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DE69615614T2 - N-Heterocyclyl-biphenyl-sulfonamide - Google Patents

N-Heterocyclyl-biphenyl-sulfonamide

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Publication number
DE69615614T2
DE69615614T2 DE69615614T DE69615614T DE69615614T2 DE 69615614 T2 DE69615614 T2 DE 69615614T2 DE 69615614 T DE69615614 T DE 69615614T DE 69615614 T DE69615614 T DE 69615614T DE 69615614 T2 DE69615614 T2 DE 69615614T2
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DE
Germany
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alkyl
formula
alkylcarbamoyl
carboxy
compound
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DE69615614T
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Peter Grahame Ballard
Robert Hugh Bradbury
Roger James
Paul John Phillips
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AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Stickstoffverbindungen und insbesondere neue N- Heterocyclylsulfonamide und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon mit endothelinrezeptoragonistischer Wirkung. Diese Verbindungen sind immer dann wertvoll, wenn eine derartige antagonistische Wirkung gewünscht ist, wie z.B. für Forschungswerkzeuge im Rahmen von pharmakologischen, diagnostischen und verwandten Studien oder bei der Behandlung von Erkrankungen oder medizinischen Zuständen, wie z.B. Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herz- oder Gehirnkreislaufleiden und Nierenleiden, bei Warmblütern (einschließlich Menschen), bei denen erhöhte oder abnormale Endothelinspiegel eine signifikante verursachende Rolle spielen. Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen der neuen Verbindungen (und ihrer Salze) zur Verwendung bei der Behandlung der genannten Erkrankungen oder medizinischen Zustände sowie Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der neuen Verbindungen bei der Behandlung einer oder mehrerer der genannten Erkrankungen oder medizinischen Zustände. Des weiteren wird ein Verfahren zur Behandlung einer oder mehrerer der genannten Erkrankungen oder medizinischen Zustände unter Verwendung der Verbindungen bereitgestellt.
  • Bei den Endothelinen handelt es sich um eine Familie endogener, aus 21-Aminosäuren aufgebauter Peptide mit den drei Isoformen Endothelin-1, Endothelin-2 und Endothelin-3. Die Bildung der Endotheline erfolgt durch Spaltung der Trp²¹-Val²² Bindung ihrer entsprechenden Proendotheline durch ein mutmaßliches Endothelinkonversionsenzym. Die Endotheline gehören zu den stärksten bekannten Vasokonstriktoren und haben eine charakteristische lange Wirkungsdauer. Sie zeichnen sich durch eine breite Palette anderer Wirkungen einschließlich Zellproliferation und Mitogenese, Extravasation und Chemotaxis und ferner durch Wechselwirkung mit einer Reihe von anderen vasoaktiven Mitteln aus. Außerdem üben sie direkte Wirkungen auf das Herz aus. Somit ist das biologische Profil der Endotheline mit einer pathophysiologischen Rolle im Herz-Kreislauf-System vereinbar. Die Endotheline wirken auch auf andere physiologische Systeme einschließlich der Luftwege, des Magen-Darm-Trakts, des Reproduktionssystems, der Niere, der Leber, des Zentralnervensystems, des neuroendokrinen Systems und des Bluts.
  • Die Endotheline werden aus einer Reihe von Gewebe- und Zellquellen freigesetzt, u.a. von Gefäßendothel, glatter Gefäßmuskulatur, Niere, Leber, Uterus, Luftwegen, Darm und Leukozyten. Die Freisetzung kann durch Hypoxie, Scherbelastung, physische Verletzung sowie eine breite Palette von Hormonen und Cytokinen stimuliert werden. Erhöhte Endothelinspiegel wurden bei einer Reihe von Krankeitszuständen im Menschen gefunden, u.a. bei Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Präeklampsie, Stauungsherzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Angina pectoris, akutem und chronischem Nierenversagen, ischämischem Schlaganfall, Subarachnoidalblutung, Atherosklerose, Hypercholesterinämie, kardiogenem Schock und Endotoxinschock, Diabetes mellitus, Raynaud-Syndrom, Sklerodermia, systemischer Sklerose, Buerger-Krankheit, rheumatoider Arthritis, Asthma, Bronchitis, akuter respiratorischer Insuffizienz, Leberzirrhose, Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, bestimmten Krebsleiden und nach Chirurgie.
  • In den europäischen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern 558258 und 569193 sowie in der internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 94/27979 werden bestimmte N- (Isoxazolyl)sulfonamide beschrieben, und der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 640596 sind bestimmte N-(Pyridazinyl) sulfonamide zu entnehmen, die als Endothelinrezeptorantagonisten bezeichnet werden.
  • Wenngleich bereits eine Reihe von Endothelinrezeptorantagonisten bekannt ist, besteht nach wie vor Bedarf an alternativen Antagonisten. Die vorliegende Erfindung basiert zum Teil auf diesem Bedarf und auf der Entdeckung des unerwarteten Antagonismus des Endothelinrezeptors durch bestimmte N-Heterocyclylsulfonamide.
  • Einen ersten Gegenstand der Erfindung bildet eine Verbindung der Formel I (weiter unten wiedergegeben und zusammen mit den anderen chemischen Formeln mit römischen Ziffern gekennzeichnet), worin R¹ für Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy oder einen metabolisch labilen Ester oder ein metabolisch labiles Amid davon steht;
  • R² für einen unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Cyano, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino und N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl amino ausgewählten fakultativen Substituenten steht;
  • R³ für einen unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Hydroxy- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, N-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, N,N-(Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Carbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylthio, Carbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Carbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylthio, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyl, Carboxy-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Carboxy-C&sub2;&submin;&sub6;- alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkenyl, Carbamoyl-C&sub2;&submin;&sub6;- alkenyh, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl, N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylcarbonyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub2;&submin;&sub6;- alkinyl, Carbamoyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl- C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl, N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl, Halogen-C&sub2;&submin;&sub6;-alkyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Dihalogen-C&sub1;&sub6;-alkoxy, Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfinyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylendioxy, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Phenyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Phenoxy, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Nitro, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyl, Benzoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino, Trifluoracetyl, Trifluoracetamido, N-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)trifluoracetamido, Benzamido, N-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)benzamido, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Sulfamoyl, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylsulfamoyl, N-Phenylsulfamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkansulfonamido, Benzolsulfonamido, Ureido, 3-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylureido, 3-Phenylureido, Thioureido, 3-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthioureido, 3-Phenylthioureido und einer Gruppe -NRyRz, worin Ry und Rz unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl mit einer Carboxyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoylgruppe ausgewählt sind oder die Gruppe -NRyRz zusammengenommen einen 1-Pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 1- Piperidinyl- oder 2-Oxo-1-piperidinylring vervollständigt, ausgewählten fakultativen Substituenten steht;
  • Het für einen aus der Gruppe der weiter unten wiedergegebenen Teilstrukturformeln IIa, IIb, IIc, IId und IIe, worin Ra, Rc und Re jeweils einzeln unter Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy und Trifluormethoxy ausgewählt sind; Rb unter Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Ethinyl ausgewählt ist; Rd und Rf jeweils einzeln unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Ethinyl ausgewählt sind; Rg unter Methyl und Brom ausgewählt ist und Rh für Methoxy oder Ethoxy steht; ausgewählten heterocycylischen Ring steht;
  • m für null, 1, 2 oder 3 steht;
  • n für null, 1, 2 oder 3 steht;
  • und jede der Phenyl- oder Benzolgruppierungen von R³ gegebenenfalls einen oder zwei, unabhängig voneinander unter C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  • Es versteht sich, daß je nach Art der Substituenten bestimmte der Verbindungen der Formel I ein oder mehrere chirale Zentren aufweisen und in einer oder mehreren racemischen oder optisch aktiven Formen isoliert werden können. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle Formen einer derartigen Verbindung der Formel I mit den oben aufgeführten wertvollen pharmakologischen Eigenschaften betrifft, wobei gut bekannt ist, wie man optisch aktive Formen herstellt, beispielsweise durch Synthese aus geeigneten chiralen Zwischenstufen oder durch Racemattrennung, und wie man ihre pharmakologischen Eigenschaften bestimmt, beispielsweise durch Anwendung der weiter unten beschriebenen Tests.
  • Außerdem versteht es sich, daß eine Verbindung der Formel I Polymorphismus aufweisen kann, daß eine Verbindung der Formel I ein Solvat bilden kann und daß eine Verbindung der Formel I in mehr als einer tautomeren Form existieren kann. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung auch alle polymorphen Formen, Tautomere und Solvate oder Gemische davon mit endothelinrezeptorantagonistischer Wirkung betrifft.
  • Ferner versteht es sich, daß eine Verbindung der Formel 1 chemisch so modifiziert werden kann, daß sie in vivo in eine Stammverbindung der Formel I umgewandelt wird (beispielsweise durch hydrolytische, oxidative oder enzymatische Spaltung). Derartige chemisch modifizierte Verbindungen werden allgemein als Prodrugs bezeichnet, bei denen es sich beispielsweise um metabolisch labile Ester- oder Amidderivate einer Stammverbindung mit einer Carbonsäuregruppe (oder einen metabolisch labilen Ester einer Stammverbindung mit einer Hydroxylgruppe) handeln kann. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung auch metabolisch labile Ester- oder Amidderivate von Verbindungen der Formel I betrifft.
  • Es versteht sich weiterhin, daß generische Begriffe wie "Alkyl", "Alkenyl", "Alkinyl", "Alkoxy", "Alkylthio" und "Alkoxycarbonyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Varianten umfassen, sofern die Kohlenstoffzahlen dies zulassen.
  • Bei Angabe eines speziellen Restes wie "Propyl" ist aber nur die geradkettige Variante gemeint, wobei verzweigtkettige Varianten wie "Isopropyl" im einzelnen genannt werden, wenn dies beabsichtigt ist. Die gleiche Übereinkunft gilt für andere Reste.
  • Es versteht sich weiterhin, daß in denjenigen Verbindungen, in denen mehr als ein Substituent R² oder R³ vorliegt (d. h. wenn m oder n für 2 oder 3 steht), der Wert für jedes R² oder R³ gleich oder verschieden sein kann.
