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BR112019019017A2 - compostos heterocíclicos de utilidade como inibidores duplos de atx/ca - Google Patents

compostos heterocíclicos de utilidade como inibidores duplos de atx/ca Download PDF

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BR112019019017A2
BR112019019017A2 BR112019019017A BR112019019017A BR112019019017A2 BR 112019019017 A2 BR112019019017 A2 BR 112019019017A2 BR 112019019017 A BR112019019017 A BR 112019019017A BR 112019019017 A BR112019019017 A BR 112019019017A BR 112019019017 A2 BR112019019017 A2 BR 112019019017A2
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phenyl
sulfonylamide
trifluoromethyl
propanoyl
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BR112019019017A
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Hunziker Daniel
Gomme Justin
Hert Jérôme
Rudolph Markus
Di Giorgio Patrick
Mattei Patrizio
Schmitz Petra
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Abstract

a invenção proporciona novos compostos que são dotados da fórmula geral (i) em que r1, é selecionado a partir de fenil, piridinil ou tiofenil substituído, r2 é selecionado a partir de amino sulfonilfenil, aminossulfenilpiridinil, aminossulfonil tiofenil ou aminosulfoniltiazolil substituído, x é compreendido por nitrogênio ou carbono, y é compreendido por um grupo de ligação, z é compreendido por uma ligação direta ou um grupo de ligação, m = 0,5, n = 0,5, com a condição de que m+n é compreendido por 2-5, composições que incluem os compostos e o uso dos compostos no tratamento ou profilaxia de condições oculares.

Description

COMPOSTOS HETEROCíCLICOS DE UTILIDADE COMO
INIBIDORES DUPLOS DE ATX/CA [001]
Refere-se a presente invenção compostos orgânicos de utilidade para a terapia ou profilaxia em um mamífero, e em particular a inibidores duplos da autotaxina (ATX) / anidrase carbônica que são inibidores da produção de ácido lisofosfatídico (LPA) e deste modo moduladores dos níveis de LPA e sinalização associada, para o tratamento ou profilaxia de condições inflamatórias, condições do sistema nervoso, condições vasculares e cardiovasculares, câncer, e condições oculares.
[002]
A presente invenção proporciona novos compostos de fórmula (I) em que
R1 é selecionado a partir de
i) fenil substituído por R3, R4 e R5, ii) piridinil substituído por R3, R4 e R5, e iii) tiofenil substituído por R3, R4 e R5;
X é selecionado a partir de
i) N, e ii) CH;
Y é selecionado a partir de
i) -CH2-OC(O)-, ii) -(CH2)q C(O)-, iii) -(CH=CH)r-C(O)-, e
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2/132 iv)-(CH^CH)r-C(0)
W é selecionado a partir de
i) - (CR9R10)p-, ii) - (CR9R10)p-C (0) -, iii) - (C R9R10) p-0-, iv) - (C R9R10) p-S-,
v) - (C R9R10) p-S (0) -, e (vi) - (C R9R10)p-S (0)2-;
R e selecionado a partir de
i)fenil substituído, em que o anel de fenil é substituído por R6, R7 e R8,
ii)piridinil substituído, em que o anel de
piridinil é substituído por R6, R7 e R8, iii)tiofenil substituído, em que o anel de
tiofenil é substituído por iv)tiazolil R6, R7 e R8, e substituído, em que o anel de
tiazolil é substituído por R6, R7 e R8;
R e selecionado a partir de
i) halo-Ci-6-alcoxi, ii) Cs-g-cicloalquila, iii) C3-8-cicloalquila-Ci-6-alquila, iv) C3-8-cicloalquila-Ci-6-alcoxi,
v) C3-8-cicloalcoxi, vi) C3-8-cicloalcoxi-Ci-6-alquila, vii) tetrazolilmetil, viii) triazolilmetil, ix) pirazolilmetil,
x) Ci-6-alquiltetrazolilmetil, xi) Ci-6-alquiltriazolilmetil, xii) Ci-6-alquilpirazolilmetil,
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3/132 xiii) heterocicloalquila-Ci-6-alcoxi ;
R4 é selecionado a partir de
i) halogênio, il)hidroxi, iii) ciano, iv) Ci-6-alquila,
v) Ci-6-alcoxi, vi) Ci-e-alcoxi-Ci-e-alquila, vii) halo-Ci-6-alcoxi, viii) halo-Ci-6-alquila, ix) hidroxi-Ci-6-alquila,
x) Cs-g-cicloalquila, xi) Cs-g-cicloalquila-Ci-e-alquila, xii) C3-8-cicloalquila-Ci-6-alcoxi, xiii) Cs-s-cicloalcoxi, xiv) Cs-s-cicloalcoxi-Ci-e-alquila, xv) Ci-6-alquilcarbonilamino, xvi) Cs-s-cicloalquila carbonilamino,
R5 é selecionado a partir de
i) H, ii) halogênio, iii) hidroxi, iv) ciano,
v) Ci-6-alquila, vi) Ci-6-alcoxi, vii) Ci-6-alcoxi-Ci-6-alquila, viii) halo-Ci-6-alcoxi, ix) halo-Ci-6-alquila,
x) hidroxi-Ci-6-alquila, xi) C3-8-cicloalquila,
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4/132 xii) C3-8-cicloalquila-Ci-6-alquila, xiii) C3-8-cicloalquila-Ci-6-alcoxi, xiv) C3_8-cicloalcoxi, xv) C3-8-cicloalcoxi-Ci-6-alquila, xvi) Ci-6-alquilcarbonilamino, xvii) C3-8-cicloalquila carbonilamino,
R6 é compreendido por aminossulfonil;
R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de
i) H, ii) halogênio, iii) hidroxi, iv) ciano,
v) Ci-6-alquila, vi) Ci-6-alcoxi, vii) Ci-e-alcoxi-Ci-e-alquila, viii) halo-Ci-6-alcoxi, ix) halo-Ci-6-alquila,
x) hidroxi-Ci-6-alquila, xi) C3-8-cicloalquila, xii) C3-8-cicloalquila-Ci-6-alquila, xiii) C3-8-cicloalquila-Ci-6-alcoxi, xiv) C3-8-cicloalcoxi, e xv) C3-8-cicloalcoxi-Ci-6-alquila;
R9 e R10 são selecionados independentemente a partir de
i) H, ii) Ci-6-alquila, e iii) C3-8-cicloalquila;
men são selecionados independentemente a partir
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5/132 de zero, 1, 2, 3, 4 ou 5, com a condição de que a soma de m
e n seja compreendida por 2 , 3, 4 ou 5;
p é selecionado a partir de zero, 1 ou 2;
q é selecionado a partir de zero ou 2;
r é selecionado a partir de zero e 1;
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis.
[003] A autotaxina (ATX) é uma enzima segregada também chamada de ectonucleotideo pirofosfatase / fosfodiesterase 2 ou lisofosfolipase D que é importante para converter lisofosfatidil colina (LPC) para a molécula de sinalização bioativa do ácido lisofosfatidico (LPA). Fol demonstrado que os niveis de plasma de LPA são perfeitamente relacionados com a atividade da ATX e por essa razão acredita-se que a ATX seja uma fonte importante de LPA extracelular. Experiências iniciais com um protótipo de inibidor de ATX demonstraram que tal composto é capaz de inibir a atividade de sintetização do LPA em plasma de camundongo. O trabalho realizado na década de 1970 e inicio de 1980 demonstrou que o LPA pode eliciar uma ampla gama de respostas celulares; incluindo contração das células musculares lisas, ativação plaquetária, proliferação celular, quimiotaxia e outras. O LPA medeia seus efeitos via sinalização para vários receptores acoplados à proteína G (GPCRs); os primeiros membros foram originalmente denominados receptores de Edg (gene de diferenciação de células endoteliais) ou gene da zona ventricular-1 (vzg-1), mas agora são chamados de receptores de LPA. 0 grupo prototípico agora consiste em LPA1 / Edg-2 / VZG-1, LPA2 / Edg-4 e LPA3 / Edg-7. Recentemente, descreveram-se três receptores de LPA adicionais, LPA4 / p2y9 / GPR23, LPA5 /
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GPR92 e LPA6 / p2Y5, que estão mais intimamente relacionados com receptores purinérgicos seletivos para nucleotídeos do que com os protótipos dos receptores LPA13. 0 eixo de sinalização ATX-LPA está envolvido em uma ampla gama de funções fisiológicas e patofisiológicas, incluindo, por exemplo, a função do sistema nervoso, desenvolvimento vascular, fisiologia cardiovascular, reprodução, função do sistema imunológico, inflamação crônica, metástase e progressão tumoral, fibrose orgânica bem como obesidade e/ou outras enfermidades metabólicas, tais como diabetes mellitus. Por essa razão, o aumento da atividade de ATX e/ou o aumento dos níveis de LPA, alteração na expressão do receptor de LPA e respostas alteradas ao LPA podem contribuir para o início, progressão e/ou resultado de várias condições fisiopatológicas diferentes relacionadas ao eixo ATX / LPA.
[004] As anidrases carbônicas (AC) são uma família de enzimas dependentes de zinco, que catalisam o equilíbrio entre o dióxido de carbono e o hidrogênio e o hidrogênio e um próton. A reação de CA está envolvida em muitos processos fisiológicos e fisiológicos. A inibição da anidrase carbônica é útil para o tratamento de condições oculares, condições de fluxo sanguíneo reduzido, câncer, edema e condições inflamatórias, incluindo infecção bacteriana.
[005] As anidrases carbônicas (AC) são uma família de enzimas dependentes de zinco, que catalisam o equilíbrio entre o dióxido de carbono e o hidrogênio e o hidrogênio e um próton. A reação de CA está envolvida em muitos processos fisiológicos e patológicos. A inibição da
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7/132 anidrase carbônica é de utilidade para o tratamento de condições oculares, condições de fluxo sanguíneo reduzido, câncer, edema e condições inflamatórias, incluindo infecções bacterianas.
[006] Espera-se que os inibidores ATX / CA de ação dupla reduzam a pressão intraocular facilitando duas vias independentes, como inibição da produção de humor aquoso (AH) através da inibição da AC no corpo ciliar e facilitação do fluxo de AH pela inibição de ATX dentro do sistema de drenagem AH. Em condições de extravasamento vascular no olho, como retinopatia diabética, doença macular relacionada à idade ou oclusão da veia retiniana, os níveis de CA demonstraram que se espera que aumentem no olho e facilitem o aumento do pH. Espera-se que isso ative muitas enzimas hidrolíticas que podem contribuir para a progressão da enfermidade, incluindo a ATX, sugerindo uma inibição adicional da ATX, por meio do deslocamento para o pH ótimo.
[007] e acordo com a invenção, os compostos de fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de enfermidades, distúrbios ou estados que estejam associados à atividade de autotaxina e/ou à atividade biológica de ácido lisofosfatídico (LPA).
[008] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis no presente caso inibem a atividade da autotaxina e a atividade da anidrase carbônica, portanto, inibe a produção de LPA e modula os níveis de LPA e a sinalização associada. Os inibidores duplos de ATX / CA-II descritos no presente caso
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8/132 são úteis como agentes para o tratamento ou prevenção de enfermidades ou condições nas quais a atividade de ATX e/ou a sinalização de LPA participam, estão envolvidas na etiologia ou patologia da enfermidade, ou estão associadas com pelo menos um sintoma da enfermidade. Constatou-se que o eixo ATX-LPA está implicado, por exemplo, na angiogênese, inflamação crônica, enfermidades autoimunes, enfermidades fibróticas, câncer e metástase tumoral e progressão, condições oculares, condições metabólicas tais como obesidade e/ou diabetes mellitus, condições tais como colestática ou outras formas de prurido crônico, bem como rejeição aguda e crônica de transplantes de órgãos.
[009] Os objetos da presente invenção são os compostos de fórmula (I) e os seus sais e ésteres mencionados anteriormente no presente caso e a sua utilização como substâncias terapeuticamente ativas, um processo para a fabricação dos referidos compostos, intermediários, composições farmacêuticas, medicamentos que contêm os referidos compostos, os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis, o uso dos ditos compostos, sais ou ésteres para o tratamento ou profilaxia de distúrbios ou condições que estão associados com a atividade de ATX e/ou a atividade biológica do ácido lisofosfatidico (LPA), com particularidade no tratamento ou profilaxia de condições inflamatórias, condições do sistema nervoso, condições do sistema respiratório, enfermidades vasculares e cardiovasculares, enfermidades fibróticas, câncer, condições oculares, condições metabólicas, colestáticas e outras formas de prurido crônico e agudo e rejeição crônica de transplante de órgãos, e o uso dos
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9/132 referidos compostos, sais ou ésteres para a produção de medicamentos para o tratamento ou profilaxia de estados inflamatórios, condições do sistema nervoso, condições do sistema respiratório, condições vasculares e cardiovasculares, enfermidades fibróticas, câncer, condições oculares, condições metabólicas, colestática e outras formas de prurido crônico e rejeição aguda ao transplante de órgãos. Mais particularmente, os compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres mencionados anteriormente neste contexto e a sua utilização como substâncias terapeuticamente ativa, um processo para a fabricação dos referidos compostos, intermediários, composições farmacêuticas, medicamentos que contém os referidos compostos, os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis, o uso dos referidos compostos, sais ou ésteres para o tratamento ou profilaxia de condições oculares, além disso com particularidade mente glaucoma. [0010] O termo Ci-Ce-alcoxi significa um grupo da fórmula -O-R' , em que R' é compreendido por um grupo Ci-Ce-alquila. Exemplos do grupo Ci-Ce-alcoxi incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi e terc-butoxi. [0011] O termo Ci-C6-alcoxi-Ci-6- alquila significa um grupo Ci-Ce-alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo Ci-Ce-alquila é substituído por um grupo Ci-Ce-alcoxi. Exemplos particulares são compreendidos por metoximetil, metoxietil, etoximetil, etoxietil, iso-propoximetil e iso-propoxietil. [0012] O termo Ci-Ce-alquila significa um
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10/132 grupo de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado, monovalente, de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de Ci-Ce alquila incluem metil, etil, propil, isopropil, n-butil, iso-butil, sec-butil, terc-butil e pentil. Grupos alquila em particular incluem metil, isopropil e terc-butil.
[0013] O termo Ci-Ce-alquilacarbonil significa um grupo da fórmula -C(O)-R', em que R' é compreendido por um grupo Ci-Ce-alquila. Exemplos de grupo Ci-Ce-alquilacarbonil inclui grupos em que R' é compreendido por metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, nbutoxi, isobutoxi e terc-butoxi.
[0014] O termo Ci-Ce-alquilacarbonil amino significa um grupo amino em que o átomo de nitrogênio é substituído por um átomo de H e por um grupo Ci-Cealquilacarbonil. Um exemplo particular é compreendido por um grupo amino em que o átomo de nitrogênio é substituído por H e terc-butilcarbonil.
[0015] O termo Ci-Ce-alquilpirazolil significa um grupo pirazolil em que um dos átomos de nitrogênio é substituído por um frupo Ci-Ce-alquila. Um exemplo particular é compreendido por um grupo pirazolil em que um dos átomos de nitrogênio é substituído por metil.
[0016] O termo Ci-Ce-alquilpirazolil-Ci-Ce alquila significa um grupo Ci-Ce-alquila em que um dos átomos de H é substituído por um grupo Ci-C6alquilpirazolil. Um exemplo particular é compreendido por um grupo metil ou um grupo etil em que um dos átomos de nitrogênio é substituído por metil pirazolil.
[0017] O termo Ci-Ce-alquiltetrazolil significa um grupo tetrazolil em que um dos átomos de
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11/132 nitrogênio é substituído por um grupo Ci-Ce-alquila. Um exemplo particular é compreendido por um grupo tetrazolil em que um dos átomos de nitrogênio é substituído por metil.
[0018] 0 termo Ci-C6-alquiltetrazolil-Ci-C6alquila significa um grupo Ci-Ce-alquila em que um dos átomos de H é substituído por meio de um grupo Ci-Ce alquiltetrazolil. Um exemplo particular é compreendido por um grupo metil ou um grupo etil em que um dos átomos de hidrogênio é substituído por metil tetrazolil.
[0019] O termo Ci-Ce-alquiltriazolil significa um grupo triazolil em que um dos átomos de nitrogênio é substituído por um grupo Ci-Ce-alquila. Um exemplo particular é compreendido por um grupo triazolil em que um dos átomos de nitrogênio é substituído por metil.
[0020] O termo Ci-Ce-alquiltriazolil-Ci-Cealquila significa um grupo Ci-Ce-alquila em que um dos átomos de H é substituído por um grupo Ci-Cealquiltriazolil. Um exemplo particular é compreendido por um grupo metil ou um grupo etil em que um dos átomos de hidrogênio é substituído por metiltriazolil.
[0021] 0 termo amino significa um grupo -
nh2 . [0022] 0 termo ciano significa um grupo -
C^N. [0023] 0 termo C3-C8-cicloalcoxi' '' significa
um grupo da fórmula -O-R', em que R' é compreendido por um Cs-Cg-cicloalquila. Um exemplo particular é compreendido por um grupo em que R' é compreendido por ciclopropil.
[0024] O termo C3-C8-cicloalcoxi-Ci-C6alquila significa um grupo Ci-Ce-alquila em que pelo menos
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12/132 um dos átomos de hidrogênio do grupo Ci-Ce-alquila é substituídos por um grupo C3-C8-cicloalcoxi. Um exemplo particular é compreendido por um grupo metil ou um grupo etil em que o grupo Cs-Cg-cicloalcoxi é compreendido por ciclopropoxi.
[0025] O termo Cs-Cg-cicloalquila significa um grupo de hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico saturado, monovalente, de 3 a 8 átomos de carbono de anel. Bicíclico significa um sistema de anel que consiste de dois carbociclos saturados que são dotados de dois átomos de carbono em comum. Exemplos para cicloalquila monocíclica são compreendidos por ciclopropil, ciclobutanil, ciclopentil, ciclohexil ou ciclo heptil. Exemplos para C3Cg-cicloalquila bicíclica são compreendidos por biciclo [2.2.1] heptanil ou biciclo [2.2.2] octanil. Um grupo C8_8cicloalquila particular é compreendido por ciclopropil.
[0026] O termo Cs-Cg-cicloalquila-Ci-Cealcoxi significa um grupo Ci-Ce-alcoxi em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo Ci-Ce-alcoxi é substituído por um grupo Cs-Cg-cicloalquila. Exemplos particulares são os grupos metoxi ou etoxi em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio é substituído por um ciclopropil.
[0027] O termo C3-C8-cicloalquila-Ci-C6alquila significa um grupo Ci-Ce-alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo Ci-Ce-alquila é substituído por um grupo C3-C8-cicloalquila. Exemplos particulares são compreendidos pelos grupos metil ou etil em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio é substituído por um ciclopropil.
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13/132 [0028] O termo Cs-Cg-cicloalquila carbonil significa um grupo da fórmula -C(O)-R', em que R' é compreendido por um grupo Cs-Cg-cicloalquila. Exemplos de Cs-Cg-cicloalquila carbonil são compreendidos por grupos em que R' é compreendido por ciclopropil.
[0029] O termo Cs-Cg-cicloalquila carbonilamino significa um grupo amino em que o átomo de nitrogênio é substituído por um átomo de H e por um grupo Cs-Cg-cicloalquila carbonil. Um exemplo particular é compreendido por um grupo amino em que o átomo de nitrogênio é substituído por um H e um ciclopropil.
[0030] O termo halo-Ci-Ce-alcoxi significa um grupo Ci-Ce-alcoxi em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo Ci-Ce-alcoxi foi substituído por ele mesmo ou por átomos de halogênio diferentes. Exemplos particulares são compreendidos por difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi e trifluoroetoxi. Um exemplo de maior particularidade é compreendido por trifluorometoxi.
[0031] Os termos halogênio e halo são usados indistintamente no presente caso e significam flúor, cloro, bromo ou iodo. O halogênio particular é compreendido por cloro.
[0032] O termo halo-Ci-Ce-alquila significa um grupo Ci-Ce-alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo Ci-Ce-alquila foi substituídos por ele mesmo ou por átomos de halogênio diferentes. Exemplos particulares são compreendidos por difluorometil, trifluorometil, difluoroetil e trifluoroetil. Um exemplo de maior particularidade é compreendido por trifluorometil.
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14/132 [0033] O termo heterocicloalquila, isoladamente ou em combinação, significa um sistema de anel mono- ou biciclico saturado ou parcialmente insaturado, monovalente, de 4 a 9 átomos de anel, que compreende 1, 2, ou 3 heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O e S, sendo os demais átomos de anel compreendidos por carbono. Biciclico significa que consiste de dois ciclos que são dotados de dois átomos de anel em comum, ou seja, a ponte que separa os dois anéis é compreendida seja por uma ligação simples ou uma cadeia de um ou dois átomos de anel. Exemplos para hetero cicloalquila monociclica saturada são compreendidos por 4,5-dihidro-oxazolil, oxetanil, azetidinil, pirrolidinil, 2-oxo-pirrolidin-3-il, tetra hidrofuranil, tetra hidro-tienil, pirazolidinil, imidazolidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, tiazolidinil, piperidinil, tetra hidropiranil, tetra hidrotiopiranil, piperazinil, morfolinil, ou oxazepanil. Exemplos para heterocicloalquila biciclica saturada são compreendidos por
8- aza-biciclo [3.2.1] octil, quinuclidinil, 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octil, 9-aza-biciclo [3.3.1] nonil, 3-oxa-
9- aza-biciclo [3.3.1] nonil, ou 3-tia-9-aza-biciclo [3.3.1] nonil. Exemplos para heterocicloalquila parcialmente insaturada são compreendidos por di-hidrofuril, imidazolinil, di-hidro-oxazolil, tetrahidro-piridinil, ou di-hidropiranil. Um exemplo particular é compreendido por tetra hidropiranil.
[0034] O termo heterocicloalquila-Ci-Cealcoxi significa um grupo Ci-Ce-alcoxi em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi é substituído por um grupo hetero cicloalquila. Exemplos particulares
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15/132 são compreendidos por tetra hidropiranil metoxi.
[0035] O termo hidroxi significa um grupo OH.
[0036] O termo hidroxi-Ci-Ce-alcoxi significa um grupo Ci-Ce-alcoxi em que um dos átomos de hidrogênio do Ci-Ce-alcoxi é substituído por um grupo hidroxi. Exemplos particulares hidroxietoxi e hidroxipropoxi.
[0037] O termo significa um grupo Ci-Ce-alquila hidrogênio do grupo Ci-Ce-alquila hidroxi. Exemplos particulares hidroximetil e hidroxietil.
são compreendidos por hidroxi -Ci-Ce-alquila em que um dos átomos de é substituído por a grupo são compreendidos por [0038] O termo fenil-Ci-Ce-alquila significa um grupo Ci-Ce-alquila em que um dos átomos de hidrogênio do grupo Ci-Ce-alquila é substituído por um grupo fenil. Um exemplo particular é compreendido por fenil metil.
[0039] O termo pirazolil-Ci-Ce-alquila significa um grupo Ci-Ce-alquila em que um dos átomos de H é substituído por um grupo pirazolil. Um exemplo particular é compreendido por um grupo metil ou um grupo etil em que um dos átomos de hidrogênio é substituído por pirazolil.
[0040] O termo tetrazolil-Ci-Ce-alquila significa um grupo Ci-Ce-alquila em que um dos átomos de H é substituído por um grupo tetrazolil. Um exemplo particular é compreendido por um grupo metil ou um grupo etil em que um dos átomos de hidrogênio é substituído por tetrazolil.
[0041] O termo triazolil-Ci-Ce-alquila significa um grupo Ci-Ce-alquila em que um dos átomos de H
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16/132 é substituído por um grupo triazolil. Um exemplo particular é compreendido por um grupo metil ou um grupo etil em que um dos átomos de hidrogênio é substituído por triazolil.
[0042] 0 termo sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se àqueles sais que retêm a eficiência e propriedades biológicas das bases livres ou dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros assemelhados, em particular ácido clorídrico, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metano sulfônico, ácido etano sulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido salicílico, Nacetilcisteína e outros assemelhados. Além disso, estes sais podem ser preparados por adição ao ácido livre de uma base inorgânica ou de uma base orgânica. Sais derivados de uma base inorgânica incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, os sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio e outros assemelhados. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos sais de aminas primárias, secundárias, auxiliares, substituídas por aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de
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17/132 poliimina e outras assemelhadas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis particulares de compostos de fórmula (I) são os sais de cloridrato, sais de ácido metano sulfônico e os sais de ácido cítrico.
