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KR20130098334A - 헤테로아릴 및 이의 용도 - Google Patents

헤테로아릴 및 이의 용도 Download PDF

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KR20130098334A
KR20130098334A KR1020137006232A KR20137006232A KR20130098334A KR 20130098334 A KR20130098334 A KR 20130098334A KR 1020137006232 A KR1020137006232 A KR 1020137006232A KR 20137006232 A KR20137006232 A KR 20137006232A KR 20130098334 A KR20130098334 A KR 20130098334A
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KR
South Korea
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membered
nitrogen
optionally substituted
sulfur
oxygen
Prior art date
Application number
KR1020137006232A
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English (en)
Inventor
브라이언 에스. 프리츠
마사아키 히로세
융보 후
즈건 후
홍 명 이
토드 비. 셀스
잔 스
스테판 비스코실
톈린 쉬
Original Assignee
밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45567940&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20130098334(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 filed Critical 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 화학식 IA -a 또는 IB -a 및 이의 하위세트의 화합물을 제공한다:
화학식 IA-a
Figure pct00503

화학식 IB-a
Figure pct00504

상기 화학식들에서, Z, HY, R1, R2, G1, W, n, 및 A 및 이의 하위세트는 본 명세서에서 기술된 바와 같다.
상기 화합물은 PI3K의 억제제이고, 따라서 증식성, 염증성, 또는 심혈관 장애를 치료하기 위해 유용하다.

Description

헤테로아릴 및 이의 용도{HETEROARYLS AND USES THEREOF}
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)는 이노시톨 환의 3' 위치에서 포스파티딜이노시톨을 인산화하는 지질 키나제의 부류이다. PI3K은 클래스 IA, IB, II 및 III을 포함하는 몇몇 유전자 부류로 구성되고 이들 부류 중 일부는 몇몇 이소폼을 포함한다(참조: Engelman et al., Nature Review Genetics 7:606-619 (2006)). 이 부류의 복잡성을 부가시키는 것은 PI3K가 촉매적 도메인 및 조절 도메인을 포함하는 헤테로이량체로서 기능한다는 사실이다. PI3K 부류는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 유사 키나제(PIKK)로 공지된 지질 및 세린/트레오닌 단백질 키나제의 더 큰 그룹과 구조적으로 관련되어 있고, 또한 DNA-PK, ATM, ATR, mTOR, TRRAP 및 SMG1을 포함한다.
PI3K는 수용체 티로신 키나제를 통해 매개된 다양한 유사분열 신호의 활성화된 다운스트림이고, 이후 증가된 세포 생존, 세포 주기 진행, 세포 성장, 세포 대사, 세포 이동 및 혈관생성을 포함하는 다양한 생물학적 결과를 자극한다(참조: Cantley, Science 296:1655-57 (2002); Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005); Engelman et al., Nature Review Genetics 7:606-619 (2006)). 따라서, PI3K 과활성화는 암, 염증, 및 심혈관 질환을 포함하는 다수의 과-증식성, 염증성, 또는 심혈관 장애와 관련되어 있다.
PI3K 자체 내 돌연변이 활성화 (참조: Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005); Bader et al., Nature Reviews Cancer 5:921-9 (2005)); RAS (참조: Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)) 및 업스트림 수용체 티로신 키나제(참조: Zwick et al., Trends in Molecular Medicine 8:17-23 (2002)) 뿐만 아니라 종양 억제 PTEN에서의 불활성화 돌연변이 (참조: Cully et al., Nature Reviews Cancer 6:184-92 (2006))를 포함하는, 구성적 PI3K 신호전달을 유도하는 다수의 유전자 이상이 있다. 각각의 이들 유전자 부류에서 돌연변이는 발암성이 입증되었고 다양한 암에서 발견된다.
본 발명 내에서 정의된 분자는 PI3K 활성을 억제하고, 따라서 증식성, 염증성, 또는 심혈관 장애의 치료를 위해 유용할 수 있다. 본 발명 내에서 정의된 분자가 치료적 이점을 가질 수 있는, PI3K 경로 돌연변이가 증식성 장애와 연결된 경우는, 결장 (참조: Samuels et al., Science 304:554 (2004); Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), 간 (참조: Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), 장 (참조: Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)), 위 (참조: Samuels et al., Science 304:554 (2004); Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), 식도 (참조: Phillips et al., International Journal of Cancer 118:2644-6 (2006)); 췌장 (참조: Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)); 피부 (참조: Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)), 전립선 (참조: Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)), 폐 (참조: Samuels et al., Science 304:554 (2004); Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), 유방 (참조: Samuels et al., Science 304:554 (2004); Isakoff et al., Can Res 65:10992-1000 (2005); Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), 자궁내막 (참조: Oda et al., Can Res 65:10669-73 (2005); Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)), 자궁경부 (참조: Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)); 난소 (참조: Shayesteh et al., Nature Genetics 21:99-102 (1999); Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), 고환 (참조: Moul et al., Genes Chromosomes Cancer 5:109-18 (1992); Di Vizio et al., Oncogene 24:1882-94 (2005)), 혈액학적 세포 (참조: Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006); Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)), 췌장 (참조: Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)), 갑상선 (참조: Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)에서 검토됨; Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)); 뇌 (참조: Samuels et al., Science 304:554 (2004); Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), 방광 (참조: Lopez-Knowles et al., Cancer Research 66:7401-7404 (2006); Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)); 신장 (참조: Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)) 및 머리 및 목 (참조: Engelman et al., Nature Reviews Genetics 7:606-619 (2006))으로부터 유래한 것들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다양한 혈통으로부터의 양성 및 음성 종양 및 암을 포함한다.
본 발명 내에서 정의된 분자가 치료적 이점을 가질 수 있는, 이상 PI3K 경로 신호전달을 가지는 다른 부류의 장애는, 알레르기/아나필락시스 (참조: Rommel et al., Nature Reviews Immunology 7:191-201 (2007)), 급성 및 만성 염증 (참조: Ruckle et al., Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)에서 검토됨; Rommel et al., Nature Reviews Immunology 7:191-201 (2007)), 류마티스성 관절염 (참조: Rommel et al., Nature Reviews Immunology 7:191-201 (2007)); 자가면역 장애 (참조: Ruckle et al., Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)), 혈전증 (참조: Jackson et al., Nature Medicine 11:507-14 (2005); Ruckle et al., Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)), 고혈압 (참조: Ruckle et al., Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)), 심장비대증 (참조: Proud et al., Cardiovascular Research 63:403-13 (2004)), 및 심부전 (참조: Mocanu et al., British Journal of Pharmacology 150:833-8 (2007))을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 염증성 및 심혈관 질환을 포함한다.
액포 단백질 정렬 34(Vacuolar Protein Sorting 34, VPS34)은 유일한 클래스 III PI3K 부류 구성원이다. VPS34는 액포, 엔도솜, 다소포체, 리소좀 및 자식포를 포함하는, 다수의 세포내 소낭의 형성 및 트래피킹에서 기능한다(참조: Backer Biochem J 2008; Yan 및 Backer Biochem J 2007). VPS34는 PtdIns3P를 형성하는 PtdIns를 인산화함에 의해 이들 활성을 수행하여, 소낭 형성, 연장 및 이동을 촉진하는 에펙터 단백질을 함유하는 다양한 FYVE 및 PX 도메인의 모집 및 국소화를 유발한다. 세포 수준에서, VPS34의 억제는 단백질 정렬 및 자식 작용(autophagy)에서의 결함을 유발한다. 넓게 정의된 자식 작용은 세포가 이중-막 소낭 내에 하위세포 성분을 포위함에 의해 분해를 위해 표적화된 하위세포 성분을 이화하고, 이후 리소좀과 융합하는 것에 의한 조절된 공정이다. 자식 작용은 영양 결핍 시간 동안에 발생하는 것이 가장 큰 특징이지만, 다수 조직 타입의 발달, 면역 반응, 신경 응집제의 청소율, 및 종양 억제를 포함하는, 정상 세포 및 조직 항상성 및 기능에서도 또한 역할을 한다. 소포 형성 및 이동에서의 기능 이외에, VPS34는 몇가지 신호 전달 경로에도 역시 참여할 수 있다(참조: Backer Biochem J 2008). VPS34가 자식작용을 포함하는 많은 중요한 세포 공정에서 중요한 역할을 한다면, VPS34의 억제제는 암, 근육 장애, 신경퇴행, 염증성 질환, 감염성 질환 및 다른 연령 관련 질병 (참조: Shintani 및 Klionshy Science 2004; Kondo et al Nat Rev Cancer 2005; Delgato et al Immunol Rev 2009)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다수의 질환에서 치료적 용도를 가질 수 있다.
명백히, 특히 증식성, 염증성, 또는 심혈관 장애의 치료에 대해 우수한 치료적 특성을 가지는 신규한 PI3K 억제제를 제공하는 것은 유익할 것이다.
1. 본 발명의 화합물의 일반적 기술:
본 발명은 PI3K의 억제제이고, 따라서 증식성, 염증성, 또는 심혈관 장애의 치료를 위해 유용한 화합물을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IA-a 또는 IB-a 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 나타내어진다:
화학식 IA-a
Figure pct00001
화학식 IB-a
Figure pct00002
상기 화학식들에서,
Z는 S 또는 Se이고;
R1은 CY, -C(O)N(R3)2, -C(O)OR3, -C(O)(NH)OH, -C(=NH)NHOH, -C(O)NR3N(R3)2, -C(=N-NH2)NH2, -C(=N)N(R3)2이고, 여기서:
CY는
Figure pct00003
이고; 여기서:
G2는 -N=, =N-, 또는 -N(R3')-이고, 여기서:
R3 및 R3'의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 여기서:
X1, X2, 그리고 X3은 각각 독립적으로 N, NR3', O, S, 또는 CR4이고, 단, X1, X2, 또는 X3 중 단지 하나는 O, S, 또는 NR3'일 수 있고;
R4의 각각의 출현은 독립적으로 수소, -CN, 할로겐, -Z3-R6이거나, 또는 C1-6 지방족, 또는 3-10-원 지환족으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고, 여기서:
Z3은 임의로 치환된 C1-3 알킬렌 쇄, -O-, -N(R4a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, CO2-, C(O)NR4a-, N(R4a)C(O)-, -N(R4a)CO2-, -S(O)2NR4a-, -N(R4a)S(O)2-, -OC(O)N(R4a)-, -N(R4a)C(O)NR4a-, -N(R4a)S(O)2N(R4a)-, 또는 -OC(O)-로부터 선택되고;
R4a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고,
R6은 수소이거나 C1 -6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
또는, 여기서, R3' 또는 R4의 두 개의 인접한 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 5-6-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 융합된 그룹을 형성하고;
환 A는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 그룹이고;
R2의 각각의 출현은 독립적으로 -R12a, -T2-R12d, 또는 -V2-T2-R12d이고:
R12a의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b,
-SR12c, -S(O)2R12c, -C(O)R12b, -C(O)OR12b, -C(O)N(R12b)2, -S(O)2N(R12b)2, -OC(O)N(R12b)2, -N(R12e)C(O)R12b, -N(R12e)SO2R12c, -N(R12e)C(O)OR12b, -N(R12e)C(O)N(R12b)2, 또는 -N(R12e)SO2N(R12b)2이고, 또는 R12b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
R12b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R12c의 각각의 출현은 독립적으로 C1-C6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R12d의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 임의로 치환된 그룹이고;
R12e의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이고;
V2의 각각의 출현은 독립적으로 -N(R12e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R12e)-, -S(O)2N(R12e)-, -OC(O)N(R12e)-, -N(R12e)C(O)-, -N(R12e)SO2-, -N(R12e)C(O)O-, -N(R12e)C(O)N(R12e)-, -N(R12e)SO2N(R12e)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R12e)O-이고;
T2는 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 임의로 -N(R13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R13)-, -S(O)2N(R13)-, -OC(O)N(R13)-, -N(R13)C(O)-, -N(R13)SO2-, -N(R13)C(O)O-, -N(R13)C(O)N(R13)-, -N(R13)S(O)2N(R13)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R13)O-가 개입되고, 또는, 여기서, T2 또는 이의 일부는 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 임의로 형성하고, 여기서, R13은 수소 또는 임의로 치환된 C1-4지방족 그룹이고;
n은 0 내지 4이고;
W는 -C(R7)2-, -C(=C(R7)2)-, -C(R7)2O-, -C(R7)2NR7a-, -O-, -N(R7b)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NR7a-, 또는 -N(R7a)C(O)-로부터 선택되고, 여기서:
R7의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, -N(R7b)2, -OR7a, -SR7a, 할로, 또는 -CN으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 C3-6 지환족이고;
R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 임의로 치환된 C3-6 지환족, -C(O)R7a, -C(O)OR7a, S(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는
여기서, R7, R7a, 또는 R7b의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
또는, 여기서, R7a 및 R2, 또는 R7b 및 R2의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
G1은 N 또는 -CR8이고, 여기서, R8은 H, -CN, 할로겐, -Z2-R9, C1-6 지방족, 또는 3-10-원 지환족이고, 여기서:
Z2는 임의로 치환된 C1-3 알킬렌 쇄, -O-, -N(R8a)-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR8a-, -N(R8a)C(O)-, -N(R8a)CO2-, -S(O)2NR8a-, -N(R8a)S(O)2-, -OC(O)N(R8a)-, -N(R8a)C(O)NR8a-, -N(R8a)S(O)2N(R8a), 또는 -OC(O)-이고;
R8a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고,
R9는 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
HY는 다음으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고:
Figure pct00004
A , B , C , D
Figure pct00005
E , 또는 F ;
여기서, X4, X5, X6, 그리고 X7의 각각의 출현은 독립적으로 -CR10 또는 N이고, 단, X4, X5, X6, 그리고 X7의 두 개 이하의 출현은 N이고;
Q1 및 Q2의 각각의 출현은 독립적으로 S, O 또는 -NR5이고;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, 그리고 Y9의 각각의 출현은 독립적으로 -CR10 또는 N이고, 단, Y6, Y7, Y8, 그리고 Y9의 두 개 이하의 출현은 N이고;
또는, 여기서, X4 및 X5, X6 및 X7, Y1 및 Q1, Y3 및 Q2, 또는 Y4 및 Y5의 두 개의 인접한 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 5-6-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 융합된 그룹을 형성하고;
여기서, R10은 -R10b, -V1-R10c, -T1-R10b, 또는 -V1-T1-R10b이고, 여기서:
V1은 -NR11-, -NR11-C(O)-, -NR11-C(S)-, -NR11-C(NR11)-, -NR11C(O)OR10a-, -NR11C(O)NR11-, -NR11C(O)SR10a-, -NR11C(S)OR10a-, -NR11C(S)NR11-, -NR11C(S)SR10a-, -NR11C(NR11)OR10a-, -NR11C(NR11)NR11-, -NR11S(O)2-, -NR11S(O)2NR11-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR11-, -C(O)NR11O-, -SO2-, 또는 -SO2NR11-이고;
R10a의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
T1은 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 임의로 -N(R11)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R11)-, -S(O)2N(R11)-, -OC(O)N(R11)-, -N(R11)C(O)-, -N(R11)SO2-, -N(R11a)C(O)O-, -NR10a C(O)N(R10a)-, -N(R10a)S(O)2N(R10a)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R11)-O-가 개입되고, 또는, 여기서, T1은 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 형성하고;
R10b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N(R11)2, -OR10a, -SR10a, -S(O)2R10a, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R11)2, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R10a, -N(R11)SO2R10a, -N(R11)C(O)OR10a, -N(R11)C(O)N(R11)2, 또는 -N(R11)SO2N(R11)2, 또는 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R10c의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고, 또는
R10a 및 R10c는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
R11의 각각의 출현은 독립적으로 수소, -C(O)R11a, CO2R11a, -C(O)N(R11a)2, -C(O)N(R11a)-OR11a, SO2R11a, -SO2N(R11a)2, 또는 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
여기서, R11a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R5의 각각의 출현은 독립적으로 수소, -C(O)R5a, -CO2R5a, -C(O)N(R5b)2, -SO2R5a, -SO2N(R5b)2, 또는 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
여기서, R5a의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
여기서, R5b의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고; 또는 R5b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고,
단:
a) 화학식 IB-a의 화합물에 대해 화합물로부터 다음을 제외하고:
Figure pct00006
,
Figure pct00007
;
G1이 CR8이고, R1이 CONH2이고, W가 NH인 경우, HY로부터 다음을 제외하고:
Figure pct00008
, , ,
Figure pct00009
, , 또는 ;
b) 상기 화합물로부터 다음을 제외한다:
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
.
또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IA 또는 IB 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 나타내어진다:
화학식 IA
Figure pct00017
화학식 IB
Figure pct00018
상기 화학식들에서,
R1은 CY, -C(O)N(R3)2, -C(O)OR3, -C(O)(NH)OH, -C(=NH)NHOH, -C(O)NR3N(R3)2,
-C(=N-NH2)NH2, -C(=N)N(R3)2이고, 여기서:
CY는 다음으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고:
Figure pct00019
;
Figure pct00020
;
Figure pct00021
;
Figure pct00022
;
Q R S 및 T
여기서:
G2는 -N=, =N-, 또는 -N(R3')-이고, 여기서:
R3 및 R3'의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 여기서:
X1, X2, 그리고 X3은 각각 독립적으로 N, NR3', O, S, 또는 CR4이고, 단, X1, X2, 또는 X3 중 단지 하나는 O, S, 또는 NR3'일 수 있고;
X8, X9, X10, 그리고 X11는 각각 독립적으로 N, 또는 CR4이고, 단, X8, X9, X10, 그리고 X11의 두 개 이하의 출현은 N이고;
R4의 각각의 출현은 독립적으로 수소, -CN, 할로겐, -Z3-R6이거나, 또는 C1-6 지방족, 또는 3-10-원 지환족으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고, 여기서:
Z3은 임의로 치환된 C1-3 알킬렌 쇄, -O-, -N(R4a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, CO2-, C(O)NR4a-, N(R4a)C(O)-, -N(R4a)CO2-, -S(O)2NR4a-, -N(R4a)S(O)2-, -OC(O)N(R4a)-, N(R4a)C(O)NR4a-, -N(R4a)S(O)2N(R4a)-, 또는 -OC(O)-로부터 선택되고;
R4a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고,
R6은 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
또는, 여기서, R3' 또는 R4의 두 개의 인접한 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 5-6-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 융합된 그룹을 형성하고;
Y10은 -OR4' 또는 -N(R4')2이고;
Y11은 O 또는 N-R4'이고;
R4'의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
환 A는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 그룹이고;
R2의 각각의 출현은 독립적으로 -R12a, -T2-R12d, 또는 -V2-T2-R12d이고:
R12a의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b, -SR12c, -S(O)2R12c, -C(O)R12b, -C(O)OR12b, -C(O)N(R12b)2, -S(O)2N(R12b)2, -OC(O)N(R12b)2, -N(R12e)C(O)R12b, -N(R12e)SO2R12c, -N(R12e)C(O)OR12b, -N(R12e)C(O)N(R12b)2, 또는 -N(R12e)SO2N(R12b)2이고, 또는 R12b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
R12b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R12c의 각각의 출현은 독립적으로 C1-C6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R12d의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 임의로 치환된 그룹이고;
R12e의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고;
V2의 각각의 출현은 독립적으로 -N(R12e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R12e)-, -S(O)2N(R12e)-, -OC(O)N(R12e)-, -N(R12e)C(O)-, -N(R12e)SO2-, -N(R12e)C(O)O-, -N(R12e)C(O)N(R12e)-, -N(R12e)SO2N(R12e)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R12e)O-이고;
T2는 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 임의로 -N(R13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R13)-, -S(O)2N(R13)-, -OC(O)N(R13)-, -N(R13)C(O)-, -N(R13)SO2-, -N(R13)C(O)O-, -N(R13)C(O)N(R13)-, -N(R13)S(O)2N(R13)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R13)O-가 개입되고, 또는, 여기서, T2 또는 이의 일부는 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 임의로 형성하고, 여기서, R13은 수소 또는 임의로 치환된 C1-4지방족 그룹이고;
n은 0 내지 4이고;
W는 -C(R7)2-, -C(=C(R7)2)-, -C(R7)2O-, -C(R7)2NR7a-, -O-, -N(R7b)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NR7a-, 또는 -N(R7a)C(O)-로부터 선택되고, 여기서:
R7의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, -N(R7b)2, -OR7a, -SR7a, 할로, 또는 -CN으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 C3-6 지환족이고;
R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 임의로 치환된 C3-6 지환족, -C(O)R7a, -C(O)OR7a, S(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는
여기서, R7, R7a, 또는 R7b의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
또는, 여기서, R7a 및 R2, 또는 R7b 및 R2의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
G1은 N 또는 -CR8이고, 여기서, R8은 H, -CN, 할로겐, -Z2-R9, C1-6 지방족, 또는 3-10-원 지환족이고, 여기서:
Z2는 임의로 치환된 C1-3 알킬렌 쇄, -O-, -N(R8a)-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -C(O)-, CO2-, C(O)NR8a-, N(R8a)C(O)-, -N(R8a)CO2-, -S(O)2NR8a-, -N(R8a)S(O)2-, -OC(O)N(R8a)-, -N(R8a)C(O)NR8a-, -N(R8a)S(O)2N(R8a)-, 또는 -OC(O)-로부터 선택되고;
R8a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고,
R9는 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
HY는 다음으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고:
Figure pct00023
A , B , C , D
Figure pct00024
E , 또는 F ;
여기서, X4, X5, X6, 그리고 X7의 각각의 출현은 독립적으로 -CR10 또는 N이고, 단, X4, X5, X6, 그리고 X7의 두 개 이하의 출현은 N이고;
Q1 및 Q2의 각각의 출현은 독립적으로 S, O 또는 -NR5이고;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, 그리고 Y9의 각각의 출현은 독립적으로 -CR10 또는 N이고, 단, Y6, Y7, Y8, 그리고 Y9의 두 개 이하의 출현은 N이고;
또는, 여기서, X4 및 X5, X6 및 X7, Y1 및 Q1, Y3 및 Q2, 또는 Y4 및 Y5의 두 개의 인접한 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 5-6-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 융합된 그룹을 형성하고;
여기서, R10은 -R10b, -V1-R10c, -T1-R10b, 또는 -V1-T1-R10b이고, 여기서:
V1은 -NR11-, -NR11-C(O)-, -NR11-C(S)-, -NR11-C(NR11)-, -NR11C(O)OR10a-, -NR11C(O)NR11-, -NR11C(O)SR10a-, -NR11C(S)OR10a-, -NR11C(S)NR11-, -NR11C(S)SR10a-, -NR11C(NR11)OR10a-, -NR11C(NR11)NR11-, -NR11S(O)2-, -NR11S(O)2NR11-, -C(O)-, CO2-, -C(O)NR11-, -C(O)NR11O-, SO2-, 또는 -SO2NR11-이고;
R10a의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
T1은 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 임의로 -N(R11)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R11)-, -S(O)2N(R11)-, -OC(O)N(R11)-, -N(R11)C(O)-, -N(R11)SO2-, -N(R11a)C(O)O-, -NR10a C(O)N(R10a)-, -N(R10a)S(O)2N(R10a)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R11)-O-가 개입되고, 또는, 여기서, T1은 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 형성하고;
R10b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N(R11)2, -OR10a, -SR10a, -S(O)2R10a, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R11)2, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R10a, -N(R11)SO2R10a, -N(R11)C(O)OR10a, -N(R11)C(O)N(R11)2, 또는 -N(R11)SO2N(R11)2, 또는 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R10c의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고, 또는
R10a 및 R10c는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
R11의 각각의 출현은 독립적으로 수소, -C(O)R11a, CO2R11a, -C(O)N(R11a)2, -C(O)N(R11a)-OR11a, SO2R11a, -SO2N(R11a)2, 또는 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
여기서, R11a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R5의 각각의 출현은 독립적으로 수소, -C(O)R5a, -CO2R5a, -C(O)N(R5b)2, -SO2R5a, -SO2N(R5b)2, 또는 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
여기서, R5a의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
여기서, R5b의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고; 또는 R5b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
단:
a) 화학식 IB의 화합물에 대해 화합물로부터 다음을 제외하고:
Figure pct00025
,
Figure pct00026
;
G1이 CR8이고, R1이 CONH2이고, W가 NH인 경우, HY로부터 다음을 제외하고:
Figure pct00027
, , ,
Figure pct00028
, , 또는 ;
b) 상기 화합물로부터 다음을 제외한다:
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
.
또다른 양상에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IA 또는 IB 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 나타내어진다:
화학식 IA
Figure pct00036
화학식 IB
Figure pct00037
상기 화학식들에서,
R1은 CY, -C(O)N(R3)2, -C(O)OR3, -C(O)(NH)OH, -C(=NH)NHOH, -C(O)NR3N(R3)2,
-C(=N-NH2)NH2, -C(=N)N(R3)2이고, 여기서:
CY는
Figure pct00038
이고; 여기서:
G2는 -N=, =N-, 또는 -N(R3')-이고, 여기서:
R3 및 R3'의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 여기서:
X1, X2, 그리고 X3은 각각 독립적으로 N, NR3', O, S, 또는 CR4이고, 단, X1, X2, 또는 X3 중 단지 하나는 O, S, 또는 NR3'일 수 있고;
R4의 각각의 출현은 독립적으로 수소, -CN, 할로겐, -Z3-R6이거나, 또는 C1-6 지방족, 또는 3-10-원 지환족으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고, 여기서:
Z3은 임의로 치환된 C1-3 알킬렌 쇄, -O-, -N(R4a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR4a-, -N(R4a)C(O)-, -N(R4a)CO2-, -S(O)2NR4a-, -N(R4a)S(O)2-, -OC(O)N(R4a)-, -N(R4a)C(O)NR4a-, -N(R4a)S(O)2N(R4a)-, 또는 -OC(O)-로부터 선택되고;
R4a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고,
R6은 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
또는, 여기서, R3' 또는 R4의 두 개의 인접한 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 5-6-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 융합된 그룹을 형성하고;
환 A는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 그룹이고;
R2의 각각의 출현은 독립적으로 -R12a, -T2-R12d, 또는 -V2-T2-R12d이고:
R12a의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b, -SR12c, -S(O)2R12c, -C(O)R12b, -C(O)OR12b, -C(O)N(R12b)2, -S(O)2N(R12b)2, -OC(O)N(R12b)2, -N(R12e)C(O)R12b, -N(R12e)SO2R12c, -N(R12e)C(O)OR12b, -N(R12e)C(O)N(R12b)2, 또는 -N(R12e)SO2N(R12b)2이고, 또는 R12b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
R12b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R12c의 각각의 출현은 독립적으로 C1 -C6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R12d의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 임의로 치환된 그룹이고;
R12e의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고;
V2의 각각의 출현은 독립적으로 -N(R12e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R12e)-, -S(O)2N(R12e)-, -OC(O)N(R12e)-, -N(R12e)C(O)-, -N(R12e)SO2-, -N(R12e)C(O)O-, -N(R12e)C(O)N(R12e)-, -N(R12e)SO2N(R12e)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R12e)-O-이고;
T2는 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 임의로 -N(R13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R13)-, -S(O)2N(R13)-, -OC(O)N(R13)-, -N(R13)C(O)-, -N(R13)SO2-, -N(R13)C(O)O-, -N(R13)C(O)N(R13)-, -N(R13)S(O)2N(R13)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R13)-O-가 개입되고, 또는, 여기서, T2 또는 이의 일부는 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 임의로 형성하고, 여기서, R13은 수소 또는 임의로 치환된 C1-4지방족 그룹이고;
n은 0 내지 4이고;
W는 -C(R7)2-, -C(=C(R7)2)-, -C(R7)2O-, -C(R7)2NR7a-, -O-, -N(R7b)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, C(O)NR7a-, 또는 N(R7a)C(O)로부터 선택되고, 여기서:
R7의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, -N(R7b)2, -OR7a, -SR7a, 할로, 또는 -CN으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 C3-6 지환족이고;
R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 임의로 치환된 C3 -6 지환족, -C(O)R7a, -C(O)OR7a, -S(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는
여기서, R7, R7a, 또는 R7b의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
또는, 여기서, R7a 및 R2, 또는 R7b 및 R2의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
G1은 N 또는 -CR8이고, 여기서, R8은 H, -CN, 할로겐, -Z2-R9, C1 -6 지방족, 또는 3-10-원 지환족이고, 여기서:
Z2는 임의로 치환된 C1-3 알킬렌 쇄, -O-, -N(R8a)-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR8a-, -N(R8a)C(O)-, -N(R8a)CO2-, -S(O)2NR8a-, -N(R8a)S(O)2-, -OC(O)N(R8a)-, -N(R8a)C(O)NR8a-, -N(R8a)S(O)2N(R8a)-, 또는 -OC(O)-로부터 선택되고;
R8a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고,
R9는 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
HY는 다음으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고:
Figure pct00039
A , B, C, D,
Figure pct00040
E, 또는 F;
여기서, X4, X5, X6, 그리고 X7의 각각의 출현은 독립적으로 -CR10 또는 N이고, 단, X4, X5, X6, 그리고 X7의 두 개 이하의 출현은 N이고;
Q1 및 Q2의 각각의 출현은 독립적으로 S, O 또는 -NR5이고;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, 그리고 Y9의 각각의 출현은 독립적으로 -CR10 또는 N이고, 단, Y6, Y7, Y8, 그리고 Y9의 두 개 이하의 출현은 N이고;
또는, 여기서, X4 및 X5, X6 및 X7, Y1 및 Q1, Y3 및 Q2, 또는 Y4 및 Y5의 두 개의 인접한 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 5-6-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 융합된 그룹을 형성하고;
여기서, R10은 -R10b, -V1-R10c, -T1-R10b, 또는 -V1-T1-R10b이고, 여기서:
V1은 -NR11-, -NR11-C(O)-, -NR11-C(S)-, -NR11-C(NR11)-, -NR11C(O)OR10a-, -NR11C(O)NR11-, -NR11C(O)SR10a-, -NR11C(S)OR10a-, -NR11C(S)NR11-, -NR11C(S)SR10a-, -NR11C(NR11)OR10a-, -NR11C(NR11)NR11-, -NR11S(O)2-, -NR11S(O)2NR11-, -C(O)-, CO2-, -C(O)NR11-, -C(O)NR11O-, SO2-, 또는 -SO2NR11-이고;
R10a의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
T1은 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 임의로 -N(R11)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R11)-, -S(O)2N(R11)-, -OC(O)N(R11)-, -N(R11)C(O)-, -N(R11)SO2-, -N(R11a)C(O)O-, -NR10a C(O)N(R10a)-, -N(R10a)S(O)2N(R10a)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R11)-O-가 개입되고, 또는, 여기서, T1은 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 형성하고;
R10b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N(R11)2, -OR10a, -SR10a, -S(O)2R10a, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R11)2, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R10a, -N(R11)SO2R10a, -N(R11)C(O)OR10a, -N(R11)C(O)N(R11)2, 또는 -N(R11)SO2N(R11)2, 또는 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R10c의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고, 또는
R10a 및 R10c는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
R11의 각각의 출현은 독립적으로 수소, -C(O)R11a, CO2R11a, -C(O)N(R11a)2, -C(O)N(R11a)-OR11a, -SO2R11a, -SO2N(R11a)2, 또는 C1 -6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
여기서, R11a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R5의 각각의 출현은 독립적으로 수소, -C(O)R5a, -CO2R5a, -C(O)N(R5b)2, -SO2R5a, -SO2N(R5b)2, 또는 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
여기서, R5a의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
여기서, R5b의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고; 또는 R5b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
단:
a) 화학식 IB의 화합물에 대해 화합물로부터 다음을 제외하고:
Figure pct00041
,
Figure pct00042
;
G1이 CR8이고, R1이 CONH2이고, W가 NH인 경우, HY로부터 다음을 제외하고:
Figure pct00043
, , ,
Figure pct00044
, , 또는 ;
b) 상기 화합물로부터 다음을 제외한다:
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
, 또는
Figure pct00052
.
또다른 양상에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IA 또는 IB 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 나타내어진다:
화학식 IA
Figure pct00053
화학식 IB
Figure pct00054
상기 화학식들에서,
R1은 -C(O)N(R3)2, -C(O)OR3, -C(O)(NH)OH, -C(=NH)NHOH, -C(O)NR3N(R3)2, -C(=N-NH2)NH2, -C(=N)N(R3)2이고;
R3의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
환 A는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 그룹이고;
R2의 각각의 출현은 독립적으로 -R12a, -T2-R12d, 또는 -V2-T2-R12d이고:
R12a의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b, -SR12c, -S(O)2R12c, -C(O)R12b, -C(O)OR12b, -C(O)N(R12b)2, -S(O)2N(R12b)2, -OC(O)N(R12b)2, -N(R12e)C(O)R12b, -N(R12e)SO2R12c, -N(R12e)C(O)OR12b, -N(R12e)C(O)N(R12b)2, 또는 -N(R12e)SO2N(R12b)2이고, 또는 R12b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
R12b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R12c의 각각의 출현은 독립적으로 C1-C6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R12d의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 임의로 치환된 그룹이고;
R12e의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고;
V2의 각각의 출현은 독립적으로 -N(R12e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R12e)-, -S(O)2N(R12e)-, -OC(O)N(R12e)-, -N(R12e)C(O)-, -N(R12e)SO2-, -N(R12e)C(O)O-, -N(R12e)C(O)N(R12e)-, -N(R12e)SO2N(R12e)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R12e)-O-이고;
T2는 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 임의로 -N(R13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R13)-, -S(O)2N(R13)-, -OC(O)N(R13)-, -N(R13)C(O)-, -N(R13)SO2-, -N(R13)C(O)O-, -N(R13)C(O)N(R13)-, -N(R13)S(O)2N(R13)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R13)-O-가 개입되고, 또는, 여기서, T2 또는 이의 일부는 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 임의로 형성하고, 여기서, R13은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 4지방족 그룹이고;
n은 0 내지 4이고;
W는 -C(R7)2-, -C(=C(R7)2)-, -C(R7)2O-, -C(R7)2NR7a-, -O-, -N(R7b)-, -S-,
-S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, C(O)NR7a-, 또는 N(R7a)C(O) 로부터 선택되고, 여기서:
R7의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, -N(R7b)2, -OR7a, -SR7a, 할로, 또는 -CN으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 C3-6 지환족이고;
R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 임의로 치환된 C3-6 지환족, -C(O)R7a, -C(O)OR7a, S(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는
여기서, R7, R7a, 또는 R7b의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
또는, 여기서, R7a 및 R2, 또는 R7b 및 R2의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
G1은 N이고;
HY는
Figure pct00055
,
Figure pct00056
또는
Figure pct00057
이고;
여기서, R14의 각각의 출현은 독립적으로 -R14a 또는 -T1-R14d이고, 여기서:
R14a의 각각의 출현은, 원자가 및 안정성이 허용하는 대로, 독립적으로 불소, =O, =S, -CN, -NO2, -R14c, -N(R14b)2, -OR14b, -SR14c, -S(O)2R14c, -C(O)R14b, -C(O)OR14b, -C(O)N(R14b)2, -S(O)2N(R14b)2, -OC(O)N(R14b)2, -N(R14e)C(O)R14b, -N(R14e)SO2R14c, -N(R14e)C(O)OR14b, -N(R14e)C(O)N(R14b)2, 또는 -N(R14e)SO2N(R14b)2이고, 또는 R14b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
R14b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R14c의 각각의 출현은 독립적으로 C1-C6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R14d의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 임의로 치환된 그룹이고;
R14e의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이고;
T1은 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 임의로 -N(R14a)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R14a)-, -S(O)2N(R14a)-, -OC(O)N(R14a)-, -N(R14a)C(O)-, -N(R14a)SO2-, -N(R14a)C(O)O-, -NR14a C(O)N(R14a)-, -N(R14a)S(O)2N(R14a)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R14a)-O-가 개입되고, 또는, 여기서, T1 또는 이의 일부는 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 임의로 형성하고;
n은 0-6이고;
m은 1 또는 2이고;
p은 0, 1, 또는 2이고;
단 상기 화합물로부터 다음을 제외한다:
Figure pct00058
.
바로 위에서 기술된 화합물에 대한 어떤 양태에서, HY는
Figure pct00059
이고, 여기서, m의 두 출현은 모두 1이다.
바로 위에서 기술된 화합물에 대한 다른 양태에서, HY는
Figure pct00060
이고, 여기서, m의 두 출현은 모두 1이고, R1은 COOH이다.
역시 또다른 양상에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IA 또는 IB 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 나타내어진다:
화학식 IA
Figure pct00061
화학식 IB
Figure pct00062
상기 화학식들에서,
R1은 CY이고, 여기서:
CY는 다음으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고:
Figure pct00063
;
Figure pct00064
; 또는
Figure pct00065
;
R S T
여기서:
R3의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 여기서:
X8, X9, X10, 그리고 X11는 각각 독립적으로 N, 또는 CR4이고, 단, X8, X9, X10, 그리고 X11의 두 개 이하의 출현은 N이고;
R4의 각각의 출현은 독립적으로 수소, -CN, 할로겐, -Z3-R6이거나, 또는 C1-6 지방족, 또는 3-10-원 지환족으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고, 여기서:
Z3은 임의로 치환된 C1-3 알킬렌 쇄, -O-, -N(R4a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, CO2-, C(O)NR4a-, N(R4a)C(O)-, -N(R4a)CO2-, -S(O)2NR4a-, -N(R4a)S(O)2-, -OC(O)N(R4a)-, -N(R4a)C(O)NR4a-, -N(R4a)S(O)2N(R4a)-, 또는 -OC(O)-로부터 선택되고;
R4a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고,
R6은 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
Y10은 -OR4' 또는 -N(R4')2이고;
Y11은 O 또는 N-R4'이고;
R4'의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
환 A는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 그룹이고;
R2의 각각의 출현은 독립적으로 -R12a, -T2-R12d, 또는 -V2-T2-R12d이고:
R12a의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b, -SR12c, -S(O)2R12c, -C(O)R12b, -C(O)OR12b, -C(O)N(R12b)2, -S(O)2N(R12b)2, -OC(O)N(R12b)2, -N(R12e)C(O)R12b, -N(R12e)SO2R12c, -N(R12e)C(O)OR12b, -N(R12e)C(O)N(R12b)2, 또는 -N(R12e)SO2N(R12b)2이고, 또는 R12b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
R12b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R12c의 각각의 출현은 독립적으로 C1-C6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R12d의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 임의로 치환된 그룹이고;
R12e의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이고;
V2의 각각의 출현은 독립적으로 -N(R12e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R12e)-, -S(O)2N(R12e)-, -OC(O)N(R12e)-, -N(R12e)C(O)-, -N(R12e)SO2-, -N(R12e)C(O)O-, -N(R12e)C(O)N(R12e)-, -N(R12e)SO2N(R12e)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R12e)-O-이고;
T2는 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 임의로 -N(R13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R13)-, -S(O)2N(R13)-, -OC(O)N(R13)-, -N(R13)C(O)-, -N(R13)SO2-, -N(R13)C(O)O-, -N(R13)C(O)N(R13)-, -N(R13)S(O)2N(R13)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R13)-O-가 개입되고, 또는, 여기서, T2 또는 이의 일부는 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 임의로 형성하고, 여기서, R13은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 4지방족 그룹이고;
n은 0 내지 4이고;
W는 -C(R7)2-, -C(=C(R7)2)-, -C(R7)2O-, -C(R7)2NR7a-, -O-, -N(R7b)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, C(O)NR7a-, 또는 N(R7a)C(O)로부터 선택되고, 여기서:
R7의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, -N(R7b)2, -OR7a, -SR7a, 할로, 또는 -CN으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 C3-6 지환족이고;
R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 임의로 치환된 C3-6 지환족, -C(O)R7a, -C(O)OR7a, S(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는
여기서, R7, R7a, 또는 R7b의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
또는, 여기서, R7a 및 R2, 또는 R7b 및 R2의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
G1은 N 또는 -CR8이고, 여기서, R8은 H, -CN, 할로겐, -Z2-R9, C1 -6 지방족, 또는 3-10-원 지환족이고, 여기서:
Z2는 임의로 치환된 C1-3 알킬렌 쇄, -O-, -N(R8a)-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -C(O)-, CO2-, C(O)NR8a-, N(R8a)C(O)-, -N(R8a)CO2-, -S(O)2NR8a-, -N(R8a)S(O)2-, -OC(O)N(R8a)-, -N(R8a)C(O)NR8a-, -N(R8a)S(O)2N(R8a)-, 또는 -OC(O)-로부터 선택되고;
R8a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고,
R9는 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
HY는
Figure pct00066
,
Figure pct00067
또는
Figure pct00068
이고;
여기서, R14의 각각의 출현은 독립적으로 -R14a 또는 -T1-R14d이고, 여기서:
R14a의 각각의 출현은, 원자가 및 안정성이 허용하는 대로, 독립적으로 불소, =O, =S, -CN, -NO2, -R14c, -N(R14b)2, -OR14b, -SR14c, -S(O)2R14c, -C(O)R14b, -C(O)OR14b, -C(O)N(R14b)2, -S(O)2N(R14b)2, -OC(O)N(R14b)2, -N(R14e)C(O)R14b, -N(R14e)SO2R14c, -N(R14e)C(O)OR14b, -N(R14e)C(O)N(R14b)2, 또는 -N(R14e)SO2N(R14b)2이고, 또는 R14b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
R14b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R14c의 각각의 출현은 독립적으로 C1-C6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R14d의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 임의로 치환된 그룹이고;
R14e의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이고;
T1은 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 임의로 -N(R14a)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R14a)-, -S(O)2N(R14a)-, -OC(O)N(R14a)-, -N(R14a)C(O)-, -N(R14a)SO2-, -N(R14a)C(O)O-, -NR14a C(O)N(R14a)-, -N(R14a)S(O)2N(R14a)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R14a)-O-가 개입되고, 또는, 여기서, T1 또는 이의 일부는 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 임의로 형성하고;
n은 0-6이고;
m은 1 또는 2이고;
p은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 여전히 또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IA -i-a 또는 IB -i-a 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 나타내어진다:
화학식 IA-i-a
Figure pct00069
화학식 IB-i-a
Figure pct00070
상기 화학식들에서,
Z는 S 또는 Se이고;
R3은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
환 A는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 그룹이고;
R2의 각각의 출현은 독립적으로 -R12a, -T2-R12d, 또는 -V2-T2-R12d이고, 또는:
두 개의 인접한 R2 그룹은, 이들 사이에 개재하는 원자들과 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-4 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원의 포화된 환, 부분적으로 불포화된 환, 또는 아릴 환을 형성하고;
R12a의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b, -SR12c, -S(O)2R12c, -C(O)R12b, -C(O)OR12b, -C(O)N(R12b)2, -S(O)2N(R12b)2, -OC(O)N(R12b)2, -N(R12e)C(O)R12b, -N(R12e)SO2R12c, -N(R12e)C(O)OR12b, -N(R12e)C(O)N(R12b)2, 또는 -N(R12e)SO2N(R12b)2이고;
R12b의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고, 또는 R12b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
R12c의 각각의 출현은 독립적으로 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R12d의 각각의 출현은 독립적으로 수소, -N(R7b)2, 또는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R12e의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고;
V2의 각각의 출현은 독립적으로 -N(R12e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R12e)-, -S(O)2N(R12e)-, -OC(O)N(R12e)-, -N(R12e)C(O)-, -N(R12e)SO2-, -N(R12e)C(O)O-, -N(R12e)C(O)N(R12e)-, -N(R12e)SO2N(R12e)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R12e)-O-이고;
T2는 임의로 치환된 C1-6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 -N(R13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R13)-, -S(O)2N(R13)-, -OC(O)N(R13)-, -N(R13)C(O)-, -N(R13)SO2-, -N(R13)C(O)O-, -N(R13)C(O)N(R13)-, -N(R13)S(O)2N(R13)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R13)-O-가 임의로 개입되고, 또는, 여기서, T2 또는 이의 일부는 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 임의로 형성하고, 여기서, R13은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 4지방족 그룹이고;
W는 공유 결합, -C(R7)2-, -C(=C(R7)2)-, -C(R7)2O-, -C(R7)2NR7a-, -O-, -N(R7b)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NR7a-, 또는 -N(R7a)C(O)-로부터 선택되고, 여기서:
R7의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, -N(R7b)2, -OR7c, -SR7a, 또는 F로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, -C(O)R7a, -C(O)OR7a, S(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는
R7c의 각각의 출현은 독립적으로 임의로 치환된 C1-6지방족 또는 임의로 치환된 3-7원 지환족이고; 또는
여기서, R7, R7a, R7b, 또는 R7c의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
또는, 여기서, R7a 및 R2, 또는 R7b 및 R2의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
G1은 N 또는 -CR8이고, 여기서, R8은 H, -CN, 할로겐, -Z2-R9, C1-6 지방족, 또는 3-10-원 지환족이고, 여기서:
Z2는 임의로 치환된 C1-3 알킬렌 쇄, -O-, -N(R8a)-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -C(O)-, CO2-, C(O)NR8a-, N(R8a)C(O)-, -N(R8a)CO2-, -S(O)2NR8a-, -N(R8a)S(O)2-, -OC(O)N(R8a)-, -N(R8a)C(O)NR8a-, -N(R8a)S(O)2N(R8a)-, 또는 -OC(O)-로부터 선택되고;
R8a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고,
R9는 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
HY는
Figure pct00071
,
Figure pct00072
또는
Figure pct00073
이고;
Figure pct00074
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
여기서, R14의 각각의 출현은 독립적으로 -R14a 또는 -T1-R14d이고, 여기서:
R14a의 각각의 출현은, 원자가 및 안정성이 허용하는 대로, 독립적으로 불소, =O, =S, -CN, -NO2, -R14c, -N(R14b)2, -OR14b, -SR14c, -S(O)2R14c, -C(O)R14b, -C(O)OR14b, -C(O)N(R14b)2, -S(O)2N(R14b)2, -OC(O)N(R14b)2, -N(R14e)C(O)R14b, -N(R14e)SO2R14c, -N(R14e)C(O)OR14b, -N(R14e)C(O)N(R14b)2, 또는 -N(R14e)SO2N(R14b)2이고, 또는 R14b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
R14b의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R14c의 각각의 출현은 독립적으로 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R14d의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 임의로 치환된 그룹이고;
R14e의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고;
T1은 임의로 치환된 C1-6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 -N(R14a)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R14a)-, -S(O)2N(R14a)-, -OC(O)N(R14a)-, -N(R14a)C(O)-, -N(R14a)SO2-, -N(R14a)C(O)O-, -NR14aC(O)N(R14a)-, -N(R14a)S(O)2N(R14a)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R14a)-O-가 임의로 개입되고, 또는, 여기서, T1 또는 이의 일부는 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 임의로 형성하고;
n은 0-6이고;
q는 0-4이고;
m은 1 또는 2이고;
p은 0, 1, 또는 2이고;
단:
a) G1이 C-CN이고, HY가 비치환된 모르폴린이고, R1이 -C(O)OH, -C(O)OMe, 또는 -C(O)OEt이고, W가 공유 결합인 경우, 환 A로부터 비치환된 페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 또는 3-(아세틸아미노)페닐을 제외하고;
b) G1이 N이고, HY가 비치환된 모르폴린이고, R1이 -C(O)OH, -C(O)OMe, 또는 -C(O)OEt이고, W가 공유 결합인 경우, 환 A로부터 비치환된 페닐 또는 2-클로로페닐을 제외하고;
c) 상기 화합물로부터 다음을 제외한다:
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
, 또는
Figure pct00081
.
본 발명의 역시 또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IA-i 또는 IB-i 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 나타내어진다:
화학식 IA-i
Figure pct00082
화학식 IB-i
Figure pct00083
상기 화학식들에서,
R3은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
환 A는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 그룹이고;
R2의 각각의 출현은 독립적으로 -R12a, -T2-R12d, 또는 -V2-T2-R12d이고, 또는:
두 개의 인접한 R2 그룹은, 이들 사이에 개재하는 원자들과 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-4 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원의 포화된 환, 부분적으로 불포화된 환, 또는 아릴 환을 형성하고;
R12a의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b, -SR12c, -S(O)2R12c, -C(O)R12b, -C(O)OR12b, -C(O)N(R12b)2, -S(O)2N(R12b)2, -OC(O)N(R12b)2, -N(R12e)C(O)R12b, -N(R12e)SO2R12c, -N(R12e)C(O)OR12b, -N(R12e)C(O)N(R12b)2, 또는 -N(R12e)SO2N(R12b)2이고;
R12b의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고, 또는 R12b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
R12c의 각각의 출현은 독립적으로 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R12d의 각각의 출현은 독립적으로 수소, -N(R7b)2, 또는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R12e의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고;
V2의 각각의 출현은 독립적으로 -N(R12e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R12e)-, -S(O)2N(R12e)-, -OC(O)N(R12e)-, -N(R12e)C(O)-, -N(R12e)SO2-, -N(R12e)C(O)O-, -N(R12e)C(O)N(R12e)-, -N(R12e)SO2N(R12e)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R12e)-O-이고;
T2는 임의로 치환된 C1-6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 -N(R13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R13)-, -S(O)2N(R13)-, -OC(O)N(R13)-, -N(R13)C(O)-, -N(R13)SO2-, -N(R13)C(O)O-, -N(R13)C(O)N(R13)-, -N(R13)S(O)2N(R13)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R13)-O-가 임의로 개입되고, 또는, 여기서, T2 또는 이의 일부는 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 임의로 형성하고, 여기서, R13은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 4지방족 그룹이고;
W는 공유 결합, -C(R7)2-, -C(=C(R7)2)-, -C(R7)2O-, -C(R7)2NR7a-, -O-, -N(R7b)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NR7a-, 또는 -N(R7a)C(O)-로부터 선택되고, 여기서:
R7의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, -N(R7b)2, -OR7c, -SR7a, 또는 F로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 임의로 치환된 C3-6 지환족이고;
R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 임의로 치환된 C3-6 지환족, -C(O)R7a, -C(O)OR7a, S(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는
R7c의 각각의 출현은 독립적으로 임의로 치환된 C1-6지방족 또는 임의로 치환된 3-7원 지환족이고; 또는
여기서, R7, R7a, R7b, 또는 R7c의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
또는, 여기서, R7a 및 R2, 또는 R7b 및 R2의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
G1은 N 또는 -CR8이고, 여기서, R8은 H, -CN, 할로겐, -Z2-R9, C1 -6 지방족, 또는 3-10-원 지환족이고, 여기서:
Z2는 임의로 치환된 C1-3 알킬렌 쇄, -O-, -N(R8a)-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -C(O)-, CO2-, C(O)NR8a-, N(R8a)C(O)-, -N(R8a)CO2-, -S(O)2NR8a-, -N(R8a)S(O)2-,
-OC(O)N(R8a)-, -N(R8a)C(O)NR8a-, -N(R8a)S(O)2N(R8a)-, 또는 -OC(O)-로부터 선택되고;
R8a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고,
R9는 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
HY는
Figure pct00084
,
Figure pct00085
또는
Figure pct00086
이고;
Figure pct00087
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
여기서, R14의 각각의 출현은 독립적으로 -R14a 또는 -T1-R14d이고, 여기서:
R14a의 각각의 출현은, 원자가 및 안정성이 허용하는 대로, 독립적으로 불소, =O, =S, -CN, -NO2, -R14c, -N(R14b)2, -OR14b, -SR14c, -S(O)2R14c, -C(O)R14b, -C(O)OR14b, -C(O)N(R14b)2, -S(O)2N(R14b)2, -OC(O)N(R14b)2, -N(R14e)C(O)R14b, -N(R14e)SO2R14c, -N(R14e)C(O)OR14b, -N(R14e)C(O)N(R14b)2, 또는 -N(R14e)SO2N(R14b)2이고, 또는 R14b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
R14b의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R14c의 각각의 출현은 독립적으로 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R14d의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 임의로 치환된 그룹이고;
R14e의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이고;
T1은 임의로 치환된 C1-6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 -N(R14a)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R14a)-, -S(O)2N(R14a)-, -OC(O)N(R14a)-, -N(R14a)C(O)-, -N(R14a)SO2-, -N(R14a)C(O)O-, -NR14aC(O)N(R14a)-, -N(R14a)S(O)2N(R14a)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R14a)-O-가 임의로 개입되고, 또는, 여기서, T1 또는 이의 일부는 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 임의로 형성하고;
n은 0-6이고;
q는 0-4이고;
m은 1 또는 2이고;
p은 0, 1, 또는 2이고;
단:
a) G1이 C-CN이고, HY가 비치환된 모르폴린이고, R1이 -C(O)OH, -C(O)OMe, 또는 -C(O)OEt이고, W가 공유 결합인 경우, 환 A로부터 비치환된 페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 또는 3-(아세틸아미노)페닐을 제외하고;
b) G1이 N이고, HY가 비치환된 모르폴린이고, R1이 -C(O)OH, -C(O)OMe, 또는 -C(O)OEt이고, W가 공유 결합인 경우, 환 A로부터 비치환된 페닐 또는 2-클로로페닐을 제외하고;
c) 상기 화합물로부터 다음을 제외한다:
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
, 또는
Figure pct00094
.
바로 위에서 기술된 화합물에 대한 어떤 양태에서, G1은 N이다.
바로 위에서 기술된 화합물에 대한 어떤 양태에서, G1은 C(R8)이고, 여기서, R8은 -CN 또는 C2-4 알키닐이다.
바로 위에서 기술된 화합물에 대한 어떤 양태에서, HY는
Figure pct00095
이고, 여기서, m의 두 출현은 모두 1이다.
바로 위에서 기술된 화합물에 대한 어떤 양태에서, R3은 H이다.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 위에서 일반적으로 기술된 것들, 및 본 명세서에서 개시된 부류, 하위부류, 및 종에 의해 더욱 예시된 것들을 포함한다. 본 명세서에서 기술된 각각의 변수에 대해 바람직한 하위세트는 어느 구조적 하위세트에 대해서도 또한 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 본 명세서에서 사용될 때, 다르게 표시되어 있지 않는다면 다음 정의가 적용된다.
본 명세서에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 일반적으로 위에서 예시된 바와 같이, 또는 본 발명의 특정의 부류, 하위부류, 및 종에 의해 예시된 바와 같이 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 구절 "임의로 치환된"은 구절 "치환된 또는 비치환된"과 상호교환가능하게 사용됨이 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"에 의해 선행되는지 아니든지, 지정된 잔기의 수소 라디칼이 특정된 치환기의 라디칼로 대체되지만, 단, 그 치환이 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물을 유발함을 의미한다. 용어 "치환가능한"은, 지정된 원자에 관하여 사용되는 경우, 수소 라디칼이 원자에 부착되고, 수소 원자가 적절한 치환기의 라디칼로 대체될 수 있음을 의미한다. 다르게 표시되어 있지 않는다면, "임의로 치환된" 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 어느 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정된 그룹으로부터 선택되는 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있을 때, 그 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 유발하는 것들이다.
안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재 하에서, 적어도 1주 동안 약 -80℃ 내지 약 +40℃의 온도에서 보존되는 경우 화학적 구조가 실질적으로 변경되지 않는 것, 또는 환자에 대한 치료적 또는 예방적 투여를 위해 유용하기에 충분히 긴 동안 그 온전함을 유지하는 화합물이다.
구절 "하나 이상의 치환기"은, 본 명세서에서 사용될 때, 안정성 및 화학적 실현가능성의 조건이 충족되는 조건으로, 이용가능한 결합 부위 수에 기초하여 하나 내지 가능한 최대 수의 치환기와 동등한 다수의 치환기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "독립적으로 선택되는"은 단일 화합물 중 주어진 변수의 여러 경우에 대해 동일한 또는 상이한 값이 선택될 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 사용될 때, "질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 3-7-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10-원 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 바이사이클릭 환 시스템"은 지환족, 헤테로사이클릭, 아릴 및 헤테로아릴 환을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "방향족"은 아래에서 및 본 명세서에서 일반적으로 기술된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 그룹을 포함한다.
용어 "지방족"또는 "지방족 그룹"은, 본 명세서에서 사용될 때, 완전히 포화된 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족 (본 명세서에서 "카보사이클", "지환족", "사이클로알킬", 또는 "사이클로알케닐"으로 또한 지칭됨)은 아닌 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1 -12 탄화수소 또는 사이클릭 C1 -12 탄화수소를 의미한다. 예를 들면, 적절한 지방족 그룹은 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드, 가령 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬, 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함한다. 다르게 특정되어 있지 않는다면, 다양한 양태에서, 지방족 그룹은 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4, 1-3, 또는 1-2개의 탄소 원자를 가진다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 더 큰 잔기의 일부로서 사용되어, 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4, 1-3, 또는 1-2개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 사슬 탄화수소 그룹을 지칭한다.
용어 "알케닐"은, 단독으로 또는 더 큰 잔기의 일부로서 사용되어, 적어도 하나의 이중 결합을 가지고 2-12, 2-10, 2-8, 2-6, 2-4, 또는 2-3개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 사슬 탄화수소 그룹을 지칭한다.
용어 "알키닐"은, 단독으로 또는 더 큰 잔기의 일부로서 사용되어, 적어도 하나의 삼중 결합을 가지고 2-12, 2-10, 2-8, 2-6, 2-4, 또는 2-3개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 사슬 탄화수소 그룹을 지칭한다.
용어 "지환족", "카보사이클", "카보사이클릴", "카보사이클로", 또는 "카보사이클릭"은, 단독으로 또는 더 큰 잔기의 일부로서 사용되어, 3 내지 약 14 환 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클릭 지방족 환 시스템을 지칭한다. 어떤 양태에서, 상기 지환족 그룹은 3-8 또는 3-6 환 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 모노사이클릭 탄화수소이다. 지환족 그룹은 제한 없이, 임의로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐, 또는 사이클로옥타디에닐을 포함한다. 용어 "지환족", "카보사이클", "카보사이클릴", "카보사이클로", 또는 "카보사이클릭"은 6-12, 6-10, 또는 6-8개의 환 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 가교된 또는 융합된 바이사이클릭 환을 또한 포함하고, 여기서, 상기 바이사이클릭 시스템 내 어느 개별적 환은 3-8개의 환 탄소 원자를 가진다.
용어 "사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 환 탄소 원자의 임의로 치환된 포화된 환 시스템을 지칭한다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알킬 환은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 포함한다.
용어 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 약 3 내지 약 10 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 비-방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 지칭한다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알케닐 환은 사이클로펜틸, 사이클로헥세닐, 및 사이클로헵테닐을 포함한다.
용어 "할로지방족", "할로알킬", "할로알케닐"및 "할로알콕시"은 경우에 따라, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 지방족, 알킬, 알케닐 또는 알콕시 그룹을 지칭한다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "할로겐"또는 "할로"은 F, Cl, Br, 또는 I을 의미한다. 용어 "플루오로지방족"은 상기 할로겐이 플루오로인 할로지방족을 지칭하고, 과불소화된 지방족 그룹을 포함한다. 플루오로지방족 그룹의 예시는 제한 없이, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2-트리플루오로에틸, 1,2,2-트리플루오로에틸, 및 펜타플루오로에틸을 포함한다.
용어 "헤테로원자"은 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인, 또는 실리콘 (질소, 황, 인, 또는 실리콘의 어느 산화된 형태; 어느 염기성 질소의 사차화된 형태 또는; 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)을 포함)을 지칭한다.
용어 "아릴"및 "아르-"은, 단독으로 또는 더 큰 잔기의 일부로서 사용되어, 예를 들면, "아랄킬", "아랄콕시", 또는 "아릴옥시알킬", 임의로 치환된 C6-14방향족 탄화수소 잔기를 포함하는 하나 내지 세 개의 방향족 환을 지칭한다. 바람직하게는, 상기 아릴 그룹은 C6-10아릴 그룹이다. 아릴 그룹은 제한 없이, 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 또는 안트라세닐을 포함한다. 용어 "아릴"및 "아르-"은, 본 명세서에서 사용될 때, 또한 아릴 환이 하나 이상의 지환족 환에 융합되어 임의로 치환된 사이클릭 구조 가령 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 또는 인다닐 환을 형성하는 그룹을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 그룹", "아릴 환", 및 "방향족 환"과 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
"아랄킬"또는 "아릴알킬" 그룹은 알킬 그룹에 공유적으로 부착된 아릴 그룹을 포함하고, 둘 중 어느 것은 독립적으로 임의로 치환된다. 바람직하게는, 상기 아랄킬 그룹은, 제한 없이, 벤질, 펜에틸, 및 나프틸메틸을 포함하는 C6 - 10아릴C1 - 6알킬이다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"은, 단독으로 또는 더 큰 잔기, 예를 들면, "헤테로아랄킬", 또는 "헤테로아랄콕시"의 일부로서 사용되어, 5 내지 14 환 원자, 바람직하게는 5, 6, 9, 또는 10 환 원자를 갖는; 사이클릭 배열로 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 가지고; 그리고, 탄소 원자 이외에, 하나 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 지칭한다. 헤테로아릴 그룹은 모노-, 바이-, 트리-, 또는 폴리사이클릭, 바람직하게는 모노-, 바이-, 또는 트리사이클릭, 더욱 바람직하게는 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로원자"은 질소, 산소, 또는 황을 지칭하고, 및 질소 또는 황의 어느 산화된 형태, 및 염기성 질소의 어느 사차화된 형태를 포함한다. 예를 들면, 헤테로아릴의 질소 원자는 염기성 질소 원자일 수 있고 또한 상응하는 N-옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 헤테로아릴이 하이드록시 그룹에 의해 치환되는 경우, 또한 이의 상응하는 호변이성질체를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"및 "헤테로아르-"은, 본 명세서에서 사용될 때, 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 지환족, 또는 헤테로지환족 환에 융합된 그룹을 또한 포함한다. 비제한적 헤테로아릴 그룹의 예시는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 그룹", 또는 "헤테로방향족"과 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 이들 중 어느 용어는 임의로 치환된 환을 포함한다. 용어 "헤테로아랄킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 지칭하고, 여기서, 상기 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼", 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호교환가능하게 사용되고 포화 또는 부분적으로 불포화되고, 탄소 원자 이외에, 위에서 정의된 바와 같은 하나 이상의, 바람직하게는 하나 내지 네 개의, 헤테로원자를 갖는 안정한 3- 내지 8-원 모노사이클릭 또는 7-10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 잔기를 지칭한다. 헤테로사이클의 환 원자에 관하여 사용되는 경우, 용어 "질소"은 치환된 질소를 포함한다. 예시로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 환에서, 상기 질소는 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이), 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다.
헤테로사이클릭 환은 안정한 구조를 유발하는 어느 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 부속 그룹에 부착될 수 있고 어느 상기 환 원자는 임의로 치환될 수 있다. 그러한 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예시는 제한 없이, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피페리디닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 티아모르폴리닐을 포함한다. 헤테로사이클릴 그룹은 모노-, 바이-, 트리-, 또는 폴리사이클릭, 바람직하게는 모노-, 바이-, 또는 트리사이클릭, 더욱 바람직하게는 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 지칭하고, 여기서, 상기 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다. 부가적으로, 헤테로사이클릭 환은 상기 헤테로사이클릭 환이 하나 이상의 아릴 환에 융합된 그룹을 또한 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "부분적으로 불포화된"은 환 원자 사이의 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 환 잔기를 지칭한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 다수의 불포화 부위를 가지는 환을 포함하는 것으로 의도되지만, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 방향족 (예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴) 잔기를 포함하지 않는 것으로 의도된다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 지칭한다. "알킬렌 쇄"은 폴리메틸렌 그룹, 즉, (CH2)n이고, 여기서, n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 임의로 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 임의로 대체되는 폴리메틸렌 그룹이다. 적절한 치환기는 치환된 지방족 그룹에 대해 아래에서 기술된 것들을 포함하고 또한 본 명세서에서 기술된 것들을 포함한다. 상기 알킬렌 그룹의 두 개의 치환기는 함께 결합하여 환 시스템을 형성할 수 있음이 이해될 것이다. 특정의 양태에서, 두 개의 치환기는 함께 결합하여 3-7-원 환을 형성할 수 있다. 상기 치환기는 동일한 또는 상이한 원자 상에 있을 수 있다.
알킬렌 쇄는 또한 관능 그룹에 의해 임의로 개입될 수 있다. 알킬렌 쇄는 내부 메틸렌 단위가 상기 관능 그룹에 의해 개입될 때 관능 그룹에 의해 "개입된다". 적절한 "개입성 관능기"의 예시는 본 명세서 및 본 명세서에서의 청구범위에 기술된다.
명확성을 위해, 예를 들면, 위에서 기술된 상기 알킬렌 쇄 링커를 포함하는 본 명세서에서 기술된 모든 2가 그룹은, 변수가 나타나는 식 또는 구조의 상응하는 왼쪽으로부터-오른쪽으로의 리딩으로 왼쪽으로부터 오른쪽으로 읽혀지는 것으로 의도된다.
아릴 (아랄킬, 아랄콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함하는) 또는 헤테로아릴 (헤테로아랄킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함하는) 그룹은 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있고 따라서 "임의로 치환"될 수 있다. 위에서 및 본 명세서에서 정의된 상기 치환기 이외에, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화된 탄소 원자 상의 적절한 치환기는 또한 -할로, -NO2, -CN, -R+, -C(R+)=C(R+)2, -C≡CR+, -OR+, SR°, -S(O)R°, -SO2R°, -SO3R+, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R+, -NR+C(S)R+, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+C(S)N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)R°, -NR+CO2R+, -NR+SO2R°, -NR+SO2N(R+)2, -O-C(O)R+, -O-CO2R+, -OC(O)N(R+)2, -C(O)R+, -C(S)R°, -CO2R+, -C(O)-C(O)R+, -C(O)N(R+)2, -C(S)N(R+)2, -C(O)N(R+)-OR+, -C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R+, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR+, -N(R+)-N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)-OR+, -C(R°)=N-OR+, -P(O)(R+)2, -P(O)(OR+)2, -O-P(O)-OR+, 및 -P(O)(NR+)-N(R+)2을 포함하고 일반적으로 이로부터 선택되고, 여기서, R+는, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 지환족, 또는 헤테로사이클릴 그룹이고, 또는 R+의 두 개의 독립적인 출현은 이의 개재하는 원자(들)와 함께 결합하여 임의로 치환된 5-7-원 아릴, 헤테로아릴, 지환족, 또는 헤테로사이클릴 환을 형성한다. 각각의 R°은 임의로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 지환족, 또는 헤테로사이클릴 그룹이다.
지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비-방향족 카르비사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있고 따라서 "임의로 치환"될 수 있다. 위에서 및 본 명세서에서 다르게 정의되어 있지 않는다면, 지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환의 포화된 탄소 상의 적절한 치환기는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화된 탄소에 대해 위에서 열거된 것들로부터 선택되고 부가적으로 다음을 포함한다: =O, =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO2R° =N-NHSO2R° 또는 =N-R* 여기서, R°은 위에서 정의되어 있고, 각각의 R*은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
위에서 및 본 명세서에서 정의된 상기 치환기 이외에, 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 상의 임의적 치환기는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -C(O)OR+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -S(O)2R+, -S(O)2N(R+)2, -C(S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, 또는 -N(R+)S(O)2R+을 또한 포함하고 일반적으로 이로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R+은 위에서 정의된다. 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 환의 환 질소 원자는 또한 산화되어 상응하는 N-하이드록시 또는 N-옥사이드 화합물을 형성할 수 있다. 산화된 환 질소 원자를 갖는 그러한 헤테로아릴의 비제한적 예시는 N-옥사이도피리딜이다.
위에서 상세히 설명한 바와 같이, 어떤 양태에서, R+의 두 개의 독립적인 출현 (또는 본 명세서 및 본 명세서에서의 청구범위에서 유사하게 정의된 어느 다른 변수)은 이의 개재하는 원자(들)와 함께 결합하여 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환으로부터 선택되는 3-13-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 헤테로사이클릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 6-10-원 아릴, 또는 5-10-원 헤테로아릴을 형성한다.
R+의 두 개의 독립적인 출현 (또는 본 명세서 및 본 명세서에서의 청구범위에서 유사하게 정의된 어느 다른 변수)이 이의 개재하는 원자(들)와 함께 결합할 때 형성되는 예시적인 환은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: a) 동일한 원자에 결합하고 그 원자와 함께 결합하여 환을 형성하는 R+의 두 개의 독립적인 출현 (또는 본 명세서 또는 본 명세서에서의 청구범위에서 유사하게 정의된 어느 다른 변수), 예를 들면, N(R+)2이고, 여기서, R+의 두 출현은 모두는 상기 질소 원자와 함께 결합하여 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성함; 그리고 b) 상이한 원자에 결합하고 이들 원자 모두와 함께 결합하여 환을 형성하는 R+의 두 개의 독립적인 출현 (또는 본 명세서 또는 본 명세서에서의 청구범위에서 유사하게 정의된 어느 다른 변수), 예를 들면 페닐 그룹가 OR+
Figure pct00096
의 두 개의 출현으로 치환된 경우, R+의 이들의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자 산소와 함께 결합하여 융합된 6-원 산소 함유 환:
Figure pct00097
을 형성한다. R+의 두 개의 독립적인 출현 (또는 본 명세서 및 본 명세서에서의 청구범위에서 유사하게 정의된 어느 다른 변수)이 이의 개재하는 원자(들)와 함께 결합할 때 다양한 다른 환 (예를 들면, 스피로 및 가교된 환)이 형성될 수 있고 위에서 상세히 설명한 상기 예시는 제한적이지 않은 것으로 의도됨이 이해될 것이다.
R3' 또는 R4의 두 개의 독립적인 출현이, 이의 개재하는 원자(들)와 함께 결합하여, 형성되는 예시적인 환은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 인돌리지닐, 이미다조피리딜, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 피라졸로피리미디닐, 푸리닐, 및 피롤리지닐.
R7, R7a, 또는 R7b의 두 개의 독립적인 출현이, 이의 개재하는 원자(들)와 함께 결합하여, 형성되는 예시적인 환은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐, 및 티오모르폴리닐.
R7a 및 R2, 또는 R7b 및 R2의 두 개의 독립적인 출현이, 이의 개재하는 원자(들)와 함께 결합하여, 형성되는 예시적인 환은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조티에닐, 디하이드로벤조티에닐, 이소벤조푸라닐, 벤조이속사졸릴, 디하이드로이소벤조푸라닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로피리디닐, 이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 이소크로마닐, 이소티오크로마닐, 이소인돌리닐, 및 벤조이소티아졸릴.
X4 및 X5, 또는 X6 및 X7의 두 개의 독립적인 출현이, 이의 개재하는 원자(들)와 함께 결합하여, 형성되는 예시적인 환은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 피라졸로피리미디닐, 푸리닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 피리도피리미디닐, 피라졸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐-2(3H)-온, 3,4-디하이드로-1,8-나프티리디닐-2(1H)-온, 1,8-나프티리디닐-2(1H)-온, 1H-피리딜[2,3-d][1,3]옥사진-2(4H)-온, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜-2(3H)-온, 옥사졸로[4,5-b]피리딜-2(3H)-온, 1,2-디하이드로피리딜[2,3-b]피라진-3(4H)-온, 2H-피리딜[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 3,4-디하이드로피리딜[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온, 이미다조피리디닐, 및 테트라하이드로퀴나졸리닐.
Y1 및 Q1, Y3 및 Q2, 또는 Y4 및 Y5의 두 개의 독립적인 출현이, 이의 개재하는 원자(들)와 함께 결합하여, 형성되는 예시적인 환은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 인돌릴, 인다졸릴, 4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 4H-티에노[3,2-b]피롤릴, 5H-푸로[2,3-b]피롤릴, 5H-티에노[2,3-b]피롤릴, 피롤로[3,4-b]피롤릴, 피롤로[3,2-b]피롤릴, 피롤로[2,3-b]피롤릴, 디하이드로피롤로[3,2-b]피롤릴, 디하이드로피롤로[2,3-b]피롤릴, 5H-피롤로[3,2-d]옥사졸, 5H-피롤로[3,2-d]티아졸, 피롤로피리미디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리미디닐 및 피라졸로피리디닐.
다르게 언급되어 있지 않는다면, 본 명세서에서 도시된 구조는 또한 상기 구조의 모든 이성질체 (예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성질체, 및 기하학적 (또는 등각)) 형태; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 등각 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체, 또한 에난티오머, 부분입체이성질체, 및 기하학적 (또는 등각) 혼합물은 본 발명의 범위 이내이다. 다르게 언급되어 있지 않는다면, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 이내이다. 부가적으로, 다르게 언급되어 있지 않는다면, 본 명세서에서 도시된 구조는 또한 단지 하나 이상의 동위원소적으로 농축된 원자의 존재만이 다른 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소를 듀테륨 또는 트리튬으로 대체, 또는 탄소를 13C- 또는 14C-농축된 탄소로 대체한 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 이내이다. 그러한 화합물은 비제한적 예시로서, 생물학적 검정에서 분석적 도구 또는 프로브로서 유용하다.
개시된 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 가질 때, 본 발명은 상응하는 광학 이성질체가 없는 억제제의 하나의 에난티오머, 상기 억제제의 라세미 혼합물 및 이의 상응하는 광학 이성질체에 상대적인 하나의 에난티오머으로 농축된 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 혼합물이 이의 광학 이성질체에 상대적인 하나의 에난티오머으로 농축되는 경우, 상기 혼합물은, 예를 들면, 적어도 50%, 75%, 90%, 95%, 99% 또는 99.5%의 에난티오머 과량을 함유한다.
본 발명의 에난티오머는 당업계에서의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법, 예를 들면, 예를 들면, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염의 형성; 예를 들면, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 유도체 또는 복합체의 형성; 에난티오머-특이적 시약과 하나의 에난티오머의 선택적 반응, 예를 들면 효소적 에스테르화; 또는 예를 들면 키랄 지지체 예를 들면 결합된 키랄 리간드를 가지는 실리카 상에서 또는 키랄 용매의 존재하에서, 키랄 환경에서 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 광학분해될 수 있다. 소정의 에난티오머가 위에서 기술된 상기 분리 절차 중 하나에 의해 또다른 화학적 물질로 전환되는 경우, 소정의 에난티오머 형태를 방출시키는 추가 단계가 필요하다. 대안적으로, 특이적 에난티오머는 광학적으로 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하여 비대칭 합성, 또는 비대칭 변환에 의해 하나의 에난티오머를 다른 에난티오머로 전환함에 의해 합성될 수 있다.
개시된 화합물이 적어도 두 개의 키랄 중심을 가질 때, 본 발명은 다른 부분입체이성질체가 없는 부분입체이성질체, 다른 부분입체이성질체 쌍이 없는 부분입체이성질체의 쌍, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 쌍의 혼합물, 하나의 부분입체이성질체가 다른 부분입체이성질체(들)에 상대적으로 농축된 부분입체이성질체의 혼합물 및 상기 다른 부분입체이성질체 쌍(들)에 상대적인 하나의 부분입체이성질체 쌍이 농축된 부분입체이성질체 쌍의 혼합물을 포함한다. 혼합물이 다른 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체 쌍(들)에 상대적인 하나의 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체 쌍(들)으로 농축되는 경우, 상기 혼합물은 상기 화합물에 대한 다른 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체 쌍(들)에 상대적인 상기 도시된 또는 언급된 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체 쌍(들)으로, 예를 들면, 적어도 50%, 75%, 90%, 95%, 99% 또는 99.5%의 몰 과량으로 농축된다.
부분입체이성질체 쌍은 당업계에서의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법, 예를 들면 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있고 각각의 쌍 내의 상기 개별적 에난티오머는 위에서 기술된 바와 같이 분리될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 화합물의 제조에서 사용된 전구체의 부분입체이성질체 쌍을 크로마토그래피로 분리하기 위한 특이적 절차는 본 명세서에서 실시예로 제공된다.
3. 예시적인 화합물의 기술:
특정의 양태에서, 화학식 IA, IA-a, IB 또는 IB-a의 화합물에 대해, CY는:
Figure pct00098
이다.
특정의 양태에서, 화학식 IA, IA-a, IB 또는 IB-a의 화합물에 대해, X1은 N이고, G2는 -N(R3')-이고, X2 및 X3은 CH이다. 특정의 다른 양태에서, X1 및 X2는 N이고, G2는 -N(R3')-이고, X3은 CH이다. 특정의 다른 양태에서, X3은 N이고, G2는 -N(R3')-이고, X1 및 X2는 CH이다. 특정의 다른 양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 -N(R3')-이고, G2는 =N-이다.
특정의 양태에서, 화학식 IA, IA-a, IB 또는 IB-a의 화합물에 대해, HY는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
H, J, K,
Figure pct00102
Figure pct00103
L, 또는 M;
여기서, X5, X6, 그리고 X7의 각각의 출현은 독립적으로 -CR10 또는 N이고, 단, X5, X6, 그리고 X7의 두 개 이하의 출현은 N이고;
Q1 및 Q2의 각각의 출현은 독립적으로 S, O 또는 -NR5이고;
Y1 및 Y7의 각각의 출현은 독립적으로 -CR10 또는 N이고;
또는, 여기서, X6 및 X7, 또는 Y1 및 Q1의 두 개의 인접한 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 5-6-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 융합된 그룹을 형성한다.
특정의 양태에서, 화학식 IA, IA-a, IB 또는 IB-a의 화합물에 대해, HY는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00104
i ii iii iv
Figure pct00105
v vi vii viii
Figure pct00106
ix x xi xii
Figure pct00107
xiii xiv xv xvi
Figure pct00108
xvii xviii xix xx
Figure pct00109
xxi xxii xxiii xxiv
Figure pct00110
xxv xxvi xxvii
Figure pct00111
또는
Figure pct00112
xxviii xxix
여기서, 각각의 HY 그룹은 임의로 부가적으로 R10의 하나 이상의 출현으로 치환되고, xviii에서
Figure pct00113
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
특정의 양태에서, 화학식 IA, IA-a, IB 또는 IB-a의 화합물에 대해, HY는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00114
i ii iii iv
Figure pct00115
v vi vii
Figure pct00116
Figure pct00117
ix xxviii xxix;
Figure pct00118
Figure pct00119
xxx xxxi xxxii xxxiii
여기서, 각각의 HY 그룹은 임의로 부가적으로 R10의 하나 이상의 출현으로 치환되고, xviii에서
Figure pct00120
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
역시 다른 양태에서, 화학식 IA, IA-a, IB 또는 IB-a의 화합물에 대해, G1은 C(R8)이다. 다른 양태에서, G1은 CH이다.
여전히 다른 양태에서, G1은 N이다.
특정의 양태에서, 화학식 IA, IA-a, IB 또는 IB-a의 화합물에 대해, W는 -C(R7)2-이고, 여기서, R7의 하나의 출현은 수소이고, R7의 다른 출현은 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, -N(R7b)2, -OR7a, -SR7a, 할로, 또는 -CN이고; 여기서, R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, -C(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는, 여기서, R7b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 임의로 치환된 3-6-원 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
특정의 양태에서, 화학식 IA, IA-a, IB 또는 IB-a의 화합물에 대해, W는 -C(H)(N(R7b)2)-, -CH2-, -C(H)(OR7a)-, -NR7b-, 또는 -N(R7a)C(O)-이고, 여기서, R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정의 양태에서, 화학식 IA, IA-a, IB 또는 IB-a의 화합물에 대해, 환 A는 6-10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3이다.
다른 양태에서, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
Figure pct00121
;
여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정의 다른 양태에서, 화학식 IA, IA-a, IB 또는 IB-a의 화합물에 대해, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
Figure pct00122
;
여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬, -CN, C1-3 할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다. 역시 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고, n은 0이다. 역시 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다.
특정의 양태에서, 화학식 IA, IA-a, IB 또는 IB-a의 화합물에 대해, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬, -CN, C1-3 할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 II의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 II
Figure pct00123
상기 화학식 II에서,
X4, X5 및 X6는 각각 독립적으로 -CR10 또는 N이고, 단, X4, X5 및 X6의 두 개 이하의 출현은 N이고;
또는, R10, X4, X5, 그리고 X6로부터 선택되는 두 개의 인접한 그룹은, 함께 결합하여, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성한다.
어떤 양태에서, 화학식 II의 화합물에 대해, X4, X5, 또는 X6 중 하나는 N이다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물에 대해, 모든 X4, X5, 또는 X6는 CR10이다.
다른 양태에서, 화학식 II의 화합물에 대해, R10의 각각의 출현은 -CN, -OR10a, -N(R11)2, 할로겐, C1 - 4알킬, -N(R11)COR10a로부터 독립적으로 선택되고, 또는, 여기서, R10의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 융합된 5- 또는 6-원 지환족, 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴 또는 5-10-원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 환은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 가진다.
어떤 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물에 대해, CY는
Figure pct00124
이다.
어떤 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물에 대해, X1은 N이고, G2는 -N(R3')-이고, X2 및 X3은 CH이다.
어떤 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물에 대해, X1 및 X2는 N이고, G2는 -N(R3')-이고, X3은 CH이다.
어떤 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물에 대해, X3은 N이고, G2는 -N(R3')-이고, X1 및 X2는 CH이다.
어떤 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물에 대해, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 -N(R3')-이고, G2는 =N-이다.
어떤 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물에 대해, 환 A는 임의로 치환된 6-10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3이다.
다른 양태에서, 화학식 II의 화합물에 대해, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
Figure pct00125
여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정의 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물에 대해, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
Figure pct00126
;
여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬, -CN, C1-3 할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다. 역시 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고, n은 0이다. 역시 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다.
어떤 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물에 대해, 환 A는 할로겐, C1 -3 알킬, -CN, C1 - 3할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H의 1-3개 독립적인 출현으로 임의로 치환된 페닐 그룹이고; n은 0 내지 3이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다.
어떤 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물에 대해, W는 -C(R7)2-이고, 여기서, R7의 하나의 출현은 수소이고, R7의 다른 출현은 수소, 임의로 치환된 C1 -4 지방족, -N(R7b)2, -OR7a, -SR7a, 할로, 또는 -CN으로부터 선택되고;
여기서, R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, -C(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는
여기서, R7, R7a, 또는 R7b의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고; 또는 R7a 및 R2, 또는 R7b 및 R2의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성한다.
어떤 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물에 대해, W는 -C(H)(N(R7b)2)-, -CH2-, -C(H)(OR7a)-, -NR7b-, 또는 -N(R7a)C(O)-이고, 여기서, R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 III의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 III
Figure pct00127
상기 화학식 III에서,
R10d은 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬이고, R10e은 R10이다.
어떤 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물에 대해, R10e은 -T1-R10b, 또는 수소이다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물에 대해, R10e은 수소, -CH2N(R11)2, 또는 -CH2N(R11)C(=NR11)N(R11)2이고, 여기서, R11은 -C(O)R11a, C1 -6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
어떤 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물에 대해, R11은 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이고, 상기 C1 -6 지방족 그룹은 -(CH2)xR11b 또는 -(CH2)xN(R11b)2, -(CH2)xN(R11b)C(O)R11b, 또는 -(CH2)xN(R11b)C(O)OR11b로서 추가로 정의되고, 여기서, R11b은 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고; x는 1 내지 3이다.
어떤 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물에 대해, X1은 N이고, X2 및 X3은 CH이다.
어떤 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물에 대해, X1 및 X2는 N이고, X3은 CH이다.
어떤 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물에 대해, X3은 N이고, X1 및 X2는 CH이다.
어떤 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물에 대해, 환 A는 임의로 치환된 6-10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3이다.
다른 양태에서, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
Figure pct00128
;
여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정의 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물에 대해, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
Figure pct00129
;
여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬, -CN, C1-3 할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다. 역시 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고, n은 0이다. 역시 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다.
어떤 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물에 대해, 환 A는 할로겐, C1 -3 알킬, -CN, C1 - 3할로알킬, -OC1 -3 알킬, -OC1 -3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H의 1-3개 독립적인 출현으로 임의로 치환된 페닐 그룹이고; n은 0 내지 3이다.
어떤 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다.
어떤 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물에 대해, W는 -C(R7)2-이고, 여기서, R7의 하나의 출현은 수소이고, R7의 다른 출현은 수소, 임의로 치환된 C1 -4 지방족, -N(R7b)2, -OR7a, -SR7a, 할로, 또는 -CN으로부터 선택되고;
여기서, R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, -C(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는
여기서, R7, R7a, 또는 R7b의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고; 또는
R7a 및 R2, 또는 R7b 및 R2의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성한다.
어떤 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물에 대해, W는 -C(H)(N(R7b)2)-, -CH2-, -C(H)(OR7a)-, -NR7b-, 또는 -N(R7a)C(O)-이고, 여기서, R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정의 양태에서, 화학식 IA -a, IB -a, IA , IB , II 또는 III의 화합물에 대해, CY는:
Figure pct00130
이다.
특정의 양태에서, 화학식 IA -a, IB -a, IA , IB , II 또는 III의 화합물에 대해, X8 및 X11는 N, X9 및 X10는 CR4, 그리고 Y11은 O이다.
특정의 양태에서, 화학식 IA -a, IB -a, IA , IB , II 또는 III의 화합물에 대해, HY는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00131
및
Figure pct00132
,
여기서, 각각의 HY 그룹은 임의로 부가적으로 R14의 하나 이상의 출현으로 치환된다.
역시 다른 양태에서, 화학식 IA -a, IB -a, IA , IB , II 또는 III의 화합물에 대해, G1은 N이다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 IA -a, IB -a, IA , IB , II 또는 III의 화합물에 대해, R1은 -C(O)OH이다.
특정의 다른 양태에서, 화학식 IA -i-a, IB -i-a, IA -i, 또는 IB -i의 화합물에 대해, R3은 H이다. 특정의 다른 양태에서, R3은 C1 -6 지방족이다. 특정의 양태에서, R3은 C1-4 알킬이다. 특정의 양태에서, R3은 메틸 또는 에틸이다.
특정의 양태에서, 화학식 IA -i-a, IB -i-a, IA -i, 또는 IB -i의 화합물에 대해, G1은 N이다. 특정의 다른 양태에서, G1은 C(R8)이다. 특정의 양태에서, G1은 C(R8)이고 R8은 -CN, 할로겐, 또는 C1-6 지방족이다. 특정의 양태에서, R8은 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알키닐이다. 특정의 양태에서, R8은 -CN 또는 C2-4 알키닐이다.
특정의 양태에서, 화학식 IA -i-a, IB -i-a, IA -i, 또는 IB -i의 화합물에 대해, HY는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00133
또는
Figure pct00134
.
특정의 양태에서, HY는
Figure pct00135
이고, 여기서, m의 각각의 출현은 1이고 q는 0 또는 1이다. 특정의 양태에서, q는 0이다.
특정의 양태에서, HY는
Figure pct00136
이고, 여기서, m 및 p는 1이고 q는 0 또는 1이다. 특정의 양태에서, q는 0이다.
특정의 양태에서, 화학식 IA -i-a, IB -i-a, IA -i, 또는 IB -i의 화합물에 대해, W는 -C(R7)2-이고, 여기서, R7의 하나의 출현은 수소이고, R7의 다른 출현은 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, -N(R7b)2, 또는 F이고; R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, -C(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는, 여기서, R7b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 임의로 치환된 3-6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 여기서, R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정의 양태에서, 화학식 IA -i-a, IB -i-a, IA -i, 또는 IB -i의 화합물에 대해, W는 -C(H)(N(R7b)2)- 또는 -CH2-이고, 여기서, R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정의 양태에서, 화학식 IA -i-a, IB -i-a, IA -i, 또는 IB -i의 화합물에 대해, W는 공유 결합이다.
특정의 양태에서, 화학식 IA -i-a, IB -i-a, IA -i, 또는 IB -i의 화합물에 대해, 환 A는 6-10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3이다.
다른 양태에서, 화학식 IA -i-a, IB -i-a, IA -i, 또는 IB -i의 화합물에 대해, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
Figure pct00137
;
여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정의 다른 양태에서, 화학식 IA -i-a, IB -i-a, IA -i, 또는 IB -i의 화합물에 대해, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
Figure pct00138
;
여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬, -CN, C1-3 할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3이다.
역시 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬, -CN, C1-3 할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다. 역시 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고, n은 0이다. 역시 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다.
특정의 양태에서, 화학식 IA-i-a, IB-i-a, IA-i, 또는 IB-i의 화합물에 대해, 환 A는 6-10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3이고, W는 -C(H)(N(R7b)2)- 또는 -CH2-이고, 여기서, R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정의 양태에서, 환 A는 6-10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3이고, W는 -CH2-이다.
특정의 양태에서, 화학식 IA-i-a, IB-i-a, IA-i, 또는 IB-i의 화합물에 대해, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬, -CN, C1-3 할로알킬, -OC1 -3 알킬, -OC1 -3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3이다.
특정의 양태에서, 화학식 IA -i-a, IB -i-a, IA -i, 또는 IB -i의 화합물에 대해, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, 또는 -T2-R12d이고, T2는 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌 쇄이고, R12d은 -N(R7b)2이고, R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 R7b의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고; n은 0 내지 3이다.
특정의 양태에서, 화학식 IA -i-a, IB -i-a, IA -i, 또는 IB -i의 화합물에 대해, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -OC1 -3 알킬, 또는 -OC1 -3 할로알킬이고; n은 0 내지 3이다. 특정의 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -OCH3, 또는 -OCF3이고; n은 0 내지 3이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐 또는 -(CH2)N(R7b)2이고, R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 또는 R7b의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고; n은 2이다.
특정의 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, n은 1이고, R2는 파라 위치에 있다. 특정의 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, n은 2이고, 상기 두 개의 R2 그룹은 파라 및 메타 위치에 있다. 특정의 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, n은 2이고, 상기 두 개의 R2 그룹은 서로에 대해 오르토 및 메타 위치, 및 파라에 있다.
특정의 양태에서, 환 A는 2-클로로-5(디메틸아미노메틸)페닐이다. 특정의 다른 양태에서, 환 A는 2-클로로-5(피롤리딘-1-일메틸)페닐이다.
특정의 양태에서, 화학식 IA -i-a, IB -i-a, IA -i, 또는 IB -i의 화합물에 대해, 환 A는 2-나프틸 그룹이다. 특정의 다른 양태에서, 환 A는
Figure pct00139
이다.
특정의 양태에서, 화학식 IA -i-a, IB -i-a, IA -i, 또는 IB -i의 화합물에 대해, 환 A는 3-10-원 지환족 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴이다. 어떤 양태에서, 환 A는 N-연결된(linked) 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클릴 환이다. 어떤 양태에서, 환 A는 하나 이상의 C1-3 알킬 그룹으로 치환된다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 II-i의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 II-i
Figure pct00140
상기 화학식 II-i에서,
환 A, G1, W, R2, n, m, q, 그리고 R14는 위에서 일반적으로 및 본 명세서에서 하위세트에서 기술된 상기 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
특정의 양태에서, 화학식 II -i의 화합물에 대해:
a) G1이 C-CN이고, HY가 비치환된 모르폴린이고, W가 공유 결합인 경우, 환 A로부터 비치환된 페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 또는 3-(아세틸아미노)페닐을 제외하고;
b) G1이 N이고, HY가 비치환된 모르폴린이고, W가 공유 결합인 경우, 환 A로부터 비치환된 페닐 또는 2-클로로페닐을 제외하고;
c) 상기 화합물로부터 다음을 제외한다:
Figure pct00141
,
Figure pct00142
, 또는
Figure pct00143
.
특정의 양태에서, 화학식 II -i의 화합물에 대해, W는 -C(R7)2-이고, 여기서, R7의 하나의 출현은 수소이고, R7의 다른 출현은 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, -N(R7b)2, 또는 F이고; 여기서, R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, -C(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는, 여기서, R7b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 임의로 치환된 3-6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정의 양태에서, 화학식 II -i의 화합물에 대해, W는 C(H)(N(R7b)2)- 또는
-CH2-이고, 여기서, R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족이다.
특정의 양태에서, 화학식 II -i의 화합물에 대해, W는 공유 결합이다.
특정의 양태에서, 화학식 II -i의 화합물에 대해, 환 A는 6-10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3이다.
다른 양태에서, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
Figure pct00144
;
여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정의 다른 양태에서, 화학식 II -i의 화합물에 대해, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
Figure pct00145
;
여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬, -CN, C1-3 할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다. 역시 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고, n은 0이다. 역시 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다.
특정의 양태에서, 화학식 II -i의 화합물에 대해, 환 A는 6-10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3이고, W는 -C(H)(N(R7b)2)- 또는 -CH2-이고, 여기서, R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정의 양태에서, 환 A는 6-10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3이고, W는 -CH2-이다.
특정의 양태에서, 화학식 II-i의 화합물에 대해, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1 -3 알킬, -CN, C1 -3 할로알킬, -OC1 -3 알킬, -OC1 -3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1 -3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3이다.
특정의 양태에서, 화학식 II -i의 화합물에 대해, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, -OC1 -3 알킬, -OC1 -3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, 또는 -T2-R12d이고, T2는 임의로 치환된 C1-6 알킬렌 쇄이고, R12d은 -N(R7b)2이고, R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 또는 R7b의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고; n은 0 내지 3이다.
특정의 양태에서, 화학식 II -i의 화합물에 대해, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -OC1 -3 알킬, 또는 -OC1 -3 할로알킬이고; n은 0 내지 3이다. 특정의 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -OCH3, 또는 -OCF3이고; n은 0 내지 3이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐 또는 -(CH2)N(R7b)2이고, R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 또는 R7b의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고; n은 2이다.
특정의 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, n은 1이고, R2는 파라 위치에 있다. 특정의 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, n은 2이고, 상기 두 개의 R2 그룹은 파라 및 메타 위치에 있다. 특정의 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, n은 2이고, 상기 두 개의 R2 그룹은 서로에 대해 오르토 및 메타 위치, 및 파라에 있다.
특정의 양태에서, 환 A는 2-클로로-5(디메틸아미노메틸)페닐이다. 특정의 다른 양태에서, 환 A는 2-클로로-5(피롤리딘-1-일메틸)페닐이다.
특정의 양태에서, 화학식 II -i의 화합물에 대해, 환 A는 2-나프틸 그룹이다. 특정의 다른 양태에서, 환 A는
Figure pct00146
이다.
특정의 양태에서, 화학식 II-i의 화합물에 대해, 환 A는 3-10-원 지환족 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴이다. 어떤 양태에서, 환 A는 N-연결된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클릴 환이다. 어떤 양태에서, 환 A는 하나 이상의 C1-3 알킬 그룹으로 치환된다.
특정의 양태에서, 화학식 II -i의 화합물에 대해, m의 각각의 출현은 1이고 q는 0이다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 II-i의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 II-i
Figure pct00147
상기 화학식 II-i에서, G1은 N 또는 -CR8이고, R8은 -CN이고; 환 A는 나프틸 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬, -CN, C1-3 할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3이고; W는 -C(R7)2-, 또는 >=O이고, 여기서, R7의 하나의 출현은 수소이고, R7의 다른 출현은 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, -OR7a, -N(R7b)2, 또는 F이고; 여기서, R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, -C(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는, 여기서, R7b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 임의로 치환된 3-6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
여전히 다른 양태에서, 화학식 III-i의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 III-i
Figure pct00148
상기 화학식 III-i에서,
G1은 N 또는 -CR8이고, R8은 -CN이고; 여기서, 환 A, n 및 R2는 일반적으로 및 본 명세서에서 하위세트에서 기술된 상기 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
특정의 양태에서, 화학식 III -i의 화합물에 대해, 환 A는 6-10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3이다.
다른 양태에서, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
Figure pct00149
;
여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정의 다른 양태에서, 화학식 III -i의 화합물에 대해, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
Figure pct00150
;
여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬, -CN, C1-3 할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다. 역시 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고, n은 0이다. 역시 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다.
특정의 양태에서, 화학식 III -i의 화합물에 대해, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1 -3 알킬, -CN, C1 -3 할로알킬, -OC1 -3 알킬,
-OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3이다.
특정의 양태에서, 화학식 III -i의 화합물에 대해, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, -OC1 -3 알킬, -OC1 -3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, 또는 -T2-R12d이고, T 2 는 임의로 치환된 C1-6 알킬렌 쇄이고, R12d은 -N(R7b)2이고, R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 또는 R7b의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고; n은 0 내지 3이다.
특정의 양태에서, 화학식 III -i의 화합물에 대해, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -OC1 -3 알킬, 또는 -OC1 -3 할로알킬이고; n은 0 내지 3이다. 특정의 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -OCH3, 또는 -OCF3이고; n은 0 내지 3이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐 또는 -(CH2)N(R7b)2이고, R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 또는 R7b의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고; n은 2이다.
특정의 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, n은 1이고, R2는 파라 위치에 있다. 특정의 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, n은 2이고, 상기 두 개의 R2 그룹은 파라 및 메타 위치에 있다. 특정의 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, n은 2이고, 상기 두 개의 R2 그룹은 서로에 대해 오르토 및 메타 위치, 및 파라에 있다.
특정의 양태에서, 환 A는 2-클로로-5(디메틸아미노메틸)페닐이다. 특정의 다른 양태에서, 환 A는 2-클로로-5(피롤리딘-1-일메틸)페닐이다.
특정의 양태에서, 화학식 III -i의 화합물에 대해, 환 A는 2-나프틸 그룹이다. 특정의 다른 양태에서, 환 A는
Figure pct00151
이다.
특정의 양태에서, 화학식 III-i의 화합물에 대해, 환 A는 3-10-원 지환족 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴이다. 어떤 양태에서, 환 A는 N-연결된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클릴 환이다. 어떤 양태에서, 환 A는 하나 이상의 C1-3 알킬 그룹으로 치환된다.
역시 다른 양태에서, 화학식 IV-i의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 IV-i
Figure pct00152
상기 화학식 IV-i에서,
환 A, G1, n 및 R2는 본 명세서에서 하위세트에서 위에서 일반적으로 기술된 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
특정의 양태에서, 화학식 IV-i의 화합물에 대해:
a) G1은 C-CN인 경우, 환 A로부터 비치환된 페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 또는 3-(아세틸아미노)페닐을 제외하고;
b) G1이 N인 경우, 환 A로부터 비치환된 페닐 또는 2-클로로페닐을 제외하고;
c) 상기 화합물로부터 다음을 제외한다:
Figure pct00153
.
특정의 양태에서, 화학식 IV-i의 화합물에 대해, 환 A는 6-10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3이다.
다른 양태에서, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
Figure pct00154
;
여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정의 다른 양태에서, 화학식 VI -i의 화합물에 대해, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
Figure pct00155
;
여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬, -CN, C1-3 할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다. 역시 다른 양태에서, 환 A는 나프틸 그룹이고, n은 0이다. 역시 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다.
특정의 양태에서, 화학식 IV -i의 화합물에 대해, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1 -3 알킬, -CN, C1 -3 할로알킬, -OC1 -3 알킬,
-OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3이다.
특정의 양태에서, 화학식 IV -i의 화합물에 대해, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, -OC1 -3 알킬, -OC1 -3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, 또는 -T2-R12d이고, T2는 임의로 치환된 C1-6 알킬렌 쇄이고, R12d은 -N(R7b)2이고, R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 또는 R7b의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고; n은 0 내지 3이다.
특정의 양태에서, 화학식 IV -i의 화합물에 대해, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -OC1 -3 알킬, 또는 -OC1 -3 할로알킬이고; n은 0 내지 3이다. 특정의 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -OCH3, 또는 -OCF3이고; n은 0 내지 3이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2이다.
여전히 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐 또는 -(CH2)N(R7b)2이고, R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고, 또는 R7b의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고; n은 2이다.
특정의 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, n은 1이고, R2는 파라 위치에 있다. 특정의 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, n은 2이고, 상기 두 개의 R2 그룹은 파라 및 메타 위치에 있다. 특정의 다른 양태에서, 환 A는 페닐 그룹이고, n은 2이고, 상기 두 개의 R2 그룹은 서로에 대해 오르토 및 메타 위치, 및 파라에 있다.
특정의 양태에서, 환 A는 2-클로로-5(디메틸아미노메틸)페닐이다. 특정의 다른 양태에서, 환 A는 2-클로로-5(피롤리딘-1-일메틸)페닐이다.
특정의 양태에서, 화학식 IV -i의 화합물에 대해, 환 A는 2-나프틸 그룹이다. 특정의 다른 양태에서, 환 A는
Figure pct00156
이다.
특정의 양태에서, 화학식 IV -i의 화합물에 대해, 환 A는 3-10-원 지환족 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴이다. 어떤 양태에서, 환 A는 N-연결된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클릴 환이다. 어떤 양태에서, 환 A는 하나 이상의 C1-3 알킬 그룹으로 치환된다.
특정의 양태에서, 화학식 IA -i 또는 IB -i의 화합물에 대해, HY는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00157
,
Figure pct00158
, 및
Figure pct00159
,
여기서, 각각의 HY 그룹은 임의로 부가적으로 R14의 하나 이상의 출현으로 치환된다.
역시 다른 양태에서, 화학식 IA -i 또는 IB -i의 화합물에 대해, G1은 N이다.
4. 용도, 제형화 및 투여
위에서 논의한 바와 같이, 본 발명은 PI3K의 억제제 효소로서 유용한 화합물을 제공하고, 따라서 본 화합물은 PI3K에 의해 매개된 증식성, 염증성, 또는 심혈관 장애 가령 종양 및/또는 암 세포 성장을 치료하기 위해 유용하다. 특히, 상기 화합물은 폐 및 기관지, 전립선, 유방, 췌장, 결장 및 직장, 갑상선, 간 및 간내 담관, 간세포, 위, 신경교종/교아종, 자궁내막, 흑색종, 신장, 및 신우, 방광, 자궁체부, 자궁경부, 난소, 다발성 골수종, 식도, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 뇌, 구강, 및 인두, 소장, 비-호지킨성 림프종, 및 융모성 대장 선종을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는, 대상에서의 암의 치료에 유용하다.
어떤 양태에서, 본 발명의 화합물은 유방 암, 방광 암, 결장 암, 신경교종, 교아종, 폐 암, 간세포 암, 위 암, 흑색종, 갑상선 암, 자궁내막 암, 신장 암, 경부 암, 췌장 암, 식도 암, 전립선 암, 뇌 암, 또는 난소암의 치료에 적합하다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 알레르기/아나필락시스, 급성 및 만성 염증, 류마티스성 관절염; 자가면역 장애, 혈전증, 고혈압, 심장 비대, 및 심부전을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 염증성 및 심혈관 장애의 치료에 대해 적절하다.
따라서, 본 발명의 또다른 양상에서, 약제학적 조성물이 제공되고, 여기서, 이들 조성물은 본 명세서에서 기술된 바와 같은 상기 화합물 중 어느 것을 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함한다. 특정의 양태에서, 이들 조성물은 임의로 하나 이상의 부가적 치료제를 추가로 포함한다.
특정의 상기 본 발명의 화합물은 치료에 대한 유리 형태로 존재할 수 있고, 또는 적절한 경우, 약제학적으로 허용가능한 이의 유도체로서 존재할 수 있음이 또한 이해될 것이다. 본 발명에 따라, 약제학적으로 허용가능한 유도체는, 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 염, 에스테르, 그러한 에스테르의 염, 또는 필요로 하는 환자에 대한 투여에 의해 직접 또는 간접적으로, 본 명세서에서 기술된 화합물, 또는 이의 대사물 또는 잔기를 제공할 수 있는 어느 다른 부가물 또는 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 적절한 의학적 판단 범위 이내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 사람 및 하위 동물의 조직과 접촉하여 사용에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 적합한 염을 지칭한다. "약제학적으로 허용가능한 염"은 수령자에 대한 투여에 의해, 직접 또는 간접적으로, 본 발명의 화합물 또는 억제적으로 활성인 이의 대사물 또는 잔기를 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 비-독성 염 또는 에스테르의 염을 의미한다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "억제적으로 활성인 이의 대사물 또는 잔기"은 이의 대사물 또는 잔기도 또한 PI3K의 억제제임을 의미한다.
약제학적으로 허용가능한 염은 널리 당업계에서 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: S. M. Berge et al.,는 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 약제학적으로 허용가능한 염을 상세히 기술하고, 이는 참고로서 본 명세서에 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 적절한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래한 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한, 비독성 산 부가 염의 예시는 무기 산, 가령 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 가령 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 함께 형성되거나, 또는 당업계에서 사용되는 다른 방법, 가령 이온 교환을 사용함에 의한 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜타네프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레르산 염, 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 본 명세서에서 개시된 화합물의 어느 염기성 질소-함유 그룹의 사차화도 또한 고려한다. 그러한 4차화에 의해 물 또는 오일-수용성 또는 분산가능한 생성물을 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용가능한 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 반대이온, 가령 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 부가적으로 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하고, 이들은, 본 명세서에서 사용될 때, 소정의 특정의 용량형에 적합한 어느 및 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 계면활성제, 등장화제, 농후제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]은 약제학적으로 허용가능한 조성물을 제형화하기 위해 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 개시한다. 어느 바람직하지 않은 생물학적 효과 또는 상기 약제학적으로 허용가능한 조성물의 어느 다른 성분(들)과 바람직하지 않은 방식으로 상호작용하는 것과 같이, 본 발명의 화합물과 적합성이 없는 어느 종래의 담체를 제외하고, 이의 사용은 본 발명의 범위 이내라고 생각된다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 작용하는 물질의 어떤 예시는, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 가령, 사람 혈청 알부민, 완충 물질 가령 포스페이트, 글리신, 소르브산, 또는 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 가령 프로타민 설페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 울 지방, 당, 가령 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분 가령 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 가령 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트, 몰트 젤라틴; 탈크; 부형제, 가령 코코아 버터 및 좌제용 왁스; 오일 가령 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 식용유; 글리콜; 가령 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르 가령 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 가령 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 프로겐-없는 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충액 용액, 더불어 다른 비-독성 적합성 윤활제, 가령 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하지만, 이에 제한되지는 않고, 더불어 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 향료, 보존제 항산화제도 제조자의 판단에 따라, 본 조성물 내에 또한 존재할 수 있다.
역시 또다른 양상에서, 효과적인 양의 화합물, 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 증식성, 염증성, 또는 심혈관 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 본 발명의 특정의 양태에서 상기 화합물 또는 약제학적 조성물의 "효과적인 양"은 증식성, 염증성, 또는 심혈관 장애를 치료하기 위해 효과적인 양, 또는 암을 치료하기 위해 효과적인 양이다. 다른 양태에서, 화합물의 "효과적인 양"은 PI3K의 결합을 억제하고 이에 의해 성장 인자, 수용체 티로신 키나제, 단백질 세린/트레오닌 키나제, G 단백질 커플링 수용체 및 인지질 키나제 및 포스파타제의 비정상 활성을 유도하는 결과적인 신호 케스케이드를 봉쇄하는 양이다.
본 화합물 및 조성물은, 본 발명의 상기 방법에 따라, 상기 질환을 치료하기 위해 효과적인 임의의 양 및 임의의 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 종, 나이, 대상의 일반적 상태, 감염의 경중도, 특정 약제, 용량형 등에 따라, 대상마다 편차가 있을 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성과 투여 균일성을 위해 용량 단위 형태로 제형화된다. 본 명세서에서 사용될 때 "용량 단위 형태" 라는 표현은 치료될 환자에 대해 적절한 약제의 물리적으로 구별된 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 용량은 적절한 의학적 판단 범위 이내에서 담당 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 어느 특정의 환자 또는 유기체에 대한 특이적 효과적인 용량 수준은 치료될 질병 및 질병의 경중도; 사용되는 특정 약물의 활성; 사용되는 특정 조성물의 활성; 환자의 나이, 체중, 전체적 건강, 성별 및 식이; 사용되는 특정 약물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설율; 치료 지속기간; 사용되는 특정 약물과 병용 또는 동시 사용하는 약물 및 의료 업계에서 널리 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다 용어 "환자"은, 본 명세서에서 사용될 때, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 치료될 감염의 경중도에 따라, 경구, 직장, 비경구, 낭내, 질내, 복강내, 외용 (분말, 연고 또는 점액제로서), 구강 또는 비강 스프레이로서 구강내, 등으로 사람 및 다른 동물에 투여할 수 있다. 특정의 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료적 효과를 얻기 위해 일일 개체 체중 당 일일 1회 또는 1회 초과로 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 및 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 용량 수준에서 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다.
경구 투여에 대한 액체 용량형은 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 상기 활성 화합물 이외에, 상기 액체 용량형은 당업계에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 가령, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 가령 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로퍼푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 상기 경구 조성물은 보조제, 가령 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 및 항료를 또한 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들면, 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁제를 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 업계에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 상기 무균 주사용 제제는 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 내 무균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 내 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 상기 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, 미국약전 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 용매 또는 현탁 매체로서, 무균, 고정 오일이 종래부터 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 어느 블랜드 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 주사용 제제에서 지방산, 가령 올레산을 사용한다.
박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용전에 무균 물 또는 다른 무균 주사용 매체 내에 용해 또는 분산될 수 있는 무균 고체 조성물의 형태로 살균제를 함입시킴에 의해 주사용 제제를 살균할 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 본 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 낮은 수용해성을 가지는 결정성 또는 무정형 재료의 액체 현탁액의 사용을 통해 달성될 수 있다. 본 화합물의 흡수속도는 이후 용출 속도에 의존하고, 결국, 결정 크기와 결정 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구적으로 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 상기 화합물을 오일 비히클 내에 용해 는 현탁화함에 의해 달성된다. 생분해성 중합체, 가령 폴리락티드-폴리글리콜리드 내에 상기 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함에 의해 주사용 데포 형태를 제조한다. 중합체에 대한 화합물의 비 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 화합물 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예시는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)를 포함한다. 상기 화합물을 체조직과 적합성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼 내에 포집함에 의해서도 또한 데포 주사용 제제를 제조한다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적절한 비-자극성 부형제 또는 담체, 가령 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고 따라서 직장 또는 질 강 내에서 용융하여 활성 화합물을 방출하는 좌제용 왁스와 함께 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 용량형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 그러한 고체 용량형에서, 상기 활성 화합물을 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 가령 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 가령 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 가령, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 보습제, 가령 글리세롤, d) 붕해제, 가령 아가--아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정의 실리케이트, 및 나트륨 카보네이트, e) 용해 지연제, 가령 파라핀, f) 흡수촉진제, 가령 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 가령, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 가령 카올린 및 벤토나이트 클레이, 및 i) 윤활제, 가령 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 혼합한다. 캡슐제, 정제, 및 환제의 경우, 상기 용량형은 완충제를 또한 포함할 수 있다.
락토스 또는 유당 같은 부형제와 더불어 고분자 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 내 충전제로서 유사한 타입의 고체 조성물을 또한 사용할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 약제학적 제형화 기술에서 널리 공지된 코팅 및 셀 가령 장용성 코팅 및 기타 코팅으로 제조할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 포함할 수 있고 또한 바람직하게는 위장관내 특정 부분에서, 임의로 지연 방식으로, 활성 성분(들)만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예시는 중합 물질 및 왁스를 포함한다. 락토스 또는 유당 같은 부형제와 더불어 고분자 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 내 충전제로서 유사한 타입의 고체 조성물을 또한 사용할 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기한 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로-캡슐화 형태일 수 있다. 약제학적 제형화 기술에서 널리 공지된 코팅 및 셀 가령 장용성 코팅 및 기타 코팅으로 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형을 제조할 수 있다. 그러한 고체 용량형에서 상기 활성 화합물을 적어도 하나의 불활성 희석제, 가령 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합할 수 있다. 그러한 용량형은 통상의 실무에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 부가적 물질, 예를 들면, 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제, 가령 마그네슘 스테아레이트 및 마이크로결정성 셀룰로스를 또한 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제, 및 환제의 경우, 상기 용량형은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 포함할 수 있고 또한 바람직하게는 위장관내 특정 부분에서, 임의로 지연 방식으로, 활성제(들)만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예시는 중합 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 외용 또는 피부 투여용 용량형은 연고, 페이스트제, 크림, 로션, 겔, 산제, 액제, 스프레이, 흡입제 또는 패치제를 포함한다. 활성 성분을 약제학적으로 허용가능한 담체 및 필요시 어느 필요한 보존제 또는 완충제와 함께 무균 조건 하에서 혼합한다. 안과용 제제, 점이제 및 점안제도 또한 본 발명의 범위 이내에서 고려된다. 부가적으로, 본 발명은 화합물의 체내로의 제어 송달을 제공하는 부가적 장점을 가지는 경피 패치의 사용을 고려한다. 그러한 용량형은 본 화합물을 적절한 매체 내에 용해 또는 분산함에 의해 제조할 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 흡수 촉진제가 또한 사용될 수 있다. 속도 제어 막을 제공하거나, 상기 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 분산시킴에 의해 상기 속도를 제어할 수 있다.
하나 이상의 본 발명의 화합물은 장애, 질환 또는 증상을 치료하는 단일요법의 응용에서 사용될 수 있지만, 이들은 또한 본 발명 화합물 또는 조성물 (치료제)를 동일한 및/또는 다른 타입의 장애, 증상 및 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 다른 치료제의 사용과 조합시키는 병용 요법에서도 사용할 수 있다. 병용 요법은 상기 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 대안적으로, 상기 치료제는 환자에게 투여되는 하나의 조성물 내로 조합시킬 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제, 가령 다른 PI3K의 억제제 또는 다른 억제제, 가령 mTor와 조합으로 사용된다. 어떤 양태에서, 본 발명의 화합물은 세포독성제, 방사성요법 및 면역요법으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치료제와 함께 투여된다. 본 발명의 범위 이내이면서, 다른 병용도 행해질 수 있음이 이해된다.
본 발명의 또다른 양상은 생물학적 샘플 또는 환자에서 PI3K을 억제하는 것에 관한 것이고, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환제에게 투여하는 것, 또는 상기 생물학적 샘플과 접촉시키는 것을 포함한다. 용어 "생물학적 샘플"은, 본 명세서에서 사용될 때, 일반적으로 생체내, 시험관내 및 생체외 재료를 포함하고, 또한 제한 없이, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물 또는 이의 추출물로부터 수득한 생검 재료; 및 이의 혈액, 침, 변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 추출물을 포함한다.
본 발명의 여전히 또다른 양상은 단일 포장 내에 별도의 용기를 포함하는 키트를 제공하는 것이고, 여기서, 본 발명 약제학적 화합물, 이의 조성물 및/또는 염은 PI3K 키나제가 역할을 하는 장애, 증상 및 질환을 치료하기 위해 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 조합으로 사용된다.
실험 절차
I-A. 특정의 예시적인 화합물의 제조: 화합물 1 내지 92 (아래에서 표 1에 나타낸 것)을 상기 아래에서 직접 기술된 일반적 방법 및 특이적 예시를 사용하여 제조하였다.
1. 일반적 합성 방법 및 중간체:
본 발명의 화합물은 당업계에서의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법 및/또는 아래에서 나타낸 반응식 및 다음 합성예를 참조하여 제조할 수 있다. 예시적인 합성 경로는 아래에서 반응식 1-52, 및 실시예에 규정되어 있다.
아래에서 정의된 방법에서 X는 할로겐 (Br, I 또는 Cl)을 나타내고, P은 HY 자체 또는 일반적으로 공지된 방법을 적용함에 의해 HY로 전환가능한 치환기이고, RA는 환 A를 나타내고, WR은 W-RA 자체, 또는 일반적으로 공지된 방법을 적용함에 의해 W-RA로 전환가능한 치환기이고, WL은 RA 자체, 또는 RA에 연결된 W 링커의 일부이고, q는 R1 자체 또는 일반적으로 공지된 방법을 적용함에 의해 R1로 전환가능한 치환기이다.
하기한 반응에 대한 용매의 예시는 할로겐화 탄화수소 가령 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등, 방향족 탄화수소 가령 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 알콜 가령 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 페놀 등, 에테르 가령 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, DME 등, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 물 또는 이의 혼합 용매 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
당업계에서의 통상의 지식을 가진 자는 각각의 기술된 반응에 대해 용매, 시약, 촉매, 반응 온도 및 시간에서의 변경을 포함하는 반응 조건에서의 수많은 변경이 가능하다는 것을 이해할 것이다. 합성 단계의 순서 변경 및 대안적 합성 경로도 또한 가능하다.
많은 경우, 상업적으로 이용가능한 티오펜/티아졸 유사체로부터 합성을 시작하여 표적 화합물을 제조할 수 있다. 어떤 경우, 특수하게 관능화된 티오펜/티아졸 유사체를 반응식 1-4에서 기술된 절차에 의해 제조할 수 있다.
반응식 1: 2-아미노티오펜의 합성에 대한 일반적 방법
Figure pct00160
반응식 1은 화학식 v의 화합물을 제조하는 절차를 나타낸다. 니트릴 i와 2,5-디하이드록시-1,4-디티안의 축합은 보고된 절차 (참조: C. E. Stephens et al. Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 1123-1132, 방법 A)을 사용하여 이루어질 수 있다. 아미노티오펜 ii은 이후 표준 조건, 가령 Boc 산무수물, DMAP, 디옥산 (방법 B)을 사용하여 적절한 보호기, 예를 들면 Boc로 보호될 수 있다. 보호된 티오펜 iii의 할로겐화를 적절한 시약, 예를 들면 DCM 중 NBS를 사용하여 달성되어 화학식 iv (방법 C)의 할라이드를 수득하고, 이를 아래에서 기술된 일반적으로 공지된 관능기 전환 반응의 조합에 의해 화학식 v의 화합물로 전환될 수 있다.
대안적으로, 아래에서 기술된 관능기 변환을 사용하여 반대 타입의 티오펜 유사체 vi을 또한 제조할 수 있다.
반응식 2: 4-하이드록실 티오펜의 합성에 대한 일반적 방법
Figure pct00161
적절하게 관능화된 4-하이드록실 티오펜을 공개된 절차 가령 문헌[참조: M. D. Mullican, et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 2186-2194]에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 반응식 2는 4-하이드록시티오펜 화학식 x의 제조에 대한 일반적 절차를 기술한다. 베타-케토에스테르 vii를 적절한 산, 가령 에탄올 중 HCl의 존재하에서 티올, 가령 메틸 티오글리콜레이트 viii로 처리하여 (방법 D), 디티오-케탈 ix를 수득하고, 이를 이후 적절한 염기, 가령 적절한 용매, 예를 들면, 에탄올 중 나트륨 에톡사이드로 처리하여, 화학식 x의 4-하이드록시티오펜을 수득할 수 있다(방법 E). 이들 4-하이드록시티오펜은 아래에서 기술된 절차에 따라 표적 화합물 v로 전환될 수 있다.
반응식 3: 치환된 티아졸의 합성에 대한 일반적 방법
Figure pct00162
반응식 3은 화학식 xiii 및 xvi의 화합물의 합성에 대한 일반적 경로를 나타낸다.
티오아미드 xi 또는 티오우레아 (P = NHR일 때)는 적절한 용매, 가령 이소프로판올 내에서 승온에서 알파-할로겐화 카보닐 화합물 xii로 처리하여 티아졸 xiii을 수득할 수 있다. (방법 F). P = NH2일 때, 수득한 2-아미노티아졸 xiii는 이후 샌드마이어(Sandmeyer) 반응으로 처리하여 2-할로티아졸 xxxi (P = X)를 수득할 수 있고, 이를 아래에서 기술된 추가의 관능 변환에 대해 사용할 수 있다. xiii로부터 화합물 xiv 로의 전환 반응은 예를 들면, 아래에서 나타낸 일반적으로 공지된 관능기 전환 반응의 조합에 의해 수행될 수 있다.
만약 알파-할로겐화 카보닐 화합물, 즉 xv가 적절하게 선택된다면, 반대 타입 티아졸 유사체 xvi 및 xvii는 아래에서 기술된 널리 공지된 유기 관능기 변환 반응을 사용하여 또한 제조될 수 있다.
반응식 4: 4-하이드록시티아졸의 제조에 대한 일반적 방법
Figure pct00163
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 티오아미드 xi는 문헌[참조: Rzasa, R.M. et al, Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6574]에 의해 보고된 것과 유사한 방식으로 알파-할로겐화 에스테르와 축합되어 4- 하이드록시티아졸 유도체 xviii을 수득할 수 있다. 상기 반응은 적절한 용매, 가령 에탄올 내에서, 적절한 염기, 즉, 피리딘의 존재하에서, 승온 하에서 수행될 수 있다(방법 G).
반응식 5-19는 티오펜/티아졸 중심 코어 골격에 대한 염기성 관능기 변환에 대한 절차를 기술한다.
반응식 5-8에서, 상기 HY 그룹의 도입에 대한 일반적 관능기 변환 절차가 기술된다.
반응식 5: 3-시아노티오펜으로 HY의 도입
Figure pct00164

