CN110382484B

CN110382484B - 新的作为atx抑制剂的二环化合物

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Publication number: CN110382484B
Application number: CN201880017034.8A
Authority: CN
Inventors: 热罗姆·埃尔特; 丹尼尔·洪齐格; 帕特里齐奥·马太; 马库斯·鲁道夫; 佩特拉·施米茨; 帕特里克·迪乔治
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2017-03-16
Filing date: 2018-03-14
Publication date: 2022-12-06
Anticipated expiration: 2038-03-14
Also published as: JP7090099B2; US20200002336A1; JP2020514357A; EP3596060A1; US20210009589A1; EP3596060C0; EP3596060B1; AR111524A1; TW201840552A; WO2018167113A1; US11673888B2; US10882857B2; CN110382484A

Abstract

本发明提供具有通式(I)、(II)的新型化合物、包含所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法，其中R¹、R²、Y、W、A、X、m和n如本文所定义。

Description

新的作为ATX抑制剂的二环化合物

本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且特别涉及自分泌运动因子(autotaxin)(ATX)抑制剂，其是溶血磷脂酸(LPA)生产的抑制剂，并且因此是LPA水平和相关信号传导的调节剂，用于肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性(cholestatic)及其他形式的慢性瘙痒症(pruritus)以及急性和慢性器官移植排斥反应的治疗或预防。

本发明提供新型的式(I)或(II)的化合物

其中

R¹选自由以下各项组成的组：

i)被R³、R⁴和R⁵取代的苯基，

ii)被R³、R⁴和R³取代的苯基-C_1-6-烷基，

iii)被R³、R⁴和R⁵取代的苯氧基-C_1-6-烷基，

iv)被R³、R⁴和R⁵取代的苯基-C_2-6-烯基，

v)被R³、R⁴和R⁵取代的苯基-C_2-6-炔基，

vi)被R³、R⁴和R⁵取代的吡啶基，

vii)被R³、R⁴和R⁵取代的吡啶基-C_1-6-烷基，

viii)被R³、R⁴和R⁵取代的吡啶基-C_2-6-烯基，

ix)被R³、R⁴和R⁵取代的吡啶基-C_2-6-炔基，

x)被R³、R⁴和R⁵取代的噻吩基，

xi)被R³、R⁴和R⁵取代的噻吩基-C_1-6-烷基，

xii)被R³、R⁴和R⁵取代的噻吩基-C_2-6-烯基，和

xiii)被R³、R⁴和R⁵取代的噻吩基-C_2-6-炔基；

Y选自由以下各项组成的组：

i)-OC(O)-，和

ii)-C(O)-；

A选自由以下各项组成的组：

i)-O-，和

ii)-S-；

X选自由以下各项组成的组：

i)-N-，和

ii)-CH-；

W选自由以下各项组成的组：

i)-C(O)-，和

ii)-S(O)₂-；

R²选自环系统O、AO、AW、AX、AY和AZ；

R³选自由以下各项组成的组：

i)卤素，

ii)羟基，

iii)氰基，C_1-6-烷基，

iv)C_1-6-烷氧基，

v)C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基，

vi)卤代-C_1-6-烷氧基，

vii)卤代-C_1-6-烷基，

viii)羟基-C_1-6-烷基，

ix)C_3-8-环烷基，

x)C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基，

xi)C_3-8-环烷基-C_1-6-烷氧基，

xii)C_3-8-环烷氧基，

xiii)C_3-8-环烷氧基-C_1-6-烷基，

xiv)C_1-6-烷基氨基，

xv)C_1-6-烷基羰基氨基，

xvi)C_3-8-环烷基羰基氨基，

xvii)C_1-6-烷基四唑基，

xviii)C_1-6-烷基四唑基-C_1-6-烷基，和

xix)杂环烷基-C_1-6-烷氧基；

R⁴和R⁵独立地选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)卤素，

iii)羟基，

iv)氰基，

v)C_1-6-烷基，

vi)C_1-6-烷氧基，

vii)C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基，

viii)卤代-C_1-6-烷氧基，

ix)卤代-C_1-6-烷基，

x)羟基-C_1-6-烷基，

xi)C_3-8-环烷基，

xii)C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基，

xiii)C_3-8-环烷基-C_1-6-烷氧基，

xiv)C_3-8-环烷氧基，

xv)C_3-8-环烷氧基-C_1-6-烷基，

xvi)C_1-6-烷基羰基氨基，

xvii)C_3-8-环烷基羰基氨基，

xviii)C_1-6-烷基四唑基，

xix)C_1-6-烷基四唑基-C_1-6-烷基，和

xx)杂环烷基-C_1-6-烷氧基；

R⁶选自由以下各项组成的组：

i)H，

ii)C_1-6-烷基，和

iii)C_3-8-环烷基；

m和n独立地选自1、2和3；

r是1、2或3；

或药用盐。

自分泌运动因子(ATX)是一种也称作外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D的分泌型酶，其对于将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为生物活性的信号传导分子溶血磷脂酸(LPA)而言是重要的。已经表明，血浆LPA水平与ATX活性良好地相关，并且因此相信ATX是胞外LPA的重要来源。早期用原型ATX抑制剂的实验已经证实了，这样的化合物能够抑制在小鼠血浆中的LPA合成活性。在1970年代和1980年代早期进行的工作证明了，LPA可以引起各种各样的细胞响应；包括平滑肌细胞收缩、血小板活化、细胞增殖、趋化性等等。LPA经由向若干G蛋白偶联受体(GPCR)发出信号来介导它的效果；第一批成员最初被表示为Edg(内皮细胞分化基因)受体或心室区基因-1(vzg-1)，但现在称为LPA受体。现在，原型群由LPAl/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4和LPA3/Edg-7组成。最近，已有人描述了三种另外的LPA受体LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92和LPA6/p2Y5，它们与原型LPA1-3受体相比，更加紧密地与核苷酸选择性嘌呤能受体相关。ATX-LPA信号传导轴涉及多种多样的生理和病理生理功能，包括例如，神经系统功能、血管发育、心血管生理学、繁殖、免疫系统功能、慢性炎症、肿瘤转移和进展、器官纤维变性及肥胖症(obesity)和/或其他代谢疾病如糖尿病(diabetesmellitus)。因此，提高的ATX活性和/或提高的LPA水平、改变的LPA受体表达和改变的对LPA的响应可以有助于与ATX/LPA轴相关的大量不同的病理生理病症的引发、进展和/或结果。

按照本发明，可以将式(I)的化合物或它们的药用盐和酯用于治疗或预防与自分泌运动因子的活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的疾病、障碍或病症。

本文的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯抑制自分泌运动因子活性，并且因此抑制LPA生产和调节LPA水平及相关的信号传导。本文所述的自分泌运动因子抑制剂可用作用于治疗或预防疾病或病症的药剂：在所述疾病或病症中，ATX活性和/或LPA信号传导参与、涉及所述疾病的病原学或病理学，或者以其他方式与所述疾病的至少一种症状相关。ATX-LPA轴已经牵连于例如血管发生、慢性炎症、自体免疫疾病、纤维变性疾病、癌症和肿瘤转移和进展、眼病症、代谢病症如肥胖症和/或糖尿病、病症如胆汁淤积性或其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应中。

本发明的目的是式(I)的化合物和它们的上述的盐和酯，以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物的药物，它们的药用盐或酯，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防与ATX活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的障碍或病症的用途，特别是治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性及其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应，以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性及其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应。更特别地，本发明的目的是式(I)的化合物和它们的上述的盐和酯，以及它们作为治疗活性物质的用途，制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物的药物，它们的药用盐或酯，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防眼病症(更特别是青光眼)的用途。

