[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU211532A9 - Pyrazole derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

Pyrazole derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same Download PDF

Info

Publication number
HU211532A9
HU211532A9 HU95P/P00344P HU9500344P HU211532A9 HU 211532 A9 HU211532 A9 HU 211532A9 HU 9500344 P HU9500344 P HU 9500344P HU 211532 A9 HU211532 A9 HU 211532A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
pyrazole
nujol
group
delta
Prior art date
Application number
HU95P/P00344P
Other languages
English (en)
Inventor
Masaaki Matsuo
Kiyoshi Tsuji
Nobukiyo Konishi
Katsuya Nakamura
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898921466A external-priority patent/GB8921466D0/en
Priority claimed from GB909008399A external-priority patent/GB9008399D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HU211532A9 publication Critical patent/HU211532A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgyát új pirazol-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik képezik.
Közelebbről a találmány olyan új pirazol-származékokra és gyógyászati szempontból elfogadható sóira, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre irányul, amelyek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és antitrombotikus aktivitással rendelkeznek.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi az említett vegyületek és gyógyszerkészítmények terápiás alkalmazása a következő betegségek kezelésében és/vagy megelőzésében:
gyulladásos állapotok, különböző eredetű fájdalmak, kollagénnel összefüggő betegségek, autoimmun betegségek, az immunrendszer különböző megbetegedései és trombózis emberben vagy állatban.
Közelebbről a találmány a következő betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére irányul:
az ízületek és izmok gyulladása és fájdalommal járó elváltozása (pl. reumás ízületi gyulladás, reumás csigolyagyulladás, csont-ízületi gyulladás, köszvényes ízületi gyulladás stb.), gyulladásos bőrbetegségek (pl. napon való leégés, ekcéma stb.), gyulladásos szembetegségek (pl. kötőhártyagyulladás stb.), a tüdő olyan megbetegedései, amelyekben a gyulladás szerepet játszik (pl. asztma, hörghurut, galambtenyésztő-betegség, „farmer-tüdő” stb.), a gyomor-bélrendszer gyulladással összefüggő betegségei (pl. aftás fekély, Dhrohn-kór, sorvadásos gyomorhurut, gastritis varialoforme, fekélyes vastagbélgyulladás, genuin coeliakia, helyi csípőbélgyulladás, gyulladásra hajlamos bélrendszer tünetegyüttes stb.), íngyulladás, műtét vagy sérülés utáni gyulladás, fájdalom és felfúvódás, a gyulladással öszszefüggő láz, fájdalom és más elváltozások (különösen azok, amelyekben szerepet játszik a lipoxigenáz és a ciklooxigenáz valamely terméke) szisztémás lupus erythematosus, bőrkeményedés, sokizomgyulladás, periarteritis nodosa, reumás láz, Sjögren-szindróma, Behcet-kór, pajzsmirigy-gyulladás, I típusú cukorbetegség, nefrotikus szindróma, apláziás vérszegénység, súlyos izomgyengeség, uveagyulladás, kontakt bőrgyulladás, pikkelysömör, Kawasaki-kór, szakoidózis, Hodgkinkór stb.
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek várhatóan hasznosan alkalmazhatók terápiásán és/vagy perventive szív-érrendszeri vagy agy-érrendszeri betegségek, valamint a hiperglikémiai és hiperlipémia által okozott betegségek esetében.
A találmány egyik tárgyát olyan új és hasznos pirazol-származékok és azok gyógyászati szempontból elfogadható sói képezik, amelyek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és antitrombotikus aktivitással rendelkeznek.
A találmány egy másik tárgya ezeknek az említett pirazol-származékoknak és sóiknak az előállítására szolgáló eljárás.
A találmány egy további tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként az említett pirazoi-származékokat és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat tartalmazzák.
A találmány tárgyát képezi továbbá olyan új gyógyászati eljárás is, amely gyulladásos állapotok, különböző fájdalmak és a többi, az előzőekben említett betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére szolgál, amely szerint az említett pirazoi-származékokat és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat alkalmazzuk.
Egyes, gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatással rendelkező pirazol-származékok ismertek. Ilyeneket ír le pl. az 1 130 808 számú kanadai szabadalmi leírás és a 272 704 illetve 293 220 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés.
A találmány szerinti pirazol-származékok újak és az (I) általános képlettel írhatók le; e képletben R1 jelentése adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénláncú alkil-szulfinil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-, hidroxil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-, nitro-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, acil-amino vagy rövidszénláncú alkilacil-amino-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített aril-csoport, vagy egy heterociklusos csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-csoporttal, halogénatommal vagy aciloxi-csoporttal helyettesített metilcsoport, acil-, acilamino-, cianocsoport, halogénatom, rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoport, vagy heterociklusos csoport, és
R3 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénláncú alkil-szulfinil-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, acil-amino-, rövidszénláncú alkil-acil-amino-, rövidszénláncú alkoxi-, ciano-, hidroxil- vagy acilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített arilcsoport, vagy heterociklusos csoport, amely rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénláncú alkil-szulfinil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal lett helyettesítve, feltéve, hogy ha R2 jelentése karboxil-, észterezett karboxil- vagy trihalogén-metil-csoport, akkor
R-3 jelentése rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénláncú alkil-szulfinil-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, acil-amino-, rövidszénláncú alkil-acil-amino-, hidroxil- vagy acilcsoporttal helyettesített arilcsoport, vagy rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénláncú alkil-szulfinil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonilcsoporttal helyettesített heterociklusos csoport, vagy
R1 jelentése rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénláncú alkil-szulfinil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-, hidroxil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-, nitro-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, acilamino- vagy rövidszénláncú alkil-acil-aminocsoporttal helyettesített arilcsoport, vagy heterociklusos csoport.
Ide tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói is.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik az 1-25. eljárással állíthatók elő; e képletekben R1, R2 és R3 jelentése az előbbiekben megadott,
HU 211 532 A9
R3a jelentése rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal helyettesített heterociklusos csoport vagy arilcsoport,
R3b jelentése rövidszénláncú alkil-szulfinil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített aril- vagy heterociklusos csoport,
R2 jelentése észterezett karboxilcsoport,
R2b jelentése adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal, aril-, ciklo-(rövidszénláncú)alkil- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal helyettesített karbonilcsoport,
R2C jelentése adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport,
R2d jelentése adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített amino-metil-csoport,
R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
R’a jelentése adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénláncú alkil-szulfinil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-, hidroxil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-, nitro-, rövidszénláncú alkil-amino-, acil-amino- vagy rövidszénláncú alkil-acil-amino-csoporttal helyettesített arilcsoport vagy heterociklusos csoport,
R'b jelentése rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal helyettesített arilcsoport,
R'cjelentése rövidszénláncú alkil-szulfinil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített arilcsoport,
R’d jelentése nitro-csoporttal helyettesített arilcsoport, R’e jelentése aminocsoporttal helyettesített arilcsoport, R‘f jelentése adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénláncú alkil-szulfinil-, rövidszénláncú alkilszulfonil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-, nitro-, acil-amino- vagy rövidszénláncú alkil-acilamino-csoporttal helyettesített arilcsoport vagy egy heterociklusos csoport,
R2a jelentése acil-amino-csoport,
R'gjelentése amino- vagy acil-amino-csoporttal helyettesített arilcsoport,
R’h jelentése rövidszénláncú alkil-amino- vagy rövidszénláncú alkil-acil-amino-csoporttal helyettesített arilcsoport,
R3C jelentése aminocsoporttal helyettesített arilcsoport, R3d jelentése acil-amino-csoporttal helyettesített arilcsoport,
R'i jelentése aminocsoporttal helyettesített arilcsoport, R'j jelentése acil-amino-csoporttal helyettesített arilcsoport,
R3ejelentése amino- vagy acil-amino-csoporttal helyettesített arilcsoport,
R3f jelentése rövidszénláncú alkil-amino- vagy rövidszénláncú alkil-acil-amino-csoporttal helyettesített arilcsoport,
R'kjelentése acil-amino vagy rövidszénláncú alkilacil-amino-csoporttal helyettesített arilcsoport,
R'i jelentése amino- vagy rövidszénláncú alkil-aminocsoporttal helyettesített arilcsoport,
R3g jelentése acil-amino- vagy rövidszénláncú alkilacil-amino-csoporttal helyettesített arilcsoport,
R3h jelentése amino- vagy rövidszénláncú alkil-aminocsoporttal helyettesített arilcsoport,
X jelentése halogénatom és
P6 jelentése rövidszénláncú alkil-tio-csoport.
A találmány leírásának előbbi és következő részeiben szereplő különböző meghatározásokra - amelyeket a találmány oltalmi körébe kívánunk befoglalnimegfelelő példákat a továbbiakban fejtünk ki részletesebben.
A „rövidszénláncú” kifejezés - hacsak másként nem jelezzük -, 1-6 szénatomos csoportot kíván jelölni.
Megfelelő „rövidszénláncú” alkilcsoport és a „rövidszénláncú-alkil-tio”-, „rövidszénláncú alkil-szulfonil-”, „rövidszénláncú alkil-acil-amino”-, rövidszénláncú alkil-szulfinil”-, és „rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi”-csoportokban jelenlevő rövidszénláncú alkilcsoport egyenes vagy elágazó lehet, amilyen pl. a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, hexil- stb. csoport; ezek közül előnyben részesítjük a metilcsoportot.
Megfelelő „rövidszénláncú alkoxi”-csoport lehet a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi- stb. csoport; ezek közül előnyben részesítjük a metoxicsoportot.
Megfelelő „aril”-csoport lehet a fenil-, naftil- stb. csoport, ami mellett előnyben részesítjük a fenilcsoportot.
Az R1 jelentésében szereplő arilcsoport - mint az előbbiekben említettük - 1-5 helyettesítőt hordozhat, míg az R3 jelentésében szereplő arilcsoport - mint az előbbiekben közöltük - 1-5 csoporttal lehet helyettesítve. A helyettesítők előnyben részesített száma 1-3.
A megfelelő „heterociklusos csoport” lehet telített vagy telítetlen, mono- vagy policiklusos, és legalább 1 heteroatomot, így nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz.
Az így meghatározott „heterociklusos csoport”-ra kitüntett példák a következők: telítetlen, 3-8 tagú, előnyösebben 5-6 tagú, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó csoport, pl. pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, piridil-, piridil-N-oxid-, dihidropiridil-, tetrahidropiridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil-, triazinil-, triazolil-, tetrazinil-, tetrazolil- stb. csoport, telített, 3-8 tagú, előnyösebben 5 vagy 6 tagú 1-4 nitrogénatomot tartalmazó hetero-monociklusos csoport, pl. pirrolidinil-, imidazolidinil-, piperodino-, piperazinil- stb. csoport, telítetlen, kondenzált, 1-5 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, pl. indolil-, izoindolil-, indolizinil-, benzimidazolil-, kinolil-, izokinolinil-, indazolil-, benzo-triazolil- stb. csoport, telítetlen, 3-8 tagú, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heteromonociklusos csoport, pl. oxazolil-, izoxazolil-, oxadiazolil- stb. csoport, telített, 3-8 tagú, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heteromonociklusos csoport, pl. morfolino-, szicnonil- stb. csoport, telítetlen, kondenzált, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nit3
HU 211 532 A9 rogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, pl. benzoxazolil-, benzoxadiazolil- stb. csoport, telítetlen, 3-8 tagú, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heteromonociklusos csoport, pl. tiazolil-, izotiazolil-, tiadiazolil- stb. csoport, telítetlen, 3-8 tagú, 1-2 kénatomot tartalmazó heteromonociklusos csoport, pl. tienil- stb. csoport, telítetlen, kondenzált, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, pl. benzotiazolil-, benzotiadizolil- stb. csoport, telítetlen, 3-8 tagú, 1 oxigénatomot tartalmazó heteromonociklusos csoport, pl. furilcsoport stb., telítetlen, kondenzált, 1-2 kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, pl. benzotienilcsoport stb., telítetlen, kondenzált, 1-2 oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, pl. benzofuranil- stb. csoport és hasonlók.
Az említett „heterociklusos csoport” a fentiekben bemutatott rövidszénláncú alkilcsoporttal lehet helyettesítve; kitüntetett a pirrolidinil-, N-metil-piperazinil-, tetrazolil-, tienil- vagy piridilcsoport.
Megfelelő „ciklo-(rövidszénláncú)-alkil”-csoport lehet a ciklopropil-, ciklobutil-, eiklopentil-, ciklohexil- stb. csoport; ezek közül kitüntetett a ciklopropilcsoport.
Megfelelő „halogénatom” lehet a fluor-, klór-, bróm- és a jódatom; ezek közül kitüntetett a fluoratom.
Megfelelő „rövidszénláncú alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkil”-csoport lehet a rövidszénláncú alkilcsoportokkal helyettesített mono- vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoport, amilyenek a következők:
metil-amino-metil-, metil-amino-etil-, metil-aminopropil-, metil-amino-hexil-, etil-amino-metil-, etil-amiηο-etil-, etil-amino-propil-, etil-amino-hexil-, dimetilamino-metil-, dimetil-amino-etil-, dimetil-amino-propil-, dimetil-amino-hexil-, dietil-amino-metil-, dietilamino-etil-, dietil-amino-propil-, dietil-amino-hexilstb.
Megfelelő „rövidszénláncú alkil-amino”- és a „rövidszénláncú alkil-amino-metil”-csoportban szereplő rövidszénláncú alkil-amino-csoport lehet egy monovagy di(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoport, pl. metilamino-, etil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino- stb.
Megfelelő „halo-(rövidszénláncú)-alkil”-csoport lehet a következő: klór-metil-, fluor-metil-, bróm-metil-, difluor-metil-, diklór-metil-, trifluor-metil-, triklórmetil-, 2-fluor-etil- stb.
Megfelelő „acil” és „acil-oxi”-, „acil-amino”- és „rövidszénláncú alkil-(acil)-amino”-csoportokban jelenlevő acilcsoport lehet pl. karboxil-, észterezett karboxil-, adott esetben rövidszénláncú alkil-, ciklo-(rövídszénláncú)-alkil-, aril-, vagy hidroxilcsoporttal helyettesített karbamoi lesöpört, adott esetben rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport, heterociklusos csoporttal helyettesített karbonilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil- stb. csoport.
Az észterezett karboxilcsoport pl. a következők valamelyike lehet:
- adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport (pl. metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, hexiloxikarbonil-, 2-jód-etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxikarbonil- stb.),
- adott esetben helyettesített aril-oxi-karbonil-csoport (pl. fenoxi-karbonil-, 4-nitro-fenoxi-karbonil-, 2-naftiloxi-karbonil- stb.),
- adott esetben helyettesített aril-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport (pl. benziloxi-karbonil-, fenetiloxi-karbonil-, benzhidriloxi-karbonil-, 4-nitrobenziloxi-karbonil- stb. csoport) és hasonlók.
A rövidszénláncú alkanoilcsoport lehet formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoilcsoport stb.
A „heterociklusos csoporttal helyettesített karbonil” kifejezésben a heterociklusos csoport ugyanaz lehet, mint az előbbiekben példákkal szemléltetett „heterociklusos csoport”.
Megfelelő „heterociklusos csoporttal helyettesített karboxil” csoport lehet egy nitrogéntartalmú heterociklusos karbonilcsoporttal helyettesített karbonilcsoport, így pirrolidino-karbonil-, piperazinil-karbonil-, N-metil-piperazinil-karbonil- stb. csoport, amelyek közül kitüntetett a pirrolidinil-karbonil- vagy N-metil-piperazinil-karbonil-csoport.
Megfelelő „rövidszénláncú alkil-szulfonil”-csoport lehet a metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonilstb. csoport, amelyek közül előnyben részesítjük a metil-szulfonil-csoportot.
Megfelelő „rövidszénláncú alkil-szulfinil”-csoport lehet a metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, propil-szulfinilstb. csoport, amely közül kitüntetett a metil-szulfinilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható sói a szokásos nemtoxikus sók. Ezek közé tartoznak a következők:
- savaddíciós sók, így a szervetlen savakkal (amilyen pl. a sósav, hidrogénbromid, szulfát, foszfát stb.), illetve szerves savakkal (amilyen pl. a hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, maleinsav, borkősav, metán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, toluol-szulfonsav stb.) képzett savaddíciós sók,
- az aminosavakkal képezett sók (pl. az arginin-só, aszparaginsav-só, glutaminsav-só stb.),
- fémsók, pl. az alkálifém-sók (pl. nátriumsó, kálimsó stb.), alkáliföldfémsók (pl. kalciumsó, magnéziumsó stb.),
- ammóniumsó, szerves bázissal (pl. trimetil-aminnal, trietil-aminnal stb.) képezett addíciós só és hasonlók.
A következőkben részletesen bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek előállítására irányuló eljárásokat.
I. eljárás
Az (la) általános képletű vegyületet vagy sóját és/vagy az (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ha) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
HU 211 532 A9
A (Ha) és a (ΠΙ) általános képletű vegyület megfelelő sói azok lehetnek, amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban bemutattunk.
Ezt a reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen egy alkohol (pl. metanol, etanol stb.), dioxán, tetrahidrofurán, ecetsav vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint hevítés közben hajtjuk végre.
2. eljárás
Az (Ic) általános képletű vegyületeket vagy sóikat és/vagy az (Id) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy (Ilb) általános képletű vegyületeket vagy sóikat (III) általános képletű vegyületekkel vagy sóikkal reagáltatunk.
A (Ilb) és a (III) általános képletű vegyületek megfelelő sói azok lehetnek, amelyeket az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban bemutattunk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy végezzük, mint az 1. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakciókörülmények tekintetében (amilyen pl. az oldószer, reakcióhőmérséklet stb.) az 1. eljárással kapcsolatban közöltekre utalunk.
3. eljárás
Az (le) általános képletű vegyületet vagy sóját és/vagy az (If) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (IIc) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel, vagy sójával reagáltatjuk.
A (IIc) és a (III) általános képletű vegyület megfelelő sói azok lehetnek, amelyekre az (I) általános képletű vegyületek esetében példákat hoztunk fel.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, mint az 1. eljárást, ezért a reakció végrehajtásának módja és a reakciókörülmények (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet stb.) tekintetében az 1. eljárással kapcsolatban közöltekre utalunk.
4. eljárás
Az (Ih) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidálószerrel reagáltatjuk.
Megfelelő oxidálószerek lehetnek a következők: hidrogénperoxid, Jones-reagens, persavak (perecetsav, perbenzoesav, m-klór-perbenzoesav stb.), krómsav, kálium-permangenát, alkálifém-perjodát (pl. nátrium-perjodát stb.) és hasonlók.
Ezt a reakciót rendszerint olyan oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen pl. az ecetsav, diklór-metán, aceton, etil-acetát, kloroform, víz, egy alkohol (pl. metanol, etanol stb.), ezek elegye stb.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként olyan (lg) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely R1 helyén rövidszénláncú alkil-tiocsoporttal helyettesített arilcsoportot és/vagy R2 helyén rövidszénláncú alkil-tio-csoportot tartalmaz, a reakciókörülményektől függően olyan (Ih) vegyületet kaphatunk, amely R* helyén rövidszénláncú alkil-szulfinilvagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített arilcsoportot és/vagy R2 helyén rövidszénláncú alkil-szulfinil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoportot tartalmaz. Ezek az esetek a találmány szerinti reakciónak megfelelő oltalmi körbe tartoznak.
5. eljárás
Az (Ij) általános képletű vegyületet és sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (Ii) általános képletű vegyületet vagy sóját dezészterezési reakciónak vetjük alá.
A reakciót a szokásos módon hajtjuk végre, pl. hidrolízissel, redukcióval stb.
A hidrolízist előnyösen egy bázis vagy sav jelenlétében hajtjuk végre, ideértve a Lewis-savakat. A megfelelő bázisok közé tartoznak a szervetlen bázisok és a szerves bázisok, amilyen egy alkálifém (pl. nátrium, kálium stb.), egy alkáliföldfém (pl. magnézium, kalcium stb.), ezek hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogénkarbonátjai, a trialkil-aminok (pl. trimetil-amin, trietilamin stb.), pikolin, l,5-diazabiciklo(4,3,0)non-5-én, 1,4-diazabiciklo(2,2,2)oktán, 1,8-diazabiciklo(5,4,0)undec-7-én és hasonlók.
Megfelelő sav lehet egy szerves sav (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav stb.), egy szervetlen sav (pl. sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav stb.) és a Lewis savak (pl. bórtribromid stb.).
A reakciót rendszerint oldószerben végezzük, amilyen a víz, egy alkohol (pl. metanol, etanol stb.), metilén-klorid, tetrahidrofurán, ezek elegye vagy bármely más oldószer, mely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Oldószerként alkalmazható egy folyékony bázis vagy sav is. A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
A reakció előnyösen alkalmazható egy észter-maradék - pl. egy 4-nitro-benzil-, 2-jód-etil-, 2,2,2-triklóretil- stb. csoport - eltávolítására. Az eliminációs reakcióhoz alkalmazható redukciós módszer kémiai és katalitikus redukciót foglalhat magában.
A kémiai redukcióhoz használható redukálószerek a következők: egy fém (pl. ón, cink, vas stb.), vagy fémvegyület (pl. króm-klorid, króm-acetát stb.) és egy szerves vagy szervetlen sav (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, hidrogénbromid stb.) keverékei.
A katalitikus redukcióhoz megfelelő katalizátorok az e célra szokásosan alkalmazottak, így a platina-katalizátorok (pl. platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloid platina, platina-oxid, platinadrót stb.), palládium-katalizátorok (pl. palládium-szivacs, palládium-korom, palládium-oxid, palládium (szén, kolloid, palládium, palládium/bárium-szulfát, palládium/bárium-karbonát stb.), nikkel-katalizátorok (pl. redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel stb.), kobalt-katali5
HU 211 532 A9 zátorok (pl. redukált kobalt, Raney-kobalt stb.), vas-katalizátorok (pl. redukált vas, Raney-vas stb.), réz-katalizátorok (pl. redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz stb.) és hasonlók.
A redukciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen pl. a víz, egy alkohol (pl. metanol, etanol, propanol stb.), Ν,Ν-dimetil-formamid vagy ezek elegyei. Ezenkívül abban az esetben, ha az előbbiekben említett, a kémiai redukciókhoz használandó savak folyékonyak, ugyancsak alkalmazhatók oldószerként. Továbbá: a katalitikus redukcióhoz használandó megfelelő oldószer és más szokásos oldószerek (pl. dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán stb.), illetve ezek elegyei szintén felhasználhatók.
A redukció reakcióhőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig teijedő hőmérsékleten végezzük.
Ebben a reakcióban, ha kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely rövidszénláncú alkoxi-csoporttal helyettesített arilcsoportot tartalmaz, a reakció körülményeitől függően olyan (Ij) általános képletű vegyülethez juthatunk, amely R1 helyén hidroxilcsoporttal helyettesített arilcsoportot tartalmaz. Ez az eset ugyancsak a találmány szerinti reakciónak megfelelő oltalmi kör részét képezi.
6. eljárás
Az (Ik) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (Ij) általános képletű vegyületet vagy a karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját egy aminnal, vagy formamiddal is egy alkálifém-alkiláttal reagáltatjuk.
Megfelelő „amin” lehet az ammónia, egy rövidszénláncú alkil-amin, aril-amin-, ciklo-(rövidszénláncú)-alkil-amin, rövidszénláncú alkil-hidroxil-amin, egy aminosav, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyület stb.
A rövidszénláncú alkil-amin lehet egy mono- vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-amin, így metil-amin, propilamin, izopropil-amin, butil-amin, izobutil-amin, pentilamin. hexil-amin, dimetil-amin, dietil-amin, dipropilamin, dibutil-amin, di-izopropil-amin, dipentil-amin, dihexil-amin stb.; ezek közül kitüntetett a metil-amin vagy a dimetil-amin.
Az aril-amin lehet anilin, naftil-amin stb. A ciklo(rövidszénláncú)-alkil-amin lehet ciklopropil-amin, ciklobutil-amin, ciklopentil-amin, ciklohexil-amin stb., amelyek közül kitüntetett a ciklopropil-amin.
A rövidszénláncú alkil-hidroxil-amin lehet metilhidroxil-amin, etil-hidroxil-amin, propil-hidroxil-amin, butil-hidroxil-amin, izopropil-hidroxil-amin stb.; ezek közül kitüntetett a metil-hidroxil-amin.
Az aminosav lehet glicin, alanin, beta-alanin, izoleucin, tirozin, stl; kitüntetett a glicin.
A nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyület lehet egy telített 5 vagy 6 tagú, nitrogénatomot vagy nitrogén- és kénatomot, vagy nitrogén- és oxigénatomot tartalmazó heterociklusos vegyület, pl. pirrolidin, imidazolidin, piperidin, piperazin, N-(rövidszénláncú)alkil-piperazin (pl. N-metil-piperazin, N-etil-piperazin stb.), morfolin, tiomorfolin stb.; ezek közül kitüntetett a pirrolidin vagy az N-metil-piperazin.
Megfelelő „alkálífém-alkilát” lehet a nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-terc-butilát stb.
Az (Ij) általános képletű vegyület megfelelő, a karboxilcsoporton belül kialakított reakcióképes származékai lehetnek az észterek, sav-halogenidek, savanhidridek stb. A reakcióképes származékra megfelelő példa lehet egy sav-halogenid (pl. sav-klorid, sav-bromil stb.), egy szimmetrikus savanhidrid, egy l,l’-karbonil-diimidazollal vagy savval képezett vegyes savanhidrid; ilyen sáv pl. egy alifás sav (így ecetsav, pivalinsav stb.), egy helyettesített foszforsav (pl. dialkil-foszforsav, difenil-foszforsav stb.), egy észeter, mint egy rövidszénláncú alkil-észter (pl. metil-észter, etil-észter, propil-észter, hexil-észter stb.), helyettesített vagy nemhelyettesített aril-(rövidszénláncú)-alkil-észter (pl. benzil-észter, benzhidrilészter, p-klór-benzil-észter stb.), helyettesített vagy nemhelyettesített aril-észter (pl. fenil-észter, tolil-észter, 4-nitrofenil-észter, 2,4-dinitrofenil-észter, pentaklór-fenil-észter, naftil-észter stb.), vagy egy Ν,Ν-dimetil-hidroxil-aminnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel vagy l-hidroxi-6klór-lH-benzotriazollal képzett észter stb.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a víz, aceton, dioxán, kloroform, metilén-klorid, etilén-klorid, tetrahidrofurán, formamid, etil-acetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ezen oldószerek közül a hidrofil oldószerek vízzel elegyítve alkalmazhatók.
Ha a reakció során az (Ij) általános képletű vegyületet a szabad sav alakban alkalmazzuk, a reakciót előnyösen egy szokásos kondenzáltatószer jelenlétében végezzük, amilyenek a következők:
Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’morfolino-etil-karbodiimid, N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid, tionil-klorid, oxalil-klorid, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-halogenid (pl. klórhangyasav-etilészter, klórhangyasav-izobutil-észter stb.), l-(p-klór-benzol-szulfonil-oxi)-6-klór-lH-benzotriazol stb.
Ugyancsak előnyösen a reakciót egy szokásos bázis jelenlétében végezzük, amilyen a trietil-amin, piridin, nátrium-hidroxid stb.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezhetjük.
7. eljárás
Az (lm) általános képletű vegyület vagy sója úgy állítható elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet vagy sóját egy dehidratálószerrel reagáltatjuk.
Megfelelő dehidratálószer lehet egy foszfor-vegyület (pl. a foszfor-pentoxid, foszfor-pentaklorid, foszfor-oxiklorid stb.), tionil-klorid, egy savanhidrid (pl. ecetsav-anhidrid stb.), a foszgén, egy aril-szulfonil-klorid (pl. ben6
HU 211 532 A9 zol-szulfonil-klorid, p-toluol-szulfonil-klorid stb.), metán-szulfonil-klorid, szulfaminsav, ammónium-szulfamát, Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-halogenid (pl. klóihangyasav-etil-észter stb.) és hasonlók.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen az acetonitril, metilén-klorid, etilén-klorid, benzol, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
Ezenkívül abban az esetben, ha az előbbiekben említett dehidratálószerek folyékonyak, ezek is alkalmazhatók oldószerként.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót előnyösen a melegítéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
Ebben a reakcióban, ha dehidratálószerként metilszulfonil-kloridot és kiindulási anyagként olyan (Π) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely R1 helyén hidroxilcsoporttal helyettesített arilcsoportot és/vagy R3 helyén aminocsoporttal helyettesített arilcsoportot tartalmaz, a reakció körülményeitől függően olyan (lm) általános képletű vegyületet kapunk, amely R1 helyén metil-szulfonil-oxi-csoporttal és/vagy R3 helyén metil-szulfonil-amino-csoporttal helyettesített arilcsoportot tartalmaz. Ezek az esetek ugyancsak a reakciónak megfelelő eljárás oltalmi körébe tartoznak.
8. eljárás
Az (Io) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (In) általános képletű vegyületet vagy sóját egy redukálószerrel reagáltatjuk.
Megfelelő redukálószer lehet a diborán, lítium-alumínium-hidrid stb.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a dietil-éter, tetrahidrofurán, vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a hevítésig terjedő bármilyen hőmérsékleten végezhetjük.
9. eljárás
Az (Ip) általános képletű vegyület a következő eljárással állítható elő:
1. az (Ij) általános képletű vegyületet vagy a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékát vagy sóját egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd
2. a kapott terméket hidrolízisnek vetjük alá.
Az (Ij) általános képletű vegyületnek a karboxilcsoporton képezett megfelelő reakcióképes származékai lehetnek a savhalogenidek (pl. sav-klorid, sav-bromid stb.) és hasonlók.
Az első lépésben a reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében végezzük, amilyenek a következők:
- alkálifém (pl. lítium, nátrium, kálium stb.),
- alkáli-földfém (pl. kalcium, magnézium stb.),
- alkálifém-hidrid (pl. nátrium-hidrid stb.),
- alkáli-földfém-hidrid (pl. kálcium-hidrid stb.),
- alkálifém-alkilát (pl. nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-terc-butilát stb.),
- alkáli-földfém-alkilát (pl. magnézium-metilát, magnézium-etilát stb.) és hasonlók.
A reakciót rendszerint olyan oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót; ilyen a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán stb.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezhetjük.
Ebben a reakcióban (íz) általános képletű vegyületek és sóik állíthatók elő; a képletben R1, R3 és R4 jelentése az előbbiekben megadott.
Az (íz) általános képletű vegyület vagy sója a továbbiakban hidrolízisnak vethető alá az (Ip) általános képletű vegyület vagy sója előállítására.
A hidrolízist előnyösen egy sav jelenlétében végezzük.
Megfelelő savak lehetnek azok, amelyeket az előbbiekben az 5. eljárással kapcsolatban említettünk.
A hirdolitikus reakció menete és a reakciókörülmények vonatkozásában az előbbiekben az 5. eljárással kapcsolatban mondottakra utalhatunk.
10. eljárás
Az (Iq) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (Ip) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
Ezt a reakciót előnyösen egy tallium(III)só - pl. tallium(III)nitrát stb. - vagy hasonló vegyület jelenlétében végezhetjük el.
A reakciót rendszerint oldószerben (pl. dioxánban, tetrahidrofuránban vagy bármely más olyan oldószerben) hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, vagy a melegítéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre.
11. eljárás
Az (ír) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (Via) általános képletű vegyületet vagy sóját egy nitrit-vegyülettel reagáltatjuk.
A (Via) általános képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok lehetnek, amelyeket az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban szemléltettünk.
Megfelelő nitrit-vegyület lehet egy alkálifém-nitrit (pl. nátrium-nitrit, kálium-nitrit stb.), egy alkil-nitrit (pl. terc-butil-nitrit stb.) és hasonlók.
Ezt a reakciót rendszerint réz(II)-klorid, hipofoszforossav stb. jelenlétében végezzük.
A reakciót rendszerint oldószerben - így dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben vagy bármely más szerves oldószerben - hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezhetjük.
HU 211 532 A9
12. eljárás
Az (It) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (In) általános képletű vegyületet vagy sóját egy oxidálószerrel reagáltatjuk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajtjuk végre mint a 4. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakciókörülmények (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet stb.) tekintetében a 4. eljárással kapcsolatban mondottakra utalunk.
Ebben a reakcióban, abban az esetben ha kiindulási anyagként olyan (Is) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely R2 helyén rövidszénláncú alkil-tio-csoportot és/vagy R3 helyén rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal helyettesített aril- vagy heterociklusos csoportot tartalmaz, a reakció körülményeitől függően olyan (It) általános képletű vegyületet kaphatunk, amely R2 helyén rövidszénláncú alkil-szulfinil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoportot és/vagy R3 helyén rövidszénláncú alkil-szulfinil- vagy rövidszénláncú alkilszulfonil-csoporttal helyettesített aril- vagy heterociklusos csoportot tartalmaz. Ezek az esetek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
13. eljárás
Az (Iv) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (Iu) általános képletű vegyületet vagy sóját redukáljuk.
Ez a reakció lehet kémiai vagy katalitikus redukció, amelyet a szokásos módon hajtunk végre.
A kémiai redukcióhoz használható megfelelő redukálószer lehet egy fém (pl. ón, cink, vas stb.), egy ilyen fém és/vagy fémvegyület (pl. króm-klorid, króm-acetát stb.) és egy szerves vagy szervetlen sav (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, hidrogén-bromid stb.) keveréke, egy ilyen fém és/vagy fémvegyület és egy bázis (pl. ammónia, ammónium-klorid, nátrium-hidroxid stb.) keveréke, egy fém-hidrid vegyület, így egy alumínium-hidrid-vegyület (pl. lítium-alumínium-hidrid, nátrium-alumínium-hidrid, alumínium-hidrid, lítium-trimetoxi-alumínium-hidrid, lítium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidrid stb.), egy bórhidrid-vegyület (pl. nátrium-bórhidrid, lítium-bórhidrid, nátrium-ciano-bórhidrid, tetrametilammónium-bórhidrid, borán, diborán stb.), egy foszfor-vegyület (pl. foszfor-triklorid, foszfor-tribromid, trifenil-foszfin, trietil-foszfin stb.) és hasonlók.
A katalitikus redukcióhoz megfelelő katalizátorként a szokásos katalizátorokat használhatjuk, amilyenek pl. a következők:
- platina-katalizátorok (pl. platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloid platina, platina-oxid, platinadrót stb.),
- palládium-katalizátorok (pl. palládium-szivacs, palládium-korom, palládium-oxid, palládium/szén, kolloid palládium, palládium/bárium-szulfát, palládium/bárium-karbonát stb.),
- nikkel-katalizátorok (pl. redukált nikkel, nikkeloxid, Raney-nikkel stb.),
- kobalt-katalizátorok (pl. redukált kobalt, Raney-kobalt stb.),
- vas-katalizátorok (pl. redukált vas, Raney-vas stb.),
- réz-katalizátorok (pl. redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz stb.) és hasonlók.
A redukciót rendszerint oldószerben végezzük. Megfelelő oldószerként alkalmazhatunk vizet, egy alkoholt (pl. metanolt, etanolt, propánok stb.), acetonitrílt vagy bármely más szokásos szerves oldószert, így dietil-étert, tetrahidrofuránt stb., vagy ezek elegyét.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót előnyösen a melegítéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
14. eljárás
Az (Iw) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy (VIb) általános képletű vegyületeket vagy sóikat egy acilezőszerrel reagáltatjuk.
Az (VIb) általános képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok lehetnek, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban említettünk.
Acilezőszerként alkalmazhatunk egy R5-OH általános képletű szerves savat, amely képletben R5 jelentése az előbbiekben meghatározott acilcsoport, vagy ennek egy reakcióképes származékát.
A szerves sav megfelelő reakcióképes származék lehet egy szokásos vegyület, pl. egy sav-halogenid (így sav-klorid, sav-bromid stb.), egy sav-azid, egy sav-anhidrid, egy aktivált amid, egy aktív észter stb.
Ha acilezőszerként egy szabad savat alkalmazunk, az acilezései reakciót előnyösen egy szokásos kondenzáltatószer jelenlétében végezzük, amilyen az Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid stb.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a víz, aceton, dioxán, kloroform, metilén-klorid, acetonitril, etilén-klorid, tetrahidrofúrán, etil-acetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót, vagy az alőbbiek elegyei.
A reakciót ugyancsak előnyösen egy szokásos bázis jelenlétében végezzük, amilyen a trietil-amin, piridin, nátrium-hidroxid és hasonlók.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót előnyösen a melegítéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezhetjük.
15. eljárás
Az (Iy) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ix) általános képletű vegyületet vagy sóját egy alkilezőszerrel reagáltatjuk.
Megfelelő alkilezőszerek lehetnek
- rövidszénláncú alkil-halogenidek (pl. metil-jodid, etil-bromid stb.),
- egy karbonil-vegyület, így egy alifás keton (pl. aceton, etil-metil-keton, stb), karbaldehid (pl. formaldehid, etanal stb.), ortokarbonsav-észter (pl. ortohangyasav-trietil-észter stb.) vagy hasonló vegyület és egy redukálószer keveréke, ideértve a kémiai és a katalitikus redukálószereket (amilyen pl. a han8
HU 211 532 A9 gyasav, nátrium-bórhidrid, nátrium-ciano-bórhidrid, palládium/szén stb.).
Ha alkizelőszénként rövidszénláncú alkil-halogenidet alkalmazunk, a reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre, amilyen egy alkálifém (pl. nátrium, kálium stb.), alkáli-földfém (pl. magnézium, kalcium stb.) vagy ezek hidridja, hidroxidje, karbonátja vagy hidrogénkarbonátja.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen a víz, dioxán, egy alkohol (pl. metanol, etanol stb.), acetonitril, tetrahidrofurán, Ν,Ν-dimetilformamid vagy ezek elegyei.
Ezenkívül abban az esetben, ha az előbbiekben említett alkilezőszer folyékony, oldószerként is használható.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végre lehet hajtani.
Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként R2 helyén amino-metil-csoportot és/vagy R3 helyén amino- vagy acil-amino-csoporttal helyettesített arilcsoportot tartalmazó (Ix) általános képletű vegyületet alkalmazunk, a reakció körülményeitől függően olyan (Iy) általános képletű vegyületeket kaphatunk, amelyek R2 helyén rövidszénláncú alkil-amino-metilcsoportot és/vagy R3 helyén rövidszénláncú alkil-amino- vagy rövidszénláncú alkil-acil-amino-csoportot tartalmaznak. Ezek az esetek ugyancsak az oltalmi kör részét képezik.
16. eljárás
Az (1-2) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (1-1) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit acilezőszerrel reagáltatjuk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajthatjuk végre mint a 14. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakciókörülmények (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet stb.) tekintetében a 14. eljárással kapcsolatban mondottakra utalunk.
Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként olyan (1-1) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely R1 helyén amino- vagy hidroxil-csoporttal helyettesített arilcsoportot és/vagy R2 helyén amino-metil-csoportot tartalmaz, a rekaciókörülményektől függően olyan (1-2) általános képletű vegyületekhez juthatunk, amelyekben R1 jelentése acil-amínovagy acil-oxi-csoporttal helyettesített arilcsoport és/vagy R2 jelentése acil-amino-metil-csoport. Ezek az esetek ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
17. eljárás
Az (1-4) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (1-3) általános képletű vegyületet vagy sóját egy acilezőszerrel reagáltatjuk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanolyan módon hajthatjuk végre mint a 14. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakciókörülmények tekintetében (amilyen pl. az oldószer, reakcióhőmérséklet stb.) a 14. példával kapcsolatban leírtakra utalunk.
Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként R3 helyén amino- vagy hidroxil-csoporttal helyettesített arilcsoportot és/vagy R2 helyén amino-metil-csoportot tartalmazó (1-3) általános képletű vegyületet alkalmazunk, a rekaciókörülményektől függően olyan (1-4) általános képletű vegyületekhez juthatunk, amelyek R3 helyén acil-amino- vagy acil-oxi-csoporttal helyettesített arilcsoportot és/vagy R2 helyén acil-amino-metil-csoportot tartalmaznak. Ezek az esetek ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
18. eljárás
Az (1-6) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (1-5) általános képletű vegyületet vagy sóját egy alkilezőszerrel reagáltatjuk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy végezhetjük mint a 15. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakciókörülmények tekintetében (amilyen pl. az oldószer, rekcióhőmérséklet stb.) a 15. eljárással kapcsolatban kifejtettekre utalunk.
Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként olyan (1-5) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely R2 helyén amino-metil-csoportot és/vagy R1 helyén amino- vagy acil-amino-csoporttal helyettesített arilcsoportot tartalmaz, a reakciókörülményektől függően olyan (1-6) általános képletű vegyületekhez juthatunk, amelyek R2 helyén rövidszénláncú alkil-amino-metil-csoportot és/vagy R1 helyén rövidszénláncú alkil-amino-, vagy rövidszénláncú alkil-acil-amino-csoporttal helyettesített arilcsoportot tartalmaznak. Ezek az esetek ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
19. eljárás
Az (1-8) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (1-7) általános képletű vegyületet vagy sóját dezacilezési reakciónak vetjük alá.
Ezt a reakciót előnyösen egy szervetlen sav (pl. sósav, hidrogénbromid stb.) és egy szerves sav (pl. trifluor-ecetsav, metán-szulfonsav, toluol-szulfonsav stb.) jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a víz, egy alkohol (pl. metanol, etanol stb.), tetrahidrofurán, dioxán vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót, illetve alkalmazhatók az előbbiek elegyei is.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként R3 helyén acil-amino- vagy rövidszénláncú alkil-acil-amino-csoporttal helyettesített arilcsoporlot tartalmazó (1-7) általános képletű vegyületet alkalmazunk, a reakció körülményeitől függően olyan (1-8) általános képletű vegyülethez juthatunk, amely R3 helyén amino- vagy rövidszénláncú alkilamino-csoporttal helyettesített arilcsoportot tartalmaz. Ez az eset ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik.
HU 211 532 A9
20. eljárás
Az (1-10) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (1-9) általános képletű vegyületet vagy sóját dezacilezési reakciónak vetjük alá.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy végezhetjük, mint a 19. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakciókörülmények tekintetében (amilyen pl. az oldószer, reakcióhőmérséklet stb.) a 19. eljárással kapcsolatban közöltekre kell hivatkoznunk.
Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként R1 helyén acil-amino vagy rövidszénláncú alkil-acil-amino-csoporttal helyettesített arilcsoportot tartalmazó (1-9) általános képletű vegyületet használunk, a reakció körülményei függvényében olyan (I-10) általános képletű vegyületet kaphatunk, amely R1 helyén amino- vagy rövidszénláncú alkil-amino-csoporttal helyettesített arilcsoportot tartalmaz. Ez az eset szintén a találmány oltalmi köre részét képezi.
21. eljárás
Az (1-11) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (lm) általános képletű vegyületet vagy sóját egy azid-vegyülettel reagáltatjuk.
Megfelelő azid-vegyületek lehetnek a következők:
- alkálifém-azidok (pl. nátrium-azid, kálium-azid stb.),
- alkáliföldfém-azid (pl. kalcium-azid stb.),
- hidrogén-azid stb.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben hajtjuk végre - amilyen pl. a tetrahidrofurán, dioxán, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy bármely más olyan szerves oldószer -, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót előnyösen a melegítéstől a hevítésig tetjedő hőmérsékleten végezzük.
