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PATENTANSPRÜCHE
1. Aminoalkylfuranderivat namens N -[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thiojäthyl]N' -methyl-2- nitro-l, 1-äthylendiamin, der Formel (1):
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sowie die physiologisch annehmbaren Salze davon.
2. Derivat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es die freie Base der Formel list.
3. Derivat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ein physiologisch annehmbares Säureadditionsalz der Verbindung der Formel list.
4. Derivat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Hydrochlorid der Verbindung der Formel list.
5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
6. Arzneimittel gemäss Anspruch 5, dadruch gekennzeichnet, dass es in einer für die orale, topische oder parenterale Verabreichung geeigneten Form oder in Form von Suppositorien vorliegt.
7. Arzneimittel gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form von Tabletten vorliegt.
8. Arzneimittel gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form von Tabletten mit verzögerter Freisetzung vorliegt.
9. Arzneimittel gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es 20 bis 200 mg Wirkstoff pro Tablette enthält.
10. Arzneimittel gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es für die topische Anwendung in Form eines Sprays, einer Salbe oder einer Creme vorliegt.
Die Erfindung betrifft ein neues Aminoalkylfuranderivat der Formel I mit einer selektiven Wirkung auf Histaminrezeptoren sowie ein Arzneimittel, welches diese Verbindung enthält.
Von Ash und Schild (Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966, 27, 427) und von Blacketal. (Nature 1972, 236, 385) ist eine Aufteilung von Histaminrezeptoren (H-Rezeptoren) in zwei Gruppen vorgeschlagen worden, die als Hl- und H2-Rezep- toren benannt werden. Die Stimulierung der bronchialen und gastrointestinalen glatten Muskulatur wird durch H,-Rezep- toren vermittelt. Diese Effekte können durch herkömmliche Histaminantagonisten, wie Mepyramin, verhindert werden.
Die Stimulierung der Magensäuresekretion und der Herzgeschwindigkeit wird durch Hz-Rezeptoren vermittelt. Diese Effekte werden durch Mepyramin nicht modifiziert, jedoch durch H2-Antagonisten, wie Metiamid verhindert oder beseitigt.
Histamin stimuliert H,- und H2- Rezeptoren.
Es wurde nun gefunden, dass ein neues Aminoalkylfuranderivat ein selektives Hi-Antagonist ist, d.h., dass es eine Inhibierung der Magensäuresekretion zeigt, wenn diese auf dem Wege über Histamin-H2-Rezeptoren stimuliert wird (vgl.
Ash und Schild loc. cit.). Seine Fähigkeit, die Sekretion von Magensaft zu verhindern, wenn diese durch Histamin-H2- Rezeptoren stimuliert wird, kann beim durchströmten Rattenmagen nach der Methode von Ghosh und Schild (Brit. J.
Pharmacol. 1958, 13, 54), die - wie nachstehend beschrieben - modifiziert ist, demonstriert werden. Diese Fähigkeit kann weiterhin bei sich bei Bewusstsein befindenden Hunden, die mit Heidenhain-Taschen versehen sind, und unter Anwendung der gleichen Methode, wie sie von Black et al. in Nature 1972, 236, 385 beschrieben wird, gezeigt werden. Die erfindungsgemässe Verbindung modifiziert histamininduzierte Kontraktionen von isolierten gastrointestinalen glatten Mus kelnnicht.
Eine Verbindung mit einer histamin-H2-blockierenden Aktivität kann zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, bei denen eine Hypersekretion von Magensäure, beispielsweise bei gastrischen und peptischen Geschwüren, vorliegt, sowie zur Behandlung von allergischen Zuständen, bei denen Histamin eine bekannte Ursache ist. Die Verbindung kann auch weiterhin entweder für sich oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen, wie Urticaria, verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist die N-[2-[[[5-(Dimethyl- amino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthylj-N' -methyl-2- nitro- 1,1 -äthylendiamin, der Formel (I):
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sowie die physiologisch annehmbaren Salze davon.
Die erfindungsgemässe Verbindung hat den Vorteil, dass sie ohne weiteres aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien herstellbar ist.
Die Verbindung der Formel I kann in tautomerer Form vorliegen. Die Formel soll alle tautomeren Verbindungen ausdrücken.
Die erfindungsgemässe Verbindung bildet ohne weiteres physiologisch annehmbare Salze. Solche Salze sind z.B. Salze mit anorganischen und organischen Säuren, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid und Sulfat. Besonders gut geeignete Salze von organischen Säuren werden mit aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren gebildet. Beispiele für solche Salze sind das Acetat, Maleat und Fumarat.
Die erfindungsgemässe Verbindung kann oral, topisch oder parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist die perorale Verabreichung. Sie kann in Form der Base oder als physiologisch annehmbare Salze verabreicht werden. Sie wird im allgemeinen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermengt, um ein Arzneimittel zu ergeben.
Die erfindungsgemässe Verbindung kann in Kombination
mit anderen Wirkstoffen, z.B. herkömmlichen Antihistaminika, verabreicht werden, wenn es erforderlich ist. Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel am zweckmässigsten in Form von Kapseln oder Tabletten vorliegen, die auch Tabletten mit verzögerter Freisetzung sein können. Die Arzneimittel können auch in Form von Dragees oder in Sirupform vorliegen. Geeignete topische Zubereitungen sind z.B.
Salben, Lotionen, Cremes, Pulver und Sprays.
Eine geeignete Tagesdosis auf oralem Weg kann z.B. in der Gegend von 100 mg bis 1,2 g pro Tag, und zwar in Form von Dosierungseinheiten, die pro Dosierungseinheit 20 bis 200 mg enthalten, betragen. Ein geeignetes Verabreichungsmuster im Falle einer Tablette mit verzögerter Freisetzung ist zweimal oder dreimal täglich.
Die parenterale Verabreichung kann durch Injektionen in Intervallen oder als kontinuierliche Infusion erfolgen. Injizierbare Lösungen können 10 bis 100 mg/ml Wirkstoff enthalten.
Für topische Anwendungszwecke können Sprays, Salben, Cremes oder Lotionen verwendet werden. Diese Zubereitungen können eine wirksame Menge des Wirkstoffs, z.B. in der Grössenordnung von 1/2 bis 2 Gew.%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthalten.
Die erfindungsgemässe Verbindung kann durch Umsetzung des primären Amins der Formel:
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mit einer Verbindung hergestellt werden, welche dazu imstande ist, die Gruppe
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einzuführen. Das Amin kann in Form der freien Base oder in Form des Salzes mit einer schwachen Säure, z.B. Essigsäure, verwendet werden. Verbindungen, die dazu imstande sind, die Gruppe
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einzuführen, sind Verbindungen der Formel
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worin P für eine abspaltende Gruppe steht. Die Reaktion mit
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kann in der Weise durchgeführt werden, dass man die Reaktionsteilnehmer bei erhöhter Temperatur, z.B. 100 bis 120"C, zusammenschmilzt. Alternativ können das Amin IIa und die Verbindung
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in einer wässrigen Lösung bei Raumtemperatur verrührt werden.
