KR940006285B1 - 이환식 화합물, 이의 제조방법 및 이의 제조에 유용한 중간체 - Google Patents

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Description

이환식 화합물, 이의 제조방법 및 이의 제조에 유용한 중간체

본 발명은 특정한 이환식 화합물, 이러한 화합물을 사용하는 약제학적 조성물 및 사용방법, 이의 제조방법 및 이의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.

특정한 1-알킬-3-디알킬아미노-4-하이드록시-2-퀴놀론들이 다음 논문에 기술되어 있다[참고 : "The Synthesis of Some Dialkylamino-2-quinolons", Bowman et al., Journal of the Chemical Society, pp. 1350-1353(1964)]. 상기 논문에는 3-디메틸아미노-4-하이드록시-1-페닐-2-퀴놀론 및 1-벤질-3-디메틸아미노-4-하이드록시-2-퀴놀론이 기술되어 있다. 그러나, 상기 문헌에는 이런 화합물들의 유용성에 대해서는 기술되어 있지 않다.

다른 특정한 3-아미노 치환된 퀴놀론들은 하기 문헌들에 기술되어 있다[참고 : Kappe et al., Monatshefte fur chemie, 99, pp. 2157-2166(1968) ; Merchant et al., Curr. Sci., 49(1), pp. 20-21(1980) ; and Wittmann et al. Z. Naturforsch., B : Anorg. Chem., Org. Chem., 33B(12), pp. 1540-1546(1978)].

특정한 이환식 화합물 및 중간체를 제조하는 방법은 여러 공개 문헌[예 : 미합중극 특허 제 4,684,727호, 제 4,628,055호, 제 4,680,298호, 제 4,492,702호, 제 4,452,800호, 일본 특허 제 11,649호, 유럽 특허원 제 0127135호] 및 "피리도[2.3-d]피리미딘-4(3H)-온의 신규한 합성"이란 제목의 논문[참고 : O.Andersen and E. Pederson, Liebigs Ann. Chem., 1982, 1012-1015]에 기술되어 있다.

이미 알려진 방법보다 수율이 우수한 이환식 화합물 및 이의 중간체를 제조하는 방법을 제조함이 바람직하다. 또한 이미 알려진 방법보다도 적은 공정 단계를 요구하는 이환식 화합물을 제조하는 방법을 제공함이 바람직하다.

본 발명은 일반식(I)의 화합물 및 이의 염기의 약제학적으로 허용되는 염(ZR⁶가 Z인 경우)에 관한 것이다.

상기식에서, W 및 X는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 －CH= 또는 －N=을 나타내고 ; Z¹및 Z는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 O 또는 S를 나타내며 ; E는 그룹 －NR¹R²또는 －N⁺R¹R²R³이고 ; R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 알케닐, 탄소수 3 내지 8의 알키닐, 알콕시 잔기의 탄소수가 1 내지 6이고 알킬잔기의 탄소수가 2 내지 6인 알콕시알킬, 탄소수 2 내지 8의 하이드록시알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 아실옥시 잔기의 탄소수가 1 내지 6이고 알킬 잔기의 탄소수가 2 내지 8인 아실옥시알킬, 및 －R⁷－CO₂R⁰(여기서, R⁷은 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹을 나타내며, R⁰는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타낸다)중에서 선택될 수 있으나, 단, 하이드록시알킬 그룹중의 OH 및 아실옥시알킬 그룹중의 아실옥시는 또다른 헤테로원자로서 동일 탄소원자에 결합되지 않으며, R¹, R²및/또는 R³가 알케닐 또는 알키닐인 경우, 질소원자와 탄소－탄소 이중 또는 삼중 결합 사이에 하나 이상의 탄소－탄소 단일 결합이 존재하며 ; 또한, R²및 R³중 하나는 아릴 그룹 또는 방향족 헤테로사이클 그룹일 수 있으며, 이중 어느것이라도 하기에 정의된 1 내지 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있고 ; 추가로, R¹, R²및 R³중 2개가 인접 질소원자와 함께 결합되어 탄소수 2 내지 8을 함유할 수 있는 환을 나타내며, 이 환은 임의로 －O－, －S－ 및/또는 －NR⁴－헤테로원자 그룹(여기서, R⁴는 위에서 정의된 바와 같다) 및/또는 임의로 탄소－탄소 이중 결합을 함유하며, 이환은 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 OH(단, OH는 이미 헤테로원자에 결합된 탄소상에 존재하지 않는다), 탄소수 1 내지 6의 －O－아실, 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬, 알킬 및 알콕시 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 알콜시알킬, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 알케닐, 탄소수 3 내지 8의 알키닐, 및 －COOR⁹(여기서, R⁹는 H, 알킬 또는 알릴을 나타낸다)중에서 선택되는 1 내지 3개의 추가의 치환체 R⁸에 의해 임의로 치환되거나, 2개의 R⁶치환체 그룹이 결합하여 총탄소수 4 내지 8의 탄화수소 환을 형성할 수 있으며 ; 더우기, R¹, R²및 R⁷3개 모두가 함께 결합되어 위에서 정의한 바와 같은 1 내지 3개의 치환체 그룹 R⁸에 의해 임의의 치환될 수 있는 폴리사이클릭 탄화수소 환을 나타내고 ; R⁶는 알카노일, －CO－R¹⁰, －CS－OR¹⁷, －CS－NR¹⁵R¹⁶, －C(R¹¹)₂－OR¹², －C(R¹¹)₂,－SR¹²또는 －C(R¹¹)₂－NR¹²R¹³을 나타내거나, E가 －N⁺R¹R²R³일때, R⁶은 A^-만을 나타내거나 A^-와 함께한 상기 그룹중 어느 것이라도 나타내며 ; R¹⁰은 아릴, －R¹⁴, 방향족 헤테로사이클, －OR¹⁴또는 －NR¹⁵R¹⁶을 나타내고 ; 각각의 R¹¹은 H, 알킬, －CCl₃, －COOR⁹또는 아릴을 나타내며 ; R¹²는 －R¹⁴, －CO－R¹³또는 －CS－R¹⁷을 나타내고 ; R¹³은 H, 알킬 또는 아릴을 나타내며 ; R¹⁴는 탄소수 1 내지 12의 아릴을 나타내며 ; R¹⁵및 R¹⁶은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴을 나타내거나, R¹⁵및 R¹⁶은 함께 탄소수 4 내지 6의 2가 폴리메틸렌 그룹을 나타내며, 폴리메틸렌 그룹은 카복시 그룹 또는 이의 알킬에스테르에 의해 임의로 치환되며 ; R¹⁷은 －R¹⁴또는 아릴을 나타내고 ; m은 0 내지 3의 정수이고 ; n은 0 내지 2의 정수이며 ; Q는 아래에서 정의되는 1 내지 3개의 치환제 Y에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 방향족 헤테로사이클 그룹을 나타내고 ; 각각의 치환체 Y는 하이드록시, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로겐, NO₂, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 3 내지 6의 알케닐옥시, 탄소수 3 내지 6의 알키닐옥시, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, －S(O)_n－R¹⁸(여기서, R¹⁸은 탄소수 1내지 6의 알킬을 나타내며, n은 위에서 정의한 바와같다), －SO₂NH₂, －CO－R¹⁹(여기서, R¹⁹는 OH, －NH－R¹⁸또는 －O－R¹⁸을 나타내며, 이때 R¹⁸은 위에서 정의한 바와 같다), －O－B－(O)_P－COR¹⁹(여기서, B는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 그룹을 나타내고, p는 0 또는 1이며, R¹⁹는 위에서 정의한 바와 같다), －NH₂, －NHCHO, －NH－CO－R¹⁹(여기에서, R¹⁹는 위에서 정의한 바와 같으나, 단 하이드록시는 아니다), －NH－COCF₃, －NH－SO₂R¹⁸(여기서, R¹⁸는 위에서 정의한 바와 같다) 및 －NH－SO₂CF₃중에서 독립적으로 선택되며 ; A^-는 약제학적으로 허용되는 음이온 1당량이거나, R⁶가 A^-만을 나타내며, A^-는 Z상으로 전자이다. 즉, ZR⁶그룹은 Z^-이다.

R⁶가 －C(R¹¹)₂－OR¹²를 나타내면, 화합물을 본 명세서에서는 아세탈에테르라고 언급하며 ; R⁶가 －C(R¹¹)₂－SR¹²를 나타내며, 이를 본 명세서에서는 티오에테르라고 언급하며 ; R⁶가 －C(R¹¹)₂－NR¹²R¹³을 나타내면 이를 본 명세서는 질소－치환된 유도체라고 언급한다. A^-이외의 R⁶의 추가의 정의에 대하여, 화합물은 에스테르이다(예 : R⁶－O(CO)CH₃또는 －O(CO)C₂H₅인 경우, 알킬 에스테르). R⁶가 A^-만을 나타내면, 화합물은 쯔비터 이온으로서 존재한다.

일반식(I)의 화합물은 고증식성 피부 질환의 치료에 유용한 약제학적 조성물을 제조하는데 사용할 수 있다.

하기 용어들은 다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서는 하기에 정의된 바와 같다 : 할로겐 또는 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이고 ; 알킬 및 알콕시는 다른 특정한 언급이 없는 한, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 탄소 쇄이며 ; 알케닐옥시는 다른 특정한 언급이 없는 한, 탄소－탄소의 이중 결합이 존재하는 탄소수 3 내지 8의 직쇄 및 측쇄 탄소 쇄 ; 알케닐옥시는 다른 특정한 언급이 없는 한, 탄소-탄소 삼층결합이 존재하는 탄소수 3 내지 8의 직쇄 및 측쇄 탄소 쇄 ; 아릴은 하나 이상의 벤젠환을 함유하는 카보사이클 그룹으로, 아릴 그룹은 바람직하게는 탄소수가 6 내지 15이며, 더욱 바람직하게는 페닐 또는 Y－치환된 페닐(예 : 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 4－클로로페닐, 4－플루오로페닐 등)이고 ; 방향족 헤테로사이클릭은 환 구조를 방해할 O, S 및/또는 N중 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하며 방향족 특성을 제공할 충분한 수의 불포화 탄소－탄소 결합, 질소－탄소 결합등을 갖는 사이클릭 그룹으로, 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 바람직하게는 탄소수가 2 내지 14(예: 피리딜, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1, 2, 4-트리아지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 등)이며, 이러한 헤테로사이클릭 그룹의 다수가 환상의 여러 위치에 결합될 수 있으며, 그러한 모든 변화를 예를 들면 2－ 또는 3－푸라닐, 2－, 3－ 또는 4－피리딜 등을 포함하고 ; 헤테로원자는 탄소 또는 수소이외의 원자이며, 특히 이 용어는 질소 및 산소를 의미한다.

본 발명의 화합물은 각 R⁴그룹 및 각 R⁵그룹이 독립적으로 변화되는 －(CR⁴R⁵)_m－ 치환체를 함유한다. 따라서, 예를 들어, m이 2인 경우, －C(CH₃)₂CH₂－, －CH₂C(CH₃)₂－, －CH₂CH(CH₃)－, －CH(CH₃)CH₂－, －(C(CH₃)H)₂－(여기서, 수소 및 CH₃는 임의의 치환체, R⁴또는 R⁵를 나타내는데 사용된다) 등과 같은 치환 형식을 포함한다. 또한, m이 3인 경우, －C(CH₃)₂CH(C₂H₅)－CH₂－, －CH(CH₃)－CH₂CH(C₂H₅)－ 및 CH₂－CH(i－C₃H₅)CH(C₂H₅)와 같은 치환체를 또한 포함한다.

