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CN107033087B - 1h-吲唑-4-胺类化合物及其作为ido抑制剂的用途 - Google Patents

1h-吲唑-4-胺类化合物及其作为ido抑制剂的用途 Download PDF

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CN107033087B
CN107033087B CN201610081017.3A CN201610081017A CN107033087B CN 107033087 B CN107033087 B CN 107033087B CN 201610081017 A CN201610081017 A CN 201610081017A CN 107033087 B CN107033087 B CN 107033087B
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles

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Abstract

本发明公开了一种1H‑吲唑‑4‑胺类化合物，还公开了所述化合物的制备方法和作为IDO抑制剂的用途。本发明的化合物可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。

Description

1H-吲唑-4-胺类化合物及其作为IDO抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及1H-吲唑-4-胺类化合物，还涉及其制备方法和作为IDO抑制剂的用途。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)是催化色氨酸等吲哚胺类分子中吲哚环氧化裂解，使其按犬尿酸途径分解代谢的限速酶。
IDO在肿瘤免疫豁免及肿瘤发生过程中起着重要作用。正常情况下，IDO在体内呈低水平表达，而大多数肿瘤细胞则会组成的高表达IDO，将L-色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，降低了细胞微环境中的色氨酸浓度，使得色氨酸依赖的T细胞合成停滞于G1期，T细胞增殖受到抑制，从而抑制了机体免疫系统对肿瘤组织的杀伤作用。同时，IDO作用下色氨酸的代谢产物存在细胞毒性，可对T细胞产生直接溶解作用。
因此，抑制IDO的活性可以有效地阻止肿瘤细胞周围色氨酸的降解，促进T细胞的增殖，从而增强机体对肿瘤细胞的攻击能力。并且，IDO抑制剂还可以与化疗药物合用，降低肿瘤细胞的耐药性，从而增强常规细胞毒疗法的抗肿瘤活性。同时服用IDO抑制剂也可提高癌症病人的治疗性疫苗的疗效。
除了在肿瘤细胞耐药性方面发挥着重要作用，IDO还与多种与细胞免疫激活相关的疾病的发病机制密切相关。IDO已被证实是与细胞免疫激活相关的感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、艾滋病等重大疾病的靶标。同时，抑制IDO还是对于患有神经系统疾病如抑郁症，阿尔茨海默病的病人的重要治疗策略。因此，IDO抑制剂具有广阔的临床应用前景。
发明内容
为解决上述问题，本发明主要提供了一类新型的IDO抑制剂类药物，它们均1H-吲唑-4-胺类化合物。
本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0000922625910000021
其中，
Y表示-NH-、
Figure BDA0000922625910000022
R1选自H、X、-CX3、-CHX2、-CH2X、-(CH2)aCH3；
R2选自-(CH2)b-R3、-CH2NHR3、-CH2CONH-R3、-CH(CH2OH)R3或-CH2CH(OH)R3，
R3选自取代的或非取代的芳基、环烷基或杂环基，所述取代的芳基、环烷基或杂环基分别独立地被一个或多个选自-(CH2)cCOOH、-(CH2)dCOOR4、X、-(CH2)cOH、-(CH2)cNH2、硝基、C1～C6烷基的取代基所取代；
R4选自甲基或乙基；
X表示F、Cl、Br或I，a＝0或1，b＝0或1，c＝0或1，d＝0或1。
所述C1～C6的烷基是指具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。
进一步地，所述R1选自H、Br、-CF3、-CH3或-CH2CH3。
更进一步地，所述R1选自Br。
进一步地，所述化合物的结构如式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Ⅵ)或式(Ⅶ)所示：
Figure BDA0000922625910000023
进一步地，所述环烷基为环己基；所述取代的环烷基为被一个羟基所取代的环烷基。
进一步地，所述杂环基为四氢吡喃基。
进一步地，所述取代的芳基选自被一个-(CH2)cCOOH、氯、氨基、羟基、硝基或甲基所取代的苯基。
进一步地，所述R3选自下述基团之一：
Figure BDA0000922625910000031
进一步地，所述化合物选自如下化合物之一：
Figure BDA0000922625910000032
Figure BDA0000922625910000041
本发明还提供了一种制备所述式(Ⅱ)化合物或其制备中间体的方法，包括下述步骤：
Figure BDA0000922625910000042
以SM和S2所示化合物为原料，在还原剂的作用下反应制备得到式(Ⅱ)化合物或其制备中间体。
在具体的实施方式中，该反应可在酸性催化剂的存在下进行。
还原剂可选自DHP、NaBH4或NaBH3(CN)，最优选DHP；酸性催化剂可用TFA、甲酸、乙酸或联萘磷酸，最优选TFA；溶剂为CH2Cl2、MeOH或DMF，最优选CH2Cl2。
在本发明提供的制备方法中，所述制备中间体指的是目标化合物前一步的合成中间体。
例如，当某个化合物R3选自-(CH2)dCOOR4时，其可以本身既作为药物使用，也可以作为另一个R3选自-(CH2)dCOOR4化合物的制备中间体。在本发明具体的实施方式中，化合物1m可以作为化合物1l的制备中间体，化合物1o可以作为化合物1n的制备中间体。化合物1l和1n可以分别以化合物1m和1o的制备中间体，再进一步通过本领域常规的酯水解技术手段，酯水解反应制备得到。