术语“C₂-C₆-烯基”表示具有至少一个双键的2至6个碳原子的一价直链或支链烃基。在特别的实施方案中，烯基具有2至4个碳原子与至少一个双键。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、异丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。特别的烯基是乙烯基。

术语“C₁-C₆-烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是C₁-C₆-烷基。C₁-C₆-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。

术语“C₁-C₆-烷氧基-C_1-6-烷基”表示这样的C₁-C₆-烷基，其中该C₁-C₆-烷基的氢原子中的至少一个被C₁-C₆-烷氧基替代。特别的实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基甲基和异丙氧基乙基。

术语“C₁-C₆-烷基”表示1至6个碳原子的一价直链或支链饱和烃。C₁-C₆-烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特别的烷基包括甲基、异丙基和叔丁基。

术语“C₁-C₆-烷基氨基”表示这样的氨基，其中氮原子被一个H原子和一个C₁-C₆-烷基取代。实例是这样的基团，其中所述C₁-C₆-烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基(n-nutyl)、仲丁基和叔丁基。

术语“C₁-C₆-烷基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是C₁-C₆-烷基。C₁-C₆-烷基羰基的实例包括这样的基团，其中R’是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。

术语“C₁-C₆-烷基羰基氨基”表示这样的氨基，其中的氮原子被一个H原子和被C₁-C₆-烷基羰基取代。特别的实例是这样的氨基，其中氮原子被H和叔丁基羰基取代。

术语“C₁-C₆-烷基四唑基”表示这样的四唑基，其中的氮原子之一被C₁-C₆-烷基取代。特别的实例是这样的四唑基，其中氮原子中的一个被甲基取代。

术语“C₁-C₆-烷基四唑基-C₁-C₆-烷基”表示这样的C₁-C₆-烷基，其中的H原子之一被C₁-C₆-烷基四唑基替代。特别的实例是这样的甲基或乙基，其中氮原子之一被甲基四唑基取代。

术语“C₂-C₆-炔基”表示具有2至6个碳原子与至少一个三键的一价直链或主链烃基。在特别的实施方案中，炔基具有2至4个碳原子与至少一个三键。特别的实例是乙炔基。

术语“氨基”表示-NH₂基团。

术语“氰基”表示-C≡N基团。

术语“C₃-C₈-环烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是C₃-C₈-环烷基。特别的实例是其中R’是环丙基的基团。

术语“C₃-C₈-环烷氧基-C₁-C₆-烷基”表示这样的C₁-C₆-烷基，其中该C₁-C₆-烷基的氢原子中的至少一个被C₃-C₈-环烷氧基替代。特别的实例是其中所述C₃-C₈-环烷氧基是环丙氧基的甲基或乙基。

术语“C₃-C₈-环烷基”表示3至8个环碳原子的一价饱和单环或二环烃基。二环表示由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成的环系统。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环C₃-C₈-环烷基的实例是二环[2.2.1]庚基或二环[2.2.2]辛基。特别的C_3-8-环烷基是环丙基。

术语“C₃-C₈-环烷基-C₁-C₆-烷氧基”表示这样的C₁-C₆-烷氧基，其中该C₁-C₆-烷氧基的氢原子中的至少一个被C₃-C₈-环烷基替代。特别的实例是这样的甲氧基或乙氧基，其中其氢原子中的至少一个被环丙基替代。

术语“C₃-C₈-环烷基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是C₃-C₈-环烷基。C₃-C₈-环烷基羰基的实例是其中R’是环丙基的基团。

术语“C₃-C₈-环烷基羰基氨基”表示这样的氨基，其中氮原子被一个H原子并且被C₃-C₈-环烷基羰基取代。特别的实例是这样的氨基，其中氮原子被H和环丙基取代。

术语“卤代-C₁-C₆-烷氧基”表示这样的C₁-C₆-烷氧基，其中该C₁-C₆-烷氧基的氢原子中的至少一个已被相同或不同卤素原子替代。特别的实例是二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基和三氟乙氧基。更特别的实例是三氟甲氧基。

术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换使用，并且表示氟、氯、溴或碘。特别的卤素是氯。

术语“卤代-C₁-C₆-烷基”表示这样的C₁-C₆-烷基，其中该C₁-C₆-烷基的氢原子中的至少一个已被相同或不同卤素原子替代。特别的实例是二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基和三氟乙基。更特别的实例是三氟甲基。

术语“杂环烷基”单独或组合地表示4至9个环原子的一价饱和或部分不饱和的单环或二环环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。二环表示由具有两个共同环原子的两个环组成的，即，将两个环分开的桥是单键或者是一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是4，5-二氢-

唑基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、

唑烷基、异

唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基。二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-

唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。特别的实例是四氢吡喃基。

术语“杂环烷基-C₁-C₆-烷氧基”表示这样的C₁-C₆-烷氧基，其中该烷氧基的氢原子中的至少一个被杂环烷基替代。特别的实例是四氢吡喃基甲氧基。

术语“羟基”表示-OH基团。

术语“羟基-C₁-C₆-烷氧基”表示这样的C₁-C₆-烷氧基，其中该C₁-C₆-烷氧基的氢原子中的一个被羟基替代。特别的实例是羟基乙氧基和羟基丙氧基。

术语“羟基-C₁-C₆-烷基”表示这样的C₁-C₆-烷基，其中该C₁-C₆-烷基的氢原子中的一个被羟基替代。特别的实例是羟甲基和羟乙基。

术语“苯氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是苯基。

术语“苯氧基-C₁-C₆-烷基”表示这样的C_1-6-烷基，其中该C₁-C₆-烷基的氢原子中的一个被苯氧基替代。特别的实例是苯氧基甲基。

术语“苯基-C₁-C₆-烷基”表示这样的C₁-C₆-烷基，其中该C₁-C₆-烷基的氢原子中的一个被苯基替代。特别的实例是苯基甲基。

术语“苯基-C₂-C₆-烯基”表示这样的C₂-C₆-烯基，其中该C₂-C₆-烯基的氢原子中的一个被苯基替代。特别的实例是苯基乙烯基。

术语“苯基-C₂-C₆-炔基”表示这样的C₂-C₆-炔基，其中该C₂-C₆-炔基的氢原子中的一个被苯基替代。特别的实例是苯基乙炔基。

术语“吡啶基-C₁-C₆-烷基”表示这样的C₁-C₆-烷基，其中该C₁-C₆-烷基的氢原子中的一个被吡啶基替代。特别的实例是吡啶基甲基。

术语“吡啶基-C₂-C₆-烯基”表示这样的C₂-C₆-烯基，其中该C₂-C₆-烯基的氢原子中的一个被吡啶基替代。特别的实例是吡啶基乙烯基。

术语“吡啶基-C₂-C₆-炔基”表示这样的C₂-C₆-炔基，其中该C₂-C₆-炔基的氢原子中的一个被吡啶基替代。特别的实例是吡啶基乙炔基。

术语“噻吩基-C₁-C₆-烷基”表示这样的C₁-C₆-烷基，其中该C₁-C₆-烷基的氢原子中的一个被噻吩基替代。特别的实例是噻吩基甲基。

术语“噻吩基-C₂-C₆-烯基”表示这样的C₂-C₆-烯基，其中该C₂-C₆-烯基的氢原子中的一个被噻吩基替代。特别的实例是噻吩基乙烯基。

术语“噻吩基-C₂-C₆-炔基”表示这样的C₂-C₆-炔基，其中该C₂-C₆-炔基的氢原子中的一个被噻吩基替代。特别的实例是噻吩基乙炔基。

术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，它们不是在生物学或其他方面不适宜的。所述盐采用以下的酸形成：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外，可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。特别的式(I)的化合物的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。