Beispiele für abspaltende Gruppen sind Halogen, Thiomethyl, 3,5-Dimethylpyrazolyl oder Alkoxy, vorzugsweise Thiomethyl. Die Einführung der Gruppe
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kann in der Weise bewirkt werden, dass man zunächst das Amin IIa mit einer Verbindung der Formel:
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worin P für eine wie oben definierte abspaltende Gruppe steht, umsetzt. Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel, z.B. Äther oder Acetonitril, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Die Behandlung der resultierenden Verbindung der Formel IIb
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mit dem primären Amin CH3NH2 bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflusstemperatur liefert das gewünschte Endprodukt.
Bei einem anderen Verfahren kann die erfindungsgemässe Verbindung aus einem Ausgangsmaterial der Formel III hergestellt werden.
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(R7 kann für Wasserstoff oder eine Acylgruppe, wie Acetyl oder p-Nitrobenzoyl, stehen).
Die obigen Verbindungen können mit dem Thiol der Formel (IV)
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umgesetzt werden.
Die Verbindung der Formel III, vorzugsweise 5-(Dimethylamino) methyl -2-furanmethanol, kann auch mit dem Reaktionsprodukt der Umsetzung des 2-Nitromethylen-thiazolidin mit Methylamin umgesetzt werden.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei 0 C in konzentrierter Salzsäure durchgeführt.
Bei der obigen Beschreibung der Verfahren, die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung verfügbar sind, wird das primäre Amin der Formel IIa genannt. Dieses Produkt kann durch eine Anzahl von Verfahren hergestellt werden, die nachstehend näher erläutert werden. Das Amin der Formel IIa kann aus dem Furfurylthiol der Formel (VI)
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durch Umsetzung mit dem lo-Bromalkylphthalimid (VII)
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hergestellt werden.
Die Gruppe
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kann in die resultierende Verbindung der Formel (VIII)
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beispielsweise durch eine Mannich-Reaktion, eingeführt werden.
Die Entfernung der Schutzgruppe durch Umsetzung mit beispielsweise Hydrazinhydrat liefert das Amin der Formel IIa.
Bei einem Alternativverfahren zum Amin der Formel IIa, kann 2-Furfurylchlorid als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Umsetzung zwischen Furfurylchlorid und dem o-Aminoalkylthiol, bei dem die Amingruppe, beispielsweise als Phthalimid (IX):
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geschützt ist, liefert ein Zwischenprodukt der Formel (VIII).
Dieses wird in der oben beschriebenen Weise behandelt, wodurch das Amin der Formel IIa erhalten wird.
Ein weiteres Verfahren zu Amin IIa verwendet das Ausgangsmaterial der Formel (X)
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Diese Verbindung kann bei sauren Bedingungen mit dem (o-aminoäthylthiol behandelt werden, bei dem die Amingruppe gewünschtenfalls geschützt sein kann. Alternativ kann die Verbindung der Formel X in das entsprechende Acetat vor der Umsetzung unter basischen Bedingungen mit dem e-aminoäthylthiol verwandelt werden.
Das primäre Amin der Formel IIa kann in der Weise hergestellt werden, dass man Furan mit Butyllithium unter Bildung eines Lithioderivats XI
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umsetzt, das sodann nacheinander mit (1) einer a,o-Dihalo- genverbindung Hal-CH2-S-(CH2)2Hal (worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht) und (2) Kaliumphthalimid umgesetzt wird. Das Reaktionsprodukt der Formel (VIII) wird sodann beispielsweise einer Mannich-Reaktion unterworfen und die Schutzgruppe wird durch Umsetzung mit beispielsweise Hydrazinhydrat abgespalten.
Das Produkt der Formel IIa kann auch unter Verwendung von Äthylenimin hergestellt werden. Diese Verbindung wird mit dem isosterischen Thiol der Verbindung der Formel (X) umgesetzt.
Das Amin der Formel IIa kann auch in der Weise hergestellt werden, dass man von einer Verbindung der Formel (XII) ausgeht.
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Eine Mannich-Reaktion wird mit dieser Nitrilverbindung durchgeführt, worauf man mit Lithiumaluminiumhydrid zu einer Verbindung der Formel IIa reduziert.
Bei Anwendung einer Mannich-Reaktion kann die Gruppe (CH3)2NCH2 in jeder geeigneten Stufe eingeführt werden, doch wird die Reaktion vorzugsweise mit einer Verbindung der Formeln (XIII) oder (VIII) durchgeführt:
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unter Verwendung des Formaldehyds und (CH3)2NH2.
Ein Alternativverfahren verwendet Furan-2-carbonsäure als Ausgangsmaterial. Diese Verbindung wird mit einem Amin der Formel (CH3)2NH zu einem Amid der Formel (XIV) umgesetzt, das sodann mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid zu der Verbindung der Formel (XV) reduziert wird:
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Um eine Verbindung der Formel XV in die Verbindung der Formel X umzuwandeln, kann die Hydroxymethylgruppe unter Verwendung von Formaldehyd und Essigsäure eingeführt werden.
Alternativ kann die Hydroxymethylierung unter Verwendung von Butyllithium und anschliessende Umsetzung mit Formaldehyd bewirkt werden.
Bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung kann man eine Verbindung der Formel III mit dem Thiol der Formel IV umsetzen. Die Verbindung der Formel IV kann aus einem Thiazolidin-Zwischenprodukt der Formel:
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durch Umsetzung mit dem Amin CH3NH2 hergestellt werden. Das Thiazolidin XVI kann aus Cysteamin und de Bismethylthioverbindung XVII
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anschliessende Destillation des Rückstands lieferten 2-[[[5 (Dimethylamino).methyl-2-furanyl]-methylj-thiojäthanamin (11,6 g), Kp 104 bis 106"C (0,1 mm). Picratsalz Fp 142 bis 144"C.
Beispiel B a) 2-[2-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]äthyl]- 1 H-isoindol- 1,3(2H)-dion:
80%iges Natriumhydrid (1,58 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von Furfurylmercaptan (6 g) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) gegeben. Nach 30 min wurde eine Lösung von 2-Bromäthylphthalimid (16,71 g) in trockenem Dimethylformamid (65 ml) zugesetzt und die Lösung wurde 2 Tage auf 110"C erhitzt. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde der Rückstand mit Wasser gewaschen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden kombiniert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wodurch 2-t2-[[(2-Furanyl)- methyl]-thio]-äthyl]- 1H-isoindol-l ,3(2H)-dion, Fp 62 bis 63"C, (7,8 g) erhalten wurde.
