KR950009825B1 - 치료학적 항궤양 활성이 있는 니페로티딘의 합성방법 - Google Patents
치료학적 항궤양 활성이 있는 니페로티딘의 합성방법 Download PDFInfo
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 아래의 일반식을 가지며, 항궤양 적용이 있는 화합물의 합성방법에 관한 것이다 :
이 식에서, R1은 수소이고 또는 R2와 함께 가능하면 탄소원자가 5 또는 6의 치환된 고리인 환상 지방족 또는 헤테로 환상의 나머지를 나타내고, R2는 수소, 알킬, 하나 또는 치환된 방향족 고리 또는 하나 또는 치환된 헤테로 환상 고리로 치환된 알킬을 나타내고, Ar는 방향족 고리 또는 하나나 또는 치환된 헤테로 환상을 나타내고, n는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고 X는 CH-NO2, S, N-C=N을 나타낸다. 상기한 일반식에 포함되고 공지의 화합물은 다음을 포함한다 :
(1) 라니티딘, 이 식에서
(2) 니페로티딘, 이 식에서
(3) 시메티딘, 이 식에서
그러므로 산업적으로 유용한 방법으로 이러한 혼합물을 제조하는 것은 분명히 유익하다. 이 방법은 아래의 합성도식에 따라 얻은 중간물을 출발물질로 하는 것을 특징으로 한다 :
이 식에서, R1=H, R2=알킬, 예를들면 단일 또는 치환된 방향족 고리로 또는 단일 치환된 헤테로 환상 고리로 치환된 메틸과 같은 치환된 알킬 ; 또한 R1과 R2는 예로서 피페라딘, 피페라진, 피롤리딘과 같은 5 또는 6의 원자로서 임의로 치환된 환상 지방족 또는 헤테로 환상의 나머지를 나타내고 ; Z=H, NO2, 할로겐.
이 제조는 예로서 클로로포름이나 피리딘과 같은 유기용매 또는 유기용매의 혼합물에서, 염기의 존재하에서, 0 내지 25℃ 범위의 온도에서 반응시켜 실시하며, 반응혼합물은 4-20시간 동안 교반처리한다.
화합물(1)은 치환물 Z의 기능으로서, 단리하거나 단리없이 다음 단계(혼합물 Ⅱ의 합성)에서 사용하고 ; 실제로 Z=NO2이면 중간물질은 가수분해가 가능하여서 습도에 민감하다.
다음에 화합물(Ⅰ)는 아래도식과 같이 제2아민과 반응하여 이 치환된 요소가 된다 :
이 식에서 R1과 R2는 위에서와 같은 의미를 가지고, R3는 -(CH2)nAr, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-Y, -(CH2)n-S-CH2Ar이고, 여기서 n는 1, 2, 3, 4, 5, 6이다. Ar는 페닐 또는 치환된 페닐그룹, 방향족 헤테로 환상의 또는 치환된 방향족 헤테로 환상그룹이고, Y는 할로겐이다.
화합물(Ⅱ)로부터, R1=H이고, 일반식(Ⅴ)의 유도체가 추가의 두 단계에서 얻어지면, 즉 : a) 산수용체의 존재하에서 다음 일반식(Ⅱ)의 요소와 :
일반식(Ⅵ)의 상응하는 카르보디이미드로 전환시킬 수 있는 화합물과의 반응 :
b) 강염기와 시아나미드의 살린 유도체의 존재하에 니트로메탄에서 선택한 화합물과 일반식(Ⅵ)의 카르보디이미드의 반응으로서 상응하는 일반식(Ⅴ)의 화합물을 형성한다. 상기 도식에서 나타나는 것같이, 본 발명에 따른 방법으로 만일 제2단계에서 시아나미드의 살린 유도체를 사용한다면 강염기 또는 시메티딘의 존재하에 제2단계에서 니트로메탄을 사용할 때, R2및 Ar의 의미에 따라서 라니티닌 또는 니페로티딘을 직접 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 이와 같은 아래의 합성도식으로 나타낼 수 있다.
