JP2005530707A - キナーゼ阻害物質 - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉ：
【化１】

のキナーゼ阻害物質を提供する。

Description

グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、哺乳動物におけるグリコーゲン合成の調節酵素であるグリコーゲン合成酵素をリン酸化および不活性化することが可能な数多くのキナーゼの一つとして最初に発見されたセリン／スレオニンプロテインキナーゼである（Ｅｍｂｉら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０７，５１９〜５２７（１９８０））。ＧＳＫ−３は、二つのイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）ＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βにて存在し、インビトロで様々なタンパク質をリン酸化する。これらのタンパク質の多様性は、細胞代謝、成長および発展の制御におけるＧＳＫ−３のための役割を示唆する。

Ｉ型糖尿病は、膵臓中のインスリン産生細胞の破壊から引き起こされるインスリン欠乏により特徴付けられる。ＩＩ型糖尿病は、不完全なインスリン分泌および作用により特徴付けられる。インスリンのその受容体への結合は、ＧＳＫ−３のリン酸化および阻害を引き起こし、グリコーゲンおよびタンパク質合成のインスリン誘起刺激に寄与する一連の事象を開始する。ＧＳＫ−３の阻害物質は、インスリンの作用を模倣することが示されており（Ｃｏｇｈｌａｎら，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，７，７９３〜８０３（２０００））、インビボでの血糖レベルを低下する能力を含む（Ｎｏｒｍａｎ，Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，１４，２４２〜２４７（２００１））。これらの最近の発見は、ＧＳＫ−３の阻害物質が糖尿病の処置において潜在的な役割を有することを示唆する。

アルツハイマー病は、異常に高リン酸化された状態で存在する微小管関連タンパク質タウ（Ｔａｕ）により特徴付けられる（ＣｏｈｅｎおよびＦｒａｍｅ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２，７６９〜７７６（２００１年１０月）＜ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ｒｅｖｉｅｗｓ／ｍｏｌｃｅｌｌｂｉｏ＞）。ＧＳＫ−３は、インビトロにてタウ上の多くの高リン酸化された部位をリン酸化し、その微小管への結合を妨げ、アルツハイマー病および他の神経系障害において観察されるニューロン退化の基礎となり得る異常フィラメントアッセンブリー（aberrant filament assembly）を受けることを利用することができる。ＧＳＫ−３の阻害物質、例えばインスリンおよびリチウムイオンは、神経細胞中のタウの部分的な脱リン酸化を誘起することが示された（Ｃｒｏｓｓら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７７，９４〜１０２（２００１））。このような発見は、ＧＳＫ−３の阻害物質がアルツハイマー病のような退化性神経障害の処置において潜在的な役割を有することを示唆する。

ＷＯ９８／１６５２８にはプリン誘導体について、ＷＯ９９／６５８９７にはピリミジンおよびピリジン誘導体について、ＷＯ００／３８６７５にはマレイミドについて、およびＷＯ０１／５６５６７にはジアミノチア−ゾール誘導体について記載されており、これらはＧＳＫ−３の阻害物質であるといわれている。さらなるＧＳＫ−３阻害物質が、ＧＳＫ−３の媒介するエンドクリン（ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ）および神経障害の処置を提供するために必要である。本発明は、ＧＳＫ−３の阻害物質を提供する。

本発明は式Ｉ：

［式中、
Ａｒは、フェニル環にＲ^８およびＲ^９が置換されていることもあるベンゾフラン−７−イル、１−(Ｒ^７）−インドール−４−イル、ベンゾフラン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−７−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、またはフェニル環にＲ^８およびＲ^９が、およびジヒドロフリル環にＣ_１−Ｃ_４アルキルが置換されていることもある２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルであり；
Ｒ^１ａは、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ、ハロ、１〜３つのハロで置換されていることもあるＣ_１−Ｃ_４アルキル、−（ＣＯ_２）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）で１〜２回置換されていることもあるピペラジン−１−イル、または−（ＣＨ_２）−Ｏ−（ＣＨ_２）−Ｏ−（ＣＨ_３）であり；
Ｒ^１ｂは水素またはハロであり；
Ｒ^１ｃは水素またはハロであり；
Ｇは、それぞれの場合において、独立してヒドロキシ、ＮＲ^１１Ｒ^１２またはピペリジン−４−イルであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ、テトラヒドロピラン−４−イル、４−（ＮＲ^４Ｒ^５）シクロ−ヘキサ−１−イル、４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル、式：

で示される基、式：

で示される基、シクロヘキサン−１−オン−４−イル、ピリジン−４−イルであり；および
Ｒ^３は、水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはシクロプロピルであり；またはＲ^２およびＲ^３は、一緒になって、式：

で示され；
Ｒ^４は水素であり、
Ｒ^５は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、またはＲ^４およびＲ^５は、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジン環を形成し；
Ｒ^６は、水素、ベンジル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｎ−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イル、−ＣＨ_２−テトラヒドロピラン−４−イル、アミノ酸残基、−Ｃ（Ｏ）ピリジン−２−イル、−Ｃ（Ｏ）ピリジン−３−イル、−Ｃ（Ｏ）ピリジン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）ピリミジン−５−イル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ピラジン−２−イルまたは−ＣＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ）であり；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇであり；
Ｒ^８は、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ハロ、アミノ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｒ^１０、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇであり；
Ｒ^９はハロであり；
Ｒ^１０は、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルまたはピロリジン−３−イルであり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジルからなる群から独立して選択され、またはこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、４−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ピペリジン、Ｎ−（Ｒ^１３）−ピペラジンまたはモルホリン環を形成し；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^１６は、それぞれの場合において、独立して水素、ジェミナルジメチル、ジェミナルジエチル、スピロ−縮合Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはヒドロキシで置換されていることもあるＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；および
Ｒ^１７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはジェミナルジメチルを示すが、但し、Ｒ^１６およびＲ^１７の全炭素原子数は５を超えず；
ｍは、それぞれの場合において、独立して２、３、４または５であり；
ｎは、それぞれの場合において、独立して０または１である。
但し、ｉ）Ｇがヒドロキシであるとき、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^７またはＲ^８のうち２つだけが−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇまたは−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇであってよく；および
ｉｉ）ＧがＮＲ^１１Ｒ^１２であるとき、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^７またはＲ^８のうち１つだけが−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇまたは−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇであってよい］
で示される化合物、またはその製薬的に許容される塩を提供する。

本発明はまた、哺乳動物における糖尿病の処置の方法であって、該処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。

本発明はまた、哺乳動物におけるアルツハイマー病の処置の方法であって、該処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。

本発明はさらに、哺乳動物におけるＧＳＫ−３を阻害するための方法であって、該処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。

本発明はまた、製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに式Ｉの化合物を含む医薬製剤を提供する。

本発明はさらに、哺乳動物における骨沈着（ｂｏｎｅ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）を刺激する方法であり、該処置を必要とする哺乳動物への、有効量のＧＳＫ−３阻害物質の投与を含む方法を提供する。

本発明はまた、哺乳動物における骨沈着を刺激する方法であり、該処置を必要とする哺乳動物への、有効量の式Ｉの化合物の投与を含む方法を提供する。

さらに本発明は、糖尿病の処置のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。本発明はまた、アルツハイマー病の処置のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。本発明はまた、ＧＳＫ−３の阻害のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。

本発明はまた、ＧＳＫ−３の阻害のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。さらに本発明は、式Ｉの化合物を含む、糖尿病の処置に適合した医薬製剤を提供する。さらに本発明は、糖尿病の処置のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。本発明はまた、アルツハイマー病の処置のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。本発明はまた、式の化合物を含む、哺乳動物における骨沈着の刺激に適合した製剤を提供する。本発明はさらに、骨沈着の刺激のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。

次の定義は、本明細書にて用いる種々の用語の意味および範囲を示すことができる。本明細書にて用いる一般用語は、それらの通常の意味を有する。

用語「ＧＳＫ−３」は、ＧＳＫ−３αおよび／またはＧＳＫ−３βを意味する。

用語「糖尿病」は、Ｉ型および／またはＩＩ型糖尿病を意味する。

用語「有効量」は、例えば「有効量の式Ｉの化合物」において用いるように、ＧＳＫ−３を阻害することが可能な本発明化合物の量を意味する。

本明細書にて用いる一般的化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、本明細書にて用いるように、用語「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」は、それのみで、または組み合わせて、炭素および水素原子からなる直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを示す。用語「ジェミナルジメチル」は、同じ置換位置において結合している２つのメチル基を示す。用語「Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。用語「スピロ−縮合Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル」は、先に定義したように、スピロ結合を通して炭素原子に結合したＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基を意味する。

用語「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ」は、それのみで、または組み合わせて、先に定義したように、酸素原子を経由して結合したアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを示す。用語「Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ」は、それのみで、または組み合わせて、先に定義したように、硫黄原子を経由して結合したアルキル基を示し、メチルチオ、エチルチオ、イソブチルチオなどを含む。

用語「ヒドロキシ」は、それのみで、または組み合わせて、−ＯＨ部分を示す。本明細書にて用いるように、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。

用語「アミノ酸残基」は、酸カルボニルを通して結合した、アラニル、アルギニル、アスパラギニル、アスパルチル、システイニル、グルタミニル、グルタミル、グリシル、ヒスチジル、イソロイシル、ロイシル、リジル、メチオニル、フェニルアラニル、フェニルグリシル、プロリル、セリル、スレオニル、トリプトファニル、チロシルおよびバリルからなる群から選択されるアミノ酸部分を意味する。

ほとんどの、またはすべての本発明化合物が塩を形成することが可能であることが、当業者により理解されるだろう。すべての場合において、すべての化合物の製薬的に許容される塩が、それらの名において含まれる。本発明化合物はアミンであり、結果的に多くの無機および有機酸のいずれかと反応して製薬的に許容される酸付加塩を形成する。好ましい製薬的に許容される塩は、塩酸と形成されるものである。

すべての式Ｉの化合物が有用なＧＳＫ−３阻害物質であるにもかかわらず、ある特定の化合物が好ましい。次の項は、好ましい分類を定義する。
ａ） Ａｒはベンゾフラン−７−イルである。
ｂ） Ａｒはフェニル環にハロが置換されていることもある２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルである。
ｃ） Ａｒは２，３−ジヒドロ−６−フルオロベンゾフラン−７−イルである。
ｄ） Ａｒはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである。
ｅ） Ｒ^１ａは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇである。
ｆ） Ｒ^１ａは−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇである。
ｇ） Ｒ^１ｂは水素である。
ｈ） Ｒ^１ｂはフルオロである。
ｉ） Ｒ^１ｃは水素である。
ｊ） Ｒ^１ｃはフルオロである。
ｋ） Ｇはヒドロキシである。
ｌ） ＧはＮＲ^１１Ｒ^１２である。
ｍ） Ｇはピペリジン−４−イルである。
ｎ） Ｒ^２は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇである。
ｏ） Ｒ^２は１−（Ｒ^６）−ピペリジン−４−イルである。
ｐ） Ｒ^２はさらにメチルで置換されている１−（Ｒ^６）−ピペリジン−４−イルである。
ｑ） Ｒ^３はハロである。
ｒ） Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって、

を示す。
ｓ） Ｒ^６は水素である。
ｔ） Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イルである。
ｕ） Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ）ピラジン−２−イルである。
ｖ） Ｒ^７はメチルである。
ｗ） Ｒ^７は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇである。
ｘ） Ｒ^８は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇである。
ｙ） Ｒ^８はハロである。
ｚ） Ｒ^８はフルオロである。
ａａ） Ｒ^８はメトキシである。
ｂｂ） Ｒ^８はヒドロキシである。
ｃｃ） Ｒ^９はフルオロである。
ｄｄ） Ｒ^９はクロロである。
ｅｅ） Ｒ^１１は水素である。
ｆｆ） Ｒ^１１はメチルである。
ｇｇ） Ｒ^１１はエチルである。
ｈｈ） Ｒ^１２は水素である。
ｉｉ） Ｒ^１２はメチルである。
ｊｊ） Ｒ^１２はエチルである。
ｋｋ） Ｒ^１３は水素である。
ｌｌ） Ｒ^１４およびＲ^１５はともに水素である。
ｍｍ） Ｒ^１４は水素であり、Ｒ^１５はメチルである。
ｎｎ） Ｒ^１６はメチルである。
ｏｏ） Ｒ^１６はジェミナルジメチルである。
ｐｐ） Ｒ^１７はジェミナルジメチルである。
ｑｑ） 化合物はフリー塩基である。
ｒｒ） 化合物は塩である。
ｓｓ） 化合物は塩酸塩である。

先の項は、組み合わせてさらなる好ましい分類の化合物を定義することができる。

式Ｉの化合物は、ＧＳＫ−３の阻害物質である。従って本発明はまた、哺乳動物におけるＧＳＫ−３を阻害する方法であり、該処置を必要とする哺乳動物への、ＧＳＫ−３を阻害する量の式Ｉの化合物の投与を含む方法を提供する。本化合物は、Ｉ型および／またはＩＩ型糖尿病の処置において有用であると信じられる。さらに本発明化合物は、痴呆、特にアルツハイマー型痴呆のような神経系障害の処置において有用であると信じられる。本発明化合物はまた、双極性障害の処置に有用であると信じられる。

本発明のさらなる態様は、急性骨沈着のためのＧＳＫ−３の阻害物質の使用である。この急性骨沈着を刺激する能力は、新たな骨の成長に有益であるであろう、種々の疾患事情および状態を処置する新たな手段を提供する。これらの疾患事情としては、骨粗鬆症および脆弱化（ｆｒａｉｌｉｔｙ）、ならびに歯周病に起因する骨欠乏が挙げられる。本活性を示す化合物はまた、創傷治癒および骨折修復を促進する際に有用である。ＧＳＫ−３阻害物質媒介骨沈着は、関節置換手術における患者の成果を、患者の骨への人工関節の接着性を向上することにより改善するだろうこともまた企図される。本発明化合物の急性骨沈着の誘発のための使用が好ましい。式Ｉの化合物の投与により処置される哺乳動物はヒトであることが好ましい。

当業者は、ある特定の置換基の導入が式Ｉの化合物において不斉を創るだろうことを認識するだろう。本発明はすべての鏡像異性体、およびラセミ体を含む鏡像異性体の混合物を包含する。キラル中心を含む本発明化合物は単一の鏡像異性体であることが好ましい。