Beispiel C 2-[2-[[[5 -(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthyl]- I H-isoindol- 1 ,3(2H)-dion:
Ein Gemisch aus 2-[2-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]-äthyl]- lH-isoindol-l,3(2H)-dion (10 g), Dimethylammoniumchlorid (3,1 g) und 36%iger Formaldehydlösung (3 ml) in Essig säure (50 ml) wird 9 h am Wasserdampfbad erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 5N-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Holzkohle behandelt, getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/ Äthanol: Äthylacetat 1:1) (5,7 g) gereinigt wurde. Rf-Wert 0,4.
NMR (CDC13/DMSO) 7,71 s (6H); 7,22 t (2H); 6,52 s (2H); 6,2 s (2H); 6,1 t (2H); 3,8 m (2H); 2,2 m (4H).
Beispiel D N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthanamin.
2-[2-[[[5 -(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthyl-1H-isoindoi-l ,3(2H)-dion (5,3 g) und Hydrazinhydrat (0,85 g) wurden in Äthanol 30 h lang am Rückfluss erhitzt.
Beim Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Phthalhydrazidsalz von 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl] methyl]-thio]-äthanamin erhalten.
Beispiel I N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N' -methyl-2-nitro- 1,1 -äthylendiamin: N-Methyl-l -(methylthio)-2-nitroäthylenamin (230 g) in Wasser (400 ml) wurde gerührt und auf 45 bis 50"C erhitzt.
2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthanamin (321 g) wurde tropfenweise im Verlauf von 4 h zugesetzt und die resultierende Lösung wurde weitere 3V2 h lang gerührt. Die Lösung wurde sodann l/2 h lang zum Rück fluss erhitzt, auf 70"C abgekühlt und mit 4-Methylpentan
2-on (2 1) versetzt. Das Wasser wurde durch azeotrope Destil lation bei vermindertem Druck (260 Torr) erntfernt und die resultierende Lösung wurde mit Holzkohle (10 g) bei 50"C behandelt. Die Lösung wurde filtriert und auf 10"C abge kühlt.
Das N-[2-[[[5.(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]- methyl]-thio]-äthyl]-N' -methyl-2-nitro-l,l-äthylendiamin (380 g) wurde abfiltriert und getrocknet, Fp 69 bis 70"C.
hergestellt werden.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Die Beispiele A bis D beschreiben die Herstellung des Amins der Formel IIa und von verwandten Zwischenprodukten.
Die Beispiele 1 bis 5 beschreiben schliesslich die Verbindung der Formel 1. Das Beispiel 6 beschreibt pharmazeutische Zubereitungen.
Beispiel A 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthanamin:
5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanmethanol (15,5 g) wurde tropfenweise zu einer gerührten eiskalten Lösung von Cysteaminhydrochlorid (11,36 g) in konzentrierter Salzsäure (40 ml) gegeben. Nach 18stündigem Stehenlassen bei 0 C wurde überschüssiges wasserfreies Natriumcarbonat zugesetzt und der resultierende Feststoff wurde mit Diäthyläther extrahiert.
Die Entfernung des Lösungsmittels und die
Beispiel 2 N-[2-[[[5-Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthyl]-N t -methyl-2-nitro- 1, I -äthylendiamin-2-Nitromethylenthiazolidin:
Ein Gemisch aus Cysteaminhydrochlorid (11,36 g), Kaliumhydroxid (5,61 g) und 1,1 -Bis-(methylthio)-2-nitroäthylen (16,52 g) in Wasser(30 ml) und Äthanol (100 ml) wurde 1 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde zur Trokkene eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und filtriert. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wodurch 2-Nitromethylenthiazolidin (9,2 g), Fp 141 bis 142"C, erhalten wurde. Analyse gefunden: C 32,91; H 4,13; N 19,10; theoretische Werte für C4H6N202S: C 32,87; H 4,14; N 19,17%.
N-(2-Mercaptoäthyl)-N' -methyl-2-nitro- 1,1 -äthylen- diamin:
Eine Lösung von 2-Nitromethylenthiazolidin (5 g) in einer Lösung von Methylamin 33% in Äthanol (40 ml) wurde 65 h bei Raumtemperatur gehalten. Der abgeschiedene Feststoff wurde filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wodurch N-(2-Mercaptoäthyl)-N' -methyl-2-nitro- 1,1 -äthy- lendiamin (4,98 g), Fp 174 bis 175"C, Zersetzung 209 bis 211 C, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C 34,05; H 5,87; N 23,85; theoretische Werte für CsH X N302S: C 33,88 H 6,26; N 23,71%.
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N' -methyl-2-nitro- 1,1 -äthylendiamin:
N-(2-Mercaptoäthyl)-N' -methyl-2-nitro- 1,1 -äthylendiamin (354 mg) in konzentrierter Salzsäure (2 ml) wurde tropfenweise zu 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanmethanol (428 mg) von 0 C gegeben. Nach 7-tägigem Stehenlassen bei 0 C wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (3 ml) verdünnt und mit überschüssigem Kaliumcarbonat versetzt. Der Feststoff wurde mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert.
Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wodurch die obengenannte Verbindung (100 mg) wie im Beispiel 1 erhalten wurde.
Beispiel3 N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro- 1, I -äthylendiamin:
N,N-Dimethyl-2-furanmethanamin (125 mg) wurde in Eisessig (1 ml) aufgelöst und mit Paraformaldehyd (30 mg) versetzt. Eine Lösung von N-(2-Mercaptoäthyl)-Nt-methyl- 2-nitro- 1,1 -äthylendiamin (354 mg) in konzentrierter Salz säure (1 ml) und Eisessig (1 ml) wurde tropfenweise zugesetzt.
Das Gemisch wurde 5 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wodurch die obengenannte Verbindung wie im Beispiel 1(89 mg) erhalten wurde.
Beispiel 4 N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N' -methyl-2-nitro- 1,1 -äthylendiamin: [2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthanamin (4,25 g) und 1, l-Bis-(methylthio)-2-nitroäthylen (3,3 g) wurden 14 h lang in Acetonitril (50 ml) am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in 36% methanolischem Methylamin (50 ml) aufgelöst.
Die Lösung wurde 8 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Methanol mit Holzkohle behandelt. Beim Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels wurde die obengenannte Verbindung wie im Beispiel 1 erhalten (5,0 g).
Beispiel 5 N-t2-ll[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanylj-methyU-thio- ]-äthyl]-N' -methyl-2-nitro- 1,1 -äthylendiamin-hydrochlorid: N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-N' -methyl-2-nitro- 1,1 -äthylendiamin (50 g, 0,16 Mol) wurde in technischem denaturierten Spiritus 74"C (200 ml), welcher 0,16 eines Äquivalents von Chlorwasserstoff enthielt, aufgelöst. Äthylacetat (200 ml) wurde langsam zu der Lösung gegeben. Das Hydrochlorid kristallisierte und wurde abfiltriert. Es wurde mit einem Gemisch aus technischem denaturierten Spiritus 74"C (50 ml) und Äthylacetat (50 ml) gewaschen und bei 50"C getrocknet.