  • Besondere. Werte für R¹, R² und R³, sofern zutreffend, sind beispielsweise
  • für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und sec.-Butyl;
  • für Amino-C&sub1;&submin;&sub6;alkyl: Amino-C&sub1;&submin;&sub4;alkyl, wie Aminomethyl und 2-Aminoethyl;
  • für Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;alkyl: Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;alkyl, wie Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl und 2-Hydroxyethyl;
  • für N-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl: N-C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylamino-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl, wie Methylaminomethyl und 2-(Methylamino)ethyl; für N,N-(Di-C&sub1;&submin;&sub4;alkyl) amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl: N,N-(Di-C&sub1;&submin;&sub2;- alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, wie Dimethylaminomethyl und 2- (Dimethylamino)ethyl;
  • für Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;&submin;alkyl: Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;&submin;alkyl, wie Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 2-Carboxyethyl und 2- Carboxypropyl;
  • für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl- C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, 1-(Methoxycarbonyl)ethyl, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyl)ethyl, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl, 2-(Methoxycarbonyl)propyl und 2-(Ethoxycarbonyl)propyl;
  • für Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy: Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy, wie Carboxymethoxy, 1-Carboxyethoxy, 2-Carboxyethoxy und 2- Carboxypropoxy;
  • für Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio: Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylthio, wie Carboxymethylthio, 1-Carboxyethylthio, 2- Carboxyethylthio und 2-Carboxypropylthio;
  • für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl- C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy, wie Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, 1-(Methoxycarbonyl)ethoxy, 1-(Ethoxycarbonyl)ethoxy, 2-(Methoxycarbonyl)ethoxy, 2-(Ethoxycarbonyl)ethoxy, 2-(Methoxycarbonyl)propoxy und 2-(Ethoxycarbonyl)propoxy;
  • für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylthio, wie (Methoxycarbonyl)methylthio, Ethoxycarbonylmethylthio, 1-(Methoxycarbonyl)ethylthio, 1-(Ethoxycarbonyl)ethylthio, 2-(Methoxycarbonyl)ethylthio, 2-(Ethoxycarbonyl)ethylthio, 2- (methoxycarbonyl)propylthio und 2-(Ethoxycarbonyl)propylthio;
  • für C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl: C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl, wie Vinyl, Allyl, 1- Propenyl und 2-Butenyl;
  • für Carbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl: Carbamoyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, wie Carbamoylmethyl, 1-Carbamoylethyl, 2-Carbamoylethyl und 2-Carbamoylpropyl;
  • für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl- C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, wie (N-Methylcarbamoyl)methyl, (N-Ethylcarbamoyl)methyl, 1-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N- Methylcarbamoyl)ethyl, 1-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N- Ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 1-(N- Ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N- Methylcarbamoyl)propyl und 2-(N-Ethylcarbamoyl)propyl;
  • für Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl: Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, wie (N,N-Dimethylcarbamoyl)methyl, (N,N-Diethylcarbamoyl)methyl, 1-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 1- (N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propyl und 2-(N,N- Diethylcarbamoyl)propyl;
  • für Carbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy: Carbamoyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy, wie Carbamoylmethoxy, 1-Carbamoylethoxy, 2-Carbamoylethoxy und 2-Carbamoylpropoxy;
  • für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy: C&sub1;&submin;&sub4;-Carbamoyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkoxy, wie (N-Methylcarbamoyl)methoxy, (N-Ethylcarbamoyl)methoxy, 1-(N-Methylcarbamoyl)ethoxy, 2-(N- Methylcarbamoyl)ethoxy, 1-(N-Ethylcarbamoyl)ethoxy, 2- (N-Ethylcarbamoyl)ethoxy, 2-(N-Methylcarbamoyl)propoxy und 2-(N-Ethylcarbamoyl)propoxy;
  • für Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy: Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkoxy, wie (N,N-Dimethylcarbamoyl)methoxy, (N,N- Diethylcarbamoyl)methoxy, 1-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethoxy, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethoxy, 1-(N,N- Diethylcarbamoyl)ethoxy, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethoxy, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propoxy und 2-(N,N- Diethylcarbamoyl)propoxy;
  • für Carbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio: Carbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio, wie Carbamoylmethylthio, 1-Carbamoylethylthio, 2- Carbamoylethylthio und 2-Carbamoylpropylthio;
  • für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylthio, wie (N-Methylcarbamoyl)methylthio, (N-Ethylcarbamoyl)methylthio, (N-Ethylcarbamyl)methylthio, 1-(N-Methylcarbamoyl)ethylthio, 2-(N- Methylcarbamoyl)ethylthio, 1-(N- Ethylcarbamoyl)ethylthio, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethylthio, 2-(N-Methylcarbamoyl)propylthio und 2-(N-Ethylcarbamoyl)propylthio;
  • für Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio: Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylthio, wie (N,N-Dimethylcarbamoyl)methylthio, (N,N-Diethylcarbamoyl)methylthio, 1-(N,N- Dimethylcarbamoyl)ethylthio, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethylthio, 1-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethylthio, 2-(N,N- Diethylcarbamoyl)ethylthio, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propylthio und 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)propylthio; für Carboxy-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl: Carboxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkenyl, wie Carboxyethenyl, 3-Carboxy-1-propenyl und 4-Carboxy-2- butenyl;
  • für Carboxy-C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl: Carboxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkinyl, wie 2- Carboxyethinyl, 3-Carboxy-1-propinyl und 4-Carboxy-2- butinyl;
  • für C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkinyl, wie Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl und 1-Butinyl;
  • für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl- C&sub2;&submin;&sub4;-alkenyl, wie 2-Methoxycarbonylethenyl, 2-Ethoxycarbonylethenyl, 3-Methoxycarbonyl-1-propenyl, 3- Ethoxycarbonyl-1-propenyl, 4-Methoxycarbonyl-2-butenyl und 4-Ethoxycarbonyl-2-butenyl;
  • für Carbamoyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl: Carbamoyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkenyl, wie 2-Carbamoylethenyl, 3-Carbamoyl-1-propenyl und 4- Carbamoyl-2-butenyl;
  • für N-C&sub1;&submin;&sub6;&submin;Alkylcarbamoyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl: N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkenyl, wie 2-(N-Methylcarbamoyl)ethenyl, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethenyl, 3-(N-Methylcarbamoyl)-1-propenyl, 3-(N-Ethylcarbamoyl)-1-propenyl, 4-(N-Methylcarbamoyl)-2-butenyl und 4-(N-Ethylcarbamoyl)-2-butenyl;
  • für N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl: N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylcarbamoyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkenyl, wie 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl) ethenyl, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl, 3- (N,N-Dimethylcarbamoyl)-1-propenyl, 3-(N,N-Diethylcarbamoyl)-2-butenyl, 4-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-2- butenyl und 4-(N,N-Diethylcarbamoyl)-2-butenyl;
  • für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl- C&sub2;&submin;&sub4;-alkinyl, wie Methoxycarbonylethinyl, Ethoxycarbonylethinyl, 3-Methoxycarbonyl-1-propinyl, 3- Ethoxycarbonyl-1-propinyl, 4-Methoxycarbonyl-2-butinyl und 4-Ethoxycarbonyl-2-butinyl;
  • für Carbamoyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl: Carbamoyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkinyl, wie Carbamoylethinyl, 3-Carbamoyl-1-propinyl und 4- Carbamoyl-2-butinyl;
  • für N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl: N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkinyl, wie N-Methylcarbamoylethinyl, N- Ethylcarbamoylethinyl, 3-(N-Methylcarbamoyl)-1- propinyl, 3-(N-Ethylcarbamoyl)-1-propinyl, 4-(N-Methylcarbamoyl)-2-butinyl und 4-(N-Ethylcarbamoyl)-2- butinyl;
  • für N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl: N, N-Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylcarbamoyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkinyl, wie N,N-Dimethylcarbamoylethinyl, N,N-Diethylcarbamoylethinyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-1-propinyl, 3-(N,N-Diethylcarbamoyl)-1- propinyl, 4-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-2-butinyl und 4- (N,N-Diethylcarbamoyl)-2-butinyl;
  • für Halogen-C&sub2;&submin;&sub6;-alkyl: Halogen-C&sub2;&submin;&sub4;-alkyl, wie 2- Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Fluorethyl, Dichlormethyl, Difluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und Pentafluorethyl; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy;
  • für Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy: Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy, wie Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 3,3,3-Trifluorpropoxy und Pentafluorethoxy;
  • für Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub3;-alkoxy: Difluormethoxy, Trifluormethoxy und 2,2,2-Trifluorethoxy;
  • für C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxy: C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyloxy, wie Vinyloxy, Allyloxy, 1-Propenyloxy und 2-Butenyloxy;
  • für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;alkyl: C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;alkyl, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2- Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl und 3-Methoxypropyl;
  • für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl: C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylthio-C&sub2;&submin;&sub4;-alkyl, wie Methylthiomethyl, 1-Methylthioethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Methylthioprop-2-yl, Ethylthiomethyl, 1- Ethylthioethyl, 2-Ethylthioethyl und 2-Ethylthioprop-2- yl;
  • für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl: C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylsulfinyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl, wie Methylsulfinylmethyl, 1-Methylsulfinylethyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfinyl)prop-2-yl, Ethylsulfinylmethyl, 1-(Ethylsulfinyl)ethyl, 2- (Ethylsulfinyl)ethyl und 2-(Ethylsulfinyl)prop-2-yl;
  • für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl: C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl, wie Methylsulfonylmethyl, 1-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)prop- 2-yl, Ethylsulfonylmethyl, 1-(Ethylsulfonyl)ethyl, 2- (Ethylsulfonyl)ethyl und 2-(Ethylsulfonyl)prop-2-yl;
  • für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylendioxy: Methylendioxy, Ethylendioxy und Isopropylidendioxy;
  • für C&sub1;&submin;&sub6;-Cycloalkyl: Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl;
  • für C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl: C&sub3;&submin;&sub5;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl, wie Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl und Cyclopentylmethyl;
  • für Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl: Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, wie Benzyl, 1- Phenylethyl und 2-Phenylethyl;
  • für Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy: Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy, wie Benzyloxy, 1-Phenylethoxy, 2-Phenylethoxy, 2- Phenylpropoxy und 3-Phenylpropoxy;
  • für Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkoxy: Benzyloxy, 1-Phenylethoxy und 2- Phenylethoxy;
  • für Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Iod;
  • für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl;
  • für C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxycarbonyl: Allyloxycarbonyl, 2-Methyl- 2-propenyloxycarbonyl und 3-Methyl-3-butenyloxycarbonyl;
  • für Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxycarbonyl: Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, 1-Phenylethoxycarbonyl und 2-Phenylethoxycarbonyl;
  • für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl, wie Formyl, Acetyl und Propionyl;
  • für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, wie Methylthio und Ethylthio;
  • für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfinyl, wie Methylsulfinyl und Ethylsulfinyl;
  • für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl, wie Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl;
  • für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylamino, wie Formamido, Acetamido und Propionamido;
  • für N-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)trifluoracetamid: N-Methyltrifluoracetamid und N-Ethyltrifluoracetamid;
  • für N-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)benzamido: N-Methylbenzamido und N- Ethylbenzamido;
  • für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl: N-Methylcarbamoyl und N-Ethylcarbamoyl;
  • für Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl: N,N-Dimethylcarbamoyl und N,N-Diethylcarbamoyl;
  • für N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfamoyl: N-Methylsulfamoyl und N- Ethylsulfamoyl;
  • für N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfamoyl: N,N-Dimethylsulfamoyl und N,N-Diethylsulfamoyl;
  • für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkansulfonamido: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkansulfonamido, wie Methansulfonamido und Ethansulfonamido;
  • für 3-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylureido: 3-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylureido, wie 3- Methylureido, 3-Ethylureido und 3-Propylureido;
  • für 3-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthioureido: 3-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthioureido, wie 3-Methylthioureido, 3-Ethylthioureido und 3- Propylthioureido.
  • Es versteht sich, daß ein Begriff wie C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl mit einem Carboxylsubstituenten gleichbedeutend mit Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ist.
  • Ein besonderer Wert für Ry und. Rz ist beispielsweise
  • für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, wie Methyl, Ethyl und Propyl; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl mit einer Carboxyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylcarbamoylgruppe:
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl mit einer Carboxyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylcarbamoylgruppe, wie Carboxymethyl, 1-(Carboxy)ethyl, 2-(Carboxy)ethyl, 2-(Carboxy)propyl, Methoxycarbonylmethyl, 1-(Methoxycarbonyl)ethyl, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyl)ethyl, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl, 2-(Methoxycarbonyl)propyl, 2-(Ethoxycarbonyl)propyl, Carbamoylmethyl, 1-Carbamoylethyl, 2- Carbamoylethyl, 2-Carbamoylpropyl, (N-Methylcarbamoyl)methyl, (N-Ethylcarbamoyl)methyl, 1-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 1-(N- Ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N- Methylcarbamoyl)ethyl, 1-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N- Ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Methylcarbamoyl)propyl, 2- (N-Ethylcarbamoyl)propyl, (N,N- Dimethylcarbamoyl)methyl, (N,N-Diethylcarbamoyl)methyl, 1-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N- Dimethylcarbamoyl)ethyl, 1-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N- Dimethylcarbamoyl)propyl und 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)propyl; und
  • für Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl: Benzyl, 1-Phenylethyl und 2- Phenylethyl.
  • Besondere Werte für Ra, Rc und Re sind beispielsweise für Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Iod;
  • für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl: Methyl, Ethyl und Propyl; und für C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy: Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
  • Besondere Werte für die Substituenten Rb, Rd und Rf sind beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Ethinyl.
  • Ein bevoerzugter Wert für einen Substituenten an einer Phenyl- oder Benzolgruppierung eines Substituenten an Ar ist beispielsweise für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl: Methyl und Ethyl;
  • für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy: Methoxy und Ethoxy; und
  • für Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Bevorzugte Werte für Rt, Rd und Rf sind beispielsweise Methyl und Halogen (insbesondere Chlor oder Brom).
  • Ein bevorzugter Wert für Ra, Rc und Re ist beispielsweise Methoxy.
