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JP2022552324A - Fgfr阻害剤としての二環式複素環 - Google Patents

Fgfr阻害剤としての二環式複素環 Download PDF

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JP2022552324A
JP2022552324A JP2022522258A JP2022522258A JP2022552324A JP 2022552324 A JP2022552324 A JP 2022552324A JP 2022522258 A JP2022522258 A JP 2022522258A JP 2022522258 A JP2022522258 A JP 2022522258A JP 2022552324 A JP2022552324 A JP 2022552324A
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Abstract

本発明は、二環式複素環、及びその医薬組成物に関し、これらはFGFR酵素の阻害剤であり、がんなどのFGFR関連疾患の処置に有用である。式(I)。TIFF2022552324000476.tif54164

Description

本開示は、二環式複素環、及びその医薬組成物に関し、これらは酵素FGFRの阻害剤であり、がんなどのFGFR関連疾患の処置に有用である。
線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)は、線維芽細胞増殖因子(FGF)リガンドに結合する受容体チロシンキナーゼである。リガンドと結合できるFGFRタンパク質は4種類(FGFR1~4)存在し、これらは組織発達、血管新生、創傷治癒、及び代謝制御を含む多くの生理学的プロセスの制御に関与している。リガンドと結合すると、受容体は二量体化してリン酸化され、プロテインキナーゼ活性の刺激及び多くの細胞内ドッキングタンパク質の動員をもたらす。これらの相互作用は、細胞の成長、増殖及び生存に重要なRas-MAPK、AKT-PI3K、及びホスホリパーゼCを含む、一連の細胞内シグナル伝達経路の活性化を促進する(Eswarakumar et al.Cytokine&Growth Factor Reviews,2005,16,139-149に概説されている)。FGFリガンドもしくはFGFRの過剰発現またはFGFRの活性化変異のいずれかによって、この経路が異常に活性化されると、腫瘍の発生、進行、及び従来のがん療法に対する耐性につながり得る。ヒトのがんでは、リガンド非依存性受容体活性化をもたらす遺伝子増幅、染色体転座及び体細胞変異を含む遺伝子変化が記載されている(Knights and Cook,Pharmacology&Therapeutics,2010,125,105-117、Turner and Grose,Nature Reviews Cancer,2010,10,116-129に概説されている)。数千の腫瘍試料の大規模なDNAシーケンシングによって、多くのがんでFGFR遺伝子が変化していることが明らかとなった(Helsten et al.Clin Cancer Res.2016,22,259-267)。これらの活性化変異のいくつかは、骨異形成症候群を引き起こす生殖細胞系変異と同一である(Gallo et al.Cytokine&Growth Factor Reviews 2015,26,425-449)。ヒト疾患において異常なリガンド依存性シグナル伝達を引き起こす機構としては、FGFの過剰発現、及びより無差別なリガンド結合能を有する受容体をもたらすFGFRスプライシングの変化が挙げられる。したがって、FGFRを標的とする阻害剤の開発が、FGFまたはFGFR活性の上昇を伴う疾患の臨床的処置に有用な可能性がある。
FGF/FGFRが関与するがん型としては、癌腫(例えば、膀胱、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、腎臓、肺、卵巣、前立腺)、造血器悪性腫瘍(例えば、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、及び骨髄増殖性腫瘍)、ならびに他の新生物(例えば、膠芽腫及び肉腫)が挙げられるが、これらに限定されない。発がん性新生物における役割に加え、FGFR活性化は、軟骨無形成症及び頭蓋骨縫合早期癒合症候群を含むが、これらに限定されない骨格及び軟骨細胞の障害にも関与している。
がんの処置を目的とした新薬の開発が引き続き必要であり、本明細書に記載されるFGFR阻害剤がこのニーズに応えるために役立つ。
本開示は、式(I):
Figure 2022552324000002
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とし、式中、構成要素の変数は本明細書で定義される。
本開示は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに対象とする。
本開示は、FGFR酵素(例えば、FGFR3酵素)を阻害する方法をさらに対象とし、本方法は酵素を式(I)の化合物と、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
本開示は、FGFR酵素(例えば、FGFR3酵素)の異常な活性または発現と関連する疾患を処置する方法をさらに対象とし、本方法は式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本開示は、FGFR酵素(例えば、FGFR3酵素)の異常な活性または発現と関連する疾患の処置に使用するための式(I)の化合物をさらに対象とする。
本開示は、FGFR酵素(例えば、FGFR3酵素)、またはその変異体によって媒介される障害の処置をそれを必要とする患者において行う方法をさらに対象とし、本方法はその患者に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む。
本開示は、FGFR酵素(例えば、FGFR3酵素)、またはその変異体によって媒介される障害の処置をそれを必要とする患者において行う方法をさらに対象とし、本方法は患者に式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物を、本明細書に記載されるような別の療法または治療剤と組み合わせて投与するステップを含む。
本明細書では、がんの処置を必要とする患者のがんを処置する方法も提供され、本方法は患者に治療有効量の式Iを投与することを含み、がんはFGFR2及び/またはFGFR3の変化を特徴とする。
本開示は、療法に使用するための医薬の調製における式(I)の化合物の使用をさらに対象とする。
化合物
一態様では、本開示は、式(I):
Figure 2022552324000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中:
Cyが、フェニル及び5~6員ヘテロアリールから選択され、ここで各5~6員ヘテロアリールが、少なくとも1個の環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1個、2個、または3個の環形成ヘテロ原子を有し、ここでN及びSが場合により酸化され、ここで5~6員ヘテロアリールの環形成炭素原子が、オキソによって場合により置換されてカルボニル基を形成し、ここでフェニル及び5~6員ヘテロアリールは各々、R10から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
が、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、C1~3アルコキシ-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、HN-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニル、及びC1~6アルコキシカルボニルから選択され、ここで場合によりC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、C1~3アルコキシ-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、HN-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニル、及びC1~6アルコキシカルボニルの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各R及びRが、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員ヘテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、CN、NO、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2d2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2d2、NRc2d2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2d2、C(=NRe2)Rb2、C(=NORa2)Rb2、C(=NRe2)NRc2d2、NRc2C(=NRe2)NRc2d2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)b2、NRc2S(O)NRc2d2、S(O)Rb2、S(O)NRc2d2、S(O)b2、及びS(O)NRc2d2から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン及び5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上の2つの隣接するR置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1個または2個の環形成ヘテロ原子を有し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環の環形成炭素原子が、オキソによって場合により置換されてカルボニル基を形成し、ここで縮合5員または6員シクロアルキル環、及び縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
nが0、1、2、及び3から選択され、
各R10が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員ヘテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、NO、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1d1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1d1、C(=NRe1)Rb1、C(=NORa1)Rb1、C(=NRe1)NRc1d1、NRc1C(=NRe1)NRc1d1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)b1、NRc1S(O)NRc1d1、S(O)Rb1、S(O)NRc1d1、S(O)b1、及びS(O)NRc1d1から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン及び5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員ヘテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)b3、NRc3S(O)NRc3d3、S(O)Rb3、S(O)NRc3d3、S(O)b3、及びS(O)NRc3d3から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン及び5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5d5、C(O)ORa5、NRc5d5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)b5、NRc5S(O)NRc5d5、S(O)Rb5、S(O)NRc5d5、S(O)b5、及びS(O)NRc5d5から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R21が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員ヘテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4d4、C(O)ORa4、NRc4d4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)b4、NRc4S(O)NRc4d4、S(O)Rb4、S(O)NRc4d4、S(O)b4、及びS(O)NRc4d4から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン及び5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R22が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6d6、C(O)ORa6、NRc6d6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)b6、NRc6S(O)NRc6d6、S(O)Rb6、S(O)NRc6d6、S(O)b6、及びS(O)NRc6d6から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員へテロアリールは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc1及びRd1が、それらが結合しているN原子と共に、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員へテロアリールは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Re1が、H、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1~6アルキルカルバミル、ジ(C1~6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル及びジ(C1~6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ra2、Rc2及びRd2が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員へテロアリールは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc2及びRd2が、それらが結合しているN原子と共に、R21から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員へテロアリールは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Re2が、H、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1~6アルキルカルバミル、ジ(C1~6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル及びジ(C1~6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc3及びRd3が、それらが結合しているN原子と共に、R12から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra4、Rc4及びRd4が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc4及びRd4が、それらが結合しているN原子と共に、R22から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb4が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra5、Rc5及びRd5が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルは各々、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rb5が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルは各々、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra6、Rc6及びRd6が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルは各々、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rb6が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルは各々、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rが、OH、NO、CN、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~2アルキレン、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、C1~3アルコキシ-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、HN-C1~3アルキル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、チオ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルフィニル、C1~6アルキルスルホニル、カルバミル、C1~6アルキルカルバミル、ジ(C1~6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルコキシカルボニル、C1~6アルキルカルボニルアミノ、C1~6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1~6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1~6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1~6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノカルボニルアミノから独立して選択される。
一態様では、本開示は、式(I):
Figure 2022552324000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中:
Cyが、フェニル、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、ここでフェニル、ピリジニル及びピラゾリルは各々、R10から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
が、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~5シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、ここでC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~5シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノのH原子のいずれも、D原子によって置き換えられ得、
各R及びRが、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2d2、C(O)ORa2、NRc2d2、及びS(O)b2から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上の2つの隣接するR置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子ならびにO及びNから独立して選択される1個または2個の環形成ヘテロ原子を有し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環の環形成炭素原子が、オキソによって場合により置換されてカルボニル基を形成し、ここで縮合5員または6員シクロアルキル環、及び縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
nが0及び1から選択され、
各R10が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員へテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、及びS(O)b1から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン及び5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)b3、NRc3S(O)NRc3d3、S(O)b3、及びS(O)NRc3d3から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、及び5~10員へテロアリールは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5d5、C(O)ORa5、NRc5d5、NRc5C(O)Rb5、S(O)b5、及びS(O)NRc5d5から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R21が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4d4、C(O)ORa4、NRc4d4、及びS(O)b4から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換され、
各R22が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa6、及びNRc6d6から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc1及びRd1が、それらが結合しているN原子と共に、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換される4員、5員、もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra2、Rc2及びRd2が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc2及びRd2が、それらが結合しているN原子と共に、R21から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc3及びRd3が、それらが結合しているN原子と共に、R12から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra4、Rc4及びRd4が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rb4が、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra5、Rc5及びRd5が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rb5が、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra6、Rc6及びRd6が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rb6が、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rが、OH、CN、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、HN-C1~3アルキル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルコキシカルボニル、及びC1~6アルキルカルボニルアミノから独立して選択される。
一態様では、本開示は、式(I):
Figure 2022552324000005
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中:
Cyが、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでCyのフェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換され、
が、Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノから選択され、ここでC1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノは各々、1個、2個、3個、4個、5個、6個、または7個の重水素で場合により置換され、
各Rが、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、及びC3~6シクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上のR置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員または6員シクロアルキル環、及び縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
nが0であり、
各R10が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、F、Cl、D、CN、ORa1、C(O)NRc1d1、及びNRc1d1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、F、Cl、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)b3、S(O)b3、及びS(O)NRc3d3から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、及び5~6員ヘテロアリールは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5d5、及びNRc5d5から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rから独立して選択される1つの置換基で場合により置換され、
21が、C1~3アルキル、F、Cl、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R22が、F、Cl、D、CN、及びORa6から独立して選択され、
各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~3アルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つの置換基で場合により置換され、
各Ra2が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つもしくは2つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc3及びRd3が、それらが結合しているN原子と共に、R12から独立して選択される1つもしくは2つの置換基で場合により置換される4員、5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Ra4が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、
各Ra5、Rc5及びRd5が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、Rから独立して選択される1つの置換基で場合により置換され、
各Rb5が、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、Rから独立して選択される1つの置換基で場合により置換され、
各Ra6が、H、及びC1~3アルキルから独立して選択され、
各Rが、OH、CN、F、Cl、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Cyは、フェニル、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、ここでフェニル、ピリジニル、及びピラゾリルは各々、R10から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換される。いくつかの実施形態では、Cyは、フェニル、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、ここでフェニル、ピリジニル、及びピラゾリルは各々、R10から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。いくつかの実施形態では、Cyは、フェニル、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、ここでフェニル、ピリジニル、及びピラゾリルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換される。いくつかの実施形態では、Cyは、フェニル、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、ここでフェニル、ピリジニル、及びピラゾリルは各々、R10から選択される1つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Cyは、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでフェニル、ピリジン-3-イル、及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換される。いくつかの実施形態では、Cyは、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでフェニル、ピリジン-3-イル、及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Cyは、R10から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Cyは、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでピリジン-3-イル、及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、Cyは、R10から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換されるピラゾール-4-イルである。いくつかの実施形態では、Cyは、ピラゾール-4-イル及びピリジン-3-イルから選択され、ここでピラゾール-4-イル及びピリジン-3-イルは各々、R10から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。いくつかの実施形態では、Cyは、R10から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換されるピリジン-3-イルである。いくつかの実施形態では、Cyは、R10から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換されるフェニルである。
いくつかの実施形態では、Rは、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~5シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、ここで場合によりC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~5シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられる。
いくつかの実施形態では、Rは、Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられる。
いくつかの実施形態では、Rは、Cl、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノの1個以上のH原子が、D原子によって置き換えられる。
いくつかの実施形態では、Rは、Cl、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられる。
いくつかの実施形態では、Rは、Cl、CH、OCH、OCD、OCHCH、OCHF、NHCH、CHF、及びCHOHから選択される。
いくつかの実施形態では、RはC1~2アルコキシである。いくつかの実施形態では、RはOCHである。いくつかの実施形態では、RはOCDである。
いくつかの実施形態では、各R及びRは、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2d2、C(O)ORa2、NRc2d2、及びS(O)b2から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Rは、C1~6アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Rは、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、フェニル環上の2つの隣接するR置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子ならびにO及びNから独立して選択される1個または2個の環形成ヘテロ原子を有し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環の環形成炭素原子が、オキソによって場合により置換されてカルボニル基を形成し、ここで縮合5員または6員シクロアルキル環、及び縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、フェニル環上の2つの隣接するR置換基は、それらが結合している原子と共に縮合5員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員シクロアルキル環、及び縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Rは、C3~6シクロアルキル、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R21から選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Rは、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R21から選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Rは、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R21から選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Rは、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、及びC3~6シクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Rは、C1~2アルキル及びFから独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R21から選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Rは、F、メチル、CHCN、及びCDから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Rは、F、メチル、CHCN、シクロプロピル、及びCDから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Rは、F、メチル、CHCN、CD、OH、OCH、及びシクロプロピルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各RはC1~2アルキルである。いくつかの実施形態では、各Rはメチルである。
いくつかの実施形態では、フェニル環上のR置換基は、それらが結合している原子と共に縮合5員シクロアルキル環、または縮合5員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで縮合5員ヘテロシクロアルキル環は、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員シクロアルキル環及び縮合5員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、フェニル環上のR置換基は、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、R置換基は、それらが結合している原子と共に縮合シクロペンチル基または縮合テトラヒドロフラニル基を形成し、その各々が、R21から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、R置換基は、それらが結合している原子と共に縮合シクロペンチル基、縮合テトラヒドロフラニル基、縮合1,4-ジオキサニル基、または縮合テトラヒドロピラニル基を形成し、その各々が、R21から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、R置換基は、それらが結合している原子と共に、OH、CN、CHOH、及びFから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される縮合シクロペンチル基を形成する。
いくつかの実施形態では、R置換基は、それらが結合している原子と共に、D、OH、CN、CHOH、及びFから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される縮合シクロペンチル基を形成する。
いくつかの実施形態では、R置換基は、それらが結合している原子と共に縮合シクロペンチル基または縮合シクロヘキシル基を形成し、ここで縮合シクロペンチル基及び縮合シクロヘキシル基は、少なくとも1個の環形成炭素原子を有し、各々が場合により1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合シクロペンチル基及び縮合シクロヘキシル基は各々、D、OH、CN、CHOH、及びFから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、R置換基は、それらが結合している原子と共に縮合シクロペンチル基を形成する。
いくつかの実施形態では、nは、0及び1から選択される。
いくつかの実施形態では、nは0である。いくつかの実施形態では、nは1である。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員へテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、及びS(O)b1から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン及び5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、フェニル-C1~3アルキレン、5~6員へテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、及びS(O)b1から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員へテロアリール、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~6員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、フェニル-C1~3アルキレン及び5~6員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、フェニル-C1~3アルキレン、5~6員へテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、及びS(O)b1から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員へテロアリール、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~6員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、フェニル-C1~3アルキレン及び5~6員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)NRc1d1、及びNRc1d1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、C(O)NRc1d1、及びNRc1d1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、ORa1、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、C(O)NRc1d1、及びNRc1d1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、C(O)NRc1d1、及びNRc1d1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から選択される1つの置換基で場合により置換され、C1~2アルキルから選択される第2置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、ORa1、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、C(O)NRc1d1、及びNRc1d1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から選択される1つの置換基で場合により置換され、C1~2アルキルから選択される第2置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、C(O)NRc1d1、及びNRc1d1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、ハロ、D、CN、C(O)NRc1d1、及びNRc1d1から独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンから独立して選択され、ここでC3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、F、Cl、D、CN、及びNRc1d1から独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、及び(ピリジニル)メチルは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)NRc1d1、NRc1d1、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、チオモルホリニル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルから独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、チオモルホリニル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、チオモルホリニル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルから独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、チオモルホリニル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、R10が4~10員ヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロシクロアルキル環のヘテロ原子は、許容される原子価内でR11により置換される。いくつかの実施形態では、R10が4~6員ヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロシクロアルキル環のヘテロ原子は、許容される原子価内でR11により置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル環のS原子は、NRで置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル環のS原子は、NR及びOで置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、D、CN、及びNRc1d1から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa1、及びNRc1d1から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアジニル)メチル、及び1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンから独立して選択され、ここでC3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、及び(ピリジニル)メチルは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアジニル)メチル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、F、Cl、D、CN、NRc1d1から独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、及び(ピリジニル)メチルは各々、R11から選択される1つの置換基で場合により置換され、C1~2アルキルから選択される第2置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、及び1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンから独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル及び(トリアゾリル)メチルは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、及び1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンから独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル及び(トリアゾリル)メチルは各々、R11から選択される1つの置換基で場合により置換され、C1~2アルキルから選択される第2置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、メチル、(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イル、1-エチルピロリジン-3-イル、1-メチルアゼチジン-3-イル、1-エチルアゼチジン-3-イル、4-アセチルピペラジン-1-イル、3-シアノシクロブチル、1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-アセチルアゼチジン-3-イル、1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル、1-(ジメチルカルバモイル)アゼチジン-3-イル、1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル、ピリジン-4-イルメチル、2-モルホリノエチル、シクロプロピル、2-シアノエチル、2-ヒドロキシエチル、ピリジン-4-イル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、モルホリノ、4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル、4-ヒドロキシピペリジン-1-イル、(R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル、(1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル、4-カルボキシ-4-メチルピペリジン-1-イル、(1S,4S)-4-アセトアミドシクロヘキシル、2,4-ジメチルピペラジン-1-イル、4-(エチルカルバモイル)ピペラジン-1-イル、4-カルバモイルピペラジン-1-イル、4-イソプロピルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、ピリジン-2-イルメチル、1-アセチルピペリジン-4-イル)、及び1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R10は、メチル、(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イル、1-エチルピロリジン-3-イル、1-メチルアゼチジン-3-イル、1-エチルアゼチジン-3-イル、4-アセチルピペラジン-1-イル、3-シアノシクロブチル、1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-アセチルアゼチジン-3-イル、1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル、1-(ジメチルカルバモイル)アゼチジン-3-イル、1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル、ピリジン-4-イルメチル、2-モルホリノエチル、シクロプロピル、2-シアノエチル、2-ヒドロキシエチル、ピリジン-4-イル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、モルホリノ、4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル、4-ヒドロキシピペリジン-1-イル、(R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル、(1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル、4-カルボキシ-4-メチルピペリジン-1-イル、(1S,4S)-4-アセトアミドシクロヘキシル、2,4-ジメチルピペラジン-1-イル、4-(エチルカルバモイル)ピペラジン-1-イル、4-カルバモイルピペラジン-1-イル、4-イソプロピルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、ピリジン-2-イルメチル、1-アセチルピペリジン-4-イル)、1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ、1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル、4-カルボキシシクロヘキシル、3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-イル、(7R,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(7R,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、4-イミノ-4-オキソ-4λ-ピペラジン-1-イル、(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)ピロリジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、2-メトキシエトキシ、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ、シクロプロピル、及び3-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)アゼチジン-1-イルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R10は、1-(2-ヒドロキシアセチル)ピロリジン-3-イル、1-アセチルピペリジン-3-イル、1-(3’-ピロリジン-2’-オン)ピロリジン-3-イル、1-(1’-メチル-(3’-ピロリジン-2’-オン))ピロリジン-3-イル、1-(2-プロパンアミド)ピロリジン-3-イル、1-(メチル-L-プロリル)ピペリジン-4-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-イル)ピロリジン-3-イル、3-シアノシクロブタ-1-イル、1-(ヒドロキシメチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(2-(ジメチルアミノ)エタンカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ジメチルアミノ-メチル-アセチル)アゼチジン-3-イル、1-((1-メチルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-(4-ヒドロキシピペラジン-1-イル)エタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-((1-メチルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ヒドロキシ-メチル-アセチル)アゼチジン-3-イル、1-((trans)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((cis)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((4-メチルモルホリン-3-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ヒドロキシル-アセチル)ピロリジン-3-イル、1-((テトラヒドロフラン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((テトラヒドロフラン-3-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ヒドロキシ-メチル-アセチル)ピロリジン-3-イル、1-(3-ヒドロキシブタノイル)アゼチジン-3-イル、1-((-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-イル)カルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((ヒドロキシメチル)シクロブチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-エチルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-イソプロピルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)カルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((trans)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((cis)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルボニル)ピロリジン-3-イル、1-(2-メトキシエタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-((シクロプロパン-1-カルボニトリル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((エタン-1-オール)スルホニル)アゼチジン-3-イル、1-((N,N-ジメチルエタン-1-アミン)スルホニル)アゼチジン-3-イル、1-((2-メトキシエチル)カルボキシレート)アゼチジン-3-イル、1-((3-メトキシシクロブチル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、3-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)シクロペンチル、3-(2-ヒドロキシプロパンアミド)シクロペンチル、3-(2-ヒドロキシアセトアミド)シクロペンチル、3-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル、(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル、(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)メチル、1-(モルホリン-4-イル)エチル、(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イル)メチル、1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル-4-カルボニトリル、1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル-4-カルボニトリル、2-メトキシエチルピペラジン-1-イル、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d、1-(2-メトキシアセチル)ピロリジン-3-イル、1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル、3-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)アゼチジン-1-イル、1-((テトラヒドロフラン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-メチルピペリジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(3-ヒドロキシプロパン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシエタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシプロパン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)シクロブタ-3-イル、1-(2-ヒドロキシエタン-1-オン)-3-d-アゼチジン-3-イル、1-カルボキシレートピペリジン-4-イル、1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル、1-アセチルピロリジン-3-イル、1-(モルホリン-4-カルボニル)ピロリジン-3-イル、シアノメチル、1-プロパンニトリル-アゼチジン-3-イル、1-(2-メトキシ-N-メチルアセトアミド)シクロブタ-3-イル、1-(3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)シクロブタ-3-イル、1-(2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)シクロブタ-3-イル、1-(2-ヒドロキシエタン-1-オン)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-((4-メチルモルホリン-3-イル)カルボニル)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-(エタン-1-オール)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-カルボニル)-3-カルボニトリル-ピロリジン-3-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-カルボニル)-4-カルボニトリル-ピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシアセチル)-3-カルボニトリル-ピロリジン-3-イル、(1,3-ジメチルピペラジン-4-イル-2-オン)メチル、及び(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)メチルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R10は、メチル、(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イル、1-エチルピロリジン-3-イル、1-メチルアゼチジン-3-イル、1-エチルアゼチジン-3-イル、4-アセチルピペラジン-1-イル、3-シアノシクロブチル、1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-アセチルアゼチジン-3-イル、1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル、1-(ジメチルカルバモイル)アゼチジン-3-イル、1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル、ピリジン-4-イルメチル、2-モルホリノエチル、シクロプロピル、2-シアノエチル、2-ヒドロキシエチル、ピリジン-4-イル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、モルホリノ、4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル、4-ヒドロキシピペリジン-1-イル、(R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル、(1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル、4-カルボキシ-4-メチルピペリジン-1-イル、(1S,4S)-4-アセトアミドシクロヘキシル、2,4-ジメチルピペラジン-1-イル、4-(エチルカルバモイル)ピペラジン-1-イル、4-カルバモイルピペラジン-1-イル、4-イソプロピルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、ピリジン-2-イルメチル、1-アセチルピペリジン-4-イル)、1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ、1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル、4-カルボキシシクロヘキシル、3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-イル、(7R,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(7R,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、4-イミノ-4-オキソ-4λ-ピペラジン-1-イル、(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)ピロリジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、2-メトキシエトキシ、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ、シクロプロピル、及び3-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)アゼチジン-1-イル、1-(2-ヒドロキシアセチル)ピロリジン-3-イル、1-アセチルピペリジン-3-イル、1-(3’-ピロリジン-2’-オン)ピロリジン-3-イル、1-(1’-メチル-(3’-ピロリジン-2’-オン))ピロリジン-3-イル、1-(2-プロパンアミド)ピロリジン-3-イル、1-(メチル-L-プロリル)ピペリジン-4-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-イル)ピロリジン-3-イル、3-シアノシクロブタ-1-イル、1-(ヒドロキシメチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(2-(ジメチルアミノ)エタンカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ジメチルアミノ-メチル-アセチル)アゼチジン-3-イル、1-((1-メチルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-(4-ヒドロキシピペラジン-1-イル)エタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-((1-メチルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ヒドロキシ-メチル-アセチル)アゼチジン-3-イル、1-((trans)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((cis)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((4-メチルモルホリン-3-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ヒドロキシル-アセチル)ピロリジン-3-イル、1-((テトラヒドロフラン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((テトラヒドロフラン-3-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ヒドロキシ-メチル-アセチル)ピロリジン-3-イル、1-(3-ヒドロキシブタノイル)アゼチジン-3-イル、1-((-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-イル)カルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((ヒドロキシメチル)シクロブチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-エチルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-イソプロピルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)カルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((trans)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((cis)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルボニル)ピロリジン-3-イル、1-(2-メトキシエタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-((シクロプロパン-1-カルボニトリル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((エタン-1-オール)スルホニル)アゼチジン-3-イル、1-((N,N-ジメチルエタン-1-アミン)スルホニル)アゼチジン-3-イル、1-((2-メトキシエチル)カルボキシレート)アゼチジン-3-イル、1-((3-メトキシシクロブチル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、3-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)シクロペンチル、3-(2-ヒドロキシプロパンアミド)シクロペンチル、3-(2-ヒドロキシアセトアミド)シクロペンチル、3-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル、(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル、(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)メチル、1-(モルホリン-4-イル)エチル、(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イル)メチル、1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル-4-カルボニトリル、1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル-4-カルボニトリル、2-メトキシエチルピペラジン-1-イル、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d、1-(2-メトキシアセチル)ピロリジン-3-イル、1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル、3-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)アゼチジン-1-イル、1-((テトラヒドロフラン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-メチルピペリジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(3-ヒドロキシプロパン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシエタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシプロパン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)シクロブタ-3-イル、1-(2-ヒドロキシエタン-1-オン)-3-d-アゼチジン-3-イル、1-カルボキシレートピペリジン-4-イル、1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル、1-アセチルピロリジン-3-イル、1-(モルホリン-4-カルボニル)ピロリジン-3-イル、シアノメチル、1-プロパンニトリル-アゼチジン-3-イル、1-(2-メトキシ-N-メチルアセトアミド)シクロブタ-3-イル、1-(3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)シクロブタ-3-イル、1-(2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)シクロブタ-3-イル、1-(2-ヒドロキシエタン-1-オン)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-((4-メチルモルホリン-3-イル)カルボニル)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-(エタン-1-オール)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-カルボニル)-3-カルボニトリル-ピロリジン-3-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-カルボニル)-4-カルボニトリル-ピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシアセチル)-3-カルボニトリル-ピロリジン-3-イル、(1,3-ジメチルピペラジン-4-イル-2-オン)メチル、及び(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)メチルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R11は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)b3、NRc3S(O)NRc3d3、S(O)b3、及びS(O)NRc3d3から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、及び5~10員ヘテロアリールは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R11は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)b3、NRc3S(O)NRc3d3、S(O)Rb3、S(O)NRc3d3、S(O)b3、及びS(O)NRc3d3から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R11は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)b3から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R11は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、S(O)b3、及びNRc3S(O)b3から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R11は、ハロ、C1~2アルキル、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)b3から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、ORa5で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R11は、ハロ、C1~2アルキル、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、S(O)b3、1-メチル-ピロリジン-3-イル-2-オン、ピロリジン-3-イル-2-オン、2-プロパンアミド、NRc3S(O)b3、D、及びテトラヒドロピラン-4-イルから独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、ORa5で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R11は、C1~3アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、F、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)b3、及びS(O)b3から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、及び4~10員へテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R11は、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)b3から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R11は、C1~2アルキル、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)b3から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R11は、メチル、エチル、イソプロピル、CN、OH、オキソ、(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル、C(O)CH、C(O)N(CH、C(O)NH、C(O)NHCHCH、C(O)OCH、C(O)OH、NHC(O)CH、S(O)CH、シクロプロパンカルボニル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、及びモルホリノから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R11は、メチル、エチル、イソプロピル、CN、OH、オキソ、(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル、C(O)CH、C(O)N(CH、C(O)NH、C(O)NHCHCH、C(O)OCH、C(O)OH、NHC(O)CH、S(O)CH、シクロプロパンカルボニル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、モルホリノ、2-ヒドロキシプロパノイル、2-ヒドロキシアセチル、2-ヒドロキシエチル、F、NH、及びN(CH)C(O)CHOHから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R11は、メチル、エチル、イソプロピル、CN、OH、D、オキソ、(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル、C(O)CH、C(O)N(CH、C(O)NH、C(O)NHCHCH、C(O)OCH、C(O)OH、NHC(O)CH、S(O)CH、シクロプロパンカルボニル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、及びモルホリノから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R11は、D、メチル、エチル、イソプロピル、CN、OH、オキソ、(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル、CHCHOH、C(O)CH、C(O)N(CH、C(O)NH、C(O)NHCHCH、C(O)CHCHN(CH、C(O)CH(CH)N(CH、C(O)OCH、C(O)CHOH、CH(CH)C(O)NH、C(O)OH、NHC(O)CH、S(O)CH、シクロプロパンカルボニル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、モルホリノ、2-ヒドロキシプロパノイル、2-ヒドロキシアセチル、2-ヒドロキシエチル、F、NH、N(CH)C(O)CHOH、3’-ピロリジン-2’-オン、メチル-3’-ピロリジン-2’-オン、1-メチル-プロリル、(4-メチルモルホリン-3-イル)メチル-1-オン、(1-メチルアゼチジン-2-イル)メチル-1-オン、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル-1-オン、2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル-1-オン、2-ヒドロキシプロピル-1-オン、(trans)-3-ヒドロキシシクロブチル)メチル-1-オン、(cis)-3-ヒドロキシシクロブチル)メチル-1-オン、(4-メチルモルホリン-3-イル)メチル-1-オン、(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル-1-オン、2-ヒドロキシプロピル-1-オン、3-ヒドロキシブチル-1-オン、3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メチル-1-オン、(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル-オン、(1-エチルアゼチジン-2-イル)メチル-1-オン、(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)メチル-1-オン、(1-イソプロピルアゼチジン-2-イル)メチル-1-オン、2-メトキシエチル-1-オン、2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル-1-オン、(シクロプロパン-1-カルボニトリル)メチル-1-オン、S(O)CHCHOH、S(O)CHCHN(CH、2-メトキシエチル-カルボキシル、N-メチルメタンスルホンアミド、2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、2-ヒドロキシプロパンアミド、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-メチル-1-オン、2-メトキシアセチル、2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、テトラヒドロフラン-2-メチル-1-オン、(1-メチルピペリジン-2-イル)メチル-1-オン、2-(ジメチルアミノ)エチル-1-オン、3-ヒドロキシプロピル-1-オン、メトキシメチル-カルボキシル、モルホリン-4-カルボニル、プロピルニトリル、2-メトキシ-N-メチルアセトアミド、3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド、2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、及び1,3-ジメチルピペラジニル-2-オンから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R12は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa5、及びNRc5d5から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R12は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5d5、C(O)ORa5、NRc5d5、NRc5C(O)Rb5、S(O)b5、及びS(O)NRc5d5から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R12は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5d5、及びNRc5d5から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rから独立して選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R12は、C1~3アルキル、ハロ、D、及びORa5から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R12はメチルである。
