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CN112513038B - 抑制creb结合蛋白(cbp) - Google Patents

抑制creb结合蛋白(cbp) Download PDF

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CN112513038B
CN112513038B CN201980050022.XA CN201980050022A CN112513038B CN 112513038 B CN112513038 B CN 112513038B CN 201980050022 A CN201980050022 A CN 201980050022A CN 112513038 B CN112513038 B CN 112513038B
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Abstract

本公开涉及CBP/p300家族的溴结构域的抑制剂。所述化合物可用于治疗与抑制CBP/p300家族的溴结构域有关的疾病或病症。例如，本公开涉及用于抑制CBP/p300家族的溴结构域的化合物和组合物，治疗、预防或改善与抑制CBP/p300家族的溴结构域有关的疾病或病症的方法，以及这些化合物的合成方法。

Description

抑制CREB结合蛋白(CBP)
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年6月29日提交的美国临时申请号62/692,593、2018年9月14日提交的国际申请号PCT/US2018/051235、2018年9月14日提交的国际申请号PCT/US2018/051214和2019年3月15日提交的美国临时申请号62/819,490的权益，所述申请各自以引用的方式整体并入。
技术领域
本公开涉及用于抑制CREB结合蛋白(CBP)的新颖化学组合物，其可用于治疗与抑制CBP/p300家族的溴结构域有关的疾病或病症。
背景技术
CBP/p300是催化乙酰基连接到组蛋白和其他蛋白质底物的赖氨酸侧链的赖氨酸乙酰基转移酶。p300(也称为EP300和KAT3B)是具有与包括许多DNA结合转录因子在内的多种蛋白质结合的多个结构域的蛋白质。环AMP反应元件结合蛋白(CREB)结合蛋白(CBP，也称为KAT3A)是p300的细胞旁系同源物。p300和CBP具有广泛的序列同一性和功能相似性，并且通常称为CBP/p300。CBP/p300催化的组蛋白和其他蛋白质的乙酰化是基因激活的关键。在晚期人癌症(诸如前列腺癌)和人原发性乳腺癌样本中已观察到p300表达和活性提高。化学抑制具有内在乙酰基转移酶酶促活性的CBP/p300比用小分子阻断转录因子更可行，因为已经证明了转录因子化学抑制剂的发现极具挑战性。因此，需要用于抑制CBP/p300的新颖且有效的化合物，其可用作治疗某些相关形式的癌症的疗法。
发明内容
本公开的第一方面涉及式(I)化合物：
Figure GDA0002918427940000011
或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂化物、异构体或互变异构体，
其中：
R1为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、–OR5、–N(R5)2或–NHR5；
R5为–C1-C6烷基、–C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R6为–C1-C6烷基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、芳基、螺环烷基、螺杂环基、杂芳基、卤素、氧代基、–(CH2)n-OR8、–C(O)R8’、–C(O)OR8或–C(O)NR8R9，其中每个烷基、环烷基、杂环基、螺环烷基、螺杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个或多个R10取代；
R8和R9在每次出现时各自独立地为–H、–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10或R11取代；或
R8和R9可与其连接的原子组合形成螺杂环基、杂环基或杂芳基，其中所形成的螺杂环基、杂环基或杂芳基任选地被一个或多个R10或R11取代；
R8’在每次出现时各自独立地为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10或R11取代；或
R10在每次出现时各自独立地为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、–OH、卤素、氧代基、–NO2、–CN、–NH2、–OC1-C6烷基、–OC3-C6环烷基、–O芳基、–O杂芳基、–NHC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH(C1-C6烷基)、–S(O)2N(C1-C6烷基)2、–S(O)2C1-C6烷基、–C(O)C1-C6烷基、–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6烷基)、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–C(O)OC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2或-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个或多个–R12取代；
其中任何两个R10在不相邻原子上时可组合形成桥接环烷基或杂环基；
其中任何两个R10在相邻原子上时可组合形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R12在每次出现时独立地为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、–OH、卤素、氧代基、–NO2、–CN、–NH2、–OC1-C6烷基、–NHC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH(C1-C6烷基)、–S(O)2N(C1-C6烷基)2、–S(O)2C1-C6烷基、–C(O)C1-C6烷基、–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6烷基)、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–C(O)OC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2或-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)。
优选地，式(I)化合物为式(IV)化合物：
Figure GDA0002918427940000021
或其药学上可接受的盐，其中：
n为0、1、2、3、4或5；
每个R10在每次出现时独立地为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、–OH、卤素、–NO2、–CN、–NH2、–OC1-C6烷基、–OC3-C6环烷基、–O芳基、–O杂芳基、–NHC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH(C1-C6烷基)、–S(O)2N(C1-C6烷基)2、–S(O)2C1-C6烷基、–C(O)C1-C6烷基、–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6烷基)、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–C(O)OC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2或-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个或多个–R12取代；
其中任何两个R10在不相邻原子上时可组合形成桥接环烷基或杂环基；
其中任何两个R10在相邻原子上时可组合形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R12在每次出现时独立地为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、–OH、卤素、氧代基、–NO2、–CN、–NH2、–OC1-C6烷基、–NHC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH(C1-C6烷基)、–S(O)2N(C1-C6烷基)2、–S(O)2C1-C6烷基、–C(O)C1-C6烷基、–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6烷基)、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–C(O)OC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2或-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)。
附图说明
图1是根据本公开的各种实施方案的化合物的表。
具体实施方式
本公开涉及CBP抑制剂化合物，在本文中定义为当根据下面实施例5中的HTRF生物化学测定方案进行测试时具有以下特征中的一个或多个的化合物：(1)CBP IC50值小于1μM；和(2)CBP IC50值在0.001μM与1μM之间。
本公开的化合物
本公开的一个方面描述式(I)化合物：
Figure GDA0002918427940000031
及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂化物、前药、异构体和互变异构体，其中R1和R6如上所述。
在一些实例中，式(I)化合物是选自由以下式组成的组的式(I)的立体异构体或对映异构体：(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)和(I-p)：
Figure GDA0002918427940000032
Figure GDA0002918427940000041
式(I)化合物可为其立体异构体(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)或(I-o)化合物，其中R1为甲基，并且R6为任选地被一个或多个R10取代的苯基)。
在一些优选的实施方案中，式(I)化合物为式(IV)化合物，包括其立体异构体：
Figure GDA0002918427940000042
或其药学上可接受的盐，其中n为0、1、2、3、4或5(优选0、1或2)的整数，并且R10如上所定义。优选地，式(IV)化合物为式(IV-a)化合物(包括例如式(IV-b)、式(IV-c)化合物或其混合物)或其药学上可接受的盐，其中n为0、1、2、3、4或5(优选0、1或2)的整数，并且R10如上所定义。
Figure GDA0002918427940000043
Figure GDA0002918427940000051
在某些优选的式(IV-a)化合物中，包括式(IV-b)化合物和式(IV-c)化合物，其中n为0、1、2、3、4或5，并且每个R10独立地为卤素或–OC1-C6烷基，并且其中–OC1-C6烷基任选地被一个或多个卤素取代。例如，在某些式(IV-a)化合物中，n为0、1或2，并且每个R10独立地为卤素、或任选地被一个或多个卤素(例如，氟或氯)取代的–OC1烷基。在一些式(IV-a)化合物中，n为2，并且每个R10独立地为卤素(例如，氟或氯)、被1个、2个或3个卤素(例如，氟或氯)取代的OC1烷基、或甲氧基。
本公开的另一方面是提供药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物。本公开的一个方面涉及是或可以是CBP/p300家族的一个或多个溴结构域的抑制剂的化合物(例如，式(I)化合物)。
在一些实施方案中，本公开的化合物具有式(I)
Figure GDA0002918427940000052
或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂化物、异构体或互变异构体，其中：
R1为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、–OR5、–N(R5)2或–NHR5；
R5为–C1-C6烷基、–C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R6为–C1-C6烷基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、芳基、螺环烷基、螺杂环基、杂芳基、卤素、氧代基、–(CH2)n-OR8、–C(O)R8’、–C(O)OR8或–C(O)NR8R9，其中每个烷基、环烷基、杂环基、螺环烷基、螺杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个或多个R10取代；
R8和R9在每次出现时各自独立地为–H、–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10或R11取代；或
R8和R9可与其连接的原子组合形成螺杂环基、杂环基或杂芳基，其中所形成的螺杂环基、杂环基或杂芳基任选地被一个或多个R10或R11取代；
R8’在每次出现时各自独立地为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10或R11取代；或
R10在每次出现时各自独立地为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、–OH、卤素、氧代基、–NO2、–CN、–NH2、–OC1-C6烷基、-OC3-C6环烷基、-O芳基、-O杂芳基、–NHC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH(C1-C6烷基)、–S(O)2N(C1-C6烷基)2、–S(O)2C1-C6烷基、–C(O)C1-C6烷基、–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6烷基)、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–C(O)OC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2或-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个或多个–R12取代；
其中任何两个R10在不相邻原子上时可组合形成桥接环烷基或杂环基；
其中任何两个R10在相邻原子上时可组合形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R12在每次出现时独立地为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、–OH、卤素、氧代基、–NO2、–CN、–NH2、–OC1-C6烷基、–NHC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH(C1-C6烷基)、–S(O)2N(C1-C6烷基)2、–S(O)2C1-C6烷基、–C(O)C1-C6烷基、–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6烷基)、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–C(O)OC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2或-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，本公开的化合物具有式(I)