又例如，当R3选自硝基时，其可以本身既作为药物使用，也可以作为另一个R3选自-NH2化合物的制备中间体。在本发明具体的实施例中，化合物1p可以作为化合物1q的制备中间体，1q通过对1p上的硝基还原反应制备得到。
本发明还提供了一种制备所述式(Ⅲ)化合物或其制备中间体的方法，包括下述步骤：
Figure BDA0000922625910000043
以SM和S2所示化合物为原料，缩合反应制备得到式(Ⅲ)化合物或其制备中间体。合成的缩合剂可用EDCI或DCC，最优为EDCI；碱可用HOBT或HATU，最优为HOBT。
本发明还提供了一种制备所述式(Ⅳ)化合物或其制备中间体的方法，包括下述步骤：
(1)
Figure BDA0000922625910000051
以S4a所示化合物和二(三氯甲基)碳酸酯为原料，反应制备得到S4b所示化合物；
(2)
Figure BDA0000922625910000052
以S4b和SM所示化合物为原料，反应制备得到式(Ⅳ)化合物或其制备中间体。
本发明还提供了一种制备所述式(Ⅴ)、式(Ⅵ)化合物，或其制备中间体的方法，包括下述步骤：
Figure BDA0000922625910000053
以S5和SM所示化合物为原料，反应制备得到式(Ⅴ)或式(Ⅵ)化合物，或其制备中间体。
在具体的实施方式中，合成反应的pH值可在7-10之间，最优选的pH值为7。反应温度可在20-80℃，最优选80℃。溶剂可选自EtOH、H2O、DMF、MeOH、THF、CH2Cl2、EtOAc或二氧六环中的任一种或多种，最优选EtOH和H2O的混合溶液。
本发明还提供了一种制备所述式(Ⅶ)化合物或其制备中间体的方法，包括下述步骤：
(1)
Figure BDA0000922625910000054
以SM所示化合物和溴乙酸乙酯为原料，反应制备得到S7a所示化合物；
该反应具体的实施方式中，可在碱的存在下进行。
碱可选自K2CO3、NaH、NaOH或KOH,最优选K2CO3；溶剂可选自CH2Cl2、MeOH,EtOH、THF、CH3COCH3、EtOAc或DMF，最优选DMF。
(2)
Figure BDA0000922625910000061
将S7a所示化合物水解，反应制备得到S7b所示化合物；
(3)
Figure BDA0000922625910000062
以S7b和S7c所示化合物为原料，缩合反应制备得到(Ⅶ)所示化合物或其制备中间体。
本发明还提供了所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其溶剂合物在制备IDO抑制剂类药物上的用途。
进一步地，所述药物是预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
其中，所述组合物是治疗或预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物
所述前药是前述化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
所述的制剂可以包括注射剂或口服制剂。
本发明中的关键中间体和化合物进行分离和纯化，所使用的方式是有机化学中常用的分离和纯化方法。
本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用，也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备IDO抑制剂。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
经试验证明，本发明提供的1H-吲唑-4-胺类化合物对IDO具有优异的抑制作用，可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。
本发明中，英文缩写的涵义如下所示：
DHP：1,4-Dihydropyridine，二氢吡啶。
DMF：Dimethylformamide，二甲基甲酰胺。
DCC：Dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺。
DIEA：N,N-Diisopropylethylamine，N,N-二异丙基乙胺。
EA：Ethyl acetate，乙酸乙酯。
EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
Et3N：Triethylamine，三乙胺。
HOBT：1-Hydroxybenzotriazole，1-羟基苯并三氮唑。
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
PE：Petroleum ether，石油醚。
TFA：Tallow Fatty Acid，三氟乙酸。
THF：Tetrahydrofuran，四氢呋喃。
Figure BDA0000922625910000071
分子筛。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
所述试剂和原料均来自市售的商品，除专门标注了来源的起始原料外，其余试剂购于成都科龙化学试剂公司。
实施例1中间体原料的合成
(1)6a和6b的合成
Figure BDA0000922625910000081
将原料4-硝基-1H-吲唑5a(CAS:2942-40-7,1.4g,8.26mmol，购于安耐吉化学试剂有限公司)或6-溴-4-硝基-1H-吲唑5b(CAS:885518-46-7,2.0g,8.26mmol，购于江苏南通生物科技有限公司)溶于乙醇(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入氯化铵(221.5mg,4.13mmol)，先将一部分铁粉(1.3g,23.46mmol)加入其中，升温至80℃搅拌反应5分钟，再将另剩余铁粉(1.0g,17.86mmol)加入，继续搅拌反应20分钟。TLC检测原料反应完全后，将反应液趁热过滤，滤渣用乙醇(10mL)洗。减压旋去乙醇，用乙酸乙酯(20mL)萃取水层三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱(PE:EA＝8:1)，得淡黄色固体，收率92-94％。6a的收率为94％，6b的收率为92％。
(2)6c的合成
Figure BDA0000922625910000082