본 발명의 화합물에서 아미노 질소상의 R¹, R²및 R³그룹은 동일하거나 상이할 수 있다. 상기에 지적한 몇몇 화합물에서는, R¹, R²및 R³(또는 이들중 2개)가 함께 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타낼 수 있으며, 이때 아미노 그룹중의 질소가 헤테로 환(예 : 일환식 또는 이환식 환)의 한 부분이다. 적합한 －NR²R³그룹의 예로는 NH₂; －NH(CH₃), －NH(페닐), －NH(－CH₂－CH=CH₂), －NH(4-피리딜)등과 같이 일치환된 아미노 그룹 ; －N(CH₃)₂, －N(CH₂CO₂H)C(CH₂OH)₃등과 같은 이치환된 아미노 그룹을 포함한다.

적합한 －N⁺R¹R²R³그룹의 예로는 양성자화 아미노 그룹 －N⁺H₃; N⁺N₂(CH₃), －N⁺H₂(－CH₂－CH=CH₂), －N⁺H₂(페닐), －N⁺H₂(4-피리딜) 등과 같은 양성자화 일치환된 아미노 그룹 ; －N⁺H(CH₃)₂, －N⁺H(CH₂CO₂H)[C(CH₂OH)₃] 등과 같은 양성자화 이치환된 아미노 그룹 ; －N⁺(CH₃)₃, －N⁺(CH₃)₂(페닐) 등과 같은 4급 아미노 그룹 ; 및 피롤리디늄, 1－메틸피롤리디늄, 피페리디늄, 1－메틸－피페리디늄,

등과 같은 헤테로사이클릭 환중에 질소원자를 함유하는 양성자화 헤테로사이클릭 아미노 그룹을 포함한다.

상기에 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 이환식 환 시스템 상에 1 내지 3개의 Y치환체를 함유한다. 또한, Q그룹은 1 또는 2개의 Y 치환체를 함유한다. 하나 이상의 이러한 Y치환체가 있는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, 상이한 Y치환체들이 조화를 이루는 화합물들은 본 발명의 영역내에 해당된다. 적합한 Y치환체들의 예로는 OH, 메틸, 클로로, 브로모, 메톡시, 사이클로헥실, 알릴옥시, 2－프로피닐옥시, 하이드록시에틸, 메틸티오, 메틸설포닐, 카복시, 이세톡시, N－메틸아미노카보닐, 아세톡시메톡시, 아세트아미도, 메틸설폰아미도 등을 포함한다.

ZR⁶가 Z^-이고 R¹(또는 R²또는 R³)이 수소인 본 발명의 화합물들은 다음과 같이 쯔비터 이온 형태로 존재할 수 있다.

본 발명의 영역내에 포함되는 화합물들의 예로는 4－(4－메틸벤조일옥시)－1－페닐－3－(1－피롤리디닐)－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온 ; 4－(N, N－디에틸카바모일옥시)－1－페닐－3－(1－피롤리디닐)－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온 ; 4－(N, N－디메틸카바모일옥시)－1－페닐－3－(1－피롤리디닐)－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온 ; 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물이 있다.

본 발명의 신규한 화합물은 일반식(Ia) 또는 (Ib)를 갖는다.

상기식에서, W, X, Y, Z¹, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶,A, Q, n 및 m은 위에서 정의된 바와 같으나, 단 R⁶은 알카노일이 아니며 A^-를 포함하지도 나타내지 않는다.

한 그룹의 바람직한 화합물에 있어서, W 및 X중 적어도 하나는 N이다. 더욱 바람직하게는, W는 CH이고 X는 N이다. 더우기, Z¹및 Z중 적어도 하나는 바람직하게는 0이고, m 및 n은 바람직하게는 0이다.

또 하나의 바람직한 화합물은 일반식(IIa) 및 (IIb)를 갖는다.

상기식에서, R¹, R², R³, R⁶, Q, Z¹및 Z는 위에서 정의된 바와 같다(단, R⁶는 알카노일이 아니며 A^-를 나타내지도 포함하지도 않는다). 바람직하게는, Z¹및 Z중 적어도 하나는 0이다. 또한, Q는 바람직하게는 1 내지 3개의 Y그룹, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개의 Y그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 페닐과 같은 아릴 그룹이다.

적합한 Z－에스테르는 아릴 에스테르, 아르알킬 에스테르, 방향족 헤테로사이클릭 에스테르(예 : 푸릴 또는 피리디닐 에스테르), 카바메이트(예 : N, N－디알킬카바메이트, 프롤린 카바메이트 에스테르 등)을 포함한다. ZR⁶을 예시하는 적합한 에스테르 그룹은 －O(CO)페닐, －O(CO)－p－톨릴, －O(CO)N(C₂H₅)₂, －O(CO)C(CH₃)₃,

등을 포함한다. 적합한 Z－아세탈 에테르의 예로는 2개의 R¹¹그룹이 모두 H이고 R¹²가 n－옥틸과 같은 C₈－C₁₂알킬이거나 R¹²가 (CO)C(CH₃)₃와 같은 CO－알킬인 것들을 포함한다. 적합한 티오에테르 및 질소－함유 화합물의 예에서, ZR⁶는 －CH₂－S－알킬(여기서, 알킬 그룹은 예를 들어 n－옥틸과 같은 탄소수 8 내지 12의 알킬 그룹이다) 및 －CH₂－NH알킬(여기서, 알킬 그룹은 예를 들어 n－옥틸과 같은 탄소수 1 내지 12의 알킬 그룹이다)을 포함한다.

본 발명은 또한 (1) 위에서 정의된 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 약제학적으로 허용된 담체와 혼합시킴을 특징으로 하는 약제하적 조성물 및 (2) 질병을 치료하기 위한 유효량을 포유 동물에 투여함으로써 고증식성 피부질환을 치료하기 위한 위에서 정의된 일반식(I)의 화합물, 특히 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 사용하는 방법 또는 천식, 알레르기성 반응, 염증 또는 소화성 궤양을 치료하기 위한 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

E가 －N⁺R¹R²R²이며 ZR⁶가 Z^-인 일반식(I)의 화합물은 쯔비터 이온성이거나 내부염이다. 즉, 이들은 양전하 및 음전하를 모두 띤다. 이들은 약제학적으로 허용되는 염, 즉, 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 또는 염기성을 형성하며, 이는 또한 본 발명의 영역내에 해당된다. 적합한 산 부가 염의 예로는 클로라이드(염산으로부터), 메틸 설페이트(메틸 황산으로부터), 설페이트(황산으로부터) 및 브롬화물을 포함한다. 염기성 염들은 R¹, R²및 R³중 하나이상이 H일 때 형성될 수 있다. 적합한 염기성 염들의 예로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염(이들의 상응하는 수산화물로부터)을 포함한다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 수화물 형태, 예를 들어, 반무수물을 포함하는 용매화물 형태는 물론 비용매화물 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매를 함유하는 용매화물 형태는 본 발명의 목적상에서는 비용매화 형태와 동등하다.

특정한 본 발명의 화합물은 이성체 및 토오토머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 이성체 및 토어토머 모두를 포함하며, 이성체는 라세미 혼합물을 포함하며 순수한 형태 및 혼합물 형태 모두를 포함한다.

쯔비터 이온성인 본 발명의 화합물은 생리학적 체액(예 : 혈액, 혈장, 타액 등)중에서, 및 일반적으로 환자에게 화합물을 전달하기 위한 조성물중에 사용될 수 있는 극성 용매(예 : 물 및 에탄올) 중에서 우수한 용해도를 제공한다. 이 특성은 화합물이 위장관에서 더욱 용이하게 흡수되므로 경구 투여시 우수한 활성을 제공한다는 점에서 유리하다.

본 발명은 여러 가지 약제학적 방법, 특히 포유동물에 항－천식/항－알레르기 효과, 소염 효과 또는 세포 보호 효과를 제공하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하여, 포유 동물의 천식/알레르기성 반응을 치료하는 방법, 포유 동물의 염증을 치료하는 방법 및 포유 동물의 소화성 궤양을 치료하는 방법을 포함한다.

ZR⁶가 Z-인 본 발명의 화합물은 일반식(III)의 화합물을 바람직하게는 피리딘, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 2, 6－루티딘, 디메틸아세트아미드 등과 같은 적합한 용매중에서 가열하에 일반식(IV)의 아민으로 처리하여 제조할 수 있다.

상기식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Q, X, Y, W, Z¹, Z, m 및 n은 위에서 정의된 바와 같고, Lg는 당해분야의 전문가들에게 "이탈 그룹"으로서 널리 알려진 치환체이다. 반응은, 선택되는 반응물에 따라 약 60℃ 내지 특정 용매의 환류온도에서 수행할 수 있다.

본 발명의 목적을 위해, "이탈 그룹"은 통상 음전하를 가지며 쉽게 치환될 수 있는 치환체로서 정의한다. 적합한 이탈 그룹의 대표적인 예로는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플루오로아세톡시, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로－메탄설포닐옥시, p―톨루엔―설포닐옥시, ―I⁺―Ar등이다. 이들중 바람직한 이탈그룹은 브로마이드이다.

상기 일반식(IV)의 화합물은 일반적으로 2급 또는 3급 아민이다. 즉, '그룹 R¹, R²및 R³중 많아야 1개가 수소이다. 이러한 물질은 시판하거나 당해 분야의 통상적 기술로서 널리 알려진 방법으로 쉽게 수득할 수 있다.

상기 일반식 (III)의 중간체는 공지되어 있거나 예를 들어 미합중국 특허 제, 4,492,702호에 기술된 바와 같은 상응하는 3―비치환된 유도체로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 일반식(V)의 화합물은 일반식(VI)의 화합물과 반응시켜 직접적으로 일반식(VII)의 화합물을 제조할 수 있다.

상기식에서 Q, R⁴, R⁵, Y, W, X, n 및 m은 위에서 정의된 바와 같고, R은 모든 적합한 알킬 그룹이다.

이 반응은 바람직하게는 금속 알콕사이드(예 : 칼륨 3급―부톡사이드 등)과 같은 염기의 존재하에 승온(예 : 약 60°내지 160℃)에서 반응이 거의 완결될 때까지 충분한 시간 동안 2개의 반응물(V) 및 (VI)을 접촉시켜 수행할 수도 있다. 반응은 바람직하게는 질소와 같은 불활성 대기중에서 수행한다. 또다른 방법으로, 반응을 톨루엔, 크실렌 등과 같은 비－반응성 용매의 존재하에 수행할 수도 있다.

상기한 일반식(VII)의 화합물은 적합한 시약과 반응시켜 환상의 3―위치에서 이탈 그룹을 제공할 수 있다. 예를들어, 상기한 일반식(VII)의 화합물의 직접적인 브롬화는 Lg가 Br인 상기 일반식(III)의 화합물을 제공할 수 있다. 또 다른 예로서, 상기 일반식(VII)의 화합물과 요오도조벤젠을 반응시켜 Lg가 ―I⁺―ph인 일반식(III)의 화합물을 형성할 수 있다.