Das Produkt (50 g) wurde als grauweisser Feststoff, Fp 133 bis 134"C, erhalten.
Beispiel 6
Pharmazeutische Zubereitungen: a) Orale Tabletten 50 mg: für 10000 Tabletten Wirkstoff 500 g wasserfreie Lactose U.S.P. 2,17 kg Sta-Rx 1500 Stärke* 300 g Magnesiumstearat B.P. 30 g * Eine Form einer direkt komprimierbaren Starke, hergestellt von A. E. Staley Mfg. Co. (London) Limited, Orpington, Kent.
Der Wirkstoff wird durch ein 250Fm-Sieb gesiebt. Sodann werden die vier pulverförmigen Komponenten innig in einem Mischer vermengt und zwischen Stempeln mit einem Durchmesser von 8,5 mm in einer Tablettierungsmaschine gepresst.
b) Injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung (200 mg in 2 ml): % Gewicht/Gewicht Wirkstoff 10,0 Wasser zur Injektion BP auf 100,0 verdünnte Salzsäure BP auf pH 5,0
Der Wirkstoff wird unter Vermischen in dem Wasser zur Injektion aufgelöst und die Säure wird langsam zugesetzt, bis der pH-Wert 5,0 beträgt. Durch die Lösung wird Stickstoff durchgeleitet und die Lösung wird durch Filtration durch ein Membranfilter mit einer Porengrösse von 1,35 um geklärt.
Sie wird in 2-ml-Glasampullen (2,2 ml jeweils) abgefüllt. Jede Ampulle wird unter einer Stickstoffatmosphäre verschlossen.
Die Ampullen werden in einem Autoklaven bei 121 0C 30 min lang sterilisiert.
c) Oral verabreichbare Tabletten mit verzögerter Freisetzung 150 mg: für 10000 Tabletten Wirkstoff 1,50 kg Cutina HR** 0,40 kg wasserfreie Lactose U.S.P. 2,060 kg Magnesiumstearat BP 40 g ** Cutina HR ist eine Sorte eines mikrofeinen hydrierten Rizinusöls, hergestellt von Sipon Products Limited. London.
Der Wirkstoff, die wasserfreie Lactose und der grösste Teil des Cutina HR werden innig miteinander vermischt. Sodann wird das Gemisch angefeuchtet, indem es mit einer 1 0%gen Lösung des Restes des Cutina HR in technischem denaturierten Spiritus OP 74 vermischt wird. Die angefeuchtete Masse wird durch ein Sieb mit einer Öffnung von 1,2 mm granuliert und in einem Wirbelschichtbetttrockner bei 50"C getrocknet. Das Granulat wird sodann durch ein Sieb mit einer Öffnung von 0,85 mm geleitet, mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu einer Härte von mindestens 10 kg (Schleuniger-Tester) auf einer Tablettiermaschine mit Stempeln mit einem Durchmesser von 12,5 mm komprimiert.
d) oral verabreichbarer Sirup: % Gewicht/Volumen Wirkstoff 2,0 verdünnte Salzsäure BP, wie erforderlich Sorbitlösung BPC 60 Volumen/Vol.
Aromatisierungsmittel wie erforderlich destilliertes Wasser auf 100.
Der Wirkstoff wird in einem Teil des Wassers unter Rühren aufgelöst, wobei allmählich Salzsäure zugesetzt wird, bis der pH-Wert auf 5,0 abgefallen ist. Die Sorbitlösung, das Aromatisierungsmittel und der Rest des Wassers werden zugesetzt und der pH-Wert wird auf 5,0 wieder eingestellt.
Der Sirup wird durch Filtration durch geeignete Cellulosefilterkissen geklärt.
e) Oral verabreichbare Kapseln 50 mg: für 10000 Kapseln
Wirkstoff 500 g Sta-Rxl500* 1700g
Magnesiumstearat BP 20 mg
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 250 m gesiebt und sodann mit den anderen pulverförmigen Bestandteilen vermengt. Das Pulver wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 in einer geeigneten Füllmaschine abgefüllt.
f) Salbe:
Gew.-% Wirkstoff 2,0 weisses weiches Paraffin BP auf 100
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer Öffnung von 150 m gesiebt und sodann mit dem weichen weissen Paraffin in einem Hochschermischer gleichförmig vermengt.
g) Creme:
Gew.-% Wirkstoff 2,0 Cetomacrogol-Emulgierungssalbe BP 30,0 Chlorcresol 0,1 destilliertes Wasser auf 100
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer Öffnung von 150 Fm geleitet und sodann innig mit der Cetamacrogol Emulgierungssalbe von 65"C vermischt. Das Chlorcresol wird in Wasser von 65"C aufgelöst und diese Lösung wird sodann mit dem öligen Wirkstoffgemisch vermengt. Die resultierende Lösung wird kontinuierlich unter Abkühlen gerührt, wodurch eine Creme erhalten wird.
Der Wirkstoff ist die Verbindung gemäss der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindung der Formel I hat sich als Inhibitor für die Magensäuresekretion, die durch Histamin induziert wird, erwiesen. Dies wurde bei Ratten unter Verwendung einer modifizierten Methode, beschrieben von M. N. Ghosh und H. O. Schild in British Journal of Pharmacology 1958, Band 13, Seite 54, gezeigt.
Weibliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g werden dabei über Nacht fasten gelassen und sie erhalten anstelle von Trinkwasser eine 8%ige Saccharoselösung in normaler Kochsalzlösung.
Die Ratten werden durch eine einzige intraperitoneale Injektion einer 25%igen (Gewicht/Volumen) Urethanlösung (0,5 mol/ 100 g) anästhesiert. Die Luftröhre und diejugularen Venen werden mit einer Kanüle versehen.
Ein Einschnitt in der Mittellinie wird in der Abdomen Wand gemacht, um den Magen freizulegen, der von der Leber und der Milz durch Zerschneiden des Verbindungsgewebes abgetrennt wird. Im Magenhintergrund wird eine kleine Öffnung gemacht und der Magen wird mit einer 5%gen Dextroselösung gewaschen. In den Ösophagus wird ein Kautschukrohr eingeführt. Der Ösophagus und die Vagusnerven werden sodann oberhalb der Kanüle abgeschnitten.
