EA032357B1

EA032357B1 - Конденсированные [1,4]диазепиновые соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa)

Info

Publication number: EA032357B1
Application number: EA201691794A
Authority: EA
Inventors: Даниэль Хунцикер; Жером Херт; Хольгер Кюне; Патрицио Маттей; Маркус Рудольф
Original assignee: Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2014-03-26
Filing date: 2015-03-23
Publication date: 2019-05-31
Also published as: US20200199155A1; CL2016002317A1; WO2015144609A1; EP3122751B1; TWI678370B; PE20161223A1; CN106029667A; JP2017510576A; AU2015238541A1; KR20160128428A; TW201625646A; PH12016501633B1; CR20160418A; MX2016010675A; AR099823A1; CN106029667B; SG11201607845RA; UA119347C2; AU2015238541B2; PH12016501633A1

Abstract

В изобретении предложены новые соединения, обладающие общей формулой (I)где R, R, Aи Aявляются такими, как здесь описано, композиции, включающие указанные соединения, и способы применения указанных соединений.

Description

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, применяемым для терапии или профилактики у млекопитающих, и, в частности, к ингибиторам аутотаксина (АТХ), которые являются ингибиторами продукции лизофосфатидиловой кислоты (БРА) и, таким образом, модуляторами уровней БРА и ассоциированного сигналинга, для лечения или профилактики заболеваний почек, заболеваний печени, воспалительных состояний, заболеваний нервной системы, заболеваний дыхательной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых заболеваний, фиброзных заболеваний, рака, глазных заболеваний, метаболических нарушений, холестатической и других форм хронического зуда и острого и хроническо го отторжения трансплантата органов.

В настоящем изобретении предложены новые соединения формулы (I)

(I) где Б¹ представляет собой алкил, галоалкил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный феноксиалкил, замещенный фенилалкокси, замещенный фенилциклоалкил, замещенный фенилалкенил, замещенный фенилалкинил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридинилалкенил, замещенный пиридинилалкинил, замещенный тиофенил, замещенный тиофенилалкил, замещенный тиофенилалкенил, замещенный тиофенилалкинил, замещенный 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил, замещенный 1Н-индол-2-ил или замещенный бензофуран-2-ил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный феноксиалкил, замещенный фенилалкокси, замещенный фенилциклоалкил, замещенный фенилалкенил, замещенный фенилалкинил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридинилалкенил, замещенный пиридинилалкинил, замещенный тиофенил, замещенный тиофенилалкил, замещенный тиофенилалкенил, замещенный тиофенилалкинил, замещенный 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил, замещенный 1Н-индол-2-ил и замещенный бензофуран-2-ил замещены Б³, Б⁴ и Б⁵;

А¹ представляет собой -Ν- или -СБ⁷-;

А² представляет собой -Ν- или -СБ⁸-, и по меньшей мере один из А¹ и А² представляет собой -Ν-;

Б² выбран из кольцевых систем А, В, С, О, Ε, Р, С, Н, I, К и Б.

К 1_

Б³, Б⁴ и Б⁵ независимо выбраны из Н, алкила, гидроксиалкила, галоалкила, гидроксигалоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, циклоалкокси, циклоалкоксиалкила, циклоалкилалкоксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, галоалкокси, алкоксигалоалкила, алкоксиалкокси, алкоксиалкоксиалкила, гетероциклоалкилалкокси, фенила, замещенного фенила, пиридинила, замещенного пиридинила, галогена, гидрокси, циано, алкилсульфанила, галоалкилсульфанила, циклоалкилсульфанила, ал

- 1 032357 килсульфинила, галоалкилсульфинила, циклоалкилсульфинила, алкилсульфонил, галоалкилсульфонила, циклоалкилсульфонила, алкилкарбониламино, замещенного аминосульфонила, замещенного амино и замещенного аминоалкил, где замещенный аминосульфонил, замещенный амино и замещенный аминоалкил замещены по атому азота одним-двумя заместителями, независимо выбранными из Н, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкилкарбонила и циклоалкилкарбонила, и где замещенный фенил и замещенный пиридинил возможно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, галоалкила, алкокси и галоалкокси;

Я⁶ представляет собой Н, алкил, галоалкил или циклоалкил;

Я⁷ и Я⁸ независимо выбраны из Н, алкила, галоалкила или циклоалкила;

или фармацевтически приемлемые соли.

Аутотаксин (АТХ) представляет собой секретируемый фермент, также называемый эктонуклеотидная пирофосфатаза/фосфодиэстераза 2 или лизофосфолипаза Ό, которая важна для конвертации лизофосфатидилхолина (ЬРС) в биоактивную сигнальную молекулу лизофосфатидиловой кислоты (ЬРА). Было показано, что уровни ЬРА в плазме хорошо коррелируют с активностью АТХ и, следовательно, предполагается, что АТХ является важным источником внеклеточной ЬРА. Ранние эксперименты с прототипами ингибиторов АТХ показали, что такое соединение способно ингибировать синтезирующую активность ЬРА в плазме мышей. Работа, выполненная в 1970-х и начале 1980-х годов показала, что ЬРА может вызывать широкий диапазон клеточных ответов; включая сокращение гладкомышечных клеток, активацию тромбоцитов, клеточную пролиферацию, хемотаксис и другие. ЬРА опосредует свои эффекты через сигналинг к некоторым рецепторам, сопряженным с С-белком (СРСЯк); первые члены были изначально обозначены как рецепторы Ебд (ген дифференцировки эндотелиальных клеток) или ген-1 вентрикулярной зоны (νζ§-1), однако в настоящее время называются рецепторами ЬРА. Классическая группа в настоящее время состоит из ЬРА1/Ебд-2/У2С-1, ЬРА2/Ебд-4 и ЬРА3/Ебд-7. Недавно были описаны три дополнительных ЬРА рецептора ЬРА4/р2у9/СРЯ23, ЬРА5/СРЯ92 и ЬРА6/р2У5, которые более тесно связаны с нуклеотид-селективными пуринергическими рецепторами, чем с классическими рецепторами ЬРА1-3. Сигнальная ось АТХ-ЬРА вовлечена в большой диапазон физиологических и патофизиологических функций, включая, например, функции нервной системы, развитие сосудов, сердечно-сосудистую физиологию, репродукцию, функционирование иммунной системы, хроническое воспаление, метастазирование и прогрессирование опухолей, фиброз органов, а также ожирение и/или другие болезни обмена веществ, такие как сахарный диабет. Таким образом, увеличенная активность АТХ и/или увеличенный уровень ЬРА, изменяет экспрессию рецепторов ЬРА и измененные ответы на ЬРА могут способствовать инициации, прогрессированию и/или развитию некоторых различных патофизиологических состояний, связанных с осью АТХ/ЬРА.

В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, нарушений или состояний, которые ассоциированы с активностью аутотаксина и/или биологической активностью лизофосфатидиловой кислоты (ЬРА).

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, раскрытые здесь, ингибируют активность аутотаксина и, таким образом, ингибируют продукцию ЬРА и модулируют уровни ЬРА и ассоциированный сигналинг. Ингибиторы аутотаксина, описанные здесь, применяются в качестве агентов для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, при которых активность АТХ и/или сигналинг ЬРА участвует, вовлечен в этиологию или патологию заболевания, или другим образом ассоциирован по меньшей мере с одним симптомом заболевания. Ось АТХ-ЬРА вовлечена, например, в ангиогенез, хроническое воспаление, аутоиммунные заболевания, фиброзные заболевания, опухоли и метастазирование и прогрессирование рака, глазные заболевания, заболевания обмена веществ, такие как ожирение и/или сахарный диабет, состояния, такие как холестатический или другие формы хронического зуда, а также острое или хроническое отторжение трансплантата органов.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их вышеуказанные соли и эфиры и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ производства указанных соединений, промежуточных соединений, фармацевтических композиций, лекарственных средств, содержащих указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, применение указанных соединений, солей или эфиров для лечения или профилактики нарушений или состояний, которые ассоциированы с активностью АТХ и/или биологической активностью лизофосфатидиловой кислоты (ЬРА), в частности для лечения или профилактики заболеваний почек, заболеваний печени, воспалительных состояний, заболеваний нервной системы, заболеваний дыхательной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых заболеваний, фиброзных заболеваний, рака, глазных заболеваний, метаболических нарушений, холестатической или других форм хронического зуда и острого или хронического отторжения трансплантата органов, применение указанных соединений, солей или эфиров для получения лекарственных средств для лечения или профилактики заболеваний почек, заболеваний печени, воспалительных состояний, заболеваний нервной системы, заболеваний дыхательной системы, сосудистых и сердечнососудистых заболеваний, фиброзных заболеваний, рака, глазных заболеваний, метаболических нарушений, холестатической и других форм хронического зуда и острого и хронического отторжения транс

- 2 032357 плантата органов.

Термин алкенил обозначает моновалентную линейную или разветвленную углеводородную группу из 2-7 атомов углерода по меньшей мере с одной двойной связью. В частных воплощениях алкенил обладает 2-4 атомами углерода по меньшей мере с одной двойной связью. Примеры алкенилов включают этенил, пропенил, проп-2-енил, изопропенил, н-бутенил и изобутенил. Конкретной алкенильной группой является этенил.

Термин алкокси обозначает группу формулы -О-В', где В' представляет собой алкильную группу. Примеры алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретная алкоксигруппа включает изопропокси.

Термин алкоксиалкокси обозначает алкоксигруппу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкоксигруппы был заменен другой алкоксигруппой. Примеры алкоксиалкоксигруппы включают метоксиметокси, этоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиэтокси, метоксипропокси и этоксипропокси. Конкретные алкоксиалкоксигруппы включают метоксиметокси и метоксиэтокси.

Термин алкоксиалкоксиалкил обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы заменен на алкоксиалкоксигруппу. Примеры алкоксиалкоксиалкильной группы включают метоксиметоксиметил, этоксиметоксиметил, метоксиэтоксиметил, этоксиэтоксиметил, метоксипропоксиметил, этоксипропоксиметил, метоксиметоксиэтил, этоксиметоксиэтил, метоксиэтоксиэтил, этоксиэтоксиэтил, метоксипропоксиэтил и этоксипропоксиэтил.

Термин алкоксиалкил обозначает алкильную группу где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы заменен на алкоксигруппу. Примеры алкоксиалкилгрупп включают метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксипропил, этоксипропил и изопропоксиметил. Конкретные алкоксиалкильные группы включают метоксиметил, метоксиэтил и изопропоксиметил.

Термин алкоксикарбонил обозначает группу формулы -С(О)-В', где В' представляет собой алкоксигруппу. Примеры алкоксикарбонильных групп включают группы формулы -С(О)-В', где В' представляет собой метокси или этокси. Конкретные алкоксикарбонильные группы включают группы формулы -С(О)-В', где В' представляет собой метокси.

Термин алкоксигалоалкил обозначает галоалкильную группу, где по меньшей мере один атом водорода галоалкильной группы заменен на алкоксигруппу. Примеры алкоксиалкильных групп включают метокситрифторэтил, этокситрифторэтил, метокситрифторпропил и этокситрифторпропил.

Термин алкил обозначает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода. В конкретных вариантах осуществления алкил имеет от 1 до 7 атомов углерода и в более конкретных вариантах осуществления от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкилов включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил и пентил. Конкретные алкильные группы включают метил, этил, пропил и изопропил. Более конкретными алкильными группами являются этил и изопропил.

Термин алкилкрбонил обозначает группу формулы -С(О)-В', где В' представляет собой алкильную группу. Примеры алкилкарбонильных групп включают группы формулы -С(О)-В', где В' представляет собой метил или этил. Конкретные алкилкарбонильные группы включают группы формулы -С(О)В', где В' представляет собой метил.

Термин алкилкарбониламино обозначает группу формулы -№Н-С(О)-В', где В' представляет собой алкильную группу. Примеры алкилкарбониламиногрупп включают группы формулы -№Н-С(О)-В', где В' представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, п-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или пентил. Конкретная алкилкарбониламиногруппа включает группу формулы -№Н-С(О)-В', где В' представляет собой трет-бутил.

Термин алкилсульфонил обозначает группу формулы -§(О)₂-В', где В' представляет собой алкильную группу. Примеры алкилсульфонильных групп включают группы формулы -§(О)₂-В', где В' представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил. Конкретные алкилсульфонильные группы включают группу формулы -§(О)₂-В', где В' представляет собой метил.

Термин алкилсульфинил обозначает группу формулы -8(О)-В', где В' представляет собой алкильную группу. Примеры алкилсульфинильных групп включают группы формулы -8(О)-В', где В' представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил. Конкретные алкилсульфинильные группы включают группу формулы -8(О)-В', где В' представляет собой метил.

Термин алкилсульфонилаамино обозначает группу формулы -ПН-8(О)₂-В', где В' представляет собой алкильную группу. Примеры алкилсульфонилааминогрупп включают группы формулы -ПН-8(О)₂В', где В' представляет собой метил или этил. Конкретные алкилсульфониламиногруппы включают группы формулы -№Н-§(О)₂-В', где В' представляет собой метил.

Термин амино обозначает -ΝΗ₂ группу.

Термин аминоалкил обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один атом водорода ал

- 3 032357 кильной группы заменен на аминогруппу. Примеры аминоалкилов включают аминометил, аминоэтил, амино-1-метилэтил, аминопропил, аминометилпропил и аминопропил. Конкретными примерами являются аминометил и аминоэтил.

Термин аминосульфонил обозначает -§(О)₂ПН₂ группу.

Термин карбонил обозначает -С(О)- группу.

Термин карбокси обозначает -СООН группу.

Термин циано обозначает -ί.=Ν группу.

Термин цианоалкил обозначает алкильную группу, где один из атомов водорода алкильной группы заменен на цианогруппу. Примеры цианоалкильных групп включают цианометил, цианоэтил и цианопропил. Конкретная алкоксиалкильная группа представляет собой цианометил.

Термин циклоалкокси обозначает группу формулы -О-Я', где Я' представляет собой циклоалкильную группу. Примеры циклоалкоксигруппы включают циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси. Конкретной циклоалкоксигруппой является циклопропокси.

Термин циклоалкоксиалкил обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один атом водорода алкильной группы заменен на циклоалкоксигруппу. Примеры циклоалкоксиалкилгруппы включают циклопропоксиметил, циклопропоксиэтил, циклобутоксиметил, циклобутоксиэтил, циклопентилоксиметил, циклопентилоксиэтил, циклогексилоксиметил, циклогексилоксиэтил, циклогептилоксиметил, циклогептилоксиэтил, циклооктилоксиметил и циклооктилоксиэтил.

Термин циклоалкил обозначает моновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу из 3-10 кольцевых атомов углерода. В конкретных воплощения изобретения циклоалкил обозначает моновалентную насыщенную моноциклическую углеводородную группу из 3-8 кольцевых атомов углерода. Бициклическая означает кольцевую систему, состоящую из двух насыщенных карбоциклов, обладающих двумя общими атомами углерода. Примерами моноциклических циклоалкилов являются циклопропил, циклобутанил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Примерами бициклических циклоалкилов являются бицикло[2.2.1]гептанил или бицикло[2.2.2]октанил. Конкретными моноциклическими циклоалкильными группами являются циклопропил, циклобутанил, циклопентил и циклогексил. Более конкретной моноциклической циклоалкильной группой является циклопропил.

Термин циклоалкилалкокси обозначает алкоксигруппу где по меньшей мере один атом водорода алкоксигруппы заменен на циклоалкильную группу. Примеры циклоалкилалкокси включают циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, циклогептилметокси и циклооктилметокси.

Термин циклоалкилалкоксиалкил обозначает алкильную группу где по меньшей мере один атом водорода алкильной группы заменен на циклоалкилалкоксигруппу. Примеры циклоалкилалкоксиалкила включают циклопропилметоксиметил, циклопропилметоксиэтил, циклобутилметоксиметил, циклобутилметоксиэтил, циклопентилметоксиэтил, циклопентилметоксиэтил, циклогексилметоксиметил, циклогексилметоксиэтил, циклогептилметоксиметил, циклогептилметоксиэтил, циклооктилметоксиметил и циклооктилметоксиэтил.