2,5-二甲基-1,3-二硝基苯(8)的合成
将对二甲苯(7)(360.0mg,3.40mmol)装于圆底烧瓶中，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加，90％硝酸溶液和浓硫酸(2:1)的混酸溶液(1mL)，有固体析出，室温搅拌反应3h，TLC检测原料(7)反应完全后，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼真空干燥箱干燥12h，得淡黄色固体545.8mg，收率82％。
2,5-二甲基-3-硝基苯胺(9)的合成
将2,5-二甲基-1,3-二硝基苯(8)(196.0mg,1.00mmol)溶于MeOH(6mL)和二氧六环(3mL)中，加入浓盐酸(0.60mL)和Fe(168.90mg,3.00mmol)，升至80℃搅拌反应12h。TLC检测原料(8)反应完全后，先过滤，再将反应液旋干，加少量水，饱和NaHCO3溶液将PH调至7～8，乙酸乙酯提取三次，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干得淡黄色固体142.8mg，收率86％。
6-甲基-4-硝基-1H-吲唑(10)的合成
将2,5-二甲基-3-硝基苯胺(9)(83.0mg,0.50mmol)溶于冰醋酸(3mL)中，再将NaNO2(69.0mg,1.00mmol)溶于水(0.5mL)中，室温搅拌下将NaNO2的水溶液缓慢滴加到2,5-二甲基-3-硝基苯胺(9)的冰醋酸溶液中，有固体析出，室温搅拌反应13h。TLC检测原料(9)反应完全后，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼真空干燥箱干燥12h，得黄色固体79.6mg，收率90％。
6-甲基-1H-吲哚-4-胺(6c)的合成
将原料6-甲基-4-硝基-1H-吲唑(10)(50mg,0.28mmol)溶于乙醇(2mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入氯化铵(1.6mg,0.03mmol)，再加入铁粉(79.1mg,1.41mmol)加入其中，升温至80℃搅拌反应0.5h，TLC检测原料(10)反应完全后，将反应液趁热过滤，滤渣用乙醇洗。减压旋去乙醇，用乙酸乙酯萃取水层三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱(PE:EA＝10:1)，得34.9mg淡黄色固体，收率84％。
实施例2本发明化合物3a、3b和3c的合成
Figure BDA0000922625910000091
2-(6-溴-1H-吲唑-4-氨基)乙酸乙酯(11)的合成
将6-溴-1H-吲唑-4-氨基6b(212.0mg,1.00mmol)溶于DMF(5mL)中，加入碳酸钾(345.0mg,2.50mmol)和碘化钾(14.9mg,0.09mmol)。氩气保护下，加入溴乙酸乙酯(167.0μL,1.50mmol)，65℃反应过夜。TLC检测原料(6b)反应完全后，用油泵抽走大量的DMF，加入乙酸乙酯(25mL)，用水(20mL)洗三次。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干过柱(PE:EA＝15:1)。得淡黄色固体206.9mg，收率70％。
2-(6-溴-1H-吲唑-4-氨基)乙酸(12)的合成
将2-(6-溴-1H-吲唑-4-氨基)乙酸乙酯(11)(80.0mg,0.27mmol)溶于乙醇(1.5mL)和水(1.5mL)中，加入氢氧化钠(32.2mg,0.81mmol)，室温搅拌反应过夜。TLC检测原料反应完毕后，用1mol/L的稀盐酸调pH为5，减压旋干反应液，直接用于下一步反应，收率100％
2-(6-溴-1H-吲唑-4-氨基)-N-四氢-2H-吡喃-4-乙酰胺(3a)的合成
将酸12(50.0mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，置于冰浴下，滴入四氢-2H-吡喃-4-胺13(57uL,0.56mmol)，分别将EDCI(42.6mg,0.22mmol)、HoBt(32.4mg,0.22mmol)、DIEA(61uL,0.37mmol)加入，0℃反应5分钟后，升至室温(25℃)搅拌过夜。TLC检测待原料(12)反应完全后，反应液用饱和碳酸氢钠(1.5mL)洗涤，有机相旋干、过柱(PE:EA＝10:1)，得白色粉末42.1mg，收率65％。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ8.22(d,1H,J＝7.5Hz,amide),8.07(s,1H,indazole-H3),6.87(s,1H,indazole-H7),6.29(d,1H,J＝1.1Hz,indazole-NH),6.14(s,1H,indazole-H5),4.90(s,1H,CH2),3.85-3.76(m,4H,pyran-H2and pyran-H6),3.52-3.48(m,1H,pyran-H4),3.42-3.34(m,4H,pyran-H3and pyran-H5).ESI-MS:375.0452[M+Na].
2-(6-溴-1H-吲唑-4-氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)乙酰胺(3c)的合成
以酸12(50.0mg,0.19mmol)和4-氨基苯甲酸乙酯14(91.5mg,0.56mmol)为原料，按照3a的制备方法得到，得到3c 46.4mg，收率60％。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ10.67(s,1H,amide),8.13(s,1H,indazole-H3),7.82(d,2H,J＝8.7Hz,Ar-H2and Ar-H6),7.74(d,2H,J＝8.7Hz,Ar-H3and Ar-H5),6.98(s,1H,indazole-H7),6.32(d,1H,J＝1.2Hz,indazole-NH),6.18(s,1H,indazole-H5),5.21(s,2H,benzyl-CH2),4.48(q,2H,J＝6.8Hz,CH 2CH3),1.30(t,3H,J＝6.8Hz,CH2CH 3).ESI-MS:417.03[M+H].