반응식 5는 공지된 관능기 변환 반응에 의해 3-시아노티오펜 유사체로의 상기 HY의 도입에 대한 절차를 기술한다. 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 xix의 설폰 (Mansanet et al, WO2005070916에서 주어진 합성예)은, 적절한 용매, 예를 들면, THF 중에서, 승온에서 아민 R'-NH2, 가령 2,4-디메톡시벤질아민으로 처리하여 (방법 H) xx를 수득한다. R'' 그룹의 탈보호는 표준 절차, 디메톡시벤질 그룹의 경우 산, 가령 DCM 중 TFA를 사용하여 수행하여, 아민 xxi를 수득할 수 있다(방법 I). 아민 xxi을 이후 적절한 시약, 가령 ACN 중 메틸렌 요오다이드 및 아밀 니트리트를 사용하여 샌드마이어 반응으로 처리할 수 있다(방법 J).
수득한 할로겐화 티오펜 xxii을 승온에서 적절한 용매, 가령 디옥산 중에서 적절한 조건, 예를 들면 Pd(PPh3)4, CuI, LiCl 하에서, 아릴 스타난과 커플링하여 화학식 xxiii의 화합물을 수득할 수 있다(방법 K). 대안적으로, 보론산 또는 에스테르를 커플링 반응, 예를 들면 Pd(PPh3)4, Na2CO3, DME/물, 승온 또는 마이크로파 조사에 대해 사용할 수 있다(방법 L).
xxiii로부터의 화합물 xxiv로 전환 반응은 예를 들면, 아래에서 나타낸 일반적으로 공지된 관능기 전환 반응의 조합에 의해 수행될 수 있다.
반응식 6: 2-비치환된 티오펜으로의 HY의 도입에 대한 일반적 방법.
Figure pct00165
반응식 6은 티오펜 코어의 비치환된 2-위치로 HY를 도입하기 위한 일반적 경로를 나타낸다.
2-비치환된 티오펜 xxv은 저온에서 적절한 염기, 가령 THF 중 n-BuLi로 처리되어, 리튬화 티오펜 중간체 xxvi을 생성할 수 있다(방법 M). 상기 중간체 유기리튬 종은 적절한 용매, 가령 THF 중에서 할로겐 분자, 예를 들면 요오드로 켄칭시켜, 화학식 xxvii의 할로겐화 화합물을 수득할 수 있다(방법 N). 대안적으로, 티오펜 xxv는 적절한 조건, 예를 들면 DCM 중 NBS를 사용하여 직접 할로겐화되어 화학식 xxvii의 할로겐화 화합물을 수득할 수 있다(방법 C). 할라이드 xxvii를 적절한 조건, 예를 들면 승온에서 적절한 용매, 가령 디옥산 중에서 Pd(PPh3)4, CuI, LiCl 하에서 아릴 스타난과 커플링하여 화학식 xxviii의 화합물 (방법 K), 또는 보론산 또는 에스테르를 수득할 수 있다. DME-물 혼합물 중에서 승온에서 적절한 염기, 가령 나트륨 카보네이트의 존재하에서 적절한 촉매, 예를 들면 Pd(PPh3)4, (방법 L)를 사용하여 화학식 xxviii의 화합물을 수득한다. 대안적으로, 리튬 중간체 xxvi 는 적절한 주석 할라이드, 가령 트리부틸주석 클로라이드 (방법 O), 또는 보론에스테르, 가령 알콕시-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (방법 DA)으로, 또는 트리플루오로보레이트로 켄칭시키고, 이후 적절한 불소 공급원, 가령 KHF2로 보론에스테르를 처리함(방법 DB)에 의해 유기금속 시약, 가령 스타난으로 변환될 수 있다. 스타난 xxix는 이후 적절한 조건, 가령 승온에서 적절한 용매, 가령 디옥산 중에서, Pd(PPh3)4, CuI, LiCl을 사용하여 아릴 할라이드, 트리플레이트, 또는 메실레이트와 커플링되어 화학식 xxviii의 화합물을 수득할 수 있다(방법 K). 보론산, 에스테르 또는 트리플루오로보레이트는 승온에서 적절한 염기, 가령 DME-물 혼합물 중 나트륨 카보네이트의 존재하에서 적절한 촉매, 예를 들면 Pd(PPh3)4를 사용하고 이후 아릴 할라이드, 트리플레이트, 또는 메실레이트와 커플링되어 (방법 L) 화학식 xxviii의 화합물을 수득할 수 있다.
xxviii로부터 화합물 v로의 전환 반응은 예를 들면, 아래에서 나타낸 일반적으로 공지된 관능기 전환 반응의 조합에 의해 수행될 수 있다.
반응식 7: 티아졸 코어의 2-위치로의 HY 의 도입에 대한 일반적 방법.
Figure pct00166
반응식 7은 티아졸 코어의 골격 2-위치로 HY을 도입하기 위한 일반적 경로를 나타낸다. 반응식 3에서 기술된 바와 같이 이용가능할 수 있는 할로겐화 티아졸 xxxi을 표준 스즈키 조건, 가령 Pd(PPh3)4, Na2CO3, DME/물, 승온 또는 마이크로파 조사 (방법 L), 또는 표준 스틸(Stille) 조건, 승온에서 가령 Pd(PPh3)4, CuI, LiCl, 디옥산 (방법 K) 하에서 적절한 파트너, 가령 보론산, 스타난, 등은 커플링되어 화학식 xiii의 화합물을 수득할 수 있다.
xiii로부터 화합물 xiv로의 전환 반응은 예를 들면, 아래에서 나타낸 일반적으로 공지된 관능기 전환 반응의 조합에 의해 수행될 수 있다.
반응식 8: 3-시아노티오펜의 합성에 대한 일반적 방법
Figure pct00167
반응식 8는 3-시아노티오펜 xxxiv에 대한 합성 절차를 기술한다. 치환된 알콕시에텐아민 xxx는 승온에서 적절한 용매, 가령 클로로포름 내에서, 적절한 염기, 가령 TEA의 존재하에서 말로노니트릴로 처리하고, 치환된 아미노에틸렌 말로노니트릴 xxxii를 수득할 수 있고 (방법 P), 이를 적절한 조건, 가령 DMF 및 승온 하에서 황으로 처리하여, 디아미노시아노티오펜 xxxiii을 수득한다(방법 Q). 디아민 xxxiii을 이후 승온에서 아밀 니트리트 ACN 중 적절한 시약, 가령 구리(II)브로마이드를 사용하여 샌드마이어 반응으로 처리하여, (방법 J) 화학식 xxxiv의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 9-21은 R1 및 W-RA 그룹의 도입에 대한 방법을 기술한다.
반응식 9: 4-알콕시 티오펜/티아졸 유도체의 제조의 합성에 대한 일반적 방법.
Figure pct00168