本発明化合物は、種々の手順により製造することができ、そのうちのいくつかは以下の反応式に図示する。次の反応式の個々の工程は、変化して式Ｉの化合物を提供してよいことが、当業者により認識されるだろう。式Ｉの化合物を生成するために必要な工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物および置換部分の相対的な不安定性に依存する。いくつかの置換基−例えば、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃ−は、明瞭のために次の反応式において消去しており、反応式の示すものの制限を何ら意図するものではない。
反応式Ｉ

反応式Ｉは、方法ＡおよびＢを経由した式Ｉのビスアリールマレイミドの形成のための合成方法を示す。本反応は既知の技術である。例えば、Ｆａｕｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３，６０５３〜６０５８（１９９８）を参照。式（１）または（４）のオキソ酢酸エステルを、それぞれ式（２）または（３）のアセトアミドと、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、水素化ナトリウムまたは好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適切な塩基の存在下にて反応させる。反応を０℃〜室温にて行い、反応物を１〜２４時間撹拌する。反応混合物を、適切な酸、例えば塩酸と処理した後、混合物を常温にて１〜２４時間撹拌する。得られた式Ｉのマレイミドは、標準的な技術により単離することができ、必要または所望なら結晶化またはクロマトグラフィーにより精製することができる。

式（１）および（４）の必要なオキソ酢酸エステルは、適切に置換されたインドールおよびアリール基から製造することができる。オキソ酢酸エステルの形成は、反応式ＩＩａおよびＩＩｂに示す。
反応式ＩＩａ

反応式ＩＩｂ

式（１）の３−インドリルオキソ酢酸エステルは、商業的に入手可能であるか、または反応式ＩＩａに示したように製造してもよい。適切に置換されているインドールは、ハロゲン化オキサリル、例えば塩化オキサリルと、有機塩基、例えば２，６−ルチジンまたはトリエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはジエチルエーテル中にて反応し、式（１）の化合物を与える。反応を低温にて行い、混合物を１〜２４時間撹拌する。ハロゲン化オキサリルを用いたとき、混合物をさらに約−７８℃まで冷却し、アルコキシド源、例えばナトリウムメトキシドを、適切な溶媒、例えばメタノールとともに加える。得られたオキソ酢酸エステルは、標準的な技術により単離することができ、必要または所望なら結晶化またはクロマトグラフィーにより精製することができる。反応式ＩＩにおける式（１）の形成は既知の技術である；例えば、Ｆａｕｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３，６０５３〜６０５８（１９９８）を参照。

反応式ＩＩｂにおいて、式（４）の化合物を、適切に置換された、Ｘがハロである式（１１）のハロゲン化アリールから製造する。式（１１）の化合物は、リチウムアニオンをオキサリル酸、例えばオキサリル酸ジアルキルにより反応式ＩＩａに記載のようにクエンチした後、リチウム−ハロゲン交換を受けて式（４）の化合物を与える。当業者はまた、代替の合成方法として低温にてオキサリル酸でクエンチしたグリニヤ（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬の使用を認識するだろう。

アセトアミドの形成は、反応式ＩＩＩに示す。
反応式ＩＩＩａ

反応式ＩＩＩｂ

反応式ＩＩＩａにおいて、式（１１）の化合物は、リチウム−ハロゲン交換と、続くＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドによるクエンチにより、工程ｉにおいて式（１２）の化合物へと変換される。式（１３）の化合物を、工程ｆにおいて形成し、本工程は、式（１２）の化合物、シアノホスホン酸ジエチルおよびシアン化リチウムの、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中での反応から系中にて形成されるリン酸化されたシアノヒドリンを経由する。本変換と同様の例について、Ｙｏｎｅｄａら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３０，３６８１〜３６８４（１９８９）；Ｙｏｎｅｄａら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，１８２７〜１８３２（１９９１）を参照。アセトニトリル基の塩基加水分解、工程ｇにて、式（３）のアセトアミドを与える。

また当業者は、代替の方法として、臭化２−エトキシ−２−オキソエチル亜鉛を、パラジウム触媒とともに、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中にて使用し、工程ｊを経由して式（１４）の化合物を得ることを認識するだろう。次いで式（１４）の化合物は、工程ｋにおいて塩基加水分解条件を受けて式（１５）の化合物を得ることができる。式（１５）の化合物を、工程ｌにおいて標準的なカップリング条件下、アンモニウム源、例えば水酸化アンモニウムまたはアンモニアガスの存在下、式（２）の化合物へと変換する。適切なカップリング試薬としては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１−（３−（１−ピロリジニル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＰＥＰＣ）が挙げられる。カップリング反応のための適切な任意の触媒としては、Ｎ，Ｎ−［ジメチル］−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられる。すべての試薬を、適切な溶媒−典型的にジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチルエーテル−中にて混合し、常温から溶媒の還流温度までの温度にて１〜７２時間撹拌する。所望の生成物を標準的な抽出および結晶化技術により単離することができ、必要または所望ならクロマトグラフィーまたは結晶化により精製することができる。

あるいは、工程ｍにおいて当業者は、式（１４）の化合物を反応させて直接式（２）の化合物を形成してよいことを認識するだろう。適切な溶媒、例えばアンモニアガスにより飽和されたメタノール中の式（１４）の化合物を、密封容器中に置き、徐々に昇温させながら反応させて式（２）の化合物を形成する。

式（２）または（４）の形成のために必要なアリール中間体は、商業的に入手可能であるか、または本明細書にて記載されるように合成的に製造することができる。

式（１０）の化合物の式（３）の化合物への変換−反応式ＩＩＩａの工程ｇと同様に、適切に置換されたインドールアセトニトリルの塩基加水分解を含む−は、既知の、認識された技術である；例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２^ｎｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｇ．１９８８〜１９８９（１９９９）を参照。得られた式（３）の３−インドリルアセトアミドを、標準的な技術により単離することができ、必要または所望なら結晶化またはクロマトグラフィーにより精製することができる。本反応は、適切に３−置換されたインドールを生成する。
反応式ＩＶ

式（１８）のベンゾフランは、式（１６）の化合物から由来し得る。工程ｎに示すように、適切に置換されたフェノールは、ブロモアセトアルデヒドおよび適切な塩基、例えば炭酸カリウムによりＯ−アルキル化される。環化は、適切な溶媒、例えばクロロベンゼン中、還流温度、工程ｏにおいて達成され、そのような溶媒中において水は共沸混合物であることができる。
反応式Ｖ

式（２１）の化合物は、反応式Ｖに示すようにして形成され得る。工程ｐは、置換されていることもある２−アミノピリジンのオキシブテン酸エチルとのアセトニトリル中、還流条件下における［２＋３］環化により、式（２０）の化合物を与えることを示す。式（２０）は、先に工程ｍにて記載したようにアセトアミド、式（２１）へと変換することができる。
反応式ＶＩ

反応式ＶＩの手順は、Ｎ−メチル−ピロール−２，５−ジオン、式（５）の、対応するフラン−２，５−ジオン、式（６）への変換である。本反応は、工程ｂに示すように、両式（５）および（６）がＲ置換基の操作のために用いられる合成的に安定な中間体であるような、適切な塩基により行うことができる。式（６）のフラン−ジオンを、式（Ｉ）の１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンに、工程ｃにおいてアルキル−ジシラザン試薬の使用により変換することができる。この型の変換は、既知の技術である；例えば、Ｄａｖｉｓら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３１（３６），５２０１〜５２０４（１９９０）；およびＭａｙｅｒら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３７（２６），４４８３〜４４８６（１９９６）を参照。

反応式ＩＩａおよびＩＩＩｂのために必要なインドールは、商業的に入手可能であるか、または既知の技術による方法により製造することができる。インドール合成は、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｔｈｅ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｉｎｄｏｌｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８３）；Ｈａｍｅｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９，６３７２（１９９４）；およびＲｕｓｓｅｌｌら，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔｌ．，１７，３９１（１９８５）に記載されている。

多くの本発明化合物は、ＧＳＫ−３の阻害物質だけでなく、さらなる本発明化合物の製造のための有用な中間体である。例えば、第二級アミンをアシル化し、アルキル化し、または標準的な条件下、単純なカルボン酸またはアミノ酸とカップリングすることができる。さらに、エステル部分は、対応するアルコールへと還元することができる。次いでこれらのアルコールを、多くの求核剤により活性化し、置換して他の本発明化合物を提供することができる。

当業者は、さらなる本発明化合物の製造のための有用で、反応性の高い中間体の生成のための合成方法へ適用することができるいくつかの他の変換を認識するだろう。そのような変換としては、ハロゲンの適切なアミンによる求核置換（Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２^ｎｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｇ．７７９〜７８０（１９９９）を参照）、適切なアミンのアルキル化若しくはアシル化、ヒドロキシ中間体のＯ−アルキル化、またはヒドロキシ−ハロゲン交換（Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２^ｎｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｇ．６８９〜６９７（１９９９））が挙げられるが、これらに限定されない。さらに化合物は、適切な試薬と反応して、適切な、ホルミル基のようなアミノ保護基、アセチル基または好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル部分を導入することができる。これらの基の導入のための技術は、当業者に既知である。

さらに、アルコール誘導体を対応するアミンへと置換するために、当業者は、必要な中間体がある特定の適切な脱離基を組み込むだろうことを認識するだろう。そのような脱離基としては、ハライド、オキソニウムイオン、過塩素酸アルキル、アンモニオアルカンスルホン酸エステル、フルオロスルホン酸アルキル、ノナフレート（ｎｏｎａｆｌａｔｅｓ）、トレシレート（ｔｒｅｓｙｌａｔｅ）、トリフレートおよびスルホン酸エステル、好ましくはメシレートまたはトシレートが挙げられるが、これらに限定されない。これらの基の導入のための技術はまた、当業者に既知である；例えば、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５^ｔｈＥｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｇ．４４５〜４４９（２００１）を参照。当業者は、窒素保護基を本発明化合物の合成におけるいずれの便利な時点においても除去することができることを認識するだろう。アミノ保護基の形成および除去の方法は、既知の技術である；例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｃｈａｐｔｅｒ ７（１９９９）を参照。

当業者はまた、式Ｉの化合物におけるすべての置換基が、ある特定の反応条件を許容し、化合物を合成するために使用されるわけではないことを認識するだろう。これらの部分は、合成における便利な時点において導入することができ、または必要または所望なら保護、次いで脱保護することができる。さらに、当業者は、多くの環境において、部分を導入する順序は重大ではないことを認識するだろう。式Ｉの化合物を生成するために必要な工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物および置換部分の相対的な不安定性に依存する。

次の製造例および実施例はさらに、本発明化合物の製造を例証し、その範囲を制限することを何ら意図するものであるべきではない。当業者は、種々の修飾を、本発明の真意および範囲から離れずになすことができることを認識するだろう。本明細書に開示されるすべての公表は、本発明に適する当業者のレベルを示す。

本製造例および実施例に使用される用語および略語は、明示されない限り、その通常の意味を有する。例えば、「℃」、「Ｎ」、「ｍｍｏｌ」、「ｇ」、「ｍＬ」、「Ｍ」、「ＨＰＬＣ」、「ＩＲ」、「ＭＳ（ＦＤ）」、「ＭＳ（ＩＳ）」、「ＭＳ（ＦＩＡ）」、「ＭＳ（ＦＡＢ）」、「ＭＳ（ＥＩ）」、「ＭＳ（ＥＳ）」、「ＵＶ」および「^１Ｈ ＮＭＲ」は、セルシウス度、規定または規定度、ミリモルまたはミリモルズ、グラムまたはグラムス、ミリリットルまたはミリリットルズ、モルまたはモル濃度、高速液体クロマトグラフィー、赤外分光計、電界離脱質量分析、イオンスプレー質量分析、フローインジェクション（ｆｌｏｗ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ）質量分析、高速原子衝撃質量分析、電子衝撃質量分析、エレクトロン・スプレー（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｓｐｒａｙ）質量分析、紫外分光計およびプロトン核磁気共鳴分析をそれぞれ意味する。さらに、ＩＲスペクトルに記載の吸収強度の最大値は、特定のもののみであり、すべての最大値が観察されるわけではない。

オキソ酢酸メチルエステル中間体の製造：
製造例１
２−（１Ｈ−インドール−７−イル）エタノール
ａ）２−（２−ニトロフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタン
２−ニトロフェネチルアルコール２０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール１１．４ｇ（１６７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２００ｍＬに加えた。０℃まで冷却し、固体の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル２３．４ｇ（１５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃にて２時間撹拌し、１：１酢酸エチル：ジエチルエーテルで希釈した。蒸留水、３％酢酸水溶液、０．５モル炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して標記化合物を明黄色油状物３２．４ｇ（９６％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ），７．５０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ），７．３７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）．

ｂ）２−（１Ｈ−インドール−７−イル）エタノール
臭化ビニルマグネシウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン４３０ｍＬ（４３０ｍｍｏｌ）溶液を、撹拌した２−（２−ニトロフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタン２７．４（９７．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン３００ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、反応物の内部温度を−４８℃〜−４３℃の間にて維持しながら、ゆっくり加えた。−４５℃にて４５分間撹拌した。撹拌している飽和塩化アンモニウム水溶液１．５Ｌに注ぎ、５０％ヘキサン、５０％ジエチルエーテルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。１００％ヘキサン〜ヘキサン中７％酢酸エチルの濃度勾配を用いたフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、茶色油状物１４．４ｇを得、これはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルで保護した生成物および出発物質の混合物であった。

茶色油状物をテトラヒドロフラン５００ｍＬに溶解し、蒸留水１００ｍＬを加え、混合物を１５℃まで冷却した。１Ｍ塩酸水溶液１００ｍＬを加えた後、１５℃にて２時間撹拌した。固体の炭酸水素ナトリウムを反応混合物が塩基性になるまで加え、固体の塩化ナトリウムを加えて飽和させた。分離し、ろ過し、減圧濃縮して茶色油状物９．３を得、これは標記化合物および２−ニトロフェネチルアルコールの混合物であった。