“药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学上可接受的且在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等效物都在本发明的范围内。

术语“保护基团”(PG)表示这样的基团，在与其在合成化学中相关的传统含义中选择性地阻挡多官能化合物中的反应性位点以使得化学反应可以在另一个未保护的反应性位点选择性地进行。可以将保护基团在合适的点移除。示例性保护基团是氨基-保护基团、羧基-保护基团或羟基-保护基团。特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)基团。进一步特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团。更特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)基团。

缩写uM表示微摩尔浓度且等价于符号μM。

缩写uL表示微升且等价于符号μL。

缩写ug表示微克且等价于符号μg。

式(I)的化合物可以含有数个不对称中心，并且能够以以下形式存在：光学纯的对映异构体，对映异构体的混合物(诸如例如外消旋体)，光学纯的非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。

根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。

本发明的另一个实施方案提供根据本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯，特别是根据本文所述的式(I)化合物及其药用盐，更特别是根据本文所述的式(I)化合物。

本发明的一个特别的实施方案提供了根据如本文所述的式(I)或(II)的化合物，其中

R¹选自由以下各项组成的组：

i)被R³、R⁴和R⁵取代的苯基-C_1-6-烷基，

ii)被R³、R⁴和R⁵取代的吡啶基，和

iii)被R³、R⁴和R⁵取代的吡啶基-C_1-6-烷基；

Y选自由以下各项组成的组：

i)-OC(O)-，和

ii)-C(O)-；

A选自由以下各项组成的组：

i)-O-，和

ii)-S-；

X选自由以下各项组成的组：

i)-N-，和

ii)-CH-；

W是-C(O)-；

R²选自环系统O、AO和AW；

R³选自由以下各项组成的组：

i)C_1-6-烷基羰基氨基，和

ii)四氢吡喃基-C_1-6-烷氧基；

R⁴选自由以下各项组成的组：

i)氰基，

ii)C_3-8-环烷基，和

iii)卤代-C_1-6-烷基；

R⁵选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)卤素；

m和n独立地选自1和2；

或药用盐。

本发明的一个特别的实施方案提供了根据如本文所述的式(I)或(II)的化合物，其中R¹选自由以下各项组成的组：

i)被R³、R⁴和R⁵取代的苯基-C_1-6-烷基，

ii)被R³、R⁴和R⁵取代的吡啶基，和

iii)被R³、R⁴和R⁵取代的吡啶基-C_1-6-烷基。

本发明的另一个实施方案提供了根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R¹选自由以下各项组成的组：

i)被R³、R⁴和R⁵取代的苯基-C_1-6-烷基，和

ii)被R³、R⁴和R⁵取代的吡啶基。

本发明的一个特别的实施方案提供了根据如本文所述的式(I)的化合物，其中Y选自由以下各项组成的组：

i)-OC(O)-，和

ii)-C(O)-。

本发明的一个更特别的实施方案提供了根据如本文所述的式(I)的化合物，其中A选自由以下各项组成的组：

i)-O-，和

ii)-S-。

本发明的一个另外特别的实施方案提供了根据如本文所述的式(I)的化合物，其中A是-O-。

本发明的一个另外特别的实施方案提供了根据如本文所述的式(I)的化合物，其中X是-N-。

本发明的另一个更特别的实施方案提供了根据如本文所述的式(I)的化合物，其中W是-C(O)-。

本发明的另一个更特别的实施方案提供了根据如本文所述的式(I)的化合物，其中X选自由以下各项组成的组：

i)-N-，和

ii)-CH-。

本发明的另一个更特别的实施方案提供了根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R²选自环系统O、AO和AW。

本发明的另一个更特别的实施方案提供了根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R²选自环系统O和AO。

本发明的另一个更特别的实施方案提供了根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R³选自由以下各项组成的组：

i)C_1-6-烷基羰基氨基，和

ii)四氢吡喃基-C_1-6-烷氧基。

本发明的另一个更特别的实施方案提供了根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：

i)氰基，

ii)C_3-8-环烷基，和

iii)卤代-C_1-6-烷基。

本发明的另一个更特别的实施方案提供了根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R⁴选自由以下各项组成的组：

i)氰基，和

ii)C_3-8-环烷基。

本发明的另一个更特别的实施方案提供了根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R⁵选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)卤素。

本发明的另一个更特别的实施方案提供了根据如本文所述的式(I)的化合物，其中m和n独立地选自1和2。

本发明的另一个更特别的实施方案提供了根据如本文所述的式(I)的化合物，其中m和n都是1。

本发明的一个特别的实施方案提供了根据如本文所述的式I(a)的化合物，其中

R¹选自由以下各项组成的组：

i)被R³、R⁴和R⁵取代的苯基-C_1-6-烷基，和

ii)被R³、R⁴和R⁵取代的吡啶基；

Y选自由以下各项组成的组：

i)-OC(O)-，和

ii)-C(O)-；

A是-O-；

X是N；

W是-C(O)-；

R²选自环系统O和AO；

R³选自由以下各项组成的组：

i)C_1-6-烷基羰基氨基，和

ii)四氢吡喃基-C_1-6-烷氧基；

R⁴选自由以下各项组成的组：

i)氰基，和

ii)C_3-8-环烷基；

R⁵选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)卤素；

m和n都是1；

或药用盐。

本发明的一个特别的实施方案提供了根据如本文所述的式(I)的化合物。

本发明的一个特别的实施方案提供了根据如本文所述的式(II)的化合物。

本发明的一个特别的实施方案提供了根据如本文所述的式(I)的化合物，其中

R¹选自由以下各项组成的组：

i)被R³、R⁴和R⁵取代的吡啶基，和

ii)被R³、R⁴和R⁵取代的吡啶基-C_1-6-烷基；

Y选自由以下各项组成的组：

i)-OC(O)-，和

ii)-C(O)-；

W是-C(O)-；

R²选自环系统O、AO和AW；

R³选自由以下各项组成的组：

i)C_1-6-烷基羰基氨基，和

ii)四氢吡喃基-C_1-6-烷氧基；

R⁴选自由以下各项组成的组：

i)C_3-8-环烷基，和

ii)卤代-C_1-6-烷基；

R⁵是H；

m选自1和2；

n是1；

或药用盐。

其中

R¹是被R³、R⁴和R⁵取代的吡啶基；

Y是-C(O)-；

W是-C(O)-；

R²选自环系统O；

R³是四氢吡喃基-C_1-6-烷氧基；

R⁴是C_3-8-环烷基；

R⁵是H；

m和n都是1；

或药用盐。

本发明的一个特别的实施方案提供了根据如本文所述的式(II)的化合物，其中

R¹选自由以下各项组成的组：

i)被R³、R⁴和R⁵取代的苯基-C_1-6-烷基，

ii)被R³、R⁴和R⁵取代的吡啶基，和

iii)被R³、R⁴和R⁵取代的吡啶基-C_1-6-烷基；

Y选自由以下各项组成的组：

i)-OC(O)-，和

ii)-C(O)-；

A选自由以下各项组成的组：

i)-O-，和

ii)-S-；

X选自由以下各项组成的组：

i)-N-，和

ii)-CH-；

W是-C(O)-；

R²选自环系统O、AO和AW；

R³选自由以下各项组成的组：

i)C_1-6-烷基羰基氨基，和

ii)四氢吡喃基-C_1-6-烷氧基；

R⁴选自由以下各项组成的组：

i)氰基，

ii)C_3-8-环烷基，和

iii)卤代-C_1-6-烷基；

R⁵选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)卤素；

m是1；

n选自1和2；

或药用盐。

R¹选自由以下各项组成的组：

i)被R³、R⁴和R⁵取代的苯基-C_1-6-烷基，和

ii)被R³、R⁴和R⁵取代的吡啶基；

Y选自由以下各项组成的组：

i)-OC(O)-，和

ii)-C(O)-；

A是-O-；

X是-N-；

W是-C(O)-；

R²选自环系统O和AO；

R³选自由以下各项组成的组：

i)C_1-6-烷基羰基氨基，和

ii)四氢吡喃基-C_1-6-烷氧基；

R⁴选自由以下各项组成的组：

i)氰基，和

ii)C_3-8-环烷基；

R⁵选自由以下各项组成的组：

i)H，和

ii)卤素；

m和n都是1；

或药用盐。

如本文所述的式(I)的化合物的特别实例选自

[2-[2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-6-基]-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲酮；