반응식 4에서 수득한 4-하이드록시티아졸 유도체의 종래의 알킬화 방법에 의해 4-알콕시 티오펜/티아졸을 수득할 수 있다.
반응식 9에 나타낸 바와 같이, 4-하이드록시 티오펜/티아졸 xviii을 승온에서 적절한 용매, 예를 들면 DMF 내에서, 적절한 염기, 가령 칼륨 카보네이트를 사용하여 알킬 할라이드로 처리하여, 화학식 xxxv의 화합물을 수득할 수 있다(방법 R).
반응식 10: 티오펜/티아졸의 할로겐화에 대한 일반적 방법
Figure pct00169
반응식 10은 상기 티오펜/티아졸 코어의 4-비치환된 위치에 할로겐 관능성을 도입하기 위한 일반적 경로를 나타낸다.
문헌 (참조: Takami et al, Tetrahedron 2004, 60, 6155)에서 보고된 것과 유사한 방식으로 티오펜/티아졸의 할로겐화를 달성할 수 있다. 예를 들면, xxxvi을 승온에서 적절한 용매, 가령 DCM 내에서, 일반적으로 공지된 할로겐화 시약, 가령 브롬 또는 N-브로모숙신이미드로 처리하여, 화학식 xxxvii의 화합물을 수득한다(방법 C). 할로겐화 티아졸 xxxvii을 아래에서 나타낸 추가의 관능기 변환에 대해 사용할 수 있다.
반응식 11: 4-아미노티아졸의 제조에 대한 일반적 방법
Figure pct00170
반응식 11은 4-할로겐화 티아졸 xxxviii로부터 4-아미노티아졸 유도체 xxxix의 합성에 대한 일반적 방법을 나타내고, 이를 반응식 10에서 기술된 절차에 의해 제조할 수 있다. 할로겐 그룹의 아민으로의 치환을 문헌 (참조: J. Med. Chem 2006, 49, 5769)에서 보고된 것과 유사한 방식으로 달성할 수 있다. 승온에서 적절한 용매, 가령 DMF 내에서 xxxviii을 아민으로 처리하여 아민 xxxix를 유도할 수 있다(방법 S). 필요에 따라 염기, 가령 나트륨 카보네이트를 부가할 수 있다.
반응식 12: 4-할로겐화 티오펜/티아졸에 탄소 관능성을 도입하기 위한 일반적 방법.
Figure pct00171
반응식 12에 나타낸 바와 같이, 탄소 관능성을 반응식 10에서 기술된 절차에 의해 제조할 수 있는 상기 4-할로겐화 티오펜/티아졸 xxxvii로부터 널리 공지된 가교결합 기술에 의해 도입할 수 있다.
예를 들면, xv를 팔라듐 촉매의 존재하에서 유기 보론산 시약, 또는 유기 아연 시약과의 반응에 의해 4-할로겐화 티오펜/티아졸 xxxvii로부터 수득할 수 있다. 승온에서 적절한 용매, 가령 DME/물 내에서, Pd(PPh3)4, 또는 유사한 팔라듐 촉매, 적절한 염기, 가령 나트륨 카보네이트를 사용하여 알킬, 알케닐 보론산 또는 에스테르와의 스즈키 커플링을 수행할 수 있고 (방법 L), 한편 Pd(tBu3P)2를 승온에서 적절한 용매, 가령 THF와 함께, 네기시(Negishi) 커플링 반응에 대해 사용할 수 있다(방법 T).
반응식 13: 4-할로겐화 티오펜/티아졸에 탄소 관능성을 도입하기 위한 일반적 방법.
Figure pct00172
반응식 13은 탄소 치환된 티오펜/티아졸의 합성에 대한 일반적 방법을 나타낸다. 4-할로겐화 티오펜/티아졸 xxxvii을 적절한 용매, 가령 DCM 내에서 적절한 촉매, 예를 들면 Pd(PPh3)4, CuI, 염기, 가령 TEA의 존재하에서 알킨으로 처리하여, 알킨 xli를 수득할 수 있다(방법 U). 화합물 xli을 이후 예를 들면 적절한 용매, 가령 에탄올 내에서 Pd/C을 사용한 수소화를 사용하여 알킬 치환된 티오펜/티아졸 xlii로 환원시킬 수 있다(방법 V)
반응식 14: 할로겐화 티오펜에 탄소 관능성을 도입하기 위한 일반적 방법.
Figure pct00173
반응식 14는 탄소 치환된 티오펜의 합성에 대한 일반적 방법을 나타낸다. 할로겐화 티오펜 xxxvii을 저온에서 알킬리튬, 아릴리튬 또는 알킬마그네슘 시약, 가령 n-BuLi로 처리하여 중간체 금속화된 티오펜을 생성하고 이를 이후 알데히드 또는 케톤으로 처리하여 카비놀 xliii를 수득할 수 있다(방법 W).
반응식 15: 4-할로겐화 티오펜/티아졸에 탄소 관능성을 도입하기 위한 일반적 방법.
Figure pct00174
반응식 15은 탄소 치환된 티오펜/티아졸의 합성에 대한 일반적 방법을 나타낸다. 할로겐화 티오펜/티아졸 xxxvii을 스틸 조건 하에서 비닐유기금속 시약, 예를 들면 비닐트리부틸스타난 (방법 K), 또는 스즈키 조건 하에서 비닐트리플루오로보레이트 (방법 L)로 처리하여 비닐 티오펜/티아졸을 수득하고, 이를 적절한 방법, 예를 들면 물 -디옥산 혼합물 중 OsO4, 나트륨 퍼요오데이트를 사용하여 알데히드 xliv로 산화할 수 있다(방법 X). 알데히드 xliv를 이후 저온에서 적절한 용매, 가령 THF 중에서, 유기금속 시약, 가령 그리냐르 또는 알킬/아릴리튬 화합물로 처리하여 화학식 xlv의 카비놀을 수득할 수 있다(방법 Y).
반응식 16: 에테르의 합성에 대한 일반적 방법
Figure pct00175
반응식 16은 알콜 xlvi 및 에테르 xlvii의 합성에 대한 일반적 방법을 나타낸다. 상기 반응식 15에서 기술된 바와 같이 제조된 알데히드를 적절한 용매, 예를 들면 THF 중에서 적절한 환원제, 가령 NaBH4로 처리하여, 화학식 xlvi의 알콜을 수득할 수 있다(방법 Z). 알콜 xlvi을 이후 표준 조건을 사용하여, 예를 들면 THF 중 염기, 가령 K2CO3의 존재하에서 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화하여, 에테르 xlvii를 수득할 수 있다(방법 AA).
반응식 17: 아민의 합성에 대한 일반적 방법
Figure pct00176
반응식 17은 아민 xlviii의 합성에 대한 일반적 방법을 나타낸다. 반응식 17에 나타낸 바와 같이, 알콜은 설포닐 에스테르를 통해, 예를 들면 적절한 용매, 예를 들면 DCM 내에서 메탄설폰클로라이드 및 염기, 가령 피리딘과의 반응에 의해 활성화될 수 있다. 설포닐 에스테르를 승온에서 이후 아민으로 처리하여 표적 아민 xlviii을 제공한다(방법 AB).
반응식 18: 에테르의 합성에 대한 일반적 방법
Figure pct00177
반응식 18은 WL이 방향족 또는 헤테로방향족 그룹일 때 에테르 il의 합성에 대한 일반적 방법을 나타낸다. 반응식 18에 나타낸 바와 같이, 알콜 xlv를 주위 온도에서 임의적 공-용매, 예를 들면 디옥산과 함께 가령 산, 수성 HCl의 존재하에서 과량의 알콜, 가령 메탄올로 처리하여, 화학식 il의 에테르를 수득한다.
반응식 19: 황 관능성을 도입하기 위한 일반적 방법
Figure pct00178
반응식 19에 나타낸 바와 같이, 황 관능성을 문헌[참조: Rossignol et al, US2009036467]에 기술된 바와 같은 유사한 방식으로 상기 4-할로겐화 티아졸/티오펜 xxxvii에 도입할 수 있다. 승온에서 적절한 용매, 가령 DMF 내에서 티올 구리 촉매, 가령 CuI의 존재하에서, 적절한 염기, 예를 들면 나트륨 하이드록사이드로 xxxvii을 처리하여, 화학식 l의 티오에테르를 수득한다(방법 AD). 티오에테르 l를 이후 적절한 산화제, 예를 들면 DCM 중 mCPBA를 사용하여 설폰 li로 산화할 수 있다(방법 AE).
반응식 20: 4-할로겐화 티오펜/티아졸의 Pd-촉매화된 아민화 /아미드화에 대한 일반적 방법
Figure pct00179
반응식 20에 나타낸 바와 같이, 널리 공지된 팔라듐 촉매화된 아민화/아미드화 반응, 소위 부흐발트(Buchwald) 커플링에 의해, 상기 4-할로겐화 티오펜/티아졸 xxxvii에 아민 또는 아미드 관능성을 도입할 수 있다.
예를 들면, 승온에서 또는 마이크로파 조사를 사용하여 적절한 용매/염기 조합, 예를 들면 톨루엔 중 NaOtBu과 함께 적절한 Pd 촉매, 가령 Pd2dba3/BINAP를 사용하여 할라이드 xxxvii을 아민으로 처리하여, 화학식 lii의 아민을 수득할 수 있다(방법 AF). 승온에서 또는 마이크로파 조사를 사용하여 적절한 용매/염기 조합, 가령 디옥산 중 Cs2CO3과 함께 적절한 Pd 촉매, 예를 들면 Pd2dba3/잔트포스(XantPhos)을 사용하여 아미드와의 커플링을 또한 수행하여, 화학식 liii의 아미드를 수득할 수 있다(방법 AG).
반응식 21: 티오펜/티아졸 유도체의 4-하이드록실 그룹의 관능화에 대한 일반적 방법
Figure pct00180
반응식 21에 나타낸 바와 같이, 4-하이드록시티아졸 또는 티오펜 xviii를 트리플레이트 liv를 통해 다양한 관능화된 티아졸/티오펜 유도체로 변환할 수 있다.
예를 들면, DCM 내에서 염기로서 피리딘과 함께 예를 들면, 트리플산 무수물을 사용하여 화합물 xviii을 트리플레이트 liv로 변환할 수 있다(방법 U). 트리플레이트 liv를 이후 반응식 11 - 14에서 유사한 할라이드에 대해 기술된 바와 같은 유사한 조건 하에서 아민, 보론에스테르, 스타난, 또는 티올과의 커플링 반응으로 처리하여 (유사한 문헌 예시는 Rzasa, R. et al, Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6574; Langille, N.F., Org. Lett. 2002, 4, 2485.을 포함한다) 화학식 lv의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 22: 티오펜/티아졸 상 3-위치의 할로겐화에 대한 일반적 방법.
Figure pct00181
반응식 22는 비치환된 5-위치 티오펜/티아졸 코어의 골격에 할로겐 관능성을 도입하기 위한 일반적 경로를 나타낸다. 5-비치환된 티아졸/티오펜의 할로겐화를 문헌 (참조: Haelmmerle et al, Synlett 2007, 2975)에서 보고된 것과 유사한 방식으로 달성할 수 있다. 예를 들면, lvi을 적절한 용매, 가령 DCM 내에서 일반적으로 공지된 할로겐화 시약 가령 브롬 또는 N-브로모숙신이미드로 처리하여 화학식 lvii의 화합물을 수득한다(방법 AI).
수득한 할로겐화 티오펜/티아졸 lvii을 가령 반응식 11 - 15에서 기술된 상기 추가의 관능기 변환 반응에 대해 사용할 수 있다.
반응식 23: 카복스아미드의 합성에 대한 일반적 경로
Figure pct00182
반응식 23은 화학식 lix의 아미드 화합물 제조에 대한 일반적 경로를 나타낸다. 반응식 23에 나타낸 바와 같이, 산 lviii을 표준 커플링 조건, 가령 DCM 중 EDCI 및 HOBt을 사용하여 아민으로 처리하여 아미드 lix를 수득할 수 있다(방법 AJ).
암모니아를 아민 공급원으로서 사용할 때, 일차 아미드 유도체 lx를 수득할 수 있고, 이를 반응식 25, 26, 28 및 37에서 기술된 바와 같이 아졸의 제조에 대한 중간체로서 사용될 수 있다.
반응식 24: 훈즈디커(Hunsdiecker) 반응에 의한 5-할로겐화 티오펜/티아졸의 합성에 대한 일반적 경로
Figure pct00183
반응식 24에 나타낸 바와 같이, 5-할로겐화 티오펜/티아졸 lvii을 티오펜 /티아졸 카복실산 유사체 lviii로부터 훈즈디커 반응에 의해 제조할 수 있다. 반응식 24에 나타낸 바와 같이, 산 xlviii을 은 하이드록사이드로 처리하여 은 염을 형성하고, 이를 이후 승온에서 적절한 용매, 가령 CCl4 내에서 할로겐, 예를 들면 브롬으로 처리하여, lvii을 형성할 수 있다(방법 AK).
반응식 25: 5-시아노 티오펜/티아졸의 합성에 대한 일반적 경로
Figure pct00184
반응식 25에 나타낸 바와 같이, 반응식 23에서 기술된 절차에 의해 제조할 수 있는 아미드 lx를 포스포릴 클로라이드, 또는 유사한 시약으로 처리하여 화학식 lxiv의 5-시아노 티오펜/티아졸을 형성한다(방법 AL).
반응식 26: 티오아미드의 합성에 대한 일반적 경로
Figure pct00185
반응식 26에 나타낸 바와 같이, 반응식 23에서 기술된 절차에 의해 제조할 수 있는 아미드 lx를 승온에서 적절한 용매, 가령 톨루엔 중에서 적절한 시약, 예를 들면 라웨슨(Lawesson) 시약, 또는 P2S5로 처리하여 화학식 lxv의 티오아미드를 수득한다(방법 AM).
반응식 27: 티오아미드의 합성에 대한 대안적 경로
Figure pct00186
반응식 27에 나타낸 바와 같이, 반응식 25에서 기술된 절차에 의해 제조할 수 있는 5-시아노 티아졸/티오펜 lxiv를 적절한 용매, 가령 메탄올 내에서 적절한 시약, 예를 들면 암모늄 설파이드로 처리하여 화학식 lxv의 티오아미드를 수득한다(방법 AN).
반응식 28 - 46에서, R1로서의 대표적인 아졸의 제조에 대한 일반적 절차를 기술한다.
반응식 28 - 30는 R1로서의 1,2,4-트리아졸릴 그룹의 형성을 기술한다.
반응식 28: 1,2,4- 트리아졸릴의 제조에 대한 일반적 경로
Figure pct00187
반응식 28에 나타낸 바와 같이, 반응식 23에서 기술된 절차에 의해 제조할 수 있는 아미드 lx를 승온에서 또는 마이크로파 조사 하에서 DMF-DMA로 처리하여 (방법 BA) 중간체 아미딘 lxvi을 수득하고 이를 승온에서 또는 마이크로파 조사 하에서 아세트산 중 하이드라진 또는 치환된 하이드라진을 사용하여 1,2,4-트리아졸 lxvii' 및 lxvii"으로 변환할 수 있다(방법 BB).
반응식 29: 5-할로겐화 1,2,4-트리아졸릴의 제조에 대한 일반적 경로
Figure pct00188
반응식 29에 나타낸 바와 같이, 반응식 28에서 기술된 절차에 의해 제조할 수 있는 1,2,4-트리아졸 lxvii을 적절한 용매, 예를 들면 테트라클로로메탄 내에서 적절한 할로겐화제, 가령 NBS로 처리하여, 화학식 lxviii의 화합물을 수득한다(방법 C).
반응식 30: 5-아미노-1,2,4-트리아졸릴의 제조에 대한 일반적 경로
Figure pct00189
반응식 30에 나타낸 바와 같이, 산 lviii을 적절한 용매, 가령 DCM 내에서 예를 들면 중간체 산 할라이드를 통해 시안아미드와 커플링하여, 아실시안아미드 lxix를 수득하고 (방법 BC), 이를 다시 적절한 조건, 예를 들면 승온에서 아세트산을 사용하여 하이드라진으로 처리하여 화학식 lxx의 화합물을 수득할 수 있다(방법 BD).
반응식 31 - 39는 R1로서의 2-이미다졸릴 그룹의 형성을 기술한다.
반응식 31: 2-이미다졸릴의 제조에 대한 일반적 경로
Figure pct00190
반응식 31에 나타낸 바와 같이, 산 lviii을 표준 커플링 조건, 가령 DCM 중 EDCI 및 HOBt을 사용하여 Boc 보호된 에틸렌디아민으로 처리한다(방법 AJ). 적절한 산, 예를 들면 DCM 중 TFA를 사용하여 보호 그룹을 제거하여 아미드 lxxi을 수득한다(방법 I). lxxi의 환화는 적절한 조건, 예를 들면 POCl3을 사용하여 달성하여 (방법 BE) 디하이드로이미다졸 lxxii을 형성한다. 디하이드로이미다졸 lxxii을 적절한 산화 방법, 예를 들면 마그트리브(Magtrieve)를 사용한 가열을 사용하여 이미다졸 lxxiii로 산화할 수 있다(방법 BF).
반응식 32: 2-이미다졸릴의 제조에 대한 대안적 경로
Figure pct00191
상기 반응식 32는 화학식 lxxiii의 이미다졸을 제조하기 위한 대안적 경로를 나타낸다. 반응식 32에 나타낸 바와 같이, 산 lviii을 표준 커플링 조건, 가령 DCM 중 EDCI 및 HOBt을 사용하여 아민으로 처리하여 아미드 lxxv를 수득한다(방법 AJ). 이미다졸로의 환화를 디옥산 중 인 펜타클로라이드 및 HCl로 처리를 수반하는 3-단계 단일 용기를 통해 달성하여 카비미도일 클로라이드 중간체 lxxvi를 수득하고, 이를 이후 승온에서 아미노아세탈데히드 디메틸아세탈, 이후 디옥산 중 HCl로 처리하여 lxxiii을 수득할 수 있다(방법 BG). R3' = 알릴, 벤질 또는 치환된 벤질일 때, 이는 또한 보호기로서의 역할을 할 수 있다.
반응식 33: 2-이미다졸릴의 합성에 대한 대안적 경로
Figure pct00192
반응식 33에 나타낸 바와 같이, 알데히드 lxxvii를 용매 가령 메탄올 내에서 적절한 암모니아 공급원, 가령 암모늄 아세테이트, 적절한 산, 가령 아세트산을 사용하여 디카보닐 화합물, 가령 디케톤, 케토알데히드, 또는 글리옥살과 축합하여 이미다졸 lxxiii을 형성할 수 있다(방법 BH).
반응식 34: 치환된 2-이미다졸릴의 제조에 대한 대안적 방법.
Figure pct00193
반응식 34에 나타낸 바와 같이, 화학식 lxxvii의 알데히드를 적절한 용매, 예를 들면 메탄올 및 물 내에서 적절한 조건, 가령 암모늄 하이드록사이드, 나트륨 아세테이트 하에서 알파, 알파-디할로-케톤으로 처리하여 화학식 lxxiii의 이미다졸을 수득할 수 있다(방법 BI).
반응식 35: 치환된 2-이미다졸릴의 제조에 대한 대안적 방법.
Figure pct00194
반응식 35에 나타낸 바와 같이, 반응식 25에서 기술된 절차에 의해 제조할 수 있는 니트릴 lxiv를 적절한 용매 혼합물, 가령 THF/에테르/헥산 중에서 LiHMDS로 처리하여 화학식 lxxviii의 아미딘을 수득하고 (방법 BJ) 이를 승온 하에서 적절한 용매, 가령 DCM 내에서 적절한 염기, 가령 칼륨 카보네이트의 존재하에서 할로케톤으로 처리하여 화학식 lxxiii의 이미다졸을 수득할 수 있다(방법 BK).
반응식 36: 치환된 2-이미다졸릴의 제조에 대한 대안적 방법.
Figure pct00195
반응식 36에 나타낸 바와 같이, 반응식 26 또는 27에서 기술된 절차에 의해 제조할 수 있는 티오아미드 lxv를 메틸 요오다이드로 처리하여 이미도티오에이트 중간체 lxxix를 수득하고 (방법 BL), 이를 이후 승온에서 적절한 용매, 가령 아세트산 내에서 임의로 치환된 아미노아세탈데히드 디메틸 아세탈로 처리하여, 중간체 아미딘 lxxx를 수득한다(방법 BM). 아미딘 lxxx를 이후 승온에서 산, 가령 수성 HCl 및 적절한 공-용매, 가령 에탄올로 처리하여, 화학식 lxxiii의 이미다졸을 수득할 수 있다(방법 BN).
반응식 37: 치환된 2-이미다졸릴의 제조에 대한 대안적 방법.
Figure pct00196
반응식 37에 나타낸 바와 같이, 반응식 23에서 기술된 절차에 의해 제조할 수 있는 아미드 lx를 DCM 중 알킬화제, 가령 미어와인(Meerwein) 시약으로 처리하여 (방법 BO) 이미노에스테르 lxxxi을 수득하고, 이를 이후 승온에서 적절한 조건, 예를 들면 에탄올을 사용하여 디아민으로 처리하여 (방법 BP) 디하이드로이미다졸 lxxii을 형성하고, 이를 이후 반응식 31에서 기술된 방법 BF에서와 같은 방식으로 산화시킬 수 있고, 또는 R4는 적절한 이탈 기일 때, 염기, 가령 DCM 중 DBU을 사용하여 제거를 수행할 수 있다(방법 BQ).
반응식 38: 치환된 4 (5)-이미다졸릴의 제조에 대한 일반적 경로.
Figure pct00197
반응식 38에 나타낸 바와 같이, 산 lviii를, 예를 들면 N,O-디메틸하이드록실아민을 사용한 커플링을 통해 적절한 합성 순서를 사용하여 케톤 lxxxii로 변환시킬 수 있고 이후 수득한 와인랩(Weinreb) 아미드를 적절한 용매, 가령 THF 중에서 알킬리튬 또는 그리냐르 시약으로 처리한다(방법 BR).
케톤 lxxxii는 이후 적절한 용매, 가령 DCM 내에서 적절한 시약, 가령 브롬 또는 NBS로 할로겐화하여 (방법 C) 알파-할로겐화 케톤 lxxxiii (X = 할로겐)을 형성한다. 대안적으로, 케톤 lxxxii을 적절한 조건, 예를 들면 아세토니트릴 중 가열을 사용하여 적절한 산화 설포닐화제, 가령 하이드록시(토실옥시)요오도벤젠으로 처리하여 (방법 AS) 화학식 lxxxiii의 설포닐 에스테르를 수득한다(X = OSO2R).
lxxxiii을 승온에서 또는 마이크로파 조사에서 적절한 용매, 가령 THF -물 내에서 적절한 염기, 가령 칼륨 카보네이트 혼합물의 존재하에서 아미딘 시약으로 처리하여 최종 이미다졸 lxxxiv' 및 lxxxiv"을 수득한다(방법 BT). 대안적으로, 화합물 lxxxiii을 마이크로파 조사를 사용하여 큰 과량의 아미드, 가령 포름아미드로 처리하여 이미다졸 lxxxiv'및 lxxxiv"을 수득할 수 있다(방법 BU).
반응식 39: 치환된 4 (5)-이미다졸릴의 제조에 대한 대안적 방법.
Figure pct00198
반응식 39에 나타낸 바와 같이, 반응식 25에서 기술된 절차에 의해 제조할 수 있는 니트릴 lxiv를 적절한 용매, 예를 들면 THF 중에서 적절한 염기, 가령 tOBuK의 존재하에서 이소시아네이트로 처리하여, 화학식 lxxxiv'"의 이미다졸을 수득한다. (방법 BV).
반응식 40: 4-이미다졸릴의 제조에 대한 대안적 방법.
Figure pct00199
반응식 40에 나타낸 바와 같이, 알데히드 lxxvii을 승온에서 적절한 용매, 예를 들면 톨루엔 중에서 N,N-디메틸설폰아미드로 처리하여, 물의 공비 제거를 가능하게 하여 중간체 이민을 수득할 수 있고, 이를 승온에서 적절한 용매, 가령 DME 내에서 TOSMIC, 적절한 염기, 가령 칼륨 카보네이트로 처리하여 중간체 이미다졸 설폰아미드를 수득하고, 이를 승온에서 산, 예를 들면 수성 HBr을 사용하여 이미다졸 lxxxiv로 가수분해할 수 있다(방법 DC).
반응식 41 및 42는 피라졸릴 그룹을 도입하기 위한 절차를 기술한다.
반응식 41: 3 (5)-피라졸릴의 제조에 대한 일반적 경로.
Figure pct00200
반응식 41에 나타낸 바와 같이, 반응식 38에서 기술된 절차에 의해 제조할 수 있는 케톤 lxxxii을 DMF-DMA로 처리하여 중간체 엔아민 (방법 BA)을 수득하고 이후 적절한 용매, 예를 들면 아세트산 내에서 치환된 하이드라진, 또는 하이드라진 수화물과의 반응에 의해, 피라졸 lxxxv를 수득한다(방법 BB).
반응식 42: 헤테로방향족 그룹의 도입에 대한 일반적 경로.
Figure pct00201
반응식 42에 나타낸 바와 같이, 반응식 24에서 기술된 절차에 의해 제조할 수 있는 할라이드 lvii를, 승온에서 적절한 용매, 가령 디옥산-물 혼합물 중에서 염기, 가령 세슘 카보네이트를 사용하여 적절한 촉매, 예를 들면 Pd(PPh3)4의 존재하에서 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르로 처리하여, 화학식 lxxxvi의 화합물을 수득한다(방법 L).
반응식 43: 1,2,3-트리아졸릴의 제조에 대한 일반적 경로.
Figure pct00202
반응식 43에 나타낸 바와 같이, 공지된 스틸- 또는 소노가시라(Sonogashira)-커플링 반응에 의해 제조할 수 있는 알킨 lxxxviii, 반응식 24에서 기술된 절차에 의해 제조할 수 있는 할라이드 lvii, 및 적절한 알킨 유도체를 승온에서 아지드, 무기 또는 유기 적절한 용매, 가령 디옥산으로 처리하여, 화학식 lxxxix 및 lxxxix'의 트리아졸을 수득할 수 있다(방법 BW).
반응식 44: 테트라졸릴의 제조에 대한 일반적 경로.
Figure pct00203
반응식 44에 나타낸 바와 같이, 반응식 23에서 기술된 절차에 의해 제조할 수 있는 아미드 lx를, 적절한 용매, 가령 아세토니트릴 내에서 적절한 루이스 산, 예를 들면 실리콘 사염화을 사용하여 아지드 공급원, 예를 들면 나트륨 아지드로 처리하여 테트라졸 xc를 수득할 수 있다(방법 BX).
반응식 45: 2-티아졸릴의 제조에 대한 일반적 경로.
Figure pct00204
반응식 45에 나타낸 바와 같이, 반응식 26 또는 27에서 기술된 절차에 의해 제조할 수 있는 티오아미드 lxv를 치환된 브로모아세탈데히드 디메틸 아세탈로 처리하여 화학식 xci의 티아졸을 수득한다(방법 BY).
반응식 46: 4-옥사졸릴의 제조에 대한 일반적 경로
Figure pct00205
반응식 46에 나타낸 바와 같이, 반응식 38에서 기술된 절차에 의해 제조할 수 있는 알파-할로겐화 케톤 lxxxiii를 승온 또는 마이크로파 조사 하에서 포름아미드로 처리하여 최종 4-옥사졸 xcii를 수득할 수 있다(방법 BZ).
반응식 47: 1,3,4-티아디아졸릴의 제조에 대한 일반적 경로
Figure pct00206
반응식 47에 나타낸 바와 같이, 산 lviii는 승온에서 표준 커플링 조건, 가령 EDCI, HOBt, DMF을 사용하여 아실하이드라진과 커플링하여 중간체 xciii를 수득하고 (방법 AJ), 이를, 예를 들면 환류 하에서 톨루엔 중 적절한 조건을 사용하여 Lawesson 시약으로 처리하여 티아디아졸 xciv를 수득한다(방법 CA).
반응식 48 - 51은 HY에 대한 관능기 변환에 대한 일반적 절차를 기술한다.
반응식 48: 2-플루오로피리딜로의 아미노 그룹의 도입에 대한 일반적 방법
Figure pct00207
반응식 48은 화학식 xcvi의 화합물을 수득하는, 2-치환된 아미노피리딜로의 2-플루오로피리딜의 변환에 대한 일반적 경로를 나타낸다.
반응식 48에 나타낸 바와 같이, 화합물 xcv를 승온에서 또는 마이크로파 조사 하에서 아민으로 처리하여 2-아미노피리딘 xcvi를 수득할 수 있다(방법 CB).
반응식 49: 부흐발트 반응에 의한 2-아실아미노피리딘의 도입에 대한 일반적 방법
Figure pct00208
반응식 49은 화학식 xcviii 화합물을 수득하는, 부흐발트 반응에 의해 2-할로피리딜의 2-아실아미노피리딜로의 변환에 대한 일반적 경로를 나타낸다.
반응식 49에 나타낸 바와 같이, 화합물 xcvii를 승온에서 또는 마이크로파 조사 하에서 적절한 용매, 예를 들면 디옥산 중에서 적절한 촉매, 가령 Pd2dba3, 잔트포스, 염기 가령 세슘 카보네이트의 존재하에서 아미드 또는 카복스아미드로 처리하여 아실아미노피리딘 xcviii를 수득할 수 있다(방법 AG).
반응식 50: 2-아미노피리미딜 티오펜/티아졸의 합성에 대한 일반적 방법
Figure pct00209
반응식 50에 나타낸 바와 같이, 화합물 ic를 적절한 조건, 예를 들면 승온에서 디옥산 중 Pd(PPh3)4, CuI, LiCl 하에서 스타난과 커플링하여 화합물 c를 수득할 수 있다(방법 K).
티오에테르 c의 설폰 ci로의 산화를 적절한 산화제, 예를 들면 DCM 중 mCPBA를 사용하여 달성할 수 있다(방법 CC).
설폰 ci의 메탄설포닐 그룹을 적절한 용매, 예를 들면 THF 중에서 아민으로 처리에 의해 치환하여 2-아미노피리미딘 cii를 수득한다(방법 H).
반응식 51: 4-피리딜 그룹 상 2-할로 치환기의 도입에 대한 일반적 방법
Figure pct00210
반응식 51은 4-피리딜의 2-할로-4-피리딜 화합물 화학식 xcvii로 변환에 대한 일반적 경로를 나타낸다.
반응식 51에 나타낸 바와 같이, 화합물 ciii를 적절한 용매, 가령 DCM 내에서 산화제, 예를 들면 mCPBA로 처리하여 중간체 N-옥사이드 civ를 수득하고 (방법 CD), 이를 승온 하에서 포스포릴 할라이드, 예를 들면 포스포릴 클로라이드를 사용하여 2-위치에서 할로겐화하여, 화학식 xcvii의 화합물을 수득할 수 있다(방법 CE).
반응식 52 - 58는 HY에 대한 빌딩 블록에 대한 합성 절차를 기술한다.
반응식 52: 이미다조[1,2-a]피리딘 빌딩 블록의 합성에 대한 일반적 방법.
Figure pct00211
반응식 52는 이미다조[1,2-a]피리딘 cvi의 합성에 대한 일반적 방법을 나타낸다. 반응식 52에 나타낸 바와 같이, 2-아미노피리딘 cv를 승온에서 적절한 용매, 예를 들면 에탄올 내에서 알파-할로겐화 베타-케토에스테르와 축합하여, 중간체 에스테르를 수득하고, 이를 표준 조건, 가령 THF 중 수성 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 가수분해하고 이후 산성 후처리하여 산 cvi를 수득할 수 있다(방법 CF).
반응식 53: 이미다조[1,2-b]피리다진 빌딩 블록의 합성에 대한 일반적 방법
Figure pct00212
반응식 53은 이미다조[1,2-b]피리다진 cviii의 합성에 대한 일반적 방법을 나타낸다. 반응식 53에 나타낸 바와 같이, 2-아미노피리다진 cvii를 승온에서 적절한 용매, 예를 들면 에탄올 내에서 α-할로겐화 베타-케토에스테르와 축합하여 중간체 에스테르를 수득하고, 이를 표준 조건, 가령 THF 중 수성 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 가수분해하고 이후 산성 후처리하여 산 cviii를 수득할 수 있다(방법 CG).
반응식 54: 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸 빌딩 블록의 합성에 대한 일반적 방법
Figure pct00213
반응식 54는 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸 cx의 합성에 대한 일반적 방법을 나타낸다. 반응식 54에 나타낸 바와 같이, 2-아미노티아졸 cix를 승온에서 적절한 용매, 예를 들면 에탄올 내에서 α-할로겐화 β-케토에스테르와 축합하여, 중간체 에스테르를 수득하고, 이를 표준 조건, 가령 THF 중 수성 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 가수분해할 수 있고 이후 산성 후처리하여 산 cx를 수득할 수 있다(방법 CH).
반응식 55: 피라졸로[1,5-a]피리딘 빌딩 블록의 합성에 대한 일반적 방법
Figure pct00214
반응식 55은 피라졸로[1,5-a]피리딘 cxiii의 합성에 대한 일반적 방법을 나타낸다. 반응식 55에 나타낸 바와 같이, 피리딘 cxi은 적절한 조건, 예를 들면 용매로서 톨루엔 또는 에틸 아세테이트를 사용하여 적절한 시약, 가령 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민으로 N-아민화될 수 있다(방법 CI).
수득한 N-아미노피리디늄 염 cxii를 적절한 용매, 예를 들면 DMF 내에서 적절한 염기, 가령 칼륨 카보네이트를 사용하여 알키닐카복실산 에스테르와 축합하여 중간체 에스테르를 수득하고, 이를 표준 조건, 가령 THF 중 수성 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 가수분해할 수 있고 이후 산성 후처리하여 산 cxiii를 수득할 수 있다(방법 CJ).
반응식 56: 피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸 빌딩 블록의 합성에 대한 일반적 방법
Figure pct00215
반응식 56은 피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸 cxvii의 합성에 대한 일반적 방법을 나타낸다. 반응식 56에 나타낸 바와 같이, 2-메틸티아졸 cxiv은 적절한 조건, 예를 들면 용매로서 톨루엔 또는 에틸 아세테이트를 사용하여 적절한 시약, 가령 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민으로 N-아민화될 수 있다(방법 CI).
수득한 N-아미노티아졸륨 염 cxv를 이후 승온에서 아세트산 무수물 및 칼륨 아세테이트와 축합하여 메틸 케톤 중간체 cxvi를 수득하고 (방법 CJ), 이를 메틸 케톤의 카복실산로의 널리 공지된 관능 변환에 의해 카복실산 cxvii 잔기로 전환할 수 있다.
반응식 57: 피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸 유도체의 합성에 대한 대안적 방법
Figure pct00216
반응식 57은 피라졸로피리딘 cxix의 합성에 대한 대안적 방법을 나타낸다. 반응식 57에 나타낸 바와 같이, 할라이드 ic를 승온에서 적절한 용매, 가령 디옥산 중에서 LiCl와 함께 적절한 촉매, 가령 Pd(PPh3)4, CuI의 존재하에서 알키닐 스타난으로 처리하여, 화학식 cxviii (방법 CK)의 알킨을 수득한다. 알킨 cxviii를 이후 적절한 용매, 예를 들면 DMF 내에서 염기 가령 칼륨 카보네이트와 함께 N-아미노피리디늄 염과 커플링하여, 화학식 cxix의 화합물을 수득한다(방법 CJ).
반응식 58: 이미다조[1,2-a]피리딘 빌딩 블록의 합성에 대한 대안적 방법.
반응식 58은 이미다졸로피리딘 cxxiii의 합성에 대한 대안적 방법을 나타낸다. 반응식 58에 나타낸 바와 같이, 2-메틸티아졸 cxx를 적절한 시약, 가령 n-BuLi로 탈프로톤화하고 이후 적절한 용매, 가령 THF 중에서 와인랩 아미드로 처리하여 케톤 cxxi를 수득한다(방법 CL). 표준 조건, 예를 들면 DCM 중 NBS를 사용하여 케톤의 할로겐화를 달성할 수 있고 (방법 C) 수득한 할로케톤 cxxii를 이후 승온에서 적절한 용매, 예를 들면 에탄올 내에서 아미노피리딘으로 처리하여 화학식 cxxiii의 화합물을 수득한다(방법 CF).
반응식 59: 바이사이클릭 락탐 빌딩 블록의 합성에 대한 일반적 방법
Figure pct00218
반응식 59은 바이사이클릭 락탐 빌딩 블록 cxxix 및 cxxx의 합성에 대한 일반적 방법을 나타낸다. 반응식 59에 나타낸 바와 같이, 치환된 2-클로로-4-플루오로피리딘을 예를 들면 적절한 용매, 가령 디옥산 중에서 염기, 예를 들면 세슘 카보네이트의 존재하에서 BocNH2, Pd2dba3 및 적절한 리간드, 가령 X-Phos로 아미드하여 Boc-보호된 2-아미노피리딘 cxxv를 수득할 수 있다(방법 AG). 화합물 cxxv 을, 예를 들면 저온에서 THF 중 n-BuLi/TMEDA를 사용하여 탈프로톤화할 수 있고 (방법 M) 이후 할로겐 분자, 가령 THF 중 요오드로 켄칭시켜 (방법 N) 할로겐화 화합물 cxxvi를 수득한다. 화합물 cxxvi를 적절한 용매, 예를 들면 DMF-물 혼합물 중에서 적절한 염기, 가령 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 적절한 Pd 촉매, 가령 Di-mu-클로로비스[5-하이드록시-2-[1-(하이드록시이미노-카파N)에틸]페닐-카파C]팔라듐(II) 이량체를 사용하여 디에톡시프로펜과 커플링하여 (방법 CM) 화학식 cxxvii의 락탐을 수득할 수 있다. 플루오로 cxxvii의 하이드록실 유사체 cxxviii로의 전환은 표준 절차를 사용하여, 예를 들면 승온에서 염기, 가령 나트륨 하이드라이드의 존재하에서 벤질 알코올로 처리, 이후, 가령 적절한 용매, 가령 에탄올 내에서 Pd/C 촉매로 수소화를 사용하는 탈벤질화에 의해 수행될 수 있다(방법 CN). cxxviii를 적절한 조건, 가령 DCM 중 염기로서 피리딘을 사용하여 적절한 시약, 예를 들면 트리플릭 산무수물로 처리하여 트리플레이트 cxxix를 형성할 수 있다(방법 AH). 트리플레이트 cxxix를 표준 스틸 조건을 사용하여 반응식 6에서 수득한 스타난 xxix와 커플링할 수 있다(방법 K). 대안적으로, 트리플레이트 cxxix를 적절한 방법, 가령 적절한 용매, 가령 THF 중에서 헥사메틸 스타난, Pd(PPh3)4과 함께 가열을 사용하여 스타난 cxxx로 변환할 수 있다(방법 CO). 스타난 cxxx를 이후 표준 스틸 조건을 사용하여 반응식 3, 5, 6에서 기술된 절차에 의해 제조할 수 있는 티오펜/티아졸 할라이드 ic와 커플링할 수 있다(방법 K).
반응식 60: 바이사이클릭 락탐 빌딩 블록의 합성에 대한 대안적 방법
Figure pct00219
반응식 60은 바이사이클릭 락탐 빌딩 블록 cxxxv의 합성에 대한 대안적 방법을 나타낸다. 반응식 60에 나타낸 바와 같이, 화합물 cxxxi를 저온에서 적절한 시약, 가령 THF 중 n-BuLi으로 탈프로톤화할 수 있고 (방법 M) 이후 DMF로 처리하여 카브알데히드 cxxxii를 생성한다(방법 CP). Cxxxii 내 알데히드 그룹을 이후 저온에서 적절한 용매, 가령 THF 중에서 t-부틸아세테이트 및 LDA로부터 생성된 에놀레이트로 처리하여 (방법 CR) 중간체 β-하이드록시에스테르 cxxxiii를 형성하고, 이를 승온에서 물 중 산, 가령 HCl을 사용하여 락탐 cxxxiv으로 환화할 수 있다(방법 CS). 할라이드 cxxxiv를 표준 스틸 조건을 사용하여 반응식 6에서 수득한 스타난 xxix와 커플링할 수 있다(방법 K). 대안적으로, 아릴 할라이드 cxxxiv의 스타난 cxxxv으로 변환은 적절한 용매, 가령 THF 중에서 헥사메틸디스타난, Pd(PPh3)4을 사용하여 수행될 수 있다(방법 CO). 스타난 cxxxv를 이후 표준 스틸 조건을 사용하여 반응식 3, 5, 6에서 기술된 절차에 의해 제조할 수 있는 티오펜/티아졸 할라이드 ic와 커플링할 수 있다(방법 K).
반응식 61: 2-아미노티아졸의 제조에 대한 일반적 방법
Figure pct00220
반응식 61은 화학식 cxxxvii의 화합물의 제조에 대한 일반적 방법을 나타낸다. 반응식 61에 나타낸 바와 같이, 2-할로티아졸을 승온에서, 적절한 염기, 예를 들면 K2CO3와 함께 무용매, 또는 적절한 용매, 가령 NMP 내에서 아민으로 처리하여 (방법 H) 2-아미노티아졸 cxxxvi를 수득하고, 이를 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 화합물 cxxxvii로 추가로 변환할 수 있다.
반응식 62: 비닐스타난을 사용한 할로티아졸의 커플링에 대한 일반적 방법
Figure pct00221
반응식 62는 화학식 cxxxix 및 cxli의 화합물의 제조에 대한 일반적 방법을 나타낸다. 반응식 62에 나타낸 바와 같이, 화합물 xxxi를 승온 하에서 적절한 조건, 예를 들면 Pd(PPh3)4, CuI, 디옥산 중 LiCl 하에서 비닐스타난과 커플링하여 알켄 cxxxviii를 수득하고 (방법 K), 이를 일반적으로 공지된 방법에 의해 화합물 cxxxix로 추가로 변환할 수 있다. 대안적으로, 예를 들면 적절한 용매, 가령 에탄올 내에서 촉매로서 Pd/C을 사용하는 cxxxviii의 수소화(방법 V)에 의해 화합물 cxl을 수득할 수 있고, 이를 일반적으로 공지된 방법에 의해 cxli로 추가로 변환할 수 있다.
반응식 71: 아민의 합성에 대한 일반적 방법
Figure pct00222
반응식 71은 아민 xlviii의 합성에 대한 일반적 방법을 나타낸다. 반응식 71에 나타낸 바와 같이, 알콜 xlv를 적절한 용매, 가령 DCM 내에서 적절한 시약, 가령 PCl5로 처리를 사용하여 할라이드 xlv'으로 변환할 수 있다. 할라이드 xlv'은 이후 승온에서 아민으로 처리하여 표적 아민 xlviii를 제공한다(방법 AB).
반응식 63: 치환된 티아졸의 합성에 대한 일반적 방법
Figure pct00223
반응식 63은 화학식 cl의 화합물의 합성에 대한 일반적 경로를 나타낸다.
티오아미드 cxlii를 승온에서 적절한 용매, 가령 이소프로판올 내에서 알파-할로겐화 카보닐 화합물 cxliii로 처리하여 티아졸 cil을 수득할 수 있다. (방법 F). cil의 화합물 cl로의 전환 반응은 일반적으로 공지된 관능기 전환 반응의 조합에 의해 수행될 수 있다.
반응식 64: 티아졸 코어의 2-위치로의 모르폴린의 도입에 대한 일반적 방법.
Figure pct00224
반응식 64는 상기 티아졸 코어의 골격의 2-위치에 모르폴린을 도입하기 위한 일반적 경로를 나타낸다. 디할로티아졸 에스테르, 가령 메틸 2,4-디브로모-5-티아졸카복실레이트를 승온에서, THF 또는 다른 적절한 용매 내 적절한 염기, 가령 세슘 카보네이트와 함께 모르폴린으로 처리하여 (방법 DA) 화학식 clii의 화합물을 수득할 수 있다. 화합물 clii를 일반적으로 공지된 관능기 전환 반응을 사용하여 화합물 cliii로 변환할 수 있다.
반응식 65: 3-시아노티오펜의 합성에 대한 일반적 방법
Figure pct00225
반응식 65는 3-시아노티오펜 clix에 대한 합성 절차를 기술한다. 치환된 알콕시에텐아민 cliv를, 승온에서 적절한 용매, 가령 클로로포름 내에서 적절한 염기, 가령 TEA의 존재하에서 말로노니트릴로 처리하여, 치환된 아미노에틸렌 말로노니트릴 clv를 수득하고 (방법 P), 이를 적절한 조건, 가령 DMF 및 승온 하에서 황으로 처리하여, 디아미노시아노티오펜 xclvi를 수득할 수 있다(방법 Q). 디아민 clvi를 이후 승온에서 적절한 시약, 가령 구리(II)브로마이드, ACN 중 아밀 니트리트를 사용하여 샌드마이어 반응으로 처리하여 (방법 J) 화학식 clvii의 화합물을 수득할 수 있다. 디할로시아노티오펜을 이후 승온에서 THF 또는 다른 적절한 용매 내 적절한 염기, 가령 세슘 카보네이트와 함께 모르폴린으로 처리하여 (방법 DA) 화학식 clviii의 화합물을 수득할 수 있다. 화합물 clviii일반적으로 공지된 관능기 전환 반응을 사용하여 화합물 clvix로 변환할 수 있다.
반응식 66: 시아노티오펜의 합성에 대한 대안적 방법
Figure pct00226
반응식 66는 3-시아노티오펜 유사체로 모르폴린의 도입에 대한 절차를 기술한다. 반응식 66에 나타낸 바와 같이, 화학식 clx의 설폰(참조: Mansanet et al, WO2005070916에서 주어진 합성예)을 승온에서 적절한 용매, 예를 들면, THF 중에서 모르폴린으로 처리하여 (방법 H), clxi를 수득할 수 있다. clxi로부터 화합물 clix 로의 전환 반응은, 예를 들면, 일반적으로 공지된 관능기 전환 반응의 조합에 의해 수행될 수 있다.
반응식 67: 비닐스타난/보론에스테르를 사용한 할로티오펜/티아졸의 커플링에 대한 일반적 방법
Figure pct00227
반응식 67은 화학식 clxiv의 화합물의 제조에 대한 일반적 방법을 나타낸다. 반응식 67에 나타낸 바와 같이, 화합물 clxii를 적절한 조건, 예를 들면 승온 하에서 Pd(PPh3)4, CuI, 디옥산 중 LiCl 하에서 비닐스타난과 커플링하여 알켄 clxiii를 수득할 수 있다(방법 K). 대안적으로, 스즈키 조건, 가령 승온에서 Pd(PPh3)4, CsCO3, 디옥산 (방법 L)이 사용될 수 있다. 화합물 clxiii를 이후 일반적으로 공지된 방법에 의해 화합물 clxiv로 추가로 변환할 수 있다.
반응식 68: 할로겐화 티오펜/티아졸에 탄소 관능성을 도입하기 위한 일반적 방법.
Figure pct00228
반응식 68에 나타낸 바와 같이 널리 공지된 네기시(Negishi) 가교결합 기술에 의해 탄소 관능성을 도입할 수 있다. 할로겐화 티오펜/티아졸 clxv를 표준 네기시(Negishi) 커플링 조건, 가령 승온에서 THF 하에서 Pd 촉매, 가령 Pd(tBu3P)2을 사용하여 알킬 아연 할라이드로 처리하여 (방법 T) 화합물 clxvi를 수득하고, 이를 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 화합물 clxvii로 추가로 변환할 수 있다.
반응식 69: 티오펜/티아졸에 탄소 관능성을 도입하기 위한 대안적 방법.
Figure pct00229
반응식 69에 나타낸 바와 같이, 티오펜/티아졸 clxviii의 메틸 치환기를 적절한 용매, 가령 DCM 내에서 라디칼 공급원, 가령 AIBN과 함께 적절한 시약, 예를 들면 NBS를 사용하여 할로겐화하여 (방법 DB) 할라이드 clxix를 수득할 수 있다. 할라이드 clxix를 이후 널리 공지된 스즈키 가교결합 기술, 예를 들면 승온에서 Pd(PPh3)4, Cs2CO3, 디옥산-물을 사용하여 보론산 또는 에스테르와 커플링하여 (방법 L) 화합물 clxvi를 수득하고, 이를 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 화합물 clxvii로 추가로 변환할 수 있다.
반응식 70: 아미노 산의 합성에 대한 일반적 방법
Figure pct00230
반응식 70에 나타낸 바와 같이, 알데히드 또는 케톤 clxx를 무수 THF, 또는 다른 적절한 용매 내 적절한 루이스 산, 가령 Ti(OiPr)4의 존재하에서 2-메틸-2-프로판설핀아미드로 처리하여 설핀아미드 clxixi를 수득하고 (방법 DC), 이를 이후 할로겐-금속 교환을 통한 상응하는 티오펜 할라이드, 예를 들면 저온에서 과량의 페닐리튬을 사용하여 티오펜 브로마이드로부터 수득한 티오펜 금속 화합물 clxxii로 처리할 수 있다(방법 DD). 형성된 설피닐 아민 clxxiii를 이후 임의적 공-용매, 예를 들면 DCM과 함께 산, 가령 디옥산 중 HCl로 처리하여 (방법 DE) 아미노 산 clxxiv를 수득할 수 있다.
반응식 72: 시아노티오펜의 합성에 대한 대안적 방법
Figure pct00231
반응식 72에 나타낸 바와 같이, 아실 할라이드를 승온에서 적절한 용매, 예를 들면 MeCN 내에서 적절한 염기, 가령 디이소프로필아민 존재하에서 티오모르폴린 및 알킬할로아세테이트와 커플링하여 시아노티오펜 clxxiii를 수득할 수 있다(방법 DE). clxxiii로부터 화합물 clix로 전환 반응은 일반적으로 공지된 관능기 조작의 조합에 의해 수행될 수 있다.
반응식 73: 벤질 알킬화에 대한 일반적 방법
Figure pct00232
반응식 73에 나타낸 바와 같이, 화합물 clxxiv (여기서, WL은 방향족 또는 헤테로방향족 그룹)을 적절한 용매, 예를 들면 THF 중에서 적절한 염기, 가령 KOtBu을 사용하여 탈프로톤화할 수 있고 이후 알킬 할라이드 R7'-X (방법 DF)을 사용하여 알킬화하여 벤질 알킬화 생성물clxxv를 수득한다. 화합물 clxxv를 화합물 clxxvi로 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 추가로 변환할 수 있다.
반응식 74: 치환된 셀레나졸의 합성에 대한 일반적 방법
Figure pct00233
반응식 74는 화학식 clxxvii의 화합물의 합성에 대한 일반적 경로를 나타낸다. 셀레노아미드를 승온에서 적절한 용매, 가령 이소프로판올 내에서 알파-할로겐화 카보닐 화합물 cxliii 로 처리하여 셀레나졸 clxxvii를 수득할 수 있다. (방법 F). clxxvii 로부터 화합물 clxxviii로의 전환 반응은 일반적으로 공지된 관능기 조작의 조합에 의해 수행될 수 있다.
반응식 75: 셀레노펜의 합성에 대한 일반적 방법
Figure pct00234
반응식 75에 나타낸 바와 같이, 아실 할라이드를 승온에서 적절한 용매, 예를 들면 MeCN 내에서 적절한 염기, 가령 디이소프로필아민의 존재하에서 셀레노모르폴린 빌딩 블록 및 알킬할로아세테이트와 커플링하여 셀레노펜 clxxix를 수득할 수 있다(방법 DE). clxxix로부터 화합물 clxxx로 전환 반응은 일반적으로 공지된 관능기 조작의 조합에 의해 수행될 수 있다.
실시예
아래에서 표 1은 화학식 IA 및 IB의 화합물에 의해 나타내어진 특정의 화합물을 도시한다.
표 1
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
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Figure pct00246
Figure pct00247
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Figure pct00249
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Figure pct00255
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Figure pct00259
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Figure pct00274
Figure pct00275
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Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282

정의
AcOH 아세트산
ACN 아세토니트릴
ATP 아데노신 트리포스페이트
br 광역(broad)
BCA 비신코닌산
BSA 소혈청 알부민
BOC 3급-부톡시카보닐
BuLi 부틸리튬
m-CPBA m-클로로퍼벤조산
d 이중항
dd 이중항의 이중항
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
DIPEA 디이소프로필에틸 아민
DMAP N,N-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMEM 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMF-DMA N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈
DMSO 디메틸설폭사이드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
DTT 디티오트레이톨
dppf 디페닐포스피노페로센
EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FA 포름산
FBS 태아 소혈청
J 커플링 상수
h 시간
Hz: 헤르츠
HATU N,N,N',N'-테트라메틸-o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HEPES N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산)
HOBT 1-하이드록시벤즈트리아졸 수화물
HRMS 고해상도 질량 스펙트럼
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
m 다중항
m/z 전하 대 질량
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 스펙트럼
MTT 메틸티아졸테트라졸륨
MWI 마이크로파 조사
NBS N-브로모숙신이미드
PBS 포스페이트 완충 염수
PKA cAMP-의존성 단백질 키나제
rt 실온
s 단일항
t 삼중항
TEA 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
TFFA 트리플루오로아세트산무수물
THF 테트라하이드로푸란
TMB 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘
TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민
q 4중항
WST (4-[3-(4-요오도페닐)-2-(4-니트로페닐)-2H-5-테트라졸리오]-1,3- 벤젠 디설포네이트 나트륨 염)
다음 분석적 방법이 사용되었다:
LCMS 스펙트럼을 다음 구배를 사용하여 Hewlett-Packard HP1100 상 Phenominex Luna 5μm C18 50 x 4.6 mm 칼럼 상에서 수행하였다:
- 포름산 (FA) 방법: 물 중 0 내지 100% 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴 (3분 수행에 대해 2.5 ml/분).
- 암모늄 아세테이트 (AA) 방법: 물 중 0 내지 100% 10 mM 암모늄 아세테이트를 함유하는 아세토니트릴 (3분 수행에 대해 2.5 ml/분).
헥산/에탄올/디에틸아민 또는 헥산/이소프로필알콜/에탄올/디에틸아민을 이동상으로서 사용하여 Chiralpak IC 250x25 mm 5 미크론 칼럼 상에서 키랄 HPLC를 사용하여 키랄 이성질체를 분리하였다. 상기 분리된 이성질체의 절대 배열은 비공지되었고, 구조를 무작위로 할당하였다.
테트라메틸실란을 내부 표준으로서 사용하고, 측정용으로 5mm QNP 프로브를 구비한 300MHz Bruker Avance 분광계 및 5mm QNP 프로브를 구비한 400MHz Bruker Avance II 분광계를 사용하여 프로톤 NMR에 의해 NMR 스펙트럼을 나타낸다; δ값은 ppm으로 표현된다.
실시예 1: N -{4-[4-(4-클로로벤질)-3-시아노-5-(4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘-2-일}아세트아미드(화합물 71) 및 2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-(4-클로로벤질)-5-(4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-3-카보니트릴 (화합물 12)의 합성
Figure pct00283