茶色油状物をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、無水エタノール５０ｍＬを加えた後、１０％パラジウムカーボンを加え、混合物を水素（１ａｔｍ）雰囲気下、２０℃にて２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）パッドに通してろ過した。０．２Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。酢酸エチルを用いたフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、標記化合物を灰白色固体６．９ｇ（４４％）として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１６２．０９２４．

製造例２
１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール
ａ）Ｎ−（エンド−８−カルベトキシ−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）インドール
Ｎ−カルベトキシ−４−トロピノン１１．９７ｇ（６０．７１ｍｍｏｌ）および２−（２，２−ジメトキシエチル）フェニルアミン１０．０ｇ（５５．１９ｍｍｏｌ）を酢酸６０ｍＬに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１７．５４ｇ（８２．７８ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて４日間撹拌した後、７０℃にて６時間撹拌した。水４００ｍＬおよび水酸化ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９５：５）により精製し、標記化合物を白色結晶１３．３６ｇ（３４％）として得た。
ＭＳ：２９９．１ Ｍ^＋＋１．

ｂ）１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール
２−（２’，２’−ジメトキシエチル）−３−フルオロフェニルアミン１０ｇ（５０．２ｍｍｏｌ）および１，４−シクロヘキサンジオンモノケタール８．６２ｇ（５５．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸１００ｍＬに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５．９６ｇ（７５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃まで２０時間加熱した。反応混合物を氷浴中にて冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。混合物をジクロロメタンで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して黄茶色油状物１４ｇを得た。ヘキサン中の酢酸エチルの濃度勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋な生成物を固体１１．１４ｇ（７７．１４％）として得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）２７６．２（Ｍ^＋＋１，１００）．

製造例３
１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メチル−２−ニトロベンゼン
２−ニトロ−メタ−キシレン５ｍＬ（０．０３７ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール５．４ｍＬ（１．１当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍＬをフラスコ中にて混合し、窒素雰囲気下、２日間還流した。次いで室温まで冷却した後、濃縮して約１／２の容積とした。メタノール４０ｍＬおよび塩化トリメチルシリル６．６ｍＬ（１．４当量）を加えた。一晩還流した。室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム、続いてブラインで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、生成物を明黄色油状物１．１５ｇ（１４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，６Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ）．

製造例４
２−（２，２−ジメトキシエチル）−６−メチルアニリン
メタノール５０ｍＬ中の１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−メチル−２−ニトロベンゼン１．１ｇを含む丸底フラスコに、１０％パラジウムカーボン０．１３ｇを加えた。次いで窒素でパージした後、水素風船を用いて水素雰囲気とした。室温にて一晩撹拌した。セライトに通してろ過し、メタノールで洗浄した。濃縮して生成物を透明油状物０．９８ｇ（１０３％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０５（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，６Ｈ），４．５２（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，２Ｈ）．

製造例５
臭化１−エトキシ−２−オキソエチル亜鉛
酸洗浄亜鉛粉末３．２８ｇ（５０．０６ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）０．５ｇ（５．０６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１０ｍＬ中にて混合し、４０分間還流した。室温まで昇温し、ブロモ酢酸エチル２．０９ｇ（１．４ｍＬ，１２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、一晩放置（撹拌せずに）して亜鉛の沈殿を促進させた。使用する前に試薬の溶液をろ過した。

製造例６
５−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアルデヒド
ａ）５−メチル−２−ニトロベンズアルデヒド
（５−メチル−２−ニトロフェニル）メタノール１０ｇ（５９．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２１０ｍＬに溶解した。３Åモレキュラーシーブス５４ｇおよび二クロム酸ピリジニウム２２．５３ｇ（５９．８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて６時間撹拌した。粗製の反応混合物をショートシリカゲルカラムに通して、減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０〜２０％酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、標記化合物を無色油状物７．８４ｇ（７９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．４１（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．

ｂ）２−ジブトキシメチル−４−メチル−１−ニトロベンゼン
５−メチル−２−ニトロベンズアルデヒド７．８４ｇ（４７．５２ｍｍｏｌ）、１−ブタノール１０．５５ｇ（１４２．６ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸０．５ｇをトルエン２００ｍＬに溶解した。加熱還流し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて水を除去した。３時間加熱した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１％ｖ／ｖトリエチルアミン緩衝シリカゲル，５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標記化合物を無色油状物１４ｇ（９９％）として得た。

ｃ）５−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアルデヒド
２−ジブトキシメチル−４−メチル−１−ニトロベンゼン１３．９５７ｇ（４７．３７３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン４７４ｍＬに溶解し、−４０℃まで冷却した。臭化ビニルマグネシウム１９０ｍＬ（１９０ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を、−４０℃にて撹拌しながら加えた。４０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を次の工程に精製せずに使用した。

上で得られた粗生成物をテトラヒドロフラン１６０ｍＬに溶解し、０℃まで冷却した。０．５Ｍ塩酸水溶液２０ｍＬを加え、混合物を０℃にて１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬを加え、水層を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物を白色固体４．０４ｇ（２工程で５４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．

製造例７
（５−ヒドロキシベンゾフラン−７−イル）アセトニトリル
［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ベンゾフラン−７−イル］アセトニトリル３．８９ｇ（０．０１５ｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶解し、パラ−トルエンスルホン酸一水和物０．２８８ｇ（０．１当量）を加えた。２０分後、酢酸エチルで水から抽出した後、ブラインで洗浄した。減圧濃縮し、標記化合物を灰白色固体２．５ｇ（９５．５％）として得た。
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１７３．０４６５，実測値１７３．０４７７．

製造例８
５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン３．６４ｇ（１８．４８ｍｍｏｌ）を、６−ブロモピリジン−２−イルアミン１．０ｇ（５．７７ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール４０ｍｌ溶液に加えた。一晩還流し、冷却した。反応混合物をろ過し、臭化水素酸５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを白色固体１．３ｇ（８１％）として得た。
ＥＳＭＳ（Ｍ＋＋１）：１９８．９ ｍ／ｚ．

飽和炭酸水素ナトリウム３００ｍｌを、臭化水素酸５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３．０ｇ（４６．９６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル懸濁液に加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標記化合物を白色固体９．７ｇ（１００％）として得た。

製造例９
２−｛４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾフラン−７−イル｝アセトアミド
ａ）７−ブロモ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾフラン
炭酸カリウム６．３９９ｇ（４６．２９９ｍｍｏｌ）を、７−ブロモベンゾフラン−４−オール３．２６６ｇ（１５．３３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下にて加えた。２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン２．２２ｍＬ（１８．３８６ｍｍｏｌ）を導入し、８０℃にて１６時間還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチルで溶出して標記化合物を油状物３．５３８ｇ（６８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）２１１（Ｍ^＋−１−１２９），２５５（Ｍ^＋−１−８５）．

ｂ）｛４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾフラン−７−イル｝酢酸エチルエステル
７−ブロモ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾフラン２．５９８ｇ（７．６１ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム０．４６１ｇ（０．８０２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル０．３０８ｇ（０．７８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌ中、窒素雰囲気下にて混合した。ブロモ（２−エトキシ−２−オキソエチル）亜鉛２当量を加え、混合物を８０℃にて１６時間加熱した（Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．；Ｈｏｎｅｄ，Ｐ．；Ｅｄｓ．Ｏｒｇａｎｏｚｉｎｃ Ｒｅａｇｅｎｔｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ；Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ：Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）。混合物を室温まで冷却し、シリカプラグに通してろ過し、エチルエーテルで溶出し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチルで溶出して標記化合物を油状物１．４２２ｇ（５４％）として得た。
Ｍａｓｓスペクトル：エレクトロスプレー（ｍ／ｚ）２６５（Ｍ^＋＋１−８５）．

ｃ）｛４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾフラン−７−イル｝酢酸
｛４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾフラン−７−イル｝酢酸エチルエステル１．３６３ｇ（３．９１２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、混合物を室温にて１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。ジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、０．１Ｍ塩酸水溶液１００ｍｌを用いて中和した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物を油状物０．９２０ｇ（６８％）として得た。
Ｍａｓｓスペクトル：エレクトロスプレー（ｍ／ｚ）３１９（Ｍ−１）．

ｄ）２−｛４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾフラン−７−イル｝アセトアミド
｛４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾフラン−７−イル｝酢酸０．９２０ｇ（２．８７２ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール２．３６５ｇ（１４．５８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌ中にて混合し、窒素雰囲気下、１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、濃水酸化アンモニウム水溶液２ｍｌを加えた。氷浴を取り除き、混合物を室温にて１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチルで溶出して標記生成物を白色固体０．７３２ｇ（８０％）として得た。
Ｍａｓｓスペクトル：エレクトロスプレー（ｍ／ｚ）２３６（Ｍ^＋＋１−８５）．

製造例１０
２−（ベンゾフラン−４−イル）アセトアミド
１，１’−カルボニルジイミダゾール２．３ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を、ベンゾフラン−４−イル酢酸２．５ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１２ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下にて加え、２０℃にて４時間撹拌した。無水アンモニアを溶液にバブリングし、無水テトラヒドロフラン１０ｍＬを希釈し、２０℃にて１８時間撹拌した。減圧濃縮し、固体を硫酸水素ナトリウム水溶液および蒸留水で洗浄した。減圧乾燥して標記化合物を薄黄色固体２．３ｇ（９３％）として得た。
Ｍａｓｓスペクトル（ＥＳ，ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝１７６．１．

製造例１１
Ｎ−（７−シアノメチルベンゾフラン−４−イル）アセトアミド
ａ）２−（２，２−ジメトキシエトキシ）−１−メチル−４−ニトロベンゼン
ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール３０．３ｇ（１７９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２００ｍＬ中の２−メチル−５−ニトロフェノール２５ｇ（１６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム５０ｇ（３６２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を撹拌し、窒素雰囲気下、２．５時間還流した。混合物を２０℃まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液２００ｍＬ（１Ｍ）を加えた。混合物をヘキサンおよびジエチルエーテル（１：１）で希釈した後、０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムを乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。生成物をヘキサンで沈殿させ、標記化合物を黄褐色固体３０．６ｇ（７７％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ），４．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４８（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．

ｂ）７−メチル−４−ニトロベンゾフラン
アンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）（登録商標）１５イオン交換樹脂３６ｇを、クロロベンゼン７００ｍＬに加え、混合物を加熱還流し、水を共沸させて樹脂を乾燥した。２−（２，２−ジメトキシエトキシ）−１−メチル−４−ニトロベンゼン３４．８ｇ（１４４ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン１２５ｍＬに溶解し、得られた混合物を、撹拌、還流している反応混合物に、窒素雰囲気下１５分かけて滴加した。１．５時間還流を続けた後、室温まで冷却した。ろ過し、樹脂を除去し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンおよびジエチルエーテル（１：１）に溶解した後、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。ヘキサンおよび酢酸エチル（９：１）を用いたフラッシュシリカクロマトグラフィーおよびヘキサンおよびトルエン（１：１）での沈殿により、標記化合物を黄色固体９．７ｇ（４２％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．５９（ｓ，３Ｈ）．

ｃ）ジメチル［２−（４−ニトロベンゾフラン−７−イル）ビニル］アミン
７−メチル−４−ニトロベンゾフラン３．５ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチル−アミノ）メタン１０．３ｇ（５９．１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を窒素雰囲気下４０分間還流した。減圧濃縮し、キシレン５０ｍＬに溶解し、減圧濃縮し、減圧乾燥して標記化合物を深赤茶色固体４．９ｇ（１００％）として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３３．０９２８．

ｄ）（４−ニトロベンゾフラン−７−イル）アセトニトリル
ジメチル［２−（４−ニトロベンゾフラン−７−イル）ビニル］アミン４．８ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸４．６ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４５ｍＬに加え、室温にて１５分間撹拌した。窒素雰囲気下１００℃にて１時間加熱し、室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。８５％ヘキサン、１５％酢酸エチルを用いたフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、標記化合物を明茶色固体２．９ｇ（６４％）として得た。
Ｍａｓｓスペクトル（ＥＳ，ｍ／ｚ）（Ｍ−１）＝２００．９．

ｄ）Ｎ−（７−シアノメチルベンゾフラン−４−イル）アセトアミド
（４−ニトロベンゾフラン−７−イル）アセトニトリル６００ｍｇ（２．９６ｍｍｏｌ）、無水酢酸６００ｍｇ（５．８８ｍｍｏｌ）および５％パラジウムカーボン３００ｍｇをテトラヒドロフラン２５ｍＬに加えた。水素（１ａｔｍ）雰囲気下にて４５分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）パッドに通してろ過し、減圧濃縮した。７５％酢酸エチル、２５％ヘキサンを用いたフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、標記化合物を灰白色固体４３０ｍｇ（６７％）として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２１５．０８１６．

オキソ酢酸形成：
製造例１２
｛５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル｝オキソ酢酸メチルエステル
５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）プロポキシ］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール０．４３ｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４０ｍＬに溶解した。２，６−ルチジン０．４３ｍＬ（３当量）を加え、０℃まで冷却した。塩化オキサリルを滴加し、１．５時間撹拌した後、−７８℃まで冷却し、メタノール０．１ｍＬ（２当量）を加え、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％ｗ／ｗ，２２．５ｍＬ）で処理した。１時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、次いでブラインで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標記化合物を明黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３４．３（Ｍ＋１）．

次の化合物を同様の方法にて製造する：

製造例２３
（５−フルオロベンゾフラン−７−イル）オキソ酢酸エチルエステル
７−ブロモ−５−フルオロベンゾフラン２ｇ（９．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にてテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解した。マグネシウム屑（ｔｕｒｎｉｎｇｓ）０．２５ｇ（１．１当量）を加え、加熱還流してグリニヤ形成を促進した。別のフラスコに、テトラヒドロフラン３ｍＬ中のシュウ酸ジエチル１．３ｍＬ（２当量）を入れ、窒素雰囲気下０℃まで冷却した。グリニヤ形成が完了して、シュウ酸ジエチル溶液に、カヌラーを用いて加えた。反応物を、２０℃までゆっくり昇温しながら、２〜４時間撹拌した。ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して明黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製して油状物１．７４ｇ（７９％）を得、これを放置して固体化した。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３７．０（Ｍ＋１）．