[0043] Esteres farmaceuticamente aceitáveis significa que os compostos da fórmula geral (I) podem ser derivados em grupos funcionais para proporcionar derivados que são capazes de conversão de volta aos compostos de origem ín vivo. Exemplos de tais compostos incluem os derivados de éster fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente lábeis, tais como ésteres de metoximetil, ésteres de metil tiometil e ésteres de pivaloiloximetil. Além disso, quaisquer equivalente fisiologicamente aceitáveis dos compostos da fórmula geral (I), similares aos ésteres metabolicamente lábeis, que são capazes de produzir os compostos de origem da fórmula geral (I) ín vivo, estão situados dentro do escopo da presente invenção.
[0044] O termo grupo de proteção (PG) significa um grupo que bloqueia seletivamente um local reativo em um composto multifuncional de forma tal que uma reação química pode ser realizada seletivamente em outro local reativo desprotegido no significado convencionalmente associado com o mesmo em química sintética. Os grupos de proteção podem ser removidos no ponto apropriado. Grupos de proteção exemplificativos são compreendidos por grupos de proteção amino, grupos de proteção carboxi ou -grupos de proteção hidroxi. Grupos de proteção particulares são compreendidos pelos grupos terc-butoxicarbonil (Boc) , benziloxicarbonil (Cbz), fluorenil metoxicarbonil (Fmoc) e benzil (Bn) . Outros grupos de proteção particulares são
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18/132 compreendidos pelos grupos terc-butoxicarbonil (Boc) e fluorenil metoxicarbonil (Fmoc). Um grupo de proteção de maior partixularidade é compreendido pelo grupo tercbutoxicarbonil (Boc).
[0045] A abreviatura μΜ significa microMolar
e é equivalente ao símbolo μΜ. [0046] A abreviatura e é equivalente ao símbolo pL. [0047] A abreviatura e é equivalente ao símbolo pg. [0048] Os compostos conter vários centros assimétricos pL significa microlitro pg significa micrograma de fórmula (I) podem e podem estar presentes
na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de
enantiômeros tais como, por exemplo, racematos,
diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastéreo isoméricos ou misturas de racematos diastéreo isoméricos.
[0049] De acordo com a Convenção de CahnIngold-Prelog, o átomo de carbono assimétrico pode ser da configuração R ou S.
[0050] Também uma concretização da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tais como descritos anteriormente no presente caso e os seus sais ou ésteres farmaceutícamente aceitáveis, em particular compostos de acordo com a fórmula (I) tal como descrita no presente caso e os seus sais farmaceutícamente aceitáveis, com maior particularidade os compostos de acordo com fórmula (I) tais como descritos no presente caso.
[0051] Outra concretização da presente
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19/132 invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrita no presente caso, em que
R1 é selecionado a partir de
i) fenil substituído por R3, R4 e R5, e ii) piridinil substituído por R3, R4 e R5;
X é selecionado a partir de iii) N, e iv) CH;
Y é selecionado a partir de
v) -CH2-OC(0)-, e vi) -(CH2) qC (0)
W é selecionado a partir de vii) - (CR9R10) p-, viii) - (CR9R10) p-C (0) -, ix) - (C R9R10) p-0-,
x) - (C R9R10) P-S-, xi) - (C R9R10) p-S (0) -, e xii) - (C R9R10)p-S (0)2-; o
R e selecionado a partir de xiii) fenil substituído, em que o anel de fenil é substituído por R6, R7 e R8, xiv) piridinil substituído, em que o anel de piridinil é substituído por R6, R7 e R8, xv) tiofenil substituído, em que o anel de tiofenil é substituído por R6, R7 e R8, e xvi) tiazolil substituído, em que o anel de tiazolil é substituído por R6, R7 e R8;
o
R e selecionado a partir de xvii) halo-Ci-6-alcoxi,
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20/132 xviii)ciano, xix) C3-8-cicloalquila-Ci-6-alcoxi, xx) C3-8-cicloalcoxi, xxi) Ci-6-alquila tetrazolilmetil, e xxii) tetra hidropiranil-Ci-e-alcoxi;
R4 é selecionado a partir de xxiii)halogênio, xxiv) ciano, xxv) halo-Ci-6-alcoxi, xxvi) halo-Ci-6-alquila, xxvii) Cs-s-cicloalquila, e xxviii) Ci-6-alquila carbonilamino;
R5 é compreendido por Η;
R6 é compreendido por amino sulfonil;
R7 e R8 are selecionados independentemente a partir de xxix) H, e xxx) halogênio;
R9 e R10 são os dois compreendidos por H;
m é selecionado a partir de zero, 1 e 2 e né selecionado a partir de 1, 2 e 3, com a condição de quea soma de m e n seja compreendida por 2, 3, 4 ou 5;
p é selecionado a partir de zero, 1 e2;
q é selecionado a partir de zero e 2;
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0051] Uma concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com fórmula (I) da forma que se encontra descrita no presente caso, em que R1 é selecionado a partir de xxxi) fenil substituído por R3, R4 e R5, e
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21/132 xxxii)piridinil substituído por R3, R4 e R5.
[0052] Outra concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) da forma que se encontra descrita no presente caso, em que R1 é compreendido por fenil substituído por R3, R4 e R5.
[0053] Uma concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) da forma que se encontra descrita no presente caso, em que Y é selecionado a partir de xxxiii)-CH2-OC(O)-, e xxxiv) - (CH2) qC (O) - .
[0054] Uma concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) da forma que se encontra descrita no presente caso, em que Y é compreendido por -(CH2)qC(O) .
[0055] Uma concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) da forma que se encontra descrita no presente caso, em que W é selecionado a partir de xxxv) - (CR9R10) p-, xxxvi)-(C R9R10)p-S-, e xxxvii)-(C R9R10) p-S (O) 2-.
[0056] Outra concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) da forma que se encontra descrita no o presente caso, em que R e selecionado a partir de xxxviii) fenil substituído, em que o anel de fenil é substituído por R6, R7 e R8, e xxxix)piridinil substituído, em que o anel de
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22/132 piridinil é substituído por R6, R7 e R8.
[0057] Uma concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) da forma que se encontra descrita no o presente caso, em que R e selecionado a partir de xl) halo-Ci-6-alcoxi, xli)ciano, xlii) Cs-g-cicloalquila-Ci-e-alcoxi, xliii) Cs-g-cicloalcoxi, xliv) Ci-6-alquiltetrazolil metil, e xlv) tetra hidropiranil-Ci-e-alcoxi .
[0058] Outra concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a (I) da forma que se encontra descrita no presente o caso, em que R e selecionado a partir de xlvi) Ci-6-alquila tetrazolilmetil, e xliii) tetra hidropiranil-Ci-e-alcoxi .
[0059] Uma concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) da forma que se encontra descrita no presente caso, em que R4 é selecionado a partir de xlviii)halogênio, xlix)ciano,
1) halo-Ci-6-alcoxi, li) halo-Ci-6-alquila, lii) C3-8-cicloalquila, e liii) Ci-6-alquila carbonilamino .
[0060] Uma concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) da forma que se encontra descrita no
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23/132 presente caso, em que R4 é selecionado a partir de liv) halo-Ci-6-alquila, e iv) Cs-g-cicloalquila.
[0061] Uma concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) da forma que se encontra descrita no presente caso, em que R5 é compreendido por H.
[0062] Uma concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula mula (I) da forma que se encontra descrita no presente caso, em que R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de ivi)H, e ivii)halogênio.
[0063] Uma concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) da forma que se encontra descrita no presente caso, em que R7 é compreendido por halogênio.
[0064] Uma concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) da forma que se encontra descrita no presente caso, em que R8 é selecionado a partir de iviii)H, e lix)halogênio.
[0065] Uma concretização mais específica da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula (I) da forma que se encontra descrita no presente caso, em que R9 e R10 são os dois compreendidos por H.
[0066] Uma concretização particular da
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24/132 presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula I (a) da forma que se encontra descrita no presente caso, em que m é selecionado a partir de zero, 1 e 2 e n é selecionado a partir de 1, 2 e 3, com a condição de que a soma de m e n seja compreendida por 2, 3, 4 ou 5.
[0067] Uma concretização particular de acordo com a presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula I(a) da forma que se encontra descrita no presente caso, em que p é selecionado a partir de zero e 1.
[0068] Uma concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula I (a) da forma que se encontra descrita no presente caso, em que p é compreendido por zero.
[0069] Uma concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula I (a) da forma que se encontra descrita no presente caso, em que q é compreendido por 2.
[0070] Uma concretização particular da presente invenção é compreendida pelos compostos de acordo com a fórmula I (a) da forma que se encontra descrita no presente caso, em que
R1 é selecionado a partir de
i) fenil substituído por R3, R4 e R5, e ii) piridinil substituído por R3, R4 e R5;
X é selecionado a partir de iii) N, e iv) CH;
Y é selecionado a partir de
v) -CH2-OC(O)-, e
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25/132 vi) -(CH2) qC (Ο)
W é selecionado a partir de vii) - (CR9R10) p-, viii) - (CR9R10) p-C (O) ix) - (C R9R10) p-O-,
x) - (C R9R10) P-S-, xi) - (C R9R10) p-S (O) e xii) - (C R9R10)p-S (O)2-; o
R e selecionado a partir de xiii) fenil substituído, em que o anel de fenil é substituído por R6, R7 e R8, xiv) piridinil substituído, em que o anel de piridinil é substituído por R6, R7 e R8, xv) tiofenil substituído, em que o anel de tiofenil é substituído por R6, R7 e R8, e xvi) tiazolil substituído, em que o anel de tiazolil é substituído por R6, R7 e R8;
o R e selecionado a partir de xvii) halo-Ci-6-alcoxi, xviii)ciano, xix) C3-8-cicloalquila-Ci-6-alcóxi, xx) Cs-g-cicloalcoxi, xxi) Ci-6-alquila tetrazolilmetil, e xxii) tetra hidropiranil-Ci-e-alcoxi;
R4 é selecionado a partir de xxiii)halogênio, xxiv) ciano, xxv) halo-Ci-6-alcoxi, xxvi) halo-Ci-6-alquila, xxvii) Cs-s-cicloalquila, e
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26/132 xxviii) Ci-6-aIquilcarbon!lamino;
R5 é compreendido por Η;
R6 é compreendido por amino sulfonil;
R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de xxix) H, e xxx) halogênio;
R9 e R10 são os dois compreendidos por H;
m é selecionado a partir de zero, 1 e 2 e n é selecionado a partir de 1, 2 e 3, com a condição de que a soma de m e n seja compreendida por 2, 3, 4 ou 5;
p é selecionado a partir de zero, 1 e 2;
q é selecionado a partir de zero e 2;
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0071] Exemplos particulares de compostos de fórmula (I) tais como descritos no presente caso são selecionados a partir de
-((5 -metil -2H -tetrazol -2 -ii) metil) -4 (trifluorometil) benzil 4 -(2 -fluoro -4 -sulfamoil fenil) piperazina -1 -carboxilato;
[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridin -4 -ii] metil 4 -[(4 -sulfamoil fenil) metil] piperidina -1 -carboxilato;
[5 -ciano -3 -(2,2 -dimetil propanoil amino) piridin -2 -ii] metil 4 -[(4 -sulfamoil fenil) metil] piperidina -1 -carboxilato ;
[5 -cloro -3 -[(5 -metiltetrazol -2 -ii) metil] piridin -2 -ii] metil 4 -(2 -fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfonilpiperidina -1 -carboxilato ;
[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -ii) metil] -4
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27/132 (trifluorometil) fenil] metil 4 -(2 -fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfonilpiperidina -1 -carboxilato;
-fluoro -4 -[ [4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazin -1 -il] metil] benzeno sulfonilamida;
-fluoro -4 -[ [4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazin -1 -il] metil] benzeno sulfonilamida;
-[ [4 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperazin -1 -il] metil] -3 fluorobenzeno sulfonilamida;
-fluoro -4 -[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazina -1 -carbonil] benzeno sulfonilamida;
-fluoro -4 -[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazina -1 -carbonil] benzeno sulfonilamida;
3,5 -difluoro -4 -[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazina -1 -carbonil] benzeno sulfonilamida;
-fluoro -4 -[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazina -1 -carbonil] benzeno sulfonilamida ;
-(4 -(3 -(2 -((5 -metil -2H -tetrazol -2 -il) metil) -4 -(trifluorometil) fenil) propanoil) piperazina -1 -carbonil) benzeno sulfonilamida;
-[ [1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] metil] -4 fluorobenzeno sulfonilamida;
-fluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2
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28/132 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfanilbenzeno sulfonilamida;
-fluoro -4 -(4 -(3 -(2 -((5 -metil -2H tetrazol -2 -il) metil) -4 -(trifluorometil) fenil) propanoil) piperazin -1 -il) benzeno sulfonilamida;
-[ [1 -[2 -ciclopropil -6 - (oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] metil] benzeno sulfonilamida;
-[ [1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] metil] benzeno sulfonilamida;
-[ [1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] pirrolidin -2 -il] metoxi] benzeno sulfonilamida ;
-[ [1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] pirrolidin -3 -il] metoxi] benzeno sulfonilamida;
-(1 -(3 -(2 -((5 -metil -2H -tetrazol -2 -il) metil) -4 -(trifluorometil) fenil) propanoil) piperidin -4 -il) benzeno sulfonilamida;
-(4 -(3 -(2 -((5 -metil -2H -tetrazol -2 -il) metil) -4 -(trifluorometil) fenil) propanoil) piperazin -1 -il) benzeno sulfonilamida;
-fluoro -3 -[ [1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] metil] benzeno sulfonilamida;
2,3 -difluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfanil benzeno sulfonilamida;
2,3 -difluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol
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29/132
-2 -11) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 —il] sulfinil benzeno sulfonilamida;
2,3 -difluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfonilbenzeno sulfonilamida;
2,3 -difluoro -4 -[2 -[1 -[3 -[2 -[(5 metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] etilsulfonil] benzeno sulfonilamida;
-[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfanil -1,3 -tiazol -5 -sulfonamida;
-[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfonil -1,3 -tiazol -5 -sulfonamida;
-[2 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] etilsulfinil] -1,3 -tiazol -5 -sulfonamida;
-fluoro -4 -[ [1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] metilsulfanil] benzeno sulfonilamida;
-fluoro -4 -[ [1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] metilsulfinil] benzeno sulfonilamida;
-fluoro -4 -[ [1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] metilsulfonil] benzeno sulfonilamida;
-fluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] azetidin -3 -il] sulfanil benzeno sulfonilamida;
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30/132
-fluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 11) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] azetidin -3 -il] sulfinil benzeno sulfonilamida;
-fluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 - (trifluorometil) fenil] propanoil] azetidin -3 -il] sulfonilbenzeno sulfonilamida;
-fluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfinil benzeno sulfonilamida;
-fluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfonilbenzeno sulfonilamida;
-fluoro -4 -[2 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] etilsulfanil] benzeno sulfonilamida;
-fluoro -4 -[2 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] etilsulfinil] benzeno sulfonilamida;
-fluoro -4 -[2 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] etilsulfonil] benzeno sulfonilamida;
-fluoro -4 -[2 -[1 -[6 -(2,2,2 -trifluoroetoxi) -5 -(trifluorometil) piridina -3 -carbonil] piperidin -4 il] etilsulfonil] benzeno sulfonilamida;
-fluoro -4 -[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazin -1 -il] sulfonilbenzeno sulfonilamida;
-[ [1 -[2 -ciclopropil -6 - (oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] metilsulfanil] -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
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31/132
-[ [1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] metilsulfinil] -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
-[ [1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] metilsulfonil] -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
-[1 -(6 -ciclobutiloxi -5 -ciclopropilpiridina -3 -carbonil) piperidin -4 -il] sulfonil -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
-[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] azetidin -3 -il] sulfanil -3 fluorobenzeno sulfonilamida;
-[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] azetidin -3 -il] sulfinil -3 fluorobenzeno sulfonilamida;
-[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] azetidin -3 -il] sulfonil -3 fluorobenzeno sulfonilamida;
-[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] sulfonil -2,3 difluorobenzeno sulfonilamida;
-[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] sulfonil -3 fluorobenzeno sulfonilamida;
-[1 -[3 -[4 -cloro -2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfonil -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
-[1 -[3 -[4 -ciano -2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfonil -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
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32/132
-[2 -[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] etilsulfanil] -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
-[2 -[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] etilsulfinil] -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
-[2 -[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] etilsulfonil] -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
-[2 -[1 -[5 -ciclopropil -6 (ciclopropilmetoxi) piridina -3 -carbonil] piperidin -4 il] etilsulfonil] -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
-[4 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperazin -1 -il] sulfonil -3 fluorobenzeno sulfonilamida;
-[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazin -1 -il] sulfonilbenzeno sulfonilamida ;
-[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfaniltiofeno -2 -sulfonamida;
-[2 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] etilsulfonil] tiofeno -2 -sulfonamida;
-fluoro -6 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfanilpiridina -3 -sulfonamida;
-[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] sulfanil -5 fluoropiridina -3 -sulfonamida;
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33/132
-[1 -[3 -[4 -(difluorometoxi) -2 -[(5 metiltetrazol -2 -il) metil] fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfonil -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
-[2 -[1 -[3 -[4 - (difluorometoxi) -2 -[(5 metiltetrazol -2 -il) metil] fenil] propanoil] piperidin -4 -il] etilsulfinil] -2,3 -difluorobenzeno sulfonilamida;
2,3 -difluoro -4 -[2 -[1 -[3 -[2 -[(5 - metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] etilsulfinil] benzeno sulfonilamida;
-[2 -[1 -[3 -[4 - (difluorometoxi) -2 -[(5 metiltetrazol -2 -il) metil] fenil] propanoil] piperidin -4 -il] etilsulfinil] -1,3 -tiazol -5 -sulfonamida;
-[2 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] etilsulfonil] -1,3 -tiazol -5 -sulfonamida;
( + ) -3 -fluoro -4 -[ [1 -[3 -[2 -[(5 metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfinil] benzeno sulfonilamida;
(+) -4 -[ [1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] pirrolidin -2 -il] metoxi] benzeno sulfonilamida;
(+) -4 -[ [1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] pirrolidin -3 -il] metoxi] benzeno sulfonilamida;
( -) -3 -fluoro -4 -[ [1 -[3 -[2 -[(5 metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfinil] benzeno sulfonilamida;
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34/132 ( -) -4 -[ [1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] pirrolidin -2 -il] metoxi] benzeno sulfonilamida;
( -) -4 -[ [1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] pirrolidin -3 -il] metoxi] benzeno sulfonilamida;
-((4 -(3 -(2 -((5 -metil -2H -tetrazol -2 -il) metil) -4 -(trifluorometil) fenil) propanoil) piperazin -1 -il) metil) benzeno sulfonilamida;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0072] Outros exemplos particulares de compostos de fórmula (I) da forma que se encontram descritos no presente caso são selecionados a partir de
-fluoro -4 -[ [4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazin -1 -il] metil] benzeno sulfonilamida;
2,3 -difluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfonilbenzeno sulfonilamida;
-fluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfonilbenzeno sulfonilamida;
-fluoro -4 -[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazin -1 -il] sulfonilbenzeno sulfonilamida;
-[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] sulfonil -2,3 difluorobenzeno sulfonilamida;
-[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] sulfonil -3
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35/132 fluorobenzeno sulfonilamida;
-fluoro -6 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfanilpiridina -3 -sulfonamida;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0073] Constituem objetos da invenção os processos para a manufatura de compostos da fórmula (I) da forma que se encontra descrita no presente caso.
[0074] A preparação dos compostos de fórmula (I) da presente invenção pode ser realizada em caminhos sintéticos sequenciais ou convergentes. Sínteses da invenção encontram-se ilustradas nos esquemas gerais expostos em seguida. As práticas requeridas para a realização das reações e purificações dos produtos resultantes são conhecidas das pessoas versadas na técnica. No caso de uma mistura de enantiômeros ou diastereoisômeros ser produzida durante uma reação, estes enantiômeros ou diastereoisômeros podem ser separados por meio de métodos descritos neste contexto ou do conhecimento da pessoa versada na técnica, tais como, por exemplo, cromatografia (quiral) ou cristalização. Os substituintes e índices usados na descrição que se segue dos processos têm o significado que se encontra exposto no presente caso.
[0075] Os compostos da fórmula geral (I) podem ser sintetizador a partir do precursor de amina 1 e reagentes apropriados, utilizando-se métodos amplamente conhecidos na técnica.
X ,r2
HN X-W 1
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36/132 [0076] Por exemplo, faz-se reagir a amina 1 com um ácido carboxilico adequado de fórmula R1-Y-OH (2) que conduz a um composto de fórmula (I), em que Y é compreendido por - (CH2) qC (O)-, - (CH=CH) r-C (O) -, ou
-(CH^CH) r-C (O) -. A reação é realizada na presença de um agente de acoplamento tais como 1,1'-carbonil diimidazol, N/N'-diciclo hexil carbodiimida, cloridrato de l-(3-dimetil aminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametil urônio, hexafluoro-fosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)N,N,Ν',Ν'-tetrametil urônio ou hexafluoro fosfato de bromotris-pirrolidino-fosfônio, em solventes apróticos tais como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, Nmetil pirrolidinona e as suas misturas sob temperaturas entre -40°C e 80°C na presença ou ausência de uma base tais como trietilamina, diisopropil etilamina, 4-metilmorfolina e/ou 4-(dimetilamino) piridina.
[0077] A amina 1 também pode ser levada a reagir com reagentes de acilação adequados tais como cloreto de acil da fórmula R1-Y-C1 (3) para conduzir ao composto da fórmula (I), em que Y é compreendido por (CH2)qC(O)-, -(CH=CH)r-C(O)-, ou -(CH^CH)r-C(O)-. A reação é realizada em um solvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano ou N, N-dimetilformamida, na presença de uma base tais como trietilamina ou 4-metilmorfolina, sob temperaturas entre ) °C e 8) °C.
[0078] De uma forma alternativa, a amina 1 é levada a reagir com um éster de cloroformato adequado da fórmula R1-CH2-O-C (O) -Cl (4), ou com um éster de imidazol1-carboxilato da fórmula (5), que conduz a um composto de
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37/132 fórmula (I) em que Y é compreendido por -CH2-OC(O).
O
I X* v ^=N [0079] A reação é realizada em um solvente adequado tais como diclorometano, tetra hidrofurano, N,Ndimetilformamida, acetonitrila, acetona, água, ou as suas misturas, na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, diisopropil etilamina, piridina, hidrogencarbonato de potássio, carbonato de potássio, sob temperaturas situadas entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes.
[0080] Os ésteres de cloroformato 4 estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados a partir do álcool correspondente de fórmula R1-CH2-OH (6), por meio de reação com fosgênio ou um equivalente de fosgênio (por exemplo, difosgênio, trifosgênio), tais como se encontram descritos na literatura.
[0081] Os ésteres de Imidazol-l-carboxilato 5 são sintetizador a partir dos correspondentes alcoóis de fórmula R1- CH2-OH (6), por meio de reação com 1,1'carbonil diimidazol. A reação é realizada sob a temperatura ambiente, em um solvente tais como diclorometano, tetrahidrofurano ou acetonitrila. Os ésteres de imidazol 1-carboxilato 5 são tipicamente não isolados, mas levados a reagir diretamente com as aminas 1 conforme descrito anteriormente no presente caso.
[0082] Os alcoóis da fórmula R1-CH2-OH (6), são encontrados disponíveis comercialmente ou podem ser produzidos por meio de métodos descritos no presente caso
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38/132 ou conhecidos na técnica.
[0083] Os ácidos carboxilicos (2) e halogenetos de acil (3) são encontrados disponíveis comercialmente ou podem ser preparados tal como se encontram descritos no presente caso ou então na literatura.
[0084] As aminas da fórmula geral 1 são sintetizada a partir de precursores 7 adequadamente protegidos 7.