본 발명의 에스테르, 아세탈 에테르, 티오에테르 및 질소―치환된 유도체(R⁶의 의미에 따라)는 일반식(VIII)의 화합물을 일반식(IX)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Q, X, Y, W, Z¹, Z, m 및 n은 위에서 정의한 바와 같고(단, R⁶은 A^-를 나타내지도 않고 포함하지도 않는다)

Lg은 할로(에 : 클로로)와 같이 적합한 이탈 그룹이다. 예를 들어, 적합한 시약으로서는 에스테르를 제조하기 위한 적합한 산무수물 또는 산할라이드, 또는 아세탈 에테르, 티오에테르 또는 질소－치환된 화합물을 제조하기 위한 화합물 LgC(R¹¹)₂OR¹², LgC(R¹¹)₂SR¹²또는 LgC(R¹¹)₂―NR¹²R¹³를 포함한다. 예시할 수 있는 시약은 아세틸 클로라이드, 피발로일 클로라이드, N, N－디에틸 카바모일 클로라이드, 메톡시메틸 클로라이드, 피발로일옥시메틸 클로라이드, N―(클로로메틸)―벤즈아미드, 클로로메틸 페닐 설파이드 등이다. 바람직하게는, 반응은 피리딘 또는 2, 6 ―루티딘(디메틸아미노피리딘(DMAP)을 첨가하거나 첨가하지 않고)과 같은 염기성 용매중에서 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하의 중성 용매중에서 수행할 수 있다. 때때로, NaI 또는 KBr과 같은 할라이드―교환제를 반응 혼합물에 첨가하여 더욱 반응성이 큰 이탈 그룹을 형성시킴이 바람직하다.

본 발명은 또한 상기 정의한 일반식(I)의 화합물 및 중간체를 제조하기 위한 창의적인 방법 또는 일군의 동종의 창의적 방법을 제공한다.

그러한 창의적 방법은, 염기 및 용매의 존재하에, L이 수소 또는 일반식(VB)의 그룹을 나타내는 경우에는 일반식(VA)의 화합물을 분자내 폐환시키고 L이 H를 나타내는 경우에는 일반식(XI)의 아미노―치환된 아세트산 유도체를 분자간 폐환시킴을 특징으로 하여 일반식(X)의 이환식 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서, R², R³, R⁴, R⁵, Q, W, X, Y, m, 및 n은 상기에 정의된 바와 같고, R은 R⁴또는 R⁵의 정의에 상응하는 것을 나타내나 수소는 아니다.

본 방법은 일반식(VII)의 화합물을 부산물을 거의 형성하지 않고 고수율 및 고순도로 수득한다. 반응조건은 온화하며,특히 분자내 폐환반응인 경우에는 더욱 그러하다. 더우기, 일반식(X)의 화합물은 반응 혼합물로부터 용이하게 회수된다.

L이 일반식(VB)의 그룹을 나타내는 경우, 본 방법은 일반식(VC)의 아미노 아세트아미드 화합물을 일반식(VC)의 아미노 아세트아미드 화합물의 메틸렌 그룹(즉, ―CH₂―)으로 부터 선택적으로 양성자를 제거하는데 효과적인 염기와 접촉시켜 일반식(X)의 이환식 화합물이 되도록 폐환시킴을 특징으로 하여, 일반식(X)의 화합물을 제조한다. 이러한 양태는 하기 공정(A)로서 언급된다.

상기식에서, Y, W, X, R², R³R⁴, R⁵, Q, m 및 n은 위에서 정의한 바와 같고, R은 R⁴및 R⁵의 정의에 상응하는 것을 나타내나 수소는 아니다.

일반식(VC)의 아미노 아세트아미드 화합물 및 일반식(X)의 생성물에서, 바람직하게는 Y는 수소이고, X는 질소이며 W는 CH이고, R은 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸이며, m은 0이고, R²및 R³는 함께 결합하여 4개의 탄소원자를 함유하는 환을 나타내며, Q는 페닐이다. 바람직하게는 염기는 칼륨 3급 ―부톡사이드이다.

L이 H를 나타내는 경우, 본 방법은 일반식(V)의 2급 치환된 아민과 일반식(XI)의 아미노―치환된 아세트산 유도체를 2급 치환된 아민(V)과 아미노―치환된 아세트산 유도체(X)를 폐환시키는데 효과적인 염기와 접촉시켜 일반식(X)의 목적하는 이환식 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(X)의 이환식 화합물을 수득한다. 이러한 양태는 하기 공정 B로서 언급된다.

상기식에서, Y, X, W, R, R², R³, R⁴, R⁵, Q, m 및 n은 위에서 정의된 바와 같다.

치환된 2급 아민(V)에서, 바람직하게는, Y는 수소이고, X는 질소이며, W는 CH이고, R은 알킬, 바람직하게는 메틸이며, Q는 페닐이고 m은 0이다. 아미노―치환된 아세트산 유도체(XI)에서, 바람직하게는 R은 알킬, 특히 에틸이며, R², R³및 인접하는 질소 원자는 함께 결합하여 탄소수가 4개인 환을 나타낸다.

바람직한 염기는 수소화나트륨 또는 칼륨 3급 ―부톡사이드이다.

본 발명은 일반식

(여기서, 작용기 정의는 위에서 바와 같다)중 하나의 중간체를 통해 진행시키며, 실제 이들 일반식중 하나의 화합물을 중간체로서 분리하고 별도의 단계에서 폐환시킬 수 있다. 그러나, 이러한 방법은 이론적 측면에 의해 제한되지 않으며, 일반식(V) 및 (XI)의 화합물을 축합시켜 일반식(X)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 어떠한 방법도 본 발명의 특징에 해당된다.

일반식(VC)의 중간체는 일반식(V)의 2급 아민 화합물을 양성자―수용 화합물의 존재하에서 일반식 Hal―CH₂COLg(여기서, Hal은 할로겐이며, Lg은 이탈 그룹, 예를 들면 할로겐, 설포닐옥시, 특히 토실옥시 또는 메실옥시, 또는 아세톡시, 할로아세톡시 또는 2, 2, ―디메틸프로피오닐옥시이다)의 치환된 아세트산 유도체와 접촉시킨 후 일반식(XII)의 중간체를 아민 HNR²R³(여기서, R²및 R³은 상기 정의된 바와 같다)과 반응시킴을 특징으로 하는 방법으로 제조할 수 있다.

상기식에서, Y, W, X, R, R⁴, R⁵, Q, m 및 n은 위에서 정의된 바와 같다.

본 발명중 일반식(XII)의 중간체 및 일반식(VC)의 출발물질의 제조방법은 본 발명의 또다른 태양을 구성한다. 일반식(XII)의 중간체의 제조방법은 하기방법(C)로서 언급된다.

일반식(V)의 2급 아민 화합물에서, 바람직하게는 Y는 수소이고, X는 질소이며, W는 CH이고, R은 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸이며, m은 0이며, Q는 페닐이다.

일반식 Hal－CH₂－COLg의 치환된 아세트산 유도체에서 바라직하게는 Lg는 할로겐, 더욱 바람직하게는 클로로, 또는 할로아세톡시, 특히 클로로아세톡시이다. 양성자―수용 화합물은 바람직하게는 에폭사이드, 가장 바람직하게는 프로필렌 옥사이드이다. 본 방법은 비교적 온화한 반응 조건을 이용하여 부산물이 거의 형성되지 않는 고수율 및 고순도로 일반식(XII) 및 (VC)의 화합물을 수득한다.

본 발명의 창의적 방법들은 하기와 같이 도식적으로 나타낼 수 있다.

방법(A)에서, 일반식(VA)의 아미노 아세트아미드(여기서, L은 일반식(VB)이다)는 사용하는 염기에 따라, 약 -100℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 ―70℃ 내지 약 40℃온도에서 약 5분 내지 약 24시간 동안 염기와 접촉시킬 수 있다. 반응물은 바람직하게는 용매[예 : 사염화탄소(CCl₄), 메틸렌 클로라이드(CH₂Cl₂)또는 디클로로에탄과 같은 염소화 탄화수소 ; 탄화수 4 내지 20의 알칸, 환식 화합물 또는 비환식 화합물과 같은 지방족 화합물 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 알킬벤젠과 같은 방향족 화합물 ; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란(THF) 및 3급―부틸―메틸 에테르와 같은 에테르 ; 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO) ; 또는 이들의 혼합물]의 존재하에 대기압하에서 교반한다.

방법(A)에서 사용되는 염기는

잔기의 메틸렌(―CH₂―)그룹으로부터 양성자를 제거시켜 일반식(VA)의 아미노 아세트아미드 화합물을 분자내 폐환시킬 수 있는 모든 물질이다.

방법(A)에서 사용될 수 있는 염기는 일반적으로 1급, 2급 및 3급 부틸 리튬, 리튬 디이소프로필 아미드, 리튬 헥사메틸디실라잔, 나트륨 헥사메틸디실라잔, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 칼륨 3급―부톡사이드 또는 나트륨 메톡사이드와 같은 유기―알칼리 금속 유형의 비수성 염기 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘과 같은 탄산염, 또는 수산화나트륨 및 수소화칼륨가 같은 수산화물을 포함하는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 무기염기 ; 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 수소화물이다. 이들중 바람직한 염기는 수소화나트륨, 나트륨 메톡사이드 및 칼륨3급 ―부톡사이드이다. 염기의 양은 20 : 1 내지 2 : 1(아미노아세트아미드(VC) 1몰에 대한 염기의 몰수)의 몰비로 사용된다.

반응을 완결시킨 후, 목적하는 일반식(X)의 이환식 화합물을 크로마토그래피, 증류, 결정화 등과 같은 통상적 분리 및 회수 방법으로 회수한다.

방법(B)의 반응물은, 바람직하게는 용매를 사용하지만, 용매 부재하에 접촉시킬 수 있다.

방법(B)에서 사용되는 염기 및 용매는 본질적으로 방법(A)에서 사용한 것과 동일하다. 일반식(V)의 2급 치환된 아민을 약 -40 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 25 내지 180℃의 온도에서 반응이 거의 완료될 때까지, 바람직하게는 약 1 내지 48시간 동안, 일반식(XI)의 아미노―치환된 아세트산 유도체와 함께 교반시킨다.

염기는 바람직하게는 약 15 : 1 내지 3 : 1 (2급 치환된 아민(V) 1몰에 대한 염기의 몰수)의 몰비로 사용한다.

반응을 완결시킨 후, 목적하는 일반식(X)의 이환식 화합물을 방법(A)에서 언급한 통상적인 분리 및 회수 방법으로 회수한다.

방법(C)에서, 일반식(XII)의 치환된 아세트아미드 화합물은 치환된 아세트아미드 화합물(III)을 수득하기에 효과적인 조건 및 유효량의 양성자 수용체의 존재하에 일반식(V)의 2급 아민 화합물을 일반식 HalCH₂COLg(여기서, Hal 및 Lg는 위에서 정의한 바와 같다)의 치환된 아세트산 유도체와 접촉시켜 제조한다.

치환된 아세트산 유도체 HalCH₂COLg(여기서, Hal 및 Lg는 위에서 정의된 바와 같다)는 바람직하게는 과량으로 사용된다.

"양성자 수용체"란 용어는 산 중의 양성자 또는 반응 혼합물 중의 유리 양성자를 수용하는 화합물로서 정의되나, 일반적으로 일반식

그룹 또는 일반식 Hal―CH₂―COLg의 화합물(여기서, ―CH₂―는 메틸렌 그룹이다)의 메틸렌 그룹중의 양성자는 수용하지는 않는다. 양성자 수용체는 반응물들과 혼화되야 하며, 유기 염기[예 : 메틸아민, n―부틸아민, 2급―부틸아민, t―부틸아민, 벤질아민 사이클로헥실아민, 에틸아민 또는 에틸렌디아민과 같은 특히 1급 아민 ; 예를 들면, 디메틸아민, N－메틸프로필아민, 디에틸아민 또는 디이소프로필아민과 같은 2급 아민 또는 하나 이상의 2급 아민그룹을 포함하는 화합물 ; 트리메틸아민, N, N－디메틸－n－프로필아민, N－메틸피페리딘, N,N－디에틸부틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 3급 아민 ; 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 모폴린 또는 피리딘과 같은 헤테로사이클염기]이거나 암모니아 및 상기 언급한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염기와 같은 무기 염기일 수 있다. 양성자 수용체는 또한 에폭사이드, 특히 일반식

(여기서, T¹, T², T³및 T⁴는 독립적으로 수소원자 또는 알킬 그룹을 나타낸다)인 화합물이다. 양성자 수용체로서 적합한 대표적인 에폭사이드는 에틸렌 옥사이드, 특히 프로필렌 옥사이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이와는 달리, 에폭사이드는 반응 혼합물 중에서 동시에 제조될 수 있다. 양성자 수용체는 또한 염기와 에폭사이드와의 혼합물을 포함한다.