Термин циклоалкилалкил обозначает алкильную группу где по меньшей мере один атом водорода алкильной группы заменен на циклоалкильную группу. Примеры циклоалкилалкила включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопропилбутил, циклобутилпропил, 2-циклопропилбутил, циклопентилбутил, циклогексилметил, циклогексилэтил, бицикло [4.1.0]гептанилметил, бицикло [4.1.0]гептанилэтил, бицикло[2.2.2]октанилметил, бицикло[2.2.2]октанилэтил, адаментанилметил и адамантанилэтил. Конкретные примеры циклоалкилалкилов представляют собой циклогексилметил, циклогексилэтил, бицикло[4.1.0]гептанилметил, бицикло[4.1.0]гептанилэтил, бицикло[2.2.2]октанилметил, бицикло[2.2.2]октанилэтил, адаментанилметил и адамантанилэтил. Дополнительным конкретными примерами циклоалкилалкилов являются циклогексилметил, циклогексилэтил, бицикло[4.1.0]гептанилметил, бицикло[2.2.2]октанилметил, адаментанилметил и адамантанилэтил.

Термин циклоалкилкарбонил обозначает группу формулы -С(О)-Я', где Я' представляет собой циклоалкильную группу. Примеры циклоалкилкарбонильных групп включают группы формулы -С(О)Я', где Я' представляет собой циклопропил.

Термин циклоалкилсульфанил обозначает группу формулы -8-Я', где Я' представляет собой циклоалкильную группу. Примеры циклоалкилсульфанильных групп включают группы формулы -8-Я', где Я' представляет собой циклопропил.

Термин циклоалкилсульфинил обозначает группу формулы -8(О)-Я', где Я' представляет собой циклоалкильную группу. Примеры циклоалкилсульфинильных групп включают группы формулы -8(О)Я', где Я' представляет собой циклопропил.

Термин циклоалкилсульфонил обозначает группу формулы -8(О)₂-Я', где Я' представляет собой циклоалкильную группу. Примеры циклоалкилсульфонильных групп включают группы формулы -8(О)2Я', где Я' представляет собой циклопропил.

Термин галоалкокси обозначает алкоксигруппу, где по меньшей мере один атом водорода алкок

- 4 032357 сигруппы заменен на одинаковые или разные атомы галогена. Термин пергалоалкокси обозначает алкоксигруппу, где все атомы водорода алкоксигруппы заменены на одинаковые или различные атомы галогенов. Примеры галоалкокси включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметилэтокси, трифтордиметилэтокси и пентафторэтокси. Конкретными галоалкоксигруппами являются трифторметокси и трифторэтокси.

Термин галоалкил обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один атом водорода алкильной группы заменен на одинаковые или различные атомы галогена. Термин пергалоалкил обозначает алкильную группу, где все атомы водорода алкильной группы заменены на одинаковые или различные атомы галогена. Примеры галоалкилов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трифторметилэтил и пентафторэтил. Конкретной галоалкильной группой является трифторметил и трифторэтил.

Термин галоалкилсульфанил обозначает группу формулы -8-Б', где Б' представляет собой галоалкильную группу. Примеры галоалкилсульфанильных групп включают группы формулы -8-Б', где Б' представляет собой трифторметил.

Термин галоалкилсульфинил обозначает группу формулы -8(О)-Б', где Б' представляет собой галоалкильную группу. Примеры галоалкилсульфинильных групп включают группы формулы -8(О)-Б', где Б' представляет собой трифторметил.

Термин галоалкилсульфонил обозначает группу формулы -8(О)₂-Б', где Б' представляет собой галоалкильную группу. Примеры галоалкилсульфонильных групп включают группы формулы -8(О)₂-Б', где Б' представляет собой трифторметил.

Термин галоген и гало используются здесь взаимозаменяемо и обозначают фтор, хлор, бром или йод. Конкретным галогеном является фтор.

Термин гетероциклоалкил означает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему из 4-9 кольцевых атомов, содержащую 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, остальные кольцевые атомы являются углеродами. Бициклический означает состоящий из двух насыщенных циклов с двумя общими кольцевыми атомами, то есть мост, разделяющий два кольца, представляет собой либо простую связь, либо цепь из одного или двух кольцевых атомов. Примерами моноциклических насыщенных гетероциклоалкилов являются 4,5дигидрооксазолил, оксетанил, азетидинил, пирролидинил, 2-оксопирролидин-3-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил. Примерами бициклических насыщенных гетероциклоалкилов являются 8-аза-бицикло[3.2.1]октил, хинуклидинил, 8оксо-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 9-аза-бицикло[3.3.1]нонил, 3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил или 3-тиа9-аза-бицикло[3.3.1]нонил. Примерами частично ненасыщенных гетероциклоалкилов являются дигидрофурил, имидазолинил, дигидрооксазолил, тетрагидропиридинил или дигидропиранил. Частным примером гетероциклоалкильных групп является тетрагидропиранил.

Термин гетероциклоалкилалкокси обозначает алкоксигруппу, где по меньшей мере один атом водорода алкоксигруппы заменен на гетероциклоалкильную группу. Примеры гетероциклоалкилалкокси включают тетрагидропиранилметокси, тетрагидрофуранилметокси, оксетанилметокси, тетрагидропиранилэтокси, тетрагидрофуранилэтокси и оксетанилэтокси. Конкретным гетероциклоалкилалкокси является тетрагидропиранилметокси.

Термин гидрокси обозначает -ОН группу.

Термин гидроксиалкил обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один атом водорода алкильной группы заменен на гидроксигруппу. Примеры гидроксиалкила включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидрокси-1-метилэтил, гидроксипропил, гидроксиметилпропил и дигидроксипропил. Конкретными примерами являются гидроксиметил и гидроксиэтил.

Термин гидроксигалоалкил обозначает галоалкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода галоалкильной группы заменен на гидроксигруппу. Примеры гидроксигалоалкильных групп включают гидрокситрифторэтил и гидрокситрифторпропил. Конкретные гидроксигалоалкильные группы включают гидрокситрифторэтил.

Термин нафтилалкенил обозначает алкенильную группу, где по меньшей мере один атом водорода алкенильной группы заменен на нафтил. Конкретной нафтилалкенильной группой является нафтилэтенил.

Термин нафтилалкил обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один атом водорода алкильной группы заменен на нафтил. Конкретными нафтилалкильными группами являются нафтилметил, нафтилэтил и нафтилпропил.

Термин нафтилоксиалкил обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один атом водорода алкильной группы заменен на нафтилоксигруппу. Примеры нафтилоксигрупп включают нафтилоксиметил, нафтилоксиэтил и нафтилоксипропил.

Термин фенокси обозначает группу формулы -О-Б', где Б' представляет собой фенил.

Термин феноксиалкил обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водо

- 5 032357 рода алкильной группы заменен на феноксигруппу. Примеры феноксиалкильных групп включают феноксиметил, феноксиэтил и феноксипропил. Конкретной алкоксиалкильной группой является феноксиметил.

Термин фенилалкенил обозначает алкенильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкенилгруппы заменен на фенил. Конкретная фенилалкенильная группа представляет собой фенилэтенил.

Термин фенилалкокси обозначает алкоксигруппу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкоксигруппы заменен на фенильную группу. Примеры фенилалкокси включают фенилметокси, фенилэтокси и фенилпропокси. Конкретный фенилалкокси представляет собой фенилметокси.

Термин фенилалкил обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы заменен на фенил. Конкретными фенилалкильными группами являются бензил, фенэтил и фенилпропил. Более конкретными фенилалкильными группами являются бензил и фенэтил. Дополнительной конкретной фенилалкильной группой является фенэтил.

Термин фенилалкинил обозначает алкинильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкинильной группы заменен на фенил. Конкретная фенилалкинильная группа представляет собой фенилэтенил.

Термин фенилциклоалкил обозначает циклоалкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода циклоалкильной группы заменен на фенил.

Термин пиридинилалкенил обозначает алкенильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкенильной группы заменен на пиридинил. Конкретная пиридинилалкенильная группа представляет собой пиридинилэтенил.

Термин пиридинилалкил обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы заменен на пиридинил. Конкретными пиридинилалкильными группами являются пиридинилметил, пиридинилэтил и пиридинилпропил. Более конкретная пиридинилалкильная группа представляет собой пиридинилэтил.

Термин пиридинилалкинил обозначает алкинильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкинильной группы заменен на пиридинил. Конкретная пиридинилалкинильная группа представляет собой пиридинилэтенил.

Термин тиофенилалкенил обозначает алкенильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкенильной группы заменен на тиофенил. Конкретной тиофенилалкенильной группой является тиофенилэтенил.

Термин тиофенилалкил обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы заменен на тиофенил. Конкретными тиофенилалкильными группами являются тиофенилметил, тиофенилэтил и тиофенилпропил. Более конкретной тиофенилалкильной группой является тиофенилметил.

Термин тиофенилалкинил обозначает алкинильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкинильной группы заменен на тиофенил. Конкретной тиофенилалкинильной группой является тиофенилэтинил.

Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т. п., предпочтительно соляная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, Ν-ацетилцистеин и т.п. Кроме того, эти соли могут быть получены путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния и т.п. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, Ν-этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы и т.п. Конкретными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли соляной кислоты, метансульфоновой кислоты и лимонной кислоты.

Фармацевтически приемлемые эфиры означает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превратиться обратно в исходные соединения в условиях ίη νΐνο. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным

- 6 032357 эфирам, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) ίη νίνο, включены в объем настоящего изобретения.

Термин защитная группа обозначает группу, которая селективно блокирует реакционноспособный участок в многофункциональном соединении таким образом, что химическая реакция может быть проведена селективно в другом незащищенном реакционноспособном участке, в значении обычно связанным с ним в синтетической химии. Защитные группы могут быть удалены на соответствующей стадии. Типичные защитные группы представляют собой аминозащитные группы, карбоксизащитные группы или гидроксизащитные группы. Конкретные защитные группы представляют собой третбутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (ΟΒΖ или Ζ), флуоренилметилоксикарбонил (Ртос) и бензил (Βη). Дополнительно конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (ВОС) и флуоренилметилоксикарбонил (Ртос). Более конкретной защитной группой является третбутоксикарбонильная (ВОС) группа.

Сокращение мкМ означает микромоль и является эквивалентным обозначению цМ.

Сокращение мкл означает микролитр и является эквивалентным обозначению иЬ.

Сокращение мкг означает микрограмм и является эквивалентным обозначению цд

Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

Согласно правилам Кана-Ингольда-Прелога асимметричный атом углерода может быть К или 8 конфигурации.

Также воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, и их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, в частности соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, и их фармацевтически приемлемые соли, более конкретно соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано.

Другим воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где

К¹ представляет собой алкил, галоалкил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный феноксиалкил, замещенный фенилалкокси, замещенный фенилциклоалкил, замещенный фенилалкенил, замещенный фенилалкинил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридинилалкенил, замещенный пиридинилалкинил, замещенный тиофенил, замещенный тиофенилалкил, замещенный тиофенилалкенил, замещенный тиофенилалкинил, замещенный 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил, замещенный 1Н-индол-2-ил или замещенный бензофуран-2-ил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный феноксиалкил, замещенный фенилалкокси, замещенный фенилциклоалкил, замещенный фенилалкенил, замещенный фенилалкинил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридинилалкенил, замещенный пиридинилалкинил, замещенный тиофенил, замещенный тиофенилалкил, замещенный тиофенилалкенил, замещенный тиофенилалкинил, замещенный 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил, замещенный 1Н-индол-2-ил и замещенный бензофуран-2-ил замещены К³, К⁴ и К⁵;

А¹ представляет собой -Ν- или -СК⁷-;

А² представляет собой -Ν- или -СК⁸-, и по меньшей мере один из А¹ и А² представляет собой -Ν-;

К² выбран из кольцевых систем А, В, С, Ό, Е, Р, О, Н, I, К и Ь.

К³, К⁴ и К⁵ независимо выбраны из Н, алкила, гидроксиалкила, галоалкила, гидроксигалоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, циклоалкокси, циклоалкоксиалкила, циклоалкилалкоксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, галоалкокси, алкоксигалоалкила, алкоксиалкокси, алкоксиалкоксиалкила, фенила, замещенного фенила, пиридинила, замещенного пиридинила, галогена, гидрокси, циано, алкилсульфанила, галоалкилсульфанила, циклоалкилсульфанила, алкилсульфинила, галоалкилсульфинила, циклоалкилсульфинила, алкилсульфонила, галоалкилсульфонила, циклоалкилсульфонила, алкилкарбониламино, замещенного аминосульфонила, замещенного амино и замещенного аминоалкила, где замещенный аминосульфонил, замещенный амино и замещенный аминоалкил замещены по атому азота одним-двумя заместителями, независимо выбранными из Н, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкилкарбонила и циклоалкилкарбонила, и где замещенный фенил и замещенный пиридинил возможно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, галоалкила, алкокси и галоалкокси;

К⁶ представляет собой Н, алкил, галоалкил или циклоалкил;

К⁷ и К⁸ независимо выбраны из Н, алкила, галоалкила или циклоалкила;

или фармацевтически приемлемые соли.

Другим воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, где К¹ представляет собой замещенный фенилалкил, замещенный феноксиалкил или замещенный фенилалкокси, где замещенный фенилалкил, замещенный феноксиалкил и замещенный фенилалкокси замещены К³, К⁴ и К⁵.

- 7 032357

Частным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, где Я¹ представляет собой замещенный феноксиалкил или замещенный фенилалкокси, где замещенный феноксиалкил и замещенный фенилалкокси замещены Я³, Я⁴ и Я⁵.

Дополнительным частным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, где Я¹ представляет собой фенилалкокси, замещенный Я³, Я⁴ и Я⁵.

Настоящее изобретение также относится к соединениям в соответствии с формулой (I), как здесь описано, где Я² выбран из кольцевых систем А и О.

Частным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, где Я² представляет собой кольцевую систему А и обладает формулой (1а)

Дополнительным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, где А¹ представляет собой -Ν- и А² представляет собой -Ν- или -СЯ⁸-.

Другим дополнительным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, где Я³, Я⁴ и Я⁵ независимо выбраны из Н, алкила, циклоалкила, гетероциклоалкилалкокси, галоалкокси, галогена, циано и алкилкарбониламино.

Частным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, где Я³, Я⁴ и Я⁵ независимо выбраны из Н, алкила, циклоалкила, галоалкокси, галогена, циано и алкилкарбониламино.

Другим частным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, где Я³ представляет собой гетероциклоалкилалкокси, галоалкокси или циано.

Дополнительным частным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, где Я³ представляет собой галоалкокси или циано.

Другим частным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, где Я⁴ представляет собой Н, алкил, циклоалкил или галоген.

Дополнительным частным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, где Я⁴ представляет собой Н, алкил или галоген.

Также воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, где Я⁵ представляет собой Н.

Другим воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, где Я⁷ представляет собой Н.

Другим воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, где Я⁸ представляет собой Н.

Более конкретным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, где

Я¹ представляет собой замещенный фенилалкокси, который замещен Я³, Я⁴ и Я⁵;

А¹ представляет собой -Ν-;

А² представляет собой -Ν- или -СЯ⁸-;

Я² представляет собой кольцевую систему А;

Я³ представляет собой галоалкокси или циано;

Я⁴ представляет собой Н или галоген;

Я⁵ представляет собой Н;

Я⁸ представляет собой Н;

или фармацевтически приемлемые соли.

Конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из

Бензил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-

4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-ά][ 1,4]диазепин-6-карбоксилат;

- 8 032357

5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,2-ό][ 1,4]диазепин-7-карбоксилат;

[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7тетрагид ротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8тетрагидропиразоло[1,5-ό][ 1,4]диазепин-6-карбоксилат;

2-фтор-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н- [1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5- с1][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-ό][1,4]диазепин-6карбоксилат;

4-Цианобензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-

5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-с1][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

4-циано-З-фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-ό][1,4]диазепин-6(5Н)карбоксилат;

4-циано-2-фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-ό][1,4]диазепин-6(5Н)карбоксилат;

(4-циано-2-пропан-2-илфенил)метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-а][1,4]диазепин-6карбоксилат;

[4-циано-2-(2,2-диметилпропаноиламино)фенил]метил 2-(1,4,6,7тетрагид ротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8тетрагидропиразоло[1,5-ό][ 1,4]диазепин-6-карбоксилат;

[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-ό][1,4]диазепин7-карбоксилат;

[4-циано-2-(2,2-диметилпропаноиламино)фенил]метил 2-(1,4,6,7тетрагид ротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9-тетрагид ро- [1.2.4] триазоло[1,5-ό][1,4]диазепин-7-карбоксилат;

[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,2-ό][1,4]диазепин-7карбоксилат;

- 9 032357

1-[2-(1,4,6,7-Тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8тетрагидропиразоло[1,5-ό][ 1,4]диазепин-6-ил]-3-[4(трифторметокси)фенил]пропан-1-он;

3-циклопропил-4-(2-оксо-2-(2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н- [1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5- с1][1,4]диазепин-6(5Н)-ил)этокси)бензонитрил;

3-этил-4-(2-оксо-2-(2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-0][1,4]диазепин-6(5Н)ил)этокси)бензонитрил;

3-трет-бутил-4-[2-оксо-2-[2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин

5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-ό][1,4]диазепин-6ил]этокси]бензонитрил;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Также конкретные примеры соединений формулы (I) как здесь описано, выбраны из:

3-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-1 -[2-( 1,4,6,7тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8тетрагидропиразоло[1,5-ό][ 1,4]диазепин-6-ил]пропан-1 -он;

3-(4-метоксифенил)-1-[2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-ό][ 1,4]диазепин-6-ил]пропан-1 -он;

1-[2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-с!][1,4]диазепин-7-ил]-3-[4(трифторметокси)фенил]пропан-1-он;

3-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-1 -[2-( 1,4,6,7тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9-тетрагид ро- [1.2.4] триазоло[1,5-ό][1,4]диазепин-7-ил]пропан-1 -он;

3-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-1 -[2-(1,4,6,7тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8тетрагидропиразолоИ ,5-0111,41диазепин-6-ил1пропан-1 -он;

3-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-1 -[2-( 1,4,6,7тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9-тетрагид ро- [1,2,4]триазоло[1,5-ό][1,4]диазепин-7-ил]пропан-1 -он;

(6-(2-цикпопропил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метокси)изоникотиноил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5с!][ 1,4]диазепин-2-ил)(6,7-дигидро-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;

- 10 032357 (Е)-3-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-1 -[2-( 1,4,6,7тетрагид ротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8тетрагид ропиразоло[1,5-ό][ 1,4]диазепин-6-ил]проп-2-ен-1 -он;

3- [4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-1 -[2-( 1,4,6,7- тетрагид ротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8тетрагидропиразоло[1,5-ό][ 1,4]диазепин-6-ил]пропан-1 -он;

4- метоксибензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-ό][1,4]диазепин-6(5Н)карбоксилат;

4-фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-ό][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

3- фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-ό][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

(3,4-дифторфенил)метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридинС Л С ~1 О _η С ζ-ЛГЧ ΛΊ _η . О .,^чич« Ζ4.ΖΖ4. , _п «-Аυ-καμννππυ ι)-4·,υ, / ,о^_ ι с ι μαι иДрм! ιηραοιζι ιν[ ι ι ,^<+]Диаос1ια ι,

4- (дифторметокси)-3-фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Η- [1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5- с1][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

3- фтор-4-метоксибензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-ό][1,4]диазепин-6(5Н)карбоксилат;

4- метокси-2-метилбензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-ό][1,4]диазепин-6(5Н)карбоксилат;

4-циклопропилбензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-ό][1,4]диазепин-6(5Н)карбоксилат;

[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7тетрагид ротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9-тетрагид ро- [1.2.4] триазоло[1,5-ό][1,4]диазепин-7-карбоксилат;

[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7тетрагид ротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9-тетрагид ро- [1,2,4]триазоло[1,5-ό][1,4]диазепин-7-карбоксилат;

3-хлор-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5с1][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

- 11 032357

2-метокси-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5- с1][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

2- метил-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5- с1][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н- [1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5- с1][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7тетрагид ротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9-тетрагид ро- [1.2.4] триазоло[1,5-ό][1,4]диазепин-7-карбоксилат;

Г^-унпп-/1-/тпмгИтппллатп1/г‘м^гИаим пЪлатмп 9-/1 Λ Λ 1ί'-' ζχ; ιχζ_Κ -Г у ι ι ι χζιχχζγι/χ^ζχ^ι ικυ ιρνιχ^ ι ги ι «_ у ι ,-τ,χζ, ι тетрагид ротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9тетрагидроимидазо[1,2-ό][ 1,4]диазепин-7-карбоксилат;

3- фтор-4-(трифторметокси)бензил 2-((ЗаВ,7аВ)-2оксооктагидрооксазоло[5,4-с]пиридин-5-карбонил)-8,9-дигидро-5Н- [1.2.4] триазоло[1,5-ό][1,4]диазепин-7(6Н)-карбоксилат;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Дополнительные конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из

3-фтор-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5- с1][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагид ротриазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-ό][1,4]диазепин-6карбоксилат;

[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагид ротриазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,2-ό][1,4]диазепин-7карбоксилат;

3-трет-бутил-4-[2-оксо-2-[2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-

5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-ό][ 1,4]диазепин-6- ил]этокси]бензонитрил;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Также дополнительные конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из

- 12 032357 (6-(2-цикпопропил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метокси)изоникотиноил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5с!][ 1,4]диазепин-2-ил)(6,7-дигидро-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)ил)метанон;

(Е)-3-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-1-[2-(1,4,6,7тетрагид ротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8тетрагидропиразоло[1,5-ό][ 1,4]диазепин-6-ил]проп-2-ен-1 -он;

4-(дифторметокси)-3-фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н- [1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5- с1][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7тетрагид ротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9-тетрагид ро- [1.2.4] триазоло[1,5-ό][1,4]диазепин-7-карбоксилат;

3-хлор-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5- с1][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

2-метил-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н- [1.2.3] триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5- с1][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7тетрагид ротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9тетрагидроимидазо[1,2-ό][1,4]диазепин-7-карбоксилат;

Способы получения соединений формулы (I), как здесь описано, являются объектами настоящего изобретения.

Получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению может быть проведено последовательными или конвергентными путями синтеза. Синтезы по изобретению показаны на следующих общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области техники. В случае, если во время реакции получают смесь энантиомеров или диастереоизомеров, эти энантиомеры или диастереоизомеры могут быть разделены с помощью способов, описанных здесь, или способами, известными специалисту в данной области, такими как, например, (хиральная) хроматография или кристаллизация. Заместители и индексы, используемые в следующем описании способов, имеют значения, указанные здесь.

Общее описание изобретения дано в следующем разделе и показано на схемах 1-4. Для получения соединений формулы (I) подходящую защищенную бициклическую карбоновую кислоту 1А обрабатывают подходящим циклическим вторичным амином 1В в присутствии подходящего связывающего реагента, такого как ΕΌΟ НС1, ΟΌΙ, НАТИ или любого другого пептидсвязывающего реагента, в подходящем растворителе, таком как ΌΜΕ, ТГФ, СН₃СЧ и т.д., при температурах между -20 и 100°С с получением защищенного амида 1С. На следующей стадии в зависимости от природы защитной группы РО₁ могут быть использованы различные способы депротекции, известные квалифицированным специалистам, с получением промежуточного соединения 1Ό с удаленной РО. Например, ВОС-защитная группа может быть удалена обработкой органической или водной кислотой или другими известными способами, где Ζгруппа часто удаляется гидрогенизацией.

- 13 032357

Промежуточное соединение 1Ό может быть обработано спиртом 1Е, где К_А представляет собой замещенный фенилалкил, где 1Е было предварительно подходяще активировано, например, с помощью С1)1 или любым другим видом активированного производного карбоновой кислоты 1Е, такого как Ν,Ν'дисукцинимидилкарбонат или фосген или аналогичное, в присутствии основания, такого как триэтиламин, Ν-метилморфолин, основание Хунига и т.п., с получением примеров первого типа по настоящему изобретению с общей структурой 1Н. Примеры второго типа, показанные в настоящем изобретении, представлены общей формулой 11 и могут быть получены посредством обработки промежуточного соединения 1Ό любым типом свободной карбоновой кислоты Ю (где К_в представляет собой алкил, галоалкил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный феноксиалкил, замещенный фенилциклоалкил, замещенный фенилалкенил, замещенный фенилалкинил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридинилалкенил, замещенный пиридинилалкинил, замещенный тиофенил, замещенный тиофенилалкил, замещенный тиофенилалкенил, замещенный тиофенилалкинил, замещенный 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил, замещенный 1Н-индол-2-ил или замещенный бензофуран-2-ил) в присутствии активирующего агента, такого как С1)1, ЕБС НС1 или любого типа пептидсвязывающего реагента в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, Ν-метилморфолин, основание Хунига, ΝαΟΙ 1, №₂СС)₃ или аналогичное, в подходящей системе растворителей, такой как ДМФ, СН₃С^ ТГФ, ТГФ/вода или аналогичной. Альтернативно, любое подходящим образом активированное производное карбоновой кислоты, такое как, например, хлорангидрид или бромангидрид, смешанный ангидрид или п-нитрофенолят, также могут применяться в такой реакции.

Промежуточные соединения с конденсированными бициклами структуры 1А или их предшественники либо описаны в литературе, или могут быть получены по аналогии со способами, описанными в литературе, или являются доступными для синтеза, который может быть разработан квалифицированным специалистом. В качестве примера синтеза такой конденсированной бициклической системы синтез производного 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-б][1,4]диазепин-2-карбоновой кислоты 1А с А¹ и А² = N (эквивалентно структуре формулы 21) показан на схеме 2. Для получения доступа к этому веществу, тиоамид 2А, где Е_С представляет собой, например, небольшую алкильную группу, может быть обработан замещенным гидразином, например, структуры 2В в растворителе, таком как этанол или метанол, при температурах в диапазоне от -20°С до температуры кипения растворителя с получением промежуточного соединения 2С. Впоследствии промежуточное соединение 2С может быть модифицировано с помощью подходяще защищенного активированного производного β-аминокарбоновой кислоты 2Ό, где Х₃ представляет собой галоген или смешанный ангидрид и т.п., а РО₂ представляет собой защитную группу, в присутствии основного амина, такого как триэтиламин, основание Хунига, ΌΜΑΡ и т.п., в растворителе, таком как ТГФ, ДХМ, диэтиловый эфир и т.п., с получением 2Е. Производное гидразина 2Е может быть конденсировано до триазола 2Е посредством нагревания в подходящем растворителе, таком как трет-ВиОН, η-ВиОН и т.п., при температурах в диапазоне до температуры кипения растворителя или с использованием микроволнового оборудования. Время взаимодействия для такой трансформации может варьироваться от минут (т.е. в микроволновой печи при повышенных температурах и давлении) до нескольких дней в обычной реакционной колбе.

Последующая обработка промежуточного соединения 2Е включает модификацию первичной гидроксигруппы соединения 2Е в более удобную уходящую группу, такую как тозилат или мезилат или ана

- 14 032357 логичную, посредством обработки подходящим реагентом в присутствии основания, такого как пиридин, основание Хунига, ΌΜΆΡ или триэтиламин или аналогичного, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ДХМ или аналогичное (если необходимо) при температурах в диапазоне от -20°С до температуры кипения растворителя. Удаление защитной группы РО₂ с получением триазола 20 зависит от природы РО₂. Если РО₂ представляет собой, например, группу ВОС, она может быть удалена обработкой органической или водной кислотой или другими известными способами; если РО₂ представляет собой Ζгруппу, она может обычно быть удалена гидрогенизацией. В случае, когда РО₂ представляет собой другую Ν-защитную группу, существуют другие подходящие реакции депротекции, известные квалифицированным специалистам, которые необходимо применить.

С использованием в качестве исходного вещества промежуточного соединения 20, замыкание кольца с получением диазепина 2Н может быть выполнено посредством обработки основанием, таким как, например, триэтиламин, ОМАР, К₂СО₃ или аналогичным, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, СН₃СН ТГФ или аналогичном, при температурах в диапазоне от КТ до температуры кипения растворителя. Если необходимо, подходящая Ν-защитная группа РО₃, такая как группа ВОС, Ζ-группа или любая другая подходящая защитная группа, может быть снова введена на этой стадии. Совместимые группы, а также условия для их введения и удаления описаны, например, в Огееп & АШ®, Рго!есйуе Огоирз ΐη Огдашс ЗупФезП, ЗоКп АИеу & 8опз. В заключение, если К_С представляет собой небольшую алкильную группу, свободную карбоновую кислоту 21 получают из эфирного предшественника 2Н посредством гидролиза, например, в присутствии основания, такого как ΝαΟΗ, КОН или ЬЮН, в растворителе, таком как вода, МеОН, ЕЮН, ТГФ/вода или аналогичном, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения растворителя с получением требуемой части молекулы структуры 21. В зависимости от природы защитной группы РО₃ другие условия гидролиза, известные квалифицированному специалисту, также могут быть применимы.

Схема 2

о

2Н

Подходяще замещенные бензиловые спирты 3В, где К_о представляет собой К³, К⁴ и К⁵, как подвид спиртов 1Е, которые используются для последующей обработки центральных ядер формулы 1А, являются либо коммерчески доступными или могут быть получены, например, из соответствующих карбоновых кислот, эфиров карбоновых кислот или альдегидов ЗА (Х₄ = ОН, ОК или Н соответственно) посредством восстановления с помощью подходящего восстанавливающего агента, такого как БАН, ΝαΒ^, Е1ВН₄или аналогичного, возможно в присутствии добавок, таких как СеС1₃, СаС1₂ или аналогичных, в подходящих растворителях, таких как метанол, этанол, ТГФ, при температурах в диапазоне от -20 до 100°С (схема 3).

Схема 3

[Неб.] н н

В_А-ОН

1Е

ЗА ЗВ

Доступ к подходяще замещенным карбоновым кислотам структуры 4Ό, где К_Р представляет собой К³, К⁴ и К⁵ в качестве подвида карбоновых кислот 1О, может быть получен несколькими путями, как по- 15 032357 казано на схеме 4. Феноксиуксусные кислоты 40 с Υ₂ = О можно получить, например, из соответствующих фенолов 4А (схема 4, верхняя часть) посредством алкилирования с подходящим производным уксусной кислоты 4В (например эфир, где К_Е представляет собой небольшую алкильную группу), где Х₁представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или п-толуолсульфонат или аналогичную, с получением промежуточного соединения 4С. Такая трансформация обычно проводится в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия или аналогичного, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ацетон или С11₃С\, при температурах в диапазоне от КТ до температуры кипения растворителя. Аналогично конверсии соединения 2Н в 2Σ, эфир 4С может быть гидролизован, например, в присутствии основания, такого как \аО11, КОН или Ь1ОН или аналогичного, с получением требуемых составных частей структуры 40 с Υ₂ = О.

Подходяще замещенные 3-фенилпропионовые кислоты структуры 40 с Υ₂ = С являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены как показано на схеме 4 (нижняя часть). Если их необходимо получить, это можно сделать, например, из соответствующих альдегидов 4Е и реагента Виттига 4Р (илид фосфора, который может иметь различные заместители К_Е, К_О, К_Н и К!) с получением производных коричной кислоты 4О, с использованием условий, хорошо известных квалифицированным специалистам. Из производных коричной кислоты 4О соответствующие производные 3-фенилпропионовой кислоты 4Н получают восстановлением двойной связи, например, посредством гидрогенизации в присутствии катализатора, такого как, например, палладий на угле, при этом могут быть использованы различные растворители или множество других катализаторов. Впоследствии свободные карбоновые кислоты формулы 40 с Υ₂ = С получают с помощью гидролиза, как описано выше для трансформации 4С в 4Ώ.

Другие карбоновые кислоты, которые необходимы в качестве промежуточных соединений для получения ингибиторов аутотоксина, показанные в качестве примеров в настоящем изобретении, получают различными способами. На схеме 5 показан основной путь для синтеза подходяще замещенных оксопиридин-4-карбоновых кислот 5А.

Метил 6-циклопропил-2-оксо-1Н-пиридин-4-карбоксилат (5В), например, который является коммерчески доступным или может быть получен из соответствующей карбоновой кислоты посредством этерификации в условиях, известных квалифицированному специалисту, может быть алкилирован с помощью подходящего алкилгалида 5С, где Х представляет собой атом хлора, брома или йода, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, диизопропиламид лития, карбонат калия или карбонат цезия или аналогичного, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ТГФ или аналогичный, с получением замещенного промежуточного соединения пиридона 50. Это соединение легко конвертировать в свободную карбоновую кислоту 5А в гидролитической среде, как описано выше, например, для

- 16 032357 конверсии соединения 4С в 4Ό.

