値;2.57(2H
,m)、2.75(3H,s)、3.10〜3.50(
4H,m)。
3、80(2tl、 S) 、 4.50〜4.90(
IH,m)、 6.34(2H,S)。
6、74.7.20(4H,ABQ、 J=8.3H2
)、 7.55(IN、 S)同様にして、つぎの化合
物を得た。
oN−[2−((2−フリル)メチルチオ)エチル]−
N−−[2−ヒドロキシ−2−(3−(メタンスルホニ
ルアミノ)フェニル)エチル]二N11−メタンスルホ
ニルグアニジン NMR(CDCl2)δ値: 2、45〜2.80(2H,m) 、 2.83(3H
,s) 、 2.93(3N、 s)。
3.05〜3.65(4H,m)、3.68(2H,S
)。
4゜65〜5.05 (1[t、 m) 、 6.21
 (2H,m) 。
7、00〜7.50(5H,m) ON−[2−(4−カルバモイルフェニル)−2−ヒト
ロキシエチル]−N−−[2−((2−フリル)メチル
チオ)エチル]−N”−メタンスルホニルグアニジン NHR(d6−DH3O)δ値: 2、44〜2.56(2H,m) 、 2.74(3H
,s)。
3、10〜3.50(4H,m) 、 3.79(2H
,s) 。
4、70〜4.94(IN、 m)、 6.26〜6.
41 (2N、 m)。
7.55(IH,m)、7.44,7.87(4H,八
BQ、 J=8.3NZ)(3)  メチルアミン・塩
酸塩240mgを37%(w/w)ホルマリン水溶液0
.27IrIlに溶解させ、これに空温でN−[2−(
(2−フリル)メチルチオ)エチル]−N=−[2−ヒ
ドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−
N”−メタンスルホニルグアニジン500iyを溶解さ
せたテトラヒドロフラン溶液2.5戒を加え、同温度で
5時間攪拌した。この反応液を水30m1に導入し、1
N水酸化ナトリウム水溶液でpH9,5に調整した後、
酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合液(1:1
)50rn1で2回抽出した。抽出液を合わせ、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒
;クロロホルム:メタノール:アンモニア水=85:1
5:1)で精製し、N−[2−ヒドロキシ−2−(4−
ヒドロキシフェニル)エチル]−N=−メタンスルホニ
ル−N” −[2−([5−(メチルアミン)メチル−
2−フリルコメチルチオ)エチル]グアニジン220m
1 (収率40%)を得た。
この化合物の物性値(融点、IRおよびNHR)は、実
施例1で得られた化合物の物性値と一致した。
実施例3 1.3.5−トリメチル−トリメチレントリアミン31
0myを含むテトラヒドロフラン溶液10mffに、叶
トルエンスルホン酸・−水和物1.3gおよびN−[2
−((2−フリル)メチルチオ)エチル]−N”−[2
−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル
]−N“−メタンスルホニルグアニジン1.0gを加え
、室温で3時間攪拌した。
この反応液を水30dに導入し、1N水酸化ナトリウム
水溶液でpH9,5に調整した後、酢酸エチルおよびテ
トラヒドロフランの混合液(1:1)5Mで2回抽出し
た。抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム:メタノー
ル:アンモニア水=85:15: 1 )で精製し、N
−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)
エチル]−N′−メタンスルホニル−N” −[2−(
[5−(メチルアミノ)メチル−2−フリルコメチルチ
オ)エチル]グアニジンa4om9<m率40%)を得
た。
この化合物の物性値(融点、IRおよびNMR)は、実
施例1で得られた化合物の物性値と一致した。
実施例4 (1)  5−N−メチルアミノメチル−2−フランメ
タノール15.3gおよびトリエチルアミン36.1d
を含む塩化メチレン150m1の溶液に−30〜−20
℃でトリクロロアセチルクロリド45.29を1時間を
要して滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応液を冷
水100 mlに導入した後、有機層を分取し、これを
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
つぎに、2−アミノエタンチオール・塩酸塩18.4g
を含む酢酸溶液28m1に先に1昇られた乾燥有機層を
室温で添加し、5時間還流した。この反応液を氷水15
0 ml!に導入し、5〜10′Cで5N水酸化ナトリ
ウム水溶液でpH9,5に調整した後、有機層を分取し
、これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、得られた有機層にシュウ酸(無水>9.72g
を含むエタノール溶液200威を滴下し、常圧下で塩化
メチレンを留去した後、析出した結晶をi戸数し、2−
 [(5−[N−メチル−N−(トリクロロアセチル)
アミノメチル]−2−フリル)メチルチオ]エチルアミ
