ES2200787T3

ES2200787T3 - Derivados de acetileno como agentes antiinflamatorios/analgesicos.

Info

Publication number: ES2200787T3
Application number: ES00310533T
Authority: ES
Inventors: Hengmaio Pfizer Global Res. and Dev. Cheng; Akiyoshi Pfizer Centr. Res. and Dev. Kawai
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1999-12-03
Filing date: 2000-11-28
Publication date: 2004-03-16
Anticipated expiration: 2020-11-28
Also published as: DE60004001T2; DK1104758T3; CA2326970C; EP1104758B1; DE60004001D1; EP1104758A1; JP3602436B2; BR0006254A; US6506779B1; ATE245639T1; PT1104758E; CA2326970A1; JP2001206876A

Abstract

Un compuesto de la fórmula: en la que n es 1 ó 2; X es CH o N; Y es CH o N; R1 es alquilo (C1-C6) o ¿NH2; R2 es hidrógeno o halo; R3 es hidrógeno o alcoxi(C1-C6); R4 es hidrógeno, alquilo(C1-C6), -(CH2)m-arilo(C6- C10)o -(CH2)m-heteroarilo(C2-C9), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4; donde dicho -(CH2)m-arilo(C6-C10), -(CH2)m- heteroarilo(C2-C9), puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo; hidroxi; mercapto; alquilo(C1-C6); alcoxi(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno; alquenilo(C2-C6); alquinilo(C2-C6); ciano; formilo; alquil(C1-C6)carbonilo; alquilo(C1-C6)-(C=O)-O-; alcoxi(C1-C6)carbonilo; aminocarbonilo; N-alquil(C1-C6)aminocarbonilo; N, N- [alquilo(C1-C6)]2 aminocarbonilo; nitro; amino; alquil(C1- C6) amino; [alquil(C1-C6)]2 amino; o alquilo(C1-C6)-S-; donde dicho grupo R4 alquilo (C1-C6) puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi(C1-C6), ciano, nitro, alcoxi(C1-C6)carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil(C1-C6)aminocarbonilo, N, N-[alquil (C1-C6)]2aminocarbonilo, N-aril(C6-C10)aminocarbonilo, N, N- [aril(C6-C10)]2aminocarbonilo, N-alquil(C1-C6)-N-aril(C6- C10)aminocarbonilo, aril(C6-C10), aril(C6-C10)oxi, heteroaril(C2-C9), heteroaril(C2-C9)oxi, morfolino- carbonilo, alcoxi(C1-C6)carbonilamino, alquilo(C1- C6)carbonilamino o cicloalquil(C1-C6)amino; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); donde dicho grupo R6 alquilo (C1-C6) puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi(C1-C6), ciano, nitro, -CO2H, alcoxi(C1-C6)carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil(C1-C6)aminocarbonilo, N, N-alquil- [(C1-C6)]2aminocarbonilo, N-aril(C6-C10) aminocarbonilo, N, N-[aril(C6-C10)]2aminocarbonilo, N-alquil(C1-C6)-N- aril(C6-C10)aminocarbonilo, arilo(C6-C10), aril(C6-C10)oxi, heteroarilo(C2-C9), heteroaril(C2-C9)oxi, morfolino- carbonilo, alcoxi(C1-C6)carbonilamino o alquil(C1-C6)- carbonilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de acetileno como agentes antiinflamatorios/analgésicos.

La presente invención se refiere a los derivados de acetileno, a los métodos de tratamiento y a las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa. Los compuestos de la presente invención inhiben la biosíntesis de las prostaglandinas mediante la intervención de la acción de la enzima ciclooxigenasa sobre el ácido araquidónico, y por lo tanto, resultan de utilidad para tratar o aliviar la inflamación, otros trastornos relacionados con la inflamación, tales como la artritis, la neurodegeneración y el cáncer de colon, en mamíferos -preferiblemente, en seres humanos, perros, gatos o ganado.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE, en inglés, NSAID: Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) son de amplia utilización para tratar el dolor y los signos y síntomas de la artritis debido a su actividad analgésica y anti-inflamatoria. Se ha admitido que los AINE comunes actúan impidiendo la actividad de la ciclooxigenasa (COX), también conocida como sintasa de la prostaglandina G/H (PGHS, Prostaglandin G/H Synthase), la enzima que convierte al ácido araquidónico en prostanoides. Las prostaglandinas -en especial, la prostaglandina E_{2} (PGE_{2}), que es el eicosanoide predominante detectado en condiciones de inflamación- son las mediadoras del dolor, la fiebre y otros síntomas relacionados con la inflamación. La inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas ha sido un blanco terapéutico del descubrimiento de las drogas anti-inflamatorias. No obstante, el uso terapéutico de los AINE convencionales está limitado, debido a los efectos colaterales asociados de la droga, que incluyen la toxicidad renal y la ulceración que pone en riesgo la vida del paciente. Una alternativa a los AINE es el uso de corticosteroides; sin embargo, esta terapia a largo plazo también puede causar en efectos colaterales graves.

El uso de los AINE en perros y gatos se vio más restringido que en los seres humanos; por ejemplo, sólo tres de dichos AINE recibieron la aprobación la Administración de Alimentos y Drogas, Comité sobre medicina veterinaria de (FDA/CVM, Food and Drug Administration, Committee on Veterinary Medicine), para usar en perros en los Estados Unidos, es decir ETOGESIC® (etodolac), ARQUEL® (ácido meclofenámico) y RIMADIL® (carprofeno). En consecuencia, existe menos experiencia y conocimientos en medicina veterinaria sobre las cuestiones de seguridad y eficacia que rodean el uso de AINE en perros. En medicina veterinaria, por ejemplo, la indicación más común para los AINE es el tratamiento de la enfermedad articular degenerativa (DJD, Degenerative Joint Disease), que en los perros con frecuencia es el resultado de una variedad de enfermedades del desarrollo, por ejemplo, osteocondrosis y displasia de cadera, como así también, de lesiones traumáticas en las articulaciones. Además del tratamiento del dolor crónico y de la inflamación, los AINE también resultan de utilidad en perros para el tratamiento del dolor agudo post-quirúrgico, como así también, en el tratamiento de los signos clínicos asociados con la osteoartritis.

En la actualidad se conocen dos formas de COX: una isoforma constitutiva (COX-1) y una isoforma inducible (COX-2) cuya expresión se regula a la alza en los sitios de inflamación (Vane, J. R.; Mitchell, J. A.; Appleton, I.; Tomlinson, A.; Bishop-Bailey, D.; Croxtoll, J.; Willoughby, D. A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046). Se cree que la COX-1 desempeña una función fisiológica y que es la responsable de la protección gastrointestinal y renal. Por otra parte, la COX-2 parece desempeñar una función patológica y se cree que es la isoforma predominante presente en condiciones de inflamación. Se sugirió el rol patológico de las prostaglandinas en una serie de enfermedades que afectan a los seres humanos, entre las que se incluyen: artritis reumatoide y osteoartritis, pirexia, asma, resorción ósea, enfermedades cardiovasculares, dismenorrea, parto prematuro, nefritis, nefrosis, aterosclerosis, hipotensión, shock, dolor, cáncer y enfermedad de Alzheimer. Se cree que los compuestos que inhiben selectivamente la biosíntesis de las prostaglandinas por intervención de la fase de inducción de la enzima inducible COX-2 y/o por intervención de la actividad de la enzima COX-2 sobre el ácido araquidónico proporcionarían una terapia alternativa al uso de los AINE o corticosteroides, porque dichos compuestos ejercerían efectos anti-inflamatorios sin causar los efectos colaterales adversos relacionados con la inhibición de la COX-1.

Se ha descrito una variedad de compuestos de sulfonilbenceno que inhiben la COX en distintas publicaciones de patente (WO 97/16435, WO 97/14691, WO 96/19469, WO 96/36623, WO 96/03392, WO 96/03387, WO 97/727181, WO 96/936617, WO 96/19469, WO 96/08482, WO 95/00501, WO 95/15315, WO 95/15316, WO 95/15317, WO 95/15318, WO 97/13755, EP 0799523, EP 418845 y EP 554829). Resulta de especial importancia la Publicación Internacional Número WO 97/11704, que describe compuestos de pirazol sustituidos por arilo opcionalmente sustituido.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula:

1

en la que n es 1 ó 2;

X es CH o N;

Y es CH o N;

R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o -NH_{2};

R^{2} es hidrógeno o halo;

R^{3} es hidrógeno o alcoxi(C_{1}-C_{6});

R^{4} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})m-arilo(C_{6}-C_{10})o -(CH_{2})m-heteroarilo(C_{2}-C_{9}), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4;

donde dicho -(CH_{2})_{m}-arilo(C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}-heteroarilo(C_{2}-C_{9}), puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo; hidroxi; mercapto; alquilo(C_{1}-C_{6}); alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno; alquenilo (C_{2}-C_{6}); alquinilo(C_{2}-C_{6}); ciano; formilo; alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo; alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-; alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo; aminocarbonilo; N-alquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilo; N,N-[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2} aminocarbonilo; nitro; amino; alquil(C_{1}-C_{6}) amino; [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2} amino; o alquilo(C_{1}-C_{6})-S-;

donde dicho grupo R^{4} alquilo (C_{1}-C_{6}) puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo, N-aril(C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, N,N-[aril(C_{6}-C_{10})]2aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril(C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})oxi, heteroaril(C_{2}-C_{9}), heteroaril(C_{2}-C_{9})oxi, morfolino-carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino, alquilo(C_{1}-C_{6})carbonilamino o cicloalquil(C_{1}-C_{6})amino;

R^{5} es hidrógeno;

R^{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

donde dicho grupo R^{6} alquilo (C_{1}-C_{6}) puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, -CO_{2}H, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, N,N-alquil-[(C_{1}-C_{6})]2aminocarbonilo, N-aril(C_{6}-C_{10}) aminocarbonilo, N,N-[aril(C_{6}-C_{10})]2aminocarbonilo, N-alquil(C_{1}-C_{6})-N-aril(C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, arilo(C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})oxi, heteroarilo(C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})oxi, morfolino-carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) carbonilamino o alquil(C_{1}-C_{6})- carbonilamino;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos.

La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos antes citados de la presente invención son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

La invención también se refiere a sales de adición básicas de la fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales básicas farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de la fórmula I que tienen una naturaleza ácida son las que forman sales básicas no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales básicas no tóxicas incluyen, aunque sin limitarse a ellas, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de adición de aminas hidrosolubles o amonio, tales como N-metilglucamina-(meglumine) y las sales de alcanolamonio inferiores y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula I (por ejemplo, enantiómeros R y S), como así también, recémicos, diastereoméricos y otras mezclas de los citados isómeros.

Los compuestos de la invención también se presentan en diferentes formas tautoméricas. La presente invención se refiere a todos los tautómeros de la fórmula I.

Los compuestos de la presente invención pueden contener enlaces dobles del tipo olefinas. Cuando hay enlaces de este tipo, los compuestos de la invención se presentan en las configuraciones cis y trans y como mezclas de los mismos.

A menos que se indique de otra manera, el alquilo al que se hace referencia en la presente -como así también, las partes de alquilo de otros grupos mencionados en la presente (por ejemplo, alcoxi)- puede ser lineal o ramificado (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, butilo secundario, butilo terciario) y también puede ser cíclico (por ejemplo, ciclopropilo, o ciclobutilo), opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes adecuados, como los que se definen a continuación, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), ariloxi(C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(C_{1}-C_{6}). La frase "cada uno de dichos alquilos" tal como se usa en la presente, se refiere a cualquiera de las partes de alquilo precedentes dentro de un grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los alquilos preferidos incluyen alquilo(C_{1}-C_{4}); lo más preferiblemente, metilo.

A menos que se indique de otra manera, el halógeno incluye fluoro, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.

Tal como se emplea en la presente, la frase "alquilo halo-sustituido" se refiere a un radical alquilo tal como se describiera con anterioridad, sustituido con uno o más halógenos, incluso aunque en forma no limitativa, clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo y similares, opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes adecuados, según se definen a continuación, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), ariloxi(C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(C_{1}-C_{6}).

Tal como se usa en la presente, el término "alquenilo" significa radicales insaturados de cadena recta o ramificada, de 2 a 6 átomos de carbono, incluso, entre otros, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados, según se define a continuación tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), ariloxi(C_{8}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(C_{1}-C_{10}).

