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JP6243472B2 - カゼインキナーゼ１デルタ（ｃｋ１デルタ）阻害剤 - Google Patents

カゼインキナーゼ１デルタ（ｃｋ１デルタ）阻害剤 Download PDF

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Description

本発明は、カゼインキナーゼ1デルタ(CK1δ）阻害剤を含む医薬組成物及びアルツハイ
マー病などの神経変性疾患の治療における前記阻害剤の使用に関する。
アルツハイマー病(AD;アルツハイマー型老人性認知症(SDAT)、アルツハイマー型一次性
変性認知症(PDDAT)、又はアルツハイマーとしても知られる)は最もよく見られる形態の認
知症である。最も多くの場合には、アルツハイマー病は65歳を超えた人々に診断されるが
、あまり見られない早期発症型アルツハイマーははるかに早期に起こり得る。2006年には
、世界中で2660万人の罹患者がいた。アルツハイマーは2050年までに世界中で85人に1人
を冒すと予測されている。
アルツハイマー病は、脳内の老人斑及び神経原線維濃縮体の存在により特徴付けられる
神経変性疾患である。死亡時の認知症の程度は、老人斑の数よりも神経原線維濃縮体の数
によく相関する。ニューロン中の神経原線維濃縮体の存在は、それらのニューロンの死を
もたらし、濃縮体の形成の予防が治療上の重要な目標であることを意味している。神経原
線維濃縮体を形成する主要なタンパク質は微小管随伴タンパク質タウであり、それは、集
合して、対になって互いに巻き付く外観を有する線維になり、対らせん状細線維(PHF)と
呼ばれる。PHFは、アルツハイマーの脳の変性しているニューロン中の種々の部位に存在
し、神経細胞体中で多くが凝集すると、それらは神経原線維濃縮体を生み出す(Leeらの文
献、2001)。
ADの典型的な神経原線維濃縮体又は他のいくつかの神経変性疾患における他の形態的に
異なるタウの凝集物の形態のタウのニューロン内の沈着は、これらの病態をタウオパチー
と分類する基盤である。そのため、ADに加えて、タウオパチーの主な例は、第17番染色体
に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP-17)、進行性核上性麻痺(PSP)、
ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び多系統萎縮症(MSA)である。細胞内のタウの沈着
（通常ニューロンであるが、グリアのこともある）は全て線維状であり、ほとんどは対照
のヒトの脳から得たタウのリン酸化のレベルに比べて過剰リン酸化された状態にある。AD
の場合、この過剰リン酸化タウは、PHFから誘導されるので、PHF-タウと呼ばれることが
多い。
タウはリンタンパク質であり、リン酸化の機能はまだ明確に確立されていない。しかし
、多くのセリン及びスレオニン残基でのタウのリン酸化増加は、タウが微小管会合を促進
し会合した微小管を安定化する能力を低下させ、これはインビトロと細胞中の両方で実証
された効果である。多くの研究によると、AD脳から得たPHF-タウが、対照の脳から得たタ
ウよりもセリン及びスレオニンでより大量にリン酸化されていることが示された。これは
、部分的にはタンパク質のシーケンシングにより、部分的には、特定のモノクローナル抗
体がPHF-タウ、又はリン酸化されていないタウ（かつPHF-タウではない）のいずれかのみ
を標識することを示すことにより示された。これらの抗体の多くに対するエピトープは、
PHF-タウに存在し、かつ対照の脳のタウには存在しない特定のリン酸化された残基に対し
てマッピングされた。他のタウオパチーの他の症例のほとんどから得た病的なタウは、PH
F-タウと同様に過剰リン酸化されているようである。
これらの知見は、タウのリン酸化制御における類似の異常が、ADを含む全てのタウオパ
チーに共通していることを強く意味する。
カゼインキナーゼ1を含むいくつかのプロリン指向性及び非プロリン指向性プロテイン
キナーゼが、アルツハイマーの脳におけるPHF-タウの生成において役割を有することが示
唆された。哺乳類のカゼインキナーゼ-1は、多数のアイソフォームCK1α、CK1β、CK1y1
、CK1y2、CK1y3、CK1δ、及びCK1εとして存在する。潜在的なタウキナーゼとしてのCK1
δの役割は特に興味深いが、それは、等価な対照に比べてアルツハイマーの脳の海馬中で
CK1δタンパク質が30倍を超えて増加する(Ghoshal, Nらの文献(1999) Am. J. Pathol 155
, 1163-1172)一方で、そのmRNA含有量は24倍増加する(Yasojima, K.らの文献(2000) Brai
n Res 865, 116-120)ことが報告されており、CK1がPHFと強く関連していることも示され
ているからである(Kuret, J.らの文献(1997) J. Neurochem 69, 2506-2515)。CK1δは、
タウに対するリン酸化部位特異的モノクローナル抗体を使用して検出する2つのエピトー
プでタウをリン酸化することも報告されており、非神経細胞におけるCK1δの外因性発現
は微小管に対するタウの結合を低下させる(Li, G.らの文献(2004) J. Biol. Chem. 279,
15938-15945)。アルツハイマー病との関連で留意すべきことは、濃縮体と共にアルツハイ
マーの脳の特徴となっている老人斑の成分であるアミロイドベータ-ペプチド(Aβ)により
CK1活性が刺激される(Chauhan, A.らの文献(1993) Brain Res. 629, 47-52)という報告で
ある。CK1のアルツハイマー病への可能性のある関与に関する追加のエビデンスは、ニュ
ーロン中のAβ生成の制御におけるCK1の報告されている影響から来ている(Flajolet, M.
らの文献(2007) PNAS USA 104, 4159-4164)。さらなる研究は、PHF-タウ中の少なくとも6
つの新規に特定されたリン酸化部位(全てセリン又はスレオニン残基上)がCK1δにより生
成可能であることを確認した。CK1が唯一の公知のキナーゼである3つの部位を含む、CK1
が強力な候補キナーゼであるPHF-タウ中のいくつかのリン酸化部位の知見は、CK1がアル
ツハイマー病の病因に重要な寄与をし得ることを意味している(Hangerらの文献(2007) J.