본 발명에 기술된 방법으로 수득할 수 있는 화합물의 실시예는 아래와 같다 :
상기한 화합물에서, R1이 수가 아니면, 이 방법의 마지막 두 단계는 상응하게 다르게 된다. 본 발명의 방법의 제1구체예에 따르면, 화합물(Ⅱ)의 제조는 화합물(Ⅰ)을 일반식 R3-NH2의 아민과 반응시켜 실시하며 여기서 예로서 시스테아민(n=2), 3-메르캅토-프로피온일-아민(n=3) 및 시스타아민, 여기서 화합물(Ⅲ)이 얻어짐과 같이 R3=-(CH2)n-SH가 된다.
이 반응은 유기용매에서, 바람직하게는 피리딘에서 또는 특별히 아민이 수용성일 때, 유기용매와 물의 혼합물에서 실시한다.
이 반응은 실온과 용매의 비점범위의 온도에서 실시한다.
바람직하게는 이 반응은 50-60℃의 온도에서, 온도에 따라서 그리고 아민의 형태에 따라서 4-20시간 동안, 실시하는데, 아래의 일반식이 화합물을 수득한다 :
-SH-그룹의 존재에 따라서 부산물의 문제가 야기되는 경우에 사용될 시스타민의 경우, 화합물(1)을 시스타민
H2N-(CH2)2-S-S-(CH2)2-NH2
과, 바람직하게는 피리딘에서, 40-50℃의 온도에서 반응시켜서 화합물(Ⅶ)을 만든다.
이 화합물 (Ⅶ)은 금속아연과 초산과의 반응에 의해서 화합물(Ⅲ)로 전환된다. 또한 화합물(Ⅶ)은 중간물질로서 신규의 물질이며 본 발명의 목적물이 된다.
침전한 반응생성물(Ⅲ)은 통상적인 방법으로 정제하고 극성용매에서, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 저비점 지방족 알코올에서 예를들면 수산화나트륨과 같은 적합한 염기로서 활성화시킨 후, 고온에서 교반하면서 5-(N, N′-디메틸아미노메틸)-2-클로로메틸-푸란과 반응시켜 아래의 화합물을 만든다 :
즉, 이것은
인 화합물(Ⅱ)가 된다.
만일 화합물(Ⅳ)을 5-메틸-4-클로로메틸-이미다졸로 실시하면, 같은 반응이 일어나서 아래의 중간물질이 된다 : 예로
인 경우와 화합물(Ⅱ)와 같은
본 발명의 방법의 제2구체예에 따르면, 화합물(Ⅰ)을 출발물질로 하는 화합물(Ⅱ)의 제조를 아민 R3-NH2로 실시하며, 이때 R3=-(CH2)n-S-CH2-Ar, 이때 Ar는 이미 기술한 것같이 다음을 나타낸다.
아민과 같은 것의 실시예는 다음으로 나타낸다 :
이 반응은 극성 유기용매에서, 실온 내지 용매의 비점의 범위의 온도, 통상적으로는 50-60℃의 범위에서 실시한다. 반응시간은 온도와 아민의 성질에 따라서 4 내지 20시간으로 변한다. 수득한 생성물(Ⅱ)는 단리하고 통상적인 기술에 따라 정제하고 아래에 기술한 것같이 반응시켜 소요의 최종 생성물을 얻는다.
본 발명의 방법의 제3구체예에 따라서, 화합물(Ⅰ)을 아민 R3-NH2와 반응시켜 :
아래 일반식의 화합물(Ⅳ)을 얻는다 :
이 반응은 제2구체예에서 기술한 것과 같은 방법으로 실시한다.
반응생성물(Ⅳ)을 단리하고, 무수물 알코올 매체에서 4 내지 20시간 동안 알코올의 환류온도에서 디메틸아민 염화수소 그리고 포름알데히드와 반응시켜 위에서 언급한 것같이 화합물(Ⅱa)를 수득한다.
이제 본 발명에 따라서 중간물질(Ⅱ)을 소요의 최종 화합물로의 전환을 고려할 때, R1=H일 때 요소(Ⅱ)를 상응하는 카르보디이미드(Ⅵ)로 전환시킬 수 있는 반응물을 트리페닐포스핀 Ph3P 염화설푸릴 SO2Cl2및 염화티오닐 SOCl2에서 선택한다는 것을 첫째로 지적한다. 트리페닐포스핀의 경우 브룸화물이 존재해야 하고 모든 경우에서 산수용체가 존재해야 하고, 바람직하게는 유기염기 그리고 더욱 바람직하게는 트리에틸아민이 존재해야 한다.