ン・シュウ酸塩(1: 1 )30.1!? (収率6
4%)を得た。
融点:138〜139.5°C(エタノールより再結晶
)NMR(d6−DMSO)  δ[直;2.40〜3
.30(4H,m)、3.23(3N、s)、3.81
(2H,s)。
4.68(2H,S)、6.32(2M、5)(2) 
  2− [(5−[N−メチル−N−(トリクロロア
セチル)アミノメチル]−2−フリル)メチルチオ]エ
チルアミン・シュウ酸塩(1:1)43.69を塩化メ
チレン180 rnlおよび水250m1に添加し、さ
らに10〜15℃で5N水酸化力リウム水溶液38m4
!を滴下し、溶解させた。ついで、有機層を分取し、こ
れを10%食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。
つぎに、この溶液にジフェニルメタンスルホニルイミド
カーボネート29.1 gを水冷下に加え、30分間撹
拌した後、減圧下に塩化メチレンを留去した。得られた
残留物に2−プロパツール200 Inl1を加え、析
出した結晶を枦取し、N−メタンスルホニル−N−−[
2−([5−[N−メチル−N−(トリクロロアセチル
)アミノメチル]−2−フリル]メチルチオ)エチル]
−〇−フェニルイソ尿素48.9g(収率90%)を得
た。
融点:85〜87℃(2−プロパツールより再結晶)N
HR(C[)C13)δ値; 2、76(2M、 t、 J=6.3Hz) 、 2.
85 (3H,s)、 3.27(311,s)3、4
0〜3.75 (2tl、 m) 、 3.73(2H
,s)、 4.64 (2N、 s)。
6、12〜6.25(2tl、 m)、 7.00〜7
.41 (5H,m)(3)N−メタンスルホニル−N
”−[2−([5−[N−メチル−N−(トリクロロア
セデル)アミノメチル]−2−フリルコメチルチオ)エ
チル]−〇−フェニルイソ尿素32.67、DL−オク
トパミン13.8g、トリエチルアミン21dおよび酢
酸カリウム2.949をアセトニトリル160Inlに
加え、窒素雰囲気下、1時間還流した。得られた反応液
を冷却した後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エ
チル250 mlおよび水150 mlを加え、ざらに
2N塩酸でpH2,0に調整した後、有機層を分取し、
これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を
カラムクロマトグライー(溶出溶媒;ベンゼン:酢酸エ
チル=1:2)で精製し、N−[2−ヒドロキシ−2−
(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−N”−メタンス
ルホニル−N″−[2−([5−[N−メチル−N−(
トリクロロアセチル)アミノメチル]−2−フリル]メ
チルチオ)エチル]グアニジン29.99(収率83%
)を得た。
N)IR(CDCI3’)δ値; 2.40〜2.95(2H,m)、2.81 (3H,
S)。
3、05〜3.80(4H,m)、 3.26(3tl
 s)、 3.66(2N、 s)。
4、40〜4.95 (IH,m)、 4.60(2N
、 S) 。
6、10〜8.30(2H,m)。
6、75.7.11 (4H,ABq、 J=8.5H
2)(4)  N−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒド
ロキシフェニル)エチル]−N=−メタンスルホニル−
N” −[2−([5−[N−メチル−N−(トリクロ
ロアセチル)アミンメチル]−2−フリル]メチルチオ
)エチル]グアニジン9.4gを窒素雰囲気下、エタノ
ール8dおよび1N水酸化ナトリウム水溶液47dに溶
解させ、室温で2時間撹拌した。得られた反応液を水冷
下、6N塩酸で1)89.7に調整した後、これに種晶
を加え、室温で4時間攪拌した。析出結晶をン戸数し、
N−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル
)エチル]−N′−メタンスルホニル−N”−[2−(
[5−(メチルアミノ)メチル−2−フリルコメチルチ
オ)エチル]グアニジン6.09 (収率84%)を得
た。
この化合物の物性値(融点、It?およびNHR)は、
実施例1で得られた化合物の物性値と一致した。
実施例5 (1)  ジフェニルメタンスルホニルイミドカーボネ
ート11.6gを塩化メチレン40威に溶解させ、これ
に水冷下、2− [(5−[N−メチル−N−(2,2
,2−トリクロロエトキシカルボニル)アミノメチル]
−2−フリル)メチルチオ]エチルアミン15gを加え
、10分間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ベ
ンゼン:酢酸エチル=2:1)で精製し、油状のN−メ
タンスルホニル−N”−[2−([5−[N−メチル−
N−(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルアミ
ノメチル]ー2ーフリル]メチルチオ)エチル]ー〇ー
フェニルイソ尿素17.8g(収率78%)を得た。
NHR(CDCl2 )δ値; 2、 77(2N, t,J=6. 4Hz)、2. 