  • Zu einer besonderen Gruppe von Werten für R³ gehören beispielsweise C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, Halogen, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl. Zu einer besonderen Untergruppe von Werten für R³ gehören beispielsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Halogen, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl amino, N, N-Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl.
  • Zu einer besonderen Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen gehören beispielsweise Verbindungen, in denen m und n für null, 1 oder 2 und insbesondere für null oder 1 stehen. Ein bevorzugter Wert für n und m ist null.
  • Zu einer bevorzugten Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen gehören beispielsweise Verbindungen, in denen R¹ für Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl (wie 2- Carboxypropyl oder 2-Carboxy-2-methylpropyl) und Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy (wie Carboxymethoxy oder 1-Carboxyethoxy) steht. Innerhalb dieser Gruppe sind Verbindungen, in denen m und n für null stehen, besonders bevorzugt. R¹ steht besonders bevorzugt für Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl.
  • Zu weiteren unabhängigen Untergruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen gehören beispielsweise Verbindungen der Formel I, in denen:
  • (1) die Gruppe Het die Teilstrukturformel IIa aufweist;
  • (2) die Gruppe Het die Teilstrukturformel IIb aufweist;
  • (3) die Gruppe Het die Teilstrukturformel IIc aufweist;
  • (4) die Gruppe Het die Teilstrukturformel IId aufweist und
  • (5) die Gruppe Het die Teilstrukturformel IIe aufweist und
  • wobei innerhalb jeder Gruppe R¹, R², R³, n, m und Ra bis Rh einen der hier definierten Werte (einschließlich der besonderen und bevorzugten Werte) haben, und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
  • Eine bevorzugte Gruppe innerhalb der Untergruppen (1), (2), (3), (4) und (5) bildet die Gruppe von Verbindungen, in der Het für eine Gruppe der Teilstrukturformel IIa, Ra für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin; &sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy und Rb für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Ethinyl steht. Zu einer besonders bevorzugten Gruppe von Verbindungen gehören beispielsweise diejenigen Verbindungen, in denen Ra für Methoxy und Rb für Methyl oder Halogen steht. Ein besonders bevorzugter Wert für Rb ist beispielsweise Methyl.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen von besonderem Interesse sind beispielsweise die im folgenden in den beigefügten Beispielen dargelegten speziellen Ausführungsformen. Diese Verbindungen oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
  • Beispiele für metabolisch labile Esterderivate einer Carboxylgruppe sind Ester mit Alkoholen, wie C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanolen, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol; Indanol; Adamantol; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy- C&sub1;&submin;&sub4;-alkanolen, wie Pivaloyloxymethyl; Glykolamiden; (S- Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylalkohol; und C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkanolen.
  • Beispiele für metabolisch labile Amidderivate einer Carboxylgruppe sind aus Ammoniak und Aminen, wie C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamin, beispielsweise Methylamin, Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylaminen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylaminen, wie Methoxyethylamin, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylaminen, wie Benzylamin; und Aminosäuren, wie Glycin oder einem Ester davon, gebildete Amide.
  • Es versteht sich, daß dann, wenn von Untergruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen oder besonderen oder bevorzugten Gruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen oder speziellen erfindungsgemäßen Verbindungen die Rede ist, Prodrugs dieser Verbindungen, wie metabolisch labile Ester oder Amide, zu diesen Gruppen gehören.
  • Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze eignen sich beispielsweise Salze mit Alkalimetallen (wie Natrium, Kalium oder Lithium), Erdalkalimetallen (wie Calcium oder Magnesium), Ammoniumsalze und Salze mit organischen Basen, die physiologisch unbedenkliche Kationen liefern, wie Salze mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin und Morpholin. Darüber hinaus eignen sich für diejenigen Verbindungen, die ausreichend basisch sind, als pharmazeutisch unbedenkliche Salze beispielsweise pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffen, Schwefelsäure, Phosphorsäure und organischen Säuren wie Citronensäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel I auch in zwitterionischer Form existieren.
  • Die Verbindungen der Formel I sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich, die zur Herstellung von strukturanalogen Verbindungen an sich bekannt sind. Derartige Methoden werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und umfasssen beispielsweise die folgenden Methoden, in denen die generischen Reste einen der oben angegebenen Werte haben können, sofern nicht anders vermerkt.
  • (a) Man entschützt eine Verbindung der Formel III, worin P für eine Schutzgruppe steht.
  • Als Schutzgruppe P eignen sich beispielsweise eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe (wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl), Benzyloxycarbonyl (worin der Benzring gegebenenfalls substituiert sein kann, beispielsweise kann er einen Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxysubstituenten tragen), 2-Methoxyethoxymethyl und Tri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilylethoxymethyl (wie 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl). Die Abspaltung einer Schutzgruppe P von der Verbindung der Formel III kann durch Behandlung mit einem oder mehreren Entschützungsmitteln erfolgen. Es versteht sich, daß das Entschützungsmittel bzw. die Entschützungsmittel von dem jeweiligen Wert für P abhängen. Geeignete Entschützungsmittel und Methoden zu ihrer Anwendung sind an sich gut, bekannt. So kann beispielsweise die Abspaltung einer Alkoxycarbonylgruppe unter basischen Bedingungen, wie mit Natriumhydroxid oder -alkoxid (z.B. -methoxid) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, erfolgen; die Abspaltung einer 2-Methoxyethoxymethylgruppe kann unter sauren Bedingungen, wie mit Salzsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, erfolgen; und eine Tri-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsilylethoxymethylgruppe kann mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran, mit Trifluoressigsäure oder mit einem Salzsäuregemisch in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol abgespalten werden.
  • Eine Verbindung der Formel III ist durch Kupplung einer Verbindung der Formel IV, worin T für Brom, Iod oder Trifluormethansulfonyloxy steht, mit einer Benzolboronsäure der Formel IVa (oder einem Anhydrid oder Ester davon) in Gegenwart einer geeigneten Base und in Gegenwart eines Palladium(0)-, Palladium(II)-, Nicekl(0)- oder Nickel(II)-Katalysators erhältlich.
  • Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphan)nickel(0), Bis(triphenylphosphan)nickel(II)-chlorid, Nickel(II)-chlorid, Bis(triphenylphosphan)palladium(II)-chlorid, Tetrakis- (triphenylphosphan)palladium(0) und Palladium(II)chlorid.
  • Als Base zur Verwendung bei der Umsetzung eignet sich beispielsweise ein Alkalimetallalkoxid, wie Natriummethoxid oder Natriumethoxid, ein Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder eine organische Base, wie ein Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamin, beispielsweise Triethylamin.
  • Die Kupplung erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffs, wie Toluol oder Xylol, eines Ethers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, eines C&sub1;&submin;&sub4;-Alkohols, wie Methanol, Ethanol oder Butanol, Wasser oder Gemischen davon (beispielsweise einem Gemisch aus Toluol, Ethanol und Wasser).
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 150ºC und zweckmäßigerweise bei oder in etwa bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs.
  • Alternativ dazu kann die Kupplung einer Verbindung der Formel IV mit einer Benzolboronsäure der Formel IVa (oder einem Anhydrid oder Ester davon) unter Verwendung einer Fluoridionenquelle unter wäßrigen Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Kaliumfluorid in einem Gemisch aus Toluol und Wasser unter Rückfluß.
  • Verbindungen der Formel IV sind beispielsweise durch Umsetzung eines Sulfonylhalogenids der Formel V, worin Hal für eine Halogengruppe (wie Chlor, Brom oder Iod) steht, mit einem geeignet geschützten Amin der Formel VI, worin P für eine Schutzgruppe steht, beispielsweise unter basischen Bedingungen mit Natriumhydrid iri N,N-Dimethylformamid (DMF), erhältlich. Alternativ dazu kann man ein Sulfonylhalogenid der Formel V mit einem Amin der Formel VII zu einer Verbindung der Formel VIII umsetzen und diese dann schützen, wobei man eine Verbindung der Formel IV erhält. Die Schutzgruppe P wird so gewählt, daß sie die Bildung der Verbindung der Formel III unter den beschriebenen Bedingungen gestattet. Geeignete Schutzgruppen und Methoden zu ihrer Anwendung sind an sich allgemein bekannt. Zum Schutz eines Amins der Formel VII oder einer Verbindung der Formel VIII kann man sich Standardmethoden der organischen Chemie bedienen. Beispielsweise kann man ein Amin der Formel VII mit einer Alkoxycarbonylgruppe oder Benzyloxycarbonylgruppe schützen, indem man es in Gegenwart einer Base, wie eines tertiären Amins (beispielsweise Pyridin oder Triethylamin) und in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dichlormethan, mit dem entsprechenden Chlorameisensäurealkylester oder Chlorameisensäurebenzylester umsetzt. Eine Verbindung der Formel VIII kann am Sulfonamid-Stickstoff durch eine 2-Methoxyethoxymethylgruppe oder eine Trialkylsilylethoxymethylgruppe geschützt werden, indem man sie in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin oder Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, mit 2-Methoxyethoxymethylchlorid bzw. Trialkylsilylethoxymethylchlorid umsetzt. Sulfonylhalogenide der Formel V sind an sich bekannt oder beispielsweise in Analogie dazu zugänglich, beispielsweise in Analogie zu den in den europäischen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummen 558288 und 569193 beschriebenen Verfahrensweisen. Zweckmäßigerweise werden Sulfonylhalogenide der Formel V aus dem entsprechenden Amin der Formel IX hergestellt. Amine der Formel IX und VII sind im Hande l erhältlich oder an sich gut bekannt und werden in Standardwerken der heterocyclischen Chemie beschrieben, und andere sind in Analogie dazu nach Standardmethoden der organischen Chemie zugänglich. Benzolboronsäuren der Formel IVa (und Anhydride und Ester davon) sind beispielsweise auch nach konventionellen Methoden der organischen Chemie zur Herstellung derartiger Verbindungen oder in Analogie dazu erhältlich, beispielsweise nach den in den EPA 558288 und EPA 56993 beschriebenen Verfahrensweisen.
  • (b) Man setzt in einem geeigenten Lösungsmittel ein Amin der Formel VII (oder ein Alkalisalz davon) mit einem Sulfonylhalogenid der Formel XI, worin Hal für eine Halogengruppe (beispielsweise Chlor, Brom oder Iod) steht, oder mit einem Sulfonsäureester der Formel XIa, worin Ri für eine elektronendefizitäre Phenylgruppe, beispielsweise 4-Nitrophenyl, steht, um.
  • Bei Verwendung einer Verbindung der Formel XI kommt als zweckmäßiges Lösungsmittel beispielsweise Pyridin in Betracht. Zur Unterstützung der Kupplungsreaktion kann man einen Katalysator, wie 4-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin, zusetzen. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 120ºC und üblicherweise von 20ºC bis 120ºC durchgeführt. Alternativ dazu kann man ein Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder DMF, in Gegenwart einer geeigneten anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat (das als wäßrige Lösung vorliegen kann), oder einer organischen Base, beispielsweise eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Triethylamin, verwenden. Bei Verwendung des Alkalisalzes des Amins der Formel VII kann dieses beispielsweise vor der Zugabe des Sulfonylhalogenids in situ gebildet werden, beispielsweise unter Verwendung einer geeigneten Base, wie Lithiumdiisopropylamid, bei einer Temperatur von beispielsweise etwa -60ºC, oder Natriumhydrid, beispielsweise bei Umgebungstemperatur. Es versteht sich, daß die Umsetzung eines Sulfonylhalogenids mit einem Amin zu einem Sulfonamid (und die hierbei zur Anwendung kommende Art von Lösungsmitteln und Bedingungen) an sich gut bekannt ist.
  • Bei Verwendung einer Verbindung der Formel XIa stellt man vorzugsweise vor der Zugabe der Verbindung der Formel XIa das Alkalisalz des Amins der Formel VII wie oben erwähnt in situ her, beispielsweise unter Verwendung von DMF als Lösungsmittel. Die Umsetzung kann dann zweckmäßigerweise bei oder nahe Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Sulfonylhalogenide der Formel XI sind nach an sich gut bekannten Methoden zugänglich, beispielsweise in Analogie zu den zur Herstellung der Verbindungen der Formel V angewandten Methoden.