Tal como se emplea en la presente, el término "alquinilo(C_{2}-C_{6})" se usa en este contexto para referirse a radicales con cadenas de hidrocarburos rectas o ramificadas que tienen un enlace triple, que incluyen, entre otros, etinilo, propinilo, butinilo y similares, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados según se define a continuación, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), ariloxi(C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(C_{1}-C_{6}).

Tal como se usa en el presente, el término "carbonilo" (conforme se emplea en frases tales como alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo) se refiere a la unión de la parte >C=O con una segunda parte, tal como un grupo alquilo o amino (es decir, un grupo amido). Alcoxicarbonilamino se refiere a un grupo de alquil-carbamato. El grupo carbonilo también se define en la presente de un modo equivalente como (C=O). Alquilcarbonilamino se refiere a grupos tales como acetamida.

Tal como se usa en la presente, el término "arilo" significa radicales aromáticos, tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y similares, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados según se definen a continuación, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), ariloxi(C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(C_{1}-C_{6}).

Tal como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático, usualmente con un heteroátomo seleccionado entre O, S y N en el anillo. Además de dicho heteroátomo, el grupo aromático puede tener, opcionalmente, hasta cuatro átomos de N en el anillo. Por ejemplo, el grupo heteroarilo incluye piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-tiadiazolilo), tetrazol, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo y similares, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados según se define a continuación, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), ariloxi(C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(C_{1}-C_{6}). Los grupos heteroarilo particularmente preferidos incluyen piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo y pirazolilo (estos heteroarilos son los más preferidos de los heteroarilos R^{4}).

"Un sustituyente adecuado" significa un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable, es decir, una parte que no niega la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Dichos sustituyentes adecuados pueden ser seleccionados en forma rutinaria por los expertos en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de los sustituyentes adecuados incluyen, entre otros, los grupos halo, los grupos perfluoroalquilo, los grupos perfluoroalcoxi, los grupos alquilo, los grupos hidroxi, los grupos oxo, los grupos mercapto, los grupos alquiltio, los grupos alcoxi, los grupos arilo o heteroarilo, los grupos ariloxi o heteroariloxi, los grupos aralquilo o heteroaralquilo, los grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, los grupos -CO_{2}H, los grupos amino, los grupos alquil- y dialquilamino, los grupos carbamoilo, los grupos alquilcarbonilo, los grupos alcoxicarbonilo, los grupos alquilaminocarbonilo, los grupos dialquilamino-carbonilo, los grupos arilcarbonilo, los grupos ariloxicarbonilo, los grupos alquilsulfonilo, los grupos arilsulfonilo y similares.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de la fórmula I, que en la presente se denominan el Grupo de compuestos Arilsulfonilo, donde tanto X como Y son carbono. Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I, a los que se denomina el Grupo de compuestos Piridin-2-il-sulfonilo, donde X es nitrógeno e Y es carbono. Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I, a los que se denomina el Grupo de compuestos Piridin-3-il-sulfonilo, donde Y es nitrógeno y X es carbono. Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I, denominados el Grupo de compuestos Piridazin-2-il-sulfonilo, donde tanto X como Y son nitrógeno.

Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I, denominados en la presente como el Grupo de compuestos Acetileno, donde R^{4} es hidrógeno. Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I, denominados el Grupo de compuestos Alquilacetileno, donde R^{4} es alquilo(C_{1}-C_{6}). Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I, denominados el Grupo de compuestos Arilacetileno, donde R^{4} es -(CH_{2})_{m}-arilo(C_{8}-C_{10}). Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I, denominados el Grupo de compuestos de Heteroarilacetileno, donde R^{4} es -(CH_{2})_{m}-heteroarilo (C_{2}-C_{9}).

Las realizaciones subgenéricas de la presente invención del Grupo de compuestos Arilsulfonilo quedan expresamente contempladas por la presente invención. Dichas realizaciones subgenéricas dentro del Grupo de compuestos Arilsulfonilo incluyen el Grupo Arilsulfonilo en combinación con cada uno de los grupos R^{4} (es decir el Grupo Acetileno-Arilsulfonilo, el Grupo AlquilacetilenArilsulfonilo, el Grupo Arilacetilen-Arilsulfonilo y el Grupo Heteroarilacetilen-Arilsulfonilo).

Las realizaciones subgenéricas de la presente invención del Grupo de compuestos Piridin-2-il-sulfonilo quedan expresamente contempladas por la presente invención. Dichas realizaciones subgenéricas dentro del Grupo de compuestos Piridin-2-il-sulfonilo incluyen el Grupo Piridin-2-il-sulfonilo en combinación con cada uno de los grupos R^{4} (es decir el Grupo Acetilen-Piridin-2-il-sulfonilo, el Grupo Alquilacetilen-Piridin-2-il-sulfonilo, el Grupo Arilacetilen-Piridin-2-il-sulfonilo y el Grupo Heteroarilacetilen-Piridin-2-il-sulfonilo).

Las realizaciones subgenéricas de la presente invención del Grupo de compuestos Piridin-3-il-sulfonilo quedan expresamente contempladas por la presente invención. Dichas realizaciones subgenéricas dentro del Grupo de compuestos Piridin-3-il-sulfonilo incluyen el Grupo Piridin-3-il-sulfonilo en combinación con cada uno de los grupos R^{4} (es decir, el Grupo Acetilen-Piridin-3-il-sulfonilo, el Grupo Alquilacetilen-Piridin-3-il-sulfonilo, el Grupo Arilacetilen-Piridin-3-il-sulfonilo y el Grupo Heteroarilacetilen-Piridin-3-il-sulfonilo).

Las realizaciones subgenéricas de la presente invención del Grupo de compuestos Piridazin-2-il-sulfonilo quedan expresamente contempladas por la presente invención. Dichas realizaciones subgenéricas dentro del Grupo de compuestos Piridazin-2-il-sulfonilo incluyen el Grupo Piridazin-2-il-sulfonilo en combinación con cada uno de los grupos R^{4} (es decir, el Grupo Acetilen-Piridazin-2-il-sulfonilo, el Grupo Alquilacetilen-Piridazin-2-il-sulfonilo, el Grupo Arilacetilen-Piridazin-2-il-sulfonilo y el Grupo Heteroarilacetilen-Piridazin-2-il-sulfonilo).

Los compuestos preferidos de la presente invención son aquéllos de la fórmula (I) en los que X es CH e Y es nitrógeno.

Otros compuestos preferidos de esta invención son aquéllos de la fórmula (I) en los que X es nitrógeno e Y es CH.

Otros compuestos preferidos de esta invención son aquéllos de la fórmula (I) en los que X es CH e Y es CH.

Otros compuestos preferidos de esta invención son aquéllos de la fórmula (I) en los que R^{1} es metilo o -NH_{2}.

Otros compuestos preferidos de esta invención son aquéllos de la fórmula (I) en los que R^{4} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{m}arilo(C_{6}-C_{10}) o (CH_{2})_{m} -heteroarilo (C_{2}-C_{9}) opcionalmente sustituidos. Los compuestos más preferidos son aquéllos en los que el grupo R^{4}-acetileno está en la posición para o meta, más preferiblemente, aquéllos en los que el grupo R^{4}-acetileno está en la posición para. Los grupos R^{4} más preferidos son hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}).

Los (CH_{2})_{m}-arilo(C_{6}-C_{10}) o (CH_{2})_{m}-heteroarilo(C_{2}-C_{9}) opcionalmente sustituidos preferidos son aquéllos opcionalmente sustituidos con ningún o con un sustituyente seleccionado entre halo (preferiblemente fluoro o cloro);
hidroxi; mercapto; alquilo(C_{1}-C_{6}); alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno (preferiblemente fluoro); alquenilo(C_{2}-C_{6}); alquinilo(C_{2}-C_{6});ciano; formilo; alquilcarbonilo (C_{1}-C_{6}); alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}); más preferiblemente entre halo (preferiblemente, fluoro o cloro); hidroxi; alquilo(C_{1}-C_{6}) y alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno (preferiblemente fluoro); lo más preferiblemente halo, alquilo(C_{1}-C_{6}) y alcoxi(C_{1}-C_{6}).

Los alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituidos preferidos son aquéllos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes (preferiblemente un sustituyente) seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, -CO_{2}H, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}), arilo(C_{6}-C_{10}), ariloxi(C_{6}-C_{10}), heteroarilo(C_{2}-C_{9}) y heteroariloxi(C_{2}-C_{9}), más preferiblemente halo, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}) y ariloxi (C_{6}-C_{10}), lo más preferiblemente halo y alcoxi(C_{1}-C_{6}).

Otros compuestos preferidos de esta invención son los de la fórmula (I) en los que R^{6} es CF_{3} o CF_{2}H.

Los ejemplos de los compuestos preferidos específicos de la fórmula I son los siguientes:

4-[5-(4-Etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-bencensulfonamida,

4-[5-(3-Etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-bencensulfonamida,

4-[5-(4-Etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-2-fluoro-bencensulfonamida,

2-Aminosulfonil-5-[5-(4-etinil-fenil)-3-trifluoro-metil-pirazol-1-il]-piridina,

2-Aminosulfonil-5-[5-(3-etinil-fenil)-3-trifluoro-metil-pirazol-1-il]-piridina,

2-Metilsulfonil-5-[5-(4-etinil-fenil)-3-trifluoro-metil-pirazol-1-il]-piridina,

5-Metilsulfonil-2-[5-(4-etinil-fenil)-3-trifluoro-metil-pirazol-1-il]-piridina,

2-Aminosulfonil-5-[5-(3-etinil-4-metoxi-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina,

5-Metilsulfonil-2-[5-(4-etinil-fenil)-3-difluorometil-pirazol-1-il]-piridina,

4-[5-(3-Etinil-4-metoxi-fenil)-3-difluorometil-pirazol-1-il]-bencensulfonamida,

5-(4-Etinil-fenil)-3-trifluorometil-1-(4-metil-sulfonilfenil)-pirazol, y

4-[5-(3-Etinil-4-metoxi-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-2-fluorobencensulfonamida.

Otros compuestos de la fórmula I incluyen los siguientes:

4-[5-(3-Metil-4-etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-bencensulfonamida,

4-[5-(3-Fluoro-4-etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-bencensulfonamida,

4-[5-(3-Cloro-4-etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-bencensulfonamida,

5-(3-Metil-4-etinil-fenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-pirazol,

5-(3-Fluoro-4-etinil-fenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-pirazol,

5-(3-Cloro-4-etinil-fenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-pirazol,

5-Metilsulfonil-2-[5-(3-metil-4-etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina,

5-Metilsulfonil-2-[5-(3-fluoro-4-stinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina,

5-Metilsulfonil-2-[5-(3-cloro-4-etinil-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina,

2-Metilsulfonil-5-[5-(3-metil-4-etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina,

2-Metilsulfonil-5-[5-(3-cloro-4-etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]piridina,

2-Metilsufonil-5-[5-(3-fluoro-4-etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina,

2-Aminosulfonil-5-[5-(3-metil-4-etinil-fenil)-3-trifluorometilo pirazol-1-il]-piridina,

2-Aminosulfonil-5-[5-(3-fluoro-4-etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina,

2-Aminosulfonil-5-(5-(3-cloro-4-etinil-fenil)3-trifluorometil-pirazol-1-il] piridina,

5-Aminosulfonil-2-[5-(3-metil-4-etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il] piridina,

5-Aminosulfonil-2-[5-(3-fluoro-4-etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina,

5-Aminosulfonil-2-[5-(3-cloro-4-etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina,

5-Aminosulfonil-2-[5-(4-etinil-fenil)-3-trifluoro-metil-pirazol-1-il]-piridina,

4-[5-(3-Metil-4-etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-2-fluorobencensulfonamida,

4-[5-(3-Cloro-4-etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-2-fluoro-bencensulfonamida,

4-[5-(3-Fluoro-4-etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-2-fluorobencensulfonamida,

5-[3-Etinil-4-(1,3-tiazol-4-il)-fenil]-3-trifluorometil-1-(4-metilsulfonilfenil)pirazol,

5-[3-Etinil-4-(furan-2-il)-fenil]-3-trifluorometil-1-(4-metilsulfonilfenil)-pirazol,