양성자 수용체는 유리 양성자를 제거할 수 있는 유효량, 즉, 약 20 : 1 내지 1 : 1(일반식(V)의 2급 아민 1몰에 대한 양성자 수용체의 몰수)의 몰비로서 약간 과몰량으로 사용한다.

방법(C)는 용매를 사용함이 바람직하나, 용매 부재하에 수행할 수 있다. 반응은 거의 완료될 때까지, 예를 들어 약 15분 내지 약 4시간 동안 수행한다. 일반적으로 반응물을 반응중에 교반시킨다.

임의로, 반응은 N, N―디메틸아닐린, 4―디메틸아미노피리딘 또는 상―전이 촉매와 같은 촉매의 존재하에 수행할 수 있다. 본 발명의 방법을 수행하기에 적합한 상 전이 촉매는 4급 암모늄염, 4급 포스포늄 염, 에테르 및 3급 아민(예 : 트리부틸아민 또는 미합중국 특허 제3,969,360호에 기술된 아민)이다.

촉매량은 반응물의 약 0.0001내지 약 0.5중량부, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.1중량부로 사용할 수 있다.

반응(C)는 일반적으로 에폭사이드, 용매 또는 출발 물질의 비점에 따라 약 -40℃내지 약 200℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 80℃에서, 바람직하게는 대기압하에서 수행한다.

Z¹및 Z가 산소인 상기 일반식(I)의 화합물은 공지된 방법으로 Z¹및/또는 Z가 황인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 고온의 톨루엔과 같은 적합한 불활성 유기 용매중에서 로에슨(Lawesson) 시약[2, 4―비스(4―메톡시페닐)―1, 3―디티아―2, 4―디포스페탄―2, 4―디설파이드]로 처리하면 이러한 전환을 수행할 수 있다. 이성체 및 토오토머 형태는 반응 혼합물을 크로마토그래피하여 정제할 수 잇다.

Z가 황이어야 하는 경우, 이러한 전환은 ZR⁶가 O―인 생성물에 대해 또는 R⁶그룹이 없는 중간체에 대해 수행하여야 한다.

일반식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 예를 들어 천식, 알레르기성 또는 주기성 류마티스, 및/또는 만성 기관지염을 치료하는 항-알레르기제로서 사용될 수 있다.

이들 화합물의 항－알레르기 특성은 항원 유도된 기관지 협착증이 있는 감각 기니아 피그에서 화합물에 의한 아나필락시 기관지 경련의 억제를 측정하는 시험으로 나타낸다.

이러한 시험 방법에서, 하트리 기니아 피그(250 내지 300g) 숫컷을 첫째날 1ml 염수중의 오브알부민 5mg을 각각 복강내 투여 및 피하 투여하고 4일째 오브알부민 5mg을 복강내 투여하여 감작시킨다. 감작 동물은 이들의 체중이 450 내지 500g이 되는 3 내지 4주 후에 사용한다.

감작 기니아 피그를 밤새 단식시키고 그 다음날 아침 디알우레탄 0.9mg/kg(0.1g/ml 디알릴바르비투르산, 0.4g/ml 에틸우레아 및 0.4g/ml 우레탄)을 복강내 투여하여 마취시킨다. 기관지를 캐뉼러시키고 동물을 용적이 5ml 스트록크 볼륨으로 50스트록크/분에서 하버드 설치류 호흡기로 호흡시킨다. 기관 캐뉼러의 옆가지를 하버드 압력 변환기에 연결시켜 기관내의 압력의 연속 측정치를 얻는데, 이는 하버드 플리그래프상에 기록된다. 경정맥은 물질을 정맥내 투여하기 위해 캐뉼러시킨다. 동물에 드빌비스 모델 65(DeVibiss Model 65) 초음파 분무기로부터 생성되는 분무제로서 항원(0.5% 오브 알부민)을 투여하고 기관 캐뉼러를 통해 30초간 이동시킨다. 기관지 협착은 항원 투여 후 5분 이내에 기관내 압력이 증가하는 피크로서 측정한다.

감작된 기니아 피그에 프로프라놀을 1mg/kg, 인도메타신 5mg/kg 및 메피라민 2mg/kg을 총 용량 1ml/kg으로 정맥내 투여한다. 15분 후 동물에 분무화 오브알부민을 투여한다. 시험 화합물은 오브알부민을 투여하기 2 또는 8시간 전 경구 투여한다. 아나필락시 기관지 경련의 억제는 비히클-처리된 대조 그룹과 비교하여 기관내 압력이 증가된 피크의 억제율로서 나타낸다. 대표적인 본 발명의 화합물에 대한 결과는 하기표 I에 나타낸다 :

[표 I]

결과는 일반식(Ia)의 화합물이 알레르기 반응을 효과적으로 억제하며 비교적 장기간동안 약효를 제공하는 것으로 나타난다.

화합물은 효과적인 비－아드레날린성, 비－항콜린성 및 항아나필락시제이다. 경구 투여시, 이들은 체중당 약 0.1 내지 10mg/kg의 투여량에서 활성을 나타내고 ; 비경구 투여시, 즉 정맥내 투여시 체중당 약 0.05내지 5mg/kg의 투여량에서 활성을 나타내며 ; 흡입 투여시(에어로졸 또는 분제) 취음당 약 0.25 내지 5mg의 투여량에서 활성을 나타내고, 1 내지 4회 취음을 4시간 마다 수행할 수 있다.

본 발명의 화합물은 염증의 치료에도 유용하다. 따라서, 이들은 관절염, 점액낭염, 건염, 통풍 및 기타 염증성 병리 상태를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물의 소염용도는 하기에 기술되는 바와 같이 체중이 200 내지 250g인 루이스 래트 수컷(Charles River Breeding Laboratories로부터 입수)을 사용하는 역수동 아르튜스 반응(RPAR) 활막염 기술 및 하기에 또한 설명되는 RPAR발(Paw) 기술에 의해 설명된다. 화합물의 효능은 표준물질로서 인도메타신을 사용하여 결정한다. 시험 결과를 기초로 하여, 1일 체중당 약 5 내지 약 50mg/kg의 경구 투여량을 약 4시간 간격으로 투여함이 바람직하다.

투여될 용량 및 투여 경로는 사용된 특정 화합물, 환자의 연령, 종합적 건강 상태 및 염증 상태의 심각성에 따라 다르다. 따라서, 적용 투여량의 정확한 결정은 전문의의 판단에 맡겨져야 한다.

[RPAR 활막염 기술]

루이스 래트에 피로겐이 함유되지 않은 0.2cc중의 소혈청 알부민(BSA) 2.28mg을 정맥내 투여하기 1시간 전에 약제 또는 위약을 경구 투여한 뒤 피로겐이 함유되지 않은 염수 0.03cc중의 토끼의 항－BSA 항체 0.54mg을 관절내 투여로써 한쪽 무릎 관절내에 투여한다. 다른쪽 무릎에 피로겐이 함유되지 않은 염수 0.03cc를 주입한다. 모든 주입은 에테르로 동물을 약간 마취시킨 다음 수행한다. 3시간 후 래트에 다시 약제 또는 위약을 경구 투여한다. 모든 약물 용량은 분할 투여한다. 즉, 투여량의 반은 병변이 발생되기 전에 투여하고 나머지 반은 병변이 발생된 후에 투여한다.

다음날(병변이 발생된 지 약 17시간 후)래트를 치사시켜 양쪽 무릎 관절을 노출시킨다. 부수적 활막과 슬개하의 소정 조직을 절취하여 계량한다. 항체와 염수가 주입된 무릎의 중량 차이는 각 동물에 대해 염증 반응을 나타내는 것으로 간주한다(델타 활막 중량). 병변 대조 그룹과 약제－처리된 래트 사이의 델타 활막 중량의 차이는 편차 분석에 의해 통계학적 유의에 대해 평가한다. 상대적 효능을 선형 회귀 분석으로 측정한다.

역 수동 아르튜스 반응(RPAR) 발(PAW) 동물, 물질 및 방법

챨스 리버 브리딩 연구소로부터 입수한 체중이 180 내지 200g인 루이스 근친 교배 알비노 래트 숫컷을 본 실험에서 사용한다. 우리당 3마리의 래트를 가두어 먹이 및 물을 임의로 공급한다. 각각의 우리의 동물에게 1에서 3까지 번호를 매기고 확인목적을 위해 색으로 표시한다.

[약제 및 시약 제조]

모든 시약 및 약제는 연구직전에 제조한다. 시그마 케미칼 캄파니(sigma chemical company)에서 시판되는 결정화되고 동결건조된 소 혈청 알부민(BSA)을 냉각된 피로겐을 함유하지 않는 멸균 염수(10mg/ml)중에서 진탕시키지 않고 용해시킨다. 카펠연구소(Cappel Laboratories)로 부터 입수한 동결 건조된 항－소혈청 알부민(IgG 분획)을 멸균 증류수에 현탁시키고 냉각된 피로겐을 함유하지 않은 염수(PFS)로 사용하기 직전 희석시킨다. 항－소 혈청 알부민의 최종 농도는 0.5mg/PFS(ml)이다. BSA 및 항－BAS 용액을 사용하는 동안 냉각한다. 약제는 투여직전에 균질기로 메틸 셀룰로스(MC) 수용액중에 현탁시키거나 용해시킨다.

[약제 투여 및 염증 유도]

시험 동물 그룹(6/그룹)에 3일간 매일 1회 MC중의 약제를 강제 투여한다. 최종 투여는 BSA는 감작시키기 1시간 전에 투여한다. 대조 동물에는 MC만 투여하고 약제－표준 물질은 통상 확인할 목적으로 각각의 분석에 사용한다. 각각의 실험에 있어 200g 동물에 대해 mg/kg 투여량에 상응하는 용량이 투여되도록 약제를 제조 및 희석시킨다. 따라서 각각의 래트에는 약 2.0cc의 용량이 경구 투여된다. 최종 투여 1시간 후 에테르로 시험 동물을 약간 마취시키고 BSA 1.0mg을 함유하는 PFS 0.2ml를 음경 정맥내에 주입시켜 감작시킨다. 1시간 후, 시험 동물을 항－BSA 0.1mg을 함유하는 PFS 0.2ml를 아족저(Subplantar) 주사 의해 우측 발(paw)에 투여한다. 아족저 주사 직후, 우측 발을 혈량계(plethysmograph)의 수은벽내로 침지시킨다(측생말레올러스까지). 배출된 수은의 용량을 중량으로 전환시키고 기록한다. 이 값은 시험 동물에 대한 대조치로 간주된다. 도전 2 및 4시간 후에서의 염증 진행중의 발 용적을 혈량계로 계속 기록한다.

[결과]

결과는 각 동물에 대한 대조치와 도전 2 및 4시간 후에서 기록된 것과의 발 용적의 변화(△발 용적)로서 표현한다. 모든 약제 처리된 그룹을 편차 분석에 의한 유의 차이에 대해 MC 대조 그룹과 비교한다. 약제－처리된 그룹중의 대조 그룹으로부터의 차이는 대조 그룹으로부터의 변화율(%)로서 나타낸다. 예를 들어, 경구 투여량 25mg/kg으로 투여한 4－(N, N－디에틸카바모일)－1－페닐－3-(1－피롤리디닐)－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온은 각각 2시간 및 4시간째에 발 부종을 54% 및 17% 억제한다.