단계 1: 에틸 3-아미노-4-시아노-5-(메틸설파닐)티오펜-2-카복실레이트
MeOH (600mL) 중 [비스(메틸설파닐)메틸렌]말로노니트릴 (40g, 230mmol), 에틸티오글리콜레이트 (29g, 230mmol) 및 TEA (24mL, 173mmol)의 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반하도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 냉각되도록 하고 침전물을 여과제거시키고 이후 차가운 MeOH (3x50mL)로 세척하여 에틸 3-아미노-4-시아노-5-(메틸설파닐)티오펜-2-카복실레이트 (52.4g, 99%)를 수득하였다. LCMS: (FA) ES+ 275.
단계 2: 에틸 4-시아노-3-요오도-5-(메틸설파닐)티오펜-2-카복실레이트
에틸 3-아미노-4-시아노-5-(메틸설파닐)티오펜-2-카복실레이트 (10g, 41.3mmol)을 아르곤의 분위기 하에서 아세토니트릴 (50mL) 내에 용해시켰다. 디요오도메탄 (11.6mL, 0.144mol)을 부가하고 상기 혼합물을 40℃에서 가열하였다. 이소아밀 니트리트 (12.1g, 0.103mol)을 부가하고 상기 반응물을 실온까지 냉각되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 헥산 (50mL)으로 희석하고 침전물을 여과제거시키고, 10:1 헥산-아세토니트릴 혼합물 (10mL), 3:1 헥산-에테르 (10mL) 및 헥산 (10mL)으로 세척하였다. 침전물을 건조시켜 에틸 4-시아노-3-요오도-5-(메틸설파닐)티오펜-2-카복실레이트 (6.90g, 45%)를 수득한다. LCMS: (FA) ES+ 354. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.38 (q, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).
단계 3: 에틸 4-시아노-3-요오도-5-(메틸설포닐)티오펜-2-카복실레이트
에틸 4-시아노-3-요오도-5-(메틸설파닐)티오펜-2-카복실레이트 (7.2g, 20.4mmol)을 DCM (200mL) 내에 용해시키고 THF (100mL) 및 m-CPBA (9.14g, 40.8mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 설파이트 (5.14g, 40.8mmol)를 부가하고 상기 혼합물을 10분 동안 교반하고 이후 칼륨 카보네이트 (8.45, 61.2mmol)를 부가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과시키고, DCM로 세척하고 상기 용매를 증발시켜 에틸 3-요오도-4-시아노-5-(메틸설포닐)티오펜-2-카복실레이트 (6.80g, 78%)를 수득하였다. LCMS: (FA) ES+ 386. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.45 (q, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.43 (t, 3H).
단계 4: 에틸 4-시아노-5-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-3-요오도티오펜-2-카복실레이트
에틸 4-시아노-3-요오도-5-(메틸설포닐)티오펜-2-카복실레이트 (5.60g, 0.0145mol) 및 2,4-디메톡시벤질아민 (3.51mL, 0.0234mol)을 테트라하이드로푸란 (100mL) 내에 합하고 60℃에서 3일 동안 교반하였다. 상기 반응물을 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄 및 헥산으로 희석하고 수득한 침전물을 여과시켜 표제 화합물 (5.56, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: (FA) ES+, 473. 1H NMR (400MHz, d 6 -DMSO) δ: 9.05 (s, 1H) 7.10 (d, 1H, J = 8.57Hz), 6.60-6.50 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.26-1.21 (m, 3H).
단계 5: 에틸 4-시아노-3,5-디요오도티오펜-2-카복실레이트
디클로로메탄 (100mL) 중 에틸 4-시아노-5-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-3-요오도티오펜-2-카복실레이트 (4.50g, 9.53mmol)의 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (22.5mL, 292mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 이후 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 상기 과량 트리플루오로아세트산을 톨루엔과 공비에 의해 제거하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이후 포화된 나트륨 비카보네이트 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 5번 추출하고 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 에틸 5-아미노-4-시아노-3-요오도티오펜-2-카복실레이트 (2.85g, 88%)를 수득하였다. LCMS: (FA) ES+, 323. 1H NMR (400MHz, d 6 -DMSO)δ: 8.18 (s, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 3H). 아세토니트릴 (46.2mL) 중 5-아미노-4-시아노-3-요오도티오펜-2-카복실레이트 (2.85g, 8.85mmol)의 현탁액에 아르곤 하에서 디요오도메탄 (2.49mL, 31.0mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 38℃까지 30분 동안 가열하고, 이후 아밀 니트리트 (2.59g, 22.1mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응물을 천천히 실온까지 냉각되도록 하고 이후 상기 혼합물을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(3.20g, 79%). LCMS: (FA) ES+, 434. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ: 4.33-4.27 (m, 2H), 2.51-2.47 (m, 3H).
단계 6: 에틸 5-[2-(아세틸아미노)피리딘-4-일]-4-시아노-3-요오도티오펜-2-카복실레이트
디옥산 (10.2mL) 중 에틸 4-시아노-3,5-디요오도티오펜-2-카복실레이트 (0.473g, 1.09mmol) 및 N-[4-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-일]아세트아미드 (0.392g, 1.31mmol)의 용액에 리튬 클로라이드 (0.139g, 3.28mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.0624g, 0.328mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0947g, 0.0819mmol)을 부가하였다. 상기 반응 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 재충전하고, 이후 상기 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 거의 모든 고체가 용해할 때까지 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물을 부가하였다. 상기 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고 여액을 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(0.312g, 65%). LCMS: (FA) ES+ 442. 1H NMR (400MHz, d 6 -DMSO) δ: 8.54-8.49 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 4.38-4.32 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.36-1.29 (m, 3H).
단계 7: 에틸 5-[2-(아세틸아미노)피리딘-4-일]-3-(4-클로로벤질)-4-시아노티오펜-2-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (3.3mL) 중 에틸 5-[2-(아세틸아미노)피리딘-4-일]-4-시아노-3-요오도티오펜-2-카복실레이트 (0.209g, 0.474mmol)의 용액에 4-클로로벤질아연 클로라이드 (테트라하이드로푸란 중 0.50M 용액, 1.89mL, 0.947mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.0182g, 0.0355mmol)을 아르곤 하에서 부가하였다. 상기 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각되도록 하고 이후 상기 용매를 진공에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(0.159g, 76%). LCMS: (FA) ES+, 440. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.66 (br s, 1 H), 8.60 (br s, 1H), 8.38 (d, J=5.27Hz,1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 4.39 (q, J=7.03Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.03Hz, 3H).
단계 8: 5-[2-(아세틸아미노)피리딘-4-일]-3-(4-클로로벤질)-4-시아노티오펜-2-카복실산
테트라하이드로푸란 (1.28mL) 및 물 (0.85mL) 중 에틸 5-[2-(아세틸아미노)피리딘-4-일]-3-(4-클로로벤질)-4-시아노티오펜-2-카복실레이트 (0.080g, 0.18mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 (물 중 1.0M 용액, 0.236mL, 0.236mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 수성 1N HCl (0.300mL)을 사용하여 pH 6까지 산성화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 이후 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(0.058g, 78%). LCMS: (FA) ES+, 412. 1H NMR (400MHz, d 6 -DMSO) δ: 10.72 (s, 1H), 8.46-8.41 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 4H) 4.53 (s, 2H), 2.11 (s, 3H).
단계 9: 5-[2-(아세틸아미노)피리딘-4-일]-3-(4-클로로벤질)-4-시아노티오펜-2-카복스아미드
디클로로메탄 (5.0mL) 중 5-[2-(아세틸아미노)피리딘-4-일]-3-(4-클로로벤질)-4-시아노티오펜-2-카복실산 (0.0710g, 0.172mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염 (0.0991g, 0.517mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (0.0528g, 0.345mmol)을 부가하였다. 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 33% 암모늄 하이드록사이드 (33:67 암모니아:물, 0.298mL, 3.45mmol)을 부가하였다. 상기 용액을 이후 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이후 상기 혼합물을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(0.031g, 42%). LCMS: (FA) ES+, 411. 1H NMR (400MHz, d 6 -DMSO) δ: 10.79 (s, 1H), 8.50-8.46 (m, 2H), 8.14 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
단계 10: N-{4-[4-(4-클로로벤질)-3-시아노-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘-2-일}아세트아미드 (화합물 71)
톨루엔 (0.75mL) 중 5-[2-(아세틸아미노)피리딘-4-일]-3-(4-클로로벤질)-4-시아노티오펜-2-카복스아미드 (0.030g, 0.073mmol)의 용액에 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (0.0970mL, 0.730mmol)을 부가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 90분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 아세트산 (0.75mL) 내에 용해시켰다. 하이드라진 (0.0114mL, 0.365mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 물로 처리하였다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하고 진공 오븐 내에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.016g, 48%). LCMS: (FA) ES+, 435. 1H NMR (400MHz, d 6 -DMSO) δ: 10.76 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54-8.46 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
단계 11: 2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-3-카보니트릴 (화합물 12)
테트라하이드로푸란 (5.0mL) 중 N-{4-[4-(4-클로로벤질)-3-시아노-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘-2-일}아세트아미드 (0.020g, 0.046mmol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드 (물 중 1.0M 용액, 2.0mL, 2.0mmol)을 부가하였다. 상기 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 번 추출하고, 합한 유기 추출물을 이후 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(0.007g, 30%). LCMS: (FA) ES+, 393. 1H NMR (400MHz, d 6 -DMSO) δ: 8.75 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 4H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.34-6.29 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.04 (s, 2H).
다음 표 내의 화합물을 적절한 출발 물질로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00284
실시예 2 : 4-(4-((4-클로로페닐)(하이드록시)메틸)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-2-일)피콜리노니트릴 (화합물 81)의 합성
Figure pct00285
단계 1: 3-브로모티오펜-2-카복스아미드
3-브로모티오펜-2-카복실산 (63.61g, 307.2mmol)을 환류 농축기를 구비한 1L 둥근 바닥 플라스크 내로 칭량하고 상기 플라스크를 아르곤으로 퍼징하였다. 이 플라스크에 톨루엔 (636.1mL, 5972mmol) 및 티오닐 클로라이드 (44.82mL, 614.4mmol)를 실온에서 부가하고, 수득한 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 톨루엔과 공비증류시켰다(2 x 100mL). 수득한 잔사를 테트라하이드로푸란 (954.1mL, 11760mmol) 내에 용해시키고 이후 물 중 10 M 암모니아 (170mL, 2500mmol)를 천천히 상기 용액 내로 부가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 박막 크로마토그래피는 완전한 반응을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 회전증발시켜 THF를 제거하고 물 중 고체 잔사를 유리 프릿 펀넬을 통해 여과시키고 이후 물로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 3-브로모티오펜-2-카복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다(33.26g, 52.5%). LCMS: (FA) ES+ 206.0, 208.0
단계 2: 3-(3-브로모티오펜-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (100mL, 800mmol) 및 톨루엔 (100mL, 900mmol) 중 3-브로모티오펜-2-카복스아미드 (33.2g, 161mmol)을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 용매를 증발제거하고 잔사를 아세트산 내에 용해시켰다(183mL, 3220mmol). 하이드라진 (20mL, 600mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 90℃에서 다시 가열하였다. 40분 후, LCMS는 완전한 반응을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 증발시켜 대부분의 상기 아세트산을 제거하였다. 물을 부가하고 침전물을 수집하고 공기 중에서 밤새 건조시켜 3-(3-브로모티오펜-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸을 백색 분말로서 수득하였다(31.7g, 85.6%). LCMS: (FA) ES+ 230.0, 232.0
단계 3: (4-클로로페닐)[2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-티에닐]메타논
테트라하이드로푸란 (500mL, 6000mmol) 중 3-(3-브로모-2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸 (15.05g, 65.41mmol)의 용액에 헥산 (104mL, 262mmol) 중 2.5M BuLi을 -70℃에서 (내부 온도) 적가하고 상기 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (80mL, 1000mmol) 중 4-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (41.24g, 206.6mmol)의 용액을 이후 상기 현탁액 내로 적가하였다. 수득한 혼합물을 60분 동안 -78℃에서 교반하였다. 물 (100mL, 6000mmol) 중 암모늄 클로라이드 (17.49g, 327.0mmol)를 상기 혼합물에 -78℃에서 부가하고 상기 혼합물을 15분 동안 교반하고 이후 실온까지 가온시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이후 여과시켜 건조제를 제거하였다. 상기 용매를 증발시키고 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여(4-클로로페닐)[2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-티에닐]메타논을 백색 고체로서 수득하였다(16.8g, 88.5%). LCMS: (FA) ES+ 289.9, 291.8
단계 4: (4-클로로페닐)(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-3-일)메타논
500mL, 둥근 바닥 플라스크 내에, (4-클로로페닐)[2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-티에닐]메타논 (16.89g, 58.29mmol)을 테트라하이드로푸란 (500.0mL, 6164mmol) 내에 용해시켰다. 상기 용액에 디하이드로피란 (31.9mL, 3.50E2mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (16.6g, 87.4mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응을 나트륨 비카보네이트의 포화 수용액 (200mL)의 부가에 의해 켄칭시켰다. 수상을 분리하고 이후 EtOAc(300mL) 로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 건조제를 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여(4-클로로페닐)(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-3-일)메타논을 오일로서 수득하고, 이를 높은 진공 하에서 밤새 건조시켰다(19.4, 89.1%). LCMS: (FA) ES+ 374.2, 376.1.
단계 5: (5-브로모-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-3-일)(4-클로로페닐)메타논
N,N-디메틸포름아미드 (350mL, 4500mmol) 중 (4-클로로페닐){2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-티에닐}메타논 (20.2g, 54.0mmol)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (50mL, 600mmol) 중 N-브로모숙신이미드 (14.42g, 81.05mmol)의 용액을 아르곤 하에서 적가하였다. 상기 혼합물을 반응물이 주위 광에 노출되는 것을 막도록 주의하면서 실온에서 교반하였다. 3시간 반응 후, LCMS는 출발 물질 및 생성물 둘 다를 나타내었다. 부가적 N-브로모숙신이미드 (6.732g, 37.82mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 다시 교반하였다. 밤새 교반 후, 상기 혼합물을 물 및 나트륨 비카보네이트 용액으로 희석하고 이후 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 상기 EtOAc 층을 건조시키고 진공에서 잔사에 증발시켜, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하여(5-브로모-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-3-일)(4-클로로페닐)메타논을 백색 고체로서 수득하였다(18.0, 73.5%). LCMS: (FA) ES+ 451.9, 453.9
단계 6: (5-브로모-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-3-일)(4-클로로페닐)메탄올
테트라하이드로푸란 (300mL, 4000mmol) 중 {5-브로모-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-티에닐}(4-클로로페닐)메타논 (11.81g, 26.08mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 (26mL, 320mmol) 중 리튬 테트라하이드로보레이트 (52.17mmol, 52.17mmol)을 아르곤 하에서 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이후 드라이아이스-아세톤 배쓰 내에서 냉각시켰다. 아세트산 (7.1mL, 120mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반하고 포화된 수성 나트륨 비카보네이트 용액을 부가하고, 이후 EtOAc를 부가하였다. 유기 층을 분리하고 염수로 세척하고, 이후 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(5-브로모-2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-3-일)(4-클로로페닐)메탄올을 백색 분말로서 수득하였다(11.2, 94.2%). LCMS: (FA) ES+ 454.0, 456.0
단계 7: (4-클로로페닐)(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-3-일)메탄올
테트라하이드로푸란 (146.9mL, 1811mmol) 중 {5-브로모-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-티에닐}(4-클로로페닐)메탄올 (5.19g, 11.4mmol)의 혼합물에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 1M, 34.2mL, 34.2mmol)을 -40℃에서 아르곤 하에서 부가하였다. 부가 후, 상기 반응 온도를 15분 동안 실온까지 올렸다. 상기 혼합물을 이후 -78℃까지 냉각시키고 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (8.149mL, 39.94mmol)을 부가하였다. 상기 부가 후, 상기 혼합물을 실온까지 두었다. 1시간 후, 상기 혼합물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반하고 이후 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 상기 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여(4-클로로페닐)(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-3-일)메탄올을 농후한 오일로서 수득하였다(5.32g, 65.0%). LCMS: (FA) ES+ 502.2, 504.1.
단계 8: 칼륨 (4-((4-클로로페닐)(하이드록시)메틸)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-2-일)트리플루오로보레이트
메탄올 (3.5mL, 87mmol) 중 (4-클로로페닐)(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-3-일)메탄올의 현탁액에 아르곤 하에서 칼륨 수소 플루오라이드 (3.13g, 40.0mmol)을 한번에 0℃에서 부가하였다. 물 (8.06mL, 447mmol)을 적가하였다. 상기 부가 후, 상기 얼음-물 배쓰를 제거하고 상기 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고 잔사를 높은 진공 하에서 건조시켰다. 조 혼합물을 뜨거운 아세톤으로 3회 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 건조시까지 증발시켜 칼륨 (4-((4-클로로페닐)(하이드록시)메틸)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-2-일)트리플루오로보레이트를 백색 분말로서 수득하였다(6.34g, 100%). LCMS: (AA) ES- 442.2, 444.2, 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ: 8.71 (d, J = 2.81 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.45 (td, J = 4.77, 2.42, 2.42 Hz, 2H), 6.69-6.59 (m, 1H), 6.80 (d, J = 4.16 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 4.74, 1.41 Hz, 1H), 5.57 (td, J = 9.49, 2.15, 2.15 Hz, 1H), 4.02-3.89 (m, 1H), 3.74-3.59 (m, 1H), 2.21-1.88 (m, 3H), 1.76-1.47 (m, 3H).
단계 9: 4-(4-((4-클로로페닐)(하이드록시)메틸)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-2-일)피콜리노니트릴 (화합물 81)
에탄올 (6.2mL, 110mmol) 중 칼륨 (4-((4-클로로페닐)(하이드록시)메틸)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-2-일)트리플루오로보레이트 (0.133g, 0.276mmol), 4-브로모-피리딘-2-카보니트릴 (60.6mg, 0.331mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-바이페닐 (24.8mg, 0.0533mmol), 팔라듐 아세테이트 (4.6mg, 0.020mmol) 및 나트륨 카보네이트 (77mg, 0.73mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고 이후 85℃에서 13시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실리카 겔 상에서 흡착시키고 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체를 수득하였다. LCMS: (AA) ES+ 478.1, 480.0. 1,4-디옥산 (2.0mL, 26mmol) 중 이 중간체, 3급-부틸 알콜 (2.0mL, 21mmol) 및 디옥산 중 4.00 M HCl(3.0mL, 14mmol)을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 건조시까지 증발시키고 이후 HPLC에 의해 정제하여 4-(4-((4-클로로페닐)(하이드록시)메틸)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-2-일)피콜리노니트릴 (12.4mg, 11.4%)을 수득하였다. LCMS: (FA) ES+ 394.3, 396.1. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ: 14.69-13.48 (br, 1H), 8.69 (d, J = 6.79 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.08-7.88 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.39 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 2과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00286
실시예 3: (4-클로로페닐)[5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-티에닐]메탄올 (화합물 21)의 합성
Figure pct00287
단계 1: (4-클로로페닐){5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-티에닐}메탄올
1,4-디옥산 (10.1mL, 129mmol) 및 물 (1.45mL, 80.7mmol) 중 {5-브로모-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-티에닐}(4-클로로페닐)메탄올 (734mg, 1.61mmol), 2-플루오로-4-피리디닐보론산 (455mg, 3.23mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (93.3mg, 0.0807mmol) 및 세슘 카보네이트 (1.58g, 4.84mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 140℃에서 아르곤 하에서 20분 동안 조사시켰다. 상기 반응 혼합물을 실리카 겔로 건조 로딩하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헥산 중 EtOAc로 용리, 0-80% 구배) (4-클로로페닐){5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-티에닐}메탄올을 백색 고체로서 수득하였다(0.71g, 92.8%). LCMS: (AA) ES+ 471.1, 473.1
단계 2: (4-클로로페닐)[5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-티에닐]메탄올 (화합물 21)
디옥산 (3.66mL, 16.6mmol) 중 (4-클로로페닐){5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-티에닐}메탄올 (0.261g, 0.554mmol), 3급-부틸 알콜 (3.9mL, 41mmol), 1,4-디옥산 (2.6mL, 33mmol) 및 4.00 M HCl의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시켰다. 소량의 물을 부가하고, 이후 나트륨 비카보네이트 (0.745g, 8.87mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반하고 이후 진공에서 증발시켰다. 잔사를 (HPLC에 의해 정제하여 4-클로로페닐)[5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-티에닐]메탄올을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: (AA) ES+ 387.2, 389.1; 1H NMR (300 MHz, d 4 -메탄올)δ: 8.51 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.41 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60-7.44 (m, 3H), 7.37-7.23 (m, 3H), 6.76 (s, 1H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 3과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00288
Figure pct00289
실시예 4: 4-[4-[(4-클로로페닐)(메톡시)메틸]-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘 (화합물 6)의 합성
Figure pct00290
메탄올 (10mL) 중 (4-클로로페닐)[5-피리딘-4-일-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-티에닐]메탄올 (100mg, 0.271mmol)의 용액에 진한 HCl (2.0mL, 24mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 나트륨 비카보네이트에 의해 염기화시키고, 실리카 겔 상으로 로딩하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, DCM 중 0-5% MeOH로 용리함) 표제 화합물을 수득하였다(80mg, 78%). LCMS: (AA) ES+ 383.3, 385.2; 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ: 8.70 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J = 4.79 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.31 (d, J = 9.06 Hz, 3H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 4과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00291
실시예 5: 1-(4-클로로페닐)-N,N-디메틸-1-[5-피리딘-4-일-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-티에닐]메탄아민 (화합물 9)의 합성
Figure pct00292
메틸렌 클로라이드 (2.8mL) 중 (4-클로로페닐)[5-피리딘-4-일-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-티에닐]메탄올 (141mg, 0.382mmol) (실시예 3에서 기술된 것과 유사한 방식으로 합성됨)의 혼합물에 피리딘 (6.0mL, 74mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.148mL, 1.91mmol)을 0℃에서 부가하였다. 상기 부가 후, 상기 혼합물을 실온까지 가온시키고 30분 동안 교반하고 이후 60℃에서 20분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고 THF 중 디메틸아민 (0.553mL, 11.5mmol)을 상기 혼합물에 부가하였다. 상기 부가 후, 상기 얼음 배쓰를 제거하고 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 이후 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 1-(4-클로로페닐)-N,N-디메틸-1-[5-피리딘-4-일-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-티에닐]메탄아민을 백색 분말로서 수득하였다(115mg, 76%). LCMS: (AA) ES+ 396.3, 398.1; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO)δ: 14.48-14.27 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 4.55, 1.62 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.73-7.63 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 2.13 (s, 6H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 5과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
실시예 6: 2-{(4-[4-[(4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘-2-일}아미노)에탄올 (화합물 49)의 합성
Figure pct00296
디메틸설폭사이드 (0.5mL, 7mmol) 중 (4-클로로페닐){5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-티에닐}메탄올 (80.0mg, 0.170mmol), 에탄올아민 (0.104g, 1.70mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.118mL, 0.679mmol)의 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 아르곤 하에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고 부탄올로 추출하였다. 상기 부탄올 층을 수집하고 증발시켜 잔사를 수득하고 이를 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, DCM 중 0-20% MeOH로 용리함) 중간체를 수득하였다. 1,4-디옥산 (1.0mL, 13mmol) 중 중간체 및 진한 HCl (1.0mL, 12mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, DCM 중 0-70% (MeOH/DCM/NH4OH, 13/85/2)로 용리함) 2-{(4-[4-[(4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘-2-일}아미노)에탄올 (17.6mg, 24.2%)를 수득하였다. LCMS: (AA) ES+ 428.2, 430.0; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ: 14.66-14.13 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.30 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 2H), 6.81-6.68 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.34 (d, J = 5.88 Hz, 3H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 6과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00297
실시예 7: (4-메톡시페닐)[5-피리딘-4-일-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-티에닐]메탄올 (화합물 85)의 합성
Figure pct00298
단계 1: 3-(3-브로모-5-요오도-2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸.
아세트산 (11.0mL, 200mmol) 중 3-(3-브로모-2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸 (1.12g, 4.87mmol), 요오드 (1.12g, 4.41mmol) 및 퍼요오드산 (4.80g, 24.8mmol)의 혼합물에 물 (8.0mL, 400mmol) 및 황산 (2.0mL, 40mmol)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 수득한 백색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체 케이크를 물로 세척하고 높은 진공 하 40℃에서 건조시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(1.74g, 100% 수율, 백색 고체로서). LCMS: (FA) ES+, 357.7. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ: 8.63(s, 1H), 7.43 (s, 1H)
단계 2: 3-(3-브로모-5-요오도-2-티에닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸.
N,N-디메틸포름아미드 (17.0mL, 220mmol) 중 3-(3-브로모-5-요오도-2-티에닐)-4H-1,2,4-트리아졸 (500.0mg, 1.40mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 (17.2mg, 0.140mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.32mL, 1.83mmol)의 용액에 [β-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드 (0.270mL, 1.55mmol)을 부가하고 상기 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(5.0mL) 및 EtOAc (5mL)을 부가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헥산 중 0-30% EtOAc로 용리함) 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(653mg, (87% 주요 이성질체, 13% 마이너 이성질체) LCMS: (FA) ES+, 486, 488. (주요 이성질체)1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ: 8.81(s,1H), 7.45 (s, 1H), 5.540-5.545 (s, br, 2H), 3.62-3.66 (m, 2H), 0.840-0.880(m, 2H), -0.05 (s, 9H). LCMS: (FA) ES+, 486, 488. (마이너 이성질체)1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ: 8.215(s,1H), 7.615 (s, 1H), 5.48(s, br, 2H), 3.44-3.50 (m, 2H), 0.75-0.80(m, 2H), -0.08 (s, 9H).
단계 3: 4-[4-브로모-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘.
1,4-디옥산 (8.40mL, 107mmol) 및 물 (1.2mL, 67.1mmol) 중 3-(3-브로모-5-요오도-2-티에닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸 (653.0mg, 1.34mmol), 피리딘-4-보론산 (248mg, 2.02mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 (55.2mg, 0.067mmol) 및 세슘 카보네이트 (1.80g, 5.37mmol)의 혼합물을 110℃에서 아르곤의 분위기 하에서 밤새 가열하였다. 물(3mL) 및 EtOAc (3mL)을 부가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, DCM 중 0-10% MeOH로 용리함) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(438mg, 74.6%). LCMS: (FA) ES+, 438, 440. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO)δ: 8.87(s, 1H), 8.62-8.64 (dd, J = 1.5 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.30-7.75 (dd, J = 1.5, 2H), 5.58-5.59 (s, br, 2H), 3.40-3.69 (m, 2H), 0.840-0.890(m, 2H), -0.04 (s, 9H).
단계 4: 4-[4-브로모-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘.
4-[4-브로모-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘 (111.0mg, 0.224mmol)을 메틸렌 클로라이드 (3.0mL, 47mmol) 내에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (3.0mL, 39mmol)을 부가하고 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후 포화된 NaHCO3 (1mL)을 부가하고 상기 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. EtOAc (5mL)을 부가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, DCM 중 2-20% MeOH로 용리함) 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(222mg, 54%). LCMS: (FA) ES+, 307, 309. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) ) δ: 14.5(s,br,1H), 8.70-8.72 (dd, J = 1.5 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.90-7.94 (dd, J = 1.5 Hz, 2H)
단계 5: (4-메톡시페닐)[5-피리딘-4-일-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-티에닐]메탄올 (화합물 85)
-78℃까지 냉각시킨 테트라하이드로푸란 (5.9mL, 72.3mmol) 중 4-[4-브로모-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘 (222.0mg, 0.730mmol)의 혼합물에 헥산 중 n-BuLi (2.50 M, 1.2mL, 2.90mmol)를 아르곤의 분위기 하에서 적가하고 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 테트라하이드로푸란 (5.0mL, 60mmol) 중 4-메톡시벤즈알데히드 (0.53mL, 4.34mmol)의 용액을 적가하고 수득한 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (2mL) 부가에 의해 켄칭시키고 수득한 혼합물을 실온까지 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고(5mL) 이후 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 62.0mg을 황색 고체로서 수득하였다(23.5%). LCMS: (FA) ES+, 365. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ: 8.68(s, 1H), 8.55-8.57 (dd, J = 1.5 Hz, 2H), 7.81(s, br, 1H), 7.63-7.65(dd, J = 1.5 Hz, 2H), 7.40-7.44(d, J = 8.78 Hz, 2H), 6.82-6.84(d, J = 8.78 Hz, 2H), 6.72 (s, br, 1H), 3.68-3.69 (s, br, 3H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 7과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301

실시예 8: 4-[4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘 (화합물 5)의 합성
Figure pct00302
단계 1: 4-[4-(4-클로로벤질)-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4- 트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘
비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (4.38mg, 0.00857mmol) 및 4-[4-브로모-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘 (0.075g, 0.17mmol)을 교반 바를 구비하고 격벽으로 밀봉된 건조 둥근 바닥 플라스크 내에 합하였다. 상기 플라스크를 탈기하고/질소로 세 번 재충전하고 이후 테트라하이드로푸란 중 4-클로로벤질아연 클로라이드(0.50M, 0.720mL, 0.360mmol)의 용액을 시린지를 통해 적가하였다. 질소 라인을 부착하고 상기 반응물을 실온에서 30분 동안, 이후 60℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 및 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 희석하고, 이후 상기 혼합물을 분리용 펀넬로 옮겼다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추가로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 비카보네이트 용액, 이후 염수로 세척하고, 이후 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고 이후 진공에서 증발시키고 잔사를 100% 헥산 중지 100% EtOAc를 용리하여 실리카 칼럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. 수율 63mg (76% 수율). LCMS: (FA) ES+, 483, 485.
단계 2: 4-[4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘 (화합물 5)
4-[4-(4-클로로벤질)-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘 (58mg, 0.12mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (4.0mL, 62mmol)을 교반 바를 구비한 둥근 바닥 플라스크 내에 합하였다. 상기 혼합물을 교반하고 트리플루오로아세트산 (1.1mL, 14mmol)을 한번에 부가하였다. 수득한 황색 용액을 밤새 실온에서 질소의 분위기 하에서 교반하였다. 과량 용매를 회전증발기 상에서 제거하고 잔사를 EtOAc 및 수성 나트륨 비카보네이트 용액의 혼합물 중에서 소화시켰다. 상기 혼합물을 교반하고 이후 분리용 펀넬로 옮겼다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추가로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 비카보네이트 용액, 이후 염수로 세척하고, 이후 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고 이후 진공에서 증발시키고 잔사를 100% DCM 내지 100% EtOAc를 용리하여 실리카 칼럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회색 분말로서 수득하였다. 수율 41mg (97% 수율). LCMS: (FA) ES+, 353, 355. 1H NMR (400MHz, d 6 -DMSO) δ: 14.31 (1H, br s), 8.67 (1H, br s), 8.55 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.69 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.36-7.30 (4H, m), 4.47 (2H, s).
다음 표 내의 화합물을 실시예 8과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00303
실시예 9: 6-클로로-2-메틸-1-[2-(1H-피라졸-5-일)-5-피리딘-4-일-3-티에닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (화합물 58)의 합성
Figure pct00304
단계 1: 2,5-디브로모-3-텐산
500mL 둥근 바닥 플라스크 내에 3-텐산 (16.04g, 125.2mmol) 및 아세트산 (200mL, 4000mmol)을 넣었다. 상기 혼합물에 브롬 (32.24mL, 625.8mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각되도록 하고 이후 얼음-물로 희석하였다. 나트륨 비설파이트 (52.10g, 500.7mmol)을 부가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하고 이후 물로 세척하여 5-디브로모-3-텐산을 회색 분말로서 수득하였다(33.4, 93.3%). LCMS (FA) ES+ 284.9, 286.9.
단계 2: 2,5-디브로모-N-[2-(3-클로로페닐)에틸]티오펜-3-카복스아미드
메틸렌 클로라이드 (291mL, 4550mmol) 중 2,5-디브로모-3-텐산 (10.0g, 35.0mmol), 2-(3-클로로페닐)에탄아민 (7.08g, 45.5mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (5.89g, 38.5mmol)의 혼합물에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염 (12.1g, 62.9mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1NHCl, 물, 포화된 나트륨 비카보네이트 및 염수로 세척하였다. 상기 DCM 층을 건조시키고 증발시켜 5-디브로모-N-[2-(3-클로로페닐)에틸]티오펜-3-카복스아미드를 수득하였다(14.7, 99.2%). LCMS (FA) ES+ 423.9, 425.9.
단계 3: 6-클로로-1-(2,5-디브로모-3-티에닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린
자일렌 (25.98mL, 70.32mmol) 중 2,5-디브로모-N-[2-(3-클로로페닐)에틸]티오펜-3-카복스아미드 (5.15g, 12.2mmol)의 혼합물에 70℃에서 인 펜트옥사이드 (13.0g, 45.8mmol)을 부가하고 이후 포스포릴 클로라이드 (12.0mL, 129mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 150℃에서 60시간 동안 가열하고, 이후 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 용액을 따라냄에 의해 제거하고 톨루엔으로 두 번 세척하였다. 물 (20mL) 및 20% NaOH (20mL)을 부가하고 상기 혼합물을 초음파처리하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 잔사를 수득하고 이를 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-1-(2,5-디브로모-3-티에닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린을 발포성 고체로서 수득하였다(2.8g, 57%).
단계 4: 3급-부틸 6-클로로-1-(2,5-디브로모-3-티에닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
에탄올 (37.43mL, 641.1mmol) 중 6-클로로-1-(2,5-디브로모-3-티에닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 (2.60g, 6.41mmol)의 혼합물에 디-3급-부틸디카보네이트 (2.80g, 12.8mmol) 및 나트륨 테트라하이드로보레이트 (0.485g, 12.8mmol)를 0℃에서 부가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하고 이후 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고 염수로 세척하고, 이후 MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 3급-부틸 6-클로로-1-(2,5-디브로모-3-티에닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 백색 분말로서 수득하였다(2.45g, 75.3%).
단계 5: 3급-부틸 1-(2-브로모-5-피리딘-4-일-3-티에닐)-6-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
1,4-디옥산 (6.0mL, 77mmol) 및 물 (2.0mL, 110mmol) 중 3급-부틸 6-클로로-1-(2,5-디브로모-3-티에닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (177.0mg, 0.3486mmol), 피리딘-4-보론산 (51.43mg, 0.4184mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (20.1mg, 0.0174mmol) 및 세슘 카보네이트 (0.341g, 1.04mmol)의 혼합물을 탈기시키고 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 증발시켜 잔사를 남기고 이를 크로마토그래피에 의해 정제하여 3급-부틸 1-(2-브로모-5-피리딘-4-일-3-티에닐)-6-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다(72mg, 41%). LCMS AA ES+ 505.1, 507.1
단계 6: 3급-부틸 6-클로로-1-[2-(1H-피라졸-5-일)-5-피리딘-4-일-3-티에닐]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
1,2-디메톡시에탄 (3.0mL, 29mmol) 및 물 (1.0mL, 56mmol) 중 3급-부틸 1-(2-브로모-5-피리딘-4-일-3-티에닐)-6-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (72.0mg, 0.142mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사볼론)-피라졸 (27.6mg, 0.142mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 (11.7mg, 0.0142mmol) 및 나트륨 카보네이트 (29mg, 0.27mmol)의 혼합물을 95℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. LCMS는 미반응 출발 물질과 함께 목적하는 생성물을 나타내었다. 부가적 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 (11.7mg, 0.0142mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사볼론)-피라졸 (56mg, 0.29mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (15mg, 0.013mmol), 나트륨 카보네이트 (100mg, 0.9mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (3.0mL, 29mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 다시 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 건조-실리카 겔 상으로 로딩하고 크로마토그래피에 의해 정제하여 3급-부틸 6-클로로-1-[2-(1H-피라졸-5-일)-5-피리딘-4-일-3-티에닐]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 수득하였다(41mg, 58%). LCMS AA ES+ 493.2, 495.1.
단계 7: 6-클로로-2-메틸-1-[2-(1H-피라졸-5-일)-5-피리딘-4-일-3-티에닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (화합물 58)
테트라하이드로푸란 (3.0mL, 37mmol) 중 3급-부틸 6-클로로-1-[2-(1H-피라졸-5-일)-5-피리딘-4-일-3-티에닐]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (41mg, 0.083mmol)의 용액에 THF (2.0mM) 중 리튬 테트라하이드로알루미네이트 (0.249mmol, 0.249mmol)을 -78℃에서 부가하였다. 상기 부가 후, 상기 반응물의 온도를 30분 동안 실온까지 올리고 이후 85℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 켄칭시키고, 메탄올로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상으로 로딩하고 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-2-메틸-1-[2-(1H-피라졸-5-일)-5-피리딘-4-일-3-티에닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수득하였다(5.1mg, 15%). LCMS AA ES+ 407.2, 409.1; 1H NMR (400 MHz, d 4 -메탄올) δ: 8.48 (d, J = 5.06 Hz, 2H), 7.89-7.66 (m, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.50-7.31 (br, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 6.87-6.48 (m, 2H), 5.16-4.94 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.28-3.10 (m, 2H), 2.94-2.79 (m, 1H), 2.72-2.56 (m, 1H), 2.26 (s, 3H)
실시예 10: 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸 (화합물 76)의 합성
Figure pct00305

단계 1: 에틸 4-(4-클로로페닐)-3-옥소부타노에이트.
아세토니트릴 (150mL) 중 칼륨 에틸 말로네이트 (17.12g, 100.6mmol)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (28mL, 160mmol) 및 마그네슘 클로라이드 (12.11g, 127.2mmol)을 부가하였다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (100mL) 중 4-클로로페닐아세틸 클로라이드 (10.12g, 53.53mmol)의 용액을 이후 부가하고 상기 혼합물을 60℃까지 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 1N 수성 HCl (250mL) 내에 현탁시키고 EtOAc로 추출하였다(100mL x 2). 합한 유기상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 잔사를 헥산 중 EtOAc의 0%-80% 혼합물로 용리하여 (선형 구배, 45 분) 실리카 칼럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 4-(4-클로로페닐)-3-옥소부타노에이트 (5.0g, 39%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES- 239. 1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz)δ: 7.37 (2H, d, J = 13.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 13.8 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.89 (2H, s), 3.66 (2H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz).
단계 2: 에틸 2-브로모-4-(4-클로로페닐)-3-옥소부타노에이트
250mL 둥근 바닥 플라스크 내에 에틸 4-(4-클로로페닐)-3-옥소부타노에이트 (4.04g, 16.8mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (100mL)를 넣었다. 상기 용액에 N-브로모숙신이미드 (3.13g, 17.6mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 바로 제조한 10%의 수용액 NaHSO3 (50mL 물 내에 용해시킨 5 g NaHSO3)을 부가하고 수득한 2상 혼합물을 격렬하게 15분 동안 실온에서 교반하였다. 유기 상을 분리하고 수상을 DCM으로 추출하였다(30mL). 유기상을 합하고 NaHCO3 (50mL)의 포화 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류 황색 오일은 본질적으로 순수하였고 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (FA) ES- 319.
단계 3: 에틸 2-아미노-4-(4-클로로벤질)티아졸-5-카복실레이트
100mL 둥근 바닥 플라스크 내에 에틸 2-브로모-4-(4-클로로페닐)-3-옥소부타노에이트 (990mg, 3.1mmol) 및 이소프로필 알콜 (20mL)를 넣었다. 상기 혼합물에 티오우레아 (590mg, 7.8mmol)를 부가하고 상기 반응물을 이후 교반하면서 16시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각되도록 하고 이후 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 내에 현탁시키고 (50mL) 이후 NaHCO3 (50mL)의 포화 수용액, 염수 (50mL)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류 회색 황색 결정성 고체는 LCMS에 의해 본질적으로 순수하였고 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (FA) ES+ 296. 1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz):δ 7.80 (2H, br s), 7.32 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.14-4.20 (4H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz).
단계 4: 에틸 2-브로모-4-(4-클로로벤질)티아졸-5-카복실레이트.
250mL 둥근 바닥 플라스크 내에 에틸 2-아미노-4-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (786mg, 2.65mmol) 및 아세토니트릴 (75mL)를 넣었다. 상기 혼합물에 구리 (II) 브로마이드 (963mg, 4.31mmol)를 부가하였다. 상기 현탁액을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 3급-부틸 니트리트 (0.630mL, 5.30mmol)을 부가하고 부가적 1.5시간 동안 70℃에서 상기 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각되도록 하고 이후 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 EtOAc의 10%-50% 혼합물로 용리하여 실리카 칼럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 2-브로모-4-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (820 mg; 86%)을 황색 시럽으로서 수득하고, 이를 자발적으로 실온에서 방치에 의해 고형화하여 회색 결정성 고체를 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 362. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.44 (2H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz).
단계 5: 에틸 2-브로모-4-(4-클로로벤질)티아졸-5-카복실산.
100mL 둥근 바닥 플라스크 내에 에틸 2-브로모-4-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (955mg, 2.65mmol) 및 테트라하이드로푸란 (50mL, 600mmol)를 넣었다. 이 용액에 바로 제조한 리튬 하이드록사이드 [(리튬 하이드록사이드ㆍH2O (177mg, 4.22mmol) 및 물 (15mL, 830mmol))의 수용액을 부가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고 이후 MeOH (20mL)을 부가하고 상기 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각되도록 하고 이후 1.0N HCl aq (4.5mL)의 부가에 의해 산성화시켰다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 이후 약 5mL 용적으로 감소될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. EtOAc (50mL)을 부가하고 상기 혼합물을 물 (50mL), 이후 염수 (50mL)로 세척하고, 이후 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류 황색 결정성 고체를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (FA) ES+ 332.
단계 6 및 7: 2-브로모-4-(4-클로로벤질)티아졸-5-카복스아미드.
250mL 둥근 바닥 플라스크 내에 2-브로모-4-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-5-카복실산 (800mg, 2mmol) 및 톨루엔 (30mL, 300mmol)를 넣었다. 상기 현탁액에 티오닐 클로라이드 (700 uL, 10mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 상기 현탁액이 용액으로 바뀌는 2시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 실온까지 냉각되도록 하고 이후 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 톨루엔 (10mL)과 공-증발시켰다. 잔류 오렌지색 오일을 메틸렌 클로라이드 (30mL, 500mmol) 내에 용해시키고 이후 N,N-디메틸아미노피리딘 (21.2mg, 0.174)을 부가하였다. 상기 혼합물에 물 중 암모늄 하이드록사이드(8.5 M, 20mL)를 부가하고 상기 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기 상을 분리하고 수상을 DCM으로 추출하였다(30mL). 유기 상 및 추출물을 합하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류 황색 시럽을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (FA) ES+ 333.
단계 8: (Z)-2-브로모-4-(4-클로로벤질)-N-((디메틸아미노)메틸렌)티아졸-5-카복스아미드.
250mL 둥근 바닥 플라스크 내에 2-브로모-4-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (0.66g, 2.0mmol) 및 톨루엔 (30mL, 300mmol)을 넣었다. 상기 혼합물을 초음파처리에 의해 현탁액으로 바꾸었다. 상기 현탁액에 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (80 uL, 6.0mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각되도록 하고 이후 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (FA) ES+ 388.
단계 9: 2-브로모-4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸.
250mL 둥근 바닥 플라스크 내에 2-브로모-4-(4-클로로벤질)-N-[(1Z)-(디메틸아미노)메틸렌]-1,3-티아졸-5-카복스아미드 및 아세트산 (50mL, 900mmol)를 넣었다. 하이드라진 수화물 (490 uL, 10mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각되도록 하고, 이후 감압 하에서 농축시켰다 3-[2-브로모-4-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-5-일]-4H-1,2,4-트리아졸을 황색을 띤 회색 결정성 고체로서 수득하였다. 조 물질을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (FA) ES+ 357.
단계 10: 2-브로모-4-(4-클로로벤질)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸
250mL 둥근 바닥 플라스크 내에 3-[2-브로모-4-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-5-일]-4H-1,2,4-트리아졸 (0.7g, 2mmol) 및 테트라하이드로푸란 (50mL, 600mmol)를 넣었다. 상기 혼합물에 디하이드로피란 (2mL, 20mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (911.3mg, 4.791mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 이후 실온까지 냉각되도록 하고 이후 NaHCO3 (50mL)의 포화 수용액을 부가하였다. 수득한 2상 혼합물을 30분 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 수상을 분리하고 이후 EtOAc (50mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 EtOAc의 10%-80% 혼합물 (선형 구배, 30 분)로 용리하여 실리카 칼럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-[2-브로모-4-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-5-일]-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸 (778 mg; 67% 6 단계)을 황색 시럽으로서 수득하고 이를 실온에서 2일 동안 방치함에 의해 자발적으로 고형화하였다. LC/MS (FA) ES+ 441. 1H NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz)δ: 8.89 (1H, s), 7.28-7.34 (4H, m), 5.62 (1H, dd, J = 2.8 및 9.6 Hz), 4.52 (2H, s), 3.92-3.96 (1H, m), 3.63-3.70 (1H, m), 1.91-2.14 (3H, m), 1.521.72 (3H, m)
단계 11: 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸.
20mL 바이알에 무수 1,4-디옥산 (5.000mL) 중 3-[2-브로모-4-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-5-일]-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸 (0.1500g, 0.3411mmol) 및 4-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.2511g, 0.6822mmol)의 용액을 부가하였다. 상기 용액을 10분 동안 탈기시켰다. 리튬 클로라이드 (0.108g, 2.56mmol) 및 구리 (I) 요오다이드 (0.0487g, 0.256mmol)을 부가하고 이후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0492g, 0.0426mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고 18시간 동안 교반하도록 하였다. 상기 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고 나트륨 비카보네이트의 포화 수용액 (10mL)의 부가에 의해 켄칭시켰다. 상기 켄칭 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(10 mL x 3). 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여(30분에 걸쳐 DCM 내지 10% MeOH 구배) 상기 생성물 (0.2245g, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (AA) ES+ 438. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ: 8.92 (s, 1H), 7.90 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 4H), 5.66 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 2H), 1.10-1.06 (m, 2H).
단계 12: 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸 (화합물 76).
20mL 바이알에 무수 테트라하이드로푸란 (2.000mL) 및 메탄올 (2.000mL) 중 4-{4-(4-클로로벤질)-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,3-티아졸-2-일}피리딘 (0.2245g, 0.635mmol)의 용액을 부가하였다. 1,4-디옥산 중 4.0 M 염산(1.0mL, 4.0mmol)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하도록 하였다. 상기 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고 나트륨 비카보네이트의 포화 수용액 (10mL)의 부가에 의해 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다(10 mL x 3). 합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물 (0.0423g, 45%)을 회색 고체로서 수득하였다. LC/MS (AA) ES+ 354. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ: 14.48 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 2H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 4H), 4.67 (s, 2H).
다음 표 내의 화합물을 적절한 출발 물질로부터 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00306
실시예 11: 4-(4-클로로벤질)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸 (화합물 18)의 합성
Figure pct00307

단계 1: 4-(4-클로로벤질)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸.
20mL 바이알에 1,4-디옥산 (2.5000mL, 32.036mmol) 및 물 (0.2500mL)의 용액 중 3-[2-브로모-4-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-5-일]-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸 (0.1000g, 0.2274mmol) 및 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.0931g, 0.425mmol)의 용액을 부가하였다. 세슘 카보네이트 (0.2223g, 0.6822mmol)을 부가하고 이후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.031533g, 0.027288mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고 18시간 동안 교반하도록 하였다. 상기 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고 나트륨 비카보네이트의 포화 수용액 (10mL)의 부가에 의해 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다(10 mL x 3). 합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 무수 실리카 겔 상으로 로딩하고 이후 실리카 칼럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여(30분에 걸쳐 DCM 내지 10% MeOH 구배) Ph3PO 불순물 (0.1654g, 96.6%)을 가지는 상기 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. LC/MS (AA) ES+ 452. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ: 8.91 (s, 1H), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 4H), 5.66 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H).
단계 2: 4-(4-클로로벤질)-2-(2-메틸피리딘-4-일)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸 (화합물 18).
20mL 바이알에 무수 테트라하이드로푸란 (2.000mL) 및 메탄올 (2.000mL) 중 4-4-(4-클로로벤질)-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,3-티아졸-2-일-2-메틸피리딘 (0.1654g, 0.365mmol)의 용액을 부가하였다. 1,4-디옥산 (1.0mL, 4.0mmol) 중 4.0 M 염산을 부가하고 상기 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하도록 하였다. 상기 반응물을 주위 온도까지 냉각시키고 나트륨 비카보네이트의 포화 수용액 (10mL)의 부가에 의해 켄칭시키고 이후 EtOAc로 추출하였다(10 mL x 3). 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물 (0.0351g, 39.9%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (AA) ES+ 368, 370. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ: 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 4H), 4.65 (s, 2H) 2.55 (s, 3H).
다음 표 내의 화합물을 적절한 출발 물질로부터 실시예 11과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00308

실시예 12: 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카복실산 (화합물 80)의 합성
Figure pct00309

단계 1: 5-(2-(4-클로로페닐)-1-하이드록시에틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온.
얼음/메탄올 배쓰 내 -10℃에서의 DCM (205mL) 중 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (52.7g, 366mmol)의 혼합물에 피리딘 (72.5mL, 897mmol)을 10분에 걸쳐 부가하였다. -10℃에서의 수득한 용액에 DCM (144mL) 중 2-(4-클로로페닐)아세틸 클로라이드 (69.1g, 366mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 2 M HCl (820mL) 및 얼음 (400mL)의 혼합물 중로 붓고 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2 x 200mL). 합한 DCM 층을 1 N HCl (100mL) 및 염수 (100mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고 103 g의 표제 화합물을 수득하였다. (95% 수율). LC/MS (FA) ES- 295. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 15.25 (br s, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 1.72 (s, 6H).
단계 2: 에틸 4-(4-클로로페닐)-3-옥소부타노에이트
에탄올 (718mL) 중 5-(2-(4-클로로페닐)-1-하이드록시에틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (103g, 347mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 0/100→20/80)에 의해 정제하여 61 g의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. (73% 수율). LC/MS (FA) ES+ 241. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.28 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 4.17 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.81 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
단계 3: 에틸 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-3-옥소부타노에이트
얼음 배쓰 내 DCM (811mL) 중 에틸 4-(4-클로로페닐)-3-옥소부타노에이트 (61.0g, 253mmol)의 용액에 설푸릴 클로라이드 (34.2g, 253mmol)를 부가하고 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반하도록 하였다. 상기 반응을 포화된 나트륨 비카보네이트 용액 (200mL)으로 켄칭시키고 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 (100mL), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 70.8 g의 표제 화합물을 수득하였다. (100% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33-7.30 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.26 (dq, 1H, J = 7.2, 1.2 Hz), 4.02 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 3.97 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
단계 4: 에틸 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카복실레이트
IPA (2.96 L) 중 에틸 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-3-옥소부타노에이트 (70.8g, 257mmol)의 용액에 티오이소니코틴아미드 (71.1g, 515mmol)를 부가하고 수득한 혼합물을 3일 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 냉각시키고 진공에서 농축시키고 잔사를 DCM (300 ml) 및 포화된 나트륨 비카보네이트 용액 (200mL) 사이에서 분배시켰다. 상기 층을 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다(100mL). 합한 DCM 층을 염수로 세척하고 (100mL), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 (에틸 아세테이트/DCM = 0/100→40/60) 이후 에틸 아세테이트/헥산로부터 재결정화하여 33 g의 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다. (36% 수율). LC/MS (FA) ES+ 359. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.74-8.72 (m, 2H), 7.81-7.80 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.38 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.40 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
단계 5: 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카복실산 (화합물 80)
THF (200mL) 및 물 (100mL) 중 에틸 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카복실레이트 (12.8g, 35.7mmol)의 용액에 1.0 M LiOH (46.4mL, 46.4mmol)을 부가하고 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 1 N HCl로 pH 4까지 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켜 11 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (93% 수율). LC/MS (FA) ES+ 331. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ: 13.86 (br s, 1H), 8.72-8.71 (m, 2H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 4H), 4.50 (s, 2H).
실시예 13: N -{4-[4-(4-클로로벤질)-5-(4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드 (화합물 56)의 합성
Figure pct00310

단계 1: 2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카복실산:
점적 펀넬 및 내부 온도 모니터를 구비한 500mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에 아르곤의 분위기 하에서 THF (200mL) 및 N,N-디이소프로필아민 (14.7mL, 105mmol)을 부가하였다. -75℃에서 냉각 후, 헥산 중 2.50 M의 n-부틸리튬 (41.1mL, 103mmol)을 상기 용액 내로 30분에 걸쳐 적가하였다. 내부 온도를 -70℃ 아래에서 보존하고 수득한 용액을 15분 동안 -75℃에서 교반하였다. 이 LDA 용액에 THF (60mL) 중 2,4-디브로모티아졸 (25.0g, 99.8mmol)의 용액을 점적 펀넬을 통해 40분에 걸쳐 부가하고 내부 온도를 -70℃ 아래에서 보존하고, 이후 이 용액을 20분 동안 -75℃에서 교반하였다. 이 용액에 분쇄된 드라이아이스를 -75℃에서 부가하고 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 그 때, 10mL 물을 적가하였다. 상기 냉각 배쓰를 제거하고 상기 혼합물을 실온까지 1시간에 걸쳐 물 배쓰와 함께 두었다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시켜 고체 잔사를 수득하였다. 잔사를 100mL 물 내에 현탁시키고, 물 (110mL) 중 1.00 M의 나트륨 하이드록사이드로 염기화시키고 100mL 에테르로 추출하였다. 상기 에테르 층을 0.5 N NaOH로 세척하였다(2 x 30mL). 합한 수성 용액을 진한 HCl로 약 pH 2까지 산성화시키고, 에테르 (5 x 100mL, 분리 후 매번 pH를 약 2로 조정)로 추출하였다. 합한 에테르 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 고체 생성물을 수득하였다(28.04g, 98%). LCMS: (FA) ES+ 288, ES- 286.
단계 2: 2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카복스아미드:
무수 DCM (250mL) 및 DMF (0.400mL) 중 2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카복실산 (16.33g, 56.91mmol)의 현탁액을 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (40.0mL, 548mmol)를 적가하였다. 상기 냉각 배쓰를 제거하고 상기 현탁액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (80mL, 800mmol)을 부가하고 상기 현탁액을 1시간 동안 환류시까지 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 상기 용매를 제거하고 잔사를 톨루엔과 공비증류시켜 (2 x 100mL) 조 중간체를 수득하였다. 이 물질을 DCM (230mL) 내에 현탁시키고 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. N,N-디메틸아미노피리딘 (0.70g, 5.7mmol)을 부가하고, 이후 물 중 8.5 M 암모늄 하이드록사이드 (100.0mL, 850.0mmol)를 천천히 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과시키고 수성 층을 분리하고 DCM으로 추출하였다(3 x 100mL). 합한 DCM 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 고체 생성물을 수득하였다(11.2g, 69%). LCMS: (FA) ES+ 287 및 ES- 285.
단계 3: 3-(2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸:
무수 톨루엔 (8.0mL, 75mmol) 중 2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (0.110g, 0.385mmol)의 현탁액에 DMF-DMA (0.204mL, 1.54mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 질소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거하고 상기 중간체에 아세트산 (2.0mL, 35mmol)을 부가하고, 이후 하이드라진 (0.0604mL, 1.92mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 120℃까지 30분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 상기 용매를 제거하고 잔류 아세트산을 톨루엔과 공비증류시켜 (2 x 5mL) 오일성 물질을 수득하고, 이를 포화된 수성 NaHCO3로 pH 약 8까지 염기화시키고 EtOAc (3 x 30mL)로 추출하였다. 상기 EtOAc 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. EtOAc/헥산 (0/100 내지 50/50)을 사용하여 실리카 칼럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 고체 생성물을 수득하였다(0.073g, 61%). LCMS: (FA) ES+ 311 및 ES- 309. 1H NMR (400MHz, d 4 -메탄올)δ: 8.53 (s, 1H).
단계 4: 3-(2,4-D브로모-1,3-티아졸-5-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸
0℃에서 무수 DMF (5.0mL) 중 3-(2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (1.16g, 3.74mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드 (60%, 0.180g, 4.49mmol)를 일부분씩 부가하였다. 상기 얼음 배쓰를 제거하고, 혼합물을 5분 동안 주위 온도에서 교반하고 이후 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. 무수 DMF (2.0mL) 중 [β-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드 (0.795mL, 4.49mmol)을 적가하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음-물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조 오일을 수득하였다. 상기 생성물을 EtOAc로/헥산으로 용리하면서 (0/100 내지 20/80) 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체 생성물을 수득하였다(1.10g, 67%). LCMS: (FA) ES+ 441. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.29 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.71 (t, J = 8.28 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 8.28 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 5: N-{4-[4-브로모-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드:
무수 1,4-디옥산 (100mL) 중 3-(2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸 (1.10g, 2.50mmol), N-[4-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-일]아세트아미드 (0.896g, 3.00mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.155g, 0.125mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.143g, 0.750mmol) 및 리튬 클로라이드 (0.318g, 7.50mmol)의 혼합물을 2분 동안 초음파처리하고, 탈기시키고 질소로 5 시간 재충전하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기 하에서 환류시까지 90분 동안 가열하고, 이후 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고 디옥산/DCM으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 증발시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 MeOH/DCM (0/100 내지 5/95)로 용리하면서 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 MeOH/EtOAc/헥산 (0/0/100 내지 5/45/50)을 사용하여 실리카 칼럼 상에서 추가 정제하여 순수 생성물을 수득하였다(0.150g, 13%). LCMS: (FA) ES+ 495, 497. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.72 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.73 (t, J = 8.28 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 0.97 (t, J = 8.28 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 6: N-{4-[4-(4-클로로벤질)-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드
테트라하이드로푸란 (4.1mL) 중 N-{4-[4-브로모-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드 (0.292g, 0.589mmol)의 용액에 4-클로로벤질아연 클로라이드 (테트라하이드로푸란 중 0.50M 용액, 2.36mL, 1.18mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.0226g, 0.0442mmol)을 아르곤 하에서 부가하였다. 상기 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응은 LCMS에 의해 불완전이었고, 그리하여 부가적 4-클로로벤질아연 클로라이드 (테트라하이드로푸란 중 0.50M 용액, 2mL, 1 mmole)을 부가하고, 이후 상기 반응물을 60℃에서 부가적 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각되도록 하고 이후 상기 용매를 진공에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(0.112g, 35%). LCMS: (FA) ES+, 542. 1H NMR (400MHz, d 4 -메탄올) δ: 8.73-8.69 (m, 1 H), 8.42-8.38 (m, 1H), 8.14 (s,1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.68-3.61 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 0.90-0.84 (m, 2H), 0.040 (s, 9H).
단계 7: N-{4-[4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드 (화합물 56)
디클로로메탄 (2.0mL) 중 N-{4-[4-(4-클로로벤질)-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드 (0.112g, 0.207mmol)의 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (3.1mL, 40mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 이후 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 상기 과량 트리플루오로아세트산을 톨루엔과 공비에 의해 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(0.0520g, 61%). LCMS: (FA) ES+, 411. 1H NMR (400MHz, d 6 -DMSO) δ: 14.46 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.80-8.73 (m, 1H), 8.64-8.60 (m, 1H), 8.43-8.37 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 4H), 4.66 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
다음 표 내의 화합물을 적절한 출발 물질로부터 실시예 13과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00311
실시예 14: 3-[4-(4-클로로벤질)-5-(4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5- a ]피리딘 (화합물 4)의 합성
Figure pct00312
단계 1: 3-(4-브로모-2-프로프-1-인-1-일-1,3-티아졸-5-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸
무수 1,4-디옥산 (120mL, 1500mmol) 중 3-(2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸 (6.00g, 13.6mmol), 리튬 클로라이드 (1.73g, 40.9mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.779g, 4.09mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)백금 (0) (0.848g, 0.681mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 2분 동안 250mL RBF 내에서 초음파처리하였다. 트리부틸(1-프로피닐)주석 (4.80mL, 15.0mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 100℃까지 1시간 동안 아르곤 분위기 하에서 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM으로 희석하고 (약 150mL), 셀라이트를 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 여액을 회전증발시켜 조 잔사를 수득하고 이를 이후 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리함) 순수 고체 생성물을 수득하였다(4.14g, 76% 수율). LCMS: (FA) ES+ 399, 401. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.29 (s, 1H), 5.54 (s, 2H),3.69-3.74 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 0.93-0.97 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 2: 3-[4-브로모-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘
N,N-디메틸포름아미드 (8.0mL, 1.0E2mmol) 중 3-(4-브로모-2-프로프-1-인-1-일-1,3-티아졸-5-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸 (0.514g, 1.29mmol), 1-아미노피리디늄 요오다이드 (0.343g, 1.54mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.231g, 1.67mmol)의 혼합물을 실온에서 29시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음 물 (80mL)로 켄칭시키고 이후 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 용액을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리함) 고체 생성물을 수득하였다. (0.410g, 64.8% 수율). LCMS: (FA) ES+ 491, 493. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.43-8.46 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 5.57 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 0.96-1.00 (m, 2H),0.00 (s, 9H).
단계 3: 3-[4-(4-클로로벤질)-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘
테트라하이드로푸란 (2.8mL) 중 3-[4-브로모-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 (0.200g, 0.407mmol)의 용액에 4-클로로벤질아연 클로라이드 (테트라하이드로푸란 중 0.50M 용액, 1.63mL, 0.814mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.0156g, 0.0305mmol)을 아르곤 하에서 부가하였다. 상기 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응은 LCMS에 의해 불완전이었고, 그리하여 부가적 4-클로로벤질아연 클로라이드 (테트라하이드로푸란 중 0.50M 용액, 1.0mL, 0.5 mmole)을 부가하고 이후 상기 반응물을 60℃에서 부가적 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고 이후 상기 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헥산 중 EtOAc로 용리 10-100% 구배) 표제 화합물을 수득하였다(0.188g, 86%). LCMS: (FA) ES+, 538. 1H NMR (400MHz, d 6 -DMSO) δ: 8.87 (s, 1 H), 8.76-8.72 (m, 1H), 8.28-8.24 (m,1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.050 (s, 9H).
단계 4: 3-[4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 (화합물 4)
디클로로메탄 (3.3mL) 중 3-[4-(4-클로로벤질)-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 (0.182g, 0.339mmol)의 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (5.1mL, 66mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 이후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 상기 과량 트리플루오로아세트산을 톨루엔과 공비에 의해 제거하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헥산 중지 100% 에틸 아세테이트으로 용리함) 표제 화합물을 수득하였다(0.0884g, 64%). LCMS: (FA) ES+, 407. 1H NMR (400MHz, d 6 -DMSO) δ: 8.76-8.70 (m, 2H), 8.28-8.22 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 5.55-5.50 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
실시예 15: N-{4-[4-벤질-5-(1H-이미다졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드 (화합물 2)의 합성
Figure pct00313

단계 1: N-알릴-2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카복스아미드
0℃에서 디클로로메탄 (600mL) 중 2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카복실산 (25.0g, 87.1mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (66.1mL, 906mmol) 를 부가하고 이후 N,N-디메틸포름아미드 (7.02mL, 90.6mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 방치하여 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 상기 과량 티오닐 클로라이드를 톨루엔과 공비에 의해 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 내에 용해시키고 (600mL) 0℃까지 냉각시키고, 이후 트리에틸아민 (63.2mL, 453mmol)을 부가하고 이후 2-프로펜-1-아민 (23.8mL, 317mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (1.11g, 9.06mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 방치하여 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 이후 디클로로메탄 및 물로 희석하고 상기 층을 분리하였다. 수상을 이후 디클로로메탄으로 두 번 추출하고, 이후 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(14.3g, 50%). LCMS: (FA) ES+, 327. 1H NMR (400MHz, d 4 -메탄올) δ: 5.97-5.85 (m, 1H), 5.32-5.24 (m, 1H), 5.20-5.14 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 2H).
단계 2: 5-(1-알릴-1H-이미다졸-2-일)-2,4-디브로모-1,3-티아졸
디클로로메탄 (260mL) 중 N-알릴-2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (13.0g, 39.9mmol)의 용액에 인 펜타클로라이드 (9.93g, 47.7mmol) 및 디옥산 중 4M 염산(1.52mL, 6.06mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 90분 동안 질소 분위기 하에서 60℃까지 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각되도록 하고 이후 아미노아세드알데히드 디메틸 아세탈 (47.8mL, 439mmol)을 천천히 농축기를 통해 부가하였다. 상기 혼합물을 60℃까지 2시간 동안 질소의 분위기 하에서 가열하고 이후 실온까지 냉각시키고, 물 (200mL)을 부가하였다. 상기 층을 분리하고 유기 상을 물로 다시 세척하였다(2 x 200mL). 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 디클로로메탄 (200mL)로 세척하였다. 상기 중간체의 이 디클로로메탄 용액에 디옥산 (120mL, 480mmol) 중 4M 염산을 부가하고 상기 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 따라내고 (오일성 상기 플라스크 상에 흑색 잔사를 남기면서) 이후 상기 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화된 나트륨 비카보네이트 용액으로 희석하였다. 상기 층을 분리하고 수상을 추가로 세 번 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(8.04g, 58%). LCMS: (FA) ES+, 306 (모 마이너스 알릴 그룹). 1H NMR (300MHz, d 4 -메탄올) δ: 7.37-7.31 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.02-5.86 (m, 1H), 5.26-5.18 (m, 1H), 5.07-4.96 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 2H).
단계 3: N-{4-[5-(1-알릴-1H-이미다졸-2-일)-4-브로모-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드의 합성
1,4-디옥산 (133mL) 중 5-(1-알릴-1H-이미다졸-2-일)-2,4-디브로모-1,3-티아졸 (5.00g, 14.3mmol)의 용액에 N-[4-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-일]아세트아미드 (5.14g, 17.2mmol), 리튬 클로라이드 (1.82g, 43.0mmol), 구리 (I) 요오다이드 (0.818g, 4.30mmol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.24g, 1.07mmol)을 부가하였다. 상기 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 이후 상기 혼합물을 115℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각되도록 하고, 이후 상기 용매를 진공에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(3.13g, 54%). LCMS: (FA) ES+, 406. 1H NMR (400MHz, d 6 -DMSO) δ: 10.77 (s, 1H), 8.66-8.61 (m, 1H), 8.49-8.44 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 5.98-5.87 (m, 1H), 5.19-5.12 (m, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.70-4.64 (m, 2H), 2.13 (s, 3H).
단계 4: N-{4-[5-(1-알릴-1H-이미다졸-2-일)-4-벤질-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드의 합성
테트라하이드로푸란 (0.86mL) 중 N-{4-[5-(1-알릴-1H-이미다졸-2-일)-4-브로모-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드 (0.0500g, 0.124mmol)의 용액에 벤질아연 브로마이드 (테트라하이드로푸란 중 0.50M 용액, 0.495mL, 0.247mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.00474g, 0.00928mmol)을 아르곤 하에서 부가하였다. 상기 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하고 이후 실온까지 냉각시켰다. 상기 용매를 진공에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(0.0110g, 21%). LCMS: (FA) ES+, 416. 1H NMR (400MHz, d 4 -메탄올) δ: 8.70-8.65 (m, 1 H), 8.41-8.36 (m, 1H), 7.66-7.61 (m,1H), 7.34-7.05 (m, 7H), 5.81-5.70 (m, 1H), 5.16-5.10 (m, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
단계 5: N-{4-[4-벤질-5-(1H-이미다졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드 (화합물 2)의 합성
디클로로메탄 (0.38mL) 및 아세트산 (0.13mL) 중 N-{4-[5-(1-알릴-1H-이미다졸-2-일)-4-벤질-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드 (0.210g, 0.0505mmol)의 용액에 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.00292g, 0.00253mmol)을 부가하고 이후 페닐실란 (0.0318mL, 0.258mmol)을 부가하였다. 상기 용액을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 이후 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트 및 포화된 나트륨 비카보네이트 용액으로 희석하였다. 상기 층을 분리하고 수상을 추가로 세 번 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(0.0100g, 53%). LCMS: (FA) ES+, 376. 1H NMR (400MHz, d 4 -메탄올) δ: 8.67-8.63 (m, 1H), 8.38-8.35 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.25-7.07 (m, 7H), 4.42 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
다음 표 내의 화합물을 적절한 출발 물질로부터 실시예 15과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00314
실시예 16: (4-클로로페닐)[2-피리딘-4-일-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]메탄올 (화합물 19 및 70)의 합성
Figure pct00315