いくつかの実施形態では、R12はOHである。
いくつかの実施形態では、各R21は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4d4、C(O)ORa4、NRc4d4、及びS(O)b4から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R21は、C1~3アルキル、ハロ、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R21は、C1~2アルキル、F、Cl、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R22から選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R21は、C1~2アルキル、ハロ、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R21は、C1~3アルキル、ハロ、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R21は、C1~3アルキル、F、Cl、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。いくつかの実施形態では、各R21は、C1~2アルキル、F、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R22から選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R21は、メチル、F、D、CN、及びOHから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R22は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa6、及びNRc6d6から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R22は、F、Cl、D、CN、及びORa6から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R22は、ハロ、D、CN、及びORa6から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R22は、F、Cl、CN、及びORa6から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R22はORa6である。いくつかの実施形態では、R22はOHである。いくつかの実施形態では、各R22は、F及びClから独立して選択される。いくつかの実施形態では、R22はCNである。
いくつかの実施形態では、各Ra1、Rc1及びRd1は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Ra1、Rc1及びRd1は、H及びC1~6アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ra1、Rc1及びRd1は、H、C1~6アルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、同じN原子に結合したいずれかのRc1及びRd1は、それらが結合しているN原子と共に、R11から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換される4員、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態では、各Rc1及びRd1は、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Rc1及びRd1は、H及びC1~2アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Rb1は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換される。いくつかの実施形態では、各Rb1は、C1~6アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ra2、Rc2及びRd2は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Ra2、Rc2及びRd2は、H及びC1~6アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ra2は、H及びC1~3アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ra2は、H及びC1~2アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、同じN原子に結合したいずれかのRc2及びRd2は、それらが結合しているN原子と共に、R21から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、または6員ヘテロシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態では、各Rb2は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Rb2は、C1~6アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ra3、Rc3及びRd3は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~6シクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Ra3、Rc3及びRd3は、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、及びC3~5シクロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ra3、Rc3及びRd3は、H及びC1~2アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、同じN原子に結合したいずれかのRc3及びRd3は、それらが結合しているN原子と共に、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される4員、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態では、各Rb3は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~6シクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Rb3は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Rb3は、C1~3アルキル及びC3~5シクロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Rb3は、C1~2アルキル及びシクロプロピルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Rb3は、C1~2アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ra4、Rc4及びRd4は、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Ra4、Rc4及びRd4は、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Ra4は、H及びC1~3アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ra4は、H及びC1~2アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ra4はHである。
いくつかの実施形態では、各Rb4は、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。いくつかの実施形態では、各Rb4は、C1~6アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ra5、Rc5及びRd5は、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、Ra5は、H及びC1~3アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Rb5は、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Ra6、Rc6及びRd6は、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Ra6は、H及びC1~3アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ra6は、H及びC1~2アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Rb6は、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。いくつかの実施形態では、各Rb6は、C1~6アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Rは、OH、CN、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、HN-C1~3アルキル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルコキシカルボニル、及びC1~6アルキルカルボニルアミノから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Rは、ハロ、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Rは、OH、CN、F、Cl、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式Ia:
Figure 2022552324000006
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Cy、R、及び各Rは、本明細書で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式IIa:
Figure 2022552324000007
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Cy、各R、R、及びnは、本明細書で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式IIb:
Figure 2022552324000008
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Cy及び各Rは、本明細書で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式IIIa:
Figure 2022552324000009
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R、各R、及びR10は、本明細書で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式IIIb:
Figure 2022552324000010
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R、各R、及びR10は、本明細書で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式IIIc:
Figure 2022552324000011
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R、各R、及びR10は、本明細書で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式IVa:
Figure 2022552324000012
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Cy及びRは、本明細書で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式IVb:
Figure 2022552324000013
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Cyは本明細書で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式Va:
Figure 2022552324000014
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、mは、0、1または2であり、ここでCy、R、及びR21は、本明細書で定義される通りである。いくつかの実施形態では、mは0である。いくつかの実施形態では、mは1である。いくつかの実施形態では、mは2である。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式Vb:
Figure 2022552324000015
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Cy及びRは、本明細書で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式Vc:
Figure 2022552324000016
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Cyは本明細書で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式VI:
Figure 2022552324000017
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Cy及びRは、本明細書で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中:
Cyが、フェニル、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、ここでフェニル、ピリジニル及びピラゾリルは各々、R10から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
が、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~5シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、ここで場合によりC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~5シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各R及びRが、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2d2、C(O)ORa2、NRc2d2、及びS(O)b2から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上の2つの隣接するR置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子ならびにO及びNから独立して選択される1個または2個の環形成ヘテロ原子を有し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環の環形成炭素原子が、オキソによって場合により置換されてカルボニル基を形成し、ここで縮合5員または6員シクロアルキル環、及び縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
nが0及び1から選択され、
各R10が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員へテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、及びS(O)b1から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン及び5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)b3、NRc3S(O)NRc3d3、S(O)Rb3、S(O)NRc3d3、S(O)b3、及びS(O)NRc3d3から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa5、及びNRc5d5から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R21が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4d4、C(O)ORa4、NRc4d4、及びS(O)b4から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換され、
各R22が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa6、及びNRc6d6から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc1及びRd1が、それらが結合しているN原子と共に、R11から独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換され、
各Ra2、Rc2及びRd2が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc2及びRd2が、それらが結合しているN原子と共に、R21から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~6シクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Rb3が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~6シクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Ra4、Rc4及びRd4が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Rb4が、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Ra5、Rc5及びRd5が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Ra6、Rc6及びRd6が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Rが、OH、CN、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、HN-C1~3アルキル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルコキシカルボニル、及びC1~6アルキルカルボニルアミノから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中:
Cyが、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでCyのフェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換され、
が、Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各Rが、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R21から選択される1つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上のR置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から選択される1つの置換基で場合により置換され、
nが0であり、
10が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、C(O)NRc1d1、及びNRc1d1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)b3から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から選択される1つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~3アルキル、ハロ、D、及びORa5から選択され、
各R21が、C1~3アルキル、ハロ、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R22が、ハロ、D、CN、及びORa6から独立して選択され、
c1及びRd1が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、
各Ra2が、H及びC1~3アルキルから独立して選択され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、及びC3~5シクロアルキルから独立して選択され、
各Rb3が、C1~3アルキル及びC3~5シクロアルキルから独立して選択され、
各Ra4が、H及びC1~3アルキルから独立して選択され、
各Ra5が、H及びC1~3アルキルから選択され、
各Ra6が、H及びC1~3アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中:
Cyが、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでCyのフェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換され、
が、Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各Rが、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R21から選択される1つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上のR置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から選択される1つの置換基で場合により置換され、
nが0であり、
10が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、C(O)NRc1d1、及びNRc1d1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)b3から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から選択される1つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~3アルキル、ハロ、D、及びORa5から選択され、
各R21が、C1~3アルキル、ハロ、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R22が、ハロ、D、CN、及びORa6から独立して選択され、
c1及びRd1が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、
各Ra2が、H及びC1~3アルキルから独立して選択され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、及びC3~5シクロアルキルから独立して選択され、
各Rb3が、C1~3アルキル及びC3~5シクロアルキルから独立して選択され、
各Ra4が、H及びC1~3アルキルから独立して選択され、
各Ra5が、H及びC1~3アルキルから選択され、
各Ra6が、H及びC1~3アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中:
Cyが、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでCyのフェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換され、
が、Cl、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各Rが、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R21から選択される1つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上のR置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から選択される1つの置換基で場合により置換され、
nが0であり、
10が、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、F、Cl、D、CN、NRc1d1から独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル及び(トリアゾリル)メチルは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)b3から独立して選択され、
各R21が、C1~2アルキル、F、Cl、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R22から選択される1つの置換基で場合により置換され、
各R22が、F、Cl、CN、及びORa6から独立して選択され、
c1及びRd1が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Ra2が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Rb3が、C1~2アルキル、及びシクロプロピルから独立して選択され、
各Ra4が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Ra6が、H及びC1~2アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中:
Cyが、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでCyのフェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で置換され、
が、Cl、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各Rが、C1~2アルキル及びFから独立して選択され、ここでC1~2アルキルは各々、R21から選択される1つの置換基で場合により置換されるか、
またはフェニル環上のR置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員シクロアルキル環、もしくは縮合5員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個もしくは2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員シクロアルキル環及び縮合5員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から各々独立して選択される1つもしくは2つの置換基で場合により置換され、
nが0であり、
10が、C1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアジニル)メチル、及び1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンから独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、及び(ピリジニル)メチルは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~2アルキル、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)b3から独立して選択され、
各R21が、C1~2アルキル、F、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R22から選択される1つの置換基で場合により置換され、
各R22がORa6であり、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Rb3が、C1~2アルキル、及びシクロプロピルから独立して選択され、
各Ra6が、H及びC1~2アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中:
Cyが、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでCyのフェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換され、
が、Cl、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各Rが、C3~6シクロアルキル、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R21から選択される1つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上のR置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から選択される1つの置換基で場合により置換され、
nが0であり、
10が、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、チオモルホリニル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、F、Cl、D、CN、ORa1、及びNRc1d1から独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、チオモルホリニル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)b3から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、ORa5で場合により置換され、
各R21が、C1~2アルキル、F、Cl、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R22から選択される1つの置換基で場合により置換され、
各R22が、F、Cl、CN、及びORa6から独立して選択され、
各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~2アルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
各Ra2が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Rb3が、C1~2アルキル、及びシクロプロピルから独立して選択され、
各Ra4が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Ra5が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Ra6が、H及びC1~2アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、以下:
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
2-(3-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
1-(4-(5-(6-(ジフルオロメトキシ)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール、
4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メタノール、
2-フルオロ-4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-(1-エチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボニトリル、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-(1-エチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド、
4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル、
3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸メチル、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド、
シクロプロピル(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-エトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
4-(2-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)モルホリン、
3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリル、
2-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オール、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(trans)-4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサン-1-オール、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン、
6-(ジフルオロメチル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)メタノール、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン、
(5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)メタノール、
4-(6-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン、
4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン-2-オン、
1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール、
(R)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-(メトキシ-d3)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド、
1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸、
3-(4-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド、
N-((cis)-4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)アセトアミド、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(6-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
2-(3-(3-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
2-(3-(6-メトキシ-3-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン、
4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-エチルピペラジン-1-カルボキサミド、
4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
1-(4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
8-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
6-メトキシ-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
1-(4-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン、
4-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル、
3-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸メチル、及び
3-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド
から選択される化合物、または上述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、以下:
2-フルオロ-4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
4-(6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-d-2-オール、
4-(6-メトキシ-3-(6-(1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
(S)-1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
(3S,4R)-1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-3-アミン、
(2S)-1-(4-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
1-(4-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(7S,8aR)-2-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-イミノ-1λ-チオモルホリン1-オキシド、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
(S)-N-(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、
2-(3-(3-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
(7R,8aS)-2-(5-(6-メトキシ-5-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-シクロプロピルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(クロマン-5-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
4-(6-メトキシ-3-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
4-(6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
4-(3-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、及び
N-(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
から選択される化合物、または上述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、以下:
1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン、
1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(ピーク1)、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(ピーク2)、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(ピーク1)、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(ピーク2)、
3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-[1,3’-ビピロリジン]-2’-オン(ピーク1)、
3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1’-メチル-[1,3’-ビピロリジン]-2’-オン(ピーク1)、
2-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)プロパンアミド(ピーク1)、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(1-(メチル-L-プロリル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン(ピーク2)、
4-(6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(1-(3-シアノシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(6-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(6-(1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン、
(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルアゼチジン-2-イル)メタノン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタン-1-オン、
(R)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルアゼチジン-2-イル)メタノン、
(R)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((trans)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((cis)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン、
(R)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-3-イル)メタノン、
(R)-1-((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
(S)-1-((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
(R)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-3-ヒドロキシブタン-1-オン、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン、
((R)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((S)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メタノン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-エチルアゼチジン-2-イル)メタノン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)メタノン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-イソプロピルアゼチジン-2-イル)メタノン、
((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((S)-1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)メタノン、
((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((trans)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン、
((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((cis)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン、
((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((1s,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
2-((3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)エタン-1-オール、
2-((3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン、
3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸2-メトキシエチル、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1s,3s)-3-メトキシシクロブチル)メタノン、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-N-メチルメタンスルホンアミド、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド(ピーク1)、
(2S)-N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシアセトアミド、
2-(1-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、
4-(3-(4-((1R,5S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
1-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-オール、
5-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
4-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)エチル)モルホリン、
7-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン、
4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
2-(3-(6-メトキシ-3-(6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-1-(2-メトキシアセチル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-1-((S)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
N-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、
(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン、
(S)-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルピペリジン-2-イル)メタノン、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-ヒドロキシプロパン-1-オン、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
(S)-1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル-3-d)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
4-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル、
4-(6-メトキシ-3-(6-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピーク2、
4-(3-(6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピーク2、
4-(3-(6-(1-アセチルピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(6-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
3-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)プロパンニトリル、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-メトキシ-N-メチルアセトアミド、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド、
(S)-N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド、
1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
(R)1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、2つのエナンチオマー、
(S)1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、2つのエナンチオマー、
(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、
(R)2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、2つのエナンチオマー、
(S)2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、2つのエナンチオマー、
3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-((R)-4-メチルモルホリン-3-カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル、
(R)-4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(4-メチルモルホリン-3-カルボニル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
1-(1-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピロリジン-3-カルボニトリル、
(S)-4-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1,3-ジメチルピペラジン-2-オン、及び
(1R,4R)-5-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
から選択される化合物、または上述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
明確にするために、別個の実施形態と関連して記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得るとさらに理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態と関連して記載される、本発明の様々な特徴はまた、別個に、または任意の好適な部分的組合せで提供され得る。
本明細書の様々な箇所で、本発明の化合物の置換基が群で、または範囲で開示される。本発明が、そのような群及び範囲のメンバーのあらゆる全ての個々の部分的組合せを含むことが特に意図される。例えば、「C1~6アルキル」という用語は、メチル、エチル、Cアルキル、Cアルキル、Cアルキル、及びCアルキルを個々に開示することが特に意図される。
本明細書の様々な箇所で、様々なアリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、及びヘテロシクロアルキル環が記載されている。別段の指定がない限り、これらの環は、原子価によって許容されるように任意の環員で分子の残部に結合され得る。例えば、「ピリジン環」または「ピリジニル」という用語は、ピリジン-2-イル環、ピリジン-3-イル環、またはピリジン-4-イル環を指す場合がある。
nが整数である「n員」という用語は、典型的には環形成原子の数がnである部分における環形成原子の数について記載している。例えば、ピペリジニルは、6員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、5員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、6員ヘテロアリール環の例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは、10員シクロアルキル基の例である。
変数が2回以上出現する本発明の化合物では、各変数は、変数を定義する群から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する2つのR基を有する構造が記載されている場合、2つのR基は、Rについて定義された群から独立して選択される異なる部分を表し得る。
本明細書で使用される場合、「場合により置換される」という語句は、非置換または置換されていることを意味する。
「置換される」という用語は、原子または原子の群が、形式的には、別の基に結合される「置換基」として水素と置き換えられることを意味する。「置換される」という用語は、別段の指示がない限り、任意のレベルの置換、例えば、モノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換を指し、その場合にそのような置換は許容されている。置換基は独立して選択され、置換は化学的に到達可能な任意の位置で行われてよい。所与の原子での置換は、原子価によって制限されると理解されるべきである。所与の原子での置換は、化学的に安定した分子をもたらすと理解されるべきである。単一の二価置換基、例えば、オキソは、2個の水素原子と置き換えられ得る。
本明細書で使用される場合、「Ci~j」という用語は、i及びjが整数であり、化学基と組み合わせて用いられ、化学基中における炭素原子の数の範囲を指定し、i~jが範囲を定義する。例えば、C1~6アルキルは、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の場合がある飽和炭化水素基を指す。アルキル基は、形式的には、アルキル基と化合物の残部との結合点で置き換えられる1つのC-H結合を有するアルカンに対応する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、化学基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチル-1-ブチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、またはプロピルである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ci~jアルキレン」という用語は、i~j個の炭素を有する、直鎖または分岐鎖の場合がある飽和二価連結炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、1~4個の炭素原子、1~3個の炭素原子、または1~2個の炭素原子を含有する。アルキレン部分の例としては、化学基、例えば、メチレン、エチレン、1,1-エチレン、1,2-エチレン、1,3-プロピレン、1,2-プロピレン、1,1-プロピレン、イソプロピレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルケニル」は、1つ以上の炭素-炭素二重結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。アルケニル基は、形式的には、アルケニル基と化合物の残部との結合点で置き換えられる1つのC-H結合を有するアルケンに対応する。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、2~6個または2~4個の炭素原子を含有する。例示的なアルケニル基としては、エテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、sec-ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキニル」は、1つ以上の炭素-炭素三重結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。アルキニル基は、形式的には、アルキル基と化合物の残部との結合点で置き換えられる1つのC-H結合を有するアルキンに対応する。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、2~6個または2~4個の炭素原子を含有する。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。いくつかの実施形態では、ハロは、FまたはClである。いくつかの実施形態では、ハロはFである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロアルキル」という用語は、水素原子の1個以上がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指し、最大で全価のハロゲン原子置換基を有し、これは同じか、または異なるいずれかであってよい。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はフルオロ原子である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。例示的なハロアルキル基としては、CF、C、CHF、CCl、CHCl、CClなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルコキシ」という用語は、式-O-アルキルの基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ及びイソプロポキシ)、t-ブトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルコキシはメトキシである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロアルコキシ」は、式-O-(ハロアルキル)の基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。例示的なハロアルコキシ基は、-OCFである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アミノ」は、NHを指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキルアミノ」という用語は、式-NH(アルキル)の基を指す。いくつかの実施形態では、アルキルアミノ基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。例示的なアルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ(例えば、n-プロピルアミノ及びイソプロピルアミノ)などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ジアルキルアミノ」という用語は、式-N(アルキル)の基を指す。例示的なジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ(例えば、ジ(n-プロピル)アミノ及びジ(イソプロピル)アミノ)などが挙げられる。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して1~6個または1~4個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキルチオ」という用語は、式-S-アルキルの基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」という用語は、環化アルキル及びアルケニル基を含む非芳香族環式炭化水素を指す。「Cn~mシクロアルキル」という用語は、n~m個の環員炭素原子を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式(例えば、2つ、3つ、もしくは4つの縮合、架橋、もしくはスピロ環を有する)環系を含み得る。またシクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した(すなわち、それと共通の結合を有する)1つ以上の芳香環(例えば、アリールまたはヘテロアリール環)を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキセン、シクロヘキサンなどのベンゾ誘導体、またはシクロペンタンもしくはシクロヘキサンのピリド誘導体が含まれる。縮合芳香環を含有するシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む、任意の環形成原子によって結合され得る。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソによって場合により置換され得る。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンも含む。「シクロアルキル」という用語はまた、橋頭シクロアルキル基(例えば、アドマンタン-1-イルなどの、少なくとも1個の橋頭炭素を含有する非芳香族環式炭化水素部分)及びスピロシクロアルキル基(例えば、スピロ[2.5]オクタンなどの、単一の炭素原子で縮合した少なくとも2つの環を含有する非芳香族炭化水素部分)を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、3~10環員、または3~7環員、または3~6環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、C3~7単環式シクロアルキル基である。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、インダニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香環または環系を指し、これは場合により1つ以上のアルケニレンまたはアルキニレン基を環構造の一部として含有する場合があり、窒素、硫黄、酸素、及びリンから独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子環員を有し、4~14環員、4~10環員、4~7環員、または4~6環員を有する。「ヘテロシクロアルキル」という用語には、単環式4員、5員、6員及び7員のヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式(例えば、2つ、3つもしくは4つの縮合、架橋、もしくはスピロ環を有する)あるいはスピロ環式環系を含み得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。またヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロシクロアルキル環に縮合した(すなわち、それと共通の結合を有する)1つ以上の芳香環(例えば、アリールまたはヘテロアリール環)を有する部分、例えば、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基はまた、橋頭ヘテロシクロアルキル基(例えば、アザアドマンタン-1-イルなどの、少なくとも1個の橋頭原子を含有するヘテロシクロアルキル部分)及びスピロヘテロシクロアルキル基(例えば、[1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-N-イル]などの、単一の原子で縮合した少なくとも2つの環を含有するヘテロシクロアルキル部分)を含み得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、3~10個の環形成原子、4~10個の環形成原子、または3~8個の環形成原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、1~5個のヘテロ原子、1~4個のヘテロ原子、1~3個のヘテロ原子、または1~2個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の環(複数可)内の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてカルボニル、N-オキシド、もしくはスルホニル基(または他の酸化連結)を形成し得るか、あるいは窒素原子が四級化され得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の環内のS原子は、酸化されてイミノ-λ-スルファノン基を形成し得る(すなわち、S原子が、=O基及び=NH基で置換される)。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分は、C2~7単環式ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、モルホリン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロピリジン、アゼチジン環、またはテトラヒドロフラン環である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、炭素ならびにN、O及びSから独立して選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を有する4~7員ヘテロシクロアルキル部分である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、炭素ならびにN、O及びSから独立して選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクロアルキル部分である。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」という用語は、単環式または多環式(例えば、2つの縮合環を有する)芳香族炭化水素部分を指し、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルなどがあるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、6~10個の炭素原子または6個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、単環式または二環式基である。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニルである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「遺伝子変化」という用語は、遺伝子の変異、融合、再構成(転座、欠失、逆位)及び増幅を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子環員を有する、単環式または多環式(例えば、2つもしくは3つの縮合環を有する)芳香族炭化水素部分を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。例示的なヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ピロリル、アゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾ[1,2-b]チアゾリル、ピリドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の環(複数可)内の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてカルボニル、N-オキシド、もしくはスルホニル基(または他の酸化連結)を形成し得るか、あるいは窒素原子が四級化され得るが、ただし、環の芳香族性が保持されていることとする。一実施形態では、ヘテロアリール基は、5~10員ヘテロアリール基である。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、5~6員ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素ならびにN、O及びSから独立して選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリール部分である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素ならびにN、O及びSから独立して選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリール部分である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、5~6個の環原子ならびに窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、5員ヘテロアリール部分の2個以下のヘテロ原子がNである。
5員ヘテロアリール環は、5個の環原子を有するヘテロアリール基であり、1個以上(例えば、1個、2個または3個)の環原子がN、O及びSから独立して選択される。例示的な5員環ヘテロアリールとしては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル及び1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
6員ヘテロアリール環は、6個の環原子を有するヘテロアリール基であり、1個以上(例えば、1個、2個または3個)の環原子が、N、O及びSから独立して選択される。例示的な6員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソインドリル、及びピリダジニルである。
「オキソ」という用語は、二価置換基としての酸素原子を指し、炭素に結合する場合、カルボニル基を形成するか、あるいはヘテロ原子に結合する場合、スルホキシドもしくはスルホン基、またはN-オキシド基を形成する。いくつかの実施形態では、複素環基は、1つまたは2つのオキソ(=O)置換基によって場合により置換されてよい。
環形成N原子に関する「酸化された」という用語は、環形成N-オキシドを指す。
環形成S原子に関する「酸化された」という用語は、環形成スルホニルまたは環形成スルフィニルを指す。
「芳香族」という用語は、芳香族の特性を有する(すなわち、(4n+2)個の非局在化π(パイ)電子を有する(式中、nは整数である))1つ以上の多価不飽和環を有する炭素環または複素環を指す。
ある特定の箇所では、定義または実施形態は、特定の環(例えば、アゼチジン環、ピリジン環など)を指す。別段の指示がない限り、これらの環は、原子の原子価が超過しないことを条件として任意の環員に結合され得る。例えば、アゼチジン環は、環の任意の位置で結合される場合があり、これに対してアゼチジン-3-イル環は3位で結合される。
本明細書に記載される化合物は、非対称であり得る(例えば、1つ以上の立体中心を有する)。別段の指示がない限り、全ての立体異性体、例えば、エナンチオマー及びジアステレオマーなどが意図されている。非対称的に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離され得る。光学的に不活性な出発物質から光学的に活性な形態を調製する手法に関する方法は、当該技術分野において既知であり、ラセミ混合物の分割によるもの、または立体選択的合成によるものなどである。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書に記載される化合物中に存在でき、全てのそのような安定した異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されていて、これらは異性体の混合として、または別個の異性体型として単離されてよい。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において既知の方法によって実施され得る。例示的な方法としては、光学的に活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または様々な光学的に活性なカンファースルホン酸のD体及びL体などである。分別結晶法に好適な他の分割剤としては、立体異性的に純粋な形態のメチルベンジルアミン(例えば、S体及びR体、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラム上での溶出によっても実施され得る。好適な溶出溶媒組成は、当業者によって決定され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は(R)配置を有する。他の実施形態では、化合物は(S)配置を有する。2つ以上のキラル中心を有する化合物では、別段の指示がない限り、化合物中におけるキラル中心の各々は、独立して(R)または(S)であってよい。
本発明の化合物はまた、互変異性型も含む。互変異性型は、単結合と隣接する二重結合との交換と共に、それに付随するプロトンの移動から生じる。互変異性型としては、同じ実験式及び全電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体が挙げられる。例示的なプロトトロピー互変異性体としては、ケトン-エノール対、アミド-イミド酸対、ラクタム-ラクチム対、エナミン-イミン対、ならびにプロトンが複素環系の2つ以上の位置を占有し得る環状形態、例えば、1H-及び3H-イミダゾール、1H-、2H-及び4H-1,2,4-トリアゾール、1H-及び2H-イソインドール、ならびに1H-及び2H-ピラゾールが挙げられる。互変異性型は平衡状態であり得るか、または適切な置換によって1つの形態に立体的に固定され得る。
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物において生じる原子の全ての同位体も含む。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有するような原子を含む。例えば、水素の同位体は、トリチウム及び重水素を含む。本発明の化合物の1個以上の構成原子は、天然または非天然存在度の原子の同位体で置き換えられ得るか、または置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも1個の重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物における1個以上の水素原子は、重水素で置き換えられ得るか、または置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、2個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個または12個の重水素原子を含む。有機化合物中に同位体を含める合成方法は、当該技術分野において既知である(Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F.Thomas(New York,N.Y.,Appleton-Century-Crofts,1971、The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt,Volker Derdau,Thorsten Fey and Jochen Zimmermann,Angew.Chem.Int.Ed.2007,7744-7765、The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R.Hanson,Royal Society of Chemistry,2011)。同位体標識化合物は、NMR分光法、代謝実験、及び/またはアッセイなどの様々な研究に使用され得る。
重水素などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から得られるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少をもたらす場合があり、それゆえ状況次第では置換が好ましい場合がある。(A.Kerekes et.al.J.Med.Chem.2011,54,201-210、R.Xu et.al.J.Label Compd.Radiopharm.2015,58,308-312)。
「化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、図示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意味する。本用語はまた、例えば、合成的に、生物学的プロセス(例えば、代謝もしくは酵素変換)、またはそれらの組合せによって化合物が調製される方法にかかわらず、本発明の化合物を指すことを意味する。