Biol. Chem. 282, 23645-23654)。
したがって、アルツハイマー病、第17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側
頭型認知症(FTDP-17)、進行性核上性麻痺(PSP)、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び
多系統萎縮症(MSA)を含むタウオパチーなどの神経変性疾患の治療において潜在的な治療
上の利益を有し得るCK1δ阻害剤が必要である。
本発明の第1の態様によると、式(IB)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しく
は溶媒和物を含む医薬組成物が提供される:
Figure 0006243472
（式中、
「Het B」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員の複素環系を表
し、式中、前記環系は1個以上の(例えば1〜3個の)さらなる環に縮合して、最大4個の環を
含む多環系を形成し;
Zは、結合、-C(R7b)(R8b)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6b、-N(R6b)-C
(R7b)(R8b)-、-N(R6b)-(CH2)2-、-N(R6b)-(CH2)3-、-CH2-N(R6b)-(CH2)2-、-N(R6b)-CO-
、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6b)-CO-CH2-、=N-、-N(C7b)-CH=、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-CO
C1-6アルキル)-、-CH=C(R6b)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6b)=CH-、-NH-CO-C(=
CH-ヘテロアリール)-、-C(=C(R7b)(R8b))-、-CH=CH-CO-N(R6b)-、-CH=C(R6b)-CO-NH-CH2-
、-CH=C(R6b)-NH-CO-、-CH=C(R6b)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2
-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-C(R5b)(R6b)-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-N
H-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-
COO-C(R7b)CO-、-CH=C(R5b)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6b)-CO-、-CO-CH2-C(R6b)-CH2-CO-
、-CO-CH2-N(R6b)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7b)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6b)-、-S-CH2-C
O-N(R6b)-CH2-、-SO2-N(R6b)-C(R7b)(R8b)-CONH-、-SO2-N(R6b)-CH(-CH2-アリール)-CONH
-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6b)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シク
ロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6b)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6b)-CH2-、-C(H)(
R6b)-CO-N(R5b)-CH2-、-CO-N(R6b)-CH2-CH2-、-CO-N(R6b)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-
C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2
-N(R6b)-CO-CH2-O-、-N(R6b)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロア
リール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-CO-CH2-N(R6b)-、
-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2
-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-
CH2-、-CH=C(R6b)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zの
前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコ
キシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5bは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6bは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、COOH、-COOC1-6アルキル、C3-8
シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレ
ン-アリール、-CO-アリール、-O-CO-ヘテロアリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7b)
(R8b)-ヘテロアリールを表し、式中、R6bの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1
-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7b及びR8bは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1bは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単
環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1bは、1個以上の(例えば、1、2
、又は3個の)R4b基により置換されていてよく;
R4bは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキ
ル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6
アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-
C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-C
H2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6ア
ルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケ
ニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキ
ル、-CH2-CO-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-
(CH2)2-ヘテロシクリル、-CH2-アリール、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2
-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-
アリール、-NH-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4bの前記ア
リール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル
、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4
bの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ
、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
mは、0〜3の整数を表し;
R2bは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヒドロキシ
ル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、ア
ミノ、シアノ、NO2、=O、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-
6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6
アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-
OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-
CO-NH-CO-NH-C1-6アルキルを表し、式中、R2bの前記C1-6アルキル基は、1個以上のシアノ
又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号54、373、458、496、585、590、594、596-597、601-602、
649、703、778、877、891、910、912、926、及び962-963以外であることを条件とする）
。
言及され得る本発明の特別な態様によると、タウオパチーなどの神経変性疾患の治療に
おいてカゼインキナーゼ1デルタ(CK1δ)阻害剤として使用するための、式(IB)の化合物又
はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物が提供される:
Figure 0006243472
 （式中、
「Het B」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員の複素環系を表
し、式中、前記環系は1個以上の(例えば、1〜3個の)さらなる環に縮合して、最大4個の環
を含む多環系を形成し;
Zは、結合、-C(R7b)(R8b)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6b、-N(R6b)-C
(R7b)(R8b)-、-N(R6b)-(CH2)2-、-N(R6b)-(CH2)3-、-CH2-N(R6b)-(CH2)2-、-N(R6b)-CO-
、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6b)-CO-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)
