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PT95389B - Processo para a preparacao de novos derivados pirazolicos com accao anti-inflamatoria - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados pirazolicos com accao anti-inflamatoria Download PDF

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Publication number
PT95389B
PT95389B PT95389A PT9538990A PT95389B PT 95389 B PT95389 B PT 95389B PT 95389 A PT95389 A PT 95389A PT 9538990 A PT9538990 A PT 9538990A PT 95389 B PT95389 B PT 95389B
Authority
PT
Portugal
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compound
group
general formula
salt
alkyl
Prior art date
Application number
PT95389A
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English (en)
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PT95389A (pt
Inventor
Masaaki Matsuo
Kiyoshi Tsuji
Nobukiyo Konishi
Katsuya Nakamura
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898921466A external-priority patent/GB8921466D0/en
Priority claimed from GB909008399A external-priority patent/GB9008399D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of PT95389A publication Critical patent/PT95389A/pt
Publication of PT95389B publication Critical patent/PT95389B/pt

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Description

Processo para a preparação de novos derivados pirazólicos com acção anti-inflamatória, analgésica e anti-trombõtica
A presente invenção refere-se a novos derivados pirazólicos e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Mais particularmente, relaciona-se com novos derivados pirazólicos e aos seus sais aceitáveis em farmácia que são agentes anti-inflamatõrios, analgésicos e anti-trombõticos, aos processos para a sua preparaçao, e a composições farmacêuticas que os contêm e ainda a métodos de aplicação na terapêutica para o tratamento e/ou prevenção de doenças inflamatórias, dores de etiologia diversa, doenças do colagénio, doenças auto-imunes, diversas doenças imunolõgicas e trombose humana ou animal e, mais particularmente, aos métodos de tratamento e/ou prevenção da inflamação e da dor das articulações musculares, principalmente na artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa, etc., doenças inflamatórias da pele (por exemplo, queimaduras solares, eczema, etc.), doenças inflamatórias
oculares (por exemplo conjuntivite, etc.), doenças do pulmão em que a inflamação está presente (por exemplo asma, bronquite, pulmão de fazendeiro (pneumopatia imunológica), pneumopatia do columbófilo), doenças do tracto gastrintestinal associada com inflamação (por exemplo, úlceras aftosas, doença de Chron, gastrite atrõpica, gastrite varialoforme, colite ulcerosa, doença celíaca, ileite regional, síndrome de intestino irritável, etc.), gengivite, inflamação, dor e intumescência após operação ou ferimento, pirexia dor e outras doenças associadas com inflamação, particularmente nas que existem produtos de lipoxigenase e cicloxigenase constituindo um factor sistémico, lupus eritematoso, esclerodermia, polimiosite, periartrite nodosa, febre reumática, síndrome de Sjogren, doença de Behcet, tiroidite, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, anemia aplãstica e astenia grave, uveíte, dermatite de contacto, psoríase, doença de Kawasaki, sarcoidose, doença de Hodgkin, etc. Adicionalmente, espera-se que os presentes compostos sejam agentes úteis terapêuticos e/ou preventivos para dbenças cardiovasculares ou cêrebro-vas culares, doenças causadas por hiperglicêmia e hiperlipémia.
Um objectivo da presente invenção ê proporcionar novos derivados de pirazolo úteis e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que possuem actividade anti-inflamatória, analgésica e anti-trombótica.
Um outro objectivo da presente invenção ê proporcionar os processos para a preparação dos referidos derivados pirazólicos e dos seus sais.
É ainda um objectivo desta invenção proporcionar composições farmacêuticas que contêm, como componente activo, os derivados pirazólicos referidos e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Constitui ainda um outro objectivo da presente invenção proporcionar um método terapêutico para tratamento e/ou prevenção de doenças inflamatórias, dores de diversas etiologias e as outras doenças referidas anteriormente, mediante utilização dos derivados pirazólicos citados anteriormente e dos seus sais aceitáveis em farmácia.
Alguns derivados pirazólicos que apresentam actividade anti-inflamatória e analgésica são conhecidos porque descritos por exemplo na patente de invenção canadiana N9 1 130 808 e nas patentes de invenção europeias publicadas N?s 272 704 e 293 220.
Os derivados pirazólicos que constituem o objectivo da presente invenção são novos e são representados pela fórmula geral na qual representa um grupo arilo comportando um ou mais substituinte(s) escolhidos entre átomos de halogêneo e grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo, alquil(inferior)-sulfonilo, hidroxi, alquil(inferior)-sulfoniloxi, nitro, amino, alquil(inferior)-amino, acilamino ou alquil(inferior)-(acil)-amino; ou um grupo heterocíclico;
representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo metilo comportando como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo amino, alqui1(inferior)-amino ou alcoxi; acilo, acilamino; ciano alquil(inferior)-tio; alquil(inferior)-sulfinilo; ou um grupo heterocíclico; e representa um grupo arilo comportando como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo, amino, alquil(inferior)-amino, acilamino, alquil(inferior)-(acil)-amino, alcoxi inferior, ciano, hidroxi ou acilo; ou um grupo heterocíclico comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquil(inferior)-tio, alquil(inferior ) -sulfinilo ou alquil(inferior)-sulfonilo; com a condição de representar um grupo arilo comportando como substituinte um grupo alquil(inferior) -tio, alquil(inferior)-sulfinilo, amino, alquil(inferior)-amino, acilamino, alquil(inferior) -(acil)-amino, hidroxi ou acilo; ou um grupo heterocíclico comportando como substituinte um grupo alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo ou alquil(inferior)-sulfonilo; ou R^ representar /
ζ um grupo arilo comportando um ou mais substituintes escolhidos entre grupos alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo, alquil(inferior)-sulfonilo, hidroxi, alquil(inferior)-sulfoniloxi, nitro, amino, alquil(inferior)-amino, acilamino ou alquil(inferior)-(acil)-amino; ou um grupo heterocíclico, quando R2 representa um grupo carboxilo eventualmente esterificado ou tri(halogeno)-metilo, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de formula geral I podem preparar-se de acordo com o seguinte processo:
Processo 1
II
R -CCH-C-R 3 2 2
R -NH-NH- [III] 1 2 ou um seu sal [lia]
[Ia]
R
R [Ib] ou um seu sal ou um seu sal ou um seu sal
l.rocesso 2
Κ-
ΟΚ, Ο
II Γ II
H-C-CH-C-R,
Κ -ΝΗ-ΝΗη [III] 3 1 *·* ou um seu sal [Ilb] ou um seu sal [Ic] [Id] ou um seu sal ou um seu sal
Processo 3
0 II | II H-C-CH-C-R r1-nh-nh2 [III] ou um seu sal ->
s, ι
R e/ou
R, [Ile] ou um seu sal [le] [If] ou um seu sal ou um seu sal
Processo 4
3a oxidação
3b
N
I *1 [ig]
N
R [Ih] ou um seu sal ou um seu sal
Processo 5
2a desterificação
200H
->
[Ii] ou um seu sal [Ij] ou um seu sal
COOH \j
2b
N R1 [ijl ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal
Processo 7 amidação *L [Ik] ou um seu sal ' N
I
R [Ii ]
II
CNHdesidratação
V
I Ri [Im]
C=N ou um seu sal ou um seu sal
-8?rocesso 8
R R
r n
redução 1 N
2d
N !
Rn [In] ou um seu sal [lo] ou um seu sal
Processo 9
R_ COOH
ΧΓ
1) CH9(COOR-)2 [IV] r3 cch3 fr
N
I
R.
2) hidrólise [Ij] ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal
Processo 10 [ip] ou um seu sal
R4 - OH [V]
R 3 CCH2OR4
N
R [iq] ou um seu sal ou um seu sal
Processo 11
*
la
R la [Via] [Ir] ou um seu sal ou um seu sal
EIS] oxidação
-:>
ou um seu sal
Eit] ou um seu sal
Elu]
Eiv] ou um seu sal ou um seu sal
-10Processo 14
r_
NH.
ν
N
R lf [VIb] ou um seu sal acilação Elf [Iw] ou um seu sal
Processo 15
TT
,.N
N
I Rlg [IX] ou um seu sal alquilação
[IY] ou um seu sal
Processo 16
R 9 3d
titi X
N
X N acilação
X
Ζ
R [1-13 ou um seu sal
N
I Ri [1-23 ou um seu sal
Processo 17
acilação +ou um seu sal
N
I Pij [1-4] ou um seu sal
Processo 18
3e sLí alquilação [1-5] ou um seu sal
Processo 19
N *1 [1-6] ou um seu sal
O 1 N N
I [1-7] desacilação \J 'll [1-8] ou um seu sal ou um seu sal
Processo 20
EI-9] [1-10] ou um seu sal ou um seu sal
Processo 21
CN
[1-11] w a
Clm] ou um seu sal ou um seu sal
Processo 22
[VI]
->·
Rn ou um seu sal [1-12] ou um seu sal
-13Processo 23
CN *1 [1-12] ou um seu sal
Processo 24
N
I
R [Im] ou um seu sal
N
I *1 [1-13] ou um seu sal
Processo 25 halogenação
R [1-12] ou um seu sal 0
II I6 1*3 -CCH=C-K [VII] ou um seu sal
R.
N
R [la] r1-nh-nh2 [III] ou um seu sal e/ou
[Ib] ou um seu sal ou um seu sal
Λ.
X
Em que R^,
3a
3b
2a
2b
2c
2d la
R2 e têm os significados definidos antes;
representa um grupo arilo ou heterocíclico, cada um dos quais comportando como substituinte um radical alquil(inferior)-tio;
representa um grupo arilo ou heterocíclico comportando, cada um destes grupos um grupo alquil(inferior)-sulfinilo ou alquil(inferior)-sulfonilo como substituinte;
representa um grupo carboxilico esterificado; representa um grupo carbamoilo comportando, eventualmente, como substituinte(s) grupo(s) alquilo inferior, arilo, cicloalquilo inferior ou hidroxi ou representa um grupo carbonilo heterocíclico contendo um átomo de azoto; representa um grupo carbamoilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo inferior;
representa um grupo aminometilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquilo inferior;
representa um grupo alquilo inferior; representa um grupo arilo comportando, eventualmente, como substituintes um átomo(s) de halogéneo ou grupo(s) alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio, alquil(inferior) -sulfinilo, alquil(inferior)-sulfonilo, hidroxi, /
lb
Ίο ld le lf
2c lg lh
alquil(inferior)-sulfoniloxi, nitro, alquil(inferior ) -amino , acilamino ou alquil(inferior)-(acilo)-amino ou um grupo heterocíclico; representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo alquil(inferior)-tio; representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo alquil(inferior)-sulfinilo ou alquil(inferior)-sulfonilo;
representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo nitro; representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino;
representa um grupo arilo comportando substituinte(s) escolhido(s) entre ãtomo(s) de halogêneo e grupo(s) alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)sulfinilo, alquil(inferior)-sulfonilo, alquil— (inferior)-sulfoniloxi, nitro, acilamino e alquil(inferior)-(acilo)-amino; ou representa um grupo heterocíclico;
representa um grupo acilamino;
representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino ou acilamino; representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo alquil(inferior)-amino ou alquil(inferior)-acilamino;
Rg representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino;
R^ representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo acilamino;
R^ representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino;
R^j representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo acilamino;
R^e representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino ou acilamino;
R^f representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo alquil(inferior)-amino ou um grupo alquil(inferior)-(acil)-amino;
R^k representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo acilamino ou um grupo alquil(inferior)-(acil)-amino;
R11 r®Presenta um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino ou um grupo alquil(inferior)-amino;
R^g representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo' acilamihor.ôtt:riuiu grúpoiãiquil-(inferior) - (acil) -amino;
R^k representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino ou um grupo alquil(inferior)-amino;
representa um átomo de halogéneo, e
Rg representa um grupo alquil(inferior)-tio.
Na descrição anterior e subsequente, da presente memória descritiva, os exemplos apropriados das diversas definições a incluir no âmbito da presente invenção têm o significado que se segue. 0 termo inferior significa um grupo com 1 a 6 átomos de carbono, salvo indicação em contrário. Alquilo inferior ou grupo alquilo inferior, nas designações.: alquil (inferior)-tio , alquil (inferior)sulfonilo,alquil(inferior)-(acil)-amino, alquil(inferior) -sulfinilo e alquil(inferior)-sulfonilo, pode ser de cadeia linear ou ramificada, como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, hexilo e outros dos quais o preferido é o grupo metilo.
Grupos alcoxi inferior apropriados podem ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, etc., sendo preferido o grupo metoxi.
Grupos arilo apropriados podem ser fenilo, naftilo, etc., preferindo-se o grupo fenilo.
grupo arilo representado por pode comportar, eventualmente, 1 a 5 substituintes como referido anteriormente, e os grupos arilo representados por Rg são grupos que comportam 1 a 5 substituintes, como referido anteriormente, em que o numero preferido de substituintes é de 1 a 3.
Grupo heterocíclico apropriado pode incluir grupos monocíclicos ou policíclicos eventualmente saturados
contendo, pelo menos, um hetero-ãtomo, como, por exemplo, um ãtomo de azoto, oxigénio ou de enxofre.
Exemplos preferidos destes grupos heterocíclicos, definidos anteriormente, podem ser grupos heteromonõcíclicos insaturados, trigonais ou octogonais, com maior preferência pentagonais ou hexagonais, contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, pirrolito, imadozolilo, pirazolilo, piridilo, piridil-N-óxido, di-hidropiridilo, tetra-hidropiridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, tetrazinilo, tetrazolilo, etc.;
grupos heterocíclicos rttãgonais a octogonais, com mais preferência pentagonais ou hexagonais contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.;
grupos heteromonocíclics cconcfensados insaturados contendo 1 a 5 átomos de azoto, por exemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, benzotriazolilo, etc.;
grupos heteromonodclicos insaturados triagonais a octagonais contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolito, etc.; grupos heteremonocíclicos saturados triagonais a octagonais contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo morfolino, sidnonilo, etc.;
grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.;
grupos heteromonocíclicos insaturados trigonais a octogonais contendo 1 ou 2 átomos de enxofre e 1 á 3 átomos de azoto, por exemplo tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, etc.;
grupos heteromonocíclicos insaturados trigonais a octagonais contendo 1 ou 2 átomos de enxofre, por exemplo tienilo, etc.;
grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 ou 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.;
grupos heterocíclicos insaturados trigonais a octogonais contendo 1 átomo de oxigénio, por exemplo furilo, etc.; grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 ou 2 átomos de enxofre por exemplo benzotienilo, etc.; grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio por exemplo benzofuranilo, etc.; e similares.
O grupo heterocíclico citado pode comportar, eventualmente, como substituintes grupos alquilo inferior, como exemplificado anteriormente em que são preferidos os grupos pirrolidinilo, N-metilpiperazinilo, tetrazolilo, tienilo ou piridilo.
grupo cicloalquilo inferior apropriado pode ser um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e outros, de preferência um grupo ciclopropilo.
Ãtomo de halogéneo apropriado pode ser um ãtomo de fluor, cloro, bromo ou de iodo, sendo preferido o fluor.
Grupo alquil (inferior) -amino-alquilo inferior pode, ser un grupo mono- ou dialquil(inferior)-amino-alquilo inferior substituído, tal como metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, metilamino-hexilo, etilaminometilo, etilaminoetilo, etilaminopropilo, etilamino-hexilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dimetilamino-hexilo, dietilaminometilo, dietilaminoetilo, dietilaminoetilo, dietilaminopropilo, dietilamino-hexilo, etc.
Alquil(inferior)-amino e radical alquil(inferior)-amino apropriados na designação alquil(inferior)-amino metilo pode ser um grupo mono ou dialquil(inferior)-amino, tal como metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino e outros.
Halogenoalquilo inferior apropriado pode ser um grupo clorometílo, fluorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, trifluorometilo, triclorometilo,
2-fluoroetilo e outros.
Acilo apropriado e radical acilo nas designações aciloxi, acilamino, alquil(inferior)-(acil)-amino pode ser um grupo carboxi; carboxi esterifiçado; carbamoilo eventualmente substituído com um grupo escolhido entre alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo e hidroxi; alcanoílo inferior contendo eventualmente como substituinte um grupo alcoxi inferior; um grupo carbonilo
23/heterociclico; alquilsulfonil inferior; e similares.
Um grupo carboxi esterificado pode ser um grupo alcoxi(inferior)-carbonilo eventualmente substituído (por exemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, 2-iodoetoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, etc.), ariloxicarbonilo eventualmente substituído (por exemplo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo, etc.), aralcoxi(inferior)-carbonilo eventualmente substituído (por exemplo, benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, benzidriloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, etc.) e similares.
Um grupo alcanoílo inferior pode ser um grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo e similares.
Um grupo heterociclico designado por heterocíclico-carbonilo pode ser um dos grupos exemplificados para grupo heterociclico.
Um grupo heterociclico carbonilo apropriado pode ser um grupo heterociclico carbonilo contendo azoto, como, por exemplo, pirrolidinilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinilcarbonilo, N-metilpiperazinilcarbonilo e similares, de preferência um grupo pirrolidinilcarbonilo ou N-metilpiperazinilcarbonilo.
Alquil(inferior)-sulfonilo apropriado pode ser um grupo metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo e similares, de preferência um grupo metilsulfonilo.
Alquil(inferior)-sulfinilo apropriado pode ser um grupo metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo e similares, de preferência um grupo metilsulfinilo.
Sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico apropriados dos compostos de fórmula geral I são os sais não tóxicos convencionais, incluindo os sais de adição de ãcido, como, por exemplo, um sal de adição de um ãcido inorgânico (por exemplo, ãcido clorídrico, ãcido bromídrico, o sulfato, o fosfato etc.), um sal de ãcido orgânico (por exemplo formato, acetato trifluoroacetato, maleato, tartarato, metano-sulfonato, benzeno-sulfonato, tolueno-sulfonato, etc.), um sal de um aminoácido (por exemplo um sal de arginina, um sal do ãcido aspártico, sal do ãcido glutâmico, etc.), um sal de um metal, tal como, por exemplo, um sal de um metal alcalino (por exemplo, um sal de sódio, um sal de potássio, etc.) e um sal de um metal alcalino-terroso (por exemplo, um sal de cálcio, um sal de magnésio, etc.), um sal de amónio, um sal de adição de uma base orgânica (por exemplo, um sal de trimetilamina, um sal de trietilamina, etc.) e similares.
Os processos para a preparação dos compostos de fórmula geral I estão descritos pormenorizadamente a seguir.
Processo 1
Um composto de fórmula geral Ia ou um seu sal e/ou um composto de fórmula geral Ib ou um seu sal pode
- 23 -/
preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral lia ou um seu sal com um composto de fórmula geral III ou um seu sal.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais lia e III podem ser os que são exemplificados para os compostos de fórmula geral I. Esta reacção realiza-se usualmente no seio de um dissolvente convencional, tal como um álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), dioxano, tetra-hidrofurano, ãcido acético ou qualquer outro dissolvente orgânico que não actue de forma inconveniente na reacção. A temperatura da reacção não ê crítica e a reacção realiza-se, de um modo geral, sob aquecimento.
Processo 2
Os compostos de fórmula geral Ic e os seus sais e/ou os compostos de fórmula geral Id e os seus sais podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula geral Ilb ou de um seu sal com um composto de fórmula geral III ou um seu sal.
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral Ilb e III podem ser os que se exemplificaram para os compostos de fórmula geral I.
Esta reacção pode realizar-se de uma forma substancialmente igual à descrita no Processo 1 e, portanto, o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, /
V dissolvente, temperatura de reacção, etc.) são os que se referiram para a descrição do Processo 1.
Processo 3
Os compostos de fórmula geral Ie ou os seus sais e/ou os compostos de fórmula geral If ou os seus sais podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula geral IIc ou de um seu sal com um composto de fórmula geral III ou com um seu sal.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais IIc e III podem ser os que se exemplificaram para os compostos de fórmula geral I.
Esta reacção pode realizar-se de um modo substancialmente idêntico ao descrito no Processo 1 e, portanto, o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, dissolvente, temperatura de reacção, etc.) dessa reacção são os que se referiram para a descrição do Processo 1.
Processo 4
Os compostos de fórmula geral Ih ou os seus sais podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula geral Ig ou de um seu sal com um agente de oxidação.
Os agentes de oxidação apropriados podem ser o peróxido de hidrogénio, o reagente de Jones, um perãcico (por exemplo o ãcido peracético, o ãcido perbenzóico, o ãcido m-cloroperbenzóico, etc.), o ãcido crómico, permanganato de potássio, periodato de metal alcalino (por exemplo, periodato de sódio, etc.) e outros.
Esta reacção realiza-se usualmente num dissolvente que não influencie a reacção de um modo inconveniente, como, por exemplo, o ãcido acético, o diclorometano, a acetona, o acetato de etilo, o clorofórmio, ãgua, um álcool (por exemplo o metanol, o etanol, etc.), uma sua mistura e outros .
A temperatura da reacção não ê crítica e a reacção, realiza-se usualmente, sob condições desde arrefecimento atê aquecimento.
Nesta reacção, no caso do composto de fórmula geral lg comportar um grupo arilo tendo como substituinte um grupo alquil (inferior)-tio, representado por R^ e/ou um grupo alquil(inferior)-tio representado por R^, utiliza-se como composto inicial um composto de fórmula geral Ih tendo um grupo arilo comportando como substituinte um grupo alquil(inferior)-sulfinilo ou alquil(inferior)-sulfonilo representado por R^ e/ou alquil(inferior)-sulfinilo ou alquil(inferior)-sulfinilo ou alquil(inferior)-sulfonilo representado por R2 que pode ser obtido de acordo com as condições reaccionais. Estes casos estão incluídos no âmbito da presente invenção.
Processo 5
Os compostos de fórmula geral Ij e os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral Ii ou um seu sal a uma reacção de desesterificação.
Realiza-se a reacção de acordo com um método convencional, como, por exemplo, hidrólise, redução, etc.
A hidrólise realiza-se de preferência na presença de uma base ou de um ãcido, incluindo um ãcido de Lewis. A base apropriada pode ser uma base inorgânica ou uma base orgânica, tal como uma base de um metal alcalino (por exemplo, sódio, potãssio, etc.) ou de um metal alcalino-terroso (por exemplo, magnésio, cálcio, etc.), um seu hidróxido ou carbonato ou hidrogenocarbonato, uma trialquilamina (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.), picolina,
1,5-diazabiciclo/74,3,0 _/non-5-eno, 1,4-diazabiciclo/'2,2,2 J-octano, 1,8-diazabiciclo/-5,4, 0 _7-undec-7-eno e similares.
ãcido apropriado pode ser um ãcido orgânico (por exemplo, ãcido fórmico, ãcido acético, ãcido propiónico, ãcido tricloroacêtico, ãcido trifluoroacêtico, etc.), um ácido inorgânico (por exemplo, ãcido clorídrico, ãcido brómídricó, ãcido iodíkto ãcido sulfúrico, etc.) e um ãcido de Lewis (por exemplo tribrometo de boro, etc.).
A reacção realiza-se habitualmente no seio de um dissolvente, tal como ãgua, um álcool (por exemplo metanol, etanol, etc.), cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, uma sua mistura ou qualquer outro dissolvente que não prejudique a reacção. Pode ainda utilizar-se como dissolvente uma base ou um ãcido líquido. A temperatura da reacção não é crítica mas realiza-se, de um modo geral, esta reacção sob condições desde arrefecimento até aquecimento.
A reacção pode ser efectuada, de preferência, para a eliminação de um radical éster, tal como um radical 4-nitrobenzilo, 2-iodoetilo, 2,2,2-tricloroetilo e similares. 0 método de redução aplicável para a reacção de eliminação pode incluir a redução química ou a redução catalítica.
Os agentes redutores apropriados para serem utilizados na redução química são uma associação de metal (por exemplo, estanho, zinco, ferro, etc.) ou um composto metálico (por exemplo cloreto de crómio, acetato de crómio, etc.) e um ãcido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ãcido fórmico, ãcido acético, ãcido propiónico, ãcido trifluoroacêtico, ãcido p-toluenossulfónico, ãcido clorídrico, ãcido bromídrico, etc.).
Os catalisadores apropriados para se utilizarem na redução catalítica são os catalisadores convencionais, como catalisadores de platina (por exemplo, lâmina de platina, esponja de platina, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina, etc.), catalisadores de palãdio (por exemplo, esponja de palãdio, negro de paládio, paládio sobre carvão, palãdio coloidal, palãdio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário, etc.), catalisadores de níquel (por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), catalisadores de cobalto (por exemplo, cobalto reduzido, cobalto de Raney), catalisadores de ferro (por exemplo, ferro reduzido, ferro de Raney), catalisadores de cobre (por exemplo, cobre reduzido, cobre de Raney, cobre de Ullman, etc.) e similares.
