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In den US-PS Nr. 3, 511, 386, Nr. 3, 635, 979 und Nr. 3, 663, 706 sind verschiedene 4-Amino-6, 7-di- methoxy-2- (4-heterocyclo-2-carbonyl-piperazin-l-yl) -chinazoline beschrieben. Eine dieser Verbindungen, das 2- [4- (2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6, 7-dimethoxychinazolin oder Prazosin ist auf Grund seiner antihypertensiven Wirkung in einem entsprechenden Mittel im Handel, weist jedoch störende Nebenwirkungen auf.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten der Formel
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in der bedeuten :
A eine stickstoffhaltige Gruppe der Formel
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in der n 2, 3 oder 4 und R : und Rs jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C. - bis C. -Alkyl- gruppe bedeuten, und
Ri eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren unter Ci-bis C..-A1- kylgruppen, Ci-bis C -Alkoxygruppen, Methylendioxy ausgewählten Gruppen substituiert ist, Furyl, Thienyl oder 5-Alkylthio-l, 3, 4-oxadiazol-2-yl, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, insbesondere pharmazeutisch geeigneten Säuren.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind antihypertensiv wirksam und zugleich nebenwirkungsfrei.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt erfindungsgemäss durch Kondensation eines Chinazolins der Formel
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mit
X = Halogen, mit einer Verbindung der Formel HA-CO-R 1, (IlI) in der
A und R, obige Bedeutungen haben, und gewünschtenfalls Überführung einer so erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Salze.
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Die Kondensation wird durch Erhitzen eines Gemisches etwa stöchiometrischer Mengen der beiden Reaktanten auf die Rückflusstemperatur eines polaren Lösungsmittels wie etwa eines Alkohols, beispielsweise Isoamylalkohol, vorgenommen. Das substituierte 2-Halogenchinazolin kann jedoch auch in einem leichten Überschuss bis zu 15% eingesetzt werden. In bestimmten Fällen kann ferner eine Spur Natriumjodid als Katalysator zugesetzt werden. Die Erhitzungsdauer beträgt je nach den vorliegenden Verbindungen 2 bis 10 h und im allgemeinen 2,5 bis 7 h.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert. Die Struktur der Verbindungen wurde dabei durch IR- und NMR-Spektrometrie sowie durch Mikroanalyse sichergestellt.
Beispiel 1 : N- (4-Amino-6, 7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N, N'-dimethyl-N'-benzoyl-propylendiamin und sein Monohydrochlorid
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In einem 250-ml-Erlenmeyerkolben mit Magnetrührer wird ein Gemisch von 5, 9 g (0, 0247 Mol) 4-Amino-4-chlor-6, 7-dimethoxychinazolin, 10, 2 g (0, 0494 Mol) N-Benzoyl-N, N'-dimethylpropylendiamin und 150 ml Isoamylalkohol 6 h am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bis zur Trockne abgedampft und der Rückstand mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, worauf diese Lösung mit Chloroform extrahiert wird. Nach mehrmaliger aufeinanderfolgender Behandlung mit Wasser und Chloroform wird der Chloroformextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.
Auf diese Weise wird N- (4-Amino-6, 7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N, N'-dimethyl-N'-benzol-propy- lendiamin erhalten, das in sein Monohydrochlorid übergeführt wird.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol werden 5,8 g des Salzes (Ausbeute 52, 7%) erhalten ; Fp. 218 bis 220 C.
Beispiel 2 : N- (4-Amino-6, 7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N'-methyl-N'-benzoyl-propylendiamin und sein Hydrochlorid
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a) 3- (N-Benzoyl-N-methylamino) -propionitril
Zu einer Lösung von 94 g (0, 42 Mol) Benzoesäureanhydrid in 100 ml Methylenchlorid werden 35, 2 g (0, 42 Mol) 3-N-Methylamino-propionitril (hergestellt nach J. Chem. Soc. 1945,399-302) in 100 ml des gleichen Lösungsmittels bei 200C zugegeben. Auf Grund der exothermen Reaktion steigt die Temperatur daraufhin auf 50 C an. Nach etwa 1, 5 h Rühren wird das Gemisch mit
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mindertem Druck eingedampft.
