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CN101072769A - 抗血小板药及其制造方法 - Google Patents

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CN101072769A
CN101072769A CNA200580025564XA CN200580025564A CN101072769A CN 101072769 A CN101072769 A CN 101072769A CN A200580025564X A CNA200580025564X A CN A200580025564XA CN 200580025564 A CN200580025564 A CN 200580025564A CN 101072769 A CN101072769 A CN 101072769A
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CN
China
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compound
expression
formula
hydrochloric acid
concentrated hydrochloric
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CNA200580025564XA
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佐藤耕司
吉田祥子
八木努
樱谷憲司
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供具有血小板凝集抑制作用、物性和口服吸收性良好的化合物。下式(Ib)表示的化合物及其制备方法。

Description

抗血小板药及其制造方法
技术领域
本发明涉及可作为血小板凝集抑制药物使用的吡唑衍生物及其制造方法。
背景技术
血小板在血管受损时凝集，形成止血血栓，起到防止出血的重要作用，但另一方面，在血管内的血管内皮损伤的部位、血管变窄的部位等发生凝集，诱发血栓和栓塞。这些血栓和栓塞导致心肌梗塞、心绞痛、缺血性脑血管障碍、末梢血管障碍等缺血性疾病。因此，在缺血性疾病的预防和治疗中使用血小板凝集抑制药物。其中，低用量的阿司匹林从很早就一直作为血小板凝集抑制药物被使用，其效果已被对10万人使用的多个临床试验结果进行了荟萃分析的APT(Antiplatelet Trialists’Collaboration)所证明(参照非专利文献1)。
但是，已知阿司匹林有引发胃肠等出血的所谓阿司匹林溃疡这样的副作用，该副作用不依赖于给药量，在每100人中有1人会出现(参照非专利文献2)。
已知阿司匹林的血小板凝集抑制作用基于环氧合酶(cyclooxygenase)的抑制作用。环氧合酶有环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)，低用量的阿司匹林可选择性地非可逆地抑制COX-1，从而抑制血小板的凝集，但COX-1的抑制也成为引发阿司匹林溃疡的原因(参照非专利文献3及4)。
如上所述，阿司匹林作为血小板凝集抑制药物有用，但由于作为其作用机制的COX-1抑制作用伴随着胃肠损伤这样的副作用，因此，希望获得无COX-1抑制作用的血小板凝集抑制药物。
此外，已知非甾体抗炎类药物选择性地抑制COX-2而显现抗炎作用。对于某种选择性的COX-2抑制药物，有报道其对心血管显现副作用或会引发血栓症(非专利文献5～7)。
另一方面，目前作为具有抗血栓作用的吡唑衍生物，已知的有化合物(A)(参照专利文献1及非专利文献8)及化合物(B)(参照专利文献2)。但是，这些化合物的胶原诱发血小板凝集抑制作用并不比COX的抑制作用强，可能会产生与阿司匹林同样的副作用。
Figure A20058002556400161
专利文献1：日本专利第2586713号说明书
专利文献2：国际公开97/29774号文本
非专利文献1：BMJ，308卷，81-106页，1994年
非专利文献2：BMJ，321卷，1183-1187页，2000年
非专利文献3：Neurology，57卷，Suppl.2，S5-S7页，2001年
非专利文献4：Drugs Today，35卷，251-265页，1999年
非专利文献5：N.Eng.J.Med.343卷，1520-1528页，2000年
非专利文献6：JAMA 286卷，954-959，2001年
非专利文献7：Arthritis Rheum.43卷，1891-1896，2000年
非专利文献8：Chem.Pharm.Bull.，45卷，987-995页，1997年
发明的揭示
本发明的目的是提供可强力地抑制血小板凝集，物性、安全性、口服吸收性等良好的化合物及其制造方法。
本发明者对该血小板凝集抑制药物进行认真研究后发现，以某种特定的盐成盐的吡唑衍生物无COX-1及COX-2抑制作用，可强力地抑制血小板凝集，作为口服吸收性高、稳定性高的医药品显现出极佳的特性，从而完成了本发明。
即，本发明提供式(Ia)：
Figure A20058002556400171
表示的[1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(以下称为化合物(1a))的盐酸盐(以下称为化合物(1b))及其L-酒石酸盐(以下称为化合物(1c))。
本发明还提供上述化合物的制造方法。
本发明还提供含有上述化合物和制药领域所允许的载体的医药组合物。
本发明还提供含有上述化合物作为有效成分的缺血性疾病的预防及/或治疗药物。
本发明还提供缺血性疾病的预防及/或治疗方法，该方法的特征是，给予有效量的上述化合物。
本发明还提供上述化合物在医药品的制备中的应用。