-、-CH=C(R6b)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6b)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリ
ール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6b)-、-CH=C(R6b)-CO-NH-CH2-、-CH=C(R6b)-NH-CO-
、-CH=C(R6b)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2
-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-C(R5b)(R6b)-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2
-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7b)CO-、-CH=
C(R5b)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6b)-CO-、-CO-CH2-C(R6b)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6b)-CH2
-、-CO-NH-N=C(R7b)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6b)-、-S-CH2-CO-N(R6b)-CH2-、-SO2-
N(R6b)-C(R7b)(R8b)-CONH-、-SO2-N(R6b)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6ア
ルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6b)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-
C(OH)(R6b)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6b)-CH2-、-C(H)(R6b)-CO-N(R5b)-CH2-
、-CO-N(R6b)-CH2-CH2-、-CO-N(R6b)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-
NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6b)-CO-CH2-O-、
-N(R6b)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-ア
リール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-CO-CH2-N(R6b)-、-NH-N=C(-アリール)
-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール
)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6b)-C
ONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zの前記アリール又はヘ
テロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒド
ロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5bは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6bは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、COOH、-COOC1-6アルキル、C3-8
シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレ
ン-アリール、-CO-アリール、-O-CO-ヘテロアリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7b)
(R8b)-ヘテロアリールを表し、式中、R6bの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1
-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7b及びR8bは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1bは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単
環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1bは、1個以上の(例えば、1、2
、又は3個の)R4b基により置換されていてよく;
R4bは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキ
ル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6
アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-
C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-C
H2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6ア
ルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-
OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CH2-CO-
NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテ
ロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリー
ル、-NH-CO-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、-NH-アリール、
アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4bの前記アリール、ヘテロシクリル、
又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又
はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4bの前記C1-6アルキル又はC
2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2
、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
mは、0〜3の整数を表し;
R2bは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-
S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O
、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6ア
ルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6
アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-N
H-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アル
キルを表し、式中、R2bの前記C1-6アルキル基は、1個以上のヒドロキシル基により任意に
置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号54、373、496、及び585以外であることを条件とする）。
言及され得る本発明のさらに特別な態様によると、タウオパチーなどの神経変性疾患の
治療においてカゼインキナーゼ1デルタ(CK1δ)阻害剤として使用するための、式(IB)の化
合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物が提供される:
Figure 0006243472
 （式中、
「Het B」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員の複素環系を表
し、式中、前記環系は1個以上の(例えば、1〜3個の)さらなる環に縮合して、最大4個の環
を含む多環系を形成し;
Zは、結合、-C(R7b)(R8b)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6b、-N(R6b)-C
(R7b)(R8b)-、-N(R6b)-(CH2)2-、-N(R6b)-(CH2)3-、-CH2-N(R6b)-(CH2)2-、-N(R6b)-CO-
、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6b)-CO-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)
-、-CH=C(R6b)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6b)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリ
ール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6b)-、-CH=C(R6b)-NH-CO-、-CH=C(R6b)-CO-O-CH2-、
-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-
S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O
-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7b)CO-、-CH=C(R5b)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6b)
-CO-、-CO-CH2-C(R6b)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6b)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7b)-、-S-CH2-CO-
、-S-CH2-CO-N(R6b)-、-S-CH2-CO-N(R6b)-CH2-、-SO2-N(R6b)-C(R7b)(R8b)-CONH-、-SO2-
N(R6b)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6b)
(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6b)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-