In dem pylorischen Bereich des Magens wird eine kleine Öffnung gemacht. Eine grosse Sicherheitskanüle wird sodann in den Magen durch die Öffnung in dem Hintergrundbereich in einer solchen Weise eingeführt, dass das Einlassende der Kanüle aus dem Magen durch die Öffnung in der pylorischen Gegend herauskommt. Die Kanüle hat eine solche Gestalt, dass das effektive Volumen des Magens vermindert wird und dass ein turbulenter Strom der Durchströmungsflüssigkeit über die Schleimhautoberfläche erhalten wird. Eine Ablaufkanüle wird sodann durch die Öffnung in dem Hintergrundbereich des Magens eingesetzt. Beide Kanülen werden durch Bänder um den Magen herum an Ort und Stelle gehalten und sie werden so positioniert, dass die Hauptblutgefässe nicht berührt werden. In der Körperwand werden Messerwunden gemacht und die Kanüle wird hindurchgeleitet.
Der Magen wird durch die Ösophagus- und Pylorus-Kanüle mit einer 5%gen Dextroselösung von 39"C mit einer Geschwindigkeit von 1,5 ml/min für jede Kanüle durchströmt. Der Abstrom wird über eine Mikrofluss-pH Elektrode geleitet und mittels eines pH-Meters und eines Flachbettrekorders aufgezeichnet.
Die basale Abgabe der Säuresekretion des Magens wird mittels des pH-Wertes des Durchströmungsabstromes überwacht.
Sodann wird eine erhöhte Säuresekretion durch kontinuierliche intravenöse Infusion einer submaximalen Histamindosis induziert. Hierdurch wird ein stabiles Plateau der Säuresekretion erzeugt. Der pH-Wert des Durchströmungsabstroms wird nach Erhalt dieses Zustands bestimmt.
Die Testverbindung wird sodann der Ratte durch intravenöse Injektion verabreicht. Die Veränderung der Magensäuresekretion wird überwacht, indem die Veränderung des pH-Werts des Durchströmungsabstroms gemessen wird.
Aus der Veränderung des pH-Wertes des Durchströmungsabstroms wird der Unterschied der Säuresekretion zwischen der basalen Abgabe und dem histaminstimulierten Plateauwert als Wasserstoffionenkonzentration in Mol/l errechnet.
Die Verminderung der Säuresekretion, die durch Verabreichung der Testverbindung bewirkt wird, wird auch als Veränderung der Wasserstoffionenkonzentration in Mol/l aus der Differenz des pH-Werts des Durchströmungsabstroms errechnet. Die prozentuale Verminderung der Säuresekretion, die durch Verabreichung der Testverbindung bewirkt wird, kann sodann aus den zwei erhaltenen Zahlen errechnet werden.
Die EDso-Werte für die Inhibierung der Säuresekretion wird in der Weise bestimmt, dass man eine Dosis der Tester bindung einer Ratte verabreicht und dies bei mindestens vier Ratten bei jedem der drei oder mehr Dosiswerten wiederholt.
Die erhaltenen Ergebnisse werden sodann dazu verwendet, den EDso-Wert durch die Standardmethode der kleinsten Quadrate, wie sie für jede Dosisbeantwortungskurve verwendet wird, zu errechnen.
Unter Anwendung der obigen Verfahrensweise wird ein EDso-Wert von 0,18 mg/kg erhalten.
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PATENT CLAIMS
1. Aminoalkylfuran derivative named N - [2 - [[[5- (dimethylamino) methyl-2-furanyl] methyl] thiojethyl] N 'methyl-2-nitro-l, 1-ethylenediamine, of the formula (1) :
EMI1.1
as well as the physiologically acceptable salts thereof.
2. Derivative according to claim 1, characterized in that it lists the free base of the formula.
3. Derivative according to claim 1, characterized in that it lists a physiologically acceptable acid addition salt of the compound of the formula.
4. A derivative according to claim 1, characterized in that it contains a hydrochloride of the compound of the formula.
5. Medicament, characterized in that it contains at least one compound according to claim 1 together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
6. Medicament according to claim 5, characterized in that it is present in a form suitable for oral, topical or parenteral administration or in the form of suppositories.
7. Medicament according to claim 5, characterized in that it is in the form of tablets.
8. Medicament according to claim 7, characterized in that it is in the form of tablets with delayed release.
9. Medicament according to claim 7, characterized in that it contains 20 to 200 mg of active ingredient per tablet.
10. Medicament according to claim 6, characterized in that it is in the form of a spray, an ointment or a cream for topical use.
The invention relates to a new aminoalkyl furan derivative of the formula I with a selective action on histamine receptors and to a medicament which contains this compound.
By Ash and Schild (Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966, 27, 427) and by Blacketal. (Nature 1972, 236, 385), a division of histamine receptors (H receptors) into two groups has been proposed, which are named as Hl and H2 receptors. The stimulation of the bronchial and gastrointestinal smooth muscles is mediated by H, receptors. These effects can be prevented by conventional histamine antagonists such as mepyramine.
The stimulation of gastric acid secretion and heart rate is mediated by Hz receptors. These effects are not modified by mepyramine, but are prevented or eliminated by H2 antagonists such as metiamide.
Histamine stimulates H, and H2 receptors.
It has now been found that a new aminoalkyl furan derivative is a selective hi-antagonist, i.e. that it shows an inhibition of gastric acid secretion when stimulated via histamine H2 receptors (cf.
Ash and Schild loc. cit.). Its ability to prevent gastric juice secretion when stimulated by histamine H2 receptors can be demonstrated in the rat gastrointestinal tract by the method of Ghosh and Schild (Brit. J.
Pharmacol. 1958, 13, 54), which is modified as described below. This ability can also be used in conscious dogs with Heidenhain pockets and using the same methodology described by Black et al. in Nature 1972, 236, 385. The compound of the invention does not modify histamine-induced contractions of isolated gastrointestinal smooth muscles.
A compound with histamine H2 blocking activity can be used to treat conditions where gastric acid hypersecretion is present, such as gastric and peptic ulcers, and to treat allergic conditions where histamine is a known cause. The compound can continue to be used either alone or in combination with other agents to treat allergic and inflammatory conditions such as urticaria.
The invention relates to the N- [2 - [[[5- (dimethylamino) methyl-2-furanyl] methyl] thio] ethylj-N 'methyl-2-nitro-1,1-ethylenediamine , the formula (I):
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as well as the physiologically acceptable salts thereof.
The compound according to the invention has the advantage that it can easily be produced from readily available starting materials.
The compound of formula I can be in tautomeric form. The formula is intended to express all tautomeric compounds.
The compound of the invention readily forms physiologically acceptable salts. Such salts are e.g. Salts with inorganic and organic acids, e.g. the hydrochloride, hydrobromide and sulfate. Particularly suitable salts of organic acids are formed with aliphatic mono- or dicarboxylic acids. Examples of such salts are acetate, maleate and fumarate.
The compound according to the invention can be administered orally, topically or parenterally or in the form of suppositories. The preferred route of administration is oral administration. It can be administered in the form of the base or as physiologically acceptable salts. It is generally blended with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent to give a drug.