全ての化合物、及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒などの他の物質と共に見出され得る(例えば、水和物及び溶媒和物の形態で)か、または単離され得る。固体状態である場合、本明細書に記載される化合物及びその塩は、様々な形態で生じる場合があり、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態を取る場合がある。化合物は、多形体または溶媒和物などの任意の固体状態の形態であってよいため、別段の明確な指示がない限り、本明細書における化合物及びその塩への言及は、化合物の任意の固体状態の形態を包含すると理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、またはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が形成または検出された環境から少なくとも部分的に、または実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物が濃縮された組成物を含み得る。実質的な分離は、本発明の化合物、またはその塩の少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、または少なくとも約99重量%を含有する組成物を含み得る。化合物及びそれらの塩を単離する方法は、当該技術分野において日常的なものである。
「薬学的に許容される」という語句は、適切な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、もしくは他の問題または合併症を伴うことなく、妥当な利益/リスク比に見合うような化合物、物質、組成物、及び/または剤形を指すために本明細書で用いられる。
本発明はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、開示される化合物の誘導体を指し、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が改変される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の非毒性塩を含む。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基または酸部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、そのような塩は、それらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中で、またはそれら2つの混合物中で反応させることによって調製され得、一般にエーテル、酢酸エチル、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソ-プロパノール、もしくはブタノール)またはアセトニトリル(ACN)のような非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418及びJournal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)に見出され、その各々の全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
以下の略語が、本明細書で使用されてよい:AcOH(酢酸)、AcO(無水酢酸)、aq.(水性)、atm.(気圧(複数可))、Boc(t-ブトキシカルボニル)、br(幅広線)、Cbz(カルボキシベンジル)、calc.(算出した)、d(二重線)、dd(二重線の二重線)、DCM(ジクロロメタン)、DEAD(ジエチルアゾジカルボキシレート)、DIAD(N,N’-ジイソプロピルアジドジカルボキシレート)、DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)、DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)、Et(エチル)、EtOAc(酢酸エチル)、g(グラム(複数可))、h(時間(複数可))、HATU(N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、HCl(塩酸)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、Hz(ヘルツ)、J(結合定数)、LCMS(液体クロマトグラフィー-質量分析)、m(多重線)、M(モル)、mCPBA(3-クロロ過安息香酸(3-chloroperoxybenzoic acid))、MgSO(硫酸マグネシウム)、MS(質量分析)、Me(メチル)、MeCN(アセトニトリル)、MeOH(メタノール)、mg(ミリグラム(複数可))、min.(分(複数可))、mL(ミリリットル(複数可))、mmol(ミリモル(複数可))、N(正常)、NaHCO(重炭酸ナトリウム)、NaOH(水酸化ナトリウム)、NaSO(硫酸ナトリウム)、NHCl(塩化アンモニウム)、NHOH(水酸化アンモニウム)、NIS(N-ヨードスクシンイミド)、nM(ナノモル)、NMR(核磁気共鳴分光法)、OTf(トリフルオロメタンスルホネート)、Pd(パラジウム)、Ph(フェニル)、pM(ピコモル)、PMB(パラ-メトキシベンジル)、POCl(塩化ホスホリル)、RP-HPLC(逆相高速液体クロマトグラフィー)、S(一重線)、SEM(2-トリメチルシリルエトキシメチル)、t(三重線または三級)、TBS(tert-ブチルジメチルシリル)、tert(三級)、tt(三重線の三重線)、t-Bu(tert-ブチル)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、μg(マイクログラム(複数可))、μL(マイクロリットル(複数可))、μM(マイクロモル)、wt%(重量パーセント)。
合成
本発明の化合物は、その塩を含めて、既知の有機合成手法を使用し、種々の可能な合成経路に従って調製され得る。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中において実施され得る。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度で、出発物質(反応物)、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、1つの溶媒または2つ以上の溶媒の混合物中で実施され得る。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒が当業者によって選択され得る。
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd.Ed.,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)に見出され得、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
反応は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法に従ってモニターされ得る。例えば、生成物形成は、分光手段、例えば、核磁気共鳴分光法(例えば、Hもしくは13C)、赤外分光法、分光光度法(例えば、紫外可視)、または質量分析法などによって、あるいはクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)または薄層クロマトグラフィーなどによってモニターされ得る。
「周囲温度」、「室温(room temperature)」、及び「室温(r.t.)」という表現は、本明細書で使用される場合、当該技術分野において理解されていて、一般に温度、例えば、反応が行われる部屋の温度、例えば、約20℃~約30℃の温度に近い反応温度を指す。
位置Cyに様々な置換を有する式(I)の化合物は、スキーム1に図示されるようなプロセスを使用して調製され得る。スキーム1に図示されるプロセスでは、式1-1の化合物中のハロ置換基が、Suzuki(Tetrahedron 2002,58,9633-9695)(例えば、Xphos Pd G2などのパラジウム触媒、及びリン酸カリウムなどの塩基の存在下で)、Negishi(ACS Catalysis 2016,6,1540-1552)またはStille(ACS Catalysis 2015,5,3040-3053)(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下で)などを含む、クロスカップリング反応を受けて、式1-2の化合物を得ることができる。式1-2の化合物中の保護基は、酸性条件下(例えば、TFAまたはHClの存在下)で除去され、式1-3の化合物を得ることができる。これらの化合物は、ハロゲン化剤(例えば、NISまたはヨウ素)の1つでさらにハロゲン化され、続いて好適な保護基(例えば、Boc)でNH保護を行い、式1-4の化合物を得ることができる。Suzuki(例えば、Xphos Pd G2などのパラジウム触媒、及びリン酸カリウムなどの塩基の存在下で)、NegishiまたはStille(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下で)を含む、1-4のクロスカップリング反応に続いて、保護基の脱保護を行うと、式(I)の化合物が得られる。
Figure 2022552324000018
あるいは、式(I)の化合物は、スキーム2に図示されるようなプロセスを使用して調製され得る。式1-1の化合物中の保護基は、酸性条件下(例えば、TFAまたはHClの存在下)で除去され、式2-1の化合物を得ることができる。これらの化合物は、ヨウ化剤(例えば、NISまたはヨウ素)の1つでさらにヨウ化され、続いて好適な保護基(例えば、Boc)でNH保護を行い、式2-2の化合物を得ることができる。Suzuki(例えば、Pd(dppf)Clなどのパラジウム触媒、及びリン酸カリウムなどの塩基の存在下で)を含む、2-2のクロスカップリング反応によって、式2-3の化合物の形成がもたらされる。Suzuki(例えば、Xphos Pd G2などのパラジウム触媒、及びリン酸カリウムなどの塩基の存在下で)、NegishiまたはStille(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下で)を含む、2-3の第2クロスカップリング反応に続いて、保護基の脱保護を行うと、式(I)の化合物が得られる。

Figure 2022552324000019
使用の方法
本開示の化合物は、FGFR酵素の活性を阻害し得る。例えば、本開示の化合物は、細胞、個体、または患者に阻害量の本開示の1つ以上の化合物を投与することによって、酵素の阻害を必要とする細胞中で、または個体もしくは患者内でFGFR酵素の活性を阻害するために使用され得る。本開示の化合物は、細胞、個体、または患者に阻害量の本開示の1つ以上の化合物を投与することによって、酵素の阻害を必要とする細胞中で、または個体もしくは患者内でFGFR3酵素の活性を阻害するために使用され得る。本開示の化合物は、細胞、個体、または患者に阻害量の本開示の1つ以上の化合物を投与することによって、酵素の阻害を必要とする細胞中で、または個体もしくは患者内でFGFR2酵素の活性を阻害するために使用され得る。本開示の化合物は、細胞、個体、または患者に阻害量の本開示の化合物を投与することによって、酵素の阻害を必要とする細胞中で、または個体もしくは患者内でFGFR3及びFGFR2酵素の活性を阻害するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、FGFR1よりも酵素FGFR3に対して選択的阻害活性を有する。いくつかの実施形態では、FGFR1と比較したFGFR3に対する本開示の化合物の選択性は、10倍~25倍、または25倍~50倍である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、FGFR4よりも酵素FGFR3に対して選択的阻害活性を有する。いくつかの実施形態では、FGFR4と比較したFGFR3に対する本開示の化合物の選択性は、10倍~25倍、25倍~50倍、または50倍~100倍である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、FGFR2よりも酵素FGFR3に対して選択的阻害活性を有する。いくつかの実施形態では、FGFR2と比較したFGFR3に対する本開示の化合物の選択性は、1.5倍~2倍、または2倍~3倍である。
いくつかの実施形態では、US2018/0072718の化合物のFGFR3に対する阻害活性と比較した、実施例1~98の化合物のFGFR3に対する阻害活性は、10倍以上、例えば、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍、1000倍などである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、FGFR1よりも酵素FGFR3に対して選択的阻害活性を有する。特定の理論に束縛されるものではないが、FGFR1は、FGFR1誘導低リン血症などのある特定の副作用と関連していると考えられている。本開示の化合物は、非選択的FGFR阻害剤(例えば、FGFR1及びFGFR3の両方に対して同様の阻害活性を有する化合物)よりも有利であり得、その理由としては、本開示の化合物は、FGFR1誘導低リン血症の副作用がほとんどまたは全くなく、FGFR1と関連する副作用を回避しながら、より高い最大投与量を潜在的に可能にする可能性を有するからである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、FGFR1よりも酵素FGFR2に対して選択的阻害活性を有する。いくつかの実施形態では、FGFR1と比較したFGFR2に対する本開示の化合物の選択性は、10倍~25倍、または25倍~50倍である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、FGFR4よりも酵素FGFR2に対して選択的阻害活性を有する。いくつかの実施形態では、FGFR4と比較したFGFR2に対する本開示の化合物の選択性は、10倍~25倍、25倍~50倍、または50倍~100倍である。
FGFR阻害剤として、本開示の化合物は、FGFR酵素またはFGFRリガンドの異常な発現または活性と関連する様々な疾患の処置に有用である。FGFRを阻害する化合物は、特に血管新生を阻害することによって、腫瘍の成長を防止する手段またはアポトーシスを誘導する手段を提供するのに有用であることになる。したがって、本開示の化合物は、がんなどの増殖性障害の処置または予防に有用であることが証明されることになると予想される。特に、受容体チロシンキナーゼの活性化変異体を有するか、または受容体チロシンキナーゼの上方制御を伴う腫瘍は、阻害剤に対する感度が特に高い場合がある。
ある特定の実施形態では、本開示は、FGFR媒介性障害の処置を必要とする患者においてFGFR媒介性障害を処置する方法を提供し、本方法は、その患者に本発明による化合物、またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能な疾患及び適応症としては、血液癌、肉腫、肺癌、胃腸癌、尿生殖路癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、及び皮膚癌が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能ながんは、腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、横紋筋肉腫、皮膚癌、甲状腺癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人T細胞白血病、B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能ながんは、肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人T細胞白血病、B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、膠芽腫、黒色腫、及び横紋筋肉腫から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、白血病、及び多発性骨髄腫から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能ながんは、肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黒色腫、中皮腫、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、精巣癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮癌、及び横紋肉腫から選択される。
FGFR2及び/またはFGFR3の変化を特徴とするがんとしては、膀胱癌(FGFR3変異または融合)、胆管癌(FGFR2融合)及び胃癌(FGFR2増幅)が挙げられる。
本発明の化合物は、変異、融合、再構成、及び増幅を含む、FGFR2/3の変化を有するがん患者を処置するために使用され得る。FGFR2/3の変化は、胆管癌、尿路上皮癌、多発性骨髄腫、胃腺癌、神経膠腫、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌及び乳癌のサブセットで発見された。さらに、本発明の化合物は、ゲートキーパー変異(FGFR3のV555M/L/F/I、FGFR2のV564M/L/F/I)の獲得を理由として、汎FGFR阻害剤処置が進行している患者を標的とするために使用され得る。また、本発明の化合物は、FGFR2/3シグナル伝達が、他の標的療法に対する耐性に関与するがんを処置するために使用され得、例えば、化合物は、ER陽性乳癌におけるCDK4/6阻害剤に対する耐性を克服する可能性を有する。
例示的な血液癌としては、リンパ腫及び白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(再発性または難治性NHL及び再発濾胞性を含む)、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患(例えば、原発性骨髄線維症(PMF)、真性多血症(PV)、本態性血小板増加症(ET)、8p11骨髄増殖性症候群)、骨髄異形成症候群(MDS)、T細胞急性リンパ芽球性リンパ腫(T-ALL)、多発性骨髄腫、皮膚T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫ならびにバーキットリンパ腫などが挙げられる。
例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫(rhabdomyosarcoma)、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫(rhabdosarcoma)、線維腫、脂肪腫、過誤腫、リンパ肉腫、平滑筋肉腫、及び奇形腫が挙げられる。
例示的な肺癌としては、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、気管支原性肺癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、小細胞及び非小細胞癌、気管支腺腫ならびに胸膜肺芽腫が挙げられる。
例示的な胃腸癌としては、食道のがん(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃のがん(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓のがん(外分泌膵臓癌、管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸のがん(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸のがん(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、結腸直腸癌、胆嚢癌及び肛門癌が挙げられる。
例示的な尿生殖路癌としては、腎臓のがん(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、腎細胞癌)、膀胱癌及び尿道のがん(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺のがん(腺癌、肉腫)、精巣のがん(精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫)ならびに尿路上皮癌が挙げられる。
例示的な肝臓癌としては、ヘパトーマ(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が挙げられる。
例示的な骨癌としては、例えば、骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫瘍、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍が挙げられる。
例示的な神経系癌としては、頭蓋のがん(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜のがん(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳のがん(星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、膠芽腫、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、神経外胚葉性腫瘍)、及び脊髄のがん(神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫)、神経芽細胞腫、レルミット・デュクロ病ならびに松果体腫瘍が挙げられる。
例示的な婦人科癌としては、乳房のがん(乳管癌、小葉癌、乳房肉腫、トリプルネガティブ乳癌、HER2陽性乳癌、炎症性乳癌、乳頭癌)、子宮のがん(子宮内膜癌)、子宮頸部のがん(子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成)、卵巣のがん(卵巣癌(漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌)、顆粒膜-莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部のがん(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣のがん(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、及び卵管のがん(癌腫)が挙げられる。
例示的な皮膚癌としては、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚癌、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。
例示的な頭頸部癌としては、膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、骨肉腫、扁平上皮癌、腺癌、口腔癌、喉頭癌、上咽頭癌、鼻腔及び副鼻腔癌、甲状腺及び副甲状腺癌、眼の腫瘍、唇及び口腔の腫瘍ならびに扁平上皮頭頸部癌が挙げられる。
本開示の化合物はまた、腫瘍転移の阻害に有用であり得る。
発がん性新生物に加えて、本発明の化合物は、軟骨無形成症、軟骨低形成症、小人症、タナトフォリック骨異形成症(TD)(臨床型TD I及びTD II)、アペール症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ベーレ-スティーブンソン脳回状頭皮症候群、ファイファー症候群、ならびに頭蓋骨縫合早期癒合症候群を含むが、これらに限定されない骨格及び軟骨細胞障害の処置に有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、骨格及び軟骨細胞障害に罹患している患者を処置する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルツハイマー病、HIV、または結核を処置するために使用され得る。
本明細書で使用される場合、「8p11骨髄増殖性症候群」という用語は、好酸球増加及びFGFR1の異常と関連する骨髄系/リンパ系新生物を指すことを意味する。
本明細書で使用される場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エクスビボまたはインビボの細胞を指すことを意味する。いくつかの実施形態では、エクスビボ細胞は、哺乳動物などの生物から切除された組織試料の一部であり得る。いくつかの実施形態では、インビトロ細胞は、細胞培養物中の細胞であり得る。いくつかの実施形態では、インビボ細胞は、哺乳動物などの生物中に生息する細胞である。
本明細書で使用される場合、「接触させること」という用語は、インビトロ系またはインビボ系で示された部分を一緒にすることを指す。例えば、FGFR酵素を本明細書に記載される化合物と「接触させること」は、本明細書に記載される化合物を、FGFRを有するヒトなどの個体または患者に投与することに加えて、例えば、FGFR酵素を含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料に本明細書に記載される化合物を導入することも含む。
本明細書で使用される場合、交換可能に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を含む任意の動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的応答または薬物応答を誘発する活性化合物または医薬品の量、例えば、本明細書で開示されるような固体形態またはその塩のいずれかの量などを指す。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、当業者に既知の手法を使用して決定されてよい。
「薬学的に許容される」という語句は、適切な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性もしくは他の問題または合併症を伴うことなく、妥当な利益/リスク比に見合うような化合物、物質、組成物、及び/または剤形を指すために本明細書で使用される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体または賦形剤」という語句は、薬学的に許容される物質、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、または封入材料などを指す。賦形剤または担体は、一般に安全で非毒性であり、生物学的に望ましくないものでも、またはさもなければ望ましくないものでもなく、獣医学的用途に加えてヒトの医薬用途に許容される賦形剤または担体を含む。一実施形態では、各構成成分は、本明細書で定義されるように「薬学的に許容される」。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st ed.;Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,Pa.,2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients,6th ed.;Rowe et al.,Eds.;The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009;Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd ed.;Ash and Ash Eds.;Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nd ed.;Gibson Ed.;CRC Press LLC:Boca Raton,Fla.,2009を参照のこと。
本明細書で使用される場合、「処置すること」または「処置」という用語は、疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態または障害の病原または総体症状を経験しているか、または示している個体の疾患、状態または障害を阻害すること(すなわち、病原及び/または総体症状のさらなる発生を阻止すること)、あるいは疾患を改善すること、例えば、疾患、状態または障害の病原または総体症状を経験しているか、または示している個体の疾患、状態または障害を改善すること(すなわち、病原及び/または総体症状を逆転させること)、例えば、疾患の重症度を低減させることなどを指す。
明確にするために、別個の実施形態と関連して記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ると理解される(一方で実施形態は、多数項従属形態で記載されているかのように組み合わされることが意図される)。逆に、簡潔にするために単一の実施形態と関連して記載される、本発明の様々な特徴はまた、別個に、または任意の好適な部分的組合せで提供され得る。
併用療法
1つ以上の追加の医薬品または処置方法、例えば、抗ウイルス剤、化学療法薬もしくは他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法(例えば、IL2、GM-CSFなど)、及び/またはチロシンキナーゼ阻害剤などは、FGFR関連疾患、障害もしくは状態、または本明細書に記載されるような疾患もしくは状態の処置のために、本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用され得る。薬剤は、単一剤形で本化合物と組み合わされ得るか、または薬剤は、別個の剤形として同時にもしくは連続して投与され得る。
本明細書に記載される化合物は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受けるがんなどの疾患を処置するために、1つ以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用され得る。例えば、組合せとしては、がんの処置を目的とした以下のキナーゼの1つ以上の阻害剤が挙げられ得る:Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、Pim、PKA、PKG、PKC、CaM-キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及びB-Raf。さらに、本明細書に記載されるようなFGFR阻害剤の固体形態は、PIK3/Akt/mTORシグナル伝達経路と関連したキナーゼ、例えば、PI3K、Akt(Akt1、Akt2及びAkt3を含む)ならびにmTORキナーゼなどの阻害剤と組み合わされ得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患及び障害の処置のために、酵素またはタンパク質受容体、例えば、HPK1、SBLB、TUT4、A2A/A2B、CD47、CDK2、STING、ALK2、LIN28、ADAR1、MAT2a、RIOK1、HDAC8、WDR5、SMARCA2、及びDCLK1などの1つ以上の阻害剤と組み合わせて使用され得る。例示的な疾患及び障害としては、がん、感染症、炎症及び神経変性障害が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、エピジェネティック制御因子を標的とする治療剤と組み合わせて使用され得る。エピジェネティック制御因子の例としては、ブロモドメイン阻害剤、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びDNAメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、例えば、ボリノスタットが挙げられる。
がん及び他の増殖性疾患を処置するために、本明細書に記載される化合物は、JAKキナーゼ阻害剤(ルキソリチニブ、追加のJAK1/2及びJAK1-選択的、バリシチニブもしくはINCB39110)、Pimキナーゼ阻害剤(例えば、LGH447、INCB053914及びSGI-1776)、PI3K-デルタ選択的及び広域スペクトルPI3K阻害剤(例えば、INCB50465及びINCB54707)、PI3K-ガンマ選択的阻害剤などのPI3K-ガンマ阻害剤を含む、PI3キナーゼ阻害剤、MEK阻害剤、CSF1R阻害剤(例えば、PLX3397及びLY3022855)、TAM受容体チロシンキナーゼ阻害剤(Tyro-3、Axl、及びMer、例えば、INCB81776)、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、BRAF阻害剤、mTOR阻害剤、プロテアソーム阻害剤(ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ)、HDAC阻害剤(パノビノスタット、ボリノスタット)、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ブロモ及び余剰末端ファミリーメンバー阻害剤(例えば、ブロモドメイン阻害剤もしくはBET阻害剤、例えば、OTX015、CPI-0610、INCB54329もしくはINCB57643など)、LSD1阻害剤(例えば、GSK2979552、INCB59872及びINCB60003)、アルギナーゼ阻害剤(例えば、INCB1158)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、エパカドスタット、NLG919もしくはBMS-986205)、PARP阻害剤(例えば、オラパリブもしくはルカパリブ)、イブルチニブなどのBTKの阻害剤、c-MET阻害剤(例えば、カプマチニブ)、ALK2阻害剤(例えば、INCB00928)、またはそれらの組合せを含む、標的療法と組み合わせて使用され得る。
がん及び他の増殖性疾患を処置するために、本明細書に記載される化合物は、化学療法剤、核内受容体のアゴニストもしくはアンタゴニスト、または他の抗増殖剤と組み合わせて使用され得る。本明細書に記載される化合物はまた、医学療法、例えば、外科手術または放射線療法、例えば、ガンマ線照射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子療法、近接照射療法、及び全身放射性同位体などと組み合わせて使用され得る。
好適な化学療法剤の例としては、アバレリクス、アビラテロン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミドックス、アムサクリン、アナストロゾール、アフィジコロン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ベンダムスチン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ(bortezombi)、ボルテゾミブ(bortezomib)、ブリバニブ、ブパルリシブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、camptosar、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セディラニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デオキシコホルマイシン、デクスラゾキサン、ジドックス、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキサフィン(droloxafine)、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エンザルタミド、エピドフィロトキシン(epidophyllotoxin)、エピルビシン、エポチロン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ2a、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロナファルニブ、ロムスチン、メクロレタミン(meclorethamine)、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、ミトラマイシン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、navelbine、ネシツムマブ、ネララビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニルタミド、ニラパリブ、ノフェツモマブ、オセレリン(oserelin)、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピララリシブ、ピポブロマン、プリカマイシン、ポナチニブ、ポルフィマー、プレドニゾン、プロカルバジン、キナクリン、ラニビズマブ、ラスブリカーゼ、レゴラフェニブ、レロキサフィン、revlimid、リツキシマブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシファン、テガフール、テモゾロマイド、テニポシド、テストラクトン、テザシタビン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チピファルニブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、triapine、トリミドックス、トリプトレリン、ウラシルマスタード、バルルビシン、バンデタニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボリノスタット、ベリパリブ、タラゾパリブ、及びゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
がん細胞の増殖及び生存は、複数のシグナル伝達経路の機能不全に影響を受け得る。したがって、異なる酵素/タンパク質/受容体阻害剤が、標的の活性を調節するような標的中において異なる選択性を示すそれらを組み合わせて、そのような状態を処置することが有用である。2つ以上のシグナル伝達経路(または所与のシグナル伝達経路に関与する2つ以上の生体分子)を標的とすることは、細胞集団内で生じる薬剤抵抗性の可能性を減少させ、及び/または処置の毒性を減少させる場合がある。
1つ以上の追加の医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、がん免疫療法剤、代謝酵素阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤、及びホスファターゼ阻害剤などに加えて、標的療法、例えば、Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c-Kit、IGF-1R、RAF、FAK、CDK2、及びCDK4/6キナーゼ阻害剤など、例えば、WO2006/056399に記載されるものなどが、がん及び固形腫瘍を処置するために本開示の処置方法及びレジメンと組み合わせて使用され得る。治療用抗体などの他の薬剤が、がん及び固形腫瘍を処置するために本開示の処置方法及びレジメンと組み合わせて使用され得る。1つ以上の追加の医薬品が、患者に同時にまたは連続して投与され得る。
本明細書に開示されるような処置方法は、がんなどの疾患及び本明細書に記載される他の疾患または障害を処置するために、1つ以上の他の酵素/タンパク質/受容体阻害剤療法と組み合わせて使用され得る。例えば、本開示の処置方法及びレジメンは、がんの処置を目的とした以下のキナーゼの1つ以上の阻害剤と組み合わされ得る:Akt1、Akt2、Akt3、BCL2、CDK2、CDK4/6、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IDH2、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、PI3K(アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、及び複数または選択的)、CSF1R、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、PARP、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAMキナーゼ(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALKならびにB-Raf。がんを処置するために本開示の処置方法及びレジメンと組み合わされ得る阻害剤の非限定的な例としては、FGFR阻害剤(FGFR1、FGFR2、FGFR3またはFGFR4、例えば、ペミガチニブ(INCB54828)、INCB62079)、EGFR阻害剤(ErB-1またはHER-1としても知られている、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、オルシメルチニブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブ)、VEGFR阻害剤または経路遮断薬(例えば、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ziv-アフリベルセプト)、PARP阻害剤(例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブまたはニラパリブ)、JAK阻害剤(JAK1及び/またはJAK2、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、イタシチニブ(INCB39110)、LSD1阻害剤(例えば、INCB59872及びINCB60003)、TDO阻害剤、PI3K-デルタ阻害剤(例えば、INCB50465及びINCB50797)、PI3K-ガンマ阻害剤、例えば、PI3K-ガンマ選択的阻害剤など、Pim阻害剤(例えば、INCB53914)、CSF1R阻害剤、TAM受容体チロシンキナーゼ(Tyro-3、Axl、及びMer)、アデノシン受容体アンタゴニスト(例えば、A2a/A2b受容体アンタゴニスト)、HPK1阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤(例えば、CCR2またはCCR5阻害剤)、SHP1/2ホスファターゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDAC)、例えば、HDAC8阻害剤など、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ及び余剰末端ファミリーメンバー阻害剤(例えば、ブロモドメイン阻害剤またはBET阻害剤、例えば、INCB54329及びINCB57643など)、c-MET阻害剤(例えば、カプマチニブ)、抗CD19抗体(例えば、タファシタマブ)、ALK2阻害剤(例えば、INCB00928)、あるいはそれらの組合せが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される処置方法は、PI3Kδ阻害剤の投与と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される処置方法は、JAK阻害剤の投与と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される処置方法は、JAK1またはJAK2阻害剤(例えば、バリシチニブまたはルキソリチニブ)の投与と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される処置方法は、JAK1阻害剤の投与と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される処置方法は、JAK2よりも選択的であるJAK1阻害剤の投与と組み合わされる。
併用療法で投与され得る例示的な抗体としては、トラスツズマブ(例えば、抗HER2)、ラニビズマブ(例えば、抗VEGF-A)、ベバシズマブ(AVASTIN(商標)、例えば、抗VEGF)、パニツムマブ(例えば、抗EGFR)、セツキシマブ(例えば、抗EGFR)、rituxan(例えば、抗CD20)、及びc-METを対象とする抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
以下の薬剤のうち1つ以上が、本開示の処置方法と組み合わせて患者に投与されてよく、非限定的な一覧として提示される:細胞増殖抑制剤のシスプラチン、ドキソルビシン、taxotere、タキソール、エトポシド、イリノテカン、camptosar、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5-フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH66336、R115777、L778,123、BMS 214662、IRESSA(商標)(ゲフィチニブ)、TARCEVA(商標)(エルロチニブ)、EGFRに対する抗体、イントロン、ara-C、アドリアマイシン、cytoxan、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ELOXATIN(商標)(オキサリプラチン)、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、テニポシド17.アルファ.-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、navelbine、アナストラゾール、レトラゾール(letrazole)、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、avastin、HERCEPTIN(商標)(トラスツズマブ)、BEXXAR(商標)(トシツモマブ)、VELCADE(商標)(ボルテゾミブ)、ZEVALIN(商標)(イブリツモマブチウキセタン)、TRISENOX(商標)(三酸化ヒ素)、XELODA(商標)(カペシタビン)、ビノレルビン、ポルフィマー、ERBITUX(商標)(セツキシマブ)、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール(lerozole)、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、C225(セツキシマブ)、Campath(アレムツズマブ)、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン、rituxan、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Sml1、フルダラビン、ペントスタチン、triapine、ジドックス(didox)、トリミドックス、アミドックス(amidox)、3-AP、及びMDL-101,731。
本開示の処置方法及びレジメンは、例えば、化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、アジュバント療法、免疫療法または外科手術によって、がんを処置する他の方法と組み合わせてさらに使用され得る。免疫療法の例としては、サイトカイン処置(例えば、インターフェロン、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、二重特異性または多重特異性抗体、抗体薬物複合体、養子T細胞移入、Toll受容体アゴニスト、RIG-Iアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法及び免疫調節小分子、例えば、サリドマイドまたはJAK1/2阻害剤、PI3Kδ阻害剤などを含むものが挙げられる。化合物は、1つ以上の抗がん薬、例えば、化学療法剤などと組み合わせて投与され得る。化学療法薬の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エパカドスタット、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ2a、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
化学療法薬の追加の例としては、プロテオソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、サリドマイド、revlimid、及びDNA損傷剤、例えば、メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチンなどが挙げられる。
例示的なステロイドとしては、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンまたはプレドニゾンなどが挙げられる。
例示的なBcr-Abl阻害剤としては、メシル酸イマチニブ(GLEEVAC(商標))、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、及びポナチニブ、ならびに薬学的に許容される塩が挙げられる。他の例示的で好適なBcr-Abl阻害剤としては、米国特許第5,521,184号、WO04/005281、及び米国第60/578,491号に開示される属及び種の化合物、及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
例示的で好適なFlt-3阻害剤としては、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、リニファニブ、スニチニブ、スニチニブ、マレエート、ソラフェニブ、キザルチニブ、クレノラニブ、パクリチニブ、タンズチニブ、PLX3397及びASP2215、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の例示的で好適なFlt-3阻害剤としては、WO03/037347、WO03/099771、及びWO04/046120に開示されるような化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
例示的で好適なRAF阻害剤としては、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、及びベムラフェニブ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の例示的で好適なRAF阻害剤としては、WO00/09495及びWO05/028444に開示されるような化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
例示的で好適なFAK阻害剤としては、VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520、及びGSK2256098、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の例示的で好適なFAK阻害剤としては、WO04/080980、WO04/056786、WO03/024967、WO01/064655、WO00/053595、及びWO01/014402に開示されるような化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
例示的で好適なCDK4/6阻害剤としては、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、レロシクリブ、及びアベマシクリブ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の例示的で好適なCDK4/6阻害剤としては、WO09/085185、WO12/129344、WO11/101409、WO03/062236、WO10/075074、及びWO12/061156に開示されるような化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性がある患者を処置するために、イマチニブを含む1つ以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、本開示の処置方法は、がんの処置において化学療法薬と組み合わせて使用され得、その毒性作用の憎悪をもたらすことなく、化学療法剤単独での応答と比較した場合に処置応答を改善する場合がある。いくつかの実施形態では、本開示の処置方法は、本明細書で提供される化学療法薬と組み合わせて使用され得る。例えば、多発性骨髄腫の処置に使用される追加の医薬品としては、メルファラン、メルファランとプレドニゾン[MP]、ドキソルビシン、デキサメタゾン、及びVelcade(ボルテゾミブ)が挙げられ得るが、これらに限定されない。多発性骨髄腫の処置に使用されるさらに追加の薬剤としては、Bcr-Abl、Flt-3、RAF及びFAKキナーゼ阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド(CY)、メルファラン(MEL)、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾン(DEX)である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドミド(LEN)またはポマリドミド(POM)である。相加効果または相乗効果は、本開示の処置方法を追加の薬剤と組み合わせる場合の望ましい結果である。
薬剤は、単一のまたは連続した剤形で本処置方法の、ヒトPD-1もしくはヒトPD-L1と結合する化合物1及び/または抗体、またはその抗原結合断片と組み合わされ得るか、あるいは薬剤は、別個の剤形として同時にまたは連続して投与され得る。
いくつかの実施形態では、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドは、本開示の処置方法と組み合わせて患者に投与され、その場合にデキサメタゾンは、連続的とは対照的に間欠的に投与される。
本明細書に記載される処置方法は、別の免疫原性剤、例えば、がん性細胞、精製した腫瘍抗原(組換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む)、細胞、ならびに免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトした細胞などと組み合わされ得る。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、黒色腫抗原のペプチド、例えば、gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及び/またはチロシナーゼのペプチドなど、あるいはサイトカインGM-CSFを発現するようにトランスフェクトした腫瘍細胞が挙げられる。
本明細書に記載される処置方法は、がんを処置するためのワクチン接種プロトコールと組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、GM-CSFを発現するように形質導入される。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンとしては、ヒトのがんに関与するウイルス、例えば、ヒトパピローマウイルス(HPV)、肝炎ウイルス(HBV及びHCV)ならびにカポジヘルペス肉腫ウイルス(KHSV)などに由来するタンパク質が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の処置方法及びレジメンは、腫瘍特異的抗原、例えば、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質などと組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される処置方法は、強力な抗腫瘍応答を活性化するために、樹状細胞免疫化と組み合わされ得る。
本開示の処置方法及びレジメンは、腫瘍細胞をFeアルファまたはFeガンマ受容体発現エフェクター細胞の標的とする二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて使用され得る。本開示の処置方法及びレジメンはまた、宿主の免疫応答性を活性化する大環状ペプチドとも組み合わされ得る。
いくつかのさらなる実施形態では、本開示の処置方法は、骨髄移植または幹細胞移植の前、その間、及び/またはその後に他の治療剤を患者に投与することと組み合わされる。本開示の処置方法及びレジメンは、造血起源の様々な腫瘍を処置するために骨髄移植と組み合わせて使用され得る。
2つ以上の医薬品が、上記実施形態のいずれかで述べられているように患者に投与される場合、それらは同時に、別々に、順次、または(例えば、3つ以上の薬剤の場合に)組み合わせて投与され得る。
これらの化学療法剤の多くを安全かつ効果的に投与する方法が、当業者に既知である。加えて、それらの投与は標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法剤の多くの投与は、「Physicians’Desk Reference」(PDR、例えば、1996 edition,Medical Economics Company,Montvale,NJ)に記載されていて、その開示はその全体が記載されているかのように参照によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用され得る。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、免疫チェックポイント分子、例えば、CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kデルタ、PI3Kガンマ、TAM、アルギナーゼ、CD137(4-1BBとしても知られる)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3(例えば、INCAGN2385)、TIM3(例えば、INCB2390)、VISTA、PD-1、PD-L1及びPD-L2などに対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40(例えば、INCAGN1949)、GITR(例えば、INCAGN1876)及びCD137から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、及びVISTAから選択される阻害チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、KIR阻害剤、TIGIT阻害剤、LAIR1阻害剤、CD160阻害剤、2B4阻害剤及びTGFRベータ阻害剤から選択される1つ以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、小分子PD-L1阻害剤である。いくつかの実施形態では、小分子PD-L1阻害剤は、米国特許公開番号US20170107216、US20170145025、US20170174671、US20170174679、US20170320875、US20170342060、US20170362253、及びUS20180016260(その各々の全体が、あらゆる目的のために参照によって組み込まれる)に記載されているPD-L1アッセイにおいて、1μM未満、100nM未満、10nM未満または1nM未満のIC50を有する。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-1の阻害剤、例えば、抗PD-1モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD-1モノクローナル抗体は、MGA012、ニボルマブ、ペンブロリズマブ(MK-3475としても知られる)、ピジリズマブ、SHR-1210、PDR001、イピルミマブ(ipilumimab)またはAMP-224である。いくつかの実施形態では、抗PD-1モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗PD1抗体はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗PD1抗体はニボルマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-1モノクローナル抗体は、MGA012(レチファンリマブ)である。いくつかの実施形態では、抗PD1抗体はSHR-1210である。他の抗がん剤(複数可)としては、4-1BBなどの抗体治療薬(例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ)が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、INCB086550と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-L1の阻害剤、例えば、抗PD-L1モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1モノクローナル抗体は、BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(RG7446としても知られる)、またはMSB0010718Cである。いくつかの実施形態では、抗PD-L1モノクローナル抗体は、MPDL3280AまたはMEDI4736である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CTLA-4の阻害剤、例えば、抗CTLA-4抗体である。いくつかの実施形態では、抗CTLA-4抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、AGEN1884、またはCP-675,206である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、LAG3の阻害剤、例えば、抗LAG3抗体である。いくつかの実施形態では、抗LAG3抗体は、BMS-986016、LAG525、またはINCAGN2385である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、TIM3の阻害剤、例えば、抗TIM3抗体である。いくつかの実施形態では、抗TIM3抗体は、INCAGN2390、MBG453、またはTSR-022である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、GITRの阻害剤、例えば、抗GITR抗体である。いくつかの実施形態では、抗GITR抗体は、TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、またはMEDI1873である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、OX40のアゴニスト、例えば、OX40アゴニスト抗体またはOX40L融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗OX40抗体は、MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、またはBMS-986178である。いくつかの実施形態では、OX40L融合タンパク質は、MEDI6383である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CD20の阻害剤、例えば、抗CD20抗体である。いくつかの実施形態では、抗CD20抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CD19の阻害剤、例えば、抗CD19抗体である。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、タファシタマブである。
本開示の化合物は、二重特異性抗体と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体のドメインのうち1つが、PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3またはTGFβ受容体を標的とする。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、1つ以上の代謝酵素阻害剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、代謝酵素阻害剤は、IDO1、TDO、またはアルギナーゼの阻害剤である。IDO1阻害剤の例としては、エパカドスタット、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及びLY338196が挙げられる。
本開示の化合物は、疾患、例えば、がんまたは感染症などを処置するために1つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用され得る。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、免疫チェックポイント分子、例えば、CBL-B、CD20、CD28、CD40、CD70、CD122、CD96、CD73、CD47、CDK2、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kデルタ、PI3Kガンマ、TAM、アルギナーゼ、HPK1、CD137(4-1BBとしても知られる)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、TLR(TLR7/8)、TIGIT、CD112R、VISTA、PD-1、PD-L1及びPD-L2などに対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及びCD137から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT、及びVISTAから選択される阻害チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、KIR阻害剤、TIGIT阻害剤、LAIR1阻害剤、CD160阻害剤、2B4阻害剤及びTGFRベータ阻害剤から選択される1つ以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、免疫チェックポイント分子、例えば、OX40、CD27、GITR、及びCD137(4-1BBとしても知られる)の1つ以上のアゴニストと組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、または抗CTLA-4抗体である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-1またはPD-L1の阻害剤、例えば、抗PD-1または抗PD-L1モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD-1または抗PD-L1抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、チスレリズマブ、スパルタリズマブ(PDR001)、セトレリマブ(JNJ-63723283)、トリパリマブ(JS001)、カムレリズマブ(SHR-1210)、シンチリマブ(IBI308)、AB122(GLS-010)、AMP-224、AMP-514/MEDI-0680、BMS936559、JTX-4014、BGB-108、SHR-1210、MEDI4736、FAZ053、BCD-100、KN035、CS1001、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10、SHR-1316、CBT-502(TQB2450)、A167(KL-A167)、STI-A101(ZKAB001)、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20、TSR-042、またはLY3300054である。いくつかの実施形態では、PD-1またはPD-L1の阻害剤は、米国特許第7,488,802号、同第7,943,743号、同第8,008,449号、同第8,168,757号、同第8,217,149号、もしくは同第10,308,644号、米国公開第2017/0145025号、同第2017/0174671号、同第2017/0174679号、同第2017/0320875号、同第2017/0342060号、同第2017/0362253号、同第2018/0016260号、同第2018/0057486号、同第2018/0177784号、同第2018/0177870号、同第2018/0179179号、同第2018/0179201号、同第2018/0179202号、同第2018/0273519号、同第2019/0040082号、同第2019/0062345号、同第2019/0071439号、同第2019/0127467号、同第2019/0144439号、同第2019/0202824号、同第2019/0225601号、同第2019/0300524号、もしくは同第2019/0345170号、またはPCT公開番号WO03042402、WO2008156712、WO2010089411、WO2010036959、WO2011066342、WO2011159877、WO2011082400、もしくはWO2011161699に開示されるものであり、その各々の全体が参照によって本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、PD-L1の阻害剤は、INCB086550である。
いくつかの実施形態では、抗体は抗PD-1抗体、例えば、抗PD-1モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、AB122、AMP-224、JTX-4014、BGB-108、BCD-100、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10、またはTSR-042である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、またはシンチリマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はニボルマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はセミプリマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はスパルタリズマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はカムレリズマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はセトレリマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はトリパリマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はシンチリマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はAB122である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はAMP-224である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はJTX-4014である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はBGB-108である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はBCD-100である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はBAT1306である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はLZM009である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はAK105である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はHLX10である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はTSR-042である。いくつかの実施形態では、抗PD-1モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗PD1抗体はSHR-1210である。他の抗がん剤(複数可)としては、抗体治療薬、例えば、4-1BB(例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ)などが挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-L1の阻害剤、例えば、抗PD-L1モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1モノクローナル抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、チスレリズマブ、BMS-935559、MEDI4736、アテゾリズマブ(MPDL3280A、RG7446としても知られる)、アベルマブ(MSB0010718C)、FAZ053、KN035、CS1001、SHR-1316、CBT-502、A167、STI-A101、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20、またはLY3300054である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、またはチスレリズマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はアベルマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はデュルバルマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はチスレリズマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はBMS-935559である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はMEDI4736である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はFAZ053である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はKN035である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はCS1001である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はSHR-1316である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はCBT-502である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はA167である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はSTI-A101である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はCK-301である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はBGB-A333である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はMSB-2311である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はHLX20である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はLY3300054である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-L1に結合する小分子、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-L1に結合して内在化させる小分子、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、US2018/0179201、US2018/0179197、US2018/0179179、US2018/0179202、US2018/0177784、US2018/0177870、米国第16/369,654号(2019年3月29日出願)、及び米国第62/688,164号におけるものから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、その各々の全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、KIR、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及びTGFRベータの阻害剤である。
いくつかの実施形態では、阻害剤はMCLA-145である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CTLA-4の阻害剤、例えば、抗CTLA-4抗体である。いくつかの実施形態では、抗CTLA-4抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、AGEN1884、またはCP-675,206である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、LAG3の阻害剤、例えば、抗LAG3抗体である。いくつかの実施形態では、抗LAG3抗体は、BMS-986016、LAG525、INCAGN2385、またはエフチラギモドアルファ(IMP321)である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CD73の阻害剤である。いくつかの実施形態では、CD73の阻害剤はオレクルマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、TIGITの阻害剤である。いくつかの実施形態では、TIGITの阻害剤はOMP-31M32である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、VISTAの阻害剤である。いくつかの実施形態では、VISTAの阻害剤は、JNJ-61610588またはCA-170である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、B7-H3の阻害剤である。いくつかの実施形態では、B7-H3の阻害剤は、エノブリツズマブ、MGD009、または8H9である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、KIRの阻害剤である。いくつかの実施形態では、KIRの阻害剤は、リリルマブまたはIPH4102である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、A2aRの阻害剤である。いくつかの実施形態では、A2aRの阻害剤は、CPI-444である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、TGF-ベータの阻害剤である。いくつかの実施形態では、TGF-ベータの阻害剤は、トラベデルセン、ガルセルチニブ(galusertinib)、またはM7824である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PI3K-ガンマの阻害剤である。いくつかの実施形態では、PI3K-ガンマの阻害剤はIPI-549である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CD47の阻害剤である。いくつかの実施形態では、CD47の阻害剤は、Hu5F9-G4またはTTI-621である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CD73の阻害剤である。いくつかの実施形態では、CD73の阻害剤は、MEDI9447である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CD70の阻害剤である。いくつかの実施形態では、CD70の阻害剤は、クサツズマブまたはBMS-936561である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、TIM3の阻害剤、例えば、抗TIM3抗体である。いくつかの実施形態では、抗TIM3抗体は、INCAGN2390、MBG453、またはTSR-022である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CD20の阻害剤、例えば、抗CD20抗体である。いくつかの実施形態では、抗CD20抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、OX40、CD27、CD28、GITR、ICOS、CD40、TLR7/8、及びCD137(4-1BBとしても知られる)のアゴニストである。