5-[3-Etinil-4-(1,3-tiazol-4-il)-fenil]-3-trifluoro-metil-1-(4-aminosulfonilfenil)-pirazol,

5-[3-Etinil-4-(furan-2-il)-fenil]-3-trifluorometil-1-(4-aminosulfonilfenil)-pirazol,

5-[3-Etinil-4-(1,3-tiazol-4-il)-fenil]-3-trifluoro-metil-1-[2-(5-metilsulfonil)piridil]-pirazol,

5-[3-Etinil-4-(1,3-tiazol-4-il)-fenil]-3-trifluoro-metil-1-[5-(2-metilsulfonil)piridil]-pirazol,

5-[3-Etinil-4-(furan-2-il)-fenil]-3-trifluorometil-1-[2-(5-metilsulfonil)-piridil]pirazol,

5-[3-Etinil-4-(furan-2-il)-fenil]-3-trifluorometil-1-[5-(2-metilsulfonil)-piridil]pirazol,

5-[3-Etinil-4-(1,3-tiazol-4-il)-fenil]-3-trifluoro-metil-1-[2-(5-aminosulfonil) piridil]-pirazol,

5-[3-Etinil-4-(1,3-tiazol-4-il}fenil]-3-trifluoro-metil-1-[5-(2-aminosulfonil)piridil]-pirazol,

5-[3-Etinil-4-(furan-2-il)-fenil]-3-trifluorometil-1-[2-(5-aminosulfonil)-piridil]pirazol,

5-[3-Etinil-4-(furan-2-il)-fenil]-3-trifluorometil-1-[5-(2-aminosulfonil)-piridil]-pirazol,

5-[3-Etinil-4-(furan-2-il)-fenil]-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-2-fluorobencensulfonamida, y

5-[3-Etinil-4-(1,3-tiazol-4-il)-fenil]-3-trifluoro-metil-pirazol-1-il]-2-fluoro-bencensulfonamida.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis (incluso osteoartritis, enfermedad articular degenerativa, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis reumatoide), fiebre (incluso la fiebre reumática y la fiebre asociada con la influenza y otras infecciones virales), resfrío común, dismenorrea, calambres menstruales, enfermedad inflamatoria de los intestinos, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de distrés respiratorio agudo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgica, cáncer (tales como cáncer de tumor sólido, incluso el cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; patologías hematopoyéticas, incluso leucemias y linformas; enfermedad de Hodgkin; anemia aplásica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración de los tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerante, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragias gastrointestinales, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollar, osteoporosis, falta de firmeza en los implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluso la ruptura de placa ateroesclerótica), aneurisma aórtico (incluso el aneurisma aórtico abdominal y el aneurisma aórtico cerebral), periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión en la médula espinal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluso lumbar y de cuello, dolor de cabeza y dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, potenciamiento nootrópico o cognitivo, esclerosos lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis, curación anómala de las heridas, esguinces o distensiones musculares o de las articulaciones, tendinitis, trastornos cutáneos (tales como psoriasis, eczema, escleroderma y dermatitis), miastenia gravis, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluso la diabetes de los tipos I y II, retinopatía diabética, neuropatía y nefropatía), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, quemaduras corneales, escleritis, enfermedades relacionadas con la inmunodeficiencia (tales como SIDA en los seres humanos y FLV, FIV en los gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad renal, infecciones Rickettsiales (tales como la enfermedad de Lyme, Erliquiosis), enfermedades protozoarias (tales como malaria, giardia, coccidia), trastornos de la reproducción (preferiblemente en el ganado) y shock séptico en un mamífero, preferiblemente un ser humano, gato, ganado o un perro, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad que se puede tratar inhibiendo selectivamente la COX-2 en un mamífero, preferiblemente, un ser humano, un gato, ganado o un perro, que comprende una cantidad eficaz para inhibir selectivamente la COX-2 de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se refiere a un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar como un medicamento.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis (incluso osteoartritis, enfermedad articular degenerativa, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis reumatoide), fiebre (incluso la fiebre reumática y la fiebre asociada con la influenza y otras infecciones virales), resfrío común, dismenorrea, calambres menstruales, enfermedad inflamatoria de los intestinos, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de distrés respiratorio agudo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgica, cáncer (tal como cáncer de tumor sólido, incluso el cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; patologías hematopoyéticas, incluso leucemias y linformas; enfermedad de Hodgkin; anemia aplásica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración de los tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerante, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragias gastrointestinales, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollar, osteoporosis, falta de firmeza en los implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluso la ruptura de placa ateroesclerótica), aneurisma aórtico (incluso el aneurisma aórtico abdominal y el aneurisma aórtico cerebral), periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión en la médula espinal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluso lumbar y de cuello, dolor de cabeza y dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, potenciamiento nootrópico o cognitivo, esclerosos lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis, curación anómala de las heridas, esguinces o distensiones musculares o de las articulaciones, tendinitis, trastornos cutáneos (tales como psoriasis, eczema, escleroderma y dermatitis), miastenia gravis, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluso la diabetes de los tipos I y II, retinopatía diabética, neuropatía y nefropatía), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, quemaduras corneales, escleritis, enfermedades relacionadas con la inmunodeficiencia (tales como SIDA en los seres humanos y FLV, FIV en los gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad renal, infecciones Rickettsiales (tales como la enfermedad de Lyme, Erliquiosis), enfermedades protozoarias (tales como malaria, giardia, coccidia), trastornos de la reproducción (preferiblemente en el ganado) y shock séptico en un mamífero, preferiblemente un ser humano, gato, ganado o un perro.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno o enfermedad que se puede tratar o prevenir mediante la inhibición selectiva de la COX-2 en un mamífero, preferiblemente un ser humano, un gato, ganado o un perro.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar procesos inflamatorios y enfermedades en un mamífero, incluso un ser humano, un gato, ganado o un perro, donde los citados procesos inflamatorios y enfermedades son tales como los que se definieran con anterioridad y el medicamento resultante se usa en combinación con uno o varios agentes distintos terapéuticamente activos, en las siguientes condiciones:

A) En los casos en los que una articulación se haya inflamado seriamente y al mismo tiempo, también presente una infección causada por bacterias, hongos, protozoos y/o un virus, el medicamento resultante se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifungales, antiprotozoarios y/o antivirales;

B) En los casos en que se busca un tratamiento multipropósito para el dolor y la inflamación, el medicamento resultante se administra en combinación con inhibidores de otros mediadores de la inflamación, lo cual comprende uno o más miembros seleccionados, en forma independiente del grupo que consiste esencialmente en:

(1): AINE [Fármacos anti-inflamatorios no esteroideos].

(2): Antagonistas de los receptores de H_{1};

(3): Antagonistas de los receptores de la cinina B1 y B2;

(4): Inhibidores de la prostaglandina seleccionados del grupo que consiste en antagonistas de los receptores de PGD-, PGF- PGl_{2}- y PGE;

(5): Inhibidores de tromboxano A_{2} (TXA_{2});

(6): Inhibidores de 5-, 12- y 15-lipoxigenasa;

(7): Inhibidores de leucotrieno LTC_{4}, LTD_{4}/LTE_{4} y LTB_{4};

(8): Antagonistas de los receptores de PAF;

(9): Oro en forma de un grupo aurotio junto con uno o más grupos hidrofílicos;

(10): Agentes inmunosupresores seleccionados el grupo que consiste en ciclosporina, azatioprina y metotrexato;

(11): Glucocorticoides anti-inflamatorios;

(12): Penicilamina;

(13): Hidroxicloroquina;

(14): Agentes antigotosos, incluso colquicina; inhibidores de la oxidasa de xantina, incluso alopurinol; y agentes uricosíricos, seleccionados entre probenecid, sulfinilpirazona y benzbromarona;

C) En los casos en los que se esté tratando a los mamíferos de edad más avanzada por enfermedades, síndromes y síntomas patológicos hallados en mamíferos geriátricos, el medicamento resultante se administra en combinación con uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste esencialmente en:

(1): Terapéuticos cognitivos para contrarrestar la pérdida y el deterioro de la memoria;

(2): Anti-hipertensivos y otras drogas cardiovasculares destinadas a contrarrestar las consecuencias de la aterosclerosis, hipertensión, isquemia de miocardio, angina, insuficiencia cardíaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados del grupo que consiste en:

a.: Diuréticos;

b.: Vasodilatadores;

c.: Antagonistas de los receptores \beta-adrenérgicos;

d.: Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina-II (inhibidores de la ECA), solos u, opcionalmente, junto con inhibidores de la endopeptidasa neutra;

e.: Antagonistas de los receptores de angiotensina II;

f.: Inhibidores de la renina;

g.: Bloqueantes del canal de calcio;

h.: Agentes simpatolíticos;

i.: Agonistas \alpha_{2}-adrenérgicos;

j.: Agonistas de los receptores \alpha-adrenérgicos; y

k.: Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (anti-hipercolesterolémicos);

(3): Agentes antineoplásicos seleccionados entre:

a.: Drogas antimitóticas seleccionadas entre:

1.: Alcaloides de la vinca seleccionados entre:

: [1] Vinblastina, y

: [2] Vincristina;

(4): Secretagogos de la hormona del crecimiento;

(5): Analgésicos fuertes;

(6): Anestésicos locales y sistémicos; y

(7): Antagonistas de los receptores H_{2}, inhibidores de la bomba de protones y otros agentes gastroprotectores.

El término "tratar", tal como se usa en la presente, se refiere a revertir, aliviar, impedir el avance de, o prevenir el, trastorno o la enfermedad a la que se aplica dicho término, o uno o más de los síntomas que presenta el citado trastorno o enfermedad. El término "tratamiento", tal como se usa en la presente, se refiere a la acción de tratar, en el sentido en el que se definiera "tratar" en las líneas inmediatamente precedentes a ésta.

El término "ganado", tal como se usa en la presente se refiere a cuadrúpedos domesticados, que incluyen aquéllos que se crían para la obtención de carnes y diversos subproductos, como por ejemplo, un bovino, que incluye vacunos y otros miembros del género Bos, un porcino, que incluye al puerco doméstico y otros miembros del género Sus, un ovino, que incluye las ovejas y otros miembros del género Ovis, las cabras domésticas y otros miembros del género Capra; los cuadrúpedos domesticados que se crían para tareas especializadas, tales como para usarlos como animales de carga, por ejemplo, un equino, incluso los caballos domésticos y otros miembros de la familia Equidae, género Equus, o para tareas de búsqueda y centinela, por ejemplo un canino, incluso los perros domésticos y otros miembros del género Canis; y los cuadrúpedos domesticados que se crían básicamente con fines recreativos, por ejemplo, los miembros de Equus y Canis, como así también, los felinos, incluso los gatos domésticos y otros miembros de la familia de los Felidae, género Felis.

La frase "animales de compañía", tal como se usa en la presente, se refiere a los gatos y perros. Tal como se usa en la presente, el término "perro(s)" denota cualquier miembro de la especie Canis familiaris, de los que hay un gran número de razas diferentes. Si bien las determinaciones de laboratorio de la actividad biológica pueden haberse llevado a cabo usando una raza en particular, se contempla que los compuestos inhibidores de la presente invención resultarán útiles para tratar el dolor y la inflamación en cualquiera de estas numerosas razas. Los perros representan una clase particularmente preferida de pacientes porque son bien conocidos por ser muy susceptibles a los procesos inflamatorios crónicos, tales como la osteoartritis y la enfermedad articular degenerativa, que en los perros a menudo es el resultado de una variedad de enfermedades del desarrollo, por ejemplo, la osteocondrosis y la displasia de cadera, como así también, de las lesiones traumáticas en las articulaciones. Los AINE convencionales, si se usan en la terapia para los caninos, tienen el potencial de causar graves reacciones gastrointestinales adversas y otras reacciones adversas que incluyen toxicidad renal y hepática. Los efectos gastrointestinales, tales como ulceraciones simples o múltiples, incluso perforación y hemorragia del esófago, estómago, duodeno o intestino delgado y grueso, por lo general son debilitantes, pero a menudo pueden ser graves o incluso, fatales.