CH2-、-CO-N(R6b)-CH2-、-CO-N(R6b)-CH2-CH2-、-CO-N(R6b)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-N
H-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-C
H2-N(R6b)-CO-CH2-O-、-N(R6b)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロ
アリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)
-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール
)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6b)-C
ONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zの前記アリール又はヘ
テロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒド
ロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5bは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6bは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール
、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7b)(R8b)-ヘテロアリールを表し、式中、R6bの前記アリ
ール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7b及びR8bは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1bは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単
環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1bは、1個以上の(例えば、1、2
、又は3個の)R4b基により置換されていてよく;
R4bは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキ
ル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6
アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-
C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-C
H2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6ア
ルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-
OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテ
ロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH
2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO
-CH2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4bの前記アリール、ヘ
テロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アル
コキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4bの前記C1-
6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アル
コキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
mは、0〜3の整数を表し;
R2bは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-
S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O
、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6ア
ルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6
アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-N
H-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アル
キルを表し、式中、R2bの前記C1-6アルキル基は、1個以上のヒドロキシル基により任意に
置換されていてよい）。
式(IB)の化合物の一実施態様において、
「Het B」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員の複素環系であ
り、式中、前記環系は6員環に縮合して、二環式複素環系を形成し;
Zは、結合、-C(R7b)(R8b)-、-O-、-S-、-CH2-O-、-N(R6b)-C(R7b)(R8b)-、-N(R6b)-(CH2)
2-、-N(R6b)-(CH2)3-、-N(R6b)-CO-、-N(R6b)-CO-CH2-、-N(R7b)-CH=、=CH-、-N=CH-、-C
(R6b)=CH-、-C(=C(R7b)(R8b))-、SO2、-CH2-NH-SO2-、CO、-O-CH2-CO-、-SO2-N(R6b)-C(R
7b)(R8b)-CONH-、-SO2-N(R6b)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(
Me)(OH)-、-C(H)(R6b)-CO-N(R5b)-CH2-、-O-CH2-CO-NH-、-N(R6b)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH
2-アリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-CO-CH2-N(R6b)-、-NH-N=C(-アリール)-、
-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、又は-CH(-CH2-
アリール)-NH-CO-を表し、式中、Zの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハ
ロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換さ
れていてよく;
R5bは水素を表し;
R6bは、水素、メチル、C1-6アルコキシ、-COOH、-CO-アリール、-O-CO-ヘテロアリール、
又は-CO-ヘテロアリールを表し、式中、R6bの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又は
C1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7b及びR8bは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1bは、単環式アリール又はヘテロアリール環系を表し、式中、R1bは1個以上の(例えば、
1、2、又は3個の)R4b基により置換されていてよく;
R4bは、ハロゲン、ヒドロキシル、-O-C1-6アルケニル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6ア
ルキル、-SO2-NH2、アミノ、シアノ、=O、-CH2-CO-NH-C3-8シクロアルキル、-CH2-アリー
ル、-OCH2-ヘテロアリール、-O-アリール、-NH-CO-アリール、-NH-アリール、又はヘテロ
アリール基を表し、式中、R4bの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基
は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基によ
り任意に置換されていてよく、式中、R4bの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1
個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキ
ル基により任意に置換されていてよく;
mは、0〜2の整数を表し;かつ
R2bは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヒドロキシ
ル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CONH2、-CO-C1-6ア
ルキル、-COO-C1-6アルキル、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、又は-CO-NH-CH(Me)-
COOHを表し、式中、R2bの前記C1-6アルキル基は、1個以上のシアノ又はヒドロキシル基に
より任意に置換されていてよい。
一実施態様において、Het Bは、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む
5員の複素環系を表し、式中、前記環系は6員環に縮合して、二環式複素環系を形成する。
さらなる実施態様において、Het Bは、ベンゾオキサゾリル、インドリル、又はインドリ
ジニルを表す。
一実施態様において、R5bは水素を表す。
一実施態様において、R6bは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-COOH、-CO-アリ
ール、-O-CO-ヘテロアリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7b)(R8b)-ヘテロアリール
を表し、式中、R6bの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により
任意に置換されていてよい。
一実施態様において、R1bは、単環式アリール又はヘテロアリール環系を表し、式中、R
1bは、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4b基により置換されていてよい。さらなる
実施態様において、R1bは、1個以上の(例えば、1個の)R4b基により任意に置換されている
フェニルなどの単環式アリール基を表す。代わりとなる実施態様において、R1bは、1個以
上の(例えば、1又は2個の)R4b基により任意に置換されているチエニル、ピリミジニル、
又はピラゾリニルなどの単環式ヘテロアリール基を表す。
一実施態様において、R4bは、ハロゲン、ヒドロキシル、-O-C1-6アルケニル、-COO-C1-
6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-SO2-NH2、アミノ、シアノ、=O、-CH2-CO-NH-C3-8シクロ