22. eljárás
Az (1-12) vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő:
1. a (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját egy nitrit-vegyülettel reagáltatjuk, majd
2. a kapott terméket réz(I)halogeniddel reagáltatjuk.
A (VI) általános képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok lehetnek, amelyekre az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban példákat hoztunk fel.
Megfelelő nitrit-vegyület lehet egy alkálifém-nitrit (pl. nátrium-nitrit, kálium-nitrit stb.), egy alkil-nitrit (pl. terc-butil-nitrit stb.) és hasonlók.
Megfelelő réz(I)halogenid lehet a réz(I)klorid, réz(I)bromid stb.
Az első lépésben a reakciót előnyösen egy sav (pl. kénsav stb.) jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót rendszerint oldószerben végezzük, amilyen a víz, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril vagy bármely más olyan szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót vagy ezek elegyei.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót végezhetjük a hűtéstől a melegítésig tetjedő bármely hőmérsékleten.
A második lépésben a reakciót előnyösen egy alkálifém-halogenid (pl. nátrium-bromid stb.) és egy szervetlen sav (pl. hidrogén-bromid) jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót rendszerint oldószerben folytatjuk le, amilyen a víz, tetrahidrofurán, dioxán vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a melegítéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezhetjük.
23. eljárás
Az (lm) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (1-12) általános képletű vegyületet vagy sóját réz(I)cianiddel reagáltatjuk.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a piridin, kinolin, Ν,Ν-dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon vagy bármely más olyan szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Végezhető a reakció oldószer nélkül is.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakció a melegítéstől a hevítésig tetjedő hőmérsékleten végrehajtható.
24. eljárás
Az (1-12) vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (1-13) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénnel reagáltatjuk.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a diklór-metán, kloroform, széntetraklorid vagy bármely más olyan oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezhetjük el.
25. eljárás
Az (la) általános képletű vegyületet vagy sóját és/vagy az (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket vagy sóikat (III) általános képletű vegyületekkel vagy sóikkal reagáltatjuk.
A (III) vagy a (VII) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok lehetnek, amelyeket az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban szemléltettünk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajthatjuk végre, mint az 1. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakciókörülmények (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet stb.) tekintetében az 1. eljárással kapcsolatban kifejtettekre kell hivatkoznunk.
Az előbbi eljárásokkal kapott vegyületeket a szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, így pl. porlasztva szárítással, átkristályosítással, oszlopkromatográfiával, ismételt kicsapással stb.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik intenzív gyulladásgátló,
HU 211 532 A9 fájdalomcsillapító és antitrombotikus aktivitással rendelkeznek, ezért felhasználhatók a következő betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére:
gyulladásos betegségek, különböző eredetű fájdalmak, kollagén betegségek, autoimmun betegségek, különböző immunitási betegségek és trombózis, emberben és állatban, közelebbről:
az ízületek és izmok gyulladása és fájdalommal járó elváltozása (pl. reumás ízületi gyulladás, reumás csigolyagyulladás, csont-ízületi gyulladás, köszvényes ízületi gyulladás stb.), gyulladásos bőrbetegségek (pl. napon való leégés, ekcéma stb.), gyulladásos szembetegségek (pl. kötőhártyagyulladás stb.), a tüdő olyan megbetegedései, amelyekben a gyulladás szerepet játszik (pl. asztma, hörghurut, galambtenyésztő-betegség, „farmer-tüdő” stb.), a gyomor-bélrendszer gyulladással összefüggő betegségei (pl. aftás fekély, Chrohn-kór, sorvadásos gyomorhurut, gastritis varialoforme, fekélyes vastagbélgyulladás, genuin coeliakia, helyi csípőbélgyulladás, gyulladásra hajlamos bélrendszer tünetegyüttes stb.), íngyulladás, műtét vagy sérülés utáni gyulladás, fájdalom és felduzzadás, a gyulladással összefüggő láz, fájdalom és más elváltozások (különösen azok, amelyekben szerepet játszik a lipoxigenáz és a ciklooxigenáz valamely terméke), szisztémás lupus erythematosus, bőrkeményedés, sokizomgyulladás, periarteritis nodosa, reumás láz, Sjögren-szindróma, Behcet-kór, pajzsmirigy-gyulladás, I típusú cukorbetegség, nefrotikus szindróma, apláziás vérszegénység, súlyos izomgyengeség, uveagyulladás, kontakt bőrgyulladás, pikkelysömör, Kawasaki-kór, szarkoidózis, Hodgkin-kór stb.
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek várhatóan hasznosan alkalmazhatók terápiásán és/vagy preventíve szív-érrendszeri vagy agy-érrendszeri betegségek, valamint a hiperglikémia és hiperlipémia által okozott betegségek esetében.
Az (I) általános képletű vegyületek hasznosságának szemléltetésére a következőkben mutatjuk be az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai vizsgálati adatait.
(A) Gyulladásgátló aktivitás
Adjuváns artritiszre - patkányban - kifejtett hatás (i) Vizsgálati módszer
Csoportonként 10-10 nőnemű Sprague-Dawley patkányt veszünk. Jobb hátsó talpukba s.c. 0,05 ml folyékony paraffinban szuszpendált 0,5 mg Mycobacterium tuberculosis (Aoyama B törzs) tenyészetet injektálunk. Mikbakteriális adjuváns injektálása helyi gyulladásos tünetek (primer sérülések) keletkezéséhez vezet, majd kb. 10 nap múlva szekunder károsodás figyelhető meg mind az injektált, mind a többi talp esetében. Az artritisz mértékének a talp adjuváns injekció előtti és utáni térfogatának különbségét tekintjük. A gyógyszert az 1-23. nap folyamán orálisan, naponta egyszer adagoljuk.
(ii) Vizsgálati eredmények
Vizsgálandó vegyület (a példa száma) Dózis (mg/kg) A szekunder károsodás gátlása (nem injektált talp) %
6 10 95,6
11-3/ 10 100
15-6/ 3,2 94,3
17-1/ 3,2 80,6
24 3,2 87,4
33-2/ 3,2 87,1
36 3,2 84,2
37-2 3,2 81,7
45-8/ 3,2 80,8
Ibuprofen 10 J 24,7
(B) Fájdalomcsillapító Itatás
Pékélesztővel - patkányokban - indukált gyulladásos, fokozott fájdalom csillapítása (i) Vizsgálati módszer
Csoportonként 10-10 Sprague-Dawley patkányt veszünk. Jobb hátsó talpukba 0,1 ml, 0,5%-os metilcellulóz oldatban szuszpendált pékélesztőt (koncentráció: 5%) injektálunk. A fájdalom-küszöböt 3 órával az élesztő bevitele után határozzuk meg oly módon, hogy nyomást alkalmazunk a lábra és leovassuk azt az értéket, amelynél a patkány visszahúzza a lábát.
A gyógyszereket 2 órával az élesztő-injekció után orálisan adjuk be. A kezelt állatokban megfigyelt fájdalom-küszöböt a kontroll állatokéval hasonlítjuk össze.
(ii) Vizsgálati eredmények
Vizsgálandó vegyület (a példa száma) Dózis (mg/kg) Relatív aktivitás (kontroll = 1,0)
6 32 1,34
11-3/ 32 1,35
24 10 1,44
(C) Reumaellenes aktivitás
Hatás a kollagénnel indukált artritiszre egérben (i) Vizsgálati módszer
Csoportonként 8 hím DBA/1 egeret veszünk. II típusú szarvasmarha kollagént 0,1 M ecetsavban oldunk és teljes, Freund-f. adjuvánsban (CFA) emulgeálunk. Az egereket intradermálisan a farok-alapnál beadott primer injekcióval (0,2 mg II. típusú kollagén CFA-ban) érzékenyítettük, majd 21 nap múlva megismételtük ezt az eljárást. 10 nappal a második injekciót követően kezdtük meg a gyógyszeradagolást (naponta egyszer, orálisan), amelyet 3 héten át folytattunk. Az egereket hetente vizsgáljuk az artritisz jeleinek szemmel való megállapítására. A végtagok értékelésére a 0-3 „artritisz indexet” használjuk, amelynek jelentése:
HU 211 532 A9 ízületi gyulladás duzzadással és bőrpírral: 1 fokozat látható ízületi rendellenesség: 2 fokozat, és kimutatható ízületmerevség: 3 fokozat.
(ii) Vizsgálati eredmények
Vizsgálandó vegyület (a példa száma) Dózis (mg/kg) Az artritisz index csökkenése (%)
6 10 78,6
11-3/ 10 91,7
15-6 10 98,9
24 10 90,5
33-2/ 10 92,4
45-8 10 83,5
(D) Antitmmbotikus hatás
Kollagén által indukált vérlemezke-aggregációra kifejtett hatás (i) Vizsgálati módszer
Emberi vérből vérlemezkében dús plazmát (PRP) állítunk elő, amely 3xl08/ml vérlemezkét tartalmaz. 245 μΐ PRP-hez 5 μΐ dimetil-szulfoxios gyógyszeroldatot adunk - amely a vizsgálandó vegyületet tartalmazza - és a szuszpenziót 2 percen át 37 °C-on kevertetjük. Aggregáció-induktorként az oldathoz 5 μΙ kollagént (0,5 μg/ml) adunk. Az aggregációt NKK HEMA-TRACER 1 aggregométer alkalmazásával mérjük. Az inhibitorok (a vizsgálandó vegyületek) aktivitását IC50 értékekként fejezzük ki: ez az a dózis, amely a vérlemezke-aggregációs válaszreakciók 50%-os gátlásához szükségesek.
(ii) Vizsgálati eredmények
Vizsgálandó vegyület (a példa száma) IC50 (M)
5,3x10'6 (E) A késleltetett típusú túlérzékenységre (DTH) kifejtett hatás; a 11. típusú szarvasmarha-kollagénre mutatkozó reakció (i) Vizsgálati módszer
Ehhez a vizsgálathoz 7, a DBA/1 típusú hím egeret veszünk. Az egereket a farok-alapnál beadott injekcióval szenzibilizáljuk, amely 125 pg II. típusú kollagént tartalmaz Freund-f. teljes adjuvánsban emulgeálva, amely utóbbi a H37Rv Mycobacterium tuberculosis törzset tartalmazza (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japán). 2 hét múlva 0,04 ml térfogatú emlékeztető dózist (2,5 mg/ml II. típusú kollagén foszfátpufferes sóoldatban, PBS) injektálunk a jobb hátsó láb talp felőli részére és - kontrollként - 0,04 ml PBS-t a bal hátsó lábba. A második injekció után 24 órával Muromachi MK-550 térfogatmérővel meghatározzuk mindkét hátsó láb térfogatát.
A gyógyszert orálisan adjuk be, az érzékenyítéstől kezdve naponta, az ünnepnapok kivételével.
Az adatokat %-os gátlásként fejezzük ki, a vivőanyag-kontrollhoz viszonyítva (ii) Vizsgálati eredmények
Vizsgálandó vegyület (a példa száma) Dózis (mg/kg)
0,32 1,0 3,2
6 53,4 61,5 74,3
15-2/ 55,4 70,9 69,6
24 45,9 66,9 75,7
Terápiás célokra az (I) képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik gyógyszerkészítmény alakjában alkalmazhatók, amelyek aktív komponensként egy vagy több, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmaznak gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal együtt - amilyenek pl. a szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hígítók orális, parenterális vagy külső alkalmazásra megfelelő alakban.
A gyógyszerkészítmény lehet kapszula, tabletta, drazsé, granulátum, inhalálószer, kúp, oldat, szuszpenzió, emulzió stb. Ezek a készítmények kívánt esetben segédanyagokat, stabilizálószereket, nedvesítő és emulgeáló szereket, puffereket és más, általánosan alkalmazott adalékanyagokat tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyület adagolása a beteg kora és állapota függvényében változik. Átlagosnak tekinthető azonban az egyszeri, kb. 0,1 mg-os, 1 mgos, 10 mg-os, 50 mg-os, 100 mg-os, 250 mg-os, 500 mg-os és 1000 mg-os dózis, és az ilyen mennyiségű (I) általános képletű vegyület hatásos lehet az előbbiekben említett betegségek kezelésére. Általában naponta kb. 0,1 mg/test és kb. 1000 mg/test közötti mennyiségeket adagolhatunk naponta.
A következő preparatív példákat a találmány szerinti eljárás szemléletetése céljából mutatjuk be.
/. preparatív példa g 4-metil-tio-acetofenon és 288 mg nátrium-hidrid (60%-os) elegyét 7 ml N,N-dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és csepegtetve 0,98 ml dietil-oxalátot adunk az oldathoz. A kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, jeges vízbe öntjük és híg sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 1,6 g 4-[4-(metil-tio)-fenil]-2,4-dioxo-butánsav-etilésztert kapunk, világosbarna por alakjában.
O.p.: 91-97 ’C
IE (nujol): 3420, 1735, 1620, 1595, 1515 cmNMR (DMSO-d6, delta): 1,29 (3 H, t, J = 7 Hz), 2,54 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 6,78 (IH, s), 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 266 (M+), 193
A következő vegyületeket - 2/1—2/7 - az 1. készítmény példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.
HU 211 532 A9
2. preparatív példa
1. l-[4-(metil-tio)-fenil]-4,4,4-trifluor-bután-l,3-dion
O.p.: 79-83 ’C
IR (nujol): 1590 (széles), 1490 cm-1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,57 (3H, s), 7,0 (IH, s), 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,6 Hz)
Tomegspektrum (m/z): 262 (M+)
2. 4-[5-(metil-tio)-2-tienil]-2,4-dioxo-butánsav-etilészter
O.p.: 33-45 ’C
IR (nujol): 1730, 1620, 1560, 1515 cm’1 NMR (CDC13, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,64 (3H,
s), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz), 6,84 (IH, s), 6,95 (IH, d,
J = 4 Hz), 7,27 (IH, s), 7,63 (IH, d, J = 4 Hz)
Tomegspektrum (m/z): 272 (M+)
3. 4-[4-(formil-amino)-fenil]-2,4-dioxo-butánsav-etilészter
O.p.: 171-174 ’C (bomlik)
IR (nujol): 3300, 1730, 1700, 1600, 1525 cmTomegspektrum (m/z): 263 (M+)
4. 4-(4-acetil-feniI)-2,4-dioxo-butánsav-etilészter
O.p.: 81-82 °C
IR (nujol): 1725, 1690, 1600 cm’1 NMR (CDC13, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 2,67 (3H,
s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 7,11 (IH, s), 8,0-8,2 (4H, m), 15,13 (IH, s)
Tomegspektrum (m/z): 262 (M+)
5. 4-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-2,4-dioxo-butánsav-etilészter
O.p.: 128-131 ’C
IR (nujol): 3600, 1730, 1630, 1595 cm’1 NMR (CDC13, delta): 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,43 (18H,
s), 4,32 (2H, q, J = 7 Hz), 6,99 (IH, s), 7,74 (2H, s)
6. 4-fluor-l-[4-(metil-tio)-fenil]-bután-l,3-dion
O.p.: 64-68 ’C
IR (nujol): 1675, 1595, 1550 cm’1 NMR (CDC13, delta): 2,49 (3H, s), 4,33 (IH, s), 5,11 (IH, s), 6,38 (IH, d, J = 3 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9
Hz), 7,74 (2H, d, J = 9 Hz)
7. 4,4-difluor-l-[4-(metil-tio)-fenil]-bután-l,3-dion
IR (nujol): 1640, 1595 cm-1
Tomegspektrum (m/z): 244(M+)
3. preparatív példa
5,3 ml dietil-cianometil-foszfonátot 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk 1,3 g 60%-os nátrium-hidrid 40 ml tetrahidrofuránnal elkészített jéghideg elegyéhez. Az elegyet 15 percen át 5 ’C-on kevertetjük. A kapott elegyhez 5-10 ’C-on hozzáadjuk az 5 g 4-(metil-tio)-benzaldehid 10 ml tetrahidrofuránnal elkészett oldatát.
Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, etil-acetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves réteget szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot kismennyiségű éterrel mossuk és szárítjuk. Halványbarna kristályok alakjában 4,7 g 3[4- (metil-tio)-fenik]-akrilonitrilt kapunk,
IR (nujol): 2220, 1615, 1590, 1490 cm-1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,51 (3H, s), 6,40 (IH, d, J =
16,7 Hz), 7,2-7,7 (5H, m)
Tomegspektrum (m/z): 175 (M+)
4. preparatív példa g 4-fluor-fenil-hidrazint hozzáadunk 1,13 g nátrium 50 ml etanollal elkészített oldatához és a keveréket 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűtött elegyhez hozzáadunk 4,3 g 3-[4-(metil-tio)-fenil]-akril-nitrilt és a kapott elegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Etil-acetátot és vizet adagolunk és a szerves réteget elkülönítjük, szántjuk és betöményítjük.
A 7,6 g tömeg olajos maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, 76 g szilikagélen. Az eluálást 2:1 toluoul:etil-acetát eleggyel végezzük. 5 g 4,5-dihidro-l-(4fluor-fenil>5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-amint kapunk, barna kristályok alakjában.
O.p.: 100-110’C
Tömegspektrum (m/z): 301 (M+)
5. preparatív példa g 4,5-dihidro-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-amin és 1,16 g mangán(IV)oxid elegyét 100 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet szárazra bepároljuk. A kapott 1 g tömegű maradékot 16 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 5:1 kloroform:etil-acetát eleggyel végezzük. 0,64 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3- amint kapunk, világosbarna por alakjában.
IR (nujol): 3400, 1600, 1565, 1515 cmNMR (DMSO-dé, delta): 2,46 (3H, s), 4,97 (2H, s),
5,82 (lH,s), 7,0-7,3 (8H, m)
Tomegspektrum (m/z): 299 (M+)
6. preparatív példa
3.6 g nátrium-nitritet 18 ml vízben oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk 30 perc alatt, 7 g 4-fluor-2-nitro-anilin 45 ml cc. sósavval elkészített oldatához, sós-jeges hűtés mellett. Az elegyet 30 percen át 0 ’C-on kevertetjük. Ezután 5 ’C alatt, 1 órán át csepegtetve hozzáadagoljuk 28,6 g ón(II)klorid-dihidriát 24 ml cc. sósavval elkészített oldatát. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és éterrel mossuk. 4,4 g 4-fluor-2nitro-fenil-hidrazin-hidrokloridot kapunk.
O.p.: 260 ’C felett
Tömegspektrum (m/z): 171 (M+)
7. preparatív példa
4.6 g széndiszulfidot 60 ml tetrahidrofuránban oldunk és ezt az oldatot csepegtetve hozzáadjuk 10 g
4- (metil-tio)-acetofenon és 4,8 g 60%-os nátrium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal elkészített elegyéhez, 1 óra alatt, szobahőmérsékleten. Az elegyet 2 órán át 40 ’C-on kevertetjük és hozzáadjuk 17,1 g jód-metán 60 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát.
A kapott elegyet 1 órán át 40 ’C-on, majd 1 órán visszafolyató hűtő alatt forralva kevertetjük. A keverékhez vizet és kloroformot adunk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanollal mossuk. 10,5 g l-[4-(metil-tio)-fenil]-3,3bisz(metil-tio)-2-propen-l-on kristályt kapunk.
HU 211 532 A9
O.p.: 119-122 ’C
IR (nujol): 1620, 1590, 1550, 1495 cm'1 NMR (CDC13, delta): 2,52 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,56 (3H, s), 6,74 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 7 Hz), 7,83 (2H, d, J = 7 Hz) 'Tömegspektrum (m/z): 270 (M+)
8. preparatív példa
4.7 g 4-(4-tolil)-2,4-dioxo-butánsav-etilészter és
3,6 g 4-fluor-fenil-hidrazin-hidroklorid 35 ml dioxán és 35 ml etanol elegyével elkészített keverékét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keveréket szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A kapott 8 g tömegű olajos maradékot 130 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást kloroformmal végezzük. 2,7 g l-(4-fluor-fenil)-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonsav-etilésztert kapunk, olaj alakjában.
IR (film): 1720, 1610, 1510 cm'1 NMR (CDC13, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,31 (3H,
s), 4,40 (2H, q, J = 7 Hz), 6,8-7,4 (9H, m)
A 9.1-9.3. preparátumot hasonló módon állítjuk elő, mint a 8. preparatív példában a 8. preparátumot.
9. preparatív példa
1. 1 -(4-fluor-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter
O.p.: 91-93 ’C
IR (nujol): 1715, 1610, 1510 cm'1 NMR (CDC13, delta): 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 3,81 (3H,
s), 4.45 (2H, q, J = 7 Hz), 6,8-7,4 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 340 (M+)
2. 1,5-bisz(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter
IR (film): 1730, 1610, 1510 cm'1
3. 5-(4-ciano-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter
O.p.: 147-148 ’C
IR (nujol): 2230, 1735, 1610, 1510 cm'1 NMR (CDC13, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 4,46 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-7,8 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 335 (M+)
10. preparatív példa
2.7 g l-(4-fluor-fenil)-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter és 1,1 g kálium-hidroxid keverékét 40 ml metanolban 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk vízben, majd az oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes réteget híg sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. 2,1 g l-(4-fluor-fenil)-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonsavat kapunk, kristályos alakban.
O.p.: 170-173 ’C
IR (nujol): 2750, 2600, 1690, 1600, 1510 cm-’
Tömegspektrum (m/z): 296 (M+)
/. példa g 4-[4-(metil-tio)-fenil]-2,4-dioxo-butánsav-etilészter és 0,67 g 4-fluor-fenil-hidrazin keverékét 10 ml etanol és 10 ml dioxén elegyében 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot kloroformban oldjuk, majd az oldatot vízzel mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményítjük. Az 1,6 g tömegű maradékot 30 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 20:1 toluoketil-acetát eleggyel végezzük. 0,11 g l-(4-fluor-fenil)-3-[4-metil-üo)-fenil]-pirazol-5-karbonsav-etilésztert kapunk.