次の化合物を同様の方法により製造することができる：

製造例３３
｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝オキソ酢酸メチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム８８．１ｍｌ（１４９．８ｍｍｏｌ，ヘキサン中の１．７Ｍ）を、４−ブロモ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール２２．０ｇ（５９．９２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に−７８℃にて加えた。反応物を−７８℃にて２０分間撹拌した。混合物をシュウ酸ジメチル２４．８ｇ（２０９．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４００ｍｌ溶液に、ドライアイス冷却したカヌラーを用いて−４０℃にて移した。完全な添加後、反応物を−７８℃にて１５分間撹拌し、室温までゆっくりと昇温した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：ヘキサンの濃度勾配（９０分かけて１００％ヘキサン〜１５％酢酸エチル：ヘキサン）で溶出し、標記化合物を明茶色油状物１６．８９ｇ（７５％）として得た。
ＥＳＭＳ（Ｍ^＋＋１）：３７６．２ｍ／ｚ．

上と同様の方法を用いて次の化合物を製造し、単離することができる：

製造例４０
（イソキノリン−５−イル）オキソ酢酸メチルエステル
５−アミノイソキノリン２０ｇ（１３９ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬ丸底フラスコ中の臭化水素酸（４８％）１００ｍＬに溶解した後、硝酸ナトリウム９．６ｇ（１３９ｍｍｏｌ）の水５０ｍＬ溶液を注意深く０℃にて加えた。白色スラリー（ｓｌｕｒｒｙ）が、塩の添加終了後、明赤色に変化し、次いでこの溶液を、臭化水素酸（４８％）２００ｍＬ中７５℃にて撹拌している臭化銅２５ｇ（１７４ｍｍｏｌ）を含んだ別の容器５００ｍＬに移した。この移し替えはゆっくりと注意深く行った。完全に添加した後、混合物を７５℃にて１時間撹拌した後、室温まで冷却し、一晩撹拌した。次いで混合物を氷浴上に置き、氷を溶液に加えた後、水酸化ナトリウム水溶液（２０％）２５０ｍＬを用いて塩基性にした。スラリーをろ過した後、ろ液をジエチルエーテルで抽出した。次いで固体および抽出物を集め、１時間クロロホルム中にて超音波処理した。このスラッジ（ｓｌｕｄｇｅ）をセライトプラグに通してろ過し、クロロホルムをロートバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）により留去した。最終化合物５−ブロモ−イソキノリン（３６％収率）１０．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）を、クロロホルムでのカラムクロマトグラフィーにより純粋な形態で得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０８．０（Ｍ^＋（^７９Ｂｒ）＋１），２１０．０（Ｍ^＋（^８１Ｂｒ）＋１）．

ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン）２７．２ｍＬ（４６．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ１９５ｍＬに−７８℃にて加え、数分後、５−ブロモ−イソキノリン６．４２ｇ（３０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ溶液をシリンジで滴加した。得られた溶液を−７８℃にて４５分間撹拌した後、シュウ酸ジメチル１１ｇ（９３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。−７８℃にて３０分後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液を用いてクエンチし、酢酸エチル２００ｍＬで希釈した後、ＴＨＦをロートバップにより留去した。残渣を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、水（１Ｘ７５ｍＬ）およびブライン（１Ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。次いで物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、イソキノリン−５−イルオキソ酢酸メチルエステル３．９１ｇ（５９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ^＋＋１）２１６．１

製造例４２
（５−メトキシベンゾフラン−７−イル）酢酸エチルエステル
７−ブロモ−５−メトキシベンゾフラン６．０ｇ（２６．４３ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム１．３２ｇ（２．３ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル２．７ｇ（６．８６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３６ｍＬに溶解し、新たに調製したテトラヒドロフラン６６ｍＬ中の臭化２−エトキシ−２−オキソエチル亜鉛を加えた。５０〜６０℃にて５時間加熱した。冷却し、混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を留去して粘稠な赤茶色油状物３０ｇとした。ヘキサン中の酢酸エチルの濃度勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物を粘稠な黄色油状物６．２ｇ（定量的）として得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）２３５．２（Ｍ＋＋Ｈ＋，１０），１６１．１（Ｍ＋−ＣＯ２Ｅｔ＋Ｈ＋，１００）．

アセトアミド形成：
製造例４３
４，５−ジフルオロベンゾフラン−７−カルボキシアルデヒド
７−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゾフラン５．０ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて無水テトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、マグネシウム金属屑７１２ｍｇ（２９．３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌し、反応物を５０℃まで昇温し、グリニヤ試薬の形成を開始した。発熱反応が収まった後、３０分間還流した。溶液をテトラヒドロフラン１５ｍｌで希釈し、２５℃まで冷却した。グリニヤ試薬を撹拌しているＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．２ｇ（１３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２５ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下−７８℃にてカヌラーで滴加した。反応物を０℃にて１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。ジエチルエーテルで希釈し、蒸留水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。１００％ヘキサン〜ヘキサン中５０％酢酸エチルの濃度勾配を用いたフラッシュシリカクロマトグラフにより、標記化合物を灰白色固体２．６５ｇ（６９％）として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋）＝１８２．０１７９．

同様の手順を用いて次のアルデヒドを製造し、単離することができる：

製造例４９
１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキシアルデヒド
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム２７．０７ｍｌ（４６．０３ｍｍｏｌ，ペンタン中１．７Ｍ）を、４−ブロモ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール６．７６ｇ（１８．４１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に−７８℃にて加えた。反応物を−７８℃にて３０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．７ｍｌ（６４．４５ｍｍｏｌ）でクエンチし、０℃まで昇温し、ｐＨ７緩衝液でクエンチして酢酸エチルに抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：ヘキサン濃度勾配（４５分かけて１００％ヘキサン〜５０％酢酸エチル：ヘキサン）で溶出し、標記化合物を透明油状物４．８１ｇ（８２％）として得た。
ＥＳＭＳ（Ｍ＋＋１）：３１８．２ｍ／ｚ．

同様の手順を用いて次のアルデヒドを製造し、単離することができる：

製造例５６
｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝アセトニトリル
１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキシアルデヒド２．３４ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）およびシアン化リチウムテトラヒドロフラン錯体（シアン化リチウム^＊１．５ＴＨＦ）２０４ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン４０ｍＬに加えた。純粋なシアノホスホン酸ジエチル２．８ｍＬ（１８．４ｍｍｏｌ）を、撹拌している反応混合物に滴加した。窒素雰囲気下、室温にて６０時間撹拌した。２−メチル−２−プロパノール１．４ｍＬ（１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をカヌラーを用いて、撹拌しているヨウ化サマリウム（ＩＩ）の０．１Ｍテトラヒドロフラン３６０ｍＬ（３６．０ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下２５℃にて加えた。得られた反応混合物が深青色でないならば、深青色になるまで、さらにヨウ化サマリウム（ＩＩ）を加えた。反応物を２５℃にて１時間撹拌した。減圧濃縮し、酢酸エチル、ジエチルエーテル（１：１）で希釈し、０．１Ｍ塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。１００％ヘキサン〜ヘキサン中２５％酢酸エチルの濃度勾配を用いたフラッシュシリカクロマトグラフにより、標記化合物を灰白色固体２．１ｇ（８４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_ｄ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）．

上と同様の方法を用いて次のニトリルを製造し、単離することができる：

製造例６８
２−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝アセトアミド
｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝アセトニトリル１．９ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール２０ｍＬに加えた。窒素雰囲気下、加熱還流し、水酸化カリウムペレット７．４ｇ（１３２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌し、窒素雰囲気下３０分間還流した。過剰の水酸化カリウムの溶液を取り除き、酢酸エチルで希釈した。飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の１：１混合物で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。固体を冷ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物を灰白色固体１．６２ｇ（７７％）として得た。
ＥＳＭＳ（Ｍ^＋＋１）：３４７．２．

上と同様の方法を用いて次のアセトアミドを製造し、単離する：

製造例８４
２−（８−ヒドロキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール１０−イル）アセトアミド
インドール３．５４ｍｍｏｌおよび塩化Ｎ，Ｎ，−ジメチルメチレンアンモニウム０．３７２ｇ（４．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、混合物を室温にて２４〜７２時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。水５ｍＬで洗浄し、続いて塩基を加えて酸３．６ｍＬ（１Ｍ水酸化ナトリウム）を中和した。酢酸エチル（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ジメチル−アミンを得た。

（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ジメチルアミン３．５４ｍｍｏｌ、シアン化ナトリウム０．５００ｇ（１０．６２ｍｍｏｌ）および酢酸エチル１．７ｍＬ（１７．７ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ジメチルスルホキシド１２ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下８０℃まで３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル１５０ｍＬで希釈し、水５０ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル０．８５０ｇ（９６％）を得た。

（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル３．４０ｍｍｏｌを乾燥ジメチルスルホキシド３．０ｍＬに溶解し、氷浴中にて冷却し、無水炭酸カリウム０．２００ｇおよび３０％過酸化水素０．６ｍＬと混合し、反応温度を２０℃以下に維持した。室温まで昇温し、水１０ｍＬを加え、得られた固体をろ過し、減圧乾燥した。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５７．３（Ｍ＋−１）．

製造例８５
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
ａ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル酢酸エチルエステル
（Ｅ）オキシブテン酸エチル１４．３ｇ（１１１．６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２７０ｍｌ中の２−アミノピリジン１０．０ｇ（１０６．４ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を８０℃にて６時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１００％ヘキサン〜９５％酢酸エチル：メタノールの濃度勾配により溶出し、標記化合物イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル酢酸エチルエステル１０．９５ｇ（５０．０％−ＮＭＲにより決定）および２−アミノピリジン（共溶出）を茶色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），４．１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．

ｂ）２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸エチルエステル１０．０ｇ（４８．９６ｍｍｏｌ）のメタノール３０ｍｌ溶液に、０℃にてアンモニアをバブリングした。封管中の反応混合物を１００℃にて２時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。酢酸エチル中にて細かくし、標記化合物を白色固体５．０ｇ（５８．２％）として得た。
ＥＳＭＳ（Ｍ^＋＋１）：１７６．１ｍ／ｚ．

製造例８６
（Ｒ）−２−［５−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾフラン−７−イル］アセトアミド
ａ）（Ｒ）−２−［５−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾフラン−７−イル］アセトアミド
無水トルエン３ｍＬ中の乾燥塩化アンモニウム０．２６ｇ（４．８７ｍｍｏｌ）に、−５〜−１０℃にて２．０Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン２．４ｍＬ溶液を加え、混合物を常温まで昇温した。反応混合物が透明になって、トルエン６ｍＬ中の（Ｒ）−［５−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾフラン−７−イル］酢酸エチルエステル０．５１ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで３時間加熱した。反応混合物を濃塩酸１ｍＬおよび水３ｍＬの混合物に注ぎ、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、溶媒を留去して乾燥し、生成物０．４２ｇ（９０％）を得、これをさらに精製せずに用いた。

ｂ）２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾフラン−７−イル］アセトアミド
２−｛４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ］ベンゾフラン−７−イル｝アセトアミド０．２１６ｇ（０．６７６ｍｍｏｌ）のメチルアルコール７ｍｌ溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（触媒量）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物を灰白色固体０．０５ｇ（３１％）として得た。
Ｍａｓｓスペクトル：エレクトロスプレー（ｅ／ｚ）２３６（Ｍ^＋＋１）．

製造例８７
２−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド
［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］オキソ酢酸メチルエステル１．２９ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）を２Ｍアンモニア：メタノール（３５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温にて１．５時間撹拌した。濃縮して白色固体とし、無水エタノール４０ｍＬ中にてスラリーとした。水素化ホウ素ナトリウム０．６５ｇ（５当量）を加え、窒素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水でクエンチした。有機層をブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物１．２８ｇ（１０３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６４．２（Ｍ＋１）．

中間体の合成的変換：
Ｏ−アルキル化：
製造例８８
５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）−１Ｈ−インドール
トリフェニルホスフィン６００ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ）をアゾジカルボン酸ジエチル０．３６ｍＬ（２．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍＬ溶液に、０℃にて加え、続いてエチレングリコールモノ−ｔ−ブチルエーテル０．３０ｍＬ（２．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間０℃にて撹拌した。５−ヒドロキシインドール２００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を取り除き、５時間撹拌した。水２ｍＬを加え、得られた混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を０．１Ｎ塩酸水溶液およびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチルで溶出し、標記化合物を明黄色固体１２７ｍｇ（３６％）として得た。
Ｍａｓｓスペクトル：エレクトロスプレー（ｍ／ｚ）２３２（Ｍ⁻−１）．

上記と同様の方法を用いて、次の化合物を製造し、単離することができる：

製造例９３
４−ブロモ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール
水素化ナトリウム４．８９ｇ（１２２．４ｍｍｏｌ，鉱油中６０％ディスパージョン）を、４−ブロモ−１Ｈ−インドール１２ｇ（６１．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に加えた。０℃まで冷却し、（２−ブロモエトキシ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン１７．０４ｇ（６７．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して標記化合物を透明油状物２２．４５ｇ（１００％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４８（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．９（五重線（ｑｕｉｎｔｕｐｌｅｔ），２Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）．

上記の方法を用いて、次の化合物を製造し、単離することができる。

アルコールの臭素への変換：
製造例１０６
３−［１−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）ピロール−２，５−ジオン
３−［１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）ピロール−２，５−ジオン０．１ｇ（０．２３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解した。四臭化炭素０．０７７ｇ（１当量）およびトリフェニルホスフィン０．０６１ｇ（１当量）を加えた。１０分間撹拌し、両試薬をさらに加えた。１０分間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムを乾燥した後、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２％メタノール：ジクロロメタン）により精製し、標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９３．０（Ｍ−１）．

次の化合物を同様の方法により製造する：

還元的アミノ化：
製造例１２２
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−メチル−１Ｈ−インドール
２−（２，２−ジメトキシエチル）−６−メチルフェニルアミン０．９５ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を酢酸２０ｍＬに溶解し、１−ベンジルピペリジン−４−オン１ｍＬ（１．１当量）を加えた。５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．５５ｇ（１．５当量）を加え、室温にて４５分間撹拌した。還流冷却器を取り付け、２．５時間加熱還流した。室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈した。５Ｎ水酸化ナトリウム、次いでブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、生成物を透明油状物１．２６ｇ（８５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０５．２（Ｍ＋１）．