Также воплощением настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), как определено выше, содержащий взаимодействие соединения формулы (II) в присутствии соединения формулы (III)

(I) (I) где К¹ представляет собой фенилалкокси, замещенный К³, К⁴ и К⁵, К_А представляет собой фенилалкил, замещенный К³, К⁴ и К⁵, и К², К³,К⁴, К⁵ А¹ и А² являются такими, как определено выше.

В частности, в присутствии активирующего агента, такого как СОЕ Ν,Ν'-дисукцинимидилкарбонат или фосген, предпочтительно Ν,Ν'-дисукцинимидил, в растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как триэтиламин, Ν-метилморфолин или основание Хунига, и при температуре между -10°С и комнатной температурой.

Другим воплощением настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), как определено выше, содержащий взаимодействие соединения формулы (II) в присутствии соединения формулы (IV)

(I) (О где К¹ представляет собой алкил, галоалкил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный феноксиалкил, замещенный фенилциклоалкил, замещенный фенилалкенил, замещенный фенилалкинил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридинилалкенил, замещенный пиридинилалкинил, замещенный тиофенил, замещенный тиофенилалкил, замещенный тиофенилалкенил, замещенный тиофенилалкинил, замещенный 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил, замещенный 1Н-индол-2-ил или замещенный бензофуран-2-ил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный феноксиалкил, замещенный фенилциклоалкил, замещенный фенилалкенил, замещенный фенилалкинил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридинилалкенил, замещенный пиридинилалкинил, замещенный тиофенил, замещенный тиофенилалкил, замещенный тиофенилалкенил, замещенный тиофенилалкинил, замещенный 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил, замещенный 1Н-индол-2-ил и замещенный бензофуран-2-ил замещены К³, К⁴ и К⁵, а К², К³,К⁴, К⁵ А¹ и А² являются такими, как определено выше.

В частности, в присутствии активирующего агента, такого как СОЕ ЕБС НС1, в растворителе, таком как ДМФ, СН₃СХ ТГФ, ТГФ/вода, в присутствии основания, такого как триэтиламин, Νметилморфолин, основание Хунига, ΝαΟΗ, №₂СС)₃.

Также объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), как здесь описано, для применения в качестве терапевтически активного вещества.

Аналогично, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с формулой (I), как здесь описано и терапевтически инертный носитель.

Объектом настоящего изобретения является применение соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для лечения или профилактики заболеваний почек, заболеваний печени, воспалительных состояний, заболеваний нервной системы, заболеваний дыхательной системы, сосудистых и сердечно-сосудистых заболеваний, фиброзных заболеваний, рака, глазных заболеваний, нарушений метаболизма, холестатической и других форм хронического зуда и острого и хронического отторжения трансплантата органов.

Заболевания почек включают, без ограничения, острые повреждения почек и хроническую почечную болезнь с и без протеинурии, в том числе в терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН). Более подробно это включает сниженный клиренс креатинина и сниженную скорость клубочковой фильтрации, микроальбуминурию, альбуминурию и протеинурию, гломерулосклероз с расширением сетчатой мезангиальной матрицы с или без существенной гиперклеточности (в частности, диабетическая нефропатия и амилоидоз), фокальный тромбоз капилляров клубочков (в частности, тромботические микроангиопатии), общий фибриноидный некроз, ишемические поражения, злокачественный нефросклероз (такой как ишемическая ретракция, снижение почечного кровотока и почечная артериопатия), отечность и пролиферация интракапиллярных (эндотелиальных и мезангиальных) и/или экстракапиллярных клеток

- 17 032357 (серповидных), как при гломерулонефрите, фокальный сегментарный гломерулосклероз, ^Анефропатии, васкулиты/системные заболевания, а также острое и хроническое отторжение трансплантата почки.

Заболевания печени включают, без ограничения, цирроз печени, застой печени, холестатическую болезнь печени, включая зуд, неалкогольный стеатогепатит и острое и хроническое отторжение трансплантата печени.

Воспалительные заболевания включают, без ограничения, артрит, остеоартрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, воспалительное заболевание кишечника, ненормальное нарушение эвакуации и т. д., а также воспалительные заболевания дыхательных путей, такие как идиопатический легочный фиброз (ГРЕ), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или хроническая бронхиальная астма.

Другие заболевания дыхательной системы включают, без ограничения, другие диффузные заболевания паренхимы легких различной этиологии, включая ятрогенный медикаментозный фиброз, фиброз, индуцированный профессиональной и/или окружающей средой, системные заболевания и васкулиты, гранулематозные заболевания (саркоидоз, аллергический альвеолит), коллагеноз сосудов, альвеолярный протеиноз, гранулематоз клеток Лангерганса, лимфангиолейомиоматоз, наследственные заболевания (синдром Германски-Пудлака, туберозный склероз, нейрофиброматоз, метаболические расстройства накопления, семейное интерстициальное заболевание легких), индуцированный радиацией фиброз, силикоз, индуцированный асбестом легочный фиброз или острый респираторный дистресс-синдром (РДСВ).

Заболевания нервной системы включают, без ограничения, невропатическую боль, шизофрению, нейровоспаление (например, астроглиоз), периферическую и/или вегетативную (диабетическую) невропатии и т. д.

Сосудистые заболевания включают, без ограничения, атеросклероз, тромботические сосудистые заболевания, а также тромботические микроангиопатии, пролиферативную артериопатию (такую как отек миоинтимальных клеток, окруженных муцинозным внеклеточным матриксом и шаровидное утолщение), атеросклероз, снижение податливости сосудов (например, жесткость, сниженная податливость желудочков и сниженная податливость сосудов), дисфункцию эндотелия и т.д.

Сердечно-сосудистые заболевания включают, без ограничения, острый коронарный синдром, ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, артериальную и легочную гипертензию, нарушение сердечного ритма, такие как фибрилляция предсердий, инсульт и другие сосудистые повреждения.

Фиброзные заболевания включают, без ограничения, фиброз миокарда и сосудов, фиброз почек, фиброз печени, фиброз легких, фиброз кожи, склеродермию и инкапсулирующий перитонит.

В частном воплощении соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры могут применяться для лечения или профилактики фиброза органов или кожи.

В другом воплощении фиброзное заболевание представляет собой тубулоинтерстициальный фиброз или гломерулосклероз.

В другом воплощении фиброзное заболевание представляет собой безалкогольный стеатоз печени, фиброз печени или цирроз печени.

В другом воплощении фиброзное заболевание представляет собой идиопатический фиброз легких.

Рак и метастазы рака включают, без ограничения, рак молочной железы, рак яичников, рак легких, рак простаты, мезотелиомы, глиомы, рак печени, рак желудочно-кишечного тракта и их прогрессирование и метастатическая агрессивность.

Глазные заболевания включают, без ограничения, пролиферативную и непролиферативную (диабетическую) ретинопатия, сухую и влажную возрастную макулярную дегенерацию (ВМД), отек макулы, центральную артериальную/венозную окклюзию, травматическое повреждение, глаукому и т.д.

Метаболические заболевания включают, без ограничения, ожирение и диабет.

В другом воплощении соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры могут быть использованы для лечения или профилактики холестатического и нехолестатического хронического зуда.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для лечения или профилактики заболеваний почек, заболеваний печени, воспалительных состояний, заболеваний нервной системы, фиброзных заболеваний и острого и хронического отторжения трансплантата органов.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для лечения или профилактики заболеваний почек, заболеваний печени и фиброзных заболеваний.

Частным воплощением настоящего изобретения является соединение в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для лечения или профилактики заболеваний почек, заболеваний печени, воспалительных состояний, заболеваний нервной системы, фиброзных заболеваний и острого и хронического отторжения трансплантата органов.

Частным воплощением настоящего изобретения является соединение в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для лечения или профилактики заболеваний почек, заболеваний печени и фиброз

- 18 032357 ных заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний почек, заболеваний печени, воспалительных состояний, заболеваний нервной системы, фиброзных заболеваний и острого и хронического отторжения трансплантата органов.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний почек, заболеваний печени и фиброзных заболеваний.

Также объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики заболеваний почек, заболеваний печени, воспалительных состояний, заболеваний нервной системы, фиброзных заболеваний и острого и хронического отторжения трансплантата органов, который включает введение эффективного количества соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано.

Также объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики заболеваний почек, заболеваний печени и фиброзных заболеваний, который включает введение эффективного количества соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано.

В частном воплощении заболевания почек выбраны из группы, состоящей из острого повреждения почек, хронического заболевания почек, диабетической нефропатии, острого отторжения трансплантата почки и хронической нефропатии аллотрансплантата.

В другом конкретном воплощении заболевание почек представляет собой острое повреждение почек.

В другом конкретном воплощении заболевание почек представляет собой хроническое заболевание почек.

В дополнительном частном воплощении заболевание почек представляет собой диабетическую нефропатию.

В другом конкретном воплощении заболевание почек представляет собой острое отторжение трансплантата почки.

В другом конкретном воплощении заболевание почек представляет собой хроническую нефропатию аллотрансплантата.

В частном воплощении заболевание печени представляет собой острое или хроническое отторжение трансплантата печени.

В частном воплощении воспалительное заболевание представляет собой артрит.

В частном воплощении заболевание нервной системы представляет собой нейропатическую боль.

В другом воплощении фиброзное заболевание представляет собой инкапсулирующий перитонит.

В другом воплощении фиброзное заболевание представляет собой идиопатический легочный фиброз.

В другом воплощении фиброзное заболевание представляет собой неалкогольный стеатоз печени, фиброз печени или цирроз печени.

Также воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как здесь описано, полученные любым описанным способом.

Методики анализа

Получение полноцепочечного аутотаксина (АТХ) человека с и без гистидиновой метки (НР8 ТАС).

Клонирование аутотаксина (АТХ - ΕΝΡΡ2): кДНК получили из коммерческой тотальной РНК гематопоэтических клеток человека и использовали в качестве шаблона в ПЦР с перекрывающимися праймерами для получения полноцепочечной ОРФ ΕΝΡΡ2 человека с или без метки 3'-6хН18. Эти полноцепочечные вставки клонировали в вектор ρс^NА3.1 У5-Н18 ТОРО ([ηνίίΓΟβοη). ДНК последовательность нескольких одиночных клонов была подтверждена. ДНК из корректного полноцепочечного клона использовали для трансфекции клеток Нек293 для верификации экспрессии белка. Последовательность кодируемого ΕΝΡΡ2 соответствует последовательности 8\νί55ρΐΌΐ 013822 с или без дополнительной Сконцевой метки 6хН18.

Ферментация АТХ: рекомбинантный белок получили крупномасштабной транзиентной трансфекцией в 20 л биореакторах с контролируемым перемешиванием (ЪагЮпиД. В течение клеточного роста и трансфекции температура, скорость перемешивания, рН и концентрация растворенного кислорода поддерживались при 37°С, 120 об/мин, 7.1 и 30% ЭО соответственно. Клетки Ргее§1у1е 293-Р (^1110^^ культивировали в суспензии в среде Ргее§1у1е 293 (^νί^ο^η) и трасфицировали при приблизительно 11.5х 10Е6 клеток/мл с помощью вышеуказанной плазмидной ДНК с использованием X-ί^етеСΕNΕ Ко1539 (коммерческий продукт, Косйе Όία^ηοδΐκδ) в качестве комплексообразующего реагента. Клетки подпитывали концентрированным питательным раствором (1. Iттиηο1. Ме11юЙ5 194 (1996), 19, 1-199 (с. 193)) и индуцировали бутиратом натрия (2 мМ) черз 72 ч после трансфекции и собрали через 96 ч после трасфекции. Экспрессию анализировали с помощью вестерн-блоттинга, ферментативного анализа и/или аналитической аффинной хроматографии на иммобилизованных ионах металла (ГМАС). После охлаждения клеточной суспензии до 4°С посредством пропускания через теплообменник, разделение клеток и стерилизующее фильтрование супернатанта проводили посредством фильтрации через фильтры Ζеΐа Р1и§

- 19 032357

60Μ02 Е16 (Сипо) и 8аПороге 2 ХБО (Зайогшз). Супернатант хранили при 4°С перед очисткой.

Очистка АТХ: 20 л культурального супернатанта кондиционировали для ультрафильтрации посредством добавления Вгу 35 до конечной концентрации 0.02% и посредством доведения рН до 7.0 с использованием 1М НС1. Затем супернатант сначала подвергали микрофильтрации через 0.2 мкм фильтр ЦИтапРРо! Ореп СРаппе! РЕ8 (№Ьа!шап) и затем сконцентрировали до 1 л через фильтр ЦИтап-Рйо! 8сгееп СРаппе1 РЕ8 с 30 кБа М№СО (№Ьа!шап). Перед 1МАС хроматографией добавили Νΐ8Ο₄ до конечной концентрации 1 мМ. Затем очищенный супернатант нанесли на колонку НЬТгар (ОЕ НеаЙБсаге), предварительно уравновешенную в 50 мМ №₂11РС)₄ рН 7.0, 0.5М №С1, 10% глицерин, 0.3% СНАР8, 0.02% ΝΝ₃. Колонку поэтапно промыли таким же буфером, содержащим 20 мМ, 40 мМ и 50 мМ имидазола соответственно. Белок впоследствии элюировали с использованием линейного градиента до 0.5М имидазола за 15 объемов колонки. Фракции, содержащие АТХ, объединили и сконцентрировали с помощью Аш1соп се11, оснащённым фильтровальной мембраной 30 кБа РЕ8. Белок дополнительно очистили с помощью эксклюзионной хроматографии на 8ирег±ех 8-200 (ХК 26/100) (ОЕ НеаКБсаге) в 20 мМ В1СШЕ рН 8.5, 0.15М №С1, 10% глицерин, 0.3% СНАР8, 0.02% ΝΝ₃. Конечный выход белка после очистки составил 5-10 мг АТХ на 1 л культурального супернатанта. Белок хранили при -80°С.

Анализ ингибирования фермента АТХ человека.

Ингибирование АТХ измеряли анализом гашения флуоресценции с использованием специфично меченого субстратного аналога (МК121 субстрат). Для получения этого субстрата МК121, ВОС и ТВ8 защищенный 6-аминогексаноевой кислоты (К)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этокси) пропиониламино]этокси}гидроксифосфорилокси)-2-гидроксипропиловый эфир (Бегдизоп е! а1., Огд РеП 2006, 8 (10), 2023) метили с помощью МК121 флуорофора (сА8 185308-24-1, 1-(3-карбоксипропил)-11этил-1,2,3,4,8,9,10,11-октагидродипиридо[3,2-Ъ:2',3'-1]феноксазин-13-иум) по свободному амину этаноламинового конца и затем после депротекции триптофаном со стороны аминогексаноевой кислоты.

Рабочие растворы для анализа готовили следующим образом.

Буфер для анализа (50 мМ Тпз-НС1, 140 мМ №С1, 5 мМ КС1, 1 мМ СаС1₂, 1 мМ МдС1₂, 0.01% Тп!оп-Х-100, рН 8.0.

Раствор АТХ: АТХ (человека, меченный гистидином) стоковый раствор (1.08 мг/мл в 20 мМ бицине, рН 8.5, 0.15М №С1, 10% глицерин, 0.3% СНАР8, 0.02% ΝΝ₃), разбавили до 1.4-2.5Х конечной концентрации в буфере для анализа.

Раствор субстрата МК121: стоковый раствор субстрата МК121 (800 мкМ МК121 субстрат в ДМСО), разбавили до 2-5Х конечной концентрации в буфере для анализа.

Тестовые соединения (10 мМ сток в ДМСО, 8 мкл) приготовили в 384-луночных планшетах для образцов (Согшпд Соз!аг #3655) и разбавили 8 мкл ДМСО. Построчные серийные разведения приготовили переносом 8 мкл раствора соединения в следующий ряд до ряда О. Растворы соединений и контроля перемешивали пять раз и 2 мкл перенесли в 384-луночные планшеты для анализа (Согшпд СоМаг # 3702). Затем добавили 15 мкл 41.7 нМ раствора АТХ (30 нМ конечная концентрация), перемешали пять раз и затем инкубировали в течение 15 мин при 30°С. Добавили 10 мкл субстрата МК121 (1 мкМ конечная концентрация), смешали 30 раз и затем инкубировали в течение 15 мин при 30°С. Затем измеряли флуоресценцию каждые 2 мин в течение 1 ч (планшетный визуальный многорежимный ридер Регкш Е1тег); интенсивность света: 2.5%; время экспозиции: 1.4 с, фильтр: Б1ио_630/690 нм) и из этих считываний рассчитывали значения 1С₅₀.