O.p.: 100-104’C
IR (nujol): 1730, 1600, 1515 cm'1 NMR (CDC13, delta): 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 2,51 (3H,
s), 4,27 (2H, q, J = 7 Hz), 7,1-7,9 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 356 (M+)
Ugyanezzel az oldószerrel eluálunk egy második frakciót. Ezt vákuumban betöményítve 1,1 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilésztert kapunk, halványbama kristályok alakjában.
O.p.: 100-102 ’C
IR (nujol): 1710, 1600, 1510 cm'1 NMR (CDC13, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,48 (3H,
s), 4,45 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-7,4 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 356 (M+)
2. példa
0,95 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter és 0,79 ml 30%-os hidrogén-peroxid oldatot 9,5 ml ecetsavban 3 órán át 70 ’C-on kevertetünk. A keveréket jeges vízfürdőben lehűtjük és a csapadékot szűrjük, majd etanollal mossuk. Színtelen kristályok alakjában 0,94 g l-(4-fluor-fenil)5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilésztert kapunk.
O.p.: 210-212’C
IR (nujol): 1715, 1600, 1515 cm'1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 3,25 (3H, s), 4,35 (2H, q, J = 7 Hz), 7,3-7,6 (7H, m),
7,92 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 338 (M+)
3. példa
4,4 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonsav-etilészter és 5,7 ml 4 N nátriumhidroxid keverékét 20 ml tetrahidrofurán, 10 ml etanol és 20 ml dioxán elegyében egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. 50 ml vizet adunk az elegyhez, majd sósavval megsavanyítjük. A csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. Színtelen kristályok alakjában 4,1 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3 -karbonsavat kapunk.
O.p.: 232-234 ’C
IR (nujol): 1695, 1600, 1510 cm-’
NMR (DMSO-d6, delta): 3,25 (3H, s), 7,2-7,6 (7H,
m), 7,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 13,1 (1H, s)
Tömegspektrum (m/z): 360 (M+)
4. példa
1,1 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonsav és 0,67 g foszfor-pentaklorid keverékét 16 ml toluol és 9 ml tetrahidrofurán elegyében szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Az oldhatat14
HU 211 532 A9 lan anyagot szűrjük és a szűrletet betöményítjük. Olaj alakjában 1,37 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonil-kloridot kapunk.
IR(film): 1760, 1605, 1510 cmEhhez a savkloridhoz hozzáadjuk 2 ml 25%-os vizes metil-amin oldat, 5 ml jeges víz és 10 ml tetrahidrofurán elegyét. Az elegyet egy éjjelen át kevertetjük. A csapadékot szűrjük és a szűrletetet etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot (0,21 g) és a csapadékot (0,83 g) egyesítjük és etil-acetát:etanol elegyből átkristályosítjuk.
Színtelen kristályok alakjában 1,0 g l-(4-fluor-fenil)-N-metil-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-karb oxamidot kapunk.
O.p.: 271-273 ’C
IR (nujol): 3400, 1660, 1605, 1550, 1535, 1510 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,78 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,25 (3H, s), 7,16 (1H, s), 7,3-7,6 (6H, m), 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,35 (1H, q, J = 4,6 Hz)
Tómegspektrum (m/z): 373 (M+)
Az 5.1.-5.12. példa következő termékeit hasonló módon állíthatjuk elő, mint a 4. példa termékét.
5. példa
1. 1 -(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 215-217 ’C
IR (nujol): 3470, 3200, 1680, 1600, 1515 cmNMR (DMSO-dö, delta): 3,25 (3H, s), 7,16 (1H, s),
7.2- 7,6 (7H, m), 7,77 (1H, s), 1,91 (2H, d, J = 8,5
Hz)
Tómegspektrum (m/z): 359 (M+), 341
2. l-(4-fluor-fenil)-N,N-dimetil-3-[4-(metil-szulfonil)fenil]-pirazol-5-karboxamid
O.p.: 192-193 ’C
IR (nujol): 1640, 1605, 1510cmNMR (DMSO-d^, delta): 2,95 (3H, s), 2,96 (3H, s),
3,27 (3H, s), 7,3-8,3 (9H, m)
Tómegspektrum (m/z): 387 (M+)
3. l-(4-fluor-fenil)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-5-karboxamid
O.p.: 270-271 ’C
IR (nujol): 3380, 3200, 1670, 1625, 1605, 1510 cm-1 NMR (DMSO-<i6, delta): 3,26 (3H, s), 7,2-8,2 (11H,
m),
Tömegspektrum (m/z): 359 (M+)
4. 5-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-l-(fluor-fenil)pirazol-3-karboxamid
O.p.: 247-249 ’C
IR (nujol): 3650, 3500, 3350, 1660,1510 cmNMR (DMSO-d6, delta): 1,26 (18H, s), 6,96 (3H, s),
7.2- 7,7 (6H, m)
Tómegspektrum (m/z): 409 (M+)
5. N-fenil-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 200-205 ’C
IR (nujol): 3400, 1680, 1595, 1530, 1510 cm’1 NMR (CDC13, delta): 2,46 (3H, s), 7,0-7,6 (12H, m),
7,83 (2H, d, J = 8 Hz), 10,19 (1H, s)
Tömegspektrum (m/z): 409 (M+)
6. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-(l-pirrolidinil-karbonil)-pirazol
O.p.: 139-140’C
IR (nujol): 1615, 1515 cmNMR (CDC13, delta): 1,8-2,1 (4H, m), 2,48 (3H, s),
3,70 (2H, t, J = 6 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6 Hz),
6,9-7,4 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 381 (M+)
7. N-ciklopropil-1 -(4-fluor-fenil)-5-[(4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 147-148 ’C
IR (nujol): 3360, 1675, 1600, 1510 cmNMR (CDC13, delta): 0,6-0,9 (4H, m), 2,48 (3H, s),
2,8-3,0 (1H, m), 7,0-7,4 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 367 (M+)
8. 1 -(4-fluor-fenil )-3- [4-(metil -1 -piperazinil-karbonil )5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
O.p.: 170-173 ’C
IR (nujol): 1620, 1520, 1500 cm-‘
NMR (CDC13, delta): 2,34 (3H, s), 2,4-2,6 (4H, m),
3,08 (3H, s), 3,8-1,2 (4H, m), 6,9-7,5 (7H, m), 7,91 (2H, d, J = 8 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 442 (M+)
9. N-hidroxi-N-metil-l-(4-fluor-fenil)-45-[4-metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 185-188 ’C (bomlik)
IR (nujol): 1630, 1605, 1510 cm1 NMR (DMSO-d<;, delta): 3,09 (3H, s), 3,86 (3H, s),
7,0-7,5 (7H, m), 7,91 (2H, d, J = 8 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 389 (M+)
10. N-/l-[4-fluor-fenil]-5-(4-metil-szulfonil)-fenil]-3pirazolil-karbonil/-glicin
O.p.: 258-260 ’C
IR (nujol): 3420, 1720, 1645, 1560, 1510 cm’1 NMR (DMSO-d6, delta): 3,25 (3H, s), 3,89 (2H, d, J =
Hz), 7,20 (1H, s), 7,3-7,6 (6H, m), 7,92 (2H, d, J = 8 Hz), 8,50(1H, t, J = 6Hz)
Tömegspektrum (m/z): 417 (M+)
11. N-metil-l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-karboxamid
IR (nujol): 3350, 1660, 1605, 1550,1515 cm'1
Tömegspektrum (m/z): 412 (M+)
12. N,N-dimetil-l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-kaboxamid
Tömegspektrum (m/z): 426 (M+)
6. példa
2,7 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karboxamid és 3,4 ml metán-szulfonil-klorid elegyét 25 ml piridinben 6 órán át 50 ’C-on kevertetjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékhoz etilacetátot és vizet adunk. A csapadékot szűrjük és vízzel, majd etil-acetáttal mossuk.
A szűrletet elkülönítjük, a szerves réteget híg sósavval mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot egyesítjük a korábbi csapadékokkal és etanol/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. 2,4 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbon itrilt kapunk, színtelen kristályok alakjában.
HU 211 532 A9
O.p.: 194-196’C
IR (nujol): 2240, 1600,1515 cm'1 NMR (DMSO-dé, delta): 3,25 (3H, s), 7,3-7,6 (7H,
m), 7,95 (2H, d, J = 6,7 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 341 (M+)
Az alábbi vegyületeket - 7.1.-7.4. példa- hasonló módon állítjuk elő, mint a 3. példa szerintit.
7. példa
1. 1 -(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav
IR (nujol): 3500, 1695, 1600, 1515 cm1
2. l-(4-fluor-fenil)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-5-karbonsav
O.p.: 259-260 ’C (bomlik)
IR (nujol): 1705, 1605, 1515 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 3,26 (3H, s), 7,3-8,3 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 360 (M+)
3. 5-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-l-(4-fluor-fenil )-pirazol- 3-karbonsav
O.p.: 239-242 ’C
IR (nujol): 3550, 1690, 1510 cm-1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,25 (18H, s), 6,96 (2H, s),
7,03 (IH, s), 725-7,45 (4H, m)
Tömegspektrum (m/z): 410 (M+), 395
4. 1 -[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav
IR (nujol): 1720, 1665, 1605, 1520 cm1
Tómegspektrum (m/z): 399 (M+)
8. példa g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav és 1,6 g 1 ,Γ-karbonil-diimidazol keverékét 39 ml tetrahidrofuránban 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 1,04 g dimetil-amin-hidrokloridot és 1,33 g kálium-karbonátot adagolunk és a kapott keveréket kevertetjük és 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, híg sósavval és vízzel mossuk, szántjuk és betöményítjük. 2,6 g l-(4-fluor-fenil)-N,N-dimetil-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karboxamidot kapunk, halványbama olaj alakjában.
IR (film): 1620, 1510 cm1
9. példa g l-(4-fluor-fenil)-N,N-dimetil-5-[4-(metil-tio)fenil]-pirazol-3-karboxamid és 1,8 g m-klór-perbenzoesav elegyét 17 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten egy éjjelen át kevertetjük. Az oldhatatlan anyagokat szűrjük, a szűrletet vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Az 1,4 g tömegű visszamaradó olajat 30 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást 20:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A kapott, 1 g tömegű olajat éterből kristályosítjuk. 0,69 g N,N-dimetil-l-(4fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamidot kapunk, színtelen kristályok alakjában.
O.p.: 171-173 ’C
IR (nujol): 1620, 1510 cm1
NMR (DMSO-d^, delta): 3,02 (3H, s), 3,25 (3H, s),
3,32 (3H, s) 7,08 (IH, s), 7,2-8,0 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 387 (M+)
10. példa
1,6 g l-(4-fluor-fenil)-N,N-dimetil-5-[4-(metil-tio)fenilj-pirazol és 0,34 g lítium-alumínium-hidrid elegyét 8,5 ml éter és 13 ml benzol elegyében 2 órán át kevertetjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keverékhez csepegtetve 10 ml 4% nátrium-hidroxidot és 20 ml etil-acetitot adagolunk. Az oldhatatlan anyagot szűrjük és a szűrletet elkülönítjük. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A kapott 1,2 g tömegű maradékot 30 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 5:1 etil-acetát:metanol eleggyel végezzük. Halványbarna olaj alakjában 0,69 g 3-(N,N-dimetil-amino-metil)-l-(4-fluor-metil)-5-[4(metil-tio)-fenil]-pirazolt kapunk.
IR (film): 2820, 2770,1600, 1560, 1510 cm1
Tömegspektrum (m/z): 341 (M+), 298
A 11.1.-11.3. példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 9. példa szerintit.
//. példa
1. 3-(N,N-dimetil-amino-metil)-l-6-(4-fluor-fenil)-5[4-(metil-szulfonil)-fenil]-priazol-hidroklorid
O.p.: 157-160’C (bomlik)
IR (nujol): 3350, 2580, 1600, 1510 cm1 NMR (DMSO-dé, delta): 3,25 (3H, s), 3,54 (6H, s),
4,99 (2H, s), 7,07 (IH, s), 7,2-8,0 (8H, m), 12,9 (lH,s)
Tömegspektrum (m/z): 373 (M+), 330
2. l-(4-fluor-fenil)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-5-karbonsav-etilészter
O.p.: 203-205 ’C
IR (nujol): 1725, 1645, 1515 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 3,27 (3H, s), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 7,3-8,3 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 388 (M+)
3. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-metil-szulfonil)-fenil]-3-(trifluor-metil)-pirazol
O.p.: 210-212’C
IR (nujol): 3150, 1685, 1528, 1505 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 3,26 (3H, s), 7,3-7,6 (7H,
m), 7,96 (2H, d, J = 8,3 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 384 (M+)
12. példa
6,4 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonsav és 30 ml tionil-klorid elegyét 60 ml tetrahidrofuránban 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. így l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3karbonil-kloridot kapunk.
3,46 g dietil-malonátot és 1,96 ml etanolt 19,6 ml éterben csepegtetve hozzáadunk egy kevertetett elegyhez, amely 518 mg magnéziumot, 0,785 ml etanolt és 1,18 ml széntetrakloridot tartalmaz 19,6 ml éterben, nitrogén atmoszférában. A kapott elegyet szobahőmér16
HU 211 532 A9 sékleten 100 percen át kevertetjük és 25 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Az előbbi savklorid 24 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát részletekben hozzáadjuk az elegyhez, majd ezt 85 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük és 70 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A reakcióelegyet 160 ml 10%-os kénsavba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 3-bisz(etoxikarbonilj-acetil-1 -(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)fenilj-pirazolt kapunk.
3,9 ml kénsav, 23,6 ml ecetsav és 19,6 ml víz elegyét hozzáadjuk a 3-bisz(etoxi-karbonil)-acetil-l(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazolhoz. Az elegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és betöményítjük. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot 150 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 3:1 klorofomretil-acetát eleggyel végezzük. 4,2 g 3-acetil-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazolt kapunk halványbarna kristályok alakjában.
O.p.: 207-209 ’C
IR (nujol): 1690, 1600, 1515 cm'1 NMR (DMSO-dé, delta): 2,57 (3H, s), 3,25 (3H, s),
7,2-8,0 (9H, m)
Tomegspektrum (m/z): 358 (M+)
13. példa
1,1 g 3-acetil-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol, 1,6 g tallium(III)nitrát-trihidrát és
3,3 ml 70%-os perklórsav keverékét 16 ml metanol és 8 ml dioxán elegyében egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, a szűrletet kloroformmal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük.
Az 1,6 g tömegű maradékot 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 2:1 toluol:etil-acetát eleggyel végezzük. 0,13 g 1-(4-fluor-fenil)-3-(metoxi-acetil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazolt kapunk, halványbama kristályok alakjában.
O.p.: 151-154 ’C
IR (nujol): 1705, 1600, 1510 cm-1 NMR (DMSO-de, delta): 3,25 (3H, s), 3,39 (3H, s),
4,81 (2H, s), 7,2-8,0 (9H, s)
A 14-1) - 14-26) példának megfelelő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint az 1. példa termékét.
14. példa
1) l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-(trifluormetilj-pirazol
IR (film): 1605, 1515, 1500 cm*1 NMR (CDC13, delta): 2,48 (3H, s), 6,72 (IH, s), 7,07,4 (8H, m)
Tomegspektrum (m/z): 352 (M+)
2) 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter-hidroklorid
O.p.: 181-186’C
IR (nujol): 1720, 1630, 1600, 1510cm*!
NMR (DMSO-d6, delta): 1,34 (3H, t, J = 7 Hz), 2,51 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7 Hz), 7,21 (IH, s), 7,33 (4H, s), 7,72 (2H, d, J = 5 Hz), 8,85 (2H, d, J = 5 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 339 (M+)
3) 1 -(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3 jkarbonsavetilészter
IR (film): 1725, 1600, lőlOcm*1
NMR (CDC13, delta): 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-7,6 (9H, m)
4) 1 -(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-pirazol-3-karbonsav-etilészter
IR (film): 1720, 1605, 1515 cm*1
NMR (CDC13, delta): 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 4,43 (2H, q, J = 7 Hz), 6,7-7,8 (8H, m)
5) 1 -(3-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav-etilészter
IR(film): 1720, 1605, 1490 cm*1
NMR (CDC13, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-7,5 (9H, m)
6) 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-fenil-pirazol-3-karbonsavetilészter
IR(film): 1705, 1600, 1560, 1500 cm*1
NMR (CDC13, delta): 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-7,5 (10H, m)
7) l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav-etilészter
IR (film): 1720, 1605, 1510 cm*1
NMR (CDC13, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,86 (3H,s), 4,45 (2H, q, J = 7 Hz), 6,8-7,4 (9H,
m)
8) 1 -(4-metil-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav-etilészter
IR (film): 1720, 1605, 1520 cm*1
NMR (CDC13, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (3H, s), 2,47 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 7 Hz), 7,00 (IH, s), 7,0-7,4 (8H, m)
9) 5-(4-fluor-fenil)-l-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav-etilészter
O.p.: 95-96,5 ’C
IR (nujol): 1710, 1610, 1545, 1495 cm1
NMR (CDC13, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,49 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-7,3 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 356 (M+)
10) 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3karbonsav-etilészter
O.p.: 157-159’C
IR (nujol): 1695, 1655, 1590, 1510cm-’ Tömegspektrum (m/z): 383 (M+)
11) l-(4-fluor-fenil)-5-[5-(metil-tio)-2-tienil]-pirazol3-karbonsav-etilészter
IR (film): 1720, 1600, 1510 cm*1
NMR (CDC13, delta): 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 6,6-7,4 (7H, m)
12) 1 -(4-fluor-fenil)-5-[4-(formil-amino)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter
O.p.: 184-188 ’C
IR (nujol): 3300, 1730, 1720, 1690, 1600, 1510 cm*1
Tömegspektrum (m/z): 353 (M+)
HU 211 532 A9
13) 5-[5-(metil-tio)-2-tienil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol3-karbonsav-etilészter
IR(film): 1725, 1600, 1525, 1500 cm1
14) l-(4-nitro-fenil)-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonsavetilészter
O.p.; 147-149 ’C
IR (nujol): 1715, 1595, 1525, 1500 cmNMR (CDC13, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 2,39 (3H, s), 4,43 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-8,3 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 351 (M+)
15) 5-(4-metoxi-fenil)-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter
O.p.: 161-162 ’C
IR (nujol): 1710, 1615, 1595, 1525, 1500 cmTomegspektrum (m/z): 367 (M+)
16) 5-(4-acetil-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter
O.p.: 220-222 ’C
IR (nujol): 1710, 1610, 1510 cm1
Tomegspektrum (m/z): 352 (M+)
17) 5-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-l-(4-flour-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter
O.p.: 173-174 ’C
IR (nujol): 3550, 1730, 1605, 1510 cm1
NMR(DMSO-d6, delta): 1,25 (18H, s), 1,31 (3H,t, J = 8 Hz), 4,32 (2H, q, J = 8 Hz), 6,96 (2H, s), 7,08 (IH, s), 7,2-7,5 (4H, m)
Tomegspektrum (m/z): 438 (M+)
18) l-(2,5-difluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonsav-etilészter
O.p.: 81-84 ’C
IR (nujol): 1730, 1600, 1510 cm1
NMR (CDCI,, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 4,46 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-7,4 (8H, m) Tomegspektrum (m/z): 374 (M+)
19) 5-[4-(metil-tio)-fenil]-1 -(2-nitro-fenil)-pirazol-3karbonsav-etilészter
O.p.: 155-157 ’C
IR (nujol): 1715, 1605, 1535 cmNMR (CDCI,, delta): 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-8,1 (9H, m) Tomegspektrum (m/z): 383 (M+)
20) 1 -(4-fluor-2-nitro-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-karbonsav-etilészter
IR (film): 1725, 1590, 1545, 1510 cm’1
NMR (CDCI3, delta): 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 4,36 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-8,0 (8H, m) Tomegspektrum (m/z): 401 (M+)
21) 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-3-(trifluormetil)-pirazol
O.p.: 163-164’C IR (nujol): 1600, 1525 cm’1
22) 3-(fluor-metil)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol
IR (film): 1600, 1515 cm'1
NMR (CDCI,, delta): 2,44 (3H,‘s), 5,14 (IH, s), 5,67 (IH, s), 6,8-7,3 (8H, m)
Tomegspektrum (m/z): 316 (M+)
23) 3-(fluor-metil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-1 -(4-nitro-fenil)-pirazol
O.p.: 165-167 ’C
IR (nujol): 1600, 1520, 1500 cm'1
NMR (CDCI3, delta): 2,50 (3H, s), 5,36 (IH, s), 5,60 (IH, s), 6,64 (IH, s), 7,1-8,3 (8H, m) Tömegspektrum (m/z): 343 (M+)
24) 3-(difluor-metil)-1 -(4-nitro-fenil)-5-[4-(metil-tio)fenil]-pirazol
O.p.: 124-129 ’C IR (nujol): 1600, 1520 cm-1
NMR (CDCI3, delta): 2,50 (3H, s), 6,5-8,5 (10H, m) Tömegspektrum (m/z): 361 (M+)
25) 3-(difluor-metil)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)fenil]-pirazol
O.p.: 70-71’C IR (nujol): 1600, 1520 cm1
NMR (CDClj, delta): 2,48 (3H, s), 6,7-7,4 (10H, m) Tömegspektrum (m/z): 334 (M+)
26) l-(2-klór-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav-etilészter
O.p.: 119-120’C IR (nujol): 1715, 1605 cm1
NMR (CDCI3, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-7,6 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 372 (M+), 344 A 15-1) - 15-29) példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 6. példa szerintit.