X R2
PG-N^X-W 7
Figure BR112019019017A2_D0001
[0085] Grupos de proteção (PG) adequados são compreendidos por terc-butoxicarbonil, benziloxicarbonil, ou acetil. A desproteção dos intermediários 7 pode ser realizada mediante utilização de métodos e reagentes tais como são conhecidos na técnica.
[0086] Por exemplo, no caso onde o PG é compreendido por benziloxicarbonil, a desproteção pode ser realizada por meio de hidrogenação sob pressões situadas entre 1 bar e 100 bar, na presença de um catalisador adequado tal como paládio em carvão vegetal ativado, sob temperaturas situadas entre 20°C e 150°C em solventes tais como metanol ou etanol.
[0087] De uma forma alternativa, no caso onde o PG é compreendido por terc-butoxicarbonil, a desproteção poderá ser realizada na presença de um ácido adequado, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético em um solvente tal como água, 2-propanol, diclorometano, ou 1,4dioxano sob temperaturas situadas entre 0°C e 30°C.
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39/132 [0088]
De uma forma alternativa, no caso onde o PG é compreendido por acetil, s desproteção poderá ser realizada na presença de um ácido adequado, por exemplo, ácido clorídrico aquoso sob temperaturas situadas entre 0°C e 100°C.
[0089] intermediários 7 em que X é compreendido por N, W é compreendido por - (CR9R1) )p-C(O)- e p é compreendido por zero podem ser representados por meio da estrutura geral 7A. PG é compreendido por um grupo de proteção adequado, por exemplo, terc-butoxicarbonil, benziloxicarbonil, ou acetil, R , men são tais como definidos anteriormente neste contexto.
[0090]
As amidas 7A podem ser produzidas a partir de precursores de amina da fórmula geral 8 por meio de reação com reagentes apropriados, mediante utilização de métodos conhecidos na técnica.
PG-N N H [0091]
Por exemplo, faz-se reagir a amina 8 is com um ad carboxilico adequado de formula R -COOH (9), que conduz aos compostos da fórmula 8A. A reação é realizada na presença de um agente de acoplamento tais como 1,1'-carbonildiimidazol, N,N'-diciclo hexil carbodiimida, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν' tetrametil urônio, hexafluoro-fosfato O-(7-azabenzotriazol1-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametil urônio ou hexafluoro-fosfato de
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40/132 bromo-tris-pirrolidino-fosfônio, em solventes apróticos tais como diclorometano, tetrahidrofurano, N,Ndimetilformamida, N-metil pirrolidinona e as suas misturas sob temperaturas situadas entre -40°C e 80°C na presença ou ausência de uma base tais como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina e/ou 4(dimetilamino) piridina.
[0092] Os intermediários 7 em que X é compreendido por N, W é compreendido por - (CR9R1) )p-S(O)2_ e p é compreendido por zero podem ser representados por meio da estrutura geral 7B. PG é compreendido por um grupo de proteção adequado, por exemplo, terc-butoxicarbonil,
benziloxicarbonil, ou 2 acetil, R , me n são tais como
definidos anteriormente neste contexto. PG—N N-S=n 7B V δ [0093] As Sulfonamidas produzidas a partir de precursores de 7B podem ser amina de fórmula
geral 8 por meio de reação com reagentes apropriados, utilizando-se métodos tais como são conhecidos na técnica. Por exemplo, faz-se reagir a amina 8 com um cloreto de sulfonil adequado de formula R -SO2CI (10), que conduz aos compostos de fórmula 7B. A reação é realizada em um solvente adequado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, água, ou as suas misturas, na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidrogeno carbonato de potássio, carbonato de potássio, sob temperaturas situadas entre 0°C e o ponto de ebulição do
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41/132 solvente ou mistura de solventes. [0094] As aminas 8, ácidos carboxilicos 9, e cloretos de sulfonil 10 são encontrados disponíveis comercialmente ou podem ser sintetisados da forma que se encontra descrita no presente caso ou na literatura.
[0095] Os intermediários 7 em que W é compreendido por - (CR9R1) )p-podem ser representados por meio da estrutura geral 7C. Os intermediários 70 são encontrados disponíveis comercialmente ou pode ser produzidos da forma que se encontra descrita no presente caso ou mediante utilização de métodos tais como são conhecidos na técnica. O PG é compreendido por um grupo de proteção adequado, por exemplo, terc-butoxicarbonil, benziloxicarbonil, ou acetil, R2, R9, R1’ , m, n e p são tais como definidos anteriormente no presente caso.
PG—N
Figure BR112019019017A2_D0002
7C o
[0096] Os intermediários 7C em que R e compreendido por fenil substituído podem ser representados por meio da estrutura geral 7CA. O PG é compreendido por um grupo de proteção adequado, por exemplo, tercbutoxicarbonil, benziloxicarbonil, ou acetil, R2, R7, R8,
R9, R1’ , m, n e p são tais como definidos anteriormente no presente caso.
Figure BR112019019017A2_D0003
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42/132 [0097] Os Intermediários 7CA podem ser produzidos a partir dos compostos 11 mediante utilização de métodos tais como são conhecidos na técnica.
Figure BR112019019017A2_D0004
[0098] Por exemplo, a cloro-sulfonação de composto de 11 conduz ao cloreto de sulfonil 12. A reação pode ser realizada com um reagente apropriado, por exemplo, ácido clorossulfônico, sem solvente ou em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano, sob temperaturas situadas entre 0°C e 100°C.
Figure BR112019019017A2_D0005
[0099] Em uma segunda etapa, a reação do cloreto de sulfonil 12 com amônia conduz a 7CA. Esta reação pode ser realizada em um solvente adequado, por exemplo, água, etanol, tetrahidrofurano, ou as suas misturas, sob temperaturas situadas entre 0°C e os 50°C.
[00100] Os compostos 11 são encontrados disponíveis comercialmente ou podem ser sintetizados da forma gue se encontra descrita no presente caso ou exposta na literatura.
[00101] Os Intermediários 7 em que X é compreendido por CH e W é compreendido por - (C R9R10)p-S- ou - (C R9R10)p-O- podem ser representados por meio da estrutura geral 7D. V é compreendido por oxigênio ou
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43/132 enxofre, R2, R9, R1’ , m, n e p são tais como descritos anteriormente no presente caso, 0 PG é compreendido por um grupo de proteção, por exemplo, benziloxi carbonil, tercbutoxicarbonil, ou acetil.
Figure BR112019019017A2_D0006
R9
7D [00102] Os compostos de fórmula 7D podem ser sintetisados a partir de álcool ou tiol 13 por meio de utilização de métodos e reagentes tais como são conhecidos na técnica.
Figure BR112019019017A2_D0007
[00103] Por exemplo, faz-se reagir álcool ou o tiol 13 com um halogeneto adequado, R -Hal (14) . Hal e compreendido por F (preferido), Cl, Br, ou I. A reação pode ser realizada na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio, carbonato de césio, ou carbonato de potássio, em um solvente adequado, por exemplo, tetrahidrofurano ou N,Ndimetilacetamida, sob temperaturas entre -78° e +100°C. Poderá ser necessário proteger o grupo amino sulfonil em halogeneto 14. Um grupo de proteção de sulfonamida adequado é compreendido pelo grupo sulfonil formamidina, que pode ser obtido por meio de reação da sulfonamida principal com dimetil acetal de dimetilamida, da forma que se encontra descrita no presente caso ou como se encontra exposto na literatura.
[00104] De uma forma alternativa, os compostos
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44/132 de fórmula 7D podem ser sintetisados a partir de álcool 13A e fenol R2-OH (15) ou tiofenol R2-SH (16), utilizandose reagentes e métodos tais como são conhecidos na técnica.
Figure BR112019019017A2_D0008
R9 ---O—H
13A [00105] Esta reação pode ser realizada utilizando-se uma fosfina, por exemplo, trifenil fosfina, um azodicarboxilato, por exemplo, dietil azodicarboxilato ou diisopropil azodicarboxilato, em um solvente tais como diclorometano, tolueno ou tetrahidrofurano e sob temperaturas entre 0°C e 40°C. Pode ser necessário proteger o grupo amino sulfonil no fenol 15 ou tiofenol 16. Um grupo de proteção de sulfonamida adequado é compreendido pelo grupo sulfonil formamidina, que pode ser obtido por reação da sulfonamida primária com N, N-dimetilamida dimetil acetal, da forma que se encontra descrita no presente caso ou na literatura.
[00106] Alcoóis e tiois 13 são encontrados disponíveis comercialmente e podem ser produzidos da forma que se encontra descrita no presente caso ou utilizando-se métodos tais como são conhecidos na técnica.
[00107] Os intermediários 7D em que V é compreendido por enxofre podem ser representados por meio da estrutura geral 7DA. R2, R9, R1’ , m e n são tais como descritos anteriormente, PG é compreendido por um grupo de proteção, por exemplo, benziloxicarbonil, tercbutoxicarbonil, ou acetil.
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PG-N
Figure BR112019019017A2_D0009
R9
S—R2
7DA
R1°
- p [00108] Os intermediários 7 em que X é compreendido por CH e W é compreendido por -(0 R9R1) ) pS(O)- podem ser representados por meio da estrutura geral 7E. R2, R9, R1’ , m, n e p são tais como descritas anteriormente neste contexto, PG é compreendido por um grupo de proteção, por exemplo, benziloxicarbonil, tercbutoxicarbonil, ou acetil.
Figure BR112019019017A2_D0010
p
7E [00109] Os sulfóxidos 7E podem ser produzidos
a partir de sulfuretos 7DA utilizando-se métodos e
reagentes tais como são conhecidos na técnica. Por exemplo,
a reação pode ser realizada na presença de um reagente de
peróxido, por exemplo, peróxido de hidrogênio ou ácido 3-
cloroperbenzóico, em um solvente, por exemplo,
diclorometano, ácido acético ou ácido fórmico, sob
temperaturas situadas entre 0°C e +50°C.-
[00110] Os intermediários 7 em que X é
compreendido por CH e W é compreendido por - (C R9R1) ) pS(O)2_ podem ser representados por meio da estrutura geral 7F. R2, R9, R1’ , m, n e p são tais como descritos anteriormente no presente caso, PG é compreendido por um grupo de proteção, por exemplo, benziloxicarbonil, tercbutoxicarbonil, ou acetil.
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PG—N
Figure BR112019019017A2_D0011
R9
R10 - J p : S—R II 0 ,2
7F [00111] As sulfonas 7F podem ser produzidas a partir de sulfuretos intermediários 7DA ou sulfóxidos 7D utilizando-se um reagente de peróxido adequado, por exemplo, peróxido de hidrogênio ou ácido 3-cloroperbenzóico em um solvente, por exemplo, diclorometano, ácido acético ou ácido fórmico, sob temperaturas situadas entre 0°C e +50°C.
[00112] Os compostos de fórmula (I) em gue X é compreendido por N, W é compreendido por - (CR9R1) )p-C(O)ou - (CR9R1) ) p-S(O)2_ e p é compreendido por zero podem ser representados por meio da estrutura geral 17. Z é compreendido por C(O) ou S(O)21 R f R , men são tais como se encontram descritos anteriormente no presente caso.
X R2
Y-N N-z' 17
R* V [00113] Os compostos de fórmula 17 em gue Z é compreendido por C(O) podem ser representados por meio da estrutura geral 17A. R , R , men são tais como descritos anteriormente no presente caso.
X R2
Y-N N-Z 17A
R X o [00114] As amidas 17A podem ser produzidas a partir de precursores de amina da fórmula geral 8 por meio de reação com reagentes apropriados, utilizando-se métodos
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47/132 tais como são conhecidos na técnica.
Figure BR112019019017A2_D0012
[00115] Por exemplo, faz-se reagir a amina 18 com um acido carboxilico adequado de formula R -COOH (9), que conduz aos compostos de fórmula 17A. A reação é realizada na presença de um agente de acoplamento tais como 1,1'-carbonil diimidazol, N,N'-diciclo hexil carbodiimida, cloridrato de l-(3-dimetil aminopropil)-3-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l-il)N, N,Ν',Ν'-tetrametilurônio, hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν', Ν'-tetrametilurônio ou hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio, em solventes apróticos tais como diclorometano, tetrahidrofurano N,N-dimetilformamida, metil pirrolidinono e as suas misturas sob temperaturas situadas entre -40°C e 80°C na presença ou ausência de uma base, tais como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina e/ou 4-(dimetilamino) piridina.
[00116] Os compostos de fórmula 17 em que Z é compreendido por S(O)2 podem ser representados por meio da estrutura geral 17B. R , R , men são tais como se encontram descritos anteriormente no presente caso.
Figure BR112019019017A2_D0013
17B [00117] As sulfonamidas 17B podem ser produzidas a partir de precursores de amina da fórmula geral 18 por meio de reação com reagentes apropriados, utilizando-se métodos tais como são conhecidos na técnica.
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Por exemplo, faz-se reagir a amina 18 com um cloreto de o sulfonil adequado de formula R -SO2CI (10), conduzindo aos compostos de fórmula 17B. A reação é realizada em um solvente adequado tais como diclorometano, tetra hidrofurano, Ν,Ν-dimetil formamida, acetonitrila, acetona, água, ou as suas misturas, na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de potássio, sob temperaturas entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes.
[00118] Os compostos de fórmula (I) em gue X é compreendido por N, W é compreendido por - (CR9R1) )p-, R1’ é compreendido por H e p é compreendido por 1 podem ser representados por meio da estrutura geral 17C. R , R , me n são tais como descritos anteriormente no presente caso.
Figure BR112019019017A2_D0014
[00119] Os compostos de fórmula 17C podem ser produzidos a partir de precursores de amina 18 por meio de reação com reagentes apropriados, utilizando-se métodos tais como são conhecidos na técnica.
[00120] Por exemplo, faz-se reagir a amina 18 com aldeido ou cetona, R -C(O)-R (21) na presença de um agente de redução adequado, por exemplo, triacetoxi boro hidreto de sódio, boro hidreto de sódio, ou ciano boro hidreto de sódio. A reação é realizada em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, ácido acético, metanol, ou as suas misturas, sob temperaturas situadas entre 0°C e o ponto de ebulição do
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49/132 solvente .
[00121] De uma forma alternativa, faz-se reagir a amina 18 com halogeneto, R2-CH (R9)-Hal (22) (Hal é compreendido por Cl, Br, ou I) na presença de uma base adequada, por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de césio, ou trietilamina. A reação é realizada em um solvente adequado, por exemplo, metanol, acetona, acetonitrila, ou N,N,dimetilfomamida, sob temperatura situadas entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente.
[00122] Os aldeidos ou cetonas (21) e halogenetos (22) são encontrados disponíveis comercialmente ou podem ser produzidos da forma que se encontra descrita
no presente caso ou na literatura.
[00123] As aminas de fórmula 18 podem ser
preparadas a partir dos precursores 19 adequadamente
protegidos.
Y-NZ .Am 'Μ—PG 19
r1' > • 'n
[00124] Os grupos de proteção (PG) adequados
são compreendidos por terc-butoxi carbonil ou
benziloxicarbonil. A desproteção dos intermediários 19 pode ser realizada utilizando-se métodos e reagentes gue são conhecidos na técnica.
[00125] Por exemplo, no caso em que o PG é compreendido por benziloxicarbonil, a desproteção pode ser realizada por hidrogenação sob pressões situadas entre 1 bar e 100 bar, na presença de um catalisador adequado tal como paládio em carbono ativado, sob temperaturas situadas entre 20°C e 150°C em solventes tais como metanol ou etanol.
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50/132 [00126] De uma forma alternativa, no caso em que PG é compreendido por terc-butoxicarbonil, a desproteção pode ser realizada na presença de uma substância adequada, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético, em um solvente tal como a água, 2propanol, diclorometano, ou 1,4-dioxano sob temperaturas situadas entre 0o e 30°C.
[00127] Os compostos de fórmula 19 podem ser sintetisados a partir dos precursores de amina 20 e reagentes apropriados, utilizando-se métodos tais como são conhecidos na técnica.
HNZ ll-PG 20
Figure BR112019019017A2_D0015
[00128] Por exemplo, faz-se reagir a amina 20 com um ácido carboxilico adequado de fórmula R1-Y-OH (2) que conduz a um composto de fórmula (I), em que Y é compreendido por - (CH2) qC (O)-, - (CH=CH) r-C (O) -, ou (CH^CH) r-C (O) . A reação é realizada na presença de um agente de acoplamento, tais como 1,1'-carbonil diimidazol, N,N'-diciclo hexilcarbodiimida, cloridrato de l—(3— dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluoro fosfato de 0-^θηζο1Γί3ζο1-1-ί1)-Ν,Ν,Ν,,Ν' - tetramet ilurôni o, hexafluoro fosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν' tetrametilurônio ou hexafluoro fosfato de bromo-trispirrolidino fosfônio, em solventes apróticos tais como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, Nmetilpirrolidinona e as suas misturas sob temperaturas situadas entre -40°C e 80°C na presença ou ausência de uma base tais como trietilamina, diisopropil etilamina, 4metilmorfolina e/ou 4-(dimetilamino) piridina.
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51/132 [00129] A amina 20 também pode ser levada a reagir com reagentes de acetilação adequados tais como cloretos de acetil de fórmula R1-Y-C1 (3) para conduzir a um composto de fórmula (I), em que Y é compreendido por (CH2)qC(O)-, -(CH=CH)r-C(O)ou -(CH^CH)r-C(O)-. A reação é realizada em um solvente tal como diclorometano, tetra hiidrofurano, ou N,N-dimetilformamida, na presença de uma base tais como trietilamina ou 4-metilmorfolina, sob temperaturas situadas entre 0°C e 80°C.
[00130] De uma forma alternativa, a amina 20 é levada a reagir com um éster de cloroformato adequado de fórmula R1-CH2-O-C(O)-Cl (4), ou com um éster de imidazol 1 -carboxilato de fórmula (5), que conduz a um composto de fórmula (I) em que Y é compreendido por -CH2-OC(O)-. A reação é realizada em um solvente adequado tais como diclorometano, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, acetonitrila, acetona, água, ou as suas misturas, na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidrogencarbonato de potássio, carbonato de potássio, sob temperaturas situadas entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes.
[00131] As aminas 20 são encontradas disponíveis comercialmente ou podem ser preparadas da forma que se encontra descrita no presente caso ou na literatura.
[00132] Também uma concretização da presente invenção é compreendida por um processo para preparar um composto de fórmula (I) como definido anteriormente, que compreende a reação de um composto de fórmula (II) na
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52/132 presença de uma composto de fórmula (III);
R1/YG / (III)/
HN X-W ----------- Υ-ΝΓ X-W
XR (li)(I) em que R , R , Y, W, X, men são tais como definidos no presente caso e no caso de Y ser compreendido por - (CH2) qC (0)- (CH=CH) r-C (0) - ou - (CH^CH) r-C (0)-, então G é compreendido por halogênio ou hidroxi e no caso de ser compreendido por -0C(0)-, então G é compreendido por cloro.
[00133] Em particular, na presença de um agente de acoplamento tais como 1,1'-carbonil diimidazol, N,N'diciclo hexilcarbodiimida, cloridrato de l—(3— dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluoro fosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N,,N,-tetrametilurônio, hexafluoro fosfato 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν' tetrametilurônio ou hexafluoro fosfato de bromo-tris pirrolidino fosfônio, com particularidade hexafluoro fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametilurônio, em um solvente aprótico tais como diclorometano, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, Nmetilpirrolidinona e as suas misturas, com particularidade N,N-dimetilformamida, na presença ou ausência de uma base tais como trietilamina, diisopropiletilamina, 4metilmorfolina e/ou 4-(dimetilamino) piridina, com particularidade na presença de 4-metil morfolina e sob uma temperatura compreendida entre -78°C e refluxo, com
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53/132 particularidade entre -10°C e a temperatura ambiente.
[00134] Também um objetivo da presente invenção é compreendido por um composto de acordo com a fórmula (I) da forma que se encontra descrito no presente caso para o uso como uma substância terapeuticamente ativa.
[00135] De forma assemelhada, um objetivo da presente invenção é compreendido por uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a fórmula (I) da forma que se encontra descrito no presente caso e um carreador terapeuticamente inerte.
[00136] Uma concretização particular da presente invenção é compreendida por um composto de acordo com a fórmula (I) da forma que se encontra descrito no presente caso para o tratamento ou profilaxia de condições oculares, com particularidade glaucoma.
[00137] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) tal como se encontra descrita no presente caso para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de condições oculares, com particularidade glaucoma.
[00138] Também um objetivo da invenção é compreendido por um método para o tratamento ou profilaxia de condições oculares, com particularidade glaucoma, método esse que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) da forma que se encontra descrita no presente caso.
[00139] As condições inflamatórias incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, artrite, osteoartrite, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, enfermidade inflamatória intestinal, distúrbio
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54/132 de evacuação anormal e outros assemelhados, assim como enfermidades inflamatórias das vias respiratórias, tais como fibrose pulmonar idiopática (FPI), enfermidade
pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma brônquica
crônica. [00140] Outras condições do sistema
respiratório incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, outras enfermidade pulmonares parenquimatosas difusas de diferentes etiologias, incluindo fibrose iatrogênica induzida por drogas, fibrose ocupacional e/ou ambiental, enfermidades sistêmicas e vasculites, enfermidades granulomatosas (sarcoidose, pneumonia por hipersensibilidade) , enfermidade vascular do colágeno, proteinose alveolar, granulomatose celular de Langerhans, linfangio leiomiomatose, enfermidades hereditárias (sindrome de Hermansky-Pudlak, esclerose tuberosa, neurofibromatose, distúrbios do armazenamento metabólico, enfermidade pulmonar intersticial familiar), fibrose induzida por radiação, silicose, fibrose pulmonar induzida
por amianto ou sindrome do desconforto respiratório agudo
(SDRA). [00141 ] As condições do sistema nervoso
incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, dor
neuropática, esquizofrenia, neuro inflamação (por exemplo, astrogliose) , neuropatias periféricas e/ou autonômicas (diabéticas) e outras assemelhadas.
[00142] As condições vasculares incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, aterosclerose, enfermidade vascular trombótica, bem como micro angiopatias trombóticas, arteriopatia proliferante (tais como células
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55/132 miointimais inchadas cercadas por matriz extracelular mucinosa e espessamento nodular), aterosclerose, complacência vascular diminuída (tais como rigidez, redução complacência ventricular e redução da complacência vascular), disfunção endotelial e outras assemelhadas.
[00143] As condições cardiovasculares incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, sindrome coronariana aguda, enfermidade cardíaca coronariana, infarto do miocárdio, hipertensão arterial e pulmonar, arritmia cardíaca tal como fibrilação atrial, acidente vascular cerebral e outros danos vasculares.
[00144] As enfermidades fibróticas incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, fibrose miocárdica e vascular, fibrose pulmonar, fibrose cutânea, esclerodermia e peritonite de encapsulação.
[00145] Câncer e metástase de câncer incluem, entre outros, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de próstata, mesotelioma, glioma, câncer gastrointestinal e progressão e agressividade metastática dos mesmos.
[00146] As condições oculares incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, retinopatia proliferante e não proliferante (diabética) , degeneração macular seca e úmida relacionada com a idade (DMRI), edema macular, oclusão arterial / venosa central, lesão traumática, glaucoma e outras assemelhadas. Particularmente, a condição ocular é compreendida pelo glaucoma.
[00147] As condições metabólicas incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, obesidade e diabetes.
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56/132 [00148] Também uma concretização da presente invenção é compreendida pelos compostos de fórmula (I) da forma que se encontram descritos no presente caso, quando manufaturados de acordo com qualquer um dos processos descritos. Procedimentos de Ensaio PRODUÇÃO DE ATX HUMANO DE COMPRIMENTO PLENO, COM E SEM SUA TAG [00149] Clonagem da autotaxina (ATX -ENPP2): O cDNA foi preparado a partir de RNA total de células hematopoiicas humanas comerciais e utilizado-se como gabarito em PCR com sobreposto para gerar uma ORE de comprimento total de ENPP2 humano com ou sem uma etiqueta 3'-6xHis. Estas inserções completas foram clonadas no vetor pcDNA3.1V5-HÍS TOPO (Invitrogen) . As sequências de DNA de vários clones individuais foram verificadas. O DNA de um clone de tamanho total correto foi utilizado para transfectar células Hek293 para verificação da expressão proteica. A sequência do ENPP2 codificado está em conformidade com a entrada Swisschiv Q13822, com ou sem a etiqueta 6xHis C-terminal adicional.