Auf diese Weise werden 68 g des Nitrils (Ausbeute 87%) erhalten ; Kp. 140, oC/7, 98 Pa. b) N-Benzoyl-N-methy 1 propy lendiamin
In ein druckfestes Bombenrohr oder einen Autoklaven von 125 ml Inhalt werden 15, 2 g (0, 08 Mol) des obigen Nitrils in 40 ml Methanol eingebracht. Die Lösung wird anschliessend in der Kälte mit Ammoniak gesättigt und darauf bei 1000C unter einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 78, 48 bar unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und mit Alkohol gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird anschliessend im Vakuum fraktioniert. Das angestrebte Amid geht bei 155 bis 158 C/13, 3 Pa über. Es werden 5, 8 g (Ausbeute 38%) erhalten.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : Fp. 102 C.
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Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen erwiesen sich als nur wenig toxisch.
Die DL -Werte liegen für die meisten der erfindungsgemäss hergestellten Produkte bei über 500 mg/kg.
Antihypertensive Wirkung :
Die Untersuchungen zur blutdrucksenkenden Wirkung wurden an mindestens 14 Wochen alten, spontan hypertensiven männlichen Ratten (Stamm Okamoto) durchgeführt. Der systolische Druck wurde nach dem von Gerold und Tschirky beschriebenen Verfahren (Arzneimittelforschung 18 [1968] 1285) gemessen. Die Verbindungen wurden oral in einer Dosis von 1 bzw. 10 mg/kg verabreicht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II angeführt, wobei die prozentuelle Änderung des Anfangdruckes 2, 4 sowie 24 h nach Verabreichung der Verbindung I angegeben ist.
Tabelle II
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<tb>
<tb> Antihypertensive <SEP> Wirkung <SEP> an <SEP> Ratten,
<tb> prozentuale <SEP> Änderung <SEP> des <SEP> Druckes <SEP> nach
<tb> Verbindung <SEP> DL <SEP> so <SEP> an <SEP> Ratten <SEP> Dosis <SEP> per <SEP> os <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 24 <SEP> h
<tb> Nr. <SEP> (mg/kg) <SEP> (mg/kg)
<tb> 3
<tb> (Beispiel <SEP> 2) <SEP> > <SEP> 500 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 10 <SEP> -23 <SEP> -15 <SEP> -4 <SEP>
<tb> 5
<tb> (Beispiel <SEP> 3) <SEP> # <SEP> 400 <SEP> (i.p.) <SEP> 10 <SEP> -31 <SEP> -23 <SEP> -
<tb>
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Verbindungen eine ausgeprägte und im allgemeinen auch sehr lang anhaltende blutdrucksenkende Wirkung aufweisen. Sie haben ferner den grossen pharmakologischen und therapeutischen Vorteil, zu keiner nennenswerten Änderung des Herzrhythmus bei zur Blutdrucksenkung wirksamen Dosen zu führen.
Der therapeutische Bereich der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist ferner auf Grund ihrer nur geringen Toxizität sehr gross.
Pharmakologischer Vergleichsversuch :
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurde mit der von Prazosin verglichen, das aus der Literatur für seine blutdrucksenkende Wirkung bekannt ist.
In der Tabelle III sind die erhaltenen Ergebnisse der Vergleichsversuche zusammengestellt, die sich auf die wie vorstehend beschrieben ermittelte blutdrucksenkende Wirkung, die a-blockierende Wirkung sowie die spasmolytische Wirkung der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen beziehen.
Die a-blockierende Wirkung wurde an der isolierten Hasenaorta bestimmt, die durch kumulative, steigende Dosen Noradrenalin bis zur Erzielung einer maximalen Kontraktion kontrahiert wurde.
Dieselben Versuche wurden mit den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen durchgeführt, die in dem Bad in Lösung gebracht waren, in dem sich die isolierte. Hasenaorta befand.
Eine Verringerung der Kontraktion entspricht einer a-blockierenden Wirkung.
In der Tabelle III sind die diesbezüglichen Ergebnisse als pA2 angegeben, wobei mit pA : der negative Logarithmus derjenigen Konzentration an der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung bezeichnet ist, die eine gegenüber der Abwesenheit dieser Verbindung doppelte Konzentration an Noradrenalin zur Erzeugung derselben Wirkung in Gegenwart der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung erfordert.
In der Tabelle III sind ferner Ergebnisse zur vasodilatatorischen Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen angegeben, die durch Messung der spasmolytischen Wirk-
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samkeit der Verbindungen an durch KC1 (30 mMol) kontrahierten, isolierten Aorten bestimmt wurde.