2-(6-溴-1H-吲唑-4-氨基)-N-(4-羧基苯基)乙酰胺(3b)的合成
将酰胺3c(40.0mg,0.10mmol)溶于乙醇(1.0mL)和水(1.0mL)中，加入氢氧化钠(11.5mg,0.29mmol)，室温搅拌过夜。TLC检测待原料反应完全后，用1mol/L的稀盐酸调pH为5，有白色固体析出，过滤，减压干燥，得15.6mg白色固体，收率42％。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.80(br,1H,COOH),10.67(s,1H,amide),8.13(s,1H,indazole-H3),7.91(d,2H,J＝8.7Hz,Ar-H2and Ar-H6),7.79(d,2H,J＝8.7Hz,Ar-H3and Ar-H5),6.98(s,1H,indazole-H7),6.32(d,1H,J＝1.2Hz,indazole-NH),6.18(s,1H,indazole-H5),5.21(s,2H,benzyl-CH2).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO,ppm):δ207.0,167.3,166.7,143.9,143.1,132.9,131.0,126.0,121.9,118.9,113.2,104.7,99.6,52.2.ESI-MS:389.03[M+H].
实施例3本发明化合物1a、1c-j和1p的合成
Figure BDA0000922625910000111
将胺6b(0.28mmol)和苯甲醛16(0.24mmol)溶于二氯甲烷(DCM，3mL)中，加入二氢吡啶(DHP，83.5mg,0.33mmol)和适量4A分子筛(840.2mg)，滴入三氟醋酸(TFA，17.6μL,0.24mmol)，40℃回流12小时，将反应液过滤，旋干，过柱得化合物1a。
4-((6-溴-1H-吲唑-4-氨基)甲基)苯甲酸(1a).收率64％；棕色固体；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.80(br,2H,COOH and indazole-NH),8.22(s,1H,indazole-H3),7.91(d,2H,J＝8.3Hz,Ar-H2and Ar-H6),7.49(d,2H,J＝8.3Hz,Ar-H3and Ar-H5),6.64(s,1H,indazole-H7),6.01(s,1H,indazole-H5),4.53(s,2H,benzyl-CH2).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO,ppm):δ167.7,145.3,143.0,142.2,132.5,130.0,129.9,127.5,121.7,112.6,101.2,100.6,46.2.ESI-MS:344.0035[M-H].
选择相应的醛原料，按照类似的方法制备得到化合物1c-j和1p，结果和表征如下：
Figure BDA0000922625910000112
N-苄基-6-溴-1H-吲唑-4-胺(1c).收率43％；棕色固体；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.83(s,1H,indazole-NH),8.23(s,1H,indazole-H3),7.40-7.23(m,5H,Ar-H),6.83(s,1H,indazole-H7),6.06(s,1H,indazole-H5),4.44(d,2H,J＝6.0Hz,benzyl-CH2).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO,ppm):δ143.2,142.1,139.9,132.7,128.9,127.5,127.3,121.7,112.6,101.2,100.3,46.4.ESI-MS:302.02[M+H].
Figure BDA0000922625910000113
3-((6-溴-1H-吲唑-4-氨基)甲基)苯甲酸(1d).收率60％；棕色固体；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.90(br,2H,COOH and indazole-NH),8.22(s,1H,indazole-H3),7.98(s,1H,Ar-H2),7.83(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H4),7.64(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H6),7.48(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H5),7.37(t,1H,J＝6.0Hz,NH),6.84(s,1H,indazole-H7),6.05(s,1H,indazole-H5),4.51(d,2H,J＝6.0Hz,benzyl-CH2).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO,ppm):δ167.8,143.0,142.2,140.6,132.5,132.1,131.4,129.1,128.3,128.3,121.7,112.6,101.2,100.5,46.0.ESI-MS:344.00[M-H].
Figure BDA0000922625910000121
6-溴-N-(4-甲基苄基)-1H-吲唑-4-胺(1e).收率65％；黄色固体；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.82(s,1H,indazole-NH),8.22(s,1H,indazole-H3),7.26(d,2H,J＝7.9Hz,Ar-H2and Ar-H6),7.14(d,2H,J＝7.9Hz,Ar-H3and Ar-H5),6.82(s,1H,indazole-H7),6.04(s,1H,indazole-H5),4.38(d,2H,J＝6.0Hz,benzyl-CH2).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO,ppm):δ143.2,141.2,136.8,136.3,132.7,129.4,127.5,121.7,112.6,101.2,100.2,46.2,21.1.ESI-MS:316.03[M+H].
Figure BDA0000922625910000122
6-溴-N-(4-氯苄基)-1H-吲唑-4-胺(1f).收率71％；黄色固体；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.85(s,1H,indazole-NH),8.21(s,1H,indazole-H3),7.40(s,4H,Ar-H),7.32(t,1H,J＝6.0Hz,NH),6.84(s,1H,indazole-H7),6.03(s,1H,indazole-H5),4.43(d,2H,J＝6.0Hz,benzyl-CH2).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO,ppm):δ142.9,142.1,139.0,132.6,131.8,129.3,127.5,121.7,112.6,101.3,100.5,45.7.ESI-MS:335.97[M+H].
Figure BDA0000922625910000123
4-((6-溴-1H-吲唑-4-氨基)甲基)苯酚(1g).收率59％；黄色固体；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.80(s,1H,indazole-NH),9.29(s,1H,indazole-H3),8.21(s,1H,OH),7.17(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H3and Ar-H5),6.81(s,1H,indazole-H7),6.72(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H2and Ar-H6),6.06(s,1H,indazole-H5),4.29(d,2H,J＝6.0Hz,benzyl-CH2).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO,ppm):δ156.7,143.2,142.8,132.7,129.7,128.8,121.8,115.6,112.6,101.2,100.0,46.1.ESI-MS:318.03[M+H].