Figure GDA0002918427940000061
或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂化物、异构体或互变异构体，其中：
R1为–OR5；
R5为–C1-C6烷基；
R6为任选地被一个或多个R10取代的苯基；
R10在每次出现时各自独立地为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、–OH、卤素、–NO2、–CN、–NH2、–OC1-C6烷基、-OC3-C6环烷基、–O芳基、–O杂芳基、–NHC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH(C1-C6烷基)、–S(O)2N(C1-C6烷基)2、–S(O)2C1-C6烷基、–C(O)C1-C6烷基、–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6烷基)、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–C(O)OC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2或-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个或多个–R12取代；
其中任何两个R10在不相邻原子上时可组合形成桥接环烷基或杂环基；
其中任何两个R10在相邻原子上时可组合形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且
R12在每次出现时独立地为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、–OH、卤素、氧代基、–NO2、–CN、–NH2、–OC1-C6烷基、–NHC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH(C1-C6烷基)、–S(O)2N(C1-C6烷基)2、–S(O)2C1-C6烷基、–C(O)C1-C6烷基、–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6烷基)、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–C(O)OC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2或-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，本公开的化合物具有式(I)
Figure GDA0002918427940000071
或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂化物、异构体或互变异构体，其中：
R1为–OR5；
R5为–C1-C3烷基；
R6为任选地被一个或多个R10取代的苯基；
R10在每次出现时各自独立地为卤素、–OC1-C6烷基、-OC3-C6环烷基、–O芳基或–O杂芳基，其中每个烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个–R12取代；
R12为卤素。
在一些实施方案中，本公开的化合物具有式(III)：
Figure GDA0002918427940000072
或其药学上可接受的盐，其中，
R1为–OR5；
R5为–C1-C6烷基、–C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R6为–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基，其中每个环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个或多个–R10取代；
R6’为–H或–C1-C6烷基；
R7为–H、卤素、–OH、–CN、–OC1-C6烷基、–NH2、–NHC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH(C1-C6烷基)、–S(O)2N(C1-C6烷基)2、–S(O)2C1-C6烷基、–S(O)2OH、–C(O)C1-C6烷基、–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6烷基)、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–C(O)OH、–C(O)OC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)或四唑；
R10在每次出现时独立地为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、–OH、卤素、氧代基、–NO2、–CN、–NH2、–OC1-C6烷基、-OC3-C6环烷基、–O芳基、–O杂芳基、–NHC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH(C1-C6烷基)、–S(O)2N(C1-C6烷基)2、–S(O)2C1-C6烷基、–C(O)C1-C6烷基、–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6烷基)、–NHC(O)C1-C6烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–C(O)OC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2或-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个或多个–R12取代；
R12在每次出现时独立地为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、–OH、卤素、氧代基、–NO2、–CN、–NH2、–OC1-C6烷基、–NHC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH(C1-C6烷基)、–S(O)2N(C1-C6烷基)2、–S(O)2C1-C6烷基、–C(O)C1-C6烷基、–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6烷基)、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–C(O)OC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2或-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)；
m为0至5的整数；并且
q为0至4的整数。
本文提供了式(III)化合物的多个实施方案。在一些实施方案中，R12为卤素。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，R6’为H。在一些实施方案中，R6为芳基。在一些实施方案中，R7为–C(O)OH。在一些实施方案中，R5为甲基。
在一些实施方案中，本公开的化合物具有式(I)：
Figure GDA0002918427940000081
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为–OR5；
R5为–C1-C6烷基；并且
R6为任选地被一个或多个R10取代的苯基；
R10在每次出现时独立地为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、–OH、卤素、–NO2、–CN、–NH2、–OC1-C6烷基、-OC3-C6环烷基、–O芳基、–O杂芳基、–NHC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH(C1-C6烷基)、–S(O)2N(C1-C6烷基)2、–S(O)2C1-C6烷基、–C(O)C1-C6烷基、–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6烷基)、–NHC(O)C1-C6烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–C(O)OC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2或-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个或多个–R12取代；并且
R12在每次出现时独立地为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、–OH、卤素、氧代基、–NO2、–CN、–NH2、–OC1-C6烷基、–NHC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH(C1-C6烷基)、–S(O)2N(C1-C6烷基)2、–S(O)2C1-C6烷基、–C(O)C1-C6烷基、–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6烷基)、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–C(O)OC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2或-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，本公开的化合物具有式(I)：
Figure GDA0002918427940000082
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为–OR5；
R5为–C1-C3烷基；
R6为任选地被一个或多个R10取代的苯基；
R10在每次出现时独立地为卤素、–OC1-C6烷基、-OC3-C6环烷基、–O芳基或–O杂芳基，其中每个烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个–R12取代；并且
R12为卤素。
在一些实施方案中，R6为任选地被一个或多个R10取代的芳基。在一些实施方案中，R6为任选地被一个或多个R10取代的苯基。
在一些实施方案中，R5为–C1-C3烷基。在一些实施方案中，R5为甲基。
在一些实施方案中，R10在每次出现时独立地为卤素或–OC1-C6烷基，其中–OC1-C6烷基任选地被卤素取代。
在一些实施方案中，R1为–OR5。
在一些实施方案中，R1为–OR5、–N(R5)2、–NHR5或–C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为–OR5。在一些实施方案中，R1为–OR5或–C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1的R5为–C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为–OR5；并且R5为–C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为–OCH3。在一些实施方案中，R1为–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基或芳基。在一些实施方案中，R1为–C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，R1为甲基。在一些实施方案中，R1为–C2-C6烯基。在一些实施方案中，R1为芳基。
在一些实施方案中，R5为–C1-C6烷基、–C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R5为–C1-C6烷基。在一些实施方案中，R5为–C1-C3烷基。在一些实施方案中，R5为甲基。在一些实施方案中，R5为乙基。
在一些实施方案中，R6为–C1-C6烷基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基或芳基。在一些实施方案中，R6为任选地被一个或多个R10取代的–C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6为任选地被一个或多个R10取代的芳基。在一些实施方案中，R6为任选地被一个或多个R10取代的杂芳基。在一些实施方案中，R6为–C(O)OH。在一些实施方案中，R6为卤素。在一些实施方案中，R6为–C1-C6烷基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、芳基、螺环烷基、螺杂环基、杂芳基、卤素、氧代基、–(CH2)n-OR8、–C(O)R8’、–C(O)OR8或–C(O)NR8R9，其中每个烷基、环烷基、杂环基、螺环烷基、螺杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个或多个R10取代。