A reacção realiza-se usualmente no seio de um dissolvente convencional que não prejudique a reacção, tal como ãgua, um álcool (por exemplo metanol, etanol, propanol, etc.), Ν,Ν-dimetilformamida ou uma sua mistura. Além disso, no caso de os ácidos mencionados anteriormente utilizados na redução química estarem no estado líquido, podem também serem utilizados como dissolventes. Além disso, um dissolvente apropriado para se utilizar na redução catalítica pode ser um dissolvente anteriormente mencionado ou outro dissolvente convencional tal como o éter etílico, o dioxano, o tetra-hidrofurano, etc. ou uma sua mistura.
A temperatura reaccional desta redução não é crítica e a reacção realiza-se usualmente sob condições desde arrefecimento atê aquecimento.
Na presente reacção, quando o composto de fórmula geral Ii tem um grupo arilo que comporta como substituinte um grupo alcoxi inferior representado por R^, utiliza-se como composto inicial um composto de fórmula geral 1^ que contêm um grupo arilo substituído por um grupo hidroxi
- 29 / representado por R^, que se pode obter de acordo com as condições reaccionais. Este caso também se inclui no âmbito da presente reacção.
Processo 6
Os compostos de fórmula geral Ik podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral lj ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal com uma amina ou formamida e um alcóxido de metal alcalino.
Uma amina apropriada pode ser o amoníaco, uma alquil(inferior)-amina, arilamina, cicloalquil(inferior)-amina, alquil(inferior)-hidroxilamina, um aminoãcido, um composto heterocíclico contendo azoto, etc.
A alquilamina inferior pode ser mono ou dialquil(inferior)-amina, tal como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina, isobutilamina, pentilamina, hexilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, dibutilamina, diisopropilamina, dipentilamina, di-hexilamina e similares, preferindo-se a metilamina ou a dimetilamina.
A arilamina pode ser anilina, naftilamina, etc.
A cicloalquil(inferior)-amina pode ser ciclopropilamina, ciclobutilamina, ciclopentilamina, ciclo-hexilamina e similares, preferindo-se a ciclopropilamina.
A alquil(inferiorX-hidroxilamina pode ser metil-hidroxilamina, etil-hidroxilamina, propil-hidroxilamina, isopropil-hidroxilamina, etc., preferindo-se a metil.Ζ
-hidroxilamina.
O aminoácido pode ser glicina, alanina, β -alanina, isoleucina, tirosina e similares, preferindo-se a glicina.
composto heterocíclico contendo azoto pode ser um composto heterocíclico saturado pentagonal ou hexagonal contendo azoto ou azoto e enxofre ou azoto e oxigénio, tal como pirrolidina, imidazoljdrôa, piperidina, piperazina,
N,alquii(inferior)-piperazina (por exemplo N-metilpiperazina, N-etilpiperazina, etc.), morfolina, tiomorfolina e similares, preferindo-se a pirrolidina ou a N-metilpiperazina.
Alcôxido de metal alcalino apropriado pode ser o metóxido de sódio, o etóxido de sódio, o tert-butóxido de potássio e similares.
O derivado apropriado reactivo no grupo carboxilo de um composto de fórmula geral I pode ser um éster, um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido, etc. Exemplos apropriados de derivados reaetívos podem ser um halogeneto de ácido (por exemplo um cloreto de ácido, um brometo de acido, etc.); um anidrido simétrico, de ácido, um anidrido misto de ácido com 1,1'-carbonil-diimidazol ou um ácido, tal como um ácido alifático (por exemplo, ácido acético, ácido pivãlico, etc.), ácido fosfórico substituído (por exemplo ácido dialquilfosfõrico, ácido difenilfosfõrico, etc.); um ester tal como um éster de alquilo inferior (por exemplo, éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster hexiílico, etc;-) , um éster de aralquilo inferior eventualmente substituído, (por exemplo, éster
benzílico, éster benzidrílico, éster p-clorobenzílico etc. ), um éster arílico eventuamente substituído (por exemplo, éster fenilico, éster tolílico, éster 4-nitrofenílico, éster 2,4-dinitrofenílico, éster pentaclorofenílico, éster naftílico, etc.) ou um éster de N,N-dimetil hidroxilamina, de N-hidroxisiccinimida, de N-hidroxiftalamida ou de l-hidroxi-6-cloro-lH-benzotriazol e similares.
A reacção realiza-se habitualmente no seio de um dissolvente convencional, como, por exemplo, ãgua, acetona, dioxano, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetra-hidrofurano, formamida, acetato de etilo, Ν,Ν-dimetilformamida, piridina ou outro dissolvente orgânico que não prejudique a reacção. Entre estes dissolventes podem utilizar-se os dissolventes hidrófilos em uma mistura com ãgua.
Quando o composto de fórmula geral Ij se utiliza sob a forma de ácido livre na reacção, esta realiza-se de preferência na presença de um agente de condensação convencional, tal como a N,Ν’-diciclo-hexilcarbodiimida, N-ciclo-hexil-N'-morfolino-etilcarbodiimida, N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo, halogeneto de alcoxi(inferior)-carbonilo (por exemplo, cloroformato de etilo, cloroformato de isobutilo etc.), 1-(p-clorobenzenossulfoniloxi)-6-cloro-lH-benzotriazol e similares. De preferência, a reacção realiza-se na presença de uma base convencional tal como a trietilamina, piridina e hidróxido de sódio ou similares.
A temperatura de reaeção não ê crítica e esta pode realizar-se em condições desde arrefecimento atê aquecimento .
Processo 7
Os compostos de fórmula geral Im ou os seus sais podem preparar-se por reaeção de um composto de fórmula geral II ou um seu sal com um agente de desidratação.
Os agentes de desidratação apropriados podem ser os compostos de fósforo (por exemplo pentõxido de fósforo, pentacloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo etc.), cloreto de tionilo, anidrido de ácido (por exemplo anidrido acético), fosgênio, cloreto de arilsulfonilo (por exemplo, cloreto de benzenossulfonilo, cloreto de ]o-toluenossulfonilo etc), cloreto de metanossulfonilo, ácido sulfâmico, sulfamato de amónio, N-Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida, halogeneto de alcoxi(inferior)-carbonilo, por exemplo cloroformato de etilo e outros.
A reaeção realiza-se habitualmente no seio de um dissolvente aonvencianairfalkcõmo'· o acetonitrilo, o cloreto dé metileno, c cloreto deetilqnq/D benze no, a Ν,Ν-dimetilf ormamida, a piridina ou outro dissolvente orgânico que não prejudique a reaeção. Além disso, nos casos do agente de desidratação mencionados anteriormente, serem líquidos podem ser utilizados como dissolvente .
A temperatura da reaeção não ê crítica e esta rea33
liza-se, de preferência, a temperatura moderada ou com aquecimento.
Na presente reacção, quando se utiliza como agente de desidratação o cloreto de metilsulfonilo e como composto inicial um composto de fórmula geral II contendo um grupo arilo substituído com um grupo hidroxi representado por Rj- e/ou arilo substituído com um grupo amino representado por Rg, o composto de fórmula geral Im contendo um grupo arilo substituído com um grupo metilsulfoniloxi representado por R^, e/ou arilo substituído com um grupo metilsulfonilamino representado por Rg, pode obter-se de acordo com as condições reaccionais. Estes casos são também incluídos no âmbito da presente invenção.
Processo 8
Os compostos de fórmula geral Io ou os seus sais podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula geral In ou de um seu sal com um agente redutor.
agente redutor apropriado pode ser o diborano, o hidreto de alumínio e lítio e similares.
A reacção realiza-se habitualmente no seio de um dissolvente convencional tal como o êter dietílico, o tetra-hidrofurano ou qualquer outro dissolvente orgânico que não prejudique a reacção.
A temperatura da reacção não é crítica e esta pode realizar-se em condições desde arrefecimento atê aquecimento.
Processo 9
Os compostos de fórmula geral Ip podem preparar-se dos seguintes métodos designadamente 1) faz-se primeiro reagir um composto de fórmula geral Ij ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal com um composto de fórmula geral IV e em seguida 2) submete-se o produto resultante a uma reaeção de hidrólise.
derivado apropriado reactivo no grupo carboxi de um composto de fórmula geral Ij pode ser um halogeneto de acido (por exemplo, cloreto de ãcido, brometo de ãcido, etc.) e similares.
Na primeira fase, a reaeção realiza-se, de preferência, na presença de uma base, como, por exemplo, uma base de um metal alcalino (como o lítio, o sódio, o potássio, etc.) ou de um metal alcalino-terroso (por exemplo o cálcio, o magnésio, etc.), um hidreto de metal alcalino (como o hidreto de sódio, etc.), um hidreto de metal alcalino-terroso (por exemplo, o hidreto de cálcio, etc.), um alcóxido de metal alcalino (por exemplo o metóxido de sódio, o etóxido de sódio, o tert-butóxido de potássio etc.), um alcóxido de metal alcalino-terroso (por exemplo o metóxido de magnésio, o etóxido de magnésio, etc.) e similares.
Realiza-se habitualmente a reaeção no seio de um dissolvente que não influencie de modo prejudicial a reacção, tal como o éter etílico, o tetra-hidrofurano, o dioxano e outros.
k temperatura da reacção não é crítica e esta realiza-se de preferência em condições desde arrefecimento atê aquecimento.
Pode obter-se nesta reacção um composto de fórmula geral cch(co2r4)2 [iz] na qual R^, e R4 têm os significados definidos antes, ou um seu sal.
composto de fórmula geral Iz ou o seu sal ê ainda submetido a hidrólise para dar um composto de fórmula geral Ip ou um seu sal.
A hidrólise realiza-se de preferência na presença de um ãcido.
ãcido apropriado pode ser um dos ácidos exemplificados no Processo 5 descrito anteriormente.
Esta reacção de hidrólise e as condições reaccionais podem ser referenciadas como as descritas no Processo 5 referido antes.
Processo 10
Os compostos de fórmula geral Iq e os seus sais
- 36 Ζ
podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral Ip ou um seu sal com um composto de fórmula geral V.
A presente reacção realiza-se de preferência na presença de um sal de talium (III) por exemplo nitrato de talium (III), etc, e outros.
A reacção realiza-se habitualmente num dissolvente convencional tal como o dioxano, o tetra-hidrofurano ou outro dissolvente orgânico que não influencie de modo prejudicial a reacção.
A temperatura reaccional não é crítica e a reacção realiza-se de preferência â temperatura ambiente ou sob aquecimento moderado ou superior.
Processo 11
Os compostos de fórmula geral Ir ou os seus sais podem preparar-se media-mfee: reacção de um composto de fórmula geral Via ou de um seu sal com um composto de nitrito. Sal apropriado dos compostos de fórmula geral VI podem ser qualquer dos sais exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
Um nitrito apropriado pode ser um nitrito de metal alcalino (por exemplo o nitrito de sódio, o nitrito de potássio etc.), um nitrito de alquilo, (por exemplo nitrito de tert-butilo etc.) e similares.
A presente reacção realiza-se habitualmente na presença de cloreto cúprico, ãcido hipofosforoso e similares /
A presente reacçao realiza-se habitualmente no seio de um dissolvente, tal como o dioxano, o tetra-hidrofurano, o acetonitrilo ou qualquer outro dissolvente orgânico que não prejudique a reacção. .
A temperatura da reacção não é critica e esta pode realizar-se em condições desde arrefecimento até aquecimento
Processo 12
Os compostos de fórmula geral It ou os seus sais podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula geral Is ou de um seu sal com um agente de oxidação.
Pode realizar-se esta reacção substancialmente do mesmo modo como o descrito para o Processo 4 e, portanto, a forma da reacção e as condições reaccionais (por exemplo o dissolvente, a temperatura, etc.) desta reacção podem réferir-se às explicadas no Processo 4.
Nesta reacção, no caso de se utilizar como composto inicial um composto de fórmula geral Is que contêm um grupo alquil(inferior)-tio representado por e/ou arilo ou heterocíclico cada um dos quais contendo como substituinte um grupo alquil(inferior)-tio representado por Rg pode obter-se um composto de fórmula geral It contendo um grupo alquil(inferior)-sulfinilo ou alquil(inferior) -sulfonilo representado por R2 e/ou arilo ou um grupo heterocíclico, cada um dos quais contendo como substituinte um grupo alquil(inferior)-sulfinilo ou alquil(inferior)-sul38 fonilo representado por R^, de acordo com as condições reaeeionais. Estes casos são abrangidos pelo âmbito da presente invenção.
Processo 13
Os compostos de formula geral Iv ou os seus sais podem preparar-se por redução de um composto de fórmula geral Iu ou de um seu sal.
A reaeção pode ser uma redução química ou uma redução catalítica realizadas de um modo convencional.
Os agentes redutores apropriados para a redução química são os metais (por exemplo, estanho, zinco, ferro, etc.), uma associação destes metais e/ou um composto metálico (por exemplo, cloreto de crómio, acetato de crómio, etc.) e um ãcido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ãcido fórmico, ãcido acético, ãcido propiõnico, ãcido trifluoroacêtico, ãcido p-toluenossulfónico, ãcido clorídrico, ãcido bromídrieo, etc.), uma associação', destes metais e/ou destes compostos metálicos com uma base (por exemplo, amoníaco, cloreto de amónio, hidróxido de sódio, etc.), um hidreto metálico, como um hidreto de alumínio (por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, hidreto de alumínio e sódio, hidreto de alumínio, hidreto de trimetoxialumínio e lítio, hidreto de tri-t-butoxi-alumínio e lítio, etc.), um boro-hidreto (por exemplo, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio, cianoboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de tetrametilamõnio,
borano, diborano, etc.), um composto de fósforo (por exemplo, tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, trifenilfosfina„ terietilfcsfiriaetc.) e similares.
Os catalisadores apropriados que se podem utilizar na redução catalítica são os catalisadores convencionais, como os catalisadores de platina (por exemplo, uma placa de platina, esponja de platina, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina), catalisadores de paládio (por exemplo, esponja de paládio, negro de paládio, óxido de paládio, paládio sobre carvão, paládio coloidal, paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário etc.), catalisadores de níquel (por exemplo níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney etc.), catalisadores de cobalto (por exemplo, cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc.), catalisadores de ferro (por exemplo, ferro reduzido, ferro de Raney, etc.), catalisadores de cobre (por exemplo cobre reduzido, cobre de Raney, cobre de Ullman, etc.) e outros.
A redução realiza-se habitualmente no seio de um dissolvente. Os dissolventes apropriados que se podem utilizar são a água, um álcool (por exemplo metanol, etanol, propanol, etc.), acetonitrilo ou qualquer outro dissolvente orgânico convencional, como, por exemplo, éter etílico, dioxano, tetra-hidrofurano, etc. ou uma sua mistura.
A temperatura reaccional não é crítica e a reacção realiza-se de preferência sob aquecimento.
- 4 D Processo 14
Os compostos de fórmula geral Iw podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula geral VIb ou de um seu sal com um agente de acilação.
sal apropriado de um composto de fórmula geral VIb pode ser qualquer dos sais exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
agente de acilação pode ser um ãcido orgânico, representado pela fórmula geral R^-OH, na qual R,. representa um grupo acilo, como descrito anteriormente, ou um seu derivado reactivo.
derivado reactivo apropriado de ãcido orgânico, pode ser um derivado convencional, tal como um halogeneto de ãcido (por exemplo, cloreto de ãcido, brometo de ãcido, etc.), uma azida de ãcido, um anidrido de ãcido, uma amida activada, um ester activado ou similares.
Quando se utiliza ãcido livre como agente de acilação, a reacção de acilação é realizada, de preferência, na presença de um agente de condensação convencional, tal como aN,Ν'-hexilcarbodiimida e similares.
A reacção realiza-se habitualmente no seio de um dissolvente convencional, tal como a ãgua, acetona, dioxano, clorofórmio, cloreto de metileno, aeetonitrilo, cloreto de etileno, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina ou outro dissolvente orgânico, desde que não prejudique a reacção, ou uma sua mistura.
A reacção também se realiza, de preferência, na presença de uma base convencional tal como trietilamina, piridina, hidróxido de sódio e outras.
A temperatura de reacção não ê crítica podendo-se realizar em condições desde arrefecimento até aquecimento.
Processo 15
Os compostos de fórmula geral Iy ou os seus sais podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula geral Ix ou de um seu sal com um agente de alquilação.
agente de alquilação apropriado pode ser um halogeneto de alquilo inferior (por exemplo, iodeto de metilo, brometo de etilo, etc.), uma associação de um composto carbonilo, tal como cetona alifãtica (por exemplo, acetona, etilmetilcetona, etc.), um carbaldeído (por exemplo formaldeído, etanol, etc.), um éster de um ácido ortocarboxílico (por exemplo, ortoformato de trietilo, etc.) ou outros e um agente de redução incluindo os agentes de redução química e catalítica, (por exemplo, ácido fôrmico, boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, paládio sobre carvão, etc.).
Quando se utiliza um halogeneto de alquilo inferior como agente de alquilação, realiza-se a reacção de preferência na presença de uma base tal como uma base de metal alcalino (por exemplo, de sódio ou de potássio etc), uma base de metal alcalino-terroso (por exemplo, de magnésio ou de cálcio, etc.), um hidreto ou hidróxido ou carbonato ou um seu halogeno42
carbonato.
Α reacção realiza-se habitualmente num dissolvente convencional que não prejudique a reacção, tal como a ãgua, dioxano, um ãlcool (por exemplo etanol, metanol, etc.), acetonitrilo, tetra-hidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, ou uma sua mistura.
Adicionalmente, no caso do agente de alquilação ser um líquido, este pode ser também utilizado como dissolvente .
A temperatura de reacção não ê crítica, podendo-se realizar em condições desde aquecimento até arrefecimento.
Nesta reacção, de acordo com as condições reaccionais, pode obter-se, no caso de utilizar como composto inicial um composto de fórmula geral Ix contendo um grupo aminometilo representado por e /ou 11111 grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino ou acetilamino representado por R^, pode obter-se um composto de fórmula geral Iy contendo um grupo alquil(inferior)-aminometilo representãdoj por'R'2 ê/ou.: arilo’comportando como substituinte um grupo' alqui (inferior)-amino ou alquil(inferior)-(acil)-amino representado por R^, de acordo com as condições reaccionais. Estes casos estão incluídos no âmbito da presente reacção.
Processo 16
Os compostos de formula geral 1-2 ou os seus saís podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula
- 43 y geral 1-1 ou de um seu sal com um agente de acilação. Esta reacção pode realizar-se de um modo substancialmente idêntico ao descrito no Processo 14 e, portanto, a forma da reacção e as condições reaccionais por exemplo, dissolvente, temperatura, etc.) são similares âs que se referiram na descrição do Processo 14.
Nesta reacção, no caso de se utilizar como composto inicial um composto de fórmula geral 1-1 contendo um grupo arilo substituído com um grupo amino ou hidroxi representado por R^ e/ou um grupo aminometilo representado por R£, pode obter-se, de acordo com as condições reaccionais, compostos de fórmula geral 1-2 tendo um grupo arilo substituído por um grupo acilamino ou aciloxi representado por R^ e/ou um grupo acilaminometilo representado por R^. Estes casos estão incluídos no âmbito da presente reacção.
Processo 17
Os compostos de fórmula geral 1-4 e os seus sais podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula geral 1-3 ou de um seu sal com um agente de acilação.
Esta reacção pode realizar-se de modo substancialmente idêntico ao descrito no Processo 14 e, portanto, a condução da reacção eas condições reaccionais por exemplo, dissolvente, temperatura, etc.), são idênticas às que se referiram na descrição do Processo 14.
Nesta reacção, no caso de se utilizar como composto
- 44 inicial um composto de fórmula geral 1-3 contendo um grupo arilo que comporta como substituintes um grupo amino ou um grupo hidroxi representado por e/ou um grupo aminometilo representado por obtêm-se, de acordo com as condições reaccionais, um composto de fórmula geral 1-4 comportando um grupo arilo que contêm como substituinte um grupo acilamino ou aciloxi representado por R3 e/ou um grupo acilaminometilo representado por R?. Estes casos estão incluídos no âmbito da presente heacçãó·.
Processo 18
Os compostos de fórmula geral 1-6 ou os seus sais podem preparar-se por reaeção de um composto de fórmula geral 1-5 ou de um seu sal com um agente de alquilação.
Esta reaeção pode realizar-se de um modo substancialmente idêntico ao descrito no Processo 15 e, portanto, a condução da reaeção e as condições reaccionais (por exemplo, dissolvente, temperatura, etc.), são idênticas âs que se referiram na descrição do Processo 15.
Nesta reaeção, no caso de se utilizar como composto inicial um composto de fórmula geral 1-5 contendo como substituinte um grupo aminometilo representado por R2 e /ou um grupo arilo contendo como substituinte um grupo amino ou acilamino representado por R^, obtem-se, de acordo com as condições reaccionais, um composto de fórmula geral 1-6 que contêm um grupo alquil(inferior)-aminometilo representado
- 4.5 tf por R2 e/ou um grupo arilo que comporta como substituinte um grupo alquil(inferior)-amino ou alquil(inferior)acilamino representado por R^. Estes casos estão incluídos no âmbito da presente invenção.
Processo 19
Os compostos de fórmula geral 1-8 ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral 1-7 ou um seu sal a uma reacção de desacilação.
Esta reacção pode conduzir-se, de preferência, na presença de um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, etc) ou de um ácido orgânico (por exemplo, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico, ácido toluenossulfónico, etc.).
A reacção realiza-se habitualmente no seio de um dissolvente convencional como a ãgua, um álcool (por exemplo etanol, metanol, etc.), tetra-hidrofurano, dioxano ou qualquer dissolvente orgânico que não prejudique a reacção, ou uma sua mistura.
A temperatura da reacção não ê crítica podendo-se utilizar em condições desde arrefecimento atê aquecimento.
Nesta reacção, no caso de se utilizar como composto inicial um composto de fórmula geral 1-7 contendo um grupo arilo substituído por um grupo acilamino ou alquil(inferior)-(acil)-amino representado por Rj, obtém-se um composto de fórmula geral 1-8 contendo um grupo arilo subs- 4 %
tituído com um grupo amino ou um grupo alquil(inferior)-amino representado por Rg, de acordo com as reacções reaccionais. Este caso estã incluído no âmbito da presente £eacçãa. ι
Processo 20
Os compostos de fórmula geral 1-10 ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de fórmula geral 1-9 ou um seu sal a uma reacção de desacilação.
Esta reacção pode realizar-se de um modo substancialmente idêntico ao descrito no Processo 19 e, portanto, a condução da reacção e as condições reaccionais (por exemplo dissolvente, temperatura, etc.), são idênticas às que se referiram na descrição do Processo 19.
Nesta reacção, no caso de se utilizar como composto inicial um composto de fórmula geral 1-9 que contêm um grupo arilo que comporta como substituinte um grupo acilamino ou um grupo alquil(inferior)-(acil)-amino representado por R^, de acordo com as condições reaccionais, pode-se obter um composto de fórmula geral 1-10 que comporta como substituinte um grupo amino ou um grupo alquil(inferior)-amino representado por R^. Este caso ê abrangido pelo âmbito da presente lireacçãõ.
Processo 21
Os compostos de fórmula geral 1-11 ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral Im ou um seu sal com uma azida.
Uma azida apropriada pode ser uma azida de metal alcalino (por exemplo, azida de sódio, ou azida de potássio, etc.), uma azida de metal alcalino-terroso (por exemplo a azida de cálcio, etc.), umaazida de hidrogénio e similares .
A reacção realiza-se habitualmente no seio de um dissolvente convencional tal como o tetra-hidrofurano, dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida ou outro dissolvente orgânico que não prejudique a reacção.
A temperatura da reacção não é crítica podendo realizar-se sob aquecimento.
Processo 22
Os compostos de fórmula geral 1-12 podem preparar-se pelos seguintes métodos:
; 1) Faz-se reagir um composto de fórmula geral VI ou um seu sal, com um nitrito e, emseguida, faz-se reagir o produto resultante com um halogeneto cuproso.
sal apropriado de um composto de fórmula geral VI pode ser qualquer dos sais exemplificados para os compostos de fórmula geral I.
nitrito apropriado pode ser um nitrito de metal alcalino (por exemplo, nitrito de sódio, nitrito de potássio, etc.), um nitrito de alquilo (por exemplo, nitrito de tert-butilo, etc.) e similares.
halogeneto cuproso apropriado pode ser um cloreto cuproso, o brometo cuproso e similares.
Na primeira fase, realiza-se a reacção, de preferência, na presença de um ãcido (por exemplo o ãcido sulfuri co, etc.). A reacção realiza-se habitualmente no seio de um dissolvente, tal como a ãgua, tetra-hidrofurano, dioxano, acetonitrilo ou qualquer dissolvente orgânico que não prejudique a reacção, ou uma sua mistura.
A temperatura da reacção não é crítica e esta pode realizar-se em condições de arrefecimento até aquecimento.
Na segunda fase, a reacção realiza-se, de preferência, na presença de um halogeneto de metal alcalino (por exemplo brometo de sódio, etc.) ou de um ãcido inorgânico (por exemplo ãcido bromídrico, etc.).