[00150] Fermentação de ATX: A proteína recombinante foi produzida por transfecção transitória em grande escala em 2 biorreatores de tanque sob agitação controlados por L (Sartorius). Durante o crescimento celular e transfecção, a temperatura, a velocidade do agitador, o pH e a concentração de oxigênio dissolvido foram mantidos sob 37°C, 120 rpm, 7,1 e 30% DO, respectivamente. Células Freestyle 293-F (Invitrogen) foram cultivadas em suspensão em meio Freestyle 293 (Invitrogen)
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57/132 e transíectadas sob cerca de 1-1,5 x 1) células E6 / mL com os DNA plasmáticos supracitados utilizando X-tremeGENE Ro1539 (produto comercial, Roche Diagnostics) como agente de complexação. As células foram alimentadas com uma solução concentrada de nutrientes (J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1-199 (pina 193)) e induzidas por butirato de sódio (2 mM) 72 h após a transfecção e colhidas 96 horas após a transfecção. A expressão foi analisada por meio de Western Blot, ensaio enzimico e/ou cromatografia analítica IMAC. Após o resfriamento da suspensão de células para 4°C em um permutador de calor de passagem, a separação celular e filtração estéril do sobrenadante foi realizada por filtração através de unidades de filtração Zeta Plus 6) M) 2 E16 (Cuno) e Sartopore 2 XLG (Sartorius). 0 sobrenadante
foi armazenado sob a temperatura de 4 °C antes da
purificação. [00151] Purificação da ATX: 2 0 litros de
sobrenadante de cultura foram condicionados para
ultrafiltração por meio da adição de Brij 35 para uma
concentração final de 0,02% e por meio do ajuste do pH para
7,0 utilizando-se 1 M HC1. Então, o sobrenadante foi
primeiro micro filtrado através de um filtro Ultran-Pilot Open Channel PES de 0,2 pm (Whatman) e depois disso concentrado para 1 litro através de um filtro Ultran-Pilot Screen Channel PES com 30 kDa MWCO (Whatman) . Antes da cromatografia IMAC, adicionou-se N1SO4 para uma concentração final de 1 mM. O sobrenadante clarificado foi então aplicado a uma coluna HisTrap (GE Healthcare) previamente equilibrada em 50 mM de Na2HPO4 pH 7,0, 0,5 M NaCl, 10% glicerol 0,3% CHAPS, 0,02% NaN3. A coluna foi
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58/132 lavada em etapas com o mesmo tampão que continha 20 mM, 40 mM e 50 mM de imidazol, respectivamente. A proteína foi eluída subsequentemente utilizando-se um gradiente linear para 0,5 M imidazol em coluna de 15 volumes. Frações que continham ATX foram agrupadas e concentradas utilizando-se uma célula Amicon equipada com uma membrana de filtro de 30 kDa PES. A proteína foi ainda purificada por meio de cromatografia de exclusão por dimensão em classe de preparação Superdex S-200 (XK 26/100 (GE Healthcare) em 20 mM de BICINE, pH 8,5, 0,15 M NaCl, 10% glicerol, 0,3% CHAPS, 0,02% NaNs. O rendimento final da proteína depois de purificação foi de 5-10 mg de ATX por litro de sobrenadante de cultura. A proteína foi armazenada sob -80°C.
ENSAIO DE INIBIÇÃO DE ENZIMA DE ATX HUMANA [00152] A inibição de ATX foi medida por meio de um ensaio de extinção de fluorescência utilizando-se um análogo de substrato rotulado especificamente (substrato MR121). Para se obter este substrato MR121, havido 6-aminohexanóico protegido por BOO e TBS (R) -3 - ({2- [3- (2- {2[2- (2-amino-etoxi) -etoxi] -etoxi] -etoxi) -propionilamino O éster] -etoxi] -hidroxi-fosforiloxi) -2-hidroxi-propílico (Ferguson et al. , Org Lett 2006, 8 (10), 2023) foi marcado com fluoróforo MR121 (CAS 1853) 8- 24-1, 1- (3carboxipropil) -11-etil-l,2,3,4,8,9, 1) , 11-octa-hidrodipirido [3,2-b: 2', 3'-i ] fenoxazin-13-ío) na amina livre do lado da etanolamina e, depois da desprotecção, subsequentemente com triptofano no lado do ácido amino hexanóico.
[00153] As soluções de trabalho do ensaio foram realizadas da seguinte forma:
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Tampão de ensaio (50 mM Tris-HCl, 140 mM NaCl, 5 mM KC1, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0,01% Triton-X-100, pH 8,0;
Solução de ATX: solução de estoque de ATX (rotulado His humano) (1,08 mg/mL em 20 mM bicina, pH 8,5, 0,15 M NaCl, 10% glicerol, 0,3% CHAPS, 0,02% NaN3) , diluído para 1,4 - 2,5x concentração final no tampão de ensaio;
Solução de substrato MR121: solução de estoque de substrato MR121 (800 μΜ substrato MR121 em DMSO), diluído para concentração final 2 - 5x em tampão de ensaio.
[00154] Os compostos de teste (10 mM em DMSO, 8 pL) foram obtidos em placas de amostra de 384 poços (Corning Gostar # 3655) e diluídas com 8 pL de DMSO. As diluições em série em fileiras foram realizadas transferindo-se 8 pL de solução de cpd para a próxima fileira até a fileira O. As soluções de composto e controle foram misturadas cinco vezes e 2 pL foram transferidos para placas de 384 poços (Corning Gostar # 3702). Em seguida, foram adicionados 15 pL da solução de ATX 41,7 nM (concentração final 30 nM), misturados cinco vezes e depois incubados durante 15 minutos sob 30°C. Foram adicionados 10 pL da solução de substrato MR121 (concentração final 1 μΜ), misturados 30 vezes e depois incubados por 15 minutos sob 30°C. A fluorescência foi então medida a cada 2 minutos durante 1 hora (placa Perkin Elmer: leitora multimodo de visão); intensidade de luz: 2,5%; exp. tempo: 1,4 s, Filtro: Fluo_63) / 69) nm) e IC5) foram calculados a partir destas leituras.
Ensaio de inibição da anidrase carbônica II humana [00155] A inibição da anidrase carbônica II
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60/132 humana (hCA-II) foi medida por meio de um método de absorbância usando-se acetato de 4-nitrofenil (4-NPA) como substrato. O 4-NPA pode ser catalisado pelo hCA II ativo por meio de um mecanismo de hidróxido de zinco. O nitrofenolato nos produtos pode ser ionizado para gerar um ânion amarelo brilhante com alta absorbância sob 348 a 400 nm, tal como se encontra descrito na literatura (Armstrong et al. , J. Biol. Chem. 1966, 241, 5137-5149) . OD340 nm foi escolhido para detectar a conversão do substrato hCA II.
[00156] Soluções de trabalho de ensaio foram preparadas da seguinte forma:
Solução de ensaio: 50 mM MOPS, 33 mM Na2SOo 1 mM EDTA, 0,5 mg/mL BSA, pH 7,5;
Solução de enzimas: solução de estoque hCA-II (humana, comprimento pleno) tion (1,0 mg/mL em 20 mM HEPES, 50 mM NaCl, pH 7.4), diluída para 2133x concentração final em tampão de ensaio;
Solução de substrato 4-NPA: solução de estoque de substrato 4-NPA (250 mM in DMSO, armazenada sob -20°C), diluída para concentração final 50x em água deionizada.
[00157] Obtiveram-se compostos de teste (estoque 10 mM em DMSO, 100 pL) em placas de amostra de 96poços (Corning Gostar #3655) e diluídos para 0,5 mM. As diluições em série em coluna foram realizadas transferindose 20 pL de soluções compostas para a coluna seguinte, da coluna 3 até 22. Depois disso, 1,2 pL foram transferidos para placas de ensaio de 384 poços (Corning Gostar # 3701) . Em seguida, foram adicionados 30 pL da solução 16 nM de hCA II (concentração final de 8 nM) , misturados cinco vezes. Foram adicionados 30 pL de solução de substrato 4-NPA
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61/132 (concentração final de 2,5 mM) , misturados cinco vezes. A absorbância sob 340 nm foi então medida imediatamente como tempo zero. As placas de ensaio foram incubadas sob a temperatura ambiente durante 1 hora e então medidas como o tempo 1 hora (Perkin Elmer Envision 2103; Filter: Photometric 340; Intensidade luminosa 60%; Número de flashes: 100. Os valores de IC50 θ os valores de K± foram calculated a partir destas leituras.
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Ex ATX IC50 (μΜ) CA-11 IC50 (μΜ)
1, 00 0, 023 0,0096
1, 01 0, 018 0,2925
1, 02 0,312 0, 072
1, 03 0, 073
1, 04 0, 008
2,00 0, 008 0,0344
2,01 0, 002 0,0013
2,02 0, 007 0,0155
3, 00 0, 002 0,0211
3, 00 0, 009 0,0094
4, 00 0, 001 0,0176
4, 01 0, 002 0,0342
4, 02 0, 013 0,0343
5, 00 0, 014 1,0986
5, 01 0, 004 0,0207
5, 02 0, 005 0,0271
5, 03 0, 001 0,1089
5, 04 0, 005 0,0133
5, 05 0, 067
5, 06 0, 027
5, 07 0, 024 0,1344
5, 08 0, 014 0,1118
5, 09 0, 009 0,0685
6, 00 0, 001 0,0067
6, 01 0, 004 0,0063
6, 02 0, 005 0,0018
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Ex ATX IC50 (μΜ) CA-11 IC50 (μΜ)
6, 03 0, 001 0, 007
6, 04 0, 005 0,0113
6, 05 0, 006 0, 01
6, 06 0, 004 0, 014
6, 07 0, 003 0,0131
6, 08 0, 01 0, 017
6, 09 0, 012 0,0172
6, 10 0, 002 0,0095
6, 11 0, 01 0,0062
6, 12 0, 008 0,0013
6, 13 0, 001 0,0175
6, 14 0, 005 0,0008
6, 15 0, 013 0,0079
6,16 0, 004 0,0123
6, 17 0, 002 0,0071
6, 18 0, 001 0,0129
6, 19 0, 002 0,0178
6,20 0, 019 0,0206
6,21 0, 068 0, 015
6, 22 0, 011 0,0072
6, 23 0, 004 0,0029
6, 24 0, 009 0,0089
6, 25 0, 01 0,0062
6,26 0, 008 0,0124
6, 27 0, 001 0,0092
6,28 0, 004 0,0102
6,29 0, 009 0,0084
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Ex ATX IC50 (μΜ) CA-II IC50 (μΜ)
6, 30 0, 015 0,0024
6, 31 0, 01 0,0178
6, 32 0, 003 0,0041
6, 33 0, 003 0, 02
6, 34 0, 012 0,0079
6, 35 0, 014 0,0198
6,36 0, 062 0,0606
6, 37 0, 006 0,0163
6, 38 0, 001 0,0073
6, 39 0, 001 0, 008
6,40 0, 007 0, 009
6,41 0, 001 0,0025
6, 42 0, 003
6, 43 0, 006
6, 44 0, 007
6, 45 0, 001 0,0051
7, 00 0, 003
7, 01 0, 072 0,0207
7, 02 0, 024 0,1174
8, 00 0, 005
8, 01 0, 01 0,2393
8, 02 0, 006 0,1463
9.00 0.027
[00158] Os compostos de formula (I) e seus sals ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis tais como descritos no presente caso são dotados de valores de IC50 situados
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65/132 entre 0, 00001 μΜ e 1000 μΜ, os compostos particulares são dotados de valores de IC50 situados entre 0,0005 μΜ e 500 μΜ, outros compostos particulares são dotados de valores de IC50 situados entre 0, 0005 μΜ e 50 μΜ, compostos mais particulares são dotados de valores de IC50 situados entre 0,0005 μΜ e 5 μΜ. Estes resultados foram obtidos meediante utilização do ensaio enzimático descrito anteriormente beste contexto.
[00159] Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos (por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas). As preparações farmacêuticas podem ser administradas internamente, tal como por via oral (por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões), nasalmente (por exemplo, na forma de sprays nasais), de forma retal (por exemplo, na forma de supositórios) ou tópica de forma ocular (por exemplo, na forma de soluções, pomadas, géis ou inserções poliméricas solúveis em água). Não obstante, a administração também pode ser realizada de forma parenteral, tais como intramuscular, intravenosa ou intraocularmente (por exemplo, na forma de soluções de injeção estéreis).
[00160] Os compostos da fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser processados com adjuvantes farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura, soluções injetáveis ou formulações tópicas de Lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus
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66/132 sais e outros assemelhados, podem ser usado, por exemplo, como adjuvantes para comprimidos, cápsulas e drágeas de gelatina dura.
[00161] Adjuvantes adequados para cápsulas de gelatina dura, são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, substâncias semi-sólidas e poliois líquidos, e outros assemelhados.
[00162] Adjuvantes adequados para a produção de soluções e xaropes são compreendidos, por exemplo, por água, poliois, sacarose, açúcar invertido, glicose, e outros assemelhados.
[00163] Adjuvantes adequados para soluções de injeção são compreendidos, por exemplo, por água, alcoóis, poliois, glicerol, óleos vegetais, e outros assemelhados.
[00164] Adjuvantes adequados para supositórios são compreendidos, por exemplo, por óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, poliois semi-sólidos ou líquidos, e outros assemelhados.
[00165] Adjuvantes adequados para formulações oculares tópicas são compreendidos, por exemplo, por ciclodextrinas, manitol ou muitos outros carreadores e excipientes tais como são conhecidos na técnica.
[00166] Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizadores, substâncias que aumentam a viscosidade, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de dissimulação ou antioxidantes. Eles também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.
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67/132 [00167] A dosagem pode variar em limites amplos e, será, naturalmente, ajustada de acordo com os requisitos individuais em cada caso particular. De uma maneira geral, no caso de administração oral, uma dosagem de cerca de cerca de 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corpóreo, de preferência cerca de 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corpóreo (por exemplo, cerca de 300 mg por pessoa), divididos preferencialmente em 1-3 doses individuais, que podem consistir, por exemplo, nas mesmas quantidades, se apropriado. No caso de administração tópica, a formulação pode conter 0,001% a 15%, em peso, de medicamento e a dose necessária, que pode estar situada entre 0,1 e 25 mg pode ser administrada em dose única por dia ou por semana, ou em doses múltiplas (2 a 4) por dia, ou em doses múltiplas por semana. Não obstante, ficará claro que o limite superior ou inferior indicado neste documento pode ser excedido quando indicado.
[00168] A invenção é ilustrada doravante por meio de Exemplos, os quais não têm qualquer caráter de limitação.
[00169] Na eventualidade de os exemplos de preparação serem obtidos na forma de uma mistura de enantiômeros, os enantiômeros puros poderão ser obtidos por meio de métodos descritos no presente caso ou por meio de métodos conhecidos das pessoas versadas na técnica, tais como, por exemplo, cromatografia quiral ou cristalização.
Exemplos [00170] Todos os exemplos e intermediários foram preparados sob atmosfera de nitrogênio se não estiver especificado de outro modo.
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68/132 [00171] Abreviaturas: aq. = aquoso; CAS-RN = Número de registro do Chemical Abstracts Servicer; HPLC = cromatografia de líquido de alto desempenho; MS = espectro de massa; PS-BEMP = ligação de poliestireno 2-tercbutilimino-2-dietilamino-l,3-dimetilperhidro-l,3,2diazafosforina; sal. = saturado.
Exemplo 1 [2 -[(5 -Metiltetrazol -2 -il)metil] -4 (trifluorometil) fenil] metil 4 -(2 -fluoro -4 -sulfamoil fenil) piperazina -1 -carboxilato
Figure BR112019019017A2_D0016
[00172] A uma solução de [2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il)metil] -4 -(trifluorometil) fenil] metanol (intermediário 1; 30 mg, 110 pmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado 1,1' -carbonildiimidazol (17,9 mg, 110 pmol) sob a temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 50°C e submetida a agitação durante 2 h, então uma suspensão de 3 -fluoro -4 -piperazin -1 -ilbenzeno sulfonilamida (CAS -RN 847971 -84 0 ; 28,6 mg, 110 pmol) e trietilamina (55,8 mg, 551 pmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para refluxo. Depois de 15 h a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa saturada de cloreto de amônio e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e
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69/132 evaporada. Cromatografia (silica gel, gradiente diclorometano para diclorometano / metanol / solução aquosa de amônio a 25% 90 :10: 0.25) produziu o composto do titulo (15 mg, 24%). Sólido de cor branca, MS: 558,1 (M+H)+.
[00173] Os exemplos seguintes foram preparados de acordo com o exemplo 1, substituindo-se 3 -fluoro -4 piperazin -1 -ilbenzeno sulfonilamida pela amina ou carbamato apropriado e [2 -[(5 -metiltetrazol -2 -11) metil] -4 - (trifluorometil) fenil] metanol pelo álcool apropriado. Nos casos onde o derivado de tercbutilcarbamato das aminas são usados como materiais de partida (exemplos 1.03 e 1.04), os carbamatos foram primeiro desprotegidos com ácido trifluoroacético em analogia ao exemplo 6.
Ex. Nome sistemático Amina ou carbamate / álcool MS, m/e
1.01 [2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridin -4 11] metil 4 - [ (4 sulfamoil fenil) metil] piperidina -1 -carboxilato 9 cr ÃÀ.°JJ L1.? X o'NH; Cloridrato de 4 - (piperidin -4 ilmetil) benzeno sulfonilamida (CAS RN 333986 -77 -9) / [2 -ciclopropil -6 (oxan -4 ilmetoxi)piridin -4 11] metanol (intermediário 6) 544.4 (M+H) +
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Ex. Nome sistemático Amina ou carbamate / álcool MS, m/e
1.02 [5 -ciano -3 -(2,2 dimetil propanoil amino)piridin -2 -ii] metil 4 -[(4 -sulfamoil fenil) metil] piperidina - 1 -carboxilato rdi1 rir L .° Y λ'^ΝΗ HN^O O ° Cloridrato de 4 - (piperidin -4 ilmetil) benzeno sulfonilamida (CAS RN 333986 -77 -9) / (N -[5 -ciano -2 (hidroximetil)piridin -3 -ii] -2,2 2 dimetilpropanamida (intermediário 12) 512.4 (M-H) ~
1.03 [ 5 -cloro -3 -[ (5 metiltetrazol -2 il)metil] piridin -2 il]metil 4 -(2 -fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfonilpiperidina -1 carboxilato Cl O Γ ' r-\ ° /=\ ° Na* ΜΗ ^nh O \—f O 0 F terc-butil-4 -(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil)sulfonilpiperidina -1 carboxilato (intermediário 11) / [5 -cloro -3 - [ (5 metiltetrazol -2 -ii) metil] piridin -2 ii]metanol 2 (intermediário 14) 588.2 (M+H) +
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Ex. Nome sistemático Amina ou carbamate álcool / MS, m/e
1.04 [2 -[(5 -metiltetrazol -2 -11) metil] -4 (trifluorometil) fenil] metil 4 - (2 -fluoro -4 sulfamoil fenil)sulfonilpiperidina - 1 -carboxilato \-N °<.ζΝί nx zN rV o _ F N Ο I JJ 0 F Τ ΪΓ 1 T o F 0 (terc-butil-4 - ( (2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfonil)- piperidina -1 carboxilato / 2 -((5 -metil -2H -tetrazol -2 -11)metil) -4 (trifluorometil) 2 fenil) metanol (intermediário 1) 619.3 (M-H) ~
Exemplo 2
-Fluoro -4 -[[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il)metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazin —1 -11] metil] benzeno sulfonilamida
Figure BR112019019017A2_D0017
001 /4j A uma solução de terc-butil 4 -(3 fluoro -4 -sulfamoilbenzoil) piperazina -1 -carboxilato (CAS -RN 1395398 -34 -1; 150 mg, 3 8'7 pmol) em tetrahidrofurano (3 mL) foi adicionado complexo de
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72/132 tetrahidrofurano borano (1 M em tetrahidrofurano; 1.16 mb,
1.16 mm.ol) sob a temperatura ambiente, então depois de 14 h
a mistura de reação foi aquecida para 60°C durante 4 h,
então 2 M solução aquosa < le ácido clorídrico (2 mL) e além
dl S SO ácido clorídrico ( 25% em água; 1,0 m L, 8,2 mmo 1.)
foram adi c .1 o n a o o s g o z a. a gota. A mistura foJ su.omeLio.a a
agitaç ão sob 60 °C durant e 45 min., então a mistura foi
evapor ada diretamente so b alto vácuo e o resíduo foi
combinado com N,N -dimetilformamida (3 mL) e N meillmorf olina (392 mg, 3,87 mmol), ácido 3 -[2 -[(5 metiltetrazol -2 -11) metil] -4 -(trifluorometil) fenil]propanolco (CAS -RN 1646783 -83 -6; 122 mg, 387 pmol) e hexafluoro -fosfato de 0 -(7 -azabenzotriazol -1 -11) Ν,Ν,Ν',N' -tetrametilurônio (147 mg, 38'7 pmol), então depois de 4 8 h sob a temperatura ambiente a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa saturada de cloreto de amônio e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia
(silica gel, por meio de cromatografia flash em silica,
eluição com um gradiente de diclorometano para
diclorometano /metanol / solução aquosa de amônia a 25%,
90:10: 0,25) Goma incolor, produziu o composto do titulo (87 mg, 40%) . MS: 5'70,3 (M+H)+.
[00175] Os exemplos expostos em seguida foram
preparados de acordo com o exemplo 2, substituindo-se o
terc-butil-4 -(3 -fluoro -4 -sulfamoilbenzoil) piperazina 1 -carboxilato pelo carbamato adequado e ácido 3 -[2 -[(5 metiltetrazol -2 -11) metilj -4 -(trifluorometil)fenil] propanóico pelo ácido carboxilico apropriado.
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Ex. Nome Sistemático Carbamato / Ácido carboxilico MS, m/e
2.01 3 -fluoro -4 -[[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il)metil] -4 (trifluorometil)fenil]- propanoil]piperazin -1 il]metil]benzeno sulfonilamida F f X >=\ N-N / \__/ __/ '0 fr— N N—f O \f terc-butil 4 -(2 fluoro -4 sulfamoilbenzoil) piperazina -1 carboxilato (intermediário 5) / ácido 3 -[2 - [ (5 metiltetrazol -2 il)metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanóico (CAS -RN 1646783 -83 -6) 570,4 (M+H) +
2.02 4 -[[4 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 carbonil] piperazin -1 il]metil] -3 fluorobenzeno sulfonilamida y—O W Ox ,NH2 P-7 >o N-K f=\ \~n/ /n-j7 O \—f terc-butil-4 - (2 fluoro -4 sulfamoilbenzoil) piperazina -1 carboxilato (intermediário 5) / ácido 2 -ciclopropil -6 - (oxan -4 ilmetoxi) piridina -4 -carboxilico (CAS -RN 181) 776 -23 -8) 533,3 (M+H) +
Exemplo 3
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74/132
-Fluoro -4 -[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il)metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazina —1 -carbonil] benzeno sulfonilamida
Figure BR112019019017A2_D0018
[00176] O composto do título foi obtido na forma de um subproduto na preparação do exemplo 2 (48 mg,
21%). Sólido de cor branca, MS: 584,3 (M+H
Exemplo 4
3,5 -Difluoro -4 -[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol
-2 -11)metil] -4
-(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazina -1 -carbonil] benzeno sulfonilamida
Figure BR112019019017A2_D0019
[00177 j A uma solução de 3 -[2 -[(5 metiltetrazol -2 -11) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] -1 -piperazin -1 -ilpropan -1 -ona (intermediário 2; 40 mg, 100 umol) em N,N -dimetilformamida (3 mL) fol adicionado N
-metilmorfolina (40,6 mg, 402 pmol), ácido 2,6 -difluoro -4 -sulfamoilbenzóico (intermediário 3; 26.2 mg, 110 pmol) e hexafluoro fosfato de 0-(7 -azabenzotriazol -1 -11)
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75/132
Ν,Ν,Ν',Ν' -tetrametilurônio (42 mg, 11) pmol), então depois de 18 h sob a temperatura ambiente a. mistura de reação foi dividida entre solução aquosa saturada de cloreto de amônio e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel, gradiente de diclorometano para diclorometano / metanol / solução aquosa de amônia a 25%, 90 :10 : 0,25) produziu o composto do título (51 mg, 84%) . Sólido de cor branca, MS:
602,3 (M+H)+.