在一些实施方案中，R8为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10或R11取代。在一些实施方案中，R8为–H。在一些实施方案中，R8为–C1-C6烷基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基或芳基，其中R8任选地被R10或R11取代。在一些实施方案中，R8为任选地被一个或多个R10或R11取代的–C1-C6烷基。在一些实施方案中，R8为任选地被一个或多个R10或R11取代的芳基。在一些实施方案中，R8为任选地被一个或多个R10或R11取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R8’为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10或R11取代。在一些实施方案中，R8’为–C1-C6烷基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基或芳基，其中R8’任选地被R10或R11取代。在一些实施方案中，R8’为任选地被一个或多个R10或R11取代的–C1-C6烷基。在一些实施方案中，R8’为任选地被一个或多个R10或R11取代的芳基。在一些实施方案中，R8’为任选地被一个或多个R10或R11取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R9为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10或R11取代。在一些实施方案中，R9为–H。在一些实施方案中，R9为–C1-C6烷基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基或芳基，其中R9任选地被R10或R11取代。在一些实施方案中，R9为任选地被一个或多个R10或R11取代的–C1-C6烷基。在一些实施方案中，R9为任选地被一个或多个R10或R11取代的芳基。在一些实施方案中，R9为任选地被一个或多个R10或R11取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R10为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、–OH、卤素、氧代基、–NO2、–CN、–NH2、–OC1-C6烷基、–NHC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH(C1-C6烷基)、–S(O)2N(C1-C6烷基)2、–S(O)2C1-C6烷基、–C(O)C1-C6烷基、–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6烷基)、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–C(O)OC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2或-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个或多个–R12取代。在一些实施方案中，R10为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基，其中R10被R12取代。在一些实施方案中，R10为卤素。在一些实施方案中，R10在每次出现时各自独立地为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、–OH、卤素、氧代基、–NO2、–CN、–NH2、–OC1-C6烷基、-OC3-C6环烷基、O芳基、O杂芳基、–NHC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH(C1-C6烷基)、–S(O)2N(C1-C6烷基)2、–S(O)2C1-C6烷基、–C(O)C1-C6烷基、–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6烷基)、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–C(O)OC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2或-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个或多个–R12取代；其中任何两个R10在不相邻原子上时可组合形成桥接环烷基或杂环基；其中任何两个R10在相邻原子上时可组合形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R10在每次出现时各自独立地为卤素或–OC1-C6烷基、–OC3-C6环烷基、–O芳基、–O杂芳基，其中每个烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个–R12取代。
在一些实施方案中，R11为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、–OH、卤素、氧代基、–NO2、–CN、–NH2、–OC1-C6烷基、–NHC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH(C1-C6烷基)、–S(O)2N(C1-C6烷基)2、–S(O)2C1-C6烷基、–C(O)C1-C6烷基、–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6烷基)、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–C(O)OC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2或-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个或多个–R12取代。在一些实施方案中，R11为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基，其中R11被R12取代。在一些实施方案中，R11为卤素。
在一些实施方案中，R12为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、–OH、卤素、氧代基、–NO2、–CN、–NH2、–OC1-C6烷基、–NHC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH(C1-C6烷基)、–S(O)2N(C1-C6烷基)2、–S(O)2C1-C6烷基、–C(O)C1-C6烷基、–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6烷基)、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–C(O)OC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2或-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R12为–H。在一些实施方案中，R12为卤素。
在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。
在一些实施方案中，R1为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环烷基、杂芳基或芳基。
优选地，化合物是其中R1为–OCH3的式(I)的CBP抑制剂化合物。在一些实施方案中，式(I)的CBP抑制剂化合物包括R1为–OCH3且R6为任选地被一个或多个R10取代的C6芳基(苯基)。在一些实施方案中，式(I)的CBP抑制剂化合物包括R1为–OCH3且R6为任选地被一个或多个选自由卤素(例如，氟)和甲氧基组成的组的R10取代的C6芳基(苯基)，其中甲氧基任选地被一个或多个R12取代。在一些实施方案中，式(I)的CBP抑制剂化合物包括R1为–OCH3且R6为任选地被一个或多个选自由卤素(例如，氟)和甲氧基组成的组的R10取代的C6芳基(苯基)，其中甲氧基任选地被一个或多个R12取代，并且R12为卤素(优选氟)。
在一些实施方案中，本公开的化合物为选自图1的化合物或其药学上可接受的盐。
化合物的合成方法
本公开的化合物可通过多种方法(包括标准化学法)制备。在下面给出的实施例中描述了合适的合成路线。
本公开的化合物，即式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂化物、前药、异构体或互变异构体，可通过有机合成领域已知的方法如部分地通过以下合成方案所述进行制备。在下面描述的方案中，应当充分理解的是，根据一般原理或化学，在必要时使用敏感或反应性基团的保护基。根据有机合成的标准方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,第三版,Wiley,New York1999)操纵保护基。使用对本领域技术人员显而易见的方法在化合物合成的方便阶段除去这些基团。选择过程以及反应条件和执行顺序应与式(I)化合物的制备一致。
本领域技术人员将认识到式(I)化合物中是否存在立体中心。因此，本公开包括两种可能的立体异构体(除非在合成中指定)，并且不仅包括外消旋化合物，还包括单独的对映异构体和/或非对映异构体。当需要化合物作为单一对映异构体或非对映异构体时，可通过立体定向合成或通过对最终产物或任何方便的中间体进行拆分来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可通过本领域已知的任何合适方法来实现。参见例如，E.L.Eliel、S.H.Wilen和L.N.Mander的”Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley-lnterscience，1994)。
本文所述的化合物可由可商购获得的起始材料制备或使用已知的有机、无机和/或酶促方法合成。
本公开还包括包含一种或多种如本文所述的CBP抑制剂化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，本文报道的药物组合物可以单位剂型(例如，胶囊、片剂等)提供。包含式(I)化合物的药物组合物可以口服剂型(诸如胶囊或片剂)提供。口服剂型任选地包含一种或多种填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、抗粘剂和/或抗静电剂。在一些实施方案中，口服剂型通过干混合制备。在一些实施方案中，口服剂型为片剂，并且通过干法制粒制备。例如，本公开的CBP抑制剂化合物可以治疗有效频率以1mg至1g给药。药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服施用。因此，可通过以下方法来选择使用本文所述的化合物进行治疗的患者和/或受试者：首先评估患者和/或受试者以确定受试者是否需要抑制CBP，并且如果确定受试者需要抑制CBP，则向受试者施用本文所述的组合物。
如本文所提供，药物组合物可包含一种或多种式(I)化合物，包括以下实施例中公开的任何化合物。在一个实施例中，活性药物成分(API)可包含约90％或更多的式(I)化合物和至多约10％(优选至多约5％，最优选至多约2.5％，包括约1.5％)的式(I)化合物。可将包含式(I)化合物的口服剂型制备为胶囊中药物(drug-in-capsule，DiC)、包胶的简单干混颗粒剂和在硬壳胶囊中的脂质基溶液。胶囊可含有药学上可接受的赋形剂，并且包胶的胶囊可包装在高密度聚乙烯感应密封瓶中。
实施例
以下方案和本文别处使用的定义为：
ACN 乙腈
Ac2O 乙酸酐
(±)BINAP (±)-2,2’-双-(二苯膦基)-1,1’-联萘
Boc 叔丁氧基羰基
n-BuOH 丁醇
cm 厘米
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷(dichloromethane)或二氯甲烷(methylene chloride)
DEA 二乙胺
DMC 2-氯-4,5-二氢-1,3-二甲基-1H-咪唑鎓氯化物
DMP 戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)
DMTMM 4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
dppf 双(二苯基膦基)二茂铁
ES 电喷雾电离
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FA 甲酸
FCC 快速柱色谱法
h 小时
HATU 2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓
六氟磷酸盐
HCl 氯化氢
HOAc 乙酸
HPLC 高效液相色谱法
(i-Pr)2NEt N,N-二异丙基乙胺
L 升
LC/MS 液相色谱法/质谱法
LDA 二异丙基氨基锂
K2CO3 碳酸钾
MeOH 甲醇
mL 毫升
mmol 毫摩尔
mg 毫克
MHz 兆赫
MS 质谱法
m/z 质量/电荷比
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
nm 纳米
NMM 4-甲基吗啉
NMR 核磁共振
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Ph3P 三苯基膦
PhCHO 苯甲醛
PhMe 甲苯
ppm 百万分率
rt 室温
RT 保留时间
SFC 超临界流体色谱法
STAB 三乙酰氧基硼氢化钠
p-TSA 对甲苯磺酸酐
p-TsOH 对甲苯磺酸
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
UV 紫外线
XPhos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
材料
除非另外说明，否则所有材料均购自商业供应商，并且无需进一步纯化即使用。无水溶剂购自Sigma-Aldrich(Milwaukee，WI)并且直接使用。所有涉及空气或水分敏感试剂的反应均在氮气气氛下进行，并且所有利用微波辐照的反应均在Biotage Initiator EXPEU仪器上进行。
除非另外说明，否则使用以下方法中的一种测量质量触发的HPLC纯化和/或纯度和低分辨率质谱数据：(1)Waters Acquity超高效液相色谱(UPLC)系统(带有SampleOrganizer和Waters Micromass ZQ Mass Spectrometer的Waters Acquity UPLC)，使用220nm处的UV检测和低共振电喷雾正离子模式(ESI)(柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm2.1X 50mm；梯度：5％-100％溶剂B(95/5/0.09％：乙腈/水/甲酸)于溶剂A(95/5/0.1％：10mM甲酸铵/乙腈/甲酸)中2.2min，然后100％-5％溶剂B于溶剂A中0.01min，然后在5％溶剂B于溶剂A中保持0.29min)，或(2)Waters HT2790 Alliance高效液相色谱(HPLC)系统(Waters 996PDA和Waters ZQ Single Quad Mass Spectrometer)，使用220nm和254nm处的UV检测和低共振电喷雾电离(正/负)模式(ESI)(柱：XBridge Phenyl或C18，5μm 4.6x50mm；梯度：5％-95％溶剂B(95％甲醇/5％水，含0.1％甲酸)于溶剂A(95％水/5％甲醇，含0.1％甲酸)中2.5min，然后在95％溶剂B于溶剂A中保持1min(仅纯度和低分辨率MS)。
化合物制备的一般方法
本文描述了合成本公开的化合物的方法。可根据下面提供的合成方案合成本公开的化合物。下面描述了方案1和方案2的起始材料(“中间体1”)的制备。方案3和方案4的起始材料的制备可在美国专利号4,404,207的A部分的实施例1中找到。
除非另外指明，否则以下反应方案中的取代基R2和R3定义如下，并且R6如说明书和权利要求书中所定义。
Figure GDA0002918427940000131
方案1提供可用于合成式I化合物的方法。
方案1
Figure GDA0002918427940000132
方案2提供可用于合成式I化合物的方法。
方案2
Figure GDA0002918427940000141
替代地，方案3提供可用于合成某些式I化合物的方法。
方案3
Figure GDA0002918427940000142
替代地，方案4提供可用于合成某些式I化合物的方法。
方案4
Figure GDA0002918427940000143
中间体1的制备：(S)-5-氨基-6-溴-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸甲酯
Figure GDA0002918427940000151
步骤1. 8-氯-5-甲氧基-2-甲基喹啉盐酸盐