A reacção realiza-se habitualmente 1 / i . no seio de um dissolvente, como a ãgua, tetra-hidrofurano, dioxano ou outro dissolvente orgânico que não prejudique a reacção.
A temperatura da reacção não ê crítica e esta pode realizar-se sob o aquecimento.
Processo 23
Os compostos de fórmula geral Im ou os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral 1-12 ou um seu sal com um cianeto cuproso.
A reacção realiza-se habitualmente no seio de um dissolvente convencional, como a piridina, quinolina, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona ou qualquer outro dissolvente orgânico que não prejudique a reacção ou na ausência de qualquer dissolvente.
A temperatura da reacção não é crítica e esta pode realizar-se sob aquecimento.
Processo 24
Os compostos de fórmula geral 1-12 e os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral 1-13 ou um seu sal com um halogéneo.
A reacção realiza-se habitualmente no seio de um dissolvente convencional, tal como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono ou outro dissolvente orgânico que não prejudique a reacção.
A temperatura da reacção não é crítica e esta pode realizar-se a frio ou sob aquecimento.
Processo 25
Os compostos de fórmula geral Ia e os seus sais e/ou os compostos de fórmula geral lb e os seus sais podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral VII ou um seu sal com um composto de fórmula geral III ou um seu sal.
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais III ouVIT podem ser os que se citaram para os compostos de fórmula geral I. Esta reacção pode realizar-se de um modo substancialmente idêntico ao descrito no Processo 1 e, portanto, o modo de realizar a reacção e as condições reaccionais (por exemplo dissolvente, temperatura, etc.) são os que se referiram quando se descreveu o Processo 1.
Os compostos obtidos pelos processos citados anteriormente podem isolar-se e purificar-se de acordo com métodos convencionais, como a pulverização, recristalização, cromatografia em coluna, reprecipitação e similares.
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que constituem o objectivo da presente invenção possuem actívidades antiinflamatõria, analgésica e antitrombõtica acentuadas, e são úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças inflamatórias, de dores de etilogia diversa, doenças do colagénio, doenças auto-imunes, doenças da imunidade diversas e trombose, em seres humanos e em animais, e mais particularmente para métodos de tratamento e/ou prevenção da inflamação e da dor nas articulações „ e (nos. músculos (por exemplo, artrite' reiqmatóic espondilite reumatõide, osteoartrite, artrite gotosa, etc.), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, queimaduras solares, eczema, etc.), doenças inflamatórias oculares (por exemplo, conjuntivite, etc.), doenças do pulmão em que a inflamação estã presente (por exemplo asma, bronquite, pneumopatologia do pulmão de fazendeiro, pneumopatologia do
columbófilo, etc.), doenças relacionadas com o tracto gastrintestinal e com inflamação (por exemplo, a úlcera aftosa, a doença de Chrohn, a gastrite atrôpica, gastrite varialoforme, colite ulcerosa, doença célica, ileíte regional, síndrome de intestino irritável, etc.), gengivite, inflamação, dor e tumescência após operação ou ferimento, pirexia, dor ou outras doenças associadas com inflamação particularmente em que produtos de lipoxigenase e ciclooxigenase constituem um factor, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiosite, periartrite nodosa, febre reumática, síndrome de Sjogren, doença de Behcet, tiroidite, diabetes do tipo I, síndrome nefrõtica, anemia aplãsica, miastenia grave, uveíte, dermatite de contacto, psoríase, doença, de Kawasaki, sarcoidose, doença de Hodgkin e outras.
Adicionalmente, os compostos da presente invenção poderão ser úteis como agentes terapêuticos e/ou preventivos para doenças cardiovasculares e cêrebro-vasculares, as doenças causadas por hiperglicémia e hiperlipidémia.
A fim de ilustrar a utilidade dos compostos de fórmula geral I indicam-se a seguir os resultados dos testes farmacológicos destes compostos.
/ A J ACTIVIDADE ANTI-INFLAMATÓRIA
Efeito na artrite adjuvante do rato:
(i) Método de Teste:
Utilizaram-se 10 ratos fêmeas Sprague-Dawley por
grupo.
Suspendeu-se uma dose de 0,5 mg de Micobacterium tuberculosis (estirpe Aoyama B) em 0,05 ml de parafina líquida e injectou-se por via subcutânea na almofada da pata direita. A injecção de adjuvante microbacteriano produziu no local lesões inflamatórias (lesão primária) e, decorridos cerca de 10 dias, lesões secundárias em todas as patas injectadas ou não. A diferença nos volumes das patas antes e após a injecção de adjuvante foi considerada como medida de artrite. Administrou-se o fármaco por via oral, uma vez por dia, durante 23 dias consecutivos a partir do dia 1.
(ii) Resultados do teste:
Composto em teste (Exemplo N- ) Dose (mg/kg) Inibição de lesão secundária (pata não injectada) (%)
6 10 95,6
11-3) 10 100
15-6) 3,2 94,3
17-1) 3,2 80,6
24 3,2 87,4
33 r2) 3,2 87,1
36 3,2 84,2
37-2) 3,2 81,7
45-8) 3,2 80,8
Ibuprofen 10 24,7
£ Β 7 ACTIVIDADE ANALGÉSICA
Hiperalgesia inflamatória zinêtazida par levedura de cerveja no rato:
(i) Método de Teste:
Utilizaram-se 10 ratos machos Sprague Dawley por grupo. Suspendeu-se 0,1 ml de levedura de cerveja a 5% em metilcelulose a 0,5% e injectou-se na almofada da pata direita. Determinou-se o limiar da dor 3 horas após a injecção com a levedura, mediante a aplicação de pressão na pata e leitura da pressão em que o rato retría a pata.
Administraram-se os fãrmacos por via oral 2 horas apos a injecção com levedura. O limiar de dor nos animais tratados foi comparado com o dos animais de controlo.
(ii) Resultados do teste:
Composto de teste (Exemplo N-) Dose (mg/kg) Potência relativa (Controlo= 1,0)
6 32 1,34
11-3) 32 1,35
24 10 1,44
CC 7 ACTIVIDADE ANTI-REUMATICA:
Efeito de artrite induzida pelo colagénio no rato (i) Método de Teste:
Utilizaram-se 8 murganhos machos DBA/1 por grupo.
Solubilizou-se colagénio bovino do Tipo II em ãcido acético
0,1 M e emulsionou-se com adjuvante completo de Freund (CFA). Inocularam-se os murganhos com 0,2 mg de colagénio do Tipo II em adjuvante completo de Freund por via intradêrmica na base da cauda. Pelo mesmo método, após 21 dias, estimularam-se os murganhos. Dez dias após o estímulo administrou-se o fãrmaco por via oral uma vez por dia durante 3 semanas e inspeccionaram-se os murganhos semanalmente para detecção de sinais visuais de artrite. Utilizou-se um índice de artrite para os membros de 0-3 graus, representando o inchaço das articulações e eritema o grau 1, alteração visível da articulação 0 grau 2 e anquilose da articulação detectável o grau 3.
(ii) Resultados do Teste:
Composto de teste (Exemplo N-) Dose (mg/kg) Inibição do índice de artrite (%)
6 10 78,6
11-3) 10 91,7
15-6) 10 98,9
24 10 90,5
33-2) 10 92,4
45-8) 10 83,5
·'
Z D } ACTIVIDADE ANTI-TROMBÕTICA
Efeito sobre a agregação das plaquetas induzida por colagénio:
(i) Método de Teste:
Preparou-se a partir do sangue humano plasma rico g
em plaquetas (PRP) contendo 3 x 10 plaquetas ./ml. A 245 jx de PRP adicionaram-se 5 pl de solução de fãrmaco* e, em seguida, agitou-se durante 2 minutos à temperatura de 37°C Como indutor da agregação adicionou-se uma solução de 5 pl de colagénio (0,5 jig/ml) . Avaliou-se a agregação utilizando-se um agregómetro (NKK HEMA-TRACER 1).
As actividades dos inibidores, compostos de ensaio, exprimiram-se sob a forma dos valores de ΟΙ^θ, isto ê, das doses necessárias para inibir as respostas da agregação plaquetãria de 50%.
Solução de fãrmaco*---- Dissolveram-se os compostos em ensaio em dimetilsulfóxido· (ii) Resultado do Teste:
Composto de teste (Exemplo N-) CI5Q (M)
6 5,3 x 106
Ζ E J EFEITO SOBRE A RESPOSTA DE HIPERSENSIBILIDADE TIPO RETARDADA (DTH) AO COLAGÉNIO BOVINO DO TIPO II :
(i) Método de Teste:
Utilizaram-se para este teste 7 murganhos machos DBA/1. Sensibilizaram-se os murganhos na base da cauda com
125 jig de colagénio do Tipo II emulsionado em adjuvante completo de Freund contendo a estirpe H37Rv de Micobacterium tuberculosis (Wako Pure Chemical Industries Ltd., Osaka, Japão). Duas semanas depois, injectou-se uma dose de estímulo de 0,04 ml de colagénio do Tipo II a 2,5 mg/ml em solução de cloreto de sodio tamponada com fosfato (PBS), na região plantar da almofada da pata direita e 0,04 ml de PBS na almofada da pata esquerda para actuar como um controlo. Vinte horas após este estímulo, mediram-se os volumes das almofadas de ambas as patas com um medidor de volume Muromachi MK-550.
Administrou-se o fãrmaco por via oral em dias consecutivos, excepto nos feriados, a partir do início da sensibilização.
Exprimiram-se os resultados em percentagem da inibição comparada com o veículo de controlo de cada estudo .
(ii) Resultados do Teste
---—___, Dose (mg/kg) Composto de testeT. __ (Exemplo N -)' — 0,32 1,0 3,2
6 53,4 61,5 74,3
15-2) 55,4 70,9 69,6
24 45,9 66,9 75,7
Para fins terapêuticos, o composto de fórmula
?·* geral I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, da presente invenção, pode ser utilizado sob a forma de uma composição farmacêutica contendo um dos compostos referidos como ingrediente activo, em mistura com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, tal como um excipiente sólido ou líquido, orgânico ou inorgânico apropriado para administração oral, parenteral ou externa. As composições farmacêuticas podem ser cápsulas, comprimidos, drageias, grânulos, inaladores supositórios, soluções, suspensões, emulsões, etc. Se apropriado, podem incluir-se nestas composições substâncias auxiliares, agentes de estabilização, agentes humidi· ficantes ou emulsionantes agentes tampão e outros agentes auxiliares de uso corrente.
Embora a dose de composto de fórmula geral I varie em função da idade e condição do doente, uma dose uni ca média de cerca de 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg e 1000 mg do composto de fórmula geral I pode ser eficaz para o tratamento das doenças citadas anteriormente. De um modo geral, podem administrar-se diariamente quantidades compreendidas entre 0,1 mg/massa cor poral e cerca de 1000 mg/massa corporal.
As Preparações e Exemplos que seguem são apresen tados com a finalidade de ilustrarem a presente invenção.
Preparação 1
Agitou-se uma mistura de 1 g de 4-(metiltio)- 5.8 ,^»·
-acetofenona e 288 mg de hidreto de sódio (60%) em 7 ml de Ν,Ν-dimetilformamida à temperatura ambiente durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura até â temperatura de 0°C e adicionou-se, gota a gota, 0,98 ml de oxalato de dietilo a essa mistura. Agitou-se a mistura resultante â temperatura ambiente durante 3 horas, verteu-se sobre gelo-água e acidificou-se com ãcido clorídrico diluído. Filtraram-se os precipitados, lavaram-se com ãgua e secaram-se sob pres são reduzida para se obter um pó castanho pálido de 4-/^ 4-(metiltio)-fenil ,4-dioxobutanoato de etilo (1,6 g). p.f.: 91°-97°C.
p.f. : 91-97°C
IV (Nujol) : 3420, 1735, 1620, 1595, 1515 cm1
RMN (DMSO-dg,S ) : 1,29 (3H, t, J=7Hz), 2,54 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 6,78 (lH, s), 7,35 (2H, d, J=8,5Hz), 7,91 (2H, d, J=8,5Hz)
Massa (m/z) : 266 (M+), 193
Os compostos que se seguem, preparações 2-1 a 2-7 obtiveram-se de acordo com um método similar ao descrito na Preparação 1.
Preparação 2
1) 1-/ 4-(Metiltio)-fenil ^7-4,4,4-trifluorobutano-1,3-diona p.f. : 79°-83°C
IV (Nujol) : 1590, (largo), 1490 cm 1
- 59 RMN (DMSO-dg,S ) : 2,57 (3H, s), 7,0 (IH, s),
7,42 (2H, d, J=8,6Hz), 8,06 (2H, d, J=8,6Hz)
Massa (m/z) : 262 (M+)
2) Etil 4-/“ 5-(metiltio)-2-tienil /-2,4-dioxobutanoato de etilo p.f. : 33°-45°C
IV (Nujol) : 1730, 1620, 1560, 1510 cm1
RMN (CDC13,<5·) : 1,42 (3H, t, J=7Hz) , 2,64 (3H, s) ,
4,38 (2H, q, J=7Hz), 6,84 (IH, s), 6,95 (lH, d, J=4Hz), 7,27 (IH, s), 7,63 (lH, d, J=4Hz)
Massa (m/z) 272 (M+)
3) Etil 4-/4-(formilamino)fenil /-2,4-dioxobutanoato de etilo
p.f. : 171°-174°C (dec.)
IV (Nujol) : 3300, 1730, 1700, 1600, 1525 cm-1 Massa (m/z) : 263 (M+)
4) Etil 4-(4-acetilfenil)-2,4-dioxobutanoato de etilo p.f. : 81°-82°C
IV (Nujol) : 1725, 1690, 1600 cm-1
RMN (CDC13,£) : 1,43 (3H, t, J=7Hz) , 2,67 (3H, s) , 4,42 (2H, q, J=7Hz), 7,11 (IH, s),
8,0-8,2 (4H, m) , 15,13 (IH, s)
Massa (m/z) : 262 (M+)
5)
- 60 /X /
ί
X *
.4-/* 3,5-di (t-butil) -4-hidroxif enil J-2, 4-dioxobutanoato de etilo p.f. : 128°-131°C
IV (Nujol) : 3600, 1730, 1630, 1595 cm1
RMN (DMSO-dg,£) : 1,35 (3H, t, J=7Hz), 1,43 (18H, s), 4,32 (2H, q, J=7Hz), 6,99 (ÍH, s),
7,74 (2H, s)
6) 4-fluoro-l-/“ 4-(metiltio)-fenil J7butan-1,3-diona p.f. : 64°-68°C
IV (Nujol) : 1675, 1595, 1550 cm 1
RMN (CDC13,6) : 2,49 (3H, s) , 4,33 (ÍH, s) ,
5,11 (ÍH, s), 6,38 (ÍH, d, J=3Hz),
7,17 (2H, d, J=9Hz), 7,74 (2H, d, J=9Hz)
7) 4,4-Difluoro-1-/4-(metiltio)fenil J?butan-1,3-diona
IV (Nujol) : 1640, 1595 cm 1
Massa (m/z) ; 244 (M+)
Preparação 3
Adicionou-se uma solução de 5,3 ml de cianometilfosfonato de dietilo, em 10 ml de tetra-hidrofurano, gota a gota, a uma mistura arrefecida com gelo de 1,3 g de hidreto de sódio (60%) em 40 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura à temperatura de 5°C durante 15 minutos. Adicionou-se à mistura resultante uma solução de 5 g de
4-(metiltio)-benzaldeído em 10 ml de tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 5° e 10°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas, diluíu-se com acetato de etilo e lavou-se com ãgua. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se sob pressão reduzida. Lavou-se o residuo com uma pequena quantidade de éter etílico e secou-se para se obterem cristais castanhos claros de 3-/f 4-(metiltio)-fenil _7-acrilonitrilo (4,7 g).
IV (Nujol) : 2220, 1615, 1590, 1490 cm-1 RMN (DMSO-dc, δ ) : 2,51 (3H, s), 6,40 (IH, d,
Ό
J=l6,7Hz), 7,2-7,7 (5H, m) Massa (m/z) : 175 (M+)
Preparação 4
Adicionaram-se 4 g de cloridrato de 4-fluorofenil-hidrazina a uma solução de 1,13 g de sõdio em 50 ml de etanol e submsteu-se a mistura a refluxo durante 1 hora. Adicionaram-se â mistura arrefecida 4,3 g de 3-/ 4-(metiltio)-fenil y-acrilonitrilo e submeteu-se a mistura a refluxo durante toda a noite. Adiconou-se acetato de etilo e ãgua e separou-se a fase orgânica que se secou e concentrou Purificou-se o resíduo oleoso (7,6 g) por cromatografia em coluna de gel de sílica (7,6 g) utilizando como eluente uma mistura de tolueno e acetato de etilo a 2:1, para se obter cristais castanhos de 4,5-di-hídro-l-(4-fluorofenil)-5- /4 - (metiltio)-fenil ,/-pirazol-3-amina (.5 g) .
ο °
p.f. : 100 -110 C Massa (m/z) : 301 (M+)
Preparação 5
Agitou-se â temperatura ambiente durante 2 horas, uma mistura de 1 g de 4,5-di-hidro-l-(4-fluorofenil)-5-/” 4-(metiltio ) -fenil /-pirazol-3-amina e 1,16 g de óxido de manganês (IV) em 100 ml de diclorometano. Separou-se por filtração a parte insolúvel e concentrou-se o filtrado atê à secura. Purificou-se o resíduo (1 g) por cromatografia em coluna de gel de sílica (16 g) utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e acetato de etilo a 5:1 para se obter 0,64 g de l-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metiltio)-fenil J^-pirazol-3-amina, sob a forma de um pó castanho claro.
IV (Nujol) : 3400, 1600, 1565, 1515 cm1
RMN (DMSO-d^,á ) : 2,46 (3H, s), 4,97 (2H, s), u
5,82 (1H, s), 7,0-7,3 (8H, m)
Massa (m/z) 299 (M+)
Preparação 6
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3,6 g de nitrito de sódio em 18 ml de ãgua, a uma solução arrefecida em sal e gelo de 7 g de 4-fluoro-2-nitroanilina em 45 ml de
* ãcido clorídrico concentrado, durante 30 minutos. Agitou-se a mistura â temperatura de 0°C durante 30 minutos. Em seguida, adicionou-se â mistura, gota a gota, uma solução de cloreto estanhoso di-hidratado (28,6 g) em 24 ml de ãcido clorídrico concentrado, a uma temperatura inferior a 5°C, durante 1 hora. Recolheu-se o precipitado por filtração e lavou-se com éter etílico para se obterem 4,4 g de cristais de cloridrato de 4-fluoro-2-nitrofenil-hidrazina
P.f.: > 260°C
Massa (m/z): 171 (M+)
Preparação 7
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4,6 g de dissulfureto de carbono em 60 ml de tetra-hidrofurano, a uma mistura de 10 g de 4-(metiltio)-acetofenona e 4,8 g de hidreto de sódio (60%) em 100 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente durante 1 hora. Agitou-se a mistura à temperatura de 40°C durante 2 horas e adicionou-se à mistura uma solução de 17,1 g de iodometano em 60 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura resultante à temperatura de 40°C durante 1 hora sob refluxo. Adicionou-se água e clorofórmio â mistura, lavou-se a fase orgânica com ãgua, secou-se e evaporou-se sob vazio. Lavou-se o resíduo com metanol para se obterem 10,5 de cristais de 1-/4-(metiltio)-fenil J7-3,3-bis(metiltio)-2-propen-1-ona .
p.f.: 119°-122°C
IV (Nujol) : 1620, 1590, 1550, 1495 cm1
RMN (CDC13,6 ) : 2,52 (3H, s), 2,53 (3H, s),
2,56 (3H, s), 6,74 (ÍH, s), 7,26 (2H, d,
J=7Hz), 7,83 (2H, d, J=7Hz)
Massa (m/z) : 270 (M+)
Preparação 8
Submeteu-se a refluxo durante 5 horas uma mistura de
4,7 g de 4-(4-tolil)-2,4-dioxobutanoato de etilo e 3,6 g de cloridrato de 4-fluorofenil-hidrazina em 35 ml de dioxano e ml de etanol. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtardo sob vazio. Purificou-se o resíduo oleoso (8 g) por cromatografia em coluna de gel de sílica (130 g) utilizando como eluente clorofórmio para dar 2,7 g de um óleo de l-(4-fluorofenil)-5-(4-tolil)-pirazol-3-carboxilato de etilo.
IV (Película) : 1720, 1610, 1510 cm1
RMN (CDC13,£) : 1,42 (3H, t, J=7Hz) , 2,31 (3H, s) ,
4,40 (2H, q, J=7Hz), 6,8-7,4 (9H, m)
Os compostos seguintes, preparações 9-1 a 9-3, obtiveram-se de acordo com um método idêntico ao descrito na Preparação 8.
Preparação 9
1) 1-(4—fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)pirazolo-3-carboxilato de etilo
p.f.: 91°-93°C
IV (Nujol) : 1715, 1610, 1510 cm”1
RMN (CDC13,£ ) : 1,38 (3H, t, J=7Hz), 3,81 (3H, s),
4,45 (2H, q, J=7Hz), 6,8-7,4 (9H, m)
Massa (m/z) : 340 (M+)
2) 1,5-bis(4-metoxifenil)pirazolo-3-carboxilato de etilo IV (Película) : 1730, 1610, 1510 cm-1
3) 5-(4-cianofenil)-1-(4-fluorofenil)pirazolo-3-carboxilato de etilo p.f.: 147°-148°C
IV (Nujol) : 2230, 1735, 1610, 1510 cm”1
RMN (CDC13,£ ) : 1,43 (3H, t, J=7Hz), 4,46 (2H, q,
J=7Hz), 7,0-7,8 (9H, m)
Massa (m/z) : 335 (M+)
Preparação 10
Submeteu-se a refluxo durante 30 minutos uma mistura de 2,7 g de 1-(4-fluorofenil)-5-(4-tolil)-pirazol-3-carboxilato de etilo e 1,1 g de hidróxido de potássio em 40 ml de etanol.
Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em
- 66 ,/
·* ãgua e lavou-se com acetato de etilo. Acidificou-se a fase aquosa com acido clorídrico diluído e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extraçto com água, secou-se e concentrou-se, para se obter 2,1 g de cristais de ácido 1-(4-fluorofenil) -5-(4-tolil)-pirazol-3-carboxílico.
p.f.: 170°-173°C
IV (Nujol) : 2750, 2600, 1690, 1600, 1510 cm_1 Massa (m/z) : 296 (M+)
Exemplo 1
Durante 5 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de 4-/ 4-(metiltio)-fenil J-2,4-dioxobutanoato de etilo (1 g) e cloridrato de 4-fluorofenil-hidrazina (0,67 g) em 10 ml de etanol e 10 ml de dioxano. Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em clorofórmio e lavou-se com ãgua. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se o resíduo, (1,6 g) por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (30 g) eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo a 20:1 para se obter 0,11 g de 1-(4-fluorofenil)-3-/ 4-(metiltio)-fenil ^-pirazol-5-carboxilato de etilo.
P.f.: 100°-104°C
IV (Nujol) : 1730, 1600, 1515 cm 1
RMN (CDC13,6) : 1,29 (3H, t, J=7Hz) , 2,51 (3H, s)
4,27 (2H, q, J=7Hz), 7,1-7,9 (9H, m)
Massa (m/z) : 356 (M+)
Além disso, concentrou-se sob vazio a segunda fracção que eluíu com o mesmo dissolvente, para se obterem cristais castanhos claro de 1-(4-fluorofenil)-5-/*4-(metiltio)-fenil J-pirazo]r3-carboxilato de etilo (1,1 g) .
P.F.: 100°-10'2°C
IV (Nujol) : 1710, 1600, 1510 cm”1
RMN (CDC13,6) : 1,42 (3H, t, J=7Hz) , 2,48 (3H, s) , 4,45 (2H, q, J=7Hz), 7,0-7,4 (9H, m)
Massa (m/z) : 356 (M+)
Exemplo 2
Agitou-se uma solução de 0,95 g de 1-(4-fluorofenil)-5-/~ 4-(metiltio)-fenil J^-pirazol-3-carboxilato de etilo e 0,79 ml de solução de peróxido de hidrogénio a 30% em 9,5 ml de ãcido acético, â temperatura de 70°C durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura num banho de ãgua e gelo e filtrou-se o precipitado que se lavou com etanol para se obterem cristais incolores de 1-(4-fluorofenil)-5-/“ 4-(metilsulfonil)-fenil J-pirazol-3-carboxilato de etilo (0,94 g).