いくつかの実施形態では、CD137のアゴニストはウレルマブである。いくつかの実施形態では、CD137のアゴニストはウトミルマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、GITRの阻害剤である。いくつかの実施形態では、GITRのアゴニストは、TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、MEDI1873、またはMEDI6469である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、OX40のアゴニスト、例えば、OX40アゴニスト抗体またはOX40L融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗OX40抗体は、INCAGN01949、MEDI0562(タボリマブ)、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、BMS-986178、または9B12である。いくつかの実施形態では、OX40L融合タンパク質は、MEDI6383である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、CD40のアゴニストである。いくつかの実施形態では、CD40のアゴニストは、CP-870893、ADC-1013、CDX-1140、SEA-CD40、RO7009789、JNJ-64457107、APX-005M、またはChi Lob 7/4である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ICOSのアゴニストである。いくつかの実施形態では、ICOSのアゴニストは、GSK-3359609、JTX-2011、またはMEDI-570である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、CD28のアゴニストである。いくつかの実施形態では、CD28のアゴニストはセラリズマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、CD27のアゴニストである。いくつかの実施形態では、CD27のアゴニストはバルリルマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、TLR7/8のアゴニストである。いくつかの実施形態では、TLR7/8のアゴニストはMEDI9197である。
本開示の化合物は、二重特異性抗体と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体のドメインのうち1つが、PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3またはTGFβ受容体を標的とする。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、PD-1及びPD-L1に結合する。いくつかの実施形態では、PD-1及びPD-L1に結合する二重特異性抗体は、MCLA-136である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、PD-L1及びCTLA-4に結合する。いくつかの実施形態では、PD-L1及びCTLA-4に結合する二重特異性抗体は、AK104である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、1つ以上の代謝酵素阻害剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、代謝酵素阻害剤は、IDO1、TDO、またはアルギナーゼの阻害剤である。IDO1阻害剤の例としては、エパカドスタット、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及びLY338196が挙げられる。アルギナーゼ阻害剤の阻害剤としては、INCB1158が挙げられる。
全体を通して提供されるように、追加の化合物、阻害剤、薬剤などは、単一のもしくは連続した剤形で本化合物と組み合わされ得るか、またはそれらは、別個の剤形として同時にもしくは連続して投与され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、がんなどの疾患を処置するために1つ以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド(CY)、メルファラン(MEL)、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾン(DEX)である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドミド(LEN)またはポマリドミド(POM)である。
本開示の化合物と組み合わせた使用が企図される好適な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤ならびに他の抗ウイルス薬を含み得る。
例示的で好適なNRTIとしては、ジドブジン(AZT)、ジダノシン(ddl)、ザルシタビン(ddC)、スタブジン(d4T)、ラミブジン(3TC)、アバカビル(1592U89)、アデホビルジピボキシル[ビス(POM)-PMEA]、ロブカビル(BMS-180194)、BCH-10652、エミトリシタビン(emitricitabine)[(-)-FTC]、ベータ-L-FD4(ベータ-L-D4Cとも呼ばれ、ベータ-L-2’、3’-ジクレオキシ-5-フルオロ-シチデンと命名される)、DAPD、((-)-ベータ-D-2,6,-ジアミノ-プリンジオキソラン)、及びロデノシン(FddA)が挙げられる。典型的で好適なNNRTIとしては、ネビラピン(BI-RG-587)、デラビラジン(delaviradine)(BHAP、U-90152)、エファビレンツ(DMP-266)、PNU-142721、AG-1549、MKC-442(1-(エトキシ-メチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-(2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン)、ならびに(+)-カラノリドA(NSC-675451)及びBが挙げられる。典型的で好適なプロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル(Ro31-8959)、リトナビル(ABT-538)、インジナビル(MK-639)、ネルフナビル(nelfnavir)(AG-1343)、アンプレナビル(141W94)、ラシナビル(BMS-234475)、DMP-450、BMS-2322623、ABT-378、及びAG-1 549が挙げられる。他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、IL-2、IL-12、ペンタフシド及びYissum Project No.11607が挙げられる。
がんを処置するために本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用するのに好適な薬剤としては、化学療法剤、標的がん療法、免疫療法または放射線療法が挙げられる。本明細書に記載される化合物は、乳癌及び他の腫瘍を処置するために抗ホルモン剤と組み合わせると効果的な場合がある。好適な例は、タモキシフェン及びトレミフェンを含むが、これらに限定されない抗エストロゲン剤、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンを含むが、これらに限定されないアロマターゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、酢酸メゲストロール)、ならびにエストロゲン受容体アンタゴニスト(例えば、フルベストラント)である。前立腺癌及び他のがんの処置に使用される好適な抗ホルモン剤もまた、本明細書に記載される化合物と組み合わされてよい。これらとしては、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドを含むが、これらに限定されない抗アンドロゲン、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)類似体、LHRHアンタゴニスト(例えば、デガレリクス)、アンドロゲン受容体遮断薬(例えば、エンザルタミド)ならびにアンドロゲン産生を阻害する薬剤(例えば、アビラテロン)が挙げられる。
本明細書に記載される化合物は、特に標的療法に対して一次または獲得耐性を発現している患者のために、膜受容体キナーゼに対する他の薬剤と組み合わされてよいか、またはそれらと順に組み合わされてよい。これらの治療剤としては、EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1、またはFlt-3に対する、ならびにBcr-Abl及びEML4-Alkなどのがん関連融合プロテインキナーゼに対する阻害剤または抗体が挙げられる。EGFRに対する阻害剤としては、ゲフィチニブ及びエルロチニブが挙げられ、EGFR/Her2に対する阻害剤としては、ダコミチニブ、アファチニブ、ラピチニブ(lapitinib)及びネラチニブが挙げられるが、これらに限定されない。EGFRに対する抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ及びネシツムマブが挙げられるが、これらに限定されない。c-Metの阻害剤は、FGFR阻害剤と組み合わせて使用されてよい。これらとしては、オナルツムズマブ(onartumzumab)、チバンチニブ、及びINC-280が挙げられる。Abl(またはBcr-Abl)に対する薬剤としては、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びポナチニブが挙げられ、Alk(またはEML4-ALK)に対する薬剤としては、クリゾチニブが挙げられる。
血管新生阻害剤は、FGFR阻害剤と組み合わせると一部の腫瘍で有効な場合がある。これらとしては、VEGFもしくはVEGFRに対する抗体またはVEGFRのキナーゼ阻害剤が挙げられる。VEGFに対する抗体または他の治療用タンパク質としては、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが挙げられる。VEGFRキナーゼの阻害剤及び他の抗血管新生阻害剤としては、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが挙げられるが、これらに限定されない。
細胞内シグナル伝達経路の活性化は、がんでは頻繁であり、これらの経路の構成要素を標的とする薬剤は、有効性を高めて、耐性を減少させるために受容体標的化剤と組み合わされている。本明細書に記載される化合物と組み合わされる場合がある薬剤の例としては、PI3K-AKT-mTOR経路の阻害剤、Raf-MAPK経路の阻害剤、JAK-STAT経路の阻害剤、ならびにタンパク質シャペロン及び細胞周期進行の阻害剤が挙げられる。
PI3キナーゼに対する薬剤としては、トピララリシブ(topilaralisib)、イデラリシブ、ブパルリシブが挙げられるが、これらに限定されない。mTORの阻害剤、例えば、ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスなどは、FGFR阻害剤と組み合わされてよい。他の好適な例としては、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ(Raf阻害剤)ならびにトラメチニブ、セルメチニブ及びGDC-0973(MEK阻害剤)が挙げられるが、これらに限定されない。1つ以上のJAKの阻害剤(例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ)、Hsp90の阻害剤(例えば、タネスピマイシン)、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤(例えば、パルボシクリブ)、HDACの阻害剤(例えば、パノビノスタット)、PARPの阻害剤(例えば、オラパリブ)、及びプロテアソームの阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ)もまた、本明細書に記載される化合物と組み合わされ得る。いくつかの実施形態では、JAK阻害剤は、JAK2及びJAK3よりもJAK1に対して選択的である。
本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用するための他の好適な薬剤としては、化学療法の組合せ、例えば、肺癌及び他の固形腫瘍に使用される白金系ダブレット(シスプラチンもしくはカルボプラチンとゲムシタビン、シスプラチンもしくはカルボプラチンとドセタキセル、シスプラチンもしくはカルボプラチンとパクリタキセル、シスプラチンもしくはカルボプラチンとペメトレキセド)またはゲムシタビンとパクリタキセル結合粒子(Abraxane(登録商標))などが挙げられる。
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、アルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア及びトリアゼンを含むが、これらに限定されない)、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(Cytoxan(商標))、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドなどが挙げられる。
本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用するための他の好適な薬剤としては、ステロイド、例えば、17アルファ-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、及び酢酸メドロキシプロゲステロンを含むものが挙げられる。
本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用するための他の好適な薬剤としては、場合により、カルムスチン(BCNU)及びシスプラチンなどの他の化学療法薬を伴うダカルバジン(DTIC)、DTIC、BCNU、シスプラチン及びタモキシフェンからなる「Dartmouthレジメン」、シスプラチン、ビンブラスチン、及びDTICの組合せ、またはテモゾロミドが挙げられる。本明細書に記載される化合物はまた、インターフェロンアルファ、インターロイキン2、及び腫瘍壊死因子(TNF)などのサイトカインを含む、免疫療法薬と組み合わされてもよい。
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、代謝拮抗薬(葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない)、例えば、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビンなどが挙げられる。
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としてはさらに、例えば、ある特定の天然物及びそれらの誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン及びエピポドフィロトキシン)、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara-C、パクリタキセル(TAXOL(商標))、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン(特にIFN-a)、エトポシド、及びテニポシドなどが挙げられる。
他の細胞傷害剤としては、navelbine、CPT-11、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イホサミド(ifosamide)、及びドロロキサフィンが挙げられる。
また好適なのは、エピドフィロトキシンなどの細胞傷害剤、抗腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、シス-プラチン及びカルボプラチンなどの白金配位錯体、生物学的応答調節剤、成長阻害剤、抗ホルモン治療剤、ロイコボリン、テガフール、ならびに造血成長因子である。
他の抗がん剤(複数可)としては、トラスツズマブ(Herceptin)などの抗体治療薬、CTLA-4、4-1BB、PD-L1及びPD-1抗体などの共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン(IL-10、TGF-βなど)に対する抗体が挙げられる。
他の抗がん剤としては、CCR2及びCCR4を含む、ケモカイン受容体に対するアンタゴニストなどの、免疫細胞遊走を遮断するものも挙げられる。
他の抗がん剤としては、アジュバントまたは養子T細胞移入などの免疫系を増強するものも挙げられる。
抗がんワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、DNAワクチン及び組換えウイルスが挙げられる。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンとしては、ヒトのがんに関与するウイルス、例えば、ヒトパピローマウイルス(HPV)、肝炎ウイルス(HBV及びHCV)ならびにカポジヘルペス肉腫ウイルス(KHSV)などに由来するタンパク質が挙げられる。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、黒色腫抗原のペプチド、例えば、gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及び/またはチロシナーゼのペプチドなど、あるいはサイトカインGM-CSFを発現するようにトランスフェクトした腫瘍細胞が挙げられる。
本開示の化合物は、造血起源の様々な腫瘍を処置するために骨髄移植と組み合わせて使用され得る。
これらの化学療法剤の多くを安全かつ効果的に投与する方法が、当業者に既知である。加えて、それらの投与は標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法剤の多くの投与は、「Physicians’Desk Reference」(PDR、例えば、1996 edition,Medical Economics Company,Montvale,NJ)に記載されていて、その開示はその全体が記載されているかのように参照によって本明細書に組み込まれる。
全体を通して提供されるように、追加の化合物、阻害剤、薬剤などは、単一のもしくは連続した剤形で本化合物と組み合わされ得るか、またはそれらは、別個の剤形として同時にもしくは連続して投与され得る。
医薬製剤及び剤形
医薬品として用いられる場合、本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される1つ以上の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤との組合せを指す医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、医薬分野において周知の方法で調製され得、局所処置または全身処置のどちらが望ましいか、及び処置される領域に応じて様々な経路によって投与され得る。投与は、局所(経眼ならびに鼻腔内、膣内及び直腸送達を含む経粘膜を含む)、肺(例えば、噴霧器によるものを含む、粉末もしくはエアロゾルの吸入もしくは吹送によるもの、気管内、鼻腔内、表皮及び経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達の方法は、局所投与(点眼)、結膜下、眼周囲もしくは硝子体内注射または結膜嚢内に外科的に配置したバルーンカテーテルもしくは眼挿入物による導入を含み得る。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、または例えば、連続した灌流ポンプによるものであってよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤としては、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点滴、坐剤、スプレー、液体及び粉末が挙げられてよい。従来の医薬担体、水性基剤、粉末基剤または油性基剤、増粘剤などが、必須または望ましい場合がある。
本開示はまた、1つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、本明細書に記載される1つ以上の化合物を活性成分として含有する医薬組成物を含む。本明細書に記載される組成物を作製する際に、活性成分は、典型的には賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態のそのような担体内に密封される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは固体、半固体、または液体材料であり得、それは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ剤、エアロゾル剤(固体として、または液体媒体で)、例えば、最大10重量%の活性化合物を含有する軟膏剤、軟ゼラチン及び硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。
製剤を調製する際、活性化合物は、他の成分と組み合わせる前に適切な粒径を提供するために粉砕され得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは200メッシュ未満の粒径まで粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中で実質的に均一な分布を提供するために粉砕によって調整され、例えば、約40メッシュであり得る。
本発明の化合物は、錠剤形成に、及び他の製剤種類に適した粒経を得るために、湿式粉砕などの既知の粉砕手順を使用して粉砕されてよい。本発明の化合物の微粉化(ナノ粒子)調製物は、当該技術分野において既知のプロセスによって調製され得、例えば、WO2002/000196を参照のこと。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤としては、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油など、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、保存剤、例えば、安息香酸メチル及び安息香酸プロピルヒドロキシなど、甘味剤、ならびに香味剤がさらに挙げられ得る。本明細書に記載される組成物は、当該技術分野において既知の手順を用いることによって患者に投与した後、活性成分の迅速な、持続または遅延放出を提供するように製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ケイ化微結晶セルロース(SMCC)及び本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、ケイ化微結晶セルロースは、約98w/w%の微結晶セルロース及び約2w/w%の二酸化ケイ素を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む持続放出組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも1つの構成成分を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶セルロース、ラクトース一水和物及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶セルロース、ラクトース一水和物及びポリエチレンオキシドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、さらにステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、微結晶セルロースは、Avicel PH102(商標)である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、Fast-flo 316(商標)である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208 K4M(例えば、Methocel K4 M Premier(商標))及び/またはヒドロキシプロピルメチルセルロース2208 K100LV(例えば、Methocel K00LV(商標))である。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドWSR 1105(例えば、Polyox WSR 1105(商標))である。
いくつかの実施形態では、湿式造粒プロセスが、組成物を作製するために使用される。いくつかの実施形態では、乾式造粒プロセスが、組成物を作製するために使用される。
組成物は、単位剤形で製剤化され得、各投与量は、例えば、約5mg~約1000mg、約5mg~約100mg、約100mg~約500mgまたは約10~約30mgの活性成分を含有する。いくつかの実施形態では、各投与量は、約10mgの活性成分を含有する。いくつかの実施形態では、各投与量は、約50mgの活性成分を含有する。いくつかの実施形態では、各投与量は、約25mgの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位が、好適な医薬賦形剤と関連して所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性物質を含有する。
医薬組成物を製剤化するために使用される構成成分は、高純度のものであり、有害な汚染物質の可能性があるものを実質的に含まない(例えば、少なくとも国の食品グレード、一般に少なくとも分析グレード、より典型的には少なくとも医薬グレード)。特にヒト消費の場合、組成物は、好ましくは米国食品医薬品局の適用規則で定義されるような医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に従って製造または製剤化される。例えば、好適な製剤は、滅菌及び/または実質的に等張性であり、及び/または全ての米国食品医薬品局の医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準規則を完全に順守する可能性がある。
活性化合物は、広範な投与量範囲にわたって効果的であり得、一般に薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、処置される状態、選択した投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況に従って、医師によって決定されると理解されることになる。
本発明の化合物の治療投与量は、例えば、処置が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状態及び状態、ならびに処方医の判断に従って変動し得る。医薬組成物中における本発明の化合物の比率または濃度は、投与量、化学的特性(例えば、疎水性)、及び投与経路を含む多数の因子に応じて変動し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与の場合、約0.1~約10w/v%の化合物を含有する生理的緩衝水溶液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、1日当たり約1μg/kg~約1g/kg体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、1日当たり約0.01mg/kg~約100mg/kg体重である。投与量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の製剤化、ならびにその投与経路のような変数に依存する可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから得られる用量反応曲線から外挿され得る。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分が、本明細書に記載される1つ以上の化合物の均一混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成するために医薬賦形剤と混合される。これらの予備製剤組成物が均一であると言及される場合、活性成分は、典型的には組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤などの等しく効果的な単位剤形に容易に細分化され得るように、組成物全体に均一に分散される。次いで、この固体予備製剤は、例えば、0.1~約500mgの本開示の活性成分を含有する、上に記載される種類の単位剤形に細分化される。
本開示の錠剤または丸剤は、長期的作用という利点をもたらす剤形を提供するために、コーティングされ得るか、またはさもなければ配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与及び外部投与構成成分を含み得、後者は前者よりも被覆物の形態である。2つの構成成分は、胃での崩壊に耐え、内部構成成分が無傷のまま十二指腸内まで通過するか、またはその放出の遅延を可能にするように機能する腸溶性層によって分離され得る。様々な材料がそのような腸溶性層またはコーティングに使用され得、そのような材料としては、多数のポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げられる。
本明細書に記載される化合物、または組成物が経口または注射による投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適には風味付けしたシロップ、水性または油性懸濁液、及び食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などで風味付けしたエマルジョンに加えて、エリキシル剤及び同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。
吸入または吹送のための組成物としては、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してよい。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身作用のために経口または経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧溶液は、噴霧デバイスから直接吸気されてよいか、または噴霧デバイスは、フェイスマスクテント、もしくは間欠的な陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達するデバイスから経口または経鼻投与され得る。
局所製剤は、1つ以上の従来の担体を含有し得る。いくつかの実施形態では、軟膏は、水及び例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される1つ以上の疎水性担体を含有し得る。クリームの担体組成物は、水と、グリセロール及び1つ以上の他の構成成分、例えば、モノステアリン酸グリセリン、PEG-モノステアリン酸グリセリン及びセチルステアリルアルコールとの組合せに基づき得る。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を使用し、好適には他の構成成分、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどと組み合わせて製剤化され得る。いくつかの実施形態では、局所製剤は、少なくとも約0.1wt%、少なくとも約0.25wt%、少なくとも約0.5wt%、少なくとも約1wt%、少なくとも約2wt%または少なくとも約5wt%の本発明の化合物を含有する。局所製剤は、選択した適応症、例えば、乾癬または他の皮膚状態を処置するための説明書を場合により伴う、例えば、100gのチューブ中に好適には包装され得る。
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与方法などに応じて変動することになる。治療用途では、組成物は、疾患及びその合併症の症状を治癒させるか、または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で、すでに疾患に罹患している患者に投与され得る。有効用量は、処置されている疾患病態に加えて、因子、例えば、疾患の重症度、患者の年齢、体重及び全身の状態などに応じた担当臨床医の判断に依存することになる。
患者に投与される組成物は、上に記載される医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌手法によって滅菌され得るか、または滅菌濾過されてよい。水溶液は、そのまま使用するために包装され得るか、または凍結乾燥され得、凍結乾燥調製物は投与前に滅菌水性担体と組み合わされる。化合物調製物のpHは、典型的には3~11、より好ましくは5~9、最も好ましくは7~8となる。前述の賦形剤、担体、または安定剤のいくつかの使用によって、医薬塩が形成されることになると理解されることになる。
本開示の化合物の治療投与量は、例えば、処置が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状態及び状態、ならびに処方医の判断に従って変動し得る。医薬組成物中における化合物の比率または濃度は、投与量、化学的特性(例えば、疎水性)、及び投与経路を含む多数の因子に応じて変動し得る。例えば、本開示の化合物は、非経口投与の場合、約0.1~約10w/v%の化合物を含有する生理的緩衝水溶液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、1日当たり約1μg/kg~約1g/kg体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、1日当たり約0.01mg/kg~約100mg/kg体重である。投与量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の製剤化、ならびにその投与経路のような変数に依存する可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから得られる用量反応曲線から外挿され得る。
本明細書に記載される化合物はまた、1つ以上の追加の活性成分と組み合わせて製剤化され得、これらとしては、任意の医薬品、例えば、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などが挙げられ得る。
標識化合物及びアッセイ法
本発明の別の態様は、標識化合物の阻害結合によって、ヒトを含む組織試料中でFGFR3タンパク質の位置を特定して定量化するために、及びFGFR3リガンドを同定するために、撮像技術だけでなく、インビトロ及びインビボの両方でのアッセイにも有用となる本開示の標識化合物(放射性標識、蛍光標識など)に関する。本開示の化合物の原子のうち1つ以上の置換はまた、差異化されたADME(吸収、分布、代謝及び排泄)をもたらす際にも有用であり得る。したがって、本発明は、そのような標識または置換化合物を含有するFGFR結合アッセイを含む。
本開示は、本開示の同位体標識化合物をさらに含む。「同位体標識」または「放射性標識」化合物は、1個以上の原子が、通常は天然に見られる(すなわち、天然に存在する)原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているか、または置換されている本開示の化合物である。本開示の化合物に組み込まれてよい好適な放射性核種としては、H(重水素についてはDとも記載される)、H(トリチウムについてはTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及び131Iが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物中における1個以上の水素原子が、重水素原子によって置き換えられ得る(例えば、式(I)のC1~6アルキル基の1個以上の水素原子は、-CHが-CDで置換されるなど、重水素原子で場合により置換され得る)。いくつかの実施形態では、式(I)のアルキル基は、完全に重水素化され得る。
本明細書に提示される化合物の1個以上の構成原子は、天然または非天然存在度の原子の同位体で置き換えられ得るか、または置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも1個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、2個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、1~2個、1~3個、1~4個、1~5個、または1~6個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物中における全ての水素原子が、重水素原子によって置き換えられ得るか、または置換され得る。
有機化合物中に同位体を含める合成方法は、当該技術分野において既知である(Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F.Thomas(New York,N.Y.,Appleton-Century-Crofts,1971、The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt,Volker Derdau,Thorsten Fey and Jochen Zimmermann,Angew.Chem.Int.Ed.2007,7744-7765、The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R.Hanson,Royal Society of Chemistry,2011)。同位体標識化合物は、NMR分光法、代謝実験、及び/またはアッセイなどの様々な研究に使用され得る。
重水素などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から得られるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少をもたらす場合があり、それゆえ状況次第では置換が好ましい場合がある。(例えば、A.Kerekes et.al.J.Med.Chem.2011,54,201-210、R.Xu et.al.J.Label Compd.Radiopharm.2015,58,308-312を参照のこと)。特に、1つ以上の代謝部位での置換は、治療上の利点のうち1つ以上をもたらす可能性がある。
本放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の用途に依存することになる。例えば、インビトロアデノシン受容体標識及び競合アッセイの場合、H、14C、82Br、125I、131Iまたは35Sを組み込む化合物が有用であり得る。放射性イメージング用途の場合、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが有用であり得る。
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも1つの放射性核種を組み込んだ化合物であると理解される。いくつかの実施形態では、放射性核種は、H、14C、125I、35S及び82Brからなる群から選択される。
本開示は、放射性同位体を本開示の化合物中に組み込む合成方法をさらに含み得る。放射性同位体を有機化合物中に組み込む合成方法は、当該技術分野において周知であり、当業者は、本開示の化合物に適用可能な方法を容易に認識することになる。
本発明の標識化合物は、化合物を同定及び/または評価するためのスクリーニングアッセイで使用され得る。例えば、標識されている新しく合成または同定した化合物(すなわち、試験化合物)は、FGFR3と接触させる場合に、標識の追跡を介してその濃度変化をモニターすることによってFGFR3タンパク質と結合するその能力について評価され得る。例えば、(標識された)試験化合物は、FGFR3タンパク質に結合することが知られている別の化合物(すなわち、標準化合物)の結合を減少させるその能力について評価され得る。したがって、FGFR3タンパク質への結合について標準化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性に直接関連している。逆に、一部の他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物が標識され、試験化合物は標識されない。したがって、標識した標準化合物の濃度は、標準化合物と試験化合物との間の競合を評価するためにモニターされ、したがって試験化合物の相対的結合親和性が確認される。
キット
本発明はまた、治療有効量の本開示の化合物を含む医薬組成物を含有する1つ以上の容器を含む、本明細書で言及される、例えば、FGFR関連疾患または障害、例えば、がん及び他の疾患などの処置または予防に有用な医薬キットも含む。そのようなキットは、当業者には容易に明らかとなるように、所望により、様々な従来の医薬キット構成要素のうち1つ以上、例えば、1つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器などをさらに含み得る。挿入物またはラベルのいずれかとして、投与される構成成分の量、投与のガイドライン、及び/または構成成分の混合に関するガイドラインを示す説明書も、キット内に含まれ得る。
本発明は、特定の実施例によってより詳細に記載されることになる。以下の実施例は、例示目的のために提供され、いかなる方法によっても本発明を限定することを意図しない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る、重要でない様々なパラメータを容易に認識することになる。実施例の化合物は、以下に記載されるようにFGFR3の阻害剤であることが見出された。
本発明の化合物の実験手順を以下に提供する。調製した化合物の一部の分取LC-MS精製(Preparatory LC-MS purification)を、Watersの質量分析分画システムで実施した。これらのシステムの操作を目的とした基本的な機器のセットアップ、プロトコール、及び制御ソフトウェアは、文献に詳細に記載されている。例えば、“Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS”,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)、“Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification”,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)、及び“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004)を参照のこと。分離した化合物を、典型的には以下の条件下において純度分析のために分析用液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)に供した:機器:Agilent 1100シリーズ、LC/MSD、カラム:Waters Sunfire(商標)C18 5μm、2.1×50mm、緩衝液:移動相A:0.025%のTFA水溶液及び移動相B:アセトニトリル、3分間でグラジエント2%~80%のBで、流速2.0mL/分。
調製した化合物の一部を、実施例に示したように、MS検出器を備えた逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)またはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によって分取スケールでも分離した。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)カラム条件は、以下の通りである:
pH=2の精製:Waters Sunfire(商標)C18 5μm、19×100mmカラム、移動相A:0.1%のTFA(トリフルオロ酢酸)水溶液及び移動相B:アセトニトリルで溶出し、流速は30mL/分であり、分離グラジエントを、文献[“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)を参照のこと]に記載されるような化合物特異的方法最適化(Compound Specific Method Optimization)プロトコールを使用して各化合物について最適化した。典型的には、30×100mmカラムで使用した流速は、60mL/分であった。
pH=10の精製:Waters Xbridge C18 5μm、19×100mmカラム、移動相A:0.15%のNHOH水溶液及び移動相B:アセトニトリルで溶出し、流速は30mL/分であり、分離グラジエントを、文献[“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)を参照のこと]に記載されるような化合物特異的方法最適化プロトコールを使用して各化合物について最適化した。典型的には、30×100mmカラムで使用した流速は、60mL/分であった。
実施例1.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000020
ステップ1.6-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000021
NaH(鉱油中60%、2.46g、61.6mmol)を、DMF(70ml)中の6-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10.16g、51.3mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。室温で20分間攪拌した後、(クロロメタントリイル)トリベンゼン(15.73g、56.4mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、水を添加し、析出した生成物を濾過によって収集し、水で洗浄して風乾させた。それを、さらに精製することなく次のステップに使用した。C2519BrN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 440.1 及び 442.1;実測値 440.0 及び 442.0.
ステップ2.6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000022
トルエン(150ml)中の6-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(25.0g、56.8mmol)、炭酸セシウム(25.9g、79mmol)、メタノール(6.89ml、170mmol)及びBuXPhos Pd G3(1.52g、1.7mmol)の混合物を、80℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C2622O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 392.2;実測値: 392.1.
ステップ3.6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド
Figure 2022552324000023
m-CPBA(14.5g、64.6mmol)を、DCM(150ml)中の6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(16.8g、43.0mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。室温で一晩攪拌した後、反応物をNa溶液及び1M NaOH溶液でクエンチした。室温で30分間攪拌した後、有機相を分離し、1M NaOH溶液で3回及びブライン溶液で2回洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を真空中で除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C2622 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 408.2;実測値 408.2.
ステップ4.5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000024
DCM中の塩化オキサリル(5.36ml、61.3mmol)の溶液を、DCM(100ml)中の6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド(16.65g、40.9mmol)及びDIPEA(14.27ml、82mmol)の溶液に0℃でゆっくり添加した。0℃で1時間攪拌した後、反応物をDCMで希釈し、水で慎重にクエンチした。有機相を分離し、水で3回、飽和NaHCO溶液で2回、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した後、得られた生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。C2621ClNO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 426.1;実測値 426.2.
ステップ5.5-クロロ-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000025
TFA(29ml、376mmol)及び水(1.35ml、75mmol)を、DCM(75ml)中の5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(16g、37.6mmol)の溶液に添加した。室温で30分間攪拌した後、CHCN及び水を添加し、DCMを真空中で蒸発させた。析出した固体を濾取した。反応混合物をさらに水で希釈し、EtOAc/ヘキサンの1:1混合物で3回洗浄した。水相を分離し、全ての溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM中に再溶解し、NaHCO溶液で中和した。有機相をさらにNaHCO溶液、ブラインで2回洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。CClNO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 184.0;実測値 184.1.
ステップ6.5-クロロ-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000026
NIS(6.87g、30.6mmol)を、DMF(60ml)中の5-クロロ-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(5.5g、30.0mmol)の溶液に添加した。60℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン(6.26ml、44.9mmol)及びBoc無水物(8.17g、37.4mmol)を添加した。さらに室温で1時間攪拌した後、水を添加し、析出した生成物を濾過によって収集した。固体生成物を風乾させ、さらに精製することなく次のステップに使用した。C1214ClIN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 410.0;実測値 410.1.
ステップ7.5-クロロ-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000027
5-クロロ-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8.73g、21.31mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(5.32g、25.6mmol)、PdCl(dppf)-CHCl付加物(3.48g、4.26mmol)及びリン酸カリウム(6.79g、32.0mmol)をフラスコ内に入れ、フラスコを排気してNで3回充填した。次いで、1,4-ジオキサン(150ml)及び水(15ml)を添加し、反応物を80℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C1619ClN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 364.1;実測値: 364.0.
ステップ8.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-クロロ-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8mg、0.022mmol)、(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸(4.95mg、0.033mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(1.7mg、2.2μmol)及びリン酸カリウム(9.34mg、0.044mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(100μl)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。DCM(1ml)及びTFA(0.5ml)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、それをCHCN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C1920O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 334.2;実測値: 334.2. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.96 (s, 3H) ppm.
実施例2.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000028
本化合物を、実施例1に記載した手順に従って調製し、出発物質として(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸の代わりに、2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2020O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 346.2;実測値: 346.2.H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.29 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (s, 3H), 3.90 - 3.84 (s, 3H), 2.99 - 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.02 - 1.91 (p, J = 7.4 Hz, 2H) ppm.
実施例3.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000029
ステップ1.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000030
1,4-ジオキサン(3mL)及び水(0.3mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例69、100mg、0.2mmol)の溶液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(118mg、0.4mmol)、リン酸カリウム(128mg、0.6mmol)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(1:1)(16mg、0.02mmol)を添加した。反応物をNでパージし、80℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。次いで、それを水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C2626 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 440.2;実測値 440.2.
ステップ2.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
アセトニトリル(3mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(90mg、0.2mmol)の溶液に、5-(クロロメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(70mg、0.53mmol)及び炭酸セシウム(400mg、1.23mmol)を添加した。反応物を80℃で12時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。次いで、それを水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をTFA(1ml)中に溶解し、80℃まで1時間加熱した。次いで、反応混合物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2223O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 415.2;実測値 415.2. H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 - 8.45 (s, 1H), 8.14 - 8.03 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 - 5.60 (s, 2H), 3.91 - 3.86 (s, 2H), 3.86 - 3.76 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (s, 3H) ppm.
実施例4.5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000031
本化合物を、実施例1に記載した手順に従って調製し、出発物質として(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸の代わりに(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ボロン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C1918 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 348.1;実測値: 348.1.H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 8.29 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.94 - 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.82 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (t, J = 8.7 Hz, 2H) ppm.
中間体1.2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトニトリル
Figure 2022552324000032
4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](1.28g、5.1mmol)、酢酸カリウム(0.57g、5.83mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1:1)(0.318g、0.389mmol)の混合物に、窒素下において1,4-ジオキサン(30mL)中の2-(3-ヨード-2-メチルフェニル)アセトニトリル(1g、3.89mmol)の溶液を添加した。反応混合物を窒素下において100℃で3日間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をDCMで希釈して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をBiotage Isoleraによって精製して所望の生成物を得た。
実施例5.2-(3-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル
Figure 2022552324000033
本化合物を、実施例1に記載した手順に従って調製し、出発物質として(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸の代わりに、2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトニトリル(中間体1)を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2019O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 359.2;実測値: 359.2.H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 8.22 (s, 1H), 8.05 - 7.95 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (s, 2H), 3.92 - 3.87 (s, 3H), 3.85 - 3.80 (s, 3H), 2.08 - 2.01 (s, 3H) ppm.
中間体2.4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
Figure 2022552324000034
4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](626mg、2.46mmol)、酢酸カリウム(322mg、3.29mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1:1)(201mg、0.246mmol)の混合物に、窒素下において1,4-ジオキサン(15mL)中の4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(350mg、1.643mmol)の溶液を添加した。反応混合物を窒素下において100℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をDCMで希釈して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をBiotage Isoleraによって精製して所望の生成物を得た。
実施例6.1-(4-(5-(6-(ジフルオロメトキシ)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022552324000035
ステップ1.1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-オール
Figure 2022552324000036
1,4-ジオキサン(100mL)水(100mL)中の6-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例1、ステップ1、20g、45.4mmol)、KOH(12.74g、227mmol)、及びBuXPhos Pd G3(0.727g、0.908mmol)の混合物を、100℃で3時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。C2520O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 378.2;実測値: 378.1.
ステップ2.6-(ジフルオロメトキシ)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000037
アセトニトリル(100mL)及び水(10mL)中の1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-オール(17g、45mmol)及びKOH(12.62g、225mmol)の混合物に、(ブロモジフルオロメチル)-ホスホン酸ジエチル(16.02ml、90mmol)を0℃で添加した。添加後、反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C2620O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 428.2;実測値: 428.2.
ステップ3.5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000038
3-クロロ過安息香酸(3-Chlorobenzoperoxoic acid)(7.64g、33.2mmol)を、DCM(100mL)中の6-(ジフルオロメトキシ)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(7.1g、16.61mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。室温で一晩攪拌した後、反応物をNa溶液及び1M NaOH溶液で処理した。室温で30分間攪拌した後、有機相を分離し、1M NaOH溶液で3回及びブライン溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を真空中で除去した。
得られた生成物をDCM(100mL)中に溶解した。この溶液に、DIEA(7.25ml、41.5mmol)及び塩化オキサリル(2.91ml、33.2mmol)を0℃で順次添加した。反応混合物を室温まで加温し、この温度で一晩攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で慎重に処理した。有機相を分離し、水で3回、飽和NaHCO溶液で2回、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した後、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C2619ClFO (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 462.1;実測値: 462.1.
ステップ4.6-(ジフルオロメトキシ)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000039
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(2.2g、4.76mmol)、(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸(1.072g、7.14mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(0.38g、0.47mmol)及びKPO(2.1g、9.53mmol)をフラスコ内に入れ、フラスコを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(20mL)及び水(2mL)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。
粗物質をTFA(2mL)、DCM(10mL)、及び水(2mL)中に溶解した。室温で30分間攪拌した後、CHCN及び水を添加し、DCMを真空中で蒸発させた。析出した固体を濾取した。反応混合物をさらに水で希釈し、EtOAc/ヘキサンの1:1混合物で3回洗浄した。水相を分離し、全ての溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM中に溶解し、NaHCO溶液で中和した。有機相をNaHCO溶液で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C1514O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 290.1;実測値 290.1.
ステップ5.6-(ジフルオロメトキシ)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000040
1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(1.5g、6.57mmol)を、DMF(25mL)中の6-(ジフルオロメトキシ)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.9g、6.57mmol)の溶液に添加した。80℃で1時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、CsCO(5.35g、16.42mmol)及び1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(1.714ml、13.14mmol)を添加した。さらに80℃で1時間攪拌した後、水を添加して所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C2321IN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 536.1;実測値: 536.1.
ステップ6.1-(4-(5-(6-(ジフルオロメトキシ)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
水(0.100ml)及びジオキサン(1ml)中の6-(ジフルオロメトキシ)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(27mg、0.050mmol)、1-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(56mg、0.17mmol)、Xphos Pd G2(4mg、5μmol)、リン酸カリウム(44mg、0.21mmol)の溶液を、80℃まで2時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSO上で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。残留物をトリフル酸(0.5mL)中に溶解した。混合物を室温で1時間攪拌し、CHCNで希釈して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2627(M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 493.2;実測値 493.3. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 (s, 1H), 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.46-7.01 (m, 5H), 3.66 - 3.58 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H) ppm.
実施例7及び実施例8.4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール、2つのエナンチオマー
Figure 2022552324000041
5-クロロ-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(35mg、0.096mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(32mg、0.12mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(15mg、0.02mmol)及びリン酸カリウム(30mg、0.14mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(2ml)及び水(200μl)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をDCMで希釈して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をBiotage Isoleraによって精製した。
精製物質を1,4-ジオキサン(2ml)及び水(2ml)中に再溶解した。炭酸セシウム(31.3mg、0.096mmol)及びモルホリン(0.3ml)の添加後、反応混合物を100℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をDCMで希釈してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて溶媒を真空中で蒸発させた。
次いで、2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex Lux 5um Amylose-1、21.2×250mm、25%EtOHのヘキサン溶液を用いて20mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=15.4分、tR,ピーク2=17.6分)で分離した。溶媒を真空中で蒸発させた後、両方のエナンチオマーを分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。
実施例7.ピーク1: C2020 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 362.2;実測値: 362.2. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 - 8.25 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (s, 1H), 7.41 - 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 5.18 - 5.09 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.88 (s, 3H), 3.88 - 3.82 (s, 3H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H) ppm.
実施例8.ピーク2: C2020 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 362.2;実測値: 362.2. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 8.28 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (s, 1H), 7.49 - 7.45 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 5.19 - 5.07 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.89 (s, 3H), 3.89 - 3.85 (s, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H) ppm.
実施例9.4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000042
塩化メタンスルホニル(5mg、0.04mmol)を、DCM(1ml)中のトリエチルアミン(6.04μl、0.043mmol)及び5-(1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例8からの中間体、10mg、0.022mmol)の溶液に添加した。室温で30分間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルパッドに通して濾過してフィルターをDCM及びメタノールで洗浄し、有機画分を組み合わせて溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残留物をDMF(1ml)中に溶解し、シアン化カリウム(2.82mg、0.043mmol)及び18-クラウン-6(11mg、0.043mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間攪拌してから、水を添加して所望の生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた物質をDCM(1ml)及びTFA(0.5ml)中に溶解し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、それをCHCN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2119O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 371.2;実測値: 371.2.
中間体3.4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
Figure 2022552324000043
本化合物を、中間体2に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールの代わりに4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールを使用した。
実施例10.4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
Figure 2022552324000044
5-クロロ-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(35mg、0.096mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(32mg、0.12mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(15mg、0.02mmol)及びリン酸カリウム(30mg、0.14mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(2ml)及び水(200μl)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をDCMで希釈して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をBiotage Isoleraによって精製した。
2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex LUX Cellulose-1 5um 21.2×250mm、20%IPA(2mMのNHを含有)のヘキサン溶液を用いて65mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=6.5分、tR,ピーク2=7.5分)で分離した。ピーク2を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた物質を1,4-ジオキサン(2ml)及び水(2ml)中に再溶解した。炭酸セシウム(31.3mg、0.096mmol)及びモルホリン(0.3ml)の添加後、反応混合物を100℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をCHCNで希釈して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2020 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 362.2;実測値: 362.2. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 - 8.29 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (s, 1H), 7.48 - 7.45 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (s, 3H), 3.89 - 3.84 (s, 3H), 3.21 - 3.11 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.09 - 3.00 (dd, J = 16.4, 5.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.78 (dd, J = 16.0, 3.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.64 (dd, J = 16.4, 3.6 Hz, 1H) ppm.