Figure BDA0000922625910000124
5-(((6-溴-1H-吲唑-4-氨基)甲基)-2-羟基苯甲酸hydroxybenzoic acid(1h).收率82％；棕色固体；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.80(br,2H,COOH and indazole-NH),8.21(s,1H,indazole-H3),7.82(s,1H,Ar-H6),7.46(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H4),7.24(t,1H,J＝6.0Hz,NH),6.87(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H3),6.83(s,1H,indazole-H7),6.06(s,1H,indazole-H5),4.35(d,2H,J＝6.0Hz,benzyl-CH2).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO,ppm):δ167.8,143.0,142.2,140.6,132.5,132.1,131.4,129.2,128.3,121.7,117.3,112.6,101.1,100.4,49.1.ESI-MS:360.02[M-H].
Figure BDA0000922625910000131
2-(4-((6-溴-1H-吲唑-4-氨基)甲基)苯基)乙酸(1i).收率81％；黄色固体；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.80(br,2H,COOH and indazole-NH),8.23(s,1H,indazole-H3),7.33(d,2H,J＝8.0Hz,Ar-H2and Ar-H6),7.23(d,2H,J＝8.0Hz,Ar-H3andAr-H5),6.83(s,1H,indazole-H7),6.05(s,1H,indazole-H5),4.40(s,2H,CH 2NH),3.18(s,2H,CH 2COOH).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO,ppm):δ173.2,143.2,142.2,138.1,134.0,132.6,129.9,127.5,121.8,112.6,101.2,100.3,49.1,46.2.ESI-MS:358.03[M-H].
Figure BDA0000922625910000132
2-((6-溴-1H-吲唑-4-氨基)甲基)苯酚(1j).收率63％；黄色固体；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.81(s,1H,indazole-NH),9.63(s,1H,indazole-H3),8.22(s,1H,indazole-H7),7.19-7.05(m,2H,Ar-H4and Ar-H6),6.87-6.72(m,2H,Ar-H3and Ar-H5),6.05(s,1H,indazole-H5),4.34(d,2H,J＝5.8Hz,benzyl-CH2).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO,ppm):δ155.4,143.4,142.1,132.7,128.5,128.2,125.3,121.8,119.4,115.4,112.5,100.9,100.0,49.1.ESI-MS:318.02[M+H].
Figure BDA0000922625910000133
6-溴-N-(2-硝基苄基)-1H-吲唑-4-胺(1p).收率70％，黄色固体。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.20(s,1H,indazole-NH),8.31(s,1H,indazole-H3),7.98-7.55(m,4H,Ar-H),6.69(d,1H,J＝7.9Hz,indazole-H7),6.01(d,1H,J＝7.1Hz,indazole-H5),4.56(s,2H,benzyl-CH2).ESI-MS:346.11[M+H]。
实施例4本发明化合物1b的合成
Figure BDA0000922625910000141
按照实施例3中类似的方法合成化合物1b，区别在于以化合物6a替代化合物6b，得化合物1b。
4-((1H-吲唑-4-氨基)甲基)苯甲酸(1b).收率62％；棕色固体；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.79(br,2H,COOH and indazole-NH),8.22(s,1H,indazole-H3),7.90(d,2H,J＝7.4Hz,Ar-H2and Ar-H6),7.50(d,2H,J＝7.4Hz,Ar-H3and Ar-H5),6.99-6.96(m,1H,indazole-H6),6.66(d,1H,J＝7.9Hz,indazole-H7),5.90(d,1H,J＝7.1Hz,indazole-H5),4.52(s,2H,benzyl-CH2).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO,ppm):δ167.7,146.1,142.0,141.7,132.1,129.9,129.7,128.0,127.5,113.8,98.2,98.1,46.5.ESI-MS:266.11[M-H].
实施例5本发明化合物1k的合成
Figure BDA0000922625910000142
(1S,2S)-2-羟基环己烷甲醛(17)的合成
将庚二醛(40.0mg,0.31mmol)溶于DCM(2mL)中，加入L-脯氨酸(3.6mg,0.031mmol)，室温搅拌反应两小时。TLC检测待原料庚二醛反应完全后。旋干，过柱(PE:EA＝6:1)，得白色液体34.5mg，收率86％。
(1S,2R)-2-((6-溴-1H-吲唑-4-氨基)甲基)环己醇(1k)的合成
制备化合物1k(56.3mg,0.17mmol，收率62％)：以胺6b(60.0mg,0.28mmol)和醛17(30.7mg,0.24mmol)为原料，按照1a的制备方法得到。
黄色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.94(s,1H,indazole-H3),6.96(s,1H,indazole-H7),6.33(s,1H,indazole-H5),3.56-3.50(m,1H,cyclohexanol-H1),3.35-3.25(m,2H,CH2NH),2.03-2.00(m,1H,cyclohexanol-H3),1.88-1.71(m,4H,cyclohexanol-H3and H6),1.39-1.25(m,4H,cyclohexanol-H4and H5).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO,ppm):δ142.8,141.8,131.9,123.0,112.7,102.8,101.1,49.3,44.1,36.1,30.9,29.7,25.2,24.6.ESI-MS:346.0498[M+Na].