P.F;: 210°-212°C
IV (Nujol) : 1715 , 1600, 1515 cm 1
RMN (DMSO-dg,ζ ) : 1,32 (3H, t, J=7Hz),
3,25 (3H, s) , 4,35 (2H, q, J=7Hz),
7,3-7,6 (7H, m) , 7, 92 (2H, d, J=8,
Massa (m/z) : 338 (M+)
Λ»
Exemplo 3
Agitou-se uma mistura de 4,4 g de l-(4-fluorofenil)-5-/4-(metilsulfonil)-fenil J^-pirazol-3-carboxilato de etilo e 5,7 ml de hidróxido de sódio 4N em 20 ml de tetra-hidrofurano e 10 ml de etanol e 20 ml de dioxano, â temperatura ambiente durante uma noite. Adicionaram-se 50 ml de ãgua e acidificou-se a mistura com ãcido clorídrico. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com ãgua para se obterem cristais incolores de ãcido 1-(4-f luorof enil)-5-/4-(metilsulfonil)-fenil /-pirazol-3-carboxílico
P.F.: 232°-234°C
IV (Nujol) : 1695, 1600, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg,S) : 3,25 (3H, s), 7,2-7,6 (7H, m),
7,92 (2H, d, J=8,3Hz), 13,1 (lH, s)
Massa (m/z) : 360 (M+)
Exemplo 4
Agitou-se uma mistura de 1,1 g do ãcido l-(4-fluorofenil )-5-/ 4-(metilsulfonil)-fenil /pirazol-3-carboxílico e 0,67 g de pentacloreto de fósforo em 16 ml de tolueno e 9 ml de tetra-hidrofurano, â temperatura ambiente durante 2 horas. Filtrou-se o material insolúvel e concentrou-se o filtrado para se obter um óleo de cloreto de 1-(4-fluorofenil)-5-/ 4- (metilsulfonil)-fenil J7-pirazol-3-carboni.lo (1,37 g) .
IV (Película) : 1760, 1605, 1510 cm-1
Adicionou-se uma mistura de uma solução aquosa de metilamina a 25%, 5 ml de ãgua e gelo e 10 ml de tetra-hidrofurano, ao cloreto ãcido referido antes. Agitou-se a mistura durante uma noite. Filtrou-se o precipitado e extraiu-se o filtrado com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com ãgua, secou-se e concentrou-se. Reuniram-se, o resíduo (0,21 g) e o precipitado (0,83 g) e recristalizou-se em uma mistura de acetato de etilo e etanol para se obterem cristais incolores de 1-(4-fluorofenil)-N-metil-5-/*4-(metilsulfonil)-fenilJ-pirazol-3-carboxamida (1,0 g)
P.F.: 271°-273°C
IV (Nujol) : 3400, 1660, 1605, 1550, 1535, 1510 cm1
RMN (DMSO-ά,,δ ) : 2,78 (3H, d, J=4,6Hz), 3,25 (3H,
D
s), 7,16 (IH, s), 7,3-7,6 (6H, m), 7,91 (2H, d, J=8,3Hz), 8,35 (IH, q, J=4,6Hz)
Massa (m/z) : 373 (M+)
Os compostos seguintes dos Exemplos 5-1 atê 5-12 obtiveram-se de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 4.
Exemplo 5
1) 1-(4-f luorof enil)-5-/ 4-(metilsulfonil)-fenil J7-pirazol-3-carboxamida.
P.F.: 215O-217°C
IV (Nujol) : 3470, 3200, 1680, 1600, 1515 cm
RMN (DMSO-dg,$ ) : 3,25 (3H, s), 7,16 (IH, s),
7,2-7,6 (7H, m), 7,77 (IH, s), 7,91 (2H, d,
J=8,5Hz)
Massa (m/z) : 359 (M+), 341
2) 1-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-3-/’ 4(metilsulfonil)fenil J^pirazol-5-carboxamida.
P.F.: 192°-193°C
IV (Nujol) : 1640, 1605, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg,5) : 2,95 (3H, s), 2,96 (3H, s),
3,27 (3H, s), 7,3-8,3 (9H, m)
Massa (m/z) : 387 (M+)
3) 1-(4-f luorof enil)-3-/” 4-(metilsulfonil) fenil J-pirazol-5-carboxamida.
P.F.: 270°-271°C
IV (Nujol) : 3380, 3200, 1670, 1625, 1605, 1510 cm“ RMN (DMSO-dg,5} : 3,26 (3H, s), 7,2-8,2 (11H, m) Massa (m/z) : 359 (M+)
4) 5-/” 3,5-di (t-butil)-4-hidroxif enil .7-1-(4-fluorofenil)pirazol-3-carboxamida
P.F.: 247°-249°C
IV (Nujol) : 3650, 3500, 3350, 1660, 1510 cm_1 RMN (DMSO-dg,&) : 1,26 (18H, s), 6,96 (3H, s) ,
7.1
7,2-7,7 (6Η, m) Massa (m/z) : 409 (M+)
5) N-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-/* 4-(metiltio)fenil^pirazolo-3-carboxamida.
P.F.: 200°-205°C (dec.)
IV (Nujol) : 3400, 1680, 1595, 1530, 1510 cm1 RMN (DMSO-dg,S ) : 2,46 (3H, s), 7,0-7,6 (12H, m),
7,83 (2H, d, J=8Hz), 10-19 (IH, s)
Massa (m/z) : 409 (M+)
6) 1-(4-fluorofenil)-5-/“ 4-(metiltio)fenil /7-3-(1-pirrolidinilcarbonil)pirazolo.
P.F.: 139°-140°C
IV (Nujol) : 1615, 1515 cm1
RMN (CDC13,S ) : 1,8-2,1 (4H, m), 2,48 (3H, s),
3,70 (2H, t, J=6Hz), 3,98 (2H, t, J=6Hzj , 6,9-7,4 (9H, m)
Massa (m/z) : 381 (M+)
7) N-ciclopropil-1-(4—fluorofenil)-5-/Γ 4-(metiltio)fenil ypirazolo-3-carboxamida.
P.F.: 147°-148°C
IV (Nujol) : 3360, 1675, 1600, 1510 cm1
RMN (CDC13,£) : 0,6-0,9 (4H, m) , 2,48 (3H, s) ,
2,8-3,0 (IH, m), 7,0-7,4 (9H, m)
Massa (m/z) : 367 (M+)
8) 1-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-l-piperazinilcarbonil)-5-/ 4-(metilsulfonil) fenil J^pirazol.
P.F.: 170°-173°C
IV (Nujol) : 1620, 1520, 1500 cm-1
RMN (CDC13,6) : 2,34 (3H, s), 2,4-2,6 (4H, m),
3,08 (3H, s), 3,8-4,2 (4H, m), 6,9-7,5 (7H, m),
7.91 (2H, d, J=8Hz)
Massa (m/z) : 442 (M+)
9) N-hidroxi-N-metil-1-(4-fluorofenil)-5-/* 4-metilsulfonil)fenil J^pirazol-S-carboxamida.
P.F.; 185°-188°C (dec.)
IV (Nujol) : 1630, 1605, 1510 cm
RMN (CDC13,£ ) : 3,09 (3H, s), 3,86 (3H, s),
7,0-7,5 (7H, m), 7,91 (2H, d, J=8Hz)
Massa (m/z) : 389 (M+)
10) N-, ” 1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil) fenil J-2 -pirazolilcarbonil íglicina.
P.F.; 258°-260°C (dec.)
IV (Nujol) : 3420, 1720, 1645, 1560, 1510 cm RMN (DMSO-dg,δ ) : 3,25 (3H, s), 3,89 (2H, d,
J=6Hz), 7,20 (IH, s), 7,3-7,6 (6H, m),
7.92 (2H, d, J=8Hz), 8,50 (IH, t, J=6Hz)
Massa (m/z) : 417 (M+) ·?
11) N-metil-1-/ 4- (N-formilmetilamino) fenil /-5-/4-(metilsulfonil)fenil/pirazol-3-carboxamida.
IV (Nujol) : 3350, 1650, 1605, 1550, 1515 cm1 Massa (m/z) : 412 (M+)
12) N,N-dimetil-l-/4-(N-formilmetilamino)fenil /-5-/ 4-(metilsulfonil)fenil/pirazol-3-carboxamida. Massa (m/z) : 426 (M+)
Exemplo 6
Durante 6 horas agitou-se uma mistura de 2,7 g de 1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)-fenil /-pirazol-3-carboxamida e 3,4 ml de cloreto de metanossulfonilo em 25 ml de piridina, à temperatura de 50°C. Evaporou-se o dissolvente e adicionou-se acetato de etilo e ãgua ao resíduo. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com ãgua e acetato de etilo. Separou-se o filtrado e lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico diluído, secou-se e concentrou-se atê à secura. Reuniram-se o resíduo e o primeiro precipitado e recristalizou-se em uma mistura de etanol e acetato de etilo para se obterem cristais incolores de 1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)-fenil J-pirazol-3-carbonitrilo (2,4 g).
P.F.: 194°-196°C
IV (Nujol) : 2240, 1600, 1515 cm1
RMN (DMSO-άθ,δ) : 3,25 (3H, s), 7,3-7,6 (7H, m) ,
7,95 (2Η, d, J=6,7Hz)
Massa (m/z) : 341 (M+)
Os compostos que se seguem (Exemplos 7-1 a 7-4) foram obtidos de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 3.
Exemplo 7
1) ãcido 1-(4-fluorofenil)-5-/” 4-(metiltio)fenil Jpirazolo-3-carboxílico.
IV (Nujol) : 3500, 1695, 1600, 1515 cm1 2 3
2) ãcido 1- (4-f luorofenil) -3-/* 4-(metilsulfonil) f enil Jpirazol-5-carboxílico.
IV (Nujol) : 1705, 1605, 1515 cm1
RMN (DMSO-dg, (5) : 3,26 (3H, s) , 7,3-8,3 (9H, m)
Massa (m/z) : 360 (M+)
3) ãcido 5-/*3,5-di(t-butil)-4-hidroxifenil /-1-(4-fluoro fenil)pirazol-3-carboxilíco.
P.F.: 239°-242°C
IV (Nujol) : 3550, 1690, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg, <5 ) ; 1,25 (18,H, s) , 6,96 (2H, s) ,
7,03 (ÍH, s), 7,25-7,45 (4H, m)
Massa (m/z) : 410 (M+), 395 ácido l-/- 4-(N-formilmetilamino)fenil ,/-5-/- 4-metilsulfonil)fenil_7pirazol-3-carboxílico.
IV (Nujol) : 1720, 1665, 1605, 1520 cm1
Massa (m/z) : 399 (M+)
4)
Exemplo 8
Durante 1 hora submeteu-se a refluxo uma mistura de 3 g de ácido 1-(4-fluorofenil)-5-/- 4-(metiltio)-fenil /-pirazol-3-carboxílico e 1,6 g de 1,1'-carbonil-diimidazol em 39 ml de tetra-hidrofurano. Adicionaram-se 1,04 g de cloridrato de dimetilamina e 1,33 g de carbonato de potássio e agitou-se a mistura resultante que se submeteu a refluxo durante 3 horas. Diluíu-se a mistura com acetato de etilo, lavou-se com ãgua e solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, solução de ácido clorídrico diluida e água, sucessivamente, secou-se e concentrou-se para se obter um óleo castanho pálido constituído por 1-(4-fluorofenil)-Ν,Ν-dimeti1-5-/^ 4-(metiltio)-fenil /-pirazol-3-carboxamida (2,6 g).
IV (Película) : 1620, 1510 cm 1
Exemplo 9
Durante uma noite agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 1 g de 1-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-5-/”4-(metil tio)-fenil_/-pirazol-3-carboxamida e 1,8 g de ácido m-cloro76
perbenzóico em 17 ml de diclorometano. Filtrou-se a parte insolúvel, lavou-se o filtrado com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se e concentrou-se atê â secura. Purificou-se o óleo residual (1,4 g) por cromatografia em coluna com 30 g de gel de sílica, eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol a 20:1. Obteve-se 1 g de um óleo que cristalizou em éter etílico para formar cristais incolores de N,N-dimetil-l-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)-fenil -pirazol-3-carboxamida (0,69 g)
P.F.: 171°-173°C
IV (Nujol) : 1620, 1510 cm
RMN (DMSO-dg, <£) : 3,02 (3H, s) , 3,25 (3H, s) ,
3,32 (3H, s), 7,08 (ÍH, s), 7,2-8,0 (8H, m)
Massa (m/z) : 387 (M+)
Exemplo 10
Agitou-se e submeteu-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 1,6 g de 1-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-5-Z 4-(metiltio)-fenil^/-pirazol-S-carboxamida e 0,34 g de hidreto de alumínio e lítio e 8,5 ml de éter etílico e 13 ml de benzeno. Adicionaram-se 10 ml de hidróxido de sódio, gota a gota, e 20 ml de acetato de etilo a essa mistura. Filtrou-se a parte insolúvel e separou-se o filtrado. Lavou-se a fase orgânica com ãgua, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo (1,2 g) por cromatografia em coluna sobre 30 g de gel de sílica eluindo-se
com uma mistura de acetato de etilo e metanol 5:1 para se obter um óleo castanho claro constituído por 0,69 g de 3-(N,N-dimetilaminometil)-1-(4-fluorofenil)-5-/* 4-(metiltio)-fenil }-pirazol.
IV (Película) : 2820, 2770, 1600, 1560, 1510 cm1 Massa (m/z) : 341 (M+), 298
Os compostos que se seguem (Exemplos 11-1 a 11-3) foram obtidos de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 9.
Exemplo 11
1) Cloridrato de 3-(Ν,Ν-dimetilaminometil)-1-(4-fluorofenil)-5-/' 4-(metilsulfonil) fenil ^/pirazolo
P.F.: 157°-160°C (dec.)
IV (Nujol) : 3350, 2580, 1600, 1510 cm1 RMN (DMSO-dg,8) : 3,25 (3H, s), 3,54 (6H, s),
4,99 (2H, s), 7,07 (IH, s), 7,2-8,0 (8H, m), 12,9 (IH, s)
Massa (m/z) : 373 (M+), 330
2) 1-(4-fluorofenil)-3-/* 4-(metilsulfonil)fenil_/pirazol-5-carboxilato de etilo.
P.F.: 203°-205°C
IV (Nujol) : 1725, 1605, 1515 cm1
RMN (DMSO-dr,S ) : 1,21 (3H, t, J=7Hz), 3,27 (3H, b
s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 7,3-8,3 (9H, m)
Massa (m/z) : 388 (M+)
3)
1-(4-fluorofenil)-5-/-4-(metilsulfonil)fenil J-3-(trifluorometil)pirazol.
P.F.: 210°-212°C
IV (Nujol) : 3150, 1605, 1520, 1505 cm-1
RMN (DMSO-dg,S) : 3,26 (3H, s), 7,3-7,6
7,96 (2H, d, J=8,3Hz)
Massa (m/z) : 384 (M+)
Exemplo 12
Submeteu-se a refluxo durante 1 hora e concentrou-se sob pressão reduzida uma mistura de 6,4 g de ãcido l-(4-fluorofenil)-5-/* 4-(metilsulfonil)-fenil ypirazol-3-carboxílico e 30 ml de cloreto de tionilo em 60 ml de tetra-hidrofurano, obtendo-se o cloreto de 1-(4-f luorof enil)-5-/ 4-(metilsulfonil)-fenil ./-pirazol-3-carbonilo.
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3,46 g de malonato de etilo e 1,96 ml de etanol em 19,6 ml de éter etílico, a uma mistura agitada de 518 mg de magnésio, 0,785 ml de etanol e 1,18 ml de tetracloreto de carbono em 19,6 ml de éter etílico sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura resultante â temperatura ambiente durante 100 minutos e submeteu-se a refluxo durante 25 minutos. A esta mistura adicionou-se, por porções,
uma solução do cloreto de ãcido citado anteriormente em 24 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 85 minutos e submeteu-se a refluxo durante 70 minutos. Verteu-se a mistura reaccional em 160 ml de ãcido sulfurico a 10% e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com ãgua, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente sob pressão reduzida, para se obter 3-bis(etoxicarbonil)-acetil-1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)-fenil /-pirazol.
Adicionou-se uma mistura de 3,9 ml de ãcido sulfurico, 23,6 ml de ãcido acético e 19,6 ml de ãgua, a 3-bis (etoxicarbonil) -acetil-1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)-fenil /pirazol. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 5 horas, concentrou-se, dissolveu-se o resíduo com acetato de etilo, e lavou-se a solução com ãgua, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia numa coluna de 150 g de gel de sílica eluindo-se com uma mistura de cloroformio e acetato de etilo a 3:1 para se obter, sob a forma de cristais castanhos claros, 4,2 g de 3-acetil-l-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)-fenil /-pirazol
P.F..· 207°-209°C
IV (Nujol) : 1690, 1600, 1515 cm
RMN (DMSO-dg, δ) : 2,57 (3H, s) , 3,25 (3H, s) ,
7,2-8,0 (9H, m) (Μ/}
Massa (m/z) : 358
Exemplo 13
Agitou-se â temperatura ambiente, durante uma noite, uma mistura de 1,1 g de 3-acetil-l-(4-fluorofenil)-5-/*4-(metilI sulfonil) -fenil /-pirazol, 1,6 grdé-.tri-hidrato dor-nitratode taIio-'(III), e 3,3 ml de ácido perclõrico a 70% em 16 ml demetanol e 8 ml de dioxano. Filtrou-se a parte insolúvel, diluíu-se o filtrado com clorofórmio, lavou-se com água, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo (1,6 g) por cromatografia numa coluna de 100 g de gel de sílica eluindo-se com uma mistura de tolueno e acetato de etilo a 2:1, obtendo-se 0,13 g de cristais castanhos pálidos de 1-(4-fluorofenil)-3-(metoxiacetil)-5-/ 4-(metilsulfonil)-fenil y-pirazol.
P.F.: 151°-154°C
IV (Nujol) : 1705, 1600, 1510 cm
RMN (DMSO-dg,£) : 3,25 (3H, s), 3,39 (3H, s),
4,81 (2H, s), 7,2-8,0 (9H, m)
Os compostos que se seguem (Exemplos 14-1 a 14-26) foram obtidos de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1.
Exemplo 14
1) 1-(4-fluorofenil)-5-/-4-(metiltio)fenil J-2>-(trifluorometil)pirazol.
IV (Película) : 1605, 1515, 1500 cm 1
RMN (CDC13,5) : 2,48 (3H, s) , 6,72 (IH, s) ,
7,0-7,4 (8Η, m)
Massa (m/z) : 352 (M+)
2) Cloridrato de 5-tf4-(metiltio)feniltf-1-(4-piridil) pirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 181°-186°C
IV (Nujol) : 1720, 1630, 1600, 1510 cm-1
RMN (DMSO-dg,6 ) : 1,34 (3H, t, J=7Hz), 2,51 (3H,
s), 4,37 (2H, q, J=7Hz), 7,21 (ÍH, s),
7,33 (4H, s), 7,72 (2H, d, J=5Hz),
8,85 (2H, d, J=5Hz)
Massa (m/z) : 339 (M+)
3) 1-(2-fluorofenil)-5-tf4-(metiltio)fenil ^-3-carboxilato de etilo.
IV (Película) : 1725, 1600, 1510 cm1
RMN (CDC13,6) :. ϊ,39 (3H, t, J=7Hz) , 2,42 (3H, s) ,
4.42 (2H, q, J=7Hz), 6,9-7,6 (9H, m)
4) 1-(2,4-difluorofenil)-5-/4-(metiltio)fenil J/pirazol-3-carboxilato de etilo
IV (Película) : 1720, 1605, 1515 cm-1
RMN (CDC13,£ ) : 1,40 (3H, t, J=7Hz), 2,42 (3H, s),
4.43 (2H, q, J=7Hz), 6,7-7,8 (8H, m)
5) 1-(3-fluorofenil)-5- tf 4-(metiltio) fenil _/-pirazol-3-carboxilato de etilo.
IV (Película) : 1720, 1605, 1490 cm
RMN (CDC13,£) : 1,42 (3H, t, J=7Hz) , 2,44 (3H, s) ,
4,42 (2H, q, J=7Hz), 6,9-7,5 (9H, m)
6) 5-/ 4-(metiltio) fenil _/-l-fenilpirazolo-3-carboxilato de etilo.
IV (Película) : 1705, 1600, 1560, 1500 cm_1
RMN (CDC13,S) : 1,40 (3H, t, J=7Hz) , 2,45 (3H, s) ,
4,42 (2H, q, J=7Hz), 6,9-7,5 (10H, m)
7) 1-(4-metoxif enil)-5-/“ 4-(metiltio) fenil Jpirazol-3-carboxilato de etilo.
IV (Película) : 1720, 1605, 1510 cm”1
RMN (CDCl3,5) : 1,42 (3H, t, J=7Hz) , 2,47 (3H, s) ,
3,86 (3H, s), 4,45 (2H, q, J=7Hz), 6,8-7,4 (9H, m)
8) 1-(4-metilfenil)-5-/ 4-(metiltio) fenil J7pirazol-3-carboxilato de etilo
IV (Película) : 1720, 1605, 1520 cm 1
RMN (CDC13,<5) : 1,42 . (3H, t, J=7Hz) , 2,37 (3H, s) ,
2,47 (3H, s), 4,45 (2H, q, J=7Hz), 7,00 (1H, s), 7,0-7,4 (8H, m)
9) 5-(4-f luorof enil)-1-/ 4-(metiltio) fenil Jpirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 95°-96,5°C
IV (Nujol) : 1710, 1610, 1545, 1495 cm”1
RMN (CDC13,S) : 1,42 (3H, t, J=7Hz), 2,49 (3H, s),
4,45 (2H, q, J=7Hz), 6,9-7,3 (9H, m)
Massa (m/z) : 356 (M+)
10) 5-/ 4-(metiltio) fenil /-1-(4-nitrofenil)pirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 157°-159°C
IV (Nujol) : 1695, 1655, 1590, 1510 cm”1 Massa (m/z) : 383 (M+)
11) 1-(4-fluorofenil)-5-/* 5-(metiltio)-2-tienil ypirazol-3-carboxilato de etilo.
IV (Película) : 1720, 1600, 1510 cm 1
RMN (CDC13,5) ; 1,39 (3H, t, J=7Hz), 2,44 (3H, s), 4,42 (2H, q, J=7Hz), 6,6-7,4 (7H, m)
12) 1-(4-fluorofenil)-5-/~ 4-(formilamino) fenil pirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 184°-188°C
IV (Nujol) : 3300, 1730, 1720, 1690, 1600, 1510 cm” Massa (m/z) : 353 (M+)
13)
5-/ 5-(metiltio)-2-tienil_/-l-(4-nitrofenil)pirazol-3-carboxilato de etilo.
/ i
ί
IV (Película) : 1725, 1600, 1525, 1500 cm-1
14) 1-(4-nitrofenil)-5-(4-tolil)pirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 147°-149°C
IV (Nujol) : 1715, 1595, 1525, 1500 cm-1
RMN (CDC13,6) : 1,43 (3H, t, J=7Hz) , 2,39 (3H, s) ,
4,43 (2H, q, J=7Hz), 6,9-8,3 (9H, m)
Massa (m/z) : 351 (M+)
15) 5-(4-metoxifenil)-1-(4-nitrofenil)pirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 161°-162°C
IV (Nujol) : 1710, 1615, 1595, 1525, 1500 cm-1 Massa (m/z) : 367 (M+)
16) 5-(4-acetilfenil)-1-(4-fluorofenil)pirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 220°-222°C
IV (Nujol) : 1710, 1610, 1510 cm 1 Massa (m/z) : 352 (M+)
17) 5-/* 3,5-dii(t-butil) -4-hidroxif enil ./-1-(4-fluorofenil)pirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 173°-174°C
IV (Nujol) : 3550, 1730, 1605, 1510 cm 1 RMN (DMSO-dg, 5) : 1,25 (18H, s) , 1,31 (3H, t,
J=8Hz), 4,32 (2H, q, J=8Hz), 6,96 (2H, s),
7,08 (ÍH, s), 7,2-7,5 (4H, m)
Massa (m/z) : 438 (M+)
18) 1-(2,5-difluorofenil)-5-/ 4-(metiltio)fenil /pirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 81°-84°C
IV (Nujol) : 1730, 1600, 1510 cm1
RMN (CDC13,<Í ) : 1,43 (3H, t, J=7Hz) , 2,47 (3H, s) , 4,46 (2H, q, J=7Hz), 7,0-7,4 (8h, m)
Massa (m/z) : 374 (M+)
19) 5-/“ 4-(metiltio)fenil J-l-(2-nitrofenil)pirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 155°-157°C
IV (Nujol) : 1715, 1605, 1535 cm1
RMN (CDC13,5 ) : 1,41 (3H, t, J=7Hz), 2,45 (3H, s) ,
4,44 (2H, q„ J=7Hz), 7,0-8,1 (9H, m)
Massa (m/z) : 383 (M+)
20) 1“. '(4+fluoro-2-nitrofenil) -5-/“ 4-(metiltio)fenil_/pirazol-3-carboxilato de etilo.
IV (Película) : 1725, 1590, 1545, 1510 cm1
RMN (CDC13,5) : 1,41 (3H, t, J=7Hz), 2,46 (3H, s),
4,36 (2H, q, J=7Hz), 6,9-8,0 (8H, m)
Massa (m/z) 401 (M+)
21) 5-/ 4-(metiltio)fenil /-1-(4-nitrofenil)-3-trifluorometil)pirazol.
