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JP2707936B2 - β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 - Google Patents

β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体

Info

Publication number
JP2707936B2
JP2707936B2 JP4342691A JP34269192A JP2707936B2 JP 2707936 B2 JP2707936 B2 JP 2707936B2 JP 4342691 A JP4342691 A JP 4342691A JP 34269192 A JP34269192 A JP 34269192A JP 2707936 B2 JP2707936 B2 JP 2707936B2
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JP
Japan
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group
atom
hydrogen atom
compound according
compound
Prior art date
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哲雄 関谷
幹雄 筒井
哲郎 新福
辰夫 永野
順子 林
麻美 清野
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Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corp
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Publication date
Application filed by Mitsubishi Chemical Corp filed Critical Mitsubishi Chemical Corp
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なβ−オキソ−β−
ベンゼンプロパンチオアミド誘導体に関し、詳細にはカ
リウムチャンネル開口作用を有し、血管拡張作用、気管
支拡張作用、胃腸管平滑筋弛緩作用などの薬理作用によ
り高血圧、喘息、過敏性腸症候群や腸炎などの治療に有
用である新規なβ−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオ
アミド誘導体及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩
に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】β−オ
キソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体について
は、Ｎ，α，α−トリメチル−β−オキソベンゼンプロ
パンチオアミド（下記式（Ａ）の化合物）及びＮ−フェ
ニル−α，α−ジメチル−β−オキソベンゼンプロパン
チオアミド（下記式（Ｂ）の化合物）（Ｂｕｌｌ．Ｓｏ
ｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１９７５，８２９）が既知であ
り、またα−モノメチル誘導体としてＮ−プロピル誘導
体（下記式（Ｃ）の化合物）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
４４，３１５９（１９））、Ｎ−フェニル誘導体（下
記式（Ｄ）及び下記式（Ｅ）の化合物）（Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９８８，１７３９）
ならびに４−（２−メチル−３−オキソ−３−フェニル
−１−チオキソプロピル）−モルホリン（下記式（Ｆ）
の化合物）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８８，５５６）
が知られているがいずれもその薬理作用については報告
されていない。
【０００３】
【化２】
【０００４】（上記式中、Ｍｅはメチル基を表し、ｎＰ
ｒはｎ−プロピル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表
す。）一方、抗高血圧作用を有する化合物としては従来
から種々のものが提案されているが、例えば、ピリジン
やキノリン等の複素環基を有するチオホルムアミド誘導
体が高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）の動脈の圧力を低
下し得ることが知られている（特開昭５５−１３０９７
４号、同５７−４２６８７号、同５９−７１８８号、同
５９−２３２２８１号、特開平１−２１１５６６号、同
１−３０８７５号、同２−２７３号各公報等）。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらの
知見の上に鋭意研究を進めた結果、本発明の化合物がカ
リウムチャンネル開口作用を有することを見出し本発明
を完成するに至った。即ち、本発明の要旨は、下記一般
式（Ｉ）
【０００６】
【化３】
【０００７】（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 及びＲ2 はそ
れぞれ独立して水素原子、Ｃ1 〜Ｃ 6 のアルキル基又は
Ｃ3 〜Ｃ6 のシクロアルキル基を表すか、あるいはＲ1
及びＲ2 が一緒になってＣ3 〜Ｃ6 のアルキレン基を表
す。Ｒ3 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基又はＣ3