アルキル、-CH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-O-アリール、-NH-CO-アリール、-NH
-アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4bの前記アリール、ヘテロシクリル、
又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又
はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4bの前記C1-6アルキル又はC
2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2
、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよい。
さらなる実施態様において、R4bは、ハロゲン(例えば、フッ素)、アミノ、又はヘテロ
アリール(例えば、ピリジル)を表す。
一実施態様において、Zは、結合、-C(R7b)(R8b)-、-O-、-S-、-CH2-O-、-N(R6b)-C(R7b
)(R8b)-、-N(R6b)-(CH2)2-、-N(R6b)-(CH2)3-、-N(R6b)-CO-、-N(R6b)-CO-CH2-、-N(R7b)
-CH=、=CH-、-N=CH-、-C(R6b)=CH-、-C(=C(R7b)(R8b))-、SO2、-CH2-NH-SO2-、CO、-O-CH
2-CO-、-SO2-N(R6b)-C(R7b)(R8b)-CONH-、-SO2-N(R6b)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-
CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-C(H)(R6b)-CO-N(R5b)-CH2-、-O-CH2-CO-NH-、-N(R6b
)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-CO-CH2-N(R6b)-
、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(=CH-アリール)-CO
NH-CH2-、又は-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-を表し、式中、Zの前記アリール又はヘテロア
リール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシ
ル基により任意に置換されていてよい。
さらなる実施態様において、Zは結合又はCOを表す。
一実施態様において、mは、0〜2の整数を表す。一実施態様において、mは0を表す。代
わりとなる実施態様において、mは2を表す。
一実施態様において、R2bは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C3-8シク
ロアルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、アミノ、シアノ、NO2、
=O、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキ
ル、又は-CO-NH-CH(Me)-COOHを表し、式中、R2bの前記C1-6アルキル基は、1個以上のシア
ノ又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよい。
さらなる実施態様において、R2bは、アミノ又は-CONH2を表す。
一実施態様において、式(IB)の化合物は、本明細書に記載される化合物
Figure 0006243472
 のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
さらなる実施態様において、式(IB)の化合物は、本明細書に記載される化合物
Figure 0006243472
 のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
なおさらなる実施態様において、式（IB)の化合物は、本明細書に記載される化合物30
、314、324-325、391、405、626、705、753-754、759、770、784、808、833、又は847の
いずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
なおさらなる実施態様において、式(IB)の化合物は、本明細書に記載される化合物324-
325、405、754、又は847のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物か
ら選択される。
一実施態様において、式(IB)の化合物は、本明細書に記載される化合物
Figure 0006243472
 のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。この実施
態様の化合物は、本明細書に記載されるCK1δ阻害アッセイにおいて試験され、5%を超え
る阻害を示した。
さらなる実施態様において、式(IB)の化合物は、本明細書に記載される化合物324-325
、405、754、847、952、987、990、及び999のいずれか又はその医薬として許容し得る塩
若しくは溶媒和物から選択される。この実施態様の化合物は、本明細書に記載されるCK1
δ阻害アッセイにおいて試験され、50%を超える阻害を示した。
なおさらなる実施態様において、式(IB)の化合物は、化合物:
5-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-アミン(化合物3
24);
2-アミノ-3-[(チオフェン-2-イル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド(化合物84
7);
2-[3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(化合物952);
2-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド(化合物9
87);
2-アミノ-3-ベンゾイルインドリジン-1-カルボキサミド(化合物990);及び
2-アミノ-1-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合
物999);
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
なおさらなる実施態様において、式(IB)の化合物は、本明細書に記載される化合物324
、952、987、990、及び999のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物
から選択される。この実施態様の化合物は、本明細書に記載されるCK1δ阻害アッセイに
おいて試験され、90%を超える阻害を示した。
なおさらなる実施態様において、式(IB)の化合物は、本明細書に記載される化合物324
、952、987、及び999のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から
選択される。この実施態様の化合物は、種々のキナーゼ阻害アッセイにおいて試験され、
本明細書に記載されるCK1δ阻害アッセイにおいて90%を超える阻害を示しただけでなく、
他のキナーゼと比べてCK1δに対する著しい選択的な阻害も示した。
例えば、化合物番号324(5-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ピ
リミジン-2-アミン)は、それぞれ40%未満のレベルで阻害されたABL2/ARG、ALK4/ACVR1B、
ALK5/TGFBR1、CDK5/p25、CK1a1、CK1g1、CK1g3、CLK2、c-SRC、EGFR、EPHA2、FGFR1、GSK
3b、HGK/MAP4K4、JNK2、KDR/VEGFR2、LCK、MSK1/RPS6KA5、PDK1/PDPK1、PIM3、PKA、PKCa
、PKCb2、RIPK2、ROCK1、TNIK 及び YES/YES1に比較してCK1δに対する選択性を示した。
例えば、化合物番号952(2-[3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ベンゾ
オキサゾール)は、それぞれ40%未満のレベルで阻害されたABL2/ARG、ALK4/ACVR1B、ALK5/
TGFBR1、CDK5/p25、CK1g1、CK1g2、CK1g3、c-SRC、EGFR、EPHA2、FGFR1、KDR/VEGFR2、LC
K、MSK1/RPS6KA5、PDK1/PDPK1、PIM3、PKA、PKCa、PKCb2、ROCK1 及び YES/YES1に比較し
てCK1δに対する選択性を示した。
例えば、化合物番号987(2-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-
1-カルボキサミド)は、それぞれ40%未満のレベルで阻害されたABL2/ARG、CDK5/p25、CK1g
1、CK1g2、CK1g3、CLK2、c-SRC、FGFR1、GSK3b、HGK/MAP4K4、JNK2、KDR/VEGFR2、LCK、M
SK1/RPS6KA5、PDK1/PDPK1、PIM3、PKCa、PKCb2、ROCK1 及びTNIKに比較してCK1δに対す
る選択性を示した。
例えば、化合物番号999(2-アミノ-1-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-1H-インドー
ル-3-カルボキサミド)は、それぞれ40%未満のレベルで阻害されたABL2/ARG、CDK5/p25、C
K1g1、CK1g2、CLK2、c-SRC、FGFR1、GSK3b、HGK/MAP4K4、KDR/VEGFR2、LCK、MSK1/RPS6KA
5、PDK1/PDPK1、PIM3、PKCa、PKCb2 及びROCK1に比較してCK1δに対する選択性を示した
。
なおさらなる実施態様において、式(IB)の化合物は、本明細書に記載される化合物324
及び987のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
この実施態様の化合物は、本明細書に提示されるデータ、及び特に図１及び２内に提示さ
れたデータに見られるとおり細胞生存性に対する保護効果を有することが示された。この
実施態様の化合物は、図４及び５に示されるとおり、タウタンパク質内の2つの異なるア
ミノ酸残基（すなわち、Ser 396及びThr 391）のリン酸化を阻害することも示された。
なおさらなる実施態様において、式(IB)の化合物は、本明細書に記載される化合物324
又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物である。この実施態様の化合物は、本
明細書に提示されるデータ、及び特に図１内に提示されたデータに見られるとおり、用量
依存的に細胞生存性に対する保護効果を有することが示された。この実施態様の化合物は
、図４Ａ及び５に示されるとおり、タウタンパク質内の2つの異なるアミノ酸残基（すな
わち、Ser 396及びThr 391）のリン酸化を阻害することも示された。