本发明的化合物(1b)及化合物(1c)对COX-1及COX-2无抑制作用，可强力地抑制血小板的凝集，具有抑制血栓形成的作用，此外，结晶稳定性高，口服吸收性良好。因此，对于心肌梗塞、心绞痛(慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛等)、缺血性脑血管障碍(暂时性脑缺血发作(TIA)、脑梗塞等)、末梢血管障碍、人工血管置换后的闭塞、冠状动脉介入术(冠状动脉搭桥术(CAGB)、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、支架留置等)后的血栓性闭塞、糖尿病视网膜病·肾病、人工瓣膜置换时闭塞等导致血栓·栓塞的缺血性疾病的预防及/或治疗有用。此外，对于伴随血管手术、血液体外循环等的血栓·栓塞的预防及/或治疗有用。另外，对于伴随慢性动脉闭塞症的溃疡、疼痛、冷感等阻血性症状的改善有用。
附图的简单说明
图1表示化合物(1b)无水物的X射线衍射(图1A)及热分析(TG/DTA)(图1B)的解析结果。
图2表示化合物(1b)2水合物的X射线衍射(图2A)及热分析(TG/DTA)(图2B)的解析结果。
图3表示化合物(1c)无水物的X射线衍射(图3A)及热分析(TG/DTA)(图3B)的解析结果。
图4表示化合物(1a)(图4A)、化合物(1b)(图4B)及化合物(1c)(图4C)的吸脱湿性。
图5表示化合物(1b)口服给药1小时后的豚鼠PRP的胶原诱发血小板凝集。
实施发明的最佳方式
本发明的化合物(1a)、(1b)及(1c)(分别以式(Ia)、(Ib)及(Ic)表示)可按照以下的制造工序制备。
(制造工序)
Figure A20058002556400181
以下，详细阐述本制造工序。
在烷醇钠(甲醇钠或乙醇钠)的存在下，在醇(甲醇或乙醇)中对乙酰基吡啶(AP)和草酸二甲酯(DMO)进行处理，可获得2，4-二氧代-4-(2-吡啶基)丁酸甲酯(MDP)。反应温度优选-10～100℃。AP及DMO可采用市售品，也可采用按照有机化学的常识制得的产品。
然后，于室温在甲醇中等量添加MDP和3-氯-6-肼基哒嗪(CHP)后，加入适量的盐酸加热回流，可制得1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(CMP)。3-氯-6-肼基哒嗪可采用市售品或者通过二氯哒嗪与肼反应的方法或以该方法为基准的方法制得的产品。
此外，于室温在甲醇中等量添加MDP和CHP后加入适量的酸加热回流，然后将反应液冷却至40℃～60℃左右，再依次添加甲醇钠和碱，可制得式(II)所示的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(MCP)。作为添加的酸，可例示盐酸、甲磺酸等。优选使用盐酸。作为碱，可采用氢氧化钠。由于CMP等制备中间体无需精制就可由MDP制得MCP，所以能够以高收率获得MCP。
通过依次添加甲醇钠和碱，仅1个工序就能够以高收率由CMP获得MCP。作为碱，使用氢氧化钠。反应温度优选-20～100℃，特好为-5～50℃。此时，通过在反应液中加入盐酸，可析出MCP结晶。该反应最好在甲醇中进行。
接着，通过MCP和N-甲基哌嗪的缩合反应，可获得本发明的化合物(1a)或(1b)。
本缩合反应可采用作为肽合成法的常规方法。作为肽合成法，可例举叠氮法、酰氯法、酸酐法、DCC(二环己基碳二亚胺)法、活性酯法、羰基二咪唑法、DCC/HOBT(1-羟基苯并三唑)法、使用水溶性碳二亚胺的方法、使用氰基磷酸二乙酯的方法等。这些方法被记载于M.Bodanszky，Y.S.Klausner以及M.A.Ondetti著《Peptide Synthesis》(A Wiley-interscience publication，New York，1976年)，G.R.Pettit著《Synthetic Peptides》(Elsevier Scientific Publication Company，New York，1976年)，日本化学会编《第4版实验化学讲座22卷，有机合成IV》(丸善株式会社，1992年)等中。作为添加剂，优选1-羟基苯并三唑·1水合物，作为缩合剂，优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺，理想的组合是添加剂和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的组合或添加剂和二环己基碳二亚胺。例如，优选1-羟基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的组合或1-羟基苯并三唑·1水合物和二环己基碳二亚胺的组合。作为用于该缩合反应的溶剂，可采用各种溶剂，可例举甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二烷、乙腈、水等或它们的混合溶剂。采用1-羟基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的组合时，优选含水乙醇。此外，采用1-羟基苯并三唑·1水合物和二环己基碳二亚胺的组合时，特好为乙腈。反应温度较好为-20～50℃，更好为-10～30℃。N-甲基哌嗪可采用市售的化合物，也可采用通过文献记载的方法或以该方法为基准的方法制得的产品。
该缩合反应时通过使浓盐酸共存，可作为结晶获得化合物(1b)。该反应中由于无需精制化合物(1a)就可制得化合物(1b)，所以能够以高收率获得化合物(1b)。
用盐酸对化合物(1a)进行处理也可制得化合物(1b)，但这种情况下，必须要获得适合于成盐的化合物(1a)的结晶。为了获得适合于成盐的化合物(1a)，必须要采用己烷等医药品的制备中不建议使用的有机溶剂来实施浆液处理。
根据ICH的分度线己烷被分类为2级(应限制医药品中的残留的溶剂)，浓度临界值被定为290ppm这样的极其严格的浓度限度。但利用本发明的方法只要使用乙醇或异丙醇这样的被分类为3级的溶剂(毒性低，对人的健康不会造成不良影响的溶剂，允许范围不超过5000ppm)就可进行制备。因此，通过不使用2级溶剂的方法就可制得的化合物(1b)是作为医药品的利用价值非常高的化合物。
此外，本发明的化合物(1b)在显现良好的吸脱湿性的同时，在水、日本药典第1液(JP1液)及日本药典第2液(JP2液)中都显现良好的溶解性。另外，本发明的化合物(1b)强力地抑制人及豚鼠的血小板凝集。还显现良好的口服吸收性，在氯化铁诱导血栓模型中强力地抑制血栓形成，安全性也没有问题。