同様の方法を用いて、次の化合物を製造することができる：

Ｎ−アルキル化：
製造例１３４
５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール
５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ］−１Ｈ−インドール１．０ｇ（０．３２７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．６ｍＬ（１ＭＴＨＦ溶液，１．１当量）を加え、１０分間撹拌した後、２−ヨードプロパン０．３６ｍＬ（１．１当量）を加え、３０分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜４：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、生成物を透明油状物０．４３ｇ（３８％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．００（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，６Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ）．

同様の方法を用いて、次の化合物を製造することができる：

インドールのインドリンへの還元：
製造例１４２
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
６−クロロ−１Ｈ−インドール２ｇ（０．０１３ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、酢酸１０ｍＬに溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム１．２４ｇ（１．５当量）を加え、室温にて２０分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液）で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物２．３５ｇ（１１６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１５４．０（Ｍ＋１）．

同様の方法を用いて、次の化合物を製造することができる：

インドリンのインドールへの酸化：
製造例１４８
４−（６−クロロインドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（６−クロロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．１ｇ（９．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下０℃まで冷却した。ＤＤＱ２．１ｇ（１当量）をテトラヒドロフラン２５ｍＬに溶解し、反応物を１５分滴加した。０℃にて３０分間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム、次いでブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物３．１５ｇ（１０２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７９．１（Ｍ＋１，生成物−ｔｅｒｔブチル）．

上記と同様の方法を用いて、次の化合物を製造することができる：

一般的変換：
製造例１５６
（５−ヒドロキシベンゾフラン−７−イル）酢酸エチルエステル
５−メトキシベンゾフラン−７−イル）酢酸エチルエステル０．２０ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに−７８℃にて溶解し、三臭化ホウ素１．０８ｇ（０．４１ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を加え、常温まで昇温した。３時間後、反応混合物を氷および水の混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去して乾燥し、生成物１８８ｍｇ（定量的）を得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）２２１．０（Ｍ^＋＋Ｈ＋８５）．

製造例１５７
２−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトアミド
塩化トリメチルシリル２．１ｍＬ（６当量）およびヨウ化ナトリウム２．５ｇ（６当量）をアセトニトリル１５ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下０℃まで冷却した。２−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド１．０ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶解し、反応物に滴加した。一晩撹拌し、室温まで段階的に昇温した。酢酸エチル中５％亜硫酸水素ナトリウムで抽出した後、ブラインで洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルでさらに洗浄した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した。熱ジエチルエーテルにより細かく粉砕し、生成物を白色固体０．６４ｇ（６７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３４８．０（Ｍ＋１）．

製造例１５８
２−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンゾフラン−７−イル］アセトアミド
２−［４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾフラン−７−イル］アセトアミド０．１０２ｇ（０．３４２ｍｍｏｌ）を純粋なジエチルアミン３ｍｌ（過剰）と混合し、５５℃にて１８時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物を茶色固体０．０９８ｇ（９９％）として得た。
Ｍａｓｓスペクトル：エレクトロスプレー（ｍ／ｚ）２６４（Ｍ^＋＋１）．

製造例１５９
３−（５−ベンジルオキシベンゾフラン−７−イル）−４−［１−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン
メタンスルホン酸３−｛３−［４−（５−ベンジルオキシベンゾフラン−７−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］インドール−１−イル｝プロピルエステル２２０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）およびピロリジン４１１ｍｇ（５．７８ｍｍｏｌ）を１−メチルピロリジン６ｍｌに溶解し、５５℃まで５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物２００ｍｇ（９５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：５４６．１３．

製造例１６０
３−（ベンゾフラン−７−イル−４−［１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン
２−（ベンゾフラン−７−イル）アセトアミド６３２ｍｇ（３．６１ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）７．０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、撹拌した。［１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］オキソ酢酸メチルエステル１．５６ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）を一度に固体として加えた。混合物が均一になった後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１．０Ｍ（１４．４ｍＬ）溶液を一度に加えた（塊で添加）。反応物を６０℃まで昇温して、反応物が深赤色に変化した。反応物を６０℃にて１時間加熱し、室温まで冷却した。反応をＨＰＬＣおよびＴＬＣによりモニターし、酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｘ１００ｍＬ）、水（１ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ロートバップにより酢酸エチルを留去し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物１．４９ｇ（８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８７．１２（Ｍ^＋＋１），４８５．０８（Ｍ^＋−１）．

次の化合物を同様の方法により製造する：

製造例１６３
３−（ベンゾフラン−７−イル）−４−｛１−［１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニル］ピペリジン−４−イル］インドール−３−イル｝ピロール−２，５−ジオン
３−（ベンゾフラン−７−イル）−４−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン０．１７９ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の塩酸塩を、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７．２ｍＬに溶解した。ＥＤＣＩ０．１０４ｇ（１．５当量）、ＨＯＢＴ０．０７３ｇ（１．５当量）、Ｌ−Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ０．０６８ｇ（１当量）およびトリエチルアミン０．１５ｍＬ（３当量）を加え、反応物を２０℃にて３時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、次いでブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮して標記化合物を橙色固体０．２１ｇ（１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５８３．１（Ｍ＋１），５８１．２（Ｍ−１）．

Ｎ−メチルピロロジオンのベンゾフリルへの変換：
製造例１６４
３−（トリフルオロ−メタンスルホン酸ベンゾフラン−７−イルエステル）−４−［１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−メチルピロール−２，５−ジオン
７−［４−（１−メチルインドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−３−ピロリン−３−イル］ベンゾ［ｂ］フラ−４−イル（トリフルオロメチル）スルホン酸４００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に、炭酸カリウム４２０ｍｇ、次いでヨードメタン０．２ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃まで１５分間加熱した。酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物４０４ｍｇ（９８％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：５０５．０

製造例１６５
３−（トリフルオロ−メタンスルホン酸ベンゾフラン−４−イルエステル）−４−［１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン
製造例１６４により、７−［４−（１−メチルインドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−３−ピロリン−３−イル］ベンゾ［ｂ］フラ−４−イル（トリフルオロメチル）スルホン酸から製造する。
ＥＳ（Ｍ＋１）：４９１．１．

製造例１６６
３−（５−メトキシベンゾフラン−７−イル）−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン
製造例１６４により、３−（５−メトキシベンゾフラン−７−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン６．９ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）から製造する。
ＨＲＭＳ：計算値３８７．１３４５ 実測値３８７．１３４４．

製造例１６７
３−［４−（ベンズヒドリリデンアミノ）ベンゾフラン−７−イル］−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン
７−［１−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−３−ピロリン−３−イル］ベンゾ［ｂ］フラ−４−イル（トリフルオロメチル）スルホン酸１００ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン０．０３７ｍｌ（０．２２ｍｍｏｌ）、トリス−（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）９ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル１９ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム９１ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の無水トルエン１ｍｌ中の混合物を８０℃まで１９時間窒素雰囲気下で加熱した。反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライトに通してろ過した。ろ液を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）により標記化合物を赤色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：５３６．１．

製造例１６８
３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾフラン−７−イル］−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン
３−（５−ヒドロキシベンゾフラン−７−イル）−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン２．５ｇ（６．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２．７８ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中での混合物に、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン３．０４ｍｌ（２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃まで窒素雰囲気下、一晩加熱した。酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して赤色固体とした。固体をメタノール４０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸３ｇを加え、２０分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物を赤色固体１．８８ｇ（６７％）として得た。
ＨＲＭＳ：計算値４１７．１４５０ 実測値４１７．１４６２．

上記の方法を用いて、次の化合物を実質的に同様の方法により製造する：

製造例１７０
３−［５−（２−ブロモエトキシ）ベンゾフラン−７−イル］−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン
３−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾフラン−７−イル］−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン１．８７ｇ（４．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３０ｍｌ溶液に、トリフェニルホスフィン１．４１ｇ（５．３９ｍｍｏｌ）および四臭化炭素１．７９ｇ（５．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間窒素雰囲気下にて撹拌した。さらに、トリフェニルホスフィン２．２ｍｍｏｌおよび四臭化炭素２．２ｍｍｏｌを加え、さらに１５分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール：ジクロロメタン）により標記化合物を橙色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：４７９．０，４８１．０．

上記の方法を用いて、次の化合物を実質的に同様の方法により製造することができる：

製造例１７３
３−［５−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンゾフラン−７−イル］−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン
３−［５−（２−ブロモエトキシ）ベンゾフラン−７−イル］−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン６００ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジン８ｍｌ溶液に、ジエチルアミン０．６５ｍｌ（６．２８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、一晩撹拌した。反応物を６０℃まで４時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して赤色油状物とした。ＳＣＸカラムを通したフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物を赤色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：４７２．１；ＨＲＭＳ：計算値４７２．２２３６ 実測値４７２．２２３５．

上記の方法を用いて、次の化合物を実質的に同様の方法により製造することができる：

製造例１７７
３−（１−（３−メタンスルホニルオキシプロパ−１−イル）インドール−３−イル）−４−（５−ベンジルオキシベンゾフラン−７−イル）ピロール−２，５−ジオン
３−（５−ベンジルオキシベンゾフラン−７−イル）−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン３８０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．４３ｍｌ（３．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、氷浴中にて冷却した。塩化メタンスルホニル０．０６６ｍｌ（０．８５ｍｍｏｌ）を滴加し、４時間撹拌した。反応物を酢酸エチル中にて希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標記化合物４４０ｍｇ（１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：５７１．１４．

製造例１７８
３−［５−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンゾフラン−７−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）フラ−２，５−ジオン
３−［５−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンゾフラン−７−イル］−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン５２５ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウムペレット６２５ｍｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の無水エタノール２０ｍｌ中での混合物を６０℃まで５時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。水層を１Ｎ塩酸で酸性にし、濃縮して橙色固体とした。固体をジクロロメタンに溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物を橙色泡状物５００ｍｇ（９８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：４９１．３．

上記の方法を用いて、次の化合物を実質的に同様の方法により製造することができる：

製造例１８２
Ｎ−｛７−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロフラ−３−イル］ベンゾフラン−４−イル｝アセトアミド
ａ）３−（４−アミノベンゾフラン−７−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）フラ−２，５−ジオン
７−［１−メチル−４−（１−メチルインドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−３−ピロリン−３−イル］ベンゾ［ｂ］フラ−４−イル（トリフルオロメチル）スルホン酸６０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウムペレット６２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の無水エタノール２ｍｌ中の混合物を７０℃まで３時間加熱した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して赤色固体とした。粗製の固体をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、濃塩酸２滴を加えた。反応物を５分間撹拌し、濃縮して油状物とした。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を暗赤色固体４０ｍｇ（１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３５９．０．

ｂ）Ｎ−｛７−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロフラ−３−イル］ベンゾフラン−４−イル｝アセトアミド
３−（４−アミノベンゾフラン−７−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）フラ−２，５−ジオン４０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍｌ溶液に、トリエチルアミン０．０４６ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル０．０１６ｍｌ（０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下１０分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物を赤色固体４０ｍｇ（９０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１．０．

製造例１８３
１０−オキソ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−アザ−スピロ［４．５］デカン−１０−オン０．４３ｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４０ｍＬに溶解した。炭酸水素ナトリウム５ｍＬ（飽和溶液）およびジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．５０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。溶液を水およびブラインで洗浄し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た。
ＥＳ（Ｍ＋＋Ｈ）：１９８．

製造例１８４
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−エチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
１Ｈ−インドール１０ｇ（５０．２ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８．６２ｇ（５５．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸１００ｍＬに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５．９６ｇ（７５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃まで２０時間加熱した。反応混合物を氷浴中にて冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。混合物をジクロロメタンで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して標記化合物を得た。ヘキサン中の酢酸エチルの濃度勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋な生成物を得た。
ＥＳＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）ＥＳ（Ｍ^＋＋Ｈ）：３２９．１．

上記の方法を用いて、次の化合物を実質的に同様の方法により製造する：

製造例１８８
４−（３−メトキシオキサリルインドール−１−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−インドール−１−イル−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４３ｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４０ｍＬに溶解した。２，６−ルチジン０．４３ｍＬ（３当量）を加え、０℃まで冷却した。塩化オキサリルを滴加し、１．５時間撹拌した後、−７８℃まで冷却し、メタノール０．１ｍＬ（２当量）を加え、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％ｗ／ｗ，２２．５ｍＬ）で処理した。１時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、次いでブラインで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標記化合物を得た。
ＭＳ ＥＳ（Ｍ^＋＋Ｈ）：４１５．２．

上記の方法を用いて、次の化合物を実質的に同様の方法により製造することができる：

製造例１９２
１０−オキソ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−アザ−スピロ［４．５］デカン−１０−オン０．４３ｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４０ｍＬに溶解した。炭酸水素ナトリウム５ｍＬ（飽和溶液）およびジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．５０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。溶液を水およびブラインで洗浄し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た。
ＥＳ（Ｍ^＋＋Ｈ）：１９８．

製造例１９３
４−クロロ−２−（２，２−ジメトキシエチル）−１−ニトロベンゼン
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスフィニウム３２．３ｇ（９３．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３５０ｍｌ中にてスラリー化し、氷−水浴中にて冷却した。カリウムｔ−ブトキシド９４ｍｌ（９４ｍｍｏｌ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液を、反応物に滴下漏斗を用いて滴加した。反応物を１時間撹拌した後、５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド１４．５ｇ（７８．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液として滴加した。氷浴中にて２０分間撹拌を続けた後、常温まで昇温した。０．１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機物を水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して茶色油状物とした。フラッシュクロマトグラフィー（１％酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、３スポットの粗製の混合物を得た。粗製の油状物をメタノール２００ｍｌに溶解し、氷浴中にて冷却し、ジオキサン３０ｍｌ中の４Ｎ塩酸を加え、一晩撹拌し、常温まで昇温した。濃縮して茶色油状物とした。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン〜３％酢酸エチル：ヘキサン濃度勾配で溶出した。標記化合物３．７ｇ（１５．１ｍｍｏｌ，１９％）を得た。