本文脈において、「医薬として許容し得る塩」という用語は、患者に有害でない塩を示
すものとする。そのような塩には、医薬として許容し得る酸付加塩、医薬として許容し得
る金属塩、及び医薬として許容し得るアルカリ付加塩(akaline addition salt）がある。
酸付加塩には、無機酸並びに有機酸の塩がある。
好適な無機酸の代表例には、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、
硝酸などがある。好適な有機酸の代表例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸
、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、
サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸
、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、
アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸
、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などがある。医薬として許
容し得る無機又は有機の酸付加塩のさらなる例には、引用により本明細書に組み込まれる
J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に列記される医薬として許容し得る塩がある。金属塩の例に
は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩などがある。アンモニウム及びア
ルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモ
ニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム
、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩などがある
。
アルカリ塩の代表例には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マ
グネシウム、若しくはアンモニウム、又は有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミ
ン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジメ
チルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、
ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、
ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、N-メチルグルカミンな
どがある。
本発明によると、式(IB)の化合物は、式(IB)の化合物が2個以上の不斉中心を有する場
合を含み、ラセミ形態、並びに純粋なエナンチオマー又はエナンチオマーの非ラセミ(ス
カレミック)混合物の形態になり得る。式(IB)の化合物が不飽和炭素炭素二重結合を有す
る場合、シス(Z)及びトランス(E)異性体の両方並びにそれらの混合物が本発明に属する。
本明細書での「ハロゲン」への言及は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味す
る。
本明細書での「C1-6アルキル」への言及は、1〜6個の炭素原子を有する任意の直鎖、分
岐鎖炭化水素基又は3〜6個の炭素原子を有する環式炭化水素基を意味する。そのようなア
ルキル基の代表例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブ
チル、及びt-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、並びにシクロヘキシルがある。「ハロC1-6アルキル」への言
及は、本明細書において定義される1個以上のハロゲン原子により置換されているC1-6ア
ルキル基を意味する。
本明細書での「C1-6アルキレン」への言及は、特定の数の員原子を有する飽和二価炭化
水素鎖を意味する。例えば、C1-6アルキレンは、結合又は1〜6個の員原子を有するアルキ
レン基を意味する。アルキレン基は直鎖でも分岐鎖でもよい。代表的な分岐鎖アルキレン
基は1又は2個の分岐を有する。アルキレンには、メチレン、エチレン、プロピレン(n-プ
ロピレン及びイソプロピレン)、及びブチレン(n-ブチレン、イソブチレン、及びt-ブチレ
ン)がある。
本明細書での「C2-6アルケニル」への言及は、少なくとも1個の二重結合を有する2〜6
個の炭素原子の任意の直鎖、分岐鎖炭化水素基、又は3〜6個の炭素原子を有する環式炭化
水素基を意味する。そのようなアルケニル基の代表例には、エテニル、プロペニル、ブテ
ニル、及びシクロヘキセニルがある。
本明細書での「C2-6アルキニル」への言及は、少なくとも1個の三重結合を有する2〜6
個の炭素原子の任意の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。そのようなアルキニル基
の代表例には、エチニル、プロパルギル、及びブチニルがある。
本明細書での「C1-6アルコキシ」への言及は、C1-6アルキルが本明細書において定義さ
れた-O-C1-6アルキル基を意味する。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、ペントキシ、又はヘキソキシなどがある。
本明細書での「C3-8シクロアルキル」への言及は、3〜8個の炭素原子の飽和単環式炭化
水素環を意味する。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルなどがある。
本明細書での「アリール」への言及は、少なくとも1個の環が芳香族であるC6-12単環式
又は二環式の炭化水素環を意味する。そのような基の例には、フェニル、インジル、又は
ナフチルなどがある。
本明細書での「ヘテロ原子」への言及は、窒素、硫黄、又は酸素原子を意味する。
本明細書での「ヘテロシクリル」への言及は、環の中の員原子として1〜4個のヘテロ原
子を含む飽和又は不飽和の非芳香族環を意味する。2個以上のヘテロ原子を含むヘテロシ
クリル基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロシクリル基は、本明細書で定義され
る1個以上の置換基により任意に置換されていてよい。ヘテロシクリル基は、単環系、又
は縮合した二環若しくは多環系、又は複素環「スピロ」環系として知られる二環構造であ
る。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは飽和している。他の実施態様において、
ヘテロシクリルは、不飽和で非芳香族である。単環式ヘテロシクリル環系の非限定的な例
には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒド
ロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジ
ニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル
、チアモルホリニル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-
オキサチオラニル、1,3-オキサチアニル、1,3-ジチアニル、及びアゼチジニルがある。
本明細書での「ヘテロアリール」への言及は、環の中の員原子として1〜4個のヘテロ原
子を含む芳香族環を意味する。2個以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なる
ヘテロ原子を含んでよい。ヘテロアリール基は、本明細書で定義される1個以上の置換基
により任意に置換されていてよい。ヘテロアリール基は単環系であるか、或いは縮合した
二環若しくは多環系である。単環式ヘテロアリール環は5又は6個の員原子を有する。二環
式ヘテロアリール環は7〜11個の員原子を有する。二環式ヘテロアリール環には、フェニ
ルと単環式ヘテロシクリル環が結合して縮合二環系を形成した環及び単環式ヘテロアリー
ル環と単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール
環が結合して縮合二環系を形成した環がある。ヘテロアリールの非限定的な例には、ピロ
リル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインド
リル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキ
サリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピ
ラニル(benopyranyl)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベ
ンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニル、及びナフチリジニル(napthyridinyl
）がある。
本明細書での「複素環系」への言及は、上記で定義されたヘテロシクリル環系又はヘテ
ロアリール環系のいずれかを意味する。
SH-SY5Y-TMHT細胞の細胞生存率に対する化合物324の効果を示す。 SH-SY5Y-TMHT細胞の細胞生存率に対する化合物987の効果を示す。 SH-SY5Y-TMHT細胞の細胞生存率に対するPF670462の効果を示す。 SH-SY5Y-TMHT細胞中のセリン396のリン酸化に対するCK1d-選択的化合物の質量分析的決定を示す。パネルAは、ビヒクル対照(VC)又は化合物324(T.I.1_10μM)により処理された細胞を示し、パネルBは、ビヒクル対照(VC)又は化合物987(T.I.2_10μM)により処理された細胞を示す。 選択的CK1d阻害剤により処理されたSH-SY5Y-TMHT細胞中のpT231(パネルA)及び総タウ(パネルB)レベルのウェスタンブロット測定を示す。
式(IB)の代表的な化合物には、以下に表される化合物がある。
Figure 0006243472
Figure 0006243472
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本発明のさらなる態様によると、タウオパチーなどの神経変性疾患の治療におけるカゼ
インキナーゼ1デルタ(CK1δ)阻害剤として使用するための式(IB)の化合物が提供される。
式の化合物
Figure 0006243472
 は、市販されているか、或いは公知の合成手順により製造できるかのいずれかである。
本発明のさらなる態様によると、タウオパチーなどの神経変性疾患の治療に使用するた
めの、式(IB)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物は、上記物質の1種に加えて、医薬として許容し得る賦形剤、担体
、緩衝剤、安定剤、又は当業者に周知である他の物質を含み得る。そのような物質は非毒
性でなくてはならず、有効成分の効能に干渉してはいけない。担体又は他の物質の正確な