用氢氧化钠对化合物(1b)进行处理可制得化合物(1a)。因此，化合物(1b)作为获得化合物(1a)的中间体有用。
将化合物(1a)溶于乙醇，使其与L-酒石酸反应可制得化合物(1c)。
本发明的化合物(1c)无多晶形，在显现良好的吸脱湿性的同时，在水、JP1液及JP2液中都显现良好的溶解性，无论湿度如何结晶形态都未发生变化。此外，对于湿热、干热及光照射也非常稳定。如上所述，从物性的角度考虑，本发明的化合物(1c)是作为医药品具有非常的资质的化合物。
本发明还涉及以高收率制备式(II)
Figure A20058002556400201
表示的化合物(MCP)的方法，该方法的特征在于，在甲醇中，使式(III)
Figure A20058002556400211
表示的化合物(CMP)和甲醇钠反应，然后用氢氧化钠进行处理。
利用该方法，无需精制1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)吡唑-3-羧酸甲酯(MMP)，仅1个工序就可以高收率由CMP制得MCP。用甲醇钠-甲醇溶液对MCP进行处理，离析MMP，再用碱处理MMP获得MCP时，由CMP获得MCP的收率不够理想。利用本发明的方法，可以97％的极高收率获得MCP。
本发明还涉及式(II)
表示的化合物的制备方法，该制备方法的特征在于，在浓盐酸或甲磺酸存在下，
使式(IV)
Figure A20058002556400213
表示的化合物与3-氯-6-肼基哒嗪在甲醇中反应，然后添加甲醇钠，再用氢氧化钠进行处理。
利用该方法，无需精制CMP等制备中间体就可由DMP制得MCP，所以能够以高收率获得MCP。
此外，本发明还提供式(Ic)
表示的化合物(1c)的制备方法，该方法的特征在于，在1-羟基苯并三唑·1水合物及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的存在下，使式(II)
Figure A20058002556400222
表示的MCP与N-甲基哌嗪在乙腈中反应，获得式(Ia)
Figure A20058002556400223
表示的化合物，再使其与L-酒石酸反应。
本发明还提供下式(Ib)
Figure A20058002556400224
表示的化合物的制备方法，该方法的特征在于，在1-羟基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或1-羟基苯并三唑·1水合物和二环己基碳二亚胺的存在下，使式(II)
Figure A20058002556400231
表示的化合物和N-甲基哌嗪在乙腈或含水乙醇中反应，再用浓盐酸进行处理。
本发明还提供下式(Ib)
Figure A20058002556400232
表示的化合物的制备方法，该方法的特征在于，在甲醇中使式(III)
Figure A20058002556400233
表示的化合物与甲醇钠反应，再用氢氧化钠进行处理，获得式(II)
表示的化合物，然后在1-羟基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或1-羟基苯并三唑·1水合物和二环己基碳二亚胺的存在下，使其与N-甲基哌嗪在乙腈或含水乙醇中反应，再用浓盐酸进行处理。
本发明还提供下式(Ib)
Figure A20058002556400241
表示的化合物的制备方法，该方法的特征在于，在浓盐酸存在下，使式(IV)
Figure A20058002556400242
表示的化合物和3-氯-6-肼基哒嗪在甲醇中反应，获得式(III)
Figure A20058002556400243
表示的化合物，再使其与甲醇钠在甲醇中反应，然后用氢氧化钠进行处理，获得式(II)
Figure A20058002556400244
表示的化合物，接着在1-羟基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或1-羟基苯并三唑·1水合物和二环己基碳二亚胺的存在下，使其与N-甲基哌嗪在乙腈或含水乙醇中反应，再用浓盐酸进行处理。
本发明还提供下式(Ib)
表示的化合物的制备方法，该方法的特征在于，在甲醇钠存在下，用甲醇对乙酰基吡啶和草酸二甲酯进行处理，获得式(IV)
表示的化合物，然后在浓盐酸存在下，使其与3-氯-6-肼基哒嗪在甲醇中反应，获得式(III)
Figure A20058002556400253
表示的化合物，接着在甲醇中使其与甲醇钠反应，再用氢氧化钠进行处理，获得式(II)
表示的化合物，然后在1-羟基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或1-羟基苯并三唑·1水合物和二环己基碳二亚胺的存在下，使其与N-甲基哌嗪在乙腈或含水乙醇中反应，再用浓盐酸进行处理。
本发明还提供下式(Ib)
Figure A20058002556400261
表示的化合物的制备方法，该方法的特征在于，在甲磺酸或浓盐酸存在下，使式(IV)
Figure A20058002556400262
表示的化合物与3-氯-6-肼基哒嗪在甲醇中反应，再添加甲醇钠，用氢氧化钠进行处理，获得式(II)
Figure A20058002556400263
表示的化合物，接着在1-羟基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或1-羟基苯并三唑·1水合物和二环己基碳二亚胺的存在下，使其与N-甲基哌嗪在乙腈或含水乙醇中反应，再用浓盐酸进行处理。
本发明还提供下式(Ib)
Figure A20058002556400264
表示的化合物的制备方法，该方法的特征在于，在甲醇钠存在下，在甲醇中对乙酰基吡啶和草酸二甲酯进行处理，获得式(IV)
Figure A20058002556400271
表示的化合物，然后在甲磺酸或浓盐酸存在下，使其与3-氯-6-肼基哒嗪在甲醇中反应，再添加甲醇钠，接着用氢氧化钠进行处理，获得式(II)
Figure A20058002556400272