在用氮气惰性气氛吹扫和维持的5L 4颈圆底烧瓶中，将2-氯-5-甲氧基苯胺(250g，1.59mol)溶解于1-丁醇(1200mL)中。然后添加盐酸(水溶液，36.5％，526.5mL)和四氯苯醌(456.5g，1.86mol)。将所得混合物在100℃的氮气气氛下搅拌1h。然后逐滴添加(E)-丁-2-烯醛(169mL，2.06mol)的1-丁醇(300mL)溶液。将所得溶液在100℃的氮气气氛下搅拌1h。将油浴冷却至70℃，并添加四氢呋喃(1500mL)。然后将所得混合物在70℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，并将固体过滤。将固体在0℃下用四氢呋喃(3L)洗涤。这得到呈黄色固体的标题化合物(300g，77％)。MS:(ES,m/z)：208,210[M+H]+。然后在烘箱中干燥，以得到呈黄色固体的8-氯-5-甲氧基-2-甲基喹啉盐酸盐(83.0g，74％)。MS(ES,m/z)：208[M+H]+。
步骤2. 5-甲氧基-2-甲基喹啉
在1000-mL 3颈圆底烧瓶中，将8-氯-5-甲氧基-2-甲基喹啉盐酸盐(50g，204.82mmol)溶解于甲醇(300mL)中。然后添加氢氧化钠(3M，205mL)和10％钯碳(25g)。将氢气(g)充入反应混合物中。将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌3h。将反应通风至氮气，并将固体通过硅藻土滤出。将所过滤的溶液在真空下浓缩。将残余物通过FCC进行纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。这得到呈黄色油状物的标题化合物(28.5g，80％)。MS:(ES,m/z)：174[M+H]+。
步骤3.(2S)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉
在30mL压力罐反应器(50atm)中，将5-甲氧基-2-甲基喹啉(4.0g，23.09mmol)溶解于甲醇(10mL)中。然后添加根据以下中的程序制备的Ru(OTf)(η6-六甲基苯)((S,S)-TsDPEN)([N-[(1S,2S)-2-(氨基-κN)-1,2-二苯乙基]-4-甲基苯磺酰胺合-κN][(1,2,3,4,5,6-η)-1,2,3,4,5,6-六甲基苯](1,1,1-三氟甲磺酸合-κO)-钌(150mg，0.23mmol)：J.Am.Chem.Soc.2011,133,9878-9891)。向上述引入氢气。将所得溶液在室温下搅拌6h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过FCC进行纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱。这得到呈黄色油状物的标题化合物(3.0g，73％)。MS:(ES,m/z)：178[M+H]+。
步骤4.(S)-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸甲酯
在250-mL圆底烧瓶中，将(2S)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(18g，99.52mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中。然后添加吡啶(23.6g，298.36mmol)，之后添加氯甲酸甲酯(9.4g，99.47mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1h。将所得溶液用100mL二氯甲烷稀释，并用3x200mL水洗涤。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将残余物通过FCC进行纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。这得到呈黄色油状物的标题化合物(21g，89％)。MS:(ES,m/z)：236[M+H]+。
步骤5.(S)-5-羟基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸甲酯
在500-mL 3颈圆底烧瓶中，将(2S)-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(21g，89.36mmol)溶解于二氯甲烷(150mL)中。然后添加三溴化硼(150mL，0.15mol，1M于CH2Cl2中)。将所得溶液在室温下搅拌1h。然后将反应通过添加300mL水淬灭。将所得混合物用3x300mL二氯甲烷萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将残余物通过FCC进行纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱。这得到呈黄色固体的标题化合物(13.5g，68％)。MS:(ES,m/z)：222[M+H]+。
步骤6.(S)-2-甲基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸甲酯
在250-mL圆底烧瓶中，将(2S)-5-羟基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(5g，18.08mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中。然后添加吡啶(14.3g，180.78mmol)和三氟甲磺酸酐(10.2g，36.15mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1h。将所得混合物用3x100mL水洗涤。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将残余物通过FCC进行纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。这得到呈黄色油状物的标题化合物(5.5g，86％)。MS:(ES,m/z)：354[M+H]+。
步骤7.(S)-5-((二苯亚甲基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸甲酯
在用氮气惰性气氛吹扫和维持的500-mL圆底烧瓶中，将(2S)-2-甲基-5-[(三氟甲烷)磺酰氧基]-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(23.5g，65.18mmol)溶解于甲苯(100mL)中。然后添加二苯甲酮亚胺(diphenylmethanimine)(17.9g，97.78mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(1.19g，1.30mmol)、(+/-)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(2.43g，3.90mmol)和碳酸铯(42.4g，130.13mmol)。将所得溶液在100℃的氮气气氛下搅拌过夜。将反应混合物冷却并将固体滤出。将残余物通过FCC进行纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。这得到呈黄色油状物的标题化合物(33g，80％)。MS:(ES,m/z)：385[M+H]+。
步骤8.(S)-5-氨基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸甲酯
在500-mL圆底烧瓶中，将(2S)-5-[(二苯亚甲基)氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(33g，85.93mmol)溶解于甲醇(200mL)中。然后添加乙酸钠(17g，207.23mmol)和盐酸羟胺(12.3g，177.00mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过FCC进行纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱。这得到呈黄色固体的标题化合物(12.5g，66％)。MS:(ES,m/z)：221[M+H]+。
步骤9.(S)-5-氨基-6-溴-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸甲酯(中间体1)
在100-mL 3颈圆底烧瓶中，将(2S)-5-氨基-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(1g，4.09mmol)溶解于乙腈(20mL)中。然后添加N-溴代琥珀酰亚胺(730mg，4.10mmol)。将所得溶液在室温下搅拌30min。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过FCC进行纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。这得到呈黄色固体的标题化合物(1.1g，90％)。MS:(ES,m/z)：299,301[M+H]+。
H-NMR:(400MHz,CD3OD,ppm)：7.19(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.73-4.69(m,1H),3.74(s,3H),2.64-2.57(m,1H),2.55-2.44(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.17(d,J＝6.9Hz,3H)。
通过以下实施例和合成方案进一步说明本公开，所述实施例和合成方案不应解释为将本公开的范围或精神限制于本文所述的具体程序。应当理解，提供实施例以说明某些实施方案，并且由此不意图限制本公开的范围。还应当理解，本领域技术人员可想到作出各种其他实施方案、修改以及等效方案而不背离本公开的精神和/或所附权利要求的范围。
提出了用于合成本文所公开的某些化合物的合成方案。还描述了测试BET家族溴结构域抑制作用的测定方法和结果。
实施例1：(S)-2-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-7-甲基-3-(2-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)乙基)-3,7,8,9-四氢-6H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-羧酸甲酯
Figure GDA0002918427940000171
步骤1. 6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉
将三氟甲磺酸(82.0mL，0.923mol)的HNO3(19.6mL，0.437mol)溶液在0℃下搅拌20min。之后在0℃下添加二氯甲烷(300mL)中的6-氟-2-甲基喹啉(50.0g，0.310mol)。将所得混合物在室温(25℃)下搅拌15小时。将反应混合物用水(300mL)稀释。用碳酸氢钠(饱和水溶液)将溶液的pH值调节至8。将所得溶液用二氯甲烷(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用1:4乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到呈浅黄色固体的6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉(60.0g，94％)。LCMS(ES,m/z)：207[M+H]+。
步骤2.(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉
将(S)-(-)-MeO-BIPHEP(1.03g，1.77mmol)、(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体(538mg，0.80mmol)于甲苯(100mL)中的溶液在室温(25℃)、氮气气氛下搅拌30min。之后添加甲苯(100mL)中的I2(410mg，1.62mmol)和6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉(33.0g，0.160mol)。将所得混合物在室温(25℃)、氢气(50atm)下搅拌20h。将所得混合物在真空下浓缩并通过硅胶色谱法(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到粗产物(35.0g)。将粗产物溶解于乙酸乙酯(230mL)中，之后添加D-樟脑磺酸(36.9g，0.158mol)。将所得溶液在60℃下搅拌1h，然后冷却至室温。将固体通过过滤收集，并用乙酸乙酯(120mL)冲洗。将固体溶解于水(50mL)中。用碳酸氢钠(饱和水溶液)将溶液的pH值调节至8。将所得溶液用乙酸乙酯(3x120mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩，以得到呈红色固体的(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(25.5g，76％)。LCMS(ES,m/z)：211[M+H]+。
步骤3.(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯
将(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(25.3g，0.120mol)、吡啶(39.0mL，0.484mol)和氯甲酸甲酯(18.7mL，0.242mol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液在室温(25℃)下搅拌3h。将反应物用1N氯化氢(水溶液，2x70mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩，以得到呈黄色固体的(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(29.8g，92％)。LCMS(ES,m/z)：269[M+H]+。
步骤4.(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯
将(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(29.6g，0.110mol)、吡啶(29.6mL，0.368mol)、碳酸钾(30.5g，0.220mol)和(1R,3R)-3-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(25.6g，162.84mmol)于DMSO(270mL)中的溶液在90℃下搅拌15h，然后冷却至室温。将反应通过添加水(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到呈红色油状物的(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(32g，72％)。LCMS(ES,m/z)：406[M+H]+。
步骤5.(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯
将(2S)-2-甲基-5-硝基-6-[[(1R,3R)-4-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(31.0g，76.46mmol)、NH4Cl(24.3g，454.28mmol)和Fe(粉末，64.3g，1.15mol)于四氢呋喃(300mL)、乙醇(300mL)、水(100mL)中的溶液在80℃下搅拌1h，然后冷却至室温。将固体通过过滤滤出。将所得溶液用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3x400mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩，以得到呈深绿色固体的(2S)-5-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰胺基)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(27.5g，92％)。LCMS(ES,m/z)：376[M+H]+。
步骤6.(2S)-5-[2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯
将2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酸(112mg，0.60mmol)、HATU(304mg，0.80mmol)、(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(150mg，0.40mmol)和DIEA(155mg，1.20mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在室温(25℃)下搅拌15h。将所得溶液用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将有机层合并并用盐水(2x25mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到呈黄色油状物的(2S)-5-[2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(70.0mg，32％)。LCMS(ES,m/z)：544[M+H]+。
步骤7.(7S)-2-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-羧酸甲酯
将(2S)-5-[2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(60.0mg，0.11mmol)的AcOH(2mL)溶液在40℃下搅拌15h，然后冷却至室温。将反应混合物用水(10mL)稀释。用碳酸氢钠(饱和水溶液)将溶液的pH值调节至8。将所得溶液用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将有机层合并，并且经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到呈黄色油状物的(7S)-2-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-羧酸甲酯(46.0mg，79％)。LCMS(ES,m/z)：526[M+H]+。
步骤8.(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(4-氯苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-羧酸；(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(4-氯苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-羧酸
将(7S)-2-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-羧酸甲酯(50.0mg，0.10mmol)和LiOH(11.4mg，0.48mmol)于四氢呋喃(1mL)和水(1mL)中的溶液在25℃下搅拌15h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19x150mm；流动相，A：水(含有10mmol/L NH4HCO3)和B：ACN(12min内10％至37％)；检测器：UV 254nm)纯化。将产物级分冻干，以得到呈白色固体的(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(4-氯苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-羧酸(413)(10.5mg，43％)；和呈白色固体的(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(4-氯苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-羧酸(501)(7.0mg，29％)。
第一洗脱异构体(413)：1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)：7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.42-7.33(m,5H),6.19(s,1H),4.92-4.90(m,1H),4.82-4.72(m,1H),3.79(s,3H),3.34-3.20(m,1H),3.02-2.94(m,1H),2.90-2.87(m,1H),2.36-2.09(m,4H),1.99-1.96(m,1H),1.80-1.42(m,5H),1.16(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(ES,m/z)：512[M+H]+。
第二洗脱异构体(501)：1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)：7.52-7.33(m,6H),6.22(s,1H),4.84-4.73(m,2H),3.78(s,3H),3.27-3.16(m,1H),3.04-2.92(m,1H),2.90-2.88(m,1H),2.46-2.35(m,2H),2.30-2.22(m,1H),2.15-2.02(m,2H),1.82-1.71(m,1H),1.63-1.55(m,2H),1.40-1.28(m,1H),1.15(d,J＝6.6Hz,4H)。LCMS(ES,m/z)：512[M+H]+。
使用与本文所述相似的标准化学操作和程序制备图1中列出的化合物。在图1中，“洗脱异构体”是指通过制备型HPLC洗脱化合物的顺序。
实施例2：化合物424和660：(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-羧酸(424)；(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-羧酸(660)
Figure GDA0002918427940000191
步骤1. 2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈
将ZnI2(1.6mg，0.01mmol)、5-氟-2-甲氧基苯甲醛(1.54g，9.99mmol)于三甲基氰硅烷(1.5mL，11.25mmol)中的溶液在室温下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到呈白色固体的2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈(2.0g，79％)。
步骤2. 2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸
将2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈(1.50g，5.92mmol)的盐酸(10mL，12M)溶液在25℃下搅拌1h，然后在70℃下搅拌2h。将反应混合物冷却并在真空下浓缩。将粗产物通过反相色谱法(柱：C18；流动相，A：水(含有0.05％TFA)和B：ACN(30min内5％至20％)；检测器，UV 254nm)纯化，以得到呈白色固体的2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸(1.10g，93％)。
步骤3. 6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉
将三氟甲磺酸(82.0mL，0.923mol)的HNO3(19.6mL，0.437mol)溶液在0℃下搅拌20min。之后在0℃下添加二氯甲烷(300mL)中的6-氟-2-甲基喹啉(50.0g，0.310mol)。将所得混合物在室温(25℃)下搅拌15h。将反应混合物用水(300mL)稀释。用碳酸氢钠(饱和水溶液)将溶液的pH值调节至8。将所得溶液用二氯甲烷(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用1:4乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到呈浅黄色固体的6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉(60.0g，94％)。LCMS(ES,m/z)：207[M+H]+。
步骤4.(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉
将(S)-(-)-MeO-BIPHEP(1.03g，1.77mmol)、(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体(538mg，0.80mmol)于甲苯(100mL)中的溶液在室温(25℃)、氮气气氛下搅拌30min。之后添加甲苯(100mL)中的I2(410mg，1.62mmol)、6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉(33.0g，0.160mol)。将所得混合物在室温(25℃)、氢气(50atm)下搅拌20h。将所得混合物在真空下浓缩并通过硅胶色谱法(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到粗产物(35.0g)。将粗产物溶解于乙酸乙酯(230mL)中，之后添加D-樟脑磺酸(36.9g，0.158mol)。将所得溶液在60℃下搅拌1h，然后冷却至室温。将固体通过过滤收集，并用乙酸乙酯(120mL)冲洗。将固体溶解于水(50mL)中。用碳酸氢钠(饱和水溶液)将溶液的pH值调节至8。将所得溶液用乙酸乙酯(3x120mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩，以得到呈红色固体的(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(25.5g，76％)。LCMS(ES,m/z)：211[M+H]+。
步骤5.(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯
将(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(25.3g，0.120mol)、吡啶(39.0mL，0.484mol)、氯甲酸甲酯(18.7mL，0.242mol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液在室温(25℃)下搅拌3h。将反应物用1M盐酸(2×70mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩，以得到呈黄色固体的(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(29.8g，92％)。LCMS(ES,m/z)：269[M+H]+。
步骤6.(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯
将(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(29.6g，0.110mol)、吡啶(29.6mL，0.368mol)、碳酸钾(30.5g，0.220mol)、(1R,3R)-3-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(25.6g，162.84mmol)于DMSO(270mL)中的溶液在90℃下搅拌15h，然后冷却至室温。将反应通过添加水(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到呈红色油状物的(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(32g，72％)。LCMS(ES,m/z)：406[M+H]+。
步骤7.(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯
将(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(31.0g，76.46mmol)、NH4Cl(24.3g，454.28mmol)、Fe(64.3g，1.15mol)于四氢呋喃(300mL)、乙醇(300mL)和水(100mL)中的溶液在80℃下搅拌1h，然后冷却至室温。将固体通过过滤滤出。将所得溶液用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3x400mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩，以得到呈深绿色固体的(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(27.5g，92％)。LCMS(ES,m/z)：376[M+H]+。
步骤8.(2S)-5-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯
将2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸(240mg，1.20mmol)、HATU(228mg，0.60mmol)、(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(150mg，0.40mmol)、DIEA(0.19mL，1.20mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在25℃下搅拌1h。将所得溶液用H2O(10mL)稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(3x15mL)萃取并将有机层合并。将所得混合物用盐水(2x20mL)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用3:2乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到呈黄色固体的(2S)-5-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(180mg，81％)。LCMS(ES,m/z)：558[M+H]+。
步骤9.(7S)-2-[(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-羧酸甲酯。