Активности ингибирования (1С₅₀) для примеров настоящего изобретения против АТХ даны ниже.

Пример	1С50 (мкМ)
1	0.158
2	2.01
3	0.018
4	0.007
5	0.002
6	0.004
7	0.07
8	0.06
9	0.006
10	0.018
11	0.015
12	0.067
13	0.017
14	0.014
15	0.011

Пример	1С50 (мкМ)
16	0.012
17	0.010

18	0.013
19	0.151
20	0.006
21	0.017
22	0.018
23	0.050
24	0.009
25	0.007
26	0.016
27	0.052
28	0.076
29	0.038

Пример	1С50 (мкМ)
30	0.041
31	0.022
32	0.030
33	0.094
34	0.007
35	0.013
36	0.006
37	0.009
38	0.021
39	0.014
40	0.017
41	0.006
42	0.007
43	0.056

- 20 032357

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, как здесь описано, обладают значениями Κ'’₅₀ между 0.00001 и 1000 мкМ, конкретные соединения обладают значениями ГС₅₀между 0.0005 и 500 мкМ, дополнительные конкретные соединения обладают значениями Κ''₅₀ между 0.0005 и 50 мкМ, более конкретные соединения обладают значениями Κ''₅₀ между 0.0005 и 5 мкМ. Эти результаты были получены с использованием ферментативного анализа, описанного выше.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических препаратов). Фармацевтические препараты могут вводиться внутрь, например, перорально (например, в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в виде назальных спреев), ректально (например, в форме суппозиториев) или местно через глаза (например, в виде растворов, мазей, гелей или водорастворимых полимерных вкладок). Однако введение может быть выполнено парентерально, например внутримышечно, внутривенно или внутриглазно (например, в форме стерильных растворов для инъекций).

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут производиться вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими адъювантами для изготовления таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых желатиновых капсул, растворов для инъекций или композиций для местного применения. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или её соли и т.д. могут применяться, например, в качестве адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.

Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, разновидности воска, жиры, полужидкие вещества и жидкие полиолы и т.д.

Подходящими адъювантами для производства растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.д.

Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т. д.

Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, натуральные или гидрогенизированные масла, разновидности воска, жиры, полужидкие и жидкие полиолы и т. д.

Подходящими адъювантами для топикальных глазных композиций являются, например, циклодекстрины, маннит или множество других носителей и эксципиентов, известных в данной области техники.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, повышающие вязкость, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, повышающие вязкость вещества, стабилизаторы, увлажняющие средства, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регулирования осмотического давления, буферные вещества, маскирующие агенты и антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.

Доза может варьировать в широком диапазоне и будет, естественно, подбираться в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. В общем, в случае перорального введения подходящей дневной дозой для одного человека будет приблизительно от 0,1 до 20 мг на 1 кг массы тела, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 4 мг на 1 кг массы тела (например, приблизительно 300 мг на индивидуума), предпочтительно разделенная на 1-3 отдельных дозы, которые могут состоять, например, из одинаковых количеств, если это подходит. В случае местного введения композиция может содержать 0.001-15 мас.% медикамента и необходимую дозу, которая может быть между 0.1 и 25 мг и может быть введена либо единичной дозой на день или на неделю, или множественными дозами (2-4) в день, или множественными дозами в неделю. Однако ясно, что вышеуказанные верхние и нижние значения могут быть расширены в случае необходимости.

Настоящее изобретение проиллюстрировано здесь с помощью примеров, которые имеют неограничивающий характер.

В случае, если препаративные примеры получают в виде смеси энантиомеров, чистые энантиомеры могут быть разделены с помощью описанных здесь способов или с помощью способов, известных специалисту в данной области, таких как, например, хиральная хроматография или кристаллизация.

Промежуточные соединения

Аббревиатуры:

водн. = водный;

СА8 = регистрационный номер С1еш1са1 АЬйгасЬ 8егуюе;

е.г. = отношение энантиомеров;

ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография;

М8 = масс-спектр;

ΝΜΚ = спектр ядерного магнитного резонанса;

насыщ. = насыщенный;

КТ = комнатная температура.

- 21 032357

Другие аббревиатуры, такие как сокращения названий химических реагентов или растворителей, известны квалифицированным специалистам.

Промежуточное соединение 1. 6-Фенилметоксикарбонил-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-й][1,4]диазепин-2-карбоновая кислота но (6-О-бензил 2-О-этил 4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-й][1,4]диазепин-2,6-дикарбоксилат, СА8: 1080027-19-5 синтезировали на стадиях 1-7, описанных ниже) упоминался в Оег1асй е1 а1., РСТ Σπΐ. Арр1. (2008), \\'О 2008135526 А1, синтезировали по аналогии с Vеηкаΐезаη М.А. е1 а1., I. Мей. СКет. 2006, 49, 4623.

Стадия 1: трет-бутил 1,4-дибензил-1,4-диазепан-5-карбоксилат

В 20 мл круглодонной колбе, трет-бутил-2,4-дибромбутаноат (500 мг, [СА8: 77629-96-0]), Ν,Ν'дибензилэтилендиамин (372 мг, [СА8: 140-28-3]) и триэтиламин (460 мг) растворили в дихлорметане (20 мл) с получением бесцветного раствора. Смесь нагревали до 40°С в течение 15 ч. Реакционную смесь влили в воду со льдом и подщелачили с помощью насыщенного раствора №НСО₃. Водную фазу затем экстрагировали два раза дихлорметаном. Объединенные органические слои высушили над \а₂ЧО₂, отфильтровали и растворитель эвапорировали досуха. Неочищенное вещество очистили с помощью флешхроматографии (силикагель, градиент этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого масла (232 мг, 35%). М8 (ΕΣ): 380.0 [М⁺].

Стадия 2: трет-бутил 1,4-диазепан-5-карбоксилат

ΗΝ, трет-Бутил 1,4-дибензил-1,4-диазепан-5-карбоксилат (3.40 г) растворили в этаноле (50 мл) с получением светло-коричневого раствора. Палладий на активированном угле (800 мг, 10% Рй) добавили и атмосферу водорода ввели при комнатной температуре. Смесь перемешивали под водородом в течение 9 ч при 5 бар. Реакционную смесь отфильтровали через дикалит зреей р1из (Асгоз Огдашсз) и растворитель эвапорировали досуха с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого масла (1.40 г, 77%). М8 (т/е): 201.7 [М+Н]⁺.

Стадия 3: 1-О-бензил 5-О-трет-бутил 1,4-диазепан-1,5-дикарбоксилат трет-Бутил 1,4-диазепан-5-карбоксилат (1.055 г) растворили в дихлорметане (20 мл) с получением светло-коричневого раствора при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь охладили до 0°С и раствор дибензилдикарбоната (1.51 г) в дихлорметане (10 мл) добавили по каплям в течение периода 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и затем нагревали до КТ в течение 1.5 ч. Смесь сразу эвапорировали досуха и остаток очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент метанола в дихлорметане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светлокоричневого масла (960 мг, 52%). М8 (т/е): 335.6 [М+Н]⁺.

Стадия 4: 1-фенилметоксикарбонил-1,4-диазепан-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторацетат

НО

- 22 032357

1-О-бензил 5-О-трет-бутил 1,4-диазепан-1,5-дикарбоксилат (9.0 г) растворили в дихлорметане (90 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем 2,2,2-трифторуксусную кислоту (30.7 г, 20.70 мл) добавили по каплям в течение периода 15 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Растворитель сразу эвапорировали и остаток высушили в глубоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде неочищенного светло-коричневого масла (11 г, 100%, чистота 95%). М8 (т/е): 279.6 [М-ТРА+Н]⁺.

Стадия 5: 4-нитрозо-1-фенилметоксикарбонил-1,4-диазепан-5-карбоновая кислота

1-(Бензилоксикарбонил)-1,4-диазепан-5-карбоновой кислоты 2,2,2-трифторуксусную кислоту (1.448 г) растворили в воде (11.0 мл) и тетрагидрофуране (4.0 мл) при комнатной температуре. Затем соляную кислоту (37%, 337 мкл) добавили по каплям в течение периода 5 мин. Светло-коричневый раствор охладили до 0°С и добавили нитрит натрия (251 мг). Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивание продолжили в течение 1 ч. Реакционную смесь влили в воду со льдом. Водную фазу затем экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над \а₂8О.|, отфильтровали и эвапорировали. Остаток высушили в глубоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде неочищенного светло-коричневого масла (966 мг, 97%, чистота 80%). М8 (т/е): 308.5 [М+Н]⁺.

Стадия 6: 6-фенилметоксикарбонил-4,5,7,8-тетрагидрооксадиазоло[3,4-Ч][1,4]диазепин-9-ий-3-олят

1-(Бензилоксикарбонил)-4-нитрозо-1,4-диазепан-5-карбоновую кислоту (936 мг) растворили в ацетонитриле (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь охладили до 0°С и трифторуксусный ангидрид (768 мг) добавили по каплям в течение периода 10 мин. Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивание продолжили в течение 3 ч. Затем карбонат калия (505 мг) добавили и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь влили в воду со льдом. Водную фазу затем экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Nа₂8Ο4, отфильтровали и эвапорировали. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтой смолы (300 мг, 39%). М8 (т/е): 290.5 [М+Н]⁺.

Стадия 7: 6-О-бензил 2-О-этил 4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-Ч][1,4] диазепин-2,6-дикарбоксилат

Этилпропиолят (284 мг) добавили в раствор 6-(бензилоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н- [1,2,3]оксадиазоло[3,4-Ч][1,4]диазепин-9-ий-3-олята (186 мг) в хлорбензоле (4.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь нагревали при 150°С в течение 2 ч в микроволновой печи. Реакционную смесь сразу эвапорировали досуха. Неочищенное вещество очистили с помощью флешхроматографии (силикагель, градиент этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтой смолы (131 мг, 53%). М8 (т/е): 344.5 [М+Н]⁺.

Региоизомер 6-О-бензил 3-О-этил 4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-Ч][1,4] диазепин-3,6-дикарбоксилат также выделили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент этилацетата в гептане) в виде светло-желтой смолы (36 мг, 16%). М8 (т/е): 344.5 [М+Н]⁺.

Стадия 8: 6-фенилметоксикарбонил-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-Ч][1,4]диазепин-2-карбоновая кислота

- 23 032357

Раствор гидроксида лития 1М (9.33 мл) добавили по каплям в течение периода 10 мин в раствор 6бензил 2-этил 7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-б][1,4]диазепин-2,6(5Н)-дикарбоксилата (1.78 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь влили в воду со льдом и подкислили с помощью НС1 (2М) раствора до рН 1. Водную фазу затем экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над №_:8О.|, отфильтровали и растворитель эвапорировали. Остаток высушили в глубоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого осадка (1.64 г, 95%). М8 (т/е): 316.5 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 2. 4,5,7,8-Тетрагидро-1,3,3а,6-тетра-аза-азулен-2,6-дикарбоновой кислоты 6-трет-бутиловый эфир

Стадия 1: этил (27)-2-амино-2-(2-гидроксиэтилгидразоно)ацетат

О

Н

К раствору аминотиоксоуксусной кислоты этилового эфира (5.0 г) в этаноле (160 мл) при 0°С добавили 2-гидразиноэтанол и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Летучие компоненты затем удалили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, (6.58 г) в виде желтого вязкого осадка, который использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ЬС-М8: 175.8 [М+Н]⁺.

Стадия 2: этил (27)-2-[3-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноиламино]-2-(2-гидроксиэтилгидразоно)ацетат

НО. N н

К раствору 3-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (7.73 г) в ТГФ (100 мл) при -10°С добавили триэтиламин (6.78 мл) и этилхлорформиат (4.64 мл) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 0.5 ч. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат затем добавили в раствор этил (27)-2-амино-2-(2-гидроксиэтилгидразоно)ацетата (6.57 г) и смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Растворитель эвапорировали под вакуумом и остаток разделили между этилацетатом (150 мл) и водой (100 мл). Органический слой разделили и водный слой снова экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над безводным №_:8О.|, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии через нормальный силикагель (20-40% БЮАс/гексан) с получением (3-трет-бутоксикарбониламинопропиониламино)-[(2-гидроксиэтил)гидразоно]уксусной кислоты этилового эфира (5.81 г) в виде желтого вязкого осадка. ЬС-М8: 346.9 [М+Н]⁺.

Стадия 3: этил 5-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этил]-1-(2-гидроксиэтил)-1,2,4-триазол-3-карбоксилат

Раствор этил (27)-2-[3-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноиламино]-2-(2-гидроксиэтилгидразоно)ацетата (5.8 г) в п-ВиОН (400 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель удалили под вакуумом и остаток очистили посредством колоночной хроматографии через нормальный силикагель с использованием (0-4% МеОН/ДХМ в качестве элюента) с получением смеси 5-(2-третбутоксикарбониламиноэтил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты этилового эфира и соответствующего н-бутилового эфира (4.22 г, загрязненный) в виде желтого вязкого осадка. ЬСМ8: 329.2 и 356.9 [М+Н]⁺.

Стадия 4: этил 5-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-1-[2-(толуол-4-сульфонилокси)этил]-1Н- [1,2,4]триазол-3-карбоксилат

- 24 032357

К раствору 5-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-[1,2,4]триазол-3карбоновой кислоты этиловому эфиру (4.2 г) в ДХМ (100 мл) при 0°С добавили триэтиламин (2.70 мл) и п-толуолсульфонилхлорид (2.92 г) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили с помощью ДХМ (50 мл) и промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой высушили над безводным №₂8О₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии через нормальный силикагель (10-30% ЕЮАс/гексан в качестве элюента) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде смеси этилового эфира и соответствующего бутилового эфира (1.98 г) в виде желтого вязкого осадка. ЬС-М8: 482.9 и 511.1 [М+Н]⁺.

Стадия 5: этил 5-(2-аминоэтил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-карбоксилат

К раствору этил 5-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-1-[2-(толуол-4-сульфонилокси)этил]-1Н- [1,2,4]триазол-3-карбоксилата (5.17 г) в ДХМ (100мл) добавили 4н. НС1 в диоксане (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Затем летучие компоненты удалили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде смеси этилового эфира и соответствующего бутилового эфира хлористоводородных солей (4.42 г, неочищенные) в виде коричневого вязкого осадка. ЬС-М8: 383.1 и 410.8 [М+Н]⁺.

Стадия 6: этил 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,3,3а,6-тетра-аза-азулен-2-карбоксилат

К суспензии этил 5-(2-аминоэтил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-[1,2,4]триазол-3-карбоксилата (4.4 г, неочищенный) в ТГФ (200 мл) добавили по каплям триэтиламин (4.44 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Летучие компоненты удалили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде смеси этилового эфира и соответствующего бутилового эфира вместе с другими примесями (2.23 г, неочищенный) в виде коричневого вязкого осадка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЬС-М8: 211.3 и 239.0 [М+Н]⁺.

Стадия 7: 4,5,7,8-тетрагидро-1,3,3а,6-тетра-аза-азулен-2,6-дикарбоновой кислоты 6-трет-бутилового эфира 2-этиловый эфир

Вос—Ν λ // \ \___/ ^ν-Ν

К суспензии этил 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1,3,3а,6-тетра-аза-азулен-2-карбоксилата (2.2 г) в ТГФ (100 мл) добавили триэтиламин (2.21 мл) и ди-трет-бутилкарбонат (3.6 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Растворитель удалили под вакуумом и остаток очистили посредством колоночной хроматографии через нормальный силикагель (0-5% МаОН/ДХМ в качестве элюента) с получением соединения указанного в заголовке, в виде смеси этилового эфира и соответствующего бутилового эфира (1.2 г, 53.3% из этил 5-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-1-[2-(толуол-4-сульфонилокси)этил]1Н-[1,2,4]триазол-3-карбоксилата, полученного на стадии 4) в виде желтого вязкого осадка. ЬС-М8:311.2 и 339.1 [М+Н]⁺.