表示的化合物，然后在1-羟基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或1-羟基苯并三唑·1水合物和二环己基碳二亚胺的存在下，使其与N-甲基哌嗪在乙腈或含水乙醇中反应，再用浓盐酸进行处理。
无法由MCP直接合成化合物(1c)或不对化合物(1a)进行离析就由化合物(1b)获得化合物(1c)。本方法是可获得极难制备的化合物(1c)的方法。
本发明的化合物(1a)、(1b)及(1c)都能够强力地抑制胶原诱导血小板凝集。此外，化合物(1a)及(1b)在体外也能够强力地抑制胶原凝集，显现出良好的口服吸收性。化合物(1b)对于高剪切应力诱发的血栓症模型，也可强力地抑制血栓形成。因此，本发明的化合物(1b)作为包括人在内的哺乳动物的心肌梗塞、心绞痛(慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛等)、缺血性脑血管障碍(暂时性脑缺血发作(TIA)、脑梗塞等)、末梢血管障碍、人工血管置换后的闭塞、冠状动脉介入术(冠状动脉搭桥术(CAGB)、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、支架留置等)后的血栓性闭塞、糖尿病视网膜病·肾病、人工瓣膜置换时闭塞等导致血栓·栓塞的缺血性疾病的预防及/或治疗剂有用。此外，作为伴随血管手术、血液体外循环等的血栓·栓塞的预防及/或治疗剂有用。另外，对于伴随慢性动脉闭塞症的溃疡、疼痛、冷感等阻血性症状的改善有用。
本发明的化合物(1a)、(1b)或(1c)作为医药品使用时，其给药量根据患者的年龄、性别、症状等有所不同，但较好是每一成人的1天的给药量为0.1mg～1g，更好为0.5mg～500mg。这种情况下，1天的量可分数次给予，必要时可给予超过上述1天量的给药量。
以本发明的化合物(1a)、(1b)或(1c)为有效成分的医药品可根据需要的给药方法及剂型使用，其制剂可通过常用的各种制剂的调制法调制，可根据需要掺入药学所允许的载体，可选择与给药方法适合的剂型，对给药方法及剂型并无特别限定。
作为口服制剂，除了例如有片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂等固体剂型之外，可例举溶液剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂、乳液剂等液体制剂。
作为注射剂，可以是将化合物(1a)、(1b)或(1c)溶解填充入容器中，也可使其经冷冻干燥等后形成为固体，在使用时再进行调制的制剂。
调制上述制剂时，可根据需要选用制剂学中允许的添加剂，例如粘合剂、崩解剂、助溶剂、润滑剂、填充剂和赋形剂等。
实施例
以下，例举实施例对本发明进行具体说明。
[实施例1][1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮·1盐酸盐(化合物(1b))的合成
实施例  1-1)2，4-二氧代-4-(2-吡啶基)丁酸甲酯(MDP)
在10L的四颈烧瓶中装入甲醇(5.3L)，溶解甲醇钠(402g)。然后，添加草酸二甲酯(878g)、乙酰基吡啶(600g，556mL)，用200mL甲醇洗涤滴液漏斗。室温下对反应悬浊液搅拌16.5小时。将反应液移入不锈钢槽中，在其中加入11.1L水，冰冷。然后，加入5N盐酸(10L)，将pH调整为3.0。冰冷下搅拌2.5小时后过滤结晶。用300mL水洗涤所得结晶1次，再用10L异丙醇洗涤2次。减压干燥结晶，获得标题化合物(904g，88％)。
mp86-87℃；1H NMR(CDCl3)δ3.95(s，3H)、7.52(br，1H)，7.64(br，1H)，7.91(br，1H)，8.17(br，1H)8.73(br，1H).
实施例  1-2)1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(CMP)
在20L的四颈烧瓶中装入甲醇(6.0L)、3-氯-6-肼基哒嗪(CHP，425g)、实施例1-1)获得的MDP(600g)，加热回流2小时。加入浓盐酸120mL，回流11小时后将反应液冷却至室温，加入2.0L水。然后，加入360mL的5N氢氧化钠溶液将pH调整为8.5。接着加入水(10.0L)，室温下搅拌1小时。滤取析出的结晶，用1.2L水洗涤。用1.2L的67％含水甲醇溶液对所得结晶进行浆液处理，过滤。减压干燥滤得的结晶，获得标题化合物(CMP，665g，73％)。
mp164-165℃；1H NMR(CDCl3)δ 4.00(s，3H)，7.25(s，1H)，7.27(dd，J＝4.9，7.7Hz，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.7，7.8Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，8.40(d，J＝4.9，1H)
实施例1-3)1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(MCP)
在20L四颈烧瓶中将甲醇钠(171g)溶于7.5L甲醇。在其中添加实施例 1-2)所得的CMP(500g)，于40℃搅拌1.5小时。然后，添加5N氢氧化钠水溶液(250mL)，于40℃搅拌1小时后将反应液温度降至室温。在反应液中加入7.5L水，添加活性炭(250g)，搅拌30分钟。过滤活性炭，在滤液中加入5N盐酸(550mL)将pH调整至3.3。于室温彻夜搅拌反应液后滤取析出的结晶，用冷水(1.0L)及甲醇(750mL)洗涤结晶。减压干燥所得结晶，获得标题化合物(MCP，455g，97％)。
mp227-8℃(分解.)；1H NMR(DMSO-d6)δ4.04(s，3H)，7.34(dd，J＝4.7，7.6Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.49(d，J＝9.3Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.6，7.8Hz，1H)，7.99(d，J＝9.3Hz，1H)，8.35(d，J＝4.7Hz，1H)，13.2(br，1H).