86(3H, S)。
3、 00(3N, s) 、 3. 40〜3. 7
5 (2H, [11) 。
3、 73(2tl,S) 、 4. 45 (2N,
 S) 、4. 77(2H, S)。
6、 16(2H, s) 、 7. 00 〜7. 
45 (5H, m)(2)N−メタンスルホニル−N
”−[2−( [5−[N−メチル−N−(2.2.2
−トリクロロエトキシカルボニル ーフリル]メチルチオ)エチル]ー0ーフェニルイソ尿
素5.4gをジメチルスルホキシドll’dに溶解させ
、これにS(+)オクトパミン([α]。
=+57.4° (C=1.0.I N塩酸))2.’
lを加え、窒素雰囲気下、室温で10時間撹拌した。得
られた反応液に酢酸エチル50rr11を加え、0.5
N塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られ
だ残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ベン
ゼン:酢酸エチル=1:3)で精製し、油状のS (+
) −N− [2−ヒドロキシ−2−く4−ヒドロキシ
フェニル)エチル]−N=−メタンスルホニル−N” 
− [2− ( [5− [N−メチル−N−(2,2
.2−トリクロロエトキシカルボニル)アミノメチルコ
ー2ーフリルコメチルチオ)エチル]グアニジン5.2
 9 (収率86%)を得た。
[α], =+6.5° (C=1,メタノール)同様
にして、S(+)−オクトパミンの代わりにR(−)−
オクトパミン([α]。=−55、1。
(C=1.0、I N°塩酸))を用いて、R (−)
 −N−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェ
ニル)エチル]−N”−メタンスルホニル−Nfl−[
2− ( [5−[N−メチル−N− (2,2.2−
トリクロロエトキシカルボニル)アミノメチルコー2ー
フリル]メチルチオ)エチル]グアニジン    −を
得た。
(3)  S (十) −N− [2−ヒドロキシ−2
−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−N′−メタン
スルホニル−N” −[2−([5−[N−メチル−N
−(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル)アミ
ノメチル]−2−フリル]メチルチA)エチル]グアニ
ジンを実施例1(4)と同様の処理をしてS (−)−
N−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル
)エチル]−N”−メタンスルホニル−N″−12−(
[5−(メチルアミノ)メチル−2−フリルコメチルチ
オ)エチル]グアニジンを得た。
[α]。=−6,6° (C=1.0.I N塩酸)同
様にして、つぎの化合物を得た。
oR(+) −N −[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒ
ドロキシフェニル)エチル]−N−−メタンスルホニル
−N” −[2−([5−(メチルアミノ)メチル−2
−フリルコメチルチオ)エチル]グアニジン [α]。=+6.3° (C=1.0.I N塩酸)実
施例6 メチルアミン・塩酸塩250mgおよび95%パラホル
ムアルデヒド170mgをメタノール1.5 dに加え
、90分加熱還流した。これに室温で、N−2−[((
2−フリル)メチルチオ)エチル]−N−一[(2−ヒ
ドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル))エチル]
−N“−メタンスルホニルグアニジン500m3を溶解
させたメタノール溶液1.5dを加え、同温度で2日間
撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に水
2011112を加え、5N水酸化ナトリウム水溶液で
1)H9,6に調整した後、酢酸エチルおよびテトラヒ
ドロフランの混合溶媒(1:1)3oyで2回抽出した
。抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム:メタノー
ル:アンモニア水=85:15:1)で精製し、N−[
2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチ
ル] −N−−メタンスルホニル−N″−[2−([5
−(メチルアミノ)メチル−2−フリルコメチルチオ)
エチルコグアニジン220my(収率40%)を得た。
この化合物の物性値(融点、IRおよびN)IR)は、
実施例1で得られた化合物の物性値と一致した。
実施例7 (1)  N−[2−((2−フリル)メチルチオ)エ
チル]−N”−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキ
シフェニル)エチル]−N”−メタンスルホニルグアニ
ジン5,61gおよび4− (N、N−ジメチルアミノ
)ピリジン1.759を塩化メチレン20rnRおよび
N、N−ジメチルホルムアミド5.6In1の混合溶媒
に溶解させ、この溶液に−35〜−25℃でベンゾイル
クロライド2.009を含む塩化メチレン溶液8dを3
0分間を要して滴下し、同温度で30分間撹拌した。得
られた反応液を水30r111および飽和食塩水30威
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー(溶出溶媒:ベンゼン:酢酸エチル=1:1