中間体4.(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メタノール
Figure 2022552324000045
ステップ1.(4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メタノール
Figure 2022552324000046
LiHMDSの1M THF溶液(29.6ml、29.6mmol)を、THF(150ml)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(10.15g、29.6mmol)の懸濁液に0℃でゆっくりと添加した。この溶液を0℃で1時間攪拌した後、THF(20ml)中の4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(5.0g、23.7mmol)の溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、反応物を水でクエンチして生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水NaSO上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をBiotage Isoleraによって精製した。
BBrの1M DCM溶液(21.2ml、21.2mmol)を、DCM(50ml)中の上記精製物質の溶液に-78℃で添加した。その温度で1時間攪拌した後、反応物を水でクエンチして生成物をDCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をBiotage Isoleraによって精製した。
NaBH(0.630g、16.7mmol)を、THF(15ml)及びMeOH(15ml)の混合物中の得られた上記物質の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水を添加した。所望の生成物をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ2.(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メタノール
本化合物を、中間体2に記載した手順に従って調製し、出発物質として(4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールの代わりに(4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メタノールを使用した。
実施例11及び実施例12.(4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メタノール、2つのエナンチオマー
Figure 2022552324000047
これらの化合物を、実施例7に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールの代わりに、(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メタノール(中間体4)を使用した。
2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex Lux 5um Amylose-1、21.2×250mm、60%EtOHのヘキサン溶液を用いて20mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=4.2分、tR,ピーク2=7.6分)で分離した。溶媒を真空中で蒸発させた後、両方のエナンチオマーを分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。
実施例11.ピーク1: C2122 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 376.2;実測値: 376.2. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.28 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (s, 1H), 7.49 - 7.45 (s, 1H), 7.36 - 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.89 (s, 3H), 3.89 - 3.84 (s, 3H), 3.74 - 3.66 (dd, J = 10.4, 5.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.34 - 3.20 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.06 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.87 - 1.71 (dq, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H) ppm.
実施例12.ピーク2: C2122 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 376.2;実測値: 376.2.H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.29 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (s, 1H), 7.48 - 7.44 (s, 1H), 7.37 - 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (s, 3H), 3.88 - 3.83 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (dd, J = 10.4, 5.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.50 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.35 - 3.23 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 - 2.05 (dq, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H) ppm.
中間体5.2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
Figure 2022552324000048
ステップ1.4-ブロモ-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
Figure 2022552324000049
Selectfluor(671mg、1.9mmol)を、アセトニトリル(15ml)中の4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(200mg、0.948mmol)の溶液に添加した。反応混合物を還流状態で一晩攪拌した後、溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。
NaBH(62mg、1.6mmol)を、THF(2ml)及びMeOH(2ml)の混合物中の上記精製物質の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水を添加した。所望の生成物をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ2.2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
本化合物を、中間体2に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールの代わりに4-ブロモ-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールを使用した。中間体5をシス異性体として単離し、トランス異性体はごくわずかであった。
実施例13.2-フルオロ-4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
Figure 2022552324000050
本化合物を、実施例7に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールの代わりに、2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(中間体5)を使用した。
2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex Lux 5um Amylose-1、21.2×250mm、35%EtOHのヘキサン溶液を用いて20mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=7.8分、tR,ピーク2=9.8分)で分離した。ピーク2を収集した。溶媒を真空中で蒸発させた後、生成物を分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2019FN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 380.2;実測値: 380.2. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 - 8.31 (s, 1H), 8.07 - 8.04 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (s, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 5.28 - 5.13 (m, 1H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (s, 3H), 3.89 - 3.86 (s, 3H), 3.24 - 3.06 (ddd, J = 35.5, 17.3, 4.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.86 (dd, J = 22.2, 17.0 Hz, 1H) ppm.シス異性体である中間体5で単結晶X線を実施し、その絶対立体化学を決定して表題化合物の絶対立体化学を確認した。
本実施例で出発物質として使用する、5-クロロ-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製を以下に記載する:
Figure 2022552324000051
ステップ1.6-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000052
NaH(鉱油中60%、2.46g、61.6mmol)を、DMF(70ml)中の6-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10.16g、51.3mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。室温で20分間攪拌した後、(クロロメタントリイル)トリベンゼン(15.73g、56.4mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、水を添加し、析出した生成物を濾過によって収集し、水で洗浄して風乾させた。それを、さらに精製することなく次のステップに使用した。C2519BrN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 440.1 及び 442.1;実測値 440.0 及び 442.0.
ステップ2.6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000053
トルエン(150ml)中の6-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(25.0g、56.8mmol)、炭酸セシウム(25.9g、79mmol)、メタノール(6.89ml、170mmol)及びBuXPhos Pd G3(1.52g、1.7mmol)の混合物を、80℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C2622O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 392.2;実測値: 392.1.
ステップ3.6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド
Figure 2022552324000054
m-CPBA(14.5g、64.6mmol)を、DCM(150ml)中の6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(16.8g、43.0mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。室温で一晩攪拌した後、反応物をNa溶液及び1M NaOH溶液でクエンチした。室温で30分間攪拌した後、有機相を分離し、1M NaOH溶液で3回及びブライン溶液で2回洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を真空中で除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C2622 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 408.2;実測値 408.2.
ステップ4.5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000055
DCM中の塩化オキサリル(5.36ml、61.3mmol)の溶液を、DCM(100ml)中の6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド(16.65g、40.9mmol)及びDIPEA(14.27ml、82mmol)の溶液に0℃でゆっくり添加した。0℃で1時間攪拌した後、反応物をDCMで希釈し、水で慎重にクエンチした。有機相を分離し、水で3回、飽和NaHCO溶液で2回、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した後、得られた生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。C2621ClNO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 426.1;実測値 426.2.
ステップ5.5-クロロ-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000056
TFA(29ml、376mmol)及び水(1.35ml、75mmol)を、DCM(75ml)中の5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(16g、37.6mmol)の溶液に添加した。室温で30分間攪拌した後、CHCN及び水を添加し、DCMを真空中で蒸発させた。析出した固体を濾取した。反応混合物をさらに水で希釈し、EtOAc/ヘキサンの1:1混合物で3回洗浄した。水相を分離し、全ての溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM中に再溶解し、NaHCO溶液で中和した。有機相をさらにNaHCO溶液、ブラインで2回洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。CClNO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 184.0;実測値 184.1.
ステップ6.5-クロロ-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000057
NIS(6.87g、30.6mmol)を、DMF(60ml)中の5-クロロ-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(5.5g、30.0mmol)の溶液に添加した。60℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン(6.26ml、44.9mmol)及びBoc無水物(8.17g、37.4mmol)を添加した。さらに室温で1時間攪拌した後、水を添加し、析出した生成物を濾過によって収集した。固体生成物を風乾させ、さらに精製することなく次のステップに使用した。C1214ClIN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 410.0;実測値 410.1.
ステップ7.5-クロロ-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000058
5-クロロ-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8.73g、21.31mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(5.32g、25.6mmol)、PdCl(dppf)-CHCl付加物(3.48g、4.26mmol)及びリン酸カリウム(6.79g、32.0mmol)をフラスコ内に入れ、フラスコを排気してNで3回充填した。次いで、1,4-ジオキサン(150ml)及び水(15ml)を添加し、反応物を80℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C1619ClN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 364.1;実測値: 364.0.
実施例14.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000059
ステップ1.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000060
5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例1、ステップ4、0.50g、1.174mmol)、2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン(0.32g、1.31mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(102mg、0.13mmol)及びリン酸カリウム(274mg、1.3mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(10ml)及び水(1ml)を添加した後、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、白色固体(0.59g、99%)を得た。C3530O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 508.2;実測値 508.1.
ステップ2.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000061
DCM(10ml)及びTFA(4ml)の混合物中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.58g、1.143mmol)を、室温で1時間攪拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、DCM中に溶解してNaHCO溶液で中和した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、白色固体(0.2g、66%)を得た。C1616O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 266.1;実測値 266.1.
ステップ3.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000062
NIS(0.220g、0.978mmol)を、DMF(10ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.20g、0.754mmol)の溶液に添加した。80℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン(0.3ml、2.2mmol)及びBoc無水物(0.411g、1.885mmol)を添加した。さらに室温で1時間攪拌した後、水を添加して析出した生成物を濾過によって収集し、風乾させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、白色固体(0.29g、78%)を得た。C2123IN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 492.1;実測値 492.1.
ステップ4.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.10g、0.204mmol)、(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(0.114g、0.407mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(17mg、22μmol)及びリン酸カリウム(40mg、0.18mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(3ml)及び水(300μl)を添加した後、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。次いで、反応物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させた。HClのジオキサン4N溶液(2ml)を得られた残留物に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物をCHCN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2325O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 401.1;実測値: 401.1.
実施例15.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-(1-エチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000063
アセトアルデヒド(11mg、0.24mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(25mg、0.12mmol)を、DCE(1ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(25mg、0.062mmol)及び1滴の酢酸の溶液に添加した。室温で一晩攪拌した後、次いで、反応物をCHCN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2529O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 429.1;実測値: 429.1.
実施例16.3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボニトリル
Figure 2022552324000064
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、出発物質として(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸の代わりに、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボニトリルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2423O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 411.2;実測値: 411.2.H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 - 8.37 (s, 1H), 8.20 - 8.15 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.27 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (s, 3H), 3.02 - 2.88 (m, 4H), 2.85 - 2.73 (m, 4H), 2.06 - 1.91 (p, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
実施例17.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000065
ステップ1.3-(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000066
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、出発物質として(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸の代わりに、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用した。C3239 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 587.3;実測値: 587.3.
ステップ2.3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000067
DCM(2ml)及びTFA(2ml)の混合物中の3-(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.14g、0.239mmol)の溶液を、室温で2時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。C2223O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 387.2;実測値: 387.2.
ステップ3.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ホルムアルデヒド溶液(0.02ml)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(25mg、0.12mmol)を、DCE(1ml)中の3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(24mg、0.062mmol)及び1滴の酢酸の溶液に添加した。室温で一晩攪拌した後、次いで、反応物をCHCN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2325O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 401.2;実測値: 401.2. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 - 12.91 (s, 1H), 8.50 - 8.39 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 5.16 - 5.00 (dt, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (s, 3H), 3.75 - 3.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.01 - 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.29 (s, 3H), 2.03 - 1.90 (dt, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H) ppm.
実施例18.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-(1-エチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000068
本化合物を、実施例17に記載した手順に従って調製し、出発物質としてホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2427O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 415.2;実測値: 415.2.
実施例19.4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド
Figure 2022552324000069
ステップ1.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000070
1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(0.149g、0.951mmol)を、DMF(5ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例14、ステップ3、0.31g、0.792mmol)及び炭酸セシウム(500mg、1.54mmol)の混合物に添加した。80℃で1時間攪拌した後、反応物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製した(0.40、99%)。C2423IN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 512.1;実測値: 512.1.
ステップ2.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000071
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.200g、0.391mmol)、4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.177g、0.469mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(17mg、22μmol)及びリン酸カリウム(100mg、0.44mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(3ml)及び水(300μl)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。Biotage Isoleraによって精製した後、DCM(1ml)及びTFA(1ml)を精製物質に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO溶液で中和した。生成物をDCMで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C3235 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 535.2;実測値: 535.2.
ステップ3.4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド
Figure 2022552324000072
1,4-ジオキサン(0.5ml)及びEtN(0.02ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10mg、0.019mmol)の溶液に、ジメチルカルバミン酸クロリド(10mg、0.094mmol)を添加した。室温で1時間攪拌した後、反応物を真空中で濃縮した。TFA(1ml)を粗物質に添加し、得られた溶液を100℃で2時間加熱した。次いで、反応物をCHCN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2732 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 486.2;実測値: 486.2.
実施例20.4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル
Figure 2022552324000073
本化合物を、実施例19に記載した手順に従って調製し、ジメチルカルバミン酸クロリドの代わりにクロロギ酸メチルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2629 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 473.2;実測値: 473.2.
実施例21.3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸メチル
Figure 2022552324000074
ステップ1.3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000075
本化合物を、実施例19に記載した手順に従って調製し、4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用した。C3031 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 507.2;実測値: 507.2.
ステップ2.3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸メチル
本化合物を、実施例19に記載した手順に従って調製し、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを使用し、ジメチルカルバミン酸クロリドの代わりにクロロギ酸メチルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2425 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 445.1;実測値: 445.1.
実施例22.1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022552324000076
本化合物を、実施例21に記載した手順に従って調製し、クロロギ酸メチルの代わりに塩化アセチルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2425 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 429.1;実測値: 429.1.
実施例23.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000077
本化合物を、実施例21に記載した手順に従って調製し、クロロギ酸メチルの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2325S (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 465.1;実測値: 465.1.
実施例24.3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2022552324000078
本化合物を、実施例21に記載した手順に従って調製し、クロロギ酸メチルの代わりにジメチルカルバミン酸クロリドを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2528 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 458.1;実測値: 458.1.
実施例25.シクロプロピル(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン
Figure 2022552324000079
本化合物を、実施例21に記載した手順に従って調製し、クロロギ酸メチルの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2627 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 455.1;実測値: 455.1. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 - 8.44 (s, 1H), 8.26 - 8.16 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.52 - 5.41 (m, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (dd, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (s, 3H), 3.01 - 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.90 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 0.82 - 0.70 (m, 4H) ppm.
実施例26.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-エトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000080
ステップ1.6-エトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000081
トルエン(30ml)中の6-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(2.5g、5.7mmol)、炭酸セシウム(2.6g、8mmol)、エタノール(0.7ml、12mmol)及びBuXPhos Pd G3(0.15g、0.17mmol)の混合物を、80℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C2724O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 406.1;実測値 406.1.
ステップ2.6-エトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド
Figure 2022552324000082
10mLのDCM中の6-エトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.08g、2.66mmol)の溶液に、0℃で3-クロロ過安息香酸(1.5g、6.52mmol)を添加した。反応物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、有機相をNa溶液で洗浄し、続いてNaHCO溶液で洗浄した。溶媒を真空中で濃縮した後、粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、白色固体(0.80g、71%)を得た。C2724 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 422.1;実測値 422.1.
ステップ3.5-クロロ-6-エトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000083
20mlのDCM中の6-エトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド(0.80g、1.9mmol)の溶液に、1.0mlのEtNを添加した。混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、塩化オキサリル(0.60g、4.7mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌してから、NaHCO溶液で中和した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、白色固体(0.26g、31%)を得た。C2723ClNO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 440.2;実測値 440.2.
ステップ4.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-エトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000084
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、5-クロロ-6-エトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを使用した。C1718O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 280.1;実測値 280.1.
ステップ5.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-エトキシ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000085
本化合物を、実施例21、ステップ2に記載した手順に従って調製し、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-エトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを使用した。C2225IN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 506.1;実測値 506.1.
ステップ6.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-エトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(20mg、0.096mmol)、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-エトキシ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(7mg、0.014mmol)、X-Phos Pd G2(4mg、0.001mmol)及びKPO(10mg、0.05mmol)の混合物を、ジオキサン(1ml)及び水(0.1ml)と組み合わせ、反応混合物を80℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濾過して2mLの4N HClのジオキサン溶液を添加した。反応混合物を室温でさらに1時間攪拌してから、それを真空中で濃縮した。次いで、残留物をCHCN及び水の混合物中に溶解し、生成物を分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2122O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 360.1;実測値: 360.1.
実施例27.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000086
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、出発物質として(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸の代わりに、4-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジンを使用した。
生成物をTFA塩として単離した。C2523O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 423.1;実測値: 423.1.
実施例28.4-(2-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)モルホリン
Figure 2022552324000087
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、出発物質として(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸の代わりに、4-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)モルホリンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2529 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 445.1;実測値: 445.1.
実施例29.3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000088
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、出発物質として(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸の代わりに、1-シクロプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2222O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 372.1;実測値: 372.1.
実施例30.3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリル
Figure 2022552324000089
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、出発物質として(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸の代わりに、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2221O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 385.1;実測値: 385.1.
実施例31.2-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オール
Figure 2022552324000090
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、出発物質として(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸の代わりに、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オールを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2122 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 376.1;実測値: 376.1. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 - 8.30 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.92 - 3.83 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.00 - 2.91 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 - 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.92 (p, J = 7.5 Hz, 2H) ppm.
実施例32.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000091
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、出発物質として(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸の代わりに、4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2421O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 409.1;実測値: 409.1.
実施例33.(trans)-4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサン-1-オール
Figure 2022552324000092
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、出発物質として(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸の代わりに、((trans)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2528 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 430.1;実測値: 430.1.
実施例34.5-(2,3-ジメチルフェニル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン
Figure 2022552324000093
ステップ1.6-ブロモ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000094
60mlのDMF中の6-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(8.0g、40.4mmol)の溶液に、1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(7.69g、44.4mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を水(300ml)中に注ぎ、さらに10分間攪拌した。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄した。それを風乾させ、さらに精製することなく次のステップに使用した。CBrIN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 323.9.;実測値 323.9.
ステップ2.6-ブロモ-3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000095
DMF(100ml)中のNaH(1.63g、40.8mmol)の懸濁液に0℃で、20mlのDMF中の6-ブロモ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(12.0g、37.0mmol)の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温まで加温し、その温度で30分間攪拌した。次いで、混合物を0℃まで冷却して戻し、20mlのDMF中の(クロロメタントリイル)トリベンゼン(11.4g、40.8mmol)の溶液で処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、水を添加し、生成物をDCMで抽出した。有機相を真空中で濃縮した。得られた固体を濾過によって収集し、風乾させた。C2518BrIN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 566.0;実測値 566.0.
ステップ3.6-ブロモ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000096
6-ブロモ-3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(5.0g、8.83mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.837g、8.83mmol)、PdCl(dppf)-CHCl付加物(0.7g、0.883mmol)及びリン酸カリウム(2.81g、13.25mmol)を丸底フラスコ内に入れ、それを排気してNで3回充填した。次いで、1,4-ジオキサン(100ml)及び水(10ml)を添加し、反応物を70℃で1時間攪拌した。次いで、水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。溶液をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C2923BrN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 520.2;実測値: 520.2.
ステップ4.N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン
Figure 2022552324000097
6-ブロモ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.460g、0.884mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(0.069g、0.088mmol)及び炭酸セシウム(0.576g、1.768mmol)を含有するマイクロ波バイアルを密封し、排気して窒素で3回充填した。1,4-ジオキサン(12ml)及びメタンアミンの溶液(1.105ml、2.210mmol)を添加した。反応混合物を100℃まで2時間加熱した。次いで、水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C3027 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 471.2;実測値 471.2.
ステップ5.5-ブロモ-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン
Figure 2022552324000098
DMF(5ml)中のN-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン(300mg、0.638mmol)の溶液に、NBS(125mg、0.701mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで水で処理した。生成物をDCMで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させて濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C3026BrN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 549.2;実測値 549.2.
ステップ6.5-(2,3-ジメチルフェニル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン
Figure 2022552324000099
5-ブロモ-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン(100mg、0.182mmol)、(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸(0.030g、0.200mmol)、CsCO(0.089g、0.273mmol)、Xphos PdG2(3.46mg、9.10μmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気して窒素で3回充填した。1,4-ジオキサン(5ml)及び水(1.25ml)を添加し、反応混合物を70℃で1時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C3835 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 575.2;実測値: 575.2.
ステップ7.5-(2,3-ジメチルフェニル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン
5-(2,3-ジメチルフェニル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン(0.060g、0.100mmol)を、2mlの塩化メチレン中に溶解し、2mlのTFAを添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒の大部分を真空中で除去し、残留物を水で処理した。生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO溶液でpH約7まで中和した。有機相を分離して水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残留物を、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C1921 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 333.2;実測値: 333.2. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 - 8.19 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (s, 1H), 3.91 - 3.86 (s, 3H), 2.75 - 2.68 (s, 3H), 2.36 - 2.31 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (s, 3H) ppm.
実施例35.6-(ジフルオロメチル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000100
ステップ1.6-ブロモ-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン
Figure 2022552324000101
NBS(6.51g、36.6mmol)を、DMF(349ml)中の5-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(4.97g、34.9mmol)の溶液に添加した。室温で30分間攪拌した後、水を添加して析出した生成物を濾過によって収集し、一晩風乾させた。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。CBrCl(M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 221.0;実測値 221.0.
ステップ2.N-(6-ブロモ-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド
Figure 2022552324000102
酢酸(79mL)中の6-ブロモ-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(7.0g、31.6mmol)の溶液に、無水酢酸(3.73ml、39.5mmol)を添加した。反応物を50℃で1時間攪拌し、次いで水を添加し、析出した生成物を濾過によって収集した。それを、さらに精製することなく次のステップに使用した。CBrClO(M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 263.0;実測値 263.0.
ステップ3.1-(5-ブロモ-6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022552324000103
トルエン(137ml)中のN-(6-ブロモ-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド(7.2g、27.3mmol)の懸濁液に、無水酢酸(7.73ml、82mmol)、酢酸カリウム(3.22g、32.8mmol)及び亜硝酸イソペンチル(5.87ml、43.7mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2時間加熱してから、EtOAcで希釈した。混合物を飽和NaHCO及びブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して褐色固体を粗生成物として得て、これを精製することなく次のステップに直接使用した。CBrClO(M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 274.0;実測値 274.0.
ステップ4.5-ブロモ-6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000104
THF(31.9ml)及びメタノール(31.9ml)中の1-(5-ブロモ-6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル)エタン-1-オン(7g、25.5mmol)の溶液に、水酸化ナトリウムの1M溶液(38.3ml、38.3mmol)を添加した。混合物を50℃で1時間攪拌した。完了後、溶媒の大部分を蒸発させてから1N HCl(40mL)を添加し、続いて200mLの水を添加した。反応物の攪拌中に褐色固体がゆっくりと形成された。粗生成物を濾過によって収集し、さらに精製することなく次のステップに使用した。CBrCl(M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 232.0;実測値 232.0.
ステップ5.5-ブロモ-6-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000105
30mlのDMF中の5-ブロモ-6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(4.0g、17.2mmol)の溶液に、1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(4.3g、19.0mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を水(200mL)中に注ぎ、さらに10分間攪拌した。得られた固体を濾過して風乾させた。得られた物質を、さらに精製することなく次のステップに使用した。CBrClIN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 358.0;実測値 358.0.
ステップ6.5-ブロモ-6-クロロ-3-ヨード-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000106
DMF(40ml)中の5-ブロモ-6-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(5.0g、14.0mmol)の懸濁液に0℃で、60%NaH(0.72g、18.0mmol)を添加した。添加完了後、反応物を室温まで加温して室温で30分間攪拌した。10mLのDMF中の(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(3.0g、18.0mmol)の溶液を添加した場合に、混合物を0℃まで冷却して戻した。反応物を室温で2時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、生成物をDCMで抽出した。有機相を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C1217BrClINOSi(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 488.2;実測値: 488.2.
ステップ7.5-ブロモ-6-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000107
5-ブロモ-6-クロロ-3-ヨード-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.50g、3.07mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.652g、3.13mmol)、PdCl(dppf)-CHCl付加物(0.251g、0.307mmol)及びリン酸カリウム(912mg、4.30mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(10ml)及び水(2.0ml)を添加し、反応物を65℃で1時間攪拌した。次いで、水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。溶液をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C1622BrClNOSi (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 442.2;実測値: 442.2.
ステップ8.6-クロロ-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000108
5-ブロモ-6-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(700mg、1.58mmol)、2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(463mg、1.9mmol)、BuXPhos Pd G3(175mg、0.22mmol)及びリン酸カリウム(0.356ml、4.30mmol)をバイアルに入れ、バイアルを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(10ml)及び水(2.0ml)を添加し、反応物を80℃で1時間攪拌した。次いで、水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C2531ClNOSi (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 480.2;実測値: 480.2.
ステップ9.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-6-ビニル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000109
6-クロロ-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(200mg、0.42mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(83mg、0.542mmol)、CsCO(271mg、0.833mmol)及びXphos Pd G2(31.7mg、0.083mmol)をバイアルに入れ、バイアルを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(5ml)及び水(1ml)を添加し、反応物を75℃で1時間攪拌した。次いで、水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C2734OSi (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 472.2;実測値: 472.2.
ステップ10.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド
Figure 2022552324000110
テトラヒドロフラン(5ml)及び水(1.5ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-6-ビニル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.250g、0.530mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(0.57g、2.65mmol)の混合物に、酸化オスミウム(VIII)の4%水溶液(0.337g、0.053mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。それを飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。生成物をDCM(3回)で抽出した。組み合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。C2632Si (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 474.2;実測値: 474.2.
ステップ11.6-(ジフルオロメチル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
塩化メチレン(2mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド(20mg、0.042mmol)の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(11.22μl、0.084mmol)を添加した。室温で一晩攪拌した後、NaHCO溶液を添加して生成物をDCMで抽出し、有機相をブラインで洗浄してNaSO上で乾燥させて濃縮した。
得られた残留物を、50%のTFAのCHCl溶液中に再溶解した。30分間室温で攪拌した後、溶媒を蒸発させてアンモニア水を添加した。室温でさらに30分間攪拌した後、反応物をCHCN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2018 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 366.2;実測値: 366.2.
実施例36.(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)メタノール
Figure 2022552324000111
THF(2.0ml)及びMeOH(1.0ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド(実施例35、ステップ10)(20mg、0.042mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(8mg、0.21mmol)を0℃で添加した。室温で1時間攪拌した後、NaHCO溶液を添加して生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させて真空中で濃縮した。得られた残留物を、50%のTFAのCHCl溶液中に溶解した。30分間室温で攪拌した後、溶媒を蒸発させてアンモニア水を添加した。室温でさらに30分間攪拌した後、反応物をCHCN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2020O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 346.2;実測値: 346.2.
実施例37.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン
Figure 2022552324000112
本化合物を、実施例34に記載した手順に従って調製し、(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸の代わりに2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2021 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 345.2;実測値 345.2.
実施例38.(5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)メタノール
Figure 2022552324000113
本化合物を、実施例35及び36に記載した手順に従って調製し、2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの代わりに(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C1920O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 334.2;実測値 334.2. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.26 (s, 1H), 8.08 - 8.05 (s, 1H), 8.05 - 8.01 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.17 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (s, 3H), 1.92 - 1.81 (s, 3H) ppm.
実施例39.4-(6-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
Figure 2022552324000114
ステップ1.6-ブロモ-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン
Figure 2022552324000115
NBS(10.4g、58.4mmol)を、DMF(100ml)中の5-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(7.9g、55.6mmol)の溶液に添加した。室温で10分間攪拌した後、水を添加し、析出した生成物を濾過によって収集した。得られた生成物を水で洗浄し、風乾させた。それを、さらに精製することなく次のステップに使用した。CBrClN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 221.0 及び 223.0;実測値 221.0 及び 223.0.
ステップ2.N-(6-ブロモ-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド
Figure 2022552324000116
無水酢酸(6.3ml、66.3mmol)を、酢酸(130ml)中の6-ブロモ-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(11.75g、53.1mmol)の溶液に添加した。50℃で1時間攪拌した後、水を添加し、析出した生成物を濾過によって収集した。得られた生成物を水で洗浄し、風乾させた。それを、さらに精製することなく次のステップに使用した。CBrClNO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 263.0 及び 265.0;実測値 263.0 及び 265.0.
ステップ3.1-(5-ブロモ-6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022552324000117
トルエン(120ml)中のN-(6-ブロモ-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド(12.7g、48.2mmol)の懸濁液に、無水酢酸(13.6ml、145mmol)、酢酸カリウム(5.7g、57.8mmol)及び亜硝酸イソペンチル(10.4ml、77mmol)を添加した。110℃で2時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却してEtOAcを添加した。次いで、有機相をNaHCO溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を真空中で除去した。得られた粗生成物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の化合物を得た。
ステップ4.5-ブロモ-6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000118
炭酸カリウム(7.40g、53.6mmol)を、メタノール(100ml)中の1-(5-ブロモ-6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル)エタン-1-オン(13.37g、48.7mmol)の溶液に添加した。60℃で1時間攪拌した後、水を添加し、析出した生成物を濾過によって収集した。得られた生成物を水で洗浄し、風乾させた。それを、さらに精製することなく次のステップに使用した。CBrClN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 232.0 及び 234.0;実測値 232.0 及び 234.0.
ステップ5.5-ブロモ-6-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000119
NIS(4.95g、22mmol)を、DMF(50ml)中の5-ブロモ-6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(5g、21.55mmol)の溶液に添加した。60℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン(6.26ml、44.9mmol)及びBoc無水物(8.17g、37.4mmol)を添加した。さらに室温で1時間攪拌した後、水を添加して析出した固体を濾過によって収集し、風乾させた。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C1111BrClIN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 457.9 及び 459.9;実測値 457.9 及び 459.9.
ステップ6.5-ブロモ-6-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000120
5-ブロモ-6-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.36g、11.69mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(2.48g、11.92mmol)、PdCl(dppf)-CHCl付加物(0.96g、1.17mmol)及びリン酸カリウム(3.47g、16.37mmol)をフラスコ内に入れ、フラスコを排気してNで3回充填した。次いで、1,4-ジオキサン(100ml)及び水(10ml)を添加し、反応物を80℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C1516BrClN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 412.0 及び 414.0;実測値 412.0 及び 414.0.
ステップ7.4-(6-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
Figure 2022552324000121
5-ブロモ-6-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(265mg、0.642mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(175mg、0.674mmol)、クロロ[(トリ-tert-ブチルホスフィン)-2-(2-アミノビフェニル)]パラジウム(II)(33.0mg、0.064mmol)及びリン酸カリウム(204mg、0.963mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(4ml)及び水(400μl)を添加した後、反応混合物を80℃で1時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をBiotage Isoleraによって精製した。
得られた精製物質を1,4-ジオキサン(6ml)及び水(6ml)中に溶解した。炭酸セシウム(313mg、0.96mmol)及びモルホリン(1ml)の添加後、反応混合物を100℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて溶媒を真空中で除去した。
生成物の2つのエナンチオマーを、キラルSFC-PR-2(Phenomenex LUX i-Cellulose-5 5um 21.2×250mm、30%のIPAのCO溶液を用いて60mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=8.2分、tR,ピーク2=9.9分)で分離した。溶媒を真空中で蒸発させた後、ピーク2を分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C1917ClNO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 366.1;実測値 366.1.
実施例40.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000122
バイアルに、6-クロロ-5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.046mmol、実施例35、ステップ1~8と同様の方法で調製)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(11mg、0.09mmol)、CsCO(30mg、0.091mmol)、XPhos PdG2(4mg、0.009mmol)を添加した。バイアルを密封し、次いで排気してNで3回充填した。トルエン(1.0ml)及び水(0.2ml)を添加した後、反応混合物を75℃で1時間加熱した。次いで、水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、50%のTFAのCHCl溶液中に溶解した。室温で30分間攪拌した後、反応物をCHCN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C1920 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 318.2;実測値: 318.2.
実施例41.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000123
水(0.100ml)及びジオキサン(1ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例66、25mg、0.052mmol)、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(47.4mg、0.156mmol)、Xphos Pd G2(4.10mg、5.22μmol)、リン酸カリウム(44.3mg、0.209mmol)の溶液を、80℃まで20時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSO上で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2529O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 429.2;実測値 429.0. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.25 - 3.02 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代替の合成:
ステップ1.6-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000124
NaH(鉱油中60%、2.46g、61.6mmol)を、DMF(70ml)中の6-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10.16g、51.3mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。室温で20分間攪拌した後、(クロロメタントリイル)トリベンゼン(15.73g、56.4mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、水を添加し、析出した生成物を濾過によって収集し、水で洗浄して風乾させた。それを、さらに精製することなく次のステップに使用した。C2519BrN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 440.1 及び 442.1;実測値 440.0 及び 442.0.
ステップ2.6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000125
トルエン(150ml)中の6-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(25.0g、56.8mmol)、炭酸セシウム(25.9g、79mmol)、メタノール(6.89ml、170mmol)及びBuXPhosPd G3(1.52g、1.7mmol)の混合物を、80℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C2622O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 392.2;実測値: 392.1.
ステップ3.6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド
Figure 2022552324000126
m-CPBA(14.5g、64.6mmol)を、DCM(150ml)中の6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(16.8g、43.0mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。室温で一晩攪拌した後、反応物をNa溶液及び1M NaOH溶液で処理した。室温で30分間攪拌した後、有機相を分離し、1M NaOH溶液で3回及びブライン溶液で2回洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を真空中で除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C2622 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 408.2;実測値 408.2.
ステップ4.5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000127
DCM中の塩化オキサリル(5.36ml、61.3mmol)の溶液を、DCM(100ml)中の6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド(16.65g、40.9mmol)及びDIPEA(14.27ml、82mmol)の溶液に0℃でゆっくり添加した。0℃で1時間攪拌した後、反応物をDCMで希釈し、水で慎重に処理した。有機相を分離し、水で3回、飽和NaHCO溶液で2回、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した後、得られた生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。C2621ClNO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 426.1;実測値 426.2.
ステップ5.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000128
ジオキサン(100ml)及び水(10ml)中の5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(11.29g、26.5mmol)、(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸(11.93g、80mmol)、XphosPd G2(4.17g、5.30mmol)、及びリン酸カリウム(22.51g、106mmol)の混合物を、85℃まで2時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。得られた粗物質を次のステップに直接使用した。C3430O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 496.2;実測値 496.4.
ステップ6.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000129
100mLのCHCl中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(13g、26.2mmol)の溶液に、TFA(40ml)及び水(2ml)を添加し、得られた溶液を室温で攪拌した。1.5時間後、250mLのMeCN:HO(1:1)溶液を添加した。混合物をさらに10分間攪拌し、有機溶媒を真空中で除去した。析出した固体を濾取し、濾液を200mLのEtOAc/ヘキサン(1:1)で3回洗浄した。水相を分離して濃縮した。次いで、得られた粗物質を100mLのCHCl及び100mLのHOで収集した。混合物をNHOH水溶液で中和した。有機相を分離し、水で2回洗浄した。次いで、得られた有機相をNaSO上で乾燥させて濾過し、濃縮して所望の生成物を得た。C1516O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 254.1;実測値 254.2.
ステップ7.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000130
N-ヨードスクシンイミド(20.38g、91mmol)を、DMF(100ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(15.3g、60.4mmol)の溶液に添加した。60℃で4時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(31.6ml、181mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(39.5g、181mmol)を添加した。次いで、得られた反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を水で処理し、EtOAcで抽出してブラインで洗浄した。組み合わせた有機相を水で3回洗浄し、濃縮した。粗物質をMeOH(約150mL)で収集し、析出した固体を濾過によって収集し、乾燥させて所望の生成物を得た。C2023IN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 480.1;実測値 480.2.
ステップ8.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
水(0.1ml)及びジオキサン(1ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(25mg、0.052mmol)、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(47.4mg、0.156mmol)、XphosPd G2(4.10mg、5.22μmol)、リン酸カリウム(44.3mg、0.209mmol)の溶液を、80℃まで20時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈して生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。表題化合物をTFA塩として単離した。C2529O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 429.2;実測値 429.0.H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.25 - 3.02 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.
実施例42.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000131
本化合物を、実施例41に記載した手順に従って調製し、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンの代わりに、1-エチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2631O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 443.3;実測値 443.4.
実施例43.1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022552324000132
本化合物を、実施例41に記載した手順に従って調製し、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンの代わりに、1-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2629 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 457.2;実測値 457.1.
実施例44.4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン
Figure 2022552324000133
本化合物を、実施例41に記載した手順に従って調製し、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンの代わりに、4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)モルホリンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2426 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 416.2;実測値 416.1.
実施例45.4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン-2-オン
Figure 2022552324000134
ステップ1.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000135
ジオキサン(5ml)及び水(0.500ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg、0.313mmol)、(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(132mg、0.939mmol)、Xphos Pd G2(24.62mg、0.031mmol)及びリン酸カリウム(266mg、1.25mmol)の溶液を、80℃まで12時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSOで乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(2mL)中に溶解し、TFA(2mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。C2018FNO (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 349.1;実測値 349.1.
ステップ2.4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン-2-オン
DMSO(0.5ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.057mmol)、1-メチルピペラジン-2-オン塩酸塩(25.9mg、0.172mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(100μl、0.574mmol)の溶液を、120℃まで20時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2527 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 443.2;実測値 443.2.
実施例46.1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
Figure 2022552324000136
本化合物を、実施例45に記載した手順に従って調製し、1-メチルピペラジン-2-オン塩酸塩の代わりにピペリジン-4-オールを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2528 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 430.2;実測値 430.2.
実施例47.(R)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000137
本化合物を、実施例45に記載した手順に従って調製し、1-メチルピペラジン-2-オン塩酸塩の代わりに(R)-1,2-ジメチルピペラジン二塩酸塩を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2631O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 443.3;実測値 443.4.
実施例48.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-(メトキシ-d3)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000138
ステップ1.6-(メトキシ-d3)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000139
トルエン(70ml)中の6-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例1、ステップ1、10.0g、22.7mmol)、炭酸セシウム(11.10g、34.1mmol)、メタノール-d(6.89ml)及びBuXPhos Pd G3(0.18g、0.22mmol)の混合物を、80℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C2619O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 395.2;実測値: 395.2.