단계 1: 4-[5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-비닐-1,3-티아졸-2-일]피리딘.
밀봉된 튜브 내로 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (1.34g, 10.0mmol), 1,4-디옥산 (21.0mL, 269mmol), 4-[4-브로모-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘 (2.0g, 4.6mmol) 및 물 중 2 M 나트륨 카보네이트 (9.10mL, 18.2mmol)를 부가하였다. 상기 반응물을 질소로 15분 동안 탈기시키고 이후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (527mg, 0.456mmol)을 부가하였다. 상기 튜브를 밀봉하고 상기 반응물을 오일 배쓰 내에서 110℃에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 물 (10mL) 및 EtOAc (10mL)을 부가하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, DCM 중 0-10% MeOH로 용리함) 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.34 g 81%). LCMS: (FA) ES+, 386. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ:8.92 (s, 1H), δ 8.74-8.76 (dd, J = 1.75 Hz, J = 1.5 Hz 2H), 7.96-7.98 (dd, J = 1.75 Hz, 2H), 6.34-6.40 (dd, J = 2.3 Hz, 1 2H), 5.62-5.65 (dd, J = 2.3 Hz, 1H), 5.60 (s, br, 2H), 3.63-3.68 (m, 2H), 0.86-0.90 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
단계 2: 2-피리딘-4-일-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-카브알데히드
1,4-디옥산 (17.5mL, 224.6mmol) 및 물 (5.8mL, 324.25mmol)의 3:1 혼합물 중 4-[5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-비닐-1,3-티아졸-2-일]피리딘 (1.43g, 2.60mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (1.50mL, 12.98mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 나트륨 메타퍼요오데이트 (2.80g, 12.98mmol)을 부가하고 이후 물 중 4% 오스뮴 테트라옥사이드 (0.50mL, 0.080mmol)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 주위 온도까지 천천히 가온시키고 밤새 교반하도록 하였다. 물 (10mL)을 부가하였다. 수득한 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, 에테르 및 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 높은 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.0g, 수율 99%). LCMS: (FA) ES+, 388. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ: 10.70(s, 1H), δ:9.05 (s, 1H), 8.79-8.80 (dd, J = 1.5 Hz, 2H), 7.98-8.0 (dd, J = 1.5 Hz, J = 1.7 Hz, 2H), 5.64-5.66 (s, br, 2H), 3.64-3.68 (m, 2H), 0.870-0.90(m, 2H), -0.03 (s, 9H).
단계 3: (4-클로로페닐)[2-피리딘-4-일-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]메탄올
테트라하이드로푸란 (4.0mL, 40mmol) 중 2-피리딘-4-일-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-카브알데히드 (280.0mg, 0.722mmol)의 용액에, 에테르 (4.0mL, 4mmol) 중 1M 4-클로로페닐 마그네슘 브로마이드를 부가하고 상기 혼합물을 40분 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후 5%의 수용액 NH4Cl (10mL) 및 EtOAc (10mL)을 부가하고 수득한 2상 혼합물을 격렬하게 15분 동안 교반하고 이후 수상을 버렸다. 유기 상을 염수로 세척하고 (5mL) 이후 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헥산 중 20-80% EtOAc로 용리함) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(230mg, 73.6%). LCMS: (FA) ES+, 500. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO)δ :8.96 (s, 1H), δ8.70-8.72 (dd, J = 1.75 Hz, 2H), 7.87-7.89 (dd, J = 1.75, 2H), 7.32-7.37(m, 2H), 7.55-7.58(m, 3H), 6.85-6.87(d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.15-6.17(d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.6 (s, br, 2H), 3.65-3.67 (m, 2H), 0.850-0.90(m, 2H), -0.05 (s, 9H).
단계 4: (4-클로로페닐)[2-피리딘-4-일-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]메탄올.
(4-클로로페닐)[2-피리딘-4-일-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]메탄올(266.0mg, 0.530mmol)을 메틸렌 클로라이드 (3.0mL, 47mmol) 내에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (3.0mL, 39mmol)을 부가하고 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 포화된 NaHCO3을 부가하고 상기 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이후 EtOAc (5mL)을 부가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, DCM 중 2-20% MeOH로 용리함) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(200 mg). 상기 라세미 이성질체를 키랄 분취용 HPLC에 의해 분리하여 17을 수득하였다(34mg, 12.7%) (피크 1, 체류 시간 13.04 분). LCMS: (FA) ES+, 370. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ: 8.76(s, 1H), 8.69-8.71 (dd, J = 1.5 Hz, 2H), 7.86-7.88 (dd, J = 1.5, 2H), 7.55-7.58(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34-7.38(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84-6.86 (s, br, 1H) 및 70 (34.8mg, 13.0%) (피크 2, 체류 시간 13.2 분). LCMS: (FA) ES+, 370. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ: 8.68-8.72(m, 3H), 7.86-7.88 (dd, J = 1.69 Hz, J = 1.5 Hz, 2H), 7.54-7.58(d, J = 8.47 Hz, 2H), 7.34-7.38(d, J = 8.47 Hz, 2H), 6.81-6.82 (s, br, 1H).
다음 표 내의 화합물을 적절한 출발 물질로부터 실시예 16과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00316
실시예 17: 4-(4-클로로벤질)-5-(1H-이미다졸-2-일)-2-(피리딘-4-일)티아졸 (화합물 15)의 합성
Figure pct00317
단계 1: N-알릴-4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카복스아미드
DCM (4.05mL) 중 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카복실산(220mg, 0.665mmol)의 교반 용액에 HOBT (98.8mg, 0.732mmol) 및 EDCI (204mg, 1.06mmol)을 실온에서 부가하고 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 2-프로펜-1-아민 (0.200mL, 2.66mmol)을 부가하고 이후 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 (10mL) 및 물 (3mL) 및 염수 (2mL) 로 세척하고, 이후 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/DCM = 0/100→75/25) 150mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(61% 수율). LC/MS (FA) ES+ 370. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.74-8.72 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 5.94-5.80 (m + bs, 2H), 5.25-5.20 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.06-4.02 (m, 2H).
단계 2: 5-(1-알릴-1H-이미다졸-2-일)-4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸
DCM (2.64mL) 중 N-알릴-4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카복스아미드 (150mg, 0.406mmol)의 용액에 인 펜타클로라이드 (101mg, 0.485mmol) 및 1,4-디옥산 중 4 M 염산 (0.0154mL, 0.0614mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 60℃까지 1.5시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고 아미노아세드알데히드 디메틸 아세탈 (0.486mL, 4.46mmol)을 부가하였다. 수득한 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM으로 희석하고 (10mL), 물 (2 x 2mL) 및 염수 (2mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DCM 내에 취하고 (3.0mL) 및 1,4-디옥산 중 4 M 염산 (0.608mL, 2.43mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (20mL) 및 포화된 나트륨 비카보네이트 (5mL) 내에 취하였다. 상기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(5mL). 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(메탄올/DCM = 0/100→5/95) 99mg의 표제 화합물을 수득하였다(62% 수율). LC/MS (FA) ES+ 393. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.72-8.70 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 5.84-5.71 (m, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 2H), 4.20 (s, 2H).
단계 3: 4-(4-클로로벤질)-5-(1H-이미다졸-2-일)-2-(피리딘-4-일)티아졸, 염산염 염 (화합물 15)
DCM (3.38mL) 중 5-(1-알릴-1H-이미다졸-2-일)-4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸 (99.0mg, 0.252mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (14.6mg, 0.0126mmol)의 용액에 아세트산 (0.623mL, 11.0mmol) 및 페닐실란 (0.158mL, 1.28mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시켜 휘발물을 제거하고 DCM (10mL)을 부가하였다. 이 용액에 포화된 나트륨 비카보네이트 (4mL)을 부가하고 수득한 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM (3 x 10mL)으로 추출하고 합한 DCM 층을 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(메탄올/DCM = 0/100→10/90) 57mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(64% 수율). 상기 HCl 염을 다음과 같이 제조하였다. 에탄올 (5mL) 중 유리 염기 (57mg, 0.162mmol)의 혼합물에 에테르 (0.178mL, 0.178mmol) 중 1.0 M HCl을 부가하고 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고 이후 진공에서 농축시켰다. 잔사를 최소의 메탄올 내에 취하고, 아세토니트릴을 부가하고 침전물을 수득하였다. 에테르를 부가하고 침전물을 여과시키고, 에테르로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 353. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ: 8.78-8.74 (m, 2H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 4.51 (s, 2H).
실시예 18: 4-(4-클로로벤질)-5-(1H-이미다졸-5-일)-2-(피리딘-4-일)티아졸 (화합물 66)의 합성
Figure pct00318
단계 1: 4-(4-클로로벤질)-N-메톡시-N-메틸-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카복스아미드
DMF (11.9mL) 중 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카복실산 (850mg, 2.57mmol)의 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민 염산염 (852mg, 8.74mmol), HATU (1.95g, 5.14mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.42mL, 13.9mmol)을 부가하고 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 물 (30mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고 (3 x 30mL), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/DCM = 0/100→80/20) 775mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(80% 수율). LC/MS (FA) ES+ 374. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.72-8.70 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H). 4.56 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.37 (s, 3H).
단계 2: 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카브알데히드의 제조
THF (36.8mL) 중 4-(4-클로로벤질)-N-메톡시-N-메틸-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카복스아미드 (1.13g, 3.02mmol)의 용액에 -50℃에서 헥산 중 1.0 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(15.1mL, 15.1mmol)를 부가하고 수득한 용액을 -50℃ 내지 -30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화된 암모늄 클로라이드 (10mL)로 켄칭시키고 방치하여 실온까지 가온시켰다. 물 (25mL)을 부가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 40mL). 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/DCM = 0/100→70/30) 699mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(73% 수율). LC/MS (FA) ES+ 315. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.16 (s, 1H), 8.78-8.76 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 4H), 4.47 (s, 2H).
단계 3: N'-{(1E)-[4-(4-클로로벤질)-2-피리딘-4-일-1,3-티아졸-5-일]메틸렌}-N,N-디메틸설파미드
톨루엔 (5.0mL) 중 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카브알데히드 (186mg, 0.591mmol) 및 N,N-디메틸설폰아미드 ((75.6mg, 0.608mmol)의 용액 (Li, Tetrahedron Letters, 50(19), 2232-2235에 따라 제조된)을 밤새 Dean Stark 트랩을 사용하여 환류시켜 물을 공비시켰다. 상기 반응물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/DCM = 0/100→60/40) 699mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(60% 수율). LC/MS (FA) ES+ 421. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.08 (s, 1H), 8.78-8.76 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 2.86 (s, 6H).
단계 4: 5-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드 및 4-(4-클로로벤질)-5-(1H-이미다졸-5-일)-2-(피리딘-4-일)티아졸 (화합물 66).
DME (2.50mL) 중 N'-{(1E)-[4-(4-클로로벤질)-2-피리딘-4-일-1,3-티아졸-5-일]메틸렌}-N,N-디메틸설파미드 (148mg, 0.352mmol), p-톨릴설포닐메틸 이소시아니드 (75.5mg, 0.387mmol) 및 칼륨 카보네이트 (146mg, 1.05mmol)의 용액을 78℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 DCM (10mL) 및 물 (5mL)로 희석하였다. 상기 층을 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다(5mL). 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(메탄올/DCM = 0/100→15/85) 50mg의 5-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드를 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 460. (탈보호된 생성물, 4-(4-클로로벤질)-5-(1H-이미다졸-5-일)-2-(피리딘-4-일)티아졸의 일부가 또한 수득하였다(19 mg). 이 물질을 다음 탈보호 단계에서 수득한 물질과 합하였다.)
물 (3.0mL) 중 48% HBr 중 5-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드 (50mg, 0.109mmol)의 용액을 90℃까지 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 용액을 DCM (20mL) 및 포화된 나트륨 비카보네이트 (20mL) 내에 취하였다. 상기 층을 분리하고 DCM으로 수성 추출하였다(20mL). 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 이 조 물질에 이전 단계에서 수득한 19mg의 상기 탈보호된 물질을 부가하였다. 합한 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(메탄올/DCM = 0/100→15/85) 34mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(27% 수율). LC/MS (FA) ES+ 353. 1H NMR (300 MHz, d 4 -MeOH) δ: 8.63-8.61 (m, 2H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.30-7.19 (m, 5H), 4.35 (s, 2H).
실시예 19: 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)-5-(1H-피롤-2-일)티아졸 (화합물 22)의 합성
Figure pct00319
단계 1: 1-브로모-3-(4-클로로페닐)프로판-2-온
아세트산 (37.9mL) 중 1-(4-클로로페닐)프로판-2-온 (25.0g, 148mmol)의 용액에 48% 수성 HBr (19.0mL, 168mmol)을 부가하였다. 아세트산 (63.2mL) 중 브롬 (16.3mL, 316mmol)의 용액을 이후 10분에 걸쳐 부가하고 수득한 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 아세톤 (190mL)을 부가하고 수득한 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 상기 반응물을 진공에서 농축시키고 잔사를 DCM (300mL) 및 염수 (100mL) 내에 취하였다. 상기 층을 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다(100mL). 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/헥산 = 0/100→15/85) 25.4 그램의 표제 화합물을 짙은 회색 고체로서 수득하였다(69% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34-7.31 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.91 (2, 2H).
단계 2: 4-(4-클로로벤질)티아졸-2-아민
에탄올 (1.51 L) 중 1-브로모-3-(4-클로로페닐)프로판-2-온 (25.4 그램, 103mmol) 및 티오우레아 (8.59g, 113mmol)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고 진공에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트 (300mL) 및 포화된 나트륨 비카보네이트 (100mL) 내에 취하였다. 상기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 (50mL), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 19.9 그램의 표제 화합물을 황갈색 분말로서 수득하였다(86% 수율). LC/MS (FA) ES+ 225. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.29-7.24 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.04 (m, 1H), 5.00 (bs, m, 2H), 3.83 (s, 2H).
단계 3: 2,5-디브로모-4-(4-클로로벤질)티아졸
아세토니트릴 (367mL) 중 4-(4-클로로벤질)티아졸-2-아민 (6.90g, 30.7mmol)의 혼합물에 구리(II) 브로마이드 (10.3 그램, 46.0mmol)를 부가하고 수득한 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 부틸 니트리트 (5.21mL, 46.0mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 진공에서 농축시키고 잔사를 DCM (250mL) 내에서 30분 동안 슬러리화하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 DCM (50mL)으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/헥산 = 0/100→10/90) 8.47 그램의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다(75% 수율). LC/MS (FA) ES+ 368, 370. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.30-7.18 (m, 4H), 4.03 (s, 2H).
단계 4: 5-브로모-4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸
DME (365mL) 중 2,5-디브로모-4-(4-클로로벤질)티아졸 (12.9 그램, 35.1mmol)의 용액에 피리딘-4-보론산 (5.61g, 45.6mmol), 1M 나트륨 카보네이트 (70.2mL, 70.2mmol), 및 PdCl2(dppf) (2.89g, 3.51mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 아르곤으로 탈기시키고 85℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 (400mL) 및 포화된 나트륨 비카보네이트 (200mL) 내에 취하였다. 불용 물질을 셀라이트를 통해 여과시키고 상기 베드를 에틸 아세테이트 (100mL)로 세척하였다. 상기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 (에틸 아세테이트/DCM = 0/100→70/30) 이후 또다른 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 0/100→100/0)에 의해 정제하여 3.3 그램의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(26% 수율). LC/MS (FA) ES+ 365, 367. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.70-8.67 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 4H), 4.13 (s, 2H).
단계 5: 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)-5-(1H-피롤-2-일)티아졸 (화합물 22).
4:1 디옥산:물 (3.0mL) 중 5-브로모-4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸 (94.0mg, 0.257mmol)의 용액에 1-(t-부톡시카보닐)피롤-2-보론산 (57mg, 0.27mmol), 세슘 카보네이트 (251mg, 0.771mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (30mg, 0.026mmol)을 부가하였다. 상기 용액을 아르곤으로 탈기시키고 마이크로파 반응기 내에서 130℃에서 105분 동안 가열하였다. 상기 반응물을 진공에서 농축시키고 잔사를 DCM (25mL) 및 물 (10mL) 내에 취하였다. 상기 층을 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2 x 10mL). 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 (에틸 아세테이트/DCM = 0/100→80/20) 이후 HPLC 정제하여(포름산 방법) 26mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(29% 수율). LC/MS (FA) ES+ 352. 1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ: 8.62-8.60 (m, 2H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H, J = 2.7, 1.5 Hz), 6.32 (dd, 1H, J = 3.5, 1.5 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 3.5, 2.7 Hz), 4.28 (s, 2H).
실시예 20: 4-(4-클로로벤질)-2-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸 (화합물 47)의 합성
Figure pct00320
단계 1: 4-(4-(4-클로로벤질)-5-(메톡시카보닐)티아졸-2-일)피리딘 1-옥사이드
DMF (6.0mL) 중 에틸 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카복실레이트 (430mg, 1.20mmol)의 용액에 mCPBA (322mg, 1.44mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물에 DCM (30mL) 및 포화된 나트륨 비카보네이트 (25mL)을 부가하였다. 상기 층을 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다(20mL). 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/DCM = 50/50→100/0) 449mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(100% 수율). LC/MS (FA) ES+ 375. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.23-8.20 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 4.38 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.39 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
단계 2: 에틸 4-(4-클로로벤질)-2-(2-클로로피리딘-4-일)티아졸-5-카복실레이트
포스포릴 클로라이드 (1.66mL, 17.8mmol) 중 4-(4-(4-클로로벤질)-5-(메톡시카보닐)티아졸-2-일)피리딘 1-옥사이드 (334mg, 0.891mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고 얼음 및 포화된 나트륨 비카보네이트 (50mL) 내로 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 40mL) 합한 유기 층을 물 (20mL), 염수 (10mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(DCM/헥산 = 50/50→100/0) 191mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(54% 수율). LC/MS (FA) ES+ 393, 395. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.49 (dd, 1H, J = 5.3, 0.7 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 1.5, 0.7 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 5.3, 1.5 Hz), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.39 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.40 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
단계 3: 4-(4-클로로벤질)-2-(2-클로로피리딘-4-일)티아졸-5-카복실산
THF (2.84mL) 및 물 (1.42mL) 중 에틸 4-(4-클로로벤질)-2-(2-클로로피리딘-4-일)티아졸-5-카복실레이트 (199mg, 0.506mmol)의 용액에 1.0 M LiOH (0.658mL, 0.658mmol)을 부가하고 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 pH = 4까지 1 N HCl로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켜 179mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (96% 수율). LC/MS (FA) ES+ 365, 367.
단계 4: 4-(4-클로로벤질)-2-(2-클로로피리딘-4-일)티아졸-5-카복스아미드
DCM (27.5mL) 중 4-(4-클로로벤질)-2-(2-클로로피리딘-4-일)티아졸-5-카복실산 (179mg, 0.490mmol)의 혼합물에 EDCI (282mg, 1.47mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (150mg, 0.980mmol)을 부가하고 상기 용액을 10분 동안 교반하였다. 28% 암모늄 하이드록사이드 (2.12mL, 24.5mmol)를 부가하고 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (20mL)을 부가하고 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다(2 x 25mL). 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(메탄올/DCM = 0/100→15/85) 121mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(67% 수율). LC/MS (FA) ES+ 364, 366. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ: 8.54 (dd, 1H, J = 5.2, 0.7 Hz), 8.02 (bs, 1H), 7.91 (dd, 1H, J = 1.5, 0.7 Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 5.2, 1.5 Hz), 7.79 (bs, 1H), 7.36-7.29 (m, 4H), 4.43 (s, 2H).
단계 5: 4-(4-클로로벤질)-2-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸 (화합물 47).
톨루엔 (3.75mL) 중 4-(4-클로로벤질)-2-(2-클로로피리딘-4-일)티아졸-5-카복스아미드 (128mg, 0.351mmol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (0.467mL, 3.51mmol)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고 진공에서 농축시키고 상기 중간체, 4-(4-클로로벤질)-2-(2-클로로피리딘-4-일)-N-((디메틸아미노)메틸렌)티아졸-5-카복스아미드를, 고체로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 419, 421. 상기 중간체를 아세트산 내에 용해시켰다(3.60mL). 하이드라진 수화물 (0.0855mL, 1.76mmol)을 부가하고 수득한 용액을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시키고, 잔사를 톨루엔과 공비증류시켰다. 잔사를 DCM (30mL) 및 포화된 나트륨 비카보네이트 (20mL) 내에서 슬러리화하였다. 어떤 비용해된 고체를 여과시켜 하나의 배치의 소정의 생성물을 수득하였다. 여액의 층을 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2 x 20mL). 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 또다른 배치의 소정의 생성물을 수득하였다. 상기 두 개의 생성물 배치를 합하고 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(메탄올/DCM = 0/100→20/80) 85mg의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다(62% 수율). LC/MS (FA) ES+ 388, 390. 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ: 14.48 (bs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.54-8.51 (m, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 4.65 (s, 2H).
실시예 21: N-{4-[4-[(4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]-5-(1H-이미다졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드 (화합물 60)의 합성
Figure pct00321
단계 1: 2,4-디브로모-5-(1H-이미다졸-2-일)티아졸
MeOH (450mL) 및 아세트산 (31.06mL) 중 2,4-디브로모-티아졸-5-카브알데히드 (14.8g, 54.6mmol), 글리옥살 삼량체 이수화물 (22.96g, 109.2mmol) 및 암모늄 아세테이트 (25.26g, 327.8mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농후한 액체 혼합물이 될 때까지 진공에서 농축시켰다. 남은 아세트산을 톨루엔 (3 x 100mL)과 공비에 의해 제거하여 짙은 갈색 고체를 수득하였다. 상기 혼합물을 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산 중 0 내지 25% EtOAc) 순수 생성물을 수득하였다(9.12g, 54%). LCMS: (AA) ES+, 310, 312. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ: 12.50 (br, 1H), 7.21 (br, 2H).
단계 2: 2,4-디브로모-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)티아졸
THF (431mL) 중 나트륨 하이드라이드 (2.89g, 72.2mmol)의 혼합물에 THF (60mL) 중 2,4-디브로모-5-(1H-이미다졸-2-일)티아졸 (18.8g, 60.9mmol)을 0℃에서 부가하였다. 30분 교반 후, THF (24mL) 중 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (11.8mL, 66.9mmol)을 천천히 0℃에서 부가하였다. 30분 후 이 온도에서, 상기 반응을 MeOH (20mL) 부가에 의해 켄칭시켰다. 상기 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 25% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(21.8g, 81.6%). LCMS: (AA) ES+, 440, 442. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.24 (dd, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.39 (t, 2H), 0.85 (t, 2H), -0.03(s, 9H).
단계 3: N-(4-(4-브로모-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)티아졸-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (569mL) 중 2,4-디브로모-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)티아졸 (13.6g, 31.0mmol), N-[4-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-일]아세트아미드 (11.1g, 37.2mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.792g, 1.550mmol), 구리(I) 요오다이드 (1.77g, 9.30mmol) 및 리튬 클로라이드 (3.94g, 93.0mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 상기 혼합물을 20분 동안 초음파처리하고 이후 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 용매를 증발시키고 조 반응 혼합물을 ISCO 크로마토그래피에 의해 정제하였다(DCM 중 0 내지 3% MeOH). 생성물을 오렌지색 고체로서 수득하였다(10.1g, 66.0%). LCMS: (AA) ES+, 494, 496. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H), 8.44 (br, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.30 (d, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 0.86 (t, 2H), -0.05 (s, 9H).
단계 4: N-{4-[5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)-4-비닐- 1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드
N-(4-(4-브로모-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)티아졸-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (0.80g, 1.6mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.187g, 0.162mmol)을 마이크로파 바이알에 넣고 아르곤의 분위기 하에서 밀봉하였다. 트리에틸아민 (7.0mL, 50 mM), THF (7mL) 및 트리부틸에테닐 스타난 (0.708mL, 2.43mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 조사시켰다. 상기 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피를 사용하여 정제하여(헥산 중 0 내지 60% EA) 표제 화합물을 수득하였다(0.65g, 72%). LCMS: (FA) ES+, 442. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.80 (s, 1H), 8.41-8.31 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70-7.40 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 17.2, 10.7 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 17.2, 1.9 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 10.7, 1.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.48-3.34 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 0.90-0.84 (m, 2 H), -0.04 (s, 9 H).
단계 5: N-{4-[4-포르밀-5-(1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)- 1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드
N-{4-[5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)-4-비닐-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드 (0.650g, 1.47mmol)를 테트라하이드로푸란 (20mL) 및 물 (10mL) 내에 주위 온도에서 용해시키고 물 (93 uL, 0.014mmol) 중 0.157 M 오스뮴 테트라옥사이드를 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 메타퍼요오데이트 (0.661g, 3.09mmol)을 이후 조금씩 20분에 걸쳐 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 THF (2 x 50mL) 및 에틸 아세테이트 (2 x 5mL)로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (3 x 100mL)로 추출하였다. 상기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 수득하였다(0.25g, 38%). LCMS: (FA) ES+, 444. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.75 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.18 Hz, 1H), 8.20-8.07 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 5.21, 1.58 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.87, 1.21 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.50-3.33 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 0.93-0.78 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
단계 6: N-{4-[4-[(4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]}피리딘-2-일}아세트아미드
N-{4-[4-포르밀-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드 (0.250g, 0.564mmol)를 테트라하이드로푸란 (20mL) 내에 용해시키고 0℃에서 냉각시켰다. 에테르 (1.41mL, 1.41mmol) 중 1.0 M 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드를 부가하고 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응을 MeOH (10mL) 부가에 의해 켄칭시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트)을 사용하여 잔사를 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.150g, 48%). LCMS: (FA) ES+, 556, 558. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.69 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.23 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 5.23, 1.55 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 7.07 (d, J = 1.31 Hz, 1H), 6.26-6.15 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.46-3.36 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 0.94-0.84 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
단계 7: N-{4-[4-[(4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]-5-(1H-이미다졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드 (화합물 60)
N-{4-[4-[(4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-일}아세트아미드 (0.120g, 0.216mmol)을 DCM (5mL) 내에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (5.0mL, 65mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 증발시켜, 톨루엔과 공비증류시키고 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피를 사용하여 정제하여(DCM 중 0 내지 10% MeOH) 표제 화합물을 수득하였다(0.050g, 50%). LCMS: (FA) ES+, 426, 428. 1H NMR (400 MHz, d 4 -메탄올) δ: 8.68 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.24 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 5.25, 1.60 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.25-7.09 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 2.20 (s, 3H).
실시예 22: 3-[4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸-5-(피페라진-1-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘 (화합물 72)의 합성
Figure pct00322
단계 1: 4-(디에톡시메틸)피리딘:
p-톨루엔설폰산 일수화물 (11.8g, 62.0mmol)을 무수 에탄올 (80mL) 내에 실온에서 용해시켰다. 4-피리딘카복스알데히드 (4.71mL, 50.0mmol)을 부가하고, 이후 에틸 오르토포르메이트 (20.79mL, 125.0mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 수성 포화된 NaHCO3 용액으로 약 pH 8까지 염기화시키고, EtOAc로 추출하고(150mL), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 높은 진공 하에서 건조시켜 액체 생성물을 수득하였다. (9.06g, 수율 97.2%). LCMS: (FA) ES+ 182. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.60-8.62 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 3.53-3.62 (m, 4H), 1.23-1.27 (m, 6H).
단계 1A: N-3급-부톡시카보닐-O-(메시틸설포닐)하이드록실아민
3급-부틸-N-하이드록시카바메이트 (5.00g, 37.6mmol) 및 메시틸렌설포닐 클로라이드 (8.21g, 37.6mmol)를 2-메톡시-2-메틸프로판 (90mL) 내에 용해시키고, 질소로 씻어내고 및 얼음 배쓰 내에서 1℃의 내부 온도까지 냉각시켰다. 트리에틸아민 (5.34mL, 38.3mmol)을 온도가 6℃까지 증가하는 25분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 내부 반응 온도가 8℃이 되는 2시간 동안 냉각하면서 교반하였다. 상기 현탁액을 여과시키고 고체를 2-메톡시-2-메틸프로판 (60mL)로 세척하였다. 여액을 약 20mL 용적까지 농축시키고, 헥산 (70mL)으로 희석하고 실온에서 30분 동안 가라앉도록 하였다. 수득한 결정성 고체를 여과에 의해 수집하고 헥산 (20mL)으로 세척하였다. 모액을 증발시키고, 헥산 (50mL)으로 희석하고, 가라앉도록 방치하여, 결정의 두번째 수확물을 수득하였다. 합한 수집된 고체를 진공에서 1시간 동안 건조시켜 백색 결정 생성물을 수득하였다(11.06g, 수율 93.4%). LCMS: M++NH3에 대해 (AA) ES+ 316 및 333. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.54 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
단계 2: 1-아미노-4-(디에톡시메틸)피리디늄 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트
트리플루오로아세트산 (12.0mL, 156mmol)을 얼음 배쓰 내에서 냉각시켰다. N-3급-부톡시카보닐-O-(메시틸설포닐)하이드록실아민 (7.91g, 25.1mmol)을 15분에 걸쳐 일부분씩 부가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 냉각하면서 교반하고 이후 약 50 g의 얼음을 부가하고, 이후 약 100 mL의 얼음 물을 부가하였다. 수득한 백색 고체를 여과에 의해 수집하고 세척물이 약 pH 6일 때까지 물로 세척하였다. 고체를 공기 중에서 15분 동안 건조시켜 여전히 축축한 중간체 (6.25 g)를 수득하였다. 고체를 이후 메틸렌 클로라이드 (160mL, 2500mmol) 내에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고 무수 메틸렌 클로라이드 (20mL, 300mmol) 중 4-(디에톡시메틸)피리딘 (5.91g, 32.6mmol)의 용액을 천천히 10분에 걸쳐 부가하였다. 상기 얼음 배쓰를 제거하고 상기 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 약 30mL 용적까지 농축시켰다. 상기 오일성 잔사를 15 mL의 디에틸 에테르과 공비증류시키고, 이후 잔사를 250 mL의 디에틸 에테르로 희석하고 얼음 배쓰 내에서 1시간 동안 냉각시키고, 이후 냉동고 (-20℃) 내에 밤새 저장하였다. 오일성 잔사가 나타났다. 투명한 용액을 따라내고 오일성 잔사를 높은 진공 하에서 건조시켜 오일성 생성물의 첫번째 수확물을 수득하였다(2.15g). 따라낸 용액을 농축시켜 오일성 잔사를 수득하고 이를 헥산 (2 x 100mL)으로 분쇄하고, 이후 높은 진공 하에서 건조시켜 오일성 생성물의 두번째 수확물을 수득하였다(6.15g, 두 번의 수확물에 대해 수율 79.7%). LCMS: (FA) ES+ 197; ES- 199. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.00-9.05 (m, 4H), 7.69-7.71 (m, 2H),6.85 (s, 2H), 5.50 (s, 1H), 3.52-3.57 (m, 4H), 2.67 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.22-1.26 (m, 6H).
단계 3: 3-[4-브로모-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-(디에톡시메틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘
무수 N,N-디메틸포름아미드 (20.0mL) 중 3-(4-브로모-2-프로프-1-인-1-일-1,3-티아졸-5-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸 [실시예 14에서 기술된 바와 같이 제조된 (4.37g, 10.9mmol)] 및 칼륨 카보네이트 (3.00g, 21.7mmol)의 혼합물에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20.0mL) 중 1-아미노-4-(디에톡시메틸)피리디늄 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 (6.37g, 15.6mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 부가하였다. 수득한 짙은 갈색 용액을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 약 250 mL의 얼음 물에 교반하면서 부가하고, 이후 수성 층이 투명한 용액으로 바뀔 때까지 EtOAc로 추출하였다(100mL x 5). 합한 EtOAc 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 용리제로서 EtOAc/헥산 (0/100 내지 50/50)을 사용하여 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체 생성물을 수득하였다(4.56g, 70.2%). LCMS: (FA) ES+ 593, 595. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.46 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.40-8.42 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.05-7.08 (dd, J = 2.01, 7.03 Hz, 1H),(s, 3.68-3.77 (m, 4H), 3.58-3.63 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.28-1.32 (m, 6H), 0.95-1.00 (m, 2H),0.02 (s, 9H)
단계 4: 3-[4-(4-클로로벤질)-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-(디에톡시메틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘
40mL 바이알 중 3-[4-브로모-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-(디에톡시메틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 (0.907g, 1.53mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (39.0mg, 0.0764mmol)의 혼합물을 낮은 진공 하에서 탈기하고 질소로 4 차례 재충전하였다. 테트라하이드로푸란 중 4-클로로벤질아연 클로라이드(0.50 M, 7.0mL, 3.5mmol)를 부가하고 상기 용액을 낮은 진공 하에서 다시 탈기하고 질소로 두 번 재충전하였다. 상기 용액을 60℃까지 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 켄칭시키고, 아세트산으로약 pH 6로 조정하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 조 잔사를 수득하고 이를 용리제로서 EtOAc/헥산 (0/100 내지 40/60)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 생성물을 수득하였다(0.806g, 순수 1H-NMR에 의해 85%, 수율 70.5%). LCMS: (FA) ES+ 639, 641. 순수 분획의 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.36-8.39 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 2H), 6.99-7.01 (m, 1H),5.54 (s, 2H, 5.50 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.66-3.74 (m, 4H), 3.57-3.62 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.26-1.30 (m, 6H), 0.95-0.99 (m, 2H),0.00 (s, 9H).
단계 5: 3-[4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카브알데히드
3-[4-(4-클로로벤질)-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-5-(디에톡시메틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 (1.17g, 1.83mmol)을 1,4-디옥산 (45mL) 내에 용해시키고 물 배쓰 내에서 냉각시켰다. 12 M 염산 (15mL)을 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 아세트산 (40mL, 700mmol)을 부가하고 상기 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하고 이후 70℃까지 2시간 동안 가열하고, 이후 증발시켰다. 고체 잔사를 1.00 염산 (100mL) 및 메탄올 (120mL)와 함께 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 회전증발기 상에서 45℃에서 건조시까지 증발시키고 이후 DCM과 공비증류시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 물 내에 현탁시키고, NaHCO3로 약 pH 8까지 염기화시키고, EtOAc로 추출하고(300mL, 3 x 80mL), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 황색 고체 생성물을 수득하였다(0.773g, 수율 97.2%). LCMS: (FA) ES+ 435, 437. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 10.84 (s, br, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.43-8.46 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.41-7.44 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.32-7.35 (dd, J = 7.03, 2.01 Hz, 1H), 7.27-7.30 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.79 (s, 3H).
단계 6: 3급-부틸 4-({3-[4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일}메틸)피페라진-1-카복실레이트
무수 메틸렌 클로라이드 (10mL) 중 3-[4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카브알데히드 (0.0563g, 0.109mmol), 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트 (60.8mg, 0.326mmol) 및 아세트산 (0.0800mL, 1.41mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (69.1mg, 0.326mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 상기 DCM 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 조 생성물을 수득하고 이를 MeOH/DCM (0/100 내지 5/95)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 생성물을 수득하였다(0.0464g, 수율 70.5%). LCMS: (FA) ES+ 605, 607; ES- 603, 605. 1H NMR (400MHz, CDCl3 및 d 4 -메탄올) δ: 8.23-8.25 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.29-7.31 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.15-7.17 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 6.86-6.89 (dd, J = 7.28, 1.76 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.33-3.36 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (s, br, 4H), 1.37 (s, 9H).
단계 7: 3-[4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸-5-(피페라진-1-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘 (화합물 72)
메틸렌 클로라이드 (2.0mL) 및 메탄올 (2.0mL) 중 3급-부틸 4-({3-[4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일}메틸)피페라진-1-카복실레이트 (0.0435g, 0.0719mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 M 염산 (2.0mL, 7.8mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 이후 증발시켜, MeOH과 공비증류시키고, 높은 진공 하에서 건조시켜 고체를 수득하였다(약 50 mg). 고체를 디에틸 에테르 (10 ml x 2)로 분쇄하고 이후 높은 진공 하에서 건조시켜 비스 HCl 염으로서의 옅은 황색 분말로서 생성물을 수득하였다(0.0424g, 수율 100%). LCMS: (FA) ES+ 505, 507; ES- 503, 505. 1H NMR (400MHz, d 4 -메탄올) δ: 8.71 (s, 1H), 8.62-8.64 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.39-7.41 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 7.27-7.29 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.20-7.23 (dd, J = 7.03, 2.01 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.54 (s, br, 4H), 3.43 (s, br, 4H), 2.73 (s, 3H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 22과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00323
실시예 23: 1-{3-[4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일}메탄아민 (화합물 1)의 합성
Figure pct00324
단계 1: 1-{3-[4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-N-(2,4-디메톡시벤질)메탄아민
아세트산 (0.20mL, 3.5mmol) 및 무수 메틸렌 클로라이드 (10mL, 200mmol) 중 3-[4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카브알데히드 (0.300g, 0.690mmol)의 현탁액에 2,4-디메톡시벤질아민 (0.207mL, 1.38mmol)을 부가하고, 이후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.363g, 1.71mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NaHCO3 용액으로 약 pH 8까지 염기화시키고 이후 DCM으로 추출하였다. 상기 DCM 용액을 물로 세척하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, DCM 중 0-100% MeOH로 용리함) 고체 생성물을 수득하였다(0.252g, 수율 62%). LCMS: (FA) ES+ 586, 588; ES- 584, 586. 1H NMR (400MHz, CDCl3 및 d 4 -메탄올)δ 8.23-8.25 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.28-7.30 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.09-7.11 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.01-7.03 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 6.78-6.80 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 6.33-6.37 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.61 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).
단계 2: 1-{3-[4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일}메탄아민 (화합물 1)
1-{3-[4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-N-(2,4-디메톡시벤질)메탄아민 (0.257g, 0.438mmol)을 메틸렌 클로라이드 (6.0mL) 및 트리플루오로아세트산 (6.0mL) 내에 용해시켰다. 트리플루오로메탄설폰산 (0.050mL, 0.56mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 60℃까지 6일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 회전 증발기 내에서 증발시키고, EtOAc (3 x)과 공비증류시키고, 증발시켜 조 잔사를 수득하였다. 잔사를 약 1 mL의 MeOH 내에 현탁시키고 약 20 mL의 Et2O로 희석하였다. 수득한 분말을 여과에 의해 수집하고 높은 진공 하에서 건조시켜 옅은 분홍색 고체 생성물을 수득하였다. 고체를 EtOAc /물 (20 mL/10mL) 내에서 취하고 NaHCO3 용액으로 약 pH 8로 조정하였다. 상기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc (2x30mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 용액을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 약 5mL 용적까지 농축시키고 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 생성물의 순수 수확물을 수득하였다(0.0069 g). 여액을 증발시키고 이후 높은 진공 하에서 건조시켜 고체 생성물의 두번째 수확물을 수득하였다(0.171g, 두 번의 수확물에 대한 수율 89.9%). LCMS: (FA) ES+ 436, 438; ES- 434, 436. 1H NMR (400MHz, d 4 -메탄올) δ 8.33-8.35 (d, J = 7.29 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.31-7.33 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 7.20-7.22 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 6.98-7.00 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.67 (s, 3H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 23과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00325
실시예 24: N-({3-[4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일}메틸)구아니딘 (화합물 35)의 합성
Figure pct00326