[2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，3]

唑-5-基]甲酮；

[2-[2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3-二氢异吲哚-5-基]-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲酮；

[2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-6，7-二氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]甲酮；

[2-[2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3-二氢异吲哚-5-基]-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]

唑并[5，4-c]吡啶-6-基)甲酮；

1-[2-[2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3-二氢异吲哚-5-羰基]哌啶-4-磺酰胺；

[2-[2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3-二氢异吲哚-5-基]-(3-羟基-6，7-二氢-4H-[1，2]

唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲酮；

5-(4-氨磺酰基哌啶-1-羰基)-1，3-二氢异吲哚-2-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；

5-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]

唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-1，3-二氢异吲哚-2-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；

5-(3-羟基-6，7-二氢-4H-[1，2]

唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-1，3-二氢异吲哚-2-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；

2-(4-氨磺酰基哌啶-1-羰基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，3]

唑-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；

[2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-[2-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]

唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，3]

唑-5-基]甲酮；

1-[5-[2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，3]噻唑-2-羰基]哌啶-4-磺酰胺；

1-[5-[2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-4，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡咯-2-羰基]哌啶-4-磺酰胺；

2-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，3]

2-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]

唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，3]

唑-5-甲酸[5-氯-4-氰基-2-(2，2-二甲基丙酰基氨基)苯基]甲酯；

2-(4-氨磺酰基哌啶-1-羰基)-4，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；

及其药用盐。

如本文所述的式(I)的化合物的更特别的实例选自

唑-5-基]甲酮；

唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，3]

唑-5-基]甲酮；

2-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]

唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，3]

唑-5-甲酸[5-氯-4-氰基-2-(2，2-二甲基丙酰基氨基)苯基]甲酯；

及其药用盐。

用于制备如本文所述的式(I)的化合物的方法是本发明的一个目的。

本发明的式(I)的化合物的制备可以以顺序的或汇集的合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映异构体或非对映异构体的混合物的情况下，可以通过本文描述的方法或者本领域技术人员已知的方法例如(手性)层析法或结晶法分离这些对映异构体或非对映异构体。以下方法的描述中使用的取代基和标志具有本文给出的含义。

通式(I)的化合物可以使用本领域中熟知的方法，由胺前体1和合适的试剂合成。

本发明提供新的式(I)或(II)的化合物

例如，使胺1A或lB与合适的式R¹-COOH(2)的羧酸反应，分别得到式(I)和(II)化合物，其中Y是-C(O)-。该反应在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

(uronium)六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐的存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。

也可以使胺1A或1B与合适的酰化试剂如式R¹-COCl(3)的酰氯反应，以分别得到式(I)和(II)化合物，其中Y是-C(O)-。该反应在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺或4-甲基吗啉存在下，在0℃至80℃的温度进行。

备选地，使胺1A或1B与合适的式R¹-O-C(O)-Cl(4)的氯甲酸酯或式(5)的咪唑-1-甲酸酯反应，分别得到式(I)和(II)的化合物，其中Y是-OC(O)-。

该反应在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或其混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行。

氯甲酸酯4是可商购获得的，或可以通过与光气或光气等效物(例如二光气、三光气)反应由相应的式R¹-OH的醇合成，这如文献中所述。

由相应的式R¹-OH的醇通过与1，1′-羰基二咪唑反应来合成咪唑-1-甲酸酯5。该反应在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中在室温进行。典型地，咪唑-1-甲酸酯5不分离而是直接与胺1A或1B如上所述反应。

式R¹-OH的醇是可商购获得的，或可以通过本文所述或本领域已知的方法制备。

羧酸(2)和酰卤(3)是可商购获得的，或可以如本文中或文献中所述制备。

通式1A的胺合成自适当保护的前体6A。类似地，通式1B的胺合成自适当保护的前体6B。

合适的保护基(PG)是叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。中间体6A或6B的去保护可以使用本领域中已知的方法和试剂进行。

例如，在PG是苄氧基羰基的情况中，去保护可以通过在1巴至100巴的压力下，在合适的催化剂如活性炭载钯的存在下，在20℃至150℃的温度，在溶剂如甲醇或乙醇中的氢化进行。

备选地，在PG是叔丁氧基羰基的情况中，去保护可以在合适的酸，例如，盐酸或三氟乙酸的存在下，在溶剂如水、2-丙醇、二氯甲烷或1，4-二

烷中，在0℃至30℃的温度进行。

氨基甲酸酯6A(其中W是-C(O)-)由通式结构6AA表示。氨基甲酸酯6B(其中W是-C(O)-)由通式结构6BA表示。R²、m和n如上所定义。

通过与式H-O、H-AO、H-AW、H-AX、H-AY或H-AZ的胺的偶联反应从羧酸7AA制备酰胺6AA。类似地，通过与式H-O、H-AO、H-AW、H-AX、H-AY或H-AZ的胺的偶联反应从羧酸7BA制备酰胺6BA。

该反应在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

羧酸7AA和7BA可商购获得或者可以如本文或文献中所述制备。

氨基甲酸酯6A(其中W是-S(O)₂-)由通式6AB表示。氨基甲酸酯6B(其中W是-S(O)₂-)由通式6BB表示。R²、m和n如上所定义。

通过与式H-O、H-AO、H-AW、H-AX、H-AY或H-AZ的胺的反应由磺酰氯7BA制备磺酰胺6BA。类似地，通过与式H-O、H-AO、H-AW、H-AX、H-AY或H-AZ的胺的反应由磺酰氯7BB制备磺酰胺6BB。反应在碱例如吡啶或三乙胺的存在下，在合适溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，在-20℃至+50℃的温度下进行。

磺酰胺7BA和7BB可商购获得或者可以如文献中所述制备。

式(I)的化合物(其中W是-C(O)-)由通式8A表示。式(II)的化合物(其中W是-C(O)-)由通式8B表示。R¹、R²、m和n如上所定义。

利用本领域已知的方法，通过与式H-O、H-AO、H-AW、H-AX、H-AY或H-AZ的胺的偶联反应，也可以由羧酸9A制备酰胺8A。类似地，通过与式H-O、H-AO、H-AW、H-AX、H-AY或H-AZ的胺的偶联反应，也可以由羧酸9B制备酰胺8B。

例如，该反应在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

备选地，该反应分两步进行，其中首先使用本领域中已知的方法和试剂如亚硫酰氯或草酰氯将羧酸9A或9B转化为酰氯10A或10B。然后将酰氯10A或10B与式H-O、H-AO、H-AW、H-AX、H-AY或H-AZ的胺在合适的溶剂例如二氯甲烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱例如三乙胺、吡啶和/或4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在-40℃至+100℃的温度反应。