製造例１９４
３−ヒドロキシメチル−４−インドール−１−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−エチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール２．８６ｇ（７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２５ｍｌに溶解し、常温にて撹拌した。水素化アルミニウムリチウムの１ＭＴＨＦ８．５ｍｌ（８．５ｍｍｏｌ）溶液をシリンジにより滴加した。２時間撹拌した後、水０．３４ｍｌ、５Ｎ水酸化ナトリウム０．２６ｍｌおよび水１．２ｍｌでクエンチした。セライトパッドに通してろ過し、濃縮して油状物とした。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物１．１５ｇ（４５％）を得た。
ＥＳ（Ｍ^＋＋１）：２７５．１

製造例１９５
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−インドール−１−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ヒドロキシメチル−４−インドール−１−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１ｇ（３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶解した。イミダゾール３４０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル７５４ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、常温にて７２時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸、水、ブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して油状物とした。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、標記化合物１．４８ｇ（１００％）を得た。
ＥＳ（Ｍ^＋＋１）：３８９．２

製造例１９６
｛７−［ベンジル−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝オキソ酢酸メチルエステル
ａ）ベンジル−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）アミン
ベンジルアミン７．５ｇ（６９．７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２０．７ｇ（９７．５ｍｍｏｌ）および酢酸６．０ｍＬ（１０４．６ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−インドール−７−カルボキシアルデヒド１０．１ｇ（６９．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン１００ｍＬ溶液に加えた。常温にて２４時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、有機層を水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール；１０：０．３〜１０：１）により精製し、明黄色固体１３．５ｇ（８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

ｂ）ベンジル−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン２４ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１２．４ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０．７ｇ（５．７ｍｍｏｌ）をベンジル−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）アミン１３．５ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に加えた。常温にて２時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル；１：０〜１：１）により精製し、固体１０．０ｇ（５２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

ｃ）ベンジル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
シアノ水素化ホウ素ナトリウム３．０ｇ（４７．６ｍｍｏｌ）をベンジル−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０．０ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）の酢酸溶液に加えた。混合物を常温にて３時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、氷浴中にて冷却した。混合物を３．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、ｐＨを８とした。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル；３：１〜０：１）により精製して固体を標記化合物５．０ｇ（５０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

ｄ）ベンジル−［１−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素を１，４−ジオキサン５０ｍＬ中のベンジル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．７ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）に封管中にてバブリングした。４−ブロモピリジン塩酸塩４．３ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム０．５ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル０．７６ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．１ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を１１０℃にて１６時間撹拌した。冷却し、ろ過した後、ろ液を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル；３：１〜０：１）により精製し、固体を標記化合物１．５ｇ（３３％）として単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

ｅ）ベンジル−［１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
活性二酸化マンガン０．８ｇ（９．０ｍｍｏｌ）をベンジル−［１−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３９ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に加えた。混合物を９０℃にて１６時間撹拌した。冷却し、ろ過した後、ろ液を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル；３：１〜０：１）により精製し、固体を標記化合物２００ｍｇ（５０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

ｆ）｛７−［ベンジル−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝オキソ酢酸メチルエステル
ジクロロメタン５滴をベンジル−［１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７００ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）に加えた後、−１０℃まで冷却した。塩化オキサリル４．０ｍＬ（４６．６ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくり加えた。混合物を常温にて４時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、−７８℃まで冷却した。トリエチルアミン１６．３ｍＬ（０．１２ｍｏｌ）およびメタノール１５ｍＬを注意深く加えた。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル；１：１〜０：１）により精製し、固体を標記生成物０．３６ｍｇ（４２％）として単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００（Ｍ＋Ｈ）^＋．

製造例１９７
４−（７−メトキシメトキシメチル−３−メトキシオキサリルインドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ）３−（３，３−ジメトキシプロピル）−２−ニトロ安息香酸メチルエステル
３−メチル−２−ニトロ安息香酸メチルエステルから出発して、標記化合物を本質的に製造例３のようにして製造した。
ＥＳ（Ｍ^＋＋１）２７０．

ｂ）４−（７−ヒドロキシメチルインドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（３，３−ジメトキシプロピル）−２−ニトロ安息香酸メチルエステル７．８ｇ（０．０２９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬ中、５％パラジウムカーボン０．７４３ｇを用いて６０ｐｓｉにて２４時間水素化した。ろ過し、濃縮した。得られた生成物をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、これを水素化アルミニウムリチウム２．２ｇ（０．０５８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍＬ懸濁液に０℃にて滴加した。反応物を室温まで昇温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ロッシェル（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ）塩でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。乾燥し、濃縮した。生成物を酢酸３０ｍＬに溶解し、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．３ｇ（０．０３２ｍｏｌ）を加えた。１０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム９．２ｇ（０．０３２ｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を１００℃にて３時間加熱し、冷却し、水に注いだ。溶液を炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。乾燥し、濃縮した。粗製の混合物をメタノール１００ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍＬで３時間処理した。メタノールを減圧留去し、混合物を酢酸エチルで抽出した。乾燥し、濃縮した。４：１ヘキサン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−（７−ヒドロキシメチルインドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．１ｇを得た。
ＦＡＢ ＭＳ ３３０．

ｃ）４−（７−メトキシメトキシメチル−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（７−ヒドロキシメチルインドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２５ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム３６ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。４０分後、塩化メトキシメチル０．１１ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間撹拌した。反応物を濃縮し、５：１ヘキサン：酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物０．２３ｇを得た。
ＦＡＢ ＭＳ ３７４．

ｄ）４−（７−メトキシメトキシメチル−３−メトキシオキサリルインドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（７−メトキシメトキシメチル−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３６ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、０℃まで冷却し、塩化オキサリル０．０９３ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、メタノール５ｍＬおよびトリエチルアミン０．３８ｇ（４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物０．３０ｇを得た。

実施例１
３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４．１ｍｌ（４．１ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン）を２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトアミド０．３２ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）および（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキソ酢酸メチルエステル０．３０ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１０ｍｌ懸濁液に加えた。反応物を室温にて１２時間撹拌し、１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を５％塩化リチウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。１００％ヘキサン〜１００％酢酸エチル：ヘキサンの濃度勾配を用いたフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、標記化合物を赤色固体０．３ｇ（５４％）として得た。
ＥＳ（Ｍ^＋＋１）４００．２ ＥＳ（Ｍ⁻−１）３９８．６

次の化合物を本質的に実施例１に記載のようにして製造することができる：

実施例６７
３−（ベンゾフラン−７−イル）−４−｛１−［１−（２−アラニニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロール−２，５−ジオン
（２−｛４−［３−（４−（ベンゾフラン−７−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）インドール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２１ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、ジオキサン（４Ｎ）１０ｍＬ中の塩酸を窒素雰囲気にしながら加えた。３時間後、ジエチルエーテルで希釈し、橙色沈殿物をろ過して除去し、標記化合物０．１２３ｇ（６６％）を得た。
高分解能質量分析（ｍ／ｚ）：計算値４８３．２０３２ 実測値４８３．２０４０．

次の化合物を実施例６７と同様の方法により製造することができる：

実施例９８
３−（５−メトキシベンゾフラン−７−イル）−４−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン
３−（５−メトキシベンゾフラン−７−イル）−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン０．０５８ｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解した。四臭化炭素０．０７７ｇ（１当量）およびトリフェニルホスフィン０．０６１ｇ（１当量）を加えた。１０分間撹拌し、両方の試薬をさらに１当量加えた。１０分撹拌後、ジクロロメタンで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２％メタノール：ジクロロメタン）により精製し、３−（５−メトキシベンゾフラン−７−イル）−４−［１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオンを得た。３−（５−メトキシベンゾフラン−７−イル）−４−［１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオンを１−メチル−２−ピロリジノン１．５ｍＬに溶解し、ジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）０．３ｍＬ（５当量）を加えた。６０℃まで１６時間加熱した。酢酸エチル／水で抽出し、有機層を濃縮した。最小限量のメタノールに再溶解し、ＳＣＸ^ＴＭ Ｖａｒｉａｎカラム（５％酢酸：メタノール溶液で前処理）に充填した。メタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、不純物を除去し、メタノール中の２Ｍアンモニアをさっと流し、生成物を再生した。
ＥＳ（Ｍ^＋＋Ｈ）４４４．０．

次の化合物を上記と同様の方法により製造する。

実施例１２６
３−［５−（カルバミン酸メチルエステル）ベンゾフラン−７−イル］−４−［１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン
３−（５−アミノベンゾフラン−７−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）フロ−２，５−ジオン３０ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍｌ溶液を−７８℃まで冷却し、トリエチルアミン０．０３５ｍｌ（０．２５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル０．０１３ｍｌ（０．１７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を１０分間撹拌し、２０℃まで昇温した。酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して橙色固体とした。粗製の固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ、メタノール０．１ｍｌに溶解し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン０．２ｍｌを加えた。反応物を８０℃まで５時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、水、０．１Ｎ塩酸、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して橙色フィルム状物とした。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル：ヘキサン）により、標記化合物を橙色固体６ｍｇとして得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１６．１２４８

実施例１２７
３−（５−（Ｎ−メタンスルホンアミド）ベンゾフラン−７−イル）−４−［１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン
実施例９６と同様の手順に従い、３−（５−アミノベンゾフラン−７−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）フロ−２，５−ジオン２０ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル０．００４ｍｌ（０．０５６ｍｍｏｌ）から出発した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル：ヘキサン）により、標記化合物を橙色固体８ｍｇとして得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３６．０９３９．

実施例１２８
３−（６−フルオロベンゾフラン−７−イル）−４−｛１−［１−（２−グリシル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロール−２，５−ジオン
３−（６−フルオロベンゾフラン−７−イル）−４−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン９０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸４０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇ、トリエチルアミン０．０９１ｍｌ（０．６６ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌ中にて混合し、室温にて一晩撹拌した。粗製の反応混合物をＳＣＸ^ＴＭ Ｖａｒｉａｎカラム（１０グラム）により精製し、カラムをメタノールで洗浄した後、生成物を２．０Ｍアンモニアのメタノール溶液で洗浄した。生成物フラクションを濃縮して黄色固体とし、エーテルで細かく粉砕して標記化合物を黄色固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：４８７．１７７９．

実施例１２８に記載の方法を用いて、次の化合物を実質的に同様の方法により製造することができる：

実施例１３１
３−（４−ヒドロキシベンゾフラン−７−イル）−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン
３−（４−メトキシベンゾフラン−７−イル）−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン０．１ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２．５ｍＬに、窒素雰囲気下−７８℃にて溶解した。三臭化ホウ素０．１１ｍＬ（１．１６ｍｍｏｌ，５当量）を滴加し、−７８℃にて１時間撹拌し、室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応物を氷でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル：ヘキサン〜５０％酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、標記化合物０．０５０ｇ（５２％）を得た。
高分解能質量分析（ｍ／ｚ）：計算値４０３．１３０１ 実測値４０３．１２９４．

次の化合物を実施例１３１と同様の方法により製造することができる：

実施例１３６
３−（５−ヒドロキシベンゾフラン−７−イル）−４−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン
３−（５−メトキシベンゾフラン−７−イル）−４−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン０．１２５ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩２．２ｇ（１８倍過剰質量）を窒素雰囲気下で混合した。加熱マントルを取り付け、１９０℃まで４５分間加熱した。２０℃まで冷却した後、酢酸エチル／水で抽出した。ブラインで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％メタノール：ジクロロメタン）により精製し、生成物０．０８５ｇ（７０％）を得た。
高分解能質量分析（ｍ／ｚ）：計算値５１８．２０８０ 実測値５１８．２０８０．

実施例１３７
３−［５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−７−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン
３−［５−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−７−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン０．０５０ｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン１０ｍＬに窒素雰囲気下にて溶解し、クロロギ酸１−クロロエチル６１μＬを加えた。４時間加熱還流した後、メタノール２０ｍＬを加え、さらに１．５時間加熱した。２０℃まで冷却した後、濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬに再溶解した。逆相により精製し、標記化合物を塩酸塩０．０１８ｇとして得た。
高分解能質量分析（ｍ／ｚ）：計算値４４２．１７６７ 実測値４４２．１７６２．

次の化合物を実施例１３７と同様の方法により製造することができる：

実施例１４６
３−（ベンゾフラン−７−イル）−４−［Ｎ−（エンド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン塩酸塩
３−（ベンゾフラン−７−イル）−４−［Ｎ−（エンド−８−カルベトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン２２０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をピリジン塩酸塩１ｇ（８．６５ｍｍｏｌ）とともに加え、１６０℃までアルゴン雰囲気中２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水１００ｍｌに注いだ。水酸化ナトリウム１ｇ（２５ｍｍｏｌ）の添加後、水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層の溶媒を留去し、残った固体をジオキサン３ｍＬ中１０％塩酸とともに撹拌した。得られた固体をろ過し、減圧乾燥して標記化合物を赤色結晶１６０ｍｇとして得た。
ＥＳ（Ｍ^＋＋Ｈ）：４３８．２．

実施例１４７
３−（４−ヒドロキシベンゾフラン−７−イル）−４−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン
３−（４−ヒドロキシベンゾフラン−７−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン０．２５ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）をクロロホルム５０ｍＬに窒素雰囲気下、溶解した。Ｎ−クロロスクシンイミド０．０９３ｇ（０．７０ｍｍｏｌ，１当量）を加え、還流冷却器を取り付けた。５０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、酢酸エチル／水で抽出した。ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、生成物０．０３４ｇ（１２％）を得た。
高分解能質量分析（ｍ／ｚ）：計算値３９３．０６５５ 実測値３９３．０６４２．

実施例１４８
３−（ベンゾフラン−７−イル）−４−［１−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン
３−（ベンゾフラン−７−イル）−４−［１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン１．４０ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、室温にて撹拌した。１Ｎ塩酸２０ｍＬを加え、反応物を２４時間加熱還流した。反応完了後、生成物をろ過し、冷水ですすぎ、減圧乾燥した。この橙色固体１．１ｇ（８７％）をさらに精製せずに用いた。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４３．１８（Ｍ^＋＋１），４４１．１３（Ｍ^＋−１）．