무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.50mL) 중 1-{3-[4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일}메탄아민 (0.0250g, 0.0553mmol) 및 1H-피라졸-1-카복사미딘 염산염 (8.20mg, 0.0559mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.15mg, 0.0553mmol)을 부가하였다. 상기 용액을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (15mL)로 희석하고 EtOAc (5 x 15mL)로 추출하였다. 상기 EtOAc 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기 내에서 농축시켜 조 잔사를 수득하였다. 잔사를 약 0.2 mL의 MeOH 내에 용해시키고, 이후 약 5 mL의 EtOAc로 희석하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하여 옅은 황색 분말 생성물을 수득하였다(0.008g, 30%). LCMS: (FA) ES+ 478, 480; ES- 476, 478. 1H NMR (400MHz, CDCl3 및 d 4 -메탄올) δ 8.25-8.27 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.21-7.23 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.08-7.10 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 6.72-6.74 (dd, J = 7.28, 1.76 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).
실시예 25: N-({3-[4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일}메틸)피라진-2-카복스아미드 (화합물 50)의 합성
Figure pct00327
무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.0mL) 중 무수 메틸렌 클로라이드 (5.0mL) 중 1-{3-[4-(4-클로로벤질)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일}메탄아민 (0.0222g, 0.0491), 피라진-2-카복실산 클로라이드 (8.0mg, 0.056mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (10mg, 0.08mmol)의 혼합물을 2분 동안 초음파처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (13mg, 0.10mmol) 및 피라진-2-카복실산 클로라이드 (9.11mg, 0.0639mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 켄칭시키고, 이후 DCM으로 추출하였다(3 x 30mL). 합한 DCM 용액을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조 생성물 (80 mg)을 수득하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 고체 생성물을 수득하였다(0.0007g, 수율 3%). LCMS: (AA) ES+ 542, 544. 1H NMR (400MHz, d 6 -DMSO) δ: 9.72-9.74 (d, J = 6.53 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67-8.69 (d, J = 6.53 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 4H), 7.03-7.05 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 4.62-4.64 (d, J = 6.78 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
실시예 26: N-(2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-5-(1H-이미다졸-2-일)티아졸-4-일)벤즈아미드 (화합물 29)의 합성
Figure pct00328
단계 1: 2,4-디브로모-티아졸-5-카브알데히드
2,4-티아졸리딘디온 (3.50g, 0.0299mol) 및 인 옥시브로마이드 (42.76g, 0.1491mol)을 2-목 둥근 바닥 플라스크 내로 넣고 고체 혼합물을 잘 혼합하였다. 상기 플라스크를 탈기하고 아르곤으로 충전하였다. 상기 플라스크를 손으로 흔들면서 동시에 N,N-디메틸포름아미드 (2.54mL, 0.0329mol)를 시린지를 통해 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이후 수소 브로마이드의 증발이 멈출 때까지 천천히 105℃까지 가열하였다(대략 4시간). 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고 이후 상기 혼합물을 200g의 얼음을 함유하는 비이커로 옮겼다. 상기 수성 혼합물을 DCM와 함께 교반하고 이후 여과시켰다. 상기 DCM 상을 분리하고 수상을 DCM으로 두 번 추출하였다. 상기 DCM 층을 합하고 포화된 나트륨 비카보네이트 용액으로 세척하고, 이후 염수, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 상기 혼합물을 무수 실리카 겔 상으로 로딩하고 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,4-디브로모-티아졸-5-카브알데히드를 수득하였다(2.50g, 30.9%). LCMS (FA) ES+ 272, 274.
단계 2: 2,4-디브로모-5-(1H-이미다졸-2-일)티아졸
2,4-디브로모-티아졸-5-카브알데히드 (14.8g, 54.6mmol), 헥사하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b][1,4]디옥신-2,3,6,7-테트라올 (22.96g, 109.2mmol), 및 암모늄 아세테이트 (25.26g, 327.8mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 부가하고 이후 메탄올 (450mL, 11000mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 교반하고 아세트산 (31.06mL, 546.3mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 밤새 교반하고 이후 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 농후한 액체 혼합물을 제공하였다. 톨루엔 (100mL)을 이후 부가하고 재증발시키고 이 공정을 몇 시간 반복하여 짙은 갈색 고체를 수득하였다. 메탄올을 부가하고 상기 혼합물을 실리카 겔 상으로 로딩하였다. 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 2,4-디브로모-5-(1H-이미다졸-2-일)티아졸을 수득하였다(9.12g, 54%). LCMS (AA) ES+ 310, 312, 308.
단계 3: 2,4-디브로모-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)티아졸
테트라하이드로푸란 (431mL, 5310mmol) 중 나트륨 하이드라이드 (2.89g, 72.2mmol)의 혼합물에 테트라하이드로푸란 (60mL, 700mmol) 중 2,4-디브로모-5-(1H-이미다졸-2-일)티아졸 (18.81g, 60.88mmol)을 0℃에서 부가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고 이후 테트라하이드로푸란 (24mL, 3.0E2mmol) 중 [β-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드 (11.85mL, 66.96mmol)을 천천히 0℃에서 부가하였다. 상기 반응을 MeOH로 켄칭시켰다. 상기 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,4-디브로모-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)티아졸을 수득하였다(13.6g, 81.7%). LCMS (AA) ES+ 440, 442.
단계 4: N-(4-(4-브로모-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)티아졸-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (569mL, 7290mmol) 중 2,4-디브로모-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)티아졸 (13.62g, 31.01mmol), N-[4-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-일]아세트아미드 (11.1g, 37.2mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.792g, 1.550mmol), 구리(I) 요오다이드 (1.772g, 9.302mmol) 및 리튬 클로라이드 (3.944g, 93.02mmol)의 혼합물을 탈기시키고 아르곤으로 세 번 충전하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 초음파처리하고 이후 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 무수 실리카 겔 칼럼 상으로 로딩하고 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(4-(4-브로모-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)티아졸-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드를 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (AA) ES+ 494, 496.
단계 5: N-(2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-5-(1H-이미다졸-2-일)티아졸-4-일)벤즈아미드 (화합물 29).
1,4-디옥산 (7.66mL, 98.2mmol) 중 N-(4-(4-브로모-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)티아졸-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (80.9mg, 0.164mmol), 벤즈아미드 (99.1mg, 0.818mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (21.3mg, 0.0233mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (39.9mg, 0.0690mmol) 및 세슘 카보네이트 (303mg, 0.930mmol)의 혼합물을 탈기하고 이후 아르곤으로 충전하고 이후 마이크로파에서 130℃에서 3시간 동안 조사시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정의 중간체를 수득하였다. LCMS (AA) ES+ 535, 536. 상기 중간체에 메틸렌 클로라이드 (1.2mL, 19mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1.8mL, 23mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 과량 트리플루오로아세트산 및 용매를 증발시키고 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 N-(2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-5-(1H-이미다졸-2-일)티아졸-4-일)벤즈아미드를 수득하였다(11.3mg, 17.1%). LCMS (FA) ES+ 406, 407; 1H NMR (300 MHz, d 4 -메탄올) δ: 8.67 (d, J = 0.45 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.23 Hz, 1H), 8.17-8.07 (m, 2H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 13.90, 7.27 Hz, 3H), 7.22 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
실시예 27: 4-(2-나프틸메틸)-2-피리다진-4-일-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-3-카보니트릴 (화합물 88)의 합성
Figure pct00329
단계 1: 에틸 3-아미노-4,4-디시아노-3-부테노에이트
에틸 3-에톡시-3-이미노프로피오네이트 염산염 (166g, 721 mmol.)을 무수 메틸렌 클로라이드 (400mL, 6000mmol) 내에 현탁시켰다. 말로노니트릴 (46.7g, 707mmol)을 부가하고, 이후 트리에틸아민 (1.00mL, 721mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 환류시까지 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이후 200 mL의 물로 켄칭시켰다. 상기 분리된 유기 층을 2x200 mL의 물로 세척하였다. 합한 수성 층을 DCM으로 추출하였다(3 x 30mL). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 더욱 MTBE (2x200mL) 및 에틸 아세테이트 (70mL)과 공비증류시켰다. 잔사를 70 mL의 EtOAc로 희석하였다. 침전물이 나타났고 고체를 여과에 의해 수집하고 분홍색-적색의 고체가 사라질 때까지 약 20 mL의 EtOAc로 세척하여 생성물의 첫번째 수확물을 수득하였다(32 g). 여액을 회전 증발기 내에서 농축시키고 높은 진공 하에서 약 110 g의 중량까지 건조시켰다. 상기 농축시킨 여액을 1시간 동안 가라앉힌 후 더욱 침전물이 나타났다. 대략 50 mL의 Et2O을 부가하고 상기 혼합물을 밤새 가라앉도록 하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하고 Et2O로 세척하여 고체 생성물의 두번째 수확물을 수득하였다(20.59 g). 여액을 회전 증발기 내에서 농축시켜 오일성 잔사를 수득하였다. EtOAc/헥산 (0/100 내지 50/50의 짧은 구배 이후 100분 동안 50/50를 유지, 120 mL/분 유속으로)을 사용하여 실리카 칼럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 순수 생성물의 세 번째 수확물을 수득하였다(39.3g, 모든 수확물에 대한 수율은 72.5%). LCMS: (FA) ES- 178. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.57 (s, br, 1H), 6.33 (s, br, 1H),4.24-4.30 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.31-1.35 (t, 3H).
단계 2: 에틸 3,5-디아미노-4-시아노티오펜-2-카복실레이트
무수 N,N-디메틸포름아미드 (200mL, 3000mmol) 중 에틸 3-아미노-4,4-디시아노-3-부테노에이트 (91.9g, 513mmol) 및 황 (16.4g, 513mmol)의 혼합물을 물 배쓰 내에서 냉각시켰다. 디에틸아민 (106mL, 1020mmol)을 내부 반응 온도가 43℃까지 증가하는 동안 천천히 부가하였다. 상기 짙은-갈색 용액을 이후 얼음 배쓰 내에서 실온까지 (22℃) 냉각시키고 이후 상기 얼음 배쓰를 제거하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음 물 (약 1.4 L) 내로 붓고 수득한 현탁액을 밤새 가라앉도록 하였다.. 고체를 여과에 의해 수집하고 200 mL의 물로 철저히 세척하여 젖은 고체를 수득하였다. 고체를 1.5 L의 EtOAc와 함께 실온에서 밤새 교반하고, 이후 여과시켰다. 여액 (EtOAc-물 2층)을 분리하였다. 고체 케이크를 1.2 L의 EtOAc 내에 용해시켰다. 합한 EtOAc 용액을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전증발시키고 고-진공 하에서 밤새 건조시켜 건조 분말 생성물을 수득하였다(102.6g, 수율 94.7%). LCMS: (FA) ES+ 212, ES- 210. 1H NMR (400MHz, CDCl3 및 d4-메탄올) δ: 4.14 (m, 2H), 1.21-1.25 (t, 3H).
단계 3: 에틸 3,5-디브로모-4-시아노티오펜-2-카복실레이트
에틸 3,5-디아미노-4-시아노티오펜-2-카복실레이트 (25.0g, 118mmol)을 아세토니트릴 (500mL, 10000mmol) 내에 용해시켰다. 구리(II) 브로마이드 (105.7g, 473.4mmol)을 부가하고, 이후 인 펜트옥사이드 (6.72g, 23.7mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 0℃까지 냉각시켰다. 부틸 니트리트 (56.4mL, 473.4mmol)를 천천히 부가하였다. 부가 완결 후 상기 혼합물을 환류시까지 1시간 동안 가열하고 이후 실온까지 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 500mL 4N HCl 용액 내로 붓고, 이후 500mL DCM으로 두 번 추출하였다. 상기 불용성 물질을 유기 층으로부터 여과제거시켰다. 상기 유기 여액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고 헥산 중 0-6% 에틸 아세테이트의 용리제를 사용하여 실리카 겔 칼럼 내에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켜 현탁액을 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 순수 생성물을 수득하였다(14.45g, 수율 36.0%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.37-4.42 (q, 2H), 1.38-1.41 (t, 3H).
단계 4: 3,5-디브로모-4-시아노티오펜-2-카복실산
에틸 3,5-디브로모-4-시아노티오펜-2-카복실레이트 (6.54g, 0.0193mol)를 테트라하이드로푸란 (40.0mL, 0.493mol) 및 메탄올 (20.0mL, 0.494mol)의 혼합물 중에 용해시키고, 이후 물 중 나트륨 하이드록사이드 (1.0 M, 60.0mL, 0.0600mol)을 0℃에서 부가하였다. 수득한 용액을 실온까지 가온시키고 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 중 염산 (4.0 M, 20mL, 0.080mol)으로 중화시키고 80mL DCM으로 두 번 추출하였다. 합한 유기 층을 30mL 물로 세척하고, 진공에서 증발시켜 백색 고체 생성물을 수득하였다(5.96g, 수율 99.4%). LCMS: (FA) ES-, 307, 309, 311.
단계 5: 3,5-디브로모-4-시아노티오펜-2-카복스아미드
3,5-디브로모-4-시아노티오펜-2-카복실산 (5.90g, 18.6mmol)의 용액을 아세토니트릴 (40.0mL, 766mmol) 중 티오닐 클로라이드 (27.1mL, 371mmol)에 부가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 환류시키고 이후 실온까지 냉각시켰다. 상기 용매를 건조시까지 진공에서 증발시켜 옅은 황색 고체를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드 (100mL, 2000mmol)을 부가하여 고체를 용해시키고, 이후 상기 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 질소 분위기 하에서, 1,4-디옥산 중 0.500 M 암모니아의 용액 (111.5mL, 55.7mmol)을 천천히 부가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온까지 두었다. 상기 혼합물을 진공에서 증발시켜 고체 잔사를 수득하였다. 100 mL의 1N HCl을 부가하고 상기 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고 높은 진공 하에서 건조시켜 생성물을 수득하였다(5.64g, 수율 98%). LCMS: (FA) ES-, 308, 310, 312.
단계 6: 2,4-디브로모-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-3-카보니트릴
3,5-디브로모-4-시아노티오펜-2-카복스아미드 (5.90g, 19.0mmol)를 무수 톨루엔 (250mL, 2300mmol) 내에 현탁시켰다. 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (10.1mL, 76.1mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 90℃까지 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이후 건조시까지 회전증발시켜 조 중간체를 수득하였다. 상기 중간체를 아세트산 (150mL, 2600mmol) 내에 현탁시켰다. 하이드라진 수화물 (5.78mL, 76.1mmol)을 적가하고 온도를 55℃까지 올렸다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 이후 증발시켜 대부분의 아세트산을 제거하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에서 건조시켜 생성물을 수득하였다(5.54g, 수율 87.2%). LCMS: (FA) ES-, 331, 333, 335. 1H NMR (300 MHz, d6-dmso) δ: 14.2 (s, br, 1H), 8.65 (s, 1H).
단계 7: 2,4-디브로모-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오펜-3-카보니트릴
2,4-디브로모-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-3-카보니트릴 (0.80g, 2.4mmol)을 500mL 둥근 바닥 플라스크 내에 넣고 테트라하이드로푸란 (50mL, 600mmol)을 부가하였다. 수득한 용액에 디하이드로피란 (1.31mL, 14.4mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (0.683g, 3.59mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 이후 20mL 물 내로 붓고 40mL 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 헥산 중 0-35% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 생성물을 수득하였다(0.842g, 수율 84%). LCMS: (AA) ES+, 417, 419, 421. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.38 (s, 1H), 5.55-5.60 (m, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 3H).
단계 8: 4-브로모-2-피리다진-4-일-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오펜-3-카보니트릴
무수 1,4-디옥산 (5.0mL, 64mmol) 중 2,4-디브로모-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오펜-3-카보니트릴 (0.248g, 0.594mmol), 4-(트리부틸스탄닐)피리다진 (2.30mg, 0.624mmol), 구리(I) 요오다이드 (34.0mg, 0.178mmol), 리튬 클로라이드 (75.6mg, 1.78mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (34.3mg, 0.0297mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 2분 동안 초음파처리하고 이후 뚜껑덮은 바이알 내에서 마이크로파기계 내에서 130℃까지 20분 동안 가열하였다. 상기 현탁액을 실온까지 냉각시키고, 20% MeOH/DCM (약 100mL)으로 희석하고, 12 g의 실리카 겔로 처리하고 이후 회전증발시키고 높은 진공 하에서 건조시켰다. 상기 코팅된 실리카 겔을 MeOH/DCM (0/100 내지 5/95)로 용리하면서 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 고체 생성물을 수득하였다(0.143g, 수율 57.7%). LCMS: (AA) ES+, 417, 419. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 9.55 (s, 1H), 9.37-9.39 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.69-8.00 (m, 1H), 5.55-5.60 (m, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 3.73-3.81 (m, 1H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.03-2.16 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 3H).
단계 9: 4-(2-나프틸메틸)-2-피리다진-4-일-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오펜-3-카보니트릴.
테트라하이드로푸란 (0.50M, 0.578mL, 0.289mmol) 중 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (4.92mg, 0.00963mmol), 4-브로모-2-피리다진-4-일-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오펜-3-카보니트릴 (0.0402g, 0.0963mmol), 테트라하이드로푸란 중 2-나프틸메틸아연 브로마이드 (4.0mL, 49mmol)를 마이크로파 튜브에 부가하였다. 상기 튜브를 질소 분위기 하에서 밀봉하고 70℃에서 2시간 동안 가열하고 이후 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 생성물을 수득하였다(0.0332g, 수율 72%). LCMS: (AA) ES+, 479. 1H NMR (300MHz, d4-메탄올) δ: 9.63 (s, 1H), 9.28-9.35 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.13-8.15 (m, 1H), 7.69-8.00 (m, 4H), 7.37-7.48 (m, 3H), 5.62-5.66 (m, 1H), 3.94-4.08 (m, 1H), 3.69-3.80 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.07-2.22 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.61-1.79 (m, 3H).
단계 10: 4-(2-나프틸메틸)-2-피리다진-4-일-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-3-카보니트릴 (화합물 88)
4-(2-나프틸메틸)-2-피리다진-4-일-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오펜-3-카보니트릴 (0.03178g, 0.06641mmol)을 메탄올 (3.00mL, 74.0mmol) 내에 용해시켰다. 물 중 HCl (12 M, 3.00mL, 36.0mmol)을 부가하였다. 상기 용액을 50℃에서 60분 동안 가열하고 이후 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 증발시켜 대부분의 메탄올을 제거하였다. 잔사에 30mL 포화된 나트륨 비카보네이트 용액을 부가하고, 40mL 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 20mL 물로 세척하고 이후 진공에서 농축시켰다. 수득한 결정성 고체를 여과에 의해 수집하여 순수 생성물을 수득하였다(0.0158g, 수율 60.3%). LCMS: (AA) ES+ 395. 1H NMR (300MHz, d4-메탄올) δ: 9.60 (s, 1H), 9.27-9.29 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.09-8.11 (m, 1H), 7.69-7.77 (m, 4H), 7.37-7.47 (m, 3H), 3.30 (s, 2H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 27과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00330
실시예 28: 4-(4-클로로벤질)-2-모르폴리노티아졸-5-카복실산 (화합물 91)의 합성
Figure pct00331
단계 1, 에틸 4-(4- 클로로벤질 )-2- 모르폴리노티아졸 -5-카복실레이트의 제조.
N-메틸피롤리디논 (12.2mL) 중 에틸 2-브로모-4-(4-클로로벤질)티아졸-5-카복실레이트 (4.19g, 11.6mmol, 실시예 10에서 기술된 바와 같이 제조된)의 용액에 칼륨 카보네이트 (3.21g, 23.2mmol) 및 모르폴린 (1.52mL, 17.4mmol)을 부가하고 수득한 혼합물을 130℃까지 90분 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고 휘발물을 65℃에서 오일 펌프 진공 하에서 농축에 의해 제거하였다. 잔사를 DCM (100mL) 및 물 (50mL) 내에 취하였다. 상기 층을 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다(50mL). 합한 DCM 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/헥산 = 0/100→35/65) 3.44 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (80% 수율). LC/MS (FA) ES+ 367. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.27 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.27 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.80-3.76 (m, 4H), 3.53-3.48 (m, 4H), 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
단계 2, 4-(4- 클로로벤질 )-2- 모르폴리노티아졸 -5- 카복실산. (화합물 91)의 제조
THF (53mL) 중 에틸 4-(4-클로로벤질)-2-모르폴리노티아졸-5-카복실레이트 (3.44g, 9.38mmol)의 용액에 물 (26mL) 및 1 N LiOH (28.2mL, 28.2mmol)을 부가하고 수득한 혼합물을 40℃까지 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 1 N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다(메탄올/DCM = 0/100→20/80). 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 1.3 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (41% 수율). LC/MS (FA) ES+ 339. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.74 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.67-3.64 (m, 4H), 3.42-3.40 (m, 4H).
실시예 29: 2-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)피리미딘-4(3H)-온 (화합물 92)의 합성
Figure pct00332
단계 1, 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카복시미드아미드 염산염의 제조
얼음 배쓰 내 톨루엔 (21.0mL) 중 암모늄 클로라이드 (2.25g, 42.1mmol)의 현탁액에 톨루엔 (21.1mL, 42.2mmol) 중 2.0 M 트리메틸알루미늄를 적가하였다(기체 증발). 상기 혼합물을 이후 실온에서 고체가 용해하는 동안 30분 동안 교반하였다. 에틸 4-(4-클로로벤질)-2-모르폴리노티아졸-5-카복실레이트 (4.11g, 11.4mmol)을 한번에 부가하고 수득한 용액을 천천히 110℃까지 1시간에 걸쳐 가열하고, 이후 110℃에서 2.5시간 동안 보존하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각하도록 밤새 방치하였다. 상기 반응물을 클로로포름 (100mL) 중 실리카 겔 (10 그램)의 슬러리 내로 붓고 10분 교반하였다. 메탄올 (20mL)을 부가하고 (기포가 발생함), 그리고 상기 혼합물을 1:1 메탄올/클로로포름으로 용리하면서 소결시킨 유리 펀넬 내 짧은 실리카 겔 베드를 통해 여과시켜, 생성물을 제거하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(메탄올/클로로포름 = 50/50) HCl 염인 1.9 g의 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. (45% 수율). (1.6 그램 (45%)의 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카보니트릴을 또한 회수하였다) LC/MS (FA) ES+ 329. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.73, (bs, 4H), 8.76-8.74 (m, 2H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 4.30 (s, 2H).
단계 2, 2-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)피리미딘-4(3H)-온 (화합물 92)의 제조
에탄올 (8.0mL) 중 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카복시미드아미드 염산염 (188mg, 0.515mmol)의 용액에 에탄올 (0.192mL, 0.515mmol) 중 21% 나트륨 에톡사이드 및 나트륨 2-에톡시카보닐 에테놀레이트 (284mg, 2.06mmol)을 부가하고 (J. Med. Chem., (2001), 44(17), 2695-2700에서와 같이 제조됨), 그리고 상기 반응물을 환류시까지 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 DCM (15mL) 및 물 (15mL)로 20분 동안 슬러리화하였다. 고체를 여과시키고, 건조시키고 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(메탄올/DCM = 0/100→15/85) 상기 생성물을 수득하였다. HPLC에 의해 23mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (12% 수율). LC/MS (FA) ES+ 381. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72-8.60 (m, 2H), 8.41 (d, 1 H, J = 5.7 Hz), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.58 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.80 (s, 2H).
실시예 30: N-{4-[4-{(4-클로로페닐)[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]메틸}-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘-2-일}아세트아미드 (화합물 181)의 합성
Figure pct00333
단계 1: N-{4-[4-[(4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2- 티에닐 ]피리딘-2- 일}아세트아미드의 제조
1,4-디옥산 (25.0mL) 중 [5-브로모-2-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-티에닐](4-클로로페닐)메탄올 (3.07g, 5.52mmol)) (실시예 2에서 기술된 것과 유사한 방식으로 합성됨), N-[4-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-일]아세트아미드 (1.81g, 6.07mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (319mg, 0.28mmol), 구리(I) 요오다이드 (315mg, 1.65mmol) 및 리튬 클로라이드 (702mg, 16.5mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 질소의 분위기 하에서 교반하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고 셀라이트를 사용하여 농축시켰다. 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 디클로로메탄 중 메탄올로 용리, 0-5% 구배) 황색 고체를 수득하였다(2.48g, 80%). LCMS: (AA) ES+ 556, 558; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 1.2, 5.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.05 (br s, 1 H), 5.51 (s, 2H), 3.66 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 0.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H), -0.01 (s, 9H).
단계 2: N-{4-[4-{(4-클로로페닐)[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]메틸}-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘-2- 일}아세트아미드의 제조
디클로로메탄 (2.00mL) 중 N-{4-[4-[(4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘-2-일}아세트아미드 (100mg, 0.18mmol)의 용액에 인 펜타클로라이드 (112mg, 0.54mmol)을 실온에서 부가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하고 이후 물 (10mL)을 부가하였다. 상기 혼합물을 격렬하게 10분 동안 교반하였다. 상기 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 중간체를 황색 고체로서 수득하였다. 이 중간체를 아세토니트릴 (1.66mL) 및 칼륨 카보네이트 (124mg, 0.90mmol) 내에 용해시키고 1-아제티딘-3-일-디메틸아민 염산염 (130mg, 0.54mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 유리 필터를 통해 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 디클로로메탄 중 메탄올로 용리, 0-10% 구배) 고체 생성물을 수득하였다(103mg, 52.3%). LCMS: (AA) ES+ 638, 640; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m 3H), 5.61 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.72 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 3.43-3.32 (m, 2H), 2.93-2.80 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 0.99 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 0.02 (s, 9H).
단계 3: N-{4-[4-{(4-클로로페닐)[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]메틸}-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘-2-일}아세트아미드 (화합물 181)의 제조
N-{4-[4-{(4-클로로페닐)[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]메틸}-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘-2-일}아세트아미드 (60mg, 0.094mmol)를 디클로로메탄 (1.19mL) 내에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (0.30mL, 3.85mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고 EtOAc 및 포화된 NaHCO3 용액 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 두 번 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 디클로로메탄 중 메탄올로 용리, 0-20% 구배) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(34.2mg, 71.6%). LCMS: (AA) ES+ 508, 510; 1H NMR (400 MHz, d 4 -메탄올)δ: 8.51 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.00-2.83 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 6H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 30과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00334
Figure pct00335
실시예 31: N-(4-{4-[(4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐}피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 237)의 합성
Figure pct00336
단계 1: 메틸렌 클로라이드 (1.50mL, 23.4mmol) 중 옥살릴 클로라이드 (63.1 uL, 0.746mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드 (1.00mL) 중 디메틸 설폭사이드 (65.1 uL, 0.918mmol)를 적가하였다. 상기 반응물을 10분 동안 질소의 분위기 하에서 교반하였다. 이 혼합물의 용액에 메틸렌 클로라이드 (1.50mL) 중 N-{4-[4-[(4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘-2-일}아세트아미드 (319mg, 0.574mmol)를 적가하였다. 1 시간 후에, 트리에틸아민 (0.400mL, 2.87mmol)을 상기 반응물에 적가하고 수득한 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 1 시간 후에, 상기 용액을 CH2Cl2로 희석하고 물로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3(aq) 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 N-{4-[4-(4-클로로벤조일)-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘-2-일}아세트아미드를 황색 고체로서 제공하였다(325mg, 정량적). LCMS: (AA) 554, 556; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 - 8.47 (s, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 1H), 8.11 - 8.03 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.63 - 7.57 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 5.37 - 5.32 (s, 2H), 3.53 - 3.40 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.27 - 2.19 (s, 3H), 0.94 - 0.80 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.02 - -0.04 (s, 9H).
단계 2: 마그네슘 조각 (23.0mg, 0.947mmol)으로 충전된 25mL 둥근 바닥 플라스크를 화염-건조시켰다. 상기 플라스크에 테트라하이드로푸란 (1.00mL) 및 한방울의 1,2-디브로모에탄을 부가하였다. 상기 혼합물을 45℃까지 10분 동안 가열하고 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물에 4-클로로-N-메틸피페리딘 (126mg, 0.947mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 35℃에서 질소의 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물은 혼탁하게 변하였고, 마그네슘 조각은, 상기 반응이 진행함에 따라 결국 사라졌다. 테트라하이드로푸란 (1.00mL) 중 N-{4-[4-(4-클로로벤조일)-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘-2-일}아세트아미드 (113mg, 0.204mmol)의 용액에 미리-제조된 그리냐드 시약 용액을 0℃에서 적가하였다. 3 시간 후, 상기 반응물을 실온까지 가온시켰다. 또다른 3 시간 후, 상기 반응을 물로 켄칭시키고 NaHCO3(aq) 포화 용액 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(x2). 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 상에서 정제 (구배 용리, 1-20% MeOH)에 의해 N-(4-{4-[(4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐}피리딘-2-일)아세트아미드를 황색 고체로서 제공하였다(59.0mg, 44.3% 수율). LCMS: (AA) ES+ 653, 655; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 - 8.66 (s, 1H), 8.60 - 8.49 (s, 1H), 8.31 - 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.17 - 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.45 - 5.38 (s, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (s, 3H), 3.02 - 2.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.90 - 2.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 4H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.58 (qd, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H), 1.16 - 1.07 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 0.99 - 0.85 (m, 2H), 0.02 - -0.04 (s, 9H).
단계 3: 5mL 마이크로파 튜브를 N-(4-{4-[(4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-5-(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐}피리딘-2-일)아세트아미드 (10.0mg, 0.0153mmol) 및 테트라하이드로푸란 (0.500mL, 6.16mmol)으로 충전하였다. 상기 용액에 테트라하이드로푸란 (61.2 uL) 중 1.00 M의 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드를 부가하였다. 상기 튜브를 밀봉하고 80℃까지 오일 배쓰 내에서 4시간 동안 가열하였다. 수득한 혼합물을 실온까지 냉각시키고 NaHCO3(aq) 포화 용액 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(x2). 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. HPLC 상에서의 정제 (역상, AA)에 의해 N-(4-{4-[(4-클로로페닐)(하이드록시)(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐}피리딘-2-일)아세트아미드를 백색 고체로서 제공하였다. (2.0mg, 25% 수율) LCMS (AA) ES+ 523, 525; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 - 8.42 (s, 1H), 8.41 - 8.36 (s, 1H), 8.36 - 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 4H), 2.26 - 2.15 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (s, 1H), 1.47 - 1.35 (dd, J = 15.0, 7.4 Hz, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 2H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 31과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00337
실시예 32: 4-(4-(4- 클로로벤질 )-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)피리미딘-2-아민 (화합물 150)의 합성
Figure pct00338
단계 1, 1-(4-(4- 클로로벤질 )-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일) 에탄온의 제조
THF (97mL) 중 4-(4-클로로벤질)-N-메톡시-N-메틸-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카복스아미드 (1.79g, 4.79mmol)의 용액에 -20℃에서 에테르 중 1.60 M MeLi의 용액(4.19mL, 6.70mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 30분 동안 -20℃에서 교반하였다. 에테르 (0.838mL, 1.34mmol) 중 1.60 M MeLi의 용액의 부가적 부분을 부가하고 상기 반응물을 30분 더 -20℃에서 교반하였다. 상기 반응을 포화된 암모늄 클로라이드 (25mL), 이후 물 (35mL)의 부가에 의해 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 150mL) 합한 유기 층을 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(EA/DCM = 0/100→80/20) 1.27g (81% 수율)의 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 329, 331. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.75-8.73 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H). 7.26-7.23 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).
단계 2, (E)-1-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온의 제조
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (10.0mL, 75.3mmol) 중 1-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)에탄온 (370mg, 1.12mmol)의 용액을 80℃까지 6시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(EA/DCM = 0/100→100/0) 389mg (90% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.황색 고체로서. LC/MS (FA) ES+ 384, 386. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.70-8.68 (m, 2H), 7.81-7.75 (m, 3H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 2H), 5.41 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 4.55 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.88 (s, 3H).
단계 3, 4-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)피리미딘-2-아민의 제조
이소프로필 알콜 (1.0mL) 중 (E)-1-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온 (93.0mg, 0.242mmol)의 용액에 구아니딘 염산염 (34.7mg, 0.363mmol) 및 나트륨 에톡사이드 (65.4mg, 1.21mmol)을 부가하고 수득한 혼합물을 환류시까지 3일 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DCM (10mL) 및 물 (10mL) 내에서 슬러리화하였다. 비용해된 고체를 여과시켰다. 이 물질을 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 57mg (62% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 380, 382. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73-8.71 (m, 2H), 8.31 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 4H), 6.86 (bs, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.56 (s, 2H).
실시예 33: 메틸 {4-[4-[(4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]-3-시아노-5-(4H-1,2,4-트리아졸- 3-일)-2-티에닐]피리딘-2-일}카바메이트 (화합물 195)의 합성
Figure pct00339
단계 1: 메틸 (4-{4-브로모-3-시아노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-티에닐}피리딘-2-일)카바메이트
무수 1,4-디옥산 (45mL) 중 2,4-디브로모-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오펜-3-카보니트릴 (1.27g, 3.05mmol), 메틸 [4-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-일]카바메이트 (0.960g, 3.05mmol), 리튬 클로라이드 (0.388g, 9.14mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.174g, 0.914mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)백금 (0) (0.190g, 0.152mmol)의 혼합물을 진공에서의 탈기 및 4 차례 N2로 재충전에 의해 탈기시키고, 이후 100℃까지 N2 하에서 8시간 동안 가열하고, 이후 실온까지 냉각시켰다. 상기 현탁액을 여과시키고 디옥산으로 세척하였다. 고체를 DCM (300mL) 중 20% MeOH 내에 현탁시키고, 물 (2X)로 세척하였다. 상기 유기 현탁액을 회전증발기 내에서 농축시켜 고체 잔사를 수득하였다. 잔사를 DMF/DCM (10 mL/10mL) 내에서 실온에서 20분 동안 교반하고, 여과시키고 DCM으로 세척하고 고체 생성물을 수득하였다(1.16g, 수율 77.8%). LC/MS: (FA) ES+ 489, 491. 1H NMR (400MHz, d 4 -MeOH /d-클로로포름) δ: 8.26-8.35 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64-3.69 (m, 1H), 1.97-2.14 (m, 3H), 1.58-1.68 (m, 3H).
단계 2: 메틸 (4-{3-시아노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-4-비닐-2-티에닐}피리딘-2-일)카바메이트
마이크로파 바이알 중 N,N-디메틸포름아미드 (14.0mL) 및 물 (5.0mL) 중 메틸 (4-{4-브로모-3-시아노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-티에닐}피리딘-2-일)카바메이트 (1.14g, 2.33mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (0.624g, 4.66mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)백금 (0) (0.145g, 0.116mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.967g, 7.00mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 140℃에서 마이크로파에서 15분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, 물로 세척하고 이후 염수, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 회전증발시켜 조 생성물을 수득하였다. MeOH/DCM (0/100 내지 5/95)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제에 의해 TLC (MeOH/DCM 5/95) 상에서의 Rf가 0.4인 소정의 생성물(1.16g, PPh3 및 O=PPh3로 오염됨) 및 데-카바미드 생성물 (0.627g, 수율 58%)을 수득하였다. LC/MS: (FA) ES+ 437. 1H NMR (400MHz, d-클로로포름) δ: 8.52 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 1H), 6.28-6.33 (m, 1H), 5.66-5.69 (m, 1H), 5.51-5.54 (m, 1H), 4.09-4.12 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75-3.78 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 3H), 1.68-1.77 (m, 3H).
단계 3: 메틸 (4-{3-시아노-4-(1,2-디하이드록시에틸)-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-티에닐}피리딘-2-일)카바메이트
3급-부틸 알콜 (3.0mL) 및 아세톤 (30mL) 중 메틸 (4-{3-시아노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-4-비닐-2-티에닐}피리딘-2-일)카바메이트 (0.625g, 1.34mmol)의 현탁액에 N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (0.315g, 2.69mmol), 이후 물 (1.0mL) 이후 물 (0.257mL, 0.0404mmol) 중 0.157 M의 오스뮴 테트라옥사이드를 부가하였다. 옅은 황색 현탁액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (0.315g, 2.69mmol)을 부가하고 상기 현탁액을 3시간 동안 더욱 교반하고, 이후 환류시까지 7시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 회전증발시키고 MeOH과 공비증류시켜 고체 조 잔사를 수득하였다. 조 고체를 DCM-MeOH 내에 부분적으로 용해시키고, 실리카 겔 상에서 코팅하고, 회전증발기 내에서 증발시키고 MeOH/DCM (0/100 내지 5/95)의 용리를 사용하여 실리카 겔 칼럼 내에서 크로마토그래피하여 고체 생성물을 수득하였다(0.365g, 수율 57.6%). LC/MS: (FA) ES+ 471; ES- 469,. 1H NMR (400MHz, d-클로로포름/d4-메탄올) δ: 8.35 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 5.47-5.49 (m, 1H), 5.31-5.33 (m, 1H), 4.03-4.07 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71-3.81 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.00-2.02 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 3H).
단계 4: 메틸 (4-{3-시아노-4-포르밀-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸- 3-일]-2-티에닐}피리딘-2-일)카바메이트
메틸 (4-{3-시아노-4-(1,2-디하이드록시에틸)-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-티에닐}피리딘-2-일)카바메이트 (0.362g, 0.769mmol)을 아세톤 (40mL) 및 물 (10mL) 내에 용해시켰다. 나트륨 메타퍼요오데이트 (0.494g, 2.31mmol)를 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 나트륨 메타퍼요오데이트 (0.329g, 1.54mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 16시간 동안 더욱 교반하였다. 상기 혼합물을 회전증발기 내에서 농축시켰다. 잔사를 물로 분쇄하고, 여과시키고 철저히 물로 세척하고, 이후 동결건조기 내에서 건조시켜 건조 고체 생성물을 수득하였다(0.320g, 수율 94.8%). LC/MS: (FA) ES+ 439. 1H NMR (400MHz, d6-dmso) δ: 10.67 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 5.69-5.73 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66-3.71 (m, 1H), 1.93-2.12 (m, 3H), 1.58-1.71 (m, 3H).
단계 5: 메틸 (4-{4-[(4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]-3-시아노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-티에닐}피리딘-2-일)카바메이트
얼음 배쓰로 냉각된 무수 테트라하이드로푸란 (6.0mL) 중 메틸 (4-{3-시아노-4-포르밀-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-티에닐}피리딘-2-일)카바메이트 (0.1077g, 0.2456mmol)의 현탁액에 에테르 중 1.0 M의 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드(2.50mL, 2.50mmol)를 천천히 부가하였다. 수득한 투명한 용액을 냉각하면서 30분 동안 교반하고, 이후 상기 혼합물을 메탄올 (0.5mL) 로, 이후 아세트산 (148mg, 2.46mmol)으로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 가온시키고, 이후 회전증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 MeOH/DCM (0/100 내지 3/97)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 내에서 크로마토그래피하여 고체 생성물을 수득하였다(0.116g, 수율 82%). LC/MS: (FA) ES+ 551; ES- 549,. 1H NMR (400MHz, d-클로로포름/d4-메탄올) δ: 8.36 (s, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.41-5.46 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.97-2.00 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, br, 3H).
단계 6: 메틸 {4-[4-[(4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]-3-시아노-5-(4H-1,2,4-트리아졸- 3-일)-2-티에닐]피리딘-2-일}카바메이트
얼음 배쓰 내에서 냉각된 1,4-디옥산 (4.0mL, 51mmol) 중 메틸 (4-{4-[(4-클로로페닐)(하이드록시)메틸]-3-시아노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-티에닐}피리딘-2-일)카바메이트 (0.0450g, 0.0817mmol)의 현탁액에 물 중 6.0 M 염산 (4.0mL, 24mmol)을 부가하였다. 수득한 용액을 실온까지 두었다. 헥산 (5.0mL)을 부가하고 2층 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 상기 헥산을 분리하고 수성 층을 헥산으로 두 번 세척하였다. 수성 층을 회전증발기 상에서 약 절반 용적까지 농축시키고, 얼음 및 물로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3로 pH 약 7.5까지 염기화시키고, EtOAc (4 x)로 추출하였다. 합한 EtOAc 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전증발시켜 조 고체를 수득하였다. 조 고체를 MeOH/DCM (0/100 내지 5/95)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 고체 생성물을 수득하였다(33mg, 수율 82%). LC/MS: (FA) ES+ 467, 469. 1H NMR (400MHz, d6-dmso) δ: 10.50 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.59 (s, br, 1H), 3.69 (s, 3H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 33과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00340
실시예 34: N-{4-[4-[(4-클로로페닐)설피닐]-3-시아노-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘-2-일}아세트아미드 (화합물 131) 및 N-{4-[4-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-시아노-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘-2-일}아세트아미드 (화합물 140)의 합성
Figure pct00341
단계 1: N-(4-{4-브로모-3-시아노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-티에닐}피리딘-2-일)아세트아미드
무수 1,4-디옥산 (20.0mL) 중 2,4-디브로모-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오펜-3-카보니트릴 (1.3809g, 3.3027mmol), [B] N-[4-(트리메틸스탄닐)-피리딘-2-일]아세트아미드 (987.38mg, 3.3028mmol), 구리(I) 요오다이드 (188.70mg, 0.99082mmol), 리튬 클로라이드 (420.04mg, 9.9082mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (190.82mg, 0.16514mmol)의 혼합물을 N2 하에서 2분 동안 초음파처리하고, 이후 마이크로파기계 내에서의 뚜껑덮은 바이알 내에서 130℃까지 20분 동안 가열하였다. 상기 현탁액을 실온까지 냉각시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 용리제는 헥산 중 40-100% 에틸 아세테이트였고, 고체 생성물을 수득하였다(0.8802g, 수율 56.3%) LCMS: (AA) ES+ 473, 475. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.61 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 5.55-5.60 (dd, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 3H).
단계 2: N-(4-{4-[(4-클로로페닐)설파닐]-3-시아노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-티에닐}피리딘-2-일)아세트아미드
N-(4-{4-브로모-3-시아노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-티에닐}피리딘-2-일)아세트아미드 (0.2601g, 0.5495mmol), 구리(I) 옥사이드 (0.1572g, 1.099mmol), 4-클로로벤젠티올 (0.3179g, 2.198mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.2278g, 1.648mmol)를 마이크로파 바이알에 부가하고 이후 DMF (15.00mL)을 부가하였다. 상기 반응물을 150℃에서 15분 동안 조사시켰다. 고체를 여과시키고 DCM으로 세척하였다. 상기 용액을 80 ml 물로 희석하고, 100 ml DCM으로 2 차례 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하였다. 용리제는 헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트였고 고체 생성물을 수득하였다(0.224g, 수율 76.0%) LCMS: (AA) ES+ 537, 539. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.59 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 5.50-5.55 (dd, 1H), 4.02-4.08 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 3H).
단계 3: N-(4-(4-(4-클로로페닐설피닐)-3-시아노-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드
N-(4-{4-[(4-클로로페닐)설파닐]-3-시아노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-티에닐}피리딘-2-일)아세트아미드 (0.0575g, 0.107mmol)를 메틸렌 클로라이드 (5.00mL) 내에 용해시키고, 이후 m-클로로퍼벤조산 (0.0194g, 0.112mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용리제는 헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트였고 고체 생성물을 수득하였다(0.0324g, 54.7%) LCMS: (AA) ES+ 553, 555. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.47 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.06 (dd, 2H), 7.46 (dd, 2H), 7.45 (d, 1H), 5.53-5.59 (dd, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.73-3.81 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 3H).
단계 4: N-{4-[4-[(4-클로로페닐)설피닐]-3-시아노-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘-2-일}아세트아미드 (화합물 131)
N-(4-(4-(4-클로로페닐설피닐)-3-시아노-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (0.0315g, 0.0570mmol)을 TFA (5.00mL, 64.9mmol) 내에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 상기 용매를 증발시켰다. 10 ml DCM을 부가하여 상기 물질을 재용해시키고 이후 트리에틸아민 (1mL)을 부가하였다. 상기 용매를 증발제거하고, 상기 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 용리제는 헥산 중 0-6% 메탄올이었고 고체 생성물을 수득하였다(0.0112g, 수율 41.9%) LCMS: (AA) ES+ 469, 471. 1H NMR (300MHz, MeOD)δ: 8.65 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 2.25 (s, 3H).
단계 5: N-(4-{4-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-시아노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-티에닐}-1-옥사이도피리딘-2-일)아세트아미드
N-(4-{4-[(4-클로로페닐)설파닐]-3-시아노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-티에닐}피리딘-2-일)아세트아미드 (0.0698g, 0.130mmol)을 메틸렌 클로라이드 (6.00mL) 내에 용해시키고 이후 m-클로로퍼벤조산 (0.08971g, 0.5199mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용리제는 에틸 아세테이트 중 0-7% 메탄올이었고 고체 생성물을 수득하였다(0.0654g, 수율 86.0%) LCMS: (AA) ES+ 585, 587. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.76 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 5.50-5.57 (dd, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 3H).
단계 6: N-{4-[4-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-시아노-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]-1-옥사이도피리딘-2-일}아세트아미드
N-(4-{4-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-시아노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-티에닐}-1-옥사이도피리딘-2-일)아세트아미드 (0.0742g, 0.127mmol)을 트리플루오로아세트산 (4.00mL, 51.9mmol) 내에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 고체 생성물을 수득하였다(0.0421g, 수율 66.3%) LCMS: (AA) ES+ 501, 503. 1H NMR (300MHz, MeOD) δ: 8.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 2.28 (s, 3H).
단계 7: N-{4-[4-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-시아노-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]피리딘-2-일}아세트아미드 (화합물 140)
N-{4-[4-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-시아노-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]-1-옥사이도피리딘-2-일}아세트아미드 (0.0229g, 0.0457mmol)를 메탄올 (3.00mL) 내에 용해시키고, 이후 10% Pd-C (5 mg)을 부가하였다. 상기 플라스크를 수소로 40 psi에서 충전하고, 상기 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과제거시키고, 잔사를 농축시키고 이후 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용리제는 0-8% 메탄올이었고 에틸 아세테이트 중 고체 생성물을 수득하였다(0.0142g, 수율 64.0%). LCMS: (AA) ES+ 485, 487. 1H NMR (300MHz, MeOD) δ: 8.60 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.35 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 2.20 (s, 3H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 34과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00342
실시예 35: 5-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)-1H-피라졸-3-올 (화합물 178)의 합성
Figure pct00343
단계 1, 에틸 3-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)-3-옥소프로파노에이트의 제조
미네랄 오일 중 60% NaH (213mg, 5.32mmol)을 함유하는 플라스크에 질소 하에서 THF (31.7mL) 및 카르본산, 디메틸 에스테르 (0.448mL, 5.32mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 60℃까지 가열하고 THF (12.7mL) 중 1-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)에탄온 (875mg, 2.66mmol)의 용액을 이후 부가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고 메탄올 (5mL), 이후 포화된 NH4Cl (10mL)로 켄칭시켰다. 상기 유기 용매를 진공에서 농축시키고, 상기 수성 잔사를 물 (10mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 20mL). 합한 유기 층을 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(EA/DCM = 0/100→40/60) 253mg (25% 수율)의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 387, 389. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.76-8.74 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
단계 2, 5-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)-1H-피라졸-3-올의 제조
에탄올 (16mL) 중 에틸 3-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)-3-옥소프로파노에이트 (253mg, 0.631mmol)의 용액에 하이드라진 수화물 (0.123mL, 2.52mmol)을 부가하고 수득한 용액을 80℃까지 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(MeOH/DCM = 0/100→10/90) 118mg의 상기 생성물을 수득하였다. 이 물질을 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 63mg (27% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 369, 371. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.44 (bs, 1H), 8.68 (bs, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.34 (s, 2H).
실시예 36: (2-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)-1H-이미다졸-4-일)메탄아민 (화합물 255)의 합성
Figure pct00344
단계 1, 2-(3-브로모-2-옥소프로필)이소인돌린-1,3-디온의 제조
메탄올 (100mL) 중 프탈이미도아세톤 (4.04g, 19.9mmol)의 용액에 우레아 (1.19g, 19.9mmol) 및 브롬 (3.18g, 19.9mmol)을 부가하고 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 진공에서 농축시키고 잔사를 DCM (150mL) 및 물 (50mL) 내에 취하였다. 상기 층을 분리하고 유기 층을 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(EA/헥산 = 0/100→50/50) 159mg (3% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.90-7.86 (m, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.01 (s, 2H).
단계 2, 2-((2-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)-1H-이미다졸-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 제조
DMF (2.96mL) 중 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카복시미드아미드 염산염 (112mg, 0.306mmol)의 혼합물에 나트륨 카보네이트 (162mg, 1.53mmol) 및 2-(3-브로모-2-옥소프로필)이소인돌린-1,3-디온 (95.0mg, 0.337mmol)을 부가하고 수득한 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 (30mL) 및 물 (5mL) 내에 취하였다. 상기 층을 분리하고 유기 층을 물로 세척하였다(3 x 5mL). 유기 층을 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(MeOH/DCM = 0/100→10/90) 47mg (30% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 512. 514. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.67 (bs, 1H), 8.69-8.67 (m, 2H), 7.91-7.79 (m, 6H), 7.27-7.24 (m, 3H), 7.11-7.08 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.45 (s, 2H).
단계 3, (2-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)-1H-이미다졸-4-일)메탄아민의 제조
메탄올 (2.0mL) 중 2-((2-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)-1H-이미다졸-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (45mg, 0.0879mmol)의 용액에 하이드라진 수화물 (.0086mL, 0.176mmol)을 부가하고 수득한 용액을 환류시까지 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 내에 취하였다. 상기 층을 분리하고 유기 층을 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(MeOH/DCM = 0/100→40/60) 13mg (39% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 382, 384. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ: 8.71-8.68 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.35 -7.29 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.86 (s, 2H).
실시예 37: 5-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)-1H-피라졸-3-카복실산 (화합물 262)의 합성
Figure pct00345
단계 1, 에틸 5-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제조
아르곤 탈기된 디옥산 (7.46mL) 중 5-브로모-4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸 (583mg, 1.59mmol), 에틸 5-(트리부틸스탄닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (456mg, 1.06mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (61.4mg, 0.0531mmol), 구리(I) 요오다이드 (60.7mg, 0.319mmol), 및 리튬 클로라이드 (135mg, 3.19mmol)의 혼합물을 마이크로파에서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100mL) 및 물 (2mL) 내에서 슬러리화하고 상기 혼합물을 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(EA/DCM = 0/100→100/0) 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 55mg (12% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 425, 427. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.71-8.69 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.34 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 1.31 (t, 1H, J = 7.2 Hz).
단계 2, 5-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)-1H-피라졸-3-카복실산의 제조
THF (0.50mL) 중 에틸 5-(4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (16.1mg, 0.0379mmol)의 용액을 1.0 M 수성 LiOH (0.0568mL, 0568mmol)로 처리하고 상기 용액을 40℃에서 3일 동안 교반하였다. 상기 반응물을 이후 65℃에서 6시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 1N HCl로 산성화시켰다. 상기 용액을 EA (3 x 25mL)로 추출하고 합한 유기 층을 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1mg (7% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 397, 399.
실시예 38: 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)-5-(1H-테트라졸-5-일)티아졸 (화합물 190)의 합성
Figure pct00346
단계 1, 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카복시미드아미드 염산염 및 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카보니트릴의 제조
얼음 배쓰 내 톨루엔 (21.0mL) 중 암모늄 클로라이드 (2.25g, 42.1mmol)의 현탁액에 톨루엔 중 2.0 M 트리메틸알루미늄(21.1mL, 42.2mmol)을 적가하였다(기체 증발이 관찰됨). 상기 혼합물을 이후 실온에서 고체가 용해하는 30분 동안 교반하였다. 에틸 4-(4-클로로벤질)-2-모르폴리노티아졸-5-카복실레이트 (4.11g, 11.4mmol)을 한번에 부가하고 수득한 용액을 천천히 110℃까지 1시간에 걸쳐 가열하고, 이후 110℃에서 2.5시간 동안 보존하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각하도록 밤새 방치하였다. 상기 반응물을 클로로포름 (100mL) 중 실리카 겔의 슬러리 (10 그램) 내로 붓고 10분 교반하였다. 메탄올 (20mL)을 부가하고 (기포 발생됨), 그리고 상기 혼합물을 소결시킨 1:1 메탄올/클로로포름으로 용리하면서 유리 펀넬 내 짧은 실리카 겔 베드를 통해 여과시켜, 생성물을 제거하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(MeOH/DCM = 0/100→50/0) 처음 용리한 1.6 그램 (45% 수율)의 상기 니트릴, 및 HCl 염인 1.9g (45% 수율)의 상기 구아니딘을 수득하였다. 구아니딘: LC/MS (FA) ES+ 329. 331. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.73, (bs, 4H), 8.76-8.74 (m, 2H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 4.30 (s, 2H). 니트릴: LC/MS (FA) ES+ 312, 314. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.77-8.75 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 4H), 4.29 (s, 2H).
단계 2, 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)-5-(1H-테트라졸-5-일)티아졸의 제조
DMF (3.5mL) 중 4-(4-클로로벤질)-2-(피리딘-4-일)티아졸-5-카보니트릴 (167mg, 0.536mmol) 용액에 나트륨 아지드 (104mg, 1.61mmol) 및 암모늄 클로라이드 (86mg, 1.61mmol)을 부가하고 수득한 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물 내에 취하였다. 수성 층을 진공에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(MeOH/DCM = 0/100→10/90) 9mg (5% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 355, 357. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.74-8.73 (m, 2H), 7.93-7.92 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 4H), 4.62 (s, 2H).
실시예 39: 3-[하이드록시(2-나프틸)메틸]-5-피리딘-4-일티오펜-2-카복실산 (화합물 205)의 제조
Figure pct00347
단계 1: 에틸 5-피리딘-4-일티오펜-2-카복실레이트
1,4-디옥산 (20mL) 및 물 (3.35mL) 중 에틸 5-브로모티오펜-2-카복실레이트 (1.560g, 6.65mmol), 피리딘-4-보론산 (0.98g, 7.98mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (768mg, 0.665mmol) 및 세슘 카보네이트 (6.50g, 19.9mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소의 분위기 하에서 밤새 교반하고 가열하였다. 반응물은 상기 플라스크의 바닥에 소량의 두번째 액체 상을 가지는 투명한 옅은 오렌지색이었다. 분취량을 취하고, 물 내로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 실리카 겔 상에서의 TLC (1:1 DCM:헥산)는 모든 상기 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. Rf 약 0.4를 가지는 주요 새로운 생성물이 보였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고 이후 교반 물 내로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조 생성물이 회색 고체로서 남았다. 조 생성물을 최소 DCM 내에 용해시키고 이후 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(구배 100% DCM 내지 50% 에틸 아세테이트) 생성물 1.02g를 백색 고체로서 수득하였다(66% 수율). LC/MS (FA) ES+ 234. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68 - 8.60 (m, 2H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 4.37 - 4.27 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 - 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 3-[하이드록시(2-나프틸)메틸]-5-피리딘-4-일티오펜-2-카복실레이트
교반 바 및 격벽을 구비한 건조, 질소 세척된 플라스크를 테트라하이드로푸란 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드·리튬 클로라이드(1.0M, 1.21mL, 1.21mmol) 로 충전하였다. 상기 플라스크를 -25℃까지 냉각시키고 테트라하이드로푸란 (1.0mL, 12mmol) 중 에틸 5-피리딘-4-일티오펜-2-카복실레이트 (0.257g, 1.10mmol)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 수득한 짙은 적색을 띤 오렌지색 용액을 -25℃에서 30분 동안 교반하였다. 2-나프탈렌카복스알데히드 (0.172g, 1.10mmol)를 이후 적가하고 (1.5 ml THF 중 용액으로서) - 상기 반응 혼합물은 보라색이 되었다. 상기 반응물을 -25℃에서 5분 동안 교반하고, 이후 상기 냉각 배쓰를 제거하고 상기 반응물을 교반하면서 방치하여 실온까지 가온시켰다. 분취량을 상기 반응물로부터 제거하고 포화 NH4Cl 용액 내로 켄칭시키고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물의 LCMS는 모든 출발 물질이 소모되었고 상기 주요 피크가 소정의 생성물에 대한 올바른 질량을 가졌음을 나타내었다. 상기 반응을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (5 ml)을 천천히 적가하여 켄칭시켰다. 수득한 황색-오렌지색 혼합물을 분리용 펀넬로 옮기고 더욱 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 더욱 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물이 오렌지색 오일로서 남았다 이를 최소 디클로로메탄 내에 용해시키고 이후 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트 중 100% DCM 내지 5% MeOH 구배) 생성물 210mg를 백색 발포물로서 수득하였다(49% 수율). LC/MS (FA) ES+ 390. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 - 8.58 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 8.04 - 8.00 (s, 1H), 8.00 - 7.96 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.76 - 7.71 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 2H), 7.62 - 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 6.74 - 6.69 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.33 - 6.28 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.31 (dd, J = 7.1, 4.3 Hz, 2H), 1.35 - 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: 3-[하이드록시(2-나프틸)메틸]-5-피리딘-4-일티오펜-2-카복실산 (화합물 205)
에틸 3-[하이드록시(2-나프틸)메틸]-5-피리딘-4-일티오펜-2-카복실레이트 (70.0mg, 0.180mmol)를 교반 바를 구비한 둥근 바닥 플라스크 내에 넣었다. 테트라하이드로푸란 (2.00mL), 메탄올 (1.00mL), 및 물 (1.50mL)을 교반하면서 부가하였다 - 모든 고체가 용해되었다. 나트륨 하이드록사이드 (1.0 M, 1.50mL, 1.50mmol)을 단번에 부가하고 수득한 용액을 질소의 분위기 하에서 밤새 교반하고, 투명한 옅은 황색 용액이 수득하였다. 상기 반응을 물 내로 켄칭시키고 상기 혼합물의 pH을 pH 약 6-6.5로 나트륨 비카보네이트 용액으로 조정하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 추출물을 합하고 이후 회전증발시켜 조 생성물이 옅은 황색 고체로서 남았다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 9mg (14% 수율) 생성물을 옅은 황색 분말로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 362. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 - 8.51 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.98 - 7.94 (s, 2H), 7.91 - 7.75 (m, 4H), 7.68 - 7.58 (m, 3H), 7.53 - 7.37 (m, 2H), 6.64 - 6.36 (s, 1H).
실시예 40: 3-(2-나프틸메틸)-5-피리딘-4-일티오펜-2-카복실산 (화합물 210)의 제조
Figure pct00348
단계 1: 에틸 5-피리딘-4-일티오펜-2-카복실레이트
에틸 3-[하이드록시(2-나프틸)메틸]-5-피리딘-4-일티오펜-2-카복실레이트 (118.0mg, 0.3030mmol), 메틸렌 클로라이드 (2.4mL), 트리플루오로아세트산 (140.0 uL, 1.818mmol), 및 트리에틸실란 (84.7 uL, 0.530mmol)을 교반 바를 구비한 둥근 바닥 플라스크 내에 합하였다. 상기 반응물을 밤새 실온에서 질소의 분위기 하에서 교반하였다. 상기 반응물로부터 분취량을 취하고, 물 내로 켄칭시키고, 나트륨 카보네이트로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. TLC 분석 (2:1 에틸 아세테이트:DCM)은 상기 출발 에스테르가 약간 더 높은 Rf 생성물로 약 50% 전환됨을 나타내었다. 부가적 트리플루오로아세트산 (300 uL, 4mmol) 및 트리에틸실란 (200 uL, 1mmol)을 부가하고 상기 반응물을 실온에서 질소의 분위기 하에서 또다른 4시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 소량의 SM이 남아있으면서 생성물에 대한 올바른 ES+을 가지는 하나의 주요 피크를 나타내었다. 상기 반응을 물 내로 켄칭시키고, 염기화시키고, 에틸 아세테이트 중로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조 생성물이 오일로서 남았다. 조 생성물을 최소 DCM 내에 용해시키고 이후 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(100% DCM 내지 50% 에틸 아세테이트 구배) 생성물 86mg (76% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 374. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 - 8.55 (m, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 4H), 7.80 - 7.75 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 4.57 - 4.49 (s, 2H), 4.39 - 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 - 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 3-(2-나프틸메틸)-5-피리딘-4-일티오펜-2-카복실산 (화합물 210)
에틸 3-(2-나프틸메틸)-5-피리딘-4-일티오펜-2-카복실레이트 (80.0mg, 0.214mmol)을 교반 바를 구비한 둥근 바닥 플라스크 내에 넣었다. 메탄올 (3mL, 70mmol) 및 테트라하이드로푸란 (3mL, 40mmol)을 부가하고 이후 물 (2mL, 100mmol)을 부가하였다. 수득한 용액을 교반하고 물 중 리튬 하이드록사이드 (1.0 M, 0.643mL, 0.643mmol)를 부가하였다. 상기 플라스크를 밀봉하고 밤새 실온에서 교반하였다. 분취량의 LCMS은 모든 출발 물질이 소모되어 소정의 생성물에 대한 올바른 질량을 가지는 단일 생성물을 얻었음을 나타내었다. 상기 교반 반응물에 약 30mL 물 및 몇mL 염수를 부가하였다. 상기 혼합물을 교반하고 1N HCl로 약 pH 1까지 산성화시켰다 - 겔상 침전물 형성되었다. 상기 혼합물을 빠르게 교반하고 디에틸 에테르 (10mL)을 부가하고 - 침전물이 더욱 과립상이 되었고 유기 층 내에 대부분 현탁되었다. 상기 켄칭 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반하고 이후 고체를 프릿 펀넬 상에서 수집하고, 물, 이후 디에틸 에테르로 잘 세척하고, 이후 진공에서 건조시켜 생성물 60mg을 백색 분말로서 수득하였다(81% 수율). LC/MS (FA) ES+ 346. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.62 - 13.20 (s, 1H), 8.63 - 8.52 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 2H), 7.91 - 7.80 (m, 3H), 7.80 - 7.72 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.70 - 7.63 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 4.57 - 4.48 (s, 2H).
실시예 41: 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-4-(나프탈렌-2-일메틸)티아졸-5-카복실산 (화합물 177)의 합성
Figure pct00349
단계 1, 에틸 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-4-브로모티아졸-5-카복실레이트의 제조
디옥산 (29.1mL) 중 에틸 2,4-디브로모티아졸-5-카복실레이트 (0.500g, 1.59mmol), N-(4-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (0.569g, 1.90mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (91.7mg, 0.0794mmol), 구리(I) 요오다이드 (90.7mg, 0.476mmol), 및 리튬 클로라이드 (202mg, 4.76mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시키고 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/헥산 = 0/100→50/50) 312mg의 표제 화합물을 수득하였다. (44% 수율). LC/MS (FA) ES+ 370, 372. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.25 (bs, 1H), 7.68 (dd, 1H, J = 5.2, 1.6 Hz), 4.41 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.41 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
단계 2, 에틸 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-4-(나프탈렌-2-일메틸)티아졸-5-카복실레이트의 제조
질소 하에서의 에틸 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-4-브로모티아졸-5-카복실레이트 (190mg, 0.510mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (65.6mg, 0.128mmol)의 혼합물에 THF (3.60mL, 1.80mmol) 중 0.500 M 2-나프틸메틸아연 브로마이드의 용액을 부가하였다. 상기 반응물을 실온에서 5분 동안, 이후 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 또다른 부분의 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (60.0mg, 0.117mmol)을 부가하고, 이후 또다른 부분의 THF (3.00mL, 1.50mmol) 중 0.500 M 2-나프틸메틸아연 브로마이드의 용액을 부가하고, 상기 반응물을 60℃에서 부가적 45분 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고 포화된 암모늄 클로라이드 (10mL)로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 20mL) 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/헥산 = 0/100→100/0) 100mg의 표제 화합물을 수득하였다. (40% 수율). LC/MS (FA) ES+ 432.
단계 3, 2-(2-아미노피리딘-4-일)-4-(나프탈렌-2-일메틸)티아졸-5-카복실산, HCl 염의 제조
THF (2.00mL) 중 에틸 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-4-(나프탈렌-2-일메틸)티아졸-5-카복실레이트 (100mg, 0.232mmol)의 혼합물에 1.0 M 수성 LiOH (2.32mL, 2.32mmol)을 부가하고 수득한 혼합물을 40℃에서 3일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 수득한 침전물을 여과시키고 건조시켜 85mg의 조 HCl 염 (100% 수율)을 수득하고 이를 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (FA) ES+ 362.
단계 4, 2-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-4-(나프탈렌-2-일메틸)티아졸-5-카복실산의 제조
아세트산무수물 (1.15mL, 12.2mmol) 및 피리딘 (0.300mL, 3.71mmol) 중 (2-아미노피리딘-4-일)-4-(나프탈렌-2-일메틸)티아졸-5-카복실산, HCl 염 (85.0mg, 0.214mmol)의 용액을 DMAP (0.30mg, 0.0024mmol)에 부가하고 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 진공에서 농축시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(MeOH/DCM = 0/100→40/60) 20mg의 표제 화합물을 수득하였다(23% 수율). LC/MS (FA) ES+ 404. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.84 (bs, 1H), 10.7 1 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.86-7.82 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H, J = 5.2, 1.2 Hz), 7.49-7.42 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 2.10 (s, 3H).
다음 분석적 방법이 아래 실시예에 대해 사용되었다:
LCMS 스펙트럼을 다음 구배를 사용하여 Hewlett-Packard HP1100 상에서의 Phenominex Luna 5 μm C18 50 x 4.6 mm 칼럼 상에서 수행하였다:
- 포름산 (FA) 방법: 물 중 0 내지 100% 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴 (3분 수행에 대해 2.5 ml/분).
- 암모늄 아세테이트 (AA) 방법: 물 중 0 내지 100% 10 mM 암모늄 아세테이트를 함유하는 아세토니트릴 (3분 수행에 대해 2.5 ml/분).
키랄 이성질체를 이동상으로서 헥산/에탄올/디에틸아민 또는 헥산/이소프로필알콜/에탄올/디에틸아민을 사용하여 Chiralpak IC 250x25 mm 5 미크론 칼럼 상에서 키랄 HPLC을 사용하여 분리하였다. 상기 분리된 이성질체의 절대 배열은 비공지였고, 무작위로 구조를 할당하였다.
NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란을 내부 표준으로서 사용하고 측정을 위해 5mm QNP 프로브를 구비한 300MHz Bruker Avance 분광계 및 5mm QNP 프로브를 구비한 400MHz Bruker Avance II 분광계를 사용하여 프로톤 NMR에 의해 나타내고;δ 값은 ppm으로 표현된다.
실시예 42: 3-(4-클로로-3-플루오로벤질)-4-시아노-5-모르폴린-4-일티오펜-2-카 복실 산 (화합물 94)의 합성.
Figure pct00350
단계 1: 에틸 4-시아노-3-요오도-5-모르폴린-4-일티오펜-2-카복실레이트.
에틸 4-시아노-3-요오도-5-(메틸설포닐)티오펜-2-카복실레이트 (17.20g, 44.65mmol, WO 2009154741에서와 같이 제조됨)을 함유하는 500mL RBF에 무수 1,4-디옥산 (172.0mL, 2204mmol)을 부가하였다. 수득한 현탁액에 모르폴린 (8.177mL, 93.77mmol)을 부가하였다. 환류 농축기를 부착하고 상기 분홍색/오렌지색 비균질 현탁액을 배쓰 온도 90℃까지 가열하고 교반하도록 하였다. 가열 시작 직후, 반응 혼합물은 체리 적색, 균질 용액이 되었다. 반응을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 이후 실온까지 냉각시키고 물 (100mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과시키고, 고체를 진공에서 40℃에서 5 일 동안 건조시켜 에틸 4-시아노-3-요오도-5-모르폴린-4-일티오펜-2-카복실레이트를 수득하였다(14.3 그램, 82% 수율). LCMS: (FA) ES+ 393; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.24 (q, J = 7.1, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 4H), 3.63 - 3.57 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.1, 3H).
단계 2: 에틸 3-(4-클로로-3-플루오로벤질)-4-시아노-5-모르폴린-4-일티오펜-2-카복실레이트.
화염-건조시킨 신틸레이션 바이알 내에서, N,N-디메틸포름아미드 (1.36mL, 17.6mmol) 중 아연 (0.0998g, 1.53mmol)의 현탁액에 1,2-디브로모에탄 (0.003279mL, 0.03805mmol) 및 클로로트리메틸실란 (0.004830mL, 0.03805mmol)을 부가하였다. 실온에서 15분 동안 교반하였고, 이 때 N,N-디메틸포름아미드 (1.36mL, 17.6mmol) 중 3-플루오로-4-클로로벤질브로마이드 (0.341g, 1.53mmol)의 용액을 부가하였다. 수득한 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 4-시아노-3-요오도-5-모르폴린-4-일티오펜-2-카복실레이트 (199mg, 0.507 mmol 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (12.96mg, 0.02537mmol)을 함유하는 신틸레이션 바이알을 진공을 통해 퍼징하고/아르곤으로 재충전하였다. 여기에 상기 유기아연 용액을 부가하고, 수득한 용액을 45℃에서 6시간 동안 교반하고, 이 때 LC/MS는 소정의 생성물을 나타내는 질량을 가지는 단일한 새로운 피크로의 완전한 전환을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 (수성, 10mL) 및 물 (10mL)을 함유하는 분리용 펀넬로 옮기고, 이후 EtOAc (40mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 2 x 30mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 x 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 에틸 3-(4-클로로-3-플루오로벤질)-4-시아노-5-모르폴린-4-일티오펜-2-카복실레이트를 갈색 오일로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: (FA) ES+ 409, 411
단계 3: 3-(4-클로로-3-플루오로벤질)-4-시아노-5-모르폴린-4-일티오펜-2-카복실산 (화합물 94).
테트라하이드로푸란 중 에틸 3-(4-클로로-3-플루오로벤질)-4-시아노-5-모르폴린-4-일티오펜-2-카복실레이트의 용액(5.64mL, 69.6mmol)에 메탄올 (2.5mL, 62mmol) 및 물 중 1M 나트륨 하이드록사이드 (4.23mL, 4.23mmol)를 부가하고 수득한 현탁액을 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물을 이후 진공에서 제거하고, 잔사를 EtOAc (30mL)로 희석하였다. 혼합물을 이후 1N HCl (5.0mL) 및 물 (10mL)을 함유하는 분리용 펀넬로 옮기고, 이 때 수성 층의 pH을 약 2.0에서 측정하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 3 x 20mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔사를 셀라이트에 흡착시키고, 수득한 고체를 건조부하 카트리지 내로 넣고 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여(구배 용리, 0-5% MeOH:CH2Cl2) 3-(4-클로로-3-플루오로벤질)-4-시아노-5-모르폴린-4-일티오펜-2-카복실산 (94)을 백색 고체로서 수득하였다(0.128g, 수율 66.3%). LCMS: (FA) ES+ 381, 383; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.25 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 8.1, 1H), 7.22 (dd, J = 1.9, 10.5, 1H), 7.05 (dd, J = 1.5, 8.3, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.80 - 3.65 (dd, J = 4.5, 5.2, 4H), 3.59 - 3.47 (dd, J = 4.5, 5.2, 4H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 42과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00351
실시예 43: 3-(4- 클로로벤질 )-4- 시아노 -5-(3,6- 디하이드로 -2H-피란-4-일)티오펜-2- 카복실산 (화합물 95)의 합성.
Figure pct00352
단계 1: 에틸-3-브로모-4-시아노-5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카복실레이트.
1,4-디옥산 (8.98mL, 115mmol) 및 물 (0.925mL, 51.3mmol) 중 에틸 3,5-디브로모-4-시아노티오펜-2-카복실레이트 (300.0mg, 0.8849mmol, MPI10-008P1M에서와 같이 제조됨) 및 3,6-디하이드로-2h-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 (204mg, 0.973mmol)의 현탁액을 함유하는 마이크로파 바이알에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (102mg, 0.0885mmol) 및 세슘 카보네이트 (865mg, 2.65mmol)을 부가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 아르곤을 발포시켜 10분 동안 탈기시키고, 이후 100℃에서 교반하면서 24시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 이후 실온까지 냉각시키고 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 2x EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DCM 중 용액으로서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 (40 g 칼럼, 구배 용리 0 내지 25% EtOAc/헥산) 에틸 3-브로모-4-시아노-5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다(183mg, 수율 63%). LCMS: (FA) ES+ 342, 344; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.86 - 6.79 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 4H), 3.82 (dd, J = 5.4, 5.4, 2H), 2.53 (ddd, J = 2.1, 4.9, 10.0, 2H), 1.30 (dd, J = 7.1, 7.1, 3H).
단계 2: 에틸 3-(4-클로로벤질)-4-시아노-5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카복실레이트.
밀봉가능한 반응 바이알 내에, 에틸 3-브로모-4-시아노-5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (180.0mg, 0.5260mmol) 및 교반 피(pea)을 톨루엔과 3x 공비증류시키고 높은 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 상기 바이알에 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (26.88mg, 0.05260mmol)을 부가하였다. 바이알을 탈기하고 이후 아르곤으로 2X 재-충전하고, 이 때 시린지를 통해 테트라하이드로푸란 중 0.50 M 용액 (3.682mL, 1.841mmol)으로서 4-클로로벤질아연 클로라이드를 부가하였다. 상기 반응물을 교반하면서 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고 이후 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl로 희석하였다. 혼합물을 분리용 펀넬로 옮기고, 층을 분리하고, 수성 층을 2x EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔사를 DCM 내에 용해시키고 40 g ISCO 칼럼 (구배 용리: 0-25% EtOAc/헥산)으로 로딩하여 에틸 3-(4-클로로벤질)-4-시아노-5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (92mg, 43.6%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: (AA) ES- 386, 388; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 4H), 3.80 (dd, J = 5.4, 5.4, 2H), 2.52 (dd, J = 2.2, 5.0, 2H), 1.26 (dd, J = 7.1, 7.1, 3H).
단계 3: 3-(4-클로로벤질)-4-시아노-5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카복실산 (화합물 95).
에틸 3-(4-클로로벤질)-4-시아노-5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (43.0mg, 0.111mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란 (1.23mL, 15.2mmol), 나트륨 하이드록사이드 (물 중 1.0N, 0.925mL, 0.925mmol), 및 메탄올 (0.617mL, 15.2mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물 중 1N HCl (2mL)의 부가를 통해 켄칭시키고, 이후 EtOAc로 희석하고 분리용 펀넬로 옮겼다. 층을 분리하고, 수성 층을 2x EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트 (10mL)에 흡착시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (40 g ISCO 칼럼, 구배 용리 0-8% MeOH/DCM에 의해 3-(4-클로로벤질)-4-시아노-5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)티오펜-2-카복실산 (95) (25mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: (FA) ES- 358, 360; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.04 (br s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5, 2H), 7.26 (d, J = 8.5, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.24 (d, J = 2.9, 2H), 3.79 (dd, J = 5.4, 5.4, 2H), 3.32 (br s, 2H).
실시예 44: 4-(4- 클로로 -3- 플루오로벤질 )-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-카 복실 산 (화합물 118)의 합성.
Figure pct00353
단계 1: 에틸 2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카복실레이트.
격벽을 구비한 50mL 2-목 RBF 내에서, 테트라하이드로푸란 (1.33mL, 16.4mmol) 중 N,N-디이소프로필아민 (0.04374g, 0.4322mmol)의 용액을 아르곤의 분위기 하에서 -78℃에서 냉각시키고, 이 때 n-부틸리튬 (헥산 중 2.50 M, 0.1647mL, 0.4116mmol)을 적가하고 수득한 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 상기 용액에 테트라하이드로푸란 (1.33mL, 16.4mmol) 중 2,4-디브로모티아졸 (0.100g, 0.412mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하고, 이 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 다음, 에틸 클로로포르메이트 (0.07872mL, 0.8233mmol)를 -78℃에서 적가하고 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 반응을 물 (20mL)의 부가에 의해 켄칭시키고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 20mL). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여(12g Analogix 칼럼, 구배 용리 헥산 중 5% 내지 10% EtOAc) 에틸 2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카복실레이트를 수득하였다(60mg, 수율 46%). LC/MS: (FA) ES+ 314, 316, 318; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.37 (q, J = 7.1, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 3H).
단계 2: 에틸 4-브로모-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-카복실레이트.
밀봉가능한 반응 용기 내에서, 테트라하이드로푸란 (24.3mL, 299mmol) 중 에틸 2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (2.90g, 9.21mmol, WO2005026149에서와 같이 제조됨) 및 세슘 카보네이트 (9.00g, 27.6mmol)의 현탁액에 모르폴린 (0.883mL, 10.1mmol)을 부가하고, 이 때 상기 용기를 밀봉하고 상기 혼합물을 교반하면서 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고 분리용 펀넬로 옮겼다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 (구배 용리, 헥산 중 0 내지 50%) 에틸 4-브로모-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (2.4g, 수율 81%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: (FA) ES+ 321, 323; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.30 (dd, J = 7.1, 7.1, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.58 - 3.50 (m, 4H), 1.34 (dd, J = 7.1, 7.1, 3H).
단계 3: 에틸-4-(4-클로로-3-플루오로벤질)-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-카복실레이트.
50ml 화염-건조된 둥근 바닥 플라스크 내에, N,N-디메틸포름아미드 (2.4mL, 0.031mol) 중 아연 (0.183g, 0.00280mol), 클로로트리메틸실란 (8.9 uL, 0.000070mol) 및 1,2-디브로모에탄 (6.0 uL, 0.000070mol)의 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 여기에 N,N-디메틸포름아미드 (4.8mL, 0.062mol) 중 3-플루오로-4-클로로벤질브로마이드 (0.626g, 0.00280mol)의 용액을 부가하고, 수득한 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 에틸 4-브로모-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (0.300g, 0.000934mol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (36mg, 0.000070mol)을 함유하는 화염-건조된 50 ml 둥근 바닥 플라스크에 상기 유기아연 용액을 부가하고, 상기 반응물을 교반하면서 60℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응을 포화된 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 이후 물 (10mL) 및 EtOAc (40mL)을 함유하는 분리용 펀넬로 옮겼다. 층을 분리하고, 수성 층을 2 x 30mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 x 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔사를 DCM 내에 용해시키고, 실리카 겔 상으로 흡착시키고 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여(24 그램 Isco 칼럼, 구배 용리, 0-50% EtOAc/헥산) 에틸 4-(4-클로로-3-플루오로벤질)-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-카복실레이트를 수득하였다(245mg, 수율 68.2%).
단계 4: 4-(4-클로로-3-플루오로벤질)-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-카복실산 (화합물 118).
50mL 둥근 바닥 플라스크 내에 에틸 4-(4-클로로-3-플루오로벤질)-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (0.245g, 0.000637mol), 테트라하이드로푸란 (5.49mL, 0.0677mol) 및 리튬 하이드록사이드의 용액 (물 중 2.0 M, 3.18mL, 0.00637mol)을 합하였다. 상기 혼합물을 교반하면서 80℃에서 2일 동안 가열하고, 이후 실온까지 냉각시키고 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 이후 조심스럽게 1N HCl의 부가를 통해 pH 5로 조정하고 EtOAc (40mL)을 함유하는 분리용 펀넬로 옮겼다. 층을 분리하고, 수성 층을 2 x 30mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 x 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 DCM 내에 용해시키고 실리카 겔 상으로 흡착시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (4 g 칼럼, 구배 용리 DCM 중 0-20% MeOH)에 의해 이후 4-(4-클로로-3-플루오로벤질)-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-카복실산 (118)을 수득하였다(31mg, 14%). LC/MS: (FA) ES+ 357, 359; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.1, 1H), 7.24 (dd, J = 1.9, 10.5, 1H), 7.08 (dd, J = 1.5, 8.3, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 4H), 3.46 - 3.38 (m, 4H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 44과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다
Figure pct00354