利用本领域已知的方法和试剂，羧酸10A可以由相应的酯前体11A制备，R^a是低级烷基，例如甲基、乙基，或叔丁基。类似地，利用本领域已知的方法和试剂，羧酸10A可以由相应的酯前体11B制备，其中R^a是低级烷基，例如甲基或乙基。例如，在其中R^a是甲基或乙基的情况下，该反应在碱例如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂存在下，在溶剂如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合物中，在20℃至100℃的温度进行。备选地，在其中R^a是叔丁基的情况下，该反应在酸例如甲酸、盐酸或三氟乙酸存在下，任选地在合适溶剂例如甲醇、2-丙醇或二氯甲烷存在下进行。

使用本领域中熟知的方法，式11A的化合物可以由式12A的胺前体和合适的试剂合成。类似地，使用本领域中熟知的方法，式11B的化合物可以由式12B的胺前体和合适的试剂合成。

例如，将胺12A与合适的式R¹-COOH(2)的羧酸反应，从而产生式11A的化合物，其中Y是-C(O)-。类似地，将胺12B与合适的式R¹-COOH(2)的羧酸反应，从而分别地产生式11B的化合物，其中Y是-C(O)-。该反应在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

也可以将胺12A与合适的酰化剂如式R¹-COCl(3)的酰氯反应而产生式11A的化合物，其中Y是-C(O)-。也可以将胺12B与合适的酰化剂如式R¹-COCl(3)的酰氯反应而产生式11B的化合物，其中Y是-C(O)-。该反应在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺或4-甲基吗啉存在下，在0℃至80℃的温度进行。

备选地，使胺12A与合适的式R¹-O-C(O)-Cl(4)的氯甲酸酯反应或与式5的咪唑-1-甲酸酯反应，得到式11A的化合物，其中Y是-OC(O)-。类似地，使胺12B与合适的式R¹-O-C(O)-Cl(4)的氯甲酸酯或式5的咪唑-1-甲酸酯反应，得到式11B的化合物，其中Y是-OC(O)-。该反应在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或其混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度进行。

备选地，可以在碱(例如吡啶)的存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在-78℃至+20℃的温度，使胺12A与光气或光气等效物(例如三光气)反应以得到相应的N-氯羰基胺13A。然后将N-氯羰基胺13A与式R¹-OH的醇反应，得到式11A的化合物，其中Y是-OC(O)-。类似地，可以在碱(例如吡啶)的存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在-78℃至+20℃的温度，使胺12B与光气或光气等效物(例如三光气)反应以得到相应的N-氯羰基胺13B。然后将N-氯羰基胺13B与式R¹-OH的醇反应，得到式11B的化合物，其中Y是-OC(O)-。该反应在合适的溶剂(例如乙腈或二氯甲烷)中，在合适的碱(例如氢化钠、吡啶或聚苯乙烯结合的2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯(diazaphosphorine))的存在下，在20℃至溶剂的沸点的温度下进行。

通式12A的胺合成自合适保护的前体14A。类似地，通式12B的胺合成自合适保护的前体14A。

合适的保护基(PG)是叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。中间体14A和14B的去保护可以使用本领域中已知的方法和试剂进行。

例如，在PG是苄氧基羰基的情况中，去保护可以通过在1巴至100巴的压力，在合适的催化剂如活性炭载钯存在下，在20℃至150℃的温度，在溶剂如甲醇或乙醇中的氢化进行。

备选地，在PG是叔丁氧基羰基的情况中，去保护可以在合适的酸例如盐酸或三氟乙酸存在下，在溶剂如水、2-丙醇、二氯甲烷或1，4-二

烷中，在0℃至30℃的温度进行。

酯14A和14B可商购获得或者可以通过本文或文献中描述的方法制备。

此外，本发明的一个实施方案是用于制备如上所限定的式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(II)或(III)的化合物在式(IV)的化合物存在下的反应，其中R¹、R²、Y、W、A、X、m和n如本文所定义，并且在Y是-C(O)-的情况下，则G是卤素或羟基(hydoxy)，并且在Y是-OC(O)-的情况下，则G是氯。

特别地，在碱存在下，在溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中并且在包括在0℃和回流之间的温度下，特别是在室温和回流之间的温度下，并且在偶联剂存在下进行。

此外，本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)化合物，所述化合物用作治疗活性物质。

本发明的又一个目的是一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的根据式(I)化合物和治疗惰性载体。

本发明的一个特别的实施方案是根据如本文中所述的式(I)的化合物，其用于治疗或预防眼病症、特别是青光眼。

本发明还涉及根据如本文中所述的式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防眼病症、特别是青光眼。

本发明的还一个目的是用于治疗或预防眼病症、特别是青光眼的方法，所述方法包括施用有效量的根据如本文中所述的式(I)的化合物。

肾脏病症包括，但是不限于，包括末期肾病(ESRD)在内的伴有或不伴有蛋白尿症(proteinuria)的急性肾损伤(kidney injury)和慢性肾病(renal disease)。更详细地，这包括降低的肌酸酐清理和降低的肾小球过滤速率，微白蛋白尿(micro-albuminuria)，白蛋白尿(albuminuria)和蛋白尿症(proteinuria)，具有伴有或不伴有明显细胞过多(hypercellularity)的网状系膜基质扩增(expansion of reticulated mesangialmatrix)的肾小球硬化症(glomerulosclerosis)(特别是糖尿病性肾病(diabeticnephropathy)和淀粉样变性(amyloidosis))，肾小球毛细管的局灶性血栓形成(focalthrombosis)(特别是血栓形成性微血管病(thrombotic microangiopathies))，整体性纤维蛋白样坏死(global fibrinoid necrosis)，缺血性损害(ischemic lesions)，恶性肾硬化症(malignant nephrosclerosis)(如缺血性缩回(ischemic retraction)、降低的肾血流量和肾动脉病(arteriopathy))，如同在肾小球肾炎病种(glomerular nephritisentities)中的毛细血管内(内皮和系膜)和/或毛细血管外细胞(新月体)的肿胀和增殖，局灶性节段性肾小球硬化症(focal segmental glomerular sclerosis)，IgA肾病，血管炎(vasculitides)/系统性疾病(systemic diseases)以及急性和慢性肾移植排斥反应。

肝脏病症包括，但是不限于，肝硬变(liver cirrhosis)，肝充血(hepaticcongestion)，包括瘙痒症在内的胆汁淤积性肝脏病症，非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis)以及急性和慢性肝移植排斥反应。

炎性病症包括，但是不限于，关节炎(arthritis)，骨关节炎(osteoarthritis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，全身性红斑狼疮(systemic lupus erythematodes)，炎性肠病(inflammatory bowel disease)，反常排泄紊乱(abnormal evacuation disorder)等，以及炎性气道疾病如特发性肺纤维变性(idiopathic pulmonary fibrosis)(IPF)，慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)(COPD)或慢性支气管哮喘(asthma bronchiale)。

其他呼吸系统病症包括，但是不限于，其他不同病因的弥散性实质性肺疾病(diffuse parenchymal lung diseases)，包括医源性药物引起的纤维变性，职业和/或环境引起的纤维变性，系统性疾病和血管炎，肉芽肿疾病(granulomatous diseases)(结节病(sarcoidosis)、超敏性肺炎(hypersensitivity pneumonia))，胶原血管疾病(collagenvascular disease)，肺泡蛋白沉积症(alveolar proteinosis)，朗格汉斯细胞肉芽肿病(Langerhans cell granulomatosis)，淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis)，遗传疾病(赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-Pudlak Syndrome)、结节性硬化(tuberous sclerosis)、纤维神经瘤(neurofibromatosis)、代谢存储障碍(metabolicstorage disorders)、家族性间质性肺病(familial interstitial lung disease))，辐射引起的纤维变性，矽肺病，石棉引起的肺纤维变性(pulmonary fibrosis)或急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome)(ARDS)。