본 발명의 화합물은 또한 소화성 궤양을 치료하는데 유용하다. 이들은 소화성 궤양 질환, 스트레스 궤양 형성의 증상을 경감시키고 위 및/또는 십이지장 궤양의 치유를 촉진시키는 화합요법적 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 항궤양 활성은 래트에서 세포보호 효과를 측정하는 시험으로 확인된다. 본 화합물은 또한 아스피린, 인도메타신, 페닐부타존, 이부프로펜, 나프록센, 톨메틴 및 기타 제제와 같은 소염/진통제와 함께 투여하는 동시 치료제로서도 유용하다. 본 발명의 화합물은 이러한 약제에 의해 야기되는 위장관도의 자극 및 손상을 입히는 부작용을 방지한다.

본 발명의 화합물을 후술되는 인도메타신－유도된 궤양 및/또는 에탄올－유도된 궤양 분석과 같은 표준 생물학적 시험 방법에 의해 이들의 항궤양 활성 특성에 대해 평가한다.

[인도메타신－유도된 궤양 분석]

챨스 리버 CD 래트 숫컷(250 내지 260g)을 밤새 단식시킨다. 시험 화합물을 인도메타신 10mg/kg을 경구 투여하기 1시간 전에 시험 동물에 메틸 셀루로즈 비히클(2ml/kg)로 경구 투여한다. 래트를 인도메타신을 투여한 4시간 후에 CO₂질식으로 희생시킨다. 병변을 알아보기 위해 확대경으로 위를 검사한다(참고 : Chiu et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 270 128, 1984).

[에탄올－유도된 궤양 분석]

체중이 250 내지 280g인 챨 스 리버 CD 래트 숫컷을 실험전 20시간 동안 단식 및 탈수시킨다. 수성 메틸 셀룰로즈 비히클 중에서 균질화된 시험 화합물을 무수 에탄올 1ml를 경구 투여하기 30분 전에 경구 투여한다. 에탄올을 투여한 1시간 후에 래트를 희생시키고 위를 절개한다. 위를 더 큰 이상 만곡을 통해 절개하여 에탄올에 의해 유도된 각각의 선형 출혈성 병변의 길이를 재어 각각 위에 대해 합산한다. 결과는 래트당 평균 병변길이(mm) (±SE)로서 나타낸다. 데이타는 듀칸스 다중 범위 시험으로 분석하고 0.05미만의 P값을 유의하다고 간주한다.

본 발명의 화합물은 1일 약 0.05 내지 50mg/kg 체중의 용량이 효과적이라고 발혀졌다. 바람직하게는 총투여량을 1일 2 내지 4회로 나누어 투여한다.

비경구, 예를 들면 정맥내 투여하는 경우, 화합물을 1일 단일 또는 수회 투여량으로 체중당 약 0.01 내지 10mg/kg의 복용량 범위로 투여한다.

소화성 궤양증을 치료하고, 약제－유도된 위궤양을 예방 및 치료하기 위하여 본 발명의 활성 화합물을 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 과립제, 멸균 비경구 용제 또는 현탁제, 좌제, 예를 들면 피부를 통한 기계적 운반 장치 등과 같은 단위 복용 형태로 투여할 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 고증식성 피부 질환(예 : 건선)을 치료하는데 유용하며, 이런 용도는 하기 기술된 아라키돈산 마우스의 귀 시험으로 입증될 수 있다.

[아라키돈산 마우스의 귀 시험, 물질 및 방법]

6주생 암컷 챠알스 리버 CD, (SD) BR 마우스를 8/그룹으로 나누어 우리에 넣고 사용하기 전에 1 내지 3주간 환경에 순응하도록 하게 한다.

아라키돈산(AA)을 시약 등급 아세톤(2mg/0.01ml)에 용해시키고 사용하기 전에 최대 1주일 동안 -20℃에서 저장시킨다. 한쪽 귀의 양쪽 표면에 AA를 10μl(총4mg) 적용시켜 염증 반응을 유도한다.

시험 약제를 문헌[참조 : Opas et al., Fed.Proc. 43, Abstract 2983, p.1927(1984) 및 Young et al., J.Invest.Dermatol. 82, pp 367-371(1984)]에 의해 기술된 것과 동일한 용량으로 시약급 아세톤 또는 수성 에탄올(단, 아세톤 중에서 불용성일 경우)에 용해시킨다. 이들 용량을 이용하여 최대 반응을 확인하고 수성 에탄올 비히클 중에 용해시켜 적용되는 약제에 의해 발생할 수 있는 국부 흡수에 있어서의 차이를 극복하게 한다. 시험 약제를 AA를 투여하기 30분 전에 적용시킨다.

염증의 중증도는 증가된 귀의 중량 함수로서 측정한다. 6mm 펀치 생검을 AA를 투여한지 1시간 후에 제거시키고 무게를 달면 거의 0.1mg이 된다. 던칸의 배수 범위 통계(Duncan's Multiple Range Statistic)를 통하여 평균±표준 오차 및 가능한 모든 비교를 수행한다. 예를 들면, 1－메틸－1－(1,2 －디하이드로－4－하이드록시－1－페닐－2－옥소－1, 8－나프티리딘－3－일)피롤리디늄－하이드록사이드 내부염을 검정시 0.5mg/귀의 단일 용량으로 시험할 경우, 염증의 심각도가 61% 감소되었다. 동일한 화합물을 0.1mg/귀의 용량으로 시험할 경우, 43%가 감소되었다.

고증식성 피부 질환을 치료하기 위해 투여되는 경우, 일반식(I)의 화합물은 국소, 경구, 직장 또는 비경구투여할 수 있다. 국소 투여되는 경우, 투여될 화합물의 양은 치료될 부위에 가할 활성 성분의 농도는 물론 치료될 피부의 넓이에 따라 광범위하게 변화시킨다. 경구 투여인 경우, 일반식(I)의 화합물은 1일 약 0.1mg/kg 내지 약 100mg/kg, 바람직하게는 약 5mg/kg 내지 약 50mg/kg의 용량으로, 수회로 나누어 투여함이 고증식성 피부 질환을 치료하는데 효과적이다. 직장 투여인 경우, 일반식(I)의 화합물은 1일 약 0.1mg/kg 내지 약 100mg/kg의 용량으로 투여할 수 있다. 비경구 투여인 경우, 일반식(I)의 화합물은 1일 0.1mg/kg 체중 내지 10mg/kg 체중의 용량으로, 수회로 나누어 투여함이 고증식성 피부 질환을 치료하는데 효과적이다.

일반식(I)의 화합물의 국소 투여의 결과로서, 건선환자의 증후에 있어 그 경감 정도를 모든 경우에 기대할 수 있다. 따라서, 건선에 걸린 환자는 이와 관련된 낙신, 흉반, 플라스크의 크기, 소양증 및 기타 증후에 있어 차도를 기대할 수 있다. 개별적 건선 환자를 성공적으로 치료하기 위해 요구되는 약제의 용량 및 기간은 여러가지이며, 당해 의술분야의 전문가들이 이들 다양성을 인지하여 이에 따른 치료방법을 조정할 수 있을 것이다.

피부에 국소 적용될 제제가 본 발명에 포함되며, 이에 따라 일반식(I)의 화합물은 빠른 세포 증식률 및/또는 비정상적 세포 증식, 즉, 건선으로 특징지어지는 피부 질환을 치료 및 억제하는데 효과적이다.

본 발명을 수행하기 위한 바람직한 방법에서, 비－독성인 약제학적으로 허용되는 국소용 담체와 함께 일반식(I)의 화합물을, 통상적으로 약 0.001% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 5%의 농도로 함유하는 약제학적 제제를 병리 상태가 호전될 때까지 병에 걸린 피부에 1일 수회 나누어 적용시킨다. 이어서, 심각한 질환 상태의 재발을 방지하기 위해 세포 분열을 억제시키도록 덜 빈번한 간격으로(예를 들어 1일 1회)국소 적용을 계속할 수 있다.

본 발명에 따라 기술된 화합물의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 불활성인 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 산제, 정제, 분산 가능 과립, 캅셀, 카세 및 좌제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 사용될 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 이는 또한 캅셀화 물질일 수도 있다. 산제에 있어서, 담체는 미분된 활성 화합물과의 혼합물에 존재하는 미분된 고체이다. 정제에 있어, 활성 화합물을 적합한 비율로 필요한 결합성을 갖는 담체와 혼합할 수 있으며 목적하는 형태 및 크기로 압착시킬 수 있다. 산제 및 정제는 바람직하게는 활성 성분을 5 또는 10 내지 약 70% 함유한다. 적합한 고체 담체는 탄산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 슈가, 락토즈, 팩틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트리가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸－셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. "제제"란 용어는 활성 성분(다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이)이 담체에 의해 싸여, 담체와 결합되는 캅셀을 제공되는 담체로서 캅셀화 물질과의 활성 화합물의 제형을 포함한다. 유사하게, 카세를 포함한다. 정제, 산제, 카세 및 캅셀을 경구투여에 적합한 고체 투여형태로서 사용할 수 있다.

좌제를 제조하기 위해, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을 교반시키며 이에 균일하게 분산시킨다. 이어서 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 주입시키고, 냉각시켜 고형화시킨다.

액체 형태 제제는 용액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서, 비경구 주입용 물 또는 물－프로필렌 글리콜 용액을 언급할 수 있다. 액체 제제는 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액중의 용액으로 제형화시킬 수 있다. 경구용으로 적합한 수용액은 수중 활성 성분을 가하고 요구되는 적합한 착색제, 향미제, 안정제, 감지제, 용해제, 및 중량제를 가하여 제조할 수 있다. 경구용으로 적합한 수성 현작제는 수중의 미분된 활성 성분을 점성 물질, 즉, 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 기타 널리 공지된 현탁제로 분산시켜 제조한다.

사용하기 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체 형태 제제로 전환시킬 고체 형태 제제도 또한 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 이들 특정 고체 형태 제제는 가장 편리하게는 단위 투여 형태로 제공되어 단일 액체 투여 단위를 제공하기 위해 사용된다. 이와는 달리, 액체 형태로 전환시킨 후, 다중 개별적 액체 용량을 시린지, 티스푼 또는 다른 용량 용기로 액체 형태 제제의 예비 결정된 용량을 측정하여 수득할 수 있도록 충분한 고체를 제공할 수 있다 .다중 액체 용량을 이렇게 제조한 경우, 가능한 분해를 지연시키기 위해 저온(즉, 냉동하에)에서 상기 액체 용량의 사용되지 않는 부분을 유지시킴이 바람직하다. 액체 형태로 전환될 고체 형태 제제는 활성 물질 이외에, 향미제, 착색제, 안정제, 완충제, 합성 또는 천연 감미제, 분산제, 증량제, 용해제 등을 포함할 수 있다. 액체 형태 제제를 제조하기 위한 유용한 용매는 물, 등장성 물, 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜 등은 물론 이의 혼합물이다. 자연적으로, 유용한 용매는 투여 경로를 고려하여 선택될 것이며 예를 들어 다량의 에탄올을 함유하는 액체 제제는 비경구용으로 적합치 않다.

본 발명의 화합물은 또한 경피 투여할 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션 및/또는 유제 형태를 취할 수 있으며 본 목적을 위한 당해 분야에 통상적인 메트릭스 또는 저장형의 경피 패취중에 포함될 수 있다.