La expresión "tratar trastornos de la reproducción (preferiblemente en el ganado)", tal como se usa en la presente se refiere al uso de los inhibidores de la COX-2 de la invención en mamíferos, preferiblemente ganado (vacunos, cerdos, ovejas, cabras o caballos) durante el ciclo del estro para controlar la fecha de inicio del estro, bloqueando la señal uterina para la lisis del cuerpo lúteo -es decir las prostaglandinas de la serie F- e interrumpiendo más adelante esa inhibición, cuando se desea que se inicie el estro. Éstas son situaciones en los que resulta de utilidad controlar o sincronizar el inicio del estro, en especial cuando se realiza una inseminación artificial o una transferencia embrionaria. Dicho uso también incluye el aumento del índice de supervivencia embrionaria en las hembras preñadas. El bloqueo de la liberación de prostaglandina serie F puede tener varias acciones beneficiosas, que incluyen la reducción de las contracciones uterinas, el aumento del torrente sanguíneo úteroplacentario, la confirmación del reconocimiento de preñez y la postergación de la lisis del cuerpo lúteo en el momento en que habría tenido lugar el estro si la hembra no se hubiera preñado (aproximadamente al día 21 de la preñez). Dicho tratamiento también invalida los efectos del estrés sobre la reproducción. Por ejemplo, las reducciones en la fertilidad causadas por el calor excesivo, el equilibrio negativo de la energía y otros tipos de estrés que tienen un componente mediado por la COX-2, como lo es el aborto inducido por el estrés, como por ejemplo, por el calor, el transporte, la mezcla de animales, la palpación, la infección, etc. Dicho tratamiento también resulta de utilidad para controlar las fechas de parición, que están acompañadas por la liberación de las prostaglandinas serie F que conllevan a la lisis del cuerpo lúteo. La inhibición de la COX-2 impediría el inicio de un parto prematuro en el ganado, dando tiempo a la cría para que madure antes de nacer. También hay situaciones en las que controlar la fecha de parición resulta en una herramienta útil para el manejo de las hembras preñadas.

La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a los enumerados en la Fórmula I, salvo por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo cuya masa atómica o número de masa difiere de la masa atómica o número de masa que normalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{38}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contiene los isótopos mencionados con anterioridad y/u otros isótopos de otros átomos, quedan comprendidos dentro de los alcances de la presente invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo, aquéllos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como ^{3}H y ^{14}C, resultan útiles en los ensayos de distribución del tejido del sustrato y/o la droga. Los isótopos titulados, es decir, ^{3}H y carbono-14, o sea, los isótopos ^{14}C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como el deuterio, es decir, ^{2}H, pueden aportar ciertas ventajas terapéuticas y de diagnóstico que resultan en una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, en una mayor vida media in vivo o una menor dosis requerida, y por lo tanto, pueden resultar preferidos en ciertas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de la Fórmula I de la presente invención generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos que se revelan en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones presentados más adelante, mediante la sustitución de un reactivo isotópicamente marcado que se encuentra fácilmente disponible, por un reactivo no marcado isotópicamente.

Aquéllos con los conocimientos comunes en la técnica apreciarán que los compuestos de la invención son útiles para tratar una diversa gama de enfermedades. Aquéllos con los conocimientos comunes en la técnica también apreciarán que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención pueden combinarse con varios agentes terapéuticos existentes usados para esa enfermedad.

Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes tales como los inhibidores del TNF-\alpha, tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF y moléculas de inmunoglobulina receptoras de TNF (tales como Enbrel®), baja dosis de metotrexato, leflunomida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro por vía parenteral u oral.

Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para usar en combinación incluyen los agentes anti-inflamatorios sin esteroides convencionales (en adelante denominados AINE, Fármacos Anti-Inflamatorios No Esteroideos), tales como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos, tales como naproxen, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos, tales como aspirina, inhibidores de la COX-2, tales como celecoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias intraarticulares, tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos, tales como, hyalgan y synvisc.

El ingrediente activo de la presente invención puede administrarse en combinación con inhibidores de otros mediadores de inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste esencialmente en las clases de los inhibidores y ejemplos de los mismos, que incluyen inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz, inhibidores de agrecanasa, inhibidores de la TACE [Tumor Necrosis Factor (TNF) Alpha Converting Enzyme, enzima conversora del factor de necrosis tumoral alfa], antagonistas de los receptores de leucotrieno, inhibidores del procesamiento y la liberación de la IL-1, IL-1 ra, antagonistas de los receptores de H_{1}; antagonistas de los receptores de cinina B1 y B2; inhibidores de la prostaglandina, tales como PGD-, PGF- PGl_{2}- y los antagonistas de los receptores de PGE; inhibidores de tromboxano A_{2} (TXA_{2}-); inhibidores de la lipoxigenasa 5 y 12; inhibidores de leucotrieno LTC_{4}, LTD_{4}/LTE_{4} y LTB_{4}; antagonistas de los receptores de PAF; oro en forma de un grupo aurotio, junto con diversos grupos hidrofílicos; agentes inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato; glucocorticoides antiinflamatorios; penicilamina; hidroxicloroquina; agentes antigotosos, por ejemplo, colquicina; inhibidores de la oxidasa de xantina, por ejemplo, alopurinol; y agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona.

Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes anticancerígenos, tales como endostatina y angiostatina o drogas citotóxicas, tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotere y alcaloides, tales como vincristina y antimetabolitos tales como metotrexato.

Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con antihipertensivos y otros fármacos cardiovasculares destinados a compensar las consecuencias de la aterosclerosis, incluso la hipertensión, isquemia de miocardio, incluso angina, insuficiencia cardíaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados entre vasodilatadores tales como hidralazina, antagonistas receptores \beta-adrenérgicos, tales como propranolol, bloqueadores del canal de calcio, tales como nifedipina, agonistas \alpha_{2}-adrenérgicos, tales como clonidina, antagonistas de los receptores \alpha-adrenérgicos, tales como prazosina, e inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (anti-hipercolesterolémicos), tales como lovastatina o atorvastatina.

El ingrediente activo de la presente invención también se puede administrar en combinación con uno o más agentes antibióticos, antifungales, antiprotozoarios, antivirales o agentes terapéuticos similares.

Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes para el SNC, tales como antidepresivos (tales como sertralina), drogas anti-Parkinsonianas (tales como L-dopa, requip, mirapex, inhibidores de la MAOB [monoamina-oxidasa B] tales como selegina y rasagilina, inhibidores comP, tales como Tasmar, inhibidores A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA [N-metil-D-aspartato], agonistas de la nicotina, agonistas de la dopamina e inhibidores de la sintasa de óxido nítrico neuronal) y drogas anti-Alzheimer, tales como donepezil, tacrina, inhibidores de la COX-2, propentofilina o metrifonato.

Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes para la osteoporosis tales como, roloxifeno, lasofoxifeno, droloxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores, tales como FK-506 y rapamicina.

La presente invención también se refiere a la formulación de los agentes activos de la presente invención solos o con uno o más agentes terapéuticos diferentes, que han de formar la combinación pretendida, incluso en los casos donde dichas drogas diferentes varían en cuanto a su vida media, creando formas de liberación controlada de dichas drogas con diferentes tiempos de liberación, lo cual logra una dosificación relativamente uniforme; o, en el caso de pacientes no humanos, una dosificación en forma de alimento medicado en las que dichas drogas usadas en la combinación estén presentes simultáneamente en una mezcla de dicha composición en forma de alimento. De acuerdo con la presente invención también se contempla la co-administración, en la que la combinación de drogas se logra mediante la administración simultánea de dichas drogas a ser provistas en combinación; incluso la co-administración por medio de formas de dosificación y vías de administración diferentes; el uso de las combinaciones de acuerdo con cronogramas de dosificación distintos pero regulares y continuos por los que se mantienen los niveles plasmáticos de dichas drogas suministradas al paciente sometido a tratamiento, incluso a pesar de que las drogas individuales que componen dicha combinación no se estén administrando al citado paciente en forma simultánea.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y el siguiente análisis. A menos que se indique de otra manera, R^{1} a R^{8}, X y n, tanto en los esquemas de reacción como en el análisis que se presentan a continuación son tales como se han explicado con anterioridad.

(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 1

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Esquema 2

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El Esquema 1 ilustra un método para sintetizar compuestos de la fórmula I. Con referencia al Esquema 1, se prepara un compuesto de la fórmula I a partir de un compuesto de la fórmula II, donde L^{1} es bromo o yodo, por reacción con un acetiluro de trimetilsililo de la fórmula:

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\newpage

En presencia de un catalizador, una base y un disolvente. El paladio es el catalizador preferido (por ejemplo,
((C_{6}H_{5})_{3}P)_{4}Pd o Pd_{2}(dba)_{3}), donde dba se refiere a la dibenciliden-acetona. Por lo general se usa una cantidad catalítica de Cul para la reacción. Las bases adecuadas incluyen alquilaminas, tales como la trietilamina. Los disolventes adecuados para la reacción antes citada incluyen acetonitrilo, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona puros, preferiblemente dimetilformamida. Esta reacción se realiza, convenientemente, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 160ºC, preferiblemente de entre alrededor de 60ºC y aproximadamente 130ºC.

El compuesto de la fórmula II se prepara mediante la reacción de un compuesto de la fórmula III con un compuesto de la fórmula:

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(preparado de acuerdo con los métodos del Esquema 2 o comercialmente disponibles o preparados por los métodos conocidos para los expertos en la técnica) en condiciones ácidas, neutras o básicas, preferiblemente en presencia de ácido o la sal de ácido del compuesto de la fórmula VI en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes, tales como etanol, metanol, propanol, isopropanol, trifluoroetanol o butanol; sulfóxido de dimetilo (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,Ndimetilacetamida (DMA) o N-metil-2-pirrolidinona (NMP), preferiblemente un alcohol, lo más preferiblemente etanol trifluoroetanol o isopropanol. Los ácidos adecuados incluyen ácido hidroclórico, ácido trifluoroacético, ácido acético y ácido sulfúrico. Esta reacción por lo general se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 140ºC, preferiblemente a una temperatura cercana a la temperatura de reflujo del disolvente polar.

El compuesto de la fórmula III se prepara a partir de un compuesto de la fórmula IV por reacción con un compuesto de la fórmula:

VL-----

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

-----R^{3}

donde L es un grupo de salida, en presencia de una base y un disolvente. Los ejemplos de los compuestos de la fórmula V incluyen al éster o equivalentes de éster tales como acilimidazol, dialquilamida y dialquilacetal, preferiblemente éster y acilimidazol. Las bases adecuadas incluyen carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}), carbonato de sodio (Na_{2}CO_{3}), hidruro de sodio (NaH), metóxido de sodio, potasio-terc-butóxido, diisopropilamida de litio, pirrolidina y piperidina, preferiblemente metóxido de sodio. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en disolventes tales como di-(alquil)éter (preferiblemente dimetiléter), tetrahidrofurano (THF), metanol, diclorometano, terc-butiléter de metilo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) o DMSO, preferiblemente dimetoxietano (DME). Las temperaturas de reacción pueden variar entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 150ºC, preferiblemente entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 25ºC.

Los compuestos de la fórmula IV se encuentran comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos bien conocidos para las personas con los conocimientos comunes en la técnica. Los compuestos de la fórmula III se pueden preparar por el método que se describe en Aust. J. Chem., 1977, 30, 229 y Heterocycles, 1990, 31, 1951 y que se incorporan en la presente por referencia. El pirazol regio isomérico (la') también se puede preparar a partir de la correspondiente 1,3-dicetona y heteroarilhidrazina de acuerdo con otros métodos bien conocidos en la técnica.

El Esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de la fórmula VI, que son intermediarios usados en el Esquema 1. Con referencia al Esquema 2, los compuestos de la fórmula VI se preparan a partir de compuestos de la fórmula VII por reacción con hidrazina en presencia de un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes, tales como etanol, metanol, propanol o butanol; sulfóxido de dimetilo (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetitacetamida (DMA) o N-metil-2-pirrolidinona (NMP), preferiblemente un alcohol, lo más preferiblemente, etanol. Esta reacción por lo general se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 140ºC, preferiblemente a una temperatura cercana a la de reflujo del disolvente polar. Preferiblemente, el producto se aísla como una sal, tal como una sal hidrocloruro.