  • Eine Verbindung der Formel XIa ist nach einer ähnlichen Verfahrensweise erhältlich, wie sie oben für die Herstellung einer Verbindung der Formel III beschrieben wurde, aber unter Verwendung einer Verbindung der Formel X anstelle der Verbindung der Formel IV. Eine Verbindung der Formel X ist durch Umsetzung eines Sulfonylhalogenids der Formel V mit dem entsprechenden Phenol der Formel Ri·OH, wie 4-Nitrophenol, nach herkömmlichen Verfahrensweisen erhältlich, beispielsweise durch Erhitzen in Pyridin oder mit DMF als Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins, wie N,N-Diisopropylethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 20 bis 100ºC.
  • (c) Man bringt eine Verbindung der Formel XII oder XIIa, worin P für eine Schutzgruppe gemäß obiger Definition und X für eine funktionelle Gruppe steht, nach üblichen Methoden der organischen Chemie unter Umwandlung der Gruppe X in eine Gruppe R¹ zur Reaktion (und spaltet die Schutzgruppe P, falls vorhanden, während oder nach der Modifizierung der funktionellen Gruppe ab). Es versteht sich, daß eine Gruppe R¹ durch chemische Transformation verschiedener möglicher Gruppen X in den Formeln XII und XIIa erhältlich ist und daß die Edukte XII und XIIa nach analogen Verfahrensweisen wie bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I bzw. III erhältlich sind, beispielsweise mit einer Benzolboronsäure der Formel XIII anstelle von IVa. Standardlehrbücher der organischen Chemie, wie Advanced Organic Chemistry, Herausgeber J. March (Wiley-Interscience), schildern Umsetzungen, die für die Herstellung von Carboxyalkyl-, Carboxyalkenyl-, Carboxyalkinyl-, Carboxyalkoxy- und Carboxyalkylthiogruppen, die an einen aromatischen Ring gebunden sind, (wie sie in den Verbindungen der Formel I und III, vorliegen) sowie den Estern und Amiden derartiger Gruppen geeignet sind, und geben an, daß eine oder mehrere dieser Methoden für die Herstellung von Verbindungen der Formel I oder III geeignet sein können. Als Werte für X eignen sich u.a. Halogenalkyl (wie Brommethyl), Formyl, Amino, Halogen, Hydroxy und Mercapto.
  • So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel XIIa, worin X für Brommethyl steht, mit einem geeignet substituierten Malonsäureester unter basischen Bedingungen alkylieren und durch anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung zu einer Verbindung der Formel I, worin R¹ für Carboxyalkyl steht, gelangen. Als weiteres Beispiel kann man eine Verbindung der Formel XIIa, worin X für Hydroxy oder Mercapto steht, mit einem Halogenalkylester (wie Bromessigsäurealkylester) unter basischen Bedingungen alkylieren und durch anschließende Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel I, worin R¹ für Carboxyalkoxy steht, gelangen. Beispiele für das Verfahren (c) werden in den nachstehenden Beispielen erläutert.
  • Es versteht sich außerdem, daß eine Verbindung der Formel I auch durch konventionelle Umwandlung von funktionellen Gruppen in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann.
  • Es versteht sich, daß es neben der oben angesprochenen Schutzgruppe P zweckmäßig oder notwendig sein kann, vor der Durchführung des obigen Verfahrens gemäß (a), (b) oder (c) oder vor der Durchführung einer Umwandlung von funktionellen Gruppen eine oder mehrere funktionelle Gruppen mit einer geeigneten Schutzgruppe zu schützen und danach die Schutzgruppe wieder abzuspalten. Geeignete Schutzgruppen und Methoden zu ihrer Anwendung sowie Methoden zur Abspaltung der Schutzgruppe sind an sich gut bekannt, wie es beispielsweise in "Protective Groups in Organic Syntheses" von Theodora Greene (John Wiley and Sons Inc., 1981) beschrieben wird.
  • Ist danach ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel I gefordert, so ist es beispielsweise durch Umsetzung mit der entsprechenden, ein physiologisch unbedenkliches Kation liefernden Base oder mit der entsprechenden, ein physiologisch unbedenkliches Amin liefernden Säure oder nach einem anderen üblichen Salzbildungsverfahren erhältlich.
  • Des weiteren kann eine Verbindung der Formel I nach an sich gut bekannten Methoden in eine Prodrug- Verbindung (beispielsweise einen metabolisch labilen Ester oder ein metabolisch labiles Amid) umgewandelt werden. So kann man beispielsweise zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen, metabolisch labilen Esters bzw. Amids nach üblichen Methoden eine Verbindung der Formel I mit einer Carbonsäuregruppe (oder Hydroxylgruppe) verestern oder die Carbonsäuregruppe (oder ein reaktives Derivat davon) mit dem entsprechenden Amin umsetzen.
  • Ferner kann man dann, wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I gefordert ist, eines der obigen Verfahren unter Verwendung von optisch aktivem Edukt durchführen. Alternativ dazu kann man die racemische Form einer Verbindung der Formel I trennen, beispielsweise durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Form einer geeigneten organischen Base, beispielsweise Ephedrin, N,N,N-Trimethyl-(1-phenylethyl)ammoniumhydroxid oder 1-Phenylethylamin, und anschließende konventionelle Trennung des Diastereomerengemischs der so erhaltenen Salze, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanol, wonach die optisch aktive Form der Verbindung der Formel I durch Behandlung mit Säure nach einer üblichen Methode freigesetzt werden kann, beispielsweise mit einer wäßrigen Mineralsäure, wie verdünnter Salzsäure.
  • Bestimmte der hier definierten oder als Beispiele aufgeführten Zwischenprodukte sind neu, beispielsweise Verbindungen der Formel III, XII und XIIa, und werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
  • Wie weiter oben bereits angegeben, haben die Verbindungen der Formel I voraussichtlich vorteilhafte pharmakologische Wirkungen bei Warmblütern (einschließlich Menschen) bei der Behandlung von Erkrankungen oder medizinischen Zuständen, bei denen erhöhte oder abnormale Endothelinspiegel eine signifikante verursachende Rolle spielen. (Verweise auf Studien, die die Beteiligung von Endothelin an verschiedenen Erkrankungen oder medizinischen Zuständen belegen, sind beispielsweise den internationalen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern WO 93/21219 und WO 94/02474 zu entnehmen.) Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich somit voraussichtlich zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen oder medizinischen Zuständen, wie Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Stauungsherzinsuffizienz, Dyslipidämie, Atherosklerose, Restenose, akutem und chronischem Nierenversagen, ischämischem Schlaganfall, Subarachnoidalblutung, Claudicatio intermittens, kritischer Gliedmaßenischämie, Asthma und Organversagen nach Allgemeinchirurgie oder Transplantation. Sie eignen sich möglicherweise auch zur Behandlung von Präeklampsie, Frühgeburt, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Dysrhythmie, kardiogenem Schock und Endotoxinschock, Diabetes mellitus, Raynaud- Syndrom, Sklerodermia, Buerger-Krankheit, systemischer Sklerose, Bronchitis, akuter respiratorischer Insuffizienz, Leberzirrhose, Osteoporose, Crohn- Krankheit, Colitis ulcerosa, Reizkolon, Harninkontinenz, Migräne, Glaukom, Arthritis und bestimmten Krebsleiden.
  • Die endothelinrezeptorantagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach einer oder mehreren der folgenden Verfahrensweisen beurteilt werden:
  • Test A: Die endothelinrezeptorantagonistische Wirkung von Verbindungen der Formel I kann in vitro anhand ihrer Fähigkeit zur Inhibierung der Bindung von [¹²&sup5;I]-Endothelin-1 an dessen Rezeptoren beurteilt werden. Humane ETA- oder ETB-Rezeptoren (Untertypen des Endothelinrezeptors) wurden in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) nach standardmäßigen molekularen Techniken exprimiert (beispielsweise gemäß J. Sambrook, E.F. Fritsch & T. Maniatis (1989), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2. Auflage, Cold Spring Harbor Press, USA). Für den humanen ETA- und ETB-Rezeptor kodierende cDNA-Sequenzen (K. Hosoda et al. (1991), FEBS Lett., 287, 23-26, und A. Sakamoto et al. (1991), Biochem. Biophys. Res. Comm., 178, 656-663) werden in pBluescript-Vektor subkloniert und dann gemäß Needham et al. (1992), Nuc. Acids Res., 20, 997-1003, in den in den MEL-Zellen-Expressionsvektor pEV insertiert. Der erhaltene Expressionsvektor wurde gemäß Shelton et al. (1993), Receptors and Channels, 1, 25-37, durch Elektroporation in MEL-Zellen transfiziert.
  • Den rekombinanten humanen ETA- oder ETB-Rezeptor exprimierende MEL-Zellen wurden in Dulbecco's Modified, Eagle's Medium (DMEM) mit 10% fötalem Kälberserum (FCS), 1% Glutamin, 1% Penicillin/Streptomycin und 2 mg/ml Gibco Geneticin (G-418) Sulfat gezüchtet. Nach 3-6 Tagen Induktion mit 1% N,N-Dimethylsulfoxid wurden die MEL-Zellen für die Membranherstellung geerntet. Frisch hergestellte MEL-Zellen-Pellets (3 · 10&sup9; Zellen) wurden in 30 ml Puffer mit 50 mM 2-Amino-2- (hydroxymethyl)-1,3-propandiol-hydrochlorid (Tris HCl), 0,19 M Saccharose, 5 ug/ml Sojabohnentrypsininhibitor, 100 zg/ml Bacitracin, 1 mM Benzamidin und 1 mM Phenanthrolin, pH 7,4, bei 5ºC homogenisiert. Zur Sedimentierung von unzerstörten Zellen und Kernen wurde das Homogenisat bei 5ºC 15 Minuten bei 1500 · g zentrifugiert. Das Membranpellet wurde in Puffer resuspendiert und bis zur Verwendung in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
  • Die Bestimmung der [¹²&sup5;I]-Endothelin-1-Bindung an MEL-Zellmembranen erfolgte in Inkubationspuffer mit 50 mM Tris HCl, 1 mM CaCl&sub2;, 0,05% Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, 0,1% Rinderserumalbumin (BSA) und 0,02% Natriumazid, pH 7,4, bei 30ºC nach 180 Minuten Inkubation. Die Membransuspension (äquivalent zu 1,5 ug bzw. 0,5 ug ETA- bzw. ETB-Rezeptor Protein/Röhrchen) wurde der die Testverbindung enthaltenden Inkubation und 30 pM [¹²&sup5;I]-Endothelin-1 in einem Gesamtvolumen von 225 ul zugesetzt. Die nichtspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 100 nM unmarkiertem Endothelin-1 bestimmt. Die Inkubation wurde durch Ernten der Inkubation mit 50 mM Tris, pH 7,4, über einen GF/B- Filter auf einem Brandel-Zellerntegerät beendet. Die Filterscheiben wurden ausgestanzt und in einem Gammazähler gezählt. Verbindungen werden in Dreifachbestimmungen über einen Konzentrationsbereich getestet, und IC&sub5;&sub0;-Werte (oder pIC&sub5;&sub0;-Werte) werden berechnet.
  • Im allgemeinen zeigen Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition in Test A eine Inhibierung mit einem pIC&sub5;&sub0;-Wert von 6 oder mehr.