바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 제형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 재분한다. 단위 제형은 패키지화 제제, 분리된 양의 제제를 함유한 패키지 ; 예를 들어, 패키지화 정제, 캅셀 및 바이얼 또는 앰플 중의 산제일 수 있다. 단위 제형은 또한 캅셀, 카세 또는 정제 자체일 수 있거나 패키지 형태로 적합한 수의 이들중 어느 것일 수도 있다.

제제의 단위 용량중 활성 화합물의 양은 변하거나 특정 적용 및 활성 성분의 효능에 따라 1mg 내지 100mg으로 조절될 수 있다. 필요에 따라, 조성물은 다른 치료제를 포함할 수도 있다.

복용량은 환자의 요구성, 치료될 병리 상태의 심각성 및 사용될 특정 화합물에 따라 변화될 수 있다. 특정 상태를 위한 적합한 제형의 결정은 당해 분야의 기술에 포함된다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 이하의 적은 용량으로 시작한다. 그 후에, 각 병리 상태하의 최적 효과에 도달할 때까지 조금씩 용량을 증가시킨다. 편리를 위해, 1일 총 용량을 나눌 수 있으며 필요에 따라 하루에 조금씩 투여할 수 있다.

국제 출원 번호 제PCT/US86/01518호(공개번호 제 WO 87/00752호)에는 신규 화합물로서 일반식(I) (여기서, E는 －N⁺R¹R²R³이고 ZR⁶는 Z^-이다)에 포함되는 쯔비터이온 화합물이 기술되어 있으나, 고증식성 피부질환(예 : 건선)에 대한 그들의 활성에 대하여는 기술되어 있지 않다.

하기 실시예들은 본 발명을 설명하는 것이고, 이로써 제한하려 하는 것은 아니다.

[제조 실시예 1]

4－하이드록시－1－페닐－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온의 제조

메틸－2－페닐아미노 니코티네이트(75.2g), n－부틸 아세테이드(700ml) 및 칼륨 3급－부톡사이드(148g)의 혼합물을 교반시키고 점진적으로 환류때까지 가열시킨다. 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 후, 이를 냉각시키고 교반시키면서 물(71)에 붓는다. 백색 고체가 침전될 때 생성된 혼합물을 농축 HCI을 사용하여 pH5로 산성화시킨다. 생성물을 여과 분리하고 대기중에서 건조시킨다. 이어서 고체 생성물을 헥산(31)중에 현탁시키고, 연마시킨 다음, 여과시키고 새로운 헥산으로 세척한다. 이러한 정제 방법을 에테르(1.51)를 사용하여 반복한다. 생성물을 건조시켜 융점이 312 내지 314℃인 목적 생성물을 48g 수득한다.

유사한 방법으로, 본 분야의 전문가들에게 널리 알려진 방법으로 변화시켜 출발 물질 에틸－2－(피라지닐아미노)－니코티네이트, 에틸－2－(4－피리미디닐아미노)－니코티네이트, 에틸－2－(3－1, 2, 4－트리아지닐아미노)－니코티네이트 및 에틸－2－(2－티에닐메틸아미노)－니코티네이트를 각각 4－하이드록시－1－(2－피라지닐)－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온, 4－하이드록시－1－(4－피리미디닐)1, 8－나프티리딘－2(1H)－온, 4－하이드록시－1－(3－1, 2, 4－트리아지닐))－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온 및 4－하이드록시－1－(2－티에닐메틸)－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온으로 전환시킬 수 있다.

[제조 실시예 2]

3－브로모－4－하이드록시－1－페닐－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온의 제조

CH₂Cl₂(20ml)중의 4－하이드록시－1－페닐－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온(1g)의 현탁액에 CH₂Cl₂(5ml)중의 브롬(0.7g) 용액을 교반하면서 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 생성물을 여과 분리하고, 대기중에서 건조시키며 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 융점이 280℃인 생성물을 0.87g 수득한다.

상기 제조 실시예(2)에 기술된 방법과 유사하게, 본 분야의 전문가들에게 널리 알려진 방법에 기초하여 간단히 변화시켜, 화합물

4－하이드록시－1－(2－피라지닐)－1, 8－타프티리딘－2(1H) 온, 4－하이드록시－1－(4－피리미디닐)－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온, 4－하이드록시－1－(3－(1, 2, 4－트리아지닐))－1, 8－나프티리딘－2(1H)온 및 4－하이드록시－1－(2－티에닐메틸)－1, 8－나프티리딘－2(1H)온을 각각 3－브로모－4－하이드록시－1－(2－ 피라지닐) 1, 8－나프티린딘－2(1H)온, 3－브로모－4－하이드록시－1－(4－피리미디닐)－1,8－ 나프티리딘－2(1H)－온, 3－브로모－4－하이드록시－1－(3－(1, 2, 4－트리아지닐))－ 1, 8－나프티리딘－2(1H)－온 및 3－브로모－4－하이드록시－1－(2－티에닐메틸)－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온으로 전환시킬 수있다.

[제조 실시예 3]

1－(1, 2－디하이드로－4－하이드록시－1－페닐－2－옥소－1, 8－나프티리딘－3－일)－1－메틸－피롤리디늄 하이드록사이드, 내부염의 제조

무수 피리딘(30ml)중에, 3－브로모－4－하이드록시－1－페닐－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온(10g)을 현탁시킨다. N－메틸 피롤리딘(20ml)을 이 현탁액에 가한다. 혼합물을 교반하면서 95 내지 100℃까지 가열하고, 약 33시간 동안 그 상태로 유지시킨다. 생성물을 고진공하에 증발시켜 진한 오일을 수득한다. 이 오일을 CH₃CN(40) : H₂O(60) : CH₃CO₂H(1) 200ml로 슬러리화시키고 여과시킨다. 필터상의 고체 잔사를 물로 세척하고 여액을 증발시켜 대부분의 CH₃CN을 제거한다. E.Merck RP－8 LoBar 컬럼을 통해 H₂O중의 CH₃CN의 농도(1% CH₃CO₃H 포함)를 증가시키면서 용출시켜 역상 크로마토그래피하여 비교적 순수한 생성물을 수득하며 이를 상기한 바와 동일한 조건을 사용하여 제 2 의 크로마토그래피 분리를 수행한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 고체를 수득하고 이를 CH₂Cl₂/이소프로판올로부터 재결정화시켜 융점이 245 내지 250℃인 목적 화합물을 수득한다.

[제조 실시예 4]

1－(1, 2 －디하이드로－4－하이드록시－1－페닐－2－옥소－1, 8－나프티리딘－3－일)－1－메틸－피롤리디늄 클로라이드의 제조

1－(1, 2 －디하이드로－4－하이드록시－1－페닐－2－옥소－1, 8－나프티리딘－3－일)－1－메틸－피롤리디늄 하이드록사이드, 내부염(0.1g)을 0.1N CHl용액(38ml)에 용해시킨다. 용액을 고진공하에서 농축시켜 오일을 수득하고 여기에 이소프로판올을 가하여 결정화시킨다. 고체를 여과 분리시키고 이소프로판올로 세척하여 융점이 195℃인 목적 하이드로클로라이드 염을 수득한다.

[제조 실시예 5]

1－(1, 2 －디하이드로－4－하이드록시－1－페닐－2－옥소－1, 8－나프티리딘－3－일)－피롤리디늄 하이드록사이드, 내부염의 제조

피롤리딘(10ml)와 DMF(5ml)의 혼합물 중의 3－브로모－4－하이드록시－1－페닐－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온(2g)의 용액을 교반시키고 100℃에서 2일 동안 가열한다. 이어서 생성된 혼합물을 냉각시키고, CH₂Cl₂(100ml)로 희석시키고 여과시킨다. 고체를 고온 CHCl₃로 연마하며, 여과하고 건조시켜 융점이 282 내지 284℃인 목적 생성물을 수득한다.

약간의 생성물을 (1) 2, 2, 2, －트리플루오로엔탄올의 최소 용량중에 용해시키고 (2) 메탄올 4용량을 가하여 침전시켜 정제한다. 순수한 생성물은 약 285℃ 이상에서 가열시 새까맣게 타며 분해된다.

[제조 실시예 6]

1－(1, 2 －디하이드로－4－하이드록시－1－페닐－2－옥소－1, 8－나프티리딘－3－일)－4－하이드록시－피페리디늄 하이드록사이드, 내부염의 제조

2, 6－루티딘(5ml)과 4－하이드록시－피폐피딘(3.12g)의 혼합물중의 3－브로모－4－하이드록시－1－페닐－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온(1g)의 용액을 100℃에서 32시간동안 가열한다. 루티딘을 고진공하에 증발시켜 제거한다. 잔사를 CH₃CN(20) : H₂O(80) : CH₃CO₂H(1)중에 용해시키고 역상 제조 HPLC(Whatman Magnum 40 및 Partisil 40/ODS－3)로 분리시킨다. 목적 생성물을 함유한 분획을 합하고 증발시켜 부분결정성 물질을 수득하며 이를 이소프로판올로부터 재결정화시켜 융점이 256 내지 258℃인 목적 생성물을 수득한다.

다음 화합물은 또한 상기한 바와 유사한 방법으로 제조할 수 있다 :

1－(1, 2－디하이드로－4－하이드록시－1－페닐－2－옥소－1, 8－나프티리딘－3－일) 퀴누클리디늄 하이드록사이드, 내부염, 반무수물, 융점 290℃

1－메틸－1－(1, 2－디하이드로－4－하이드록시－1－페닐－2－옥소－1, 8－나프티리딘－3일)－모풀리늄 하이드록사이드, 내부염, 반무수물, 융점 248 내지 249℃

1－(1, 2－디하이드로－4－하이드록시－1－페닐－2－옥소－1, 8－나프티리딘－3－일)－피페리디늄 하이드록사이드, 내부염, 반무수물, 융점 261 내지 263℃(분해)

1－(1, 2－디하이드로－4－하이드록시－1－페닐－2－옥소－1, 8－나프티리딘－3－일)－2－하이드록시메틸－피폐리디늄 하이드록사이드, 내부염, 반무수물, 융점 135 내지 138℃

1－(5, 6－디하이드로－8－하이드록시－6－옥소－5－페닐－피리도[2, 3－b]피라진－7－일)피롤리디늄－하이드록사이드,내부염, 1/4 수화물, 융점＞260℃

4－아세틸－1－(1, 2－디하이드로－4－하이드록시－2－옥소－1－페닐－1, 8－나프티리딘－3－일)－피레라지늄 하이드록사이드, 내부염, 2－프로판올레이트, 융점 244 내지 246.5℃

1－(5, 6－디하이드로－8－하이드록시－6－옥소－5－페닐－피리도[2, 3,－b]피라진－7－일)－4－(2－하이드록시－에틸)－피페라지늄 하이드록사이드, 내부염, 융점 258 내지 260℃

제조 실시예 3, 4, 5 및 6에 기술된 것과 유사한 방법에 의해, 본 분야에서 널리 알려진 간단한 변형을 가하여 화합물 3－브로모－4－하이드록시－1－(2－피라지닐)－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온, 3－브로모－4－하이드록시－1－(4－피리미디닐)－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온, 3－브로모－1－(3－클로로페닐)－4－하이드록시－1, 8－나프티리딘－(2(1H)－온, 3－브로모－4－하이드록시－1－(3－(1, 2, 4－트리아지닐))－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온 및 3－브로모－4－하이드록시－1－(2－티에닐메틸)－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온을 각각 1－[1, 2－디하이드로－4－하이드록시－2－옥소－1－(2－피라지닐)－1, 8－나프티리딘－3－일]－1－메틸－피롤리디늄 하이드록사이드, 내부염, 1－[1, 2－디하이드로－4－하이드록시－2－옥소－1－(4－피리미디닐)－1, 8－나프티리딘－3－일]－1－메틸－피페리디늄 하이드록사이드, 내부염, 1－[1－3(－클로로페닐)－1, 2－디하이드로－4－하이드록시－2－옥소－1, 8－나프티리딘－3－일]－피페리디늄 하이드록사이드, 내부염 융점 258.5 내지 261℃, 1－[1, 2－디하이드로－4－하이드록시－2－옥소－1－(3－(1, 2, 4－트리아지닐))－1, 8－나프티리딘－3－일]－피롤리디늄 하이드록사이드, 내부염, 및 1－[1, 2 －디하이드로－4－하이드록시－2－옥소－1－(2－티에닐메틸)－1, 8－나프티리딘－3－일]－피페리디늄 하이드록사이드, 내부염으로 전환시킬 수 있다.