[00178] Os exemplos expostos em seguida foram preparados de acordo com o exemplo 4, substituindo-se o ácido 2,6 -difluoro -4 -sulfamoilbenzóico (intermediário 3) pelo ácido carboxílico apropriado.
Ex. Nome sistemático ácido carboxílico MS, m/e
4.0 1 3 -fluoro -4 -[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il)metil] -4 (trifluorometil) fenil]propanoil] piperazina -1 -carbonil] benzeno sulfonilamida F p L x ii cn ' 2 OU1 >o ΜΪ ^0 0 '—' 0 Ácido 2 -fluoro -4 sulfamoilbenzóico (CAS -RN 714968 -420) 584,3 (M+H) +
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Figure BR112019019017A2_D0020
Exemplo 5
-[[1 -[2 -Ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -11] metil] -4 fluorobenzeno sulfonilamida
Figure BR112019019017A2_D0021
[00179] A uma solução de cloridrato de 4 fluoro -3 -(piperidin -4 -ilmetil) benzeno sulfonilamida (intermediário 7; 5'1,6 mg, 159 |.im.oi; em N,N dimetilformamida (3 mL) foi adicionado N -metiimorfoiina (72.9 mg, 721 μπιοί) , ácido 2 -ciclopropil -6 -{oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 -carboxílico (CAS -RN 181· 776 -23 -8; 4) mg, 144 |imoi; e hexafluoro fosfato de O -(7
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77/132 azabenzotriazol -1 -11) -Ν,Ν,Ν',N' -tetrametilurônio (60,3 mg, 159 umol), enfão depois de 18 h sob a temperatura ambiente a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa saturada de cloreto de amônio e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel, gradiente de diclorometano para diclorometano / metanol / solução aquosa de amônia a 25%, 90 :10: 0,25) produziu o composto do titulo (75 m.g, 98%) . Sólido de cor branca, MS: 532,3 (M+H)+.
[00180] Os exemplos expostos em seguida foram preparados de acordo com o exemplo 5, substituindo-se o cloridrato de 4 -fluoro -3 -(piperidin -4 -ilmetil) benzeno sulfonilamida pela amina apropriada e o ácido 2 ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 carboxilico pelo ácido carboxilico apropriado.
Ex. Nome sistemático Amina / ácido carboxilico MS, m/e
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78/132
5.01 3 -fluoro -4 -[1 -[3 -[2 [(5 -metiltetrazol -2 11)met11] -4 (trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 il] sulfanil benzeno sulfonilamida 5/ nAn nh2 2=\/N-N >0 V/ F-Ζλ yj N )—S O ' Cloridrato de 3 fluoro -4 piperidin -4 ilsulfanil benzeno sulfonilamida (intermediário 8) / ácido 3 - [2 - [ (5 -metiltetrazol -2 -il)metil] -4 (trifluorometil)fenil] propanóico (CAS -RN 1646783 83 -6) 587,3 (M+H) +
5.02 3 -fluoro -4 -[4 -[3 -[2 [(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 (trifluorometil) fenil]- propanoil] piperazin -1 il] benzeno sulfonilamida VF N^N F Cr7 f \ __ \__ O Ά-8-ΝΗ2 o O 3 -fluoro -4 piperazin -1 ilbenzeno sulfonilamida (CAS -RN 847971 -84 -) ) / ácido 3 - [ 2 [(5 -metiltetrazol -2 -il)metil] -4 (trifluorometil) fenil]- propanóico (CAS -RN 1646783 83 -6) 556, 2 (M+H) +
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79/132
5.03 4 -[[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -11] metil] benzene sulfonilamida /—° S-' O. .í x° Cloridrato de 4 (piperidin -4 ilmetil)benzeno sulfonilamida (CAS -RN 333986 -77 -9) / ácido 2 ciclopropil -6 (oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 -carboxilico (CAS -RN 181) 77 6 -23 -8) 514,4 (M+H) +
5.04 4 -[[1 -[3 -[2 -[(5 - metiltetrazol -2 -ii) metil] -4 (trifluorometil) fenil]propanoil] piperidin -4 il]metil] benzene sulfonilamida 3/ 1 « ox -NH’ U=\_y N'N 7o y- n 2—' o ' cloridrato de 4 (piperidin -4 ilmetil)benzeno sulfonilamida (CAS -RN 333986 -77 -9) / ácido 3 -[2 - [ (5 -metiltetrazol -2 -11) metil] -4 (trifluorometil) fenil]- propanóico (CAS -RN 1646783 83 -6) 551,3 (M+H) +
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80/132
5.05 4 -[[1 -[3 -[2 -[(5 - metiltetrazol -2 ii)metil] -4 (trifluorometil) fenil]propanoil] pirrolidin -2 ii] metoxi] benzeno sulfonilamida «A zNH2 z A* N—N ° cloridrato de 4 (pirrolidin -2 ilmetoxi)benzeno sulfonilamida (CAS -RN 18) 3591 -) 6 -1) / ácido 3 -[2 - [ (5 metiltetrazol -2 ii)metil] -4 (trifluorometil)fe nil]- propanóico (CAS -RN 1646783 83 -6) 553,2 (M+H) +
5.06 4 -[[1 -[3 -[2 -[(5 - metiltetrazol -2 ii)metil] -4 (trifluorometil) fenil]propanoil] pirrolidin -3 ii] metoxi] benzeno sulfonilamida O y-N | AZ vQ fV ju °'N 2 y.F n^n F 1 cloridrato de 4 (pirrolidin -3 ilmetoxi)benzeno sulfonilamida (CAS -RN 18) 359) -92 2) / ácido 3 -[2 [(5 -metiltetrazol -2 -ii)metil] -4 (trifluorometil) fenil]- propanóico (CAS -RN 1646783 83 -6) 553,2 (M+H) +
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81/132
5.07 4 -[1 -[3 -[2 -[(5 - metiltetrazol -2 il)metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanoil]-piperidin -4 il] benzeno sulfonilamida F f L VF n^n N N \—< j—. o A— N S-NH, <S \_f^Tg 4 -piperidin -4 ilbenzeno sulfonilamida (CAS -RN 119737 -31 -4) / ácido 3 -[2 - [ (5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 (trifluorometil) fenil]- propanóico (CAS -RN 1646783 83 -6) 537,2 (M+H) +
5. ) 8 4 -[4 -[3 -[2 -[(5 - metiltetrazol -2 il)metil] -4 (trifluorometil) fenil]- propanoil] piperazin -1 il] benzeno sulfonilamida N^J)1 F 2=\_/'n ' \ O \ f==\ 11 \—N N—4 ff—n— o V—o 4 -piperazin -1 ilbenzeno sulfonilamida (CAS -RN 17) 856 -87 8) / ácido 3 -[2 [(5 -metiltetrazol -2 -il)metil] -4 (trifluorometil)fe nil]- propanóico (CAS -RN 1646783 83 -6) 538,2 (M+H) +
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5.09 4 -fluoro -3 -[[1 -[3 -[2
-[(5 -metiltetrazol -2 il),metil] -4 (trifluorometil),fenil]propanoil],piperidin -4 il],metil],benzeno sulfonilamida
Figure BR112019019017A2_D0022
cloridrato de 4 - 569,3 fluoro -3 - (M+H)+ (piperidin -4 ilmetil),benzeno sulfonilamida (intermediário 7) / ácido 3 - [2 - [ (5 -metiltetrazol -2 -il)metil] -4 (trifluorometil)fe nil]- propanóico (CAS -RN 1646783 83 -6)
Exemplo 6
2,3 -Difluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol
-2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfanil benzeno sulfonilamida
Figure BR112019019017A2_D0023
[00181] A uma solução de terc-butil 4 -(2,3 difluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfanilpiperidina -1 carboxilato (intermediário 9.2; 31 mg, 6) gmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (137 mg, 1,2 mmol) sob a temperatura ambiente. A. mistura de reação foi submetida a agitação sob 40°C durante 8) min.,
Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 89/164
83/132 enfáo a mistura foi evaporada diretamente e o resíduo foi recolhido em N,N -dimetilformamida (3 mh) e N metilmorfolina (61,9 mg, 600 pmol)> ácido 3 -[2 -[(5 metiltetrazol -2 —il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanóioo (CAS -RN 1646783 -83 -6; 20,7 mg, 65.9 pmol) e hexafluoro -fosfato de O -(7 -azabenzotriazol -1 -il) Ν,Ν,Ν',Ν' -tetrametilurônio (25,3 mg, 65.9 pmol) foram adicionados. Depois de 18 h sob a temperatura ambiente a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa saturada de cloreto de amônio e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel, por meio de cromatografia flash em silica, eluição com um gradiente de diclorometano para diclorometano / metanol / solução aquosa de amônia a 25% 90:10: 0,25) produziu o composto do titulo (27 mg, 74%) . Sólido de cor branca, MS: 605,2 (M+H)+.
[00182] Os exemplos expostos em seguida foram preparados de acordo com exemplo 6, substituindo-se o tercbutil 4 -(2,3 -difluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfanilpiperidina -1 -carboxilato (intermediário 9.20 por meio do carbamato apropriado e ácido 3 -[2 — [ (5 metiltetrazol -2 -il) metil] -4 “(trifluorometil) fenil] propanóico (CAS -RN 1646783 -83 -6) por meio do ácido carboxílico apropriado.
Ex. Nome sistemático Carbamato / ácido carboxílico MS, m/e
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6.0 1 2,3 -difluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -11)metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanoil]-piperidin -4 -il]sulfinil benzeno sulfonilamida F F V n^n m h >=\ N-N F f-H'° Z-s< ο X—f o terc-butil-4 -(2,3 difluoro -4 sulfamoil fenil)sulfinilpiperidina -1 carboxilato (intermediário 1) .2) / ácido 3 -[2 [(5 -metiltetrazol 2 -11)metil] -4 (trifluorometil) fenil]- propanóico (CAS -RN 1646783 -83 -6) 621,2 (M+H) +
6.0 2 2,3 -difluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metil-tetrazol -2 -11)metil] -4 (trifluorometil)fenil]propanoil] piperidin -4 -il] sulfonilbenzeno sulfonilamida F p L VF n^n f V/ F F X__ ___ o X—/ o \ /X 11 fíA 11 Y—N \_ s—ff S-NH2 •Γ \ / II \ / li * O '—' O O terc-butil-4 -(2,3 difluoro -4 sulfamoil fenil) sulfonil-piperidina -1 -carboxilato (intermediário 15) / ácido 3 - [ 2 -[ (5 metiltetrazol -2 11)metil] -4 (trifluorometil) fenil]- propanóico (CAS -RN 1646783 -83 -6) 637,2 (M+H) +
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85/132
6.0 3 2,3 -difluoro -4 -[2 -[1 -[3 -[2 -[(5 metiltetrazol -2 il)metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanoil]-piperidin -4 -il] etilsulfonil] benzeno sulfonilamida VF ιΛν )=\ N N '---K /---k F F \—N \. O \—( O / \ 11 //Vi 11 O >—f S—<Z S-NH, II \ / II z o o terc-butil-4 -[2 (2,3 -difluoro -4 sulfamoil fenil) sulfoniletil]piperidina -1 carboxilato (intermediário 15.3) / ácido 2 ciclopropil -6 (oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 -carboxílico (CAS RN 181) 776-23-8) 665, 2 (M+H) +
6.0 4 2 -[1 -[3 -[2 -[(5 - metiltetrazol -2 -il) metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanoil]-piperidin -4 -il] sulfanil -1,3 tiazol -5 sulfonamida F p L V N /1)1 fA o ^>rNH2 v_V n yr ° N S O \' terc-butil-4 -[(5 sulfamoil -1,3 tiazol -2 il)sulfanil] piperidina -1 carboxilato (intermediário 9.5) / ácido 3 -[2 - [ (5 metiltetrazol -2 il)metil] -4 (trifluorometil)feni 1] propanóico (CAS RN 1646783 -83 -6) 576, 1 (M+H) +
Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 92/164
86/132
6.0 5 2 -[1 -[3 -[2 -[(5 - metiltetrazol -2 11)metil] -4 (trifluorometil)fenil]propanoil] piperidin -4 -il] sulfonil -1,3 tiazol -5 sulfonamida F p L F θ4Α ,o o'nh2 terc-butil-4 -[(5 sulfamoil -1,3 tiazol -2 11)sulfonil] piperidina -1 carboxilato (intermediário 15.2) / ácido 3 -[2 - [ (5 metiltetrazol -2 il)metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanóico (CAS -RN 1646783 -83 -6) 608, 1 (M+H) +
6.0 6 2 - [2 - [1 - [3 - [2 - [ (5 metiltetrazol -2 -il) metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanoil]-piperidin -4 -il]etilsulfinil] -1,3 tiazol -5 sulfonamida FvF F n'N O 2 terc-butil-4 -[2 [(5 -sulfamoil -1,3 -tiazol -2 11)sulfinil] etil] piperidina -1 carboxilato (intermediário 1) .5) / ácido 2 ciclopropil -6 (oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 -carboxílico (CAS RN 181) 776-23-8) 620,2 (M+H) +
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87/132
6.0 7 ácido 3 - [ 2 -[ (5 metiltetrazol -2 11)metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanóico (CAS -RN 1646783 -83 6) N^N fV nU' Fy_ o —v /—v S—çV-S-NH2 O '—f
6.0 8 3 -fluoro -4 -[[1 -[3 [2 -[(5 -metiltetrazol 2 -ii) metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanoil]-piperidin -4 -ii] metilsulfinil]- benzene sulfonilamida F p L γΛ X tt F )=\ N N V-f Ο V o -s_ZA_g_NH2 ^-N )—f O O '—'
terc-butil-4 -[(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil)sulfanilmetil] -piperidina -1 carboxilato (intermediário 9) / ácido 3 - [ 2 -[ (5 metiltetrazol -2 11)metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanóico (CAS -RN 1646783 -83 -6) 601,3 (M+H) +
terc-butil-4 -[(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfinilmetil]piperidina -1 carboxilato (intermediário 1) .1) / ácido 3 -[2 [(5 -metiltetrazol 2 -11)metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanóico (CAS -RN 1646783 -83 -6) 617,3 (M+H) +
Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 94/164
88/132
6.0 9 3 -fluoro -4 -[[1 -[3 [2 -[(5 -metiltetrazol 2 -11)metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanoil]-piperidin -4 -11] metilsulfonil]- benzeno sulfonilamida Fv A F-O W 0 ο X—f terc-butil-4 -[(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil)sulfonilmetil] -piperidina -1 carboxilato (intermediário 11.1) / ácido 2 ciclopropil -6 (oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 -carboxilico (CAS RN 181) 776-23-8) 633, (M+H) +
6.1 0 3 -fluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 11) metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanoil]-azetidin -3 11] sulfanil benzeno sulfonilamida O y—NZ\—s F P-N Ν·^Ν NH2 terc-buti!3 -(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfanilazetidina -1 -carboxilato (intermediário 9.3) / ácido 3 -[2 - [ (5 - metiltetrazol -2 11)metil] -4 (trifluorometil)feni 1] propanóico (CAS - RN 1646783 -83 -6) 559, 2 (M+H) +
Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 95/164
89/132
6.1 1 3 -fluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 11)metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanoil]-azetidin -3 11] sulfinil benzeno sulfonilamida fC F^o F< O °^h2 F 1 terc-butil3 -(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil)sulfinilazetid ina -1 -carboxilato (intermediário 1) .3) / ácido 3 -[2 [(5 -metiltetrazol 2 -11)metil] -4 (trifluorometil)feni 1] propanóico (CAS RN 1646783 -83 -6) 573,2 (M-H) ~
6.1 2 3 -fluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 11) metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanoil]-azetidin -3 11] sulfonilbenzeno sulfonilamida O O 0 hN0^-O-írNH* /—' O )—' ° Txp _N F 1 terc-butil3 -(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfonilazetidina -1 -carboxilato (intermediário 15.1) / ácido 2 ciclopropil -6 (oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 -carboxilico (CAS RN 181) 776-23-8) 589, 2 (M-H) ~
Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 96/164
90/132
6.1 3 3 -fluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanoil]-piperidin -4 -il] sulfinil benzeno sulfonilamida F F X M / N MU fA ' ox /nh2 >=\ N-N *SX / \ / __/ O F—/=\ O '—f O terc-butil-4 - (2 fluoro -4 -sulfamoil fenil)sulfinilpiperi dina -1 -carboxilato (intermediário 10 ) / ácido 3 -[2 - [ (5 metiltetrazol -2 il)metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanóico (CAS -RN 1646783 -83 -6) 603,2 (M+H) +
6.1 4 3 -fluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il)metil] -4 (trifluorometil)fenil]pr opanoil]-piperidin -4 il] sulfonilbenzeno sulfonilamida F f L f 5=\ tf \—. .___ o \_ o \ i \ 11 11 λ—N )— S—V S-NH, '> \ / II \ / II 2 O '—f o O terc-butil-4 - (2 fluoro -4 -sulfamoil fenil)sulfonilpiperi dina -1 -carboxilato (intermediário 11) / ácido 3 - [ 2 -[ (5 metiltetrazol -2 11)metil] -4 (trifluorometil)feni 1] propanóico (CAS RN 1646783 -83 -6) 619, 2 (M+H) +
Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 97/164
91/132
6.1 5 3 -fluoro -4 -[2 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -11)metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanoil]-piperidin -4 -11] etilsulfanil] benzeno sulfonilamida \-N II Nx zN F N F ύγο-γ... terc-butil-4 -[2 -(2 -fluoro -4 sulfamoil fenil) sulfaniletil]piperidina -1 carboxilato (intermediário 9.4) / ácido 2 ciclopropil -6 (oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 -carboxílico (CAS RN 181) 776-23-8) 613,3 (M-H) ~
6.1 6 3 -fluoro -4 -[2 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -11)metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanoil]-piperidin -4 -11] etilsulfinil] benzeno sulfonilamida \-N Ní χΝ c F N OF S o'NH2 terc-butil-4 -[2 -(2 -fluoro -4 sulfamoil fenil)sulfiniletil]piperidina -1 carboxilato (intermediário 1) .4) / ácido 3 -[2 [(5 -metiltetrazol 2 -11)metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanóico (CAS -RN 1646783 -83 -6) 631,3 (M+H) +
Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 98/164
92/132
6.1 3 -fluoro -4 -[2 -[1 -[3 terc-butil-4 -[2 -(2 647,2
7 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il)metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanoil]-piperidin -4 -il] etilsulfonil]benzeno sulfonilamida F\/ n-^n F /=\ N N w-7 '___X 7---x F 0—N Y—\ θ \ \ í? o o ^=7 o -fluoro -4 sulfamoil fenil) sulfoniletil]piperidina -1 carboxilato (intermediário 16) / ácido 3 - [ 2 -[ (5 metiltetrazol -2 il)metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanóico (CAS -RN 1646783 -83 -6) (M+H) +
6.1 3 -fluoro -4 -[2 -[1 -[6 terc-butil-4 -[2 -(2 622,1
8 -(2,2,2 -trifluoroetoxi) -5 -(trifluorometil) piridina -3 -carbonil] piperidin -4 —il] etilsulfonil] benzeno sulfonilamida w „ \_M \_ O \_ O ztf ii n \ ii O '--7 1— S—(' V-S-NH, II \ / II 2 o ^=7 o -fluoro -4 sulfamoil fenil)sulfoniletil]piperidina -1 carboxilato (intermediário 16) / ácido 6 -(2,2,2 trifluoroetoxi) -5 (trifluorometil)piri dina -3 -carboxilico (CAS -RN 15885) 7 32 -7) (M+H) +
Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 99/164
93/132
6.1 9 3 -fluoro -4 -[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il)metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanoil]-piperazin -1 -il]s ulfonilbenzeno sulfonilamida F F X c'A \ ·· F N'N \---V >---< ° < O \ ' ' 11 / ¾ 11 Λ—N N-S—V V- S-NH, •'! \ / II \ / II í O '—' o ^=7 o terc-butil-4 - (2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfonilpiperazina 1 -carboxilato (intermediário 4.1) / ácido 3 -[2 - [ (5 metiltetrazol -2 il)metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanóico (CAS -RN 1646783 -83 -6) 618,4 (M-H) ~
6.2 0 4 -[[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] metilsulfanil ] -3 fluorobenzeno sulfonilamida y— O o—/ . ,N“/ F 'y. i—s-nh2 \ —/\=z θ O '—' terc-butil-4 -[(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfanilmetil]- piperidina -1 carboxilato (intermediário 9) / ácido 2 ciclopropil -6 (oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 -carboxílico (CAS RN 181) 776-23-8) 564,3 (M+H) +
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94/132
6.2 1 4 -[[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -ii] metilsulfinil] -3 fluorobenzeno sulfonilamida /—° o—f |S—(/ o k o \ s—s-nh2 Ο '—f terc-butil-4 -[(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil)sulfinilmetil] -piperidina -1 carboxilato (intermediário 1) .1) / ácido 2 ciclopropil -6 (oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 -carboxilico (CAS RN 181) 776-23-8) 580,3 (M+H) +
6.2 2 4 -[[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -ii] metilsulfonil ] -3 fluorobenzeno sulfonilamida o F.. S-NH2 1 1 ° J 1 0 0 terc-butil-4 -[(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil)sulfonilmetil] -piperidina -1 carboxilato (intermediário 11.1) / ácido 2 ciclopropil -6 (oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 -carboxilico (CAS RN 181) 776-23-8) 596, 3 (M+H) +
Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 101/164
95/132
6.2 3 4 -[1 -(6 -ciclobutiloxi -5 -ciclopropilpiridina -3 -carbonil) piperidin -4 -11] sulfonil -3 fluorobenzeno sulfonilamida O _ ο o 11 β \ 11 N )—S—f V- S-NH2 ff \ / II \ / ii * O >—' O ^=7 O terc-butil-4 -(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfoniipiperIdina 1 -carboxilato (intermediário 11) / ácido 6 ciclobutiloxi -5 ciclopropilpiridina -3 -carboxilico (intermediário 17) 536, 0 (M-H) ~
6.2 4 4 -[1 -[2 -ciclopropil - 6 - (oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 carbonil] azetidin -3 - 11] sulfanil -3 fluorobenzeno sulfonilamida A í^° X fXa'n ! j ηΓ o terc-butil3 -(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfanilazetidina -1 -carboxilato (intermediário 9.3) / ácido 2 ciclopropil -6 (oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 -carboxilico (CAS RN 181) 776-23-8 520,5 (M-H) ~
Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 102/164
96/132
6.2 5 4 -[1 -[2 -ciclopropil 6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] azetidin -3 -ii] sulfinil -3 fluorobenzeno sulfonilamida Λ Γ—° J F VNH2 ° NíX ° II 0 terc-butil3 -(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfinilazetidina -1 -carboxilato (intermediário 1) .3) / ácido 2 ciclopropil -6 (oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 carboxilico (CAS -RN 181) 776 -23 -8) 536, 2 (M-H) ~
6.2 6 4 -[1 -[2 -ciclopropil - 6 - (oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 carbonil] azetidin -3 - 11] sulfonil -3 fluorobenzeno sulfonilamida /— O O—' A F \=/ o \ o Vn Y s—f x>—s-nh2 o o o terc-butil3 -(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfonilazetidina -1 -carboxilato (intermediário 15.1) / ácido 2 ciclopropil -6 (oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 -carboxilico (CAS RN 181) 776-23-8) 553,3 (M-H) ~
Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 103/164
97/132
6.2 7 4 -[1 -[2 -ciclopropil 6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] sulfonil -2,3 difluorobenzeno sulfonilamida y—O o—/ N-Z |>-VΛ F F \=z ____ O \_( o \ 'X 11 \ 11 λ—N )— S—(f S—NH2 Jf \ / II \ / II * O '—f 0 X=/ 0 terc-butil-4 -(2,3 difluoro -4 sulfamoil fenil) sulfonilpiperidina 1 -carboxilato (intermediário 15) / ácido 2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 -carboxilico (CAS RN 181) 776-23-8) 600,2 (M+H) +
6.2 8 4 -[1 -[2 -ciclopropil 6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] sulfonil -3 fluorobenzeno sulfonilamida /— o O—f >-// Λ F λ-Ν )— S—V y—S—NH2 Λ \ / \__/ 11 O '—f o '—' O terc-butil-4 - (2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfonilpiperidina 1 -carboxilato (intermediário 11) / ácido 2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 ilmetoxi) piridina 4 -carboxilico (CAS -RN 181) 776 -23 -8) 582,2 (M+H) +
Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 104/164
98/132
6.2 9 4 -[1 -[3 -[4 -cloro -2 -[(5 -metiltetrazol -2 il)metil] fenil] propanoil]-piperidin -4 -11] sulfonil -3 fluorobenzeno sulfonilamida Cl V=\ N-N Cf F h-\ H í V$-NH2 o '—' o o terc-butil-4 - (2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfonilpiperidina 1 -carboxilato (intermediário 11) / ácido 3 -[4 -cloro - 2 -[(5 metiltetrazol -2 il) metil] fenil] propanóico (intermediário 13.1) 585, 2 (M+H) +
6.3 0 4 -[1 -[3 -[4 -ciano -2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] fenil]propanoil]piperidi n -4 -il] sulfonil -3 fluorobenzeno sulfonilamida N X X O Cc Y—N Y-s—u s-nh2 V \ /lí\__/ II * O '—' O '—' O terc-butil-4 - (2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfonilpiperidina 1 -carboxilato (intermediário 11) / ácido 3 -[4 -ciano - 2 -[(5 metiltetrazol -2 il) metil] fenil] propanóico (intermediário 13) 576, (M+H) +
Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 105/164
99/132
6.3 1 4 - [2 - [1 - [2 ciclopropil -6 - (oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 carbonil] piperidin -4 11] etilsulfanil] -3 fluorobenzeno sulfonilamida 9 Λ°χ.. terc-butil-4 -[2 -(2 -fluoro -4 sulfamoil fenil)sulfaniletil]piperidina -1 carboxilato (intermediário 9.4) / ácido 2 ciclopropil -6 (oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 carboxilico (CAS -RN 181) 776 -23 -8) 576, 4 (M-H) ~
6.3 2 4 - [2 - [1 - [2 ciclopropil -6 - (oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 carbonil] piperidin -4 11] etilsulfinil] -3 fluorobenzeno sulfonilamida 9 cr o ° O'NH2 terc-butil-4 -[2 -(2 -fluoro -4 sulfamoil fenil) sulfiniletil] piperidina -1 carboxilato (intermediário 1) .4) / ácido 2 ciclopropil -6 (oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 carboxilico (CAS -RN 181) 776 -23 -8) 594,2 (M+H) +
Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 106/164
100/132
6.3 3 4 - [2 - [1 - [2 ciclopropil -6 - (oxan -4 -ilmetoxi)piridina -4 carbonil] piperidin -4 il] etilsulfonil] -3 fluorobenzeno sulfonilamida y— O O—' [>/H \=/ J--ç F N \. O \. O // '\ / \ II /1 O. II O >—' S—(' V- S-NH, II \ / II ‘ O ^=7 O terc-butil-4 -[2 -(2 -fluoro -4 sulfamoil fenil)sulfoniletil]piperidina -1 carboxilato (intermediário 16) / ácido 2 -ciclopropil -6 - (oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 -carboxílico (CAS RN 181) 776-23-8) 610,3 (M+H) +
6.3 4 4 - [2 -[1 -[5 ciclopropil -6 (ciclopropilmetoxi)pirid ina -3 -carbonil] piperidin -4 -il] etilsulfonil] -3 fluorobenzeno sulfonilamida % 0 / 9 ra ' y-N )—< q \v o '' \ /\ 11 fí \ II O '—' s—S—nh2 II \___/ II 2 Ο λ' O terc-butil-4 -[2 -(2 -fluoro -4 sulfamoil fenil)sulfoniletil]- piperidina -1 carboxilato (intermediário 16) / ácido 5 -ciclopropil -6 (ciclopropilmetoxi) piridina -3 carboxílico (CAS -RN 1427) 64 -97 -8) 566, 2 (M+H) +
Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 107/164
101/132
6.3 4 -[4 -[2 -ciclopropil - terc-butil-4 - (2 583,3
5 6 - (oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 carbonil] piperazin -1 - 11] sulfonil -3 fluorobenzeno sulfonilamida y—O o—f rs__(/ \ F \_/ __ o \_ o >-N N-S-Ç Vs-NH2 fluoro -4 -sulfamoil fenil)sulfonilpipera zina -1 -carboxilato (intermediário 4.1) / ácido 2 ciclopropil -6 (oxan -4 ilmetoxi)piridina -4 -carboxílico (CAS RN 181) 776-23-8) (M+H) +
6.3 4 -[4 -[3 -[2 -[(5 - terc-butil-4 -(4 602,3
6 metiltetrazol -2 11)metil] -4 (trifluorometil) fenil]- propanoil] piperazin -1 -11] sulfonilbenzeno sulfonilamida F p L )=\ N N O '—' o '—' o sulfamoil fenil) sulfonilpiperazina 1 -carboxilato (intermediário 4) / ácido 3 - [ 2 -[ (5 metiltetrazol -2 11)metil] -4 (trifluorometil)feni 1] propanóico (CAS RN 1646783 -83 -6) (M+H) +
Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 108/164
102/132
6.3 7 5 -[1 -[3 -[2 -[(5 - metiltetrazol -2 il)metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanoil]-piperidin -4 -11] suitaniltiofeno -2 sulfonamida F p 1 V N I1)1 F5=\ ;U O-7 Z^rVNH2 N )—s O \'
6.3 8 5 - [2 - [1 - [3 - [2 - [ (5 metiltetrazol -2 il)metil] -4 (trifluorometil) fenil]- propanoil] piperidin -4 -11] etilsulfonil] tiofeno -2 sulfonamida \-H _- o F n'n'n F 7 1 s 0 o
terc-butil-4 -[(5 sulfamoil -1,3 tiazol -2 -11) sulfanil] piperidina -1 -carboxilato (intermediário 9.5) / ácido 3 -[2 - [ (5 metiltetrazol -2 il) metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanóico (CAS -RN 1646783 -83 -6) 575, 1 (M+H) +
terc-butil-4 -[2 -(5 -sulfamoiltiofen -2 -il) sulfoniletil] piperidina -1 carboxilato (intermediário 15.4) / ácido 3 -[2 - [ (5 metiltetrazol -2 il) metil] -4 (trifluorometil)feni 1] propanóico (CAS RN 1646783 -83 -6) 635, 2 (M+H) +
Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 109/164
103/132
6.3 9 5 -fluoro -6 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 11)metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanoil]-piperidin -4 -ii] sulfanilpiridina -3 sulfonamida F F N S N Kl M / \__/ __/ * '—/—x y~N. >—s o \—f terc-butil-4 -(3 fluoro -5 sulfamoilpiridin -2 -ii) sulfanilpiperidina 1 -carboxilato (intermediário 9.1) / ácido 3 -[2 - [ (5 metiltetrazol -2 11) metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanóico (CAS -RN 1646783 -83 -6) 588,2 (M+H) +
6.4 0 6 -[1 -[2 -ciclopropil - 6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -ii] sulfanil -5 fluoropiridina -3 sulfonamida y— ° Οχ NH2 O—< *Sx x=ç /—X /—N N S O \' terc-butil-4 -(3 fluoro -5 sulfamoilpiridin -2 -ii) sulfanilpiperidina 1 -carboxilato (intermediário 9.1) / ácido 2 ciclopropil -6 (oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 carboxilico (CAS -RN 181) 776 -23 -8) 551,2 (M+H) +
Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 110/164
104/132
6.4 1 4 -[1 -[3 -[4 (difluorometoxi) -2 -[(5 -metiltetrazol -2 -11) metil] fenil] propanoil] piperidin -4 -11] sulfonil -3 fluorobenzeno sulfonilamida V h .yy-tΌΟγΟ* ' o terc-butil-4 - (2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfonilpiperidina 1 -carboxilato (intermediário 11) / ácido 3 -[4 (difluorometoxi) -2 -[(5 -metiltetrazol -2 -11) metil] fenil] propanóico (intermediário 13.2) 617,2 (M+H) +
6.4 2 4 - [2 -[1 -[3 -[4 - (difluorometoxi) -2 -[(5 -metiltetrazol -2 il)metil] fenil] propanoil] piperidin -4 -11] etilsulfinil] -2,3 -difluorobenzeno sulfonilamida Vi V O F terc-butil-4 -[2 (2,3 -difluoro -4 sulfamoil fenil) sulfiniletil]piperidina -1 carboxilato (intermediário 1) .6) / ácido 3 -[4 (difluorometoxi) -2 -[(5 -metiltetrazol -2 -11) metil] fenil] propanóico (intermediário 13.2) 647,3 (M+H) +
Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 111/164
105/132
6.4 3 2,3 -difluoro -4 -[2 -[1 -[3 -[2 -[(5 metiltetrazol -2 -il) metil] -4 (trifluorometil) fenil] propanoil]-piperidin -4 -il] etilsulfinil] benzeno sulfonilamida y* N N F N OF terc-butil-4 -[2 (2,3 -difluoro -4 sulfamoil fenil) sulfiniletil]piperidina -1 carboxilato (intermediário 1) .6) / ácido 3 -[2 [(5 -metiltetrazol 2 -11) metil] -4 (trifluorometil)feni 1] propanóico (CAS RN 1646783 -83 -6) 649, 3 (M+H) +
6.4 4 2 - [2 -[1 -[3 -[4 - (difluorometoxi) -2 -[(5 -metiltetrazol -2 il)metil] fenil]- propanoil]piperidin -4 11] etilsulfinil] -1,3 tiazol -5 sulfonamida \-n u « F F N. N T Y í? Vo O O'v nh2 terc-butil-4 -[2 [(5 -sulfamoil -1,3 -tiazol -2 il)sulfinil] etil] piperidina -1 carboxilato (intermediário 1) .5) / ácido 3 -[4 (difluorometoxi) -2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il)metil] fenil] propanóico (intermediário 13.2) 618,2 (M+H) +
Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 112/164
106/132
6.4 2 - [2 - [1 - [3 - [2 - [ (5 5 metiltetrazol -2 il)metil]-4 (trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] etilsulfonil]-1,3
-tiazol-5 sulfonamida
Figure BR112019019017A2_D0024
terc-butil-4 -[2 [(5 -sulfamoil -1,3 -tiazol -2 -il) sulfonil] etil] piperidina -1 carboxilato (intermediário 11.2) / ácido 3 -[2 - [ (5 metiltetrazol -2 il) metil] -4 (trifluorometil)feni 1] propanóico (CAS RN 1646783 -83 -6)
Exemplo 7 e 8
-Fluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il)metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfinil benzeno sulfonilamida enantiômero 1 e enantiômero 2 [00183] Separou-se 3 -fluoro -4 -[1 -[3 -[2 [(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfinil benzeno sulfonilamida racêmico (exemplo 6,13; 40 mg, 66.4 pmol) por meio de HPLC de preparação utilizando-se uma coluna Reprosil Chiral -NR como a fase estacionária e heptano / etanol 3:2 como a fase móvel. Isto produziu a eluição mais rápida ( + ) -enantiômero 1 (exemplo 7; 17 mg, 43%; goma de cor branca, MS: 601,3 (M-H)~) e a eluição mais lenta (-) enantiômero 2 (exemplo 8; 14 mg, 35%; sólido de cor branca, MS: 6) 1.4 (M-H) .
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107/132 [00184] Os exemplos seguintes foram produzidos em analogia aos exemplos 7 e 8 por meio de separação por
HPLC quiral de seus racematos.
Ex. Material de partida (racêmico) Sinal de rotação óptica Fase estacionária; eluente MS, m/ e
7.01 4 -[[1 -[3 -[2 -[(5 metiltetrazol -2 -il) metil] -4 (trifluorometil)-fenil] propanoil] pirrolidin 2 -il] metoxi] benzeno sulfonilamida (exemplo 5.) 5) ( + ) (enantiômero de eluição mais rápida) Reprosil Chiral -NR; heptano / etanol 3:2 553,3 (M+H)+
8.01 (-) (enantiômero de eluição mais lenta) 553,3 (M+H)+
7.02 4 -[[1 -[3 -[2 -[(5 metiltetrazol -2 il)metil] -4 (trifluorometil)-fenil] propanoil] pirrolidin - 3 -il] metoxi] benzeno sulfonilamida (exemplo 5, 06) ( + ) Reprosil Chiral -NR; heptano / etanol 3:2 553,3 (M+H)+
8 . ) 2 (-) 553,4 (M+H)+
Exemplo 9
-[[4 -[3 -[2 -[(5 -Metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazin -1 -il] metil] benzeno sulfonilamida
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108/132
Figure BR112019019017A2_D0025
[00185] A uma solução de 3 -[2 -[(5 metiltetrazol -2 -11) metil] -4 - (trifluorometil)fenil] -1 -piperazin -1 -ilpropan -1 -ona (intermediário 2; 4) mg, 105 pmol) em dicloromefane (2 mL) foram adicionados 4 formiibenzeno sulfonilamida (CAS -RN 3240-35 -5; 23,2 mg, 126 pmol), triacetoxi boro hidreto de sódio (28,8 mg, 136 pmol) e ácido acético (12,6 mg, 2) 9 pmol) sob a femperatura ambiente. A mistura foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 16 h e então sob 50°C durante 24 h, então a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa saturada de hidrogencarbonato de sódio e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel, por meio de cromatografia flash em silica, eluição com um gradiente de diclorometano para diclorometano / metanol / solução de amônia aquosa a 25% 90 :10 : 0.25) produziu o composto do titulo (6 mg, 10%) . Sólido· de cor branca, MS: 552.2 (M+H)+.
Intermediários
Intermediário 1 [2 -[(5 -Metiltetrazol -2 -il) metil] -4 (trifluorometil) fenil] metanol
Etapa 1: Etil 2 ~[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) benzoato
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109/132 [00186] A uma solução de 2 — [ [2 -bromo -5 (trifluorometil) fenil] metil] -5 -metiltetrazol (CAS -RN 1646389 -14 -1; 2) 9 mg, 651 pmol) em etanol (3 mL) foram adicionados 1,1 -bis(difenilfosfino) ferrocene dicloropaládio (II) (CAS -RN 95464 -05 -4; 21,3 mg, 26 pmol), trietilamina (98,8 mg, 976 pmol) e colocados em uma atmosfera de monóxido de carbono. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 18 h sob uma atmosfera de monóxido de carbono (70 bar) sob 110°C. A mistura de reação foi filtrada e evaporada diretamente. Cromatografia (silica gel, por meio de cromatografia flash em silica, eluição com um gradiente de heptano puro para heptano : acetato de etil =2:1) produziu o composto do titulo (186 mg, 91%), Óleo incolor, MS: 315,1 (M+H)+.
Etapa 2: [2 -[(5 -Metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] metanol [00187] A uma solução de cor amarelo claro de etil 2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 (trifluorometil) benzoato (182 mg, 579 pmol) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionado uma solução de cloreto de cálcio (129 mg, 1,16 mmol) em etanol (5 mL) . Boro hidreto de sódio (CAS -RN 1694) -66-2; 65,7 mg, 1.74 mmol) foi adicionado em 3 partes durante um periodo de 30 min. para proporcionar uma suspensão de cor branca. Depois de 3 h sob a temperatura ambiente a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa saturada de cloreto de amônio e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para produzir o composto do titulo com uma pureza de 96% (NMR) (164 mg, quant.) . Óleo de cor
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110/132 amarelo claro, MS: 273,1 (M+H)+.
Intermediário 2
-[2 -[(5 -Metiltetrazol -2 -il) metil] -4 (trifluorometil) fenil] -1 -piperazin -1 -ilpropan -1 -ona Etapa 1: terc-butil-4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il)metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazina -1 -carboxilato [00188] A uma solução incolor de ácido 3 — [2 — [(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanóico (101 mg, 309 pmol), 4 -metilmorfolina (156 mg, 1.54 mmol) terc-butilpiperazina -1 -carboxilato (57,5 mg, 309 pmol) em N,N -dimetilformamida (3 mL) foi adicionado hexafluoro fosfato de O -(7 -azabenzotriazol -1 -il) -Ν,Ν,Ν',N' -tetrametilurônio (117 mg, 309 pmol) sob a temperatura ambiente, então depois de 18 h a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa saturada de cloreto de amônio e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel, por meio de cromatograf ia flash em silica, eluição com um gradiente de diclorometano para diclorometano / metanol/ solução de amônia aquosa a 25% 90 :10 : 0,25) produziu o composto do titulo (149 mg, quant.). Óleo incolor, MS: 483,2 (M+H)+.
Etapa 2: 3 -[2 -[(5 -Metiltetrazol -2 -il)metil] -4 - (trifluorometil)fenil] -1 -piperazin -1 -ilpropan -1 ona [00189] A uma solução de terc-butil-4 -[3 -[2 [(5 -metiltetrazol -2 -il)metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazina -1 -carboxilato (140 mg, 290
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111/132 pmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (496 mg, 4.35 mmol). A mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi evaporada diretamente e o resíduo foi dividido entre solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M e diclorometano. A fase aquosa foi lavada duas vezes mais com diclorometano, então a fase orgânica foi submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para se proporcionar o composto do título (90 mg, 81%) . Sólido de cor branca, MS: 383,2 (M+H)+.
Intermediário 3
Ácido 2,6 -Difluoro -4 -sulfamoilbenzóico [00190] A uma suspensão submetida a agitação de
3,5 -difluoro -4 -metil -benzeno sulfonilamida (CAS -RN 1239964 -24-9; 500 mg, 2,41 mmol) em água (25 mL) sob refluxo foi adicionado por partes permanganate de potássio (1,72 g, 10,9 mmol) durante 1 h, então a suspensão foi filtrada e lavada com água. O licor mãe foi extraído duas vezes com acetato de etil para separar as impurezas. A camada aquosa foi acidif icada para pH 1 com solução conc. HC1 de ácido clorídrico e extraída 3 vezes com acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre sulfato de magnésio e evaporadas até a secagem para proporcionar o composto do título (356 mg, 62%). Sólido de cor amarelo claro, MS: 235,9 (M-H)~.
Intermediário 4 terc-butil 4 -(4 -sulfamoil fenil) sulfonilpiperazina -1 -carboxilato [00191] A uma solução de cor amarela de tercbutilpiperazina -1 -carboxilato (CAS -RN 57260 -71 -6; 50
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112/132 mg, 263 pmol) em piridina (208 mg, 2.63 mmol) e tetrahidrofurano (1 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de 4 -sulfamoil benzeno sulfonil (CAS -RN 46249 -41 -6; 80,7 mg, 316 pmol) em tetrahidrofurano (1 mL) sob a temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 18 h e tornouse uma suspensão de cor branca, então foi dividida entre solução aquosa saturada de cloreto de amônio e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel, gradiente diclorometano para diclorometano / metanol /solução de amônia aquosa a 25% 90 :10 : 0,25) produziu o composto do título (64 mg, 60%). Sólido de cor branca, MS: 4) 4.3 (ΜΗ) A
Intermediário 4.1 terc-butil-4 -(2 -fluoro -4 -sulfamoil fenil)sulfonilpiperazina -1 -carboxilato [00192] O composto do título foi produzido em analogia ao intermediário 4, substituindo-se o cloreto de 4 -sulfamoil benzeno sulfonil por cloreto de 2 -fluoro -4 sulfamoil benzeno sulfonil (CAS -RN 52295 -72 -4) . Sólido de cor branca, MS: 422.3 (M-H)~. Intermediário 5 terc-butil-4 -(2 -fluoro -4 -sulfamoilbenzoil) piperazina -1 -carboxilato [00193] A uma solução incolor de ácido 2 fluoro -4 -sulfamoil benzóico (CAS -RN 714968 -42 -0 ; 69,4 mg, 301 pmol) em N,N -dimetilformamida (3 mL) foi adicionado 4 -metilmorfolina (111 mg, 1.09 mmol), tercPetição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 119/164
113/132 butilpiperazina -1 -carboxilato (CAS -RN 5726) -71 -6; 52 mg, 274 pmol) e hexafluoro -fosfato de 0 -(7 azabenzotriazol -1 -il) -Ν,Ν,Ν',N' -tetrametilurônio (114 mg, 301 pmol) sob a temperatura ambiente, então depois de 18 h a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa saturada de cloreto de amônio e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel, por meio de cromatografia flash em silica, eluição com um gradiente de diclorometano para diclorometano / metanol / solução de amônia aquosa a 25% 90 : 10 : 0,25) produziu o composto do titulo (1) 7 mg, quant.) . Espuma de cor branca, MS: 38 6, 3 (M-H)A Intermediário 6 [2 -Ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridin 4 -il] metanol [00194] A uma solução de ácido 2 -ciclopropil 6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carboxilico (CAS -RN 1810776 -23 -8; 300 mg, 1,08 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionada lentamente solução de complexo de borano tetrahidrofurano (CAS -RN 14044-65-6; 1 M em tetrahidrofurano; 2,7 mL, 2,7 mmol) sob a temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 18 h. Mais solução de complexo de tetrahidrofurano de borano (1,62 mL, 1.62 mmol) foi adicionado e continuou-se com a agitação durante 6 h. A reação foi cuidadosamente tratada com 3 mL de metanol, deixou-se em agitação durante 10 min. sob a temperatura ambiente e então foi totalmente evaporada. O resíduo foi dividido entre acetato de etil e solução aquosa 1 M de
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114/132 hidróxido de sódio. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para produzir o composto do título (239 mg, 84%). Óleo incolor, MS: 264,3 (M+H)+.
Intermediário 7
Cloridrato de 4 -Fluoro -3 -(piperidin -4 ilmetil) benzeno sulfonilamida
Etapa 1: 1 -[4 -[(2 -Fluorof enil) metil] -1 piperidil] etanona [00195] Combinou-se cloridrato de 4 — [ (2 fluorofenil) metil] piperidina (CAS -RN 193357 -26 -5; 350 mg, 1.48 mmol) com diclorometano (5 mL) e adicionou-se N metilmorfolina (149 mg, 162 μΐ, 1.48 mmol, então adicionouse anidrido acético (317 mg, 3,1 mmol) gota a gota sob 0°C sob agitação, e a mistura foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada diretamente in vacuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etil e solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para se proporcionar o composto do título com uma pureza de aproximadamente 90% (NMR) (388 mg, quant.) . Óleo de cor amarelo claro, MS: 236,2 (M+H)+.
Etapa 2: 3 -[(1 -Acetil -4 -piperidil) metil] -4 -fluoro -benzeno sulfonilamida [00196] Uma solução de 1 -[4 -[(2 fluorofenil)metil] -1 -piperidil] etanona (384 mg, 1,47 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada gota a gota a ácido sulfuro clorídrico (856 mg, 7,34 mmol) sob 0°C sob agitação, então foi submetida a agitação sob 0°C durante 30
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115/132 min. e sob a temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi evaporada diretamente sob alto vácuo. 0 resíduo foi combinado com tetrahidrofurano (5 mL) e resfriado para 0°C, então solução aquosa de amônia a 25% (3 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 0°C durante 30 min. e então sob a temperatura ambiente durante 18 h, então evaporada diretamente para remover o tetrahidrofurano. O resíduo aquoso foi dividido entre acetato de etil e solução aquosa de ácido clorídrico 1 Μ. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel, gradiente heptano : acetato de etil = 4 : 1 a 9 : 1 então acetato de etil puro e finalmente acetato de etil puro a metanol puro ) produziu o composto do título (353 mg, 76%). Espuma de cor branca, MS: 315.2 (M+H)+.
Etapa 3: Cloridrato de 4 -Fluoro -3 -(piperidin 4 -ilmetil) benzeno sulfonilamida [00197] Combinou-se 3 -[(1 -acetil -4 piperidil) metil] -4 -fluoro -benzeno sulfonilamida (345 mg, 1,1 mmol) com ácido clorídrico aquoso (25% em água; 4,8 g, 32,9 mmol) e foi submetido a agitação sob refluxo durante 6 h. A mistura de reação foi evaporada diretamente e submetida a secagem sob alto vácuo para se proporcionar o composto do título com uma pureza de aproximadamente 95% (NMR) (305 mg, 86%) . Espuma de cor branca, MS: 273,2 (M+H) +.