〜Ｃ6 のシクロアルキル基を表し、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6の
アルキル基又はＣ3 〜Ｃ6 のシクロアルキル基を表す
か、あるいはＲ3 及びＲ 4 が一緒になってＣ2 〜Ｃ5 の
アルキレン基を表す。Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ3 はそれぞれ独
立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル
基、Ｃ3 〜Ｃ6 のシクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアル
コキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ
基、Ｃ2 〜Ｃ12のジアルキルアミノ基、スルファモイル
基、又は置換基を有していてもよい異項原子として窒素
原子を含有する５員環もしくは６員環複素環基を表す。
ただし、Ｒ1 が水素原子、Ｒ2 がｎ−プロピル基、Ｒ3
が水素原子、Ｒ4 がメチル基を表し、Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ
3 が水素原子を表す場合並びにＲ1 が水素原子、Ｒ2 、
Ｒ3 及びＲ4 がともにメチル基を表し、Ｘ1 、Ｘ2 及び
Ｘ3 が水素原子を表す場合を除く。）で表されるβ−オ
キソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体又はそれ
らの薬学的に許容される酸付加塩に存する。以下本発明
を詳細に説明するに、本発明化合物は下記一般式（Ｉ）
【０００８】
【化４】
【０００９】｛上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 及びＲ2 はそ
れぞれ独立して水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6のアルキル基（メ
チル基、プロピル基、ヘキシル基等）又はＣ3 〜Ｃ6 の
シクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロヘキシル
基等）を表すか、あるいはＲ1及びＲ2 が一緒になって
Ｃ3 〜Ｃ6 のアルキレン基（結合する窒素原子と共にア
ゼチジン環、ヘキサメチレンイミン環等を表す。）を表
す。Ｒ3 は水素原子、Ｃ 1 〜Ｃ6 のアルキル基（メチル
基、プロピル基、ヘキシル基等）又はＣ3 〜Ｃ6のシク
ロアルキル基（シクロプロピル基、シクロヘキシル基
等）を表し、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基（メチル
基、プロピル基、ヘキシル基等）又はＣ3 〜Ｃ 6 のシク
ロアルキル基（シクロプロピル基、シクロヘキシル基
等）を表すか、あるいはＲ3 及びＲ4 が一緒になってＣ
2 〜Ｃ5 のアルキレン基（結合する炭素原子と共にシク
ロプロパン環、シクロヘキサン環等を表す。）を表す。
Ｘ1 ，Ｘ2及びＸ3 はそれぞれ独立して水素原子、ハロ
ゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子等）、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基（メチル基、プロピル
基、ヘキシル基等）、Ｃ3 〜Ｃ6 のシクロアルキル基
（シクロプロピル基、シクロヘキシル基等）、Ｃ1 〜Ｃ
6 のアルコキシ基（メトキシ基、プロポキシ基、ヘキシ
ルオキシ基等）、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニ
トロ基、Ｃ2 〜Ｃ12のジアルキルアミノ基（ジメチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基
等）、スルファモイル基、又は置換基〔Ｃ1 〜Ｃ6 のア
ルキル基（メチル基、プロピル基、ヘキシル基等）、Ｃ
1 〜Ｃ6 のアルコキシ基（メトキシ基、プロポキシ基、
ヘキシルオキシ基等）、ハロゲン原子（フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、シアノ基、フェニ
ル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルチオ基（メチルチオ基、プ
ロピルチオ基、ヘキシルチオ基等）、Ｃ1 〜Ｃ6 のハロ
アルキル基（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子等から選ばれる１以上の置換基を有するメチル基、
プロピル基、ヘキシル基等）等〕を有していてもよい異
項原子として窒素原子を含有する５員環もしくは６員環
複素環基（ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、トリアゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、
ピリジル基、ピリダジニル基、ピリタジノニル基、ピロ
リドニル基、ピリドニル基、ピリミジニル基等）を表
す。ただし、Ｒ1 が水素原子、Ｒ2 がｎ−プロピル基、
Ｒ3 が水素原子、Ｒ4 がメチル基を表し、Ｘ1 ，Ｘ2 及
びＸ3 が水素原子を表す場合並びにＲ1 が水素原子、Ｒ
2 ，Ｒ3 及びＲ4 がともにメチル基を表し、Ｘ1 ，Ｘ2
及びＸ3 が水素原子を表す場合を除く。｝で表されるβ
−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体又は
それらの薬学的に許容される酸付加塩（塩酸、硫酸、燐
酸のような鉱酸、あるいは酢酸、マロン酸、フマル酸、
マレイン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン
酸等の有機酸等の塩）である。