[제조 실시예 7]

4－아세틸옥시－1－페닐－3－(1－피롤리디닐)－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온의 제조

CH₂Cl₂(50ml)중의 1－(1, 2－디하이드로－4－하이드록시－1－페닐－2－옥소－1, 8－나프티리딘－3－일)피롤리디늄 하이드록사이드, 내부염(3g)과 트리에틸아민(1.41g)의 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 교반시킨다. 아세틸 클로라이드(1.09g)를 적가하고 총 약 20 내지 24시간 동안 계속 교반시킨다. 생성물을 물(200ml)에 붓고 10% KOH 용액을 사용하여 pH 7로 조절한다. 유기층을 분리 및 건조(Na₂SO₄)시킨다. 무수용액을 여과 및 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 이소프로판올로부터 재결정화시켜 융점이 197 내지 200℃인 목적 생성물을 2.17g(67%)수득한다.

[제조 실시예 8]

4－(2, 2 －디메틸프로피오닐옥시)－1－페닐－3－(1－피롤리디닐)－1, 8－나프티리딘-2(1H)-온의 제조

CH₂Cl₂중의 1－(1, 2 －디하이드로－4－하이드록시－1－페닐－2－옥소－1, 8－나프티리딘－3－일)-피롤리디늄 하이드록사이드, 내부염과 트리에틸아민(1.88g)의 혼합물을 N₂하에 실온에 약 1시간 동안 교반시킨다. 트리메틸아세틸 클로라이드(1.4g)를 가하고 총 약 20시간 동안 계속 교반시킨다.

생성물을 얼음/물에 붓고 아세트산을 사용하여 pH 5로 조절한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기층을 건조(MgSO₄)시키고, 여과 및 증발시켜 고체를 수득하고 이를 이소프로판올로부터 결정화시켜 융점이 163 내지 165℃인 목적 생성물을 2.75g(66%) 수득한다.

4－(4－메틸벤조일옥시)－1－페닐－3－(1－피롤리디닐)－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온의 제조

CH₂Cl₂(100ml)중의 1－(1, 2 －디하이드로－4－하이드록시－1－페닐－2－옥소－1, 8－나프티리딘－3－일)－피롤리디늄 하이드록사이드, 내부염(3.0g)과 트리에틸아민(1.88g) 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨다. p-톨루오일 클로라이드(1.79g)를 가하고 혼합물을 실온에서 약 24시간 동안 교반시킨다.

생성물을 물(200ml)에 붓고 아세트산을 사용하여 약 pH 6으로 조절한다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 건조(NaSO₄) 및 여과시킨후, 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 이소프로판올로부터 재결정화시켜 융점이 216 내지 217℃인 목적 생성물을 2.07g(50%) 수득한다.

[실시예 2]

4－(N, N－디에틸카바모일옥시)－1－페닐－3－(1－피롤리디닐)－1, 8－나프티리딘)－2(1H)-온의 제조

무수 피리딘(50ml)중의 1－(1, 2 －디하이드로－4－하이드록시－1－페닐－2－옥소－1, 8－나프티리딘－3－일)－피롤리디늄 수산화물, 내부염(3g), 트리에틸아민(1.88g) 및 디에틸카바모임 클로라이드(1.57g)의 혼합물을 N₂대기하에 실온에서 밤새 교반시킨다. 나머지의 얼마간의 출발 물질에 디메틸포름 아미드(50ml),1,8 －디아자비사이클로[5.4.0]운데크－7－엔(DBU) (2.83g) 및 디에틸카바모임 클로라이드(1.57g)를 가하고, 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 얼음에 붓고 아세트산을 사용하여 약pH 6으로 조절한다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출시킨다. 유기 추출물을 합하고, 건조(Na₂SO₄)시킨 다음, 여과 및 증발시켜 고체를 수득하고 이를 이소프로판올로부터 제결정화시켜 융점이 158내지 160℃인 목적 생성물을 2.03g(54%) 수득한다.

[실시예 3]

4－(N,N－디메틸카바모일옥시)－1－페닐－3－(1－피롤리디닐)－1, 8－나프티리딘－2(1H)-온의 제조

DBU(4.71g) 및 디메틸카바모일 클로라이드(2.08g)를 무수 피리딘(80ml)중의 1－(1, 2－디하이드로-4－하이드록시－1－페닐－2－옥소－1, 8－나프티리딘－3－일)－피롤리디늄 하이드록사이드, 내부염(5.0g)의 현탁액에 N₂대기하에 가한다. 혼합물을 0.5시간 동안 80℃로 가열한 후, 얼음/물을 붓는다. 아세트산을 사용하여 pH 6으로 조절한다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(200ml)로 3회 추출한다. 합한 유기층을 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 증발시켜 고체를 수득한다. 이 물질을 에테르(11)중에 현탁시키고, 에테르(500ml)중의 메탄설폰산 1.5당량을 교반하면서 가한다. 1시간 동안 격렬히 교반시킨 후, 고체 생성물을 여과분리시키고, 에테르로 세척한 다음 이소프로판올로부터 재결정화시켜 목적 생성물의 염을 5.05g 수득한다.

이 물질을 물중에 현탁시키고 NaHCO₃수용액을 물의 pH가 약 6이 될때까지 가한다. 생성물을 여과분리시키고, 건조시켜 융점이 218 내지 220℃인 목적 생성물(46%)을 수득한다.

[실시예 4]

4－하이드록시－1－페닐－3－(1－피롤리디닐)－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온의 제조

t－부틸메틸에테르 중의 3－피리딘카복실산 2－{[1－피롤리디닐)아세틸]페닐아미노}메틸 에스테르(1.4g, 4.1mM)의 현탁액에 칼륨－t－부톡사이드(1.03g, 9.02mM)를 0 내지 5℃에서 가한다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 0.5시간 동안 추가로 교반시키고, 실온으로 승온시킨다. 이어서 빙초산(0.75ml)을 매우 서서히 가한다. 생성된 고체를 여과분리시키고, t－부틸－메틸에테르, 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 물 및 아세톤으로 세척한다. 생성물을 대기－건조시켜 백색 고체인 표제 화합물(0.94g, 73% 수율)을 수득한다.

[실시예 5]

4－하이드록시－1－페닐－3－(1－피롤리디닐)－1, 8－나프티리딘－2(1H)－온의 제조

무수 크실렌중의 메틸 2－페닐아미노니코티네이트 (1.5g, 6.5mM)의 용액을 수소화나트륨(50% 오일성유제) (0.69g, 14.54M)을 실온에서 가한 다음, 소량의 N, N－디메틸포름아미드(DMF)를 가한다. 반응 혼합물을 85 내지 95℃로 가열하고, 크실렌중의 에틸 1－피롤리딘아세테이드(1.05ml, 6.5mM)를 10분에 걸쳐 서서히 가한다. 반응 혼합물을 1 내지 3시간 동안 가열한 다음, NaH 0.32g을 나누어 가하고, 이후에, 에틸 1－피롤리딘아세테이트 1.05ml를 상술한 바와 같이 (총 3개의 분획)가한다. 나누어 가한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙초산을 서서히 가하여 급냉시키고, 이어서 물을 가한다. 생성물을 여과분리시키고, 물, 아세톤, 메틸렌 클로라이드 및 아세톤으로 세척한다. 수득된 고체를 진공하에 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물(1.20g, 60% 수율)을 수득한다.

[실시예 6]

메틸 2－[(클로로아세틸)페닐아미노]－피리딘－3－카복실레이트의 제조

t－부틸메틸에테르 중의 메틸 2－페닐아미노코티네이트(26.3g, 11.5mM)의 교반된 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (20.2ml, 25.39mM)를 질소 대기하에 50℃(오일욕)에서 가한 다음 프로필렌 옥사이드(32.4ml, 46mM)를 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 추가로 2시간 동안 교반시킨 후, 실온으로 냉각시키고, t－부틸메틸 에테르로 희석시키고, NaHCO₃를 함유하는 물로 세척한다. 층을 분리시키고, 수성층을 t－부틸메틸 에테르로 추출하고, 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 점착성 고체를 수득한 후 이를 t－부티메틸 에테르로부터 재결정화시켜 회백색 고체인 표제 화합물 (30.5g, 87% 수율)을 수득한다. IR(CHCl₃) 1700, 1740cm^-1, NMR(CDCl₃)_w4.1(클로로메틸).

[실시예 7]

1－(1, 2 －디하이드로－4－하이드록시－1－페닐－2－옥소－1, 8－나프티리딘－3－일)－피롤리디늄 하이드록사이드, 내부염의 제조

단계 A : (질소하에) 50℃로 가열된 t－부틸메틸에테르(tBuOMe) (3Å 시브상에서 건조) 160ml중의 메틸 2－페닐아미노－니코티네이트(25.45g, 0.11M)의 교반된 용액에 클로로아세틸클로라이드(19.5ml, 2.2×0.11M)를 가하고, 이어서 프로필렌 옥사이드(31ml, 4×0.11M)를 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 이어서 tBuOMe 300ml를 가한다. 이 용액(실온으로 냉각됨)을 NaHCO₃(9.37g, 0.11M)을 함유하는 H₂O 200ml로 세척한 다음 포화된 NaCl 수용액 30ml로 세척한다. 이 단계에서 결정화된 생성물을 CH₂Cl₂100ml에 용해시키고, 이와 같은 CH₂Cl₂를 tBuOMe와 혼합한다. 용액을 다음 단계에서 사용한다.

단계 B : 상기 용액에 피롤리딘(37.2ml, 4×0.11M)을 질소하에 실온에서 가하고, 이 용액을 온화하게 밤새 환류시킨다. 피롤리딘(9.3ml, 0.11M)을 가하고, 반응물을 추가로 2시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 tBuOMe 600ml로 희석시키고, H₂O 300ml로 세척한 다음, 수성층을 tBuOMe 200ml로 역-추출한다. 합한 유기(tBuOMe) 층을 포화된 NaCl 수용액 150ml로 세척하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후, 진공(오일 펌프 진공)하에 농축시켜 갈색 반고체인 조악한 메틸 2－[(1－피롤리디닐아세틸)페틸아미노]－피리딘－3－카복실레이트를 64.6g 수득한다.

단계 C : 상기 단계(B) 부터 수득한 고체를 질소 하에서 냉(0℃) tBuOMe(3Å 시브상에서 건조) 600ml에 현탁시킨다. 이 냉각된 교반 혼합물에 칼륨 t－부톡사이드 (27.5g, 2.2×0.11M)를 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 빙초산(15ml, 2.4×0.11M)으로 급냉시킨다.