이 반응용매는 비-프톤성 용매, 바람직하게는 요소(Ⅱ)를 용해시킬 수 있는 디클로로메탄, 클로로포름 및 기타와 같은 염화한 탄화수소가 된다.
이 반응은 저온에 일어나게 되어 있고 5℃ 대의 온도에서, 반응용매에 용해된, 반응기내에서 트리페닐포스핀, 염화티오닐 또는 염화설푸릴에서 선택한 화합물을 출발물질로 하여 필요하면 브롬을 첨가하여, 그리고 산수용체, 특별히는 트리에틸아민을 첨가하여 이미 형성시킨 반응매체에든 반응용매에서 요소(Ⅱ)의 용액을 매우 서서히 주입하여 실시한다.
또한 상기한 반응매체는 여러가지 반응물을 서서히 주입하면서 저온에서 특별히 0℃ 이하에서 형성된다. 요소(Ⅱ)를 첨가하면, 반응은 5 내지 10℃의 온도에서 대략 2시간에 좋은 수율로 완결되며 그후에 카르보디이미드를 공지의 방법으로 단리한다.
바람직하게는 요소(Ⅱ) 를 주입할 때의 반응매체는 전환에 필요한 이론량의 과잉량이 된다. 제2반응단계에서, 라니티딘 또는 니페로티딘을 제조할 필요가 있을 때 용매에든, 극성의 비-프로톤성 용매에든, 바람직하게는 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드와 같은 이 극성의 용매에서 카르보디이미드(Ⅵ)을 앞에서 제조한 것과 같은 용매에 들고 예로서 수산화나트륨과 같은 강염기를 포함하는 니트로메탄의 용액에 서서히 첨가한다.
니트로메탄은 바람직하게는 카르보디이미드 이상으로 과잉의 분자를 가진다. 카르보디이미드의 첨가가 종료되면, 반응혼합물을 75-80℃의 온도로 가열하고 반응은 만일 불순물이 없으면 정량적인 수율로 대략 2시간내에 완결된다. 만일 시메티딘을 제조할 필요가 있으면, 화합물(VI)을 시아나미드의 살린 유도체, 바람직하게 나트륨염으로 반응시킨다.
아래의 실시예와 앞의 일반적인 고려에서 분명히 나타나듯이, 본 발명에 따른 방법은 첫번째로 예로서 요소의 선구물질(Ⅱ)과 같은 신규의 중간물질의 제조를 특징으로 하며, 이것은 치환물 R1, R2및 R3의 화학적 구조는 변경시키면서 한편으로 비변경상태로 남게 하는 큰 안정성, 높은 산업적 수율과 그리고 이들의 소요의 화합물로의 변환이 용이한 매우 중요한 것을 결합한다.
보다 특별히는, 최종 화합물(V)을 수득하는 최종 단계의 관점에서, 반응물의 가능한 불순물이 유일한 장애물이기 때문에 정량적인 수율을 얻는다는 것을 꼽을 수 있다.
더우기 주목할 것은 카르보디이미드 중간물질(Ⅵ)이 신규 물질이어서 이것이 본 발명의 목적물이 된다는 것이다.
아래의 실시예는 니페로티딘의 합성에 사용된 본 발명의 목적물을 일반적 및 비-제한적 방법으로 설명한다.
C-파라 니트로페닐-N-피페로닐-카르바메이트
(R1=H, R2(3, 4-메틸렌디옥시)-벤질, Z=NO2인 경우와, 화합물 Ⅰ)
75ml의 벤젠 무수물에든 10.08g(0.05몰)의 파리니트로페닐 클로로포르미에니트를 플라스크에 넣는다(용액 A). 별도로 7.55g(0.05몰)의 피페로닐아민과 7ml(0.05몰)의 트리에틸아민으로 된 벤젠 무수물 용액을 제조한다(용액 B). 용액 A를 0 내지 12℃ 범위로 냉각하고 용액 B를 서서히 주입한다. 이 주입이 끝나면 실온에서 4시간 동안 교반을 계속한다. 이 중간물질(화합물 Ⅰ)을 단리하지 않고 다음 반응을 같은 반응환경에서 실시한다.
[실시예 1B]
N-[2-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-N′-(3, 4 메틸렌디옥시벤질)-요소(화합물 Ⅱb).