P.F.: 163°-164°C
IV (Nujol) : 1600, 1525 cm1
22) 3-(fluorometil)-1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metiltlo)fenil/pirazol.
IV (Película) : 1600, 1515 cm”1
RMN (CDC13,6 ) : 2,44 (3H, s) , 5,14 (IH, s) ,
5,67 (IH, s), 6,53 (IH, s), 6,8-7,3 (8H, m) Massa (m/z) : 316 (M+)
23) 3-(fluorometil)-5-/ 4-(metiltio) fenil /-1-(4nitrofenil)pirazol.
P.F.: 165°-167°C
IV (Nujol) : 1600, 1520, 1500 cm”1
RMN (CDC13,£) : 2,50 (3H, s) , 5,36 (IH, s),
5,60 (IH, s), 6,64 (IH, s), 7,1-8,3 (8H, m) Massa (m/z) : 343 (M+)
24) 3-(difluorometil)-1-(4-nitrofenil)-5-/ 4-(metiltio) fenil /pirazol.
P.F.: 124°-129°C
IV (Nujol) : 1600, 1520 cm”1
RMN (CDC13,6) : 2,50 (3H, s) , 6,5-8,5 (10H, m) Massa (m/z) : 361 (M+)
- Sfi
25)
3-(difluorometil)-1-(4-fluorofenil)-5-/ 4- (metiltio) fenil ./pirazol.
P.F.: 70°-71°C
IV (Nujol) : 1600, 1520 cm1
RMN (CDCl3,á) ; 2,48 (3H, s), 6,7-7,4 (10H, m) Massa (m/z) : 334 (M+)
26) 1-(2-clorof enil)-5-/“ 4-(metiltio) fenil Jpirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 119°-120°C
IV (Nujol) : 1715, 1605 cm 1
RMN (CDC13,Ó) : 1,42 (3H, t, J=7Hz), 2,45 (3H, s),
4,45 (2H, q, J=7Hz), 7,0-7,6 (9H, m)
Massa (m/z) : 372 (M+), 344
Os compostos que se seguem (Exemplos 15-1 a 15-29) foram obtidos de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 6.
Exemplo 15
1) 1-(4-f luorofenil)-3-/ 4-metilsulfonil) fenil Jpirazol-5-carbonitrilo.
P.F.: 200°-202°C
IV (Nujol) : 2240, 1600, 1515 cm1
RMN (DMSO-dg, <í) : 3,28 (3H, s) , 7,4-8,3 (9H, m)
Massa (m/z) : 341 (M-)
2)
1-(4-f luorofenil)-5-/* 4-(metiltio)fenil /pirazol-3-carboxilato.
P.F.: 106°-107°C
IV (Nujol) : 2250, 1600, 1510 cm”1
RMN (CDCl3,á ) : 2,48 (3H, s) , 6,84 (IH, s), 7,0-7,4 (8H, m)
Massa (m/z) : 309 (M+)
3) 5-/ 4- (metilsulfonil) fenil ./-1- (4-piridil)pirazol-3
-carbonitrilo.
P.F.: 194°-195°C
IV (Nujol) : 2250, 1585, 1500 cm”1
RMN (DMSO-dg,& ) : 3,27 (3H, s), 7,3-8,1 (7H, m),
8,70 (2H, d, J=5Hz)
Massa (m/z) : 324 (M+)
4) cloridrato de 5-/4-(metiltio)fenil /-1-(4-piridil)pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 185°-188°C
IV (Nujol) : 2350, 2250, 2120, 2020, 1630, 1510 cm” RMN (DMSO-dg,& ) : 2,50 (3H, s), 7,1-7,6 (7H, m),
8,75 (2H, d, J=6Hz)
Massa (m/z) : 292 (M+)
5) 1-(2-fluorofenil)-5-£ 4-(metilsulfonil)fenil Jpirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 147°-148°C
IV (Nujol) : 2250, 1600, 1500 cm
RMN (CDC13,6) : 3,07 (3H, s) , 7,00 (IH, s) ,
7,0-8,0 (8H, m)
Massa (m/z) : 341 (M+)
6) 1-(2,4-difluorofenil)-5-/4-(metilsulfonil)fenil J7pirazol-3-carboxilato.
P.F.: 129°-130°C
IV (Nujol) : 2250, 1610, 1520 cm-1
RMN (CDC13,6) : 3,08 (3H, s) , 6,8-8,0 (8H, m)
Massa (m/z) : 359 (M+)
7) 1-(3-fluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)fenil Jpirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 167°-168°C
IV (Nujol) : 2250, 1600, 1495 cm”1
RMN (DMSO-dg, 6} : 3,26 (3H, s) , 7,2-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) 341 (M+)
8) /Ú- (4-metilsulfonil) f enil _/-l-fenilpirazol-3-carbonitrilo.
P.F,: 179°-180°C
IV (Nujol) : 2250, 1600, 1500 cm1
RMN (DMSO-dg, 6) : 3,25 (3H, s) , 7,3-8,0 (10H, m)
Massa (m/z) : 323 (M+)
9) 1-(4-metoxifenil)-5-/* 4-(metilsulfonil) fenil Jpirazol-3-carbonitrilo.
P.F. 153°-154°C
IV (Nujol) : 2250, 1600, 1515 cm1
RMN (DMSO-dg,6 ) : 3,25 (3H, s), 3,80 (3H, s),
7,0-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 353 (M+)
10) 1- (4-metilfenil) -5-/ 4-(metilsulfonil) fenil ]pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 210-211°C
IV (Nujol) : 2250, 1600, 1515 cm”1
RMN (CDClg,^) : 2,41 (3H, s) , 3,08 (3H, s) ,
6,96 (ÍH, s), 7,1-8,0 (8H, m)
11) 5-(4-f luorof enil)-1-/” 4-(metiltio) fenil Jpirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 82°-83°C
IV (Nujol) : 2250, 1610, 1545, 1500 cm”1 Massa (m/z) : 309 (M+)
12) 5-/* 4-(metiltio) fenil y-l-(4-nitrofenil)pirazol-3-carbonitrilo
P.F.: 165°-166°C
IV (Nujol) : 2250, 1600, 1520, 1480 cm”1 Massa (m/z) : 336 (M+) .91 13) 1-(4-fluorofenil)-5-/ 5-(metiltio)-2-tienil pirazol-3-carbonitrilo.
IV (Película) : 2250, 1600, 1510 cm1
14) S-f 5-(metiltio)-2-tienilJ-l-(4-nitrofenil)pirazol-3-carbonitrilo.
IV (Película) : 2250, 1600, 1525, 1500 cm1
15)
16)
1-(4-fluorofenil)-5-Z 4-(N-formilmetilamino)fenil pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 147°-148°C
IV ((Nujol) . : 2250, 1675, 1615, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg,& ) : 3,19 (3H, s), 7,2-7,7 (9H, m), 8,64 (ÍH, s)
Massa (m/z) : 320
5~Z4-(acetamido)fenil y-1-(4-fluorofenil)pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 96°-98°C
IV (Nujol) : 3340, 2250, 1670, 1600, 1535, 1510 cm1 RMN (DMSO-dg,5) : 2,04 (3H, s), 7,1-7,6 (9H, m),
10,10 (ÍH, s)
Massa (m/z) 320 (M+)
17) 1-Z 4-(N-formilmetilamino)fenil_/-5-(4-tolil)pirazol-3-carbonitrilo.
IV (Película) : 2250, 1680, 1610, 1515 cm 1
- .9.2 -
RMN (CDC13,£) : 2,38 (3H, s) , 3,33 (3H, s) ,
6,8-7,4 (9H, m), 8,55 (IH, s)
18) 1-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.:122°-123°C
IV (Nujol) : 2250, 1610, 1500 cm’1
RMN (CDC13,£) : 3,82 (3H, s) , 6,8-7,4 (9H, m)
Massa (m/z) : 293 (M+)
19) 5-(4-metoxifenil)-1-(4-nitrofenil)pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 125°-126°C
IV (Nujol) : 2250, 1615, 1600, 1520, 1500 cm1 Massa (m/z) : 320 (¾1)
20) 1,5-bis(4-metoxifenilXpirazol-3-carbonitrilo. P.F.: 79°-80°C
IV (Nujol) : 2250, 1610, 1515 cm1
RMN (CDC13,S ) : 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s),
6,7-7,3 (9H, m)
Massa (m/z) . 305 (M+)
21) 5-(4-cianofenil)-1-(4-fluorofenil)pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 154°-156°C
IV (Nujol) : 2250, 2230, 1615, 1510 cm1
RMN (CDC13,£ ) : 6,96 (ÍH, s), 7,0-7,7 (8H, m)
Massa (m/z) : 288 (M+)
22) 5-£ 3,5-di(t-butil)-4-hidroxifenil
-(4-fluorofenil)pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 189°-190°C
IV (Nujol) : 3600, 2250, 1600, 1500 cm1
RMN (DMSO-dg,£ ) : 1,24 (18H, s), 6,96 (2H, s),
7,3-7,5 (5H, m)
Massa (m/z) : 391 (M+), 376
23) 1-(2-fluorofenil)-5-/ 4-(metiltio)fenil /pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 76°-77°C
IV (Nujol) : 2250, 1600, 1505 cm1
RMN (CDC13,£) : 2,46 (3H, s) , 6,87 (ÍH, s) ,
7,0-7,0 (8H, m)
Massa (m/z) : 309 (M+)
24) 1-(2,4-difluorofenil)-5-/ 4-(metiltio)fenil }pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 74°-75°C
IV (Nujol) : 2250, 1600, 1520 cm 1
RMN (CDC13,<Í) : 2,47 (3H, s), 6,8-7,6 (8H, m)
Massa (m/z) : 327 (M+)
»>
25) 1-(2,5-difluorofenil)-5-/” 4-metiltio)fenil J7pirazol-3-carbonitrilo.
IV (Película) : 2250, 1625, 1600, 1510 cm1
26) 1~Z 4-(N-formilmetilamino)fenil _7~5-/” 4-metiltio)fenil j7pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 132°-134°C
IV (Nujol) : 2250, 1670, 1600, 1515 cm1 Massa (m/z) : 348 (M+)
27) 5-/*4-(metiltio)fenil J-l-(2-nitrofenil)pirazol-3-carbonitrilo.
IV (Película) : 2250, 1605, 1535 cm 1
28) 1-(4-fluoro-2-nitrofenil)-5-/ 4-(metiltio)fenil Jpirazol-3-carbonitrilo.
IV (Película) : 2250, 1590, 1550, 1510 cm1
29) 1-(2-clorofenil)-5-/ 4-(metiltio)fenil ypirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 124°-125°C
IV (Nujol) : 2250, 1600 cm1
RMN (CDC13,5 ) : 2,45 (3H, s) , 6,88 (IH, s) ,
7,0-7,5 (8H, m)
Massa (m/z)
325 (M+) .95 Exemplo 16
Agitou-se durante 4 horas à temperatura ambiente uma mistura de 3 g de 1-(4-fluorofenil)-5-/* 4-(metiltio)-fenil £-pirazol-3-amina, 1,6 g de cloreto cúprico e 1,14 g de nitrito de t-butilo em 50 ml de acetonitrilo e 20 ml de dioxano. Filtrou-se a parte insolúvel e adicionou-se ao filtrado acetato de etilo e ãgua. Separou-se a fase orgânica, que se lavou com ãcido clorídrico diluído, secou e concentrou. Purificou-se o resíduo (3,8 g) oleoso, por crornatografia em coluna de gel de sílica eluindo-se com uma mistura de toluento e acetato de etilo a 10:1, para se obter 1,4 g de um óleo castanho de 1-(4-flurofenil)-5-/* 4-(metiltio)-fenil £-pirazol.
IV (Película) : 1600, 1510 cm 1
RMN (CDC13,6 ) : 2,48 (3H, s), 6,48 (IH, d,
J=l,8Hz), 6,9-7,4 (8H, m), 7,70 (IH, d, J=l,8Hz)
Massa (m/z) : 284 (M+)
Os compostos que se seguem (Exemplos 17-1 a 17-30) foram obtidos de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 2.
Exemplo 17
1) 1-(4-fluorofenil)-5-/Γ* 4-metilsulfonil) fenil £pirazol.
P.F.: 110°-112°C
IV (Nujol) : 1600, 1515 cm
RMN (DMSO-dg,5) : 3,25 (3H, s) , 6,83 (ÍH, d,
J=l,9Hz), 7,2-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 316 (M+)
2) 1- (4-f luorof enil) -5-/- 4-(metilsulfonil)fenil Jpirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 197°C
IV (Nujol) : 2240, 1600, 1515 cm-1
3) 5-/-4-(metilsulfonil)fenil_/-l-(4-piridil)pirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 195°-199°C
IV (Nujol) : 1715, 1585, 1500 cm1
RMN (DMSO-dg, δ) : 1,33 (3H, t, J=7Hz) , 3,28 (3H,
s), 4,37 (2H, q, J=7Hz), 7,2-7,4 (3H, m),
7,62 (2H, d, J=8,5Hz), 7,97 (2H, d, J=8,5Hz), 8,68 (2H, largo s)
Massa (m/z) : 371 (M+)
4) 1-(2-flurofemil)-5-/* 4-(metilsulfonil)fenil /pirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 165°-167°C
IV (Nujol) : 1725, 1600, 1500 cm-1
RMN (CDC13,£) : 1,43 (3H, t, J=7Hz) , 3,06 (3H, s) ,
4,47 (2H, q, J=7Hz), 7,0-7,9 (9H, m)
Massa (m/z) : 388 (M+), 316
5) 1-(2,4-dif luorofenil)-5-/* 4-(metilsulfonil)fenil jTpirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 184°-185°C
IV (Nujol) : 1730, 1605, 1520 cm1
RMN (CDC13,£ ) : 1,40 (3H, t, J=7Hz), 3,07 (3H, s),
4,47 (2H, q, J=7Hz), 6,8-8,0 (8H, m)
Massa (m/z) : 406 (M+)
6) 1-(3-f luorof enil)-5-/ 4-(metilsulfonil)fenil ,7pirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 110O-112°C
IV (Nujol) : 1720, 1605, 1490 cm1
RMN (CDC13,6) : 1,43 (3H, t, J=7Hz) , 3,09 (3H, s) ,
4,47 (2H, q, J=7Hz), 7,0-8,1 (IH, m)
Massa (m/z) : 388 (M+)
7) 5-/4-(metilsulfonil)fenil j7-l-fenilpirazol-3-carboxilato de etilo.
IV (Película) : 1720, 1600, 1500 cm1
8) 1-(4-metoxifenil)-5-/- 4-(metilsulfonil)fenil .Ypirazol-3-carboxilato de etilo P.F.: 122°-125°C
IV (Nujol) : 1715, 1610, 1590, 1515 cm1 Massa (m/z) : 400 (M+)
9)
1-(4-metilfenil)-5-/* 4-(metilsulfonil)fenil_/pirazol-3-carboxilato de etilo.
-¼
P.F.: 149°-151°C
IV (Nujol) : 1720, 1600, 1520 cm1 Massa (m/z) : 384 (M+)
10) 5-/ 4-(metilsulfonll) fenil _/-l- (4-nitrofenil) pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 199°-200°C
IV (Nujol) : 2250, 1600, 1530, 1500 cm1 Massa (m/z) : 368 (M+)
11) 1-(4-fluorofenil)-5-/ 5-(metilsulfonil)-2-tienil_/pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 131°-132°C
IV (Nujol) : 2250, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg, : 3,35 (3H, s) , 7,3-7,8 (7H, m) Massa (m/z) : 347 (M+)
12) 5-/ 5- (metilsulfonil) -2-tieni.l ./-1- (4-nitrofenil) pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 98°-106°C
IV (Nujol) : 2250, 1615, 1595, 1530 cm1 Massa (m/z) : 374 (M+)
13) 1-(2,5-difluorofenil)-5-/” 4-(metilsulfonil)fenil pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 139°-140°C
IV (Nujol) : 2250, 1620, 1605, 1505 cm1
RMN (DMSO-dg, £) : 3,26 (3H, s), 7,4-8,0 (8H, m)
Massa (m/z) : 359 (M+)
14) 1-tf 4-(N-formilmetilamino)fenil y-5-tf 4-(metilsulfonil)fenil ,/pirazol-3-carbonitrilo. P.F.: 170°-173°C
IV. (Nujol) : 2250, 1610, 1520 cm1
RMN (DMSO-dg,6) : 3,23 (3H, s), 3,26 (3H, s),
7,4-8,0 (9H, m), 8,68 (ÍH, s)
Massa (m/z) : 380 (M+)
15) 5-/ 4-(metilsulfonil)fenil J7-1-(2-nitrofenil)pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 123°-125°C
IV (Nujol) : 2250, 1605, 1535 cm1 Massa (m/z) : 368 (M+)
16) 1-(4-fluoro-2-nitrofenil)-5-tf 4-(metilsulfonil)fenil ./pirazo1-3-carbonitrilo.
P.F.: 191°-193°C
IV (Nujol) : 2250, 1600, 1545, 1510 cm1 Massa (m/z) : 386 (M+)
17) 5-tf 4-(metilsulfonil)fenilJ-l-(4-nitrofenil)-3- (trifluorometil)pirazol.
P.F.: 163°-164°C
IV (Nujol) : 1600, 1535 cm1
Massa (m/z) : 411 (M+)
ν
18) 3-bromo-l-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)fenil /pirazol.
P.F.: 185°-186°C
IV (Nujol) : 1600, 1515 cm1
RMN (DMSO-dg,Ó) : 3,24 (3H, s), 7,03 (lH, s),
7,2-8,0 (8H, m)
Massa (m/z) : 396, 394
19) N-ciclopropil-1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil) fenil/pirazol-3-carboxamida.
P.F.: 185°-186°C
IV (Nujol) : 3350, 1660, 1605, 1545, 1535, 1510 cm RMN (CDC13,<£ ) : 0,6-1,0 (4H, m) , 2,8-3,0 (IH, m) ,
3,08 (3H, s), 7,0-7,5 (8H, m), 7,90 (2H, d, J=8Hz)
Massa (m/z) : 399 (M+)
20) 5-/ 4-(metilsulfonil)fenil /-1-/ 4-nitrofenil /pirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 209°-210°C
IV (Nujol) : 1710, 1600, 1525 cm1
RMN (DMSO-dg,^) : 1,33 (3H, t, J=7Hz) , 3,26 (3H,
s), 4,37 (2H, q, J=7Hz), 7,36 (IH, s),
7,5-8,4 (8H, m)
Massa (m/z) : 415 (M+)
21) 3-(fluorometil)-1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metil-
sulfonil)fenil /pirazol.
P.F.: 166°-167°C
IV (Nujol) : 1600, 1515 cm1
RMN (DMSO-dg,5) : 3,25 (3H, s), 5,35 (IH, s),
5,59 (lH, s), 6,9-8,0 (8H, m)
Massa (m/z) 348
22) Acetato de 1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)fenil/-S-pirazolilmetilo.
P.F.: 102°-103°C
IV (Nujol) : 1740, 1720, 1600, 1515 cm-1 RMN (CDCl3,5) : 2,14 (3H, s), 3,07 (3H, s) ,
5,10 (2H, s), 6,66 (IH, s), 7,0-8,0 (8H, m) Massa (m/z) : 388 (M+), 345
23) 3-(clorometil)-1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-metilsulfonil)fenil /pirazol.
P.F.: 155°-156°C
IV (Nujol) : 1600, 1515 cm
RMN (DMSO-dg,£) : 3,25 (3H, s) , 4,82 (2H, s)
6,91 (IH, s) , 7,2-8,0 (8H,
Massa (m/z) : 364 (M+)
24) 3-(f luorometil)-5-/ 4-(metilsulfonil) fenil /-1-(4-nitrofenil)pirazol.
P.F.: 152°-153°C
IV (Nujol) : 1600, 1525 cm1
Massa (m/z) : 375 (M+)
- 102
25) 3- .(difluorometii)-1-/* 4-(metilamino)fenil _/-5-/* 4-(metilsulfonil) f enil _/pirazol.
P.F.: 175°-176°C
IV (Nujol) : 3430, 1615, 1540 cm
RMN (CDC13,5) : 2,72 (3H, s) , 3,07 (3H, s) ,
3,97 (IH, s), 6,5-8,1 (10H, m) Massa (m/z) : 377 (M+)
26) 3-(difluorometii)-1-(4-fluorofenil)-5-/* 4-(metilsulfonil)fenil_7pirazol.
P.F.: 190°-191°C
IV (Nujol) : 1600, 1515 cm1
RMN (CDC13,5) : 3,08 (3H, s) , 6,5-8,0 (10H, m) Massa (m/z) : 366 (M+)
27) 4-bromo-l-(4-fluorofenil)-5-/” 4-(metilsulfonil)fenil ,/pirazol.
P.F.: 169°-170°C
IV (Nujol) : 1600, 1510 cm-1
RMN (CDC13,<5) : 3,10 (3H, s) , 7,0-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 396, 394
28) N-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)fenil ypirazol-3-carboxamida.
P.F.: 232°-233°C
IV (Nujol) : 3350, 1680, 1595, 1535, 1505 cm RMN (DMSO-dg, ê) : 3,26 (3H, s) , 7,0-8,0 (14H, m) ,
1-03
10,26 (ÍH, s.) Massa (m/z) :435
29) 1-(4-f luorof enil)-5-/ 4-(metilsulfonil)fenil_/-3-(1-pirrolidinilcarbonil)pirazol.
P.F.: 229°-230°C
IV (Nujol) : 1615, 1515, 1500 cm1
RMN (CDC13,<£) :1,77-2,07 (4H, m) , 3,00 (3H, s) ,
3,67 (2H, t, J=6Hz), 3,97 (2H, t, J=6Hz), 6,9-7,5 (7H, m), 7,87 (2H, d, J=8Hz)
Massa (m/z) : 413 (M+)
30) 1-(2-clorofenil)-5-/” 4-(metilsulfonil)fenil pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 151°-152°C
IV (Nujol) : 2250, 1610, 1545, 1490 cm1 RMN (CDC13,5) 3,05 (3H, s) , 7,02 (lH, s) ,
7,3-8,0 (8H, m)
Massa (m/z) : 357 (M+)
Exemplo 18
Submeteu-se a refluxo durante 30 minutos uma mistura de 3,6 g de 1-(4-fluorofenil)-5-/” 4-(metiltio)-fenil y-pirazol-3-carboxilato de etilo e 2 g de hidróxido de potássio em 50 ml de metanol. Evaporou-se o dissolvente, dissolveu-se o resíduo em água e lavou-se com clorofórmio. Acidificou-se a fase aquosa
- 104 -
«e com solução diluída de ãcido clorídrico, extraíu-se com acetato de etilo, lavou-se o extracto com ãgua, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se. Obteve-se um resíduo que se recristalizou em etanol para se obterem 2 g de cristais de ãcido 1-(4-fluorofenil)-5-/- 4(metiltio)-fenilJ-pirazol-3-carboxílico.
P.F.: 199°-200°C
IV (Nujol) : 3550, 3300, 2500, 1710., 1680, 1600,
1515 cm1
Massa (m/z) : 328 (M+)
Os compostos que se seguem dos Exemplos 19-1 a 19-11 foram obtidos de acordo com um método idêntico ao descrito no Exemplo 18.
Exemplo 19
1) Ãcido 5-/ 4-(metilsulfonil)fenil /-1-(4-piridil)pirazol-3-carboxílico.
P.F.: 270°-271°C
IV (Nujol) : 1690, 1610, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg,6) : 3,28 (3H, s), 7,2-8,0 (7H, m),
8,66 (2H, largo s), 13,25 (ÍH, s)
Massa (m/z) : 343 (M+)
Ãcido 5-/ 4-(metiltio)fenil_/-!-(4-piridil)pirazol-3-carboxílico.
2)
P.F.: 225°-227°C
IV (Nujol) : 3400, 2400, 1700, 1600, 1510 cm
Massa (m/z) .*311 (M+)
105
3) Ácido 1-(2-fluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)fenil J^pirazol-S-carboxílico.
P.F.: 228°-229°C
IV (Nujol) : 2600, 1700, 1600, 1500 cm-1 RMN (DMSO-d6,5) : 3,25 (3H, s) , 7,22 (IH, s) ,
7,3-8,0 (8Ή, m), 13,17 (IH, s)
Massa (m/z) : 360 (M+)
4) Ãcido 1-(2,4Fdif luorofenil)-5-/* 4-(metilsulfonil) fenil J^pirazol-S-carboxílico.
P.F.: 231°-233°C (dec.) IV (Nujol) : 2600, 1700, 1600, 1515 cm”1
RMN (DMSO-dg, 6 ) : 3,25 (3H, s), 7,3-8,0 (8H, m),
13,20 (IH, S)
Massa (m/z) : 378 (M+)
5) Ácido (3-flurofenil)-5-/”4-(metilsulfonil)fenil ypirazol-3-carboxílico.