15. példa
1) l-(4-fluor-fenil)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-5-karbonitril
O.p.: 200-202 ’C
IR (nujol): 2240, 1600, 1515 cm1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,28 (3H, s), 7,4-8,3 (9H,
m),
Tömegspektrum (m/z): 341 (M+)
2) 1 -(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonitril
O.p.: 106-107 ’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1510 cm1
NMR (CDCI,. delta): 2,48 (3H, s), 6,84 (IH, s), 7,07,4 (8H,m),
Tömegspektrum (m/z): 309 (M+)
3) 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazoI-3karbonitril
O.p.: 194-195 ’C
IR (nujol): 2250, 1585, 1500 cm1
NMR (DMSO-d$, delta): 3,27 (3H, s), 7,3-8,1 (7H, m), 8,70 (2H, d, J = 5 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 324 (M+)
4) 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-3-karbonitril-hidroklorid
O.p.: 185-188 ’C
IR (nujol): 2350, 2250, 2120, 2020, 1630, 1510 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,50 (3H, s), 7,1-7,6 (7H, m), 8,75 (2H, d, J = 6 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 292 (M+)
5) 1 -(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 147-148 ’C
HU 211 532 A9
IR (nujol): 2250, 1600,1500 cm'1
NMR (CDClj, delta): 3,07 (3H, s), 7,00 (IH, s), 7,08,0 (8H, m),
Tömegspektrum (m/z): 341 (M+)
6) l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 129-130’C
IR (nujol): 2250, 1610,1520 cm-’
NMR (CDClj, delta): 3,08 (3H, s), 6,8-8,0 (8H, m) Tömegspektrum (m/z): 359 (M+)
7) l-(3-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 167-168 ’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1495 cmNMR (DMSO-d6, delta): 3,26 (3H, s), 7,0-8,0 (9H, m) Tomegspektrum (m/z): 341 (M+)
8) 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-fenil-p:razol-3-kartx)nitril
O.p.: 179-180’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1500 cm’1
NMR (DMSO-de, delta): 3,25 (3H, s), 7,3-8,0 (10H, m) Tömegspektrum (m/z): 323 (M+)
9) 1 -(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 153-154’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1515 cm1
NMR (DMSO-de, delta): 3,25 (3H, s), 3,80 (3H, s),
7,2-8,0 (9H, m),
Tömegspektrum (m/z): 353 (M+)
10) l-(4-metil-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 210-211 ’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1515 cm’1
NMR (CDClj, delta): 2,41 (3H, s), 3,08 (3H, s), 6,96 (IH, s), 7,1-8,0 (8H, m),
11) 5-(4-fluor-fenil)-l-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonitril
O.p.: 82-83 ’C
IR (nujol): 2250, 1610, 1545, 1500 cm1 Tömegspektrum (m/z): 309 (M+)
12) 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3karbonitril
O.p.: 165-166’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1520, 1480 cm’1 Tomegspektrum (m/z): 336 (M+)
13) 1 -(4-fluor-fenil)-5-[5-(metil-tio)-2-tienil]-pirazol3-karbonitril
IR (film): 2250,1600, 1510 cmTömegspektrum (m/z): 309 (M+)
14) 5-[5-(metil-tio)-2-tienil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol3-karbonitril
IR (film): 2250, 1600, 1525, 1500 cm’1
15) l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 147-148 ’C
IR (nujol): 2250, 1675, 1615, 1510cmNMR (DMSO-dé, delta): 3,19 (3H, s), 7,2-7,7 (9H, m), 8,64 (IH, s)
Tomegspektrum (m/z): 320
16) 5-[4-(acetamido)-fenil]-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3karbonitril
O.p.: 96-98 ’C
IR (nujol): 3340, 2250,1670, 1600, 1535, 1510 cmNMR (DMSO-de, delta): 2,04 (3H, s), 7,1-7,6 (9H,
m), 10,10 (IH, s)
Tömegspektrum (m/z): 320 (M+)
17) l-[4-(N-formil-metilamino)-fenil]-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonitril
IR (film): 2250, 1680,1610, 1515 cm1 NMR (CDClj, delta): 2,38 (3H, s), 3,33 (3H, s), 6,87,4 (9H, m), 8,55 (IH, s),
18) l-(4-fluor-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 122-123 ’C
IR (nujol): 2250, 1610, 1500 cm'1
NMR (CDC13, delta): 3,82 (3H, s), 6,8-7,4 (9H, m), Tömegspektrum (m/z): 293 (M+)
19) 5-(4-metoxi-fenil)-1 -(4-nitro-fenilj-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 125-126 ’C
IR (nujol): 2250, 1615, 1600, 1520, 1500 cm’1 Tömegspektrum (m/z): 320 (M+)
20) 1,5-bisz(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonitril O.p.: 79-80 ’C
IR (nujol): 2250, 1610, 1515 cm’1 NMR (CDClj, delta): 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,77,3 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 305 (M+)
21) 5-(4-ciano-fenil)-1 -(4-fluor-fenil)-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 154-156’C
IR (nujol): 2250, 2230, 1615, 1510 cm’1 NMR (CDCI3, delta): 6,96 (IH, s), 7,0-7,7 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 288 (M+)
22) 5-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 189-190 ’C
IR (nujol): 3600, 2250, 1600, 1500 cm'1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,24 (18H, s), 6,96 (2H, s),
7,3-7,5 (5H, m)
Tömegspektrum (m/z): 391 (M+)
23) l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonitril
O.p.: 76-77 ’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1505 cm'1 NMR (CDCI3, delta): 2,46 (3H, s), 6,87 (IH, s), 7,07,7 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 309 (M+), 376
24) l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonitril
O.p.: 74-75 ’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1520 cm’1 NMR (CDClj, delta): 2,47 (3H, s), 6,8-7,6 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 327 (M+)
25) l-(2,5-difluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonitril
IR (film): 2250, 1625, 1600, 1510 cm1
26) l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 132-134’C
IR (nujol): 2250, 1670, 1600, 1515 cm’1
HU 211 532 A9
Tömegspektrum (m/z): 348 (M+)
27) 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(2-nitro-fenil)-pirazol-3karbonitril
IR (film): 2250, 1605, 1535 cm1
28) l-(4-fluor-2-nitro-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
IR (film): 2250, 1590, 1550, 1510 cm1
29) l-(2-klór-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonitril
O.p.: 124-125 ’C
IR (nujol): 2250, 1600 cm'1 NMR (CDC13, delta): 2,45 (3H, s), 6,88 (1H, s), 7,5 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 325 (M+)
16. példa g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3amin, 1,6 g réz(II)klorid és 1,14 g terc-butil-nitrit elegyét 50 ml acetonitril és 20 ml dioxán elegyében szobahőmérsékleten 4 órán át kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot szüljük, és a szűrlethez etil-acetátot és vizet adagolunk.
A szerves réteget elkülönítjük, híg sósavval mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A 3,8 g tömegű olajos maradékot 40 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 10:1 toluol:etil-acetát eleggyel végezzük. Barna olaj alakjában 1,4 g l-(4-fluor-fenil)5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt kapunk.
IR(film): 1600, 1510 cm1
NMR (CDCI,, delta): 2,48 (3H, s), 6,48 (1H, d, J = 1,8
Hz), 6,9-7,4 (8H, m), 7,70 (1H, d, J = 1,9 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 284 (M+)
A 17/1 - 17/30 példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint 2. példa szerintit.
/ 7. példa
1) l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
O.p.: 110-112 ’C
IR (nujol): 1600, 1515 cm-1 NMR (DMSO-d6, delta): 3,25 (3H, s), 6,83 (1H, d, J =
1,9 Hz), 7,2-8,0 (9H,m)
Tömegspektrum (m/z): 316 (M+)
2) l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 197 ’C
IR (nujol): 2240, 1600, 1515 cm3) 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-1 -(4-piridil)-pirazol-3karbonsav-etilészter
O.p.: 195-199’C
IR (nujol): 1715, 1585, 1500 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 3,28 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7 Hz), 7,2-7,4 (3H, m),
7,62 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,5 Hz),
8,68 (2H, széles s)
Tömegspektrum (m/z): 371 (M+)
4) l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter
O.p.: 165-167 ’C
IR (nujol): 1725, 1600, 1500 cm1 NMR (CDClj, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 3,06 (3H,
s), 4,47 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-7,9 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 388 (M+), 316
5) l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter
O.p.: 184-185 ’C
IR (nujol): 1730, 1605, 1520 cm1
NMR (CDClj, delta): 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 3,07 (3H, s), 4,47 (2H, q, J = 7 Hz), 6,8-8,0 (8H, m) Tömegspektrum (m/z): 406 (M+)
6) 1 -(3-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter
O.p.: 110-112’C
IR (nujol): 1720, 1605, 1490 cm1
NMR (CDC13, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 3,09 (3H, s), 4,47 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-8,1 (1H, m) Tömegspektrum (m/z): 388 (M+)
7) 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-fenil-pirazol-3-karbonsav-etilészter
IR(film): 1720, 1600,1500 cm1
NMR (CDC13, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 3,09 (3H, s), 4,47 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-8,1 (1H, m) Tömegspektrum (m/z): 388 (M+)
8) l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter
O.p.: 122-125 ’C
IR (nujol): 1715, 1610, 1590, 1515 cm1 Tömegspektrum (m/z): 400 (M+)
9) 1 -(4-metil-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter
O.p.: 149-151 ’C
IR (nujol): 1720, 1600, 1520 cm1
Tömegspektrum (m/z): 384 (M+)
10) 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-1 -(4-nitro-fenil)-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 199-200’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1530, 1500 cm1 Tömegspektrum (m/z): 368 (M+)
11) 1 -(4-fluor-fenil)-5-[5-(metil-szulfonil)-2-tienil]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 131-132 ’C IR (nujol): 2250, 1510 cm”1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,35 (3H, s), 7,3-7,8 (7H, m) Tömegspektrum (m/z): 347 (M+)
12) 5-[5-(metil-szulfonil)-2-tienil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 98-106 ’C
IR (nujol): 2250, 1615, 1595, 1530 cm1 Tömegspektrum (m/z): 374 (M+)
13) l-(2,5-difluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonitril
O.p.: 139-140 ’C
IR (nujol): 2250, 1620, 1605, 1505 cm1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,26 (3H, s), 7,4-8,0 (8H, m) Tömegspektrum (m/z): 359 (M+)
14) l-[4-(N-formil-metilamino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-feni]]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 170-173 ’C
IR (nujol): 2250, 1610, 1520 cm1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,23 (3H, s), 3,26 (3H, s),
7,4-8,0 (9H,m), 8,68 (1H, s)
Tömegspektrum (m/z): 380 (M+)
HU 211 532 A9
15) 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(2-nitro-fenil)-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 123-125 ’C
IR (nujol): 2250, 1605, 1535 cnr>
Tömegspektrum (m/z): 368 (M+) 5
16) l-(4-fluor-2-nitro-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 191-193 ’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1545, 1510 cm’1 Tómegspektrum (m/z): 386 (M+) 10
17) 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-1 -(4-nitro-fenil)-3(trifluor-metil)-pirazol
O.p.: 164-163 ’C IR (nujol): 1600, 1535 cm’1
Tómegspektrum (m/z): 411 (M+) 15
18) 3-bróm-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
O.p.: 185-186 ’C IR (nujol): 1600, 1515 cm*1
NMR (DMSO-dft, delta): 3,24 (3H, s), 7,03 (1H, s), 20
7,2-8,0 (8H, m)
Tómegspektrum (m/z): 396, 394
19) N-ciklopropil-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 185-186 ’C 25
IR (nujol): 3350, 1660, 1605, 1545, 1535, 1510 cnr1
NMR (CDC13, delta): 0,6-1,0 (4H, m), 2,8-3,0 (1H,
m), 3,08 (3H, s), 7,0-7,5 (8H, m), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz) 30
Tómegspektrum (m/z): 399 (M+)
20) 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter
O.p.: 209-210’C
IR (nujol): 1710, 1600, 1525 cm’' 35
NMR (DMSO-d6, delta): 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 3,26 (3H, s), 4,37 (2H, q J = 7 Hz,), 7,36 (1H, s), 7,5-8,4 (8H, m)
Tómegspektrum (m/z): 415 (M+)
21) 3-(fluor-metil)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfo- 40 nil)-fenil]-pirazol
O.p.: 166-167 ’C IR (nujol): 1600, 1515 cm1
NMR (DMSO-dft, delta): 3,25 (3H, s), 5,35 (1H, s),
5,59 (lH.s), 6,9-8,0 (8H, m) 45
Tómegspektrum (m/z): 348 (M+)
22) 1 -(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-pirazol-metil-acetát
O.p.: 102-103 ’C
IR (nujol): 1740, 1720, 1600, 1515 cm”1 50
NMR (CDC13, delta): 2,14 (3H, s), 3,07 (3H, s), 5,10 (2H, s), 6,66 (1H, s), 7,0-8,0 (8H, m)
Tómegspektrum (m/z): 388 (M+), 345
23) 3-(klór-metil)-1 -(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol 55
O.p.: 155-156’C IR (nujol): 1600, 1515 cm-1
NMR (DMSO-dft, delta): 3,25 (3H, s), 4,82 (2H, s),
6,91 (1H, s), 7,2-8,0 (8H, m)
Tómegspektrum (m/z): 364 (M+) 60
24) 3-(fluor-metil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(4nitro-fenil)-pirazol
O.p.: 152-153 ’C
IR (nujol): 1600, 1525 cm1
Tömegspektrum (m/z): 375 (M+)
25) 3-(difluor-metil)-l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
O.p.: 175-176 ’C
IR (nujol): 3430, 1615, 1540 cm-1 NMR (CDC13, delta): 2,72 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,97 (1H, s), 6,5-8,1 (10H, m)
Tömegspektrum (m/z): 377 (M+)
26) 3-(difluor-metil)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
O.p.: 190-191 ’C
IR (nujol): 1600, 1515 cm’1 NMR (CDC13, delta): 3,08 (3H, s), 6,5-8,0 (10H, m)
Tömegspektrum (m/z): 366 (M+)
27) 4-bróm-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
O.p.: 169-170’C
IR (nujol): 1600, 1510 cm’1 NMR (CDC13, delta): 3,10 (3H, s), 7,0-8,0 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 396, 394
28) N-fenil-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 232-233 ’C
IR (nujol): 3350, 1680, 1595, 1535, 1505 cm1 NMR (DMSO-dft, delta): 3,26 (3H, s), 7,0-8,0 (14H,
m), 10,26 (1H, s)
Tömegspektrum (m/z): 435
29) l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(lpirrolidinil-karbonil)-pirazol
O.p.: 229-230 ’C
IR (nujol): 1615, 1515, 1500 cm’1 NMR (CDC13, delta): 1,77-2,07 (4H, m), 3,00 (3H, s),
3,67 (2H, t, J = 6 Hz), 3,97 (2H, t, J = 6 Hz),
6,9-7,5 (7H, m), 7,87 (2H, d, J = 8 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 413 (M+)
30) l-(2-klór-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 151-152’C
IR (nujol): 2250, 1610, 1545, 1490 cm'1 NMR (CDC13, delta): 3,05 (3H, s), 7,02 (1H, s), 7,38,0 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 357 (M+)
18. példa
3,6 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilésztert és 2 g kálium-hidroxidot 50 ml metanolban 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízben oldjuk és az oldatot kloroformmal mossuk. A vizes réteget híg sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményítjük. A kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. 2 g l-(4-fluorfenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonsavat kapunk, kristályok alakjában.
O.p.: 199-200’C
HU 211 532 A9
IR (nujol): 3550,3300,2500,1710,1680,1600,1515 cm'1 Tomegspektrum (m/z): 328 (M+)
A 19-1) - 19-11) vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 18. példa szerintit.
19. példa
1) 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-3karbonsav
O.p.: 270-271 ’C (bomlik)
IR (nujol): 1690, 1610, 1510 cm-1
NMR (DMSO-dé, delta): 3,28 (3H, s), 7,2-8,0 (7H, m), 8,66 (2H, széles s), 13,25 (1H, s) Tomegspektrum (m/z): 343 (M+)
2) 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-3-karbonsav
O.p.: 225-227 ’C
IR (nujol): 3400, 2400, 1700, 1600, 1510 cm’1 Tomegspektrum (m/z): 311 (M+)
3) l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav
O.p.: 228-229 ’C (bomlik)
IR (nujol): 2600, 1700, 1600, 1500 cm’1
NMR (DMSO-dg, delta): 3,25 (3H, s), 7,22 (1H, s),
7,3-8,0 (8H, m), 13,17 (1H, s)
Tomegspektrum (m/z): 360 (M+)
4) l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav
O.p.: 231-233 ’C (bomlik)
IR (nujol): 2600, 1700, 1600, 1515 cm’1
NMR (DMSO-de, delta): 3,25 (3H, s), 7,3-8,0 (8H, m), 13,20 (1H, s)
Tomegspektrum (m/z): 378 (M+)
5) l-(3-fluor-feni])-5-[4-(metil-szu]fonil)-feni]]-pirazol-3-karbonsav
IR (nujol): 2630, 1705, 1600, 1490 cm’1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,26 (3H, s), 7,1-8,0 (9H, m) Tomegspektrum (m/z): 360 (M+)
6) 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-fenil-pirazol-3-karbonsav
O.p.: 203-205 ’C
ÍR (nujol): 2625, 1700, 1600, 1495 cm'1 Tomegspektrum (m/z): 342 (M+)
7) l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav
O.p.: 197-199 ’C
IR (nujol): 1700, 1600, 1515 cm’1
Tomegspektrum (m/z): 372 (M+)
8) l-(4-metil-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav
O.p.: 185-187 ’C
IR (nujol): 2600, 1700, 1600, 1510 cm’1 Tomegspektrum (m/z): 356 (M+)
9) 5-(4-fluor-fenil)-l-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav
O.p.: 176-178 ’C
IR (nujol): 3500, 1680, 1610, 1545, 1490 cm’1 Tomegspektrum (m/z): 328 (M+)
10) 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3karbonsav
O.p.: 188-189 ’C
IR (nujol): 1690, 1595, 1520 cm’1
Tömegspektrum (m/z): 355 (M+)
11)1 -(2,4-dífluor-feniI)-5-[4-(metiI-tio)-fenil]-pirazol3-karbonsav
O.p.: 188-190’C
IR (nujol): 3300, 2500, 1705, 1680, 1600, 1520 cm1
Tömegspektrum (m/z): 346 (M+)
20. példa g l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonsav-etilészter és 5 ml 57%-os hidrogén-jodid keverékét 10 ml ecetsavban 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet betöményítjük és a maradékot vizes nátrium-biszulfit oldattal dörzsöljük el; így port kapunk. Ezt a nyers port 80 g szilikagélen oszlopkromatogáfiával tisztítjuk. Az eluálást klorofomrmetanol eleggyel végezzük. Por alakjában 0,86 g l-(4-hidroxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfinol)feni 1 ]-pirazol- 3-karbonsavat kapunk.
O.p.: 233-236 ’C (bomlik)
IR (nujol): 3550, 3250, 1700, 1600, 1515 cm'1
Tömegspektrum (m/z); 358 (M+)
21. példa
13,5 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonsav és 10 ml tionil-klorid keverékét 30 ml diklór-etánban 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keveréket betöményítjük, így olaj alakjában 1(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonil-kloridot kapunk.
IR (film): 1760, 1605, 1510 cm’1
Ezt a kloridot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk, 5-10 ’C-on, egy keverékhez, amely 28% ammóniát, vizet és 50 ml tetrahidrofuránt tartalmaz. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot vízzel dörzsöljük el. Kristályok alakjában 11,2 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karboxamidot kapunk.
O.p.: 180-181 ’C
IR (nujol): 3500, 3425, 1670, 1600, 1510 cm’1 NMR (CDC13, delta): 2,48 (3H, s), 5,70 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,0-7,4 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 327 (M+)
A 22-1) - 22-13) példa szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 21. példa szerintit.
22. példa
1) 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-3karboxamid
O.p.: 286-288 ’C
IR (nujol); 3550, 3300, 3200, 1690, 1595, 1500 cm'1 NMR (DMSO-dé, delta): 3,28 (3H, s), 7,18 (1H, s),
7,3-8,0 (8H, m), 8,66 (2H, d, J = 5 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 342 (M+)
2) 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 213-215’C
IR (nujol): 3360, 3150, 1680, 1595 cm’1
HU 211 532 A9
3) l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 198-199 ’C
IR (nujol): 3500, 3150, 1690, 1600, 1510 cmNMR (CDC13, delta): 3,06 (3H, s), 5,68 (1H, s), 6,86 (1H, s) 7,1-7,9 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 359 (M+)
4) l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 213-214 ’C
IR (nujol): 3440, 3150, 1685, 1610,1520 cm’1 NMR (CDC13, delta): 3,25 (3H, s), 7,23 (1H, s), 7,38,0 (7H, m)
Tömegspektrum (m/z): 377 (M+)
5) l-(3-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 217-218 ’C
IR (nujol): 3460, 3220, 1680, 1600, 1490 cm’1 NMR (DMSO-d6, delta): 3,26 (3H, s), 7,1-8,0 (11H,
m)
Tömegspektrum (m/z): 359 (M+)
6) 5- [4-(metil-szulfonil)-fenil]-1 -fenil-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 265-266 ’C
IR (nujol): 3475, 3200, 1680, 1600, 1495 cm’1 NMR (DMSO-d*. delta): 3,24 (3H, s), 7,16 (1H, s),
7,3-8,0 (11H, m)
Tömegspektrum (m/z): 341 (M+)
7) 1 -(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 178-179’C
IR (nujol): 3480, 3310, 3230, 1675, 1590, 1515 cm'1 NMR (DMSO-de, delta): 3,24 (3H, s), 3,79 (3H, s),
6,9-8,0 (11H, m)
Tömegspektrum (m/z): 371 (M+)
8) l-(4-hidroxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 269-271 ’C
IR (nujol): 3550, 3460, 3200, 1680, 1600, 1520 cm1 Tömegspektrum (m/z): 357 (M+)
9) 1 -(4-metil-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 125-130’C
IR (nujol): 3470, 3200, 1680, 1600, 1515 cm’ NMR (DMSO-dé, delta): 2,35 (3H, s), 3,24 (3H, s),
7,1-8,0 (11H, m)
Tömegspektrum (m/z): 355 (M+)
10) 5-(4-fluor-fenil)-l-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karboxamid
O.p.: 157-159 ’C
IR (nujol): 3460, 3270, 1670, 1610, 1595, 1545, 1495 cm-1
Tömegspektrum (m/z): 327 (M+)
11) 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3karboxamid
O.p.: 192-194’C
IR (nujol): 3480, 3150, 1690, 1610, 1595, 1520 cm’1 Tömegspektrum (m/z): 354 (M+)
12) l-(4-fluor-fenil)-5-(4-tolil)-pirazol-3-karboxamid O.p.: 183-186 ’C
IR (nujol): 3500, 3350, 3300, 1685, 1610, 1520 cmNMR (DMSO-dé, delta): 2,29 (3H, s), 6,8-7,5 (9H,
m), 7,68 (2H, s)
Tömegspektrum (m/z): 295 (M+)
13) l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karboxamid
O.p.: 171-173 ’C
IR (nujol): 3440, 3200, 1665, 1600, 1515 cm’1
Tömegspektrum (m/z): 345 (M+)
23. példa
1,3 g l-(4-hidroxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamidot és 2,5 g metán-szulfonilkloridot 20 ml piridinben 5 órán át 50 ’C-on kevertetünk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékhoz híg sósavat és etil-acetátot adunk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 20:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. 0,79 g 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-[4-(metil-szulfonil-oxi)fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk.