【００１０】本発明の好ましい化合物としては、上記化
合物中、Ｘ1 ，Ｘ2 及びＸ3 のうち少なくとも１つがハ
ロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ3 〜Ｃ6 のシ
クロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基、トリフル
オロメチル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ2 〜Ｃ12のジア
ルキルアミノ基、スルファモイル基、又は置換基を有し
ていてもよい異項原子として窒素原子を含有する５員環
もしくは６員環複素環基である化合物が挙げられる。
【００１１】さらに好ましい化合物としては、上記化合
物中、Ｘ1 ，Ｘ2 及びＸ3 のうち少なくとも１つが置換
基を有していてもよい異項原子として窒素原子を含有す
る５員環もしくは６員環複素環基である化合物が挙げら
れる。該５員環もしくは６員環複素環基としてはピロリ
ル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル
基、ピリジル基およびピリドニル基が好ましく、特にイ
ミダゾリル基が好ましい。また上記の複素環上の置換基
としてはＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、ハロゲン原子、フェ
ニル基およびアルキルチオ基が好ましく、特にハロゲン
原子が好ましい。以下表−１に本願発明化合物の具体例
を示す。
【００１２】
【表１】
【００１３】
【表２】
【００１４】
【表３】
【００１５】
【表４】
【００１６】
【表５】
【００１７】
【表６】
【００１８】
【表７】
【００１９】
【表８】
【００２０】
【表９】
【００２１】
【表１０】
【００２２】
【表１１】
【００２３】
【表１２】
【００２４】次に本発明の化合物の製造法について説明
する。本発明の化合物は例えば次のような経路で製造す
ることができる。
【００２５】
【化５】
【００２６】［合成経路Ａ］合成経路Ａは、アセトフェ
ノン誘導体（II）とイソチオシアナート化合物とを反応
させることにより本発明化合物（Ｉ）を得る方法であ
る。即ち、アセトフェノン誘導体（II）を塩基、例えば
水素化ナトリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミドあるいはｔ−ブトキシカリウムなどの存在
下、溶媒中でチオイソシアナート化合物と−１００〜１
００℃にて数分から十数時間反応させることにより本発
明化合物（Ｉ）を得ることができる。溶媒としては、反
応に関与しない限り特に制限はないが例えばテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド等が挙げられる。
【００２７】［合成経路Ｂ］合成経路Ｂは、ジチオエス
テル誘導体（III ）と対応するアミン化合物を反応させ
ることにより本発明化合物（Ｉ）を得る方法である。即
ち、ジチオエステル誘導体（III ）とアミン化合物とを
反応に関与しない溶媒、例えば水、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の極性溶
媒あるいはそれらの混合溶媒、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素又は無溶媒中、−２０〜１４
０℃にて数分間から４８時間反応させることにより本発
明化合物（Ｉ）を得る。
【００２８】ここで、ジチオエステル誘導体（III ）
は、例えば以下に述べる方法によって合成できる。即
ち、アセトフェノン誘導体（II）を反応に関与しない溶
媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基の存在
下（例えばブチルリチウム、リチウムジイソプロピルア
ミドあるいはｔ−ブトキシカリウムなどが挙げられ
る）、二硫化炭素と−１００〜５０℃にて数分から十数
時間反応させて得られる反応溶液に、ハロゲン化アルキ
ルを加え−５０〜５０℃にて数分間から数時間反応させ
るか、あるいは２−ハロ−１−アルキルピリジニウム塩
を塩基例えばトリエチルアミン、ピリジンなどと共に加
え−２０から１００℃にて数分間から十数時間反応させ
ることにより（III）を得る。
【００２９】また上記の経路のほかβ−オキソ−β−ベ
ンゼンプロパンチオアミド誘導体のベンゼン環に置換基
を導入する反応（例えば、ニトロ化反応などが挙げられ
る）によっても本発明化合物を得ることができる。本発
明化合物が含窒素芳香族複素環基あるいはジアルキルア
ミノ基など塩基性の置換基を有する場合には種々の酸付
加塩とすることができるが、このような塩は本発明化合
物をエタノール、エーテルなどの適当な溶媒に溶かし、
酸をそのままあるいは溶媒に溶かして加えることにより
得ることができる。
【００３０】本発明の化合物は、カリウムチャンネル開
口作用を有し、血管拡張作用、気管支拡張作用、胃腸管
平滑筋弛緩作用などの薬理作用により高血圧、喘息、過
敏性腸症候群や腸炎などの治療に有用であり、常法によ
りヒトに経口又は非経口で適用される。経口投与のため
の剤型としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプ
セル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、又
は液剤等が挙げられる。また非経口投与のための剤型と
しては、注射剤、座剤、経皮剤等が挙げられる。
【００３１】上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はそ
の薬学的に許容される塩は、上記剤型中において、固体
もしくは液体の医薬用担体又は賦形剤、安定剤、潤滑
剤、甘味剤、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる医薬