Intermediário 8
Cloridrato de 3 -Fluoro -4 -piperidin -4 ilsulfanil benzeno sulfonilamida
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116/132
Etapa 1: Ν' -(4 -Bromo -3 -fluoro -fenil) sulfonil -N,N -dimetil -formamidina [00198] Uma solução de 1,1 -dimetoxi -N,N dimetil -metanamina (CAS -RN 4637 -24 -5; 170 mg, 1.38 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionada gota a gota sob a temperatura ambiente a uma solução de agitação de 4 bromo -3 -fluorobenzeno sulfonilamida (CAS -RN 263349 -73 1; 302 mg, 1,15 mmol) em acetonitrila (3 mL). Depois de 1 h a mistura foi evaporada diretamente sob alto vácuo para proporcionar o composto do titulo (369 mg, quant.). Sólido de cor branca, MS: 309,0 (M+H)+.
Etapa 2: Cloridrato de 3 -Fluoro -4 -piperidin -4 -ilsulfanil benzeno sulfonilamida [00199] Uma solução de terc-butil-4 sulfanilpiperidina -1 -carboxilato (CAS -RN 134464 -79 -2; 244 mg, 1,1 mmol) em N,N -dimetilformamida (2 mL) fol adicionada gota a gota a uma mistura de agitação de hidreto de sódio (dispersão em óelo a 50%; 52,9 mg, 1,1 mmol) e N,N -dimetilformamida (2 mL) . Depois de 30 min. sob a temperatura ambiente a evolução de gás foi completa e outra solução de Ν' -(4 -bromo -3 -fluoro -fenil) sulfonil -N,N dimetil -formamidina (351 mg, 1.1 mmol) em N,N dimetilformamida (2 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 60°C durante 3 h e então evaporada diretamente para remover o N,N dimetilformamida. O resíduo foi combinado com metanol (4 mL) e solução aquosa a 2,5 M de hidróxido de sódio (4,4 mL, 11 mmol) e então submetida a agitação sob 100°C durante 1 h. A mistura foi evaporada diretamente novamente para se remover o metanol, então adicionou-se solução de ácido
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117/132 clorídrico (5 M em isopropanol; 4.4 mL, 22 mmol) e foi submetida a agitação sob 50°C durante 1,5 h. A suspensão de cor branca foi filtrada, e o licor mãe foi evaporado para se proporcionar o composto do título na forma de uma mistura de aproximadamente 1 : 1 (isômero de brometo) com uma pureza de 80% (440 mg, 49%) . Espuma de cor esbranquiçada, MS: 291.1 (M+H)+.
Intermediário 9 terc-butil-4 -[(2 -fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfanilmetil] piperidina -1 -carboxilato
Etapa 1: Ν' -(3,4 -Difluorofenil) sulfonil -N,N dimetil -formamidina [00200] O composto do título foi produzido em analogia ao intermediário 8, etapa 1 a partir de 3,4 dif luorobenzeno sulfonilamida (CAS -RN 1) 8966 -71 -8) e 1,1 -dimetoxi -N,N -dimetil -metanamina (CAS -RN 4637 -24 5). Sólido de cor branca, MS: 249.1.0 (M+H)+.
Etapa 2: terc-butil-4 -[(2 -fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfanilmetil] piperidina -1 -carboxilato [00201] Adicionou-se Ν' -(3,4 -difluorofenil) sulfonil -N,N -dimetil -formamidina (315 mg, 1,27 mmol) a uma mistura sob agitação de uma mistura de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 50%; 60,9 mg, 1,27 mmol) e N,N dimetilformamida (2 mL) sob a temperatura ambiente. Durante 5 min., depois terc-butil-4 -(sulfanilmetil) piperidina -1 -carboxilato (CAS -RN 581) 60 -27-7; 281 mg, 1,27 mmol) foi adicionado. Foi possível observar um forte desprendimento de gás e reação exotérmica. A mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 1 h e então evaporada diretamente para se remover o N,N
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118/132 dimetilformamida. 0 resíduo foi combinado com metanol (4 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio 2,5 M (5,08 mL,
12,7 mmol) e a suspensão de cor branca foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi dividida entre gelo e solução aquosa de ácido clorídrico 1 M e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia do resíduo (silica gel, gradiente diclorometano para diclorometano / metanol / solução de amônia aquosa a 25%, 90 : 10: 0,25) produziu o composto do título com uma pureza de aproximadamente 95% (NMR) (463 mg, 89%) . Goma incolor, MS: 389, 3 (M-H)L [00202] Os intermediários expostos em seguida foram preparados de acordo com o intermediário 9, substituindo-se terc-butil-4 -(sulfanilmetil) piperidina -1 -carboxilato (CAS -RN 581060 -27 -7) pelo tiol 3,4 difluorobenzeno sulfonilamida apropriado (CAS -RN 108966 71 -8) pela sulfonamida apropriada.
No . Nome sistemático Tiol / Sulfonamida MS, m/e
9.1 terc - butil 4 -(3 fluoro -5 sulfamoilpiridin -2 -il) sulfanilpiperidina -1 carboxilato terc - butil 4 sulfanilpiperidina -1 carboxilato (CAS -RN 134464 -79 -2) / 6 - cloro -5 -fluoropiridina -3 -sulfonamida (CAS -RN 1803571 -8) -3) 390,2 (M-H) ~
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No . Nome sistemático Tiol / Sulfonamida MS, m/e
9.2 terc - butil 4 -(2,3 - difluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfanilpiperidina -1 carboxilato terc - butil 4 sulfanilpiperidina -1 carboxilato (CAS -RN 134464 -79 -2) / 2,3,4 trifluorobenzeno sulfonilamida (CAS -RN 518070 -13 -8) 407,2 (M-H) ~
9.3 terc - butil 3 -(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfanilazetidina —1 -carboxilato terc - butil 3 sulfanilazetidina -1 carboxilato (CAS -RN 941585 -25 -7) / 3,4 difluorobenzeno sulfonilamida (CAS -RN 1) 8966 -71 -8) 361,2 (M-H) ~
9.4 terc - butil 4 -[2 -(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil)sulfaniletil] piperidina -1 carboxilato terc - butil 4 -(2 sulfaniletil) piperidina —1 -carboxilato (CAS -RN 1420841 -79 -7) / 3,4 difluorobenzeno sulfonilamida (CAS -RN 108966 -71 -8) 417,3 (M-H) ~
9.5 terc - butil 4 -[(5 sulfamoil -1,3 -tiazol 2 -11) sulfanil] piperidina -1 carboxilato terc - butil 4 sulfanilpiperidina -1 carboxilato (CAS -RN 134464 -79 -2) / 2 - cloro -1,3 -tiazol -5 sulfonamida (CAS -RN 848362 -) ) -5) 378,2 (M-H) ~
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No . Nome sistemático Tiol / Sulfonamida MS, m/e
9.6 terc - butil 4 -[2 -(2,3 -difluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfaniletil] piperidina -1 carboxilato terc - butil 4 -(2 sulfaniletil) piperidina —1 -carboxilato (CAS -RN 1420841 -79 -7) / 2,3,4 -trifluorobenzeno sulfonilamida (CAS -RN 518070 -13 -8) 435, 2 (M-H) ~
9.7 terc - butil 4 -[2 -[(5 -sulfamoil -1,3 -tiazol -2 -11) sulfanil] etil] piperidina -1 carboxilato terc - butil 4 -(2 sulfaniletil) piperidina —1 -carboxilato (CAS -RN 1420841 -79 -7) / 2 - cloro -1,3 -tiazol -5 sulfonamida (CAS -RN 848362 -00 -5) 406, 2 (M-H) ~
9.8 terc - butil 4 -[2 -(5 sulfamoiltiofen -2 -11) sulfaniletil] piperidina —1 -carboxilato terc - butil 4 -(2 sulfaniletil) piperidina —1 -carboxilato (CAS -RN 1420841 -79 -7) / 5 - bromotiofeno -2 sulfonamida (CAS -RN 53595 -65 -6) 405, 3 (M-H) ~
9.9 terc - butil 4 -(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfanilpiperidina -1 carboxilato terc - butil 4 sulfanilpiperidina -1 carboxilato (CAS -RN 134464 -79 -2) / 3,4 difluorobenzeno sulfonilamida (CAS -RN 108966 -71 -8) 389, 3 (M-H) ~
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No . Nome sistemático Tiol / Sulfonamida MS, m/e
9.1 terc - butil 4 -(2 -((5 -sulfamoiltiazol -2 -ii) tio) etil) piperidina -1 -carboxilato terc - butil 4 - (2 sulfaniletil) piperidina —1 -carboxilato (CAS -RN 1420841 -79 -7) / 2 - cloro -1,3 -tiazol -5 sulfonamida (CAS -RN 848362 -00 -5) 406, 2 (M-H) ~
Intermediário 10 terc - butil 4 -(2 -fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfinilpiperidina -1 -carboxilato [00203] A uma solução de terc - butil 4-(2fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfanilpiperidina -1 carboxilato (intermediário 9.9; 459 mg, 1,12 mmol) em ácido acético glacial (2 mL) foi adicionado peróxido de hidrogênio (35% em água; 369 mg, 3.8 mmol) . A solução resultante foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 4 h. e então dividida entre gelo e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob alto vácuo para se proporcionar o composto do título (428 mg, 94%) . Espuma de cor branca, MS : 405, 3 (M-H)L [00204] Os intermediários expostos em seguida foram preparados de acordo com o intermediário 10, substituindo-se terc - butil 4 -(2 -fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfanilpiperidina -1 -carboxilato (intermediário 9.9) pelo tioéter apropriado.
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122/132
No . Nome sistemático Tioéter MS, m/e
10 . 1 terc - butil 4 — [ (2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfinilmetil] piperidina -1 carboxilato terc - butil 4 -[(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfanilmetil] piperidina -1 carboxilato (intermediário 9) 419, 3 (M-H) ~
10 . 2 terc - butil 4 -(2,3 - difluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfinilpiperidina -1 carboxilato terc - butil 4 -(2,3 - difluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfanilpiperidina -1 carboxilato (intermediário 9.2) 423,2 (M-H) ~
10 . 3 terc - butil 3 -(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfinilazetidina —1 -carboxilato terc - butil 3 -(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfanilazetidina —1 -carboxilato (intermediário 9.3) 377,3 (M-H) ~
10 . 4 terc - butil 4 -[2 -(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfiniletil] piperidina -1 carboxilato terc - butil 4 -[2 -(2 fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfaniletil] piperidina -1 carboxilato (intermediário 9.4) 433,3 (M-H) ~
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123/132
No . Nome sistemático Tioéter MS, m/e
10 . 5 terc - butil 4 -[2 -[(5 -sulfamoil -1,3 -tiazol -2 -il) sulfinil] etil] piperidina -1 carboxilato terc - butil 4 -[2 -[(5 -sulfamoil -1,3 -tiazol -2 -il) sulfanil] etil] piperidina -1 carboxilato (intermediário 9.7) 422,2 (M-H) ~
10 . 6 terc - butil 4 -[2 -(2,3 -difluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfiniletil] piperidina -1 carboxilato terc - butil 4 -[2 -(2,3 -difluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfaniletil] piperidina -1 carboxilato (intermediário 9.6) 451,2 (M-H) ~
10 . 7 terc - butil 4 -(2 -((5 -sulfamoiltiazol -2 -il) sulfinil) etil) piperidina -1 carboxilato terc - butil 4 -(2 -((5 -sulfamoiltiazol -2 -il) tio) etil) piperidina -1 -carboxilato 422,2 (M-H) ~
Intermediário 11 terc - butil 4 -(2 -fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfonilpiperidina -1 -carboxilato [00205] A uma solução incolor de terc - butil 4 -(2 -fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfinilpiperidina -1 carboxilato (intermediário 10; 374 mg, 920 pmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado ácido 3 -clorobenzeno carboperoxoico (CAS -RN 937 -14 -4; 318 mg, 1,84 mmol) sob a temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 18 h e então
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124/132 dividida entre gelo e solução aquosa de carbonato de sódio 1 M e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para se proporcionar o composto do título com uma pureza de aproximadamente 90% (NMR) .
[00206] Este material foi precipitado a partir
de 2 mL de diclorometano (286 mg, 74%) . Sólido de cor
branca, MS: 421,3 (M-H) .
[00207] Os intemediários expostos em seguida
foram produzidos de acordo com o intermediário 11,
substituindo-se o terc - butil 4 - (2 -fluoro -4 -sulfamoil
fenil) sulfinilpiperidina -1 -carboxilato pelo sulfóxido apropriado.
No. Nome sistemático Sulfóxido MS, m/e
11. 1 terc - butil 4 — [ (2 fluoro -4 -sulfamoil fenil)-sulfonilmetil] piperidina -1 carboxilato terc - butil 4 — [ (2 fluoro -4 -sulfamoil fenil)-sulfinilmetil] piperidina -1 carboxilato (intermediário 10.1) 435, 3 (M-H) ~
11. 2 terc - butil 4 -[2 -[(5 -sulfamoil -1,3 -tiazol -2 -il)sulfonil] etil] piperidina -1 carboxilato terc - butil 4 -(2 -((5 -sulfamoiltiazol -2 -il) sulfinil) etil) piperidina -1 carboxilato (intermediário 10.7) 438,2 (M-H) ~
Intermediário 12
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125/132
N -[5 -Ciano -2 -(hidroximetil) piridin -3 -11] -
2,2 -dimetil propanamida
Etapa 1: Metil 5 -bromo -3 -(2,2 -dimetil propanoil amino) piridina -2 -carboxilato [00208] A uma suspensão de cor amarelo claro de metil 3 -amino -5 -bromopiridina -2 -carboxilato (CAS -RN 1072448 -08 -8; 900 mg, 3,7 mmol) em piridina (15 mL) foi adicionado cloreto de 2,2 -dimetilpropanoil (CAS -RN 3282 30 -2; 546 mg, 4,44 mmol). A cor foi alterada para vermelho claro. Adicionou-se mais cloreto de 2,2 -dimetilpropanoil (l,092g, 8.88 mmol) e a reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 18 h, então dividida entre gelo e solução aquosa 1 M de ácido clorídrico e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel, gradiente diclorometano / heptano 1 : 1 para diclorometano) produziu o composto do título (385 mg, 99%) . Sólido de cor branca, MS: 317,0 (M+H)+.
Etapa 2: Metil 5 -ciano -3 -(2,2 -dimetil propanoil amino) piridina -2 -carboxilato [00209] A um frasco de microondas que continha uma solução de metil 5 -bromo -3 -(2,2 -dimetil propanoil amino) piridina -2 -carboxilato (1,13 g, 3,59 mmol) em N,N -dimetilformamida (14,9 mL) e água (119 μΐ) foi adicionado Tris(dibenzilideno acetona) dipaládio (CAS -RN 51364 -51 3; 32,8 mg, 35,9 pmol), 1,1' -bis(difenil fosfino) ferroceno (CAS -RN 12150 -46 -8; 59,6 mg, 108 pmol), cianeto de zinco (CAS -RN 557 -21 -1; 232 mg, 1,97 mmol), zinco (CAS -RN 744) -66 -6; 9,38 mg, 143 pmol) e acetato
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126/132 de zinco (CAS -RN 557 -34 -6; 26,3 mg, 143 pmol). 0 frasco foi capeado e aquecido no microondas sob 140°C durante 30 min. A mistura de reação foi filtrada e o licor mãe foi evaporado. O resíduo foi diluído com solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio a 50% e extraído com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel, gradiente diclorometano para diclorometano / metanol 50 : 1) produziu o composto do título (468 mg, 50%) . Sólido de cor amarela, MS: 262,2 (M+H)+.
Etapa 3: N -[5 -Ciano -2 -(hidroximetil) piridin -3 -il] -2,2 -dimetil propanamida [00210] A uma solução de cor ,amarelo claro de metil 5 -ciano -3 -(2,2 -dimetil propanoil amino) piridina -2 -carboxilato (453 mg, 1,73 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) e etanol (5 mL) foi adicionado boro hidreto de sódio (262 mg, 6,94 mmol) em 3 parte durante um período de 30 min. A mistura de reação foi dividida entre solução aquosa saturada de cloreto de amônio e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel, gradiente diclorometano para diclorometano / metanol / solução de amônia aquosa a 25%, 90: 10 : 0,25) produziu o composto do título (378 mg, 94 %). Óleo viscoso de cor amarelo claro, MS: 234,2 (M+H)+.
Intermediário 13 Ácido 3 -[4 -Ciano -2 -[(5 -metiltetrazol -2 il)metil] fenil] propanóico
Etapa 1: Etil (E) -3 -[4 -ciano -2 ~[(5
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127/132 metiltetrazol -2 -il)metil] fenil] prop -2 -enoato [00211] A uma solução incolor de 4 -bromo -3 [(5 -metiltetrazol -2 -il)metil] benzonitrila (CAS -RN 1646784 -84 -0; 450 mg, 1,62 mmol) em N,N -dimetilformamida (6 mL) foi adicionado etil acrilato (194 mg, 1,94 mmol), trietilamina (491 mg, 4,85 mmol), acetato de paládio (II) (7,27 mg, 32,4 pmol) e tri -0 -tolilfosfina (39,4 mg, 129 pmol) . A reação fol aerada com argônio e submetida a agitação sob 120°C durante 18 h, então dividida entre solução aquosa saturada de cloreto de amônio e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel, gradiente diclorometano para diclorometano / metanol / solução de amônia aquosa a 25%, 90 :10 : 0,25) produziu o composto do título (431 mg, 9) %) . Sólido de cor castanho claro. MS: 296, 2 (M+H)+.
Etapa 2: Etil 3 -[4 -ciano -2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] fenil] propanoato [00212] A uma suspensão de cor castanho claro de etil (E) -3 -[4 -ciano -2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] fenil] prop -2 -enoato (431 mg, 1,45 mmol) em metanol (6 mL) foi adicionado paládio (CAS -RN 7440 -05 -3; 89,4 mg, 84) pmol) e uma atmosfera de hidrogênio. Depois de 17 h sob a temperatura ambiente a reação foi arejada com argônio, filtrada sobre filtro auxiliar diatomáceo e enxaguada com metanol. O licor mãe foi totalmente evaporado para se proporcionar o produto do título em bruto (286 mg, 66%). Óleo viscoso de cor cinza, MS: 300,2 (M+H)+.
Etapa 3: Ácido 3 -[4 -Ciano -2 ~[(5
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128/132 metiltetrazol -2 -11) metil] fenil] propanóico [00213] A uma solução incolor de etil 3 — [4 — ciano -2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] fenil] propanoato (79,1 mg, 264 pmol) em tetrahidrofurano (1 mL) e etanol (0,5 mL) foi adicionada uma solução aquosa 1 M de mono hidrato de hidróxido de litio (CAS -RN 1310 -66 -3; 793 μΐ, 793 pmol) . A reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 4 h, então vazada sobre gelo e acidulada com solução aquosa 2 M de ácido clorídrico para pH 1. A fase aquosa foi extraída com acetato de etil, então a fase orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada to produzir o composto do título (66 mg, 92%) . Sólido de cor branca. MS: 270,3 (M-H)~.
[00214] Os intermediários expostos em seguida foram preparados de acordo com o intermediário 13, substituindo-se o 4 -bromo -3 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] benzonitrila pelo material de partida apropriado.
No . Nome sistemático Material de partida MS, m/e
13 . 1 Ácido 3 -[4 -cloro -2 [(5 -metiltetrazol -2 il) metil] fenil] propanóico 2 - [ (2 -bromo -5 clorofenil) metil] -5 metiltetrazol (CAS -RN 1646389 -12 -9) 279, 2 (M-H) ~
13 . 2 Ácido 3 -[4 (difluorometoxi) -2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] fenil] propanóico 2 - [ [2 -bromo -5 (difluorometoxi) fenil] metil] -5 -metiltetrazol (CAS -RN 1646786 -22 -2) 313, 1 (M+H) +
Intermediário 14
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129/132 [5 -Cloro -3 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] piridin -2 -il] metanol
Etapa 1: Metil 5 -cloro -3 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] piridina -2 -carboxilato [00215] Dissolveu-se metil 3 -(bromometil) -5 cloropiridina -2 -carboxilato (CAS -RN 1260667 -62 -6; 500 mg, 1,51 mmol) em acetona (10 mL) e carbonato de potássio (209 mg, 1,51 mmol) e 5 -metil -2H -tetrazol (CAS -RN 4076 -36 -2; 130 mg, 1,51 mmol) foram adicionados sob a temperatura ambiente. A suspensão resultante foi submetida a agitação durante 2 h sob refluxo (60°C) e então dividida entre gelo -água e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel, gradiente heptano puro para heptano : acetato de etil = 2:1) produziu o composto do titulo (185 mg, 46%). Sólido de cor branca, MS: 268,1 (M+H)+.
Etapa 2: [5 -Cloro -3 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] piridin -2 -il] metanol [00216] O composto do titulo foi produzido em analogia ao intermediário 1, etapa 2 substituindo-se o etil 2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) benzoato por metil 5 -cloro -3 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] piridina -2 -carboxilato. Semi-sólidoeabranquiçado, MS: 240,1 (M+H)+. Intermediário 15 terc - butil 4 -(2,3 -difluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfonilpiperidina -1 -carboxilato [00217] A uma solução de terc - butil 4 -(2,3 difluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfanilpiperidina -1
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130/132 carboxilato (intermediário 9.2; 94 mg, 23) pmol) em ácido acético glacial (3 mL) foi adicionado peróxido de hidrogênio (35% em água; 76 mg, 782 pmol) . A solução resultante foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 96 h e então foi dividida entre gelo e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Cromatografia (silica gel, gradiente de heptano puro em heptano : acetato de etil = 1 : 2) produziu o composto do titulo (94 mg, 74%) . Sólido de cor branca, MS: 439.2 (M-H)~.
[00218] Os intermediários expostos em seguida foram preparados de acordo com o intermediário 15, substituindo-se o terc - butil 4 -(2,3 -difluoro -4 sulfamoil fenil) sulfanilpiperidina -1 -carboxilato (intermediário 9.2) pelo tioéter apropriado.
N° . Nome sistemático Tioéter MS, m/e
15.1 terc - butil 3 -(2 -fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfonilazetidina -1 carboxilato terc - butil 3 -(2 -fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfanilazetidina -1 carboxilato (intermediário 9.3) 393,3 (M-H)~
15.2 terc - butil 4 -[(5 sulfamoil -1,3 -tiazol -2 il) sulfonil] piperidina -1 carboxilato terc - butil 4 -[(5 sulfamoil -1,3 -tiazol -2 il)sulfanil] piperidina -1 carboxilato (intermediário 9.5) 410,1 (M-H) ~
15.3 terc - butil 4 -[2 -(2,3 difluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfoniletil] piperidina -1 carboxilato terc - butil 4 -[2 -(2,3 difluoro -4 -sulfamoil fenil)sulfaniletil]piperidina —1 -carboxilato (intermediário 9.6) 467,2 (M-H) ~
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131/132
N° . Nome sistemático Tioéter MS, m/e
15.4 terc - butil 4 -[2 -(5 sulfamoiltiofen -2 -il) sulfoniletil] piperidina -1 carboxilato terc - butil 4 -[2 -(5 sulfamoiltiofen -2 —il) sulfaniletil] piperidina -1 carboxilato (intermediário 9.8) 437,1 (M-H) ~
Intermediário 16 terc-butil-4 -[2 -(2 -fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfoniletil] piperidina -1 -carboxilato [00219] O composto do título foi produzido em analogia ao intermediário 15, substituindo-se o terc-butil4 -(2,3 -difluoro -4 -sulfamoil fenil)sulfanil piperidina 1 -carboxilato (intermediário 9.2) por terc-butil-4 -[2 -(2 -fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfiniletil] piperidina -1 carboxilato (intermediário 10.4). Sólido de cor branca, MS: 449, 3 (M-H)h Intermediário 17
Ácido 6-ciclobutiloxi-5-ciclopropilpiridina-3carboxílico [00220] A uma solução incolor de ácido 5-bromo6-ciclobutiloxi piridina-3-carboxílico (CAS-RN 1364678-465; 1 g, 3,68 mmol) em tolueno (25 mL) e água (2.8 mL) foi adicionado carbonato de césio (3,59 g, 11,0 mmol), acetato de paládio (II) (16,5 mg, 73.5 pmol), ciclopropil trifluoroborato de potássio (CAS-RN 1065010 -87-8; 598 mg, 4.) 4 mmol) e butildi-l-adamantil fosfina (CAS-RN 32192171-5; 79,1 mg, 221 pmol). A mistura de reação foi desgaseifiçada e aerada com argônio três vezes e então submetida a agitação sob 120°C durante 16 h. A mistura foi dividida entre ice e solução aquosa 1 M de hidróxido de
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132/132 sódio e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Recristalization a partir de acetato de etil produziu o composto do título (610 mg, 71%). Sólido de cor esbranquiçada, 234,4 (M+H)+.