O.p.: 195-196 ’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1510 cm-*
NMR (DMSO-dö, delta): 3,10 (3H, s), 3,45 (3H, s),
7,4-8,0 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 417 (M+)
24. példa
0,7 g nátrium-perjodátot 5 ml vízben oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk 0,6 g 1 -(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonitril 50 ml metanollal elkészített oldatához. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 8 órán át kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot szűrjük és a szűrletet betöményítjük.
A kapott maradékot etil-acetátban oldjuk és vizes nátrium-hidrogénszulfit oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves réteget szárítjuk és betöményítjük; így 0,6 g olajos maradékot kapunk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk 13 g szilikagélen. Az eluálást 50:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A tisztított terméket hexán/etanol elegyből kristályosítjuk. 0,45 g 1(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pirazol-3-k arbonitrilt kapunk, kristályok alakjában.
O.p.: 104-105 ’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1515 cm1 NMR (CDC13, delta): 2,76 (3H, s), 6,94 (1H, s), 7,07,7 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 325 (M+), 310
25. példa
0,75 g 5-(4-fluor-fenil)-l-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt és 1,4 ml 30%-os hidrogén-peroxid oldatot 10 ml ecetsavban 50 ’C-on 4 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet betöményítjük és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 0,66 g 5-(4-fluor-fenil)-1[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk, kristályok alakjában.
O.p.: 162-163 ’C
IR (nujol): 3140. 2250, 1610, 1595, 1500 cm23
HU 211 532 A9
NMR (CDCl,, delta): 3,09 (3H, s), 6,89 (IH, s), 7,08,0 (8H, m)
Tomegspektrum (m/z): 341 (M+)
26. példa
1,1 g 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)pirazol-3-karbonitril, 1,1 g vaspor és 0,11 g ammóniumklorid keverékét 20 ml etanolban és 7 ml vízben 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot szűrjük, vízzel mossuk és forró etilacetátban oldjuk. Az oldatot szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,83 g l-(4-amino-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk, kristályok alakjában.
O.p.: 228-229 C
IR (nujol): 3480,3400,3150,2250,1645,1605,1520 cm’1 NMR (DMSO-dé, delta): 3,25 (3H, s), 5,57 (2H, s),
6,5-8,0 (9H, m)
Tomegspektrum (m/z): 338 (M+)
27. példa
0,7 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-amin és 0,22 ml ecetsavanhidrid elegyétl5 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük, majd betöményítjük. A maradékot 15 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tiszítjuk; az eluálást 2:1 toluohacetát eleggyel végezzük. A keresett terméket (0,63 g) etanolból átkristályosítjuk. 0,52 g N-/1 -(4fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazolil/-acetamidot kapunk, halványbarna kristályok alakjában.
O.p.: 203-205 ’C
IR (nujol): 3350, 1690, 1680, 1510 cm*1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,05 (3H, s), 3,21 (3H, s),
6,98 (IH, s), 7,2-7,6 (6H, m), 7,89 (2H, d, J = 8
Hz), 10,72 (IH, s)
Tömegspektrum (m/z): 373 (M+), 331
28. példa
0,163 ml klórhangyasav-metilésztert 0,7 ml acetonitrilben oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk egy ke vettetett oldathoz, -20 ’C-on, amely 0,7 g l-(4fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-amint és 0,171 ml piridint tartalmaz 6 ml acetonitril és 7 ml tetrahidrofurán elegyében.
Az elegyet 5 ’C-on 1 órán át kevertetjük, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot (0,9 g) kloroform/etanol elegyből átkristályosítjuk. 0,51 g N-/l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-pirazolil/-karbamátot kapunk, halványbama kristályok alakjában.
O.p.: 225-227 ’C
IR (nujol): 3320, 1730, 1585, 1510 cm*1 NMR (DMSO-d6. delta): 3,16 (3H, s), 3,62 (3H, s),
6,73 (IH, s), 7,1-7,5 (6H, m), 7,84 (2H, d, J = 8
Hz), 10,22 (lH,s)
Tomegspektrum (m/z): 389 (M+), 357
29. példa
0,8 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-amin és 0,24 ml metán-szulfonil-klorid elegyét 8 ml piridinben 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A piridint ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel és híg sósavval mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A mardék olajat (1,1 g) 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 2:1 toluol:etil-acetát eleggyel végezzük. A terméket (0,74 g) etanolból átkristályosítjuk. 0,62 g N-/l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-pirazolil/-metán-szulfonamidot kapunk halványbarna kristályok alakjában.
O.p.: 186-187 ’C
IR (nujol): 3150, 1555, 1520 cmNMR (DMSO-de, delta): 3,17 (3H, s), 3,24 (3H, s),
6,55 (IH, s), 7,2-7,6 (6H, m), 7,91 (2H, d, J = 8,5
Hz), 10,37 (IH, s)
Tömegspektrum (m/z): 409 (M+)
30. példa
0,7 g l-(4-amino-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril és 1 ml hangyasav keverékét 5 ml 37%-os formaiinban 30 percen át visszfolyató hűtő alatt forraljuk. Kloroformot adunk hozzá és a keveréket vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradék olajat oszlopkromatogáfiával, szilikagélen tisztítjuk; az eluálást 2; 1 etil-acetát:toluol eleggyel végezzük. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,46 g l-[4-(dimetil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk.
O.p.: 171-172 ’C
IR (nujol): 2240, 1610, 1530 cm*1
Tömegspektrum (m/z): 366 (M+)
31. példa g l-(4-amino-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonitril, 0,42 g metil-jodid és 0,6 g kálium-karbonát elegyét 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot (1,2 g) 20 g szilkagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást kloroformmal végezzük. Kristályos alakban 0,31 g l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4(metil-szulfonil)-feniI]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk.
O.p.: 166-168 ’C
IR (nujol): 3450, 2240, 1610, 1530 cmNMR (DMSO-<16, delta): 2,51 (3H, d, J = 5 Hz), 3,25 (3H, s), 6,17 (IH, q, J = 5 Hz), 6,5-8,0 (9H, m).
A következő, 32. példa szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 10. példa szerintit.
32. példa l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-ilmetil-amin
IR (film): 3400, 3300, 1600, 1500 cm*1 NMR (CDCl,, delta): 1,85 (2H, s), 2,47 (3H, s), 3,96 (2H, s), 6,43 (IH, s), 7,0-7,4 (8H, m) Tömegspektrum (m/z): 313 (M+)
A 33-1) - 33-7) vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint 24. példa szerintit.
HU 211 532 A9
33. példa
1) l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 139-140’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1500 cm-1 NMR (CDC13, delta): 2,73 (3H, s), 6,96 (IH, s), 7,07,7 (8H, m)
Tomegspektrum (m/z): 325 (M+)
2) l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 136-137 'C
IR (nujol): 2260, 1615,1520 cm1 NMR (CDC13, delta): 2,74 (3H, s), 6,8-7,7 (8H, m)
Tomegspektrum (m/z): 343 (M+),
3) l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
IR (film): 2250, 1680, 1610, 1515 cm-1
4) 5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-3-(trifluor-metil)-pirazol
O.p.: 167-168 °C IR (nujol): 1600, 1530, 1495 cm-1
Tomegspektrum (m/z/: 395 (M+)
5) 3-(fluor-metil)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pirazol
O.p.: 130-131 °C IR (nujol): 1600, 1515 cm-1 NMR (CDC13, delta): 2,75 (3H, s), 5,36 (IH, s), 5,60 (IH, s), 6,69 (IH, s), 7,0-7,7 (8H, m)
Tomegspektrum (m/z): 332 (M+)
6) 3-(klór-metil)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pirazol
O.p.: 96-97 °C IR (nujol): 1600, 1515 cm-1 NMR (CDC13, delta): 2,75 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,65 (IH, s), 7,0-7,7) 8H, m)
Tomegspektrum (m/z): 348 (M+)
7) 3-(difluor-metil)-l-(4-f)uor-fenil)-5-[4-(metilszulfinil)-fenil]-pirazol
O.p.: 165-166 °C IR (nujol): 1600, 1515 cm-1 NMR (CDC13, delta): 2,75 (3H, s), 6,5-7,7 (10H, m)
Tomegspektrum (m/z): 350 (M+), 335
A 34-1 (-34-13) példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 26. példa szerintit.
34. példa
1) l-(4-amino-fenil)-5-[-(metil-szulfonil)-2-tienil]pirazol-3-karbonitril
O.p.: 200-203 ’C
IR (nujol): 3500, 3420, 2250, 1620, 1520 cm’1
Tomegspektrum (m/z): 344 (M+)
2) l-(4-amino-fenil)-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonsavetilészter
O.p.: 174-175 ’C
IR (nujol): 3460, 3380, 1730, 1700,1635, 1520 cm’1
Tomegspektrum (m/z): 321 (M+)
3) l-(4-amino-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 175-177 ’C
IR (nujol): 3420, 3350, 2250, 1640, 1610, 1520 cm’1
Tömegspektrum (m/z): 290 (M+)
4) l-(4-amino-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav-etilészter
O.p.: 153-155 ’C
IR (nujol): 3450, 3350, 3230, 1715, 1635, 1610, 1520 cm1
Tömegspektrum (m/z): 353 (M+)
5) I-(2-amino-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 191-192 ’C
IR (nujol): 3500, 3400, 2250, 1635, 1600, 1500 cm’1 Tömegspektrum (m/z): 338 (M+)
6) l-(2-amino-4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 206-208 ’C
IR (nujol): 3500, 3400, 2250, 1630, 1510 cm'1 Tömegspektrum (m/z): 356 (M+)
7) l-(4-amino-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-(trifluormetil)-pirazol
O.p.: 112-113 ’C
IR (nujol): 3500, 3400, 1625, 1600, 1520, 1500 cm1 Tömegspektrum (m/z): 349 (M+)
8) l-(4-amino-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3(trifluor-metil)-pirazol
O.p.: 250-251 ’C
IR (nujol): 3500, 3400, 1640, 1600, 1520, 1500 cm-1 Tömegspektrum (m/z): 381 (M+)
9) 1 -(4-amino-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-3(trifluor-metil)-pirazol
O.p.: 213-214’C
IR (nujol): 3500, 3380, 3250, 1645, 1610, 1525, 1505 cm1
Tömegspektrum (m/z): 365 (M+)
10) l-(4-amino-fenil)-3-(metiI-szulfonil)-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol
O.p.: 208-210’C
IR (nujol): 3500, 3400, 1635, 1605, 1520 cm1 Tömegspektrum (m/z): 391 (M+)
11) 1 -(4-amino-fenil)-3-(fluor-metil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
O.p.: 112-116’C
IR (nujol): 3420, 3240, 1610, 1520 cm1
12) l-(4-amino-fenil)-3-(difluor-metil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-pirazol
IR (film): 3500, 3380, 1625, 1520 cm1
13) l-(4-amino-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonsav-etilészter O.p.: 245-247 ’C
IR (nujol): 3450, 3350, 1740, 1645,1605, 1520 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 3,27 (3H,s), 4,33 (2H, q, J = 7 Hz), 5,51 (2H,s), 6,5-8,0 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 385 (M+)
A 35-1) és a 35-2) vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 27. példa szerintit.
35. példa
1) 5-[4-(acetamido)-fenil]-1 -(4-fluor-fenil)-pirazol-3karboxamid
O.p.: 273-275 ’C
HU 211 532 A9
IR (nujol): 3500, 3200, 1670, 1600, 1550, 1510 cm'1 Tömegspektrum (m/z): 338 (M+)
2) l-[4-(acetamido)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonitril
O.p.: 206-207 ’C
IR (nujol): 3270,2250,1690,1670,1605,1555,1515 cm'1 NMR (DMSO-de, delta): 2,07 (3H, s), 3,25 (3H, s),
7,3-8,0 (9H, m), 10,21 (1H, s)
Tömegspektrum (m/z): 380 (M+)> 338 A következő, 36. példa szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 29. példa szerintit.
36. példa l-[4-(metil-szulfonil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazoI-3-karbonitril
O.p.: 232-233 ’C
IR (nujol): 3240, 2250, 1600, 1515 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,09 (3H, s), 3,26 (3H,s), 7,2-8,0 (9H,m), 10,17 (1H, s)
Tömegspektrum (m/z): 416 (M+)
A 37-1) - 37-4) példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 31. példa szerintit.
37. példa
1) l-[4-(dimetil-amino)-fenil]-5-[5-(metil-szulfonil)-2tienil]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 168-169’C
IR (nujol): 2250, 1610, 1525 cm-1
NMR (DMSO-dé, delta): 3,01 (6H, s), 3,33 (3H, s),
6,7-7,8 (7H, m)
Tömegspektrum (m/z): 372 (M+)
2) l-[4-(etil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonitril
O.p.: 167-168 ’C
IR (nujol): 3400, 2240, 1610, 1525 cm'1
NMR (CDC13, delta): 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 3,07 (3H, s), 3,13 (2H, q, J = 7 Hz), 6,5-8,0 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 366 (M+), 351
3) l-[4-(dietil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 155-156 ’C
IR (nujol): 2240, 1610, 1520 cm'1
NMR (CDCI3, delta): 1,18 (6H, t, J = 7 Hz), 3,07 (3H, s), 3,37 (4H, q, J = 7 Hz), 6,5-8,0 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 394 (M+), 379
4) 3-(fluor-metil)-1 -[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
O.p.: 151-153 ’C
IR (nujol): 3425, 1615, 1535 cm'1
NMR (CDCI3, delta): 2,85 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,94 (1H, s), 5,36 (1H, s), 5,60 (1H, s), 6,5-8,0 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 359 (M+)
38. példa
2,1 g l-(4-fluor-fenil)-5-[5-(metil-tio)-2-tienil]-pirazol-3-karbonsav-etilésztert és 895 mg nátrium-metilátot 10 ml formamidban 1 órán át 100 ’C-on kevertetünk. A reakcióelegyhez vizet adunk és a csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.
1,6 g l-(4-fluor-fenil)-5-[5-(metil-tio)-2-tienil]-pirazol3-karboxamidot kapunk, kristályos alakban.
O.p.: 132-140’C
IR (nujol): 3500, 3300, 3200, 1700, 1665, 1600, 1510 cm'1
Tömegspektrum (m/z): 333 (M+)
A 39-1) - 39-16) példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 38. példa szerintit.
39. példa
1) 5-[5-(metil-tio)-2-tienil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3karboxamid
IR (nujol): 3350, 3180, 1675, 1595, 1520 cm'1
2) l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(N-formil-metil-amino)-feniI]-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 222-224 ’C
IR (nujol): 3500, 3430, 3200, 1660, 1615, 1510 cm'1 Tömegspektrum (m/z): 338 (M+)
3) 5-(4-amino-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 195-199 ’C
IR (nujol): 3500, 3360, 3200, 1675, 1630, 1610, 1510 cm'1
Tömegspektrum (m/z): 296 (M+)
4) l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-(4-tolil)-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 202-206 ’C
IR (nujol): 3400, 3200, 1665, 1610, 1520 cm'1 Tömegspektrum (m/z): 334 (M+)
5) 1 -(4-fluor-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 136-142 ’C
IR (nujol): 3500, 3350, 3200, 1705, 1690, 1665, 1610, 1510 cm'1
Tömegspektrum (m/z): 311 (M+)
6) 5-(4-metoxi-fenil)-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 200-202 ’C
IR (nujol): 3400, 3170, 1680, 1610, 1595, 1520 cm'1 Tömegspektrum (m/z): 338 (M+)
7) 1,5-bisz(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karboxamid O.p.: 130-131 ’C
IR (nujol): 3450, 3300, 3250, 1675, 1660, 1610, 1515 cm'1
NMR (DMSO-dé, delta): 3,75 (3H, s), 3,78 (3H,s),
6,7-7,6 (HH,m)
Tömegspektrum (m/z): 323 (M+)
8) 5-(4-acetil-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 300 ’C fölött
IR (nujol): 3500, 3420, 1675, 1590, 1510 cm'1
9) 5-(4-ciano-fenil)-1 -(4-fluor-fenil)-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 181-185 ’C
IR (nujol): 3500, 3350,2240, 1660, 1600, 1510 cm'1 Tömegspektrum (m/z): 306 (M+)
10) l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karboxamid
O.p.: 140-146 ’C
IR (nujol): 3400, 3300, 1670, 1600, 1500 cm'1
HU 211 532 A9
Tomegspektrum (m/z): 327 (M+)
11) 1 -(2,5-difluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karboxamid
O.p.: 185-187 ’C
IR (nujol): 3450, 3300, 3150, 1690,1610, 1510 cm1 NMR (DMSO-dg, delta): 2,46 (3H, s), 7,0-7,8 (10H,
m)
Tomegspektrum (m/z): 345 (M+)
12) 1 - [4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 183-189’C
IR (nujol): 3350, 3200,1670, 1655, 1605, 1520 cm’’ NMR (DMSO-d6, delta): 2,47 (3H, s), 3,23 (3H,s),
6,9-7,7 (11H, m), 8,65 (IH, s)
Tömegspektrum (m/z): 366 (M+)
13) 5-[4-(metil-tio)-fenil]-1 -(2-nitro-fenil)-pirazol-3karboxamid
O.p.: 196-199 ’C (bomlik)
IR (nujol): 3500, 3160, 1690, 1610, 1530 cm’1
Tomegspektrum (m/z): 354 (M+)
14) 1 -(4-fluor-2-nitro-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-karboxamid
IR (nujol): 3430, 3200, 1670, 1650, 1540, 1510 cm’1
15) l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazoI-3-karboxamid
O.p.: 278-283 ’C (bomlik)
IR (nujol): 3350, 1665, 1600, 1520 cm’1
Tomegspektrum (m/z): 398 (M+)
16) 1 -(2-klór-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karboxamid
O.p.: 195-201 ’C
IR (nujol): 3450, 3150, 1690, 1610, 1590 cm’1
Tőmegspektrum (m/z): 343 (M+)
40. példa
1,1 g l-(4-amino-fenil)-5-[5-(metil-szulfonil)-2tienil]-pirazol-3-karbonitril és 5 ml hangyasav keverékét 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet betöményítjük és a maradékot vízzel eldörzsöljük. Kristályos alakban 1,1 g l-[4-(formilamino)-fenil]-5-[5-(metil-szulfonil)-2-tienil]-pirazol3-karbonitrilt kapunk.
O.p.: 152-158 ’C
IR (nujol): 3260, 2250, 1675, 1605, 1515 cm’1
Tomegspektrum (m/z): 372 (M+)
A 41-1) - 41-11) példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 40. példa szerintit.
41. példa
1) l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter
O.p.: 201-203 ’C
IR (nujol): 3260, 1730, 1690,1600,1530 cm1
2) l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonitril
IR (film): 3300, 2250, 1690, 1610, 1515 cm’1
3) l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol - 3- karbonsav-éti lészter
O.p.: 190-192 ’C
IR (nujol): 3250, 1730, 1690, 1605, 1520 cm'1
4) 1 -[4-(formil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 195-197 ’C
IR (nujol): 3270, 2240, 1690, 1670, 1605, 1550, 1515 cm-1
NMR (DMSO-dö, delta): 3,26 (3H, s), 7,2-8,0 (9H, m), 8,32 (lH,s), 10,48 (lH,s)
Tömegspektrum (m/z): 366 (M+)
5) l-[2-(formil-amino)-feniI]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 109-118’C
IR (nujol): 3330, 2250, 1700, 1600,1520 cm'1 Tömegspektrum (m/z): 366 (M+), 338
6) l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3trifluor-metil-pirazol
O.p.: 134-135 ’C
IR (nujol): 3370, 1700, 1605, 1530 cm-* Tomegspektrum (m/z): 377 (M+)
7) l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-trifluor-metil-pirazol
O.p.: 163-166’C
IR (nujol): 3270, 1680, 1610, 1550, 1520, 1500 cmTömegspektrum (m/z): 409 (M+)
8) l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-trifluor-metil-pirazol
IR (film): 3270, 1690, 1610, 1525, 1500 cm’1
9) 1 -[4-(formil-amino)-fenil]-3-(metil-szulfonil)-5-[4(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
O.p.: 193-195 ’C
IR (nujol): 3380, 1700, 1670, 1605, 1535 cm’1 Tomegspektrum (m/z): 419 (M+)
10) 3-difluor-metil-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol
O.p.: 127-131 ’C
IR (nujol): 3300, 1680, 1670, 1610, 1520 cm’1 Tömegspektrum (m/z): 359 (M+)
11) l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter
O.p.: 214-216’C
IR(nujol): 3270, 1740, 1670, 1605, 1555, 1510cmTömegspektrum (m/z): 413 (M+)
42. példa
1,1 g l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[5-(metil-szulfonil)-2-tienil]-pirazol-3-karbonitrilt 3 ml Ν,Ν-dimetilformamidban oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, amely 118 mg 60%-os nátrium-hidridet tartalmaz 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. Az elegyet 30 percen át 0 ’C-on kevertetjük.