实施例1-4)[1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮·1盐酸盐(化合物(1b))
在5L四颈烧瓶中加入95％乙醇(1.0L)，添加实施例1-3)所得的MCP(260g)、1-羟基苯并三唑·1水合物(HOBt·H2O，210g)、N-甲基哌嗪(175g)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(水溶性碳二亚胺：WsCI，252g)，室温下搅拌1.5小时。在反应液中滴加浓盐酸(182mL)后添加乙醇(1.3L)，于50℃搅拌1小时。室温下将反应液温度慢慢回至室温(7℃/小时)后再冰冷2小时。然后，滤取结晶，用600mL乙醇洗涤结晶。减压干燥所得结晶，获得粗制的标题化合物(344g，95％)。在3L的三颈烧瓶中，将上述粗制标题化合物(340g)加入70％乙醇(112mL)中，于60℃加热，溶解后用玻璃过滤器过滤。用70％乙醇(68mL)和乙醇(500mL)洗涤烧瓶，将洗液加入至滤液中。将滤液移入10L四颈烧瓶中，加入3.4L乙醇，加热至60℃后搅拌2小时。接着，慢慢冷却至50℃，搅拌1.5小时，使结晶慢慢析出。慢慢将温度降至冰温后滤取结晶。用700mL乙醇洗涤所得结晶后减压干燥，获得标题化合物(303g，89％)。
mp227-228℃(分解.)；1H NMR(d2O)δ2.95(s，3H)，3.2-3.6(br，～4H)，4.09(s，3H)，7.26(s，1H)，7.47(d，J＝9.4Hz，1H)，7.48-7.51(m，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(d，J＝9.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.8，7.4Hz，1H)，8.43(d，J＝5.1Hz，1H).
[实施例2][1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物(1a))的合成
(方法1)
在1L四颈烧瓶中加入乙腈(350mL)，添加实施例1-3)所得的MCP(35.0g)、HOBt·H2O(37.1g)、N-甲基-哌嗪(23.6g)和WsCI(30.9g)，室温下搅拌16小时。在反应液中加入三乙胺(58mL)，减压浓缩后加水(200mL)，再加入250mL饱和碳酸氢钠水溶液，使结晶析出。用氯仿(220mL)对析出了结晶的悬浊液萃取3次，再用220mL碳酸氢钠、220mL蒸馏水进行洗涤。有机层用硫酸钠干燥后浓缩至45g，添加450mL己烷进行浆液处理。然后滤取结晶，减压干燥所得结晶，获得标题化合物(41.7g，93％)。
mp139-140℃(分解.)；1H NMR(CDCl3)δ2.33(s，3H)，2.45(m，2H)，2.51(m，2H)，3.86(m，2H)，4.07(m，2H)，4.11(s，3H)，7.10(s，1H)，7.13(d，J＝9.1Hz，1H)，7.22(dd，J＝4.8，7.5Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.5，7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝9.1Hz，1H)，8.41(d，J＝4.8Hz，1H).
(方法2)
在1L三颈烧瓶中加入126.7g实施例1-4)所得的化合物(1b)，再添加水(640mL)，一边于50℃进行搅拌一边滴加5N的NaOH水溶液(64mL)。滴加结束后，将反应液冷却至2℃。过滤析出了结晶的悬浊的反应液，用水(200mL)洗涤所得结晶后减压干燥，获得化合物(1a)(95.9g，83％)。
[实施例3][1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮·1L-酒石酸盐(化合物(1c))的合成
50mL的二颈烧瓶中加入80％异丙醇(10mL)、实施例2获得的化合物(1a)(2.5g)、L-酒石酸(1.0g)，于60℃加热溶解。添加异丙醇(5mL)，再添加异丙醇(10mL)，使结晶析出。然后，慢慢冷却至室温，冰冷，滤取结晶。减压干燥所得结晶，获得标题化合物(3.3g，96％)。
mp180-181℃(分解.)；1H NMR(D2O)δ2.99(s，3H)，3.1-3.9(m，～8H)，4.08(s，3H)，4.45(s，2H)，7.26(s，1H)，7.46(d，J＝9.4Hz，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(d，J＝9.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.6，8.0Hz，1H)，8.42(d，J＝4.9Hz，1H).
实施例1～3的NMR谱中，a)以TMS为基准，b)以TPS((3-三甲基甲硅烷基)-2，2，3，3-d4-丙酸钠)为基准。
[实施例4][1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮·1盐酸盐(化合物(1b))无水物的结晶
将MCP溶于N，N-二甲基甲酰胺，在1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及三乙胺存在下，使其与N-甲基哌嗪反应。在反应液中加入水和乙酸乙酯进行分液，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法精制，获得化合物(1a)。将99.98mg所得化合物(1a)溶于10％含水乙醇(0.8ml)，加入0.022mL的浓盐酸，于70℃加温，溶解。温度返至室温后静置2天，使结晶析出。滤取析出的结晶，风干，获得63.4mg(58％)化合物(1b)无水物的结晶。
元素分析：理论值(C19H21N7O2·HCl)；C，54.87；H，5.33；N，23.57；Cl，8.52.实测值；C，54.63；H，5.33；N23.50；Cl，8.64.
按照常规方法，对该结晶进行粉末X射线衍射和热分析(TG/DTA)。结果示于图1A及图1B。
[实施例5][1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮·1盐酸盐(化合物(1b))2水合物的结晶
将实施例1-4)获得的化合物(1b)的无水物(200.0mg)置于培养皿中，在有饱和硝酸钾水溶液(93％RH)共存的干燥器中，于室温保存7天，获得吸湿后的结晶(216.1mg)。
元素分析：理论值(C19H21N7O2·HCl·2H2O)；C，50.50；H，5.80；N，21.70；Cl，7.85.实测值；C，50.42；H，5.74；N，21.44；Cl，7.83.
按照常规方法，对该结晶进行粉末X射线衍射和TG/DTA。结果示于图2A及图2B。
[实施例6][1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮·1L-酒石酸盐(化合物(1c))无水物的结晶
将3.0g实施例2获得的化合物(1a)溶于5％含水乙醇(30mL)，加入1.24g的L-酒石酸，于50℃加温，溶解。温度返至室温后，用搅拌器搅拌15小时。滤取析出的结晶，风干，获得化合物(1c)的结晶4.0g(96％)。
元素分析：理论值(C19H21N7O2·C4H6O6)；C，52.17；H，5.14；N，18.52.实测值；C，51.91；H，4.95；N，18.56.