Стадия 8: 4,5,7,8-тетрагидро-1,3,3а,6-тетра-аза-азулен-2,6-дикарбоновой кислоты 6-трет-бутиловый эфир

К раствору 4,5,7,8-тетрагидро-1,3,3а,6-тетра-аза-азулен-2,6-дикарбоновой кислоты 6-третбутиловый эфир 2-этилового эфира (1.2 г) в ТГФ (16 мл) при 25°С добавили раствор ЬЮН-Н₂О (324 мг) в воде (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Растворитель удалили под вакуумом и остаток растворили в воде (30 мл) и промыли этилацетатом. Водный слой подкислили насы

- 25 032357 щенным водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали с помощью ДХМ (3х75 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным №₂8О₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (228 мг, 21%), в виде серо-белого осадка. БС-М8: 283.3 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 3. 5,6,8,9-Тетрагидроимидазо[1,2-а][1,4]диазепин-2,7-дикарбоновой кислоты 7-бензиловый эфир

О

2-Формил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,2-а][1,4]диазепин-7-карбоновой кислоты бензиловый эфир (500 мг), полученный в соответствии с методиками, описанными у Сег1асЕ е! а1. в РСТ ЩЕ Арр1. (2008), Ш) 2008135526 А1, растворили в ацетоне (15 мл) и воде (15 мл). Затем добавили сульфаминовую кислоту (292 мг) и №СЮ₂ (211 мг) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Ацетон удалили под вакуумом и водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3х50 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным №₂8О₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество тритурировали с ЕьО и полученный серо-белый осадок высушили с получением

5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,2-а][1,4]диазепин-2,7-дикарбоновой кислоты 7-бензилового эфира (6) (425 мг, 81%). БС-М8: 316.0 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 4. 4-(Гидроксиметил)-3-изопропилбензонитрил

Стадия 1: 4-циано-2-изопропилфенил трифторметансульфонат

К раствору пиридина (915 мкл) в дихлорметане (70 мл) добавили трифторметансульфоновый ангидрид (1.75 мл) при 0°С. Белую суспензию перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Раствор 4гидрокси-3-изопропилбензонитрила (СА8: 1.52 г) в дихлорметане (40 мл) добавили по каплям. Ледяную ванну удалили и темно-коричневый прозрачный раствор перемешивали при КТ. ТСХ при 1 = 75 мин показала завершение реакции. Реакционную смесь разбавили дихлорметаном и промыли водой и солевым раствором. Водные слои снова экстрагировали дихлорметаном, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии (100 г, 81О₂; градиент гептан/дихлорметан 9:1 до гептан/дихлорметан 4:6) с получением соединения, указанного в заголовке, (2.63 г, 95%). Желтая жидкость; М8: 292.1 [М-Н]^-.

Стадия 2: метил 4-циано-2-изопропилбензоат

4-Циано-2-изопропилфенил трифторметансульфонат (2.30 г) добавили в автоклав и добавили метанол (46 мл). Автоклав заполнили атмосферой аргона и затем добавили триэтиламин (2.73 мл) и 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорид дихлорметановый комплекс (320 мг). Заполнили СО атмосферой посредством повторяющейся (3 раза) откачкой и заполнением 10 бар СО. Давление затем повысили до 50 бар и автоклав поддерживали при 110°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охладили до КТ и красный раствор эвапорировали под вакуумом. Фильтрация остатка через 100 г 81О₂ колонку, растворитель дихлорметан/гептан 1:1 дала соединение, указанное в заголовке (1.23 г, 77%). Светло-желтое масло, М8: 218.5 [М+Н]⁺.

Стадия 3: 4-(гидроксиметил)-3-изопропилбензонитрил

- 26 032357

ОН

К прозрачному, светло-желтому раствору метил 4-циано-2-изопропилбензоата (1.227 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавили борогидрид лития (2М в ТГФ, 9.06 мл). Реакционную смесь нагрели до кипения. ТСХ (дихлорметан/гептан 4:1) при ΐ = 1 ч показала завершение реакции. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и добавили 5 мл МеОН. Через 30 мин реакционную смесь разбавили этилацетатом и экстрагировали водой и солевым раствором. Водные слои снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (100 г, 8ΐΟ₂; градиент дихлорметана до дихлорметан/метанол + 0.25% водн. раствор МН₄ОН 19:1) дала соединение, указанное в заголовке (802 мг, 76%). Светло-желтое масло, М8: 176.2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 5. А[5-циано-2-(гидроксиметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид

ОН

Стадия 1: метил 4-циано-2-пиваламидобензоат

О

К прозрачному красному раствору метил 2-амино-4-цианобензоата (СА8: 159847-83-3; 776 мг) в пиридине (6 мл) добавили пивалоилхлорид (650 мкл) по каплям при 0°С. Выпал осадок. М8 при ΐ = 2 ч показала завершение реакции. Реакционную смесь разбавили 1М водной НС1 и экстрагировали 2 раза этилацетатом/2-метилтетрагидрофураном. Объединенные органические слои промыли водой, 50% раствором Ш₂С()₃ и солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Остаток суспендировали в этилацетате с получением соединения, указанного в заголовке, (819 мг, белый осадок). Маточный раствор эвапорировали и остаток обработали !ВМЕ с получением другой порции соединения, указанного в заголовке (148 мг, белый осадок). Продукты объединили с получением соединения, указанного в заголовке, (967 мг, 84%). Белый осадок. М8: 261.1 [М-Н]^-.

Стадия 2: А[5-циано-2-(гидроксиметил)фенил]-2,2-диметилпропанамид

он

К белой суспензии метил 4-циано-2-пиваламидобензоата (335 мг) в тетрагидрофуране (6.0 мл) до-

мг) добавили за 3 порции в течение 20 мин. ТСХ при ΐ = 4 ч показала завершение реакции. Реакционную смесь влили в воду со льдом и насыщенный раствор Ν^Ο. Водный слой экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали. Хроматография (50 г, 8Ю₂, градиент дихлорметана до дихлорметан/метанол 9:1) дала соединение, указанное в заголовке (257 мг, 86%). Белый осадок, М8: 233.2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 6. 2-(4-Циано-2-циклопропилфенокси)уксусная кислота

ОН

- 27 032357

Стадия 1: этил 2-(4-циано-2-циклопропилфенокси)ацетат

3-Циклопропил-4-гидроксибензонитрил (140 мг) растворили в ацетоне (5 мл) при КТ в атмосфере аргона. Карбонат калия (122 мг) и этил 2-бромацетат (97 мкл) последовательно добавили в смесь. Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 3 ч и затем охладили до КТ. Растворитель эвапорировали и остаток влили в солевой раствор и этилацетат и слои разделили. Водный слой экстрагировали дважды с помощью дополнительного количества этилацетата. Органические слои объединили, один раз промыли солевым раствором, высушили над Ыа₂8О₄, отфильтровали, эвапорировали и высушили в глубоком вакууме с получением неочищенного продукта в виде желтого вязкого масла, которое использовали без дополнительной очистки (210 мг, 88%).

Стадия 2: 2-(4-циано-2-циклопропилфенокси)уксусная кислота

1М раствор гидроксида лития (1.47 мл) добавили по каплям в течение 5 мин к раствору этил 2-(4циано-2-циклопропилфенокси)ацетата (200 мг) в ТГФ (4.0 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь влили в воду со льдом и подкислили с помощью НС1 2М раствора до рН 1. Водную фазу затем экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Ыа₂8О₄, отфильтровали и растворитель эвапорировали. Остаток высушили в глубоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого осадка (170 мг, 96%). М8 (т/е): 216.1 [М-Н]^-.

Промежуточное соединение 7. 2-(4-Циано-2-этилфенокси)уксусная кислота

Это соединение получили по аналогии с промежуточным соединением 6 из 3-этил-4гидроксибензонитрила (СА8: 4997-55-1).

Промежуточное соединение 8. 2-(2-трет-Бутил-4-цианофенокси)уксусная кислота

О

Это соединение получили по аналогии с промежуточным соединением 7 из 3-трет-бутил-4гидроксибензонитрила (СА8: 4910-04-7).

Промежуточное соединение 9. 5,6,7,8-Тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-й][1,4]диазепин-2-ил-(1,4,6,7тетрагидротриазоло [4,5-с] пиридин-5 -ил)метанон

О

Синтез промежуточного соединения 9 описан в примере 3, стадия 1.

Промежуточное соединение 10. 1,4,6,7-Тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-ил-(6,7,8,9-тетрагидро5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-й][1,4]диазепин-2-ил)метанона гидрохлорид

- 28 032357 о

Стадия 1: трет-бутил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9-тетрагидро- [1,2,4]триазоло[1,5-ά][1,4] диазепин-7-карбоксилат

В 20 мл круглодонной колбе, 7-(трет-бутоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5д][1,4]диазепин-2-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 9, 450 мг) и 4,5,6,7-тетрагидро-1Н- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин (207 мг) объединили с ДМФ (12.9 мл) с получением белой суспензии. Νэтилдиизопропиламин (587 мг) добавили по каплям в течение 2 мин при комнатной температуре. Затем НАТИ (638 мг) добавили и реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при КТ. Смесь влили в воду со льдом и водную фазу экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Να₂8Ο₄, отфильтровали и эвапорировали. Остаток ещё раз эвапорировали с толуолом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 20 г, 0 до 10% МеОН в СН₂С1₂) с получением белой пены (310 мг). М8: 389.3 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-ил-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло [1,5-ά][1,4] диазепин-2-ил)метанона гидрохлорид

В 20 мл круглодонной колбе трет-бутил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)-8,9-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-д][1,4]диазепин-7(6Н)-карбоксилат (230 мг) и 5н. НС1 в 2пропаноле (5 мл) объединили с получением белой суспензии. Реакционную смесь нагревали до 50°С при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охладили и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенной соли (190 мг), которую использовали без дополнительной очистки. М8: 289.1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 11. 3-[3-Хлор-4-(трифторметокси)фенил]пропановая кислота

Стадия 1: (Е)-3-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]проп-2-еновая кислота

В 20 мл круглодонной колбе 3-хлор-4-(трифторметокси)бензальдегид (СА8: 83279-39-4, 500 мг), малоновую кислоту (510 мг) и пиперидин (22.0 мкл) объединили с пиридином (3.0 мл) с получением бесцветного раствора. Смесь затем нагревали до кипения в течение 5 ч. Реакционную смесь охладили, влили в воду со льдом и подкислили с помощью 2н. НС1. Водную фазу экстрагировали 2 раза этилацетатом и объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Να₂8Ο₄, отфильтровали и эвапорировали. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 20 г, 0-10% МеОН в СН2С12) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (400 мг). М8: 265.1 [М-Н]^-.

Стадия 2: 3-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]пропановая кислота

- 29 032357

В 50 мл трехгорловой колбе (Е)-3-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]проп-2-еновую кислоту (300 мг) объединили с этилацетатом (10 мл) с получением бесцветного раствора. Палладий на угле (10% Рб, 40 мг) добавили и затем смесь гидрогенизировали в течение 30 мин, после чего ТСХ анализ показал отсутствие остаточного исходного соединения. Реакционную смесь отфильтровали через целит и затем сконцентрировали под вакуумом с получением светло-желтого осадка (300 мг), который использовали без дополнительной очистки. М8: 267.3 [М-Н]^-.

Промежуточное соединение 12. 2-Циклопропил-6-(оксан-4-илметокси)пиридин-4-карбоновая кислота

Суспензию 6-циклопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоновой кислоты (СА8: 150190-28-6; 400 мг) в метаноле (4 мл) и серной кислоте (12 мкл) нагревали при 70°С в течение 48 ч. Смесь затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток суспендировали в дихлорметане (10 мл), затем нерастворимое вещество удалили посредством фильтрации и фильтрат эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке (427 мг), в виде светло-коричневого полутвердого вещества. М8: 194.1 [М+Н]⁺.

Стадия 2: метил 2-циклопропил-6-(оксан-4-илметокси)пиридин-4-карбоксилат

К суспензии метил 6-циклопропил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилата (212 мг) в ацетонитриле (5 мл) добавили карбонат калия (455 мг) и 4-(йодометил)тетрагидро-2Н-пиран (СА8: 101691-94-5; 744 мг) при перемешивании. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч и затем эвапорировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель; градиент гептанэтилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (188 мг). М8: 292.2 [М+Н]⁺.

Стадия 3: 2-циклопропил-6-(оксан-4-илметокси)пиридин-4-карбоновая кислота

К раствору метил 2-циклопропил-6-(оксан-4-илметокси)пиридин-4-карбоксилата (184 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) и воде (2 мл) добавили моногидрат гидроксида лития (53.0 мг, 1.26 ммоль) и получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь частично эвапорировали с целью удаления тетрагидрофурана. Водную фазу разделили между 1 М водным раствором соляной кислоты и этилацетатом. Слои разделили и органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (218 мг). М8: 276.1 [М-Н]^-.

Промежуточное соединение 13. (Е)-3-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]проп-2-еновая кислота

- 30 032357

О

Это соединение получили по аналогии с промежуточным соединением 11, стадия 1, из 4(дифторметокси)-3-фторбензальдегида (СА8: 1214379-56-2, 1.54 г). М8: 233.1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 14. 6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-имидазо]1,2-й][1,4]диазепин-2-ил-(1,4,6,7тетрагидротриазоло [4,5-с] пиридин-5 -ил)метанон о

Это соединение получили по аналогии с примером 3, стадия 1, гидрогенизацией бензил 2-(1,4,6,7тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,4]диазепин-7карбоксилата (полученного в примере 2) с получением соединения, указанного в заголовке, 6,7,8,9тетрагидро-5Н-имидазо [1,2-й][1,4] диазепин-2-ил-( 1,4,6,7-тетрагидротриазоло [4,5-с]пиридин-5ил)метанона в виде бесцветного порошка. М8: 288.2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 15. (3аК,7аК)-5-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-й][1,4]диазепин-2-карбонил)гексагидро-[1,3]оксазоло[5,4-с]пиридин-2(1Н)-он 2,2,2-трифторацетат

Стадия 1: трет-бутил (3аК,7аК)-2-оксо-1,3а,4,6,7,7а-гексагидро[1,3]оксазоло[5,4-с]пиридин-5карбоксилат

К раствору (3К,4К)-трет-бутил 4-амино-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (СА8: 1007596-95-3, 510 мг) в ДМФ (8.0 мл) добавили имидазол (161 мг) и затем 1,1'-карбонилдиимидазол (382 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь влили в воду со льдом и водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли один раз солевым раствором, высушили над №₂8О₄, отфильтровали и эвапорировали. Остаток ещё раз эвапорировали с толуолом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 20 г картридж, 0-5% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (460 мг). М8: 187.0 [М-56 (изобутилен)+Н]⁺.

Стадия 2: (3аК,7аК)-3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-[1,3]оксазоло[5,4-с]пиридин-2-она гидрохлорид н

трет-Бутил (3аК,7аК)-2-оксо-1,3а,4,6,7,7а-гексагидро[1,3]оксазоло[5,4-с]пиридин-5-карбоксилат (458 мг) объединили с соляной кислотой (приблизительно 5-6М в изопропаноле, 6.87 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь затем сразу эвапорировали досуха. Белый остаток объединили с этилацетатом (8 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Бесцветный осадок выделили посредством фильтрации, промыли этилацетатом и высушили в глубоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (279 мг). М8: 143.0 [М+Н]⁺ (свободное основание).

Стадия 3: трет-бутил 2-[(3аК,7аК)-2-оксо-1,3а,4,6,7,7а-гексагидро-[1,3]оксазоло[5,4-с]пиридин-5карбонил]-5,6,8,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-й][1,4]диазепин-7-карбоксилат

- 31 032357 о

о

В 50 мл круглодонной колбе (3аК,7аК)-3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-[1,3]оксазоло[5,4-с]пиридин-2она гидрохлорид (225 мг), 4-метилморфолин (382 мг) и 4,5,7,8-тетрагидро-1,3,3а,6-тетра-аза-азулен-2,6дикарбоновой кислоты 6-трет-бутиловый эфир (промежуточное соединение 2, 391 мг) объединили с ДМФ (10.0 мл) с получением светло-желтого раствора. 1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (483 мг) и добавили 1-гидроксибензотриазола гидрат (340 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь влили в воду со льдом и экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над №₂8О₄, отфильтровали и эвапорировали. Остаток ещё раз эвапорировали с толуолом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 50 г картридж, 0-10% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного осадка (491 мг). М8: 351.2 [М-56 (изобутилен)+Н]⁺.