\newpage

El compuesto de la fórmula VII se prepara a partir de un compuesto de la fórmula VIII por reacción con un reactivo oxidante en presencia de un disolvente. Los oxidantes adecuados incluyen el ácido metacloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, perborato de sodio u Oxone®; (se prefiere el Oxone®). Los disolventes o las mezclas de disolventes adecuados incluyen metanol-agua, dioxano-agua, tetrahidrofurano-agua, cloruro de metileno o cloroformo, preferiblemente, metanol-agua. Las temperaturas adecuadas para la reacción anteriormente mencionada varían entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 60ºC, preferiblemente la temperatura puede variar entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 25ºC (es decir, la temperatura ambiente). La reacción se completa al cabo en un lapso de entre aproximadamente 0,5 horas y aproximadamente 24 horas, preferiblemente, aproximadamente 16 horas.

El compuesto de la fórmula VIII se prepara a partir de un compuesto de la fórmula IX por reacción con un disulfuro o alquiltiolsulfonato de metilo de la fórmula R^{1}S-L, donde L es alquiltio o metilsulfonato, en presencia o ausencia de una base en un disolvente polar. Las bases adecuadas incluyen, alquilitio tales como n-butilitio y los disolventes adecuados incluyen éter, benceno y THF. Esta reacción por lo general se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente -78ºC y 0ºC por un período aproximado de 1 a 8 horas.

A menos que se indique lo contrario, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Por lo general, las reacciones se llevarán a cabo a una presión de entre aproximadamente una y aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a la presión ambiente (cercana a una atmósfera).

Los compuestos de la fórmula I que tienen una naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con los distintos ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a los animales, a menudo resulta conveniente en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la fórmula I de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y luego convertir simplemente esta última otra vez al compuesto de base libre, mediante un tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente, convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del mineral u ácido orgánico escogido, en un medio con disolvente acuoso o en disolventes orgánicos apropiados, tales como metanol o etanol. Luego de la cuidadosa evaporación del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.

Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de la presente invención son aquéllos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato de ácido, acetato, lactato, citrato o citrato de ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

Aquellos compuestos de la fórmula I que también tienen una naturaleza ácida, por ejemplo, en los que R^{2}, R^{4}, R^{5} o R^{6} incluyen un -COOH, tetrazol u otra parte ácida, son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales comprenden las sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y en particular, las sales sódicas y potásicas. Todas estas sales se preparan mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de la presente invención son aquéllas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos que se describen en la presente compuestos de la fórmula I. Estas sales básicas no tóxicas incluyen aquéllas que derivan de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y evaporando luego la solución resultante hasta secar, preferiblemente bajo presión reducida. De un modo alternativo, también se pueden preparar mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado entre sí y luego evaporando la solución resultante hasta secar, de la misma manera que antes. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de reactivos en orden, para garantizar que la reacción se complete y que se obtengan los rendimientos máximos de los productos.

Método para evaluar las actividades biológicas

La actividad de los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención se demostró mediante los siguientes ensayos.

Ensayos in vitro en seres humanos Ensayo de COX-1 basado en células de seres humanos

La sangre periférica humana obtenida de voluntarios sanos se diluyó a un volumen de 1/10 con solución de citrato de sodio al 3,8%. El plasma rico en plaquetas inmediatamente obtenido se lavó con cloruro de sodio 0,14 M que contenía Tris-HCl 12 mM (pH 7,4) y EDTA 1,2 mM. Luego las plaquetas se lavaron con tampón de plaquetas (tampón Hanks (sin Ca) que contenía BSA al 0,2% y Hepes 20 mM). Finalmente, las plaquetas humanas lavadas (HWP, Human Washed Platelets) se suspendieron en tampón para plaquetas, en una concentración de 2,85 x 10^{8} células/ml y se conservaron a temperatura ambiente hasta el momento de usar. La suspensión de HWP (alícuotas de 70 \mul, final
2,0 x 10^{7} células/ml) se colocó en una placa de base en U con 96 cavidades y se añadieron alícuotas de 10 \mul de cloruro de calcio 12,6 mM. Las plaquetas se incubaron con A23187 (final 10 \muM, Sigma) con el compuesto de prueba (0,1-100 \muM) disuelto en DMSO (concentración final; inferior a 0,01%) a 37ºC durante 15 minutos. La reacción se detuvo mediante la incorporación de EDTA (final 7,7 mM) y TxB2 en el sobrenadante cuantificado mediante el uso de un equipo para radioinmunoensayos (Amersham) de acuerdo con el procedimiento indicado por el fabricante.

Ensayo de COX-1 basado en células de seres humanos

El Ensayo de COX-1 basado en células de seres humanos se llevó a cabo como se describió previamente (Moore et al., Inflam. Res., 45, 54, 1996). Las células endoteliales de la vena umbilical humana confluyentes (HUVEC, Confluent human umbilical vein endothelial Cells, Morinaga) en una placa de base plana con 96 cavidades se lavaron con 80 ml de RPMI1640 que contenía FBS al 2% y se incubaron con hlL-1\beta (concentración final de 300 U/ml, R & D Systems) a 37ºC durante 24 horas. Después del lavado, las HUVEC activadas se incubaron con el compuesto de prueba (concentración final: 0,1 nM-1 \muM), se disolvieron en DMSO (concentración final; menos de 0,01%) a 37ºC durante 20 minutos y se estimularon con A23187 (concentración final 30 mM) en tampón Hanks que contenía BSA al 0,2%, Hepes 20 mM a 37ºC durante 15 minutos. Se cuantificó la 6-Keto-PGF_{1\alpha}, un metabolito estable de la PGl2, en el sobrenadante usando un método de radioinmunoensayo (anticuerpo; Preseptive Diagnostics, SPA; Amersham).

Ensayos In vitro en caninos

Se ha informado sobre los siguientes ensayos de COX-1 y COX-2 basados en células caninas en Ricketts y colaboradores, Evaluation of Selective Inhibition of Canine Ciclooxigenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, American Journal of Veterinary Research, 59 (11), 1441-1446.

Protocolo para la evaluación de la actividad de la COX-1 en caninos

Los compuestos de la droga de prueba se solubilizaron y diluyeron el día previo a que se realizara el estudio con 0,1 mL de DMSO / 9,9 mL de solución de sales balanceada de Hank (HBSS, Hank's balanced salts solution) y se conservaron durante toda la noche a 4ºC. El día que se realizó el ensayo, se extrajo sangre citratada de un perro donante, se centrifugó a 190 x g durante 25 minutos a temperatura ambiente y el plasma resultante, rico en plaquetas, se transfirió después a un nuevo tubo, para continuar con los demás procedimientos. Las plaquetas se lavaron por centrifugación a 1500 x g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las plaquetas se lavaron con tampón de plaquetas que comprendía tampón de Hank (sin Ca) con albúmina de suero bovino (BSA, Bovine Serum Albumin) al 0,2% y HEPES 20 mM. Las muestras de plaquetas se ajustaron luego a 1,5 x 10^{7}/mL, después de lo cual se añadieron 50 \mul de ionóforo de calcio (A23187) junto con una solución de cloruro de calcio a 50 \mul de la dilución del compuesto de la droga de prueba en placas, para producir concentraciones finales de 1,7 \muM de A23187 y
1,26 \muM de Ca. Después, se añadieron 100 \mul de plaquetas lavadas caninas y las muestras se incubaron a 37ºC durante 15 minutos, después de lo cual se detuvo la reacción mediante la adición de 20 \mul de EDTA 77 mM. Después, las placas se centrifugaron a 2000 x g durante 10 minutos a 4ºC, después de lo cual 50 \mul del sobrenadante se sometió a un ensayo para la determinación de tromboxano B_{2} (TXB_{2}) por inmunoensayo enzimático (EIA, enzyme-immunoassay). El pg/mL de TXB_{2} se calculó partiendo de la línea estándar incluida en cada placa, de lo cual fue posible calcular el porcentaje de inhibición de COX-1 y los valores IC_{50} para los compuestos de la droga de prueba.

Protocolo para la evaluación de la actividad de la COX-2 canina

Una línea celular (del tipo macrófagos) de un histocitoma canino de la Colección de cultivos tipo de Estados Unidos [American Type Culture Collection] designada como DH82, se usó para preparar el protocolo para la evaluación de la actividad de la inhibición COX-2 de diversos compuestos de la droga de prueba. Se agregaron a los matraces de estas células 10 \mug/mL de LPS, después de lo cual los cultivos de los matraces se incubaron durante toda la noche. Las mismas diluciones del compuesto de la droga que se describieron anteriormente para el protocolo de COX-1 se usaron para el ensayo de COX-2 y se prepararon el día antes que se llevara a cabo el estudio. Las células se recogieron de los matraces de cultivo por raspado y luego se lavaron con medios mínimos de Eagle (MEM, Minimum Eagle's media) combinados con suero fetal bovino al 1%, se centrifugaron a 1500 rpm durante 2 minutos y se ajustaron a una concentración de 3,2 x 10^{5} células/mL. A 50 \mul de la dilución de la droga de prueba se añadieron 50 \mul de ácido araquidónico en MEM para proporcionar una concentración final de 10 \muM y se añadieron también 100 \mul de la suspensión celular para proporcionar una concentración final de 1,6 x 10^{5} células/mL. Las suspensiones de la muestra de prueba se incubaron durante 1 hora y luego se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 minutos a 4ºC, después de lo cual se transfirieron alícuotas de 50 \mul de cada muestra de la droga de prueba a placas de EIA. El EIA se realizó para la prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) y la concentración en pg/mL de la PGE_{2} se calculó a partir de la línea estándar incluida en cada placa. A partir de estos datos, fue posible calcular el porcentaje de inhibición de la COX-2 y los valores IC_{50} para los compuestos de la droga de prueba. Se realizan investigaciones reiteradas de la inhibición de la COX-1 y la COX-2 durante el transcurso de varios meses. Los resultados se promedian y se calcula una sola relación COX-1: COX-2.

Los ensayos con sangre entera para la COX-1 y la COX-2 son conocidos en la técnica, tales como los métodos que se describen en C. Brideau, y colaboradores, A Human Whole Blood Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase Inhibitors, Inflammation Research, Vol. 45, pp. 68-74 (1996). Estos métodos se pueden aplicar con sangre de felinos, caninos o seres humanos según las necesidades del caso.

Ensayos in vivo Edema en las patas de las ratas, inducido por carrageenina

Unas ratas macho Sprague-Dawley (de 5 semanas de edad, Charles River Japan) ayunaron durante toda la noche. Utilizando un marcador, se dibujó una línea por encima del tobillo en la pata posterior trasera y se midió el volumen de la garra (VO, paw volume) por desplazamiento del agua, usando un pletismómetro (Muromachi). Se administró un vehículo a los animales por vía oral (metil-celulosa al 0,1% o Tween 80 al 5%) o bien, un compuesto de prueba (2,5 ml por cada 100 g de peso corporal). Una hora después, se inyectó \lambda-carrageenina (0,1 ml de una suspensión al 1% p/v en solución salina, Zushikagaku) a los animales por vía intradérmica en la pata trasera derecha (Winter y colaboradores, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962; Lombardino y colaboradores, Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975) y tres horas después se midió el volumen de la garra (V3) y se calculó el aumento en volumen (V3-V0). Como la inhibición máxima que puede alcanzarse con los AINE clásicos es de 60-70%, se calcularon los valores ED_{30}.

Ulceración gástrica en ratas

La ulcerogenicidad del compuesto de prueba se evaluó a través de una modificación del método convencional (Ezer y colaboradores, J. Pharm. Pharmacol, 28, 655, 1976; Cashin y colaboradores, J. Pharm. Pharmacol., 29, 330 - 336, 1977). Unas ratas macho Sprague-Dawley (5 semanas de edad, Charles River Japan), ayunaron durante toda la noche y se les administró vía oral un vehículo (metil-celulosa al 0,1% o Tween 80 al 5%) o bien un compuesto de prueba (1 ml por cada 100 g de peso corporal). Seis horas después, los animales se sacrificaron por dislocación cervical. Se extirparon los estómagos y se inflaron con una solución de formalina al 1% (10 ml). Dichos estómagos se abrieron cortándolos por la curvatura mayor. A partir del número de ratas que mostraban por lo menos una úlcera gástrica o erosión hemorrágica (incluso equimosis), se calculó la incidencia de la ulceración. Los animales no tuvieron acceso ni a la comida ni al agua durante el experimento.