按照常规方法，对该结晶进行粉末X射线衍射和热分析(TG/DTA)。结果示于图3A及图3B。
[实施例7][1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(MCP)
在CHP(3.5g)的甲醇溶液(100mL)中加入MDP(5.0g)及浓盐酸(1ml)，加热回流14小时。将反应液冷却至50℃后，在此温度下加入28％甲醇钠的甲醇溶液(12.0ml)，搅拌1小时。然后，在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(15.0ml)，于50℃搅拌1小时后冷却至室温。在反应液中加入水(45ml)和活性炭(250mg)，于室温搅拌1小时。滤去活性炭后，在滤液中加入5N盐酸(8.0ml)，将pH调整为3.0左右，室温下搅拌1小时。滤取析出的结晶后减压干燥，获得标题化合物(5.73g)。各种光谱数据与实施例1-3)完全一致。
[实施例8][1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(MCP)
在CHP(3.5g)的甲醇溶液(100mL)中加入MDP(5.0g)及甲磺酸(0.78ml)，加热回流14小时。将反应液冷却至50℃后，在此温度下加入28％甲醇钠的甲醇溶液(12.0ml)，搅拌1小时。然后，在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(15.0ml)，于50℃搅拌1小时后冷却至室温。在反应液中加入水(45ml)和活性炭(250mg)，于室温搅拌1小时。滤去活性炭后，在滤液中加入5N盐酸(8.0ml)，将pH调整为3.0左右，室温下搅拌1小时。滤取析出的结晶后减压干燥，获得标题化合物(5.57g)。各种光谱数据与实施例1-3)完全一致。
[实施例9][1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮·1盐酸(化合物(1b))
将MCP(5.0g)悬浊于乙腈(50ml)，加入1-羟基苯并三唑·1水合物(HOBt·H2O，3.4g)、N-甲基-哌嗪(3.7ml)和二环己基碳二亚胺(DCC，5.2g)，于40℃搅拌3小时。在反应液中加水，在此温度下搅拌1小时。冷却至室温后滤取析出的结晶，减压浓缩所得滤液。将残渣溶于乙醇(50ml)，加入浓盐酸(2.8ml)，室温下搅拌1小时。滤取所得结晶后减压干燥，获得标题化合物(6.3g)。各种光谱数据与实施例1-4)完全一致。
[试验例1]吸脱湿性的探讨
按照常规方法评价上述实施例获得的化合物(1a)、(1b)及(1c)的吸脱湿性。即，将约20mg结晶置于微量天平(自动水蒸气吸附装置)，通过检测相对湿度范围为10～90％的经时重量，测定水分的吸脱量。
其结果是，化合物(1a)、(1b)及(1c)在40～60％RH下都仅显现±1％以内的重量变化(图4A、图4B、图4C)。
[试验例2]结晶稳定性的探讨
将上述实施例获得的化合物(1a)、(1b)、(1c)及化合物(1a)的各种成盐化合物在25℃、相对湿度为0、52％或93％的环境中保存3天，探讨重量及结晶形态变化。结果示于表1。在低湿度下观察富马酸盐的结晶形态的变化，在高湿度下观察化合物(1a)及柠檬酸盐的结晶形态的变化。化合物(1a)的各种成盐化合物按照实施例3的方法制得。化合物(1c)的重量变化少，结晶形态也无变化，说明其稳定性极高。
表1
0％RH 52％RH 93％RH
重量变化(％) 结晶形态 重量变化(％) 结晶形态 重量变化(％) 结晶形态
化合物(1a) -0.41  ○1)  0.41  ○  7.99  ×
化合物(1b) 0.20  ○  0.58  ○  11.54  ×
化合物(1c) -0.20  ○  0.00  ○  0.19  ○
马来酸盐 0.00  ○  0.40  ○  0.39  ○
柠檬酸盐 0.00  ○  0.00  ○  2.45  ×
琥珀酸盐 0.00  ○  0.97  ○  1.07  ○
富马酸盐 -5.65  ×2)  1.60  ○  0.59  ○
1)○：无变化，2)×：有变化
[试验例3]血小板凝集抑制作用
作为凝血抑制剂，使用1/10体积的3.13％柠檬酸钠，从人或麻醉下的豚鼠采集静脉血，以180g离心10分钟，分离出富血小板血浆(PRP)。分取上层的PRP后，对下层以1600g离心10分钟分取上层的贫血小板血浆(PPP)。在200μl的PRP中加入化合物(1)或比较例1～3的溶液1μL，于37℃静置2分钟后，添加2μL胶原，引发血小板凝集。用PAM-12C(SSR工程)测定血小板凝集率。将PPP的透光率作为100％凝集值，求出各化合物在各浓度下的血小板凝集率，算出各化合物的IC50值。结果示于表2。
[试验例4]环氧合酶-1(COX-1)及环氧合酶-2(COX-2)抑制作用
使用Cayman Chemical Company的COX抑制剂筛选试剂盒(目录编号560101，560121)，测定各化合物的COX-1及COX-2抑制活性。
测定前，准备反应缓冲液、血红素、花生四烯酸、SnCl2、EIA缓冲液、洗涤缓冲液、用于前列腺素(PG)筛选的EIA标准液、用于PG筛选的乙酰胆碱酯酶(AchE)、示踪物(发色酶HRP结合物)、用于PG筛选的EIA抗血清。
(1)利用COX-1或COX-2产生PGF2α
于37℃将含各浓度的实施例化合物及COX-1或COX-2的反应液静置10分钟后，加入10μL的花生四烯酸，于37℃静置2分钟。反应后加入1N-盐酸50μL使反应停止后，加入100μL的SnCl2溶液，于室温静置5分钟。
(2)利用ELISA的PGF2α的定量
在涂有小鼠抗兔IgG的96孔的微孔板的各孔中加入50μl的抗血清(兔抗PGF2α抗体)后，依次加入将上述产生PGF2α的反应液稀释2000倍的溶液50μl、AchE示踪物50μl，室温静置18小时。用洗涤缓冲液对各孔洗涤5次除去过量的AchE示踪物后，添加Ellman试剂200μl。在暗室静置60分钟后，测定405nm的吸光度。