  • Test B: Die endothelinrezeptorantagonistische Wirkung von Verbindungen der Formel I kann in vitro in isolierten Geweben anhand ihrer Fähigkeit zur Inhibierung der relaxierenden Reaktion auf Endothelin-1 im isolierten Taenia coli des Meerschweinchens beurteilt werden. Meerschweinchen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht > 250 g werden durch Genickbruch getötet, wonach das Caecum entnommen und in kalte oxygenierte Krebs-Lösung gelegt wurde. Nach Ausschneiden von Taenia-coli-Streifen werden ungefähr 4 cm lange Stücke für die isotonische Aufzeichnung in einem oxygenierte Krebs-Lösung enthaltenden 20-ml- Organbad bei 32ºC vorbereitet. Nach einem Äquilibrierungszeitraum von 90 bis 120 Minuten, über den das Gewebe spontan einen erhöhten Tonus entwickeln kann, wird eine kumulative Konzentrations-Reaktions-Kurve (Relaxation) gegen Endothelin-1 (0,3-10 nM) erstellt. Dann wird das Gewebe mindestens 90 Minuten gewaschen, wonach eine zweite Konzentrations-Reaktions-Kurve gegen Endothelin-1 in Gegenwart der Testverbindung erstellt wird. Die Testverbindung wird dem Organbad (in einer Anfangskonzentration von 20 uM) mindestens 30 Minuten vor der Erstellung der zweiten Konzentrations- Reaktions-Kurve gegen Endothelin-1 zugesetzt. Das Endothelin-1-Konzentrationsverhältnis für jeden Versuch wird durch Vergleich der parallelsten Teile der Konzentrations-Reaktions-Kurven für den Vergleich und für die Arzneistoffbehandlung ermittelt. Daraus wird pA&sub2; berechnet: pA&sub2; = -log[molare Arzneistoffkonzentration] + log[Konzentrationsverhältnis - 1].
  • Test C: Bei diesem in-vivo-Test wird die antagonistische Wirkung der Testverbindung gegen die durch intravenös verabreichtes Proendothelin-1 induzierte pressorische Reaktion in despinalisierten Ratten bestimmt.
  • Männliche Ratten (280-330 g) werden mit Halothan anästhesiert und über eine Trachealkanüle künstlich beatmet. Die Despinalisierung der Ratten erfolgt durch Führen einer Nadel mit einem Durchmesser von 2 mm durch die Augenhöhle, das Foramen magnum und hinunter in den Spinalkanal. Die rechte Oberschenkelvene und die rechte Kopfschlagader werden isoliert, wonach mit heparinisierter Kochsalzlösung gefüllte Katheter zur Verabreichung von Verbindungen bzw. zur Messung des Blutdrucks implantiert werden. Die Körpertemperatur wird mit einem Heizkissen bei 38ºC gehalten (gemäß Rektalmessung). Ratten mit einem anfänglichen mittleren Basisarteriendruck von weniger als 55 mmHg oder mehr als 70 mmHg werden ausgeschlossen. Nach einer Blutdruck-Stabilisierungszeit von ungefähr 10 Minuten wird eine Basiswertablesung vorgenommen. Nach kumulativer intravenöser Verabreichung von zwei Anfangsgaben Proendothelin-1 (0,3 und 1,0 nmol kg&supmin;¹) werden die pressorischen Reaktionen aufgezeichnet. Daran schließt sich ein Erholungszeitraum von 55 Minuten an, wonach Ratten, bei denen der Blutdruck nicht auf einen Wert innerhalb von 20% des Basiswerts zurückkehrt, ausgeschlossen werden. Die Testverbindung wird mit einem Dosisvolumen von 1,0 ml kg&supmin;¹ Körpergewicht intravenös verabfolgt, und 5 Minuten später werden weitere Proendothelin-1-Gaben verabreicht. Proendothelin-1 wird in zunehmenden Dosen (beginnend bei 0,3 nmolkg&supmin;¹) kumulativ verabreicht, bis pressorische Reaktionen beobachtet werden. Die Quantifizierung des Endothelinrezeptorantagonismus erfolgt durch Berechnung der Dosisverhältnis- Verschiebungen auf dem Niveau der Änderung von 30 mmHg.
  • Test D: Bei diesem in-vivo-Test wird die antagonistische Wirkung der Testverbindung gegen die durch intravenös verabreichtes Proendothelin-1 induzierte pressorische Reaktion in wachen Ratten bestimmt.
  • Männliche Ratten (260-290 g) werden über die Schwanzvene mit Saffan anästhesiert. Die rechte Jugularvene und Kopfschlagader werden isoliert, wonach mit Heparin gefüllte Katheter implantiert werden. Diese werden am Nacken unter Verwendung eines Metalltrokars herausgeführt, und der Nackeneinschnitt wird mit Autoclips verschlossen. Die Ratten werden einzeln gehalten und haben während der Erholungsphase freien Zugang zu Futter und Wasser. Später am Tag wird das Futter entzogen, und die Ratten werden über Nacht mit freiem Zugang zu Wasser fasten gelassen. Am folgenden Tag werden die Ratten durch Rohre aus Plexiglas in ihrer Bewegungsfreiheit eingeschränkt, wonach der Arterienkatheter entleert und mit einem Druckaufnehmer zur Messung des mittleren Arteriendrucks verbunden wird. Nach einer zehnminütigen Stabilisierungszeit wird Proendothelin-1 (üblicherweise 0,3-1,0 nmol kg&supmin;¹) kumulativ verabreicht, bis eine pressorische Reaktion von 30 mmHg erreicht wird. Dann werden die Tiere wieder in ihre Käfige gesetzt. Nach einer Erholungszeit von 2 Stunden wird die Testverbindung zu einem bekannten Zeitpunkt während der Erholungszeit oral verabreicht (per Schlundsonde). Die Dosis-Reaktions-Kurve gegen Proendothelin-1 wird dann zu einem festgelegten Zeitpunkt nach der oralen Dosis (üblicherweise 0,5 oder 1,0 Stunden) und erneut zu einem weiteren Zeitpunkt (3 oder 5 Stunden) wiederholt. Die Quantifizierung des Endothelinrezeptorantagonismus erfolgt durch Berechnung der Dosisverhältnis-Verschiebungen auf dem Niveau der Änderung von 30 mmHg.
  • Als Beispiel für die endothelinantagonistischen Eigenschaften von Verbindungen der Formel I zeigte die Verbindung gemäß Beispiel 1 in Test A einen pIC&sub5;&sub0;-Wert von 8,3.
  • Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel I zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken Warmblütern (einschließlich Menschen), die einer derartigen Behandlung bedürfen, in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, wie in der Pharmazie gut bekannt ist. Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger enthält. Derartige Zusammensetzungen liegen zweckmäßigerweise in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form. (z.B. als Tablette, Kapsel, Lösung, Suspension oder Emulsion) oder für die parenterale Verabreichung geeigneten Form (z.B. als wäßrige oder ölige Injektionslösung oder als injizierbare Emulsion) vor.
  • Die Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon können vorteilhafterweise auch zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken zusammen mit einem anderen pharmakologischen Wirkstoff, der nach allgemeinem Kenntnisstand bei der Behandlung einer oder mehrerer der oben angeführten Erkrankungen oder medizinischen Zustände von Wert ist, verabreicht werden, beispielsweise mit einem beta-adrenergen Blocker (beispielsweise Atenolol), einem Calciumkanalblocker (beispielsweise Nifedipin), einem ACE-Inhibitor (ACE = Angiotensin Converting Enzyme; beispielsweise Lisinopril), einem Diuretikum (beispielsweis e Furosemid oder Hydrochlorthiazid), einem Endothelinkonversionsenzym-Inhibitor (ECE-Inhibitor; beispielsweise Phosphoramidon), einem Inhibitor der neutralen Endopeptidase (NEP), einem HMGCoA-Reduktase-Inhibitor, einem Stickstoffmonoxid- Donor, einem Antioxidans, einem Vasodilatator, einem Dopaminagonisten, einem neuroprotektiven Mittel, einem Steroid, einem Beta-Agonisten, einem Antikoagulans oder einem Thrombolytikum. Es versteht sich, daß eine derartige Kombinationstherapie ein weiteres Merkmal der Erfindung darstellt.
  • Im allgemeinen wird eine Verbindung der Formel I (oder gegebenenfalls ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon) einem Menschen so verabreicht, daß beispielsweise eine orale Tagesdosis von bis zu 50 mg/kg Körpergewicht (und vorzugsweise bis zu 10 mg/kg) oder eine parenterale Tagesdosis von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht (und vorzugsweise bis zu 1 mg/kg) gegebenenfalls in Teildosen empfangen wird, wobei die genaue Verabreichungsmenge an Verbindung (bzw. Salz) sowie der Verabreichungsweg und die Verabreichungsform gemäß in der Medizin gut bekannten Grundsätzen von der Größe, dem Alter und dem Geschlecht der behandelten Person und der jeweiligen behandelten Erkrankung bzw. dem jeweiligen behandelten medizinischen Zustand abhängt.
  • Neben der bereits erwähnten Verwendung in der therapeutischen Humanmedizin eignen sich die Verbindungen der Formel I auch zur veterinärmedizinischen Behandlung von ähnlichen Zuständen bei kommerziell wertvollen Warmblütern, wie Hunden, Katzen, Pferden und Rindern. Bei einer derartigen Behandlung verabreicht man die Verbindungen der Formel I im allgemeinen in analoger Menge und Weise wie oben bei der Verabreichung an Menschen. Die Verbindungen der Formel I eignen sich auch als pharmakologische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von Testsystemen zur Beurteilung der Wirkungen von Endothelin auf Labortiere, wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäuse, als Teil der anhaltenden Suche nach neuen und verbesserten Therapeutika.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders vermerkt:
  • (i) Einengungen und Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden;
  • (ii) alle Arbeiten bei Raumtemperatur, d. h. im Bereich von 18-26ºC, durchgeführt wurden;
  • (iii) Chromatographie und Flash-Säulenchromatographie an Merck Kieselgel 60 (Art.-Nr. 9385) und Dünnschichtchromatographie (DC) an 0,2 mm dicken Platten aus Kieselgel 60 (Art.-Nr. 5717) von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, vorgenommen wurden;
  • (iv) unter einer Mega-Bond-Elut-Kieselgelsäule (sofern nicht anders vermerkt) eine Säule zu verstehen ist, die 10 g Kieselgel mit einer Teilchengröße von 40 Mikron enthält, wobei das Kieselgel in einer 60-ml- Einmalspritze enthalten ist und von einer porösen Scheibe getragen wird, die von Varian, Harbor City, California, USA, unter dem Namen "Mega Bond Elut SI" erhältlich ist;
  • (v) Ausbeuten lediglich als Hilfe für den Leser angegeben sind und nicht notwendigerweise das durch sorgfältige Verfahrensentwicklung erhältliche Maximum darstellen und
  • (vi) ¹H-NMR-Spektren normalerweise bei 250 MHz in d&sub6;-Dimethylsulfoxid (d&sub6;-DMSO) oder CDCl&sub3; unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard aufgenommen wurden und in Form von chemischen Verschiebungen (delta-Werten) in Teilen pro Million (ppm) relativ zu TMS angegeben sind, wobei für die Bezeichnung von Hauptpeaks übliche Abkürzungen verwendet werden: s: Singulett; m: Multiplett; t: Triplett; br: breit; d:. Dublett; dd: Dublett von Dubletts; dt: Dublett von Tripletts.
    • Beispiel 1
  • Trockenes Tetrahydrofuran (THF; 3 ml) wurde unter Argon mit dem Kaliumsalz von Methylmalonsäureethylester (87 mg) versetzt, wonach die Suspension auf 0ºC abgekühlt wurde. Nach Zusatz einer 1,22 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan (0,39 ml) über einen Zeitraum von 10 Minuten wurde die Mischung 20 Minuten gerührt. Dann wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung von 4'-Brommethyl-N-(isobutoxycarbonyl)-N- (3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-biphenylsulfonamid (230 mg) in trockenem THF (3 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen, noch 1 Stunde gerührt und dann 30 Minuten auf 50ºC erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde durch Zugabe von 2M Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 · 25 ml) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte bis zur Trockne eingedampft wurden. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie über eine Mega-Bond-Elut-Säule (5 g) gereinigt, wobei zunächst mit 10% Essigsäureethylester in Isohexan und dann mit 50% Essigsäureethylester in Isohexan eluiert wurde. Die das geforderte Produkt enthaltenden späteren Fraktionen wurden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, was eine gummiartige Substanz (51 mg) ergab. Ein Teil dieser Substanz (20 mg) wurde in Diphenylether (0,5 ml) suspendiert und 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Isohexan (0,5 ml) verdünnt, auf eine Mega-Bond-Elut-Säule (5 g) aufgetragen und mit Isohexan eluiert. Nach Entfernung des gesamten Diphenylethers wurde auf Ether als Elutionsmittel umgestellt, und die Produktfraktionen wurden aufgefangen und vereinigt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Ethanol (1,5 ml) mit 5M Natronlauge (0,04 ml) gelöst. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Nach Zusatz von 2M Salzsäure (0,1 ml) wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether (10 ml) trituriert und filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (3 · 5 ml) extrahiert, wonach die vereinigten wäßrigen Extrakte mit 2M HCl auf pH 2 angesäuert wurden. Die Mischung wurde mit Diethylether (3 · 10 ml) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft wurden, was 4'-(2-Carboxypropyl)-N-(3-methoxy-5- methylpyrazin-2-yl)-2-biphenylsulfonamid (12,3 mg) ergab; ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 1,23 (d, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 2,74-2,93 (m, 2 H), 3,05-3,25 (m, 1 H), 4,0 (s, 3 H), 7,32 (br s, 4 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,68-7,85 (m, 2 H), 8,24 (dd, 1 H); Massenspektrum (positives Elektrospray (ESP&spplus;)): 442 (M + H)&spplus;.