神经系统病症包括，但是不限于，神经痛(neuropathic pain)，精神分裂症(schizophrenia)，神经炎症(neuro-inflammation)(例如星形胶质细胞增生(astrogliosis))，外部和/或自发的(糖尿病)神经病(neuropathies)等。

血管病症包括，但是不限于，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，血栓形成性血管疾病(thrombotic vascular disease)以及血栓形成性微血管病(thromboticmicroangiopathies)，增生性动脉病(proliferative arteriopathy)(如被粘蛋白的细胞外基质包围的肿胀肌内膜细胞和小结增厚)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，降低的血管顺应性(如刚性、降低的腔室顺应性和降低的血管顺应性)，内皮机能障碍(endothelialdysfunction)等。

心血管病症包括，但是不限于，急性冠状动脉综合征(acute coronarysyndrome)，冠心病(coronary heart disease)，心肌梗死(myocardial infarction)，动脉的和肺部的高血压(hypertension)，心率失常(cardiac arrhythmia)如心房颤动(atrialfibrillation)，卒中(stroke)及其他血管损伤。

纤维变性疾病包括，但是不限于心肌和血管纤维变性，肾纤维变性，肝纤维变性，肺纤维变性，皮肤纤维变性，硬皮病(scleroderma)和被囊性腹膜炎(encapsulatingperitonitis)。

癌症和癌症转移包括，但是不限于，乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤(mesothelioma)、神经胶质瘤(glioma)、肝癌、肠胃癌和它们的进展和转移性侵占(metastatic aggressiveness)。

眼病症包括，但是不限于，增殖性和非增殖性(糖尿病)视网膜病(retinopathy)、干性和湿性老年黄斑退化(age-related macular degeneration)(AMD)、黄斑水肿(macular edema)、主动脉/静脉闭塞(central arterial/venous occlusion)、外伤性损伤、青光眼(glaucoma)等。特别地，所述眼病症是青光眼。

代谢病症包括，但是不限于，肥胖症和糖尿病。

此外，本发明的一个实施方案提供根据所述方法中任一种制备的如本文所述的式(I)化合物。

测定程序

具有和不具有HIS标记的人全长ATX的制备

自分泌运动因子(ATX-ENPP2)克隆：cDNA由商用人造血细胞总RNA制备，并且在重叠PCR中用作模板以产生具有或不具有3’-6xHis标记的全长人ENPP2 ORF。将这些全长插入物克隆到pcDNA3.1V5-His TOPO(Invitrogen)载体中。检验若干个单克隆的DNA序列。来自正确全长克隆的DNA用于转染Hek293细胞以检验蛋白表达。编码ENPP2的序列符合Swissprot条目Q13822，具有或不具有额外的C-末端6xHis标记。

ATX发酵：通过在20L受控的搅拌槽生物反应器(Sartorius)中大规模瞬时转染制备重组的蛋白。在细胞生长和转染期间，将温度、搅拌速度、pH和溶解氧浓度分别保持在37℃、120rpm、7.1和30％DO。在FreeStyle 293培养基(Invitrogen)中悬浮培养FreeStyle293-F细胞(Invitrogen)，并使用X-tremeGENE Ro-1539(商品，Roche Diagnostics)作为复合剂以约1-1.5x 10E6细胞/mL用上述质粒DNAs转染。将细胞进料至浓缩的营养液(JImmunol Methods 194(1996)，19，1-199(第193页))并在转染后72h由丁酸钠(2mM)诱导及在转染后96h收获。表达通过Western Blot、酶测定和/或分析型IMAC层析分析。在将细胞悬浮液在流通式热交换器中冷却至4℃之后，通过经过Zeta Plus 60M02 E16(Cuno)和Sartopore 2 XLG(Sartorius)过滤单元的过滤，进行细胞分离和上清液的无菌过滤。在纯化之前，将上清液在4℃储存。

ATX纯化：通过添加Brij 35至0.02％的最终浓度和通过使用1M HCl来调节pH至7.0，由此调节20升的培养物上清液用于超滤。随后首先将上清液经过0.2μm Ultran-PilotOpen Channel PES过滤器(Whatman)微过滤，随后通过具有30kDa MWCO的Ultran-PilotScreen Channel PES过滤器(Whatman)浓缩至1升。在IMAC层析之前，加入NiSO₄至1mM的最终浓度。随后将澄清后的上清液施加至预先在50mM Na₂HPO₄ pH 7.0、0.5M NaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN₃中平衡的HisTrap柱(GE Healthcare)。分别用相同的含有20mM、40mM和50mM咪唑的缓冲液分步洗涤该柱。随后使用线性梯度至0.5M咪唑，以15柱体积洗脱蛋白。使用配备有30kDa PES过滤膜的Amicon池将含有ATX的级分汇集并浓缩。随后在Superdex S-200制备级(XK 26/100)(GE Healthcare)上，在20mM BICINE pH 8.5、0.15MNaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN₃中，通过尺寸排阻色谱将蛋白进一步纯化。在纯化后蛋白的最终收率为5-10mgATX/升培养物上清液。将蛋白在-80℃储存。

人ATX酶抑制测定

使用特别标记的底物模拟物(MR121底物)，通过荧光猝灭测定，测量ATX抑制。为了获得此MR121底物，用MR121荧光团(CAS 185308-24-1，1-(3-羧基丙基)-11-乙基-1，2，3，4，8，9，10，11-八氢-二吡啶并[3，2-b：2’，3’-i]吩

嗪-13-

)在乙醇胺侧的游离胺上标记BOC和TBS保护的6-氨基-己酸(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙酰氨基]-乙氧基}-羟基-磷酰氧基)-2-羟基-丙酯(Ferguson等，Org Lett2006，8(10)，2023)，并随后，在脱保护后，接着用色氨酸在氨基己酸侧上标记。

测定工作溶液按如下制备：

测定缓冲液(50mM Tris-HCl、140mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl₂、1mM MgCl₂、0.01％Triton-X-100、pH 8.0；

ATX溶液：ATX(人His-标记的)储备溶液(1.08mg/mL，在20mM N-二(羟乙基)甘氨酸中，pH 8.5、0.15M NaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN₃)，在测定缓冲液中稀释至1.4-2.5x最终浓度；

MR121底物溶液：MR121底物储备溶液(800μM MR121底物，在DMSO中)，在测定缓冲液中稀释至2-5x最终浓度。

在384孔样品板(Corning Costar#3655)中获得测试化合物(10mM储备，在DMSO中，8μL)，并用8μL DMSO稀释。通过将8μL的cpd化合物溶液转移至下一行直至第O行，进行逐行地连续稀释。将化合物和对照溶液混合五次，并将2μL转移至384孔测定板(CorningCostar#3702)。随后，添加15μL的41.7nM ATX溶液(30nM最终浓度)，混合五次并随后在30℃温育15分钟。添加10μL的MR121底物溶液(1μM最终浓度)，混合30次，随后在30℃温育15分钟。随后每2分钟测定荧光，持续1小时(Perkin Elmer板：视觉多模态读出装置)；光强度：2.5％；exp.时间：1.4秒，过滤器：Fluo_630/690nm)，且从这些读数计算IC₅₀值。