Exemplo A [00221] Um composto de fórmula (I) pode ser
utilizado de uma maneira conhecida per se como ingrediente
ativo para a produção de composição: Ingrediente ativo Celulose micro criistalina Amido de milho Talco Hidroxipropil metilcelulose Exemplo B comprimidos da seguinte Por comprimido 2 00 mg 155 mg 2 5 mg 2 5 mg 2 0 mg 42 5 mg
[00222] Um composto de fórmula (I ) pode ser
utilizado de uma maneira conhecida per se como ingrediente ativo para a produção de cápsulas da seguinte composição:
Por cápsula
Ingrediente ativo 100, 0 mg
Amidi de milho 20, 0 mg
Lactose 95, 0 mg
Talco 4,5 mg
Estearato de magnésio 0,5 mg
220,0 mg

Claims (34)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Compostos de fórmula (I) /1 /R
    Y-N X-W
    R1/ Yf
    K (I) em que
    R1 é selecionado a partir de
    1) fenil substituído por R3, R4 e R5, ii) piridinil substituído por R3, R4 e R5, e iii) tiofenil substituído por R3, R4 e R5;
    X é selecionado a partir de
    I) N, e
    II) CH;
    Y é selecionado a partir de
    D -ch2-oc(O)
    11) - (CH2)qC(O) ill) -(CH=CH)r-C(O)e iv) -(CH^CH)r-C(O)
    W é selecionado a partir de
    I) - (CR9R10)p-,
    II) - (CR9R10)p-C (O) ill) - (C R9R10) P-O-, iv) - (C R9R10) P-S-,
    v) - (C R9R10)p-S (O) e vi) - (C R9R10)p-S (O) 2-;
    R e selecionado a partir de
    1)fenil substituído, em que o anel de fenil é substituído por R6, R7 e R8, ii)piridinil substituído, em que o anel de piridinil é
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  2. 2/20 substituído por R6, R7 e R8, iii) tiofenil substituído, em que o anel de tiofenil é substituído por R6, R7 e R8, e iv) tiazolil substituído, em que o anel de tiazolil é substituído por R6, R7 e R8;
    o
    R e selecionado a partir de
    i) halo-Ci-6-alcoxi, ii) Cs-g-cicloalquila, iii) Cs-g-cicloalquila-Ci-e-alquila, iv) C3-8-cicloalquila-Ci-6-alcoxi,
    v) Cs-s-cicloalcoxi, vi) Cs-s-cicloalcoxi-Ci-e-alquila, vii) tetrazolilmetil, viii) triazolilmetil, ix) pirazolilmetil,
    x) Ci-6-alquiltetrazolilmetil, xi) Ci-6-alquiltriazolilmetil, xii) Ci-6-alquilpirazolilmetil, xiii) heterocicloalquila-Ci-6-alcoxi;
    R4 é selecionado a partir de
    i) halogênio, ii) hidroxi, iii) ciano, iv) Ci-6-alquila,
    v) Ci-6-alcoxi, vi) Ci-6-alcoxi-Ci-6-alquila, vii) halo-Ci-6-alcoxi, viii) halo-Ci-6-alquila, ix) hidroxi-Ci-6-alquila,
    x) C3-8-cicloalquila,
    Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 141/164
  3. 3/20 xi) C3-8-cicloalquila-Ci-6_alquila, xii) C3-8-cicloalquila-Ci-6_alcoxi, xiii) C3_8-cicloalcoxi, xiv) C3-8-cicloalcoxi-Ci-6 _alquila, xv) Ci-6_alquilcarbonilamino, xvi) C3-8-cicloalquila carbonilamino,
    R5 é selecionado a partir de
    i) H, ii) halogênio, iii) hidroxi, iv) ciano,
    v) Ci-6_alquila, vi) Ci-6_alcoxi, vii) Ci-6_alcoxi-Ci-6_alquila, viii) halo-Ci-6_alcoxi, ix) halo-Ci-6_alquila,
    x) hidroxi-Ci-6_alquila, xi) C3-8-cicloalquila, xii) C3-8-cicloalquila-Ci-6_alquila, xiii) C3-8-cicloalquila-Ci-6_alcoxi, xiv) C3_8-cicloalcoxi, xv) C3-8-cicloalcoxi-Ci-6 _alquila, xvi) Ci-6_alguilcarbonilamino, xvii) C3-8-cicloalquila carbonilamino,
    R6 é compreendido por aminossulfonil;
    R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de
    i) H, ii) halogênio, iii) hidroxi, iv) ciano,
    Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 142/164
  4. 4/20
    v) Ci-6-alquila, vi) Ci-6-alcoxi, vii) Ci-6-alcoxi-Ci-6-alquila, viii) halo-Ci-6-alcoxi, ix) halo-Ci-6-alquila,
    x) hidroxi-Ci-6-alquila, xi) Cs-g-cicloalquila, xii) Cs-g-cicloalquila-Ci-e-alquila, xiii) C3-8-cicloalquila-Ci-6-alcoxi, xiv) Cs-s-cicloalcoxi, e xv) Cs-s-cicloalcoxi-Ci-e-alquila;
    R9 e R10 são selecionados independentemente a partir de
    i) H, ii) Ci-6-alquila, e iii) Cs-s-cicloalquila;
    men são selecionados independentemente a partir de zero,
    1, 2, 3, 4 ou 5, com a condição de que a soma de m e n seja
    compreendida por 2,3,4 ou 5; p é selecionado a partir de zero, 1 ou q é selecionado a partir de zero ou 2; r é selecionado a partir de zero e 1;
    ou os sais farmaceuticamente aceitáveis.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que
    R1 é selecionado a partir de
    1) fenil substituído por R3, R4 e R5, e ii)piridinil substituído por R3, R4 e R5;
    X é selecionado a partir de
    i) N, e ii) CH;
    Y é selecionado a partir de
    Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 143/164
  5. 5/20
    i) -CH2-OC(Ο)-, e ii) - (CH2) qC (Ο)-;
    W é selecionado a partir de 1)- (CR9R1) )p-, ID-iCR^1’ )P-C (0)-, iii) - (C R9R1) ) p-O-, iv) - (C R9R1) ) p-S-,
    v) - (C R9R1) ) P-S (0) -, e vi) -(0 R9R1! )P-S(O)2-;
    R e selecionado a partir de
    1)fenil substituído, em que o anel de fenil é substituído por R6, R7 e R8, ii)piridinil substituído substituído, em que o anel por R6, R7 e R8, de piridinil é iii)tiofenil substituído substituído, em que o anel por R6, R7 e R8, e de tiofenil é iv)tiazolil substituído substituído, em que o anel por R6, R7 e R8; de tiazolil é
    R e selecionado a partir de
    1) halo-Ci-6-alcoxi, ii) ciano, iii) C3-8-cicloalquila-Ci-6-alcoxi, iv) Cs-g-cicloalcoxi,
    v) Ci-6-alquila tetrazolilmetil, e vi) tetra hidropiranil-Ci-e-alcoxi;
    R4 é selecionado a partir de
    1)halogênio, ii) ciano, iii) halo-Ci-6-alcoxi, iv) halo-Ci-6-alquila,
    Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 144/164
  6. 6/20
    v) C3-8-cicloalquila, e vi) Ci-6-alquila carbonilamino;
    R5 é compreendido por Η;
    R6 é compreendido por aminossulfonil;
    R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de
    i) H, e ii) halogênio;
    R9 e R1’ são os dois compreendidos por H;
    m é selecionado a partir de zero, 1 e 2 e n é selecionado a partir de 1, 2 e 3, com a condição de que a soma de m e n seja compreendida por 2, 3, 4 ou 5;
    p é selecionado a partir de zero, 1 e 2;
    q é selecionado a partir de zero e 2;
    ou os sais farmaceuticamente aceitáveis.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 é selecionado a partir de
    i) fenil substituído por R3, R4 e R5, e ii) piridinil substituído por R3, R4 e R5.
    4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 é compreendido por fenil substituído por R3, R4 e R5.
    5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Y é selecionado a partir de
    i)-CH2-OC(0)-, e ii ) - (CH2 ) qC (0) - .
    6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Y é compreendido por -(CH2)qC(O) .
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que W é selecionado a partir de
    i) (- (CR9R4) )p-, ii) - (C R9R4) ) P-S-, e
    Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 145/164
    7/20 iii) - (C R9R1) )p-S(O)2-.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R e selecionado a partir de
    i) fenil substituído, em que o anel de fenil é substituído por
    R6, R7 e R8, e ii) piridinil substituído, em que o anel de piridinil é substituído por R6, R7 e R8.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R e selecionado a partir de
    i) halo-Ci-6-alcoxi, ii) ciano, iii) Cs-g-cicloalquila-Ci-e-alcoxi, iv) Cs-s-cicloalcoxi,
    v) Ci-6-alquiltetrazolilmetil, e vi) tetra hidropiranil-Ci-e-alcoxi;
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R e selecionado a partir de
    i) Ci-6-alquila tetrazolilmetil, e ii) tetra hidropiranil-Ci-e-alcoxi .
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R4 é selecionado a partir de
    i) halogênio, ii) ciano, iii) halo-Ci-6-alcoxi, iv) halo-Ci-6-alquila,
    v) C3-8-cicloalquila, e vi) Ci-6-alquila carbonilamino;
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R4 é selecionado a partir de
    i) halo-Ci-6-alquila, e
    Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 146/164
    8/20 ii) Cs-g-cicloalquila .
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1 2, em que R5 é compreendido por Η.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 1
    2, em que R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de
    i) H, e ii) halogênio.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 1
    2, em que R7 é compreendido por halogênio.
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 1
    2, em que R8 é selecionado a partir de
    i) H, e ii) halogênio.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 1
    2, em que R9 e R1’ são os dois compreendidos por H.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1
    2, em que m é selecionado a partir de zero, 1 e 2 e n é selecionado a partir de 1, 2 e 3, com a condição de que soma de m e n seja compreendida por 2, 3, 4 ou 5.
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 1
    2, em que men são os dois compreendidos por 2.
  20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 1
    2, em que p é selecionado a partir de zero e 1.
  21. 21. Composto de acordo com a reivindicação 1
    2, em que p é compreendido por zero.
  22. 22. Composto de acordo com a reivindicação 1
    2, em que q é compreendido por 2.
  23. 23. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 que ou ou ou ou ou ou ou ou ou ou em
    Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 147/164
    9/20
    R1 é selecionado a partir de
    i) fenil substituído por R3, R4 e R5, e ii) piridinil substituído por R3, R4 e R5;
    X é selecionado a partir de
    i) N, e ii) CH;
    Y é selecionado a partir de
    i) -CH2-OC(O)e ii) - (CH2) qC (O)
    W é selecionado a partir de
    D-ÍCR^1’ )p-, iD-ÍCR^1’ )p-C(O)-, iii) - (C R9R4) ) p-O-, iv) - (C R9R4) ) P-S-,
    v) - (C R9R4) ) p-S (O) e vi) -(C R9R4) ) p-S (O)2-;
    R e selecionado a partir de
    i) fenil substituído, em que o anel de fenil é substituído por
    R6, R7 e R8, ii) piridinil substituído, em que o anel de piridinil é substituído por R6, R7 e R8, ii)tiofenil substituído, em que o anel de tiofenil é substituído por R6, R7 e R8, e iv)tiazolil substituído, em que o anel de tiazolil é substituído por R6, R7 e R8; o
    R e selecionado a partir de
    i) halo-Ci-6-alcoxi, ii) ciano, iii) C3-8-cicloalquila-Ci-6-alcoxi, iv) Cs-g-cicloalcoxi,
    Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 148/164
    10/20
    v) Ci-6-alquila tetrazolilmetil, e vi) tetra hidropiranil-Ci-e-alcoxi;
    R4 é selecionado a partir de
    i) halogênio, ii) ciano, iii) halo-Ci-6-alcoxi, iv) halo-Ci-6-alquila,
    v) Cs-g-cicloalquila, e vi) Ci-6-alquila carbonilamino;
    R5 é compreendido por Η;
    R6 é compreendido por aminossulfonil;
    R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de
    i) H, e ii) halogênio;
    R9 e R1’ são os dois compreendidos por H;
    m é selecionado a partir de zero, 1 e 2 e n é selecionado a partir de 1, 2 e 3, com a condição de que a soma de m e n seja compreendida por 2, 3, 4 ou 5;
    p é selecionado a partir de zero, 1 e 2;
    q é selecionado a partir de zero e 2;
    ou os sais farmaceuticamente aceitáveis.
  24. 24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, selecionado a partir de
    2 -((5 -metil -2H -tetrazol -2 -il) metil) -4 - (trifluorometil) benzil 4 -(2 -fluoro -4 -sulfamoil fenil) piperazina -1 -carboxilato;
    [2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridin 4 -il] metil 4 -[(4 -sulfamoil fenil) metil] piperidina -1 -carboxilato;
    [5 -ciano -3 -(2,2 -dimetil propanoil amino)
    Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 149/164
    11/20
    piridin -2 -11] metil 4 -[(4 -sulfamoil fenil) metil piperidina -1 -carboxilato ; [5 -cloro -3 -[(5 -metiltetrazol -2 -11) metil piridin -2 -11] metil 4 -(2 -fluoro -4 -sulfamoil fenil
    sulfonilpiperidina -1 -carboxilato ;
    [2 -[(5 -metiltetrazol -2 -11) metil] -4 (trifluorometil) fenil] metil 4 -(2 -fluoro -4 -sulfamoil fenil) sulfonilpiperidina -1 -carboxilato;
    2 -fluoro -4 -[[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazin -1 -il] metil] benzeno sulfonilamida;
    3 -fluoro -4 -[[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazin -1 -il] metil] benzeno sulfonilamida;
    4 -[[4 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperazin -1 -11] metil] -3 fluorobenzeno sulfonilamida;
    3 -fluoro -4 -[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazina -1 -carbonil] benzeno sulfonilamida;
    2 -fluoro -4 -[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazina -1 -carbonil] benzeno sulfonilamida;
    3,5 -difluoro -4 -[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -11) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazina -1 -carbonil] benzeno sulfonilamida;
    3 -fluoro -4 -[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazina -1 -carbonil] benzeno sulfonilamida ;
    4 -(4 -(3 -(2 -((5 -metil -2H -tetrazol -2 -11)
    Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 150/164
    12/20 metil) -4 -(trifluorometil) fenil) propanoil) piperazina -1 -carbonil) benzeno sulfonilamida;
    3 -[[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] metil] -4 fluorobenzeno sulfonilamida;
    3 -fluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfanil benzeno sulfonilamida;
    3 -fluoro -4 -(4 -(3 -(2 -((5 -metil -2H tetrazol -2 -il) metil) -4 -(trifluorometil) fenil) propanoil) piperazin -1 -il) benzeno sulfonilamida;
    4 -[[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] metil] benzeno sulfonilamida;
    4 -[[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] metil] benzeno sulfonilamida;
    4 -[[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] pirrolidin -2 -il] metoxi] benzeno sulfonilamida ;
    4 -[[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] pirrolidin -3 -il] metoxi] benzeno sulfonilamida;
    4 -(1 -(3 -(2 -((5 -metil -2H -tetrazol -2 -il) metil) -4 -(trifluorometil) fenil) propanoil) piperidin -4 -il) benzeno sulfonilamida;
    4 -(4 -(3 -(2 -((5 -metil -2H -tetrazol -2 -il) metil) -4 -(trifluorometil) fenil) propanoil) piperazin -1 -il) benzeno sulfonilamida;
    4 -fluoro -3 -[[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2
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    13/20
    -11) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] metil] benzeno sulfonilamida;
    2,3 -difluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfanil benzeno sulfonilamida;
    2,3 -difluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfinil benzeno sulfonilamida;
    2,3 -difluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfonilbenzeno sulfonilamida;
    2,3 -difluoro -4 -[2 -[1 -[3 -[2 -[(5 metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] etilsulfonil] benzeno sulfonilamida;
    2 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfanil -1,3 -tiazol -5 -sulfonamida;
    2 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfonil -1,3 -tiazol -5 -sulfonamida;
    2 -[2 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] etilsulfinil] -1,3 -tiazol -5 -sulfonamida;
    3 -fluoro -4 -[[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] metilsulfanil] benzeno sulfonilamida;
    3 -fluoro -4 -[[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] metilsulfinil] benzeno sulfonilamida;
    Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 152/164
    14/20
    3 -fluoro -4 -[[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] metilsulfonil] benzeno sulfonilamida;
    3 -fluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] azetidin -3 -il] sulfanil benzeno sulfonilamida;
    3 -fluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] azetidin -3 -il] sulfinil benzeno sulfonilamida;
    3 -fluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] azetidin -3 -il] sulfonilbenzeno sulfonilamida;
    3 -fluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfinil benzeno sulfonilamida;
    3 -fluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfonilbenzeno sulfonilamida;
    3 -fluoro -4 -[2 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] etilsulfanil] benzeno sulfonilamida;
    3 -fluoro -4 -[2 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] etilsulfinil] benzeno sulfonilamida;
    3 -fluoro -4 -[2 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] etilsulfonil] benzeno sulfonilamida;
    3 -fluoro -4 -[2 -[1 -[6 -(2,2,2 -trifluoroetoxi) -5 -(trifluorometil) piridina -3 -carbonil] piperidin -4 il] etilsulfonil] benzeno sulfonilamida;
    Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 153/164
    15/20
    3 -fluoro -4 -[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazin -1 -il] sulfonilbenzeno sulfonilamida;
    4 -[[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] metilsulfanil] -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
    4 -[[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] metilsulfinil] -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
    4 -[[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] metilsulfonil] -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
    4 -[1 -(6 -ciclobutiloxi -5 -ciclopropilpiridina -3 -carbonil) piperidin -4 -il] sulfonil -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
    4 -[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] azetidin -3 -il] sulfanil -3 fluorobenzeno sulfonilamida;
    4 -[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] azetidin -3 -il] sulfinil -3 fluorobenzeno sulfonilamida;
    4 -[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] azetidin -3 -il] sulfonil -3 fluorobenzeno sulfonilamida;
    4 -[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] sulfonil -2,3 difluorobenzeno sulfonilamida;
    4 -[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] sulfonil -3 fluorobenzeno sulfonilamida;
    Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 154/164
    16/20
    4 -[1 -[3 -[4 -cloro -2 -[(5 -metiltetrazol -2 11) metil] fenil] propanoil] piperidin -4 -11] sulfonil -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
    4 -[1 -[3 -[4 -ciano -2 -[(5 -metiltetrazol -2 11) metil] fenil] propanoil] piperidin -4 -11] sulfonil -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
    4 -[2 -[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4—il] etilsulfanil] -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
    4 -[2 -[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4—il] etilsulfinil] -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
    4 -[2 -[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4—il] etilsulfonil] -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
    4 -[2 -[1 -[5 -ciclopropil -6 (ciclopropilmetoxi) piridina -3 -carbonil] piperidin -4 11] etilsulfonil] -3 -fluorobenzeno sulfonilamida;
    4 -[4 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperazin -1 -11] sulfonil -3 fluorobenzeno sulfonilamida;
    4 -[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -11) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazin -1 -11] sulfonilbenzeno sulfonilamida ;
    5 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -11) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -11] sulfaniltiofeno -2 -sulfonamida;
    5 -[2 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -11) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -11] etilsulfonil] tiofeno -2 -sulfonamida;
    Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 155/164
    17/20
    5 -fluoro -6 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfanilpiridina -3 -sulfonamida;
    6 -[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -il] sulfanil -5 fluoropiridina -3 -sulfonamida;
    4 -[1 -[3 -[4 -(difluorometoxi) -2 -[(5
    metiltetrazol -2 -il) metil] fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfonil -3 -fluorobenzeno sulfonilamida; 4 - [2 - [1 -[3 - [4 -(difluorometoxi ) -2 -[(5 - metiltetrazol -2 -il) metil] fenil] propanoil] piperidin -4
    -il] etilsulfinil] -2,3 -difluorobenzeno sulfonilamida;
    2,3 -difluoro -4 -[2 -[1 -[3 -[2 -[(5 - metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] etilsulfinil] benzeno sulfonilamida;
    2 -[2 -[1 -[3 -[4 - (difluorometoxi) -2 -[(5 metiltetrazol -2 -il) metil] fenil] propanoil] piperidin -4 -il] etilsulfinil] -1,3 -tiazol -5 -sulfonamida;
    2 -[2 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] etilsulfonil] -1,3 -tiazol -5 -sulfonamida;
    ( + ) -3 -fluoro -4 -[[1 -[3 -[2 -[(5 metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfinil] benzeno sulfonilamida;
    ( + ) -4 -[[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] pirrolidin -2 -il] metoxi] benzeno sulfonilamida;
    ( + ) -4 -[[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il)
    Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 156/164
    18/20 metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] pirrolidin -3 -il] metoxi] benzeno sulfonilamida;
    ( -) -3 -fluoro -4 -[[1 -[3 -[2 -[(5 metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfinil] benzeno sulfonilamida;
    ( -) -4 -[[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] pirrolidin -2 -il] metoxi] benzeno sulfonilamida;
    ( -) -4 -[[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] pirrolidin -3 -il] metoxi] benzeno sulfonilamida;
    4 -((4 -(3 -(2 -((5 -metil -2H -tetrazol -2 -il) metil) -4 -(trifluorometil) fenil) propanoil) piperazin -1 -il) metil) benzeno sulfonilamida;
    e os seus sals farmaceuticamente aceitáveis.
  25. 25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, selecionado a partir de
    3 -fluoro -4 -[[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazin -1 -il] metil] benzeno sulfonilamida;
    2,3 -difluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 -il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfonilbenzeno sulfonilamida;
    3 -fluoro -4 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -il] sulfonilbenzeno sulfonilamida;
    3 -fluoro -4 -[4 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 il) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperazin -1 -il] sulfonilbenzeno sulfonilamida;
    Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 157/164
    19/20
    4 -[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -11] sulfonil -2,3 difluorobenzeno sulfonilamida;
    4 -[1 -[2 -ciclopropil -6 -(oxan -4 -ilmetoxi) piridina -4 -carbonil] piperidin -4 -11] sulfonil -3 fluorobenzeno sulfonilamida;
    5 -fluoro -6 -[1 -[3 -[2 -[(5 -metiltetrazol -2 11) metil] -4 -(trifluorometil) fenil] propanoil] piperidin -4 -11] sulfanilpiridina -3 -sulfonamida;
    e os seus sais farmaceutícamente aceitáveis.
  26. 26. Processo para preparar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, que compreende a reação de um composto de fórmula (II) na presença de um composto de fórmula (III);
    Figure BR112019019017A2_C0001
    (II) (I)
    1 2 em que R , R , Y, W, X, men são tais como definidos neste contexto e no caso de Y ser compreendido por - (CH2) qC (O)-, - (CH=CH) r-C (O) - ou - (CH^CH) r-C (O)-, então G é compreendido por halogênio ou hidroxi e no caso de Y ser compreendido por -OC(O), então G é compreendido por cloro.
  27. 27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, para o uso na forma de uma substância terapeuticamente ativa.
  28. 28. Composição farmacêutica que compreende um
    Petição 870190091123, de 13/09/2019, pág. 158/164
    20/20 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 e um carreador terapeuticamente inerte.
  29. 29. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, para o tratamento ou profilaxia de condições oculares.
  30. 30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, para o tratamento ou profilaxia de condições oculares.
  31. 31. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de condições oculares.
  32. 32. Método para o tratamento ou profilaxia de condições oculares, método este que compreende administrar uma quantidade efetiva de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22.
  33. 33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, quando manufaturado de acordo com um processo da reivindicação 26.
  34. 34. A invenção da forma que se encontra descrita no presente caso.
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