IV (Nujol) : 2630, 1705, 1600, 1490 cm”1
RMN (DMSO-dg, <$ ) : 3,26 (3H, s) , 7,1-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 360 (M+)
6) Ãcido 5-/ 4-(metilsulfonil)fenil _7~l-fenilpirazol-3-carboxrlico.
P.F.: 203°-205°C
IV (Nujol) : 2625, 1700, 1600, 1495 cm1 Massa (m/z) : 342 (M+)
7) Ãcido 1-(4-metoxifenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)fenil ypirazol-3-carboxílico.
P.F.: 197°-199°C
IV (Nujol) : 1700, 1600, 1515 cm1 Massa' (m/z)372 (M+)
8) Ãcido 1-(4-metilfenil)-5-/-4-(metilsulfonil)fenil j7pirazol-3-carboxílico.
P.F.: 185°-187°C
IV (Nujol) : 2600, 1700, 1600, 1510 cm1 Massa (m/z) : 356 (M+)
9) Ãeido 5-(4-f luorofenil)-1-/* 4-(metiltio) fenil £pirazoI-3-carboxílico.
P.F.: 176°-178°C
IV (Nujol) : 3500, 1680, 1610, 1545, 1490 cm1 Massa (/z) : 328 (M+)
10) Ãcido 5-/-4-(metiltio)fenil_/-l-(4-nitrofenil)pirazol-3-carboxílico.
P.F.i 188°-189°C ? 107
IV (Nujol) : 1690, 1595, 1520 cm
Massa (m/z); 355 (M+) » .¾
11) Ãcido 1-(2,4-difluorofenil)-5-/ 4-(metiltio)fenil ,/pirazol-3-carboxílico.
P.F.: 188°-189°C
IV (Nujol) : 3300, 2500, 1705, 1680, 1600, 1520 cm Massa (m/z) : 346 (M+)
Exemplo 20
Submeteu-se a refluxo durante 5 horas uma mistura de 2 g de 1-(4-metoxifenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)-fenil J-pirazol-3-carboxilato de etilo e 5 ml de ácido iodídrico a 57% em 10 ml de ãcido acético. Concentrou-se a mistura reaccional e triturou-se o resíduo numa solução aquosa de bissulfito de sódio, obtendo-se um pó. Purificou-se este pó impuro por cromatografia em coluna com 80 g de gel de sílica, eluindo-se com uma mistura de clorofórmio e metanol para se obter 0,86 g de ãcido 1-(4-hidroxifenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)-fenil J -pirazol-3-carboxílico sob a forma de um põ.
P.F.,: 233°-236°C
IV (Nujol) : 3550, 3250, 1700, 1600, 1515 cm1
Massa (m/z) : 358 (M+)
1.08 Exemplo 21
Submeteu-se a refluxo durante 1 hora uma mistura de 13,5 g de ãcido 1-(4-f luorof enil)-5-/ 4-(metiltio)-fenil J-pirazol-3-carboxílico e 10 ml de cloreto de tionilo em 30 ml de dicloroetano. Concentrou-se a mistura, obtendo-se cloreto de 1- (4-fluorofenil)-5-/ 4-(metiltio)-fenil _7-pirazol-3-carbonilo, sob a forma de um õleo.
IV (Película) : 1760, 1605, 1510 cm
Adicionou-se, gota a gota, uma solução do cloreto citado anteriormente em 50 ml de tetra-hidrofurano a uma mistura de 50 ml de amoníaco aquoso a 28% e 50 ml de tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 5° e 10°C. Agitou-se a mistura durante 1 hora ã temperatura ambiente, evaporou-se o dissolvente e triturou-se o resíduo com ãgua, para se obterem 11,2 g de cristais de 1-(4-fluorofenil)-5-/4-metiltio) -fenil y-pirazol-3-carboxamida.
P.F.: 180°-181°C
IV (Nujol) : 3500, 3425, 1670, 1600, 1510 cm-1
RMN (CDC13,S) : 2,48 (3H, s) , 5,70 (lH, s) ,
6,87 (1H, s), 7,0-7,4 (9H, m)
Massa (m/z) : 327 (M+)
Os compostos que se seguem (Exemplos 20-1 a 22-13) foram obtidos de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 21.
-/109
Exemplo 22
1) 5-/ 4-(metilsulfonil)fenil J7-1-(4-piridil)pirazol-3-carboxamida.
P.F.: 286°-288°C
IV (Nujol) ; 3550, 3300, 3200, 1690, 1595, 1500 cm RMN (DMSO-dg, 5) : 3,28 (3H, s) , 7,18 (ÍH, s) ,
7,3-8,0 (8H, m), 8,66 (2H, d, J=5Hz)
Massa (m/z) : 342 (M+)
2) 5-/~ 4-(metiltio)fenil /-1-(4-piridil)pirazol-3-carboxamida
P.F.: 213°-215°C
IV (Nujol) : 3360, 3150, 1680, 1595 cm1
3) 1-(2-fluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)fenil /pirazol-3-carboxamida.
P.F.: 198°-199°C
IV (Nujol) : 3500, 3150, 1690, 1600, 1510 cm-1 RMN (CDC13,5) ; 3,06 (3H, s) , 5,68 (ÍH, s) ,
6,86 (ÍH, s), 7,1-7,9 (9H, m) Massa (m/z) : 359 (M+)
4) 1-(2,4-difluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)fenil /pirazol-3-carboxamida.
P.F.: 213°-214°C
IV (Nujol) : 3440, 3150, 1685, 1610, 1520 cm-1
RMN (DMSO-dg, <S ) : 3,25 (3H, s) , 7,23 (lH, s) ,
7,3-8,0 (7H, m)
Massa (m/z) : 377 (M+)
- lio
5) 1-(3-fluorofenil)-5-/4-(metilsulfonil)fenil Jpirazol-3-carboxamida.
P.F.: 217°-218°C
IV (Nujol) : 3460, 3220, 1680, 1600, 1490 cm1 RMN (DMSO-dg,£ ) : 3,26 (3H, s), 7,1-8,0 (11H, m) Massa (m/z) : 359 (M+)
6) 5-/ 4-(metilsulfonil) fenil /-l-fenilpirazol-3-carboxamida.
P.F.: 265°-266°C
IV (Nujol) : 3475, 3200, 1680, 1600, 1495 cm-1 RMN (DMSO-dg, 8} : 3,24 (3H, s) , 7,16 (IH, s) ,
7,3-8,0 (11H, m)
Massa (m/z) : 341 (M+)
7) 1-(4-metoxifenil)-5-/4-(metilsulfonil)fenil Jpirazol-3-carboxamida.
P.F.: 178°-179°C
IV (Nujol) : 3480, 3310, 3230, 1675, 1590, 1515 cm RMN (DMSO-dg,6) : 3,24 (3H, s), 3,79 (3H, s),
6,9-8,0 (11H, m)
Massa (m/z) : 371 (M+)
- 111 / f .¾
8) 1-(4-hidroxifenil)-5-/“ 4-(metilsulfonil) fenil Jpirazol-3-carboxamida.
P.F.: 269°-271°C
IV (Nujol) : 3550, 3460, 3200, 1680, 1600, 1520 cm Massa (m/z) : 357 (M+)
9) 1-(4-metilfenil)-5-/“4-(metilsulfonil)fenil /pirazol-3-carboxamida.
P.F.: 125°-130°C
IV (Nujol) : 3470, 3200, 1680, 1600, 1515 cm-1 RMN (DMSO-dg,é ) :2,35 (3H, S), 3,24 (3H, s),
7,1-8,0 (11H, m)
Massa (m/z) : 355 (M+)
10) 5-(4-fluorofenil)-l-/-4-(metiltio)fenil pirazol-3-carboxamida.
P.F.: 157°-159°C
IV (Nujol) : 3460, 3270, 1670, 1610, 1595, 1545, 1495 cm1
Massa (m/z) : 327 (M+)
11) 5-/-4-(metiltio)fenil(4-nitrofenil)pirazol-3-carboxamida.
P.F,: 192°-194°C
IV (Nujol) : 3480, 3150, 1690, 1610, 1595, 1520 cm Massa (m/z) : 354 (M+)
- 112
12)
X*
1- (4-fluorofenil)-5-(4-tolil)pirazol-3-carboxamida. P.F.: 183°-186°C
IV (Nujol) : 3500, 3350, 3300, 1685, 1610, 1510 cm“ RMN (DMSO-dg,Ó ) : 2,29 (3H, s), 6,8-7,5 (9H, m),
7,68 (2H, s)
Massa (m/z) : 295 (M+)
13) 1-(2,4-diflurofenil)-5-/* 4-metiltio)fenil pirazol-3-carboxamida.
P.F.: 171°-173°C
IV (Nujol) : 3440, 3200, 1665, 1600, 1515 cm' Massa (m/z) : 345 (M+)
Exemplo 23
Agitou-se a temperatura de 50°C durante 5 horas uma mistura de 1,3 g de 1-(4-hidroxifenil)-5-/ 4-(metilsulfonil) -fenil j7pirazol-3-carboxamida e 2,5 g de cloreto de metanossulfonilo em 20 ml de piridina. Evaporou-se o dissolvente e adicionou-se ãcido clorídrico diluído e acetato de etilo ao resíduo. Lavou-se a fase orgânica com ãgua, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna com 20 g de gel de sílica, eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol a 20:1 para se obter 0,79 g de cristais de 5-/- 4- (metilsulfonil) -fenil J-l-f 4-(metilsulfoniloxi)-fenily-pirazol-3-carbonitrilo.
113
P.F.: 195°-196°C
IV (Nujol) : 2250, 1600, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg, 6) : 3,10 (3.H, s) , 3,45 (3Ή, s)
7,4-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 417 (M+)
Exemplo 24
Adicionou-se uma solução de 0,7 g de periodato de sódio em 5 ml de ãgua a uma solução arrefecida em gelo de 0,6 < de 1-(4-fluorofenil)-5-/“ 4-(metiltio)-fenil ./-pirazol-S-carbonitrilo em 50 ml de metanol. Agitou-se a solução resultante â temperatura ambiente durante 8 horas. Retirou-se a parte insolúvel por filtração e concentrou-se o filtrado, obtendo-se um resíduo que se dissolveu em acetato de etilo. lavou com solução aquosa de hidrogeno-sulfito de sódio e ãgua. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obter 0,6 g de um resíduo oleoso que se purificou por cromatografia sobre gel de sílica (13 g), utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol a 50:1. Cristalizou-se o produto em uma mistura de hexano e etanol, para se obterem 0:,.45 g de cristais de 1-(^ fenil)-5-/* 4-(metilsulfinil)-fenil /pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 104°-105°C
IV (Nujol) : 2250, 1600, 1515 cm1
RMN (CDC13,6) : 2,76 (3K, s) , 6,94 (ÍH, s) ,
7,0-7,7 (8H, m)
Massa (m/z) : 325 (M+), 310
-flui
114
Exemplo 25
Agitou-se â temperatura de 50°C durante 4 horas uma mistura de 0,75 g de 5-(4-fluorofenil)-1-/ 4-(metiltio)-fenil y-pirazol-3-carbonitrilo e 1,4 ml de uma solução de perõxido de hidrogénio a 30% em 10 ml de ácido acético. Concentrou-se a mistura reaccional e cristalizou-se o resíduo em etanol para se obter 0,66 g de cristais de 5-(4-fluorofenil)—1—/ 4-(métilsulforiiL)-fenil /ipirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 162°-163°C
IV (Nujol) : 3140, 2250, 1610, 1595, 1500 cm RMN (CDC13,£) : 3,09 (3H, s) , 6,89 (IH, s) ,
7,0-8,0 (8H, m)
Massa (m/z) : 341 (M+)
Exemplo 26
Submeteu-se a refluxo durante 1 hora uma mistura de 1,1 g de 5-/ 4-(metilsulfonil)-fenil J-l-(4-nitrofenil)-pirazol -3-carbonitrilo, 1,1 g de ferro em põ e 0,11 g de cloreto de amónio em 20 ml de etanol e 7 ml de ãgua. Evaporou-se o dissolvente e filtrou-se o resíduo, lavou-se com ãgua e dissolveu-se em acetato de etilo quente. Filtrou-se a solução e concentrou-se o filtrado. Recristalizou-se o resíduo obtido em acetato de etilo, para se obter 0,83 g de cristais de 1-(4-aminofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)-fenil /-pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 228°-229°C
IV (Nujol) : 3480, 3400, 3150, 2250, 1645, 1605,
1520 cm1
RMN (DMSO-dg,S) ; 3,25 (3H, s), 5,57 (2H, s),
6,5-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 338 (M+)
115
Exemplo 27
Agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas uma mistura de 0,7 g de 1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil) -fenil /-pirazol-3-amina e 0,22 ml de anidrido acético em 15 ml de diclorometano e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre 15 g de gel de sílica, eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo a 2:1.
Recristalizou-se o produto pretendido (0,63 g) em etanol para se obter 0,52 g de cristais castanhos claros de N-jl-(4-fluorofenil) -5-/ 4-(metilsulfonil)-fenil /-3-pirazoli^-acetamida.
P.F.: 203°-205°C
IV (Nujol) : 3350, 1690, 1580, 1510 cm1 RMN (DMSO-dg, £) : 2,05 (3H, s) , 3,21 (3H, s),
6,98 (IH, s), 7,2-7,6 (6K, m), 7,89 (2H, d,
J=8Hz), 10,72 (IH, s)
Massa (m/z) : 373 (M+), 331 ,/- 116 -
Exemplo 28
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,163 ml de cloroformato de metilo, em 0,7 ml de acetonitrilo a uma solução agitada de 0,7 g de 1-(4-fluorofenil)-5-/4-(metilsulfonil)-fenil 7pirazol-3-amina e 0,171 ml de piridina em 6 ml de acetonitrilo e 7 ml de tetra-hidrofurano, â temperatura de -20°C. Agitou-se a mistura à temperatura de 5°C durante 1 hora, diluíu-se com acetato de etilo, lavou-se com ãgua secou-se e concentrou-se. Recristalizou-se o resíduo (0,9 g), em uma mistura de clorofórmio e etanol para se obterem cristais castanhos claros de N- £l-(4-fluorofenil)-5-/4-(metilsulfonil) -fenil/-3-pirazolilJ -carbamato de metilo (0,51 g).
P.F.: 225°-227°C
IV (Nujol) : 3320, 1730, 1585, 1510 cm1
RMN (DMSO-d6, δ) : 3/6 (3H, s) , 3,62 (3K, s) ,
6,73 (IH, s), 7,1-7,5 (6H, m), 7,84 (2H, d), J=8Hz), 10,22 (IH, s)
Massa (m/z) : 389 (M+), 357
Exemplo 29
Agitou-se â temperatura ambiente durante 2 horas uma mistura de 0,8 g de 1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)-fenil /-pirazol-3-amina e 0,224 ml de cloreto de metanossulfonilo em 8 ml de piridina. Evaporou-se a piridina e dissol117
veu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com ãgua e diluíu-se com ãcido clorídrico, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o óleo residual (1,1 g) por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (20 g), eluindo com uma mistura de tolueno e acetato de etilo a 2:1. Recristalizou-se o produto obtido (0,74 g) em etanol para se obter 0,62 g de cristais castanhos claros de N- 1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil) -fenil y-3-pirazolil^-metanossulfonamida ,
P.F.: 186°-187°C
IV (Nujol) : 3150, 1555, 1520 cm
RMN (DMSO-dr,ó) : 3,17 (3H, s) , 3,24 (3H, s) ,
O
6,55 (ÍH, s), 7,2-7,6 (6H, m), 7,91 (2H, d, J=8,5Hz), 10,37 (ÍH, s)
Massa: (m/z) : 409 (M+)
Exemplo 30
Submeteu-se a refluxo, durante 30 minutos uma mistura de 0,7 g de 1-(4-aminofenil)-5-/4-(metilsulfonil) -fenil _/-pirazol-3-carbonitrilo e 1 ml de ãcido fórmico em 5 ml de formalina a 37%. Adicionou-se clorofórmio e lavou-se a mistura com ãgua, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o óleo residual por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo e tolueno a 2:1. Recristalizou-se o produto obtido em acetato de etilo para se obter 0,46 g de cristais de 1-/ 4118
-(dimetilamino)-fenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)-fenil /-pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 171°-172°C
IV (Nujol) : 2240, 1610, 1530 cm-1
Massa (m/z) : 366 (M+)
Exemplo 31
Agitou-se 'à temperatura ambiente durante 1 hora uma mis tura'd?e 1 g. de 1- (4-aminofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)-fenil J-pirazol-3-carbonitrilo, 0,42 g de iodeto de metilo e 0,6 g de carbonato de potássio em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Verteu-se a mistura em ãgua e extra£u-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com ãgua, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo (1,2 g) por cromatografia em coluna com 20 g de gel de sílica, eluindo com clorofórmio, para se obter 0,31 g de cristais de 1-/ 4-(metilamino) -fenilJ-5-/ 4-(metilsulfonil) -fenil_/-pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 166°-168°C
IV (Nujol) : 3450, 2240, 1610, 1530 cm1
RMN (DMSO-dg, 5) : 2,51 (3H, d, J=5Hz) , 3,25 (3H, s), 6,17 (IH, q, J=5Hz), 6,5-8,0 (9H, m)
O composto seguinte (Exemplo 32) obteve-se de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 10.
119
ExemDlo 32 *-.......1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metiltio)fenil^-pirazol-3-ilmetilamina.
IV (Película) : 3400, 3300, 1600, 1500 cm1 RMN (CDC13,S) : 1,85 (2H, s) , 2,47 (3H, s) ,
3,96 (2E, s), 6,43 (IH, s), 7,0-7,4 (8H, m) Massa : 313 (M+)
Os compostos seguintes (Exemplos 33-1 a 33—7) obtiveram-se de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 24.
Exemplo 33
1) 1-(2-fluorofenil)-5-/” 4-(metilsulfinil)fenil pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 139°-140°C
IV (Nujol) : 2250, 1600, 1500 cm1
RMN (CDC13,£) : 2,73 (3H, s) , 6,96 (lH, s) ,
7,0-7,7 (8H, m)
Massa (m/z) : 325 (M+), 310
2) 1-(2,4-difluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfinil)fenil ./pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 136°-137°C
IV (Nujol) : 2260, 1615, 1520 cm1
RMN (CDC13,6) : 2,74 (3H, s) , 6,8-7,7 (8H, m)
Massa (m/z) : 343 (M+), 328
120
3) 1-/~4-(N-formilmetilamino)fenil /-5-/ 4-(metil)~ sulfinil)fenil/pirazol-3-carbonitrilo.
IV (Película) : 2250, 1680, 1610 1515 cm1
4) 5-/4-(metilsulfinil) f enil /-1-(4-nitrofenil)-3-(trifluorometi1)pirazol.
P.F.: 167°-168°C
IV (Nujol) : 1600, 1530, 1495 cm1 Massa (m/z) : 395 (M+)
5) 3-(f luorometi 1) -1- (4-f luorofenil) -5-/ 4(metilsulfinil)fenil /'pirazol.
P.F.: 130°-131°C
IV (Nujol) : 1600, 1515 cm1
RMN (CDC13,S) : 2,75 (3H, s) , 5,36 (IH, s) ,
5,60 (IH, s), 6,69 (IH, s), 7,0-7,7 (8H, m) Massa (m/z) : 332 (M+)
6) 3-(clorometil)-1-(4-fluorofenil)-5-2/ 4-(metilsulfinil)fenil/pirazol.
P.F. 96°-97°C
IV (Nujol) : 1600, 1515 cm-1
RMN (CDC13,5) : 2,75 (3H, s) , 4,70 (2H, s) ,
6,65 (IH, s), 7,0-7,7 (8H, m) Massa (m/z) : 348 (M+)
7) 3-(difluorometil)-1-(4-fluorofenil)-5-/ 4- (metilsulfinil) fenil ./pirazol.
P.F.: 165°-166°C
IV (Nhjol) : 1600, 1515 cm-1
RMN (CDC13,6) : 2,75 (3H, s) , 6,5-7,7 (10K, m)
Massa (m/z) : 350 (M+), 335
121
Os compostos seguintes (Exemplos 34-1 a 34-13) obtiveram-se de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 26.
Exemplo 34
1) 1-(4-aminofenil)-5-/ 5-(metilsulfonil)-2-tienil Jpirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 200°-203°C
IV (Nujol) : 3500, 3420, 2250, 1620, 1520 cm1 Massa (m/z) : 344 (M+)
2) 1-(4-aminofenil)-5-(4-tolil)pirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 174°-175°C
IV (Nujol) : 3460, 3380, 1730, 1700, 1635, 1520 cm' Massa (m/z) : 321 (M+)
3) 1-(4-aminofenil)-1-(4-metoxifenil)pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 175°-177°C
IV (Nujol) : 3420, 3350, 2250, 1640, 1610, 1520 cm Massa (m/z) : 290 (M+)
122
.¾
4) 1-(4-aminofenil)-5-tf 4-(metiltio)fenil tfpirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 153°-155°C
IV (Nujol) : 3450, 3350, 3230, 1715, 1635, 1610, 1520 cm-1
Massa (m/z) : 353 (M+)
5) 1-(2-aminofenil)-5-tf 4-(metilsulfonil)fenil }pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 191°-192°C
IV (Nujol) : 3500, 3400, 2250, 1635, 1600, 1500 cm Massa (m/z) : 338 (M+)
6) 1-(2-amino-4-fluorofenil)-5-tf 4-(metilsulfonil)fenil_/pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 206°-208°C
IV (Nujol) : 3500, 3400, 2250, 1630, 1510 cm-1 Massa (m/z) : 356 (M+)
7) 1-(4-aminofenil)-5-tf 4-(metiltio)fenil tf-2-(trifluorometil)pirazol.
P.F.: 112°-113°C
IV (Nujol) : 3500, 3400, 1625, 1600,. 1520, 1500 cm Massa (m/z) : 349 (M+)
8) 1- (4-aminofenil)-5-tf 4-(metilsulfonil)fenil tf-2-(trifluorometil)pirazol.
- 123 /
P.F.: 250°-251°C
IV (Nujol) : 3500, 3400, 1640, 1600, 1520, 1500 cm Massa (m/z) : 381 (M+)
9) 1-(4-aminofenil)-5-/ 4-(metilsulfinil) fenil _/-3-(trifluorometil)pirazol.
P.F.: 213°-214°C
IV (Nujol) : 3500, 3380, 3250, 1645, 1610, 1525, 1505 cm1
Massa (m/z) : 365 (M+)
10) 1-(4-aminofenil)-3-(metilsulfonil)-5-/*4-(metilsulfonil)fenil_/pirazol.
P.F.: 208°-210°C
IV (Nujol) : 3500, 3400, 1635, 1605, 1520 cm1 Massa (m/z) : 391 (M+)
11) 1-(4-aminofenil)-3-(fluorometil)-5-/-4-(metilsulfonil)fenil ./pirazol.
P.F.: 112°-116°C
IV (Nujol) : 3420, 3240, 1610 1520 cm1
12) 1-(4-aminofenil)-3-(difluorometil)-5-/4-(metiltio)fenil /pirazol.
IV (Película) : 3500, 3380, 1625, 1520 cm1
13) 1-(4-aminofenil)-5-/* 4-(metilsulfonil)- 124 fenil J/pirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 245°-247°C
IV (Nujol) : 3450, 3350, 1740, 1645, 1605, 1520 cm1
RMN (DMSO-dg,S ) : 1,32 (3H, t, J=7Hz), 3,24 (3H, s),
4,33 (2H, q, J=7Hz), 5,51 (2H, s), 6,5-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 385 (M+)
Os compostos seguintes, Exemplos 35-1 a 35-2, obtiveram-se mediante aplicação de um método idêntico ao descrito no Exemplo 27.
Exemplo 35
1) 5-/ 4-(acetamido) fenil _/-!-(4-f luorofenil)pirazol-3-carboxamida.
P.F.: 273°-275°C
IV (Nujol) : 3500, 3200, 1670, 1600, 1550, 1510 cm1
Massa (m/z) : 338 (M+)
2) 1-/ 4-(acetamido) fenil y-5-/ 4-(metilsulfonil)·fenil^/pirazol-S-carbonitrilo.
P.F.: 206°-207°C
IV (Nujol) : 3270, 2250, 1690, 1670, 1605, 1555,
1515 cm1
RMN (DMSO-dg,S ) : 2,07 (3H, s), 3,25 (3H, s),
7,3-8,0 (9H, m), 10,21 (IH, s)
Massa (m/z) : 380 (M+) , 338
125
composto seguinte (Exemplo 36) obteve-se de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 29.
Exemplo 36 l-/- 4-(metilsulfonilamino) fenil _/-5-/ 4-(metilsulfonil)fenil_/pirazol-3-carbonitrilo. P.F.: 232°-233°C
IV (Nujol) : 3240, 2250, 1600, 1515 cm1 RMN (DMSO-dg, δ) : 3,09 (3H, s) , 3,26 (3H, s) ,
7,2-8,0 (9H, m), 10,17 (IH, s)
Massa (m/z) : 416 (M+)
Os compostos seguintes (Exemplos 37-1 a 37-4) obtiveram-se de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 31.