Стадия 4: (3аК,7аК)-5-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-0][1,4]диазепин-2-карбонил)гексагидро[1,3]оксазоло[5,4-с]пиридин-2(1Н)-он 2,2,2-трифторацетат

трет-Бутил 2-[(3аК,7аК)-2-оксо-1,3а,4,6,7,7а-гексагидро[1,3]оксазоло[5,4-с]пиридин-5-карбонил]-

5,6,8,9-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-0][1,4]диазепин-7-карбоксилат (50 мг) растворили в дихлорметане (5.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем 2,2,2-трифторуксусную кислоту (140 мг) добавили по каплям в течение периода 5 мин и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Дополнительное количество 2,2,2-трифторуксусной кислоты (42.1 мг) медленно добавили и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение дополнительных 17 ч. Затем растворитель удалили эвапорацией и оставшуюся ТФУ удалили добавлением и эвапорацией толуола. После эвапорции остаток высушили в глубоком вакууме с получением светло-желтой смолы (68 мг), которую использовали без дополнительной очистки. М8: 307.2 [М+Н]⁺ (свободное основание).

Примеры

Пример 1. Бензил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-б][ 1,4] диазепин-6-карбоксилат

4-Метилморфолин (1.56 г) добавили по каплям в течение периода 5 мин к суспензии 6(бензилоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-0][1,4]диазепин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, 1.62 г) и 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридину (702 мг, [СА8: 706757-05-3]) в диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем добавили НАТИ (2.17 г) за четыре порции. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь влили в воду со льдом. Водную фазу затем экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Nа₂8О₄, отфильтровали и эвапорировали. Остаток ещё раз эвапорировали с толуолом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетат в гептане и затем СН₂С1₂/МеОН=96/4) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде серо-белой пены (1.40 г, 62%). М8 (т/е): 422.6 [М+Н⁺].

Следующий пример 2 синтезировали из подходящего компонента/промежуточного соединения по аналогии с примером 1:

- 32 032357

Пр.	Систематическое название	Компонент / промежуточно е соединение	М3, т/е
2	бензил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)-5,6,8,9-тетрагид роимидазо[1,2- с1][1,4]диазепин-7-карбоксилат О СГ°^ЛО- №> О	Промежуточное соединение 3	422.2 [М+Н]⁺

Пример 3. [3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-д][1,4]диазепин-6-карбоксилат

Стадия 1: 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-д][1,4]диазепин-2-ил-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5с]пиридин-5-ил)метанон

Бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Нпиразоло[1,5-д][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат (1.40 г, полученный в примере 1) растворили в метаноле (10 мл) с получением бесцветного раствора. Палладий на активированном угле (140 мг, 10% Рд) добавили и ввели атмосферу водорода при КТ. Смесь перемешивали под водородом в течение 16 ч. Реакционную смесь отфильтровали через дикалит зреед р1из (Асгоз Огдашсз) и растворитель эвапорировали досуха с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (910 мг, 94%). М8 (т/е): 288.2 [М+Н⁺].

Стадия 2: [3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-д][1,4]диазепин-6-карбоксилат о

Триэтиламин (31.7 мг) добавили в раствор (3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)метанола (СА8: 886498-99-3, 98.7 мг) в ацетонитриле (8.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем добавили Ν,Ν'-дисукцинимидилкарбонат (120 мг) и бесцветный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч с получением активированного спирта. (6,7-Дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5(4Н)-ил)(5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-д][1,4]диазепин-2-ил)метанон (90 мг) и триэтиламин (95.1 мг) добавили в бесцветный раствор и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь влили в воду со льдом и водную фазу экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над №₂8О₄, отфильтровали и эвапорировали. Добавили толуол и растворитель еще раз эвапорировали. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (53 мг, 32%). М8 (т/е): 524.6 [М+Н]⁺.

Следующие примеры 4-13 синтезировали из подходящего компонента и соответствующего замещенного бензилового спирта по аналогии с примером 2, стадия 2:

- 33 032357

Пр.	Систематическое название	Компонент/ промежуточно е соединение	Бензиловый спирт	М8, т/е
4	2-фтор-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)-7,8-дигидро-4Нпиразоло[1,5-ό][1,4]диазепин-6(5Н)карбоксилат М УМ Р /—о . Г Оз М° ^н Е	Промежуточное соединение 9	(2-фтор-4(трифторметокси)фенил)-метанол САЗ: 1240257-07-1	524.5 [М+Н]⁺
5	[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагид ротриазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8тетрагидропиразоло[1,5- с1][1,4]диазепин-6-карбоксилат И А м - Е	Промежуточное соединение 9	(4- трифторметоксифенил)метанол САЗ: 1736-74-9	506.3 [М+Н]⁺
6	4-Цианобензил 2-(4,5,6,7тетрагидро-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро4Н-пиразоло[1,5-ό][ 1,4]диазепин6(5Н)-карбоксилат М А у/ Ν⁷	Промежуточное соединение 9	4- (гидроксиметил)бензонитрил САЗ: 874-89-5	447.2 [М+Н]⁺
7	4-циано-З-фторбензил 2-(4,5,6,7тетрагидро-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро4Н-пиразоло[1,5-ό][ 1,4]диазепин6(5Н)-карбоксилат сн у У Л	Промежуточное соединение 9	2-фтор-4(гидроксиметил)бензонитрил САЗ: 222978-02-1	465.2 [М+Н]⁺

- 34 032357

8 9 10	4- циано-2-фторбензил 2-(4,5,6,7тетрагидро-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро4Н-пиразоло[1,5-с1][ 1,4]диазепин6(5Н)-карбоксилат , Д-ССну (4-циано-2-пропан-2илфенил)метил 2-(1,4,6,7тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин- 5- карбонил)-4,5,7,8тетрагидропиразоло[1,5- с1][1,4]диазепин-6-карбоксилат 0 ^н [4-циано-2-(2,2диметилпропаноиламино)фенил]ме тил 2-(1,4,6,7тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин5-карбонил)-4,5,7,8тетрагидропиразоло[1,5- с1][1,4]диазепин-6-карбоксилат О N Ν^χ Н	Промежуточное соединение 9 Промежуточное соединение 9 Промежуточное соединение 9	З-фтор-4(гидроксиметил)бензонитрил САЗ: 219873-06-0 4(гидроксиметил)3-изопропилбензонитрил (промежуточное соединение 4) Ы-[5-циано-2(гидроксиметил)фенил]-2,2диметилпропанамид (промежуточное соединение 5)	465.3 [М+Н]⁺ 489.4 [М+Н]⁺ 546.4 [М+Н]⁺
11	[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5- с1][1,4]диазепин-7-карбоксилат ? У\ О 4,« Н	Промежуточное соединение 2	(4- трифторметоксифенил)метанол САЗ: 1736-74-9	507.3 [М+Н]⁺

- 35 032357

12	[4-циано-2-(2,2диметилпропаноиламино)фенил]ме тил 2-(1,4,6,7- тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин5-карбонил)-5,6,8,9-тетрагидро- [1,2,4]триазоло[1,5-ό][ 1,4]диазепин- 7-карбоксилат V θ X Α,ΦΚ н	Промежуточное соединение 2	1М-[5-циано-2(гидроксиметил)фенил]-2,2диметилпропанамид (промежуточное соединение 5)	547.4 [М+Н]⁺
	[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагид ротриазоло[4,5- с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9-		(4-
13	тетрагидроимидазо[1,2-	Промежуточное	трифторметокси-	506.2
с1][1,4]диазепин-7-карбоксилат	соединение 3	фенил)метанол	[М+Н]⁺
	О		САЗ: 1736-74-9

Пример 14. 1- 2-(1,4,6,7-Тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-й][1,4]диазепин-6-ил]-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропан-1-он

4-Метилморфолин (84.5 мг) добавили по каплям в течение периода 5 мин к суспензии (6,7-дигидро1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)(5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-й][1,4]диазепин-2ил)метанона (промежуточное соединение 9, 80 мг) и 3-(4-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты (СА8: 886499-74-7; 71.7 мг) в диметилформамиде (4.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь охладили до 0°С и добавили НАТИ (117 мг). Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 17 ч. Реакционную смесь влили в воду со льдом и водную фазу затем экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над №₂8О₄, отфильтровали и эвапорировали. Добавили толуол и смесь ещё раз эвапорировали. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (13 мг, 10%). М8 (т/е): 504.6 [М+Н]⁺.

Следующие примеры 15-17 синтезировали по аналогии с примером 10 из промежуточного соединения 9 и соответствующих замещенных карбоновых кислот:______________________

Пр.	Систематическое название	Компонент	Карбоновая кислота	М3, т/е
15	3-циклопропил-4-(2-оксо-2-(2- (4,5,6,7-тетрагидро-1 Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)-7,8-дигидро-4Нпиразоло[1,5-ό][1,4]диазепин-6(5Н)ил)этокси)бензонитрил < ТСМ Я Υ Ν^/Ζ	Промежуточное соединение 9	2-(4-циано-2циклопропилфенокси)уксусная кислота (промежуточное соединение 6)	ΐ со тг у

- 36 032357

цианофенокси)1261616-38-9 полученная в №02014048865 я кислота

САЗ: 886499-74-7 полученная в соответствии с №02014048865

Промежуточное соединение 10 трифторметокси фенил]пропанова трифторметокси фенил]пропанова

Промежуточное соединение 9

Промежуточное соединение 9 (трифторметокси)фенил]-1 - 21,4,6,7-тетрагидротриазоло 4,5с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9тетрагидро- 1,2,41триазоло 1,5а] 1,41диазепин-7-ил1пропан-1 -он

Промежуточное соединение 9

Промежуточное соединение 10 трифторметокси фенил)пропанова уксусная кислота промежуточное соединение 7) уксусная кислота промежуточное соединение 8) метоксифенил пропановая

2-(4-циано-2этилфенокси)тетрагидротриазоло 4,5-с]пиридин-5карбонил)-4,5,7,8тетрагидропиразоло 1,5а] 1,41диазепин-6ил]этокси1бензонитрил трифторметокси)фенил]-1 - 2(1,4,6,7-тетрагидротриазоло 4,5с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8тетрагидропиразоло 1,5а] 1,41диазепин-6-ил1пропан-1 -он

3-(4-метоксифенил -1 - 2-(1,4,6,7тетрагидротриазоло 4,5-с]пиридин-5карбонил)-4,5,7,8тетрагидропиразоло 1,5а] 1,41диазепин-6-ил1пропан-1 -он

- 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло 4,5с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9тетрагидро-1,2,4]триазоло 1,5а] 1,41диазепин-7-ил]-3- 4трифторметокси)фенил1пропан-1-он

3-этил-4-(2-оксо-2-(2-(4,5,6,7тетрагидро-1 Н-1,2,31триазоло 4,5с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро4Н-пиразоло 1,5-а] 1,41диазепин6(5Н)-ил)этокси)бензонитрил

- 37 032357

22	3-[3-хлор-4(трифторметокси)фенил]-1 -[2(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8тетрагидропиразоло[1,5- с1][1,4]диазепин-6-ил]пропан-1-он ν'	Промежуточное соединение 9	3-[3-хлор-4- (трифторметокси) фенил]пропанова я кислота САЗ: 1261873-29-3 Промежуточное соединение 11	538.3 [М+Н]+
23	3-[3-хлор-4- (трифторметокси)фенил]-1 -[2(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5- с1][1,4]диазепин-7-ил]пропан-1-он	Промежуточное соединение 10	3-[3-хлор-4- (трифторметокси) фенил]пропанова я кислота САЗ: 1261873-29-3 Промежуточное соединение 11	539.3 [М+Н]+
24	(6-(2-циклопропил-6-((тетрагидро2Н-пиран-4ил)метокси)изоникотиноил)-5,6,7,8тетрагидро-4Н-пиразоло[1,50][1,4]диазепин-2-ил)(6,7-дигидро- 1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин5(4Н)-ил)метанон	Промежуточное соединение 9	Промежуточное соединение 12	547.3 [М+Н]+
	⁰
25	(Е)-3-[4-(дифторметокси)-3фторфенил]-1 -[2-( 1,4,6,7тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)-4,5,7,8- тетрагидропиразоло[1,5- с!][ 1,4]диазепин-6-ил]проп-2-ен-1 -он _Р я Яо р ^н Р	Промежуточное соединение 9	(Е)-3-[4(дифторметокси)- 3-фторфенил]проп-2еновая кислота Промежуточное соединение 13 (САЗ: 1262013-95-5)	502.2 [М+Н]+

Пример 26. 3-[4-(Дифторметокси)-3-фторфенил]-1-[2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-б] [ 1,4] диазепин-6-ил]пропан-1-он

В 25 мл трехгорловой колбе (Е)-3-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-1-[2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-б][1,4]диазепин-6-ил]проп-2-ен-1-он (пример 25, 35 мг) объединили с ЕЮН (5 мл) с получением бесцветного раствора. Смесь дегазировали и добавили Рб/С (10% Ρά, 20 мг) в атмосфере азота, с последующим введением атмосферы водорода. Затем смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Газообразный водород удалили и реакционную смесь отфильтровали через целит. Фильтрат эвапорировали с получением неочищенного материала в виде белой пены. Этот остаток очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 10 г, 0-50% МеОН в ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (20 мг). М8: 504.2 [М+Н]⁺.

Пример 27. 4-Метоксибензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-б][1,4] диазепин-6(5Н)-карбоксилат

- 38 032357

Это соединение получили по аналогии с примером 3, стадия 2, из 5,6,7,8-тетрагидро-4Нпиразоло[1,5-б][ 1,4] диазепин-2-ил-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-ил)метанона (промежуточное соединение 9) и (4-метоксифенил)метанола (СА8: 105-13-5). М8: 452.3 [М+Н]⁺.

Следующие примеры 28-43 синтезировали из подходящего компонента и соответствующего замещенного бензилового спирта по аналогии с примером 27:

Пр.	Систематическое название	Компонент/ промежуточно е соединение	Бензиловый спирт	М3, т/е
	4-фторбензил 2-(4,5,6,7тетрагидро-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро4Н-пиразоло[1,5-с1][ 1,4]диазепин-		(4-фторфенил)
28	6(5Н)-	Промежуточное	метанол	440.2
карбоксилат	соединение 9	САЗ:	[М+Н]⁺
	гХ° П-		459-56-3
	0 4“ Е
	3-фторбензил 2-(4,5,6,7тетрагидро-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро4Н-пиразоло[1,5-ό][ 1,4]диазепин-		(3-фторфенил)
29	6(5Н)-карбоксилат	Промежуточное	метанол	440.3
		соединение 9	САЗ:	[М+Н]⁺
	° /?
	V—Ν ί /—\		456-47-3
	/—О Χ/Χ N-< X Ή н
	(3,4-дифторфенил)метил 2-(1,4,6,7тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин5-карбонил)-4,5,7,8-		(3,4-
	тетрагидропиразоло[1,5-	Промежуточное	дифторфенил)	458.3
30	с1][ 1,4]диазепин-6-карбоксилат	метанол
	°Λ Λ^ν-4 ,° / ^Ν 1 /—\	соединение 9	САЗ:	[М+Н]⁺
	/—О Ч/Х Ν—ν X Ч Е		85118-05-4
	4-(дифторметокси)-3-фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагид ро-1 Н-		[4-
	[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-		(дифторметокси)-
	карбонил)-7,8-дигидро-4Н-		3-фтор-
	пиразоло[1,5-ό][ 1,4]диазепин-6(5Н)-		фенил]метанол
31	карбоксилат	Промежуточное	САЗ:	506.3
		соединение 9	1242252-59-0	[М+Н]⁺
	°\ /? / ^Ν 1 /—\
	,—0 , А		Полученный в соответствии с
	о ^н н Е		МО 2014048865

- 39 032357

фенил]метанол

4-метокси-2-метилбензил 24-(метокси)-2фенил]метанол (трифторметокси)фенил]метил 21,4,6,7-тетрагидротриазоло 4,5с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9тетрагидро-1,2,4]триазоло 1,5а] 1,41диазепин-7-карбоксилат трифторметокси)фенил]метил 2(1,4,6,7-тетрагидротриазоло 4,5с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9тетрагидро- 1,2,4]триазоло 1,5а] 1,41диазепин-7-карбоксилат

Промежуточное соединение 9

Промежуточное соединение 10

Промежуточное соединение 10 трифторметокси фенил]метанол трифторметокси аэенил1метанол