Tabelle III
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> 0Lso <SEP> an <SEP> Ratten <SEP> Antihypertensive <SEP> Wirkung <SEP> (%) <SEP> a-blockierende <SEP> spasmolytische <SEP> Wirkung
<tb> Nr. <SEP> (mg/kg) <SEP> an <SEP> Ratten, <SEP> prozentuale <SEP> Wirkung <SEP> bezogen <SEP> auf <SEP>
<tb> Änderung <SEP> des <SEP> Druckes <SEP> nach
<tb> Papaverin
<tb> p. <SEP> o.. <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Dosis <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 24 <SEP> h <SEP> pA2 <SEP> Verhältis <SEP> (Papaverin <SEP> = <SEP> 1)
<tb> p.
<SEP> o.
<tb> mg/kg <SEP> Zu
<tb> Prazosin
<tb> 1 <SEP> > <SEP> 500- <SEP> > <SEP> 500 <SEP> 10 <SEP> -21 <SEP> -11 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 1/15 <SEP> 1/6
<tb> (0, <SEP> 07) <SEP> (0, <SEP> 17) <SEP>
<tb> 3 <SEP> > 500- > <SEP> 500 <SEP> 10-23-15 <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> 1/30 <SEP> 1/6
<tb> (0, <SEP> 03) <SEP> (0, <SEP> 17) <SEP>
<tb> 5 <SEP> #400 <SEP> 10 <SEP> -31 <SEP> -23 <SEP> - <SEP> 7,5 <SEP> 1/15 <SEP> 1/8
<tb> (0, <SEP> 07) <SEP> (0, <SEP> 13) <SEP>
<tb> 6 <SEP> > 500 <SEP> 10-20-15 <SEP> +3 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> 1/500 <SEP> 1/6
<tb> (0, <SEP> 002) <SEP> (0, <SEP> 17) <SEP>
<tb> 10 <SEP> 500 <SEP> 10-12-7 <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 1/50 <SEP> 1/4
<tb> (0, <SEP> 02) <SEP> (0, <SEP> 25) <SEP>
<tb> 12 <SEP> 220 <SEP> 10 <SEP> -21 <SEP> -12 <SEP> - <SEP> 7 <SEP>
<tb> Prazosin <SEP> > 500 <SEP> 10 <SEP> -31 <SEP> -37 <SEP> -13 <SEP> 8,
<SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> vollkommen <SEP> unwirksam <SEP>
<tb> bis <SEP> zu <SEP> einer <SEP> Konzentration <SEP> 10-'M <SEP> (L6s- <SEP>
<tb> lichkeitsgrenze)
<tb>
Aus den erhaltenen Ergebnissen geht hervor, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zwar keine bessere blutdrucksenkende Wirkung als Prazosin besitzen, jedoch die schädlichen Nebenwirkungen von Prazosin (a-blockierende Wirkung) nicht aufweisen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen ferner vasodilatatorische Wirkung, während Prazosin in dieser Richtung keinerlei Wirksamkeit aufweist.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen erweisen sich auf Grund der Versuchsergebnisse als erheblich weniger a-blockierend als Prazosin, da ihre a-Blockierungswirkung 8-bis 50fach geringer ist.
Die geringe a-blockierende Wirkung ist pharmakologisch ausserordentlich günstig.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind daher hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit mit bekannten Wirkstoffen vergleichbar und weisen zugleich ein erheblich günstigeres Nebenwirkungsspektrum auf, weshalb sie in einem weiten therapeutischen Bereich pharmakologisch vorteilhaft anwendbar sind.
Aus den angeführten Ergebnissen ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als Medikamente bzw. Wirkstoffe in Medikamenten in der Human-wie auch Veterinärmedizin therapeutisch vorteilhaft verwendbar sind, insbesondere bei der Behandlung aller Formen essentieller oder sekundärer Hypertonie.
Die zu verabreichende Tagesdosis hängt von Art und Schwere der Erkrankung, dem behandelten Individium sowie der gewählten Darreichungsart ab und beträgt im allgemeinen 1 bis 400 mg.
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Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen einschliessende pharmazeutische Zusammensetzungen können auch andere medikamentöse Substanzen bzw. Wirkstoffe enthalten, mit denen die Verbindungen der Formel (I) pharmakologisch und therapeutisch verträglich sind.
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