Determinaciones ex vivo en sangre entera canina de la inhibición de la actividad de la COX-1 y la COX-2

La potencia inhibidora in vivo de un compuesto de prueba contra la actividad de la COX-1 y COX-2 puede evaluarse usando un procedimiento ex vivo sobre sangre entera canina. Tres perros recibieron una dosis de 5 mg/kg del compuesto de prueba, que se administró mediante alimentación por sonda gástrica oral en un vehículo de metil celulosa al 0,5%; otros tres perros no recibieron tratamiento alguno. A la hora cero, antes de proceder a la dosificación, se tomó una muestra de sangre a todos los perros participantes en el estudio. Las siguientes recolecciones de muestras de sangre tuvieron lugar a las 2 y a las 8 horas de haber administrado la dosis. Se prepararon unos tubos de ensayo que contenían 2 \mul de (A) ionóforo de calcio, A23187 lo cual daba una concentración final de 50 \muM, que estimula la producción de tromboxano B_{2} (TXB_{2}) para la determinación de la actividad de la COX-1; o bien, de (B) lipopolisacárido (LPS) para obtener una concentración final de 10 \mug/mL, que estimula la producción de prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) para la determinación de la actividad de la COX-2. Los tubos de ensayo con vehículo no estimulado se usaron como controles. Se añadió una muestra de sangre de 500 \muL a cada uno de los tubos de ensayo antes descritos, después de lo cual fueron incubados a 37ºC durante una hora -en el caso de los tubos de ensayo que contenían el ionóforo de calcio- y durante toda la noche -en los tubos de ensayo que contenían el LPS. Después de la incubación, se añadieron 10 \muL de EDTA para obtener una concentración final de 0,3%, a fin de prevenir la coagulación del plasma que a veces se produce después de derretir las muestras de plasma congeladas. Las muestras incubadas se centrifugaron a 4ºC y la muestra de plasma resultante de \sim 200 \muL se recogió y conservó a -20ºC en placas de 96 cavidades de polipropileno. Para determinar los puntos finales para este estudio, se emplearon los equipos para inmunoensayos enzimáticos (EIA, enzyme immunoassay) comercializados a través de Cayman para medir la producción del TXB_{2} y la PGE_{2}, utilizando el principio de la unión competitiva del trazador al anticuerpo y la determinación de punto final por colorimetría. Se diluyeron las muestras de plasma para aproximar el intervalo de cantidades estándar que se proporcionarían en un equipo de herramientas de diagnóstico o investigación, es decir, 1/500 para el TXB_{2} y 1/750 para la PGE_{2}.

Los datos presentados en la siguiente Tabla 2 indican cómo se calcula el porcentaje de inhibición de la actividad de la COX-1 y la COX-2 basándose en sus valores de la hora cero. Los datos se expresan como promedios de los grupos de tratamiento en pg/ml de TXB_{2} y PGE_{2} producido por muestra. La dilución plasmática no se factoreó en dichos valores de datos.

Los datos disponibles en la Tabla 2 indican que en la presente ilustración, a la dosis de 5 mg/kg hubo una significativa inhibición de la COX-2 en ambos puntos temporales. Los datos que figuran en la Tabla 2 también demuestran que a la dosis de 5 mg/kg no hubo una inhibición importante de la actividad de la COX-1 en los puntos temporales de interés. En consecuencia, los datos presentados en la Tabla 2 demuestran claramente que a la dosis de 5 mg/kg, la concentración de este compuesto posee una buena selectividad de la COX-2.

TABLA 2

Inhibición de la actividad de la cox-1 - Promedios de los grupos
	TXB_{2} Pg/mL/Cavidad	Porcentaje de
Hora	Hora 0	Hora 2	Hora 8	Hora 2	Hora 8
Sin tratar	46	45	140	2%	0%
5 mg/kg	41	38	104	7%	0%
Inhibición de la actividad de la cox-2 - Promedios de los grupos
	PGE_{2}Pg/ml/Cavidad	Porcentaje de Inhibición
Hora	Hora 0	Hora 2	Hora 8	Hora 2	Hora 8
Sin tratar	420	486	501	0%	0%
5 mg/kg	711	165	350	77%	51%

La inhibición de la COX se observa cuando el porcentaje de inhibición medido es mayor que aquél medido para los controles sin tratar. El porcentaje de inhibición en la tabla anterior se calcula de una manera directa, de acuerdo con la siguiente ecuación:

% de inhibición (Hora 2) = \frac{(PGE_{2} \ en \ t=0) - (PGE_{2} \ en \ t=2)}{(PGE_{2} \ en \ t=0)}

Análisis de los datos

Se usaron los paquetes de programas estadísticos, SYSTAT (SYSTAT, INC.) y StatView (Abacus Cencepts, Inc.) para Macintosh. Se analizaron las diferencias entre el grupo tratado con el compuesto de prueba y el grupo de control usando ANOVA. Los valores IC_{50} (ED30) se calcularon a partir de la ecuación para la línea de concentración de log-regresión lineal (dosis) en función del porcentaje de inhibición.

La mayoría de los compuestos preparados en los Ejemplos de trabajo, tales como los que se describirán más adelante en la presente, se sometieron a prueba por lo menos mediante uno de los métodos antes descritos y mostraron valores IC_{50} de 0,001 \muM a 3 \muM con respecto a la inhibición de la COX-2, ya fuera en los ensayos con caninos o en seres humanos.

La selectividad de la COX-2 se puede determinar por la relación en términos del valor IC_{50} de la inhibición de la COX-1 a la inhibición de COX-2. En general, se puede decir que un compuesto que muestra una relación de inhibición de COX-2/COX-1 superior a 5 tiene una buena selectividad de la COX-2.

Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención se pueden administrar vía oral, parenteral, anal, bucal o tópica a los mamíferos (los cuales incluyen seres humanos, perros, gatos, caballos y vacunos).

Más convenientemente, en general estos compuestos se administran a los humanos en dosis que varían entre 0,01 mg y 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, aunque necesariamente habrá variaciones según el peso, el sexo y el estado del sujeto que se está tratando, el estado patológico que se está tratando y la vía de administración particular escogida. No obstante, un nivel de dosificación que se encuentra en el intervalo comprendido entre 0,1 mg y 10 mg por kg de peso corporal por día, ya fuera en una dosis única o repartida, es lo que se emplea más convenientemente en seres humanos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas con anterioridad.

Más convenientemente estos compuestos se administran a dichos mamíferos con exclusión de los seres humanos -por ejemplo, perros, gatos, caballos o ganado- en una cantidad que se expresa como mg por kg de peso corporal de dicho ejemplar por día, fluctuando entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 20,0 mg/kg/día, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 12,0 mg/kg/día, más preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 10,0 mg/kg/día, y lo más preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 8,0 mg/kg/día.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables o diluyentes, por cualquiera de las vías previamente indicadas y dicha administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los novedosos agentes terapéuticos de la invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, que se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, atomizadores, cremas, bálsamos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden endulzar y/o saborizar según resulte conveniente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de la presente invención se encuentran en las formas de dosificación a niveles de concentración que varían entre 5% y 70% en peso, preferiblemente de 10% a 50% en peso.

Para la administración oral, se pueden emplear comprimidos que contengan diversos excipientes, tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dipotásico y glicina, junto con diversos desintegrantes, tales como almidón y preferiblemente, almidón de maíz, papa o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes granuladores, tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. De un modo adicional y a los efectos de la fabricación de los comprimidos, con frecuencia resultan de gran utilidad los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden usar como cargas en las cápsulas de gelatina; los materiales preferidos en este aspecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como también polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desea obtener suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes endulzantes o saborizantes, material para colorear o colorantes y, si así se desea, con agentes emulsionantes y/o de suspensión también, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.

Una composición preferida para perros comprende una forma de dosificación peroral líquida ingerible, seleccionada del grupo que consiste en una solución, suspensión, emulsión, emulsión inversa, elixir, extracto, tintura y concentrado, opcionalmente a añadir al agua potable del perro que se está tratando. Cualquiera de estas formas de dosificación líquidas, cuando se formulan de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica, se puede administrar directamente al perro que se está tratando o bien, se puede adicionar al agua potable del perro sometido al tratamiento. La forma líquida concentrada, por otra parte, se formula para ser incorporada primero en una cantidad dada agua, de la cual puede extraerse una alícuota para la administración directamente al perro o la adición al agua potable del perro.

Una composición preferida provee liberación demorada, sostenida y/o controlada de dicho inhibidor de la COX-2 selectivo anti-inflamatorio. Tales composiciones preferidas incluyen todas aquellas formas de dosificación que producen una inhibición \geq 80% de la actividad de la isozima COX-2 y resultan en una concentración plasmática del citado inhibidor de por lo menos 3 veces el IC_{50} de la COX-2 durante por lo menos 4 horas; preferiblemente, durante por lo menos 8 horas; más preferiblemente, durante por lo menos 12 horas; más preferiblemente todavía durante por lo menos 16 horas; incluso más preferiblemente todavía durante por lo menos 20 horas; y lo más preferiblemente, durante por lo menos 24 horas. Preferiblemente, se incluye dentro de las formas de dosificación anteriormente descritas, las que producen una inhibición \geq 80% de la actividad de la isozima de COX-2 y resultan en una concentración plasmática de dicho inhibidor de por lo menos 5 veces el IC_{50} de la COX-2 durante por lo menos 4 horas, preferiblemente durante por lo menos 8 horas, más preferiblemente durante por lo menos 12 horas, más preferiblemente todavía, durante por lo menos 20 horas y lo más preferiblemente durante por lo menos 24 horas. Más preferiblemente, se incluyen las formas de dosificación descritas con anterioridad que producen \geq90% de inhibición de la actividad de la isozima de la COX-2 y que resultan en una concentración plasmática de dicho inhibidor de por lo menos 5 veces el IC_{50} de la COX-2 durante por lo menos 4 horas, preferiblemente durante por lo menos 8 horas, más preferiblemente durante por lo menos 12 horas, más preferiblemente todavía durante por lo menos 20 horas, y lo más preferiblemente, durante por lo menos 24 horas.

Para la administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un compuesto de la presente invención ya fuera en un aceite de sésamo o maní o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deberían estar debidamente amortiguadas (preferiblemente, con un pH >8) si fuera necesario y el diluyente líquido primero tendría que convertirse en isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas a los efectos de la inyección endovenosa. Las soluciones aceitosas son apropiadas a los efectos de la inyección intra-articular, intra-muscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se logra fácilmente, mediante las técnicas farmacéuticas convencionales que son bien conocidas para los expertos en la técnica. Por otra parte, es posible también administrar los compuestos de la presente invención tópicamente cuando se tratan enfermedades inflamatorias de la piel y esto se puede realizar preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.

Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal del ingrediente activo. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado, que sea sólido a temperatura ambiente (por ejemplo, a una temperatura de entre 10ºC y 32ºC) pero líquido a la temperatura rectal y que se derrita en el recto o vagina para liberar el ingrediente activo. Estos materiales son propilenglicoles, manteca de cacao, supositorios y cera.

Para la administración bucal, la composición puede asumir la forma de comprimidos o grageas, formulados de un modo convencional.

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Para la administración transdérmica, se pueden preparar parches transdérmicos de acuerdo con la tecnología de suministro de la droga ampliamente conocida y aplicarse a la piel de un mamífero, preferiblemente, de un ser humano o un perro que debe someterse a tratamiento, luego de lo cual el ingrediente activo, en razón de sus características de solubilidad formuladas, migra a través de la epidermis y penetra en las capas dérmicas de la piel, donde es captado como parte de la circulación general, proporcionando en último término la distribución sistémica del ingrediente activo sobre un período deseado y extendido. También se incluyen los implantes que se colocan debajo de la capa epidérmica de la piel, es decir entre la epidermis y la dermis de la piel del paciente que se está tratando. Dicho implante se formulará de acuerdo con principios bien conocidos y materiales comúnmente usados en esta tecnología de administración y se pueden preparar de tal manera que provean una liberación controlada, sostenida y/o demorada del ingrediente activo en la circulación sistémica del paciente. Dichos implantes subepidérmicos (subcuticulares) proveen la misma facilidad de instalación y eficiencia de administración que los parches transdérmicos, pero sin la limitación de estar sujetos a la degradación, los daños o el retiro accidental como consecuencia de estar expuesto sobre la capa superior de la piel del paciente.