실시예 45: 4-(2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -6- 일메틸 )-2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5- 카복실산 (화합물 110)의 합성.
Figure pct00355
단계 1: 부탄산, 2-클로로-3-옥소-, 에틸 에스테르.
500mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, 0℃에서의 메틸렌 클로라이드 (150mL, 2300mmol) 중 3-옥소부탄산 에틸 에스테르 (7.69mL, 60.3mmol)의 용액에 설푸릴 클로라이드 (6.30mL, 77.8mmol)를 천천히 부가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이후 포화된 NaHCO3로 켄칭시켰다. 혼합물을 분리용 펀넬로 옮기고 상기 층을 분리하였다. 유기 층을 1 x 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 부탄산, 2-클로로-3-옥소-, 에틸 에스테르를 수득하고 이를 추가 정제 없이 즉시 사용하였다.
단계 2: 에틸 4-메틸-2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실레이트.
100mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, 이소프로필 알콜 (250mL, 3300mmol) 중 부탄산, 2-클로로-3-옥소-, 에틸 에스테르 (11.2g, 68.4mmol)의 용액에 모르폴린-4-카보티온산아미드 (10.0g, 68.4mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 1시간 동안 교반하고, 이후 실온에서 3일 동안 교반하였다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 수득한 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 포화된, 수성 나트륨 비카보네이트로 희석하였다. 상기 혼합물을 분리용 펀넬로 옮기고, 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 내에 용해시키고, 실리카 겔 상으로 흡착시키고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여(120 g Isco 칼럼, 구배 용리, 0-100% EtOAc/헥산) 에틸 4-메틸-2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실레이트를 수득하였다(14.51g, 2 단계에 대한 수율, 82%). LC/MS: (FA) ES+ 257, 259; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.26 (dd, J = 7.1, 7.1, 2H), 3.87 - 3.67 (m, 4H), 3.59 - 3.42 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.33 (dd, J = 7.1, 7.1, 3H).
단계 3: 에틸 4-(브로모메틸)-2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실레이트.
메틸렌 클로라이드 (400mL, 6000mmol) 중 에틸-4-메틸-2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (14.50g, 56.57mmol)의 용액을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 N-브로모숙신이미드 (10.07g, 56.57mmol) 및 2,2'-아조-비스-이소부티로니트릴 (464mg, 2.83mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 밤새 교반하였다. 반응을 10% 수성 나트륨 비설파이트 (200 ml 물 중 20 g)의 부가를 통해 켄칭시키고 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 분리용 펀넬로 옮기고, 층을 분리하고, 수성 층을 2 x DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔사를 DCM 내에 용해시키고 실리카 겔 상으로 흡착시켰다. 정제 칼럼 크로마토그래피를 통해 (220 g Isco 칼럼, 1:1 DCM:헥산 중 0-10% EtOAc 구배 용리함) 에틸 4-(브로모메틸)-2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실레이트를 수득하였다(13.5g, 수율 71.1%). LC/MS: (FA) ES+ 335, 337; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.76 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 7.1, 7.1, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 4H), 3.62 - 3.49 (m, 4H), 1.35 (dd, J = 7.1, 7.1, 3H).
단계 4: 에틸 4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실레이트.
에틸 4-(브로모메틸)-2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (109.4mg, 0.326mmol), 1,4-벤조디옥산-6-보론산 (91.0mg, 0.506mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (43.0mg, 0.0372mmol), 세슘 카보네이트 (430mg, 1.3mmol), 1,4-디옥산 (2.19mL, 28.0mmol) 및 물 (43.8 uL, 2.43mmol)을 교반 바를 구비한 바이알 내에 합하였다. 상기 바이알을 밀봉하고 상기 분위기를 질소로 대체하였다. 상기 바이알을 1분 동안 초음파처리하고 이후 90℃에서 (가열 블록 온도) 교반하면서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 상기 바이알을 개봉하고 내용물을 교반 염수 내로 켄칭시켰다. 상기 켄칭 혼합물을 분리용 펀넬로 옮기고 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 상기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 오렌지색 오일을 남겼다. 조 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(구배 용리: 에틸 아세테이트/헥산 0/100로부터 100/0까지) 에틸 4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (60mg, 47% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 391; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 6.67-6.74 (m, 3H), 4.20 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.17 (s, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.69-3.65 (m, 4H), 3.46-3.43 (m, 4H), 1.24 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
단계 5: 4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실산 (화합물 110).
에틸 4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (58.0mg, 0.000148mol)를 교반 바를 구비한 50 ml 둥근 바닥 플라스크 내에 넣었다. 테트라하이드로푸란 (2.25mL, 0.0277mol) 및 메탄올 (0.50mL, 0.012mol)을 부가하고 상기 혼합물을 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 물 중 리튬 하이드록사이드의 용액(2.0M, 0.750mL, 0.00150mol)을 단번에 부가하여, 옅은 황색 용액이 얻어졌고 이를 실온에서 질소의 분위기 하에서 15분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 이후 환류에서 2.5시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 물 (약 25 ml)로 희석하여 투명한 약간 회색 용액을 수득하고, 이를 실온에서 밤새 질소의 분위기 하에서 교반하도록 하였다. 1 N HCl (약 1.8ml)을 천천히 상기 교반 용액에 부가하여 pH를 약 3 (pH 페이퍼)까지 낮추고, 이에 의해 백색 침전물이 형성되었다. 상기 혼합물을 약 15분 동안 교반하고, 이 때 고체를 프릿 펀넬 상에서 수집하고, 물로 세척하고, 펀넬 상에서 하우스 진공으로 질소 스트림 하에서 몇시간 동안 건조시켜 4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실산 (110) (45mg, 84% 수율)을 약간 회색 분말로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 363; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.65 (s, 1H), 6.76 - 6.64 (m, 3H), 4.17 (s, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.77 - 3.61 (m, 4H), 3.51 - 3.34 (m, 4H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 45과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00356
Figure pct00357
실시예 46: 4-(4- 클로로벤질 )-2-(3,6- 디하이드로 -2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-카 복실 산 (화합물 100)의 합성.
Figure pct00358
단계 1: 에틸 2-브로모-4-(4-클로로페닐)-3-옥소부타노에이트.
250mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, 메틸렌 클로라이드 (100mL, 2000mmol) 중 에틸 4-(4-클로로페닐)-3-옥소부타노에이트 (4.04g, 16.8mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (3.13g, 17.6mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 10% NaHSO3 (50mL)의 수용액의 부가를 통해 켄칭시키고, 수득한 2상 혼합물을 격렬하게 15분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 분리용 펀넬로 옮기고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 (50mL)의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 에틸 2-브로모-4-(4-클로로페닐)-3-옥소부타노에이트 (5.23g, 수율 97.5%)를 황색 오일로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (FA) ES- 317, 319, 321.
단계 2: 에틸 2-아미노-4-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-5-카복실레이트.
100mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, 이소프로필 알콜 (20mL, 300mmol) 중 에틸 2-브로모-4-(4-클로로페닐)-3-옥소부타노에이트 (990mg, 3.1mmol)의 용액에 티오우레아 (590mg, 7.8mmol)를 부가하고 수득한 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각되도록 하고 이후 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc (50mL) 내에 현탁시키고 이후 NaHCO3 (50mL)의 포화 수용액, 염수 (50mL)으로 세척하였다. 수득한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 에틸 2-아미노-4-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (900mg, 수율 >99%)를 황색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS (FA) ES+ 297, 299.
단계 3: 에틸 2-브로모-4-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-5-카복실레이트.
250mL 둥근 바닥 플라스크 내에서, 아세토니트릴 (75mL, 1400mmol) 중 에틸 2-아미노-4-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (786mg, 2.65mmol)의 용액에 구리(II) 브로마이드 (963mg, 4.31mmol)를 부가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하여 녹색 용액을 수득하였다. 상기 혼합물에 3급-부틸 니트리트 (0.630mL, 5.30mmol)를 부가하고 상기 반응물을 이후 교반하면서 70℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각되도록 하고 이후 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(80 그램 칼럼, 구배 용리 10% 내지 50% EtOAc/헥산) 에틸 2-브로모-4-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-5-카복실레이트를 황색 시럽으로서 수득하였다(820 mg; 수율 86%). LC/MS (FA) ES+ 360, 362, 364; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.20 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 7.1, 7.1, 2H), 1.36 (dd, J = 7.1, 7.1, 3H).
단계 4: 에틸-4-(4-클로로벤질)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실레이트.
무수 1,4-디옥산 (6.26mL, 80.2mmol) 중 에틸 2-브로모-4-(4-클로로벤질)-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (289mg, 0.802mmol), 트리부틸(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)스타난 (332mg, 0.890mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (46.4mg, 0.0401mmol), 리튬 클로라이드 (1.20E2mg, 2.82mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (45.8mg, 0.241mmol)의 혼합물을 진공에 의해 탈기시키고 아르곤으로 4 차례 재충전하고, 이후 아르곤 하에서 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, DCM 중 10% MeOH로 세척하였다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔사를 실리카 겔을 부가한 DCM 용액을 농축함에 의해 실리카 겔에 흡착시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중 0 내지 20% EA)에 의해 에틸-4-(4-클로로벤질)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (113mg, 38.9%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.29 (q, J = 6.9, 2H), 4.25 - 4.22 (m, 2H), 3.78 (t, J = 5.4, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 2H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 5: 4-(4-클로로벤질)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실산 (화합물 100).
교반 바를 구비한 둥근 바닥 플라스크 내에서, 테트라하이드로푸란 (3.33mL, 41.1mmol) 및 메탄올 (1.67mL, 41.1mmol) 중 에틸 4-(4-클로로벤질)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (109mg, 0.300mmol)의 용액을 리튬 하이드록사이드 (물 중 1.0M, 2.40mL, 2.40mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. pH을 1N 수성 HCl 용액의 부가를 통해 약 3로 조정하고, 상기 반응물을 이후 EtOAc로 희석하고 분리용 펀넬로 옮겼다. 층을 분리하고, 수성 층을 2x EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리, DCM 중 0 내지 10% MeOH)에 의해 4-(4-클로로벤질)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실산 (100)을 백색 분말로서 수득하였다(53mg, 수율 53%. LCMS: (FA) ES+ 336; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.52 (bs, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.24 - 4.22 (m, 2H), 3.77 (t, J = 5.4, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 2H).
실시예 47: 3-[아미노(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]-4- 시아노 -5-(모르폴린-4-일)티오펜-2- 카복실산 염산염 (화합물 113)의 합성.
Figure pct00359
단계 1: N-[(E)-(4-클로로페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-설핀아미드.
질소 분위기 하에서 무수 테트라하이드로푸란 (30.0mL) 중 4-클로로벤즈알데히드 (2.88g, 20.5mmol), (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드 (1.40g, 11.6mmol), 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드 (1.40g, 11.6mmol)의 용액에 티타늄 테트라이소프로폭사이드 (6.00mL, 20.3mmol)를 적가하였다. 상기 투명한 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (200mL) 및 물 (2.0mL)을 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고 DCM으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(구배 용리: 0-20% EtOAc/헥산) N-[(E)-(4-클로로페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 수득하였다(3.93g, 수율 78.7%). LCMS: (FA) ES+ 244; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.55 (s, 1H), 7.78-7.80 (d, 2H, J = 8.53 Hz), 7.44-7.47(d, 2H, J = 8.53 Hz), 1.26 (s, 9H).
단계 2: 3-{[(3급-부틸설피닐)아미노](4-클로로페닐)메틸}-4-시아노-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실산.
4-시아노-3-요오도-5-모르폴린-4-일티오펜-2-카복실산 (1.44g, 3.96mmol, WO2009/154741에서와 같이 제조됨)을 무수 테트라하이드로푸란 (80.0mL, 986mmol) 내에 현탁시키고, 질소 분위기 하에서 10분 동안 초음파처리하고, 아세톤-드라이아이스 배쓰 내에서 10분 동안 냉각시켰다. 페닐리튬 (n-부틸 에테르 중 1.8M, 8.81mL, 15.9mmol)을 7분에 걸쳐 적가하였다. 상기 현탁액을 냉각하면서 5분 동안 교반하고, 이 때 상기 냉각 배쓰를 제거하고 상기 현탁액을 7분 동안 냉각 없이 교반하였다. 반응 혼합물을 아세톤-드라이아이스 배쓰 내에서 10분 동안 재냉각시키고, 이 때 무수 테트라하이드로푸란 (20.0mL, 246mmol) 중 N-[(E)-(4-클로로페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (2.91g, 11.9mmol)의 용액을 8분에 걸쳐 적가하고, 상기 혼합물을 냉각하면서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 메탄올 (5.0mL, 120mmol), 이후 아세트산 (1.0mL, 18mmol)로 켄칭시키고, 방치하여 실온까지 가온시켰다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔사를 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 2 x EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 정제 칼럼 크로마토그래피를 통해 (구배 용리: AcOH/MeOH/DCM, 0/0/100 내지 0.5/4.5/95) 3-{[(3급-부틸설피닐)아미노](4-클로로페닐)메틸}-4-시아노-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실산을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 주요 부분입체이성질체: 1.19g, 수율 62.2%. (FA) ES+ 482; ES- 480; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.33 (m, 2H), 7.15-7.17(m, 2H), 6.14 (br s, 2H), 3.87-3.89 (m, 4H), 3.60-3.63 (m, 4H), 1.21 (s, 9H). 마이너 부분입체이성질체: (0.292g, 수율 15.3%). (FA) ES+ 482; ES- 480; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.34 (m, 4H), 6.29-6.38 (m, br, 2H), 3.84-3.86 (m, 4H), 3.56-3.60 (m, 4H), 1.35 (s, 9H).
단계 3: 3-[아미노(4-클로로페닐) 메틸]-4-시아노-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실산 염산염 (화합물 113).
메틸렌 클로라이드 (25.0mL) 중 3-{[(3급-부틸설피닐)아미노](4-클로로페닐)메틸}-4-시아노-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실산 (1.46g, 3.03mmol)의 용액에 염산 (1,4-디옥산 중 4M, 15.0mL)을 천천히 부가하고, 수득한 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 미세 프릿 펀넬을 통해 여과시켰다. 상기 수집된 고체를 DCM으로 세척하고 진공에서 건조시켜 3-[아미노(4-클로로페닐) 메틸]-4-시아노-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실산 염산염 (113) (1.10g, 수율 86.5%)을 백색 분말로서 수득하였다. LCMS: (FA) ES+ 378; ES- 376; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44-7.90 (m, 4H), 5.84 (s, 1H), 3.81-3.84 (m, 4H), 3.64-3.67 (m, 4H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 47과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00360
실시예 48: 4-[1-(4- 클로로페닐 )에틸]-2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5- 카복실산 (화합물 121)의 합성.
Figure pct00361
단계 1: 에틸 4-(4-클로로페닐)-3-옥소펜타노에이트.
둥근 바닥 플라스크 내에서, -10℃ (내부 온도)에서 메틸렌 클로라이드 (11.3mL, 177mmol) 중 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (멜드럼산, 2.91g, 20.2mmol)의 현탁액에 피리딘 (4.00mL, 49.5mmol)을 10분에 걸쳐 부가하였다. 수득한 투명한 용액에 -10℃에서, 메틸렌 클로라이드 (7.93mL, 124mmol) 중 2-(4-클로로페닐)프로파노일 클로라이드 (4.10g, 20.2mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 이후 1시간 동안 -10℃에서 교반하고, 이후 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 염산 (물 중 2.00M, 45.3mL, 90.6mmol) 및 얼음 내로 붓고, 층을 분리하고, 수상을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사에 에탄올 (39.6mL, 679mmol)를 부가하고 상기 혼합물을 환류에서 (89 도 배쓰 온도) 3시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 잔사를 DCM을 사용하여 실리카 상으로 흡착시키고 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리: 0 내지 20% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 에틸 4-(4-클로로페닐)-3-옥소펜타노에이트 (2.94g, 92%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: (FA) ES+ 255; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.90 (q, J = 7.2, 1H), 3.40 (d, J = 15.6, 1H), 3.30 (d, J = 15.6, 1H), 1.40 (d, J = 6.8, 3H), 1.23 (t, J = 7.2, 3H).
단계 2: 에틸 4-[1-(4-클로로페닐)에틸]-2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실레이트.
0℃에서 메틸렌 클로라이드 (22.4mL, 349mmol) 중 에틸 4-(4-클로로페닐)-3-옥소펜타노에이트 (1.78g, 6.99mmol)의 용액에 설푸릴 클로라이드 (566 uL, 6.99mmol)를 부가하고 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 반응을 NaHCO3의 포화 수용액으로 켄칭시키고 분리용 펀넬로 옮겼다. 층을 분리하고 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔사를 즉시 추가 정제 없이 사용하였다.
둥근 바닥 플라스크 내에서, 이소프로필 알콜 (50.3mL, 657mmol) 중 상기 조 잔사의 용액에 모르폴린-4-카보티온산아미드 (1.44g, 9.86mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하면서 90℃에서 90분 동안 가열하였다. 휘발물을 진공에서 제거하고 잔사를 DCM 중 재용해시키고 교반하면서 포화된 수성 NaHCO3로 30분 동안 처리하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리: 헥산 중 0 내지 25% EtOAc)에 의한 정제에 의해 에틸 4-[1-(4-클로로페닐)에틸]-2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (1.45g, 57.9%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: (FA) ES+ 381; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 5.12 (q, J = 7.2, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 3.81 - 3.78 (m, 4H), 3.57 - 3.48 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.8, 3H), 1.33 (t, J = 7.2, 3H).
단계 3: 4-[1-(4-클로로페닐)에틸]-2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실산 (화합물 121). 테트라하이드로푸란 (30.2mL, 0.373mol) 및 메탄올 (6.04mL, 0.149mol) 중 에틸 4-[1-(4-클로로페닐)에틸]-2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (1.42g, 0.00373mol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드 (물 중 1.0N, 29.8mL, 0.0298mol)을 부가하고, 수득한 혼탁한 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, 1N 수성 HCl의 부가를 통해 pH 3.0로 조정하였다. 상기 혼합물을 분리용 펀넬로 옮기고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 4-[1-(4-클로로페닐)에틸]-2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-카복실산 (121) (1.21g, 수율 92%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: (FA) ES+ 353; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.70 (bs, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 5.09 (q, J = 7.2, 1H), 3.69 - 3.76 (m, 4H), 3.48 - 3.39 (m, 4H), 1.49 (d, J = 6.8, 3H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 48과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00362
실시예 49: 4- 시아노 -3-[(3,4- 디클로로페닐 )(디메틸아미노) 메틸 ]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2- 카복실산 (화합물 362)의 합성
Figure pct00363
단계 1: 4-시아노-3-[(3,4-디클로로페닐)(디메틸아미노)메틸]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실산.
메탄올 (8.09mL, 0.101mol) 중 3-[아미노(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-시아노-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실산·HCl (186.0mg, 0.4145mmol, 실시예 6에 따라 제조된)의 현탁액에 물 중 10 M의 포름알데히드 (74.00 uL, 0.9119mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (130mg, 2.07mmol)을 부가하였다. 실온에서 아르곤 하에서 16시간 동안 교반하였다. 물 중 10 M의 포름알데히드 용액 (74.00 uL, 0.919mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.130g, 2.07mmol)를 부가하고 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 나트륨 비카보네이트 용액으로 켄칭시키고, EtOAc를 부가하고, 층을 분리하고, 다시 EtOAc로 추출하고, 유기물을 합하고, 포화된 나트륨 비카보네이트, 염수로 유기물을 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액에 셀라이트를 부가하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통한 건조 부하의 정제 (구배 용리: 100% DCM 내지 DCM 중 8% MeOH)에 의해 라세미 4-시아노-3-[(3,4-디클로로페닐)(디메틸아미노)메틸]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실산 (134mg, 68%)를 회색 고체로서 수득하였다. LC/MS: (FA) 440, 442, 444; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.80-7.76 (m, 2 H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 4H), 3.53 - 3.38 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). 키랄 HPLC에 대해 또다른 배치의 134 mg 라세메이트와 조합시켜 순수 에난티오머를 수득하였다. 70분 동안 1.0 mL/분에서 90/10/0.1 HEX/ETOH/DEA 10 uL 주입과 함께 IC 4.6X250 mm 상에서 정제하였다. CD AT 254 nm에 의해 분리된 에난티오머를 디에틸아민 염으로서 수득하였다. 각각의 화합물 피크1 및 피크2를 물 내에 별도로 용해시키고, 수성 1N HCl 용액으로 pH 2까지 산성화시키고, EtOAc, 3x로 추출하고, 유기물을 합하고 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 물을 부가하고, 밤새 동결-건조시켜, 냉동건조하여 모 화합물을 회수하였다. 피크 1 (103mg, 황갈색 고체, 전체 27% 수율) LC/MS: (FA) 440, 442, 444; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.80-7.76 (m, 2 H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 4H), 3.53 - 3.38 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). 피크 2 (80mg, 베이지색 고체, 전체 20% 수율) LC/MS: (FA) 440, 442, 444; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.80-7.76 (m, 2 H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 4H), 3.53 - 3.38 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 49과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00364
실시예 50: 4- 시아노 -5-[2-( 하이드록시메틸 )모르폴린-4-일]-3-(2- 나프틸메틸 )티오펜-2- 카복실산 (화합물 297)의 합성.
Figure pct00365
단계 1: 에틸 3- 브로모 -4- 시아노 -5-[2-( 하이드록시메틸 )모르폴린-4-일]티오펜-2- 카복실레이트
에틸 3,5-디브로모-4-시아노티오펜-2-카복실레이트 (0.360g, 1.06mmol), 세슘 카보네이트 (1.05g, 3.21mmol), 2-하이드록시메틸모르폴린 (137mg, 1.17mmol), 및 테트라하이드로푸란 (4.5mL, 36mmol)을 교반 바를 구비한 15mL 압력 용기 내에 합하였다. 상기 용기를 밀봉하고, 상기 반응물을 90℃에서 교반하면서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 반응물을 물/염수 내로 부었다. 상기 반응 용기를 부가적 물, 이후 에틸 아세테이트로 세척하고, 이들을 상기 켄칭물에 부가하고 이를 이후 분리용 펀넬로 옮겼다. 수성 층을 3X EtOAc로 추출하였다. 상기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트를 부가하고, 진공에서 농축시키고, 높은 진공에서 30분 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 건조 부하를 정제하여(구배 용리: 0-60% EtOAc/헥산) 163 mg 고체를 수득하였다(41% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.91 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99-3.92 (m, 3 H), 3.69-3.58 (m, 2 H), 3.50 (dt, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.41 (dt, J = 11.5, 5.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 1H, H2O 피크 하에서),3.15 - 3.08 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 4- 시아노 -5-[2-( 하이드록시메틸 )모르폴린-4-일]-3-(2- 나프틸메틸 )티오펜-2- 카복실레이트 및 4- 시아노 -5-[2-( 하이드록시메틸 )모르폴린-4-일]-3-(2-나 프틸 메틸)티오펜-2- 카복실산
비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (16.44mg, 0.03218mmol) 및 에틸 3-브로모-4-시아노-5-[2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]티오펜-2-카복실레이트(161.0mg, 0.4290mmol)를 건조 교반 바 및 격벽을 구비한 둥근 바닥 플라스크 내에 합하였다. 탈기하고/아르곤 3X로 재충전하고, 이후 테트라하이드로푸란 (1.72mL, 0.858mmol) 중 0.50 M 2-나프틸메틸아연 브로마이드의 용액을 시린지를 통해 부가하여 갈색 용액을 수득하였다. 상기 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이후 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (38.4mg, 0.0751mmol) 및 테트라하이드로푸란 중 0.50 M 2-나프틸메틸아연 브로마이드의 용액(1.29mL, 0.644mmol)을 부가하고, 2x 탈기시키고 아르곤으로 세척하고, 60℃에서 1시간 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 이후 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시켰다. 켄칭시킨 혼합물을 분리용 펀넬로 옮키고, 층을 분리하고, 수성 층을 한번 더욱 EtOAc로 추출하고, 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. EtOAc 및 셀라이트를 부가하고, 회전증발시키고, 높은 진공에서 30분 건조시켰다. 건조 부하를 40 g ISCO 칼럼 (구배 용리: 0-55% EtOAc/헥산) 상으로 정제하여 119 mg 황색 오일을 수득하였다(64% 수율). LC/MS (AA) ES+437.
교반 바를 구비한 rbf 내 에틸-4-시아노-5-[2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]-3-(2-나프틸메틸)티오펜-2-카복실레이트 (0.116g, 0.266mmol)에 테트라하이드로푸란 (2.96mL, 36.4mmol) 및 물 및 메탄올 (1.48mL, 36.5mmol) 중 1.000 M의 나트륨 하이드록사이드 (2.22mL, 2.22mmol)를 부가하였다. 수득한 황색 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 2.5 mL의 물 중 1N HCl를 pH 2까지 부가하여 켄칭시키고, EtOAc를 부가하고 펀넬로 옮기고, 층을 분리하고, 수성 2x EtOAc로 추출하고, 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트를 부가하고, 진공에서 농축시켰다. 건조 부하를 40 g ISCO 칼럼 (구배 용리 0-20% MeOH/DCM) 상에서 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 66 mg 백색 고체를 수득하였다(61% 수율). LC/MS (FA) ES+409; ES-407; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.45 (br s, 1H), 7.88-7.77 (m, 3 H), 4.7 Hz, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 3.94-3.77 (m, 3 H), 3.65-3.53 (m, 2 H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 11.3, 5.0 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 1H, H2O 피크와 겹침), 3.15 (td, J = 12.1, 3.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H).
실시예 10: 2- 모르폴리노 -4-(나프탈렌-2- 일메틸 )티아졸-5- 설폰아미드 (화합물 329)의 합성
Figure pct00366
단계 1, 2,4- 디브로모티아졸 -5- 설포닐 클로라이드의 제조
클로로설폰산 (51.0mL, 767mmol)을 함유하는 플라스크에 2,4-디브로모티아졸 (10.2g, 42.0mmol)을 교반하면서 15분에 걸쳐 부가하였다. 수득한 용액을 150℃까지 밤새 가열하였다. 상기 반응을 조심스럽게 및 천천히 얼음 (500mL) 상으로 부어 켄칭시켰다. 수득한 침전물을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 200mL) 및 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/헥산 = 0/100→15/85) 8.1g (56% 수율)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고 이를 부분적으로 고형화하였다. 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 145.04, 138.78, 131.81.
단계 2, 2,4- 디브로모티아졸 -5- 설폰아미드의 제조
THF (51.4mL) 중 2,4-디브로모티아졸-5-설포닐 클로라이드 (3.17g, 9.28mmol)의 혼합물에 33% 수성 NH4OH (24.1mL, 278mmol)을 부가하고 상기 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 진공에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트 (100mL) 및 물 (100mL) 내에 취하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50mL)로 추출하고 합한 유기 층을 물 (50mL) 및 염수 (50mL)로 세척하고, 이후 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/DCM = 0/100→20/80) 1.7g (57% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 321, 323, 325. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.33 (s, 2H).
단계 3, 4- 브로모 -2- 모르폴리노티아졸 -5- 설폰아미드의 제조
밀봉된 튜브 내에서 2,4-디브로모티아졸-5-설폰아미드 (0.515g, 1.60mmol), 모르폴린 (0.153mL, 1.76mmol), THF (4.22mL) 및 세슘 카보네이트 (1.56g, 4.80mmol)의 혼합물을 80℃까지 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응물을 진공에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트 (50mL) 및 물 (25mL) 내에 취하였다. 층을 분리하고 유기 층을 물로 세척하고 (15mL), 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/DCM = 0/100→50/50) 230mg (44% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 328, 330. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.76 (s, 2H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.43-3.40 (m, 4H).
단계 4, 2- 모르폴리노 -4-(나프탈렌-2- 일메틸 )티아졸-5- 설폰아미드의 제조
건조시킨 플라스크에 4-브로모-2-모르폴리노티아졸-5-설폰아미드 (194mg, 0.591mmol), THF (4.79mL), 팔라듐(II) 아세테이트 (1.33mg, 0.00591mmol) 및 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시바이페닐-2-일)포스핀 (4.85mg, 0.0118mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반하고, THF 중 0.500 M 2-나프틸메틸아연 브로마이드의 용액 (4.14mL, 2.04mmol)을 이후 30분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 포화된 암모늄 클로라이드 (10mL)로 켄칭시켰다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 25mL) 및 합한 유기 층을 물로 세척하고 (15mL), 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/DCM = 0/100→40/60) 잔류하는 4-브로모-2-모르폴리노티아졸-5-설폰아미드를 가지는 소정의 생성물의 혼합물을 수득하였다. 이 물질을 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 51mg (22% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 390. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.85-7.77 (m, 4H), 7.71 (bs, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 4.25 (s, 2H), 3.64-3.61 (m, 4H), 3.35-3.32 (m, 4H).
실시예 51: 4- 시아노 -3-[1-(3,4- 디클로로페닐 ) 부트 -3-엔-1-일]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2- 카복실레이트 (화합물 355)의 합성
Figure pct00367
단계 1: 테트라하이드로푸란 (10.0mL, 123mmol) 중 N,N-디이소프로필아민 (1.79mL, 12.8mmol)의 용액에 헥산 중 2.50 M의 n-부틸리튬 (4.68mL, 11.7mmol)을 0℃에서 적가하였다. 상기 용액을 질소의 분위기 하에서 10분 동안 교반하고, 이후 -78℃까지 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란 (10.0mL) 중 메틸 3,4-디클로로페닐아세테이트 (2.27g, 10.4mmol)의 용액을 상기 LDA 용액에 캐뉼라를 통해 적가하였다. 교반10분 후, 상기 반응물을 0℃까지 1시간 동안 가온시켰다. 상기 용액을 다시 -78℃까지 냉각시키고, 알릴 브로마이드 (2.24mL, 25.9mmol)를 한번에 부가하였다. 10분 후, 상기 반응물을 다시 0℃까지 가온시켰다. 1 시간 교반 후, 상기 반응을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다(x3). 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켜 오렌지색 오일을 제공하였다. 실리카 겔 칼럼 상에서 추가 정제 (구배 용리, 0-10% EtOAc/헥산)에 의해 메틸 2-(3,4-디클로로페닐)펜트-4-에노에이트를 무색 오일로서 제공하였다(2.47g, 92.0% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.73 - 5.60 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.12 - 4.98 (m, 2H), 3.70 - 3.64 (s, 3H), 3.63 - 3.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 1H).
단계 2: 테트라하이드로푸란 (15.0mL) 중 메틸 2-(3,4-디클로로페닐)펜트-4-에노에이트 (2.47g, 9.53mmol)의 용액에 물 (15.0mL) 중 리튬 하이드록사이드 일수화물 (2.00g, 47.6mmol)의 용액을 부가하였다. 상기 혼합물을 격렬하게 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 0℃에서 물 중 12.0 M의 염산 (3.97mL, 47.6mmol)의 부가에 의해 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다(x3). 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켜 2-(3,4-디클로로페닐)펜트-4-에논산을 황색 시럽으로서 제공하였다(2.65g, 정량적). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.76 - 5.59 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.14 - 4.99 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.88 - 2.74 (dt, J = 14.8, 7.5 Hz, 1H), 2.58 - 2.43 (dt, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H).
단계 3: 메틸렌 클로라이드 (25.0mL) 중 2-(3,4-디클로로페닐)펜트-4-에논산 (2.34g, 9.53mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.61mL, 19.0mmol)를 부가하고 이후 N,N-디메틸포름아미드 (73.8 uL, 0.953mmol)를 부가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 상기 용액을 농축시켜 2-(3,4-디클로로페닐)펜트-4-에노일 클로라이드를 황색 오일로서 제공하였다(2.70g, 정량적). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.73 - 5.57 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 2H), 4.06 - 3.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 1H).
단계 4: 100mL 둥근 바닥 플라스크 내 아세토니트릴 (40.0mL) 중 2-(3,4-디클로로페닐)펜트-4-에노일 클로라이드 (2.51g, 9.53mmol) 및 3-모르폴린-4-일-3-티옥소프로판니트릴 (1.62g, 9.53mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.82mL, 10.5mmol)을 부가하고, 수득한 짙은 오렌지색/적색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.15mL, 23.8mmol)을 부가하고 이후 에틸 요오도아세테이트 (1.24mL, 10.5mmol)을 부가하였다. 상기 플라스크에 환류 농축기를 장착시키고 상기 반응물을 환류시까지 48시간에 걸쳐 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 NaHCO3(aq) 포화 용액 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(x2). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 짙은 시럽을 제공하였다. 실리카 겔 칼럼 상에서 정제 (구배 용리 3-30% EtOAc/헥산)에 의해 에틸 4-시아노-3-[1-(3,4-디클로로페닐)부트-3-엔-1-일]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실레이트를 제공하였다(704mg, 15.9% 수율). LCMS: (AA) ES+ 465, 467, 469; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 5.82 - 5.66 (ddt, J = 17.2, 10.1, 6.8 Hz, 1H), 5.62 - 5.50 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.16 - 5.08 (dd, J = 17.1, 1.6 Hz, 1H), 5.04 - 4.94 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 4H), 3.59 - 3.48 (m, 4H), 3.10 - 2.99 (h, J = 6.9 Hz, 2H), 1.40 - 1.31 (m, 3H).
단계 5: 테트라하이드로푸란 (8.00mL) 중 에틸 4-시아노-3-[1-(3,4-디클로로페닐)부트-3-엔-1-일]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (0.211g, 0.453mmol)의 용액에 물 중 1.000 M의 나트륨 하이드록사이드 (10.0mL) 및 메탄올 (4.00mL)을 부가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 3시간에 걸쳐 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하고, 수득한 혼합물을 진한 HCl 용액으로 pH약 2까지 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다(x3). 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켜 보라색 시럽을 제공하였다. HPLC (AA, 역상) 상에서 조 혼합물의 정제에 의해 4-시아노-3-[1-(3,4-디클로로페닐)부트-3-엔-1-일]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실산을 백색 고체로서 제공하였다(63mg, 31.8% 수율). LCMS: (AA) ES- 391, 393, 395; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 - 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.88 - 5.68 (m, 2H), 5.16 - 5.05 (dd, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.51 - 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.05 - 2.95 (m, 2H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 51과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00368
실시예 52: 4- 시아노 -3-(이소퀴놀린-7- 일메틸 )-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실산 (화합물 309)의 합성
Figure pct00369
단계 1: 5-아미노-4- 시아노 -3- 메틸 -티오펜-2- 카복실산 에틸 에스테르:
무수 에탄올 (100mL, 2000mmol) 중 3-옥소부탄산, 메틸 에스테르 (8.25mL, 76.4mmol), 말로노니트릴 (5.05g, 76.4mmol) 및 황 (2.45g, 76.4mmol)의 용액에 트리에틸아민 (10.7mL, 76.8mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 환류시까지 30분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 수득한 결정을 여과에 의해 수집하고 MeOH로 세척하고, 진공에서 건조시켜 상기 생성물을 수득하였다(9.25g, 수율 61.7%). LC/MS: (FA) ES- 195. 1H NMR (400MHz, d-클로로포름) δ 5.13 (s, br, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
단계 2 메틸 5- 브로모 -4- 시아노 -3- 메틸티오펜 -2- 카복실레이트 :
무수 아세토니트릴 (260mL) 중 메틸 5-아미노-4-시아노-3-메틸티오펜-2-카복실레이트 (6.65g, 33.9mmol) 및 구리(II) 브로마이드 (15.1g, 67.8mmol)의 짙은 용액에 부틸 니트리트 (7.26mL, 61.0mmol)을 천천히 8분에 걸쳐 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 70분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 회전증발기 내에서 농축시켜 흑색 잔사를 수득하였다. 잔사를 DCM 내에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 셀라이트를 사용하여 회전증발시켰다. 상기 셀라이트 코팅된 잔사를 실리카 겔 칼럼 내로 건조 로딩하고 EtOAc/헥산 (0/100 내지 10/90)을 사용하여 크로마토그래피하여 백색 고체 생성물을 수득하였다(6.29g, 수율 71.4%). 1H NMR (400MHz, d-클로로포름) δ 3.89 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)
단계 3: 메틸 4- 시아노 -3- 메틸 -5-(모르폴린-4-일)티오펜-2- 카복실레이트 :
무수 테트라하이드로푸란 (110mL) 중 메틸 5-브로모-4-시아노-3-메틸티오펜-2-카복실레이트 (6.29g, 24.2mmol), 모르폴린 (2.53g, 29.0mmol) 및 세슘 카보네이트 (15.8g, 48.4mmol)의 혼합물을 환류시까지 19시간 동안 가열하고, 이후 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고 DCM으로 세척하였다. 여액을 셀라이트를 사용하여 회전증발시켰다. 상기 코팅된 셀라이트를 실리카 겔 카트리지 내에서 건조 로딩하고 MeOH/DCM (1/99)을 사용하여 크로마토그래피하여 백색 고체 생성물을 수득하였다(4.70g, 수율 73%). LC/MS: (FA) ES+ 267. 1H NMR (400MHz, d-클로로포름) δ 3.85 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.56 (s, 3H).
단계 4: 메틸 3-( 브로모메틸 )-4- 시아노 -5-(모르폴린-4-일)티오펜-2- 카복실레이트 :
무수 메틸렌 클로라이드 (15mL, 230mmol) 중 메틸 4-시아노-3-메틸-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (0.500g, 1.88mmol)의 용액에 무수 메틸렌 클로라이드 (5.0mL, 78mmol) 중 브롬 (0.409g, 2.56mmol)의 용액을 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 진공에서 건조시켜 조 생성물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다(0.658g, 3.4% 출발 물질을 함유, 수율 96.6%). LC/MS: (FA) ES+ 345, 347. 1H NMR (400MHz, d-클로로포름) δ 4.83 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 3.62 (m, 4H).
단계 5: 메틸 4- 시아노 -3-(이소퀴놀린-7- 일메틸 )-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카 복실레이 트
20mL 바이알 내에서 메틸 3-(브로모메틸)-4-시아노-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (0.128g, 0.371mmol), 이소퀴놀린-7-보론산 (101mg, 0.584mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (21.4mg, 0.0185mmol) 및 세슘 카보네이트 (0.242g, 0.742mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (8.0mL, 100mmol) 및 물 (0.60mL, 33mmol) 내에 N2 분위기 하에서 현탁시켰다. 상기 바이알을 뚜껑을 덮고 90℃까지 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DCM 중 현탁시키고 셀라이트 패드에 걸쳐 여과시켰다. 여액을 MeOH/DCM (0/100 내지 3/97)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 내에서 크로마토그래피하여 고체 생성물을 수득하였다(103mg, 66.4%). LC/MS: (FA) ES+ 394. 1H NMR (400MHz, d-클로로포름) δ 9.20 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (m, 4H), 3.59 (m, 4H).
단계 6: 4- 시아노 -3-(이소퀴놀린-7- 일메틸 )-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2- 카복실산
테트라하이드로푸란 (15.0mL, 185mmol) 중 메틸 4-시아노-3-(이소퀴놀린-7-일메틸)-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (0.103g, 0.246mmol)의 용액에 물 중 1.00 M의 나트륨 하이드록사이드 (3.80mL, 3.80mmol)을 부가하고, 이후 물 (4.0mL, 220mmol) 및 메탄올 (4.0mL, 99mmol)을 부가하였다. 상기 균질 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 아세트산 (270mg, 4.5mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 회전증발기 내에서 농축시켰다. 잔사를 DCM-MeOH 내에 용해시키고 이후 셀라이트를 사용하여 농축시켰다. 상기 혼합물을 카트리지 내에 로딩하고 AcOH/MeOH/DCM (0/0/100 내지 0.5/4.5/95)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 내에서 크로마토그래피하여 백색 고체 생성물을 수득하였다(56.5mg, 수율 60.3%). LC/MS: (FA) ES+ 380; ES- 378. 1H NMR (400MHz, d-클로로포름) δ 9.23 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.53, 1.76 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.52 (m, 4H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 52과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00370
실시예 53: 합성 실시예 3: 4- 시아노 -3-[메톡시(2- 나프틸 ) 메틸 ]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2- 카복실산 (화합물 368)의 합성.
Figure pct00371
단계 1: 4- 시아노 -3-[하이드록시(2- 나프틸 ) 메틸 ]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카 복실 산
테트라하이드로푸란 (550mL) 중 3-브로모-4-시아노-5-모르폴리노티오펜-2-카복실산 (5.50g, 17.3mmol) 및 2-나프탈렌카복스알데히드 (8.12g, 52.0mmol)의 용액을 -78℃에서 10분 동안 냉각시켜, 백색 현탁액이 수득하였다. 헥산 중 2.5 M의 n-부틸리튬 (27.7mL, 69.4mmol)을 적가하여, 오렌지색 용액이 수득하였다. 상기 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 이후 상기 차가운 배쓰를 제거하고 상기 오렌지색 용액을 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다. 상기 용액을 메탄올 (21mL) 및 아세트산 (3.9mL) 부가에 의해 켄칭시키고, 수득한 혼합물을 실온까지 데워지도록 밤새(O/N) 방치하였다. 상기 혼합물을 2.86 g 규모의 상기 카복실산 상의 이전 런과 합하고, 진공에서 농축시키고, 톨루엔 (2x50mL)과 공비증류시켰다. 조 고체를 MeOH 내에 용해시키고, 셀라이트를 부가하고, 회전증발시키고, 높은 진공에서 밤새 건조시켰다. 조 생성물을 330 g ISCO 칼럼 (DCM 중 0-20% (MeOH 내 10%AcOH)의 구배 용리함) 상 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 건조 부하를 사용하여 정제하여 37wt% AcOH을 함유하는 15.2 g 고체를, 전체 92% 수율로 수득하였다. LC/MS (AA) ES-393; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.86-7.81 (m, 4H), 7.70 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 5.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 4H), 3.39 - 3.33 (m, 4H).
단계 2: 메틸 4- 시아노 -3-[메톡시(2- 나프틸 ) 메틸 ]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2- 카복실레이트
둥근 바닥 플라스크에 은(I) 옥사이드 (56.15g, 0.2423mol), 4-시아노-3-[하이드록시(2-나프틸)메틸]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실산 (15.17g, 0.02423mol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (66.2mL), 이후 메틸 요오다이드 (53.7mL, 0.863mol)를 부가하였다. 또다른 10mL DMF를 부가하고, 초음파처리하여 모든 고체를 현탁/혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반하고, 이후 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시키고, 톨루엔 (10x 10mL), DCM (20mL)와 함께 공비시키고, 높은 진공 펌프에서 건조시켰다. 상기 조 물질을 직접 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS (AA) ES+423, ES+Na+445; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 3H), 7.53 - 7.48 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 - 3.69 (m, 4H), 3.52-3.50 (m, 4 H), 3.43 (s, 3H).
단계 3: 4- 시아노 -3-[메톡시(2- 나프틸 ) 메틸 ]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실산
교반 바를 구비한 둥근 바닥 플라스크 내 메틸 4-시아노-3-[메톡시(2-나프틸)메틸]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (10.56g, 25mmol)에 테트라하이드로푸란 (278mL) 및 물 중 1.000 M의 나트륨 하이드록사이드 (208mL, 208mmol)를 부가하였다. 메탄올 (139mL)을 상기 혼합물에 부가하고, 수득한 황색 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl 수성 용액 부가에 의해 켄칭시켜 pH를 2로 조정하고 EtOAc를 부가하였다. 상기 혼합물을 분리용 펀넬로 옮기고, 층을 분리하고, 수성 2x EtOAc로 추출하고, 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트를 부가하고, 회전증발시키고, 높은 진공에서 45분 동안 건조시켰다. 조 물질을 330 g 실리카 겔 ISCO 칼럼 (구배 용리: 0-20% MeOH/DCM) 상에서 건조 부하를 사용하여 정제하여 상기 생성물을 순수하지 않은 베이지색 고체로서 수득하였다(9.8g). 2 g을 취하여, DCM 내에 재용해시키고, 셀라이트를 부가하고, 회전증발시키고, 높은 진공에서 45분 건조시켰다. 이 부분의 생성물을 120 g ISCO 실리카 겔 칼럼 (구배 용리: 0-12% MeOH/DCM) 상에서 재정제하여 2.0 g 베이지색 발포성 생성물 (라세메이트)을 수득하였다. LC/MS (FA) ES-407; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.57 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 3H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 4H), 3.50 - 3.45 (m, 4H), 3.43 (s, 3H). 50분 동안 1.0 mL/분에서 85/5/10/0.1% HEX/IPA/ETOH/DEA 10 uL 주입을 사용하여 CHIRALPAK IC 4.6X250 mm 상에서 키랄 HPLC에 의해 에난티오머의 에난티오머 분리를 수행하였다.
단계 4: 4- 시아노 -3-[메톡시(2- 나프틸 ) 메틸 ]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실산 ·Na
4-시아노-3-[메톡시(2-나프틸)메틸]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실산 (313.0mg, 0.7663mmol)을 실온에서 에탄올 (7.159mL, 122.6mmol) 및 물 (2.071mL, 114.9mmol) 내에 현탁시켰다. 물 중 1.030 M의 나트륨 하이드록사이드 (744.0 uL, 0.7663mmol)를 천천히 부가하고 수득한 용액을 10분 동안 교반하였다. 상기 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 40 ml 물을 부가하고, 동결-건조시키고, 밤새 냉동건조하여 322 mg 호박색 고체를 수득하였다(98% 수율). LC/MS (FA) ES-407.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (s, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 3H), 7.61 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 3.68 - 3.65 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.26-3.33 (m, 4H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 53과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00372
실시예 54: 에틸 4- 시아노 -5-(모르폴린-4-일)-3-[1-(2- 나프틸 )에틸]티오펜-2-카 복실레이 트 (화합물 367)의 합성
Figure pct00373
단계 1: 1 L 플라스크를 큰 달걀-상 교반 바 및 에틸 4-시아노-5-모르폴린-4-일-3-(2-나프틸메틸)티오펜-2-카복실레이트 (14.5g, 35.7mmol)로 충전하였다. 상기 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드 (240mL)를 부가하고 상기 혼합물을 탈기하고 질소 (x3)로 퍼징하였다. 상기 플라스크에 테트라하이드로푸란 (60mL)를 부가하고, 상기 혼합물을 투명한 황색 용액이 될 때까지 교반하였다. 상기 용액을 드라이아이스-아세톤 배쓰 내에서 약 -25℃까지 냉각시켰다(-30약 -40℃ 사이의 드라이아이스를 천천히 부가하여 온도를 능동적으로 제어함). 테트라하이드로푸란 (42.8mL) 중 1 M의 칼륨 3급-부톡사이드를 3분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물은 즉시 짙은 보라색으로 변하였다. 상기 부가 후 상기 혼합물을 10분 동안 이 온도에서 교반하였다. 메틸 요오다이드 (11.1mL, 178mmol)를 1분에 걸쳐 부가하였다. 부가의 말기에 상기 혼합물은 옅은 적색으로 변하였다. 수득한 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반 후, 상기 반응을 10 mL의 물의 부가에 의해 켄칭시켰다. 모든 휘발물을 감압 하에서 제거하고 수득한 혼합물을 염수 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(x2). 합한 유기 층을 10% LiCl(aq) 용액(x3), 이후 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 황색 시럽을 제공하였다. 실리카 겔 칼럼 상에서 정제 (구배 용리 5-20% EtOAc/헥산)에 의해 에틸 4-시아노-5-(모르폴린-4-일)-3-[1-(2-나프틸)에틸]티오펜-2-카복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다(11.8g, 78.7% 수율). LCMS: (AA) ES+ 421; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.82 - 7.70 (dd, J = 15.4, 8.1 Hz, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 5.82 - 5.67 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.25 (qd, J = 6.1, 5.0, 3.1 Hz, 2H), 3.86 - 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.54 - 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.95 - 1.85 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.42 - 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 테트라하이드로푸란 (200mL) 및 메탄올 (150mL) 중 에틸 4-시아노-5-(모르폴린-4-일)-3-[1-(2-나프틸)에틸]티오펜-2-카복실레이트 (13.3g, 31.6mmol)을 상기 혼합물이 투명한 용액으로 변할 때까지 교반하였다. 상기 용액에 물 중 1.000 M 나트륨 하이드록사이드 (158mL)을 부가하였다. 수득한 혼탁한 혼합물을 12시간 동안 격렬하게 실온에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하고, 수득한 수성 용액을 0℃에서 물 중 12.0 M의 염산 (15.9mL, 191mmol)의 부가에 의해 산성화시키고, 이후 EtOAc로 추출하였다(x3). 합한 유기 층을 1M HCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 4-시아노-5-(모르폴린-4-일)-3-[1-(2-나프틸)에틸]티오펜-2-카복실산을 백색 고체로서 제공하였다(12.1g, 97.5% 수율). 250mg의 상기 라세미 혼합물을 키랄 분취용 HPLC 상에서 정제하여 각각의 에난티오머를 제공하였다(115 mg 각각, >95% ee) (OJ 칼럼, 85/5/10/0.1% 헥산/iPrOH/EtOH/Et2NH로 용리함). LCMS: (AA) ES+ 393; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 - 7.76 (m, 3H), 7.76 - 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 5.90 - 5.74 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 4H), 3.52 - 3.43 (dd, J = 5.8, 4.0 Hz, 4H), 1.91 - 1.80 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 3: 활성인 에난티오머 4-시아노-5-(모르폴린-4-일)-3-[1-(2-나프틸)에틸]티오펜-2-카복실산 (780mg, 1.99mmol)을 에탄올 (10.0mL, 171mmol) 내에 현탁시켰다. 상기 혼합물에 물 중 1.030 M의 나트륨 하이드록사이드 (2.00mL, 2.06mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 균질하게 변할 때까지 회전시키고 초음파처리하였다. 상기 용액을 농축시켜 4-시아노-5-(모르폴린- 4-일)-3-[1-(2-나프틸) 에틸]티오펜-2-카복실산·Na를 황색 고체로서 제공하였다(785mg, 95% 수율). LCMS: (AA) ES+ 393; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 - 7.72 (m, 3H), 7.72 - 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (ddd, J = 12.6, 4.9, 2.2 Hz, 3H), 6.20 - 6.06 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.40 - 3.32 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.88 - 1.78 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 54과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00374
실시예 55: 4-(5-((1H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-4-(3,4- 디클로로벤질 )티아졸-2-일)모르폴린 (화합물 350)의 합성
Figure pct00375
단계 1, (4-(3,4- 디클로로벤질 )-2- 모르폴리노티아졸 -5-일)메탄올의 제조
THF (100mL) 중 에틸 4-(3,4-디클로로벤질)-2-모르폴리노티아졸-5-카복실레이트 (4.92g, 12.2mmol)의 용액에 THF 중 2.00 M LAH의 용액 (12.9mL, 25.8mmol)을 부가하고 수득한 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응을 포화된 NH4Cl (26mL) 이후 1M HCl (26mL)을 부가함에 의해 켄칭시켰다. 물 (100mL) 및 에틸 아세테이트 (200mL)을 이후 부가하였다. 층을 분리하고 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/DCM = 0/100→100/0) 2.87g (65% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 359, 361. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34-7.31 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H, J = 6.0, 2.0 Hz), 4.66 (d, 2H, J = 1.2 Hz), 3.84 (s, 2H), 3.79-3.77 (m, 4H), 3.42-3.39 (m, 4H).
단계 2, 2-(4-(3,4- 디클로로벤질 )-2- 모르폴리노티아졸 -5-일) 아세토니트릴의 제조
THF (58.6mL) 중 (4-(3,4-디클로로벤질)-2-모르폴리노티아졸-5-일)메탄올 (1.19g, 3.31mmol)의 용액에 아세톤 시아노히드린 (0.454mL, 4.97mmol), 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘 (1.67g, 6.62mmol) 및 트리부틸포스핀 (1.65mL, 6.62mmol)을 부가하고 상기 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸 아세테이트/DCM = 0/100→20/80) 551mg (45% 수율)의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 368, 370. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 6.0, 2.0 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.42-3.40 (m, 4H).
단계 3, 4-(5-((1H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-4-(3,4- 디클로로벤질 )티아졸-2-일)모르폴린의 제조
DMF (0.74mL) 중 2-(4-(3,4-디클로로벤질)-2-모르폴리노티아졸-5-일)아세토니트릴 (87.0mg, 0.236mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (21.6mg, 0.332mmol) 및 NH4Cl (17.8mg, 9.53mmol)을 부가하고 수득한 혼합물을 140℃까지 밤새 가열하였다. 더욱 나트륨 아지드 (43mg, 0.66mmol) 및 NH4Cl (36mg, 19mmol)을 부가하고 상기 반응물을 120℃까지 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 (25mL) 및 물 (5 ml) 내에 취하였다. 층을 분리하고 유기 층을 물 (3 x 5mL)로 세척하였다.). 유기 층을 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 5mg (5% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 411. 413. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.50 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 4.41 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.65-3.62 (m, 4H), 3.32 (bs, 1H), 3.26-3.24 (m, 4H).
실시예 56: 4- 시아노 -3-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 하이드록시프로필 ]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2- 카복실산 (화합물 347)의 합성
Figure pct00376
단계 1: 1,4-디옥산 (6.00mL) 및 물 (2.00mL) 중 에틸 4-시아노-3-[1-(3,4-디클로로페닐)부트-3-엔-1-일]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (247mg, 0.531mmol)의 현탁액에 나트륨 메타퍼요오데이트 (454mg, 2.12mmol), 2,6-루티딘 (246 uL, 2.12mmol), 및 물 중 4% 오스뮴 테트라옥사이드 (4:96, 오스뮴 테트라옥사이드:물, 64.9 uL, 0.0106mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 격렬하게 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드에 걸쳐 여과시키고 상기 여과시킨 고체를 EtOAc로 헹궜다. 여액을 NaHCO3(aq) 포화 용액으로 세척하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(x2). 합한 유기 층을 1N HCl 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 상에서 정제 (구배 용리 5-50% EtOAc/헥산)에 의해 에틸 4-시아노-3-[1-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소프로필]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실레이트를 황색 시럽으로서 제공하였다(108mg, 43.5% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 - 9.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 1H), 6.06 - 5.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 - 3.77 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.62 - 3.51 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 4H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 3H).
단계 2: 에탄올 (1.00mL) 중 에틸 4-시아노-3-[1-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소프로필]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (50.0mg, 0.107mmol)의 용액에 나트륨 테트라하이드로보레이트 (4.05mg, 0.107mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 물 중 1.00 M의 염산 (0.428mL)로 켄칭시키고 NaHCO3(aq) 포화 용액 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(x2). 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켜 백색 고체를 제공하였다. 실리카 겔 칼럼 상에서 정제 (구배 용리 0-5% MeOH)에 의해 에틸 4-시아노-3-[1-(3,4-디클로로페닐)-3-하이드록시프로필]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실레이트를 무색 시럽으로서 제공하였다(38mg, 75.7% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.35 (dd, J = 5.2, 3.1 Hz, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 5.65 - 5.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 - 3.77 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.76 - 3.65 (ddt, J = 13.0, 9.0, 4.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 2.69 - 2.58 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.43 (dt, J = 8.1, 4.9 Hz, 2H), 1.44 - 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: 테트라하이드로푸란 (1.00mL) 중 에틸 4-시아노-3-[1-(3,4-디클로로페닐)-3-하이드록시프로필]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (38.0mg, 0.0810mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 NaH 60% (60:40, 나트륨 하이드라이드:미네랄 오일, 3.56mg, 0.0890mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 60℃까지 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고 염수 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(x2). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. HPLC 상에서의 정제 (역상, AA)에 의해 4-시아노-3-[1-(3,4-디클로로페닐)-3-하이드록시프로필]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실산을 백색 고체로서 제공하였다(6.5mg, 18.2% 수율). LCMS: (AA) ES+ 441, 443, 445; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50 - 7.45 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 5.79 - 5.63 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.60 - 3.50 (q, J = 6.9, 6.0 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 2.52 - 2.37 (m, 2H).
실시예 57: 4- 시아노 -3-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(디메틸아미노)프로필]-5-(모르폴린- 4-일)티오펜-2- 카복실산 (화합물 331)의 합성
Figure pct00377
단계 1: 메탄올 (1.00mL) 중 에틸 4-시아노-3-[1-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소프로필]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (38.0mg, 0.0813mmol) (실시예 56, 단계 1로부터)의 용액에 디메틸아민 염산염 (9.94mg, 0.122mmol), 나트륨 아세테이트 (8.00mg, 0.0976mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (6.13mg, 0.0976mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NaHCO3(aq) 포화 용액 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(x2). 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 상에서 정제 (구배 용리, 0-15% MeOH/CH2Cl2)에 의해 에틸 4-시아노-3-[1-(3,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)프로필]-5-(모르폴린- 4-일)티오펜-2-카복실레이트를 황색 시럽으로서 제공하였다(29.0mg, 71.8% 수율). LCMS: (AA) ES+ 496, 498, 500; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 5.54 - 5.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 - 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.58 - 3.49 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 4H), 2.57 - 2.31 (m, 3H), 2.29 - 2.24 (s, 6H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 메탄올 (0.500mL) 중 에틸 4-시아노-3-[1-(3,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)프로필]-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (29.0mg, 0.0584mmol)의 용액에 물 중 1.030 M의 나트륨 하이드록사이드 (284 uL, 0.284mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2 일에 걸쳐 교반하였다. 상기 혼합물을 물 중 1.00 M의 염산 (0.292mL)으로 중화하고, 5 mL의 물로 희석하고 10% MeOH/CHCl3 (x5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 농축시키고, 수득한 백색 시럽/고체를 냉동건조하여 4-시아노-3-[1-(3,4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노)프로필]-5-(모르폴린- 4-일)티오펜-2-카복실산을 백색 고체로서 제공하였다(26mg, 95% 수율). LCMS: (AA) ES+ 468, 470, 472; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.63 - 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (s, 1H), 7.15 - 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.49 - 5.34 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38 - 3.31 (dd, J = 6.2, 4.0 Hz, 4H), 3.13 - 2.97 (s, 1H), 2.85 - 2.73 (s, 1H), 2.72 - 2.60 (s, 6H), 2.56 - 2.52 (m, 1H).
실시예 58: 3-(3,4- 디클로로벤질 )-4- 플루오로 -5- 모르폴리노티오펜 -2- 카복실산 (화합물 320)의 합성
Figure pct00378
단계 1, 4- 브로모 -3-(3,4- 디클로로벤질 )-5- 모르폴리노티오펜 -2- 카복실산의 제조
THF (1.8mL) 및 MeOH (0.37mL) 중 에틸 4-브로모-3-(3,4-디클로로벤질)-5-모르폴리노티오펜-2-카복실레이트 (109mg, 0.227mmol)의 용액에 1.00 M 수성 NaOH (1.82mL, 1.82mmol)을 부가하고 수득한 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 물로 희석하고 (5mL) pH = 3까지 1 N HCl로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 20mL) 합한 유기 층을 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 92mg (90% 수율)의 백색 고체를 수득하고 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LC/MS (AA) ES+ 450, 452, 454. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.21 (bs, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d, 1H, 2.0 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 4.36 (s, 2H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.13-3.11 (m, 4H).
단계 2, 3-(3,4- 디클로로벤질 )-4- 플루오로 -5- 모르폴리노티오펜 -2- 카복실산의 제조
건조-얼음/아세톤 배쓰 내에서 THF (3.00mL) 중 4-브로모-3-(3,4-디클로로벤질)-5-모르폴리노티오펜-2-카복실산 (89.0mg, 0.197mmol)의 용액에 헥산 중 1.60 M BuLi (0.271mL, 0.434mmol)를 부가하고 수득한 용액을 10분 동안 -78℃에서 교반하였다. THF (0.70mL) 중 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드 (93.3mg, 0.296mmol)의 용액을 이후 부가하고 상기 반응물을 방치하여 0℃까지 가온시켰다. 상기 반응을 포화된 NH4Cl (5mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트 (15mL)를 이후 부가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 pH = 3까지 1N HCl로 산성화시켰다. 산성 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 20mL) 및 합한 유기 층을 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(MeOH/DCM = 0/100→15/85) 31mg의 생성물을 수득하였다. 이 물질을 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 9mg (10% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 390, 392. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.04 (bs, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 4.21 (s, 2H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.14-3.12 (m, 4H).
실시예 59: 4- 시아노 -5-(모르폴린-4-일)-3-[(4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일) 메틸 ]티오펜-2- 카복실산 (화합물 294)의 합성
Figure pct00379
단계 1: 메틸 4- 시아노 -5-(모르폴린-4-일)-3-[(4- 옥소퀴나졸린 -3(4H)-일)메틸]티오펜-2- 카복실레이트
N2 분위기 하에서 나트륨 하이드라이드 (23.0mg, 0.910mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3.0mL, 39mmol) 내에 현탁시키고, 얼음 배쓰로 냉각하고 10분 동안 교반하였다. 4-하이드록시퀴나졸린 (0.120g, 0.821mmol)을 부가하고 상기 투명한 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 얼음 배쓰로 냉각하였다. 메틸 3-(브로모메틸)-4-시아노-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (0.203g, 0.588mmol)를 부가하고 상기 적색을 띤-갈색 용액을 40분 동안 냉각하면서 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 NH4Cl 수성 용액, EtOAc로 추출하였다. 상기 EtOAc 용액을 물로 세척하고 (3x) 이후 염수로 켄칭시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전증발시켜 조 고체를 수득하였다. MeOH/DCM (0/100 내지 5/95)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 내에서 크로마토그래피에 의해 고체 생성물을 수득하였다(0.211g, 수율 87.4%). LC/MS: (FA) ES+ 411. 1H NMR (400MHz, d-클로로포름) δ 8.30 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.83-3.85 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.59-3.62 (m, 4H).
단계 2: 4- 시아노 -5-(모르폴린- 4-일)-3-[(4- 옥소퀴나졸린 - 3(4H)-일) 메틸 ]티오펜-2- 카복실산 나트륨 염
메틸 4-시아노-5-(모르폴린-4-일)-3-[(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸]티오펜-2-카복실레이트 (0.139g, 0.339mmol)을 테트라하이드로푸란 (15.0mL), 물 (2.0mL) 및 메탄올 (5.0mL) 내에 용해시켰다. 물 중 1.00 M의 나트륨 하이드록사이드 (1.0mL, 1.0mmol)을 부가하고 상기 균질 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 회전증발기 내에서 농축시켜 백색 조 고체를 수득하고, 이를 H2O/MEOH (1/10, 약 20mL) 내에 용해시키고 백색 현탁액 (약 2mL 용적)까지 회전증발기 내에서 농축시켰다. 상기 현탁액을 여과시켜 고체를 수집하고, 동결건조기 내에서 건조시켜 백색 고체 생성물을 수득하였다(0.132g, 수율 92.2%). LC/MS: (FA) ES+ 397; ES- 395. 1H NMR (400MHz, d4-메탄올) δ 8.37 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.78-3.81 (m, 4H), 3.47-3.50 (m, 4H).
실시예 60: 4-(3,4- 디클로로벤질 )-N- 하이드록시 -2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5- 카복스아미드 (화합물 298)의 합성
Figure pct00380
단계 1: N,N-디메틸포름아미드 (1.50mL) 중 4-(3,4-디클로로벤질)-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-5-카복실산·Na(125mg, 0.316mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염 (72.8mg, 0.380mmol), 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (51.3mg, 0.380mmol)의 현탁액에 O-(테트라하이드로피란-2-일)하이드록실아민 (55.6mg, 0.474mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에서 분배시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(x2). 합한 유기 층을 NaHCO3(aq) 포화 용액 및 10% LiCl(aq) 용액(x2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-(3,4-디클로로벤질)-2-(모르폴린-4-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-1,3-티아졸-5-카복스아미드를 백색 고체로서 제공하였다(153mg, 정량적). LCMS: (AA) ES+ 472, 474, 476; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 5.01 - 4.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 3.96 - 3.86 (td, J = 10.4, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.90 - 1.73 (m, 3H), 1.69 - 1.49 (m, 3H).
단계 2: 메틸렌 클로라이드 (1.50mL) 중 4-(3,4-디클로로벤질)-2-(모르폴린-4-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (153mg, 0.324mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.50mL, 19.5mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 농축시키고 NaHCO3(aq) 포화 용액 및 CH2Cl2 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 상에서 정제 (구배 용리, 0-8% MeOH/CH2Cl2)에 의해 4-(3,4-디클로로벤질)-N-하이드록시-2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-카복스아미드를 황색 고체로서 제공하였다(53mg, 42.1% 수율). LCMS: (AA) ES+ 388, 390, 392; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47 - 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.21 (s, 2H), 3.79 - 3.71 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.50 - 3.43 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.33 - 3.27 (t, J = 1.6 Hz, 1H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 60과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00381
실시예 61: 2-(모르폴린-4-일)-4-(2- 나프틸메틸 )-5-(1H- 테트라졸 -5-일)티오펜-3- 카보니트릴 (화합물 316)의 합성
Figure pct00382
단계 1: N,N-디메틸포름아미드 (6.00mL) 중 4-시아노-5-모르폴린-4-일-3-(2-나프틸메틸)티오펜-2-카복실산·Na(255mg, 0.637mmol)의 혼합물에 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 (117mg, 0.764mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염 (146mg, 0.764mmol), 및 1,4-디옥산 중 0.500 M의 암모니아 (3.18mL, 1.59mmol)을 부가하였다. 상기 반응물을 격렬하게 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 염수 및 EtOAc 사이에서 분배시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(x2). 합한 유기 층을 10% LiCl(aq) 용액 (x2)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 4-시아노-5-(모르폴린-4-일)-3-(2-나프틸메틸)티오펜-2-카복스아미드 (화합물 327)를 백색 고체로서 제공하였다(224mg, 93.2% 수율). LCMS: (AA) ES+ 378; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 - 7.76 (td, J = 11.0, 6.6 Hz, 3H), 7.68 - 7.62 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (td, J = 6.8, 6.0, 3.7 Hz, 3H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 4.50 - 4.42 (s, 2H), 3.78 - 3.69 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.50 - 3.40 (t, J = 4.9 Hz, 4H).
단계 2: 20mL 마이크로파 튜브 내에서 아세토니트릴 (2.50mL) 중 나트륨 아지드 (153mg, 2.35mmol)의 혼합물에 실리콘(IV) 클로라이드 (89.9 uL, 0.783mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소의 분위기 하에서 20분 동안 교반하고, 이후 4-시아노-5-(모르폴린-4-일)-3-(2-나프틸메틸)티오펜-2-카복스아미드 (197mg, 0.522mmol)를 부가하였다. 상기 튜브를 밀봉하고 상기 반응물을 90℃까지 12시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 물 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(x2). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 보라색 시럽을 제공하였다. HPLC 상에서의 정제 (역상, AA)에 의해 2-(모르폴린-4-일)-4-(2-나프틸메틸)-5-(1H-테트라졸-5-일)티오펜-3-카보니트릴을 황색 고체로서 제공하였다(44mg, 20.9% 수율). LCMS: (AA) ES+ 403; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67 - 7.61 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 4.63 - 4.57 (s, 2H), 3.85 - 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.57 - 3.48 (t, J = 4.8 Hz, 4H).
실시예 62: 4-[4-(2- 나프틸메틸 )-5-(1H- 테트라졸 -5-일)-1,3-티아졸-2-일]모르폴린 (화합물 360)의 합성
Figure pct00383
단계 1: 2-(모르폴린-4-일)-4-(2-나프틸메틸)-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (229mg, 0.648mmol) (아미드 커플링에 대해서는, 실시예 61 - 단계 1 참조) 및 포스포릴 클로라이드 (4.00mL, 42.9mmol)의 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물은 천천히 균질하게 변하였다. 수득한 용액을 감압 하에서 농축시키고 조심스럽게 1N NaOH 용액으로 0℃에서 켄칭시켰다. 수득한 혼합물을 1N NaOH 용액 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켜 2-(모르폴린-4-일)-4-(2-나프틸메틸)-1,3-티아졸-5-카보니트릴을 황색 고체로서 제공하였다(213mg, 98.0% 수율). LCMS: (AA) ES+ 336; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.90 - 7.83 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 3H), 7.80 - 7.72 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (s, 2H), 3.70 - 3.60 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.51 - 3.41 (t, J = 4.9 Hz, 4H).
단계 2: N,N-디메틸포름아미드 (3.00mL) 중 2-(모르폴린-4-일)-4-(2-나프틸메틸)-1,3-티아졸-5-카보니트릴 (213mg, 0.635mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (61.9mg, 0.952mmol) 및 암모늄 클로라이드 (102mg, 1.90mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 100℃까지 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(x2). 합한 유기 층을 10% LiCl(aq) 용액 (x2)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. HPLC 상에서의 정제 (역상, AA)에 의해 4-[4-(2-나프틸메틸)-5-(1H-테트라졸-5-일)-1,3-티아졸-2-일]모르폴린을 황색 고체로서 제공하였다(105mg, 43.7% 수율). LCMS: (AA) ES+ 379; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 - 7.61 (m, 4H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 4.57 - 4.45 (s, 2H), 3.82 - 3.68 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.53 - 3.43 (t, J = 4.9 Hz, 4H).
다음 표 내의 화합물을 실시예 62과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00384
실시예 63: 4- 시아노 -3-(3,4- 디클로로벤질 )-N-( 메틸설포닐 )-5- 모르폴리노티오펜 -2- 카복스아미드 (화합물 352)의 합성
Figure pct00385
DCM (5.0mL) 중 4-시아노-3-(3,4-디클로로벤질)-5-모르폴리노티오펜-2-카복실산 (291mg, 0.732mmol)의 혼합물에, 메탄설폰아미드 (87.1mg, 0.916mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염 (176mg, 0.916mmol), 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (103mg, 0.842mmol)을 부가하고 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 DCM (10mL), 1N HCl (3mL) 및 물 (3mL)로 희석하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(MeOH/DCM = 0/100→20/80) 250mg의 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 70mg (20% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 474, 476. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 7.45 (d, 1H, J = 2.0 Hz)), 7.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.25 (dd, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 4.38 (s, 2H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.18 (s, 3H).
실시예 64: 3-(3,4- 디클로로벤질 )-5-(모르폴린-4-일)-4-( 페닐에티닐 )티오펜-2- 카복실산 (화합물 296)의 합성.
Figure pct00386