ステップ2.6-(メトキシ-d3)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド
Figure 2022552324000140
3-クロロ過安息香酸(9.33g、40.6mmol)を、DCM(100mL)中の6-(メトキシ-d3)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(8g、20.28mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。室温で一晩攪拌した後、反応物をNa溶液及び1M NaOH溶液で処理した。室温で30分間攪拌した後、有機相を分離し、1M NaOH溶液で3回及びブライン溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を真空中で除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C2619 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 411.2;実測値 411.2.
ステップ3.5-クロロ-6-(メトキシ-d3)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000141
DCM中の塩化オキサリル(2.65ml、30.3mmol)の溶液を、DCM(100ml)中の6-(メトキシ-d3)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド(8.3g、20.22mmol)及びDIEA(10.59ml、60.7mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。0℃で1時間攪拌した後、反応物をDCMで希釈し、水で慎重に処理した。有機相を分離し、水で3回、飽和NaHCO溶液で2回、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した後、得られた生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。C2618ClNO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 429.1;実測値 429.2.
ステップ4.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-(メトキシ-d3)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000142
5-クロロ-6-(メトキシ-d3)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.1g、2.56mmol)、(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸(0.577g、3.85mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(0.205g、0.256mmol)及びKPO(1.1g、5.13mmol)をフラスコ内に入れ、フラスコを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(10mL)及び水(1mL)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C3427O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 499.3;実測値: 499.2.
ステップ5.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-(メトキシ-d3)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000143
TFA(10mL)及び水(1mL)を、DCM(10mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-(メトキシ-d3)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.0g、2.0mmol)の溶液に添加した。室温で30分間攪拌した後、CHCN及び水を添加し、DCMを真空中で蒸発させた。析出した固体を濾取した。反応混合物をさらに水で希釈し、EtOAc/ヘキサンの1:1混合物で3回洗浄した。水相を分離し、全ての溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM中に溶解し、NaHCO溶液で中和した。有機相をさらにNaHCO溶液、ブラインで2回洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C1513O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 257.1;実測値 257.1.
ステップ6.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-(メトキシ-d3)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000144
1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(614mg、2.73mmol)を、DMF(5mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-(メトキシ-d3)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(700mg、2.73mmol)の溶液に添加した。80℃で1時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、CsCO(1.7g、5.46mmol)及び1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(535μl、4.10mmol)を添加した。さらに80℃で1時間攪拌した後、水を添加して所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C2320IN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 503.1;実測値: 503.1.
ステップ7.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-(メトキシ-d3)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
水(0.100mL)及び1,4-ジオキサン(1mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-(メトキシ-d3)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(25mg、0.050mmol)、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(47.4mg、0.156mmol)、Xphos Pd G2(4.10mg、5.22μmol)、リン酸カリウム(44.3mg、0.209mmol)の溶液を、80℃まで2時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。次いで、残留物をトリフル酸(0.5mL)中に溶解した。混合物を室温で1時間攪拌し、CHCNで希釈して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2526O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 432.2;実測値 432.3.
実施例49.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000145
本化合物を、実施例45に記載した手順に従って調製し、1-メチルピペラジン-2-オン塩酸塩の代わりに、(1S,4S)-2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン二臭化水素酸塩を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2629O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 441.2;実測値 441.3.
実施例50.1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド
Figure 2022552324000146
本化合物を、実施例45に記載した手順に従って調製し、1-メチルピペラジン-2-オン塩酸塩の代わりにN,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミドを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2833 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 485.3;実測値 485.3.
実施例51.1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
Figure 2022552324000147
ステップ1.1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000148
本化合物を、実施例45に記載した手順に従って調製し、1-メチルピペラジン-2-オン塩酸塩の代わりに4-メチルピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩を使用した。C3138(M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 528.3;実測値 528.5.
ステップ2.1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
本化合物を、1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチルをTFAのDCM溶液で処理し、続いて分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製することで調製した。生成物をTFA塩として単離した。C2730 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 472.2;実測値 472.4.
実施例52.3-(4-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2022552324000149
ステップ1.5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000150
5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例14、ステップ4、0.50g、1.174mmol)、(2-フルオロ-3-メチルフェニル)ボロン酸(0.217g、1.41mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(0.094g、0.117mmol)及びリン酸カリウム(0.498g、2.348mmol)をフラスコ内に入れ、フラスコを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(5ml)及び水(500μl)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaClで洗浄してNaSOで乾燥させ、濾過して濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C3327FNO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 500.2;実測値 500.2.
ステップ2.5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000151
TFA(1.2ml、16mmol)及び水(0.03ml、1.6mmol)を、DCM(2mL)中の5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(400mg、0.80mmol)の溶液に添加した。室温で30分間攪拌した後、CHCN及び水を添加し、DCMを真空中で蒸発させた。析出した固体を濾取した。反応混合物をさらに水で希釈し、EtOAc/ヘキサンの1:1混合物で3回洗浄した。水相を分離し、全ての溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM中に溶解し、NaHCO溶液で中和した。有機相をさらにNaHCO溶液、ブラインで2回洗浄し、次いで乾燥させて溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C1413FNO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 258.1;実測値 258.2.
ステップ3.5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000152
DMF(2mL)中の5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(200mg、0.777mmol)の溶液に、1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(192mg、0.855mmol)を添加した。反応物を80℃まで加温し、その温度で1時間攪拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(146mg、0.933mmol)及びCsCO(380mg、1.166mmol)を添加した。反応混合物を90℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C2220IFN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 504.1;実測値 504.0.
ステップ4.3-(4-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000153
1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.4mL)中の5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(320mg、0.636mmol)の溶液に、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(266mg、0.763mmol)、リン酸カリウム(270mg、1.272mmol)、及び[ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(51.9mg、0.064mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、80℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈して水、飽和NaClで順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C3336FN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 599.3;実測値 599.3.
ステップ5.3-(4-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド
DCM(1ml)中の3-(4-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.033mmol)の溶液に、0.5mlのTFAを添加した。反応物を1時間攪拌してから濃縮乾固した。粗物質をDCM(1ml)中に溶解し、次いで、それにTEA(9.31μl、0.067mmol)及びジメチルカルバミン酸クロリド(3.95mg、0.037mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、続いて0.5mlのトリフル酸を添加した。さらに室温で2時間攪拌した後、反応物を水及びMeOHで希釈し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2325FN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 450.2;実測値 450.2.
実施例53.N-((cis)-4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)アセトアミド
Figure 2022552324000154
ステップ1.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000155
5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例14、ステップ4、0.50g、1.174mmol)、2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン(0.344g、1.409mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(0.094g、0.117mmol)及びリン酸カリウム(0.498g、2.348mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(5ml)及び水(500μl)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaClで洗浄してNaSOで乾燥させ、濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C3530O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 508.2;実測値 508.2.
ステップ2.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000156
TFA(1.23ml、16mmol)及び水(0.028ml、1.6mmol)を、DCM(2mL)中の5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(400mg、0.80mmol)の溶液に添加した。室温で30分間攪拌した後、CHCN及び水を添加し、DCMを真空中で蒸発させた。析出した固体を濾取した。反応混合物をさらに水で希釈し、EtOAc/ヘキサンの1:1混合物で3回洗浄した。水相を分離し、全ての溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM中に溶解し、NaHCO溶液で中和した。有機相をさらにNaHCO溶液、ブラインで2回洗浄し、次いで乾燥させて溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C1616O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 266.1;実測値 266.1.
ステップ3.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000157
DMF(2mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(190mg、0.74mmol)の溶液に、1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(180mg、0.81mmol)を添加した。反応物を80℃まで加温し、その温度で1時間攪拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(131mg、0.90mmol)及びCsCO(380mg、1.166mmol)を添加した。反応混合物を90℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaClで洗浄してNaSOで乾燥させ、濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C2423IN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 512.1;実測値 512.0.
ステップ4.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000158
1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.4mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(300mg、0.587mmol)の溶液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(207mg、0.704mmol)、リン酸カリウム(249mg、1.173mmol)及び[ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(47.9mg、0.059mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、80℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、2mLのTFAを添加した。反応物をさらに30分間攪拌してからEtOAcで希釈した。有機溶液を水、飽和NaClで順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C2726 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 452.2;実測値 452.2.
ステップ5.N-((cis)-4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)アセトアミド
バイアル中において、N-((trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド(13.93mg、0.089mmol)及びTEA(12.4μl、0.089mmol)をDCM(1ml)中に溶解した。塩化メタンスルホニル(6.90μl、0.089mmol)を、反応混合物に0℃で5分かけて滴下した。室温で30分間攪拌した後、飽和NaHCO溶液を反応混合物に添加し、続いてジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相をNaSO上で乾燥させ、濾過して濃縮した。5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.044mmol)及びCsCO(28.9mg、0.089mmol)のアセトニトリル(1ml)溶液を、得られた物質に添加した。反応混合物を100℃まで加熱した。5時間後、トリフル酸(0.5ml)を反応混合物に室温で添加した。10分後、反応混合物をMeOHで希釈し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2731 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 471.2;実測値 471.2.
実施例54.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(6-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000159
ステップ1.3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000160
1,4-ジオキサン(4mL)及び水(1mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例53、ステップ3、500mg、0.98mmol)の溶液に、(6-クロロピリジン-3-イル)ボロン酸(185mg、1.173mmol)、リン酸カリウム(415mg、1.956mmol)、及び[ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(80mg、0.098mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、80℃で8時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却してからEtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaClで順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C2926ClN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 497.2;実測値 497.2.
ステップ2.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(6-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(0.5mL)中の3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.040mmol)の溶液に、1,3-ジメチルピペラジン(4.6mg、0.04mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(7.7mg、0.080mmol)、及びクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(3.29mg、4.02μmol)を添加した。反応物をNで脱気し、100℃で攪拌した。1時間後、トリフル酸(0.5mL)を反応混合物に室温で添加した。10分後、反応混合物をMeOHで希釈し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2731O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 455.3;実測値 455.3.
実施例55.2-(3-(3-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル
Figure 2022552324000161
ステップ1.5-(3-(シアノメチル)-2-メチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000162
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの代わりに、2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトニトリル(中間体1)を使用した。C2122IN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 505.1;実測値 505.0.
ステップ2.2-(3-(3-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル
1,4-ジオキサン(0.5mL)及び水(0.1mL)中の5-(3-(シアノメチル)-2-メチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.040mmol)の溶液に、1-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(16mg、0.048mmol)、リン酸カリウム(16mg、0.079mmol)、及び[ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(3mg、4μmol)を添加した。反応物をNで脱気し、80℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、1mLのTFAを添加した。反応物をさらに30分間攪拌してから、それをMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2728 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 482.2;実測値 482.3.
実施例56.2-(3-(6-メトキシ-3-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル
Figure 2022552324000163
本化合物を、実施例55に記載した手順に従って調製し、1-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンの代わりに、4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)モルホリンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2525 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 441.2;実測値 441.2.
実施例57.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000164
1,4-ジオキサン(0.5mL)及び水(0.1mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例53、ステップ3、20mg、0.04mmol)の溶液に、2-(ピロリジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(13mg、0.047mmol)、リン酸カリウム(17mg、0.078mmol)、及び[ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(3mg、4μmol)を添加した。反応物をNで脱気して80℃で攪拌した。2時間後、トリフル酸(0.5mL)を反応混合物に室温で添加した。10分後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2526O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 412.2;実測値 412.2.
実施例58.4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン
Figure 2022552324000165
本化合物を、実施例57に記載した手順に従って調製し、2-(ピロリジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの代わりに、4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)モルホリンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2526 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 428.2;実測値 428.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 9.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 4.49 (bs, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.48 (s, 1H), 1.98 (m, 2H) ppm.
実施例59.4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-エチルピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022552324000166
ステップ1.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000167
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例53、ステップ3、200mg、0.4mmol)の溶液に、4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(183mg、0.469mmol)、リン酸カリウム(166mg、0.78mmol)、及び[ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(32mg、0.039mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、80℃で8時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、2mlのTFAを添加した。反応物をさらに30分間攪拌してからEtOAcで希釈した。溶液を水、飽和NaClで順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C3335 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 547.3;実測値 547.3.
ステップ2.4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-エチルピペラジン-1-カルボキサミド
DCM(1ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.037mmol)の溶液に、TEA(10μl、0.073mmol)、及びイソシアナトエタン(3mg、0.040mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌してから濃縮乾固した。トリフル酸(0.5ml)を粗物質に添加し、反応物を室温で10分間攪拌した。次いで、反応物を水及びMeOHで希釈し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2832 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 498.2;実測値 498.3.
実施例60.4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 2022552324000168
本化合物を、実施例59に記載した手順に従って調製し、イソシアナトエタンの代わりにイソシアナトトリメチルシランを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2628 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 470.2;実測値 470.2.
実施例61.1-(4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022552324000169
本化合物を、実施例57に記載した手順に従って調製し、2-(ピロリジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル))ピリジンの代わりに、1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2830 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 468.2;実測値 468.2.
実施例62.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000170
本化合物を、実施例57に記載した手順に従って調製し、2-(ピロリジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの代わりに、1-イソプロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2934O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 468.3;実測値 468.3.
実施例63.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000171
本化合物を、実施例57に記載した手順に従って調製し、2-(ピロリジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの代わりに、1-エチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2832O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 454.3;実測値 454.3.
実施例64.1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022552324000172
本化合物を、実施例57に記載した手順に従って調製し、2-(ピロリジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの代わりに、1-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2729(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 469.2;実測値 469.2.
実施例65.8-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
Figure 2022552324000173
本化合物を、実施例45に記載した手順に従って調製し、1-メチルピペラジン-2-オン塩酸塩の代わりに1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2729 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 485.2;実測値 485.2.
実施例66.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000174
ステップ1.6-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000175
6-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10g、50.5mmol)、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(8.7g、55.5mmol)、炭酸カリウム(7.68g、55.5mmol)を丸底フラスコ内に入れた。DMF(168ml)を添加した後、反応混合物を80℃で4時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C1413BrNO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 318.2;実測値 318.2.
ステップ2.6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000176
250mLの丸底フラスコに、CsCO(4.67g、14.3mmol)、t-ブチルXPhos Pd G3(0.47g、0.6mmol)、MeOH(10ml)、トルエン(50ml)及び6-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(3.8g、11.9mmol)を添加した。混合物を排気してNで3回充填し、100℃で4時間加熱した。得られた混合物を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C1516 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 270.1;実測値 270.1.
ステップ3.6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド
Figure 2022552324000177
水浴で冷却したDCM(100ml)中の6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(13.3g、49.3mmol)の溶液に、3-クロロ過安息香酸(16.6g、74mmol)を添加した。反応物を室温で2時間攪拌した。混合物をNa飽和溶液で洗浄し、続いてNaHCO飽和溶液で洗浄した。組み合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、NaSO上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C1516 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 286.2;実測値 286.2.
ステップ4.5-クロロ-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000178
DCM(90ml)中の6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド(12g、42.1mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(10.9g、84mmol)を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、塩化オキサリル(8.01g、63.1mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で1時間攪拌してから、飽和NaHCO溶液でクエンチした。生成物をDCMで抽出し、組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C1515ClN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 304.1;実測値 304.1.
ステップ5.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000179
5-クロロ-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(3.5g、11.52mmol)、(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸(2.07g、13.83mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(0.90g、1.15mmol)及び炭酸セシウム(7.51g、23.05mmol)を丸底フラスコ内に入れ、フラスコを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(32ml)及び水(6.4ml)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C2324 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 374.2;実測値 374.2.
ステップ6.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン

Figure 2022552324000180
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(3.87g、10.36mmol)を、TFA(12ml)中に溶解した。混合物を100℃まで1時間加熱してから、それを0℃に冷却し、4N NaOH水溶液で中和した。生成物をDCM(50ml×3)で抽出し、組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物に、NIS(2.56g、11.4mmol)及びDMF(20ml)を添加した。得られた混合物を80℃まで2時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物を精製することなく次のステップに直接使用した。C1515INO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 380.2;実測値 380.2.
ステップ7.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000181
DMF(10ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.9g、5.01mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.19g、10.02mmol)、トリエチルアミン(1.27g、12.53mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(6mg、0.05mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。その後、それを水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C2023IN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 480.2;実測値 480.2.
ステップ8.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(0.5mL)及び水(0.05mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(15mg、0.031mmol)の溶液に、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジン(18mg、0.063mmol)、リン酸カリウム(19.9mg、0.094mmol)、及びクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(2.5mg、0.003mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、80℃で3時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈して水、飽和NaClで順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を組み合わせ、濾過して濃縮乾固した。残留物を4N HClのジオキサン溶液(1ml)中に溶解し、得られた混合物を室温で攪拌した。10分後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2423O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 411.2;実測値 411.2.
実施例67.3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000182
本化合物を、実施例66に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジンの代わりに、1-シクロプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2122O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 360.2;実測値 360.2.
実施例68.6-メトキシ-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000183
ステップ1.1-ブロモ-2-メチル-3-(メチル-d3)ベンゼン
Figure 2022552324000184
THF(3mL)中の1-ブロモ-3-ヨード-2-メチルベンゼン(300mg、1mmol)の溶液に、-20℃でTHF中の塩化イソプロピルマグネシウムの2.0M溶液(0.76ml、1.5mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌してから、ヨードメタン-d3を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いでEtOAcで希釈した。混合物を水及び飽和NaCl溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。
ステップ2.4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 2022552324000185
1,4-ジオキサン(4ml)中の1-ブロモ-2-メチル-3-(メチル-d3)ベンゼン(112mg、0.6mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(302mg、1.19mmol)、酢酸カリウム(175mg、1.79mmol)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1)(49mg、0.06mmol)を添加した。反応物をNでパージし、90℃で12時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。次いで、それを水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C1419BO (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 236.2;実測値 236.2.
ステップ3.6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000186
5-クロロ-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(155mg、0.51mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(100mg、0.43mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(33mg、0.043mmol)及び炭酸セシウム(277mg、0.85mmol)を丸底フラスコ内に入れ、フラスコを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(2.5ml)及び水(0.5ml)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C2321 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 377.2;実測値 377.2.
ステップ4.3-ヨード-6-メトキシ-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000187
6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.3g、0.8mmol)を、TFA(1ml)中に溶解した。混合物を100℃まで1時間加熱し、次いで0℃に冷却して4N NaOH水溶液で中和した。生成物をDCM(5ml×3)で抽出し、組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。
残留物に、NIS(0.18g、0.8mmol)及びDMF(4ml)を添加した。得られた混合物を80℃まで2時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物を精製することなく次のステップに直接使用した。C1512INO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 383.2;実測値 383.2.
ステップ5.3-ヨード-6-メトキシ-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000188
DMF(4ml)中の3-ヨード-6-メトキシ-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(306mg、0.8mmol)の溶液に、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.2g、1.2mmol)及び炭酸セシウム(0.52g、1.6mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で1時間攪拌した。その後、混合物を水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物を精製することなく次のステップに直接使用した。C2126INSi (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 513.2;実測値 513.2.
ステップ6.6-メトキシ-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(1mL)及び水(0.1mL)中の3-ヨード-6-メトキシ-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)-エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(60mg、0.12mmol)の溶液に、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(71mg、0.23mmol)、リン酸カリウム(75mg、0.35mmol)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1)(10mg、0.012mmol)を添加した。反応物をNでパージし、80℃で2時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。次いで、それを水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をTFA(0.5ml)中に溶解し、室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、水酸化アンモニウム溶液(0.5ml)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物をMeOH中に溶解し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2526O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 432.2;実測値 432.2. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 - 9.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.53 - 8.46 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 4.50 - 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.82 (s, 3H), 3.22 - 3.05 (dt, J = 24.7, 12.1 Hz, 4H), 2.88 - 2.82 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.00 - 1.95 (s, 3H) ppm.
実施例69.1-(4-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022552324000189
ステップ1.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000190
DMF(10ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例66、1.9g、5.01mmol)の溶液に、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(1.02g、6.51mmol)及び炭酸カリウム(1.04g、7.52mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で1時間攪拌した。その後、それを水で希釈し、生成物をEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物を精製することなく次のステップに直接使用した。C2323IN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 500.2;実測値 500.2.
ステップ2.4-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000191
1,4-ジオキサン(3mL)及び水(0.3mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(150mg、0.3mmol)の溶液に、4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(227mg、0.6mmol)、リン酸カリウム(191mg、0.9mmol)、及びクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(24mg、0.03mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、80℃で3時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C3643 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 623.2;実測値 623.2.
ステップ3.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000192
4-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(156mg、0.3mmol)を、4N HClのジオキサン溶液(3ml)中に溶解し、得られた混合物を室温で攪拌した。10分後、反応混合物を濃縮乾固し、粗物質を次のステップに直接使用した。C3135 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 523.2;実測値 523.2.
ステップ4.1-(4-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
DCM(0.5ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10mg、0.019mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(24mg、0.19mmol)及び塩化アセチル(7.5mg、0.096mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。その後、それをEtOAcで希釈して水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をDCM(0.5ml)及びトリフル酸(0.5ml)中に溶解した。30分後、反応混合物をMeOHで希釈し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2529 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 445.2;実測値 445.2.
実施例70.4-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル
Figure 2022552324000193
本化合物を、実施例69に記載した手順に従って調製し、出発物質として塩化アセチルの代わりにカルボノクロリド酸メチルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2529 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 461.2;実測値 461.2.
実施例71.3-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸メチル
Figure 2022552324000194
ステップ1.3-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000195
1,4-ジオキサン(3mL)及び水(0.3mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例69、150mg、0.3mmol)の溶液に、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(210mg、0.6mmol)、リン酸カリウム(191mg、0.9mmol)、及びクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(24mg、0.03mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、80℃で3時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却してからEtOAcで希釈した。次いで、それを水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C3439 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 595.2;実測値 595.2.
ステップ2.3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000196
3-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(178mg、0.3mmol)を、4N HClのジオキサン溶液(3ml)中に溶解し、得られた混合物を室温で攪拌した。10分後、反応混合物を濃縮乾固し、粗物質を次のステップに直接使用した。C2931 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 495.2;実測値 495.2.
ステップ3.3-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸メチル
DCM(0.5ml)中の3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10mg、0.02mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(24mg、0.19mmol)及びカルボノクロリド酸メチル(9mg、0.096mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。その後、それをEtOAcで希釈して水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をDCM(0.5ml)及びトリフル酸(0.5ml)中に溶解した。30分後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2325 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 433.2;実測値 433.2.
実施例72.3-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2022552324000197
DCM(0.5ml)中の3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例71、10mg、0.02mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(24mg、0.19mmol)及びジメチルカルバミン酸クロリド(11mg、0.1mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。その後、それをEtOAcで希釈して水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をDCM(0.5ml)及びトリフル酸(0.5ml)中に溶解した。30分後、反応混合物をMeOHで希釈し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2428 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 446.2;実測値 446.2.H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 - 8.31 (s, 1H), 8.26 - 8.10 (s, 1H), 7.55 - 7.40 (s, 1H), 7.24 - 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 5.47 - 5.24 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 - 4.20 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 2H), 3.91 - 3.70 (s, 3H), 2.82 - 2.76 (s, 6H), 2.36 - 2.27 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (s, 3H) ppm.
実施例73.4-(6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
Figure 2022552324000198
ステップ1.5-(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000199
5-クロロ-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.00g、7.05mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(2.2g、8.46mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(120mg、0.15mmol)及びリン酸カリウム(4.6g、14.1mmol)をフラスコ内に入れ、フラスコを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(20ml)及び水(4ml)を添加した後、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、白色固体(2.40g、89%)を得た。C2124 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 382.2;実測値 382.2.
ステップ2.4-(6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
Figure 2022552324000200
DCM(20ml)及びTFA(10ml)の混合物中の5-(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.40g、6.29mmol)を、室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、DCM中に溶解してNaHCO溶液で中和した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。C1616 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 282.1;実測値 282.1.
ステップ3.5-(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000201
NIS(2.1g、9.38mmol)を、DMF(20ml)中の4-(6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(2.40g、8.53mmol)の溶液に添加した。80℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン(1.50ml、10.5mmol)及びBoc無水物(2.30g、10.5mmol)を添加した。さらに室温で1時間攪拌した後、水を添加して析出した生成物を濾過によって収集し、風乾させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、白色固体を得た。C2123IN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 508.3;実測値 508.3.
2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex LUX Amylose 5um 21.2×250mm、35%MeOH(2mMのNHを含有)のCO溶液を用いて70mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=2.9分、tR,ピーク2=3.6分)で分離した。ピーク2を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。
ステップ4.5-(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000202
5-(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.197mmol)、2-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(68.9mg、0.237mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(17mg、22μmol)及びリン酸カリウム(85mg、0.40mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(5ml)及び水(1.0ml)を添加した後、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、白色固体(90mg、84%)を得た。C3033 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 545.2;実測値 545.2.
ステップ5.4-(6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
5-(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(90mg、0.197mmol)の2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex LUX i-Cellulose-5 5um 21.2×250mm、35%MeOH(2nMのNH)のCO溶液を用いて65mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=11.1分、tR,ピーク2=12.4分)で分離した。ピーク2を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。
得られた物質を1,4-ジオキサン(2ml)及び水(2ml)中に溶解した。炭酸セシウム(31.3mg、0.096mmol)の添加後、反応混合物を100℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をCHCNで希釈して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2525 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 445.2;実測値: 445.2.
実施例74.4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-d-2-オール
Figure 2022552324000203
ステップ1.4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-d-2-オール
Figure 2022552324000204
重水素化ホウ素ナトリウム(0.397g、9.48mmol)を、THF(5ml)及びMeOH(5ml)中の4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-インデン-2-オン(1.00g、4.74mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水を添加した。所望の生成物をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ2.4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-d-2-オール
Figure 2022552324000205
本化合物を、中間体2に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールの代わりに4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-d-2-オールを使用した。
ステップ3.4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-d-2-オール
5-クロロ-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.05g、2.89mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-d-2-オール(0.904g、3.46mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(150mg、0.20mmol)及びリン酸カリウム(150mg、7.00mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(10.0ml)及び水(2.0ml)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をDCMで希釈して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をBiotage Isoleraによって精製した。
2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex LUX Cellulose-1 5um 21.2×250mm、10%EtOHのCO溶液を用いて65mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=19.5分、tR,ピーク2=21.8分)で分離した。ピーク2を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。
得られた物質を1,4-ジオキサン(2ml)及び水(2ml)中に溶解した。炭酸セシウム(31.3mg、0.096mmol)の添加後、反応混合物を100℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をCHCNで希釈して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C20DH19 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 363.2;実測値: 363.2. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.16-3.11 (d, J = 16.0, 1H), 3.08 - 3.00 (d, J = 16.0, 1H), 2.88 - 2.80 (d, J = 16.0, 1H), 2.70 - 2.64 (d, J = 16.0, 1H) ppm.
実施例75.4-(6-メトキシ-3-(6-(1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000206
ステップ1.4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000207
攪拌棒を備えた30mLのスクリュートップバイアルに、2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ジエチル(413mg、1.629mmol)、5-ブロモ-2-ヨードピリジン(300mg、1.057mmol)、[Ir{dF(CF)ppy}(dtbbpy)]PF(28.1mg、0.025mmol)、及び2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(689mg、3.76mmol)を充填した。バイアルを密封し、真空にしてNで充填することによって雰囲気を交換した。N雰囲気下で、シリンジによってチューブに脱気した溶媒(3:1のDMSO:HO、15mL)を充填した。得られた懸濁液を、青色LEDによる照射下で18時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(60mL)で処理し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。有機相を組み合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C1418BrN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 341.0 ;実測値 341.0.
ステップ2.4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-メチルピロリジン-2-オン
Figure 2022552324000208
4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(294mg、0.865mmol)を1mLのTFA中に溶解し、得られた混合物を室温で攪拌した。10分後、反応混合物を濃縮乾固した。得られた残留物を2mLのDMFで収集し、氷浴を用いて0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(41.5mg、1.73mmol)を添加し、得られた溶液を0℃で30分間攪拌した。次いで、MeI(108μl、1.73mmol)を添加し、得られた混合物を室温まで加温して2時間攪拌した。反応物を飽和NHCl溶液で処理し、DCMで抽出した。有機相を組み合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C1012BrNO (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 255.0 ;実測値 255.0.
2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex LUX Amylose-1 5um 21.2×250mm、35%MeOHのCO溶液を用いて65mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=3.6分、tR,ピーク2=4.7分)で分離した。
ステップ3.1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-オン
Figure 2022552324000209
4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-メチルピロリジン-2-オン(60mg、0.235mmol)の2つのエナンチオマーを、1,4-ジオキサン(1mL)中のビス(ピナコラト)ジボロン(65.7mg、0.259mmol)、酢酸カリウム(69.2mg、0.706mmol)、及びPdCl(dppf)-CHCl付加物(19.21mg、0.024mmol)の混合物に個別に添加した。混合物を100℃まで8時間加熱した。その後、それを室温まで冷却した。粗生成物溶液をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。C1624BN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 303.2;実測値 303.2.
ステップ4.4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000210
DME(250mL)及びBuOH(40mL)中の4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(10g、47.4mmol)の溶液に、カリウムtert-ブトキシド(10.63g、95mmol)及びトシルメチルイソシアニド(11.10g、56.9mmol)を0℃で添加した。混合物を一晩攪拌してから、水及び1N HClで処理した。混合物をEtOAcで抽出し、有機相を組み合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C10BrN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 222.0;実測値 222.2.
ステップ5.4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000211
1,4-ジオキサン(100mL)中の4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(5.8g、26.5mmol)、酢酸カリウム(7.81g、80mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(8.09g、31.8mmol)、PdCl(dppf)-CHCl付加物(1.083g、1.327mmol)の混合物を、100℃まで8時間加熱した。その後、それを室温まで冷却した。粗生成物溶液をさらに精製することなく以下のステップに直接使用した。C1621BNO (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 270.2;実測値 270.2.
ステップ6.4-(6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000212
5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例1、ステップ4)(8.52g、20mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(6.46g、24.00mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(0.80g、1.0mmol)及びKPO(8.48g、40.0mmol)を丸底フラスコ内に入れ、フラスコを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(30mL)及び水(6mL)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物に20mLのTFAを添加し、溶液を0℃まで冷却してからトリエチルシラン(6.39ml、40.0mmol)をゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で4時間攪拌し、次いで濃縮乾固して飽和NaHCOで洗浄し、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄してNaSO上で乾燥させ、濾過して濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。C1715O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 291.1;実測値 291.1.
ステップ7.5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000213
NIS(4.26g、18.94mmol)を、DMF(60ml)中の4-(6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(5.0g、17.22mmol)の溶液に添加した。60℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、DIEA(6.02ml、34.4mmol)及びBoc無水物(5.64g、25.8mmol)を添加した。さらに室温で1時間攪拌した後、水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄してNaSO上で乾燥させ、濾過して濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。C2222IN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 517.1;実測値 517.1.
ステップ8.4-(6-メトキシ-3-(6-(1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50mg、0.097mmol)、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-オン(ステップ5からのピーク1、35.1mg、0.116mmol)、PdCl(dppf)-CHCl付加物(7.91mg、9.68μmol)、及びKPO(41.1mg、0.194mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(100μl)を添加した後、反応混合物を80℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。DCM(1ml)及びTFA(0.5ml)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、混合物をCHCN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。
生成物を飽和NaHCOで洗浄し、キラル分取HPLC(Phenomenex Lux 5um Cellulose-2、21.2×250mm、80%EtOHのヘキサン溶液を用いて20mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=13分、tR,ピーク2=16分)でさらに分離した。ピーク1が所望の生成物である。C2725 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 465.2;実測値: 465.2.H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ 13.46 (s, 1H), 9.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.68- 2.53 (m, 3H), 2.21 (dq, J = 12.5, 8.3 Hz, 1H) ppm.
実施例76.4-(6-メトキシ-3-(6-(1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000214
本化合物を、実施例75に記載した手順に従って調製し、ステップ3からのピーク1の代わりに、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-オンのエナンチオマーのピーク2を使用した。生成物をTFA塩として単離した。
2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex LUX Amylose-1 5um 21.2×250mm、45%EtOHのヘキサン溶液を用いて20mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=9.7分、tR,ピーク2=12.7分)で分離し、その場合にピーク2が所望の生成物である。C2725 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 465.2;実測値: 465.2.
実施例77.(S)-1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
Figure 2022552324000215
ステップ1.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000216
5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.5g、3.90mmol)のDMF(10mL)溶液に、DIEA(1.363ml、7.80mmol)及びSEM-Cl(1.04ml、5.85mmol)を0℃で添加した。一晩攪拌した後、反応物を水で処理し、生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄してNaSO上で乾燥させ、濾過して濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。C2129INSi (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 510.1;実測値 510.1.
ステップ2.3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000217
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(761mg、1.493mmol)の溶液に、(6-クロロピリジン-3-イル)ボロン酸(282mg、1.792mmol)、KPO(633mg、2.99mmol)、及びPdCl(dppf)-CHCl付加物(119mg、0.149mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、80℃で3時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈して水、飽和NaClで順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を組み合わせ、濾過して濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。C2632ClNSi (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 495.2;実測値 495.2.
ステップ3.5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000218
1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.4mL)中の3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(99mg、0.201mmol)の溶液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(124mg、0.402mmol)、KPO(85mg、0.402mmol)及びクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(16mg、0.02mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、100℃で3時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈して水、飽和NaClで順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を組み合わせ、濾過して濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。C3648Si (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 642.3;実測値 642.2.
ステップ4.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000219
5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.156mmol)のMeOH(5mL)溶液に、Pd/C(16.58mg、0.016mmol)を添加した。反応物をHでパージし、水素を充填したバルーンに接続して室温で4時間攪拌した。完了後、反応物を短いCeliteピペットに通して濾過して反応物を濃縮した。粗生成物をDCM(2mL)中に溶解し、TFA(0.5mL)を用いて室温で処理した。次いで、混合物を濃縮乾固し、さらに精製することなく次の反応に使用した。C3142Si (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 544.3;実測値 544.2.
ステップ5.(S)-1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.037mmol)のTHF(1mL)溶液に、(S)-2-ヒドロキシプロパン酸(3.31mg、0.037mmol)、DIEA(6.42μl、0.037mmol)及びHATU(13.98mg、0.037mmol)を添加した。一晩攪拌した後、1mLの4N HClを反応物に添加し、次いでそれを50℃まで30分間加熱した。MeOHを添加し、反応物を分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2832(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 486.2;実測値 486.2.H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 4.47 (m, 2H), 4.11 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.91 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.80 - 1.54 (m, 2H), 1.20 m, 3H) ppm.
実施例78.1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
Figure 2022552324000220
本化合物を、実施例77に記載した手順に従って調製し、(S)-2-ヒドロキシプロパン酸の代わりに2-ヒドロキシ酢酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2730(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 472.2;実測値 472.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 9.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.07 - 8.97 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 3H), 4.64 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H) ppm.
実施例79.4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸
Figure 2022552324000221
ステップ1.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000222
N-ヨードスクシンイミド(0.586g、2.61mmol)を、DMF(6ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.82g、2.17mmol)の溶液に添加し、反応物を60℃で1時間攪拌した。氷浴で冷却した後、混合物をDIPEA(0.455ml、2.61mmol)で処理し、続いてSEM-Cl(0.385ml、2.17mmol)で処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで水で処理して生成物をEtOAcで抽出した。有機相を飽和Na、ブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C2129INSi (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 510.1;実測値 510.0.
ステップ2.3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000223
5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.500g、0.981mmol)、(6-クロロピリジン-3-イル)ボロン酸(0.232g、1.472mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(75mg、0.09mmol)及びKPO(0.417g、1.96mmol)をセプタム付きバイアル内に入れた。バイアルを排気してNで3回充填し、1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)を添加して反応物を60℃で1時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を水とEtOAcとの間で分画した。有機相を分離し、ブラインで洗浄してNaSO上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C2632ClNSi (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 495.2;実測値 495.3.
ステップ3.4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸エチル
Figure 2022552324000224
3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)-メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(430mg、0.869mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート(365mg、1.3mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン-(2’-アミノビフェニル-2-イル)(クロロ)パラジウム(68mg、0.087mmol)及びKPO(221mg、1.042mmol)をセプタム付きバイアル内に入れた。バイアルを排気してNで3回充填し、1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1.0mL)を添加して反応混合物を80℃で7時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応物を水で処理し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相を分離してブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C3545Si (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 613.3;実測値 613.5.