实施例6本发明化合物1l、1m、1n和1o的合成
合成路线如下所示：
Figure BDA0000922625910000151
(1)4-(1-((6-溴-1H-吲唑-4-氨基)-2-羟乙基)苯甲酸甲酯(1m)和4-(2-((6-溴-1H-吲唑-4-氨基)-1-羟乙基)苯甲酸甲酯(1o)的合成
将环氧18(229.2mg,1.42mmol)和苯胺6b(300.0mg,1.42mmol)溶于乙醇和水1:1的混合溶液(20mL)中，升温至100℃回流反应过夜。TLC检测待原料(18)反应完全后，减压旋走乙醇，用乙酸乙酯(15mL)萃取反应液3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱。先用PE:EA＝15:1冲去小极性杂质，再用PE:EA＝6:1洗脱化合物1m，最后用PE:EA＝3:1洗脱化合物1o(总收率43％)。
化合物1m:收率20％；棕色固体；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.87(s,1H,indazole-NH),8.33(s,1H,indazole-H3),7.92(d,2H,J＝8.3Hz,Ar-H2and Ar-H6),7.57(d,2H,J＝8.3Hz,Ar-H3and Ar-H5),6.94(d,1H,J＝6.8Hz,NH),6.82(s,1H,indazole-H7),5.88(s,1H,indazole-H5),5.11(t,1H,J＝5.3Hz,OH),4.69-4.64(m,1H,NHCH),3.83(s,3H,OCH3),3.76-3.71(m,2H,OHCH 2).
化合物1o:收率23％；棕色固体；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.81(s,1H,indazole-NH),8.18(s,1H,indazole-H3),7.94(d,2H,J＝8.3Hz,Ar-H2and Ar-H6),7.56(d,2H,J＝8.3Hz,Ar-H3and Ar-H5),6.83(s,1H,indazole-H7),6.67(t,1H,J＝5.7Hz,NH),6.19(s,1H,indazole-H5),5.77(d,1H,J＝4.4Hz,OH),4.93-4.89(m,1H,OHCH),3.86(s,3H,OCH3),3.34(m,2H,NHCH 2).
(2)4-(1-((6-溴-1H-吲唑-4-氨基)-2-羟乙基)苯甲酸(1l)和4-(2-(6-溴-1H-吲唑-4-氨基)-1-羟乙基)苯甲酸(1n)的合成
以酯1m(45.0mg,0.11mmol)为原料，按照实施例2中3b的制备方法得到化合物1l(38mg,0.10mmol)，棕色固体。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.87(br,2H,COOH and indazole-NH),8.35(s,1H,indazole-H3),7.91(d,2H,J＝8.2Hz,Ar-H2and Ar-H6),7.54(d,2H,J＝8.2Hz,Ar-H3and Ar-H5),6.97(d,1H,J＝6.7Hz,NH),6.81(s,1H,indazole-H7),5.89(s,1H,indazole-H5),5.13(br,1H,OH),4.68-4.63(m,1H,NHCH),3.75-3.71(m,2H,OHCH 2).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO,ppm):δ167.7,147.0,142.5,142.2,132.7,131.0,129.9,127.5,121.5,112.7,101.9,100.6,65.8,59.8,49.1.ESI-MS:376.0299[M+H].
以酯1o(45.0mg,0.11mmol)为原料，按照实施例2中3b的制备方法得到化合物1n(38mg，收率87％)，棕色固体。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.85(br,2H,COOH and indazole-NH),8.20(s,1H,indazole-H3),7.92(d,2H,J＝8.3Hz,Ar-H2and Ar-H6),7.53(d,2H,J＝8.3Hz,Ar-H3and Ar-H5),6.84(s,1H,indazole-H7),6.71(t,1H,J＝5.7Hz,NH),6.19(s,1H,indazole-H5),5.78(br,1H,OH),4.91(m,1H,OHCH),4.13(m,1H,NHCH).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO,ppm):δ167.8,149.4,143.2,142.2,132.6,129.6,126.7,121.9,112.6,100.8,100.2,70.6,51.2.ESI-MS:376.0293[M+H].
实施例7本发明化合物1q的合成
Figure BDA0000922625910000161
将硝基化合物1p(2.9g,8.26mmol)溶于乙醇(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入氯化铵(221mg,4.13mmol)，先将一部分铁粉(1.314g,23.46mmol)加入其中，升温至80℃搅拌反应5分钟，再将另剩余铁粉(1g,17.86mmol)加入，继续搅拌反应20分钟。TLC检测原料1p反应完全后，将反应液趁热过滤，滤渣用乙醇(10mL)洗。减压旋去乙醇，用乙酸乙酯(20mL)萃取水层三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱((PE:EA＝3:1))，得2.4g淡黄色固体，收率92.1％。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.21(s,1H,indazole-NH),8.30(s,1H,indazole-H3),6.69(d,1H,J＝7.9Hz,indazole-H7),6.91-6.01(m,5H,Ar-H,indazole-H5),4.35(s,2H,benzyl-CH2).ESI-MS:316.13[M+H].