교반된 반응 혼합물을 실온으로 되게 하고, 이어서 H₂O 350ml를 가한다. 생성된 고체를 여과분리하고 tBuOMe, H₂O, 소량의 CH₂Cl₂및 아세톤으로 세척한 다음 대기-건조시켜 백색 생성물 1－(1, 2 －디하이드로－4－하이드록시－1－페닐－2－옥소－1, 8－나프티리딘－3－일)－피롤리디늄 하이드록사이드, 내부염을 27.09g 수득한다. 조악한 생성물을 탄소 3g과 함께 50℃에서 CH₃OH 300ml＋농축 H₂SO₄16ml에 용해시키고, 용액을 여과한 다음, H₂O 575ml로 희석시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 여과시켜, 생성물을 약 18시간 동안 60℃의 드래프트 오븐(draft oven)내에서 건조시켜 결정성 백색 생성물(22.2g, 82%)을 수득한다.

[출발 물질의 제조]

본 발명의 방법(A), (B) 및 (C)에 사용된 출발 물질은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 제조할 수있다. [참고 : 미합중국 특허 제4,684,727호, 제4,452,800호, 제4,492,702호 및 제4,680,298호 : 이의 제조방법이 본 명세서에 참조문으로 삽입됨].

[실시예 8]

메틸 2－{[1－피롤리디닐)아세틸]페닐아미노}－피리딘－3－카복실레이트의 제조

t－부틸메틸 에테르중의 메틸 2－[(클로로아세틸) 페닐아미노]－피리딘－3－카복실레이트(1g, 3.3mM)의 온화하게 환류시킨 교반 용액에 피롤리딘(1.1ml, 13.2mM)을 가한다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류시키고, t－부틸메틸 에테르로 희석시키고, 물로 세척한다. 수층을 t－부틸메틸 에테르로 추출하고, 합한 유기상을 포화된 염화나트륨(NaCl)수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨(Na₂SO₄) 상에서 건조시킨 다음 진공하에서 농축시켜 황갈색 고체인 표제 화합물(1.1g, 93% 수율)을 수득한다.

IR(CHCl₃) 1685, 1725cm^-1

NMR(CDCl₃) δ 3.25 (N－CO－CH₂－N).

본 발명을 상기와 특정한 태양과 관련시켜 기술하였으나, 당해 분야의 전문가들은 이의 많은 개선, 변화 및 변형을 확실히 할 수 있을 것이다. 이러한 모든 개선, 변화 및 변형은 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는다.

Claims (11)

1. 일반식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물.

   

   상기식에서, W 및 X는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 -CH= 또는 -N=을 나타내고 ; Z¹및 Z는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 0 또는 S를 나타내며 ; R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 알케닐, 탄소수 3 내지 8의 알키닐, 알콕시 잔기의 탄소수가 1 내지 6이고 알킬 잔기의 탄소수가 2 내지 6인 알콕시알킬, 탄소수 2 내지 8의 하이드록알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 아실옥시 잔기의 탄소수가 1 내지 6이고 알킬 잔기의 탄소수가 2 내지 8인 아실옥시알킬 및 -R⁷-CO₂R⁰(여기서, R⁷은 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹을 나타내며, R⁰는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타낸다)중에서 선택될 수 있으나, 단 하이드록시알킬 그룹중의 OH와 아실옥시알킬 그룹중의 아실옥시는 또다른 헤테로원자로서 동일 탄소원자에 결합되지 않으며, R¹, R²및/또는 R³가 알케닐 또는 알키닐인 경우, 질소원자와 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합 사이에 하나 이상의 탄소-탄소 단일 결합이 존재하며 ; 또한, R²및 R³중 하나는 아릴 그룹 또는 방향족 헤테로사이클 그룹일 수 있으며, 이중 어느 것이라도 하기에 정의된 1 내지 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있고 ; 추가로, R¹, R²및 R³중 2개가 인접 질소원자와 함께 결합되어 탄소수 2 내지 8을 함유할 수 있는 환을 나타내며, 당해 환은 임의로 -O-, -S- 및/또는 -NR⁴- 헤테로원자 그룹(여기서, R⁴는 위에서 정의된 바와 같다) 및/또는 임의로 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 당해 환은 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 OH(단, OH는 이미 헤테로원자에 결합된 탄소에 존재하지 않는다), 탄소소 1 내지 6의 －O－아실, 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬, 알킬 및 알콕시 잔기의 탄수수가 1 내지 6일 알콕시알킬, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 알케닐, 탄소수 3 내지 8의 알키닐 및 -COOR⁹(여기서, R⁹는 H, 알킬 또는 알릴을 나타낸다)중에서 선택되는 1 내지 3개의 추가의 치환체 R⁸에 의해 임의로 치환되거나, 2개의 R⁸치환체 그룹이 결합하여 총탄소수 4 내지 8의 탄화수소 환을 형성할 수 있으며 ; 더우기, R¹, R²및 R³3개 모두가 함께 결합되어 위에서 정의한 바와 같은 1 내지 3개의 치환체 그룹 R⁸에 의해 임의로 치환될 수 있는 폴리사이클릭 탄화수소 환을 나타내며 ; R⁶는 -CO-R¹⁰, -CS-OR¹⁷, -CS-NR¹⁵R¹⁶, -C(R¹¹)₂-OR¹², -C(R¹¹)₂,-SR¹²또는 -C(R¹¹)₂-NR¹²R¹³을 나타내고 ; R¹⁰－NR¹⁵R¹⁶을 나타내며 ; R¹¹은 각각 H, 알킬, -CCl₃, -COOR⁹또는 아릴을 나타내며 ; R¹²는 -R¹⁴, -CO-R¹³또는 -CS-R¹⁷을 나타내고 ; R¹³은 H, 알킬 또는 아릴을 나타내며 ; R¹⁴는 탄소수 1 내지 12의 아릴을 나타내며 ; R¹⁵및 R¹⁶은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴을 나타내거나, R¹⁵및 R¹⁶은 함께 탄소수 4 내지 6의 2가 폴리메틸렌 그룹을 나타내며, 폴리메틸렌 그룹은 카복시 그룹 또는 이의 알킬 에스테르에 의해 임의로 치환되며 ; R¹⁷은 －R¹⁴또는 아릴을 나타내고 ; m은 0 내지 3의 정수이고 ; n은 0 내지 2의 정수이며 ; Q는 아래에서 정의되는 1 내지 3개의 치환제 Y에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 방향족 헤테로사이클 그룹을 나타내고 ; 각각의 치환체 Y는 하이드록시, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로겐, NO₂, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 3 내지 6의 알케닐옥시, 탄소수 3 내지 6의 알키닐옥시, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, -S(O)_n-R¹⁸(여기서, R¹⁸은 탄소수 1내지 6의 알킬을 나타내며, n은 위에서 정의한 바와 같다), -SO₂NH₂, -CO-R¹⁹(여기서, R¹⁹는 OH, -NH-R¹⁸또는 -O-R¹⁸을 나타내며, 이때 R¹⁸은 위에서 정의한 바와 같다), -O-B-(O)_P-COR¹⁹(여기서, B는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 그룹을 나타내고, p는 0 또는 1이며, R¹⁹는 위에서 정의한 바와 같다), -NH₂, -NHCHO, -NH-CO-R¹⁹(여기서, R¹⁹는 위옘?정의한 바와 같으나, 단 하이드록시는 아니다), -NH-COCF₃, -NH-SO₂R¹⁸(여기서, R¹⁸는 위에서 정의한 바와 같다) 및 -NHSO₂CF₃중에서 독립적으로 선택되며 ; A^-는 약제학적으로 허용되는 음이온 1당량이다.
2. 제 1 항에 있어서, W 및 X중의 최소한 하나가 －N=인 화합물.
3. 제 1 항 또는 제 2 하에 있어서, Z¹및 Z중의 하나가 O인 화합물.
4. 제 3 항에 있어서, n은 m중의 최소한 하나가 O인 화합물.
5. 제 4 항에 있어서, Q가 1 또는 2개의 Y그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐 그룹인 화합물.
6. 제 1 항에 있어서, 4-(4-메틸벤조일옥시)-1-페닐-3-(1-피롤리디닐)-1, 8-나프티리딘-2(1H)-온 ; 4-(N, N-디에틸카바모일옥시)-1-페닐-3-(1-피롤리디닐)-1, 8-나프티리딘-2(1H)-온 ; 4-(N, N-디메틸카바모일옥시)-1-페닐-3-(1-피롤리디닐)-1, 8-나프티리딘-2(1H)-온 ; 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물 중에서 선택되는 화합물.
7. 염기 및 용매의 존재하에, 하기 일반식(VA)의 화합물중 L이 일반식(VB)의 그룹을 나타내는 경우에는 분자내 폐환시키고 L이 H를 나타내는 경우에는 일반식(XI)의 아미노－치환된 아세트산 유도체와 분자간 폐환시킴을 특징으로 하여 일반식(X)의 이환식 화합물을 제조하는 방법.

   

   

   상기식에서, W, X, R², R³, R⁴, R⁵, m, n, Q 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R은 R⁴또는 R⁵에 상응하는 어느 것도 가능하나 수소는 아니며, L은 H 또는 상기 일반식(VB)의 그룹이다.
8. 제 7 항에 있어서, 일반식(VC)의 아미노아세트아미드 화합물을 일반식(VC)의 아미노 아세트아미드 화합물의 메틸렌 그룹으로 부터 선택적으로 양성자를 제거하는데 효과적인 염기와 접촉시켜 일반식(X)의 이환식 화합물이 되도록 폐환시킴을 특징으로 하여, 일반식(X)의 화합물을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, W, X, R², R³R⁴, m, n, Q 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, 단 R², R³및 인접하는 N원자는 함께 결합하여 폴리사이클릭 탄화수소 환을 나타내며, 이는 1 내지 3개의 제 1 항에서 정의된 치환제 R⁷에 의해 임의 치환될 수 있으며 ; R은 R⁴또는 R⁵의 정의중의 어느 것이라도 가능하나, 단, 수소는 아니다.
9. 제 7 항에 있어서, 일반식(V)의 2급 치환된 아민과 일반식(XI)의 아미노―치환된 아세트산 유도체를 일반식(V)의 2급 치환된 아민과 일반식(XI)의 아미노―치환된 아세트산 유도체를 폐환시키는데 효과적인 염기와 접촉시켜 일반식(X)의 목적하는 이환식 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(X)의 이환식 화합물을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, W, X, R², R³R⁴, R⁵, m, n, Q 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, 단 일반식(X)에서 R², R³및 인접하는 N원자는 함께 결합하여 폴리사이클릭 환을 나타내며, 이는 1 내지 3개의 제 1 항에서 정의된 치환제 R⁸에 의해 임의 치환될 수 있으며 ; R은 독립적으로 R⁴및 R⁵의 정의에 상응하는 것을 나타내나, 단 수소는 아니다.
10. 일반식(V)의 2급 아민 화합물을 양성자 수용 화합물의 존재하에 일반식(XIII)의 치환된 아세트산 유도체와 접촉시킴을 특징으로 하여, 일반식(XII)의 치환된 아세트아미드 화합물을 제조하는 방법.

    

    상기식에서, W, X, Y, R⁴, R⁵, m, n, Q 는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R은 독립적으로 R⁴및 R⁵의 정의에 상응하는 것을 나타내나 단, 수소는 아니며, Hal은 할로겐이며, Lg은 이탈 그룹이다.
11. 일반식(VIII)의 화합물은 일반식(IX)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ia) 및 (Ib)의 에스테르, 아세탈에테르, 티오에테르 및 질소－치환된 유도체를 제조하는 방법.

    

    상기식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Q, X, Y, W, Z¹, Z, m 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같고 Lg은 적합한 이탈그룹이다.