次の化合物を実施例１４８に記載のようにして製造することができる：

実施例１５０
３−（ベンゾフラン−７−イル）−４−［４−フルオロ−１−（４−ｔｒａｎｓ−イソブチルアミノシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン塩酸塩
３−（ベンゾフラン−７−イル）−４−［４−フルオロ−１−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン１．２６ｍｍｏｌ（０．６７８ｇ）の無水テトラヒドロフラン３ｍＬ懸濁液に、イソブチルアミン１２．６ｍｍｏｌおよび氷酢酸１滴を加え、室温にて窒素雰囲気下、数時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．５２ｍｍｏｌ（０．５３４ｇ）を２回に分けて加え、室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣ（１０％トリエチルアミンを含む１：１酢酸エチル／ヘキサン）による反応完了後、反応物を酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍＬで洗浄した。二相を分離し、有機層を水５０ｍＬ、ブライン５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％トリエチルアミンを含む酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製し、フリーアミン生成物を単離した。アミン０．５５６ｍｍｏｌをメタノール３ｍＬに溶解し、濃塩酸０．０３０ｇ（０．６００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃まで窒素雰囲気下にて３０分間加熱した。室温まで冷却した後、氷浴中にて冷却した。塩酸結晶をろ過し、乾燥して標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３．ＣｌＨ：５００．３８（Ｍ^＋＋１），４９８．１１（Ｍ^＋−１）．

次の化合物を実施例１５０のようにして製造する：

実施例１５６
シスおよびトランス３−（６−フルオロベンゾフラン−７−イル）−４−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン
３−（６−フルオロベンゾフラン−７−イル）−４−［１−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン３９５ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を氷浴中にて冷却した。水素化ホウ素ナトリウム１０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を一度に加えて５分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム１０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）をさらに加え、１０分間氷浴中にて撹拌した。反応を水でクエンチした後、酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ塩酸、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して赤色泡状物とした。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、シスおよびトランス異性体を分離し、シス３−（６−フルオロベンゾフラン−７−イル）−４−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオンおよびトランス３−（６−フルオロベンゾフラン−７−イル）−４−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオンを赤色固体として得た。
ＥＳ（Ｍ^＋＋Ｈ）：４４５．１．

実施例１５７
３−［５−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンゾフラン−７−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン塩酸塩
３−［５−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンゾフラン−７−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）フロ−２，５−ジオン４９０ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌しているＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に、メタノール０．２ｍｌおよび１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン２．２５ｍｌ（１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃まで一晩加熱した。反応を続く二晩続け、さらに１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン（３ｘ１ｍｌ）を付加しながら、反応を完了した。酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して赤色油状物とした。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル：０．１％塩酸／水）により、生成物を橙色固体として得た。５％メタノール：ジエチルエーテルを含むジクロロメタンにより細かく粉砕した後、ろ過し、標記化合物を橙色固体２３０ｍｇ（４３％）として得た。
ＨＲＭＳ：計算値４５８．２０８０ 実測値４５８．２０６９．

上記の方法を用いて、次の化合物を実質的に同様の方法により製造する：

実施例１６２
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−｛１−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）ピペリジン−４−イル］インドール−３−イル｝ピロール−２，５−ジオン
３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−４−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン塩酸塩２００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌに溶解した。トリエチルアミン０．１９ｍｌ（１．３４ｍｍｏｌ）、続いて塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル０．０６ｍｌ（０．６７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１時間撹拌した。濃縮して赤色油状物とした。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、標記化合物を橙色固体１８０ｍｇ（８３％）として得た。
ＥＳ（Ｍ＋１）：４８３．２

次の化合物を本質的に上記のようにして製造することができる：

実施例１６６
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−［１−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン塩酸塩９０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ塩酸を８：２メタノール：蒸留水（１０ｍＬ）に溶解した。プロピオン酸無水物０．１ｍＬ（０．０７８ｍｍｏｌ）、続いてすぐにトリエチルアミン０．３ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０℃にて３０分間撹拌し、固体をろ過し、冷メタノールですすぎ、７０℃にて減圧乾燥して標記化合物を得た。
ＥＳ（Ｍ＋＋Ｈ）：４６８．２．

実施例１６７
３−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−４−｛１−［１−（１−カルボン酸２−メトキシエチルエステル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロール−２，５−ジオン
トリエチルアミン０．１ｍＬ（０．７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸２−メトキシエチルエステル（５０μＭ）０．４６ｍｍｏｌを３−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−４−［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール３ｍＬ溶液に加えた。反応混合物を常温にて２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、クロマトグラフ（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル，１：１〜０：１）した。橙色固体５５ｍｇ（４５％）を単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

次の化合物を本質的に上記のようにして製造することができる：

実施例１７０
３−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−４−｛１−［１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロール−２，５−ジオン
ジメチルホルムアミド中の３−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−４−［１−（ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン１８０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン０．２ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）、２−ピラジンカルボン酸５７ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩１０６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７４ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を混合した。反応混合物を常温にて１８時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水／ブライン（Ｘ４）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル；１：１〜０：１）により精製し、橙色固体１０５ｍｇ（４９％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

次の化合物を本質的に上記のようにして製造する：

実施例１７５
３−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−４−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン
３−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−４−｛１−［１−（Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロール−２，５−ジオンから出発して、標記化合物を本質的に製造例１３４のようにして製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４６．

実施例１７６
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−［１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−｛１−［１−（Ｂｏｃ）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝ピロール−２，５−ジオンから出発して、標記化合物を本質的に製造例１３４のようにして製造した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５４．

キナーゼ阻害アッセイ
重要なインビトロ試験は、化合物のＧＳＫ−３β酵素の活性を阻害する能力である。この試験は標準的なプロトコル（Ｆｉｏｌら，Ａ Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＲＥＢ^３４１ ａｔ Ｓｅｒ^１２９ Ｉｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃＡＭＰ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ａ Ｒｏｌｅ ｆｏｒ Ｇｌｙｃｏｇｅｎ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｋｉｎａｓｅ−３ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，３２１８７〜３２１９３（１９９４）参照）によりなされる。

反応：
ＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰ（ｐＳ）ＹＲ＋ＡＴ^３３Ｐ→ＫＲＲＥＩＬ（^３３ｐＳ）ＲＲＰ（ｐＳ）ＹＲ［測定値］＋ＡＤＰ
の触媒は、ＧＳＫ−３βにより次からなる反応混合物中にて測定される：５０ｍＭ ＭＯＰＳ（４−モルホリンプロパンスルホン酸）ｐＨ７．０；５０μＭ ホスホＣＲＥＢペプチド；５０μＭ ＡＴＰ；０．５μＣｉ ＡＴＰ［γ−^３３Ｐ］；１２．５ｍＭ 塩化マグネシウム；０．０３％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ；４％ＤＭＳＯ；および１ｎＭ 組換えヒトＧＳＫ−３β。反応を、酵素の添加により開始する。最終反応容積は１００μＬである。反応は室温にて６０分間進行させ、１０％リン酸７５μＬを加えることにより停止する。反応中に形成されるＫＲＲＥＩＬ（^３３ｐＳ）ＲＲＰ（ｐＳ）ＹＲを捕らえるため、および未反応ＡＴ^３３Ｐを除去するために、反応停止混合物１６０μＬを予め湿らせた（０．７５％リン酸）ホスホセルロース精密ろ過（ｍｉｃｒｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）プレート［Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃａｔ．＃ＭＡＰＨ ＮＯＢ ５０］に移し、９０分後プレート上にてインキュベートし、反応停止混合物をＴｉｔｅｒｔｅｋ Ｍａｐ抽出器を用いたフィルターに通す。トラップされたＫＲＲＥＩＬ（^３３ｐＳ）ＲＲＰ（ｐＳ）ＹＲを含んだフィルターを０．７５％リン酸２２０μＬで洗浄する。フィルタープレートをブロットし、暗渠から小滴を除去する。暗渠をフィルターから除去し、フィルターをきれいなプレートライナー（Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．）に置く。各ウェルにＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）１００μＬを加える。

少なくとも６時間（好ましくは一晩）放置した後、プレートをＴｒｉｌｕｘシンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．）中にて数える。化合物のＧＳＫ−３βを阻害する能力は、反応混合物中の化合物の種々の濃度を含み、産生したシグナルを反応混合物中にて化合物なしで産生したシグナルと比較することにより、決定される。

本試験は、ＧＳＫ−３β酵素活性の５０％阻害を産生する試験化合物のモル濃度を与える。この試験の値が低ければ低いほど、試験化合物はより活性である。例示化合物はＩＣ５０≦１μＭを示す。

本発明において、約２００ｎＭ以下の５０％有効濃度（ＩＣ_５０）を示す阻害物質が好ましい。さらに、ＦＩＯＬ，Ｃａｒｏｌ Ｊ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，３２１８７〜３２１９３（１９９４）に記載のプロトコル中において、好ましくはまた５０ｎＭ以下の５０％有効濃度を示すものであり、より好ましくは２０ｎＭ以下の５０％有効濃度を示すものであり、最も好ましくは１０ｎＭ以下の５０％有効濃度を示すものである。本発明の実践において、ＧＳＫ−３阻害物質が血漿暴露量＞１０００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬを達成することもまた好ましい。さらに、低ＩＣ_５０値、例えば１０ｎｍ以下の値および＜１０００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬの血漿暴露量を示すＧＳＫ−３阻害物質は、本発明のさらに好ましい態様を示す。

代表的な実施例を第ＩＩ表に示す。
第ＩＩ表

グリコーゲン合成アッセイ
この試験は、細胞中にインスリンが存在しないときおよび存在するときの両方においてグリコーゲンの産生量の増加を測定する。この試験は標準的なプロトコルによりなされる。（Ｂｅｒｇｅｒ ａｎｄ Ｈａｙｅｓ，Ａ Ｈｉｇｈ−Ｃａｐａｃｉｔｙ ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ Ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｉｎ Ｌ６ Ｍｕｓｃｌｅ Ｃｅｌｌｓ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６１，１５９〜１６３（１９９８）参照）

簡単に、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞を２５，０００細胞／ウェルにて９６−ウェルプレート中に置き、区別する。プレートを一晩血清飢餓する。血清飢餓媒体をアッセイの直前に除去し、プレートをＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ＫＲＢＨ）１００μｌ／ウェルで洗浄する。ＫＲＢＨを除去し、化合物５０μｌ（最終濃度の二倍量）をアッセイプレートに加える。次に、^１４Ｃ−標識したグルコース５０μｌをアッセイプレートに０．１μＣｉ／ウェルにて加える。次いでプレートを３７℃にて２時間インキュベートする。

プレートをＰＢＳ１００μＬ／ウェルで洗浄し、細胞を１Ｎ水酸化ナトリウム７５μｌ／ウェルで溶解する。プレートを７０℃にて２０分間加熱する。上清のアリコート５０μｌを、アッセイプレートから氷−冷エタノール１２０μｌ／ウェルを含むＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＦＣフィルタープレートに移す。プレートを４℃にて２時間放置し、沈殿を促進する。エタノールをバキュームマニホールド（ｖａｃｕｕｍ ｍａｎｉｆｏｌｄ）を用いてフィルタープレートから除去し、プレートを氷−冷７０％エタノール１００μＬ／ウェルで洗浄する。プレートを一晩乾燥し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（７５μｌ／ウェル）をフィルタープレートに加えた。次いでプレートをＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔで数えた。

グルコース低下アッセイ
この試験は、試験化合物のインスリンに関する血糖およびトリグリセリドへの効果を測定する。（Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｌｅｍａｎら，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｌｙｃｏｇｅｎ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｋｉｎａｓｅ−３ Ｍｕｔａｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ Ｇｌｙｃｏｇｅｎ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｉｎｔａｃｔ Ｃｅｌｌｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９３，１０２２８〜１０２３３（１９９６）参照）

６週齢のＺＤＦラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｉｎｃ．）を食餌および水を自由に与えて個別に飼育する。ラットに経口胃管栄養法により、１％カルボキシメチルセルソルブ（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｓｏｌｖｅ）／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ＣＭＣ−Ｔｗｅｅｎ）における懸濁液として調製した化合物を１日１回投与する。ビヒクル対照にＣＭＣ−Ｔｗｅｅｎのみを投与する。実験期間は、用いたプロトコルにより変化し、急性の投与実験では１日継続し、投与の段階的実験では７日継続する。体重および食餌消費量測定はまた、７日実験のため週一回行う。血糖およびトリグリセリドの測定に関して、血液サンプル６００μｌをｔａｉｌ ｓｎｉｐ法により集める。（血液サンプリングのためのｔａｉｌ ｓｎｉｐは次のとおりである：尾の１〜２ｍｍを鋭利なナイフで切り取る。血液収集の後、疥癬が傷部分に形成する。この疥癬を除去し、続く他の流血のために尾を緩やかにマッサージする。）グルコースおよびトリグリセリド決定をＨｉｔａｃｈｉ９１２代謝アナライザーにより、Ｔｒｉｎｄｅｒ法を利用したキットを用いて行う。実験の終わりに、特定の組織（例えば心臓、膵臓、脂肪組織および肝臓）を摘出し、これらの薬物の代謝機能への効果を評価する。

エクスビボ脳アッセイ
このアッセイは、試験化合物の脳皮質組織におけるＧＳＫ−３βキナーゼ活性を評価する。これは標準的なプロトコル（Ｗａｎｇら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２２０，３９７〜４０２（１９９４））により行う。