用添加剤と共に含まれている。用いられる固体担体の例
としては、乳糖、白陶土、蔗糖、結晶セルロース、コー
ンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、アカシア、ステ
アリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなど
が挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、グリ
セリン、落下生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ
油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリ
コール、水などが挙げられる。
【００３２】本発明の化合物を経口的に用いる場合は、
成人に対する投与量は、１日０．０１ｍｇ〜１０００ｍ
ｇ（好ましくは０．１ｍｇ〜１００ｍｇ）であるが、年
令、生別、病態、症状、同時処理の有無等により、適
宜、増減することが好ましい。また投与回数は、１日１
回又は適当な間隔をおいて、１日数回に分けて投与して
もよい。
【００３３】固形製剤を製造する場合には、賦形剤とし
ては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、セルロー
ス、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用い
られる。経口投与のための液体製剤即ちシロップ剤、乳
剤、懸濁剤又は液剤等の場合は一般的に用いられる上記
液体担体を、適当な補助剤例えば潤滑剤、懸濁補助剤、
甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤等と共に用いる。
【００３４】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はその要旨を越えないかぎり、以下
の実施例に限定されるものではない。 実施例１ ４−（１−イミダゾリル）−Ｎ−メチル−β−オキソ−
α、α−トリメチレンベンゼンプロパンチオアミド（表
−１中化合物番号３５６）の合成
【００３５】
【化６】
【００３６】（上記式中、Ｍｅはメチル基を表す）４−
（１−シクロブチルカルボニルフェニル）−１−イミダ
ゾール２．６５ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン２０ｍｌに溶解後、−２０℃にてｔ−ブトキシカ
リウム１．８８ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液１０ｍｌを滴下し同温度にて３０分間攪拌し
た。この反応液に、メチルイソチオシアネート１．７３
ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５ｍ
ｌを反応温度を−２０℃以下に保ちながら滴下した。滴
下終了後、除々に反応温度を上げて０℃にて２時間攪拌
した。
【００３７】反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥して溶媒を溜去し、得られた残留物をシリカゲル
カラクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メ
タノール＝５０／１）にて精製し粗結晶を得た。これを
トルエンから再結晶することにより１．４５ｇの４−
（１−イミダゾリル）−Ｎ−メチル−β−オキソ−α、
α−トリメチレンベンゼンプロパンチオアミドを得た。
（収率４１．４％） 融点： １８５−１８７℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤）：１６７０ｃｍ-1
（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 溶媒、δ値（ｐｐｍ））：１．８３
（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，
２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄ，３
Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３（ｂｒ
ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２
Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ）
【００３８】実施例２〜３９ 実施例１と同様の方法により以下の表−２に示す化合物
を得た。
【００３９】
【表１３】
【００４０】
【表１４】
【００４１】
【表１５】
【００４２】
【表１６】
【００４３】参考例１ ４−（１−イミダゾリル）−Ｓ−メチル−β−オキソ−
α、α−トリメチレンベンゼンプロパンジチオエステル
の合成
【００４４】
【化７】
【００４５】４−（１−シクロブチルカルボニルフェニ
ル）−１−イミダゾール１．００ｇ（４．４２ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解後、−３０℃
にてｔ−ブトキシカリウム０．６４ｇ（５．７ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液７ｍｌを滴下し同温度に
て３０分間攪拌した。この反応液に、−２０℃にて二硫
化炭素０．５０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン溶液４ｍｌを滴下し２０分間攪拌した後、ヨウ化メ
チル０．８３ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン溶液４ｍｌを同温度にて滴下した。反応温度を徐々に
室温まで上げて３０分間攪拌後、水を加えクロロホルム
で抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥して溶媒を溜去し、得られた粗結晶をトルエンと
ヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより４−（１
−イミダゾリル）−Ｓ−メチル−β−オキソ−α、α−
トリメチレンベンゼンプロパンジチオエステルの結晶
１．０６ｇ（収率７５．４％）を得た。
【００４６】実施例４０ Ｎ−エチル−４−（１−イミダゾリル）−β−オキソ−
α、α−トリメチレンベンゼンプロパンチオアミド（表
−１中、化合物番号４９９）の合成
【００４７】
【化８】
【００４８】（上記式中Ｍｅはメチル基を表し、Ｅｔは
エチル基を表す）４−（１−イミダゾリル）−Ｓ−メチ
ル−β−オキソ−α、α−トリメチレンベンゼンプロパ
ンジチオエステル３１５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をイ
ソプロパノール１０ｍｌに溶解後、エチルアミン０．１
８ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液０．８
ｍｌを加え２日間室温にて攪拌した。水を加えて、クロ
ロホルムで抽出し、クロロホルム層を水、飽和食塩水で
洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を溜去し、得ら
れる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：クロロホルム）にて精製しＮ−エチル−４−
（１−イミダゾリル）−β−オキソ−α、α−トリメチ
レンベンゼンプロパンチオアミド２４５ｍｇを得た。
（収率７８．６％） 融点： １５６−１５７℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤）：１６７５ｃｍ-1
（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 溶媒、δ値（ｐｐｍ））：１．１６
（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，
１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２
Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｂ
ｒｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，
１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１
Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ）
【００４９】実施例４１〜５７ 実施４０と同様の方法により以下の表−３に示す化合物
を得た。
【００５０】
【表１７】
【００５１】
【表１８】
【００５２】参考例２
【００５３】
【化９】
【００５４】α−メチルプロピオフェノン０．７５ｇ
（５．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶
解し、氷冷下ｔ−ブトキシカリウム０．６１ｇ（５．５
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１５ｍｌを加え４
５分間攪拌した。この溶液に二硫化炭素３３０μｌを加
えて１時間氷冷しながら攪拌した後、２−クロロ−１−
メチルピリジニウムヨーダイド及びトリエチルアミン５
５０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加え１５分間攪拌し、ジ
チオエステル誘体（ＩＶ）得た。反応液は、特に処理を
行わず次の反応に供した。
【００５５】実施例５８ α、α−ジメチル−β−オキソベンゼンプロパンチオア
ミド（表−１中、化合物番号１０５）の合成
【００５６】
【化１０】
【００５７】参考例２で得られた反応液に２８％アンモ
ニア水１ｍｌを加えて４時間攪拌後、反応溶液に水を加
え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を溜去して
得られる粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製しα、α−ジメチル
−β−オキソベンゼンプロパンチオアミド１６０ｍｇを
得た。（収率１５．４％） 融点： １７２−１７５℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤）：１６６４ｃｍ
-1（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 溶媒、δ値（ｐｐｍ））：１．６４
（ｓ，６Ｈ），７．４１（ｔ，２Ｈ），７．５３（ｔ，
１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ）
【００５８】実施例５９ 実施例５８と同様の方法により４−（２−ピリジル）−
α、α、Ｎ−トリメチル−β−オキソベンゼンプロパン
チオアミド（表−１中、化合物番号２５８）を得た。融
点： １７２−１７５℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤）：１６６６ｃｍ
-1（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 溶媒、δ値（ｐｐｍ））：１．６４
（ｓ，６Ｈ），３．１７（ｄ，３Ｈ），７．２７−７．
３（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．
７４（ｍ，２Ｈ）
【００５９】実施例６０ ４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ニトロ−β−オキソ−