  • Das als Edukt verwendete Kaliumsalz von Methylmalonsäureethylester wurde folgendermaßen erhalten: Kaliumhydroxid (6,5 g) wurde in abolutem Ethanol (60 ml) gelöst und in einem Guß mit Methylmalonsäurediethylester (20,3 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Einengen auf ein geringes Volumen (etwa 20 ml) durch teilweises Abziehen des Lösungsmittels wurde Diethylether (100 ml) zugegeben. Der angefallene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether (2 · 100 ml) gewaschen, was das Kaliumsalz von Methylmalonsäureethylester (15,7 g) ergab; ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 1,10-1,38 (m, 6 H), 2,72 (q, 1 H), 3,72-4, 07 (m, 2 H).
  • Das Edukt 4'-Brommethyl-N-(isobutoxycarbonyl) - N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-biphenylsulfonamid wurde folgendermaßen erhalten:
  • (i) Eine Lösung von Brom (0,11 ml) in Chloroform (20 ml) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten zu einer vor Licht geschützten Lösung von 2-Amino-5- methylpyrazin (0,218 g) in Chloroform (30 ml) getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung 90 Minuten gerührt und dann mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und von flüchtigen Anteilen befreit, was ein gelbes Öl ergab. Das Öl wurde durch Elution mit Dichlormethan über eine Mega-Bond-Elut-Säule gereinigt, was 2-Amino- 3-brom-5-methylpyrazin (0,286 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab; Fp. 51-52ºC; Massenspektrum (positive chemische Ionisation (CI&spplus;)): 188 (M + H)&spplus;.
  • (ii) Eine (durch Zugabe von Natrium (0,115 g) zu Methanol (6 ml)) frisch hergestellte Lösung von Natriummethoxid in Methanol wurde mit 2-Amino-3-brom-5- methylpyrazin (0,374 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Wasser (5 ml) versetzt und mit Dichlormethan (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographisch gereinigt, was 2-Amino-3-methoxy-5-methylpyrazin in Form eines weißen kristallinen Feststoffs ergab (0,208 g, 75%); Fp. 67-69ºC; Massenspektrum (CI&spplus;): 140 (M + H)&spplus;.
  • (iii) Eine Lösung von 2-Amino-3-methoxy-5-methylpyrazin (5, 6.g) in Pyridin (100 ml) wurde mit 2- Iodbenzolsulfonylchlorid (gemäß J. Org. Chem., (1977), 42, 3265, erhalten) (12,1 g) und 8 Stunden auf 70ºC erhitzt. Nach Abziehen von flüchtigen Anteilen wurde der Rückstand mit Wasser (200 ml) versetzt. Nach Extrahieren der Mischung mit Essigsäureethylester (2 · 200 ml) wurden die Extrakte mit 2M Salzsäure (200 ml) und Wasser (200 ml) gewaschen. Dann wurden die Extrakte getrocknet (MgSO&sub4;) und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, was 2-Iod-N-(3- methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)benzolsulfonamid (7,2 g) ergab; Fp. 136-138ºC; ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 2,3 (s, 3 H), 3,9 (s, 3 H), 7,3 (dt, 1 H), 7,5-7,65 (m, 2 H), 8,05- 8,15 (m, 2 H), 10,7-10,8 (br s, 1 H).
  • (iv) Eine gerührte Lösung von 2-Iod-N-(3-methoxy-5- methylpyrazin-2-yl)benzolsulfonamid (1,65 g), Triethylamin (0,57 ml) und Pyridin (0,16 ml) in Dichlormethan (30 ml) wurde unter Argon tropfenweise mit Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach 2 Stunden Rühren wurde die Mischung mit 2M Salzsäure (20 ml) versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (20 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach Abziehen von flüchtigen Bestandteilen verbleibende Rückstand wurde unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 4 v/v) als Elutionsmittel mittels Flash- Chromatographie gereinigt, was 2-Iod-N- (isobutoxycarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)benzolsulfonamid (2,0 g) in Form einer gummiartigen Substanz ergab; ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 0,7 (d, 2 H), 1,6-1,8 (m, 1 H), 2,5 (s, 3 H), 3,9 (d, 2 H), 4,0 (s, 3 H), 7,4 (dt, 1 H), 7,7 (dt, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,2 (dd, 1 H), 8,35 (dd, 1 H).
  • (v) Eine Mischung aus 2-Iod-N-(isobutoxycarbonyl)- N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)benzolsulfonamid (252 mg), 4-Methylbenzolboronsäure (69 mg), Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0) (11,5 mg), Toluol (2,5 ml), Ethanol (1,25 ml) und 2M Natriumcarbonatlösung (3,75 ml) wurde unter Argon kräftig gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Wasser (10 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (2 · 10 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (25 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach Abziehen von flüchtigen Anteilen verbleibende Rückstand wurde unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 4 v/v) als Elutionsmittel mittels Flash- Chromatographie gereinigt, was N-(Isobutoxycarbonyl)-N- (3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)4'-methyl-2- bipheriylsulfonamid (182 mg) ergab; NMR (d&sub6;-DMSO): 0,6 (d, 6 H), 1,55-1,75 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,5 (s, 3 H), 3,85 (d, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 7,15-7,25 (m, 4 H), 7,35-7,45 (in, 1 H), 7,7-7,8 (m, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,45-8,55 (m, 1 H); Massenspektrum (positives "Fast Atom Bombardment" (FAB+), Methanol/m-Nitrobenzylalkohol (NBA)): 470 (M + H)&spplus;.
  • (vi) Eine Lösung von N-(Isobutoxycarbonyl)-N-(3- methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-4'-methyl-2-biphenylsulfonamid (4,44 g) in Tetrachlorkohlenstoff (150 ml) wurde mit Azobis(isobutyronitril) (150 mg) und N-Bromsuccinimid (1,68 g) versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen und filtriert. Der nach Einengen des Filtrats verbleibende Rückstand wurde unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel mittels Flash = Chromatographie gereinigt, was nach Vereinigen und Eindampfen der das Produkt enthaltenden Fraktionen 4'-Brommethyl-N-(isobutoxycarbonyl)-N-(3- methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-biphenylsulfonamid (3,67 g) ergab; ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 0,6 (s, 6 H), 1,6-1,7 (m, 1 H), 3,8 (d, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 4,8 (s, 2 H), 7,3-7,5 (m, 5 H), 7,7-7,8 (m, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,45-8,55 (m, 1 H); Massenspektrum (FAB+, Methanol/NBA): 548 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 2
  • Eine Lösung von Bromessigsäuremethylester (0,12 ml) in Aceton (20 ml) mit Kaliumcarbonat (0,166 g) wurde mit 4'-Hydroxy-N-(isobutoxycarbonyl)-N- (3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-biphenylsulfonamid (0,5 g) versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden gerührt und dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt.
  • Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (2 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit 2M Natronlauge (15 ml), Wasser (20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Dimethoxyethan (5 ml) und Methanol (5 ml) gelöst. Nach Zusatz von 2M Natronlauge (1 ml) wurde die Mischung 18 Stunden gerührt und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) versetzt, wonach die Mischung mit Essigsäureethylester (2 · 15 ml) gewaschen wurde. Die wäßrige Phase wurde mit 2M Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Essigsäureethylester (3 · 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 · 15 ml) extrahiert, wonach die vereinigte wäßrige Phase mit 6M Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester (3 · 15 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (15 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde aus Ether kristallisiert, was 4'-Carboxymethoxy-N-(3-methoxy-5- methylpyrazin-2-yl)-2-biphenylsulfonamid (0,123 g) in Form eines Feststoffs ergab; Fp. 165-166ºC;
  • Mikroanalyse: Gefunden: C 55,9; H 4,5; N 9,9%;
  • berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub6;S: C 55,9; H 4,46; N 9,78%; ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 2,24 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 4,67 (s, 2 H), 6,78-6,95 (m, 2 H), 7,16 (d, 2 H), 7,27 (d, 1 H), 7,49- 7,66 (m, 3 H), 8,06 (d, 1 H), 9,50 (br s, 1 H);
  • Massenspektrum (ESW): 428 (M-H)&supmin;.
  • Das Edukt 4'-Hydroxy-N-(isobutoxycarbonyl)-N- (3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-biphenylsulfonamid wurde folgendermaßen erhalten:
  • Eine Mischung aus 2-Iod-N-(isobutoxycarbonyl)- N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-benzolsulfonamid (2,0 g), 4-(t-Butyldimethylsilyloxy)benzolboronsäure (1,0 g), nach dem Verfahren gemäß GB 2276162 hergestellt, Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0) (0,25 g), Natriumcarbonat (0,5 g), Dimethoxyethan (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde gerührt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen, mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 0,1M Natronlauge (50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde unter Verwendung von 25% Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel chromatographisch an einer Mega-Bond-Elut-Säule gereinigt, was nach Vereinigen der das geforderte Produkt enthaltenden Fraktionen und Eindampfen zur Trockne 4'-Hydroxy-N-(isobutoxycarbonyl)-N-(3-methoxy- 5-methylpyrazin-2-yl)-2-biphenylsulfonamid in Form eines Feststoffs (0,85 g) ergab; ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,7 (d, 6 H), 1,59-1,79 (m, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 3,83 (d, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 5,15 (s, 1 H), 6,78 (d, 2 H), 7,24-7,38 (m, 3 H), 7,50-7,59 (m, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 8,57 (d, 1 H); Massenspektrum (ESP&spplus;): 472 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 3
  • Eine Lösung von N-(Isobutoxycarbonyl)-4'-(1- methoxycarbonyl)ethoxy-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2- yl)-2-biphenylsulfonamid (1,30 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) und Methanol (10 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (498 mg) in Wasser (10 ml) versetzt und 18 Stunden gerührt. Der nach Abziehen von flüchtigen Bestandteilen verbleibende Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gelöst. Dann wurde die Lösung mit 20%iger wäßriger Citronensäure angesäuert und mit Essigsäureethylester (2 · 25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden erneut mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 · 15 ml) extrahiert, auf 0ºC abgekühlt und mit 20%iger wäßriger Citronensäure angesäuert. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (2 · 25 ml) extrahiert, wonach die Extrakte getrocknet wurden (MgSO&sub4;). Der nach Abziehen von flüchtigen Bestandteilen verbleibende Rückstand wurde mit Ether trituriert, was 4'-(1- Carboxy)ethoxy-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2- biphenylsulfonamid (730 mg) ergab; Fp. 188-190ºC;
  • Mikroanalyse: Gefunden: C 56,7; H 4,9; N 9,3%;
  • berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub6;S: C 56,9; H 4,8; N 9,5%.