化合物のエクスビボＧＳＫ−３βキナーゼ活性は、２〜３月齢ＰＤＡＰＰまたはＣＤ−１マウスの次の経口投与量をアッセイする。２０ｍｇ／ｋｇの２４時間投与の後、さらに３時間投与し、脳皮質組織を解剖し、新たに調製された溶解緩衝液（１０ｍＭ Ｋ_２ＨＰＯ_４ ｐＨ７．２，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＥＧＴＡ，１０ｍＭ 塩化マグネシウム，５０ｍＭ β−グリセロリン酸，１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４，２ｍＭ ＤＴＴ，１μＭミクロシスチン，ＣＯＭＰＬＥＴＥプロテアーゼ阻害物質錠剤，洗浄剤なし）中にて均質化する。氷上にて３０分間インキュベーションした後、皮質ホモジネートサンプルを４℃にて３０分間遠心分離（１００，０００Ｇ）する。ホモジネートの全タンパク質濃度をＢＣＡ法（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて決定する。次いでビヒクル−および化合物−処置マウスからの細胞質内ホモジネートにおけるＧＳＫ−３β活性をアッセイする。キナーゼ反応は、２０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．４，２５ｍＭβ−グリセロールリン酸，５ｍＭ ＥＧＴＡ，１ｍＭ ＮＡ_３ＶＯ_４，１ｍＭ ＤＴＴ，１５ｍＭ 塩化マグネシウム，１００μＭ冷ＡＴＰ，２００μＭ ＣＲＥＢペプチド，１０μＬ細胞質内皮質脳ホモジネートおよび５μＣｉ γ−^３３Ｐ−ＡＴＰを含む全容積５０μｌ中にて起こる。反応物を３０℃にて３０分間Ｃｏｓｔａｒ ｒｏｕｎｄ−９６ポリプロピレンプレートを用いてインキュベートする。次いで反応を１０％リン酸を加えて停止させ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＡＰＨ−ＮＯＢ９６−ウェル ホスホセルロースプレートに移す。次に、反応物を室温にて１．５時間インキュベートし、バキュームマニホールドを用いて０．７５％リン酸３２０μｌでろ過洗浄し、同濃度のリン酸１６０μｌでろ過洗浄する。次いでフィルタープレートを担体プレート中に置き、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（１００μｌ）を各ウェルに加える。プレートをシーリングテープ（ｓｅａｌｉｎｇ ｔａｐｅ）で封をし、室温にて一晩インキュベートする。次の日、フィルタープレートをＴｏｐ Ｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）上の^３３Ｐに関して読む。最後に、ＣＰＭを全タンパク質（μｇ）あたりのＣＰＭに標準化する。

β−カテニン保護アッセイ
この試験は、基底β−カテニンの倍誘起（fold induction over basal β-catenin）を測定し、標準的なプロトコル（Ｈｅｄｇｅｐｅｔｈ，Ｃ．Ｍ．，Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，１８５，８２〜９１（１９９７）；Ｃｈｅｎ，Ｇ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７２，１３２７〜１３３０（１９９９）；Ｈｏｎｇ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，２５３２６〜２５３３２（１９９７））に従って行う。

ヒト家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）プリセニリン−１ＡＧ０４１６０Ｃリンパ芽球細胞線（Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ，Ｃａｍｄｅｎ，ＮＪ）を、１０％ウシ胎児血清および１％ペニシリン−ストレプトマイシンが補充されたＲＰＭＩ１６４０（Ｌ−グルタミンを含む）中の懸濁培養として３７℃および５％二酸化炭素雰囲気中にて維持する。ＡＧ０４１６０Ｃ ＦＡＤリンパ芽球細胞を、Ｔ−２５ｃｍ^２フラスコ中にて、全容積１０ｍｌ中２．５〜５．０Ｘ１０^５細胞／ｍｌにて播種する。１６〜１８時間成長させた後、細胞を０．１μＭ、１．０μＭおよび１０μＭの濃度にて化合物で処理し、さらに２４時間インキュベートする。２４時間のインキュベーションの終了時点において、細胞を回収し、ＰＢＳで洗浄し、新たに調製した溶解緩衝液（１０ｍＭ Ｋ_２ＨＰＯ_４ ｐＨ７．２，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＥＧＴＡ，１０ｍＭ 塩化マグネシウム，５０ｍＭ β−グリセロリン酸，１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４，２ｍＭ ＤＴＴ，１μＭミクロシスチン，１ｍＭ ＰＭＳＦ，１０μｇ／ｍｌロイペプチン，１μｇ／ｍｌペプスタチン，１μｇ／ｍｌアプロチニン，１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中に溶解する。氷上にて３０分間のインキュベーション後、細胞を４℃にて３０分間遠心分離（１４，０００ｒｐｍ）し、得られた上清を全細胞溶解物として用いる。全細胞溶解物サンプル中の全タンパク質濃度をＢＣＡ法（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて決定する。次に、サンプル１５μｇを１０％ビス−トリスＮｕＰａｇｅゲルに充填し、純粋なニトロセルロース膜に移した後、β−カテニン特異抗体（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｓ）を用いたβ−カテニン免疫ブロット分析を行う。次いでβ−カテニン蓄積／安定性は、タンパク質バンドの密度測定分析の後に定量化する。最終結果を基底β−カテニンの倍誘起として報告する。

代表的実施例を第ＩＩＩ表に示す。
第ＩＩＩ表

卵巣切除されたラットアッセイ
６月齢処女スプラーグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを１２時間明周期、１２時間暗周期、２２℃にて食餌（０．５％カルシウムおよび０．４％リン酸塩を含むＴＤ８９２２２，Ｔｅｋｌａｄ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）および水を自由に与えて維持する。両側の、または偽手術の卵巣切除をラットに行い、１ヶ月間骨を失わせた。ラットが７月齢のとき、偽手術および卵巣切除（Ｏｖｘ）対照（７匹の動物／群）に、ビヒクル（１％カルボキシメチルセルロース／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０）を経口投与し、第二群の７匹のＯｖｘ動物にビヒクル中の試験化合物を経口投与する。投与は２ヶ月間１日１回行う。２ヶ月の最後に、ラットを二酸化炭素麻酔を用いて安楽死させ、大腿骨を残して、椎骨を除去し、軟組織をきれいにし、５０％エタノール／生理食塩水中に保存する。骨を先に記載のように（Ｓａｔｏ Ｍ．，Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｘ−ｒａｙ ｄｅｎｓｉｔｏｍｅｔｒｙ ｏｆ ｂｏｎｅｓ ｆｒｏｍ ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ ｒａｔｓ．Ｂｏｎｅ １７：１５７Ｓ〜１６２Ｓ（１９９５）；Ｓａｔｏ Ｍ．，Ｋｉｍ Ｊ．，Ｓｈｏｒｔ Ｌ．Ｌ．，Ｓｌｅｍｅｎｄａ Ｃ．Ｗ，Ｂｒｙａｎｔ Ｈ．Ｕ．，Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ａｎｄ ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｔｉｂｉａｅ ｆｒｏｍ ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ ａｇｅｄ ｒａｔｓ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２７２：１２５２〜１２５９（１９９５））、ＱＣＴにより分析する。

式Ｉの化合物を、経口、経皮、皮内、静脈内、筋肉内、鼻腔内または直腸内経路により、特定の環境において、投与することができる。投与の経路は、いずれの方法においても変化し、薬物の物理的性質、患者および介護人の都合および他の関係する環境により限定され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８^ｔｈＥｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９０）参照）。

医薬組成物を製薬技術において既知の方法により製造する。担体または賦形剤は、活性成分のためのビヒクルまたは媒体として振る舞うことができる固体、半固体または液体物質であることができる。適切な担体または賦形剤は当業者に既知である。医薬組成物は、経口、吸入、非経口または局所使用に適応させることができ、錠剤、カプセル、エアゾール、吸入薬、坐薬、溶液、懸濁液などの形態にて患者に投与することができる。

本発明化合物は、経口的に、例えば不活性希釈剤またはカプセルにて、または錠剤に圧縮して投与することができる。経口治療投与の目的のために、化合物を賦形剤と組み合わせることができ、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー、チューイングガムなどの形態にて用いることができる。これらの製造物は、活性成分である本発明化合物（少なくとも４％）を含むべきであるが、特異的な形態に依存して変化することができ、都合のよいことに単位重量の４％〜約７０％であることができる。組成物中の本発明化合物の量は、適切な用量が得られるだろう量である。本発明による好ましい組成物および製造物は、当業者により決定することができる。

錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などはまた、一つ以上の次のアジュバントを含むことができる：微結晶性セルロースのような結合剤、トラガカントゴムまたはゼラチン；デンプンまたはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンスターチなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘのような滑沢剤；コロイド状の二酸化ケイ素のような流動促進剤；およびスクロースまたはサッカリンのような甘味料を加えることができ、またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料のような香料。投与単位形態がカプセル剤であるとき、上記タイプの物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは脂肪油のような液体担体を含むことができる。他の投与単位形態は、物理的な投与単位形態を、例えばコーティングとして改良する他の様々な物質を含むことができる。従って、錠剤または丸剤は、砂糖、セラックまたは他のコーティング剤によりコーティングすることができる。シロップ剤は、本化合物に加えて、甘味料としてのスクロースおよびある特定の保存料、染料および着色料および香料を含むことができる。これらの種々の組成物を製造する際に用いられる物質は、製薬的に純粋で、および使用する量において無毒であるべきである。

非経口治療投与の目的のために、本発明化合物は、溶液または懸濁剤に組み込むことができる。これらの製造物は、典型的に、本発明化合物（少なくとも０．１％）を含むが、その重量の０．１〜約９０％の間で変化することができる。そのような組成物中に存在する式Ｉの化合物の量は、適切な用量が得られるだろう量である。溶液または懸濁剤はまた、一つ以上の次のアジュバントを含むことができる：水のような注入用無菌希釈剤、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌性薬剤；アスコルビン酸または二硫化ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝液および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張性調節のための薬剤。非経口製造物は、ガラスまたはプラスチックでできたアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与瓶に封入することができる。好ましい組成物および製造物は、当業者により決定され得る。

本発明化合物はまた、局所投与することができ、そうした場合、担体は溶液、軟膏またはゲルベースを適切に含むことができる。例えば、ベースは、一つ以上の次のものを含むことができる：ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、密蝋、鉱油、水およびアルコールのような希釈剤および乳化剤および安定剤。局所製剤は、式Ｉまたはその製薬的な塩の約０．１〜約１０％ｗ／ｖ（重量／単位容積）の濃縮物を含むことができる。

式Ｉの化合物は一般に、広範な用量範囲において有効である。例えば、１日あたりの用量は、通常、約０．０００１〜約３０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内にある。いくつかの例において、前記の範囲の下限以下の用量レベルは、十分であることができ、一方、他の場合においてより大きな用量でも、いかなる有害な副作用も引き起こさずに用いることができ、それゆえ上記の用量範囲は、何ら本発明の範囲を限定するものと解釈されない。実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物または化合物群、個々の患者の年齢、体重および反応、および患者の症状の重篤度を含む関連する環境に鑑みて、医師により決定されるだろうことが理解されるだろう。

Claims (9)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ａｒは、フェニル環にＲ^８およびＲ^９が置換されていることもあるベンゾフラン−７−イル、１−(Ｒ^７）−インドール−４−イル、ベンゾフラン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−７−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、またはフェニル環にＲ^８およびＲ^９が、およびジヒドロフリル環にＣ_１−Ｃ_４アルキルが置換されていることもある２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルであり；
   Ｒ^１ａは、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ、ハロ、１〜３つのハロで置換されていることもあるＣ_１−Ｃ_４アルキル、−（ＣＯ_２）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）で１〜２回置換されていることもあるピペラジン−１−イル、または−（ＣＨ_２）−Ｏ−（ＣＨ_２）−Ｏ−（ＣＨ_３）であり；
   Ｒ^１ｂは水素またはハロであり；
   Ｒ^１ｃは水素またはハロであり；
   Ｇは、それぞれの場合において、独立してヒドロキシ、ＮＲ^１１Ｒ^１２またはピペリジン−４−イルであり；
   Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ、テトラヒドロピラン−４−イル、４−（ＮＲ^４Ｒ^５）シクロ−ヘキサ−１−イル、４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル、式：
   

   

   で示される基、式：
   

   

   で示される基、シクロヘキサン−１−オン−４−イル、ピリジン−４−イルであり；および
   Ｒ^３は、水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはシクロプロピルであり；またはＲ^２およびＲ^３は、一緒になって、式：
   

   

   で示され；
   Ｒ^４は水素であり、
   Ｒ^５は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、またはＲ^４およびＲ^５は、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジン環を形成し；
   Ｒ^６は、水素、ベンジル、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_ｎ−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）テトラヒドロピラン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イル、−ＣＨ_２−テトラヒドロピラン−４−イル、アミノ酸残基、−Ｃ（Ｏ）ピリジン−２−イル、−Ｃ（Ｏ）ピリジン−３−イル、−Ｃ（Ｏ）ピリジン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）ピリミジン−５−イル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ピラジン−２−イルまたは−ＣＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ）であり；
   Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇであり；
   Ｒ^８は、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、ハロ、アミノ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｒ^１０、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオまたは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇであり；
   Ｒ^９はハロであり；
   Ｒ^１０は、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルまたはピロリジン−３−イルであり；
   Ｒ^１１およびＲ^１２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジルからなる群から独立して選択され、またはこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、４−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）ピペリジン、Ｎ−（Ｒ^１３）−ピペラジンまたはモルホリン環を形成し；
   Ｒ^１３は、水素、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
   Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
   Ｒ^１６は、それぞれの場合において、独立して水素、ジェミナルジメチル、ジェミナルジエチル、スピロ−縮合Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはヒドロキシで置換されていることもあるＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；および
   Ｒ^１７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはジェミナルジメチルを示すが、但し、Ｒ^１６およびＲ^１７の全炭素原子数は５を超えず；
   ｍは、それぞれの場合において、独立して２、３、４または５であり；
   ｎは、それぞれの場合において、独立して０または１である。
   但し、ｉ）Ｇがヒドロキシであるとき、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^７またはＲ^８のうち２つだけが−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇまたは−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇであってよく；および
   ｉｉ）ＧがＮＲ^１１Ｒ^１２であるとき、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^７またはＲ^８のうち１つだけが−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇまたは−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇであってよい］
   で示される化合物、またはその製薬的に許容される塩。
2. Ａｒが、フェニル環にＲ^８およびＲ^９が置換されていることもあるベンゾフラン−７−イルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ａｒが、フェニル環にハロが置換されていることもある２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^２が式：
   

   

   で示される基である、請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物。
5. Ｒ^６が−Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ピラジン−２−イルである、請求項４に記載の化合物。
6. 哺乳動物における糖尿病の処置の方法であって、該処置を必要とする哺乳動物に、請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する方法。
7. 哺乳動物におけるアルツハイマー病の処置の方法であって、該処置を必要とする哺乳動物に、請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する方法。
8. 哺乳動物におけるＧＳＫ−３を阻害するための方法であって、該阻害を必要とする哺乳動物に、請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する方法。
9. 製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに請求項１、２、３、４または５のいずれかに記載の化合物を含む医薬製剤。