α、α−トリメチレンベンゼンプロパンチオアミド（表
−１中、化合物番号４８７）の合成
【００６０】
【化１１】
【００６１】４−メトキシ−Ｎ−メチル−β−オキソ−
α、α−トリメチレンベンゼンプロパンチオアミド５６
０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）を発煙硝酸１０ｍｌに反応温
度を−４０℃以下に保ちながら加え、添加終了後さらに
同温度にて３０分間攪拌した。反応終了後、反応液を氷
水に注ぎクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して溶
媒を溜去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル）にて精製
し、４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ニトロ−β−オキ
ソ−α、α−トリメチレンベンゼンプロパンチオアミド
１４０ｍｇを得た。（収率２１．４％）融点： １４５
−１４６℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤）：１６６５ｃｍ
-1（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 溶媒、δ値（ｐｐｍ））：１．８１
（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，
２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄ，３
Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），
７．２−７．３（ｂｒｄ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，１
Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ）
【００６２】実施例６１〜７１ 実施例５８と同様の方法により以下の表−４に示す化合
物を得た。
【００６３】
【表１９】
【００６４】
【表２０】
【００６５】試験例−１ ラット（Ｗｉｓｔａｒ系）の胸部大動脈を摘出し、Ｗｅ
ｉｒとＷｅｓｔｏｎの方法（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａ
ｃ．，１９８６）に準じ３７℃に保温したＫｌｅｂｓ−
Ｈｅｎｅｌｅｉｔ液中に懸垂し、２０ｍＭＫ収縮を３０
％抑制する薬物の用量（ＩＣ３０ ２０ｍＭＫ）を求め
た。また、対照薬としてＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．
Ｆｒ．，１９７５，８２９に記載の下記既知化合物Ａを
用いて同様の試験を行った。その結果を表−５に示す。
【００６６】
【化１２】
【００６７】
【表２１】
【００６８】試験例−２ 平均血圧が１５０ｍｍＨｇ以上を示す高血圧自然発症ラ
ット（ＯＫＡＭＯＴＯ−ＡＯＫＩ系統）に、本発明化合
物３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、Ｎ
ａｋａｏ Ｈ．ａｎｄ Ｔａｋａｙａｎａｇｉ Ｋ．，
Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２５，２５（１９７５）に記
載された直接法により、血圧及び心拍数を測定した。ま
た、対照薬として試験例−１で用いた化合物Ａを用いて
同様の試験を行った。投与２時間後の結果を下記表−６
に示す。
【００６９】
【表２２】
【００７０】
【発明の効果】本発明のβ−オキソ−β−ベンゼンプロ
パンチオアミド誘導体はカリウムチャンネル開口作用を
有し、血管拡張作用、気管支拡張作用、胃腸管平滑筋弛
緩作用などの薬理作用により高血圧、喘息、過敏性腸症
候群や腸炎などの治療薬として有用である。なお本願は
本発明化合物を有効成分とする医薬組成物およびその製
造法を含む。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０２ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０２ 233/68 233/68 233/70 233/70 233/90 233/90 Ｃ 237/08 237/08 263/32 263/32 277/30 277/30 // Ａ６１Ｋ 31/16 ＡＢＲ Ａ６１Ｋ 31/16 ＡＢＲ 31/18 31/18 31/395 ＡＣＪ 31/395 ＡＣＪ 31/40 31/40 31/415 ＡＣＦ 31/415 ＡＣＦ 31/42 ＡＢＥ 31/42 ＡＢＥ 31/425 ＡＣＤ 31/425 ＡＣＤ 31/44 ＡＢＵ 31/44 ＡＢＵ 31/50 31/50 31/505 31/505 (72)発明者 永野 辰夫 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 林 順子 東京都板橋区小茂根１−１−４−404 (72)発明者 清野 麻美 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三菱化成株式会社総合研究所内

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立し
    て水素原子、Ｃ1 〜Ｃ 6 のアルキル基又はＣ3 〜Ｃ6 の
    シクロアルキル基を表すか、あるいはＲ1 及びＲ2 が一
    緒になってＣ3 〜Ｃ6 のアルキレン基を表す。Ｒ3 は水
    素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基又はＣ3 〜Ｃ6 のシク