실시예 1A에 따라서 수득한 이 용액에 10.7g(0.05몰)의 2-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일]메틸]티오]에틸아민을 포함하는 벤젠 현탁액(30ml)을 첨가한다.
이렇게 수득한 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 가열한다. 조 물질을 H2O/HCl에 주입한다. 분리한 수용액층을 벤젠으로 세척하고 CHCl3로 다시 추출한다. 유기용매를 무수물로 만들고 조 기름을 얻을 때까지 증발하고 이것을 매스 크로마토그래피로 분석할 때 NMR과 1R은 아래와 구조를 나타낸다.
박층 크로마토그래피 :
용출제 : CHCl3/MeOH/36% NH3=9몰/0.5몰/0.1몰. Rf=0.5
[실시예 1C]
N-[2-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-N′-(3, 4 메틸렌디옥시벤질)-2-니트로-1, 1-에텐디아민(화합물 Ⅴb).
얼음과 염으로 된 중탕에 잠긴 플라스크에, 니트로메탄(3.5g, 0.05몰)과 앞에서 제조한(19.5g, 0.05몰)을 주입하고 : 이 혼합물에 메탄올(50ml)과 같은 용량의 찬물에 든 수산화나트륨(2.1g)의 용액을 첨가하되, 온도가 10-15℃를 초과하지 않게 서서히 첨가한다. 첨가가 점진적으로 이루어질 때 침전이 형성되고, 이 침전을 다시 메탄올로 희석시킨다. 1시간 교반한 후에 중성이 될 때까지 희석염산을 첨가하고, 다음에 약간의 구름이 형성될 때까지 물을 첨가한다. 찬 곳에서 하룻밤 방치한 후 결정체 물질을 수거하고 만일 충분히 순수치 않으면, 에탄올(16.9g, 77.8%)에서 재결정한다 ; m.p.98-120℃(보정않음).
[실시예 2A]
O-페닐-N-피페로닐카르바메이트(Z=H때, 화합물 Ⅰ).
30ml의 클로로포름과 15g(0.06몰)의 페닐클로로포르미에티트를 플라스크에 넣고 ; 이 용액에 10ml의 클로로포름에 용해되고 이론량의 피리딘 또는 트리에틸아민을 포함하는 피페로닐아민(13g, 0.086몰)을 주입한다.
이 반응은 5℃ 내지 25℃ 범위에서 일어난다. 주입을 완료한 후에 20시간 동안 교반을 계속한다. 클로로포름용액을 물로 반복해서 세척하고 다음에 건조하고 농축한다. 백색 고체를 수득하여 이것을 에틸알코올로 재결정하고, 여과하고 그리고 건조한다.
결정화로 m.p.가 90-92℃인 생성물 15g을 수득한다.
이 생성물은 바림직하게는 아세톤과 초산에틸에 용해되고 ; 물에 불용이다.
[실시예 2B]
N-(2-메르캅토에틸)-N′-(3, 4-메틸렌디옥시벤질) 요소(화합물 Ⅲb).
실시예 2A에서처럼 제조한 페닐피페로닐카르바메이트 6g(0.22몰을 피페리딘에 넣어 비균질을 현탁액을 얻는다. 별도로 질소흐름속에서 2.75g(0.024몰)의 시스테아민 염화수소 NaOH(0.96g, 0.024몰)로서 만드는 용액을 제조한다. 이렇게 수득한 시스테아민용액을 페닐피페로닐 카르바메이트용액에 첨가하고 8시간 동안 교반하면서 가열한다.
이 용액을 냉각시키면 백색 결정체가 침전한다. 100ml의 물을 첨가하고 이 용액을 2시간 동안 교반하고 여과한다. 이것을 아세톤(50ml)에서 결정화하고 다음에 여과하고 오븐에서 건조한다.
m.p.가 192-195℃인 백색 생성물 4.5g을 수득한다.
[실시예 2C]
N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-N′-(3, 4-메틸렌디옥시벤질)-요소(화합물 Ⅱb).
무수에탄올과 디메틸포름아미드(20ml)에 1.32g(0.044몰)의 NaH(기름에 분산된 80중량%)를 첨가한다.