Ejemplos

Los siguientes Ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de la preparación de los compuestos de la fórmula (I). Estas descripciones detalladas quedan comprendidas en los alcances de la invención y sirven para ejemplificar los procedimientos sintéticos generales antes descritos que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan con fines ilustrativos exclusivamente y no pretenden restringir el alcance de la presente invención.

La invención se ilustra en los siguientes Ejemplos no limitativos en los cuales, a menos que se especifique lo contrario, todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, comprendida en el intervalo de 18-25ºC; la evaporación de los disolventes se realizó usando un evaporador giratorio, bajo presión reducida, con un baño de hasta 60ºC; las reacciones se monitorearon por cromatografía de capa delgada (tlc, thin layer chromatography) y los tiempos reacción se proporcionan sólo con fines ilustrativos; los puntos de fusión dados (m.p., melting points) no están corregidos (puede haber polimorfismos en diferentes puntos de fusión); la estructura y la pureza de todos los compuestos aislados se aseguraron por lo menos mediante una de las siguientes técnicas: tlc (placas precubiertas con gel de sílice 60 F-254 de Merck), espectrometría de masa, resonancia magnética nuclear (NMR, Nuclear Magnetic Resonance) o espectroscopía infrarroja (IR). Los datos de IR se obtuvieron en un FTIR 8200 (Espectrómetro HIMAZU). Los rendimientos se proveen sólo con fines ilustrativos. La cromatografía en columna ultrarrápida se llevó a cabo usando gel de sílice 60 de Merck (malla de 230-400, ASTM). Los datos espectrales de masa de baja resolución (EI) se obtuvieron en un espectrómetro de masa Automass 120 (JEOL). Los datos de la cromatografía líquida se recabaron en un Detector de Cromatografía líquido/ Selectivo de Masa Hewlett Packard 1100 (LC/MSD, Liquid Chromatography/ Mass Selective Detector). El análisis se llevó a cabo en una columna Luna C con dimensiones de 3,0 x 150 mm. El caudal fue de 0,425 ml/minuto, corriendo un gradiente de 50% de ácido fórmico acuoso al 0,1% y 50% de acetonitrilo, en 100% de acetonitrilo en 15 minutos. El tipo de ionización para el detector de masas del espectrofotómetro de masas fue un electrospray de presión atmosférica en el modo de ion positivo con una tensión del fragmentador de 50 voltios. Los datos de la NMR se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JNM-LA 270, JEOL) usando cloroformo deuterizado (99,8% D), metanol (99,8% D) o sulfóxido de dimetilo (99,9% D) como disolvente, a menos que se indique lo contrario, respecto del tetrametilsilano (TMS) como estándar interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales utilizadas son: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete, br = amplio, etc.

Se usan las siguientes abreviaturas:

THF: tetrahidrofurano

CH_{2}Cl_{2}: diclorometano

NaHCO_{3}: bicarbonato de sodio

HCl: cloruro de hidrógeno

MgSO_{4}: sulfato de magnesio

Na_{2}SO_{4}: sulfato de sodio

DME: dimetoxietano

n-BuLi: n-butilitio

DMF: dimetilformamida

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Ejemplo 1

5-Metilsulfonil-2-[5-(4-acetilenilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]piridina Etapa 1 5-Metilsulfonil-2-[5-(4-bromofenil)-3-trifluoro-metil-1H-pirazol-il]piridina

Se mezclaron 4,4,4-Trifluoro-1-(4-bromofenil)1,3-butandiona (600 mg) (preparada de acuerdo con el método de Thomas D. Penning y colaboradores; J. Med. Chem., 1997, 40, 1347-1365) e hidrocloruro de 2-hidrazino-5-(metilsulfonil)piridina (420 mg) en etanol (40 mL) y la solución resultante se sometió a reflujo durante 3 días. Al enfriarse, surgieron precipitados blancos.

Los precipitados blancos se recogieron por filtración y se purificaron por cromatografía ultrarrápida usando una proporción de 70:30 de cloruro de metileno a hexano para proveer el compuesto del título (450 mg).

Etapa 2 5-Metilsulfonil-2-[5-(4-acetilenil-fenil)-3-tri-fluorometil-1H-pirazol-1-il]piridina.

Se mezclaron 5-metilsulfonil-2-[5-(4-bromofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]piridina (230 mg), Cul (5 mg), Pd(PPh_{3})_{4} (30 mg) en trietilamina (2,5 mL), seguido por la incorporación de acetileno de trimetilsililo (0,182 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2 horas. La TLC en una relación 1:1 de acetato de etilo /hexano mostró una conversión completa del material de partida en el producto. El disolvente se eliminó al vacío para obtener el producto en bruto. Este material en bruto se disolvió después en metanol (2,5 mL), seguido por la adición de carbonato de potasio (20 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la filtración, el disolvente se eliminó al vacío para obtener el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una mezcla de 70:30 de cloruro de metileno/hexano para obtener el compuesto del título (41 mg).

Los siguientes ejemplos se prepararon mediante un procedimiento similar al presentado en el Ejemplo 1, salvo donde se indicó.

(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplo 14 5-(4-etilnilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3(trifluoro-metil)-1h-pirazol Etapa 1 5-(4-Bromofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol.

Se calentó una mezcla de 1-(4-bromofenil)-4,4,4-trifluoro-1,3-butandiona (890 mg, 3,0 mmol, Jones, John R. y colaboradores, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 11, 1231 (1975)) e hidrocloruro de 4-metilsulfonilhidrazina (735 mg, 3,3 mmol, S. Akio y colaboradores, Chim. Ther., 223 (1984)) en etanol (15 ml) a temperatura de reflujo durante 5 horas. La mezcla se concentró y se adicionó acetato de etilo (50 ml) y todo se lavó con agua, salmuera y se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1: 4) para obtener el compuesto del título (1,3 g, cuant.).

^{1}H-NMR (CDCl_{3})\delta: 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,55-7,51 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 2), 6,80 (s, 1H), 3,08 (s, 3H).

Etapa 2 1-[4-(Metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-5-[4[(trimetilsilil)etil]fenil]-1H-pirazol.

A una mezcla de 5-(4-bromofenil)-1-[4-(metilsulfonil) fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (670 mg, 1,5 mmol, de la etapa 1), trietilamina (10 ml) y dimetilformamida 2 mL) se añadió yoduro de cobre (I) (15 mg, 0,08 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (105 mg, 0,15 mmol) y (trimetilsilil)acetileno (221 mg, 2,25 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se concentró. El concentrado se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1: 4) para obtener el compuesto del título (353 mg, 52%).

^{1}H-NMR (CDCl_{3})\delta: 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J =8,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,80 (s, 1 H), 3,06 (s, 3H), 0,25 (s, 9H).

Etapa 3 5-(4-Etilnilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol.

Una mezcla de 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-5-[4[(trimetilsilil)etil]fenil]-1H-pirazol (345 mg, 0,77 mmol, de la etapa 3) y carbonato de potasio (530 mg, 3,8 mmol) en metanol (10 mL) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se añadió agua (30 mL) y se extrajo con éter (20 mL x 3), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:3) para proporcionar un sólido blanco. El sólido se lavó con hexano para obtener el compuesto del título (216 mg, 72%).

^{1}H-NMR (CDCl_{3})\delta: 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55-7,49 (m, 4H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,81 (s, 1 H), 3,19 (s, 1 H), 3,08 (s, 3H).

Analítico calculado para C_{19}H_{13}N_{2}O_{2}F_{3}S: C, 58,4; H, 3,36;N, 7,18. Hallado: C, 58,73; H, 3,65; N, 6,93.

Los siguientes compuestos se prepararon utilizando técnicas de HSS.

Ejemplo 15 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[4-(feniletinil)fenil]-3trifluorometil-1h-pirazol

A una solución agitada de 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(4-bromofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol (445 mg;
1 mmol) y fenilacetileno (102 mg; 1 mmol) en pirrolidina (2 mL) se agrego tetrakis(trifenilfosfina)paladio (35 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a 80ºC durante 1 hora. Luego de enfriar, los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:3) para obtener el compuesto del título (0,4 g, rendimiento 86%).

Punto de fusión: 170-172ºC, MS (EI): 466 (M^{+}).

Ejemplo 16 5-[4-(1-hexin-1-il)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1h-pirazol

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15 usando 1-hexina en lugar de fenilacetileno.

Punto de fusión: 96-98ºC, MS (EI): 446 (M^{+}).

Ejemplo 17 5-[4-(5-hidroxi-1-pentin-1-il)fenil]-1-[4(metil-sulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1h-pirazol

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 usando 4-pentin-1-ol en lugar de fenilacetileno.

Punto de fusión: 87-90ºC, MS (EI): 448 (M^{+}).

Ejemplo 18 5-[4-(3-hidroxi-1-propin-1-il)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1h-pirazol

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 usando alcohol propargílico en lugar de fenilacetileno.

MS (EI): 420 (M^{+}).

Ejemplo 19 5-[4-(3-metoxi-1-propin-1-il)fenil]-1-[4(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1h-pirazol

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 usando éter propargílico de metilo en lugar de fenilacetileno.

MS (EI): 434 (M^{+}).

Ejemplo 20 5-[4-(3-(pirrolidin-1-il)-1-propin-1-il)fenil]-1-[4(metil-sulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1h-pirazol

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 usando bromuro de propargilo en lugar de fenilacetileno.

MS (El): 473 (M^{+}).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,07 (s, 3), 2,72-2,65 (m, 4H), 1,88-1,82 (m, 4H).

Ejemplo 21 5-[4-(2-(2-piridil)etin-1-il)fenil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1h-pirazol

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 usando 2-piridilacetileno en lugar de fenilacetileno.

MS (EI): 467 (M^{+}).

Preparación 1 Preparación de 3-piridil-hidrazinas Etapa 1 3-nitro-6-(metiltio)piridina

Se suspendió 2-mercapto-5-nitro piridina (20,0 g, 128 mmol) en agua/etanol (43 ml/13 ml). Se añadió monohidrato de carbonato de sodio (17,49 g, 141 mmol, disuelto en 86 mL de agua) a la suspensión anterior por goteo. Se añadió yoduro de metilo (20,0 g, 141 mmol) a la mezcla anterior y la mezcla referida se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido se filtró y se lavó con agua y etanol para proporcionar el compuesto del título en un rendimiento cuantitativo.

Etapa 2 3-nitro-6-(metilsulfonil)piridina

Se disolvió 3-Nitro-6-(metiltio)piridina (22,0 g, 129,3 mmol) en acetona (140 mL). Luego se agregó ácido sulfúrico (2N, 230 ml) por goteo a la solución anterior para formar una suspensión. Se añadió permanganato de potasio (KmnO_{4}) (26,5 g, 168,1 mmol, disuelto en 500 mL de H_{2}O) a la mezcla anterior por goteo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido se filtró y se agitó con una mezcla tibia de etanol/metanol (10/1). La sal insoluble se filtró, el filtrado se concentró para proporcionar un sólido amarillo claro. El producto en bruto se recristalizó a partir de etanol para proveer el compuesto del título (17,8 g, 70%).

Etapa 3 3-amino-6-(metilsulfonil)piridina

Se suspendió 3-Nitro-6-(metilsulfonil)piridina (10 g, 49,5 mmol) en agua (200 mL). Se adicionaron hierro en polvo (5,0 g, 89,3 mmol) y ácido acético (0,5 ml) a la mezcla anterior. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se monitoreó por cromatografía de capa delgada (acetato de etilo/hexano, 1/1). La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (NaHCO_{3}) (100 mL) a la mezcla. Se añadió acetato de etilo (200 mL) a la mezcla anterior y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de Celite® y la capa orgánica se recogió. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 3). Las extracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para proveer la 3-amino-6-(metilsulfonil)piridina (6 g, 70,5%).