The compound according to the invention can be used in combination
with other active ingredients, e.g. conventional antihistamines, if necessary. For oral administration, the drug may most conveniently be in the form of capsules or tablets, which may also be sustained release tablets. The medicinal products can also be in the form of coated tablets or in syrup form. Suitable topical preparations are e.g.
Ointments, lotions, creams, powders and sprays.
A suitable daily dose by the oral route can e.g. in the range of 100 mg to 1.2 g per day, in the form of dosage units containing 20 to 200 mg per dosage unit. A suitable administration pattern in the case of a sustained release tablet is two or three times a day.
Parenteral administration can be by injection at intervals or as a continuous infusion. Injectable solutions can contain 10 to 100 mg / ml of active ingredient.
Sprays, ointments, creams or lotions can be used for topical applications. These preparations can contain an effective amount of the active ingredient, e.g. in the order of magnitude of 1/2 to 2% by weight, based on the total composition.
The compound of the invention can be obtained by reacting the primary amine of the formula:
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with a connection capable of connecting the group
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introduce. The amine can be in the form of the free base or in the form of the salt with a weak acid, e.g. Acetic acid. Connections that are capable of the group
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to introduce are compounds of the formula
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where P stands for a leaving group. The reaction with
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can be carried out by heating the reactants at elevated temperature, e.g. 100 to 120 "C, melts together. Alternatively, the amine IIa and the compound
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be stirred in an aqueous solution at room temperature.
Examples of cleaving groups are halogen, thiomethyl, 3,5-dimethylpyrazolyl or alkoxy, preferably thiomethyl. The introduction of the group
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can be brought about by first treating the amine IIa with a compound of the formula:
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where P stands for a splitting group as defined above. This reaction can be carried out in a solvent, e.g. Ether or acetonitrile, at a temperature from ambient to reflux. Treatment of the resulting compound of formula IIb
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with the primary amine CH3NH2 at a temperature from ambient to reflux provides the desired end product.
In another process, the compound according to the invention can be prepared from a starting material of the formula III.
EMI2.10
(R7 can represent hydrogen or an acyl group such as acetyl or p-nitrobenzoyl).
The above compounds can be combined with the thiol of formula (IV)
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be implemented.
The compound of formula III, preferably 5- (dimethylamino) methyl -2-furanmethanol, can also be reacted with the reaction product of the reaction of the 2-nitromethylene-thiazolidine with methylamine.
The reaction is preferably carried out at 0 C in concentrated hydrochloric acid.
In the above description of the processes which are available for the preparation of the compound according to the invention, the primary amine of the formula IIa is mentioned. This product can be manufactured by a number of methods, which are explained in more detail below. The amine of the formula IIa can be obtained from the furfurylthiol of the formula (VI)
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by reaction with the lo-bromoalkyl phthalimide (VII)
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getting produced.
The group
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can in the resulting compound of formula (VIII)
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for example by a Mannich reaction.
Removal of the protective group by reaction with, for example, hydrazine hydrate gives the amine of the formula IIa.
In an alternative process to the amine of formula IIa, 2-furfuryl chloride can be used as the starting material. The reaction between furfuryl chloride and the o-aminoalkylthiol, in which the amine group, for example as phthalimide (IX):
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is protected, provides an intermediate of formula (VIII).
This is treated in the manner described above, whereby the amine of formula IIa is obtained.
Another method to amine IIa uses the starting material of formula (X)
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This compound can be treated under acidic conditions with the (o-aminoethylthiol, in which the amine group can be protected if desired. Alternatively, the compound of the formula X can be converted into the corresponding acetate before the reaction under basic conditions with the e-aminoethylthiol.
The primary amine of formula IIa can be prepared by reacting furan with butyllithium to form a lithio derivative XI
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which is then reacted in succession with (1) an a, o-dihalogen compound Hal-CH2-S- (CH2) 2Hal (in which Hal is chlorine, bromine or iodine) and (2) potassium phthalimide. The reaction product of the formula (VIII) is then subjected, for example, to a Mannich reaction and the protective group is split off by reaction with, for example, hydrazine hydrate.
The product of Formula IIa can also be made using ethyleneimine. This compound is reacted with the isosteric thiol of the compound of formula (X).
The amine of the formula IIa can also be prepared by starting from a compound of the formula (XII).
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A Mannich reaction is carried out with this nitrile compound, followed by reduction with lithium aluminum hydride to a compound of the formula IIa.
When using a Mannich reaction, the group (CH3) 2NCH2 can be introduced at any suitable stage, but the reaction is preferably carried out with a compound of the formulas (XIII) or (VIII):
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using formaldehyde and (CH3) 2NH2.
An alternative method uses furan-2-carboxylic acid as the starting material. This compound is reacted with an amine of the formula (CH3) 2NH to form an amide of the formula (XIV), which is then reduced to the compound of the formula (XV) using, for example, lithium aluminum hydride:
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In order to convert a compound of formula XV to the compound of formula X, the hydroxymethyl group can be introduced using formaldehyde and acetic acid.
Alternatively, the hydroxymethylation can be effected using butyllithium and then reacting with formaldehyde.
In the preparation of the compound according to the invention, a compound of the formula III can be reacted with the thiol of the formula IV. The compound of formula IV can be obtained from a thiazolidine intermediate of the formula:
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be prepared by reaction with the amine CH3NH2. The thiazolidine XVI can from cysteamine and de bismethylthio compound XVII
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subsequent distillation of the residue gave 2 - [[[5 (dimethylamino) .methyl-2-furanyl] -methylj-thiojäthanamin (11.6 g), bp 104 to 106 "C (0.1 mm). Picrate salt mp 142 to 144 "C.
Example B a) 2- [2 - [[(2-furanyl) methyl] thio] ethyl] - 1 H-isoindole-1,3 (2H) -dione:
80% sodium hydride (1.58 g) was added portionwise to a solution of furfuryl mercaptan (6 g) in dry dimethylformamide (50 ml). After 30 minutes, a solution of 2-bromoethylphthalimide (16.71 g) in dry dimethylformamide (65 ml) was added and the solution was heated to 110 ° C. for 2 days. After the solvents had been removed, the residue was washed with water and extracted with ethyl acetate The ethyl acetate extracts were combined and the solvent was removed and the residue was recrystallized from cyclohexane to give 2-t2 - [[(2-furanyl) methyl] thio] ethyl] 1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, mp 62 to 63 "C, (7.8 g) was obtained.
Example C 2- [2 - [[[5 - (dimethylamino) methyl-2-furanyl] methyl] thio] ethyl] - I H-isoindole-1, 3 (2H) -dione:
A mixture of 2- [2 - [[(2-furanyl) methyl] thio] ethyl] - 1H-isoindole-1,3, (2H) -dione (10 g), dimethylammonium chloride (3.1 g) and 36% formaldehyde solution (3 ml) in acetic acid (50 ml) is heated for 9 h on a steam bath. The solution was cooled and the solvent was removed in vacuo. The residue was made alkaline with 5N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase was treated with charcoal, dried and evaporated to give an oil which was purified by column chromatography (silica / ethanol: ethyl acetate 1: 1) (5.7 g). Rf value 0.4.