实施例8本发明化合物1r的合成
Figure BDA0000922625910000162
按照实施例3中类似的方法合成化合物1r，区别在于以化合物6c替代化合物6b，得化合物1r。
4-((6-甲基-1H-吲唑-4-氨基)甲基)苯甲酸(1r).收率70％；黄色固体；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.79(br,2H,COOH and indazole-NH),8.23(s,1H,indazole-H3),7.91(d,2H,J＝7.4Hz,Ar-H2and Ar-H6),7.43(d,2H,J＝7.4Hz,Ar-H3and Ar-H5),6.62(d,1H,J＝7.9Hz,indazole-H7),5.84(d,1H,J＝7.1Hz,indazole-H5),4.48(s,2H,benzyl-CH2),2.38(s,3H,CH3).13C-NMR(100MHz,d6-DMSO,ppm):δ167.7,146.1,142.0,141.7,132.1,129.9,129.7,128.0,127.5,113.8,98.2,98.1,46.5,21.5.ESI-MS:281.12[M+H].
实施例9本发明化合物2a-d的合成
Figure BDA0000922625910000171
将原料(6b)(50mg,0.185mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，置于冰浴下，滴入化合物21(97.6mg,0.708mmol)，分别将EDCI(62.4mg,0.329mmol)、HOBT(48mg,0.329mmol)、DIEA(77.5uL,0.470mmol)加入，0℃反应5分钟后，升至室温(30℃)搅拌过夜。TLC检测待原料(6a)反应完全后，反应液用水(1mL)洗涤，再用饱和碳酸氢钠(1.5mL)洗涤，有机相旋干、过柱，得2a。黄色固体27.1mg，结构表征如下：
3-((6-溴-1H-吲唑-4-氨基甲酰))苯酚(2a)
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.83(br,2H,indazole-NH and Ar-OH),8.52(s,1H,indazole-H3),7.62(s,1H,indazole-H7),6.76-8.09(m,4H,Ar-H),7.15(m,1H,Ar-H5),6.76(s,1H,indazole-H5),6.26(s,1H,NHCO).ESI-MS:332.01[M+H].
按照类似的方法，选择相应取代基的苯甲酸，制备得到2b黄色固体35.3mg，收率45.3％。棕黄色固体2c，36.3mg，收率41.5％。结构表征如下：
Figure BDA0000922625910000172
3-((6-溴-1H-吲唑-4-氨基甲酰))苯胺(2b)
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.75(s,1H,indazole-NH),8.50(s,1H,indazole-H3),7.64(s,1H,indazole-H7),7.18(d,1H,J＝7.9Hz,Ar-H6),7.15(m,1H,Ar-H5),7.13(s,1H,indazole-H5),7.12(s,1H,Ar-H2),7.05(d,1H,J＝7.6,Ar-H4),6.54(s,1H,NHCO).ESI-MS:331.01[M+H].
Figure BDA0000922625910000181
4-((6-溴-1H-吲唑-4-氨基甲酰))苯甲酸(2c)
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ13.12(br,2H,COOH and indazole-NH),8.56(s,1H,indazole-H3),8.07(d,2H,J＝8.3Hz,Ar-H2and Ar-H6),8.03(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H3and Ar-H5),7.67(s,1H,indazole-H7),6.70(s,1H,indazole-H5),6.62(s,1H,NHCO).ESI-MS:359.98[M+H].
实施例10本发明化合物4a和4b的合成
Figure BDA0000922625910000182
用5mLTHF将化合物(22)(0.63mmol)和三乙胺(0.27ml，1.95mmol)溶解，在0℃搅拌下加入化合物(23)(0.06g，0.20mmol)，同温搅拌反应3h后加入化合物(6b)(0.09g，0.42mmol)，加毕，升至室温搅拌反应12h后TCL显示完全反应。直接将反应液旋干得粗品，粗品经柱层析(PE:EA＝2：1)纯化得白色固体粉末0.07g，收率41％。
化合物4a：1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.40(s,1H,indazole-NH),10.12(br,1H,OH),8.90(s,1H,NHCONH),8.35(s,1H,NHCONH),8.20(s,1H,indazole-H3),7.31-7.68(m,4H,Ar-H),6.87(d,1H,J＝7.9Hz,indazole-H7),5.99(d,1H,J＝7.1Hz,indazole-H5).ESI-MS:347.11[M+H].
按照类似的方法合成化合物4b，区别在于以化合物3-氨基苯酚替代化合物22，得化合物4b，白色固体粉末，收率45％。
4b:1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.40(s,1H,indazole-NH),10.12(br,1H,OH),8.90(s,1H,NHCONH),8.65(s,1H,NHCONH),8.20(s,1H,indazole-H3),7.38(d,2H,J＝7.4Hz,Ar-H2and Ar-H6),6.87(d,1H,J＝7.9Hz,indazole-H7),6.73(d,2H,J＝7.4Hz,Ar-H3and Ar-H5),5.99(d,1H,J＝7.1Hz,indazole-H5).ESI-MS:347.11[M+H].
实施例11本发明化合物4c和4d的合成
Figure BDA0000922625910000191
用4mLCH2Cl2和4mL饱和NaHCO3将化合物(25)(0.34mmol)溶于圆底烧瓶中，在0℃搅拌下加入化合物(23)(0.03g，0.10mmol)，同温搅拌反应15min后TCL显示完全反应。将反应液倒入分液漏斗中，收集有机层，干燥，浓缩，未经纯化直接投下一步。
用5mLCH2Cl2将化合物(26)(0.34mmol)和化合物(6b)(0.06g，0.28mmol)溶解，置于0℃搅拌反应10h后TCL显示完全反应。直接将反应液旋干得粗品，粗品经柱层析(PE:EA＝3：1)纯化得白色固体粉末0.05g，收率51％。
4c:1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.40(s,1H,indazole-NH),10.12(br,1H,OH),8.90(s,1H,NHCONH),7.62(s,1H,NHCONH),8.20(s,1H,indazole-H3),6.95(d,2H,J＝7.4Hz,Ar-H2and Ar-H6),6.71(d,1H,J＝7.9Hz,indazole-H7),6.73(d,2H,J＝7.4Hz,Ar-H3and Ar-H5),5.99(d,1H,J＝7.1Hz,indazole-H5),4.25(s,2H,benzyl-CH2).ESI-MS:361.01[M+H].