이 혼합물에 5.08g(0.02몰)의 N′(2 메르캅토에틸) N′(3, 4-메틸렌디옥시벤질)요소를 첨가하고 중간 온도에서 1시간 교반한 후 4.2g(0.02몰)의 5-(디메틸아미노메틸)-2-클로로메틸푸란을 첨가한다.
이 반응혼합물을 교반하고 8시간 동안 가열한다. 이 반응혼합물을 여과하여 형성된 NACl을 제거하고, H2O/HCl의 같은 용량으로 취한다. 이 용액을 클로로포름으로 추출하고 수용액층을 클로로포름으로 여러번 세척한다. 그리고 이 수용액층을 중성 pH가 될때까지 NaHCO3로 처리하고 다시 클로로포름으로 추출한다. 무수물로 만든 유기용매를 증발하여 5.8g의 생성물(Ⅱc)을 수득하고 이것을 분석한 바 실시예 1B에서 수득한 생성물의 것과 같은 화학적 및 물리적 특성을 나타낸다.
[실시예 2D]
N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-N′-(3, 4-메틸렌디옥시벤질)-2-니트로-1, 1-에틸렌디아민(Ⅴb).
실시예 2C에서 수득한 이 생성물을 실시예 1C에서처럼 처리하여 니페로티딘을 얻는다.
[실시예 3A]
N-2-[(푸르푸릴)-티오]-에틸-N′-(3, 4-메틸렌디옥시벤질)-요소(화합물 IVb).
피리딘에 5.44g(0.02몰)의 O-페닐-N-피페로닐카바메이트의 피리딘용액(15ml)에 3.14(0.02몰)의 2[[(2-푸란일)-메틸]티오]-에틸아민을 포함하는 또다른 피리딘용액(15ml)을 첨가한다.
이 주입이 끝난후에 교반하면서 8시간 동안 가열한다. 이 반응의 끝에 대부분의 피리딘을 증류로 제거하고 다음에 100ml의 1N 염산을 나머지의 조 반응생성물속으로 쏟는다.
다음에 이 용액을 클로로포름으로 추출하고 수득한 유기용액을 무수물로 만들고 다음에 증발하여 매스 스펙트로메트리, NMR 및 1R로서 다음의 구조식을 가지는 기름 5.2을 얻었다.
[실시예 3B]
N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-N′-(3, 4 메틸렌디옥시벤질)-요소(화합물 Ⅱb).
실시예 3A에서처럼 수득한 생성물 6.7g(0.02몰)을 무수에탄올(50ml)에 용해시키고 이 용액에 1.8g(0.022몰)의 디메틸아민 염화수소와 0.72g(0.024몰)의 파라포름알데히드를 첨가한다.
이 용액을 교반하고 2 내지 5시간 동안 가열한다. 이 용매를 증발한 후 반응플라스크에 50ml의 물을 쏟는다.
이 용액을 별도의 펜넬에 넣고 1g의 NaOH를 포함하는 물 50ml를 추가로 첨가하고 이 생성물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수물로 만들고 증발하여 4.3g의 생성물을 수득하고 이를 분석한 바 실시예 1B와 2C에서 수득한 것과 같은 것이 있다.
[실시예 3C]
N-[2-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-N′-(3, 4 메틸렌디옥시벤질)-2-니트로-1, 1-에텐디아민(Ⅴb).
[실시예 4A]
N-[2-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-N′-(3, 4 메틸렌디옥시벤질) 카르보디이미드
200ml 용량의 삼구 플라스크에 100ml의 디클로로메탄을 넣고 15g의 트리페닐포스핀을 주입한다. 반응 플라스크 주위에 얼음중탕을 설치하여 내부온도를 대략 0℃로 만든다. 기계식으로 계속 교반하면서 10ml의 디클로로메탄에 3ml의 브롬을 용해시킨 용액을 주입하기 시작한다. 이 주입은 내부온도를 0℃ 내지 5℃ 범위로 유지하면서 매수 서서히 실시한다. 브롬용액의 주입이 끝나면 10ml의 디클로로메탄에 16.5ml의 트리에틸아민을 용해시킨 것을 서서히 그리고 계속하여 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 첨가한다.
다음에 30ml의 디클로로메탄에 15g의 요소를 용해시킨 것을 주입하기 시작한다. 이 주입은 0℃ 내지 5℃의 온도로 서서히 실시한다. 이 반응은 주입후 대략 2시간 동안 저으면서 계속하고 온도는 실온까지 서서히 오른다.