단계 1: 에틸 3,4-디브로모-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실레이트.
DMF (14mL, 180mmol) 중 에틸 3-브로모-5-모르폴린-4-일티오펜-2-카복실레이트 (0.688g, 2.15mmol)의 탈기시킨 용액에 탈기시킨 DMF (4.1mL, 52mmol) 중 용액으로서의 N-브로모숙신이미드 (0.7648g, 4.297mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 호일 내에 싸서 주위 광으로부터 보호하고, 상기 반응물을 아르곤 하에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% 나트륨 티오설페이트 용액 (10mL)의 부가를 통해 켄칭시키고 이후 EtOAc로 희석하였다(30mL). 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(10mL). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (용리제: 0-25% EtOAc:헥산)에 의해 에틸 3,4-디브로모-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실레이트를 수득하였다(593mg, 수율 69%). LCMS: (FA) ES+ 398, 400, 402; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 5.5, 3.8 Hz, 4H), 3.24 - 3.10 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 4-브로모-3-(3,4-디클로로벤질)-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실레이트.
THF (3.368mL, 1.684mmol) 중 에틸 3,4-디브로모-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (0.560g, 1.40mmol), THF (2.06mL, 25.4mmol) 중 0.500 M 3,4-디클로로벤질아연 클로라이드의 현탁액을 함유하는 밀봉가능한 반응 용기를 진공을 통해 퍼징하고/아르곤으로 재충전하였다. 이 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (81.07mg, 0.07016mmol)을 부가하고, 상기 바이알을 뚜껑덮고, 수득한 흑색 현탁액을 95℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트에 진공에서 흡착시키고, 따라서 수득한 고체를 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여(용리제: 0-15% EtOAc:헥산) 에틸 4-브로모-3-(3,4-디클로로벤질)-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실레이트를 수득하였다(323mg, 50%). LCMS: (FA) ES+ 478, 480, 482; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 4H), 3.17 - 3.12 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: 에틸 3-(3,4-디클로로벤질)-5-(모르폴린-4-일)-4-(페닐에티닐)-티오펜-2-카복실레이트.
DMF (1.2mL, 0.015mol) 중 에틸 4-브로모-3-(3,4-디클로로벤질)-5-(모르폴린-4-일)티오펜-2-카복실레이트 (0.125g, 0.000222mol), XPhos (0.0172g, 0.0000362mol), CsCO3 (0.199g, 0.000612mol) 및 페닐아세틸렌 (0.146mL, 0.00133mol)의 현탁액에 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드 (0.00288g, 0.0000111mol)을 부가하고 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc (30mL) 및 물 (15mL)로 희석하고, 상기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고(2 x 15mL). 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 칼럼 (용리제: 0-30% EtOAc:헥산) 상에서 건조 부하를 사용하여 정제하여, 에틸 3-(3,4-디클로로벤질)-5-(모르폴린-4-일)-4-(페닐에티닐)티오펜-2-카복실레이트를 수득하였다(45mg, 40% 수율). LCMS: (FA) ES+ 500, 501, 502; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 5H), 7.20 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 4H), 3.57 - 3.52 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 4: 3-(3,4-디클로로벤질)-5-(모르폴린-4-일)-4-(페닐에티닐)-티오펜-2-카복실산.
THF (2.00mL, 24.6mmol) 및 메탄올 (0.37mL, 9.1mmol) 중 에틸 3-(3,4-디클로로벤질)-5-(모르폴린-4-일)-4-(페닐에티닐)티오펜-2-카복실레이트 (0.041g, 0.082 mmol의 현탁액에 물 중 1.000 M의 나트륨 하이드록사이드 (1.684mL, 1.684mmol)을 부가하고 수득한 2상 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. pH을 1N HCl의 부가를 통해 조심스럽게 3.0로 조정하고 (pH 미터로 실시간 모니터링함), 상기 반응 혼합물을 분리용 펀넬로 옮겼다. 상기 혼합물을 EtOAc (40mL) 및 물 (15mL)로 희석하고, 상기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 이후 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 0-5% MeOH:DCM)에 의해 3-(3,4-디클로로벤질)-5-(모르폴린-4-일)-4-(페닐에티닐)티오펜-2-카복실산을 수득하였다(30mg, 78% 수율). LCMS: (FA) ES+ 472, 473, 474; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.92 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 5H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 4H), 3.56 - 3.42 (m, 4H).
실시예 65: 2-(4-(3,4- 디클로로벤질 )-2- 모르폴리노티아졸 -5-일)아세트산 (화합물 348)의 합성
Figure pct00387
IPA (4.88mL) 중 2-(4-(3,4-디클로로벤질)-2-모르폴리노티아졸-5-일)아세토니트릴 (165mg, 0.448mmol)의 용액에 50% 수성 NaOH (1.68mL, 44.8mmol)을 부가하고 수득한 용액을 90℃까지 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 1 N HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (2 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(MeOH/DCM = 0/100→20/80) 120mg의 생성물을 수득하였다. 이 물질을 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 16mg (9% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 387, 389. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.49 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 3.78 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.66-3.63 (m, 4H), 3.26-3.24 (m, 4H).
실시예 66: 4-(4- 클로로벤질 )-2- 모르폴리노 -1,3- 셀레나졸 -5- 카복실산 (화합물 370)의 합성
Figure pct00388
단계 1: 모르폴린-4- 카보셀레노아미드
교반 바를 구비한 둥근 바닥 플라스크 내에 셀레늄 금속 (4.00g, 49.4mmol) 및 에탄올 (50mL)을 부가하였다. 상기 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고 나트륨 테트라하이드로보레이트 (2.01g, 53.1mmol)를 천천히 부가하면서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 가스를 증발시키고 상기 셀레늄을 천천히 용해시켰다. 기체 증발이 멈춘 후, 4-모르폴린카보니트릴 (2.77g, 24.7mmol)을 천천히 부가하고 이후 피리딘 염산염 (11.4g, 98.7mmol)을 천천히 부가하였다. 수득한 짙은 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 회색을 띤 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 (약 250mL) 상기 혼합물을 잠시 교반한 후 분리용 펀넬로 옮겼다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (3X)으로 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 불용 물질을 여과제거시키고 여액을 증발시켜 옅은 분홍색 고체가 남았고, 이를 물과 함께 교반하고 이후 여과시켰다. 상기 수집된 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고 상기 세척물을 합하고 이후 증발시켜 80mg (2% 수율) 생성물이 옅은 분홍색 고체로서 남았다. LC/MS (FA) ES+ 195. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.15 - 7.71 (br s, 2H), 3.94 - 3.61 (br s, 4H), 3.60 - 3.51 (t, J = 4.9 Hz, 4H).
단계 2: 에틸 4-(4- 클로로벤질 )-2- 모르폴리노 -1,3- 셀레나졸 -5- 카복실레이트
둥근 바닥 플라스크 내에서 에틸 2-클로로-4-(4-클로로페닐)-3-옥소부타노에이트 (84.4mg, 0.3069mmol), 이소프로필 알콜 (5mL), 및 모르폴린-4-카보셀레노아미드 (80.0mg, 0.414mmol)를 넣었다. 수득한 혼합물을 환류시까지 질소의 분위기 하에서 두었다(모든 고체는 용해되어 투명한 옅은 분홍색 용액을 수득하였다). 약 1 시간 환류 후, TLC 분석은 하나의 주요 생성물의 생성과 함께 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 상기 반응물을 실온까지 냉각되도록 하고 밤새 교반하였다. 상기 용매를 회전증발기 상에서 제거하고 이후 잔사를 최소 디클로로메탄 내에 용해시키고 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(구배 100% 헥산 중지 35% 에틸 아세테이트) 35mg (28% 수율) 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 413/415/417. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.37 - 7.23 (m, 4H), 4.25 - 4.14 (m, 4H), 3.72 - 3.62 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.50 - 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.27 - 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: 4-(4- 클로로벤질 )-2- 모르폴리노 -1,3- 셀레나졸 -5- 카복실산
에틸 4-(4-클로로벤질)-2-(모르폴린-4-일)-1,3-셀레나졸-5-카복실레이트 (35.0mg, 0.0846mmol)을 교반 바를 구비한 둥근 바닥 플라스크 내에 넣었다. 테트라하이드로푸란 (1.00mL) 및 메탄올 (0.1mL)을 부가하고 상기 혼합물을 교반하여 옅은 황색 용액을 수득하였다. 물 중 리튬 하이드록사이드의 용액 (2.0 M, 0.423mL, 0.846mmol)을 단번에 부가하고, 수득한 혼합물을 질소의 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응의 LCMS 분석은 출발 물질이 여전히 남아있고; 단지 소량이 상기 생성물로 가수분해되었음을 나타내었다. 부가적 테트라하이드로푸란 (2mL) 및 물 중 리튬 하이드록사이드 (2.0 M, 0.423mL, 0.846mmol)을 부가하고 상기 반응물을 밤새 50℃에서 질소의 분위기 하에서 가열하였다. LCMS 분석은 상기 반응이 90% 완결됨을 나타내었다. 상기 반응물을 60℃에서 더욱 8시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 완전한 가수분해를 나타내었다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 10 ml 염수로 희석하고, 잘 교반하면서 희석 아세트산으로 산성화시켰다. 백색 침전물이 형성되었고 이는 교반하면서 과립상이 되었다. 상기 생성물을 프릿 펀넬 상에서 분리하고, 물로 세척하고, 40℃에서 밤새 건조시켜 29.2mg (89% 수율) 생성물을 백색 분말로서 수득하였다. LC/MS (FA) ES+ 385/387/389. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.73 - 12.44 (br s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 4.26 - 4.18 (s, 2H), 3.74 - 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.49 - 3.39 (t, J = 4.7 Hz, 4H).
제형화 실시예 1 (정제 당 양)
(1) 실시예 1에서 수득한 화합물 10.0 mg
(2) 락토스 60.0 mg
(3) 옥수수 전분 35.0 mg
(4) 젤라틴 3.0 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
10.0mg의 실시예 1에서 수득한 화합물, 60.0mg의 락토스 및 35.0mg의 옥수수 전분의 혼합물을 0.03ml의 중량으로 10%의 젤라틴 수용액 (3.0mg의 젤라틴)을 사용하여 1 mm-메쉬 체를 통해 과립화하고, 이후 상기 과립을 40℃에서 건조시키고 다시 여과시켰다. 상기 수득한 과립을 2.0mg의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하였다. 상기 수득한 코어 정제를 수크로스, 티타늄 디옥사이드, 탈크 및 아라비아검의 현탁액을 포함하는 당 코팅으로 코팅하고 밀랍으로 연마하여 당-코팅된 정제를 수득하였다.
제형화 실시예 2 (정제 당 용량)
(1) 실시예 1에서 수득한 화합물 10.0 mg
(2) 락토스 70.0 mg
(3) 옥수수 전분 50.0 mg
(4) 수용성 전분 7.0 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
10.0mg의 실시예 1에서 수득한 화합물 및 3.0mg의 마그네슘 스테아레이트를 0.07ml의 수용성 전분의 수용액 (7.0mg의 수용성 전분)을 사용하여 과립화하고, 이후 이들 과립을 건조시키고 70.0mg의 락토스 및 50.0mg의 옥수수 전분과 혼합시켰다. 이 혼합물을 압축하여 정제를 수득하였다.
생물학적 데이터:
PI3K 및 VPS34 효소 검정
클로닝 , 발현, 및 PI3K 및 VPS34 의 정제
PI3K의 촉매적 하위단위를 게이트웨이(Gateway) 시스템 (Invitrogen, pDEST8 에 대해 카탈로그# 11804-010 및 pDEST10 에 대해11806-015) 을 사용하여 N-말단 His 태그된 융합 단백질로서 pDEST8(p110 알파) 또는 pDEST10(p110베타, p110델타, 및 p110감마) 내로 클로닝한다. 상기 서열을 재조합 단백질 발현 이전에 상기 배큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 Gateway® Technology로 확인한다. 상기 하위단위에 대한 수탁번호는 다음과 같다:
p110 알파 (GB:U79143)
p110베타 (GB:S67334)
p110델타 (GB: U86453)
p110감마 (GB: X83368)
PI3K의 조절 하위단위를 게이트웨이(Gateway) 시스템(카탈로그#11804-010)을 사용하여 비-태그된 단백질로서의 pDEST8 내로 클로닝한다. Gateway® Technology로 배큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 재조합 단백질 발현 이전에 서열을 확인한다. 상기 하위단위에 대한 수탁번호는 다음과 같다:
p85 알파 (GB: BC030815)
p101(GB: AB028925)
VPS34 (수탁 번호 GB:BC033004)은 게이트웨이(Gateway) 시스템 (Invitrogen, 카탈로그# 11804-013)을 사용하여 N-말단 GST 태그된 융합 단백질로서 pDEST20-Thombin 내로 클로닝한다. 상기 서열은 Gateway® Technology을 사용하여 배큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 재조합 단백질 발현 전에 확인하였다.
상기 p110 복합체의 발현을 위해, 상기 p85 (4의 MOI)는 SF9 세포 내에서 p110 알파, 베타, 및 델타 각각 (1MOI)과 공-감염시키고 공-감염 후 60 시간에 수확한다. P110 감마를 1 MOI에서 감염시키고 감염 후 60 시간에 수확한다.
정제를 위해, PI3K은 Ni-NTA Agarose (Qiagen #30250)에 의해 정제하고 이후 모노 Q 10/100 GL (Ge Healthcare #17-5167-01)에 의해 정제한다. VPS34는 Glutathione Sepharose 4 Fast Flow (GE Healthcare #17-5132-03)에 의해 정제하고 이후 HiTrap Q (GE Healthcare #17-1153-01)에 의해 정제한다.
발현을 위해 VPS34를 1MOI에서 SF9 세포 내에서 감염시키고 감염 후 72 시간에 수확한다.
정제를 위해, VPS34는 Glutathione Sepharose 4 Fast Flow (GE Healthcare #17-5132-03)에 의해 정제하고 이후 HiTrap Q (GE Healthcare #17-1153-01)에 의해 정제한다.
PI3K 및 VPS34 검정 조건
1) 사람 PI3K알파 효소 검정 방법
DMSO 중 0.5uL 화합물을 384 웰 미세적정 플레이트 (Corning 3575)의 웰에 부가한다. 실온에서: ATP (25uM, Promega)을 함유하는 10ul PI3K 반응 완충액 (50 mM Hepes, 5mM DTT, 150mM NaCl, 10mM 베타-글리세로포스페이트, 10mM MgCl2, 0.25mM 나트륨 콜레이트 및 0.001% CHAPS, pH 7.00)을 부가하고 이후 즉시 디-C8 PI(4,5)P2 (3.5uM, CellSignals) 및 PI3K알파 (0.4875nM, Millennium Protein Sciences Group)를 함유하는 10ul PI3K 반응 완충액을 부가하고 상기 혼합물을 교반하면서 실온에서 30분 동안 인큐베이션한다. 이후 5ul PI3K 중단 혼합물 (50mM Hepes, 5mM DTT, 150 mM NaCl, 0.01% Tween-20, 15 mM EDTA 및 25nM 비오틴-PI(3,4,5)P3 (Echelon)을 부가하여 상기 반응을 켄칭하고 이후 즉시 5ul HTRF 검출 혼합물 (50mM Hepes, 5mM DTT, 150 mM NaCl, 0.01% Tween-20, 40mM KF, 10nM GST:GRP-1 PH 도메인 (Millennium Protein Sciences Group), 15nM Streptavidine-XL (CisBio) 및 0.375nM 항-GST Eu++ 항체 (CisBio) pH 7.00에서)을 부가한다. 상기 플레이트를 이후 1시간 동안 실온에서 교반하면서 인큐베이션하고 이후 BMG PheraStar 플러스 판독기 상에서 판독한다.
2) 사람 PI3K 베타, 델타 및 감마 이소폼을 다음 변화와 함께 PI3K 알파에 대해 기술된 상기 절차를 사용하여 시험한다: PI3K 베타 (5.25nM), PI3K 델타 (0.75nM) 및 PI3K 감마 (5nM). 모든 이소폼은 Millennium Protein Science Group에 의해 공급된다.
3) VPS34는 AdaptaTM Universal 키나제 검정 키트 (Invitrogen)를 사용하여 시험한다.
4) 사람 VPS34 효소 검정 방법
DMSO 중 100nL 화합물을 384 웰 미세적정 플레이트 (Greiner 780076)의 웰에 부가하였다. 실온에서: ATP (20uM, Promega) 및 200uM PI-PS 기질 (Invitrogen PV5122)을 함유하는 5ul VPS34 반응 완충액 (Invitrogen Assay Buffer Q (나노순수 물로 5 대 1로 희석함) + 2mM DTT 및 2mM MnCl2)을 부가하고 이후 즉시 VPS34 (5nM, Millennium Protein Sciences Group)을 함유하는 5ul VPS34 반응 완충액 (상기한 바와 같음)을 부가하고 상기 혼합물을 교반하면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 이후 5ul VPS34 중단-검출 혼합물 (Invitrogen Adapta Assay Kit (PV5009) 설명서에 따라 (키나제 켄칭 완충액, TR-FRET 완충액, Adapta Eu 항-ADP 항체 및 Alexa Fluor 647 ADP 추적자를 함유한다))을 부가하여 상기 반응을 켄칭한다. 상기 플레이트를 이후 30분 동안 실온에서 교반하면서 인큐베이션하고 이후 BMG PheraStar 플러스 판독기 상에서 판독한다.
위에서 기술된 상기 검정 방법에 대해, 다양한 농도에서의 시험 화합물억제율(%)는 대조 (DMSO 및 EDTA) 처리된 샘플에 상대적으로 계산한다. 화합물 농도 대억제율(%) 곡선을 피팅하여 IC50 값을 생성한다. 당업계에서의 숙련가는 단일 농도에서의 억제율(%) 또는 IC50 값으로서 생성된 상기 값은 실험 편차가 있을 수 있음을 이해한다.
PI3K 세포 검정
1) 세포-내 웨스턴 검정
pSer473 AKT LI-COR 세포-내 웨스턴 검정는 세포 배양물 내에서 증식하는 WM266.4 및 SKOV3 종양 세포주에서 세린 473 AKT (pSer473 AKT)의 인산화를 측정하는 정량적 면역형광 검정이다.
WM266.4 세포를 L-글루타민, 10% 태아 소혈청, 1 mM MEM 나트륨 피루베이트, 및 0.1 mM MEM 비-필수 아미노 산을 함유하는 최소 필수 배지 (MEM) (Invitrogen) 내에서 증식시키고 SKOV3 세포를 L-글루타민 및 10% 태아 소혈청을 함유하는 McCoy 5A 배지 (변형) (Invitrogen) 내에서 증식시킨다. 두 세포주 모두를 습윤 체임버 내에 37℃에서 5% CO2와 함께 보존한다. 상기 pSer473 AKT LI-COR 세포-내 웨스턴 검정를 위해, 1.5 x 104 WM266.4 및 1.5 x 104 SKOV3 세포를 조직 배양-처리된 흑색-벽, 투명한 바닥 Optilux 96-웰 플레이트 (BD Biosciences) 내에서 16-20시간 동안 웰 당 100㎕의 배지 내에서 배양한다. 화합물의 부가 이전에, 세포 배지를 제거하고 75㎕의 신선한 배지로 대체한다. DMSO 중 시험 화합물을 배지 내에서 1:100 희석한다. 상기 희석된 시험 화합물을 0.0015 내지 10 μM의 최종 농도 범위로 3-배 희석액 내 상기 세포 (웰 당 25㎕)에 부가한다. 상기 세포를 2시간 동안 습윤 체임버 내에 37℃에서 5% CO2와 함께 인큐베이션한다. 화합물 인큐베이션 이후 즉시, 모든 액체를 상기 웰로부터 제거하고 세포를 PBS 중 4% 파라포름알데히드 (웰 당150㎕)로 20분 동안 실온에서 고정한다. 파라포름알데히드 용액을 웰로부터 제거하고 상기 세포를 웰 당 PBS 내 200㎕ 0.1% Triton X-100으로 10분 동안 x 3 실온에서 투과성으로 만든다. PBS + 0.1% Triton X-100의 제거 후, 150㎕ Odyssey 블로킹 완충액 (LI-COR Biosciences)을 각각의 웰에 부가하고 플레이트를 실온에서 1.5시간 동안 인큐베이션한다. 블로킹 완충액을 상기 웰로부터 제거하고 Odyssey 블로킹 완충액 내에서 희석된 일차 항체 (Phospho-AKT (Ser473) (D9E) XPTM 래빗 mAb 및 AKT (pan) (40D4) 마우스 mAb, Cell Singnaling Technology)를 부가한다(웰 당 50㎕). 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한다. 상기 세포를 20분 동안 x 3 PBS + 0.1% Tween-20 (웰 당 200㎕)로 세척한다. 이차 항체 (IRDye 680 염소 항-토끼 IgG (H+L) 및 IRDye 800CW 염소 항-마우스 IgG (H+L), LI-COR Biosciences)를 Odyssey 블로킹 완충액 내에서 희석하고 웰 (웰 당 50㎕)에 부가하고 이후 광으로부터 보호하면서 1시간 실온에서 인큐베이션한다. 세포를 20분 동안 3회 PBS + 0.1% Tween-20 (웰 당 200㎕)로 세척한다. 세척 완충액을 마지막 세척 후 웰로부터 완전히 제거하고, 플레이트를 Odyssey 적외선 영상화 시스템 (LI-COR Biosciences)으로 스캐닝하고 분석할 때까지 광으로부터 보호한다. pS473 AKT 및 AKT 모두를 적색에 의해 나타나는 680 nm 형광과 녹색에 의해 나타나는 800 nm 형광을 사용하여 동시에 가시화한다. 상기 스캔으로부터 유리된 상대적인 형광 단위는 라벨링된 단백질 둘다의 정량적 분석을 가능하게 하고, AKT에 대한 pS473 AKT의 비를 계산한다. 농도 반응 곡선은 DMSO-처리된 대조군에 상대적인 PI3K 억제제-처리된 샘플의 평균 비를 플로팅함에 의해 생성하여 pS473 AKT 발현에 있어서의 변화(%)를 결정하고, 단일 농도에서의 억제율(%) 값 또는 성장 억제 (IC50) 값은 그러한 곡선으로부터 결정한다. 당업계에서의 숙련가는 단일 농도에서의 억제율(%) 또는 IC50 값으로서 생성된 상기 값은 실험 편차가 있을 수 있음을 이해한다.
2) ATPlite 생존성 검정
ATPLiteTM 검정 (Perkin-Elmer)은 ATP-의존성 효소 초파리 루시퍼라제로부터 형성된 발광 신호의 생성을 통해 세포성 아데노신-트리포스페이트 (ATP)를 측정한다. 발광 신호 강도는 세포성 증식의 측정값으로서 사용될 수 있고, PI3K 억제제의 항-증식성 효과를 평가하기 위해 사용될 수 있다.
L-글루타민, 10% 태아 소혈청, 1 mM MEM 나트륨 피루베이트, 및 0.1 mM MEM 비-필수 아미노 산을 함유하는 최소 필수 배지 (MEM) (Invitrogen) 내에서 증식된 WM266.4 세포를 75㎕ 용적으로 습윤 체임버 내에 37℃에서 5% CO2와 함께 24시간 동안 웰 당 1 x 103 세포에서 384-웰 조직 배양-처리된 Black/Clear 플레이트 (Falcon) 내에서 배양한다. 시험 화합물 (100% DMSO 중 2㎕)을 95㎕의 세포 배양 배지 내에서 희석한다. 상기 희석된 시험 화합물을 384-웰 플레이트에 부가한다(웰 당 8㎕). 화합물의 3-배 일련의 희석액의 최종 농도 범위는 0.001 내지 20 μM이다. 플레이트를 72시간 동안 습윤 체임버 내에 37℃에서 5% CO2와 함께 인큐베이션한다. 화합물 부가 없는 하나의 대조 플레이트를 검정 시작시 세포 생존성의 정량적 평가에 대한 "시간 제로" 판독으로서 72 시간 인큐베이션의 시작시에 처리한다. 72 시간 후, 모든 25㎕의 세포 배양 배지를 각각의 웰로부터 제거하고, 이후 25㎕의 ATPlite 1단계 시약 (Perkin Elmer)을 각각의 웰에 부가한다. LEADSeeker 발광 카운터 (GE Healthcare Life Sciences) 상에서 발광을 측정한다. 농도 반응 곡선은 DMSO-처리된 대조군에 상대적인 시험 화합물-처리된 샘플 내 발광 감소를 계산함에 의해 생성하고, 단일 농도에서의 억제율(%) 값 또는 성장 억제 (IC50) 값은 그러한 곡선으로부터 결정한다. 당업계에서의 숙련가는 단일 농도에서의 억제율(%) 또는 IC50 값으로서 생성된 상기 값은 실험 편차가 있을 수 있음을 이해한다.
Vps34 세포 검정
1) FYVE 도메인 재분배 검정
FYVE 도메인 재분배 검정는 시험 화합물에 반응하여 초기 엔도좀 내에서 (PtdIns(3)P)에 결합된 초기 위치에서 세포질로의 EGFP-2XFYVE의 이동을 모니터링한다. 간세포 성장 인자-조절 티로신 키나제 기질 Hrs의 사람 동족체로부터 FYVE 핑거를 안정하게 발현하는 재조합 U2OS 세포는 나란히 이중 복제되고 (GenBank Acc. NM_004712) 향상된 녹색 형광 단백질 (EGFP)의 C-말단에 융합된다. U2OS 세포는 사람 골육종으로부터 유래된 부착성 내피 세포이다. EGFP-2X-FYVE의 발현은 표준 CMV 프로모터에 의해 제어되고 연속 발현은 배양 배지에 제네티신을 부가함에 의해 유지된다. 세포 내 상기 융합 단백질의 국소화는 Evotec Technologies OPERA Confocal Imager에 의해 영상화되고 세포 신호 당 통합 스팟 신호 (Integrated Spot Signal Per Cellular Signal)를 Acapella 소프트웨어를 사용하여 정량화한다. 이 정보를 사용하여, 억제제에 대한 단일 농도에서의 억제율(%) 값 또는 IC50 값을 결정할 수 있다.
U2OS EGFP-2XFYVE 세포는 10% 태아 소혈청 (HyClone cat. SH30071.02) 및 0.5mg/ml 제네티신 (Invitrogen)을 함유하는 Dulbecco 변형 이글 배지 고 글루코스(D-MEM) (Invitrogen cat. 11995) 내에서 증식시키고 습윤 체임버 내에 37℃에서 5% CO2와 함께 보존하였다. 8 x 103 세포를 조직 배양-처리된 흑색-벽, 투명한 바닥 Optilux 96-웰 플레이트 (BD Biosciences) 내에서 웰 당 100㎕의 배지 내에서 16-24시간 동안 배양하였다.
화합물의 부가 이전에, 세포 배지를 제거하고 75㎕의 신선한 배지로 대체한다. DMSO 중 시험 화합물을 배지 내에서 1:100 희석한다. 상기 희석된 시험 화합물을 0.0015 내지 10 μM의 최종 농도 범위로 3-배 희석액 내 상기 세포 (웰 당 25㎕)에 부가한다. 상기 세포를 30분 동안 습윤 체임버 내에 37℃에서 5% CO2와 함께 인큐베이션한다. 화합물 인큐베이션 직후, 모든 액체를 상기 웰로부터 제거하고 세포를 15분 동안 실온에서 PBS (웰 당 75㎕) 중 4% 파라포름알데히드로 고정한다. 파라포름알데히드 용액을 웰로부터 제거하고 한번 PBS (웰 당 100㎕)로 세척한다. 상기 PBS를 제거하고 세포를 DRAQ5 Nucleur Dye (Alexis/Biostatus) (웰 당 85㎕)와 함께 인큐베이션한다. 상기 플레이트를 Flash Plate 플라스틱 접착 호일로 덮고 적어도 30분 인큐베이션 후 Evotec Technologies OPERA Confocal Imager Opera 상에서 영상화한다. DMSO-처리된 대조군 및 100% 대조 억제제에 상대적인 시험-화합물 처리된 샘플 내 세포 신호 당 통합 스팟 강도 (Integrated Spot Intensity Per Cellular Signal) 감소를 계산함에 의해 농도 곡선을 생성하고 단일 농도에서의 억제율(%) 값 또는 성장 억제 (IC50) 값을 상기 곡선으로부터 결정한다. 당업계에서의 숙련가는 단일 농도에서의 억제율(%) 또는 IC50 값으로서 생성된 상기 값은 실험 편차가 있을 수 있음을 이해한다.
위에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 PI3K 및/또는 VPS34을 억제한다. 클래스 I PI3-키나제 이소폼의 예시는 PI3K α, β, γ 및 δ이다. 특정의 양태에서, 본 발명의 화합물은 PI3K의 하나 이상의 이소폼을 억제한다. 특정의 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 PI3K의 하나의 특정의 이소폼을 선택적으로 억제한다. 예를 들면, 어떤 양태에서 본 발명의 화합물은 PI3Kα을 선택적으로 억제한다. 어떤 양태에서 본 발명의 화합물은 PI3Kβ을 선택적으로 억제한다.
본 명세서에서 사용될 때, 선택적 억제제는 하나 이상의 특정의 PI3K 이소폼을 생화학적 검정에서 다른 클래스 I PI3-키나제 이소폼에 상대적으로 하나 이상의 특정의 PI3K 이소폼에 대해 적어도 약 >10-배, 또는 적어도 약 >20-배, 또는 적어도 약 >30-배 선택성으로 억제하는 화합물을 지칭한다. 예시로서, PI3K α, γ 또는 δ에 상대적으로 적어도 약 >10-배, 또는 적어도 약 >20-배, 또는 적어도 약 >30-배 선택성으로 PI3Kβ을 억제하는 화합물은 선택적 PI3Kβ의 억제제 이다. 대안적으로, 적어도 PI3K α 또는 γ에 상대적으로 약 >10-배, 또는 적어도 약 >20-배, 또는 적어도 약 >30-배 선택성으로 PI3K β 및 δ을 억제하는 화합물은 PI3Kβ 및 δ의 선택적 억제제이다.
위에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 PI3K을 억제한다. 특정의 양태에서, 화합물은 PI3K의 하나 이상의 이소폼을 억제한다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 PI3K알파를 억제하고 IC50 > 1.0 μM을 가진다. 예를 들면, 이들 화합물은 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 15, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 33, 34, 36, 37, 39, 43, 44, 45, 46, 47, 49, 51, 52, 55, 58, 59, 60, 62, 63, 65, 66, 68, 69, 70, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 84, 85, 87, 88, 89, 91, 92를 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 < 1.0 μM 이지만 > 0.1 μM인 IC50을 가진다. 예를 들면, 이들 화합물은 화합물 1, 4, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 31, 32, 35, 38, 40, 42, 48, 53, 54, 56, 57, 61, 64, 67, 71, 72, 74, 82, 83, 86, 90을 포함한다. 여전히 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 IC50 < 0.1 μM을 가진다. 예를 들면, 이들 화합물은 화합물 13, 29, 41, 50을 포함한다. 여전히 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 PI3K베타를 억제하고 IC50 > 1.0 μM을 가진다. 예를 들면, 이들 화합물은 2, 18, 22, 24, 29, 49, 55, 63, 67, 78을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 IC50 < 1.0 μM이지만 > 0.1 μM을 가진다. 예를 들면, 이들 화합물은 화합물 1, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 17, 23, 25, 26, 27, 28, 32, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 40, 42, 46, 47, 48, 53, 54, 56, 57, 58, 60, 61, 62, 64, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 76, 79, 82, 83, 84, 89를 포함한다. 여전히 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 IC50 < 0.1 μM을 가진다. 예를 들면, 이들 화합물은 화합물 3, 5, 7, 9, 11, 13, 14, 16, 19, 20, 21, 30, 31, 36, 41, 43, 44, 45, 50, 51, 52, 59, 65, 66, 75, 77, 80, 81, 85, 86, 87, 88, 90, 91, 92를 포함한다.
어떤 양태에서, 본 발명의 화합물은 아래 표에 나타낸 바와 같은억제율(%)로 1.1 μM 농도에서 PI3K α 및 β을 억제한다.
Figure pct00389

어떤 양태 에서 , 본 발명의 화합물은 아래 표에 나타낸 바와 같은억제율(%)로 1.0 μM 농도에서 PI3K δ 및 γ을 억제한다.
Figure pct00390

어떤 양태 에서 , 본 발명의 화합물은 아래 표에 나타낸 바와 같은억제율(%)로 1.0 μM 농도에서 VPS34 를 억제한다.
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
본 발명의 수 많은 양태가 기술되었지만, 본 발명의 화합물과 방법을 사용하여, 다른 양태를 제공하도록 기본적인 실시예를 변경할 수 있음은 명백하다. 따라서, 예시로서 제시된 특정의 양태보다는, 첨부된 특허청구범위에 의해 본 발명의 범위가 한정됨을 이해할 것이다.

Claims (132)

  1. 화학식 IA -a 또는 IB -a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IA-a
    Figure pct00401

    화학식 IB-a
    Figure pct00402

    상기 화학식들에서,
    Z는 S 또는 Se이고;
    R1은 CY, -C(O)N(R3)2, -C(O)OR3, -C(O)(NH)OH, -C(=NH)NHOH, -C(O)NR3N(R3)2, -C(=N-NH2)NH2, -C(=N)N(R3)2이고, 여기서:
    CY는
    Figure pct00403
    이고; 여기서:
    G2는 -N=, =N-, 또는 -N(R3')-이고, 여기서:
    R3 및 R3'의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고, 여기서:
    X1, X2, 그리고 X3은 각각 독립적으로 N, NR3', O, S, 또는 CR4이고, 단, X1, X2, 또는 X3 중 단지 하나는 O, S, 또는 NR3'일 수 있고;
    R4의 각각의 출현은 독립적으로 수소, -CN, 할로겐, -Z3-R6이거나, 또는 C1-6 지방족, 또는 3-10-원 지환족으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고, 여기서:
    Z3은 임의로 치환된 C1 -3 알킬렌 쇄, -O-, -N(R4a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR4a-, -N(R4a)C(O)-, -N(R4a)CO2-, -S(O)2NR4a-, -N(R4a)S(O)2-, -OC(O)N(R4a)-, -N(R4a)C(O)NR4a-, -N(R4a)S(O)2N(R4a)-, 또는 -OC(O)-로부터 선택되고;
    R4 a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고,
    R6은 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    또는, 여기서, R3' 또는 R4의 두 개의 인접한 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 5-6-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 융합된 그룹을 형성하고;
    환 A는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 그룹이고;
    R2의 각각의 출현은 독립적으로 -R12a, -T2-R12d, 또는 -V2-T2-R12d이고:
    R12a의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b,
    -SR12c, -S(O)2R12c, -C(O)R12b, -C(O)OR12b, -C(O)N(R12b)2, -S(O)2N(R12b)2, -OC(O)N(R12b)2, -N(R12e)C(O)R12b, -N(R12e)SO2R12c, -N(R12e)C(O)OR12b, -N(R12e)C(O)N(R12b)2, 또는 -N(R12e)SO2N(R12b)2이고, 또는 R12b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
    R12b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R12c의 각각의 출현은 독립적으로 C1-C6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R12d의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 임의로 치환된 그룹이고;
    R12e의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이고;
    V2의 각각의 출현은 독립적으로 -N(R12e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R12e)-, -S(O)2N(R12e)-, -OC(O)N(R12e)-, -N(R12e)C(O)-, -N(R12e)SO2-, -N(R12e)C(O)O-, -N(R12e)C(O)N(R12e)-, -N(R12e)SO2N(R12e)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R12e)-O-이고;
    T2는 임의로 치환된 C1 -C6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 -N(R13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R13)-, -S(O)2N(R13)-, -OC(O)N(R13)-, -N(R13)C(O)-, -N(R13)SO2-, -N(R13)C(O)O-, -N(R13)C(O)N(R13)-, -N(R13)S(O)2N(R13)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R13)-O-가 임의로 개입되고, 또는, 여기서, T2 또는 이의 일부는 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 임의로 형성하고, 여기서, R13은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 4지방족 그룹이고;
    n은 0 내지 4이고;
    W는 -C(R7)2-, -C(=C(R7)2)-, -C(R7)2O-, -C(R7)2NR7a-, -O-, -N(R7b)-, -S-,
    -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NR7a-, 또는 -N(R7a)C(O)-로부터 선택되고, 여기서:
    R7의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, -N(R7b)2, -OR7a, -SR7a, 할로, 또는 -CN으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 또는 임의로 치환된 C3 -6 지환족이고;
    R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 임의로 치환된 C3 -6 지환족, -C(O)R7a, -C(O)OR7a, S(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는
    여기서, R7, R7a, 또는 R7b의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
    또는, 여기서, R7a 및 R2, 또는 R7b 및 R2의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
    G1은 N 또는 -CR8이고, 여기서, R8은 H, -CN, 할로겐, -Z2-R9, C1 -6 지방족, 또는 3-10-원 지환족이고, 여기서:
    Z2는 임의로 치환된 C1 -3 알킬렌 쇄, -O-, -N(R8a)-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR8a-, -N(R8a)C(O)-, -N(R8a)CO2-, -S(O)2NR8a-, -N(R8a)S(O)2-, -OC(O)N(R8a)-, -N(R8a)C(O)NR8a-, -N(R8a)S(O)2N(R8a)-, 또는 -OC(O)-로부터 선택되고;
    R8 a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고,
    R9는 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    HY는 다음으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고:
    Figure pct00404

    A , B , C , D
    Figure pct00405

    E , 또는 F ;
    여기서, X4, X5, X6, 그리고 X7의 각각의 출현은 독립적으로 -CR10 또는 N이고, 단, X4, X5, X6, 그리고 X7의 두 개 이하의 출현은 N이고;
    Q1 및 Q2의 각각의 출현은 독립적으로 S, O 또는 -NR5이고;
    Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, 그리고 Y9의 각각의 출현은 독립적으로 -CR10 또는 N이고, 단, Y6, Y7, Y8, 그리고 Y9의 두 개 이하의 출현은 N이고;
    또는, 여기서, X4 및 X5, X6 및 X7, Y1 및 Q1, Y3 및 Q2, 또는 Y4 및 Y5의 두 개의 인접한 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 5-6-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 융합된 그룹을 형성하고;
    여기서, R10은 -R10b, -V1-R10c, -T1-R10b, 또는 -V1-T1-R10b이고, 여기서:
    V1은 -NR11-, -NR11-C(O)-, -NR11-C(S)-, -NR11-C(NR11)-, -NR11C(O)OR10a-, -NR11C(O)NR11-, -NR11C(O)SR10a-, -NR11C(S)OR10a-, -NR11C(S)NR11-, -NR11C(S)SR10a-, -NR11C(NR11)OR10a-, -NR11C(NR11)NR11-, -NR11S(O)2-, -NR11S(O)2NR11-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR11-, -C(O)NR11O-, -SO2-, 또는 -SO2NR11-이고;
    R10a의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    T1은 임의로 치환된 C1 -C6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 -N(R11)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R11)-, -S(O)2N(R11)-, -OC(O)N(R11)-, -N(R11)C(O)-, -N(R11)SO2-, -N(R11a)C(O)O-, -NR10a C(O)N(R10a)-, -N(R10a)S(O)2N(R10a)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R11)-O-가 임의로 개입되고, 또는, 여기서, T1은 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 형성하고;
    R10b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N(R11)2, -OR10a, -SR10a, -S(O)2R10a, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R11)2, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R10a, -N(R11)SO2R10a, -N(R11)C(O)OR10a, -N(R11)C(O)N(R11)2, 또는 -N(R11)SO2N(R11)2, 또는 C1 -6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R10c의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고, 또는
    R10a 및 R10c는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
    R11의 각각의 출현은 독립적으로 수소, -C(O)R11a, -CO2R11a, -C(O)N(R11a)2,
    -C(O)N(R11a)-OR11a, -SO2R11a, -SO2N(R11a)2, 또는 C1 -6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    여기서, R11a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 C1 - 6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R5의 각각의 출현은 독립적으로 수소, -C(O)R5a, -CO2R5a, -C(O)N(R5b)2, -SO2R5a, -SO2N(R5b)2, 또는 C1 -6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    여기서, R5a의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    여기서, R5b의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고; 또는 R5b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고,
    단:
    a) 화학식 IB-a의 화합물에 대해 화합물로부터 다음을 제외하고:
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    ;
    G1이 CR8이고, R1이 CONH2이고, W가 NH인 경우, HY로부터 다음을 제외하고:
    Figure pct00408

    , , ,
    Figure pct00409

    , , 또는 ;
    b) 상기 화합물로부터 다음을 제외한다:
    ,
    Figure pct00411
    ,
    Figure pct00412
    ,
    Figure pct00413
    ,
    Figure pct00414
    ,
    Figure pct00415
    ,
    Figure pct00416
    .
  2. 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IA
    Figure pct00417

    화학식 IB
    Figure pct00418

    상기 화학식들에서,
    R1은 CY, -C(O)N(R3)2, -C(O)OR3, -C(O)(NH)OH, -C(=NH)NHOH, -C(O)NR3N(R3)2,
    -C(=N-NH2)NH2, -C(=N)N(R3)2이고, 여기서:
    CY는
    Figure pct00419
    이고; 여기서:
    G2는 -N=, =N-, 또는 -N(R3')-이고, 여기서:
    R3 및 R3'의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고, 여기서:
    X1, X2, 그리고 X3은 각각 독립적으로 N, NR3', O, S, 또는 CR4이고, 단, X1, X2, 또는 X3 중 단지 하나는 O, S, 또는 NR3'일 수 있고;
    R4의 각각의 출현은 독립적으로 수소, -CN, 할로겐, -Z3-R6이거나, 또는 C1-6 지방족, 또는 3-10-원 지환족으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고, 여기서:
    Z3은 임의로 치환된 C1 -3 알킬렌 쇄, -O-, -N(R4a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR4a-, -N(R4a)C(O)-, -N(R4a)CO2-, -S(O)2NR4a-, -N(R4a)S(O)2-, -OC(O)N(R4a)-, -N(R4a)C(O)NR4a-, -N(R4a)S(O)2N(R4a)-, 또는 -OC(O)-로부터 선택되고;
    R4 a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고,
    R6은 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    또는, 여기서, R3' 또는 R4의 두 개의 인접한 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 5-6-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 융합된 그룹을 형성하고;
    환 A는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 그룹이고;
    R2의 각각의 출현은 독립적으로 -R12a, -T2-R12d, 또는 -V2-T2-R12d이고:
    R12a의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b,
    -SR12c, -S(O)2R12c, -C(O)R12b, -C(O)OR12b, -C(O)N(R12b)2, -S(O)2N(R12b)2, -OC(O)N(R12b)2, -N(R12e)C(O)R12b, -N(R12e)SO2R12c, -N(R12e)C(O)OR12b, -N(R12e)C(O)N(R12b)2, 또는 -N(R12e)SO2N(R12b)2이고, 또는 R12b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
    R12b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R12c의 각각의 출현은 독립적으로 C1-C6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R12d의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 임의로 치환된 그룹이고;
    R12e의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이고;
    V2의 각각의 출현은 독립적으로 -N(R12e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R12e)-, -S(O)2N(R12e)-, -OC(O)N(R12e)-, -N(R12e)C(O)-, -N(R12e)SO2-, -N(R12e)C(O)O-, -N(R12e)C(O)N(R12e)-, -N(R12e)SO2N(R12e)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R12e)-O-이고;
    T2는 임의로 치환된 C1 -C6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 -N(R13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R13)-, -S(O)2N(R13)-, -OC(O)N(R13)-, -N(R13)C(O)-, -N(R13)SO2-, -N(R13)C(O)O-, -N(R13)C(O)N(R13)-, -N(R13)S(O)2N(R13)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R13)-O-가 임의로 개입되고, 또는, 여기서, T2 또는 이의 일부는 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 임의로 형성하고, 여기서, R13은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 4지방족 그룹이고;
    n은 0 내지 4이고;
    W는 -C(R7)2-, -C(=C(R7)2)-, -C(R7)2O-, -C(R7)2NR7a-, -O-, -N(R7b)-, -S-,
    -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NR7a-, 또는 -N(R7a)C(O)-로부터 선택되고, 여기서:
    R7의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, -N(R7b)2, -OR7a, -SR7a, 할로, 또는 -CN으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 또는 임의로 치환된 C3 -6 지환족이고;
    R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 임의로 치환된 C3 -6 지환족, -C(O)R7a, -C(O)OR7a, S(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는
    여기서, R7, R7a, 또는 R7b의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
    또는, 여기서, R7a 및 R2, 또는 R7b 및 R2의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
    G1은 N 또는 -CR8이고, 여기서, R8은 H, -CN, 할로겐, -Z2-R9, C1 -6 지방족, 또는 3-10-원 지환족이고, 여기서:
    Z2는 임의로 치환된 C1 -3 알킬렌 쇄, -O-, -N(R8a)-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR8a-, -N(R8a)C(O)-, -N(R8a)CO2-, -S(O)2NR8a-, -N(R8a)S(O)2-, -OC(O)N(R8a)-, -N(R8a)C(O)NR8a-, -N(R8a)S(O)2N(R8a)-, 또는 -OC(O)-로부터 선택되고;
    R8 a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고,
    R9는 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    HY는 다음으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고:
    Figure pct00420

    A , B , C , D
    Figure pct00421

    E , 또는 F ;
    여기서, X4, X5, X6, 그리고 X7의 각각의 출현은 독립적으로 -CR10 또는 N이고, 단, X4, X5, X6, 그리고 X7의 두 개 이하의 출현은 N이고;
    Q1 및 Q2의 각각의 출현은 독립적으로 S, O 또는 -NR5이고;
    Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, 그리고 Y9의 각각의 출현은 독립적으로 -CR10 또는 N이고, 단, Y6, Y7, Y8, 그리고 Y9의 두 개 이하의 출현은 N이고;
    또는, 여기서, X4 및 X5, X6 및 X7, Y1 및 Q1, Y3 및 Q2, 또는 Y4 및 Y5의 두 개의 인접한 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 5-6-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 융합된 그룹을 형성하고;
    여기서, R10은 -R10b, -V1-R10c, -T1-R10b, 또는 -V1-T1-R10b이고, 여기서:
    V1은 -NR11-, -NR11-C(O)-, -NR11-C(S)-, -NR11-C(NR11)-, -NR11C(O)OR10a-, -NR11C(O)NR11-, -NR11C(O)SR10a-, -NR11C(S)OR10a-, -NR11C(S)NR11-, -NR11C(S)SR10a-, -NR11C(NR11)OR10a-, -NR11C(NR11)NR11-, -NR11S(O)2-, -NR11S(O)2NR11-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR11-, -C(O)NR11O-, -SO2-, 또는 -SO2NR11-이고;
    R10a의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    T1은 임의로 치환된 C1 -C6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 -N(R11)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R11)-, -S(O)2N(R11)-, -OC(O)N(R11)-, -N(R11)C(O)-, -N(R11)SO2-, -N(R11a)C(O)O-, -NR10a C(O)N(R10a)-, -N(R10a)S(O)2N(R10a)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R11)-O-가 임의로 개입되고, 또는, 여기서, T1은 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 형성하고;
    R10b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -N(R11)2, -OR10a, -SR10a, -S(O)2R10a, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R11)2, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R10a, -N(R11)SO2R10a, -N(R11)C(O)OR10a, -N(R11)C(O)N(R11)2, 또는 -N(R11)SO2N(R11)2, 또는 C1 -6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R10c의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고, 또는
    R10a 및 R10c는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
    R11의 각각의 출현은 독립적으로 수소, -C(O)R11a, -CO2R11a, -C(O)N(R11a)2,
    -C(O)N(R11a)-OR11a, -SO2R11a, -SO2N(R11a)2, 또는 C1 -6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    여기서, R11a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 C1 - 6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R5의 각각의 출현은 독립적으로 수소, -C(O)R5a, -CO2R5a, -C(O)N(R5b)2, -SO2R5a, -SO2N(R5b)2, 또는 C1 -6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    여기서, R5a의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    여기서, R5b의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고; 또는 R5b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
    단:
    a) 화학식 IB의 화합물에 대해 화합물로부터 다음을 제외하고:
    Figure pct00422
    ,
    Figure pct00423
    ;
    G1이 CR8이고, R1이 CONH2이고, W가 NH인 경우, HY로부터 다음을 제외하고:
    Figure pct00424

    , , ,
    Figure pct00425

    , , 또는 ;
    b) 상기 화합물로부터 다음을 제외한다:
    Figure pct00426
    ,
    Figure pct00427
    ,
    Figure pct00428
    ,
    Figure pct00429
    ,
    Figure pct00430
    ,
    Figure pct00431
    ,
    Figure pct00432
    .
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, R1은 CY이고, CY는
    Figure pct00433
    인, 화합물.
  4. 제1항 또는 2항에 있어서, X1은 N이고, G2는 -N(R3')-이고, X2 및 X3은 CH인, 화합물.
  5. 제1항 또는 2항에 있어서, X1 및 X2는 N이고, G2는 -N(R3')-이고, X3은 CH인, 화합물.
  6. 제1항 또는 2항에 있어서, X3은 N이고, G2는 -N(R3')-이고, X1 및 X2는 CH인, 화합물.
  7. 제1항 또는 2항에 있어서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 -N(R3')-이고, G2는 =N-인, 화합물.
  8. 제1항 또는 2항에 있어서,
    HY는 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00434
    Figure pct00435
    Figure pct00436

    H , J , K ,
    Figure pct00437
    Figure pct00438

    L , 또는 M;
    여기서, X5, X6, 그리고 X7의 각각의 출현은 독립적으로 -CR10 또는 N이고, 단, X5, X6, 그리고 X7의 두 개 이하의 출현은 N이고;
    Q1 및 Q2의 각각의 출현은 독립적으로 S, O 또는 -NR5이고;
    Y1 및 Y7의 각각의 출현은 독립적으로 -CR10 또는 N이고;
    또는, 여기서, X6 및 X7, 또는 Y1 및 Q1의 두 개의 인접한 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 5-6-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 융합된 그룹을 형성하는, 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    HY는 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00439

    i ii iii iv

    Figure pct00440

    v vi vii viii

    Figure pct00441

    ix x xi xii

    Figure pct00442

    xiii xiv xv xvi
    Figure pct00443

    xvii xviii xix xx

    Figure pct00444

    xxi xxii xxiii xxiv
    Figure pct00445

    xxv xxvi xxvii
    Figure pct00446
    또는
    Figure pct00447

    xxviii xxix
    여기서, 각각의 HY 그룹은 임의로 부가적으로 R10의 하나 이상의 출현으로 치환되고, xviii에서
    Figure pct00448
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내는, 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    HY는 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00449

    i ii iii iv

    Figure pct00450

    v vi vii

    Figure pct00451
    Figure pct00452


    ix xxviii xxix

    Figure pct00453
    Figure pct00454

    xxx xxxi xxxii xxxiii
    여기서, 각각의 HY 그룹은 임의로 부가적으로 R10의 하나 이상의 출현으로 치환되고, xviii에서
    Figure pct00455
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내는, 화합물.
  11. 제1항 또는 2항에 있어서, G1은 C(R8)인, 화합물.
  12. 제1항 또는 2항에 있어서, G1은 CH인, 화합물.
  13. 제1항 또는 2항에 있어서, G1은 N인, 화합물.
  14. 제1항 또는 2항에 있어서, W는 -C(R7)2-이고, 여기서, R7의 하나의 출현은 수소이고, R7의 다른 출현은 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, -N(R7b)2, -OR7a, -SR7a, 할로, 또는 -CN이고; 여기서, R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, -C(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는, 여기서, R7b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 임의로 치환된 3-6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, W는 -C(H)(N(R7b)2)-, -CH2-, -C(H)(OR7a)-, -NR7b-, 또는 -N(R7a)C(O)-이고, 여기서, R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고; R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족인, 화합물.
  16. 제1항 또는 2항에 있어서, 환 A는 6-10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
    Figure pct00456
    ;
    여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹인, 화합물.
  18. 제16항에 있어서, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
    Figure pct00457
    ;
    여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹인, 화합물.
  19. 제16항에 있어서:
    환 A는 나프틸 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1 -3 알킬, -CN, C1-3 할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  20. 제16항에 있어서:
    환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1 -3 알킬, -CN, C1 -3 할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  21. 제19항에 있어서, 환 A는 나프틸 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2인, 화합물.
  22. 제19항에 있어서, 환 A는 나프틸 그룹이고, n은 0인, 화합물.
  23. 제20항에 있어서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2인, 화합물.
  24. 다음 화학식 II를 갖는 화합물:
    화학식 II
    Figure pct00458

    상기 화학식 II에서,
    X4, X5 및 X6는 각각 독립적으로 -CR10 또는 N이고, 단, X4, X5 및 X6의 두 개 이하의 출현은 N이고;
    또는, R10, X4, X5, 그리고 X6로부터 선택되는 두 개의 인접한 그룹은, 함께 결합하여, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성한다.
  25. 제24항에 있어서, X4, X5, 또는 X6 중 하나는 N인, 화합물.
  26. 제24항에 있어서, 모든 X4, X5, 또는 X6는 CR10인, 화합물.
  27. 제24항에 있어서, R10의 각각의 출현은 -CN, -OR10a, -N(R11)2, 할로겐, C1 - 4알킬, -N(R11)COR10a로부터 독립적으로 선택되고, 또는, 여기서, R10의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 융합된 5- 또는 6-원 지환족, 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴 또는 5-10-원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 환은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는, 화합물.
  28. 제24항에 있어서, R1은 CY이고, CY는
    Figure pct00459
    인, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, X1은 N이고, G2는 -N(R3')-이고, X2 및 X3은 CH인, 화합물.
  30. 제28항에 있어서, X1 및 X2는 N이고, G2는 -N(R3')-이고, X3은 CH인, 화합물.
  31. 제28항에 있어서, X3은 N이고, G2는 -N(R3')-이고, X1 및 X2는 CH인, 화합물.
  32. 제28항에 있어서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 -N(R3')-이고, G2는 =N-인, 화합물.
  33. 제24항에 있어서, 환 A는 임의로 치환된 6-10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
    Figure pct00460
    ;
    여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹인, 화합물.
  35. 제33항에 있어서, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
    Figure pct00461
    ;
    여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹인, 화합물.
  36. 제33항에 있어서:
    환 A는 나프틸 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1 -3 알킬, -CN, C1-3 할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  37. 제33항에 있어서, 환 A는 할로겐, C1 -3 알킬, -CN, C1 - 3할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, NHS(O)2C1 -3 알킬, 또는 -C(O)H의 1-3개 독립적인 출현으로 임의로 치환된 페닐 그룹이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  38. 제36항에 있어서, 환 A는 나프틸 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2인, 화합물.
  39. 제38항에 있어서, 환 A는 나프틸 그룹이고, n은 0인, 화합물.
  40. 제37항에 있어서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2인, 화합물.
  41. 제24항에 있어서, W는 -C(R7)2-이고, 여기서, R7의 하나의 출현은 수소이고, R7의 다른 출현은 수소, 임의로 치환된 C1 -4 지방족, -N(R7b)2, -OR7a, -SR7a, 할로, 또는 -CN으로부터 선택되고;
    여기서, R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고;
    R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, -C(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는
    여기서, R7, R7a, 또는 R7b의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고; 또는
    R7a 및 R2, 또는 R7b 및 R2의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하는, 화합물.
  42. 제41항에 있어서, W는 -C(H)(N(R7b)2)-, -CH2-, -C(H)(OR7a)-, -NR7b-, 또는 -N(R7a)C(O)-이고, 여기서, R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고; R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족인, 화합물.
  43. 화학식 III을 갖는 화합물:
    화학식 III
    Figure pct00462

    상기 화학식 III에서,
    R10d은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 4알킬이고, R10e은 R10이다.
  44. 제43항에 있어서, R10e은 -T1-R10b, 또는 수소인, 화합물.
  45. 제43항에 있어서, R10e은 수소, -CH2N(R11)2, 또는 -CH2N(R11)C(=NR11)N(R11)2이고, 여기서, R11은 -C(O)R11a이거나, C1 -6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹인, 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R11은 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹일 때, 상기 C1 -6 지방족 그룹은 -(CH2)xR11b 또는 -(CH2)xN(R11b)2, -(CH2)xN(R11b)C(O)R11b, 또는 -(CH2)xN(R11b)C(O)OR11b로서 추가로 정의되고, 여기서, R11b은 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고; x는 1 내지 3인, 화합물.
  47. 제43항에 있어서, X1은 N이고, X2 및 X3은 CH인, 화합물.
  48. 제43항에 있어서, X1 및 X2는 N이고, X3은 CH인, 화합물.
  49. 제43항에 있어서, X3은 N이고, X1 및 X2는 CH인, 화합물.
  50. 제43항에 있어서, 환 A는 임의로 치환된 6-10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  51. 제50항에 있어서, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
    Figure pct00463
    ;
    여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹인, 화합물.
  52. 제50항에 있어서, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
    Figure pct00464
    ;
    여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹인, 화합물.
  53. 제50항에 있어서:
    환 A는 나프틸 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1 -3 알킬, -CN, C1-3 할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  54. 제50항에 있어서, 환 A는 할로겐, C1 -3 알킬, -CN, C1 - 3할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1 -3 알킬, 또는 -C(O)H의 1-3개 독립적인 출현으로 임의로 치환된 페닐 그룹이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  55. 제54항에 있어서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2인, 화합물.
  56. 제53항에 있어서, 환 A는 나프틸 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2인, 화합물.
  57. 제56항에 있어서, 환 A는 나프틸 그룹이고, n은 0인, 화합물.
  58. 제43항에 있어서, W는 -C(R7)2-이고, 여기서, R7의 하나의 출현은 수소이고, R7의 다른 출현은 수소, 임의로 치환된 C1 -4 지방족, -N(R7b)2, -OR7a, -SR7a, 할로, 또는 -CN으로부터 선택되고;
    여기서, R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고;
    R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, -C(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는
    여기서, R7, R7a, 또는 R7b의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고; 또는
    R7a 및 R2, 또는 R7b 및 R2의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하는, 화합물.
  59. 제58항에 있어서, W는 -C(H)(N(R7b)2)-, -CH2-, -C(H)(OR7a)-, -NR7b-, 또는 -N(R7a)C(O)-이고, 여기서, R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고; R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족인, 화합물.
  60. 화학식 IA -i-a 또는 IB -i-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IA-i-a
    Figure pct00465

    화학식 IB-i-a
    Figure pct00466

    상기 화학식들에서,
    Z는 S 또는 Se이고;
    R3은 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고;
    환 A는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 그룹이고;
    R2의 각각의 출현은 독립적으로 -R12a, -T2-R12d, 또는 -V2-T2-R12d이고, 또는:
    두 개의 인접한 R2 그룹은, 이들 사이에 개재하는 원자들과 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-4 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원의 포화된 환, 부분적으로 불포화된 환, 또는 아릴 환을 형성하고;
    R12a의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b, -SR12c, -S(O)2R12c, -C(O)R12b, -C(O)OR12b, -C(O)N(R12b)2, -S(O)2N(R12b)2, -OC(O)N(R12b)2, -N(R12e)C(O)R12b, -N(R12e)SO2R12c, -N(R12e)C(O)OR12b, -N(R12e)C(O)N(R12b)2, 또는 -N(R12e)SO2N(R12b)2이고;
    R12b의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고, 또는 R12b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
    R12c의 각각의 출현은 독립적으로 C1 -6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R12d의 각각의 출현은 독립적으로 수소, -N(R7b)2, 또는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R12e의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이고;
    V2의 각각의 출현은 독립적으로 -N(R12e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R12e)-, -S(O)2N(R12e)-, -OC(O)N(R12e)-, -N(R12e)C(O)-, -N(R12e)SO2-, -N(R12e)C(O)O-, -N(R12e)C(O)N(R12e)-, -N(R12e)SO2N(R12e)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R12e)-O-이고;
    T2는 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 -N(R13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R13)-, -S(O)2N(R13)-, -OC(O)N(R13)-, -N(R13)C(O)-, -N(R13)SO2-, -N(R13)C(O)O-, -N(R13)C(O)N(R13)-, -N(R13)S(O)2N(R13)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R13)-O-가 임의로 개입되고, 또는, 여기서, T2 또는 이의 일부는 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 임의로 형성하고, 여기서, R13은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 4지방족 그룹이고;
    W는 공유 결합, -C(R7)2-, -C(=C(R7)2)-, -C(R7)2O-, -C(R7)2NR7a-,
    -O-, -N(R7b)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NR7a-, 또는 -N(R7a)C(O)-로부터 선택되고, 여기서:
    R7의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, -N(R7b)2, -OR7c, -SR7a, 또는 F로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 또는 임의로 치환된 C3 -6 지환족이고;
    R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 임의로 치환된 C3-6 지환족, -C(O)R7a, -C(O)OR7a, S(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는
    R7c의 각각의 출현은 독립적으로 임의로 치환된 C1 - 6지방족 또는 임의로 치환된 3-7원 지환족이고; 또는
    여기서, R7, R7a, R7b, 또는 R7c의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
    또는, 여기서, R7a 및 R2, 또는 R7b 및 R2의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
    G1은 N 또는 -CR8이고, 여기서, R8은 H, -CN, 할로겐, -Z2-R9, C1 -6 지방족, 또는 3-10-원 지환족이고, 여기서:
    Z2는 임의로 치환된 C1 -3 알킬렌 쇄, -O-, -N(R8a)-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR8a-, -N(R8a)C(O)-, -N(R8a)CO2-, -S(O)2NR8a-, -N(R8a)S(O)2-, -OC(O)N(R8a)-, -N(R8a)C(O)NR8a-, -N(R8a)S(O)2N(R8a)-, 또는 -OC(O)-로부터 선택되고;
    R8 a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고,
    R9는 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    HY는
    Figure pct00467
    ,
    Figure pct00468
    또는
    Figure pct00469
    이고;
    Figure pct00470
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    여기서, R14의 각각의 출현은 독립적으로 -R14a 또는 -T1-R14d이고, 여기서:
    R14a의 각각의 출현은, 원자가 및 안정성이 허용하는 대로, 독립적으로 불소, =O, =S, -CN, -NO2, -R14c, -N(R14b)2, -OR14b, -SR14c, -S(O)2R14c, -C(O)R14b, -C(O)OR14b, -C(O)N(R14b)2, -S(O)2N(R14b)2, -OC(O)N(R14b)2, -N(R14e)C(O)R14b, -N(R14e)SO2R14c, -N(R14e)C(O)OR14b, -N(R14e)C(O)N(R14b)2, 또는 -N(R14e)SO2N(R14b)2이고, 또는 R14b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
    R14b의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R14c의 각각의 출현은 독립적으로 C1 -6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R14d의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 임의로 치환된 그룹이고;
    R14e의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이고;
    T1은 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 -N(R14a)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R14a)-, -S(O)2N(R14a)-, -OC(O)N(R14a)-, -N(R14a)C(O)-, -N(R14a)SO2-, -N(R14a)C(O)O-, -NR14aC(O)N(R14a)-, -N(R14a)S(O)2N(R14a)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R14a)-O-가 임의로 개입되고, 또는, 여기서, T1 또는 이의 일부는 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 임의로 형성하고;
    n은 0-6이고;
    q는 0-4이고;
    m은 1 또는 2이고;
    p은 0, 1, 또는 2이고;
    단, Z가 S인 화합물에 대해:
    a) G1이 C-CN이고, HY가 비치환된 모르폴린이고, R1이 -C(O)OH, -C(O)OMe, 또는 -C(O)OEt이고, W가 공유 결합인 경우, 환 A로부터 비치환된 페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 또는 3-(아세틸아미노)페닐을 제외하고;
    b) G1이 N이고, HY가 비치환된 모르폴린이고, R1이 -C(O)OH, -C(O)OMe, 또는 -C(O)OEt이고, W가 공유 결합인 경우, 환 A로부터 비치환된 페닐 또는 2-클로로페닐을 제외하고;
    c) 상기 화합물로부터 다음을 제외한다:
    Figure pct00471
    ,
    Figure pct00472
    ,
    Figure pct00473

    Figure pct00474
    ,
    Figure pct00475
    ,
    Figure pct00476
    , 또는
    Figure pct00477
    .
  61. 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IA-i
    Figure pct00478

    화학식 IB-i
    Figure pct00479

    상기 화학식들에서,
    R3은 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족이고;
    환 A는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 그룹이고;
    R2의 각각의 출현은 독립적으로 -R12a, -T2-R12d, 또는 -V2-T2-R12d이고, 또는:
    두 개의 인접한 R2 그룹은, 이들 사이에 개재하는 원자들과 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-4 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원의 포화된 환, 부분적으로 불포화된 환, 또는 아릴 환을 형성하고;
    R12a의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b, -SR12c, -S(O)2R12c, -C(O)R12b, -C(O)OR12b, -C(O)N(R12b)2, -S(O)2N(R12b)2, -OC(O)N(R12b)2, -N(R12e)C(O)R12b, -N(R12e)SO2R12c, -N(R12e)C(O)OR12b, -N(R12e)C(O)N(R12b)2, 또는 -N(R12e)SO2N(R12b)2이고;
    R12b의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고, 또는 R12b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
    R12c의 각각의 출현은 독립적으로 C1 -6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R12d의 각각의 출현은 독립적으로 수소, -N(R7b)2, 또는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R12e의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이고;
    V2의 각각의 출현은 독립적으로 -N(R12e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R12e)-, -S(O)2N(R12e)-, -OC(O)N(R12e)-, -N(R12e)C(O)-, -N(R12e)SO2-, -N(R12e)C(O)O-, -N(R12e)C(O)N(R12e)-, -N(R12e)SO2N(R12e)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R12e)-O-이고;
    T2는 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 -N(R13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R13)-, -S(O)2N(R13)-, -OC(O)N(R13)-, -N(R13)C(O)-, -N(R13)SO2-, -N(R13)C(O)O-, -N(R13)C(O)N(R13)-, -N(R13)S(O)2N(R13)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R13)-O-가 임의로 개입되고, 또는, 여기서, T2 또는 이의 일부는 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 임의로 형성하고, 여기서, R13은 수소 또는 임의로 치환된 C1 - 4지방족 그룹이고;
    W는 공유 결합, -C(R7)2-, -C(=C(R7)2)-, -C(R7)2O-, -C(R7)2NR7a-, -O-, -N(R7b)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NR7a-, 또는 -N(R7a)C(O)-로부터 선택되고, 여기서:
    R7의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴, -N(R7b)2, -OR7c, -SR7a, 또는 F로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 또는 임의로 치환된 C3 -6 지환족이고;
    R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 임의로 치환된 C3 -6 지환족, -C(O)R7a, -C(O)OR7a, S(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는
    R7c의 각각의 출현은 독립적으로 임의로 치환된 C1 - 6지방족 또는 임의로 치환된 3-7원 지환족이고; 또는
    여기서, R7, R7a, R7b, 또는 R7c의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합하여, 3-6-원 지환족 환, 6-10-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
    또는, 여기서, R7a 및 R2, 또는 R7b 및 R2의 어느 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 3-6-원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹을 형성하고;
    G1은 N 또는 -CR8이고, 여기서, R8은 H, -CN, 할로겐, -Z2-R9, C1 -6 지방족, 또는 3-10-원 지환족이고, 여기서:
    Z2는 임의로 치환된 C1 -3 알킬렌 쇄, -O-, -N(R8a)-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR8a-, -N(R8a)C(O)-, -N(R8a)CO2-, -S(O)2NR8a-, -N(R8a)S(O)2-, -OC(O)N(R8a)-, -N(R8a)C(O)NR8a-, -N(R8a)S(O)2N(R8a)-, 또는 -OC(O)-로부터 선택되고;
    R8 a는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고,
    R9는 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    HY는
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    또는
    Figure pct00482
    이고;
    Figure pct00483
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    여기서, R14의 각각의 출현은 독립적으로 -R14a 또는 -T1-R14d이고, 여기서:
    R14a의 각각의 출현은, 원자가 및 안정성이 허용하는 대로, 독립적으로 불소, =O, =S, -CN, -NO2, -R14c, -N(R14b)2, -OR14b, -SR14c, -S(O)2R14c, -C(O)R14b, -C(O)OR14b, -C(O)N(R14b)2, -S(O)2N(R14b)2, -OC(O)N(R14b)2, -N(R14e)C(O)R14b, -N(R14e)SO2R14c, -N(R14e)C(O)OR14b, -N(R14e)C(O)N(R14b)2, 또는 -N(R14e)SO2N(R14b)2이고, 또는 R14b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7-원 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
    R14b의 각각의 출현은 독립적으로 수소이거나 C1-6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R14c의 각각의 출현은 독립적으로 C1 -6 지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R14d의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 임의로 치환된 그룹이고;
    R14e의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이고;
    T1은 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌 쇄이고, 여기서, 상기 알킬렌 쇄에는 -N(R14a)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R14a)-, -S(O)2N(R14a)-, -OC(O)N(R14a)-, -N(R14a)C(O)-, -N(R14a)SO2-, -N(R14a)C(O)O-, -NR14aC(O)N(R14a)-, -N(R14a)S(O)2N(R14a)-, -OC(O)-, 또는 -C(O)N(R14a)-O-가 임의로 개입되고, 또는, 여기서, T1 또는 이의 일부는 임의로 치환된 3-7원 지환족 또는 헤테로사이클릴 환의 일부를 임의로 형성하고;
    n은 0-6이고;
    q는 0-4이고;
    m은 1 또는 2이고;
    p은 0, 1, 또는 2이고;
    단:
    a) G1이 C-CN이고, HY가 비치환된 모르폴린이고, R1이 -C(O)OH, -C(O)OMe, 또는 -C(O)OEt이고, W가 공유 결합인 경우, 환 A로부터 비치환된 페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 또는 3-(아세틸아미노)페닐을 제외하고;
    b) G1이 N이고, HY가 비치환된 모르폴린이고, R1이 -C(O)OH, -C(O)OMe, 또는 -C(O)OEt이고, W가 공유 결합인 경우, 환 A로부터 비치환된 페닐 또는 2-클로로페닐을 제외하고;
    c) 상기 화합물로부터 다음을 제외한다:
    Figure pct00484
    ,
    Figure pct00485
    ,
    Figure pct00486

    Figure pct00487
    ,
    Figure pct00488
    ,
    Figure pct00489
    , 또는
    Figure pct00490
    .
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서, G1은 N인, 화합물.
  63. 제60항 또는 제61항에 있어서, G1은 C(R8)인, 화합물.
  64. 제63항에 있어서, R8은 -CN, 할로겐, 또는 C1 -6 지방족인, 화합물.
  65. 제63항에 있어서, R8은 C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, 또는 C2 -4 알키닐인, 화합물.
  66. 제63항에 있어서, R8은 -CN 또는 C2 -4 알키닐인, 화합물.
  67. 제60항 또는 제61항에 있어서, HY는
    Figure pct00491
    또는
    Figure pct00492
    로부터 선택되는, 화합물.
  68. 제67항에 있어서, HY는
    Figure pct00493
    인, 화합물.
  69. 제88항에 있어서, m의 두 출현은 모두 1인, 화합물.
  70. 제88항에 있어서, q는 0인, 화합물.
  71. 제60항 또는 제61항에 있어서, R3은 H인, 화합물.
  72. 제60항 또는 제61항에 있어서, R3은 C1 -6 지방족인, 화합물.
  73. 제62항에 있어서, R3은 C1 -4 알킬인, 화합물.
  74. 제63항에 있어서, R3은 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  75. 제60항 또는 제61항에 있어서, W는 -C(R7)2-이고, 여기서, R7의 하나의 출현은 수소이고, R7의 다른 출현은 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, -N(R7b)2, 또는 F이고; 여기서, R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, -C(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는, 여기서, R7b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 임의로 치환된 3-6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족인, 화합물.
  76. 제60항 또는 제61항에 있어서, W는 -C(H)(N(R7b)2)- 또는 -CH2-이고, 여기서, R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족인, 화합물.
  77. 제60항 또는 제61항에 있어서, W는 공유 결합인, 화합물.
  78. 제60항 또는 제61항에 있어서, 환 A는 6-10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  79. 제60항 또는 제61항에 있어서, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
    Figure pct00494
    ;
    여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹인, 화합물.
  80. 제60항 또는 제61항에 있어서, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
    Figure pct00495
    ;
    여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹인, 화합물.
  81. 제80항에 있어서:
    환 A는 나프틸 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1 -3 알킬, -CN, C1-3 할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  82. 제60항 또는 제61항에 있어서, 환 A는 6-10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3이고, W는 -C(H)(N(R7b)2)- 또는 -CH2-이고, 여기서, R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족인, 화합물.
  83. 제82항에 있어서, 환 A는 6-10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3이고, W는 -CH2-인, 화합물.
  84. 제60항 또는 제61항에 있어서, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1 -3 알킬, -CN, C1 -3 할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1 -3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  85. 제84항에 있어서, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -OC1 -3 알킬, 또는 -OC1 -3 할로알킬이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  86. 제85항에 있어서, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -OCH3, 또는 -OCF3이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  87. 제60항 또는 제61항에 있어서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2인, 화합물.
  88. 제60항 또는 제61항에 있어서, 환 A는 페닐 그룹이고, n은 1이고, R2는 파라 위치에 있는, 화합물.
  89. 제60항 또는 제61항에 있어서, 환 A는 페닐 그룹이고, n은 2이고, 상기 두 개의 R2 그룹은 파라 및 메타 위치에 있는, 화합물.
  90. 제60항 또는 제61항에 있어서, 환 A는 나프틸 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 0, 1 또는 2인, 화합물.
  91. 제60항 또는 제61항에 있어서, 환 A는 나프틸 그룹이고, n은 0인, 화합물.
  92. 제90항에 있어서, 환 A는 2-나프틸 그룹인, 화합물.
  93. 제60항 또는 제61항에 있어서, 환 A는
    Figure pct00496
    인, 화합물.
  94. 제60항 또는 제61항에 있어서, 환 A는 3-10-원 지환족 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  95. 제94항에 있어서, 환 A는 N-연결된(linked) 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클릴 환인, 화합물.
  96. 제95항에 있어서, 환 A는 하나 이상의 C1 -3 알킬 그룹으로 치환되는, 화합물.
  97. 다음 화학식 II -A를 갖는 화합물:
    화학식 II-A
    Figure pct00497
  98. 제97항에 있어서, W는 -C(R7)2-이고, 여기서, R7의 하나의 출현은 수소이고, R7의 다른 출현은 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, -N(R7b)2, 또는 F이고; 여기서, R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, -C(O)R7a, 또는 -S(O)2R7a이고; 또는, 여기서, R7b의 두 개의 출현은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 결합하여, 임의로 치환된 3-6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; R7a의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족인, 화합물.
  99. 제97항에 있어서, W는 -C(H)(N(R7b)2)-, 또는 -CHR7이고, 여기서, R7 또는 R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족인, 화합물.
  100. 제97항에 있어서, W는 공유 결합이고, G1은 N인, 화합물.
  101. 제97항에 있어서, 환 A는 6-10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  102. 제97항에 있어서, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
    Figure pct00498
    ;
    여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹인, 화합물.
  103. 제102항에 있어서, 환 A는 다음으로부터 선택되는 그룹이고:
    Figure pct00499
    ;
    여기서, 환 A는 임의로 R2의 n개 출현에 의해 추가로 치환되고, 여기서, R2a는 수소이거나 C1-6지방족, 3-10-원 지환족, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴, 6-10-원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹인, 화합물.
  104. 제97항에 있어서, 환 A는 6-10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3이고, W는 -C(H)(N(R7b)2)- 또는 -CHR7-이고, 여기서, R7 또는 R7b의 각각의 출현은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족인, 화합물.
  105. 제104항에 있어서, 환 A는 6-10-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-10-원 헤테로아릴이고; n은 0 내지 3이고, W는 -CH2-인, 화합물.
  106. 제97항에 있어서, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬, -CN, C1 -3 할로알킬, -OC1 -3 알킬, -OC1 -3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1 -3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  107. 제106항에 있어서, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -OC1 -3 알킬, 또는 -OC1 -3 할로알킬이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  108. 제107항에 있어서, 환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, -CN, -OCH3, 또는 -OCF3이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  109. 제108항에 있어서, 환 A는 페닐 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2인, 화합물.
  110. 제109항에 있어서, 환 A는 페닐 그룹이고, n은 1이고, R2는 파라 위치에 있는, 화합물.
  111. 제109항에 있어서, 환 A는 페닐 그룹이고, n은 2이고, 상기 두 개의 R2 그룹은 파라 및 메타 위치에 있는, 화합물.
  112. 제101항에 있어서, 환 A는 나프틸 그룹이고, R2는 할로겐이고, n은 1 내지 2인, 화합물.
  113. 제101항에 있어서, 환 A는 나프틸 그룹이고, n은 0인, 화합물.
  114. 제101항에 있어서, 환 A는 2-나프틸 그룹인, 화합물.
  115. 제101항에 있어서, 환 A는
    Figure pct00500
    인, 화합물.
  116. 제101항에 있어서, 환 A는 3-10-원 지환족 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 4-10-원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  117. 제101항에 있어서, 환 A는 N-연결된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클릴 환인, 화합물.
  118. 제117항에 있어서, 환 A는 하나 이상의 C1 -3 알킬 그룹으로 치환되는, 화합물.
  119. 화학식 III -A를 갖는 화합물:
    화학식 III-A
    Figure pct00501

    상기 화학식에서,
    G1은 N 또는 -CR8이고, R8은 -CN이다.
  120. 제119항에 있어서:
    환 A는 나프틸 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1 -3 알킬, -CN, C1 -3 할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  121. 제119항에 있어서:
    환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1 -3 알킬, -CN, C1 -3 할로알킬, -OC1 -3 알킬, -OC1 -3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  122. 제61항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IV -A를 갖는, 화합물:
    화학식 IV-A
    Figure pct00502
  123. 제122항에 있어서:
    환 A는 나프틸 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1 -3 알킬, -CN, C1 -3 할로알킬, -OC1-3 알킬, -OC1-3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  124. 제122항에 있어서:
    환 A는 페닐 그룹이고; R2의 각각의 출현은 독립적으로 할로겐, C1 -3 알킬, -CN, C1 -3 할로알킬, -OC1 -3 알킬, -OC1 -3 할로알킬, -NHC(O)C1-3 알킬, -NHC(O)NHC1-3 알킬, -NHS(O)2C1-3 알킬, 또는 -C(O)H이고; n은 0 내지 3인, 화합물.
  125. 제1항, 제2항, 제24항, 제43항, 제60항, 제61항, 제97항, 제119항 또는 제122항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  126. 제1항, 제2항, 제24항, 제43항, 제60항, 제61항, 제97항, 제119항 또는 제122항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 증식성 장애를 치료하는 방법.
  127. 제126항에 있어서, 부가적 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  128. 제126항에 있어서, 부가적 화학요법제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  129. 제126항에 있어서, 상기 증식성 장애는 유방 암, 방광 암, 결장 암, 신경교종, 교아종, 폐암, 간세포암, 위암, 흑색종, 갑상선암, 자궁내막암, 신장암, 경부암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 뇌암, 또는 난소암인, 방법.
  130. 제1항, 제2항, 제24항, 제43항, 제60항, 제61항, 제97항, 제119항 또는 제122항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 염증성 또는 심혈관 장애를 치료하는 방법.
  131. 제130항에 있어서, 상기 염증성 또는 심혈관 장애는 알레르기/아나필락시스, 급성 및 만성 염증, 류마티스성 관절염, 자가면역 장애, 혈전증, 고혈압, 심장 비대증, 및 심부전으로부터 선택되는, 방법.
  132. 제1항, 제2항, 제24항, 제43항, 제60항, 제61항, 제97항, 제119항 또는 제122항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 PI3K 또는 VPS34 활성을 억제하는 방법.
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