)で精製し、N−[2−(4−ベンゾイルオキシフェニ
ル)−2−ヒドロキシエチル] −N ′−[2−((
2−フリール)メチルチオ)エチル]−N”−メタンス
ルホニルグアニジン5.409 (収率77%)を得た
NMR(CDCl2 >δ値; 2、69(2H,t)、 2.88(3N、 S)、 
3.10〜3.55 (4H,m) 。
3.73(2tl、S)、4.90(it(、m)、6
.15〜6.35(2N、m)。
7.10〜7.70(8H,m)、8.05〜8.30
(2H,m)(2)  メチルアミン・塩酸塩2.11
9および95%パラホルムアルデヒド1.48gにメタ
ノール10dを加え、1.5時間還流した。反応液を冷
却した後、これにN−12−(4−ベンゾイルオキシフ
ェニル)−2−ヒドロキシフェルコーN−−[2−((
2−フリル)メチルチオ)エチル]−N”−メタンスル
ホニルグアニジン5.409を含むメタノール溶液15
mを加え、室温で24時間撹拌した。これに酢酸エチル
50rniおよび水50dを加え、水冷下、5N水酸化
ナトリウム水溶液でpH9,6に調整した後、有機層を
分取し、これに水30威を加え、水冷下、2N塩酸でp
H,5に調整した。ついで、水層を分取し、クロロホル
ム507を加え、水冷下、5N水酸化ナトリウム水溶液
でpH9,6に調整して有機層を分取し、飽和食塩水3
0m1で洗浄した後、減圧下に溶媒を留去した。1qら
れた油状物をメタノール50m1に溶解させ、これにナ
トリウムメトキシドのメタノール溶液(28%w/w)
2.0 qを加え、窒素雰囲気下、空温で1時間撹拌し
た。得られた反応液に水冷下、4N塩酸−エタノール溶
液2.6InIlを加え、同温度で15分間撹拌した。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール:
アンモニア水=85:15:1)で精製し、N−[2−
ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]
−N′−メタンスルホニル−N”−[2−([5−(メ
チルアミノ)メチル−2−フリルコメチルチオ)エチル
]グアニジン3.579 (収率75%)を得た。
この化合物の物性値(融点、IRおよびNHR)は、実
施例1で得られた化合物の物性値と一致した。
製剤例1 N−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル
)エチル]−N=−メタンスルホニル−N” −[2−
([5−(メチルアミン)メチル−2−フリルコメチル
チオ)エチル]グアニジン759、アビセルpi(10
2(@結晶セルロース:旭化成社製)15g、コリトン
CL(クロスリンクドポリビニルピロリドン:バスフ社
製)297、アドソリダ−101(無水ケイMニア0イ
ンド産1製)29g、ステアリン酸3gおよびステアリ
ン酸マグネシウム1.53を均一に混合し、常法にした
がってスラッグ打錠した。得られたスラッグ錠を扮砕し
、24メツシユスクリーンで篩過した。得られた粉末に
コリトンCL(クロスリンクドボリヒ二ルピ叱ノドン:
バスフ社1)4.489、アドソリダ−102(無水タ
イ酸=70インド産業製)5.76g、アビセルpH3
02(微結晶セルロース:旭化成社製)4.9gおよび
ステアリン酸マグネシウム2.389を添加混合し、1
錠当たり170mHに打錠して錠剤を得た。
製剤例2 N−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル
)エチル]−N−−メタンスルホニル−N”−[2−(
[5−(メチルアミン)メチル−2−フリルコメチルチ
オ)エチル]グアニジン103およびし一アスパラギン
M5gを注射用精製水200 mに懸濁させ、撹拌しな
がら1N@酸で1)H5,5±0.5に調整し、溶解さ
せた後、これにD−マンニトール253を溶解させ、無
菌濾過(0,22胸フイルター)した。炉液をバイアル
瓶に2dずつ充填し、常法にしたがって凍結乾燥させて
注射用バイアルを得た。
仄 二

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Rは4−ヒドロキシルフェニル、4−カルバモ
    イルフェニルまたは3−メタンスルホニルアミノフェニ
    ル基を示す。」 で表わされるアミン誘導体およびその塩。
  2. (2)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Rは4−ヒドロキシルフェニル、4−カルバモ
    イルフェニルまたは3−メタンスルホニルアミノフェニ
    ル基を示す。」 で表わされるアミン誘導体およびその塩を含有する抗潰
    瘍剤。
JP63205047A 1987-08-28 1988-08-18 アミン誘導体およびその塩、それらの製造法、並びにそれらを含有する抗潰瘍剤 Granted JPH01131172A (ja)

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FR888811289A FR2619816B1 (fr) 1987-08-28 1988-08-26 Derives d'amine et leurs sels, leurs procedes de fabrication, et agent anti-ulcere les contenant
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