이 디클로로메탄 유기층을 물로 씻어서 함유된 무기염을 제거하고, 황산나트륨에서 건조하고 다음에 중탕의 온도가 30℃를 초과하지 않게 주의하면서 진공하에서 용량이 적게 될 때까지 농축시킨다. 다음에 이 디클로로메탄용액을 어느 용액(대략 디클로로매탄의 용적이 4배)속으로 쏟는다. 에틸에테르에는 거의 전혀 불용성인 트리페닐포스핀과 산화 트리페닐포스핀이 침전하고 한편 에틸에테르에 완전히 용해되는 모든 카르보디이미드(수율 : 이론치의 80%)는 에테르의 층으로 통과한다.
분석검사는 1R 스펙트로스코피로서 카르보디이미드의 피크(2120cm-1)를 점검하면서 그리고 TLC(용출제 : 초산에틸/-메탄올/36% NH4OH(9/0.5/0.1) ; 검출제 : 세륨 포스포몰리브데이트의 용액)로서 실시하였다.
[실시예 4B]
N-[2-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란일]메틸]티오]에틸]-N′-(3, 4 메틸렌디옥시벤질)-2-니트로-1, 1-에텐디아민(Ⅴb).
40ml의 디메틸포름아미드에 기름 현탁액에든 80%의 NaH 1.2g(1몰+20%)를 교반하면서 서서히 주입하며, 이 첨가는 부분적으로 실시된다. 교반하면서 주입이 끝나면 5.1ml(3몰)의 니트로메탄을 서서히 주입한다. 이 반응은 약간 발열반응이다. 용액이 심한 황색으로 변할 때까지 실온에서 교반을 계속한다. 이 착색은 20 내지 30℃의 온도에서 3-4시간내에 완결된다.
위에서 설명한 것같이 제조한 니트로메탄용액에 디메틸포름아미드(20ml)에 10g(1몰)의 카르보디이미드가 든 용액을 실온에서 서서히 주입한다.
주입을 완료하면 TLC(용출제 : 초산에틸/메탄올/35% NH4OH(9/0.5/0.2) ; 검출제 세륨 포스포몰리브데이트)로서 반응을 감시하면서, 대략 2시간 동안 75-80℃로 이 혼합물을 가열한다. 이 반응혼합물을 진공하에서 디메틸포름아미드로부터 농축하고 다음에 조 니페로티딘을 정제공정으로 보낸다.
[실시예 5A]
N, N′-디-[N-(3, 5-메틸렌디옥시벤질)-카르바모일] 2, 2′-디티오비세타나민.
500ml 용량의 기계식 교반기가 달린 3구 플라스에 40g의 O-페닐-N-(3, 4-메틸렌디옥시벤질)-카르바메이트와 150ml의 피리딘을 넣는다. 다음에 이 반응혼합물을 45℃로 만든다. 16.5g의 시스타민 디히드로클로라이드와 5.88g의 수소화나트륨을 포함하는 수용액(32ml)를 별도로 제조한다. 이 수용액을 피리딘 용액속으로 떨어뜨리고 끝나면 반응혼합물을 대략 20시간 동안 90-95℃로 가열한다. 냉각시켜 백색물질을 침전시키면서 반응혼합물을 400ml의 물에 쏟고 2시간 동안 심하게 교반한 후 침전물을 여과하고 물로 세척하고 초산으로 산성화한다.
이 생성물을 물로 반복하여 세척하고 여과하여 미량의 피리딘을 제거하고 다음에 60ml의 아세톤에 쏟아서 미량의 페놀을 제거한다. 이것을 여과하고 60-70℃에서 12시간 동안 진공건조한다.
33g의 생성물을 수득하여 수율은 88.7%이었고 융점은 181-183℃이다.
[실시예 5B]
N-(2-메르캅토에틸)-N′-(3, 4-메틸렌디옥시벤질)-요소(Ⅲ).
실시예 5A에서 수득한 것 같은, 500ml의 빙초산과 50g의 디티오요소를 1000ml 용량의 사구 플라스크에 주입하고 이 반응혼합물을 기계식으로 교반하면서 생성물이 완전히 용해될 때까지(30℃) 가열한다.
일단 용해가 완결되면, 13g의 금속아연분말을 첨가하고 이 반응혼합물을 100℃에서 5시간 동안 심하게 교반한다.