将(2S)-5-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(180mg，0.32mmol)的AcOH(8mL)溶液在60℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到呈黄色固体的(7S)-2-[(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-羧酸甲酯(120mg，69％)。LCMS(ES,m/z)：540[M+H]+。
步骤10.(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-羧酸；(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-羧酸
将(7S)-2-[(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-羧酸甲酯(120mg，0.22mmol)和LiOH(16mg，0.67mmol)于四氢呋喃(2.0mL)、甲醇(2.0mL)和水(2.0mL)中的溶液在25℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱，XBridge Prep C18OBD柱，19x150mm，5um；流动相，A：水(含有10mmol/L NH4HCO3)和B：ACN(14min内15.0％至29.0％)；检测器，UV 220/254nm)纯化。将产物通过手性制备型HPLC(柱，CHIRALPAK IE，2x25cm，5um；流动相，A：Hex(含有0.1％FA)和B：乙醇(12min内保持50.0％乙醇)；检测器，UV220/254nm)分离。将产物级分浓缩，以得到呈白色固体的(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-羧酸(23.6mg，20％)；和呈白色固体的(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-羧酸(23.8mg，20％)。将立体异构体的纯度通过HPLC确定：柱：CHIRALPAK IE-3，柱尺寸：0.46x5cm；3μm；流动相：Hex(0.1％FA):EtOH＝50:50，流量：1.0ml/min。
第一洗脱异构体(424)：1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)：7.56-7.47(m,1H),7.47-7.31(m,1H),7.21-7.09(m,1H),7.09-6.89(m,2H),6.53(s,1H),4.81-4.61(m,2H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),3.31-3.18(m,1H),3.06-2.82(m,2H),2.57-2.41(m,1H),2.41-2.31(m,1H),2.31-2.09(m,3H),1.83-1.58(m,3H),1.49-1.21(m,2H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(ES,m/z)：526[M+H]+。
第二洗脱异构体(660)：1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)：7.69-7.44(m,2H),7.44-7.29(m,1H),7.12-6.99(m,1H),6.98-6.82(m,1H),6.37(s,1H),5.03-4.91(m,1H),4.81-4.69(m,1H),3.78(s,3H),3.61(s,3H),3.22-3.04(m,1H),3.02-2.87(m,2H),2.54-2.41(m,1H),2.41-2.27(m,1H),2.27-2.08(m,3H),1.82-1.58(m,3H),1.58-1.41(m,2H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ES,m/z)：526[M+H]+。
在一个优选的实施方案中，本公开提供从以上实施例2中描述的方法的步骤10获得的第一洗脱异构体，或其药学上可接受的盐。在一个优选的实施方案中，本公开提供具有以下结构的化合物424：
Figure GDA0002918427940000221
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或互变异构体。
在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述结构的化合物424或其药学上可接受的盐，相对于化合物424的相关立体异构体中的一种或多种，化合物424的纯度为至少90％，例如大于90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。例如，本公开提供上述结构的化合物424或其药学上可接受的盐，相对于化合物660和下文所述化合物424的任选其他立体异构体，化合物424的纯度为至少90％，例如大于90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，所述药物组合物包含纯度为至少95％的上述结构的化合物424或其药学上可接受的盐。
式(I)的组合物可包含式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)和/或(I-o)中的一个或多个的化合物。例如，在一些实施方案中，本公开提供一种组合物，所述组合物包含纯度为至少90％的前述结构的化合物424或其药学上可接受的盐，其中组合物包含表示为下式(II-a)至(II-o)的化合物424的以下立体异构体中的一种或多种的总和的小于10％，例如小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％或小于1％：
Figure GDA0002918427940000222
Figure GDA0002918427940000231
在任何前述实施方案中，所述的纯度百分比可通过HPLC确定。在一些实施方案中，使用以下HPLC方法确定纯度百分比：
样品制备：
制备0.2mg/mL于70/30水/乙腈中。
LCMS信息：
仪器：
MS：Waters QOa MS
HPLC：Waters Alllance e2695
UV：Waters 2998 PDA
条件：
流动相A：10mM乙酸铵
流动相B：乙腈
柱：Wsters XSelect PhenylHexyl，3.5μm，4.6x150mm
柱温：35℃
LC梯度：
运行时间：25min
LC流速：1mL/min
UV波长：238nm
电离方式：电喷雾电离+ive
进样量：8uL
例如，本公开提供一种药物组合物，所述药物组合物包含纯度为如通过上述HPLC方法确定的至少95％的化合物424或其药学上可接受的盐。本公开还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含纯度为如通过上述HPLC方法确定的至少95％的化合物424。
本公开提供一种通过实施例2中例证的前述方法获得的式II化合物：
Figure GDA0002918427940000232
或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂化物、异构体或互变异构体。
对于本领域技术人员显而易见的是，可通过改变上述实施例2的方法中使用的适当试剂的立体化学来获得式(II)化合物的立体异构体中的每种。例如，通过调节实施例2的步骤4中使用的试剂，可合成诸如式(II-m)和(II-n)的那些化合物。类似地，在实施例2的步骤6中，可使用(1S,3R)-3-氨基环己烷-1-羧酸甲酯代替(1R,3R)-3-氨基环己烷-1-羧酸甲酯，以获得式(II-b)和(II-e)化合物。对于本领域技术人员显而易见的是，通过对实施例2中提出的方法进行这些类型的修饰的组合，可合成上述化合物(II-a)至(II-o)中的每种。
实施例3：(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-羟基(苯基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-羧酸(462)
可如以下方案所示制备包含化合物462的组合物：
Figure GDA0002918427940000241
步骤1. 6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉
将三氟甲磺酸(82.0mL，0.923mol)的HNO3(19.6mL，0.437mol)溶液在0℃下搅拌20min。之后在0℃下添加二氯甲烷(300mL)中的6-氟-2-甲基喹啉(50.0g，0.310mol)。将所得混合物在室温(25℃)下搅拌15h。将反应混合物用水(300mL)稀释。用碳酸氢钠(饱和水溶液)将溶液的pH值调节至8。将所得溶液用二氯甲烷(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用1:4乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到呈浅黄色固体的6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉(60.0g，94％)。LCMS(ES,m/z)：207[M+H]+。
步骤2.(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉
将(S)-(-)-MeO-BIPHEP(1.03g，1.77mmol)、(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体(538mg，0.80mmol)于甲苯(100mL)中的溶液在室温(25℃)、氮气气氛下搅拌30min。之后添加甲苯(100mL)中的I2(410mg，1.62mmol)、6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉(33.0g，0.160mol)。将所得混合物在室温(25℃)、氢气(50atm)下搅拌20h。将所得混合物在真空下浓缩并通过硅胶色谱法(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到粗产物(35.0g)。将粗产物溶解于乙酸乙酯(230mL)中，之后添加D-樟脑磺酸(36.9g，0.158mol)。将所得溶液在60℃下搅拌1h，然后冷却至室温。将固体通过过滤收集，并用乙酸乙酯(120mL)冲洗。将固体溶解于水(50mL)中。用碳酸氢钠(饱和水溶液)将溶液的pH值调节至8。将所得溶液用乙酸乙酯(3x120mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩，以得到呈红色固体的(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(25.5g，76％)。LCMS(ES,m/z)：211[M+H]+。
步骤3.(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯
将(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(25.3g，0.120mol)、吡啶(39.0mL，0.484mol)、氯甲酸甲酯(18.7mL，0.242mol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液在室温(25℃)下搅拌3h。将反应物用1M氯化氢(2x70mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩，以得到呈黄色固体的(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(29.8g，92％)。LCMS(ES,m/z)：269[M+H]+。
步骤4.(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯
将(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(29.6g，0.110mol)、吡啶(29.6mL，0.368mol)、碳酸钾(30.5g，0.220mol)、(1R,3R)-3-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(25.6g，162.84mmol)于DMSO(270mL)中的溶液在90℃下搅拌15h，然后冷却至室温。将反应通过添加水(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到呈红色油状物的(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(32g，72％)。LCMS(ES,m/z)：406[M+H]+。
步骤5.(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯
将(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(31.0g，76.46mmol)、NH4Cl(24.3g，454.28mmol)、Fe(64.3g，1.15mol)于四氢呋喃(300mL)、乙醇(300mL)、水(100mL)中的溶液在80℃下搅拌1h，然后冷却至室温。将固体通过过滤滤出。将所得溶液用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3x400mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩，以得到呈深绿色固体的(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(27.5g，92％)。LCMS(ES,m/z)：376[M+H]+。
步骤6.(2S)-5-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰胺基)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯
将(R)-2-羟基-2-苯基乙酸(972mg，6.39mmol)、HATU(1.20g，3.16mmol)、(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(800mg，2.13mmol)、DIEA(1.08mL，6.20mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温(25℃)下搅拌5h。将所得溶液用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将有机层合并并用盐水(2x25mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的(2S)-5-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰胺基)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(600mg，55％)。LCMS(ES,m/z)：510[M+H]+。
步骤7.(7S)-2-[(R)-羟基(苯基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-羧酸甲酯