Etapa 4 5-hidrazino-2-(metilsulfonil)piridina

A una solución de 3-amino-6-(metilsulfonil)piridina (3,72 g, 21,6 mmol) en ácido hidroclórico concentrado (30 mL), se adicionó nitrito de sodio (1,78 g, 25,7 mmol) en agua (20 mL) por goteo a -10ºC a -15º C y la mezcla se agitó durante 2 horas a -10ºC a - 5ºC (Nota: la reacción se monitoreó por cromatografía de capa delgada par asegurarse de que se hubiera consumido todo el material de partida). Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (20 g, 88,6 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (30 mL) por goteo a -5ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora a -5ºC y luego se dejó durante toda la noche. La mezcla se basificó con hidróxido de sodio acuoso (pH = 9) enfriando con hielo y se adicionó tetrahidrofurano (200 mL) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró por Celite® y el filtrado se extrajo con tetrahidrofurano (200 mL x 3). La extracción orgánica se combinó y se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3,2 g, 78,8%).

Se disolvió 5-Hidrazino-2-(metilsulfonil)piridina en HCl-metanol (10%, 30 mL) y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se lavó con éter y se empleó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 8,40-8,37 (m, 1 H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55-7,45 (m, 1H), 3,19 (s, 3H).

Preparación 2 Preparación de 2-piridil-hidrazinas Hidrocloruro de 2-Hidrazino-5-(metilsulfonil)piridina Etapa 1 5-Metiltio-2-bromopiridina.

A una solución de 2,5-dibromopiridina (23,4 g, 0,099 mol) en éter (500 mL), se añadió n-BuLi (1,52 M en n-hexano, 68 mL, 0,10 mmol) por goteo a -78ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora a esa temperatura. Se adicionó disulfuro de dimetilo (9,8 mL, 0,11 mol) lentamente a -78ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora a esa temperatura y durante 1 hora más a 0ºC. La mezcla se extinguió con HCl 1N acuoso (200 mL) y se extrajo con éter (100 mL x 2), se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (18,9 g, 94%).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,24 (dd, J = 0,8, 2,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H).

Etapa 2 5-Metilsulfonil-2-bromopiridina

A una solución de 5-metiltio-2-bromopiridina de la etapa 1 (18,9 g, 0,093 mol) en cloruro de metileno (600 mL), se adicionó ácido m-cloroperbenzoico (48 g, 0,19 mol) de a porciones a 0ºC y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se adicionó Na_{2}SO_{3} saturado acuoso (200 mL) y se agitó durante 15 minutos y la fase orgánica se separó y se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso (NaHCO_{3}) (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}) y, concentrado al vacío, proporcionó el compuesto del título (20,9 g, 96%).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H).

Etapa 3 Hidrocloruro de 2-hidrazino-5-(metilsulfonil)piridina

Una mezcla de 5-metilsulfonil-2-bromopiridina de la Etapa 2 (20,9 g, 0,088 mol) e hidrazina anhidra (5,6 ml, 0,18 mol) en etanol (200 ml) se sometió a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El sólido residual se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (100 ml) y agua (100 ml) y se recogió por filtración para obtener un sólido amarillo claro (9,6 g). El sólido se trató con HCl metanólico al 10% (80 mL) y el precipitado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (9,8 g, 50%).

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 8,54 (s, 1H), 7,99 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H). (No se detectó el protón de hidrazina).

Preparación 3 2-fluoro-4-hidrazino-bencensulfonamida Etapa 1

N-(3-Fluoro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida

Se añadió ácido clorosulfónico (200 ml, 3 mol) en un matraz de tres picos de 1 litro de capacidad, seguido por la adición de a porciones de N-(3-fluoro-fenil)acetamida (91,8 g, 600 mmol) en un baño de agua-hielo. La mezcla de reacción luego se calentó a 70ºC durante 5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (300 ml) y la mezcla resultante se vertió en un litro de hielo triturado. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 400 ml), y las capas orgánicas combinadas se concentraron a 300 ml aproximadamente al vacío. El residuo se enfrió en un baño de agua hielo, y se añadió lentamente amoníaco al 28% (120 ml) en el transcurso de 1 hora y la temperatura en el matraz de reacción se mantuvo entre 0ºC y 10ºC. Se formó el precipitado blanco y se recogió por filtración secando bajo vacío alto (71,0 g, 51%).

Etapa 2 4-Amino-2-fluoro-bencensulfonamida

A una solución agitada de hidróxido de sodio (120 g, 3 mol) en agua (500 ml) se añadió N-(3-Fluoro-4-sulfamoil-fenil)-acetamida (69,7 g, 300 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Luego, la solución se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 6 mediante la adición de una solución de HCl 5N. La mayor parte del disolvente se eliminó al vacío y el producto se separó por precipitación. El producto se recogió por filtración y se secó al vacío a 60ºC (32 g, 56%).

Etapa 3 Sal de hidrocloruro de 2-fluoro-4-hidrazino-bencen-sulfonamida

A una suspensión agitada de 4-Amino-2-fluoro-bencensulfonamida (15,2 g, 80 mmol) en solución de ácido hidroclórico concentrada (180 ml) se agregó lentamente NaNO2 (5,8 g, 84 mmol) en agua (180 ml), mientras se mantenía la temperatura interna entre -15ºC y 20ºC en un baño de hielo seco/acetonitrilo. Después que la mezcla de reacción se agitó a -20ºC durante 30 minutos, una solución de hidrato de cloruro de estaño (SnCl_{2}) (90,3 g, 400 mmol) en solución de ácido hidroclórico concentrada (100 ml) se añadió por goteo y la temperatura de mezcla de reacción se mantuvo en el intervalo de -5ºC a -10ºC con un baño de hielo/metanol. La agitación continuó a -10ºC durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 4 horas. El pH de la solución se ajustó a 8 mediante el agregado de solución de NaOH a 0ºC y el precipitado se eliminó por filtración a través de celite. La capa acuosa se extrajo con THF (3 x 600 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en solución de HCl metanólico al 10%, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El compuesto del título se recogió por filtración (12,5 g, 65%).

Preparación 4 Sal de hidrocloruro de 2-sulfamil-5-hidrazino-piridina Etapa 1 2-Sulfamil-5-amino-piridina

Se disolvió N-(6-Mercapto-piridin-3-il)-acetamida (30 g, 17,3 mmol) en una solución fría de ácido hidroclórico concentrada (225 ml), seguida por la adición de agua helada (50 ml). Se introdujo cloro a la solución por burbujeo y la temperatura se mantuvo por debajo de los 10ºC. La solución al principio se puso color marrón oscuro y la cloración se completó después de 3 horas cuando la temperatura dejó de subir y el color de la solución se aclaró. La reacción se diluyó con hielo y agua (1,2 kg) manteniendo la temperatura por debajo de los 10ºC. El producto, cloruro de 5-acetilamino-piridina-2-sulfonilo, se recogió por filtración y se secó al aire. Éste se suspendió después en cloroformo (CHCl_{3}) (200 mL), y luego se procedió a la adición de solución de amoníaco al 30% (100 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío para obtener un sólido negro, 2-sulfamil-5-acetilamino-piridina. Se disolvió 2-sulfamil-5-acetilamino-piridina en solución NaOH 0,85 N (500 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura de reflujo durante 3,5 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con una solución 3:1 de CHCl_{3}/MeOH (3 x 200 ml). La capa acuosa se neutralizó a pH 7 y el agua se eliminó al vacío para obtener el producto en bruto que se recristalizó a partir del agua para proporcionar el compuesto del título (21,6 g, 70%).

Etapa 2 Sal de hidrocloruro de 2-sulfamil-5-hidrazino-piridina

A una solución agitada de 2-sulfamil-5-amino-piridina (3 g) en solución de ácido hidroclórico concentrada (23 ml) se añadió NaNO_{2} (1,4 g, 20 mmol) en agua (23 ml) mientras la temperatura se mantenía entre -5ºC y 0ºC. Después que la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1,5 horas, se añadió SnCl_{2} (19 g) en solución de ácido hidroclórico concentrada (25 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante toda la noche. El pH de la solución de reacción se ajustó a 8 mediante la adición de NaOH (24 g) en agua (30 ml), seguida por la adición de THF (200 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite®. La capa acuosa se extrajo con THF (3 x 200 ml) y acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. El producto se disolvió en HCl 10% en metanol (50 ml) y el disolvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto del título (2,5 g).

Claims

1. Un compuesto de la fórmula:

15

en la que n es 1 ó 2;

X es CH o N;

Y es CH o N;

R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o -NH_{2};

R^{2} es hidrógeno o halo;

R^{3} es hidrógeno o alcoxi(C_{1}-C_{6});

R^{4} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{m}-arilo(C_{6}-C_{10})o -(CH_{2})_{m}-heteroarilo(C_{2}-C_{9}), donde m es un número entero que varía entre 0 y 4;

donde dicho -(CH_{2})_{m}-arilo(C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}-heteroarilo(C_{2}-C_{9}), puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo; hidroxi; mercapto; alquilo(C_{1}-C_{6}); alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno; alquenilo (C_{2}-C_{6}); alquinilo(C_{2}-C_{6}); ciano; formilo; alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo; alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-; alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo; aminocarbonilo; N-alquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilo; N,N-[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2} aminocarbonilo; nitro; amino; alquil(C_{1}-C_{6}) amino; [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2} amino; o alquilo(C_{1}-C_{6})-S-;

donde dicho grupo R^{4} alquilo (C_{1}-C_{6}) puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminocarbonilo, N-aril(C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, N,N-[aril(C_{6}-C_{10})]_{2}aminocarbonilo, N-alquil(C_{1}-C_{6})-N-aril(C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{10}), aril(C_{6}-C_{10})oxi, heteroaril(C_{2}-C_{9}), heteroaril(C_{2}-C_{9})oxi, morfolino-carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino, alquilo(C_{1}-C_{6})carbonilamino o cicloalquil(C_{1}-C_{6})amino;

R^{5} es hidrógeno;

R^{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});

donde dicho grupo R^{6} alquilo (C_{1}-C_{6}) puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), ciano, nitro, -CO_{2}H, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, aminocarbonilo, N-alquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, N,N-alquil-[(C_{1}-C_{6})]2aminocarbonilo, N-aril(C_{6}-C_{10}) aminocarbonilo, N,N-[aril(C_{6}-C_{10})]_{2}aminocarbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril(C_{6}-C_{10})aminocarbonilo, arilo(C_{6}-C_{10}), aril(C-_{6}C_{10})oxi,heteroarilo(C_{2}-C_{9}), heteroaril(C_{2}-C_{9})oxi, morfolino-carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino o alquil(C_{1}-C_{6})- carbonilamino;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es CH e Y es nitrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es nitrógeno e Y es CH.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es CH e Y es CH.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{4}-acetileno está en la posición meta- o para- y R^{4} es hidrógeno.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{6} es CF_{3} o CF_{2}H.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

4-[5-(4-Etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-bencensulfonamida;

4-[5-(3-Etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-bencensulfonamida;

4-[5-(4-Etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-2-fluoro-bencensulfonamida;

2-Aminosulfonil-5-[5-(4-etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina;

2-Aminosulfonil-5-[5-(3-etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina;

2-Metilsulfonil-5-[5-(4-etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina;

5-Metilsulfonil-2-[5-(4-etinil-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-piridina;

2-Aminosulfonil-5-[5-(3-etinil-4-metoxi-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]piridina;

5-Metilsulfonil-2-[5-(4-etinil-fenil)-3-difluorometil-pirazol-1-il]-piridina;

4-[5-(3-Etinil-4-metoxi-fenil)-3-difluorometil-pirazol-1-il]bencensulfonamida;

5-(4-Etinil-fenil)-3-trifluorometil-1-(4-metil-sulfonilfenil)-pirazol; y

4-(5-(3-Etinil-4-metoxi-fenil)-3-trifluorometil-pirazol-1-il]-2-fluorobencensulfonamida.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar como medicamento.

9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis, fiebre, resfrío común, dismenorrea, calambres menstruales, enfermedad inflamatoria de los intestinos, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de distrés respiratorio agudo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgica, cáncer, ulceración de los tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerante, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragias gastrointestinales, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollar, osteoporosis, falta de firmeza en los implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma aórtico, periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión en la médula espinal, neuralgia, trastornos neuro-degenerativos, trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, potenciamiento nootrópico o cognitivo, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis, curación anómala de las heridas, esguinces o distensiones musculares o de las articulaciones, tendinitis, trastornos cutáneos, miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis tumoral, quemaduras corneales, escleritis, enfermedades de inmunodeficiencia, sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad renal, infecciones Rickettsiales, enfermedades protozoarias, trastornos en la reproducción y shock séptico.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.