Az elegyhez csepegtetve hozzáadunk - 0 ’C-on egy jód-metán oldatot (0,84 g 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban). A kapott elegyet 1 órán át 0 ’C-on kevertetjük, jéggel hűtött híg sósavba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk át. 1 g l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[5-(metil-szulfonil)-2-tienil]pirazol-3-karbonitrilt kapunk, kristályos alakban.
O.p.: 170-173 ’C
IR (nujol): 2250, 1675, 1600, 1520 cm*1
HU 211 532 A9
Tómegspektrum (m/z): 386 (M+)
A 43-1) - 43-12) példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 42. példa szerintit.
43. példa
1) l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter
O.p.: 118-120’C
IR (nujol): 1715, 1680, 1610, 1515 cmNMR (CDC13, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 3,32 (3H,
s), 4,46 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-7,5 (9H, m), 8,55 (1H, s)
Tómegspektrum (m/z): 367 (M+)
2) l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter
IR (film): 1720, 1675, 1610, 1515 cm-’
NMR (CDC13, delta): 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,32 (3H,
s), 3,28 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-7,5 (9H, m), 8,42 (1H, s)
3) l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonitril
IR (film): 2250, 1680, 1610, 1515 cm4) l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-tio)fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter
IR (film): 1720, 1680, 1605, 1520 cmNMR (CDC13, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H,
s), 3,28 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-7,4 (9H, m), 8,37 (1H, s)
5) l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
Tómegspektrum (m/z): 380 (M+)
6) l-[2-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
O.p.: 172-173 ’C
IR (nujol): 2250, 1670, 1600, 1500 cmTómegspektrum (m/z): 380 (M+), 352
7) l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-tio)fenil]-3-trifluor-metil-pirazol
O.p.: 142-144 ’C
IR (nujol): 1680, 1610, 1520, 1500 cm-1 Tómegspektrum (m/z): 391
8) l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-trifluor-metil-pirazol
O.p.: 118-120’C
IR (nujol): 1660, 1610, 1520, 1500 cm-1 Tómegspektrum (m/z): 423 (M+)
9) l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-3-trifluor-metil-pirazol
IR(film): 1675, 1610, 1520, 1500 cm-’
10) l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-3-(metil-szulfonil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
O.p.: 146-150’C
IR (nujol): 1675, 1605, 1520 cm’1
Tömegspektrum (m/z): 433 (M+)
11) 3-difluor-metil-l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol
O.p.: 109-115 ’C
IR (nujol): 1680, 1605, 1520 cm1
Tómegspektrum (m/z): 373 (M+)
12) l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter
IR (nujol): 1745, 1725, 1680, 1600,1520 cm1
Tömegspektrum (m/z): 427
44. példa g l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[5-(metilszulfonil)-2-tienil]-pirazol-3-karbonitrilt és 3 ml 10%os sósavat 15 ml metanolban 3 órán át 60 ’C-on kevertetünk. Lehűlés után a keveréket szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot etanollal mossuk; így 0,89 g l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[5-(metil-szulfonil)-2-tienil]-pirazol-3-karbonitril-hidrokloridot kapunk kristályok alakjában.
O.p.: 205-207 ’C
IR (nujol): 2600, 2450, 2250, 1510 cm-*
NMR (DMSO-d^, delta): 2,76 (3H, s), 3,33 (3H, s), 6,77 (2H, d, J = 8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 3 Hz), 7,72 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 3 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 358 (M+)
A 45.1) - 45.14) példa szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 44. példa szerintit.
45. példa
1) l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-amino)-fenil]-pirazol3-karbonitril-hidroklorid
O.p.: 189-191 ’C
IR (nujol): 2650, 2450, 2250, 1510 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,73 (3H, s), 6,8-7,5 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 292 (M+)
2) l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonitril-hidroklorid
O.p.: 199-201 ’C
IR (nujol): 2600, 2450, 2250, 1520 cm1 NMR (DMSO-dé, delta): 2,29 (3H, s), 2,76 (3H, s),
6,9-7,4 (9H, m), 7,62 (2H, s)
Tömegspektrum (m/z): 288 (M+)
3) l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril-hidroklorid
O.p.: 218-221 ’C
IR (nujol): 3450, 2650, 2460, 2250, 1600, 1510 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,70 (3H, s), 3,25 (3H, s),
5,46 (2H, s), 6,5-8,0 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 352 (M+)
4) l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonitril-hidroklorid
O.p.: 113-120 ’C
IR (nujol): 3400, 2650, 2450, 2250, 1600, 1515 cm1 NMR (DMSO-dö, delta): 2,46 (3H, s), 2,74 (3H, s),
6,57 (2H, s), 6,5-7,4 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 320 (M+)
5) l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfinil)-fen il] -pirazol - 3 -karboni tril-hi droklorid
O.p.: 175-177 ’C (bomlik)
IR (nujol): 2630, 2450, 2250, 1600, 1515 cm1 NMR (DMSO-de,, delta): 2,74 (3H, s), 2,76 (3H, s),
6,53 (2H, s), 6,7-7,8 (9H, m)
Tömeg spektrum (m/z): 336 (M+), 319
6) l-[2-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
HU 211 532 A9
O.p.: 192-193 ’C
IR (nujol): 3450, 2250, 1610, 1520 cm’1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,66 (3H, d, J = 5 Hz), 3,22 (3H, s), 5,33 (IH, q, J = 5 Hz), 6,5-8,0 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 352 (M+)
7) l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3trifluor-metil-pirazol
O.p.: 168-169 ’C
IR (nujol): 3400, 1610, 1535, 1500 cm1
NMR (CDC13, delta): 2,47 (3H, s), 2,84 (3H, s), 6,57,3 (9H, m)
Tómegspektrum (m/z): 363 (M+)
8) l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-trifluor-metil-pirazol-hidroklorid
O.p.: 200-202 ’C
IR (nujol): 2725, 2600, 2450, 1600,1520, 1500 cm1 NMR (DMSO-d$, delta): 2,75 (3H, s), 3,26 (3H, s),
6,8-8,0 (9H, m), 8,42 (2H, s)
Tömegspektrum (m/z): 395 (M+)
9) l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-3-trifluor-metiI-pirazol-hidroklorid
O.p.: 171-172 ’C
IR (nujol): 2625, 2450, 1500 cm'1
NMR (DMSO-de, delta): 2,76 (6H, s), 6,8-7,8 (10H, m) Tömegspektrum (m/z): 379 (M+)
10) l-[4-(metil-amino)-fenil]-3-(metil-szulfonil)-5-[4(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-hidroklorid
O.p.: 209-211 ’C
IR (nujol): 2650, 2450, 1600, 1515 cm’1
NMR (DMSO-de, delta): 2,74 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,35 (3H, s), 6,8-8,0 (9H, m)
Tómegspektrum (m/z): 405 (M+)
11) 3-(difluor-metil)-l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4(metil-tio)-fenil]-pirazol
O.p.: 128-129 ’C
IR (nujol): 3360, 1610, 1530 cm1
NMR (CDC13, delta): 2,47 (3H, s), 2,84 (3H, s), 6,47,2 (10H, m)
Tömegspektrum (m/z): 345 (M+)
12) N-metil-l-[4-(metiI-amino)-feniI]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 187-188 ’C
IR (nujol): 3400, 1760, 1650, 1610, 1560, 1525 cm1 NMR (CDC13, delta): 2,86 (3H, s), 2,92 (3H, d, J = 5
Hz), 3,06 (3H, s), 4,03 (IH, s), 6,5-8,0 (10H, m) Tömegspektrum (m/z): 384 (M+)
13) Ν,Ν-dimetil-1 -[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 204-205 'C
IR (nujol): 3420, 1620, 1530 cm1
NMR (CDC13, delta): 2,86 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,44 (3H, s), 4,00 (IH, s), 6,4-8,0 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 398 (M+)
14) l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
O.p.: 215-216’C
IR (nujol): 3470, 3370, 3160, 1675, 1610, 1530 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,69 (3H, d, J = 5 Hz), 3,24 (3H, s), 6,07 (IH, q, J = 5 Hz), 6,55 (2H, d, J = 9 Hz), 7,0-8,0 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 370 (M+)
46. példa l-[4-(metil-anüno)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etiIésztert - melyet a 44. példa szerintihez hasonló módon állítottunk elő - a 3. példában leírthoz hasonlóan reagáltatunk; így l-[4(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsavat kapunk.
O.p.: 235-240 ’C (bomlik)
IR (nujol): 3400, 1715,1610, 1530 cm1 NMR (DMSO-dt, delta): 2,69 (3H, s), 3,24 (3H, s),
6,09 (IH, s), 6,55 (2H, d, J = 9 Hz), 7,05 (2H, d, J =
Hz), 7,17 (IH, s), 7,53 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 371 (M+)
47. példa g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril, 0,25 g ammónium-klorid és 0,24 g nátrium-azid elegyét 10 ml N,N-dimetil-formamidban 105 ’C-on 10 órán át kevertetjük. A keveréket jeges vízbe öntjük, a csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és etanol/tetrahidrofurán elegyéből átkristályosítjuk. 0,71 g 1(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(5-tetrazol il)—pirazolt kapunk, kristályos alakban.
O.p.: 278-279 ’C (bomlik)
IR (nujol): 3150, 1655, 1620, 1600, 1510 cm1 NMR (DMSO-dé, delta): 3,27 (3H, s), 7,3-7,6 (7H,
m), 7,95 (2H, d, J = 8 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 384 (M+)
A 48.1) - 48.2) vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 47. példa szerintit.
48. példa
1) l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-(5-tetrazolil)-pirazol
O.p.: 242-243 ’C (bomlik)
IR (nujol): 1605, 1510 cm-1 NMR (DMSO-d6> delta): 2,48 (3H, s), 7,1-7,6 (9H, s)
Tömegspektrum (m/z): 352 (M+)
2) 1 -(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfínil)-fenil]-3-(5tetrazolil)-pirazol
O.p.: 272-273 ’C (bomlik)
IR (nujol): 1615, 1510 cm-1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,79 (3H, s), 7,3-7,8 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 368 (M+)
49. példa g 4-[4-(formil-amino)-fenil]-2,4-dioxo-butánsavetilészter és 4,1 g 4-fluor-fenil-hidrazin elegyét 30 ml ecetsavban 100 ’C-on 2 órán át kevertetjük. Az elegyet betöményítjük, és a maradékot 10 ml 10%-os sósav és 40 ml metanol elegyével kezeljük 60 ’C-on 2 órán át. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot vízben oldjuk. A kapott oldatot semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot etanollal mossuk. 3,4 g 5-(4-amino-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilésztert kapunk, kristályos alakban.
HU 211 532 A9
O.p.: 158-160 ’C
IR (nujol): 3450, 3350, 3250, 1720, 1640, 1610, 1510 cm-1
NMR (CDC13, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 6,5-7,4 (9H, m)
Tómegspektrum (m/z): 325 (M+)
50. példa
0,26 g nátrium-nitritet 0,3 ml vízben oldunk és az oldatot hozzáadjuk egy sós jéggel lehűtött leverékhez, amely 1 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-pirazol-amint, 1 ml acetonitrilt, 0,6 ml kénsavat és 1,6 ml vizet tartalmaz.
Az elegyet 30 percen át 0 ’C-on kevertetjük. A kapott elegyet részletekben hozzáadjuk - 80 ’C-on egy keverékhez, amely 645 mg réz(I)bromidot, 582 mg nátrium-bromidot, 1,7 ml hidrogén-bromidot és 3 ml vizet tartalmaz. Az elegyet 30 percen át 80 ’C-on kevertetjük, majd toluollal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatogáfiával tisztítjuk 10 g szilikagélen. Kristályos alakban 0,35 g 3-bróm-l-(4fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt kapunk.
O.p.: 98-99 ’C
IR (nujol): 1600, 1510, 1680 cm-1 NMR (CDCI,, delta): 2,48 (3H, s), 6,49 (1H, s), 6,97,3 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 364 (M+)
51. példa
1,9 g 4-bróm-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-feníl]-pirazol és 0,7 g réz(I)cianid keverékét 6 órán át 200 ’C-on tartjuk. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk és a kivonatot vákuumban betöményítjük. A 0,95 g tömegű maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást kloroformmal végezzük. 0,95 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol4-karbonitrilt kapunk, kristályos alakban.
O.p.: 122-123 ’C
IR (nujol): 2230, 1600, 1505 cm'1 NMR (CDC13, delta): 2,50 (3H, s), 7,0-7,8 (8H, m),
8,00 (1H, s)
Tömegspektrum (m/z): 309 (M+)
52. példa
0,9 g brómot 2 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot csepegtetve egy jéggel hűtött oldathoz, amely 1,6 g 1 (4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt tartalmaz 10 ml diklór-metánban. Az elegyet 1 órán át 5 ’C-on kevertetjük, nátrium-biszulfit oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Az 1,9 g tömegű maradékot etanolból átkristályosítjuk. Kristályos alakban
1,3 g 4-bróm-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt kapunk.
O.p.: 85-87 ’C
IR (nujol): 1600, 1510 cm-1
Tómegspektrum (m/z): 364, 362
53. példa
2,7 g -1-[4-(metil-tio)-fenil]-3,3-bisz(metil-tio)-2propen-l-on és 1,8 g 4-fluor-fenil-hidrazin-hidrát elegyét 15 ml ecetsavban 7 órán át 100 ’C-on kevertetjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etanolban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 25 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást kloroformmal végezzük. Olaj alakjában 0,73 g l-(4fluor-fenil)-3-(metil-tio)-5-[4-(metil-tio)]-pirazolt kapunk.
IR (nujol): 1590, 1510 cm1 NMR (CDC13, delta): 2,48 (3H, s), 2,59 (3H, s), 6,40 (1H, s), 6,9-7,4 (8H, m)
A következő, 54. példa szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint az 53. példa szerintit.
54. példa
3-(metil-tio)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-nitro-fenil )-pirazol
O.p.: 71-73 ’C
IR (nujol): 1595, 1515, 1500 cm'1
Tömegspektrum (m/z): 357 (M+)
55. példa
0,27 g 5-(4-amino-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3karboxamidot és 0,63 g metánszulfonil-kloridot 5 ml piridinben 5 órán át 60 ’C-on kevertetünk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetát/víz elegyben oldjuk. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot etanolból kristályosítjuk. 0,19 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil-amino)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk.
O.p.: 202-205 ’C
IR (nujol): 3160, 2250, 1615, 1510 cm'1 NMR (DMSO-dft, delta): 3,05 (3H, s), 7,1-7,5 (9H,
m), 1O,O6(1H, s)
Tömegspektrum (m/z): 356 (M+), 277
55. példa
0,87 g l-(2-amino-4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt, 0,69 g metil-jodidot és 0,27 g kálium-karbonátot 5 ml Ν,Ν-dimetilformamidban 19 órán át 45 ’C-on kevertetünk. Az elegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot (1 g) 15 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást kloroformmal végezzük.
Az első eluátumból 0,11 g l-[2-(dimetil-amino)-4fluor-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk.
O.p.: 200-202 ’C
IR (nujol): 2250, 1620, 1500 cm'1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,11 (6H, s), 3,21 (3H, s),
6,7-7,9 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 384 (M+)
A második eluátumból 0,44 g l-[4-fluor-2-(metilamino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3karbionitrilt kapunk.
O.p.: 192-193 ’C
IR (nujol): 3450, 2250, 1620, 1530 cm'1
HU 211 532 A9
NMR (DMSO-d6, delta): 2,65 (3H, d, J = 3 Hz), 3,23 (3H, s), 5,68 (IH, q, J = 3 Hz), 6,3-8,0 (8H, m)
Tomegspektrum (m/z): 370 (M+)
57. példa
0,73 g l-(4-fluor-fenil)-3-(metil-tio)-5-[4-(metiltio)-fenil]-pirazolt, 1,5 ml 30%-os hidrogén-peroxidot és 2 csepp cc. kénsavat 10 ml ecetsavban 60 *C-on 4 órán át kevertetünk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot egymás után vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot etilacetát/etanol elegyből átkristályosítjuk. 0,54 g kristályos l-(4-fluor-fenil)-3-(metil-szulfonil)-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazolt kapunk.
O.p.: 209-210’C
IR (nujol): 1600, 1515 cmNMR (DMSO-d^, delta): 3,26 (3H, s), 3,38 (3H, s),
7,3-8,0 (9H, m)
Tomegspektrum (m/z): 394 (M+)
Az 58. példa szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint az 57. példa szerintit.
58. példa
3-(metil-szulfoniI)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l(4-nitro-fenil)-pirazol
O.p.: 187-189 ’C
IR (nujol): 1600, 1530, 1500 cm*1
Tomegspektrum (m/z): 421
59. példa g 4-fluor-l-[4-(metil-tio)-fenil]-bután-l,3-dion és 1,6 g 4-fluor-fenil-hidrazin-hidroklorid keverékét 10 ml ecetsavban 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. A kapott oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot (3 g) oszlopkromatográfiával, szilikagálen tisztítjuk; az eluálást kloroformmal végezzük. Olaj alakjában 1,3 g 3-(klór-metil)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt kapunk az első eluátumból.
IR(film): 1600, 1510 cm-1
NMR (CDC13, delta): 2,44 (3H, s), 4,64 (2H, s), 6,49 (IH, s), 6,8-7,3 (8H, m)
Tomegspektrum (m/z): 332 (M+)
A második eluátumból olaj alakjában 0,6 g l-(4fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-pirazolil-metil-ac etátot kapunk.
IR (film): 1740, 1600, 1515 cm*1 NMR (CDC13, delta): 2,11 (3H, s), 2,44 (3H, s), 5,14 (2H, s), 6,46 (IH, s), 6,8-7,3 (8H, m)
60. példa
0,48 g acetil-kloridot 10 ml etil-actátban oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk egy jéggel hűtött oldathoz, amely 1,6 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]pirazol-3-il-metil-amint és 1 g trietil-amint tartalmaz 50 ml etil-acetátban. Az elegyet 1 órán át 5 ’C-on kevertetjük, egymás után híg sósavval, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. 2,5 g ilyen maradékot, amely N-/l-(4-fluorfenil>5-[4-(metil-tio)-fenil)-pirazol-3-il-metil/-acetamidot tartalmaz, és 2,8 g m-klór-perbenzoesavat 50 ml diklór-metánban egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetünk. Az elegyet nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és vákuumban betöményítjük. A 2,1 g tömegű porhoz, amely N-/l-(4-fluor-fenil>5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-il-metil/-acetamidot tartalmaz, 40 ml etanolt és 15 ml cc. sósavat adunk.
Az elegyet 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, majd az oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot (1,4 g) 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. 1,0 g kristályos l-(4-fluor-fenil)-5[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-il-metil-amint kapunk.
O.p.: 150-152 ’C
IR (nujol): 3380, 3300, 1600, 1510 cm*'
NMR (CDC13, delta): 1,85 (2H, s), 3,07 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,57 (IH, s), 7,0-7,5 (6H, m), 7,87 (2H, d, J = 8 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 345 (M+)

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy a képletekben
    R1 jelentése egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénláncú alkil-szulfinil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-, hidroxil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-, nitro-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, rövidszénláncú acilamino- vagy rövidszénláncú alkil-(acil)-aminocsoporttal helyettesített arilcsoport; vagy egy piridil csoport,
    R2 jelentése aminocsoporttal, rövidszénláncú alkilaminocsoporttal, halogénatommal vagy acil-oxicsoporttal helyettesített metil csoport; acilcsoport; cianocsoport; halogénatom; rövidszénláncú alkiltio-csoport; rövidszénláncú alkil-szulfinilcsoport; vagy egy tetrazolil csoport; valamint
    R3 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénláncú .alkil-szulfinil-csoporttal, halogénatommal, amino-, rövidszénláncú alkilamino-, rövidszénláncú acil-amino-, rövidszénláncú alkil-(acil)-amino-, rövidszénláncú alkoxi-, ciano-, hidroxil- vagy acilcsoporttal helyettesített arilcsoport; vagy egy adott esetben rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénláncú alkil-szulfinil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített tienilcsoporl, feltéve, hogy ha
    R2 jelentése karboxil-, észterezett karboxil- vagy trihalogén-metil-csoport, akkor
    HU 211 532 A9
    R3 jelentése rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénláncú alkil-szulfinil-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, rövidszénláncú acil-amino- vagy rövidszénláncú alkil-(acil)-amino-, hidroxil- vagy vagy acilcsoporttal helyettesített aril csoport; vagy egy rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénláncú alkil-szulfinilvagy rövidszénláncú alkil-szulfonil csoporttal helyettesített tienilcsoport, vagy
    R1 jelentése rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénláncú alkil-szulfínil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-, hidroxil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-, nitro-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, rövidszénláncú acil-amino- vagy rövidszénláncú alkil-(acil)aminocsoporttal helyettesített aril csoport; vagy egy piridilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése aminocsoporttal, rövidszénláncú alkil-aminocsoporttal vagy rövidszénláncú aciloxicsoporttal helyettesített metilcsoport; adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkil-, gyűrűs(rövidszénláncújalkil, aril- és hidroxilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport; adott esetben rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; pirrolidinil-karbonilcsoport; n-metil-piperazinilkarbonilcsoport; cianocsoport; halogénatom; rövidszénláncú alkil-tiocsoport; rövidszénláncú alkil-szulfinilcsoport; rövidszénláncú alkil-szulfonilcsoport; vagy tetrazolilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése arilcsoport, vagy tienilcsoport, és azok mindegyike rövidszénláncú alkil-tiocsoport, rövidszénláncú alkil-szulfinilcsoport vagy rövidszénláncú alkil-szulfonilcsoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénláncú alkil-szulfonil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített arilcsoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport, R2 jelentése cianocsoport, R3 jelentése pedig rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénláncú alkilszulfinil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül az l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3karbonitril.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül az l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfínil)-fenil]-pirazol-3karbonitril.