4-циклопропилфенил)метанол

З-фтор-4-метоксибензил 2-(4,5,6,7тетрагидро-1 Н-1,2,3]триазоло 4,5с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро4Н-пиразоло 1,5-а] 1,4]диазепин6(5Н)-карбоксилат

4-циклопропилбензил 2-(4,5,6,7тетрагидро-1 Н- 1,2,3]триазоло 4,5с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро4Н-пиразоло 1,5-а] 1,4]диазепин6(5Н)-карбоксилат

4,5,6,7-тетрагидро-1 Н1,2,3]триазоло 4,5-с]пиридин-5карбонил)-7,8-дигидро-4Нпиразоло 1,5-а] 1,4]диазепин-6(5Н)карбоксилат

- 40 032357

37	3-хлор-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5- карбонил)-7,8-дигидро-4Н- пиразоло[1,5-ό][1,4]диазепин-6(5Н)карбоксилат О /---,0 Хм % М° Е	Промежуточное соединение 9	[З-хлор-4(трифторметокси) фенил]метанол САЗ: 56456-48-5	540.2 [М+Н]⁺
	2-метокси-4- (трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7тетрагидро-1 Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-		[2-метокси-4-
38	4Н-пиразоло[1,5-с1][ 1,4]диазепин- 6(5Н)-карбоксилат °, /---,0 Хм	Промежуточное соединение 9	(трифторметокси) фенил]метанол САЗ: 886500-30-7	536.2 [М+Н]⁺
	\ н М° Р
	2-метил-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)-7,8-дигидро-4Н-		[2-метил-4-
39	пиразоло[1,5-ό][1,4]диазепин-6(5Н)- карбоксилат 0 /—^Χκι^Ν ,0 Хм . А <+	Промежуточное соединение 9	(трифторметокси) фенил]метанол САЗ: 261951-94-4	520.2 [М+Н]⁺
	\ н М° Р
	4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил 2(4,5,6,7-тетрагидро-1 Н- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5карбонил)-7,8-дигидро-4Н-		[4-(2,2,2-
40	пиразоло[1,5-ό][ 1,4]диазепин-6(5Н)карбоксилат	Промежуточное соединение 9	трифторэтокси) фенил]метанол САЗ:	520.2 [М+Н]⁺
	Д 4-,		1020949-12-5
	V Ε Е
	[З-хлор-4- (трифторметокси)фенил]метил 2- (1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-
41	с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5с1][1,4]диазепин-7-карбоксилат °ч / \^^Ν ,^О Μ_ν X МС X Μ	Промежуточное соединение 10	[З-хлор-4(трифторметокси) фенил]метанол САЗ: 56456-48-5	541.3 [М+Н]⁺
	0 С1 Μ Р Р

- 41 032357

42	[З-хлор-4(трифторметокси)фенил]метил 2(1,4,6,7-тетрагид ротриазоло[4,5с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9тетрагидроимидазо[1,2- с1][1,4]диазепин-7-карбоксилат У О? О С1 Ε Е	Промежуточное соединение 14	[З-хлор-4(трифторметокси) фенил]метанол САЗ: 56456-48-5	540.3 [М+Н]⁺
43	3-фтор-4-(трифторметокси)бензил 2-((ЗаВ,7аВ)-2- оксооктагидрооксазоло[5,4с]пиридин-5-карбонил)-8,9-дигидро- 5Н-[1,2,4]триазоло[1,5- 0][1,4]диазепин-7(6Н)-карбоксилат Е^-0 Е	Промежуточное соединение 15	[З-фтор-4(трифторметокси) фенил]метанол САЗ: 886498-99-3	543.3 [М+Н]⁺

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) где К¹ представляет собой замещенный фенил-С_1-4алкил, замещенный фенокси-С_1-4алкил, замещенный фенил-С_1-4алкокси, замещенный фенил-С_1-4алкенил, замещенный пиридинил, где заместители выбраны из К³, К⁴ и К⁵;

А¹ представляет собой -Ν- или -СК⁷-;

А² представляет собой -Ν- или -СК⁸-, и по меньшей мере один из А¹ и А² представляет собой -Ν-; К² выбран из кольцевых систем А, Е

X <1

N

N н

А Е

К³, К⁴ и К⁵ независимо выбраны из Н, С1-4алкила, С3-8циклоалкила, С1-4алкокси, гало-С1-4алкокси, 49-членного гетероциклоалкил-С _1-4алкокси, содержащего 1 кольцевой гетероатом О, галогена, циано, С_1-4алкилкарбониламино;

К⁷ и К⁸ представляют собой Н;

или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где

К¹ представляет собой замещенный фенил-С_1-4алкил, замещенный фенокси-С_1-4алкил, замещенный фенил-С_1-4алкокси, замещенный фенил-С_1-4алкенил, замещенный пиридинил, где замещенный фенил-С_1-4алкил, замещенный фенокси-С_1-4алкил, замещенный фенил-С_1-4алкокси, замещенный фенил-С_1-4алкенил, замещенный пиридинил замещены К³, К⁴ и К⁵;

А¹ представляет собой -Ν- или -СК⁷-;

А² представляет собой -Ν- или -СК⁸-, и по меньшей мере один из А¹ и А² представляет собой -Ν-;

К² выбран из кольцевых систем А, Е;

К³, К⁴ и К⁵ независимо выбраны из Н, С_1-4алкила, С_3-8циклоалкила, С_1-4алкокси, гало-С_1-4алкокси, галогена, циано, С_1-4алкилкарбониламино;

К⁷ и К⁸ представляют собой Н;

или его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение по п.1 или 2, где К¹ представляет собой замещенный фенил-С_1-4алкил, замещенный фенокси-С_1-4алкил или замещенный фенил-С_1-4алкокси, где замещенный фенил-С_1-4алкил, замещенный

- 42 032357 фенокси-С_1-4алкил и замещенный фенил-С_1-4алкокси замещены К³, К⁴ и К⁵.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где К¹ представляет собой замещенный фенокси-С_1-4алкил или замещенный фенил-С_1-4алкокси, где замещенный фенокси-С_1-4алкил и замещенный фенил-С_1-4алкокси замещены К³, К⁴ и К⁵.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где К¹ представляет собой фенил-С_1-4алкокси, замещенный К³, К⁴ и К⁵.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где К² представляет собой кольцевую систему А.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где А¹ представляет собой -Ν- и А² представляет собой -Ν- или -СК⁸-.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где К³, К⁴ и К⁵ независимо выбраны из Н, С_1-4алкила, С_3-8циклоалкила, 4-9-членного гетероциклоалкил-С_1-4алкокси, содержащего 1 кольцевой гетероатом О, гало-С_1-4алкокси, галогена, циано и С1-4алкилкарбониламино.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где К³, К⁴ и К⁵ независимо выбраны из Н, С_1-4алкила, С_3-8циклоалкила, гало-С_1-4алкокси, галогена, циано и С_1-4алкилкарбониламино.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где К³ представляет собой 4-9-членный гетероциклоалкил-С_1-4алкокси, содержащий 1 кольцевой гетероатом О, гало-С1-4алкокси или циано.
11. Соединение по любому из пп.1-10, где К³ представляет собой гало-С_1-4алкокси или циано.
12. Соединение по любому из пп.1-11, где К⁴ представляет собой Н, С_1-4алкил, С_3-8циклоалкил или галоген.
13. Соединение по любому из пп.1-12, где К⁴ представляет собой Н, С1-4алкил или галоген.
14. Соединение по любому из пп.1-13, где К⁵ представляет собой Н.
15. Соединение по любому из пп.1-14, где К⁷ представляет собой Н.
16. Соединение по любому из пп.1-15, где К⁸ представляет собой Н.
17. Соединение по любому из пп.1-16, где

К¹ представляет собой фенил-С1_-4алкокси, замещенный К³, К⁴ и К⁵;

А¹ представляет собой -Ν-;

А² представляет собой -Ν- или -СК⁸-;

К² представляет собой кольцевую систему А;

К³ представляет собой гало-С_1-4алкокси или циано;

К⁴ представляет собой Н или галоген;

К⁵ представляет собой Н;

К⁸ представляет собой Н;

или его фармацевтически приемлемые соли.
18. Соединение, выбранное из следующих:

бензил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5б] [1,4]диазепин-6-карбоксилат;

бензил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,2б] [1,4]диазепин-7-карбоксилат;

[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-

4,5,7,8-тетрагидропиразоло [1,5-б][1,4] диазепин-6-карбоксилат;

2-фтор-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5- карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-б][1,4] диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8тетрагидропиразоло [1,5-б][1,4] диазепин-6-карбоксилат;

4-цианобензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Нпиразоло [1,5-б][1,4] диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

4-циано-3-фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8- дигидро-4Н-пиразоло [1,5-б][ 1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

4-циано-2-фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8- дигидро-4Н-пиразоло [1,5-б][1,4] диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

(4-циано-2-пропан-2-илфенил)метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-

4,5,7,8-тетрагидропиразоло [1,5-б][1,4] диазепин-6-карбоксилат;

[4-циано-2-(2,2-диметилпропаноиламино)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-б][1,4]диазепин-6-карбоксилат;

[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-б][1,4] диазепин-7-карбоксилат;

[4-циано-2-(2,2-диметилпропаноиламино)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-б][1,4]диазепин-7-карбоксилат;

[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9тетрагидроимидазо [1,2-б][1,4] диазепин-7-карбоксилат;

1-[2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-б][1,4] диазепин-6-ил] -3-[4-(трифторметокси)фенил]пропан-1 -он;

- 43 032357

3-циклопропил-4-(2-оксо-2-(2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-

7.8- дигидро-4Н-пиразоло [1,5-д][1,4] диазепин-6(5Н)-ил)этокси)бензонитрил;

3-этил-4-(2-оксо-2-(2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8дигидро-4Н-пиразоло [1,5-д][1,4] диазепин-6(5Н)-ил)этокси)бензонитрил;

3-трет-бутил-4-[2-оксо-2-[2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-д][1,4]диазепин-6-ил]этокси]бензонитрил;

3-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-1-[2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-

4.5.7.8- тетрагидропиразоло [1,5-д][1,4] диазепин-6-ил]пропан-1-он;

3-(4-метоксифенил)-1-[2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло [1,5-д][1,4] диазепин-6-ил]пропан-1-он;

1- [2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-

д] [1,4] диазепин-7-ил]-3 -[4-(трифторметокси)фенил] пропан-1-он;

3-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-1-[2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-

5.6.8.9- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-д][1,4]диазепин-7-ил]пропан-1-он;

3-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-1-[2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-

4.5.7.8- тетрагидропиразоло [1,5-д][1,4] диазепин-6-ил]пропан-1-он;

3-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-1-[2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-

5.6.8.9- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-д][1,4]диазепин-7-ил]пропан-1-он;

(6-(2-циклопропил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)изоникотиноил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Нпиразоло[1,5-д][1,4]диазепин-2-ил)(6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;

(Е)-3-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-1-[2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-д][1,4]диазепин-6-ил]проп-2-ен-1-он;

3- [4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-1-[2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-

4.5.7.8- тетрагидропиразоло [1,5-д][1,4] диазепин-6-ил]пропан-1-он;

4- метоксибензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро4Н-пиразоло[1,5-д][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

4-фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Нпиразоло [1,5-д][1,4] диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

3- фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Нпиразоло [1,5-д][1,4] диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

(3,4-дифторфенил)метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло [1,5-д][1,4] диазепин-6-карбоксилат;

4- (дифторметокси)-3-фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-д][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

3- фтор-4-метоксибензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8- дигидро-4Н-пиразоло [1,5-д][ 1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

4- метокси-2-метилбензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8дигидро-4Н-пиразоло [1,5-д][1,4] диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

4-циклопропилбензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8- дигидро-4Н-пиразоло [1,5-д][1,4] диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-

5.6.8.9- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-д][1,4]диазепин-7-карбоксилат;

[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-

5,6,8,9-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-д][1,4]диазепин-7-карбоксилат;

3- хлор-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-д][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

2- метокси-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5- карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-д][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

2- метил-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5- карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-д][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

4- (2,2,2-трифторэтокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-

7,8-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-д][1,4] диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-

5.6.8.9- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-д][1,4]диазепин-7-карбоксилат;

[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-

5.6.8.9- тетрагидроимидазо[1,2-д][1,4]диазепин-7-карбоксилат;

3- фтор-4-(трифторметокси)бензил 2-((3аК,7аК)-2-оксооктагидрооксазоло[5,4-с]пиридин-5-карбо- нил)-8,9-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[1,5-д][1,4]диазепин-7(6Н)-карбоксилат;

и их фармацевтически приемлемые соли.
19. Соединение, выбранное из следующих:

бензил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5д] [1,4]диазепин-6-карбоксилат;

- 44 032357 бензил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,26] [1,4]диазепин-7-карбоксилат;

[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-

4,5,7,8-тетрагидропиразоло [1,5-6][1,4] диазепин-6-карбоксилат;

2- фтор-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5- карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-6][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8тетрагидропиразоло [1,5-6][1,4] диазепин-6-карбоксилат;

4-цианобензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Нпиразоло [1,5-6][1,4] диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

4-циано-3-фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8дигидро-4Н-пиразоло [1,5-6][ 1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

4-циано-2-фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8дигидро-4Н-пиразоло [1,5-6][ 1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

(4-циано-2-пропан-2-илфенил)метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-

4.5.7.8- тетрагидропиразоло [1,5-6][1,4] диазепин-6-карбоксилат;

[4-циано-2-(2,2-диметилпропаноиламино)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-6][1,4]диазепин-6-карбоксилат;

[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-6][1,4]диазепин-7-карбоксилат;

[4-циано-2-(2,2-диметилпропаноиламино)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-6][1,4]диазепин-7-карбоксилат;

[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9тетрагидроимидазо [1,2-6][1,4] диазепин-7-карбоксилат;

1- [2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-6][1,4] диазепин-6-ил] -3-[4-(трифторметокси)фенил]пропан-1 -он;

3- циклопропил-4-(2-оксо-2-(2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-

7.8- дигидро-4Н-пиразоло [1,5-6][1,4] диазепин-6(5Н)-ил)этокси)бензонитрил;

3-этил-4-(2-оксо-2-(2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8дигидро-4Н-пиразоло [1,5-6][1,4] диазепин-6(5Н)-ил)этокси)бензонитрил;

3- трет-бутил-4-[2-оксо-2-[2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-6][1,4]диазепин-6-ил]этокси]бензонитрил;

и их фармацевтически приемлемые соли.
20. Соединение, выбранное из следующих:

(6-(2-циклопропил-6-((тетрагидро-2Н-пиран -4-ил)метокси)изоникотиноил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Нпиразоло[1,5-6][1,4]диазепин-2-ил)(6,7-дигидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метанон;

(Е)-3-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-1-[2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло[1,5-6][1,4]диазепин-6-ил]проп-2-ен-1-он;

4- (дифторметокси)-3-фторбензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-6][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-

5,6,8,9-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-6][1,4]диазепин-7-карбоксилат;

3-хлор-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-6][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

2- метил-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-6][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-

5.6.8.9- тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-6][1,4]диазепин-7-карбоксилат;

[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-

5.6.8.9- тетрагидроимидазо[1,2-6][1,4]диазепин-7-карбоксилат;

и их фармацевтически приемлемые соли.
21. Соединение, выбранное из следующих:

3- фтор-4-(трифторметокси)бензил 2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-7,8-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-6][1,4]диазепин-6(5Н)-карбоксилат;

[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8тетрагидропиразоло [1,5-6][1,4] диазепин-6-карбоксилат;

[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-6][1,4] диазепин-7-карбоксилат;

[4-(трифторметокси)фенил]метил 2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-5,6,8,9тетрагидроимидазо [1,2-6][1,4] диазепин-7-карбоксилат;

3-трет-бутил-4-[2-оксо-2-[2-(1,4,6,7-тетрагидротриазоло[4,5-с]пиридин-5-карбонил)-4,5,7,8-тетрагидропиразоло [1,5-6][1,4] диазепин-6-ил] этокси] бензонитрил;

- 45 032357 и их фармацевтически приемлемые соли.
22. Применение соединения по любому из пп.1-21 в качестве ингибитора аутотаксина (АТХ).
23. Фармацевтическая композиция для ингибирования аутотаксина, содержащая соединение по любому из пп.1-21 и терапевтически инертный носитель.