NMR (CDC13 / DMSO) 7.71 s (6H); 7.22 t (2H); 6.52 s (2H); 6.2 s (2H); 6.1 t (2H); 3.8 m (2H); 2.2 m (4H).
Example D N- [2 - [[[5- (dimethylamino) methyl-2-furanyl] methyl] thio] ethanolamine.
2- [2 - [[[5 - (dimethylamino) methyl-2-furanyl] methyl] thio] - ethyl-1H-isoindo-l, 3 (2H) -dione (5.3 g) and hydrazine hydrate ( 0.85 g) were refluxed in ethanol for 30 hours.
Evaporation of the solvent gave the phthalhydrazide salt of 2 - [[[5- (dimethylamino) methyl-2-furanyl] methyl] thio] ethanolamine.
Example I N- [2 - [[[5- (dimethylamino) methyl-2-furanyl] methyl] thio] ethyl] -N 'methyl-2-nitro-1,1-ethylenediamine: N-methyl -1 - (methylthio) -2-nitroethylene amine (230 g) in water (400 ml) was stirred and heated to 45 to 50 "C.
2 - [[[5- (Dimethylamino) methyl-2-furanyl] methyl] thio] ethanolamine (321 g) was added dropwise over 4 hours and the resulting solution was stirred for a further 3 hours. The solution was then heated to reflux for 1/2 hour, cooled to 70 ° C. and with 4-methylpentane
2-one (2 1) offset. The water was removed by azeotropic distillation at reduced pressure (260 torr) and the resulting solution was treated with charcoal (10 g) at 50 "C. The solution was filtered and cooled to 10" C.
The N- [2 - [[[5. (dimethylamino) methyl-2-furanyl] methyl] thio] ethyl] -N 'methyl-2-nitro-l, l-ethylenediamine (380 g) was filtered off and dried, mp 69 to 70 "C.
getting produced.
The invention is illustrated in the examples.
Examples A to D describe the preparation of the amine of formula IIa and related intermediates.
Examples 1 to 5 finally describe the compound of formula 1. Example 6 describes pharmaceutical preparations.
Example A 2 - [[[5- (dimethylamino) methyl-2-furanyl] methyl] thio] ethanolamine:
5- (Dimethylamino) methyl-2-furanmethanol (15.5 g) was added dropwise to a stirred ice-cold solution of cysteamine hydrochloride (11.36 g) in concentrated hydrochloric acid (40 ml). After standing at 0 C for 18 hours, excess anhydrous sodium carbonate was added and the resulting solid was extracted with diethyl ether.
The removal of the solvent and the
Example 2 N- [2 - [[[5-dimethylamino) methyl-2-furanyl] methyl] thio] ethyl] -N t -methyl-2-nitro-1, I-ethylenediamine-2-nitromethylene thiazolidine:
A mixture of cysteamine hydrochloride (11.36 g), potassium hydroxide (5.61 g) and 1,1-bis (methylthio) -2-nitroethylene (16.52 g) in water (30 ml) and ethanol (100 ml) was refluxed for 1 hour. The suspension was evaporated to dryness and the residue was suspended in water and filtered. The residue was crystallized from methanol to give 2-nitromethylene thiazolidine (9.2 g), mp 141 to 142 ° C. Analysis found: C 32.91; H 4.13; N 19.10; theoretical values for C4H6N202S : C 32.87; H 4.14; N 19.17%.
N- (2-mercaptoethyl) -N'-methyl-2-nitro-1,1-ethylene-diamine:
A solution of 2-nitromethylene thiazolidine (5 g) in a solution of 33% methylamine in ethanol (40 ml) was kept at room temperature for 65 hours. The separated solid was filtered, washed with ethanol and dried, whereby N- (2-mercaptoethyl) -N '-methyl-2-nitro-1,1-ethylenediamine (4.98 g), mp 174 to 175 "C. , Decomposition 209 to 211 C was obtained.
Found: C 34.05; H 5.87; N 23.85; theoretical values for CsH X N302S: C 33.88 H 6.26; N 23.71%.
N- [2 - [[[5- (dimethylamino) methyl-2-furanyl] methyl] thio] ethyl] -N 'methyl 2-nitro-1,1-ethylenediamine:
N- (2-Mercaptoethyl) -N '-methyl-2-nitro-1,1-ethylenediamine (354 mg) in concentrated hydrochloric acid (2 ml) was added dropwise to 5- (dimethylamino) methyl-2-furanmethanol (428 mg ) of 0 C. After standing at 0 C for 7 days, the reaction mixture was diluted with water (3 ml) and excess potassium carbonate was added. The solid was extracted with ethyl acetate (50 ml).
The solvent was evaporated and the residue was purified by preparative thin layer chromatography to give the above-mentioned compound (100 mg) as in Example 1.
Example 3 N- [2 - [[[5- (dimethylamino) methyl-2-furanyl] methyl] thio] ethyl] -N'-methyl-2-nitro-1, I-ethylenediamine:
N, N-Dimethyl-2-furanmethanamine (125 mg) was dissolved in glacial acetic acid (1 ml) and paraformaldehyde (30 mg) was added. A solution of N- (2-mercaptoethyl) -Nt-methyl-2-nitro-1,1-ethylenediamine (354 mg) in concentrated hydrochloric acid (1 ml) and glacial acetic acid (1 ml) was added dropwise.
The mixture was left at room temperature for 5 days. The solution was diluted with water (30 ml), saturated with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were purified by preparative thin layer chromatography, whereby the above-mentioned compound was obtained as in Example 1 (89 mg).
Example 4 N- [2 - [[[5- (dimethylamino) methyl-2-furanyl] methyl] thio] ethyl] -N 'methyl-2-nitro-1,1-ethylenediamine: [2- [[[5- (Dimethylamino) methyl-2-furanyl] methyl] thio] ethanolamine (4.25 g) and 1,1-bis (methylthio) -2-nitroethylene (3.3 g) Refluxed in acetonitrile (50 ml) for 14 h. The solvent was removed and the residue was dissolved in 36% methanolic methylamine (50 ml).
The solution was refluxed for 8 hours. The solvent was removed and the residue was treated with charcoal in methanol. Filtration and evaporation of the solvent gave the above compound as in Example 1 (5.0 g).
Example 5 N-t2-ll [5- (dimethylamino) methyl-2-furanylj-methyU-thio-] ethyl] -N '-methyl-2-nitro-1,1-ethylenediamine hydrochloride: N- [2 - [[[5- (Dimethylamino) methyl-2-furanyl] methyl] thio] ethyl] -N 'methyl 2-nitro-1,1-ethylenediamine (50 g, 0.16 mol) dissolved in technical denatured alcohol 74 "C (200 ml) containing 0.16 equivalent of hydrogen chloride. Ethyl acetate (200 ml) was slowly added to the solution. The hydrochloride crystallized and was filtered off. It was mixed with a mixture of technical denatured alcohol 74 "C (50 ml) and ethyl acetate (50 ml) washed and dried at 50" C.