  8. 8. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az 1. igénypont szerinti vegyületeket valamely gyógyászati szempontból elfogadható, lényegében nem toxikus vivőanyaggal vagy hígítóval együtt tartalmazza.
  9. 9. Gyulladásos fájdalmak, trombózis és reumatizmus gyógykezelésére szolgáló eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületeket hatásos mennyiségben adjuk be.
HU95P/P00344P 1989-09-22 1995-06-22 Pyrazole derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same HU211532A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898921466A GB8921466D0 (en) 1989-09-22 1989-09-22 Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB909008399A GB9008399D0 (en) 1990-04-12 1990-04-12 Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211532A9 true HU211532A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=26295958

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905970A HU208122B (en) 1989-09-22 1990-09-19 Process for producing pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU95P/P00344P HU211532A9 (en) 1989-09-22 1995-06-22 Pyrazole derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905970A HU208122B (en) 1989-09-22 1990-09-19 Process for producing pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5134142A (hu)
EP (1) EP0418845B1 (hu)
JP (1) JP2586713B2 (hu)
KR (1) KR0182798B1 (hu)
CN (1) CN1046506C (hu)
AT (1) ATE126216T1 (hu)
AU (1) AU637142B2 (hu)
CA (1) CA2025599C (hu)
DE (1) DE69021472T2 (hu)
DK (1) DK0418845T3 (hu)
ES (1) ES2088933T3 (hu)
FI (1) FI102535B (hu)
GR (1) GR3017100T3 (hu)
HU (2) HU208122B (hu)
IE (1) IE68857B1 (hu)
IL (1) IL95675A (hu)
NO (1) NO301006B1 (hu)
PH (1) PH27357A (hu)
PT (1) PT95389B (hu)
RU (2) RU2021990C1 (hu)

Families Citing this family (212)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU616564B2 (en) * 1988-09-29 1991-10-31 Sumitomo Chemical Company, Limited Novel pyrazole compounds, method for production thereof, use thereof and intermediates for production thereof
DE4039733A1 (de) * 1990-12-13 1992-06-17 Basf Ag Substituierte 5-aminopyrazole
NO179282C (no) * 1991-01-18 1996-09-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nye 1-(2-pyridyl)pyrazolforbindelser til kontroll av skadeinsekter
WO1992019615A2 (en) * 1991-04-24 1992-11-12 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazoles, pyrazolines and tetrahydropyridazines
FR2682379B1 (fr) * 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
US5550147A (en) * 1992-02-05 1996-08-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
FR2690440B1 (fr) * 1992-04-27 1995-05-19 Rhone Poulenc Agrochimie Arylpyrazoles fongicides.
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6492413B2 (en) 1993-01-15 2002-12-10 G.D. Searle & Co. 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
GB9420616D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Merck Sharp & Dohme Method, compositions and use
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5387602A (en) * 1993-08-30 1995-02-07 Ortho Pharmaceutical Corporation 1.5-diphenyl-3-(N-hydroxycarbamoyloxyalkyl)pyrazoles
FR2711140B1 (fr) * 1993-10-12 1996-01-05 Sanofi Sa 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5475018A (en) * 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US6716991B1 (en) * 1993-11-30 2004-04-06 G. D. Searle & Co. Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation
US5401765A (en) * 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US6492411B1 (en) 1993-11-30 2002-12-10 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
PT731795E (pt) * 1993-11-30 2000-05-31 Searle & Co Pirazolilbenzenossulfonamidas para o tratamento de inflamacoes
US5500439A (en) * 1993-12-09 1996-03-19 Alteon Inc. Aminopyrazoles
US5486534A (en) * 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5908852A (en) * 1994-11-14 1999-06-01 G. D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
JP2636819B2 (ja) 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
BR9609043A (pt) * 1995-05-25 1999-02-23 Searle & Co Método de preparar 3 haloalqui 1h pirazois
AU5886296A (en) 1995-06-02 1996-12-18 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclo oxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6515014B2 (en) 1995-06-02 2003-02-04 G. D. Searle & Co. Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
GB9520584D0 (en) * 1995-10-09 1995-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US6677364B2 (en) * 1998-04-20 2004-01-13 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
JP2001509145A (ja) * 1996-12-23 2001-07-10 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての窒素を含む複素環式芳香族化合物
EP2011514B1 (en) 1997-03-21 2012-02-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A preventive or therapeutic agent for sensitized T cell-mediated diseases comprising IL-6 antagonist as an active ingredient
WO1998052941A1 (en) 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. PYRAZOLE DERIVATIVES AS p38 KINASE INHIBITORS
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US5932576A (en) * 1997-05-22 1999-08-03 G. D. Searle & Company 3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6087496A (en) 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
US5998424A (en) 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
ATE296805T1 (de) * 1997-06-19 2005-06-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Inhibitoren des faktors xa mit einer neutralen gruppe mit p1-spezifität
AU750356B2 (en) * 1997-09-24 2002-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,5-diphenylpyrazole derivatives
AUPO941497A0 (en) * 1997-09-24 1997-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compounds
AU751139B2 (en) 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
AUPP042397A0 (en) * 1997-11-18 1997-12-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 5-arylpyrazole compounds
US6306891B1 (en) 1998-06-03 2001-10-23 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
US6262055B1 (en) * 1998-06-03 2001-07-17 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
US6380249B1 (en) 1998-06-03 2002-04-30 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
CA2333707A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Melissa Egbertson Hiv integrase inhibitors
AU4229999A (en) * 1998-06-05 1999-12-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
TNSN99111A1 (fr) * 1998-06-11 2005-11-10 Pfizer Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6727238B2 (en) 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
DE19831656A1 (de) * 1998-07-15 2000-01-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen
GB9816358D0 (en) * 1998-07-27 1998-09-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Enzyme inhibitors
AU756627B2 (en) 1998-07-27 2003-01-16 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases
USRE39708E1 (en) 1998-08-07 2007-06-26 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
US6291190B1 (en) * 1998-08-25 2001-09-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Molecular differences between species of the M. tuberculosis complex
US6191147B1 (en) * 1998-12-24 2001-02-20 Ppd Discovery, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof
RU2225860C2 (ru) 1998-12-25 2004-03-20 Шионоги & Ко., Лтд. Ароматические гетероциклические соединения, обладающие активностью в отношении вич-интегразы
DE19904397A1 (de) * 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Ag Verwendung von Pyrazol-Carbonsäureamiden
AU782353B2 (en) * 1999-03-26 2005-07-21 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
JP2003508401A (ja) * 1999-08-27 2003-03-04 アボット・ラボラトリーズ Ｃｏｘ−２阻害薬として有用なスルホニルフェニルピラゾール化合物
DK1104759T3 (da) 1999-12-03 2004-01-26 Pfizer Prod Inc Heteroarylphenylpyrazolforbindelser som antiinflammatoriske/analgetiske midler
DE60001623T2 (de) 1999-12-03 2003-12-18 Pfizer Products Inc., Groton Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur Verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes Mittel
ES2200787T3 (es) 1999-12-03 2004-03-16 Pfizer Products Inc. Derivados de acetileno como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
AP2002002532A0 (en) * 1999-12-03 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives as ant-inflammatory/analgesic agents.
US6569885B1 (en) * 1999-12-23 2003-05-27 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6372752B1 (en) * 2000-02-07 2002-04-16 Genzyme Corporation Inha inhibitors and methods of use thereof
BR0108908A (pt) * 2000-03-03 2002-12-24 Pfizer Prod Inc Derivados de éteres de pirazol como agentes antiinflamatórios/analgésicos
WO2001072714A2 (en) * 2000-03-24 2001-10-04 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles as sodium channel blocker
WO2002055502A1 (en) * 2001-01-02 2002-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivatives useful as cyclooxygenase inhibitor
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
JP2005504014A (ja) * 2001-06-08 2005-02-10 サイトビア インコーポレイテッド カスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子としての置換された３−アリール−５−アリール−［１，２，４］−オキサジアゾール類および類似体、並びにその使用法
DE60204823T2 (de) 2001-07-05 2005-12-29 Pfizer Products Inc., Groton Heterocyclo-alkylsulfonyl Pyrazole als entzündungshemmende/analgetische Mittel
US7076539B2 (en) * 2001-07-30 2006-07-11 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Network connectivity establishment at user log-in
EP1444207A2 (en) * 2001-09-19 2004-08-11 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl-compounds for the treatment of inflammation
CA2461567C (en) * 2001-09-19 2008-08-19 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl benzenesulfamide compounds for the treatment of inflammation
US7057049B2 (en) * 2001-09-25 2006-06-06 Pharmacia Corporation Process for making substituted pyrazoles
KR100697482B1 (ko) 2001-09-25 2007-03-20 파마시아 코포레이션 치환된 피라졸의 제조 방법
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
US20050107404A1 (en) 2001-12-06 2005-05-19 Fraley Mark E. Mitotic kinesin inhibitors
EP1829865A3 (en) * 2002-03-05 2007-09-19 Syngeta Participations AG O-Cyclopropyl-carboxanilides and their use as fungicides
ATE448207T1 (de) * 2002-03-08 2009-11-15 Merck & Co Inc Mitotische kinesin-hemmer
AR038967A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de 2,3 - diaril - pirazolidinas como inhibidores de enzimas que degradan la neurotensina
US7329401B2 (en) * 2002-04-15 2008-02-12 The Regents Of The University Of California Cyclooxygenase-2 selective agents useful as imaging probes and related methods
ZA200409434B (en) 2002-05-24 2006-10-25 Pharmacia Corp Synthesis of diary pyrazoles
CN100421665C (zh) 2002-06-14 2008-10-01 麦克公司 有丝分裂驱动蛋白抑制剂
US7211598B2 (en) * 2002-06-28 2007-05-01 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrozone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
AU2003265394A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors containing dimethyl-cyclobutane and methods of their synthesis and use
US6649638B1 (en) 2002-08-14 2003-11-18 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
US7166619B2 (en) * 2002-08-14 2007-01-23 Ppd Discovery , Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
CA2502511A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-29 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
KR20050083761A (ko) * 2002-12-02 2005-08-26 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ｃｏｘ－ｉ저해제로서 유용한 피라졸 유도체
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
AU2003303373B8 (en) * 2002-12-18 2010-06-10 Cytovia, Inc. 3,5-disubstituted-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CN100436445C (zh) * 2003-02-07 2008-11-26 第一制药株式会社 吡唑衍生物
PL377848A1 (pl) * 2003-02-07 2006-02-20 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pochodne pirazoli
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004099157A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CA2534729A1 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2005018547A2 (en) 2003-08-15 2005-03-03 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US20060079566A1 (en) * 2003-10-03 2006-04-13 Ching-Shih Chen PDK-1/Akt signaling inhibitors
TW200526641A (en) * 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
JP2007084437A (ja) * 2003-12-26 2007-04-05 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd アミノアルキルピラゾール誘導体
US7618971B2 (en) * 2004-07-01 2009-11-17 Merck & Co. Inc. Mitotic kinesin inhibitors
CN1980938B (zh) 2004-07-01 2010-11-03 默沙东公司 有丝分裂驱动蛋白抑制剂
JP2008505090A (ja) * 2004-07-01 2008-02-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 有糸分裂キネシン阻害剤のプロドラッグ
US7553838B2 (en) * 2004-07-01 2009-06-30 Merck & Co. Inc. Mitotic kinesin inhibitors
RU2007108297A (ru) * 2004-08-06 2008-09-20 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) Антитромбоцитарное средство и способ его получения
RU2007108296A (ru) * 2004-08-06 2008-09-20 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP) Производные пиразола
EP1868601A4 (en) * 2005-04-07 2008-12-10 Merck & Co Inc INHIBITORS OF MITOTIC KINESIN
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
WO2006133926A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Carex Sa Pyrazole derivates as cannabinoid receptor modulators
EP1910307A1 (en) 2005-06-27 2008-04-16 Exelixis, Inc. Pyrazole based lxr modulators
PE20070427A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
EP1978964A4 (en) 2006-01-24 2009-12-09 Merck & Co Inc JAK2 tyrosine kinase Inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
HUE035654T2 (hu) 2006-04-19 2018-05-28 Novartis Ag 6-o-szubsztituált benzoxazol és benzotiazolvegyületek és módszerek CSF-1R jeladás gátlására
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
EP2097410A4 (en) * 2006-09-29 2009-11-25 Green Cross Corp HETEROARYLPYRAZOL DERIVATIVES AS ANTAGONISTS OF CANNABINOID CB1 RECEPTOR
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
JP2010516679A (ja) * 2007-01-19 2010-05-20 マリンクロット インコーポレイテッド 診断用および治療用シクロオキシゲナーゼ−２結合リガンド
US20080207704A1 (en) * 2007-02-27 2008-08-28 The Green Cross Corporation Heteroaryl-imidazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor antagonists
WO2008106692A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Pim kinase inhibitors and methods of their use
JP2010524913A (ja) * 2007-04-20 2010-07-22 バイオリポックス アーベー 炎症治療において有用なピラゾール
KR20100017866A (ko) 2007-05-21 2010-02-16 노파르티스 아게 Ｃｓｆ－１ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법
US8124787B2 (en) * 2007-05-31 2012-02-28 Syngenta Crop Protection, Inc. Process for the production of pyrazoles
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
US8039502B2 (en) 2007-07-24 2011-10-18 The Ohio State University Research Foundation Anti-infective agents against intracellular pathogens
US7977358B2 (en) * 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
EP2200607A4 (en) 2007-09-10 2012-02-22 Calcimedica Inc COMPOUNDS MODULATING INTRACELLULAR CALCIUM
WO2009051772A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Duke University Geranylgeranyl transferase inhibitors and methods of making and using the same
WO2009078498A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Green Cross Corporation Biarylpyrazole 4-carboxamides as cannabinoid cb1 receptor ligands
EP2250160B1 (en) 2008-01-25 2015-11-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
DE102008015032A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung
DE102008015033A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
PL2307381T3 (pl) * 2008-06-09 2021-07-05 Ludwig-Maximilians-Universität München Nowe leki do hamowania agregacji białek związanych z chorobami związanymi z agregacją białka i/lub chorobami neurodegeneracyjnymi
JP2011524872A (ja) * 2008-06-11 2011-09-08 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｆａａｈの阻害剤として有用なピラゾール誘導体
BRPI0917719A2 (pt) 2008-08-27 2019-11-19 Calcimedica Inc compostos que modulam cálcio intracelular
DE102008062878A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung
DE102008062863A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
CA2750935A1 (en) 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
US20120108823A1 (en) 2009-04-22 2012-05-03 The Ohio State University Research Foundation Anti-francisella agents
DE102009036604A1 (de) 2009-07-30 2011-02-03 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Bis-Arylpyrazolamide mit terminaler primärer Amidfunktionalisierung und ihre Verwendung
MY174452A (en) 2009-10-14 2020-04-19 Schering Corp Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
AU2011248579A1 (en) 2010-04-27 2012-11-29 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2011248877B9 (en) 2010-04-27 2015-11-05 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2603216A4 (en) 2010-08-11 2013-12-18 Millennium Pharm Inc HETEROARYLE AND USES THEREOF
KR20130098334A (ko) 2010-08-11 2013-09-04 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 헤테로아릴 및 이의 용도
WO2012021611A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
AU2011292261B2 (en) 2010-08-17 2015-05-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of Hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012027710A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8580805B2 (en) * 2010-08-31 2013-11-12 Hubert Maehr Pyrimidine carboxamide derivatives
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
BR112013009166A2 (pt) 2010-10-13 2016-07-26 Millennium Pharm Inc heteroarilas e uso das mesmas.
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
IN2013MN02170A (hu) 2011-04-21 2015-06-12 Piramal Entpr Ltd
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US9221809B2 (en) 2011-10-31 2015-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
DE102011055815A1 (de) 2011-11-29 2013-05-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung
WO2013096637A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014022382A2 (en) * 2012-07-30 2014-02-06 The Ohio State University Antibacterial protein kinase inhibitors
DE102012016908A1 (de) 2012-08-17 2014-02-20 Aicuris Gmbh & Co. Kg Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung
AU2013323508B2 (en) 2012-09-28 2017-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are ERK inhibitors
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2013352568B2 (en) 2012-11-28 2019-09-19 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions and methods for treating cancer
US8846657B2 (en) 2012-12-20 2014-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
CN103265537B (zh) * 2013-05-14 2015-05-27 浙江医药高等专科学校 抗肿瘤化合物、其制备方法和用途
WO2015006181A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
MX2016001331A (es) 2013-07-31 2017-02-06 Council Scient Ind Res Compuestos novedosos de indazol y un proceso para preparar los mismos.
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US9611263B2 (en) 2013-10-08 2017-04-04 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
KR101650476B1 (ko) * 2015-02-06 2016-08-23 한국건설기술연구원 중공슬래브를 위한 중공체의 부력방지장치
US10329294B2 (en) 2015-03-12 2019-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of IRAK4 activity
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
WO2016144849A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
EP3525785A4 (en) 2016-10-12 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 INHIBITORS
TWI794294B (zh) * 2017-09-13 2023-03-01 南韓商韓美藥品股份有限公司 吡唑衍生化合物及其用途
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US12173026B2 (en) 2018-08-07 2024-12-24 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
MX2022007535A (es) 2019-12-17 2022-09-23 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de prmt5.
CN112961109B (zh) * 2021-01-27 2022-05-17 台州学院 一种1，4-双磺酰化的全取代吡唑类化合物及其制备和应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146721A (en) * 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
DE2536003C2 (de) * 1975-08-08 1985-11-14 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Derivate
DE2906252A1 (de) * 1979-02-19 1980-08-28 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
CA1130808A (en) * 1979-10-05 1982-08-31 Ronald G. Micetich 3-(or 5-) trifluoromethyl-1-aryl pyrazoles
JPS58177977A (ja) * 1982-04-09 1983-10-18 Grelan Pharmaceut Co Ltd ４−フエニルピラゾ−ル類
ATE49198T1 (de) * 1984-05-12 1990-01-15 Fisons Plc Antiinflammatorische 1,n-diarylpyrazol-3-amine, deren zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung.
JPS6140266A (ja) * 1984-08-01 1986-02-26 Morishita Seiyaku Kk ピラゾ−ル誘導体
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
EP0268554B1 (de) * 1986-10-22 1991-12-27 Ciba-Geigy Ag 1,5-Diphenylpyrazol-3-carbonsäurederivate zum Schützen von Kulturpflanzen
EP0272704A3 (en) * 1986-12-26 1990-11-22 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Use of pyrazole derivatives in the treatment of immunity diseases and nephropathy
JPS6425763A (en) * 1987-04-24 1989-01-27 Mitsubishi Chem Ind Pyrazoles and insecticide and acaricide containing said pyrazoles as active ingredient
AU611437B2 (en) * 1987-05-29 1991-06-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same
JPH089541B2 (ja) * 1988-03-07 1996-01-31 三井東圧化学株式会社 ピラゾール類を主成分とする脳浮腫抑制剤

Also Published As

Publication number Publication date
DE69021472D1 (de) 1995-09-14
IL95675A0 (en) 1991-06-30
RU2059622C1 (ru) 1996-05-10
RU2021990C1 (ru) 1994-10-30
FI102535B1 (fi) 1998-12-31
FI904602A0 (fi) 1990-09-19
JPH03141261A (ja) 1991-06-17
US5134142A (en) 1992-07-28
FI102535B (fi) 1998-12-31
IL95675A (en) 1996-03-31
CA2025599C (en) 2001-11-20
NO904134L (no) 1991-03-25
AU6307290A (en) 1991-04-18
PT95389B (pt) 1998-06-30
HU208122B (en) 1993-08-30
GR3017100T3 (en) 1995-11-30
DE69021472T2 (de) 1996-01-25
IE903379A1 (en) 1991-04-10
HUT57733A (en) 1991-12-30
JP2586713B2 (ja) 1997-03-05
EP0418845A1 (en) 1991-03-27
PH27357A (en) 1993-06-21
EP0418845B1 (en) 1995-08-09
ES2088933T3 (es) 1996-10-01
HU905970D0 (en) 1991-03-28
CA2025599A1 (en) 1991-03-23
AU637142B2 (en) 1993-05-20
PT95389A (pt) 1991-05-22
ATE126216T1 (de) 1995-08-15
DK0418845T3 (da) 1995-09-18
NO301006B1 (no) 1997-09-01
KR0182798B1 (ko) 1999-05-01
CN1046506C (zh) 1999-11-17
NO904134D0 (no) 1990-09-21
KR910006236A (ko) 1991-04-27
IE68857B1 (en) 1996-07-24
CN1050382A (zh) 1991-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211532A9 (en) Pyrazole derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same
KR101715190B1 (ko) 제약 화합물
US6506747B1 (en) Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
ES2393950T3 (es) Inhibidores de la quinasa P38 con base en heterociclos de 5 miembros
AU2009245715B2 (en) Trisubstituted pyrazoles as acetylcholine receptor modulators
US8420689B2 (en) Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JPH04506222A (ja) Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法
IL235372A (en) Triazolone compounds as mpges inhibitors–
AU2013302725A1 (en) 4-heteroaryl substituted benzoic acid compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
US7923465B2 (en) Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
AU2004200420A1 (en) Inhibitor of cyclooxygenase
ES2369541T3 (es) Inhibidores de quinasa p38 basados en heterociclos de 5 miembros.
AU2015224424A1 (en) Pharmaceutical compounds