    ロアルキル基を表し、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6のアルキル基又
    はＣ3 〜Ｃ6 のシクロアルキル基を表すか、あるいはＲ
    3 及びＲ 4 が一緒になってＣ2 〜Ｃ5 のアルキレン基を
    表す。Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ3 はそれぞれ独立して水素原
    子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ3 〜Ｃ
    6 のシクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基、ト
    リフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ2 〜Ｃ12
    のジアルキルアミノ基、スルファモイル基、又は置換基
    を有していてもよい異項原子として窒素原子を含有する
    ５員環もしくは６員環複素環基を表す。ただし、Ｒ1 が
    水素原子、Ｒ2 がｎ−プロピル基、Ｒ3 が水素原子、Ｒ
    4 がメチル基を表し、Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ3 が水素原子を
    表す場合並びにＲ1 が水素原子、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 が
    ともにメチル基を表し、Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ3 が水素原子
    を表す場合を除く。）で表されるβ−オキソ−β−ベン
    ゼンプロパンチオアミド誘導体又はそれらの薬学的に許
    容される酸付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｘ1 ，Ｘ2 及びＸ3 のうち少なくとも１
    つがハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ3 〜Ｃ
    6 のシクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基、ト
    リフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ2 〜Ｃ12
    のジアルキルアミノ基、スルファモイル基、又は置換基
    を有していてもよい異項原子として窒素原子を含有する
    ５員環もしくは６員環複素環基であることを特徴とする
    請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘ1 ，Ｘ2 及びＸ3 のうち少なくとも１
    つが置換基を有していてもよい異項原子として窒素原子
    を含有する５員環もしくは６員環複素環基であることを
    特徴とする請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 該５員環もしくは６員環複素環基が、ピ
    ロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリ
    ル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピ
    リダジニル基、ピリダジノニル基、ピロリドニル基、ピ
    リドニル基又はピリミジニル基であることを特徴とする
    請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 該５員環もしくは６員環複素環基が、ピ
    ロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリ
    ル基、ピリジル基又はピリドニル基であることを特徴と
    する請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 該５員環もしくは６員環複素環基が、イ
    ミダゾリル基であることを特徴とする請求項５記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 該置換基がＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ
    1 〜Ｃ6 のアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、フ
    ェニル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルチオ基およびＣ1 〜Ｃ
    6 のハロアルキル基からなる群から選ばれることを特徴
    とする請求項３記載の化合物。
  8. 【請求項８】 該置換基がＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、ハ
    ロゲン原子、フェニル基およびＣ1 〜Ｃ6 のアルキルチ
    オ基からなる群から選ばれることを特徴とする請求項７
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】 該置換基がハロゲン原子であることを特
    徴とする請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物および薬学的に
    許容される担体を含有してなることを特徴とする医薬組
    成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の化合物および薬学的に
    許容される担体を含有してなることを特徴とするカリウ
    ムチャンネル開口用医薬組成物。
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