将(2S)-5-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰胺基)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(600mg，1.18mmol)的冰醋酸(5mL，98％)溶液在40℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。将反应混合物用水(10mL)稀释。用碳酸氢钠(饱和水溶液)将溶液的pH值调节至8。将所得溶液用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将有机层合并，并且经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的(7S)-2-[(R)-羟基(苯基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-羧酸甲酯(400mg，69％)。LCMS(ES,m/z)：492[M+H]+。
步骤8.(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-羟基(苯基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-羧酸
将(7S)-2-[(R)-羟基(苯基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-羧酸甲酯(400mg，0.81mmol)、LiOH(100mg，4.17mmol)于四氢呋喃(5mL)和水(2mL)中的溶液在室温(25℃)下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19x150mm；流动相，A：水(含有10mmol/L NH4HCO3)和B：ACN(21min内3％至30％)；检测器：UV254nm)纯化。将产物级分冻干，以得到呈白色固体的(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-羟基(苯基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-羧酸(83.7mg，22％)。通过以下HPLC确定对映异构体过量：柱：CHIRALPAK IE-3，柱尺寸：0.46x5cm；3μm；流动相：Hex(0.1％FA):EtOH＝85:15，流量：1.0ml/min。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)：7.47-7.28(m,7H),6.12(s,1H),4.84-4.74(m,2H),3.79(s,3H),3.33-3.25(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.86-2.82(m,1H),2.38-2.25(m,2H),2.25-2.07(m,3H),1.79-1.72(m,1H),1.64-1.57(m,2H),1.40-1.29(m,2H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(ES,m/z)：478[M+H]+；99.13％ee。
实施例4：(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基](羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-羧酸(452)，(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基](羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-羧酸(515)
Figure GDA0002918427940000261
步骤1. 2-(二氟甲氧基)-5-氟苯甲醛
将5-氟-2-羟基苯甲醛(2.0g，14.3mmol)、(溴代二氟甲基)膦酸二乙酯(5.69g，21.3mmol)、氢氧化钾(16.0g，285mmol)于MeCN(100mL)和水(50mL)中的溶液在-30℃下搅拌1h。将反应混合物用水(20mL)稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到呈黄色固体的2-(二氟甲氧基)-5-氟苯甲醛(1.46g，54％)。LCMS(ES,m/z)：191[M+H]+。
步骤2. 2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈
将2-(二氟甲氧基)-5-氟苯甲醛(1.46g，7.68mmol)、TMSCN(760mg，7.66mmol)、ZnI2(50mg，0.16mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温(25℃)下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到呈黄色固体的2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈(800mg，36％)。LCMS(ES,m/z)：290[M+H]+。
步骤3. 2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-2-羟基乙酸
将2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈(800mg，2.77mmol)、1,4-二噁烷(2.0mL)、氯化氢(1.0mL，12M)于水(2mL)中的溶液在70℃下搅拌12h，然后冷却至室温。将所得溶液在真空下浓缩。将粗产物通过反相柱色谱法(水(含有0.05％TFA)/MeCN)纯化，以得到2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-2-羟基乙酸)(400mg，61％)。LCMS(ES,m/z)：237[M+H]+。
步骤4. 6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉
将三氟甲磺酸(82.0mL，0.923mol)的HNO3(19.6mL，0.437mol)溶液在0℃下搅拌20min。之后在0℃下添加二氯甲烷(300mL)中的6-氟-2-甲基喹啉(50.0g，0.310mol)。将所得混合物在室温(25℃)下搅拌15h。将反应混合物用水(300mL)稀释。用碳酸氢钠(饱和水溶液)将溶液的pH值调节至8。将所得溶液用二氯甲烷(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用1:4乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到呈浅黄色固体的6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉(60.0g，94％)。LCMS(ES,m/z)：207[M+H]+。
步骤5.(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉
将(S)-(-)-MeO-BIPHEP(1.03g，1.77mmol)、(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体(538mg，0.80mmol)于甲苯(100mL)中的溶液在室温(25℃)、氮气气氛下搅拌30min。之后添加甲苯(100mL)中的I2(410mg，1.62mmol)、6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉(33.0g，0.160mol)。将所得混合物在室温(25℃)、氢气(50atm)下搅拌20h。将所得混合物在真空下浓缩并通过硅胶色谱法(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到粗产物(35.0g)。将粗产物溶解于乙酸乙酯(230mL)中，之后添加D-樟脑磺酸(36.9g，0.158mol)。将所得溶液在60℃下搅拌1h，然后冷却至室温。将固体通过过滤收集，并用乙酸乙酯(120mL)冲洗。将固体溶解于水(50mL)中。用碳酸氢钠(饱和水溶液)将溶液的pH值调节至8。将所得溶液用乙酸乙酯(3x120mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩，以得到呈红色固体的(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(25.5g，76％)。LCMS(ES,m/z)：211[M+H]+。
步骤6.(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯
将(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(25.3g，0.120mol)、吡啶(39.0mL，0.484mol)、氯甲酸甲酯(18.7mL，0.242mol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液在室温(25℃)下搅拌3h。将反应物用1M氯化氢(2x70mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩，以得到呈黄色固体的(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(29.8g，92％)。LCMS(ES,m/z)：269[M+H]+。
步骤7.(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯
将(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(29.6g，0.110mol)、吡啶(29.6mL，0.368mol)、碳酸钾(30.5g，0.220mol)、(1R,3R)-3-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(25.6g，162.84mmol)于DMSO(270mL)中的溶液在90℃下搅拌15h，然后冷却至室温。将反应通过添加水(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到呈红色油状物的(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(32g，72％)。LCMS(ES,m/z)：406[M+H]+。
步骤8.(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯
将(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(31.0g，76.46mmol)、NH4Cl(24.3g，454.28mmol)、Fe(64.3g，1.15mol)于四氢呋喃(300mL)、乙醇(300mL)、水(100mL)中的溶液在80℃下搅拌1h，然后冷却至室温。将固体通过过滤滤出。将所得溶液用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3x400mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩，以得到呈深绿色固体的(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(27.5g，92％)。LCMS(ES,m/z)：376[M+H]+。
步骤9.(2S)-5-[2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯
将(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(200mg，0.53mmol)、2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-2-羟基乙酸(220mg，0.93mmol)、DMTMM(350mg，1.26mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温(25℃)下搅拌1h。将所得溶液在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到呈黄色固体的(2S)-5-[2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(70.0mg，22％)。LCMS(ES,m/z)：594[M+H]+。
步骤10.(7S)-2-[[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基](羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-羧酸甲酯
将(2S)-5-[2-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-羧酸甲酯(70.0mg，0.12mmol)的冰醋酸(2.0mL)溶液在40℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。将所得溶液在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:2乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，以得到呈黄色固体的(7S)-2-[[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基](羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-羧酸甲酯(50.0mg，74％)。LCMS(ES,m/z)：576[M+H]+。
步骤11.(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基](羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-羧酸；(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基](羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-羧酸
将(7S)-2-[[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基](羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-羧酸甲酯(50.0mg，0.09mmol)、LiOH(10.0mg，0.42mmol)于四氢呋喃(2.0mL)和水(2.0mL)中的溶液在室温(25℃)下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱，XBridgeShield RP18 OBD柱，30x150mm，5um；流动相，A：水(含有10mmol/L NH4HCO3)和B：ACN(8min内25.0％至35.0％)；检测器，UV 254/220nm)纯化。将产物级分浓缩，以得到呈白色固体的(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基](羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-羧酸(452)(4.50mg，9％)和呈白色固体的(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-[2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基](羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-羧酸(515)(4.30mg，9％)。通过以下HPLC确定对映异构体过量：柱：CHIRALPAK IE-3，柱尺寸：0.46x5cm；3μm；共溶剂：IPA(20mM NH3)梯度(B％)：4.0min内10％至50％，在50％保持2.0min。