ステップ4.4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸
Figure 2022552324000225
酢酸エチル(10ml)中の4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)-メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸エチル(0.53g、0.865mmol)及び酸化白金(IV)水和物(0.068g、0.259mmol)の混合物を、水素のバルーン下において室温で一晩攪拌した。次いで、反応物をCeliteパッドに通して濾過し、EtOAcですすいだ。真空中で濃縮した後、残留物をBiotage Isoleraによって精製し、エステル中間体を得た。エステルをTHF(2ml)、MeOH(2ml)、及び水(2ml)混合物中に溶解した。水酸化ナトリウムの1M溶液(4.32ml、4.32mmol)を、得られた溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。有機溶媒を真空中で除去し、得られた溶液のpHを1N HCl溶液で4~5に調整した。形成された固体を濾過によって収集し、水で洗浄して風乾させ、所望の生成物を得た。C3343 Si (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 587.3;実測値 587.4.
ステップ5.4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸
TFA(0.5ml、2.60mmol)を、DCM(0.5ml)中の4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(20mg、0.034mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。真空中で濃縮した後、残留物を水酸化アンモニウム水溶液(28%)(0.5ml)及びMeOH(1ml)で処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応物を水及びMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2729 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 457.2;実測値 457.2.
実施例80.(3S,4R)-1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-3-アミン
Figure 2022552324000226
ステップ1.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000227
5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.830g、1.629mmol)、(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(0.344g、2.444mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン-(2’-アミノビフェニル-2-イル)(クロロ)パラジウム(0.128g、0.163mmol)及びKPO(0.69g、3.26mmol)をセプタム付きバイアル内に入れた。バイアルを排気してNで3回充填し、1,4-ジオキサン(10mL)及び水(2mL)を添加して反応混合物を60℃で1時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を水とEtOAcとの間で分画した。有機相を分離し、ブラインで洗浄してNaSO上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C2632FNSi (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 479.2;実測値 479.1.
ステップ2.(3S,4R)-1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-3-アミン
DMSO(0.2ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)-エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.042mmol)、((3S,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(8.53mg、0.042mmol)及びDIPEA(21.89μl、0.125mmol)の混合物を、110℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を水とEtOAcとの間で分画した。有機相を分離してブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をDCM(0.5ml)中に溶解し、TFA(0.5ml、2.60mmol)で処理して室温で1時間攪拌した。真空中で濃縮した後、残留物を水酸化アンモニウム水溶液(28%)(0.5ml)及びMeOH(1ml)で処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応物を水及びMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2426FNO(M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 433.2;実測値 433.2.H NMR (600 MHz, DMSO-d) δ 9.18 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.53 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.50 (dt, J = 53.9, 3.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.
実施例81.(2S)-1-(4-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
Figure 2022552324000228
ステップ1.4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールのキラル分離
Figure 2022552324000229
市販の4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールの2つのエナンチオマーを、キラル分取SFC(ChiralTech IG 5um 21×250mm、15%EtOH(2mMのアンモニアを含有)を用いて70mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=3.2分、tR,ピーク2=3.9分)によって分離した。ピーク2を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。
ステップ2.4-ブロモ-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
Figure 2022552324000230
DCM(5mL)中の4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(0.50g、2.3mmol)(ステップ1のキラル分離からのピーク2)の溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で冷却してからDAST(0.4mL、3.03mmol)をゆっくりと添加した。30分後、混合物を室温まで加温した。反応物を氷で処理し、生成物をDCMで抽出した。有機相を分離してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて溶媒を真空中で除去した。得られた粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。
ステップ3.2-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 2022552324000231
ジオキサン(5mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(0.20g、0.930mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.472g、1.9mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(25mg、0.03mmol)及び酢酸カリウム(0.5g)の混合物を、80℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。
ステップ4.5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000232
ジオキサン(4mL)及び水(0.4mL)中の2-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.25g、0.95mmol)、5-クロロ-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.27g、0.954mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(25mg、33mmol)及びKPO(300mg)の混合物を、80℃で窒素下において一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。
次いで、4N HClのジオキサン溶液(2mL)を所望の生成物に添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。それを酢酸エチルで希釈し、NaHCO溶液で中和した。有機相を分離してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を真空中で除去した。C1615FNO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 284.1;実測値 284.2.
ステップ5.5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000233
NIS(0.206g、0.918mmol)を、DMF(5ml)中の5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.26g、0.918mmol)の溶液に添加した。60℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン(0.23ml、1.64mmol)及びBoc無水物(0.30g、1.37mmol)を添加した。さらに室温で1時間攪拌した後、水を添加して析出した生成物を濾過によって収集し、風乾させてさらに精製することなく次のステップに使用した。C2122FIN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 510.1;実測値 510.1.
ステップ6.5-ブロモ-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000234
ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(1.85g、5.98mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(250mg、0.330mmol)、KPO(1.0g)の混合物を80℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濾過して溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗物質をBiotage Isoleraによって2回精製し、0.23gの白色固体を得た。C1111BrN (M-tBu+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 282.1, 284.1;実測値 282.1, 284.1
ステップ7.5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000235
ジオキサン(3mL)中の4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.275g、1.085mmol)、5-ブロモ-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル(0.23g、0.678mmol)、酢酸カリウム(0.2g)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(50mg、0.06mmol)の混合物を80℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C2132BN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 387.2;実測値 387.2.
ステップ8.3-(1’-(tert-ブトキシカルボニル)-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-5-イル)-5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000236
ジオキサン(3mL)及び水(0.3mL)中の5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル(0.050g、0.130mmol)、5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.066g、0.130mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(8mg、11μmol)及びKPO(0.050g)の混合物を、80℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をメタノール中に溶解し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C3641FN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 642.3, 実測値 642.3.
ステップ9.5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000237
メタノール(5mL)中の3-(1’-(tert-ブトキシカルボニル)-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-5-イル)-5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.010g、0.016mmol)及びパラジウム炭素(5mg、10%)の混合物を、水素を充填したバルーンに接続し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過して真空中で濃縮した。次いで、4N HClのジオキサン溶液を添加し、反応物を室温で30分間攪拌した。次いで、それをメタノールで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C2627FNO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 444.1, 実測値 444.1.
ステップ10.(2S)-1-(4-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
HATU(35mg、0.09mmol)を、DMF(1mL)中の(S)-2-ヒドロキシプロパン酸(32mg、0.355mmol)、5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(5mg、10.15μmol)及びDIPEA(0.05mL)の溶液に添加した。室温で1時間攪拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、濾過して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2931FN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 516.3, 実測値 516.3.
実施例82.1-(4-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
Figure 2022552324000238
本化合物を、実施例81に記載した手順に従って調製し、出発物質として(S)-2-ヒドロキシプロパン酸の代わりに2-ヒドロキシ酢酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2829FN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 502.2, 実測値 502.2.
実施例83.(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
Figure 2022552324000239
ステップ1.(7R,8aS)-2-(5-ブロモピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
Figure 2022552324000240
DMF(1mL)中の(7R,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール(0.045g、0.316mmol)、5-ブロモ-2-フルオロピリジン(0.056g、0.316mmol)及びCsCO(120mg、0.369mmol)の混合物を80℃で4時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をBiotage Isoleraによって精製した。C1217BrNO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 298.1, 300.1, 実測値 297.9, 299.9.
ステップ2.(7R,8aS)-2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
Figure 2022552324000241
ジオキサン(2mL)中の4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.061g、0.241mmol)、(7R,8aS)-2-(5-ブロモピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール(0.045g、0.151mmol)、酢酸カリウム(0.050g)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(16mg、0.02mmol)の混合物を80℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質を分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C1829BN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 346.2, 実測値 346.2.
ステップ3.(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
ジオキサン(1mL)及び水(0.1mL)中の(7R,8aS)-2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール(0.027g、0.079mmol)、5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.020g、0.039mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(8mg、10μmol)及びKPO(10mg)の混合物を、80℃で一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。メタノール(1mL)及び4N HClのジオキサン溶液(1mL)を添加した後、得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、それをメタノールで希釈して濾過し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2830FN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 501.3, 実測値 501.2. H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ 9.30 - 9.19 (m, 1H), 8.52 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.49 (dt, J = 53.5, 4.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 102.1, 13.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.11 (m, 6H), 2.96 (dd, J = 25.8, 17.8 Hz, 1H), 2.15 - 1.94 (m, 2H) ppm.
実施例84.5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000242
本化合物を、実施例83に記載した手順に従って調製し、出発物質として(7R,8aS)-2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オールの代わりに、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2019FNO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 364.1, 実測値 364.1.H NMR (600 MHz, DMSO-d) δ 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 5.62 - 5.36 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.45 - 3.13 (m, 3H), 3.01 (dd, J = 25.9, 17.8 Hz, 1H) ppm.
実施例85.(7S,8aR)-2-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
Figure 2022552324000243
ステップ1.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000244
ジオキサン(5ml)及び水(0.5ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.417mmol)、2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(186mg、0.835mmol)、XphosPd G2(32.8mg、0.042mmol)、及びリン酸カリウム(354mg、1.669mmol)の混合物を、80℃まで2時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSO上で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C2526FN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 449.2;実測値 449.2.
ステップ2.(7S,8aR)-2-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
DMSO(1ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.045mmol)、(7S,8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール二塩酸塩(28.8mg、0.134mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(78μl、0.45mmol)の溶液を、100℃で20時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSO上で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2731 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 471.2;実測値 471.5.
実施例86.4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-イミノ-1λ-チオモルホリン1-オキシド
Figure 2022552324000245
本化合物を、実施例85に記載した手順に従って調製し、出発物質として(7S,8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール二塩酸塩の代わりに、1-イミノ-1λ-チオモルホリン1-オキシド塩酸塩を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2427S (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 463.2;実測値 463.2. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 4.59 (dt, J = 15.1, 4.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.
実施例87.(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
Figure 2022552324000246
ステップ1.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000247
ジオキサン(5ml)及び水(0.5ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.417mmol)(実施例41、ステップ7)、2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(186mg、0.835mmol)、XphosPd G2(32.8mg、0.042mmol)、及びリン酸カリウム(354mg、1.669mmol)の混合物を、80℃まで2時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSO上で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C2526FN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 449.2;実測値 449.2.
ステップ2.(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
DMSO(1ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.045mmol)、(7R,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール(19.0mg、0.134mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(38.9μl、0.223mmol)の溶液を、100℃で20時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSO上で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2731 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 471.2;実測値 471.5. H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 遊離塩基形態について) δ 9.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.45 - 3.18 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.84 (td, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 4H), 1.69 - 1.58 (m, 2H).
実施例88.(S)-N-(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
Figure 2022552324000248
ステップ1.(S)-メチル(1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000249
本化合物を、実施例83、ステップ1~2に記載した手順に従って調製し、出発物質として(7R,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オールの代わりに、(S)-メチル(ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルを使用した。C2135BN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 404.3, 実測値 404.2.
ステップ2.(S)-1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルピロリジン-3-アミン
Figure 2022552324000250
ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.20g、0.42mmol)、(S)-メチル(1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.26g、0.81mmol)、XPhosPd G2(20mg、25μmol)及びKPO(0.050g、0.24mmol)の混合物を、80℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をBiotage Isoleraによって精製した。所望の生成物を含有する画分を組み合わせ、真空中で濃縮した。4N HClのジオキサン溶液(2mL)を得られた物質に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、それを真空中で濃縮し、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。C2529O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 429.2, 実測値 429.1
ステップ3.(S)-N-(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
HATU(100mg、0.263mmol)を、DMF(2mL)中の(S)-1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルピロリジン-3-アミン(0.078g、0.18mmol)、2-ヒドロキシ酢酸(0.100g、1.32mmol)及びDIPEA(0.05mL、0.29mmol)の溶液に添加した。室温で1時間攪拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、濾過して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2731 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 487.3, 実測値 487.2
実施例89.2-(3-(3-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル
Figure 2022552324000251
ステップ1.2-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール
Figure 2022552324000252
1,4-ジオキサン(0.62mL)中の1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(25mg、0.086mmol)及び炭酸セシウム(85mg、0.26mmol)の溶液に、2-ブロモエタン-1-オール(12μL、0.18mmol)を添加した。反応物を50℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。C1119BN (ボロン酸, M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 252.2, 実測値: 252.3.
ステップ2.2-(3-(3-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル
1,4-ジオキサン(0.27mL)及び水(27μL)中の5-(3-(シアノメチル)-2-メチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例55、ステップ1、30mg、0.059mmol)の溶液に、2-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(25mg、0.074mmol)、リン酸カリウム(19mg、0.089mmol)、及びXphosPd G2(9mg、0.01mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、80℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、1mLのTFAを添加した。反応物をさらに30分間攪拌してから、それをMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出し、続いて第2C18カラム、0.15%NHOHを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2730 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 484.3, 実測値 484.4. H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 - 13.10 (s, 1H), 9.74 - 9.64 (s, 1H), 9.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 6.1, 4.3 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.33 - 3.18 (m, 4H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm.
実施例90.(7R,8aS)-2-(5-(6-メトキシ-5-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
Figure 2022552324000253
ステップ1.5-クロロ-3-(6-((7R,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000254
本化合物を、実施例1、ステップ1~7に記載した手順に従って調製し、出発物質として1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの代わりに、(7R,8aS)-2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール(実施例83、ステップ1~2)を使用した。C2430ClN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 501.2, 実測値: 501.2.
ステップ2.(7R,8aS)-2-(5-(6-メトキシ-5-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
5-クロロ-3-(6-((7R,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8mg、0.02mmol)、(3-メトキシ-2-メチルフェニル)ボロン酸(5.30mg、0.032mmol)、XphosPd G2(1.9mg、2.4μmol)及びリン酸カリウム(5.1mg、0.024mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(100μl)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。DCM(1ml)及びTFA(0.5ml)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、それをCHCN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2731 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 487.3, 実測値: 487.3. H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ 9.23 - 9.16 (m, 1H), 8.51 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 6H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 2.19 - 1.95 (m, 2H), 1.92 (s, 3H) ppm.
実施例91.(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
Figure 2022552324000255
本化合物を、実施例90に記載した手順に従って調製し、出発物質として(3-メトキシ-2-メチルフェニル)ボロン酸の代わりに、2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2729 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 501.2;実測値: 501.2.
実施例92.(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-シクロプロピルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
Figure 2022552324000256
本化合物を、実施例90に記載した手順に従って調製し、出発物質として(3-メトキシ-2-メチルフェニル)ボロン酸の代わりに、(2-シクロプロピルフェニル)ボロン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2831 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 483.2;実測値: 483.3.
実施例93.(7R,8aS)-2-(5-(5-(クロマン-5-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
Figure 2022552324000257
本化合物を、実施例90に記載した手順に従って調製し、出発物質として(3-メトキシ-2-メチルフェニル)ボロン酸の代わりに、2-(クロマン-5-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2831 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 499.3;実測値: 499.2.
実施例94.(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
Figure 2022552324000258
本化合物を、実施例90に記載した手順に従って調製し、出発物質として(3-メトキシ-2-メチルフェニル)ボロン酸の代わりに(2-フルオロ-3-メチルフェニル)ボロン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2628FN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 475.2;実測値: 475.2. H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ 9.25 - 9.18 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17 - 1.91 (m, 2H) ppm.
実施例95.4-(6-メトキシ-3-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
Figure 2022552324000259
ステップ1.2-(2-メトキシエトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
Figure 2022552324000260
ジオキサン(5mL)中の5-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン(250mg、1.08mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(356mg、1.4mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(88mg、0.11mmol)及び酢酸カリウム(159mg、1.62mmol)の混合物を、80℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C1423BNO (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 280.2;実測値: 280.2.
ステップ2.4-(6-メトキシ-3-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
本化合物を、実施例73に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの代わりに、2-(2-メトキシエトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2425 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 433.2;実測値: 433.2. H NMR (600 MHz, DMSO-d) δ 9.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 16.4, 6.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 15.9, 3.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 16.4, 3.9 Hz, 1H) ppm.
実施例96.4-(6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
Figure 2022552324000261
本化合物を、実施例95に記載した手順に従って調製し、出発物質として5-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジンの代わりに、5-ブロモ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2627 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 459.2;実測値: 459.2. H NMR (600 MHz, DMSO-d) δ 9.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.24 (tt, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 16.0, 6.1 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.4, 6.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 15.9, 3.8 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 16.4, 3.8 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H) ppm.
実施例97.4-(3-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
Figure 2022552324000262
本化合物を、実施例73に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの代わりに、(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)ボロン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2423 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 399.2;実測値: 399.2. H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ 9.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 16.4, 5.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 16.1, 3.8 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 16.3, 3.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 1.15 - 0.94 (m, 4H) ppm.
実施例98.N-(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
Figure 2022552324000263
ステップ1.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000264
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例69、ステップ1、255mg、0.511mmol)の溶液に、2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(219mg、0.940mmol)、リン酸カリウム(312mg、1.47mmol)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(40mg、0.049mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、80℃で3時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C2826FN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 469.2;実測値 469.2.
ステップ2.(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000265
DMSO(2.5mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(120mg、0.256mmol)の溶液に、アゼチジン-3-イル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(114mg、0.512mmol)及び炭酸セシウム(417mg、1.22mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、100℃で5時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C3743 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 635.2;実測値 635.2.
ステップ3.1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-アミン
Figure 2022552324000266
ジクロロメタン(0.5mL)中の(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(163mg、0.256mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物を精製することなく次のステップに直接使用した。C3235 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 535.3;実測値 535.2.
ステップ4.N-(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
ジクロロメタン(0.5mL)中の1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-アミン(10mg、0.019mmol)の溶液に、2-ヒドロキシ酢酸(7mg、0.09mmol)、トリメチルアミン(22mg、0.17mmol)及びHATU(11mg、0.028mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(0.5mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸(0.2mL)中に溶解した。反応物を室温で攪拌した。30分後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2629 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 473.2;実測値 473.2. H NMR (600 MHz, DMSO-d) δ 13.41 (s, 1H), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 5.30 (td, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.
実施例99.1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022552324000267
ステップ1.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000268
5-クロロ-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(6.4g、22.5mmol)、2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(6.0g、24.7mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(0.89g、1.124mmol)及びCsCO(14.65g、45.0mmol)を250mlの丸底フラスコ内に入れ、フラスコを排気してNで3回充填した。ジオキサン(80ml)及び水(20ml)を混合物に添加し、反応混合物を70℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、白色固体(7.20g、88%)を得た。C2124 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 366.2;実測値 366.2.
ステップ2.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000269
DCM(30ml)及びTFA(15.0ml)の混合物中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(7.20g、19.7mmol)を、室温で1時間攪拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、残留物をDCM中に溶解してNaHCO溶液で中和した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。得られた粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。C1616O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 266.1;実測値 266.1.
ステップ3.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000270
1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(6.11g、27.1mmol)を、DMF(60ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(6.00g、22.61mmol)の溶液に添加した。60℃で1時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却し、続いて炭酸セシウム(14.74g、45.2mmol)及び1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(3.66ml、27.1mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加して生成物をEtOAcで抽出した。有機相を分離してブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させて真空中で濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、黄色固体を得た。C2423IN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z 512.2;実測値 512.2.
ステップ4.3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000271
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(6.0g、11.73mmol)、(6-クロロピリジン-3-イル)ボロン酸(2.2g、14.08mmol)、PdCl(dppf)-CHCl付加物(0.96g、1.173mmol)及びリン酸カリウム(3.24g、15.25mmol)を250mlの丸底フラスコ内に入れ、フラスコを排気してNで3回充填した。ジオキサン(80ml)及び水(20ml)をフラスコに移し、反応混合物を70℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、黄色固体(5.0g、86%)を得た。C2926ClN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 497.2;実測値 497.2.
ステップ5.tert-ブチル-5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボキシレート
Figure 2022552324000272
3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(3.75g、7.55mmol)、XPhos Pd G2(0.6g、0.76mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(3.03g、9.81mmol)及びCsCO(4.92g、15.09mmol)を、250mlのセプタム付き丸底フラスコ内に入れた。フラスコを排気してNで3回充填した後、ジオキサン(80ml)及び水(20ml)をフラスコに移した。反応混合物を70℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、油(4.0g、82%)を得た。C3942 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 644.2;実測値 644.2.
ステップ6.4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000273
MeOH(10ml)及び酢酸エチル(10ml)中の5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル(0.80g、1.2mmol)及びPd-C(0.132g、0.124mmol)の混合物を、Parr-Shaker内で30psiのH下において一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濾過して濾液を真空中で濃縮し、所望の生成物を無色の油として得た(0.80g、99%)。C3944 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 646.2;実測値 646.2.
ステップ7.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000274
HClのジオキサン4N溶液(10ml)を、EtOAc(5ml)及びメタノール(5ml)の混合物中の4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.80g、1.24mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで真空中で濃縮乾固して生成物をHCl塩として得た(0.80g、>98%)。C3436 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 546.2;実測値 546.2.
ステップ8.1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
DCM(5ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.80g、1.466mmol)及びトリエチルアミン(0.511ml、3.67mmol)の溶液を0℃まで冷却し、塩化アセチル(2.2ml、2.2mmol)をシリンジによって滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌してから、水でクエンチした。所望の生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させて溶媒を真空中で除去した。
残留物をDCM(2ml)中に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(0.66g、4.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO溶液で中和し、生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。混合物をCHCNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2830 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 468.2;実測値: 468.2. H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ 13.49 (s, 1H), 9.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.17 (td, J = 13.1, 2.7 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (td, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.74 (qd, J = 12.6, 4.2 Hz, 1H), 1.59 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 1H) ppm.
実施例100.1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
Figure 2022552324000275
DMF(10ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.0g、1.83mmol)(実施例99、ステップ7から)、2-ヒドロキシ酢酸(0.14g、1.8mmol)、HATU(1.22g、2.75mmol)及びDIPEA(0.960ml、5.50mmol)の溶液を、室温で2時間攪拌した。次いで、水を添加し、生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させた。溶液を真空中で濃縮した。
残留物をDCM(2ml)中に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(0.660g、4.40mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO溶液で中和し、所望の生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。残留物をCHCN中に再溶解し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2830 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 484.2;実測値: 484.2. H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ 13.49 (s, 1H), 9.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.15 - 2.80 (m, 4H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 4H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H) ppm.
実施例101.1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(ピーク1)
Figure 2022552324000276
ステップ1.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000277
本化合物を、実施例99、ステップ5に記載した手順に従って調製し、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチルの代わりに、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルを使用した。C3840(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 630.3;実測値 630.2.
ステップ2.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(ピーク1及びピーク2)
Figure 2022552324000278
本化合物のラセミ混合物を、実施例99、ステップ6に記載した手順に従って調製し、出発物質としてtert-ブチル-5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボキシレートの代わりに、3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルを使用した。C3842(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 632.3;実測値 632.2.
2つのエナンチオマーを、キラル分取SFC(Phenomenex Cellulose-5 5um 21.2×250mm、15%MeOHのCO溶液を用いて90mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=4.9分、tR,ピーク2=5.6分)で分離した。ピーク1及びピーク2を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。C3842 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 632.3;実測値: 632.2.
ステップ3.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(ピーク1及びピーク2)
Figure 2022552324000279
これらの化合物を、実施例99、ステップ7に記載した手順に従って調製し、4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに、3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用した。C3334(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 532.3;実測値 532.2.
ステップ4.1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(ピーク1)
本化合物を、実施例100に記載した手順に従って調製し、出発物質として5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(ピーク1)を使用した。C2728(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 470.2;実測値 470.2.
H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ 13.43 (s, 1H), 9.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.73 (td, J = 8.1, 7.5, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 3H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.13 (m, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H) ppm.
実施例102.1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(ピーク2)
Figure 2022552324000280
本化合物を、実施例100に記載した手順に従って調製し、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(ピーク2)を使用した。C2728(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 470.2;実測値 470.2.
実施例103.1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(ピーク1)
Figure 2022552324000281
本化合物を、実施例99、ステップ8に記載した手順に従って調製し、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(ピーク1)を使用した。C2728(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 454.2;実測値 454.2.
実施例104.1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(ピーク2)
Figure 2022552324000282
本化合物を、実施例99、ステップ8に記載した手順に従って調製し、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(ピーク2)を使用した。C2728(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 454.2;実測値 454.2. H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ 13.45 (s, 1H), 9.57 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (ddd, J = 10.2, 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 4H), 3.74 - 3.50 (m, 3H), 3.46 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 3.34 (ddd, J = 11.6, 9.3, 7.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.38 - 2.15 (m, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 4H) ppm.
実施例105.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-[1,3’-ビピロリジン]-2’-オン(ピーク1)
Figure 2022552324000283
1,4-ジオキサン(1ml)及びDMF(0.2ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(ピーク1)(15mg、0.028mmol)、3-ブロモピロリジン-2-オン(7mg、0.042mmol)及び炭酸セシウム(18mg、0.056mmol)の混合物を、70℃で2時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、NaHCO溶液でクエンチして生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させた。溶液を真空中で濃縮した。
残留物をDCM(0.5ml)中に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(00.16g、1.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO溶液で中和し、生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。混合物をCHCNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2931 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 495.2;実測値: 495.2.
実施例106.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1’-メチル-[1,3’-ビピロリジン]-2’-オン(ピーク1)
Figure 2022552324000284
本化合物を、実施例105に記載した手順に従って調製し、3-ブロモピロリジン-2-オンの代わりに3-ブロモ-1-メチルピロリジン-2-オンを使用した。C3033(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 509.3;実測値 509.2.
実施例107.2-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)プロパンアミド(ピーク1)
Figure 2022552324000285
本化合物を、実施例105に記載した手順に従って調製し、3-ブロモピロリジン-2-オンの代わりに2-ブロモプロパンアミドを使用した。C2831(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 483.2;実測値 483.2.
実施例108.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(1-(メチル-L-プロリル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000286
本化合物を、実施例100に記載した手順に従って調製し、2-ヒドロキシ酢酸の代わりにメチル-L-プロリンを使用した。C3237(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 537.3;実測値 537.3.
実施例109.(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン(ピーク2)
Figure 2022552324000287
本化合物を、実施例102に記載した手順に従って調製し、2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(R)-4-メチルモルホリン-3-カルボン酸を使用した。C3135(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 539.3;実測値 539.3.
実施例110.4-(6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000288
ステップ1.4-(3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000289
NIS(2.01g、8.96mmol)を、DMF(60ml)中の4-(6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(2.6g、8.96mmol)の溶液に添加した。60℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、DIEA(3.13ml、17.91mmol)及びSEM-Cl(2.4ml、13.43mmol)を添加した。さらに室温で12時間攪拌した後、水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄してNaSO上で乾燥させ、濾過して濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。C2328INSi (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 547.1;実測値 547.1.
ステップ2.4-(6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
4-(3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(50mg、0.091mmol)、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(42mg、0.137mmol)、PdCl(dppf)-CHCl付加物(8mg、9.68μmol)、及びNaCO(20mg、0.183mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(100μl)を添加した後、反応混合物を80℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。DCM(1ml)及びTFA(0.5ml)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、反応物を濃縮して1mLのMeOH及び水酸化アンモニウム溶液を添加し、混合物を10分間攪拌して、次いでCHCN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2728O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 466.2;実測値 466.2.
実施例111.4-(3-(1-(3-シアノシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000290
本化合物を、実施例110に記載した手順に従って調製し、ステップ2の1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンの代わりに、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボニトリルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2522O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 436.2;実測値: 436.2.
実施例112.4-(3-(1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000291
本化合物を、実施例110に記載した手順に従って調製し、ステップ2の1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンの代わりに、1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2728 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 482.2;実測値: 482.2.
実施例113.4-(3-(6-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000292
ステップ1.4-(3-(6-クロロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000293
4-(3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(400mg、0.732mmol)、(6-クロロピリジン-3-イル)ボロン酸(127mg、0.805mmol)、PdCl(dppf)-CHCl付加物(60mg、0.073mmol)及びKPO(310mg、1.46mmol)をセプタム付きバイアル内に入れた。バイアルを排気してNで3回充填し、1,4-ジオキサン(10mL)及び水(2mL)を添加して反応混合物を80℃で1時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を水とEtOAcとの間で分画した。有機相を分離し、ブラインで洗浄してNaSO上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C2831ClNSi (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 532.2;実測値 532.1.
ステップ2.4-(3-(6-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000294
4-(3-(6-クロロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(50mg、0.094mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-オール(32mg、0.141mmol)、Xphos-PdG2(8mg、9.40μmol)及びKPO(40mg、0.188mmol)をセプタム付きバイアル内に入れた。バイアルを排気してNで3回充填し、1,4-ジオキサン(1mL)及び水(0.2mL)を添加して反応混合物を100℃で1時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を水とEtOAcとの間で分画した。有機相を分離し、ブラインで洗浄してNaSO上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C3440Si (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 594.3;実測値 594.3.
ステップ3.4-(3-(6-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
メタノール(5mL)中の4-(3-(6-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(35mg、0.059mmol)及びパラジウム炭素(6mg、10%)の混合物を、水素を充填したバルーンに接続し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過して真空中で濃縮した。次いで、4N HClのジオキサン溶液を添加し、反応物を室温で30分間攪拌した。次いで、それをメタノールで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C2828 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 466.2, 実測値 466.2.
実施例114.4-(3-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000295
本化合物を、実施例110に記載した手順に従って調製し、ステップ2の1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンの代わりに、2-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2830 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 496.2;実測値: 496.2. H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ 13.2 (1H, s), 9.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.21 (m, 1H) ppm.
実施例115.4-(3-(6-(1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000296
ステップ1.5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000297
1,4-ジオキサン(6mL)及び水(0.6mL)中の4-(3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(600mg、1.098mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル(467mg、1.208mmol)、PdCl(dppf)-CHCl付加物(90mg、0.110mmol)及びKPO(466mg、2.2mmol)の混合物を、80℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をメタノール中に溶解し、Biotage Isoleraによって精製して所望の生成物を得た。C3847Si (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 679.3;実測値 679.3.
ステップ2.4-(6-メトキシ-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000298
メタノール(5mL)中の5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル(150mg、0.221mmol)及びパラジウム炭素(23mg、10%)の混合物を、水素を充填したバルーンに接続し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過して真空中で濃縮した。次いで、4N HClのジオキサン溶液を添加し、反応物を室温で30分間攪拌した。次いで、それをメタノールで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C2727O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 451.2, 実測値 451.2.
ステップ3.4-(3-(6-(1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
HATU(63mg、0.166mmol)を、DMF(1mL)中の2-ヒドロキシ酢酸(13mg、0.166mmol)、4-(6-メトキシ-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(50mg、0.111mmol)及びDIEA(39μl、0.222mmol)の溶液に添加した。室温で1時間攪拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、濾過して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2929 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 509.2, 実測値 509.3.H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ 13.5 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.75 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 12.5, 8.2 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.62 (m, 2H) ppm.
実施例116.1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
Figure 2022552324000299
ステップ1.3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000300
本化合物を、実施例129に記載した手順に従って調製し、出発物質として(S)-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用した。C2223O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 387.2;実測値 387.2.
ステップ2.1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
DMF(0.4ml)中の3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10mg、0.026mmol)、2-ヒドロキシ酢酸(2mg、0.026mmol)、BOP試薬(17mg、0.04mmol)及びDIPEA(14μl、0.078mmol)の溶液を、室温で1時間攪拌した。次いで、混合物に0.1mlの1N NaOH溶液を添加した。反応混合物を40℃で1時間攪拌した。次いで、反応混合物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2425 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 445.2;実測値 445.1. H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 5.44 (ddd, J = 12.7, 7.7, 4.9 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.7, 5.3 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.3 Hz, 2H) ppm.
実施例117.1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン
Figure 2022552324000301
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに3-(ジメチルアミノ)プロパン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2732 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 486.2;実測値 486.3.
実施例118.(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン
Figure 2022552324000302
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりにジメチル-L-アラニンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2732 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 486.2;実測値 486.3. H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ 9.81 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 12.5, 7.4 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.80 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.44 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 3H) ppm.
実施例119.(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルアゼチジン-2-イル)メタノン
Figure 2022552324000303
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-1-メチルアゼチジン-2-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2730 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 484.2;実測値 484.2.
実施例120.1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022552324000304
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに2-(4-メチルピペラジン-1-イル)酢酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2935 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 527.3;実測値 527.3.
実施例121.1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
Figure 2022552324000305
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)酢酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2734 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 528.3;実測値 528.2.
実施例122.(R)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルアゼチジン-2-イル)メタノン
Figure 2022552324000306
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(R)-1-メチルアゼチジン-2-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2730 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 484.2 ;実測値 484.2.
実施例123.(R)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
Figure 2022552324000307
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(R)-2-ヒドロキシプロパン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2527 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 459.2 ;実測値 459.2 H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 4.33 (dt, J = 17.0, 9.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 3.87 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.21 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 3H).
実施例124.(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
Figure 2022552324000308
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-2-ヒドロキシプロパン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2527 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 459.2 ;実測値 459.2
実施例125.(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((trans)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン
Figure 2022552324000309
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(trans)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2728 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 485.2 ;実測値 485.2
実施例126.(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((cis)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン
Figure 2022552324000310
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(cis)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸を使用した。C2729 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 485.2 ;実測値 485.2. H NMR (600 MHz, DMSO-d) δ 8.47 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.52 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.9, 8.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 4H).
実施例127.(R)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン
Figure 2022552324000311
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(R)-4-メチルモルホリン-3-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2832 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 514.2 ;実測値 514.2
実施例128.(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン
Figure 2022552324000312
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-4-メチルモルホリン-3-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2832 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 514.2 ;実測値 514.2
実施例129.(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
Figure 2022552324000313
ステップ1.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000314
DMF(26ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(2.20g、8.29mmol)の溶液に、N-ヨードスクシンイミド(2.80g、12.44mmol)を添加し、反応混合物を60℃で1時間攪拌した。氷浴で冷却した後、反応混合物にDIPEA(1.7ml、9.95mmol)を添加し、続いてSEM-Cl(1.62ml、9.12mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、それを水でクエンチし、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相を飽和Na溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させて真空中で濃縮し、残留物をBiotage Isoleraによって精製した。精製によって所望の生成物が油として得られた。C2229INSi (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 522.1;実測値 522.1.
ステップ2.(S)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000315
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(440mg、0.844mmol)、(S)-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(400mg、1.1mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン-(2’-アミノビフェニル-2-イル)(クロロ)パラジウム(1:1)(66mg、0.084mmol)及びKPO(358mg、1.688mmol)をセプタム付きバイアル内に入れた。3回の真空/N後、1,4-ジオキサン(6mL)及び水(1mL)を添加し、反応混合物を60℃で1時間攪拌した。次いで、それを室温まで冷却し、EtOAc/水で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させて真空中で濃縮し、残留物をBiotage Isoleraによって精製した。
TFA(5ml)及びDCM(5ml)を得られた物質に添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。次いで、それを真空中で濃縮し、MeOH(5ml)中に再溶解した。濃縮アンモニア水(1ml)を添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。次いで、水を添加し、生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄してNaSO上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得た。C2325O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 401.2 ;実測値 401.2.
ステップ3.(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、(S)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを使用した。生成物をTFAとして単離した。C2527 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 459.2 ;実測値 459.2. H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ 8.41 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.46 - 2.24 (m, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
実施例130.(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン
Figure 2022552324000316
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2729 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 485.2 ;実測値 485.4
実施例131.(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-3-イル)メタノン
Figure 2022552324000317
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2729 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 485.2 ;実測値 485.4
実施例132.(R)-1-((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
Figure 2022552324000318
本化合物を、実施例129に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(R)-2-ヒドロキシプロパン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2629 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 473.2 ;実測値 473.2
実施例133.(S)-1-((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
Figure 2022552324000319
本化合物を、実施例129に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-2-ヒドロキシプロパン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2629 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 473.2 ;実測値 473.2
実施例134.(R)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-3-ヒドロキシブタン-1-オン
Figure 2022552324000320
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(R)-3-ヒドロキシブタン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2629 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 473.2 ;実測値 473.2
実施例135.(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン
Figure 2022552324000321
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として(1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブタン-1-カルボン酸を使用した。C2831 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 499.2 ;実測値 499.2
実施例136.(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン
Figure 2022552324000322
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブタン-1-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2831 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 499.2 ;実測値 499.2. H NMR (600 MHz, DMSO-d) δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.52 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 10.0, 8.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H).