냉각후에 38ml의 36% HCl을 첨가하여 이 반응물질을 용해시킨다. 미반응 아연을 진공하에서 여과하고 맑은 용액을 2500ml의 물에 쏟으며, 질소를 통과시켜 가능한한 미량의 산소를 제거한다.
이 혼합물을 30분간 교반하고 진공하에서 여과한다. 수득한 생성물은 추가의 2500ml의 물로 세척하고 오븐에서 진공하에서 100℃로 8시간 동안 건조하면, 앞에서 본 화학적 물리적 성질을 가지는 49.7g의 화합물(Ⅲ)(수율 98%)를 얻는다.
Claims (21)
- 디페로티딘의 합성방법에 있어서, (a) -출발물질로써 하기와 같은 구조식을 가지는 피레로닐아민과-반응물질로써 하기와 같은 구조식을 가지는 화합물과 반응시켜(이때 Z는 H, NO2또는 할로겐을 나타내고)-반응생성물로써 다음과 같은 구조식의 카바메이트를 생성시키고,(이때 R1은 수소, R2는 피페로닐을 나타내고)(b) (a)단계의 반응생성물인 카바메이트는 H2N-(CH2)2-S-S-(CH2)2-NH2와 반응시켜 하기와 같은 구조식으로 된 이황화결합 생성물을 생성시키고,(c) (b)단계의 반응생성물에서 이황화결합은 아연과 아세트산을 이용하여 환원시킴으로써 하기와 같은 구조식으로 된 멀캅탄을 생성시키고,(d) (c)단계의 반응생성물인 멀캅탄은 5-N, N′-디메틸아미노메틸-2-클로로메틸퓨란과 교반시키면서 반응시켜 하기와 같은 구조식으로 된 요소화합물을 생성시키고,(e) (d)단계의 반응생성물인 요소화합물은 브로민과 산수용체 존재하에서 트리메틸포스핀과 반응시켜 하기와 같은 구조식으로 된 카르보디이미드를 생성시키고, 그리고(f) (e)단계의 반응생성물인 카르보디아미드는 강염기 존재하에서 니트로메탄과 반응시켜 최종산물인 하기와 같은 구조식으로 된 니페로티딘을 합성시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, (a)단계 반응은 0° 내지 25℃ 온도범위에서 유기용매 또는 유기용매 혼합물 존재하에서 실시되고 반응생성물은 4~20시간 교반시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, (a)단계 반응은 벤젠과 트리에틸아민 존재하에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, (a)단계 반응은 클로로포름과 피리딘 또는 트리에틸아민 존재하에 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, (a)단계 반응생성물인 카바메이트는 (b)단계에서 사용되기전에 분리시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, (b)단계 반응은 실온 내지 용매의 비점사이의 온도범위에서 유기용매 또는 유기용매와 물의 혼합물 존재하에서 4~20시간 동안 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 유기용매는 피리딘인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 멀캅탄은 염기에 의해 활성화되고 극성 용매 존재하에서 교반시키면서 50~60℃의 온도에서 5-(N, N′-디메틸아미노메틸)-2-클로로메틸퓨란과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제8항에 있어서, 염기는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제8항에 있어서, 극성 용매는 디메틸포름아미드 또는 저비점(low melting) 지방족 알코올인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, (c)단계 반응은 비-프로톤성 용매에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항에 있어서, 비-프로톤성 용매는 클로로포름이나 디클로로메탄과 같은 탄화수소인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, (e)단계 반응은 5 내지 10℃ 온도범위에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, (e)단계 반응은 요소화합물에서 카르보디이미드로 전환시킬 수 있는 트리메틸포스포린이 이론량보다 과잉의 몰, 적절하게는 1.5몰 과잉량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, (e)단계 반응에서 산수용체는 트리에틸아민인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, (f)단계 반응은 극성 프로톤성 용매 존재하에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제16항에 있어서, 용매는 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭시드와 같은 양극성 비-프로톤성 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, (f)단계 반응에서 강염기는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, (f)단계 반응은 반응혼합물을 75~80℃로 가열하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, (b)단계 반응은 40~50℃ 온도범위에서 피리딘 존재하에 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, (f)단계 반응은 카르보이미드 3.0몰 초과량에서 니트로메탄을 이용하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
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