(3)计算抑制活性
使用用于PG筛选的EIA标准液作出标准曲线，由上述吸光度求出PGF2α产生量。算出抑制率。在抑制率的计算中，将使用不含实施例化合物的反应液算出的PGF2α的产生量作为100％，算出实施例化合物在各浓度下的抑制率，求出IC50。结果示于表2。
表2
  胶原凝集抑制作用(IC50，μM)   COX抑制作用(IC50，μM)
  人     豚鼠   COX-1  COX-2
  化合物(1b)(实施例1-4)   0.86     ND   ＞100  ＞100
  化合物(1a)(实施例2)   1.1-1.3     0.13   97  ＞50
ND：未测定
化合物(1a)及化合物(1b)以低浓度抑制了人和豚鼠的血小板凝集。另一方面，对于COX-1及COX-2，显示抑制血小板凝集的100倍浓度的IC50。
[试验例5]口服吸收性的探讨
给经过绝食的体重290～360g的豚鼠以10mg/kg的用量，口服换算成化合物(1a)为2mg/mL的浓度的悬浊于0.5％甲基纤维素(MC)中的化合物(1b)。对于对照组仅给予5mL/kg作为溶剂的0.5％MC。给药1小时后，用氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉豚鼠，然后将其剖腹，采用1/10体积的3.13％柠檬酸钠从腹大动脉采血。按照与试验例3同样的方法由所得血液调制PRP，测定胶原诱发血小板凝集。采用引发血小板凝集的最终浓度为0.8μg～2.5μg的胶原。
结果示于图5。以10mg/kg的用量口服化合物(1b)后的豚鼠的血中，由胶原刺激所引发的血小板凝集受到强力地抑制。说明化合物(1b)显现良好的吸收药效。

Claims (29)

1.下式(Ib)
Figure A2005800255640002C1
表示的化合物。
2.[1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮·1盐酸。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物为无水物。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物为2水合物。
5.下式(Ic)
Figure A2005800255640002C2
表示的化合物。
6.[1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮·1L-酒石酸。
7.如权利要求5或6所述的化合物，其特征在于，所述化合物为无水物。
8.下式(Ib)
Figure A2005800255640002C3
表示的化合物的制备方法，其特征在于，在1-羟基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的存在下，使式(II)
Figure A2005800255640003C1
表示的化合物和N-甲基哌嗪在含水乙醇中反应，再用浓盐酸进行处理。
9.下式(Ib)
Figure A2005800255640003C2
表示的化合物的制备方法，其特征在于，在甲醇中使式(III)
Figure A2005800255640003C3
表示的化合物与甲醇钠反应，再用氢氧化钠进行处理，获得式(II)
Figure A2005800255640003C4
表示的化合物，然后在1-羟基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的存在下，使其与N-甲基哌嗪在含水乙醇中反应，再用浓盐酸进行处理。
10.下式(Ib)
Figure A2005800255640004C1
表示的化合物的制备方法，其特征在于，在浓盐酸存在下，使式(IV)
Figure A2005800255640004C2
表示的化合物和3-氯-6-肼基哒嗪在甲醇中反应，获得式(III)
表示的化合物，再使其与甲醇钠在甲醇中反应，然后用氢氧化钠进行处理，获得式(II)
表示的化合物，接着在1-羟基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的存在下，使其与N-甲基哌嗪在含水乙醇中反应，再用浓盐酸进行处理。
11.下式(Ib)
Figure A2005800255640005C1
表示的化合物的制备方法，其特征在于，在甲醇钠存在下，在甲醇中对乙酰基吡啶和草酸二甲酯进行处理，获得式(IV)
Figure A2005800255640005C2
表示的化合物，然后在浓盐酸存在下，使其与3-氯-6-肼基哒嗪在甲醇中反应，获得式(III)
Figure A2005800255640005C3
表示的化合物，接着在甲醇中使其与甲醇钠反应，再用氢氧化钠进行处理，获得式(II)
表示的化合物，然后在1-羟基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的存在下，使其与N-甲基哌嗪在含水乙醇中反应，再用浓盐酸进行处理。
12.下式(Ib)
Figure A2005800255640006C1
表示的化合物的制备方法，其特征在于，在甲磺酸或浓盐酸存在下，使式(IV)
Figure A2005800255640006C2
表示的化合物与3-氯-6-肼基哒嗪在甲醇中反应，再添加甲醇钠，用氢氧化钠进行处理，获得式(II)
Figure A2005800255640006C3
表示的化合物，接着在1-羟基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺存在下，使其与N-甲基哌嗪在含水乙醇中反应，再用浓盐酸进行处理。
13.下式(Ib)
Figure A2005800255640006C4
表示的化合物的制备方法，其特征在于，在甲醇钠存在下，在甲醇中对乙酰基吡啶和草酸二甲酯进行处理，获得式(IV)