Exemplo 37
1)
-2-tienil J^pirazol-S-carbonitrilo.
P.F.: 168°-169°C
IV (Nujol) : 2250, 1610, 1525 cm1
RMN (DMSO-dg, : 3,01 (6H, s) , 3,33 (3H, s) ,
6,7-7,8 (7H, m)
Massa (m/z) : 372 (M+)
2) l-/“ 4-(etilamino) fenil 4-(metilsulfonil) - 126 -
fenil ^pirazol -3-carbonitrilo
P.F.i 167°-168°C
IV (Nujol) : 3400, 2240, 1610, 1525 cm”1
RMN (CDC13,<^) : 1,28 (3H, t, J=7Hz), 3,07 (3H, s), 3,13 (2H, q, J=7Hz), 6,5-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 366 (M+), 351
3) l-£ 4-(dimetilamino) fenil /7-5-/ 4-(metilsulfonil)fenilypirazol-S-carbonitrilo.
P.F.: 155°-156°C
IV (Nujol) : 2240, 1610, 1520 cm1
RMN (CDC13,S) : 1,18 (6H, t, J=7Ez) , 3,07 (3H, s) ,
3,37 (4H, q, J=7Hz), 6,5-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 394 (M+), 379
4) 3-(fluorometil)-1-/” 4-(metilamino)fenil 4-(metilsulfonil)fenilypirazol.
P.F.: 151°-153°C
IV (Nujol) i 3425, 1615, 1535 cm1
RMN (CDC13,S) : 2,85 (3H, s) , 3,06 (3K, s) , 3,94 (IH, s), 5,36 (IH, s), 5,60 (lH, s), 6,5-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 359 (M+)
Exemplo 38
Agitou-se à temperatura de 100°C, durante 1 hora, uma mistura de 2,1 g de 1-(4-fluorofenil)-5-/~5-(metiltio)-2/- 127 *»
-tienil /pirazol-S-carboxilato de etilo e 895 mg de metõxido de sódio em 10 ml de formamida. Adicionou-se ãgua à mistura reaccional e recolheu-se o precipitado, lavou-se com ãgua e secou-se sob vazio para se obter 1,6 g de cristais de l-(4-fluorofenil)-5-/” 5-(metiltio)-2-tienil /-pirazol-3-carboxamida
P.F.; 132°-140°C
IV (Nujol) ; 3500, 3300, 3200, 1700, 1665, 1600,
1510 cm 1
Massa (m/z) ; 333 (M+)
Os compostos seguintes (Exemplos 39-1 a 39-16) obtiveram-se de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 38.
Exemplo 39
1) 5-/5-(metiltio)-2-tienil _7-l-(4-nitrofenil)pirazol-3-carboxamida.
IV (Nujol) : 3350, 3180, 1675, 1595, 1520 cm1
2) 1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(N-formilmetilamino)fenil Jpirazol-3-carboxamida.
P.F..; 222°-224°C
IV (Nujol) : 3500, 3430, 3200, 1660, 1615, 1510 cm1 Massa (m/z) : 338 (M+)
3) 5- (4-aminofenil)-1-(4-fluorofenil)pirazol-3-carboxamida.
P.F.: 195°-199°C
IV (Nujol) : 3500, 3360, 3200, 1675, 1630, 1610
1510 cm 1
Massa (m/z) : 296 (M+)
4) 1-/ 4-(formilmetilamino)fenil /-5-(4-tolil)pirazol-3-carboxamida.
P.F.: 202°-206°C
IV (Nujol) : 3400, 3200, 1665, 1610, 1520 cm1 Massa (m/z) : 334 (M+)
5) 1-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)pirazo1-3-carboxamida.
P.F. : 136°-142°C
IV (Nujol) : 3500, 3350, 3200, 1705, 1690, 1665, 1610,- 1510 cm-1
Massa (m/z) 311 (M+)
6) 5-(4-metoxifenil)-1-(4-nitrofenil)pirazol-3-carboxamida.
P.F.: 200°-202°C
IV (Nujol) : 3400, 3170, 1680, 1610, 1595, 1520 cm Massa (m/z) : 338 (M+)
7) 1,5-bis(4-metoxifenil)pirazol-3-carboxamida.
P.F.: 130°-131°C
IV (Nujol) : 3450, 3300, 3250, 1675, 1660, 1610, 1515 cm1
- 1/9 RMN (DMSO-dg,è ) : 3,75 (3H, s), 3,78 (3H, s),
6,7-7,6 (11H, m)
Massa (m/z) : 323 (M+)
8) 5-(4-acetilfenil)-1-(4-fluorofenil)pirazol-3-carboxamida.
P.F.í > 300°C
IV (Nujol) : 3500, 3420, 1675, 1590, 1510 cm-1
9) 5-(4-cianofenil)-1-(4-fluorofenil)pirazol-3-carboxamida.
P.F.: 181°-185°C
IV (Nujol) : 3500, 3350, 2240, 1660, 1600, 1510 cm' Massa (m/z) : 306 (M+)
10) 1-(2-fluorofenil)-5-/ 4-(metiltio)fenil/pirazol-3-carboxamida.
P.F.: 140°-146°C
IV (Nujol) : 3400, 3300, 1670, 1600, 1500 cm-1 Massa (m/z) : 327 (M+)
11) 1-(2,5-difluorofenil)-5-/ 4-(metiltio)fenil/pirazol-3-carboxamida.
P.F.: 185°-187°C
IV (Nujol) : 3450, 3300, 3150, 1690, 1610, 1510 cm RMN (DMSO-dg, δ) : 2,46 (3H, s) , 7,0-7,8 (10H, m) Massa (m/z) : 345 (M+)
130
12) 1-/-4-(N-formilmetilamino)fenil /7-5-/ 4-(metiltio) fenil/'pirazol-3-carboxamida.
P.F.,: 183°-189°C
IV (Nujol) : 3350, 3200, 1670, 1655, 1605, 1520 cm RMN (DMSO-dg, 6) : 2,47 (3H, s) , 3,23 (3H, s) ,
6,9-7,7 (11H, m), 8,65 (ÍH, s) Massa (m/z) : 366 (M+)
13) 5-/-4-(metiltio)fenil J-l-(2-nitrofenil)pirazol-3-carboxamida.
P.F.: 196°-199°C
IV (Nujol) : 3500, 3160, 1690, 1610, 1530 cm1 Massa (m/z) : 354 (M+)
14) 1-(4-fluoro-2-nitrofenil)-5-/- 4-(metiltio)fenil Jpirazol-3-carboxamida.
IV (Nujol) : 3430, 3200, 1670, 1590, 1540, 1510 cm
15) 1-/Γ4-(N-formilmetilamino)fenil ./-5-/- 4-metilsulfonil)fenil /pirazol-3-carboxamida.
P.F.: 278°-283°C (dec.)
IV (Nujol) : 3350, 1665, 1600, 1520 cm1 Massa (m/z) : 398 (M+)
16) 1-(2-clorofenil)-5-/* 4-(metiltio)fenil^/pirazol-3-carboxamida
P.F.: 195°-201°C
IV (Nujol) : 3450, 3150, 1690, 1610, 1590 cm
Massa (m/z) : 343 (M+)
131
Exemplo 40
Submeteu-se a refluxo, durante 30 minutos, uma mistura de 1,1 g de 1-(4-aminofenil)-5-£5-(metilsulfonil)-2-tienil J7-pirazol-3-carbonitrilo e 5 ml de ãcido fórmico. Con centrou-se a mistura e triturou-se o resíduo com ãgua para se obter 1,1 g de cristais de l-£4-(formilamino)-fenil 5-(metilsulfonil)-2-tienilT“Piraz°l“3-carbonitrilo.
P.F.: 152°-158°C
IV (Nujol) : 3260, 2250, 1675, 1605, 1515 cm'1 Massa (m/z) : 372 (M+)
Os compostos seguintes (Exemplos 41-1 a 41-11) obti veram-se de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 40.
Exemplo 41
1) l-/“ 4-(formilamino)fenil J7-5-(4-tolil)pirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 201°-203°C
IV (Nujol) : 3260, 1730, 1690, 1600, 1530 cm1
2)
1-/7 4-(formilamino) fenil £-5-(4-metoxifenil) pirazol-3-carbonitrilo.
IV (Película) : 3300, 2250, 1690, 1610, 1515 cm
132
3) l-/f 4-(formilamino) fenil 4-(metiltio)fenil Zpirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 190°-192°C
IV (Nujol) : 3250, 1730, 1690, 1605, 1520 cm1
4) l-/~4-(formilamino)fenil4-(metilsulfonil)fenil J7piraz°l“3-earbonitrilo.
P.F.: 195°-197°C
IV (Nujol) : 3270, 2240, 1690, 1670, 1605, 1550, 1515 cm-1
RMN (DMSO-dg,£ ) : 3,26 (3H, s), 7,2-8,0 (9H, m), 8,32 (1E, S), 10,48 (ÍH, s)
Massa (m/z) : 366 (M+)
5) 1~Z 2- (formilamino) fenil 4-(metilsulfonil)fenil Zpirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 109°-118°C
IV (Nujol) : 3330, 2250, 1700, 1600, 1520 cm1 Massa (m/zj : 366 (M+) , 338
6) 1-Z*4-(formilamino)fenil 4-(metiltio)fenil
-3-(trifluorometil)pírazol.
P.F.: 134°-135°C
IV (Nujol) : 3370, 1700, 1605, 1530 cm1 Massa (m/z) : 377 (M+)
133
7) 1-/ 4-(formilamino) fenil /-5-/ 4-(metilsulfonil)fenil /-3-(trifluorometil)pirazol.
P.F.: 163°-166°C
IV (Nujol) : 3270, 1680, 1610, 1550, 1520, 1500 cm' Massa (m/z) : 409 (M+)
8) 1-/4-(formilamino)fenil /-5-/ 4-(metilsulfinil)fenil /3-(trifluorometil)pirazol.
IV (Película) : 3270, 1690, 1610, 1525, 1500 cm-1
9) 1“/ 4-(formilamino)fenil /-3-(metilsulfonil)-5-/ 4-(metilsulfonil)fenil /pirazol.
P.F.: 193°-195°C
IV (Nujol) : 3380, 1700, 1670, 1605, 1535 cm1 Massa (m/z): 419 (M+)
10) 3-(dif luorometil)-1-/4-(formilamino) fenil /-5-/ 4-(metiltio)fenil/pirazol.
P.F.: 127°-131°C
IV (Nujol) : 3300, 1680, 1670, 1610, 1520 cm-1 Massa (m/z) : 359 (M+)
11) 1-/ 4-(formilamino) fenil /-5-/4-(metilsulfonil)fenil /pirazol-3-carboxilato de etilo.
P.F.: 214°-216°C
IV (Nujol) : 3270, 1740, 1670, 1605, 1555, 1510 cm Massa (m/z) : 413 (M+)
Exemplo 42
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de.1,1.g de 1-/ 4 -(formilamino)-fenil5-(metilsulfonil)-2-tienil J-pirazol-3-carbonitrilo em 3 ml de Ν,Ν-dimetilformamida a uma suspensão de 118 mg de hidreto de sódio (60%) em 2 ml de N,N-dimetilformamida.
Agitou-se a mistura â temperatura de 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se â mistura, gota a gota, uma solução de 0,84 g de iodometano em 2 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, â temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura resultante â temperatura de 0°C durante 1 hora, verteu-se em ácido clorídrico diluido arrefecido em gelo e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com ãgua, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Recristalizou-se o resíduo com etanol para se obter 1 g de cristais de 1-/ 4-(formilmetilamino)fenilJ-5-f 5-(metilsulfonil)-2-tienil-pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 170°-173°C
IV (Nujol) : 2250, 1675, 1600, 1520 cm-1
Massa (m/z) : 386 (M+)
Os compostos seguintes (Exemplos 43-1 a 43-12) obtiveram-se de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 42.
,35
Exemplo 43
1) 1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(N-formilmetilamino)fenil ,/pirazol~3-carboxilato de etilo.
P.F.: 118°-120°C
IV (Nujol) : 1715, 1680, 1610, 1515 cm”1
RMN (CDC13,/) : 1,43 (3H, t, J=7Hz) , 3,32 (3H, s) ,
4,46 (2H, q, J=7Hz), 7,0-7,5 (9H, m), 8,55 (IH,
s)
Massa (m/z) : 367 (M+)
2) 1-/ 4-(N-formilmetilamino)fenil /-5-(4-tolil)pirazol-3-carboxilato de etilo.
IV (Película) : 1720, 1675, 1610, 1515 cm”1
RMN (CDC13,<5) : 1,39 (3H, t, J=7Hz), 2,32 (3H, s) ,
3,28 (3H, s), 4,42 (2H, q, J=7Hz),
6,9-7,5 (9H, m), 8,42 (lH, s)
3) 1-/ 4-(N-formilmetilamino)fenil /-5-(4-metoxifenil)pirazol -3-carbonitrilo.
IV (Película) : 2250, 1680, 1610, 1515 cm1
4) 1-/ 4-(N-formilmetilamino)fenil ./-5-/ 4-(metiltio)fenil/pirazol-3-carboxilato de etilo.
IV (Película) : 1720, 1680, 1605, 1520 cm”1
RMN (CDC13,<£) : 1,42 (3H, t, J=7Hz) , 2,47 (3H, s) ,
3,28 (3H, s), 4,42 (2H, q, J=7Hz), 6,9-7,4 (9H, m), 8,37 (IH, s)
- U6 -
5) 1-/4-(N-formilmetilamino)fenil /-5-/ 4-(metilsulfonil)fenil /pirazol-3-carbonitrilo.
Massa (m/z) : 380 (M+)
6) 1-/ 2-(N-formilmetilamino)fenil /-5-/ 4-(metilsulfonil)fenil /pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 172°-173°C
IV (Nujol) : 2250, 1670, 1600, 1500 cm-1 Massa (m/z) : 380 (M+), 352
7) 1-/4-(N-formilmetilamino)fenil /-5-/ 4-(metiltio)fenil /-3-(trifluorometil)pirazol.
P.F.: 142°-144°C
IV (Nujol) : 1680, 1610, 1520, 1500 cm1 Massa (m/z) : 391
8) 1-/4-(N-formilmetilamino)fenil /-5-/4-(metilsulfonil) fenil/-3-(trifluorometil)pirazol.
P.F.: 118°-120°C
IV (Nujol) : 1660, 1610, 1520, 1500 cm1 Massa (m/z) : 423 (M+)
9) 1-/4-(N-formilmetilamino)fenil/-5-/ 4-(metilsulfonil) fenilT-3- (trifluorometil)pirazol.
IV (Película) : 1675, 1610, 1520, 1500 cm-1
10) 1-/ 4-(N-formilmetilamino)fenil /-3-(metilsulfonil) -5-/ 4-(metilsulfonil)fenil/pirazol.
- 137 4 .¾
P.F.: 146°-150°C
IV (Nujol) : 1675, 1605, 1520 cm1
Massa (m/z) : 433 (M+)
11) 3-(difluorometil)-l-/' 4-(N-formilmetilamino)fenil _7-5-/ 4-(metiltio) fenil ^pirazol.
P.F.: 109°-115°C
IV (Nujol) : 1680, 1605, 1520 cm1 Massa (m/z) : 373 (M+)
12) l-/“ 4-(N-formilmetilamino)fenil J-5-f 4- (metilsulfonil) fenil ypirazol-S-tcarboxilato de etilo IV (Nujol) : 1745, 1725, 1680, 1600, 1520 cm1 Massa (m/z) : 427 (M+)
Exemplo 44
Agitou-se à temperatura de 60°C, durante 3 horas, uma mistura de 1 g del-/' 4-(formilmetilamino) fenil _/-5-/· 5-(metilsulfonil)-2-tienil ,7-pirazol-3-carbonitrilo e 3 ml de ãcido clorídrico a 10% em 15 ml de metanol. Após arrefecimento, filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob vazio. Lavou-se o resíduo com etanol para se obter 0,89 de cristais de cloridrato de 1-/ 4-(metilamino)-fenil _/-5-/~ 5-(metilsulfonil) -2-tienil^/pirazol-S-carbonitrilo.
P.F.: 205°-207°C
IV (Nujol) : 2600, 2450, 2250, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg,6) : 2,76 (3H, s), 3,33 (3H, s), 6,77 (2H, d, J=8Hz), 7,26 (2H, d, J=8Hz), 7,43 (IH, d, J=3Hz), 7,72 (IH, s), 7,78 (lH, d, J=3Hz)
Massa (m/z) : 358 (M+)
Os compostos seguintes (Exemplo 45-1 a 45-14) obtiveram-se de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 44.
Exemplo 45
138
Λ
1) Cloridrato de 1-(4-fluorofenil)-5-/4-(metilamino) fenil /pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 189°-191°C
IV (Nujol) : 2650, 2450, 2250, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg,<$) : 2,73 (3H, s) , 6,8-7,5 (9H, m)
Massa (m/z) : 292 (M+)
2) Cloridrato de 1-/4-(metilamino)fenil /-5-(4-tolil)pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 199°-201°C
IV (Nujol) : 2600, 2450, 2250, 1610, 1520 cm1 RMN (DMSO-dg, <5 ) ; 2,29 (3H, s) , 2,76 (3H, s) ,
6,9-7,4 (9H, m), 7,62 (2K, s)
Massa (m/z) : 288 (M+)
3) Cloridrato de 1-/ 4-(metilamino)fenil /-5-/4-metilsulfonil)fenil /pirazol-3-carbonitrilo.
139
P.F.: 218°-221°C
IV (Nujol) : 3450, 2650, 2460, 2250, 1600, 1510 cm
RMN (DMSO-d,,S ) : Ό 2,70 (3H, s) , 3,25 (3H, s),
5,46 (2H, s) , 6,5-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 352 (M+)
4) Cloridrato de 1-tf 4-(metilamino)fenilJ-3-tf 4-(metil tio)fenil .7pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 113°-120°C
IV (Nujol) : 3400, 2650, 2450, 2250, 1600, 1515 cm
RMN (DMSO-dg ,&} : 2,46 (3H, S) , 2,74 (3H, s),
6,57 (2H, s) , 6,5-7,4 (9H, m)
Massa (m/z) : 320 (M+)
5) Cloridrato de 1-tf 4-(metilamino)fenil tf-5-tf 4-(metil sulfinil)fenil J7pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 175°-177°C (dec.)
IV (Nujol) : 2630, 2450, 2250, 1600, 1515 cm1 RMN (DMSO-dg,S) : 2,74 (3H, s), 2,76 (3H, s),
6,53 (2H, s),.6,7-7,8 (9H, m) Massa (m/z) : 336 (M+), 319
6) 1“/” 2-(metilamino)fenil J-5-tf 4-(metilsulfonil)fenil_7pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.: 192°-193°C
IV (Nujol) : 3450, 2250, 1610, 1520
RMN (DMSO-dg, ): 2,66 .(3H, d, J=5 Hz) , 3,22 (3H,s)
5,33 (ÍH,-q, J=5Hz,- Ç>>,5-8,0 Massa (m/z) : 352 (M+j
140
7) 1-/4-(metilamino)fenil/-5-/4-(metiltio)fenil /-3-(trifluorometil)pirazol.
P.F.: 168°-169°C
IV (Nujol) : 3400, 1610, 1535, 1500 cm1 RMN (CDC13,6) : 2,47 (3H, s) , 2,84 (3H, s) ,
6,5-7,3 (9H, m)
Massa (m/z) : 363 (M+)
8) Çloridrato de 1-/ 4-(metilaminofenil /-5-/*4-metilsulfonil)fenil /-3-(trifluorometil)pirazol.
P.F. : 200°-202°C
IV (Nujol) : 2725, 2600, 2450, 1600, 1520, 1500 cm1 RMN (DMSO-dg,^) : 2,75 (3H, s) , 3,26 (3H, s) ,
6,8-8,0 (9H, m), 8,42 (2H, s) Massa (m/z) : 395 (M+)
9) Çloridrato de 1-/* 4-(metilamino)fenil /-5-/- 4-(metil sulfinil)fenil /-3-(trifluorometi!)pirazol.
P.F.: 171°-172°C
IV (Nujol) : 2625, 2450, 1500 cm1
RMN (DMSO-dg, S) : 2,76 (6H, s) , 6,8-7,8 (10H, m)
Massa (m/z) : 379 (M+)
10) Çloridrato de 1-/4-(metilamino)fenil /-3-(metilsulfonil)-5-/* 4-(metilsulfonil)fenil /pirazol.
P.F.: 209°-211°C
IV (Nujol) : 2650, 2450, 1600, 1515 cm1
141
RMN (DMSO-dg,£ ) : 2,74 (3H, s), 3,26 (3H, s),
3,35 (3H, s), 6,7-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 405 (M+)
11) 3-(difluorometil)-1-/ 4-(metilamino) fenil/7-5-/ 4(metiltio)fenil //pirazol.
P.F.: 128°-129°C
IV (Nujol) : 3360, 1610, 1530 cm1
RMN (CDC13,5) : 2,47 (3H, s) , 2,84 (3H, s) ,
6,4-7,2 (10H, m)
Massa (m/z) : 345 (M+)
12) N-metil-1-/'4-(metilamino)fenil ^-5-/4-(metilsulf onil) fenil Ypirazol-3-carboxamida.
P.F.: 187°-188°C
IV (Nujol) : 3400, 1670, 1650, 1610, 1560, 1525 cm'1 RMN (CDC13-. ): 2,86 (3H,,s), . 2,92 (3H, d,. J=5Hz) ,.
3,06,(3H, sj, 4,03 (IH, sf,6,5-8,0 (10 Η, n Massa (m/z) : 384 (·Μ+)
13) N,N-dimetil-l-/*4-(metilamino)fenil 4-(metilsulf onil) fenil ypirazol-S-carboxamída.
P.F.í 204°-205°C
IV (Nujol) : 3420, 1620, 1530 cm1
RMN (CDC13,£) : 2,86 (3H, s) , 3,07 (3E, s) ,
3,14 (3H, s), 3,44 (3H, s), 4,00 (IH, s),
6,4-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 398 (M+)
142 \
,+
14) 1-/* 4- (metilamino)fenil _/-5-/ 4-(metilsulfonil) fenil/pirazol-3-carboxamida.
P.F.: 215°-216°C
IV (Nujol) : 3470, 3370, 3160, 1675, 1610, 1530 cm RMN (DMSO-dg, S ) : 2,69 (3H, d, J=5Hz), 3,24 (3H,
s), 6,07 (ÍH, q, J=5Hz), 6,55 (2K, d, J=9Hz), 7,0-8,0 (9H, m)
Massa (m/z) : 370 (M+)
Exemplo 46
Faz-se reagir de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 3, o 1-/ 4-(metilamino) -fenil 4-(metilsulfonil)-fenil J^pirazol-S-carboxilato de etilo, que se obteve de acordo com o método descrito no Exemplo 44, para se obter o ãcido l-£ 4- (metilamino) fenil J-6-£ 4- (metilsulfonil) -fenil _7-pirazol -3-carboxilico.
P.F.: 235°-240°C
IV (Nujol) : 3400, 1715, 1610, 1530 cm 1
RMN (DMSO-d,,£) : D 2,69 (3H, s) , 3,24 (3H, s),
6,09 (ÍH, s), 6,55 (2E, d, J=9Hz), 7,05 (2H
J=9Hz), 7,17 (ÍH, s), 7,53 (2H, d, J=8Hz),
7,89 (2H, d, J=8Hz)
Massa (m/z) : 371 (M+)
Exemplo 47
Agitou-se à temperatura de 105°C durante 10 horas uma mistura de 1 g de 1-(4-flurofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)-fenil_7-pírazol-3-carbonitrilo, 0,25 g de cloreto de amónio e 0,24 g de azida de sódio em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, verteu-se a mistura em gelo-ãgua, recolheu-se o precipitado, lavou-se com ãgua e recristalizou-se em uma mistura de etanol e tetra-hidrofurano,· para se obterem 0,71 g de cristais de 1-(4-flurofenil)-5-/ 4-(metilsulfonil)-fenil (5-tetrazolil)
-pirazol.
P.F.: 278°-279°C (dec.)
IV (Nujol) : 3150, 1655, 1620, 1600, 1510 cm1
RMN (DMSO-dc,5) : 3,27 (3H, s) , 7,3-7,6 (7H, m) , t o
7,95 (2H, d, J=8Hz)
Massa (m/z) : 384 (M+)
Os compostos seguintes (Exemplos 48-1 e 48-2) obtiveram-se de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 47.
Exemplo 48
1) 1-(4-f luorof enil)-5-/ 4-(metiltio) fenil ,/-3-(5-tetrazolil)pirazol.
P.F.: 242°-243°C (dec.)