The product (50 g) was obtained as an off-white solid, mp 133 to 134 ° C.
Example 6
Pharmaceutical preparations: a) Oral tablets 50 mg: for 10,000 tablets of active ingredient 500 g of anhydrous lactose U.S.P. 2.17 kg Sta-Rx 1500 starch * 300 g magnesium stearate B.P. 30 g * A form of a directly compressible starch, manufactured by A. E. Staley Mfg. Co. (London) Limited, Orpington, Kent.
The active ingredient is sieved through a 250 μm sieve. The four powdery components are then intimately mixed in a mixer and pressed between punches with a diameter of 8.5 mm in a tabletting machine.
b) Injectable preparation for intravenous administration (200 mg in 2 ml):% w / w active ingredient 10.0 water for injection BP to 100.0 dilute hydrochloric acid BP to pH 5.0
The active ingredient is dissolved in the water for injection with mixing and the acid is slowly added until the pH is 5.0. Nitrogen is passed through the solution and the solution is clarified by filtration through a membrane filter with a pore size of 1.35 µm.
It is filled into 2 ml glass ampoules (2.2 ml each). Each ampoule is sealed under a nitrogen atmosphere.
The ampoules are sterilized in an autoclave at 121 ° C. for 30 minutes.
c) Oral sustained release tablets 150 mg: for 10,000 tablets of active ingredient 1.50 kg Cutina HR ** 0.40 kg anhydrous lactose U.S.P. 2.060 kg of magnesium stearate BP 40 g ** Cutina HR is a type of microfine hydrogenated castor oil manufactured by Sipon Products Limited. London.
The active ingredient, the anhydrous lactose and most of the Cutina HR are intimately mixed together. The mixture is then moistened by mixing it with a 10% solution of the rest of the Cutina HR in technical denatured alcohol OP 74. The moistened mass is granulated through a sieve with an opening of 1.2 mm and dried in a fluid bed dryer at 50 ° C. The granules are then passed through a sieve with an opening of 0.85 mm, mixed with the magnesium stearate and made into a Hardness of at least 10 kg (Schleuniger tester) compressed on a tablet machine with punches with a diameter of 12.5 mm.
d) orally administrable syrup:% weight / volume of active substance 2.0 dilute hydrochloric acid BP, as required sorbitol solution BPC 60 volume / vol
Flavoring agent as necessary distilled water to 100.
The active ingredient is dissolved in part of the water with stirring, gradually adding hydrochloric acid until the pH has dropped to 5.0. The sorbitol solution, the flavoring agent and the rest of the water are added and the pH is readjusted to 5.0.
The syrup is clarified by filtration through suitable cellulose filter cushions.
e) Oral capsules 50 mg: for 10000 capsules
Active ingredient 500 g Sta-Rxl500 * 1700g
Magnesium stearate BP 20 mg
The active ingredient is sieved through a sieve at 250 m and then mixed with the other powdery constituents. The powder is filled into No. 3 hard gelatin capsules in a suitable filling machine.
f) ointment:
% By weight active ingredient 2.0 white soft paraffin BP per 100
The active ingredient is sieved through a sieve with an opening of 150 m and then mixed uniformly with the soft white paraffin in a high shear mixer.
g) cream:
% By weight of active ingredient 2.0 Cetomacrogol emulsifying ointment BP 30.0 chlorocresol 0.1 distilled water per 100
The active ingredient is passed through a sieve with an opening of 150 μm and then intimately mixed with the cetamacrogol emulsifying ointment at 65 ° C. The chlorcresol is dissolved in water at 65 ° C. and this solution is then mixed with the oily active ingredient mixture. The resulting solution is continuously stirred while cooling, whereby a cream is obtained.
The active ingredient is the compound according to the present invention.
The compound of formula I has been shown to be an inhibitor of gastric acid secretion induced by histamine. This has been demonstrated in rats using a modified method described by M. N. Ghosh and H. O. Schild in British Journal of Pharmacology 1958, volume 13, page 54.
Female rats weighing about 150 g are fasted overnight and are given an 8% sucrose solution in normal saline instead of drinking water.
The rats are anesthetized by a single intraperitoneal injection of a 25% (weight / volume) urethane solution (0.5 mol / 100 g). The trachea and jugular veins are cannulated.
A midline incision is made in the abdomen wall to expose the stomach, which is separated from the liver and spleen by cutting the connective tissue. A small opening is made in the background of the stomach and the stomach is washed with a 5% dextrose solution. A rubber tube is inserted into the esophagus. The esophagus and vagus nerves are then cut off above the cannula.
A small opening is made in the pyloric area of the stomach. A large safety cannula is then inserted into the stomach through the opening in the background area in such a way that the inlet end of the cannula comes out of the stomach through the opening in the pyloric area. The cannula is designed in such a way that the effective volume of the stomach is reduced and that a turbulent flow of the fluid flowing through the mucosal surface is obtained. A drain cannula is then inserted through the opening in the background area of the stomach. Both cannulas are held in place by ligaments around the stomach and are positioned so that the main blood vessels are not touched. Knife wounds are made in the body wall and the cannula is passed through.
The stomach is flowed through the esophagus and pylorus cannula with a 5% gene dextrose solution of 39 "C. at a rate of 1.5 ml / min for each cannula. The outflow is passed through a microflow pH electrode and by means of a pH -Meters and a flatbed recorder recorded.
The basal release of gastric acid secretion is monitored by means of the pH value of the flow through-flow.
Increased acid secretion is then induced by continuous intravenous infusion of a submaximal dose of histamine. This creates a stable plateau of acid secretion. The pH of the flow-through effluent is determined after this condition is obtained.
The test compound is then administered to the rat by intravenous injection. The change in gastric acid secretion is monitored by measuring the change in the pH of the flow through-flow.
The difference in acid secretion between the basal release and the histamine-stimulated plateau value as the hydrogen ion concentration in mol / l is calculated from the change in the pH value of the throughflow.
The decrease in acid secretion caused by administration of the test compound is also calculated as a change in hydrogen ion concentration in mol / l from the difference in the pH of the flow-through effluent. The percentage decrease in acid secretion caused by administration of the test compound can then be calculated from the two numbers obtained.
The ED 50 values for inhibition of acid secretion are determined by administering a dose of the tester binding to a rat and repeating this in at least four rats at each of the three or more dose values.
The results obtained are then used to calculate the ED 50 value by the standard least squares method used for each dose response curve.
Using the above procedure, an ED 50 of 0.18 mg / kg is obtained.