  • Das Edukt N-(Isobutoxycarbonyl)-4'-(1-methoxycarbonyl)ethoxy-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2- biphenylsulfonamid wurde folgendermaßen erhalten:
  • Eine Mischung aus 4'-Hydroxy-N-(isobutoxycarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2- biphenylsulfonamid (1,25 g), 2-Brompropionsäuremethylester (576 mg) und Kaliumcarbonat (440 mg) in Aceton (25 ml) wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen von flüchtigen Anteilen verbleibende Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) versetzt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (25 ml) extrahiert, wonach die Extrakte mit Wasser (25 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (25 ml) gewaschen wurden. Dann wurde die Lösung getrocknet (MgSO&sub4;) und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1 v/v) als Elutionsmittel chromatographisch über einer Mega-Bond- Elut-Kieselgelsäule gereinigt, was N-(Isobutoxycarbonyl)-4'-(1-methoxycarbonyl)ethoxy-N-(3-methoxy-5- methylpyrazin-2-yl)-2-biphenylsulfonamid in Form einer gummiartigen Substanz ergab; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 0,6 (d, 6 H), 1,5-1,7 (m, 4 H), 2,5 (s, 3 H), 3,7 (s, 3 H), 3,8 (d, 2 H), 4,0 (s, 3 H), 5,0 (q, 1 H), 6,9 (d, 2 H), 7,3 (d, 2 H), 7,4-7,5 (m, 1 H), 7,7-7,8 (m, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,45-8,5 (m, 1 H).
    • Beispiel 4
  • In Analogie zu Beispiel 3, aber ausgehend von N-(5-Chlor-3-methoxypyrazin-2-yl)-N-(isobutoxycarbonyl)4'-(1-methoxycarbonyl)ethoxy-2-biphenylsulfonamid, wurde in 55% Ausbeute 4'-(1-Carboxy)ethoxy-N-(5-chlor- 3-methoxypyrazin-2-yl)-2-biphenylsulfonamid erhalten;
  • Fp. 223-225ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,55 (d, 3 H), 3,9 (s, 3 H), 3,9 (s, 3 H), 4,8 (q, 1 H), 6,85 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 7,25 (d, 1 H), 7,5-7,65 (m, 2 H), 7,7 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 10,2 (s, 1 H).
  • Das Edukt N-(5-Chlor-3-methoxypyrazin-2-yl)-N- (isobutoxycarbonyl)-4'-(1-methoxycarbonyl)ethoxy-2- biphenylsulfonamid wurde folgendermaßen erhalten: (i) 2-Aminopyrazin-3-carbonsäuremethylester (5,4 g) wurde in Eisessig (40 ml) suspendiert und mit Wasser (140 ml) versetzt. Nach Erwärmen auf 40ºC wurde Chlorgas durch die Mischung geleitet. Die erhaltene klare Lösung wurde dann auf 0ºC abgekühlt und weitere 20 Minuten mit Chlor versetzt, wonach das Gewicht der Reaktionsmischung um 4,8 g zugenommen hatte. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, und die Laugen weitere 10 Minuten mit Chlor behandelt, wodurch das Gewicht um weitere 2,2 g zunahm. Nach Abfiltrieren eines zweiten Niederschlags wurden die Feststoffe vereinigt und 1,5 Stunden mit einer Lösung von Natriumbisulfit (9 g) in Wasser (60 ml) gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Eis/Wasser (2 · 100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), was 2-Amino-5-chlorpyrazin-3-carbonsäuremethylester (4,3 g) ergab; ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 3,87 (s, 3 H), 7,5 (br s, 2 H), 8,37 (s, 1 H); Massenspektrum (CI&spplus;): 188 (M + H)&spplus;.
  • (ii) Eine Lösung von Natriumhydroxid (2,0 g) in Wasser (20 ml) wurde mit 2-Amino-5-chlorpyrazin-3- carbonsäuremethylester (3,75 g) versetzt und 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 0ºC abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Dieser Feststoff würde unter Erhitzen in Wasser (60 ml) wieder aufgelöst, wonach die Lösung filtriert und mit 2M Salzsäure auf pH 2 angesäuert wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Eis/Wässer (2 · 20 ml) gewaschen und getrocknet. Der erhaltene Feststoff wurde in Diphenylether (15 ml) suspendiert und unter Argon 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit n-Hexan (15 ml) verdünnt. Der so gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit n- Hexan (3 · 25 ml) gewaschen, was 2-Amino-5-chlorpyrazin (1,78 g) ergab; ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 6,55 (br s, 2 H), 7,67 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H); Massenspektrum (CI&spplus;): 130 (M+H)&spplus;
  • (iii) 2-Amino-5-chlorpyrazin (1,7 g) wurde unter Argon in Chloroform (190 ml) gelöst und mit Pyridin (1,3 ml) versetzt. Nach Schützen des Kolbens und dessen Inhalts vor Licht wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde eine Lösung von Brom (0,7 ml) in Chloroform (85 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren wurde weiteres Brom (0,07 ml) in Chloroform (8,5 ml) zugegeben und nach 30 Minuten Rühren mit Pyridin (0,2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde noch 30 Minuten gerührt und dann mit Wasser (50 ml) gewaschen, wonach die organische Phase abgetrennt wurde. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde chromatographisch über eine Kieselgelschüttung (90 g) gereinigt, wobei mit Hexan (200 ml) und danach mit Dichlormethan eluiert wurde. Das Produkt enthaltende Dichlormethanfraktionen wurden eingedampft, was 2-. Amino-3-brom-4-chiorpyrazin (1,68 g) ergab; ¹H-NMR (d&sub6;- DMSO): 6,94 (br s, 2 H), 8,09 (s, 1 H); Massenspektrum (CI&spplus;): 208 (M + H)&spplus;.
  • (iv) Natrium (2,82 g) wurde unter Argon in trockenem Methanol (50 ml) gelöst und bei Umgebungstemperatur unter Rühren in kleinen Portionen mit 2-Amino-3-brom-5- chlorpyrazin (1,68 g) versetzt. Die erhaltene gerührte Lösung wurde unter Argon 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Wasser (10 ml) bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel abgezogen. Nach Zusatz von weiterem Wasser (10 ml) wurde die wäßrige Phase mit Dichlormethan (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, was 2-Amino-5--chlor-3- methoxypyrazin (1,28 g) ergab; Fp. 102-103ºC; ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 3,90 (s, 3 H), 7,53 (s, 1 H); Massenspektrum (CI&spplus;): 160 (M + H)&spplus;.
  • (v) Eine Lösung von 2-Amino-5-chlor-3-methoxypyrazin (4,8 g) und Pyridin (2,37 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde mit Chlorameisensäureisobutylester (4,1 g) versetzt. Die Lösung wurde 20 Stunden stehen gelassen und dann in einem Abstand von 2 Stunden mit zwei weiteren Portionen Chlorameisensäureisobutylester (1,02 g) und Pyridin (0,59 g) versetzt. Nach Zusatz von 2M Salzsäure (25 ml) wurde die organische Schicht abgetrennt: Die Lösung wurde mit 2M Salzsäure (2 · 25 ml), Wasser (25 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und von flüchtigen Anteilen befreit. Der Rückstand wurde aus Isohexan umkristallisiert, was N- (5-Chlor-3-methoxypyrazin-2- yl)carbamidsäureisobutylester (6,15 g) ergab; Fp. 90- 91ºC; Mikroanalyse: Gefunden: C 46,3; H 5,5; N 16,4%; berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub3;: C 46,3; H 5,4; N 16,2%.
  • (vi) Eine gerührte Suspension von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl; 0,56 g) in trockenem N,N- Dimethylformamid (20 ml) wurde bei 0ºC mit N-(5-Chlor- 3-methoxypyrazin-2-yl)carbamidsäureisobutylester (3,34 g) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 0ºC wurde eine Lösung von 2-Iodbenzolsulfonylchlorid (gemäß J. Org. Chem., 1977, 42, 3265, erhalten) (4,68 g) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt und dann von flüchtigen Anteilen befreit. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst, wonach die Lösung mit 20%iger wäßriger Citronensäure angesäuert und mit Essigsäureethylester (3 · 20 ml) extrahiert wurde. Die Extrakte wurden mit Wasser (25 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (25 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach Abziehen von flüchtigen Anteilen verbleibende Rückstand wurde mittels Gradientenelution mit 10-35% Essigsäureethylester/Isohexan über eine Mega-Bond-Elut-Kieselgelsäule gereinigt, was N-(5- Chlor-3-methoxypyrazin-2-yl)-N-(isobutoxycarbonyl)-2- iodbenzolsulfonamid (2,64 g) ergab; ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 0,67 (s, 6 H), 1,65-1,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 2 H), 4,0 (s, 3 H), 3,9 (s, 3 H), 7,4 (dd, 1 H), 7,8 (dd, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 8,3 (d, 1 H), 8,4 (s, 1 H).
  • (vii) In Analogie zu Beispiel 1 Teil (v), aber ausgehend von N-(5-Chlor-3-methoxypyrazin-2-yl)-N- (isobutoxycarbonyl)-2-iodbenzolsulfonamid und 4-(2- (2H)-Tetrahydropyranyloxy)phenylboronsäure, wurde in 57% Ausbeute N-(5-Chlor-3-methoxypyrazin-2-yl)-N- (isobutoxycarbonyl)-4'-[2-(2H)-tetrahydropyranyloxy]-2- biphenylsulfonamid erhalten; Fp. 142-143ºC;
  • Mikroanalyse: Gefunden: C 56,3; H 5,5; N 7,1%;
  • berechne t für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;ClN&sub3;O&sub7;: C 56,3; H 5,25; N 7,3%.
  • (vii) N-(5-Chlor-3-methoxypyrazin-2-yl)-N-(isobutoxycarbonyl)-4'-[2-(2H)-tetrahydropyranyloxy]-2-biphenylsulfonamid (1,15 g) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (50 mg) wurden in Ethanol (50 ml) 3 Stunden auf 60ºC erhitzt. Der nach Abziehen von flüchtigen Bestandteilen verbleibende Rückstand wurde mit Ether/Hexan (1 : 1 v/v) trituriert, was N-(5-Chlor-3-methoxypyrazin-2-yl)-4'- hydroxy-N-(isobutoxycarbonyl)-2-biphenylsulfonamid (0,96 g) ergab; Fp. 175-177ºC; Mikroanalyse: Gefunden: C 53,9; H 4,8; N 8,2%; berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;ClN&sub3;O&sub6;: C 53,7; H 4,5; N 8,5%.
  • (viii) In Analogie zu Beispiel 3, aber ausgehend von N-(5-Chlor-3-methoxypyrazin-2-yl)-4'-hydroxy-N-(isobutoxycarbonyl)-2-biphenylsulfonamid, wurde in 26% Ausbeute N-(5-Chlor-3-methoxypyrazin-2-yl)-N-(isobutoxycarbonyl)-4'-(1-methoxycarbonyl)ethoxy-2- biphenylsulfonainid erhalten; Massenspektrum (positives Elektrospray): 578 (M + H)&spplus;.
  • Die in Schritt (vii) verwendete 4-(2-(2H)- Tetrahydropyranyloxy)phenylboronsäure wurde folgendermaßen erhalten:
  • (a) Eine Lösung von 4-Bromphenol (86,5 g), 3,4- Dihydro-2H-pyran (46,2 g) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (1,25 g) in Dichlormethan (500 ml) wurde unter Argon 24 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung mit 2M Natronlauge (200 ml) und Wasser (2 · 200 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach Abziehen von flüchtigen Anteilen verbleibende Rückstand wurde mit Hexan trituriert, was 2-(4-Bromphenoxy)-2H-tetrahydropyran (94,3 g) ergab; Fp. 51-53ºC.
  • (b) Eine Lösung von 2-(4-Bromphenoxy)-2H-tetrahydropyran (3816 g) in trockenem. Tetrahydrofuran (450 ml) wurde bei -90ºC unter Argon über einen Zeitraum von 20 Minuten mit tert.-Butyllithium in Pentan (1,7M, 200 ml) versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei -90ºC gerührt und dann über einen Zeitraum von 15 Minuten mit einer Lösung von Borsäuretrimethylester (30 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei -90ºC wurde die Lösung auf -30ºC erwärmen gelassen. Nach Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung (100 ml) wurde die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Mischung mit Wasser (100 ml) versetzt und mit Ether (2 · 250 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (2 · 200 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach Abziehen von flüchtigen Anteilen verbleibende Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ether und Hexan umkristallisiert, was 4-(2-(2H)-Tetrahydropyranyloxy)phenylboronsäure (23,4 g) ergab; Fp. 140-142 W.