性質は、投与経路、例えば、経口、静脈内、皮膚又は皮下、鼻腔内、筋肉内、腹腔内経路
に依存し得る。
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、又は液剤形態でよい。錠剤は、
ゼラチンなどの固体担体又は補助剤を含み得る。
液体医薬組成物は、一般的に、水、石油(petroleum)、動物性又は植物性の油、鉱油、
又は合成油などの液体担体を含む。
生理食塩水、デキストロース、若しくは他の糖類溶液、又はエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールが含まれてよい。
静脈内、皮膚、若しくは皮下の注射又は病気の部位での注射用には、有効成分は、発熱
性物質が除去され、好適なpH、等張性、及び安定性を有する非経口的に許容し得る水溶液
の形態にあるだろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、乳酸リン
ゲル液などの等張性ビヒクルを使用して好適な溶液を十分に製造することができる。保存
剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤、及び/又は他の添加剤を、必要に応じて含むこともで
きる。
式(IB)の化合物はカゼインキナーゼ1デルタ(CK1δ)阻害剤であると考えられる。式(IB)
の特定の化合物は、5%を超える、特に10%を超える、より特に25%を超える、さらにより特
に50%を超える、特に75%を超える、例えば90%を超えるなどの阻害活性を有する。そのよ
うな化合物は、タウオパチーなどの神経変性疾患の治療に有用になり得る。タウオパチー
は、神経原線維濃縮体又はタウタンパク質の凝集により特徴付けられる病態である。タウ
オパチーは、当業者に公知である認識されたクラスの病態であり、アルツハイマー病、第
17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP-17)、進行性核上性
麻痺(PSP)、ピック病、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症(MSA)、鉄蓄積を伴う神経基
底変性(neurobasal degeneration)、1型(ハレルフォルデン・スパッツ)、嗜銀顆粒性認知
症、ダウン症候群、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ボクサー認知症、ゲルスト
マン・シュトロイスラー・シャインカー病、筋強直性ジストロフィー、ニーマンピック病
C型、進行性皮質下グリオーシス、プリオンタンパク質脳アミロイドアンギオパチー、神
経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、クロイツフェル
ト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症複合、神経原線維変化/認知症を
伴う非グアム型運動ニューロン疾患、及びパーキンソン病がある。細胞内のタウの沈着は
、通常ニューロン又はグリアであり、線維状であるが、一般的には対照のヒトの脳内のタ
ウのリン酸化のレベルに比較して過剰リン酸化状態にある。ADの場合、この過剰リン酸化
されたタウは、PHFから誘導されるので、対らせん状細線維タウ(PHF)タウと呼ばれること
が多い。一実施態様において、タウオパチーはアルツハイマー病を含む。
本発明のさらなる態様によると、治療上有効な量の式（IB)の化合物を投与することを
含む、タウオパチーなどの神経変性疾患を治療する方法が提供される。
（生物学的データ）
（CK1δ阻害アッセイ）
本発明の化合物は、US 2010/0152157、EP 1,636,375、又はHangerらの文献(2007)J. Bi
ol. Chem. 282, 23645-23654に記載のアッセイプロトコルに従って、カゼインキナーゼ1
デルタ(CK1δ)の阻害に関して試験できる。具体的には、アッセイは、下記のプロトコル
に従って実施した。
（反応緩衝液）
基本反応緩衝液;20 mM Hepes (pH 7.5)、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.02% Brij35、0.0
2 mg/ml BSA、0.1 mM Na3VO4、2 mM DTT、1% DMSO
要求される補足因子が、個別に各キナーゼ反応に加えられることに留意されたい。
（反応手順）
1. 示される基質を、上述の新しく調製した基本反応緩衝液に調製する
2. 必要な補足因子を基質溶液に与える
3. 示されるキナーゼを基質溶液に与え、穏やかに混合する
4. DMSO中の化合物をキナーゼ反応混合物に与える
5. 33P-ATP(比放射能0.01μCi/μl 最終)を反応混合物に与えて、反応を開始する
6. キナーゼ反応物を120分間室温でインキュベートする
7. 反応物をP81イオン交換紙(Whatman 3698-915番)にスポットする
8. フィルターを0.75%リン酸中で徹底的に洗浄する
(キナーゼ情報）
CK1d-Genbank受け入れ番号NP_620693
リコンビナントヒト全長構築物。GSTタグ付き、昆虫細胞中に発現。
アッセイにおける最終濃度=4nM
基質:CK1tide
基質配列:
Figure 0006243472
 アッセイにおける最終基質濃度=20μM
追加の補足因子は全く反応混合物に加えられないことに留意されたい。
化合物30、288、314、324-325、336、374、391、405、615-616、626、705、740、753-7
54、756、759、770、784、808、819、833、844、847、869、872、875、933、952、955、9
69、987、990 および 999を、CK1δ阻害アッセイにおいて試験すると、5%を超える阻害を
示した。
特に、化合物324-325、405、754、847、952、987、990、及び999は、50%を超える阻害
を示した。
さらに特に、化合物324、952、987、990、及び999は、90%を超える阻害を示した。
（2.CK1d媒介性タウリン酸化に対する化合物の効果の測定）
タウタンパク質のインビボのリン酸化は、関与する推定上のいくつかのプロテインキナ
ーゼにより複雑である。キナーゼGSK3b及びCDK5が、アルツハイマー病の神経原線維濃縮
体に見られる病原形態、PHFタウの生成において重要な関与者であることは広く認められ
ている。より最近では、インビボでのタウの過剰リン酸化における他のキナーゼ、特にCK
1δの役割を支持する証拠が増えつつある。Hangerらの2007年の文献(J. Biol. Chem. 282
, 23645-23654)は、ヒトPHFタウにおける37のリン酸化部位を特定し、リコンビナントタ
ウ及び種々の精製したキナーゼ調製物を使用してインビトロでこれらを再現できた。これ
らの研究は、特定の部位がCK1δによりユニークにリン酸化され、特定の他の部位がCK1δ
及びCK1δと共に他のキナーゼを必要として、上流のリン酸化を与えて目標とする部位を
第2のキナーゼが利用できるようにすることを特定した。そのため、候補化合物がCK1δ活
性を選択的に阻害するのが、直接なのか、又は他のキナーゼのための下準備を阻害するこ
とによるのかを評価するために、いくつかの異なるスクリーンが開発された。これらのス
クリーンの全般的な概念は、WO2005/001114に与えられている。
CK1δ媒介性リン酸化のレベルに対する推定上のCK1δ阻害剤の効果を測定するために、
トランスジェニックヒト及び内因性ネズミ形態のタウにおける特異的部位でのホスフェー
ト基占有率の定量的相対測定を与える選択反応モニタリングアッセイを実施した。
PhosphoTau SRM V2アッセイは、総タウ及びタウ上の最も普通に研究される部位の5つで
の相対リン酸化レベルを測定し、Proteome Sciences社(コブハム、英国)から得た。V2ア
ッセイにおける部位のどれもCK1δによりユニークにリン酸化されず、この方法により測
定された、化合物誘発性のリン酸化の阻害が、GSK3b及び/又はCDK5などの他のキナーゼの
無差別な阻害により達成され得る可能性がある。この限界に対処するため、Proteome Sci
ences社は、総タウ及び、CK1δに加えて少なくとも1種の他のタウキナーゼによりインビ
トロでリン酸化されることが示された4部位に加えて、CK1δによりもっぱらリン酸化され
る2つの部位を測定するV3アッセイを開発した。表１は、扱われた種々の部位及びHanger
らの文献(2007)に報告された候補タウキナーゼを列記する。
Figure 0006243472
(SH-SY5Y-TMHT細胞系）
SH-SY5Y-TMHT細胞系(JSW Life Sciences社、グラーツ、オーストリア)は、タウオパチ
ーのインビトロモデルの代表である。該細胞系は、ヒト神経芽細胞腫由来SH-SY5Y細胞系
を、2つの共通な疾病関連変異(V337M/R406W)を運搬する全長ヒト2N4Rタウアイソフォーム
を含むベクターにより安定にトランスフェクトして作製される。最近の研究において(Flu
nkertらの文献、2011投稿済み、Loefflerらの文献、2011投稿済み)、SH-SY5Y-TMHT細胞系
と、同じヒト導入遺伝子を運搬するトランスジェニックマウス系の両方が、アルツハイマ
ー病を含む種々のヒトのタウオパチーにおいてリン酸化されることが先に示されている複
数のエピトープで過剰リン酸化される高レベルのヒトのタウを発現することが示された。
さらに、JNK-阻害剤SP600125及びCK1阻害剤IC261を含む異なるキナーゼ阻害剤に曝された
SH-SY5Y-TMHT細胞において、重要な病原部位でのタウのリン酸化のレベルは、標的キナー
ゼの公知の部位特異性に一致するパターンで低下した。このように、SH-SY5Y-TMHT細胞系
は、新規のタウキナーゼ阻害剤のスクリーニングに理想的に適している。
（SH-SY5Y-TMHT細胞における化合物スクリーニング）
SH-SY5Y-TMHT細胞を、培地(DMEM培地、10% FCS、1% NEAA、1% L-グルタミン、100 μg/
ml ゲンタマイシン、300 μg/ml ジェネティシンG-418)中で2日間、80〜90%のコンフルエ
ンシーまで維持する。次いで、2、3日ごとに培地を替えながら、10μMレチノイン酸(RA)
を補った培地中で7日間分化させる。分化した細胞を、それぞれプレートあたり1.25×106
及び8×105細胞の細胞密度で、6ウェルプレート及び96ウェルプレートに播種する。分化
後第8日に、被験化合物、基準化合物、及びビヒクル対照を培地に加えた。6時間の化合物
曝露の後、1プレートの細胞をMTTアッセイに付して、細胞生存率に対する被験化合物及び
基準化合物の効果を評価する。残りのウェルを冷PBSで1回洗浄し、300μlのRIPA-緩衝液[
新しく加えたプロテアーゼ(Calbiochem社製)及びホスファターゼ(Sigma社製)阻害剤カク
テルを補った、50 mM Tris pH 7.4、1% Nonident P40、0.25%デオキシコール酸ナトリウ
ム、150 mM NaCl、1 mM EDTA、1 μM NaF、1 μM オルトバナジウム酸ナトリウム、80 mM
グリセロホスフェート]に採取する。細胞懸濁液を1.5 mlチューブに移し、氷上での超音
波処理によりさらに溶解させる。20μlのアリコートをタンパク質濃度の決定のために採