IV (Nujol) : 1605, 1510 cm1
144
RMN (DMSO-dg,6 ) ; 2,48 (3H, s), 7,1-7,6 (9H, s)
Massa (m/z) : 352 (M+)
2) 1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfinil)fenil J7-3- (5-tetrazolil)pirazol.
P.F.: 272°-273°C (dec.)
IV (Nujol) ; 1615, 1510 cm-1
RMN (DMSO-dg,<$) : 2,79 (3H, s) , 7,3-7,8 (9H, m)
Massa (m/z) ; 368 (M+)
Exemplo 49
Agitou-se â temperatura de 100°C durante 2 horas uma mistura de 6 g de 4-/ 4-(formilamino)-fenil /-2,4-dioxobutanoato de etilo e 4,1 g de cloridrato de 4-fluorofenil-hidrazina em 30 ml de ácido acético. Concentrou-se a mistura e tratou-se o resíduo com 10 ml de acido clorídrico a 10% e 40 ml demetanol, â temperatura de 60°C durante 2 horas. Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo com ãgua. Neutralizou-se a solução obtida e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com ãgua, secou-se e concentrou-se sob vazio. Lavou-se o resíduo com etanol para se obterem 3,4 g de cristais de 5-(4-aminofenil)-1-(4-fluorofenil)-pirazol-3-carboxílato de etilo.
P.F.: 158°-160°C
IV (Nujol) : 3450, 3350, 3250, 1720, 1640, 1610,
1510 cm1
RMN (CDC13,<Í) : 1,42 (3H, t, J=7Hz), 4,44 (2H, q,
J=7Hz), 6,5-7,4 (9H, m)
Massa (m/z) : 325 (M+)
Exemplo 50
Adicionou-se uma solução de 0,26 g de nitrito de sódio em 0,3 ml de água, a uma mistura arrefecida em sal e gelo de 1 g de 1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metiltio)-fenil/-3-pirazolamina, 1 ml de acetonitrilo, 0,6 ml de ácido sulfúrico e 1,6 ml de ãgua. Agitou-se a mistura ã temperatura de 0°C durante 30 minutos e adicionou-se a mistura resultante, por porções, a uma mistura de 645 mg de brometo cuproso, 582 mg de brometo de sódio, 1,7 ml de ácido bromídrico e 3 ml de ãgua, â temperatura de 80°C. Agitou-se a mistura à temperatura de 80°C durante 30 minutos, extraíu-se com tolueno e lavou-se o extracto com ãgua, secou-se e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre 10 g de gel de sílica para se obter 0,35 g de cristais de 3-bromo-l-(4-fluorofenil) -5-/ 4-(metiltio)-fenil /-pirazol.
P.F.: 98°-99°C
IV (Nujol) : 1600, 1510, 1680 cm 1
RMN (CDCl3,á) : 2,48 (3H, s) , 6,49 (lH, s) ,
6,9-7,3 (8H, m)
Massa (m/z) : 364 (M+)
Exemplo 51
Aqueceu-se ã temperatura de 200°C durante 6 horas uma mistura de 1,9 g de 4-bromo-l-(4-fluorofenil)-5-/*4-metiltio)-fenil ^-pirazol e 0,7 g de cianeto cuproso. Extraíu-se a mistura com acetato de etilo e concentrou-se o extraçto sob vazio. Purificou-se o resíduo (0,95 g) por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (20 g) eluindo com clorofórmio, para se obter 0,95 g de cristais de 1-(4-fluorofenil)-5-/- 4-(metiltio)-fenil<7-piraz°l“4-carbonitrilo.
P.F.: 122°-123°C
IV (Nujol) : 2230, 1600, 1505 cm1
RMN (CDC13,£) : 2,50 (3H, s) , 7,0-7,8 (8H, m) ,
8,00 (IH, s)
Massa (m/z) : 309 (M+)
Exemplo 52
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,9 g de bromo em 2 ml de diclorometano, a uma solução, arrefecida em gelo, de 1,6 g de 1-(4-f luorofenil)-5-/-4-(metiltio)-fenil _7~ -pirazol em 10 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura â temperatura de 5°C durante 1 hora, lavou-se com uma solução de bissulfito de sódio e com ãgua, filtrou-se e concentrou-se sob vazio. Recristalizou-se o resíduo (1,9 g) em etanol para se obter 1,3 g de cristais de 4-bromo-l-(4-fluorofenil)-5-/ 4- 147 /
-(metiltio)-fenil ./pirazol.
P.F,: 85°-87°C
IV (Nujol) : 1600, 1510 cm1
Massa (m/z) : 364, 362
Exemplo 53
Agitou-se à temperatura de 100°C durante 7 horas uma mistura de 2,7 g de 1-/ 4-(metiltio)-fenil£-3,3-bis(metiltio) -2-propen-1-ona e 1,8 g de hidrato de 4-fluorofenil-hidrazina em 15 ml de ãcido acético. Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em etanol. Filtrou-se o material insolúvel e concentrou-se o filtrado sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre 25 g de gel de sílica, eluindo-se com clorofórmio para se obter 0/73 g de 1-(4-fluorofenil)-3-(metiltio)-5-/ 4-(metiltio)-fenil JZpirazol, sob a forma de um óleo.
IV (Nujol) : 1590, 1510 cm
RMN (CDCl3,á) : 2,48 (3H, s) , 2,59 (3H, s) ,
6,40 (1H, s), 6,9-7,4 (8H, m)
O composto seguinte (Exemplo 54) obteve-se de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 53.
148
Exemplo 54
3-(metiltio)-54-(metiltio) fenil /-1-(4-nitrofenil)pirazol.
P.F.: 71°-73°C
IV (Nujol) : 1595, 1515, 1500 cm1
Massa (m/z) : 357 (M+)
Exemplo 55
Agitou-se à temperatura de 60°C durante 5 horas uma mistura de 0,27 g de 5-(4-aminofenil)-1-(4-fluorofenil)-pirazol-3-carboxamida e 0,63 g de cloreto de metanossulfonilo em 5 ml de piridina. Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo numa mistura de acetato de etilo e água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com ãgua, secou-se e concentrou-se sob vazio. Recristalizou-se o resíduo em etanol para se obter 0,19 g de 1- (4-fluorofenil)-5-/ 4-(metilsulfonilamino)-fenil_/pirazol-3-carbonitrilo.
P.F.:- 202°-205°C
IV (Nujol) : 3160, 2250, 1615, 1510 cm1
RMN (DMSO-dg, 5) : 3,05 (3H, s) , 7,1-7,5 (9H, m) ,
10,06 (IH, s)
Massa (m/z) : 356 (M+), 277
- 149 -
Exemplo 56
Agitou-se â temperatura de 45°C durante 19 horas uma mistura de 0,87 g de 1-(2-amino-4-fluorofenil)4-(metilsulfonil) -fenil j7-pirazol-3-carbonitrilo, 0,69 g de iodeto de metilo e 0,27 g de carbonato de potássio em 5 ml de N,N-dimetilformamida. Verteu-se a mistura em água e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com ãgua, secou-se e concentrou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo (.1 g) por crornatografia em coluna sobre 15 g de gel de sílica, eluindo-se com clorofórmio.
Obteve-se a partir do primeiro eluido 0,11 g de l-£ 2-(dimetilamino)-4-fluorofenil_/-5-/~ 4-(metilsulfonil)-fenil y-pirazol-S-carbonitrilo.
P.F. 200°-202°C
IV (Nujol) : 2250, 1620, 1500 cm”1
RMN (DMSO-dg,^) : 2,11 (6H, s) , 3,21 (3H, s) ,
6,7-7,9 (8H, m)
Massa (m/z) : 384 (M+)
A partir do segundo eluido obteve-se 0,44 g de 1-/4-fluoro-2- (metilamino) -fenil/-5-/· 4- (metilsulfonil) -fenil J-pirazol-3-carbonitrilo.
P.F,: 192°-193°C
IV (Nujol) : 3450, 2250, 1620, 1530 cm1
RMN (DMSO-dg, ^) ; 2,65 (3H, d, J=3Hz), 3,23 (3H, s), 5,68 (IH, q, J=3Hz), 6,3-8,0 (8H, m)
Massa (m/z) : 370 (M+)
Exemplo 57
Agitou-se â temperatura de 60°C durante 4 horas uma mistura de 0,73 g de 1-(4-fluorofenil)-3-(metiltio)-5-/4-(metiltio)-fenil /-pirazol, 1,5 ml de peróxido de hidrogénio a 30% e duas gotas de ãcido sulfurico concentrado em 10 ml de ãcido acético. Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a solução, sucessivamente, com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e com ãgua, secou-se e concentrou-se. Recristalizou-se o resíduo em uma mistura de acetato de etilo e etanol para se obter 0,54 g de cristais de 1-(4-fluorofenil)-3-(metilsulfonil)-54-(metilsulfonil)-fenil /pirazol.
P.F.: 209°-210°C
IV (Nujol) : 1600, 1515 cm 1
RMN (DMSO-dg,<£) : 3,26 (3H, s) , 3,38 (3H, s) ,
7,3-8,0 (9H, m)
Massa (m/z)’ : 394 (M+) composto seguinte (Exemplo 58) obteve-se de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 57.
Exemplo 58
3·? (metilsulfonil) -5-/ 4- (metilsulfonil) fenil /-1- (4-nitrofenil)pirazol.
Γ
151 -
P.F.: 187°-189°C
IV (Nujol) : 1600, 1530, 1500 cm1
Massa (m/z) : 421
Exemplo 59
Submeteu-se a refluxo durante 5 horas uma mistura de 2 g de 4-f luoro-1-/ 4-(metiltio) -fenil _7'-butan-l, 3-diona e 1,6 g de cloridrato de 4-fluorofenil-hidrazina em 10 ml de ácido acético. Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a solução resultante com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sodio, secou-se e concentrou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo (3 g) por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, eluindo com clorofórmio. Obteve-se 1,3 g de 3-(clorometil)-1-(4-fluorofenil)-5-/“4-(metil tio)-fenil j7-pirazol, sob-a forma de um óleo, a partir do primeiro eluído.
IV (Película) : 1600, 1510 -1 cm
RMN (CDC13,<£) > : 2,44 (3H, s) , 4,64 (2H, s),
6,49 (IH, s), 6,8-7,3 (8H,
Massa (m/z) : 332 (M+)
A partir do segundo eluído obteve-se 0,6 g de acetato de 1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metiltio)-fenil .7-3-pirazolilmetilo, sob a forma de um óleo.
IV (Película) RMN (CDC13,& )
5,14 (2H,
1740, 1600, 1515 cm1 : 2,11 (3H, s), 2,44 (3H, s), s) , 6,46 (ÍH, s), 6,8-7,3 (8H, m)
Exemplo 60
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,48 g de cloreto de acetilo em 10 ml de acetato de etilo, a uma solução, arrefecida em gelo, de 1,6 g de 1-(4-fluorofenil)-5-/ 4-(metiltio) -fenil _7-pirazol-3-ilmetilamina e 1 g de trietilamina em 50 ml de acetato de etilo. AgltoU-se a mistura â temperatura de 5°C durante 1 hora, lavou-se, sucessivamente, com solução de ãcido clorídrico diluída, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se e concentrou-se sob vazio. Agitou-se â temperatura ambiente durante uma noite uma mistura do resíduo obtido anteriormente (2,5 g) contendo N- £ 1-(4-fluorofenil)-5-/4- (metiltio)-fenil _7pirazol-3-ilmetil -acetamida e 2,8 g de ãcido m-cloroperbenzóico em 50 ml de diclorometano. Lavou-se a mistura com uma solução de.hidrogenocarbonato de sódio e concentrou-se sob vazio. Ao pó residual (2, 1 g) que continha N- £ 1-(4-fluorofenil)-5-/4-(metilsulfonil)-fenil/-pirazol-3-ilmetil } -acetamída adicionou-se 40 ml de etanol e 15 ml de uma solução concentrada de ãcido clorídrico. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 7 horas e concentrou-se atê â secura. Dissolveu-se o resíduo em ãgua e, em seguida, alcalinizou-se a solução com hidróxido de sódio e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com ãgua, secou-se e concentrou-se
153
sob vazio. Purificou-se o resíduo obtido, (1,4 g) por cromatografia em coluna sobre 100 g de gel de sílica, eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol a 10:1, para se obter 1,0 g de cristais de 1-(4-fluorofenil)-5-/4-(metilsulfonil)-fenil _/-pirazol-3-ilmetilamina.
P.F.: 150°-152°C
IV (Nujol) : 3380, 3300, 1600, 1510 cm1 RMN (CDC13,<5 ) : 1,85 (2H, s) , 3,07 (3H, s) ,
3,99 (ZH, S), 6,57 (ÍH, S), 7,0-7,5 (6H, m), 7,87 (·2Η, d, J=8Hz)
Massa (m/z) : 345 (M+) —154—

Claims (1)

  1. Reivindicações
    Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    R.
    CU na qual
    R^ representa um grupo arilo comportando um ou mais substituinte (s) escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil (inferior)-tio, alquil (inferior)-sulfinilo, alquil (inferior)-sulfonilo, hidroxi, alquil (inferior)-sulfoniloxi, nitro, amino, alquil (inferior)-amino, acilamino ou alquil (inferior)-(acil)-amino; ou um grupo heterocíclico;
    -155-
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo metilo comportando como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo amino, alquil(inferior)-amino ou aciloxi; acilo, acilamino; ciano; alquil(inferior)-tio; alquil(inferior) -sulfinilo; ou um grupo heterocíclico; e representa um grupo arilo comportando como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alquil(inferior) -tio, alquil(inferior)-sulfinilo,amino, alquil(inferior) amino, acilamino, alquil(inferior)-(acil)-amino, alcoxi inferior, ciano, hidroxi ou acilo; ou um grupo heterocíclico comportando, eventualmente, como substituinte um grupo alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo ou alquil (inferior)-sulfonilo; com a condição de R^ representar um grupo arilo comportando como substituinte um grupo alquil (inferior)-tio,alquil(inferior)-sulfinilo, amino, alquil(inferior)-amino, acilamino, alquil(inferior)-(acil)-amino, hidroxi ou acilo; ou um grupo heterocíclico comportando como substituinte um grupo alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)sulfinilo ou alquil(inferior)-sulfonilo; ou R^ representar um grupo arilo comportando um ou mais substituintes escolhidos entre grupos alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo , alquil(inferior) -sulfonilo, hidroxi, alquil(inferior) -sulfoniloxi, nitro, amino, alquil(inferior)-amino, acilamino ou alquil(inferior)-(acil)-amino; ou um grupo heterocíclico, quando R^ representa um grupo carboxilo eventualmente esterifiçado ou tri(halogeno)-metilo,
    -156 ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto
    a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    R.
    0 li ch2c-r2 (lia) na qual
    R2 e R3 têm os significados definidos antes, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral r1-nh-nh2 (III) na qual
    R^ tem os significados definidos antes, ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral
    R.
    Rem que [Ia] e/ou
    R.
    II
    N [lb]
    R^, R2 e R^ têm os significados definidos antes, ou um sal destes compostos;
    ou
    b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    0 Ro 0 il I3 j H-C-CH-C-R_ (Ilb)
    157-
    na qual R_ e R_ 2 3 ou um seu sal, na qual R1 tem ou um seu sal, K
    R1-NH-NH2
    R.
    (III) ou um seu sal, para se obter um composto de formula geral e/ou
    R.
    Clc] . N N
    I *1 [Id] em que
    R^, R2 e R^ tem os significados definidos antes, ou um seu sal;
    ou
    c) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    0 R_ 0 It I2 Π h-c-ch-c-r.
    (IIC) na qual
    R2 e R3 têm os significados definidos antes, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral r1-nh-nh2 (III) na qual tem os significados definidos antes,
    -158 ou um sal, para se obter um composto de fórmula geral *2^....... ZR3 e/ou ou
    N
    I Ri
    Cie] em gue
    N
    I
    R.
    ‘1 cif]
    R2 e Rg têm os significados definidos antes;
    d) de se oxidar um composto de fórmula geral k3a ir
    Cig] na qual
    R e R têm os significados definidos antes, e X X
    R_ representa um grupo arilo ou um grupo heterociclico J Si comportando, cada um destes grupos um grupo alquil(inferior) -tio como substituinte, ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral [Ih] na qual
    -159R^ e ϊ?2 têm os significados definidos antes, e representa um grupo arilo ou heterocíclico comportando, cada um destes grupos um grupo alquil(inferior)-sulfinilo ou alquil(inferior)-sulfonilo como substituinte ;
    ou (e) de se submeter um composto de fórmula geral [Ii] na qual
    R^ e têm os significados definidos antes, e R2a representa um grupo carboxilo esterifiçado, ou um seu sal a uma reacção de desesterificação para se obter um composto de fórmula geral [Ij] na qual
    R^ e R^ têm os significados definidos antes, ou um seu sal;
    ou (f) de se fazer reagir um composto de fórmula geral Ij, citada antes, ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu
    -160- metal sal com uma amina no, para se obter ou um formamida e um alcóxido de um composto de fórmula geral r3 *2b alcali [Ik] na qual e R^ têm os significados definidos antes, e R2b representa um grupo carbamoilo comportando eventualmente como substituinte(s) um grupo alquilo inferior, arilo, cicloalquilo inferior ou hidroxi; ou um grupo carbonílico heterocíclico comportando um átomo de azoto;
    ou (g) de se submeter um composto de fórmula geral
    D ,R3 CNHv
    I na qual ‘1
    R^ e R^ tem os significados definidos antes, ou um seu sal a uma reaeção de desitratação, para se obter um composto de fórmula geral
    CRN
    Jl [Im] na qual
    R^ e R^ têm os significados definidos antes, ou um seu sal;
    ou (h) de se reduzir um composto de fórmula geral *1 na qual e R^ têm os significados definidos antes, e R2c representa um grupo carbamoílo comportando, eventualmente, cornos substituinte um grupo alquilo inferior, ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral k2d [Io]
    N i
    R.
    na qual
    R e R^ têm os significados definidos antes, e
    R2(3 representa um grupo aminometilo comportando, eventualmente, um grupo alquilo inferior como substituinte;
    ou (i) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    -162
    CCOE
    -N [Ij ] na qual
    R^ e R^ ou um seu derivado com um composto de têm os significados definidos antes, reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal, fórmula geral
    CH2(COOR4)2 (IV) na qual
    R^ representa um grupo alquilo inferior, e de se submeter depois o composto resultante a uma hidrólise, para se obter um composto de fórmula geral οι) [Ip] na qual
    R^ e R^ têm os significados definidos antes, ou um seu sal;
    ou (j) de se fazer reagir um composto de fórmula geral Ip, citada intes, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral r4-oh (V) na qual
    -163-
    R^ tem os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral 0
    CCH2CR [Iq] na qual
    R , R^ e R^ têm os significados definidos antes, ou um seu sal;
    ou (k) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual tem os significados definidos antes, e R^a representa um grupo arilo comportando, eventualmente, como substituinte(s) um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo, alquil(inferior)-sulfonilo, hidroxi, alquil(inferior)-sulfoniloxi, nitro, alquil(inferior)-amino, acilamino ou alquil(inferior)-(acil)-amino; ou um grupo heterociclico;
    ou um seu sal, com um nitrito para se obter um composto de fórmula geral
    H [Ir] la na qual tem os significados definidos antes, e Xa tem os significados definidos na fórmula geral Via;
    ou (1) de se oxidar um composto de fórmula geral
    R·;
    N
    I •R '1
    Λ lb [Is] na qual
    R^ e R^ têm os significados definidos antes, e representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo alquii(inferior)-tio, ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral
    R[it] lc
    -165 na qual
    R2 e têm os significados definidos antes, e
    R^c representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo alquil(inferior)-sulfinilo ou alquil(inferior)-sulfonilo;
    (m) de se reduzir um composto de fórmula geral ^2
    Clu] na qual
    R2 e R^ têm os significados definidos antes, e
    R.^ representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo nitro, ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral
    Rle [Iv] na qual r2 e R^ têm os significados definidos antes, e
    R^e representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino;
    ou (n) de se submeter um composto de fórmula geral R, NH- [Vrb]
    I Klf na qual
    Rg tem os significados definidos antes, e R f representa um grupo arilo comportando como substituinte (s) um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo, alquil(inferior)-sulfonilo, alquil(inferior)-sulfoniloxi, nitro, acilamino ou alquil(inferior) - (acil) -amino; ou um grupo heterocíclico, ou um seu sal a uma reacção de acilaçâo, para se obter um composto de fórmula geral *2e [Iw]
    Ν' Λ1ί na qual
    Rg tem os significados definidos antes,
    Rlf tem os significados definidos na fórmula geral VIb e R^ representa um grupo acilamino;
    ou (o) de se submeter um composto de fórmula geral
    -167Λ>
    ί
    Sr·» [ixl ig na qual
    R^ e R^ têm os significados definidos antes, e R^ representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino ou acilamino, ou um seu sal, a uma reacção de alquilação para se obter um composto de fórmula geral
    Ciy] ’lh na qual
    R2 eR^ têm os significados definidos antes, e representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo alquil(inferior)-amino ou alquil(inferior)-(acil)-amino;
    ou (p) de se submeter um composto de fórmula geral
    Ν'
    -N [1-1] na qual
    -168e têm os significados definidos antes, e R3c representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino, ou um seu sal a uma reacção de acilação, para se obter um composto de fórmula geral na qual
    R^ e R^ têm os significados definidos antes, e R^ representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo acilamino;
    ou (q) de se submeter um composto de fórmula geral [Z-3 ] na qual r3 e R^ têm os significados definidos antes, e
    R^i representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino, ou um seu sal a uma reacção de acilação, para se obter um composto de fórmula geral
    -169 ^3 R2
    R lj na qual &2 e têm os significados definidos antes, e representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo acilamino, ou um seu sal;
    ou (r) de se submeter um composto de fórmula geral
    R.
    ‘3e K2 γ-ζ [1-5] na qual e R^ têm os significados definidos antes e,
    R, representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino ou acilamino, ou um seu sal a uma reacção de alquilação, para se obter um composto de fórmula geral
    3f [1-6]
    R na qual
    R^ e ϊ<2 t®111 os significados definidos antes, e representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo alquil(inferior)-amino ou alquil(inferior) -(acil)-amino, ou um seu sal;
    ou (s) de se submeter um composto de fórmula geral [1-7] *lk na qual
    R2 e R^ têm os significados definidos antes, e R^k representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo acilamino ou alquil(inferior)-(acil)-amino;
    ou um seu sal a uma reacção de desacilação, para se obter um composto de fórmula geral
    N'
    -N [1-8] *11 na qual
    R2 e R^ têm os significados definidos antes, e
    R 1 representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino ou alquil(inferior)-amino, ou um seu sal;
    ou (t) de se submeter um composto de fórmula geral
    3g
    R.
    Ν' 'N [1-9] na qual e R2 têm os significados definidos antes, e R^g representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo acilamino ou alquil(inferior)-(acil)-amino, ou um seu sal a uma reacção de desacllação, para se obter um composto de fórmula geral
    3h
    Sr8 [Σ-10] na qual
    R^ e R2 têm os significados definidos antes, e
    R-^h representa um grupo arilo comportando como substituinte um grupo amino ou alquil(inferior)-amino, ou um seu sal;
    -172- ou (u) de se fazer reagir um composto de fórmula geral S.3 CN [ Im] na qual e têm os significados definidos antes, ou um seu sal com uma az ida, para se obter um composto de fórmula geral *1 na qual
    R^ e R^ têm os significados definidos antes, ou um seu sal;
    ou (v) de se fazer reagir um composto de fórmula geral nh2 [VI] R1 na qual
    R^ e R3 têm os significados definidos antes,
    -173 ou to de um seu sal com um resultante com um fórmula geral nitrito e de se fazer reagir depois o composhalogeneto cuproso para se obter um composto
    R3 X *1 na qual
    R.J. e têm os significados definidos antes, ou um seu sal;
    ou (w) de se fazer reagir um composto de fórmula geral 1-12, citada antes, ou um seu sal com cianeto cuproso para se obter um composto de fórmula geral
    CN
    Ν'
    -N [Ia] na qual
    R^ e R^ têm os significados definidos antes, ou um seu sal;
    ou (x) de se fazer reagir um composto de fórmula geral / -174íT !
    R na qual e R^ têm os significados definidos antes, ou um seu sal, com um halogéneo, para se obter um composto de fórmula geral 1-12, citada antes, ou um seu sal;
    ou (y) de se fazer reagir um composto de fórmula geral r3-cch=c-r2 (VII) na qual
    R^ e R3 têm os significados definidos antes, e Rg representa um grupo alquil(inferior)-tio, ou. um seu sal, com um composto de fórmula geral r1-nh-nh2 (III) na qual
    R^ tem os significados definidos antes, ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral / R2 ll e/ou
    R.
    R.
    R, • [Ia] em que [Ib] *3 /
    -175-
    Rx, R2 e R^ têm os significados definidos antes, ou um sal destes compostos.
    Lisboa,21 de Setembro de 1990
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