表示的化合物，然后在甲磺酸或浓盐酸存在下，使其与3-氯-6-肼基哒嗪在甲醇中反应，再添加甲醇钠，接着用氢氧化钠进行处理，获得式(II)
Figure A2005800255640007C2
表示的化合物，然后在1-羟基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺存在下，使其与N-甲基哌嗪在含水乙醇中反应，再用浓盐酸进行处理。
14.下式(Ib)
Figure A2005800255640007C3
表示的化合物的制备方法，其特征在于，在1-羟基苯并三唑·1水合物和二环己基碳二亚胺的存在下，使式(II)
Figure A2005800255640007C4
表示的化合物和N-甲基哌嗪在乙腈中反应，再用浓盐酸进行处理。
15.下式(Ib)
Figure A2005800255640008C1
表示的化合物的制备方法，其特征在于，在甲醇中使式(III)
表示的化合物与甲醇钠反应，再用氢氧化钠进行处理，获得式(II)
Figure A2005800255640008C3
表示的化合物，然后在1-羟基苯并三唑·1水合物和二环己基碳二亚胺的存在下，使其与N-甲基哌嗪在乙腈中反应，再用浓盐酸进行处理。
16.下式(Ib)
Figure A2005800255640008C4
表示的化合物的制备方法，其特征在于，在浓盐酸存在下，使式(IV)
Figure A2005800255640008C5
表示的化合物和3-氯-6-肼基哒嗪在甲醇中反应，获得式(III)
Figure A2005800255640009C1
表示的化合物，再使其与甲醇钠在甲醇中反应，然后用氢氧化钠进行处理，获得式(II)
Figure A2005800255640009C2
表示的化合物，接着在1-羟基苯并三唑·1水合物和二环己基碳二亚胺的存在下，使其与N-甲基哌嗪在乙腈中反应，再用浓盐酸进行处理。
17.下式(Ib)
Figure A2005800255640009C3
表示的化合物的制备方法，其特征在于，在甲醇钠存在下，在甲醇中对乙酰基吡啶和草酸二甲酯进行处理，获得式(IV)
Figure A2005800255640009C4
表示的化合物，然后在浓盐酸存在下，使其与3-氯-6-肼基哒嗪在甲醇中反应，获得式(III)
Figure A2005800255640010C1
表示的化合物，接着在甲醇中使其与甲醇钠反应，再用氢氧化钠进行处理，获得式(II)
Figure A2005800255640010C2
表示的化合物，然后在1-羟基苯并三唑·1水合物和二环己基碳二亚胺的存在下，使其与N-甲基哌嗪在乙腈中反应，再用浓盐酸进行处理。
18.下式(Ib)
Figure A2005800255640010C3
表示的化合物的制备方法，其特征在于，在甲磺酸或浓盐酸存在下，使式(IV)
Figure A2005800255640010C4
表示的化合物与3-氯-6-肼基哒嗪在甲醇中反应，再添加甲醇钠，用氢氧化钠进行处理，获得式(II)
Figure A2005800255640011C1
表示的化合物，接着在1-羟基苯并三唑·l水合物和二环己基碳二亚胺存在下，使其与N-甲基哌嗪在乙腈中反应，再用浓盐酸进行处理。
19．下式(Ib)
表示的化合物的制备方法，其特征在于，在甲醇钠存在下，在甲醇中对乙酰基吡啶和草酸二甲酯进行处理，获得式(IV)
Figure A2005800255640011C3
表示的化合物，然后在甲磺酸或浓盐酸存在下，使其与3-氯-6-肼基哒嗪在甲醇中反应，再添加甲醇钠，接着用氢氧化钠进行处理，获得式(II)
Figure A2005800255640011C4
表示的化合物，然后在1-羟基苯并三唑·l水合物和二环己基碳二亚胺存在下，使其与N-甲基哌嗪在乙腈中反应，再用浓盐酸进行处理。
20.下式(Ic)
Figure A2005800255640012C1
表示的化合物的制备方法，其特征在于，在1-羟基苯并三唑·1水合物及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的存在下，使式(II)
Figure A2005800255640012C2
表示的化合物与N-甲基哌嗪在乙腈中反应，获得式(Ia)
Figure A2005800255640012C3
表示的化合物，再使其与L-酒石酸反应。
21.下式(II)
Figure A2005800255640012C4
表示的化合物的制备方法，其特征在于，使式(III)
Figure A2005800255640013C1
表示的化合物和甲醇钠在甲醇中反应，然后用氢氧化钠进行处理。
22.下式(II)
Figure A2005800255640013C2
表示的化合物的制备方法，其特征在于，在甲磺酸存在下，使式(IV)
Figure A2005800255640013C3
表示的化合物与3-氯-6-肼基哒嗪在甲醇中反应，然后添加甲醇钠，再用氢氧化钠进行处理。
23.下式(II)
Figure A2005800255640013C4
表示的化合物的制备方法，其特征在于，在浓盐酸存在下，使式(IV)
Figure A2005800255640014C1
表示的化合物与3-氯-6-肼基哒嗪在甲醇中反应，然后添加甲醇钠，再用氢氧化钠进行处理。
24.医药组合物，其特征在于，含有权利要求1～7中任一项所述的化合物和制药学允许的载体。
25.医药品，其特征在于，含有权利要求24所述的医药组合物。
26.医药品，其特征在于，含有权利要求1～7中任一项所述的化合物作为有效成分。
27.如权利要求25或26所述的医药品，其特征在于，所述医药品用于缺血性疾病的预防及/或治疗。
28.缺血性疾病的预防及/或治疗方法，其特征在于，给予有效量的权利要求1～7中任一项所述的化合物。
29.权利要求1～7中任一项所述的化合物在医药品的制备中的应用。
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