取する(BCAアッセイ)。次いで、溶解物を急速冷凍し、発送まで-80℃で保存する。
3回（4回）の技術的反復における2つの独立した実験を、表２に示されるとおり実施す
る。
Figure 0006243472
（細胞生存率試験）
化合物活性を決定するために、全ての分子に対して潜在的な細胞毒性を補正することが
必要である。培養物の生存率は、MTTアッセイにより決定する。このアッセイにより、黄
色のMTTを濃紺のホルマザン結晶に還元する、ミトコンドリアデヒドロゲナーゼ活性の測
定が可能である。この反応は生きている細胞においてのみ触媒されるので、このアッセイ
は細胞生存率の決定に利用される。MTT溶液を最終濃度0.5 mg/mlで各ウェルに加える。2
時間後、MTT含有培地を吸引する。細胞を3% SDS中で溶解させ、ホルマザン結晶をイソプ
ロパノール/HClに溶解させる。光学濃度をプレートリーダーにより波長570 nmで測定する
。細胞生存率を光学濃度(OD)として表す。値を、対照値のパーセントとして計算する。
（総タンパク質含量の定量決定）
具体的なタウリン酸化状態の評価の前に、各細胞溶解物における総タンパク質の濃度を
、標準的なBCAアッセイ(Pierce Biotechnology社製、ロックフォード、アメリカ合衆国)
を利用して決定する。簡単に言うと、20μlの細胞溶解物を、製造業者の指示に従ってア
ッセイに使用した。
（総タウ及びリン酸化されたタウの定量決定）
（質量分析アッセイ）
それぞれ化合物324、化合物987、PF670462、及び関連するビヒクル対照により処理され
たTMHT細胞系からの全細胞溶解物を、最初に1次元SDS-PAGEに付し、タンパク質分画を精
製した。濃縮ゲルを、BCAアッセイ結果に基づいておよそ100μg総タンパク質でロードす
る。総タンパク質含量が濃縮ゲル中で単一の分かれたバンドを形成するまでゲルを流す。
次いで、各タンパク質バンドをゲルから切りだし、トリプシン又はAsp-Nのいずれかで消
化させ、それぞれPhosphoTau SRMアッセイV2又はV3を利用して分析する。各アッセイ方法
は、三連四重極質量分析計(TSQ Vantage、Thermo Scientific社製、ヘメルヘムステッド
、英国)を利用して前臨床物質におけるリン酸化を定量化する。SRM分析の前に、ホスホペ
プチド及び前臨床試料を、RP-クロマトグラフィー(XBridge column、Waters社製、マンチ
ェスター、英国)により、9分の勾配0-30% ACN(緩衝液A;0.1% FA、緩衝液B;ACN、0.1% FA)
で分離した。各ペプチドの軽いバージョン及び重いバージョン並びにホスホペプチドを、
最適化されたSレンズ値及び衝突エネルギー設定を使用して、いくつかのSRMトランジショ
ンによりモニターした。SRM LCピーク下の面積を使用して、重いペプチドスパイクのシグ
ナルに対して、単一点基準として各細胞溶解物に存在する分析物の量を定量化した。曲線
中の各点が100 fmolの重いホスホペプチドによりスパイクされている軽いホスホペプチド
の11点の較正曲線も作成して、アッセイの特性を決定した(LOD、LOQ、精度、及び確度)。
特定されたタウ集団のそれぞれで、各タウホスホペプチドの内因性レベルを、その較正曲
線に対して定量化した(0.25-1000 fmolオンカラム)。LC-SRM分析の前に、各タウ集団を、
100fmolの重いホスホペプチド標準でスパイクした。データは全てPinpointソフトウェア(
Thermo Scientific社製)を利用して処理し、結果をpgホスホペプチド/μg 総タンパク質
で報告した。
（ウェスタンブロッティング）
処理された細胞の溶解物を、Laemmli緩衝液に調製し、10μgを10% Nu-PAGEゲル(Invitr
ogen社製、英国)の各レーンにロードした。クマシーブルー染料(fromt)がゲルの底部1cm
内になるまで、試料を流した。分離したタンパク質をニトロセルロースに移し、それぞれ
総タウ(Polyclonal Rabbit Anti-Human Tau、Dako社製、英国(カタログ番号A0024))及び
ホスホスレオニン231(Tau (Phospho-Thr231) Antibody、Signalway Antibody社製、アメ
リカ合衆国(カタログ番号11110))に特異的な抗体を使用してブロットを展開した。各場合
で、結合した抗体をECL Rabbit IgG、HRP-結合(ロバ由来)(GE Healthcare社製、英国(カ
タログ番号NA934))を使用して検出した。
（結果）
（SH-SY5Y-TMHT細胞の細胞生存率に対する被験化合物及び基準化合物の効果）
細胞生存率を、MTTアッセイにより、分化したSH-SY5Y-TMHT細胞において決定した。被
験化合物及び基準化合物を、それぞれ0.05 μM〜10 μM及び0.1 μM〜1 μMの濃度範囲で
適用した。6時間の処理と同時に細胞生存率を評価した。図１は、SH-SY5Y-TMHT細胞の細
胞生存率に対する化合物324の効果を示し、グラフはビヒクル対照（VC、白いバー）に対
する%でSH-SY5Y-TMHT細胞の細胞生存率に対する化合物324の効果を表す。統計的有意性は
、一元分散分析により決定した*＜0.05、**＜0.01、***＜0.001により示す。データを、2
つの独立した実験から、群の平均±SEM(n=8)として示す。図１から、化合物324が、用量
依存的にSH-SY5Y-TMHT細胞の細胞生存率に対して保護的効果を示すが、その効果が濃度10
μMでのみ統計的に有意であったことが分かる。図２は、SH-SY5Y-TMHT細胞の細胞生存率
に対する化合物987の効果を示し、グラフはビヒクル対照（VC、白いバー）に対する%でSH
-SY5Y-TMHT細胞の細胞生存率に対する化合物987の効果を表す。統計的有意性は、一元分
散分析により決定した*＜0.05、**＜0.01、***＜0.001により示す。データを、2つの独立
した実験から、群の平均±SEM(n=8)として示す。図２から、化合物987が、低濃度範囲及
び高濃度範囲において細胞生存率を低下させたことが分かる。1及び0.5 μMの濃度では、
細胞毒性効果は全く見られなかった。図３は、SH-SY5Y-TMHT細胞の細胞生存率に対するPF
670462の効果を示し、グラフはビヒクル対照（VC、白いバー）に対する%でSH-SY5Y-TMHT
細胞の細胞生存率に対するPF670462の効果を表す。統計的有意性は、一元分散分析により
決定した*＜0.05、**＜0.01、***＜0.001により示す。データを、2つの独立した実験から
、群の平均±SEM(n=8)として示す。図３から、基準化合物PF670462が、濃度0.5 μMでの
みSH-SY5Y-TMHT細胞の細胞生存率に対する有意な保護効果を示したことが分かる。
（処理後のSH-SY5Y-TMHT細胞のタンパク質決定）
処理されたSH-SY5Y-TMHT細胞の細胞溶解物のタンパク質濃度を、標準的なBCAアッセイ
を利用して決定した。タンパク質の量は、全ての試料から二連で決定した。試料のタンパ
ク質濃度は、150〜350μg/mlの範囲で12ウェルプレートあたり播種された細胞の量により
予測される範囲であった。
（特異的なリン酸化部位に対する化合物処理効果の決定）
（質量分析アッセイ）
SH-SY5Y-TMHT細胞溶解物の試験は、PhosphoTau SRMアッセイV2及びV3を利用して実施し
た。各部位でのリン酸化の相対レベルを、ビヒクル処理対照における比と比べる場合、化
合物324(データを10μMに関して示す)及び化合物987(データを10μMに関して示す)により
処理された細胞中のホスホペプチドのレベルは明確に低減した。セリン396でのリン酸化
の低減を示す例を図４に示す。この図は、SH-SY5Y-TMHT細胞中のセリン396のリン酸化に
対するCK1d-選択的化合物の質量分析的決定を示す。パネルAは、ビヒクル対照(VC)又は化
合物324(T.I.1_10μM)により処理された細胞を示し、パネルBは、ビヒクル対照(VC)又は
化合物987(T.I.2_10μM)により処理された細胞を示す。
ビヒクル対照に曝露された細胞において、およそ83%のタウがS396でリン酸化される。1
0 μMの化合物324で処理すると、これが38%に低下し、10 μMの化合物987はpS396レベル
を24%に低下させた。これらの結果は、CK1d選択的試薬によるpS396の阻害を確認する。
（ウェスタンブロットアッセイ）
ビヒクル対照、化合物394(10μM)、化合物987(10μM)、及びPF670462(5μM)により処理
されたSH-SY5Y-TMHT細胞溶解物における総タウ及びスレオニン231でリン酸化されたタウ
のレベルを、ウェスタンブロッティングにより定量化した。図５は、選択的CK1d阻害剤に
より処理されたSH-SY5Y-TMHT細胞中のpT231(パネルA)及び総タウ(パネルB)レベルのウェ
スタンブロット測定を示す。図５に示されるとおり、3種の化合物は全てタウタンパク質
におけるpT231の検出可能なレベルを低下させた一方で、このエピトープはビヒクル処理
細胞において強く存在していた。PF670462処理溶解物以外の調製物の間で総タウの検出可
能なレベルに有意な差は無かったが、PF670462処理溶解物は、他のものよりわずかに少な
い総タウを含むようであった。これらの結果は、CK1d選択的試薬によるpT231の阻害を確
認する。

Claims (6)

  1. 化合物5-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-アミン(化合物324)を含む、医薬組成物。
  2. 神経変性疾患の治療のための、請求項1記載の医薬組成物。
  3. 前記神経変性疾患が、タウオパチーである、請求項2記載の医薬組成物。
  4. 前記タウオパチーが、アルツハイマー病、第17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP-17)、進行性核上性麻痺(PSP)、ピック病、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症(MSA)、鉄蓄積を伴う神経基底変性、1型(ハレルフォルデン・スパッツ)、嗜銀顆粒性認知症、ダウン症候群、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ボクサー認知症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、筋強直性ジストロフィー、ニーマンピック病C型、進行性皮質下グリオーシス、プリオンタンパク質脳アミロイドアンギオパチー、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症複合、神経原線維変化/認知症を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、及びパーキンソン病から選択される、請求項3記載の医薬組成物。
  5. 前記タウオパチーが、アルツハイマー病である、請求項3又は4記載の医薬組成物。
  6. 化合物5-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-アミン(化合物324)を含む、カゼインキナーゼデルタ（CK1δ）阻害剤。
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