按照类似的方法合成化合物4d，区别在于以化合物3-羟基苄胺替代化合物25，得化合物4d，白色固体粉末，收率55％
4d:1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.40(s,1H,indazole-NH),10.12(br,1H,OH),8.90(s,1H,NHCONH),7.62(s,1H,NHCONH),8.20(s,1H,indazole-H3),6.71(d,1H,J＝7.9Hz,indazole-H7),5.99(d,1H,J＝7.1Hz,indazole-H5),7.10-6.72(m,4H,Ar-H),4.43(s,2H,benzyl-CH2).ESI-MS:361.01[M+H].
实施例12本发明化合物对IDO蛋白的抑制活性
重组人IDO蛋白经大肠杆菌表达，镍亲合层析纯化而得。化合物对IDO抑制活性实验采用L-色氨酸作为底物。待测化合物溶解在10％DMSO溶液中配制成稀释液。取5uL稀释液加入到100μL反应体系中。100μL反应体系中含有0.5％DMSO，40nmol/L IDO，900μmol/L L-色氨酸，以及其他反应共存物(磷酸钾缓冲液、抗坏血酸、过氧化氢酶，亚甲基蓝)。反应混合物于37度下培育180分钟，再加入三氯乙酸终止反应。使用Tecan Infinite M1000酶标仪在321nm处测定产生的N-甲酰基犬尿氨酸的浓度，从而评价化合物对IDO的抑制活性。阴性对照物是以5μL的缓冲液代替IDO。临床III期的IDO抑制剂INCB024360作为阳性对照，验证本实验建立的IDO活性检测体系是否有效。
每个浓度设立三复孔。使用软件Graphpad Prism进行数据分析。在不含待测化合物的反应液中，吸光度(At)定义为100％活性。在不含IDO的反应液中，吸光度(Ab)定义为0％活性。对于待测化合物，活性的计算公式为：％activity＝[(A-Ab)/(At-Ab)]×100，其中A为含待测化合物的反应液的吸光度。抑制率的计算公式为：％inhibition＝100-％activity.
通过以上实验方法，测试了本发明中的部分化合物针对IDO的抑制活性。具体部化合物在1μM、10μM、100μM浓度下的抑制活性见表1。
其中A表示抑制率大于90％、B表示抑制率为70-90％，C表示抑制率为50-69％；D表示抑制率为10-49％，E表示抑制率小于10％；阳性对照物在浓度为0.05μM时的抑制率为46％。
表1 本发明化合物对IDO的抑制活性
Figure BDA0000922625910000211
构效关系显示：当R1为含卤素的取代基时，化合物的IDO酶抑制活性显著增加；而R1为H或甲基时，活性显著降低。当Y为氨基连接时，化合物的活性显著增加。当R2结构中含有能形成氢键的官能团时，化合物的活性显著增加。
经试验证明，本发明提供的1H-吲唑-4-胺类化合物对IDO具有优异的抑制作用，可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。

Claims (9)

1.一种化合物，所述化合物选自如下化合物之一：
Figure FDA0002601250190000011
2.一种制备权利要求1中化合物的方法，包括下述步骤：
Figure FDA0002601250190000012
以SM和S2所示化合物为原料，在还原剂的作用下反应制备得到权利要求1所示化合物；
其中，R1、R3如权利要求1中的相应基团。
3.一种制备权利要求1中化合物的方法，包括下述步骤：
Figure FDA0002601250190000021
以SM和S2所示化合物为原料，缩合反应制备得到权利要求1所示化合物；
其中，R1、R3如权利要求1中的相应基团。
4.一种制备权利要求1中化合物的方法，包括下述步骤：
(1)
Figure FDA0002601250190000022
以S4a所示化合物和二(三氯甲基)碳酸酯为原料，反应制备得到S4b所示化合物；
(2)
Figure FDA0002601250190000023
以S4b和SM所示化合物为原料，反应制备得到权利要求1所示化合物；
其中，R1、R3如权利要求1中的相应基团。
5.一种制备权利要求1中化合物的方法，包括下述步骤：
Figure FDA0002601250190000024
以S5和SM所示化合物为原料，反应制备得到权利要求1所示化合物；
其中，R1、R3如权利要求1中的相应基团。
6.一种制备权利要求1中化合物的方法，包括下述步骤：
(1)
Figure FDA0002601250190000031
以SM所示化合物和溴乙酸乙酯为原料，反应制备得到S7a所示化合物；
(2)
Figure FDA0002601250190000032
将S7a所示化合物水解，反应制备得到S7b所示化合物；
(3)
Figure FDA0002601250190000033
以S7b和S7c所示化合物为原料，缩合反应制备得到权利要求1所示化合物；
其中，R1、R3如权利要求1中的相应基团。
7.权利要求1所述化合物在制备IDO抑制剂类药物上的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述药物是预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物。
9.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1所述的化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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