    • Beispiel 5
  • In Analogie zu Beispiel 3, aber ausgehend von 4'-(2-Carboxy-2-methylpropyl)-N-(isobutoxycarbonyl)-N- (3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-biphenylsulfonamid, wurde in 26% Ausbeute 4'-(2-Carboxy-2-methylpropyl)-N- (3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-biphenylsulfonamid erhalten; Fp. 202-204ºC; Mikroanalyse: Gefunden: C 60,1; H 5,5; N 8,9%; berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub5;S: C 60,6; H 5,5; N 9,2%.
  • Das Edukt 4'-(2-Carboxy-2-methylpropyl)-N- (isobutoxycarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)2-biphenylsulfonamid wurde folgendermaßen erhalten:
  • (i) Eine 1,25M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (32 ml) wurde unter Argon auf 0ºC abgekühlt und langsam mit Diisopropylamin (4,05 g; 5,24 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf -70ºC abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit Isobuttersäuremethylester (4,08 g; 4,58 ml) versetzt, wobei die Temperatur unter -60ºC gehalten wurde. Nach weiteren 30 Minuten bei -70ºC wurde eine Lösung von 4-Brombenzylbromid (10,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben und die Temperatur noch 1,5 Stunden bei -70ºC gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 8%iger wäßriger Citronensäure angesäuert und mit Essigsäureethylester (3 · 75 ml) extrahiert. Nach Abfiltrieren von unlöslichem Material an der Grenzfläche wurde die vereinigte organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde einer Vakuum-Flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 0-10% Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel unterworfen, was 4-(2-Methoxycarbonyl-2- methylpropyl)brombenzol (7,79 g) ergab; ¹H-NMR (d&sub6;- DMSO): 1,13 (s, 6 H), 2,79 (s, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 7,04 (m, 2 H), 7,46 (dt, 2 H); Massenspektrum (CI&spplus;): 272 (M + H)&spplus;.
  • (ii) Eine Lösung von 4-(2-Methoxycarbonyl-2-methylpropyl)brombenzol (7,79 g) in Methanol (60 ml) wurde mit 2M Natronlauge (30 ml) versetzt, 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Nach Einengen auf ungefähr 25 ml wurde der Rückstand mit Essigsäureethylester (15 ml) versetzt, dann mit 2M Salzsäure angesäuert und erneut mit Essigsäureethylester (3 · 25 ml) extrahiert. Das vereinigte organische Extrakt der angesäuerten wäßrigen Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, was 4-(2-Carboxy-2- methylpropyl)brombenzol (6,1 g) ergab; ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 1,08 (s, 6 H), 2,78 (s, 2 H), 7,11 (m, 2 H), 7,46 (m, 2 H); Massenspektrum (CI&spplus;): 256 (M + H)&spplus;.
  • (iii) Eine Lösung von 4-(2-Carboxy-2-methylpropyl)brombenzol (1,93 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde auf -70ºC abgekühlt. Dann wurde unter Rühren unter Argon eine 1,25M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (18 ml) so zugetropft, daß die Temperatur nicht über -65ºC anstieg. Nach weiteren 20 Minuten wurde bei -65ºC langsam Borsäuretrimethylester zugegegen und die Reaktionsmischung auf -15ºC kommen gelassen. Nach Quenchen der Reaktion durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung (50 ml) wurde die Mischung durch Zugabe von 2M HCl angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester (2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung (15 ml) gewaschen und eingedampft, wonach der Rückstand mit Hexan trituriert wurde, was 4- (2-Carboxy-2-methylpropyl)benzolboronsäure (1,2 g) ergab; ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 1,06 (s, 6 H), 2,78 (s, 2 H), 7,11 (d, 2 H), 7,67 (d, 2 H), 7,9 (br s, 2 H), 12,2 (br s, 1 H); Massenspektrum (ESP&supmin;): 221 (M-H)&supmin;.
  • (iv) Eine Lösung von Natriumcarbonat (2,86 g) in Wasser (4 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Iod-N- (isobutoxycarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)benzolsulfonamid (6,2 g), (2-Carboxy-2-methylpropyl)benzolboronsäure (3,0 g) und Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0) (235 mg) in Toluol (30 ml) und Ethanol (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Argon kräftig gerührt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Wasser (100 ml) und Essigsäureethylester (100 ml) wurde die organische Schicht abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) extrahiert, wonach die wäßrigen Phasen vereinigt wurden. Dann wurde die Lösung mit 6M Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester (3 · 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (50 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach Abziehen von flüchtigen Bestandteilen verbleibende Rückstand wurde mit Ether/Hexan (1 : 1 v/v) trituriert, was 4'-(2-Carboxy-2-methylpropyl)-N-(isobutoxy- carbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2- biphenylsulfonamid (2,25 g) ergab; ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 0,6 (d, 6 H), 1,1 (s, 6 H), 1,5-1,7 (m, 1 H), 2,52 (s, 3 H), 2,85 (s, 2 H), 3,8 (d, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 7,15 (d, 2 H), 7,25 (d, 2 H), 7,3-7,4 (m, 1 H), 7,7-7,8 (m, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,5-8,6 (m, 1 H), 12,3 (s, 1 H).
    • Beispiel 6 (Anmerkung: Alle Teile beziehen sich auf das Gewicht)
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Warmblütern, wie z.B. Menschen, zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken in Form von üblichen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden. Typische Beispiele hierfür sind die folgenden Zusammensetzungen:
    • a) Kapsel (zur oralen Verabreichung)
  • Wirkstoff* 20
  • Lactosepulver 578,5
  • Magnesiumstearat 1,5
    • b) Tablette (zur oralen Verabreichung)
  • Wirkstoff* 50
  • Mikrokristalline Cellulose 400
  • Stärke (vorgelatiniert) 47,5
  • Magnesiumstearat 2,5
    • c) Injektionslösung (zur intravenösen Verabreichung)
  • Wirkstoff* 0,05-1,0
  • Propylenglykol 5,0
  • Polyethylenglykol(300) 3,0-5,0
  • Gereinigtes Wasser ad 100%
    • d) Injektionssuspension (zur intramuskulären Verabreichung)
  • Wirkstoff* 0,05-1,0
  • Methylcellulose 0,5
  • Tween 80 0,05
  • Benzylalkohol 0,9
  • Benzalkoniumchlorid 0,1
  • Gereinigtes Wasser ad 100%
  • Anmerkung: Bei dem Wirkstoff* kann es sich typischerweise um ein wie oben beschriebenes Beispiel oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz handeln. Tabletten- und Kapselformulierungen können auf herkömmliche Art und Weise zur Modifizierung oder Verzögerung der Auflösung des Wirkstoffs beschichtet werden. So kann man diese Formulierungen beispielsweise mit einem herkömmlichen enterisch verdaubaren Überzug versehen. Chemische Formeln Chemische Formeln (Forts.)

Claims (8)

1. Verbindung der Formel I
worin R¹ für Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy oder einen metabolisch labilen Ester oder ein metabolisch labiles Amid davon steht;
R² für einen unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Cyano, Amino, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino und N, N-Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino ausgewählten fakultativen Substituenten steht;
R³ für einen unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Hydroxy- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, N-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, N,N-(Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Carbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylthio, Carbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;Alkylcarbamoyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Carbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylthio, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthio, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyl, Carboxy-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Carboxy-C&sub2;&submin;&sub6;- alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl, Carbamoyl-C&sub2;&submin;&sub6;- alkenyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;Alkylcarbamoyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl, N, N-Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylcarbonyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub2;&submin;&sub6;- alkinyl, Carbamoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkinyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;Alkylcarbamoyl- C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl, N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Dihalogen-C&sub1;&sub6;-alkoxy, Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfinyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub6;&submin;alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylendioxy, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Phenyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Phenoxy, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Nitro, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyl, Benzoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino, Trifluoracetyl, Trifluoracetamido, N-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)trifluoracetamido, Benzamido, N-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)benzamido, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Sulfamoyl, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylsulfamoyl, N-Phenylsulfamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkansulfonamido, Benzolsulfonamido, Ureido, 3-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylureido, 3-Phenylureido, Thioureido, 3-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthioureido, 3-Phenylthioureido und einer Gruppe -NRyRz, worin Ry und R² unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl mit einer Carboxyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoylgruppe ausgewählt sind oder die Gruppe -NRyRz zusammengenommen einen 1-Pyrrolidinyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 1- Piperidinyl- oder 2-Oxo-1-piperidinylring vervollständigt, ausgewählten fakultativen Substituenten steht;
Het für einen aus der Gruppe der Teilstrukturformeln IIa, IIb, IIc, IId und IIe
worin Ra, Rc und Re jeweils einzeln unter Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy und Trifluormethoxy ausgewählt sind; Rb unter Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Ethinyl ausgewählt ist; Rd und Rf jeweils einzeln unter Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Ethinyl ausgewählt sind; Rg unter Methyl und Brom ausgewählt ist und Rh für Methoxy oder Ethoxy steht;
ausgewählten heterocycylischen Ring steht;
m für null, 1, 2 oder 3 steht;
n für null, 1, 2 oder 3 steht;
und jede der Phenyl- oder Benzolgruppierungen von R³ gegebenenfalls einen oder zwei, unabhängig voneinander unter C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl ausgewählten Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der n für null steht, m für null steht und R¹ unter Carboxymethyl, 1- Carboxyethyl, 2-Carboxyethyl, 2-Carboxypropyl, Carboxymethoxy, 2-Carboxyethoxy, 2-Carboxyethoxy und 2- Carboxypropoxy oder einem metabolisch labilen Ester oder einem metabolisch labilen Amid davon ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
3. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Gruppe Het die Teilstrukturformel IIa
aufweist, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches. Salz davon.
4. Verbindung nach Anspruch 3, bei der Ra für Methoxy und Rb für Methyl oder Halogen steht.
5. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt unter:
4'-(2-Carboxypropyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2- yl)-2-biphenylsulfonamid,
4'-Carboxymethoxy-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2- biphenylsulfonamid,
4'-(1-Carboxy)ethoxy-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2- yl)-2-biphenylsulfonamid,
4'-(1-Carboxy)ethoxy-N-(5-chlor-3-methoxypyrazin-2-yl)- 2-biphenylsulfonamid und
4'-(2-Carboxy-2-methylpropyl)-N-(3-methoxy-5- methylpyrazin-2-yl)-2-biphenylsulfonamid;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
6. Salz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das unter Salzen mit Basen, die physiologisch unbedenkliche Kationen ergeben, und im Fall derjenigen Verbindungen der Formel I, die basisch genug sind, Salzen mit Säuren, die physiologisch unbedenkliche Anionen bilden, ausgewählt ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:
a) eine Verbindung der Formel III
worin P für eine Schutzgruppe steht, entschützt;
b) ein Amin der Formel VII
H&sub2; N-Het
VII
oder ein Alkalisalz davon mit einem Sulfonylhalogenid der Formel XI
worin Hal für eine Halogengruppe steht, oder mit einem Bulfonsäureester der Formel XIa
worin R¹ für eine elektronendefizitäre Phenylgruppe steht, umsetzt; oder
c) eine Verbindung der Formel XII oder XIIa
worin P für eine Schutzgruppe und X für eine funktionelle Gruppe steht, nach üblichen Methoden der organischen Chemie unter Umwandlung der Gruppe X in eine Gruppe R¹ zur Reaktion bringt, und die Schutzgruppe P, falls vorhanden, während oder nach der Modifizierung der funktionellen Gruppe abspaltet;
wonach man eine Verbindung der Formel I durch übliche Methoden zur Umwandlung von funktionellen Gruppen ineinander in eine andere Verbindung der Formel I umwandeln kann;
wonach man eine Schutzgruppe, falls vorhanden, abspaltet;
wonach man für den Fall, daß ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel I gefordert ist, eines der obigen Verfahren (a), (b) und (c) unter Verwendung eines optisch aktiven Edukts durchführen kann oder die racemische Form einer Verbindung der Formel 1 einer Racematspaltung unterwirft oder mittels Chromatographie an einem chiralen Träger in ihre Einzelisomere trennt; und wobei R¹, R², R³, n, m und Het eine der in einem der Ansprüche 1-4 genannten Bedeutungen besitzen, sofern nicht anders vermerkt.
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