第一洗脱异构体(452)：1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)：7.63-7.61(m,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H)7.20-7.13(m,2H),6.67-6.30(m,2H),4.98-4.95(m,1H),4.76-4.71(m,1H),3.78(s,3H),3.15-2.86(m,3H),2.46-2.20(m,5H),1.81-1.53(m,5H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(ES,m/z)：562[M+H]+。
第二洗脱异构体(515)：1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)：7.55-7.53(m,1H),7.47-7.42(m,2H),7.40-7.12(m,2H),6.85-6.44(m,2H),4.94-4.91(m,1H),4.76-4.71(m,1H),3.78(s,3H),3.22-2.84(m,3H),2.46-2.23(m,5H),1.84-1.61(m,5H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ES,m/z)：562[M+H]+；>99.99％ee。
在一些实施方案中，本公开提供从实施例4中描述的方法的步骤11获得的第一洗脱异构体。在一些实施方案中，本公开提供从实施例4中描述的方法的步骤11获得的第二洗脱异构体。
实施例5：针对CBP和BRD4活性的HTRF生化测定
使用以下针对CBP和BRD4活性的HTRF生化测定确定式I化合物选择性抑制CBP的能力。在含有50mM Hepes(pH 7.5，(0.5M Hepes，pH 7.5溶液；Teknova H1575))、0.5mM GSH、0.01％BGG(0.22μM过滤，Sigma，G7516-25G)、0.005％BSA(0.22μM过滤，EMD MilliporeCosporation，126575)和0.01％Triton X-100(Sigma，T9284-10L)的最终体积为6μL的测定缓冲液中进行测定。将纳升量的DMSO中10点3倍系列稀释液预先分配到1536个测定板(Corning，#3724BC)中，最终测试浓度的最高至最低剂量分别为33μM至1.7nM。将3μL 2x蛋白质和3μL 2x肽配体添加到测定板(用化合物预标记)中。在测量信号之前，将板在室温下孵育不同的时间。在PHERAstar读板器(BMG，配备有HTRF光学模块[337/520/490])或Envision读板器(PerkinElmer，配备有TRF激光装置、TRF双镜D400/D505以及发射滤光片M520和M495)上测量TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)。基于以下等式将数据报告为与对照孔相比的抑制百分比：％抑制＝1-((TR-FRET比–AveLow)/(AveHigh–AveLow))，其中TR-FRET比＝(520nm处的荧光/490nm处的荧光)*10000，AveLow＝无酶对照的平均TR-FRET比(n＝32)，并且AveHigh＝DMSO对照的平均TR-FRET比(n＝32)。IC50值是通过ActivityBase软件包：IDBS XE Designer Model205中包含的标准4参数逻辑拟合算法的曲线拟合确定的。使用Levenburg Marquardt算法拟合数据。对于所有测定形式，基于以下等式将数据报告为与对照孔相比的抑制百分比：％抑制＝100*((FLU-AveLow)/(AveHigh–AveLow))，其中FLU＝测得的荧光，AveLow＝无酶对照的平均荧光(n＝32)，并且AveHigh＝DMSO对照的平均荧光(n＝32)。IC50值是通过Activity Base软件包：IDBS XE Designer Model205中包含的标准4参数逻辑拟合算法的曲线拟合确定的。使用Levenburg Marquardt算法拟合数据。IC50值示于图1中。如图1所示，IC50值小于或等于0.01μM标记为“++++”；大于0.01μM且小于或等于0.1μM的值标记为“+++”；大于0.1μM且小于或等于1μM的值标记为“++”；并且大于1μM的值标记为“+”。未在特定测定中测试的化合物标记为“NT”。
在一些实施方案中，与BRD4活性相比，CBP抑制剂化合物对CBP活性也具有选择性，如通过根据实施例5在针对CBP的HTRF生化测定中获得的CBP抑制的IC50值低于在针对BRD4活性的HTRF生化测定中获得的对应IC50值所确定的。CBP抑制剂组合物可含有一定量的本公开化合物或其药学上可接受的盐，并且所述化合物的一种或多种立体异构体的量多至保持组合物相对于CBP抑制的足够活性和CBP对BRD4的选择性。使用本文提供的方法，CBP抑制剂组合物可含有通过HPLC确定的95％或更多的本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及通过HPLC确定的至多5％的化合物的一种或多种立体异构体。
在一个优选的实施方案中，本公开涉及化合物424，化合物424具有如通过实施例5中本文所述的针对CBP和BRD4活性的HTRF生化测定所确定的，对于抑制CBP的小于或等于0.01μM的IC50值，以及对于抑制BRD4的大于0.1μM且小于或等于1μM的IC50值。
在一些实施方案中，本公开涉及一种式(II)化合物，所述式(II)化合物选自由化合物424及其上述结构(II-a)至(II-o)的相关立体异构体组成的组，化合物424具有如通过实施例5中本文所述的针对CBP和BRD4活性的HTRF生化测定所确定的，对于抑制CBP的小于或等于0.01μM的IC50值，以及对于抑制BRD4的大于0.1μM且小于或等于1μM的IC50值。
本公开的其他实施方案在以下编号的条款中阐述：
1.一种式(III)化合物：
Figure GDA0002918427940000301
或其药学上可接受的盐，其中，
R1为–OR5；
R5为–C1-C6烷基、–C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R6为–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基，其中每个环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个或多个–R10取代；
R6’为H或–C1-C6烷基；
R7为–H、卤素、–OH、–CN、–OC1-C6烷基、–NH2、–NHC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH(C1-C6烷基)、–S(O)2N(C1-C6烷基)2、–S(O)2C1-C6烷基、–S(O)2OH、–C(O)C1-C6烷基、–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6烷基)、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–C(O)OH、–C(O)OC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)或四唑；
R10在每次出现时独立地为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、–OH、卤素、氧代基、–NO2、–CN、–NH2、–OC1-C6烷基、–OC3-C6环烷基、–O芳基、–O杂芳基、–NHC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH(C1-C6烷基)、–S(O)2N(C1-C6烷基)2、–S(O)2C1-C6烷基、–C(O)C1-C6烷基、–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6烷基)、–NHC(O)C1-C6烷基、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–C(O)OC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2或-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基或芳基任选地被一个或多个–R12取代；
R12在每次出现时独立地为–C1-C6烷基、–C2-C6烯基、–C2-C6炔基、–C3-C8环烷基、–C4-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳基、–OH、卤素、氧代基、–NO2、–CN、–NH2、–OC1-C6烷基、–NHC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)2、–S(O)2NH(C1-C6烷基)、–S(O)2N(C1-C6烷基)2、–S(O)2C1-C6烷基、–C(O)C1-C6烷基、–C(O)NH2、–C(O)NH(C1-C6烷基)、–C(O)N(C1-C6烷基)2、–C(O)OC1-C6烷基、–N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2或-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)；
m为0至5的整数，并且q为0至4的整数。
2.如条款1所述的化合物，其中R12为卤素。
3.如条款1至2中任一项所述的化合物，其中m为3。
4.如条款1至3中任一项所述的化合物，其中R6’为H。
5.如条款1至4中任一项所述的化合物，其中R6为芳基。
6.如条款1至5中任一项所述的化合物，其中R7为–C(O)OH。
7.如条款1至6中任一项所述的化合物，其中R5为甲基。
8.如条款1所述的化合物，其中所述化合物具有式(III-c)：
Figure GDA0002918427940000311
或其药学上可接受的盐，其中R5为–C1-C6烷基；并且R6为任选地被一个或多个R10取代的苯基。
9.如条款1所述的化合物，其中所述化合物具有式(III-d)：
Figure GDA0002918427940000312
或其药学上可接受的盐，其中：
R5为–C1-C3烷基；
R6为任选地被一个或多个R10取代的苯基；
R10在每次出现时独立地为卤素、–OC1-C6烷基、-OC3-C6环烷基、–O芳基或–O杂芳基，其中每个烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个–R12取代；并且R12为卤素。
10.如条款1至7中任一项所述的化合物，其中R6为任选地被一个或多个R10取代的芳基。
11.如条款1至7中任一项所述的化合物，其中R6为任选地被一个或多个R10取代的苯基。
12.如条款1至6、8或10至11中任一项所述的化合物，其中R5为–C1-C3烷基。
13.如条款1至6或8至12中任一项所述的化合物，其中R5为甲基。
14.如条款1至13中任一项所述的化合物，其中R10在每次出现时独立地为卤素或–OC1-C6烷基，其中–OC1-C6烷基任选地被卤素取代。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含如条款1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

Claims (18)

1.一种式(I)化合物：
Figure FDA0003840652370000011
或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
R1为–OR5；
R5为–C1-C6烷基；
R6为任选地被一个或多个R10取代的苯基；
R10在每次出现时各自独立地为–C1-C6烷基、卤素、–OC1-C6烷基或–OC3-C6环烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个–R12取代；
其中任何两个R10在相邻原子上时可组合形成环烷基、杂环基或杂芳基；
R12在每次出现时独立地为–C1-C6烷基或卤素。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中
R5为–C1-C3烷基；
R10在每次出现时各自独立地为卤素、–OC1-C6烷基或-OC3-C6环烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个–R12取代；和
R12为卤素。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中任何两个R10在相邻原子上时可组合形成环烷基、杂环基或杂芳基。
4.权利要求1所述的化合物，其中R5为甲基。
5.权利要求4所述的化合物，其中至少一个R10为–OC1-C6烷基。
6.权利要求5所述的化合物，其中R12为卤素。
7.权利要求4所述的化合物，其中至少一个R10为–C1-C6烷基。
8.权利要求7所述的化合物，其中R12为卤素。
9.权利要求4所述的化合物，其中至少一个R10为–OC3-C6环烷基。
10.权利要求9所述的化合物，其中R12为卤素。
11.权利要求1-10任一项所述的化合物，其中每个R12为氟。
12.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
Figure FDA0003840652370000021
Figure FDA0003840652370000031
13.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有结构
Figure FDA0003840652370000041
14.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有结构
Figure FDA0003840652370000042
15.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有结构
Figure FDA0003840652370000043
16.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有结构
Figure FDA0003840652370000044
17.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有结构
Figure FDA0003840652370000045
18.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
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