本文所述的式(I)化合物和它们的药用盐或酯具有0.00001μM至1000μM之间的IC₅₀值，特别的化合物具有0.0005μM至500μM之间的IC₅₀值，进一步特别的化合物具有0.0005μM至50μM之间的IC₅₀值，更特别的化合物具有0.0005μM至5μM的IC₅₀值。这些结果已经通过使用上述酶测定获得。

式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以以下列方式内部给药：如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂的形式)，经鼻(例如以鼻喷雾的形式)或经直肠(例如以栓剂的形式)或局部经眼部(例如以溶液，软膏，凝胶或水溶性聚合物插入物的形式)。然而，给药也可以在肠胃外实现，如肌肉内、静脉内或眼内(例如以无菌注射液的形式)。

式(I)化合物及其药用盐可以用药物惰性的、无机或有机辅料处理，用于制备片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的辅料。

合适的用于软明胶胶囊的辅料是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。

合适的用于制备溶液剂和糖浆剂的辅料是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

合适的用于注射液的辅料是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

合适的用于栓剂的辅料是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。

合适的用于局部眼部制剂的辅料是例如环糊精、甘露醇或本领域中已知的许多其他载体和赋形剂。

此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。

剂量可以在宽范围内变化，并且当然将适合每种特定情况下的个体需求。通常，在经口给药的情况下，每kg体重为约0.1mg至20mg、优选每kg体重为约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)的每日剂量，优选分成1-3个可以例如由相同量组成的单个剂量，这应当是适合的。在局部给药的情况中，制剂可以包含0.001重量％至15重量％的药物，并且所需剂量(可以为0.1至25mg)可以通过每天或每周单次剂量给药，或通过每天多次剂量(2至4次)给药，或通过每周多次剂量给药。然而，将清楚的是，当明确指示时，可以超过本文给出的上限或下限。

以下通过非限制性的实施例阐明本发明。

在制备实施例是作为对映异构体混合物的形式获得的情况下，可以通过本文中描述的方法或本领域技术人员已知的方法诸如例如手性层析法或结晶来获得纯的对映异构体。

实施例

如果不另外规定，所有实施例和中间体都在氮气氛下制备。

实施例1

[2-[2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-3，4-二氢-IH-异喹啉-6-基]-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲酮

在室温，向1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲酮；盐酸盐(中间体1；50mg，156μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中加入4-甲基吗啉(94.9mg，938μmol)、2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-甲酸(CAS-RN1810776-23-8；43.4mg，156μmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

六氟-磷酸盐(59.5mg，156μmol)，然后在16h后将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯和2-甲基四氢呋喃的混合物之间分配。将有机层用氯化铵水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。层析法(硅胶，二氯甲烷至90∶10∶2.5的二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液的梯度)制备标题化合物(71mg，84％)。白色泡沫，MS：543.4(M+H)⁺。

将1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲酮；盐酸盐用适当的胺代替并且将2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-甲酸用适当的羧酸代替，根据实施例1制备以下实施例。

实施例2

唑并[5，4-c]吡啶-6-基)甲酮：

在室温，向2-[2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3-二氢异吲哚-5-甲酸(中间体2；60mg，142μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物中加入4-甲基吗啉(115mg，1.14mmol)、4，5，6，7-四氢-[1，2]

唑并[5，4-c]吡啶-3-醇；盐酸盐(CAS-RN64603-91-4；32.6mg 184.6μmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

六氟-磷酸盐(75.6mg，198.8μmol)，然后在16h后将反应混合物在饱和氯化铵水溶液与二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。层析法(硅胶，二氯甲烷至9∶1的二氯甲烷/甲醇的梯度)制得标题化合物(46mg，61％)。黄色泡沫，MS：545.3(M+H)⁺。

将2-[2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3-二氢异吲哚-5-甲酸用适当羧酸代替并且将4，5，6，7-四氢-[1，2]

唑并[5，4-c]吡啶-3-醇；盐酸盐用适当胺代替，根据实施例2制备以下实施例。

实施例3

唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，3]

唑-5-基]甲酮：

在室温，向5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d][1，3]

唑-2-基-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]

唑并[5，4-c]吡啶-6-基)甲酮；盐酸盐(中间体4；60mg，173μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物中，加入4-甲基吗啉(140mg，1.38mmol)、2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-甲酸(CAS-RN 1810776-23-8；47.9mg 173μmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

六氟-磷酸盐(65.7mg，173μmol)，然后在16h后将反应混合物在饱和氯化铵水溶液与二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。层析法(硅胶，二氯甲烷至9∶1的二氯甲烷/甲醇的梯度)制得标题化合物(40mg，43％)。浅黄色泡沫，MS：536.3(M+H)⁺。

将5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d][1，3]

唑-2-基-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]

唑并[5，4-c]吡啶-6-基)甲酮；盐酸盐用适当胺代替并且将2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-甲酸用适当羧酸代替，根据实施例3制备以下实施例。

实施例4

唑-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯：

向N-[2-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺(中间体5；92.2mg 334μmol)在乙腈(10mL)中的溶液中，加入1，1′-羰基二咪唑(54.1mg 334μmol)。将反应混合物加热至50℃持续3小时。加入三乙胺(153mg 1.52mmol)和5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d][1，3]

唑-2-基(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲酮；盐酸盐(中间体4.1；90mg 334μmol)并将反应混合物加热至回流。然后在15h后将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。层析法(硅胶，乙酸乙酯/庚烷7∶3)制得标题化合物(121mg，71％)。浅黄色泡沫，MS：561.4(M-H)^-。

将N-[2-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺(中间体5)用适当醇代替并且将5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d][1，3]

唑-2-基(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲酮；盐酸盐(中间体4.1)用适当胺代替，根据实施例4制备以下实施例。

实施例4.02

2-(4-氨磺酰基哌啶-1-羰基)-4，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯和2，2-二甲基-N-[2-[[2-(4-氨磺酰基哌啶-1-羰基)-4，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基]甲基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙酰胺：

向N-[2-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺(中间体5；60.5mg 219μmol)在乙腈(8ml)中的溶液中，加入1，1′-羰基二咪唑(35.5mg，219μmol)。将反应混合物加热至50℃持续3小时。加入三乙胺(121mg，1.19mmol)和1-(5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-2-羰基)哌啶-4-磺酰胺；盐酸盐(中间体1.5；70mg 199μmol)并将反应混合物加热至回流。然后在15h后将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。层析法(Gemini NX 3u 50x4.6mm)制得标题化合物(47mg，38％)。白色泡沫，MS：618.3(M+H)⁺。

中间体1

1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲酮；盐酸盐

步骤1：6-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 甲酸叔丁酯

在室温，向2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-6-甲酸(CAS-RN170097-67-3；300mg，1.08mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中，加入4-甲基吗啉(547mg，5.41mmol)、4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶(CAS-RN 706757-05-3；141mg，1.08mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

六氟-磷酸盐(411mg，1.08mmol)，然后在18h后将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯和2-甲基四氢呋喃的混合物之间分配。将有机层用氯化铵溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。层析法(硅胶，二氯甲烷至90∶10∶2.5的二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液的梯度)制得标题化合物(278mg，67％)。白色泡沫，MS：384.3(M+H)⁺。

步骤2：1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲酮；盐酸盐

向6-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(263mg，686μmol)在2-丙醇(3ml)中的溶液中，加入氯化氢水溶液(5-6M，在2-丙醇中，3.84ml)。将反应混合物在室温搅拌2h。将溶剂完全蒸发以制备标题化合物(219mg，100％)。白色固体，LC/MS：284.1(M+H)⁺。

将2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-6-甲酸用适当的羧酸代替并且将4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶用适当的胺代替，根据中间体1制备以下中间体。

中间体2

2-[2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3-二氢异吲哚-5-甲酸

步骤1：2-[2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3-二氢异吲哚-5-甲酸甲酯

在室温，向2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸甲酯；盐酸盐(CAS-RN 127168-93-8；400mg，1.78mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的溶液中，加入4-甲基吗啉(1.08g，10.7mmol)、2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-甲酸(CAS-RN 1810776-23-8；493mg，1.78mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

六氟-磷酸盐(676mg，1.78mmol)，然后在18h后将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯和2-甲基四氢呋喃的混合物之间分配。将有机层用氯化铵溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。层析法(硅胶，二氯甲烷至90∶10∶2.5的二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液的梯度)制得标题化合物(770mg，89％)。黄色油状物，MS：437.2(M+H)⁺。

步骤2：2-[2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3-二氢异吲哚-5-甲酸

向2-[2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3-二氢异吲哚-5-甲酸甲酯(742mg，1.7mmol)在四氢呋喃和甲醇中的溶液中，加入氢氧化锂溶液(2M，在水中，5.1ml，10.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。将反应混合物在水和二乙醚之间分配。水层用氯化氢水溶液(1M，在水中)酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发以制备标题化合物(663mg，92％)。灰白色泡沫，MS：423.2(M+H)⁺。

中间体3

2-[[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基羰基]-1，3-二氢异吲哚-5-甲酸

步骤1：1，3-二氢异吲哚-2，5-二甲酸2-O-[[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]5-O-甲酯

向2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸甲酯；盐酸盐(CAS-RN 127168-93-8；200mg，889μmol)和三乙胺(180mg，1.78mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中，加入1，1′-羰基二咪唑。在1h后在室温下将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。有机层用柠檬酸溶液(0.25M，在水中)、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将固体悬浮在四氢呋喃(4ml)中并加入N-[2-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺(中间体5，246mg，889μmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液和叔丁醇钾溶液(2M，在2-甲基四氢呋喃中；889μmol)。然后在30min后将反应混合物在饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。层析法(硅胶，二氯甲烷至90∶10∶2.5的二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液的梯度)制得标题化合物(364mg，85％)。浅黄色泡沫，MS：480.2(M+H)⁺。

步骤2：2-[[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基羰基]- 1，3-二氢异吲哚-5-甲酸

将2-[2-环丙基-6-(氧杂环己烷-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3-二氢异吲哚-5-甲酸酯用1，3-二氢异吲哚-2，5-二甲酸2-O-[[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]5-O-甲酯代替，类似于中间体2的步骤2制备标题化合物。浅黄色泡沫，MS：464.3(M+H)⁺。

中间体3.1

5-[[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基羰基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，3]

唑-2-甲酸

将2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酸酯；盐酸盐用5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d][1，3]

唑-2-甲酸乙酯；盐酸盐代替，类似于中间体3制备标题化合物。浅黄色泡沫。MS：457.1(M+H)⁺。

中间体4

5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d小，3]

唑-2-基-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]

唑并[5，4-c]吡啶-6-基)甲酮；盐酸盐

步骤1：2-(3-羟基-57-二氢-4H-[1，2]

唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，3]

唑-5-甲酸叔丁酯：

在0℃，向5-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，3]

唑-2-甲酸(CAS-RN 1211529-86-6；308mg，1.21mmol)在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液中，加入草酰氯(235mg，1.82mmol)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺。在1h后在室温下将混合物用二氯甲烷(5ml)稀释并在0℃加入至4，5，6，7-四氢-[1，2]

唑并[5，4-c]吡啶-3-醇；盐酸盐(CAS-RN64603-91-4；214mg，1.21mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.57g，12.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物。然后在15h后将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。层析法(硅胶，二氯甲烷至9∶1的二氯甲烷/甲醇的梯度)制得标题化合物(239mg，52％)。浅黄色泡沫，MS：377.1(M+H)⁺。

步骤2：5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d][1，3]

唑-2-基-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1， 2]

唑并[5，A-c]吡啶-6-基)甲酮；盐酸盐

将6-(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯用2-(3-羟基-5，7-二氢-4H-[1，2]

唑并[5，4-c]吡啶-6-羰基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-d][1，3]

唑-5-甲酸叔丁酯代替，类似于中间体1的步骤2制备标题化合物。浅褐色泡沫，MS：277.1(M+H)⁺。

中间体4.1

5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d][1，3]

唑-2-基(1，4，6，7-四氢三唑并[4，5-c]吡啶-5-基)甲酮；盐酸盐

将4，5，6，7-四氢-[1，2]

唑并[5，4-c]吡啶-3-醇；盐酸盐(CAS-RN 64603-91-4)用4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶代替，类似于中间体4制备标题化合物。浅黄色泡沫，MS：361.2。

中间体5

N-[2-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺

步骤1：3-新戊酰胺基--5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯

在0℃向3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(CAS-RN 866775-17-9；2.00g，8.63mmol)在吡啶(25mL)中的褐色溶液中，加入新戊酰氯(2.08g，17.3mmol)。在20min后移除冰浴，然后在5h后将反应混合物在1M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。层析法(硅胶；庚烷(heptante)-乙酸乙酯的梯度)得到标题化合物(2.46g，92％)。浅黄色固体，MS：305.1(M+H)⁺。

步骤2：N-(2-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)新戊酰胺

向3-新戊酰胺基--5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(2.45g，8.05mmol)在四氢呋喃(60mL)中的透明浅黄色溶液中，加入氯化钙(1.79g，16.1mmol)在乙醇(60mL)中的溶液，然后将硼氢化钠(914mg，24.2mmol)在30min时间内分3份加入。将白色悬浮液在室温搅拌90min，然后在水和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。层析法(硅胶；庚烷-乙酸乙酯的梯度)得到标题化合物(1.97g；89％)。浅黄色粘稠油状物，MS：277.1(M+H)⁺。

中间体6

N-[4-氯-5-氰基-2-(羟基甲基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺

步骤1：4-溴-5-氯-2-新戊酰胺基-苯甲酸甲酯

类似于中间体5的步骤1，由2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯(CAS-RN 1445322-56-4)制备标题化合物。白色固体。MS：350.0(M+H)⁺。

步骤2∶5-氯-4-氰基-2-新戊酰胺基-苯甲酸甲酯

将4-溴-5-氯-2-新戊酰胺基-苯甲酸甲酯(3.14g，9.01mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(82.5mg，90.1μmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(150mg，270μmol)和氰化锌(582mg，4.95mmol)、锌粉(23.6mg，360μmol)和乙酸锌(66.1mg，360μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(48mL)和水(1.5mL)中的混合物在微波照射下在130℃加热20min。在真空下除去不溶材料并且将滤液浓缩之后，将剩余物在50％碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。层析法(硅胶；庚烷-二氯甲烷的梯度)制得标题化合物(2.00g，75％)。浅黄色固体.MS：295.1(M+H)⁺。

步骤3：N-(4-氯-5-氰基-2-(羟基甲基)苯基)新戊酰胺

类似于中间体5的步骤2，由5-氯-4-氰基-2-新戊酰胺基-苯甲酸甲酯制备标题化合物。浅黄色固体。MS：267.1(M+H)⁺。

实施例A

式(I)的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于制备以下组合物的片剂：

实施例B

式(I)的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于制备以下组合物的胶囊：