実施例137.((R)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((S)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン
Figure 2022552324000323
ステップ1.(R)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000324
本化合物を、実施例129(ステップ2)に記載した手順に従って調製し、出発物質として(S)-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用した。C2325O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 401.2 ;実測値 401.2
ステップ2.((R)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((S)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、(R)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及び2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-4-メチルモルホリン-3-カルボン酸を使用した。生成物をTFAとして単離した。C2934 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 528.3 ;実測値 528.3
実施例138.((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン
Figure 2022552324000325
本化合物を、実施例129に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(R)-4-メチルモルホリン-3-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2934 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 528.3 ;実測値 528.3
実施例139.(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メタノン
Figure 2022552324000326
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに1-(ヒドロキシメチル)シクロブタン-1-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2831 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 499.2 ;実測値 499.3
実施例140.(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-エチルアゼチジン-2-イル)メタノン
Figure 2022552324000327
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-1-エチルアゼチジン-2-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2832(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 498.2 ;実測値 498.2
実施例141.(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)メタノン
Figure 2022552324000328
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2831FN(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 516.2 ;実測値 516.2
実施例142.(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-イソプロピルアゼチジン-2-イル)メタノン
Figure 2022552324000329
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-1-イソプロピルアゼチジン-2-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2934(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 512.3 ;実測値 512.3
実施例143.((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((S)-1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)メタノン
Figure 2022552324000330
本化合物を、実施例129に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2933FN(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 530.3 ;実測値 530.3
実施例144.((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((trans)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン
Figure 2022552324000331
本化合物を、実施例129に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(trans)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2831(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 499.2 ;実測値 499.3
実施例145.((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((cis)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン
Figure 2022552324000332
本化合物を、実施例129に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(cis)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2831(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 499.2 ;実測値 499.2
実施例146.((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((1s,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン
Figure 2022552324000333
本化合物を、実施例129に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブタン-1-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2933(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 513.2 ;実測値 513.2
実施例147.1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
Figure 2022552324000334
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに2-メトキシ酢酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2527(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 459.2 ;実測値 459.2
実施例148.1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オン
Figure 2022552324000335
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2834(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 500.2 ;実測値 500.2
実施例149.1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000336
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに1-シアノシクロプロパン-1-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2726(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 480.2 ;実測値 480.2
実施例150.2-((3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)エタン-1-オール
Figure 2022552324000337
ステップ1.3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000338
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.8g、1.56mmol)、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.71g、2.03mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン-(2’-アミノビフェニル-2-イル)(クロロ)パラジウム(1:1)(0.12g、0.156mmol)及び炭酸セシウム(0.66g、2.03mmol)をセプタム付きバイアル内に入れた。3回の真空/N後、1,4-ジオキサン(10mL)及び水(2mL)を添加し、反応混合物を60℃で1時間攪拌した。次いで、それを室温まで冷却し、EtOAc/水で希釈した。有機相を分離してブラインで洗浄し、NaSO上で乾燥させて真空中で濃縮し、残留物をBiotage Isoleraによって精製した。
TFA(5ml)及びDCM(5ml)を得られた中間体に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、それを真空中で濃縮し、反応物を飽和NaHCO溶液で中和した。生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄してNaSO上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得た。C3031 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 507.2 ;実測値 507.2
ステップ2.2-((3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)エタン-1-オール
DCM(1ml)中の3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10mg、0.020mmol)及びTEA(6μl、0.04mmol)の溶液に、0℃で2-ヒドロキシエタン-1-スルホニルクロリド(3mg、0.020mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、それをブラインでクエンチし、生成物をDCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。
残留物をDCM(0.5ml)中に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(0.2ml)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO溶液で中和し、生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。混合物をCHCNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2427S (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 495.2 ;実測値 495.1
実施例151.2-((3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン
Figure 2022552324000339
本化合物を、実施例150に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシエタン-1-スルホニルクロリドの代わりに2-(ジメチルアミノ)エタン-1-スルホニルクロリドを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2632S (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 522.2 ;実測値 522.2
実施例152.3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸2-メトキシエチル
Figure 2022552324000340
本化合物を、実施例150に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシエタン-1-スルホニルクロリドの代わりにカルボノクロリド酸2-メトキシエチルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2629 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 489.2 ;実測値 489.2
実施例153.(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1s,3s)-3-メトキシシクロブチル)メタノン
Figure 2022552324000341
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(1s,3s)-3-メトキシシクロブタン-1-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2831 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 499.2 ;実測値 499.2
実施例154.N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-N-メチルメタンスルホンアミド
Figure 2022552324000342
ステップ1.3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000343
ジオキサン(35mL)及び水(8mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(3.5g、6.84mmol)、(6-ブロモピリジン-3-イル)ボロン酸(2.5g、12.32mmol)、Pd(dppf)Cl(1.5g)及びCsCO(3.5g)を共に混合した。反応混合物を窒素でパージし、70℃で4時間加熱した。得られた溶液を濾過して固体をDCMで洗浄した。濾液画分を組み合わせて真空中で濃縮し、生成物をBiotage Isoleraによって精製した。C2926BrN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 541.3;実測値: 541.3
ステップ2.(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペント-3-エン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000344
1,4-ジオキサン(20mL)及び水(2mL)中の3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.06g、2.0mmol)、(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロペント-3-エン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.73g、2.35mmol)、CsCO(1.0g)及びX-Phos Pd G2(250mg)を共に混合し、窒素でフラッシュした。混合物を密封し、80℃で3時間加熱した。反応物を濾過して濾液を真空中で濃縮した。粗物質をBiotage Isoleraで精製し、所望の生成物を得た。C3942 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 644.3;実測値: 644.4.
ステップ3.(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000345
メタノール(20mL)及び1,4-ジオキサン(20mL)の溶液中の(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペント-3-エン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(1.2g、1.86mmol)及びPd/C(0.30g)の混合物を、50psiの水素下において一晩攪拌した。次いで、それを濾過して真空中で濃縮した。粗物質をBiotage Isoleraで精製し、所望の生成物を得た。C3944 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 646.3;実測値: 646.4.
ステップ4.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルシクロペンタン-1-アミン
Figure 2022552324000346
2M LAHのTHF溶液(2ml)を、THF(5ml)中の(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.70g、1.084mmol)の溶液に、ドライアイス-ヘキサン浴中での冷却時にゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応物を氷で慎重にクエンチした。それに20mLの1N NaOH溶液を添加した。生成物をDCM 2×20mLで抽出した。有機相を分離してCeliteに通して濾過し、NaSO上で乾燥させて真空中で濃縮した。得られた物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。C3538 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 560.3;実測値: 560.4.
ステップ5.N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-N-メチルメタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロリド(8mg、0.071mmol)を、THF(0.5mL)中の3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルシクロペンタン-1-アミン(4mg、7.2μmol)及びDIPEA(50mg)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。この溶液に、0.5mlのトリフル酸/DCM(1:1)混合物を添加し、反応物を室温でさらに1時間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO溶液で中和し、生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。混合物をCHCNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C2832S (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 518.2;実測値: 518.3
実施例155.N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド(ピーク1)
Figure 2022552324000347
ステップ1.(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000348
Boc無水物(0.20g)を、ジクロロメタン(5mL)中の3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルシクロペンタン-1-アミン(0.10g、0.18mmol)及びトリエチルアミン(0.5mL)の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を反応混合物に添加し、所望の生成物をDCMで抽出した。有機相を組み合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮してBiotage Isoleraによって精製した。C4046 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 660.3;実測値: 660.4
2つのエナンチオマーを、キラルカラムPhenomenex Lux 5um i-Amylose-1(21.2×250mm)を用いて25%メタノールのCO溶液(65ml/分)で溶出し、キラル分取SFC上で分離した。
ステップ2.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルシクロペンタン-1-アミン(ピーク1)
Figure 2022552324000349
2mLの4N HClのジオキサン溶液を、0.5mLのメタノール中の(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(10mg、0.015mmol)(キラル分離からのピーク1)の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、得られた所望の生成物のHCl塩をさらに精製することなく次のステップに使用した。C3538 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 560.3;実測値: 560.4
ステップ3.N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド(ピーク1)
HATU(10mg)を、3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルシクロペンタン-1-アミン(5mg、8.93μmol、ピーク1)、2-ヒドロキシ酢酸(7mg、0.089mmol)及びDIPEA(50mg)DMF(0.5mL)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌してから、水を添加して所望の生成物をDCMで抽出した。有機画分を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。
残留物をDCM(2ml)中に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(0.66g、4.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO溶液で中和し、生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。混合物をCHCNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C2932 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 498.2;実測値: 498.3
実施例156.(2S)-N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド
Figure 2022552324000350
ステップ1.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンタン-1-アミン
Figure 2022552324000351
(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.10g、0.155mmol)をDCM(2ml)中に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(0.66g、4.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO溶液で中和し、生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。C2628O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 426.3;実測値: 426.4
ステップ2.(2S)-N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド
HATU(10mg)を、DMF(0.5mL)中の3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンタン-1-アミン(0.005g、11.7μmol)、(S)-2-ヒドロキシプロパン酸(8.25mg、0.092mmol)及びDIPEA(50mg)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を4.5mLのメタノールで希釈し、濾過して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C2932 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 498.2;実測値: 498.3
実施例157.N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 2022552324000352
HATU(10mg)を、DMF(0.5mL)中の3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンタン-1-アミン(5mg、11.7μmol)、2-ヒドロキシ酢酸(7mg、0.092mmol)及びDIPEA(50mg)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を4.5mLのメタノールで希釈し、濾過して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C2830 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 484.2;実測値: 484.4
実施例158.2-(1-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール
Figure 2022552324000353
ステップ1.1-(4-ブロモフェニル)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
Figure 2022552324000354
DCM(42.0ml)中の1-(4-ブロモフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(1.0g、4.20mmol)及び2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒド(3.66g、21.00mmol)の溶液に、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(2.67g、12.60mmol)を添加し、得られた混合物を室温で20時間攪拌した。その後、溶液を水で希釈し、生成物をDCMで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSOで乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C1931BrNOSi (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 396.1;実測値 396.3.
ステップ2.3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
Figure 2022552324000355
ジオキサン(30ml)中の1-(4-ブロモフェニル)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(1.62g、4.09mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.45g、5.72mmol)、PdCldppf*DCM(0.501g、0.613mmol)及び酢酸カリウム(1.2g、12.26mmol)の混合物を85℃まで20時間加熱した。次いで、反応混合物をCeliteに通して濾過し、EtOAcで洗浄して濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C2543BNOSi (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 444.3;実測値: 444.5.
ステップ3.2-(1-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール
ジオキサン(1ml)及び水(0.1ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(30mg、0.061mmol)、3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(54mg、0.122mmol)、Xphos Pd G2(10mg、0.012mmol)、及びリン酸カリウム(39mg、0.183mmol)の混合物を、80℃まで20時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSO上で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C2931 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 467.2;実測値 467.3.
実施例159.4-(3-(4-((1R,5S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000356
ステップ1.(1R,5S)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
Figure 2022552324000357
本化合物を、実施例158に記載した手順に従って調製し、1-(4-ブロモフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの代わりに(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを使用した。C2543BNOSi (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 444.3;実測値: 444.5
ステップ2.4-(3-(4-((1R,5S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
本化合物を、実施例158に記載した手順に従って調製し、出発物質として5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル及び3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの代わりに、4-(3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル及び(1R,5S)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを使用した。C3030 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 492.2;実測値: 492.4
実施例160.1-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-オール
Figure 2022552324000358
ステップ1.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000359
ジオキサン(20ml)及び水(2.0ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.5g、3.05mmol)、(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メタノール(1.8g、7.63mmol)、XPhos Pd G2(0.48g、0.61mmol)、及びリン酸カリウム(2.59g、12.21mmol)の混合物を、80℃まで20時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈して生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSOで乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C2729 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 473.2;実測値: 473.1.
ステップ2.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000360
DCM(10ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(400mg、0.846mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(591μl、3.39mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(200μl、2.54mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1.5時間攪拌した。次いで、反応物を飽和NaHCO水溶液でクエンチしてDCMで抽出し、NaSO上で乾燥させて濃縮した。粗生成物を次のステップに直接使用した。C2831S (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 551.2;実測値: 551.0.
ステップ3.1-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-オール
DMF(0.5ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(30mg、0.054mmol)、ピペリジン-4-オール(11mg、0.109mmol)、及び炭酸カリウム(23mg、0.163mmol)の混合物を、50℃まで2時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してDCMで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSOで乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C2730 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 456.2;実測値 456.2.
実施例161.5-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
Figure 2022552324000361
本化合物を、実施例160に記載した手順に従って調製し、ピペリジン-4-オールの代わりに2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩を使用した。C2728 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 454.2;実測値 454.1.
実施例162.4-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)エチル)モルホリン
Figure 2022552324000362
ステップ1.3-(6-アセチルピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000363
ジオキサン(4ml)及び水(0.4ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.30g、0.611mmol)、1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン(0.27g、1.093mmol)、SPhos Pd G3(0.095g、0.122mmol)、及び炭酸セシウム(0.6g、1.832mmol)の混合物を80℃で2時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSOで乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C2829 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 485.2;実測値: 485.0.
ステップ2.4-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)エチル)モルホリン
DCM(1ml)中の3-(6-アセチルピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(30mg、0.062mmol)、モルホリン(11mg、0.124mmol)、及びトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(26mg、0.124mmol)の混合物を、室温で20時間攪拌した。その後、溶液を水で希釈してDCMで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSOで乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C2730 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 456.2;実測値 456.2.
実施例163.7-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン
Figure 2022552324000364
本化合物を、実施例160に記載した手順に従って調製し、ピペリジン-4-オールの代わりに5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンを使用した。C2727O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 479.2;実測値 479.0.
実施例164.4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボニトリル
Figure 2022552324000365
ステップ1.4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000366
THF(48ml)中の4-シアノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.0g、9.51mmol)の溶液に、0℃でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(1.0M、12.4ml、12.4mmol)を滴下した。得られた溶液を室温で攪拌した。1時間後、5-ブロモ-2-フルオロピリジン(2.5g、14.27mmol)を滴下し、得られた溶液を室温で20時間攪拌した。その後、溶液を水でクエンチしてDCMで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSOで乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C1213BrN (M-Cに対するLCMS計算値: m/z = 310.0;実測値: 309.9.
ステップ2.4-シアノ-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000367
ジオキサン(50ml)中の4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.50g、6.83mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.4g、9.6mmol)、PdCldppf.DCM(0.836g、1.02mmol)、及び酢酸カリウム(2.01g、20.5mmol)の混合物を、85℃で20時間加熱した。次いで、反応混合物をceliteに通して濾過し、EtOAcで洗浄して濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C1825BN (M-Cに対するLCMS計算値: m/z = 358.2;実測値: 358.1.
ステップ3.4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
Figure 2022552324000368
ジオキサン(3ml)及び水(0.3ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(265mg、0.539mmol)、4-シアノ-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(446mg、1.08mmol)、SPhos Pd G3(84mg、0.108mmol)、及び炭酸セシウム(527mg、1.618mmol)の混合物を、80℃まで20時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSOで乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(3mL)中に溶解し、TFA(2mL)を添加した。溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、溶媒を除去して残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C2727O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 451.2;実測値: 451.2.
ステップ4.4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボニトリル
DCM(1ml)中の4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(30mg、0.067mmol)、2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒド(35mg、0.200mmol)、及びトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(28mg、0.133mmol)の混合物を、室温で20時間攪拌した。その後、溶液を水で希釈してDCMで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSOで乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C2931 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 495.2;実測値 495.0.
実施例165.4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-カルボニトリル
Figure 2022552324000369
DMF(0.5ml)中の4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(30mg、0.067mmol)、2-ヒドロキシ酢酸(5mg、0.067mmol)、HATU(38mg、0.10mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(23μl、0.133mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、混合物をMeCNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C2929 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 509.2;実測値 509.0.
実施例166.2-(3-(6-メトキシ-3-(6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル
Figure 2022552324000370
ステップ1.1-(2-メトキシエチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン
Figure 2022552324000371
本化合物を、実施例89、ステップ1に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ブロモエタン-1-オールの代わりに1-ブロモ-2-メトキシエタンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C1221BN (ボロン酸, M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 266.2, 実測値: 266.3.
ステップ2.2-(3-(6-メトキシ-3-(6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル
本化合物を、実施例89、ステップ2に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、1-(2-メトキシエチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンを使用した。混合物を、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2832 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 498.3, 実測値 498.4. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 - 12.90 (s, 1H), 9.89 - 9.71 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 5H), 3.25 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm.
実施例167.4-(6-メトキシ-3-(1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000372
ステップ1.4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル-4-d
Figure 2022552324000373
メタノール(20mL)中の4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.0g、10mmol)の溶液に、0℃で重水素化ホウ素ナトリウム(0.84g、20mmol)を少量ずつ添加した。添加完了後、反応混合物を窒素下において0℃で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで45分間加温してから、ブラインでクエンチした。水溶液を酢酸エチルで3回抽出した。プールした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C11DNO (M-tBu+H)に対するLCMS計算値: m/z = 147.1, 実測値: 147.1.
ステップ2.4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル-4-d
Figure 2022552324000374
無水ジクロロメタン(103mL)中の4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル-4-d(2.1g、10mmol)の溶液に、0℃でトリエチルアミン(2.2g、15mmol)をシリンジによって添加した。塩化メタンスルホニル(0.97mL、12mmol)を、攪拌した反応混合物にシリンジによって滴下した。反応物を室温まで1時間加温してから、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を100mLのジエチルエーテル中に溶解した。エーテル溶液を15mLの1M塩酸水溶液、15mLの水、及び15mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で順次洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を真空中で除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C13DNOS (M-tBu+H)に対するLCMS計算値: m/z = 225.1, 実測値: 225.0.
ステップ3.4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル-4-d
Figure 2022552324000375
DMF(26mL)中の4-ヨード-1H-ピラゾール(1.46g、7.54mmol)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(0.362g、60wt%、9.04mmol)を少量ずつ添加した。添加完了後、反応混合物を窒素下において0℃で1時間攪拌した。次いで、この溶液に、DMF(3mL)中の4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル-4-d(2.32g、8.29mmol)を添加した。次いで、反応混合物を100℃まで3時間加熱し、その後、それを室温まで冷却して戻し、50mLの水でクエンチした。水溶液を50mLの酢酸エチルで4回抽出した。次いで、プールした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C12DIN (M-tBu+H)に対するLCMS計算値: m/z = 323.0, 実測値: 323.0.
ステップ4.4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル-4-d
Figure 2022552324000376
DMSO(22ml)中の4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル-4-d(1.95g、5.15mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.83g、7.21mmol)、酢酸カリウム(2.02g、20.6mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(595mg、0.515mmol)を添加した。反応物をNでパージし、80℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却してCeliteパッドに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。次いで、有機溶液をブラインで2回洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C1932DBN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 379.3, 実測値: 379.3.
ステップ5.3-(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000377
1,4-ジオキサン(4.6mL)及び水(0.93mL)中の5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例75、ステップ7、287mg、0.555mmol)の溶液に、4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル-4-d(252mg、0.666mmol)、リン酸カリウム(236mg、1.11mmol)、及びXphosPd G2(44mg、0.055mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、60℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却してCeliteパッドに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C3541DN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 641.3, 実測値: 641.4.
ステップ6.4-(6-メトキシ-3-(1-(ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000378
ジクロロメタン(82μL)中の3-(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(15mg、0.023mmol)の溶液に、TFA(82μL、1.1mmol)を室温で添加した。反応混合物を30分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってpH7に調整し、次いで10%メタノール/ジクロロメタンで2回抽出した。プールした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C2525DNO (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 441.2, 実測値: 441.2.
ステップ7.4-(6-メトキシ-3-(1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
DMF(0.36mL)中の4-(6-メトキシ-3-(1-(ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(10mg、0.023mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(3.0mg、0.023mmol)、及びBOP(15mg、0.035mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(10μL、0.058mmol)を室温で攪拌しながら添加した。反応混合物の攪拌を80分間継続し、次いでそれをMeOHで希釈して、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C3133DN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 553.3, 実測値 553.3.
実施例168.4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-1-(2-メトキシアセチル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000379
ステップ1.3-(1-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000380
本化合物を、実施例167、ステップ5に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル-4-dの代わりに、(S)-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。ジアステレオマーの分離を、キラル分取SFC(ChiralPak IH 5um 21.2×250mm、15%EtOH(2mMのアンモニアを含有)を用いて40℃、70mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=4.6分、tR,ピーク2=5.8分)によって達成した。ピーク2を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。C3032 (M-tBu+H)に対するLCMS計算値: m/z = 570.3, 実測値: 570.3.
ステップ2.4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000381
本化合物を、実施例167、ステップ6に記載した手順に従って調製し、出発物質として3-(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに、3-(1-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用した。C2424O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 426.2, 実測値: 426.2.
ステップ3.4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-1-(2-メトキシアセチル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
本化合物を、実施例167、ステップ7に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(6-メトキシ-3-(1-(ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリルの代わりに、4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリルを使用し、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の代わりに2-メトキシ酢酸を使用した。C2728 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 498.2, 実測値: 498.2.
実施例169.4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-1-((S)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000382
本化合物を、実施例167、ステップ7に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(6-メトキシ-3-(1-(ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリルの代わりに、4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリルを使用し、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の代わりに(S)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸を使用した。C2930 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 524.2, 実測値: 524.2.
実施例170.(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
Figure 2022552324000383
本化合物を、実施例90に記載した手順に従って調製し、出発物質として(3-メトキシ-2-メチルフェニル)ボロン酸の代わりに、2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2831 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 483.3;実測値: 483.3.
実施例171.N-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
Figure 2022552324000384
ステップ1.(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000385
DMSO(10mL)中の5-ブロモ-2-フルオロピリジン(2g、11.36mmol)の溶液に、アゼチジン-3-イル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.18g、11.36mmol)及び炭酸セシウム(7.4g、22.73mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、100℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C1421BrN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 342.1;実測値 342.1.
ステップ2.メチル(1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000386
ジオキサン(20mL)中の(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.96g、8.65mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.3g、12.97mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(706mg、0.865mmol)及び酢酸カリウム(1.66g、17.3mmol)の混合物を、100℃で90分間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C2033BN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 390.2;実測値: 390.2.
ステップ3.(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000387
1,4-ジオキサン(6mL)及び水(1.2mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例53、ステップ3、1g、1.96mmol)の溶液に、メチル(1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(1.14g、2.93mmol)、リン酸カリウム(1.25g、5.87mmol)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(160mg、0.196mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、80℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C3843 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 647.3;実測値 647.3.
ステップ4.1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-アミン
Figure 2022552324000388
ジクロロメタン(3mL)中の(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.01g、1.56mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4mL)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物を精製することなく次のステップに直接使用した。C3335 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 547.3;実測値 547.3.
ステップ5.N-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
ジクロロメタン(4mL)中の1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルアゼチン-3-アミン(200mg、0.37mmol)の溶液に、2-ヒドロキシ酢酸(42mg、0.55mmol)、トリメチルアミン(95mg、0.73mmol)及びHATU(181mg、0.48mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(3mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸(1.5mL)中に溶解した。反応物を室温で攪拌した。30分後、反応混合物を4N NaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2729 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 485.2;実測値 485.2.
実施例172.(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン
Figure 2022552324000389
ステップ1.3-(5-ブロモピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000390
THF(30mL)中の亜鉛末(1.73g、26.5mmol)の溶液に、1,2-ジブロモエタン(332mg、1.77mmol)及びクロロトリメチルシラン(192mg、1.77mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、60℃で15分間攪拌してから、DMA(30mL)中の3-ヨードアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5g、17.7mmol)を添加した。混合物を60℃まで加熱し、15分間攪拌してから室温まで冷却した。冷却した混合物に、2,5-ジブロモピリジン(4.6g、19.4mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(1:1)(721mg、0.88mmol)及びヨウ化銅(168mg、0.88mmol)を添加した。混合物を80℃まで2時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C1318BrN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 313.0;実測値 313.0.
ステップ2.メチル(1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000391
ジオキサン(20mL)中の(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.96g、8.65mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.3g、12.97mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(706mg、0.865mmol)及び酢酸カリウム(1.66g、17.3mmol)の混合物を、100℃で90分間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C2033BN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 390.2;実測値: 390.2.
ステップ3.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000392
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例53、ステップ3、545mg、1.07mmol)の溶液に、3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(499mg、1.39mmol)、リン酸カリウム(521mg、1.60mmol)、及び(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(83mg、0.11mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、80℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C3740 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 618.3;実測値 618.3.
ステップ4.3-(6-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000393
ジクロロメタン(2mL)中の3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(527mg、0.85mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物を精製することなく次のステップに直接使用した。C3232 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 518.2;実測値 518.2.
ステップ5.(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン
ジクロロメタン(0.5mL)中の3-(6-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.039mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(9mg、0.077mmol)、トリエチルアミン(10mg、0.077mmol)及びHATU(22mg、0.058mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(0.5mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸(0.1mL)中に溶解した。反応物を室温で攪拌した。30分後、反応混合物を4N NaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2930 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 496.2;実測値 496.2.
実施例173.(S)-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルピペリジン-2-イル)メタノン
Figure 2022552324000394
本化合物を、実施例172、ステップ5に記載した手順に従って調製し、出発物質としてテトラヒドロフラン-2-カルボン酸の代わりに(S)-1-メチルピペリジン-2-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C3135 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 523.3;実測値: 523.3.
実施例174.1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン
Figure 2022552324000395
本化合物を、実施例172、ステップ5に記載した手順に従って調製し、出発物質としてテトラヒドロフラン-2-カルボン酸の代わりにジメチルグリシンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2831 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 483.2;実測値: 483.2.
実施例175.1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-ヒドロキシプロパン-1-オン
Figure 2022552324000396
本化合物を、実施例172、ステップ5に記載した手順に従って調製し、出発物質としてテトラヒドロフラン-2-カルボン酸の代わりに3-ヒドロキシプロパン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2728 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 470.2;実測値: 470.2.
実施例176.1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
Figure 2022552324000397
本化合物を、実施例172、ステップ5に記載した手順に従って調製し、出発物質としてテトラヒドロフラン-2-カルボン酸の代わりに2-ヒドロキシ酢酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2626 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 456.2;実測値: 456.2.
実施例177.(S)-1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
Figure 2022552324000398
本化合物を、実施例172、ステップ5に記載した手順に従って調製し、出発物質としてテトラヒドロフラン-2-カルボン酸の代わりに(S)-2-ヒドロキシプロパン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2728 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 470.2;実測値: 470.2.
実施例178.N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
Figure 2022552324000399
ステップ1.(3-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000400
THF(20mL)中の亜鉛末(892mg、13.64mmol)の溶液に、1,2-ジブロモエタン(171mg、0.91mmol)及びクロロトリメチルシラン(99mg、0.91mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、60℃で15分間攪拌してから、DMA(20mL)中の(3-ヨードシクロブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.83g、9.09mmol)を添加した。混合物を60℃まで加熱し、15分間攪拌してから室温まで冷却した。冷却した混合物に、2,5-ジブロモピリジン(2.37g、10mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(1:1)(371mg、0.46mmol)及びヨウ化銅(87mg、0.049mmol)を添加した。混合物を80℃まで2時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C1522BrN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 341.1;実測値 341.1.
ステップ2.メチル(3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000401
ジオキサン(14mL)中の(3-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.34g、3.93mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.5g、5.89mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(320mg、0.393mmol)及び酢酸カリウム(754mg、7.85mmol)の混合物を、80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C2134BN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 389.3;実測値: 389.3.
ステップ3.(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000402
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例53、ステップ3、456mg、0.89mmol)の溶液に、メチル(3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル(450mg、1.16mmol)、炭酸セシウム(436mg、1.34mmol)、及び(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(70mg、0.089mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、80℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C3944 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 646.3;実測値 646.3.
ステップ4.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルシクロブタン-1-アミン
Figure 2022552324000403
ジクロロメタン(2mL)中の(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(461mg、0.71mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物を精製することなく次のステップに直接使用した。C3436 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 546.3;実測値 546.3.
ステップ5.N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
ジクロロメタン(0.5mL)中の3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルシクロブタン-1-アミン(20mg、0.037mmol)の溶液に、2-ヒドロキシ酢酸(6mg、0.073mmol)、トリメチルアミン(9mg、0.073mmol)及びHATU(21mg、0.055mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(0.5mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸(0.1mL)中に溶解した。反応物を室温で攪拌した。30分後、反応混合物を4N NaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2830 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 484.2;実測値 484.2.
実施例179.1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル-3-d)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
Figure 2022552324000404
ステップ1.3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル-3-d
Figure 2022552324000405
MeOH(5mL)中の3-オキソアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(420mg、2.45mmol)の溶液に、0℃で重水素化ホウ素ナトリウム(124mg、2.94mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温まで加温し、30分間攪拌した。その後、得られた溶液を濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C15DNO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 175.1;実測値 175.1.
ステップ2.3-ヨードアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル-3-d
Figure 2022552324000406
THF(4mL)中の3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル-3-d(180mg、1.03mmol)の溶液に、イミダゾール(141mg、2.07mmol)、トリフェニルホスフィン(677mg、2.58mmol)及びヨウ素(394mg、1.55mmol)を添加した。混合物を50℃まで加熱し、一晩攪拌した。その後、得られた溶液を濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C14DINO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 285.0;実測値 285.0.
ステップ3.3-(5-ブロモピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル-3-d
Figure 2022552324000407
THF(3mL)中の亜鉛末(97mg、1.48mmol)の溶液に、1,2-ジブロモエタン(19mg、0.1mmol)及びクロロトリメチルシラン(11mg、0.1mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、60℃で15分間攪拌してから、DMA(3mL)中の3-ヨードアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル-3-d(280mg、0.99mmol)を添加した。混合物を60℃まで加熱し、15分間攪拌してから室温まで冷却した。冷却した混合物に、2,5-ジブロモピリジン(257mg、1.08mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1)(40mg、0.049mmol)及びヨウ化銅(9mg、0.049mmol)を添加した。混合物を80℃まで2時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C1317DBrN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 314.1;実測値 314.1.
ステップ4.3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル-3-d
Figure 2022552324000408
ジオキサン(3mL)中の3-(5-ブロモピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル-3-d(206mg、0.66mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(250mg、0.98mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(54mg、0.066mmol)及び酢酸カリウム(126mg、1.31mmol)の混合物を、80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C1929DBN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 362.2;実測値: 362.2.
ステップ5.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)-メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000409
DMF(5mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例53、ステップ2、2.5g、6.39mmol)の溶液に、N-ヨードスクシンイミド(2.87g、12.78mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で1時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.39g、8.31mmol)及びCsCO(3.12g、9.59mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaClで洗浄してNaSOで乾燥させ、濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C2229INSi (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 522.1;実測値 522.1.
ステップ6.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル-3-d
Figure 2022552324000410
1,4-ジオキサン(1mL)及び水(0.2mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)-メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(70mg、0.13mmol)の溶液に、3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル-3-d(63mg、0.17mmol)、炭酸セシウム(66mg、0.20mmol)及び(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(10mg、0.013mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、80℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C3545DNSi (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 629.3;実測値 629.3.
ステップ7.3-(6-(アゼチジン-3-イル-3-d)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000411
ジクロロメタン(1mL)中の3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル-3-d(84mg、0.134mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物を精製することなく次のステップに直接使用した。C2423DNO (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 399.2;実測値 399.2.
ステップ8.1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル-3-d)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
ジクロロメタン(0.5mL)中の3-(6-(アゼチジン-3-イル-3-d)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.05mmol)の溶液に、2-ヒドロキシ酢酸(4mg、0.05mmol)、トリメチルアミン(14mg、0.106mmol)及びBOP(21mg、0.048mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2625DN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 457.2;実測値 457.2.
実施例180.4-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル
Figure 2022552324000412
ステップ1.5-クロロ-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000413
ジオキサン(20ml)及び水(4.00ml)中の2-ブロモ-5-クロロピリジン(2g、10.39mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(3.21g、10.39mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(0.85g、1.04mmol)、及びKPO(4.41g、20.79mmol)の混合物をNでスパージし、80℃まで2時間加熱した。反応混合物をEtOAc/MeOHで希釈してceliteに通して濾過し、残留物をISCO NextGenによって精製した。C1112ClN (M-C+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 239.1;実測値 239.0.
ステップ2.4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000414
5%Rh/C(0.5g、4.86mmol)を、EtOH(10mL)及びEtOAc(10mL)中の5-クロロ-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル(1.5g、5.09mmol)の溶液に添加した。反応物をHでパージし、水素を充填したバルーンに接続して室温で16時間攪拌した。完了後、反応物を、EtOAcを使用してCeliteに通して濾過した。次いで、濾液を濃縮乾固し、さらに精製することなく次の反応に使用した。C1114ClN (M-C+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 241.1;実測値 241.2.
ステップ3.4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000415
1,4-ジオキサン(8mL)中の4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.75g、2.53mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.96g、3.79mmol)、酢酸カリウム(0.74g、7.58mmol)、XPhos(0.18g、0.379mmol)及び酢酸パラジウム(II)(0.085g、0.379mmol)の混合物をNでスパージし、80℃まで1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、EtOAc/MeOHを使用して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。対応するボロン酸 C1524BN (M-C10+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 307.2;実測値 307.2.
ステップ4.4-(3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000416
本化合物を、実施例53、ステップ3に記載した手順に従って調製し、出発物質として5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、4-(6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(実施例75、ステップ6)を使用した。C2522IN (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 537.1;実測値 537.1.
ステップ5.4-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000417
1,4-ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中の4-(3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(1.2g、2.237mmol)、4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.96g、2.46mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(0.183g、0.224mmol)及びKPO(1.43g、6.71mmol)の混合物をNでスパージし、80℃まで2時間加熱した。反応混合物をEtOAc/MeOHで希釈してceliteに通して濾過し、残留物をISCO NextGenによって精製した。C4043 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 671.3;実測値 671.3.
ステップ6.4-(6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000418
4-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(69mg、0.103mmol)に、DCM(0.5mL)及びTFA(1mL)を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。過剰のTFAを真空中で蒸発させ、残留物をDCMで希釈し、次いで飽和NaHCO溶液を使用して中和した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。C3535 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 571.3;実測値 571.3.
ステップ7.4-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル
ジオキサン(1ml)中の4-(6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(12mg、0.021mmol)及びトリエチルアミン(18μl、0.126mmol)の溶液に、カルボノクロリド酸メチル(8μl、0.105mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。反応物を水でクエンチしてDCMで抽出した。有機相をNaSO上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をDCM(1mL)中に溶解し、トリフル酸(0.1mL)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、次いでMeOHでクエンチして過剰のDCMを真空中で蒸発させた。残留物をCHCNで希釈してSiliPrep Thiolカートリッジに通して濾過し、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出する、分取LCMS(Waters SunFire C18カラム、5um粒径、30×100mm)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2929(M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 509.2;実測値 509.2.
実施例181.4-(6-メトキシ-3-(6-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピーク2
Figure 2022552324000419
ステップ1.4-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(ピーク1及びピーク2)
Figure 2022552324000420
ラセミ混合物を、実施例180、ステップ5に記載した手順に従って調製した。C4043 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 671.3;実測値 671.3.次いで、2つのエナンチオマーを、分取FSC(ChrialPAK IH、21×250mm、30%MeOHのCO溶液を用いて65mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=3.7分、tR,ピーク2=4.1分)で分離した。ピーク2を収集して溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ2.4-(6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(ピーク2)
Figure 2022552324000421
本化合物を、実施例180、ステップ6に記載した手順に従って調製し、ラセミ物質(実施例180、ステップ5)の代わりに出発物質として4-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル ピーク2を使用した。C3535 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 571.3;実測値 571.3.
ステップ3.4-(6-メトキシ-3-(6-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(ピーク2)
本化合物を、実施例180、ステップ7に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル ピーク2及びモルホリン-4-カルボニルクロリドを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C3234 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 564.3;実測値 564.2.
実施例182.4-(3-(6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピーク2
Figure 2022552324000422
本化合物を、実施例180及び181、ステップ7に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(実施例181、ステップ2、ピーク2)及び塩化アセチルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2929(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 493.2;実測値 493.2.
実施例183:4-(3-(6-(1-アセチルピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000423
ステップ1.3-(5-クロロピリジン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000424
本化合物を、実施例180、ステップ1に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチルの代わりに、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルを使用した。C1010ClN (M-C+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 225.0;実測値 225.0.
ステップ2.3-(5-クロロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、ピーク1及びピーク2
Figure 2022552324000425
5%Rh/C(0.58g、5.64mmol)を、THF(10mL)、EtOH(10mL)及びEtOAc(20.00mL)中の3-(5-クロロピリジン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.9g、6.77mmol)の溶液に添加した。反応物をHでパージし、水素を充填したバルーンに接続して室温で20時間攪拌した。完了後、反応物を、EtOAcを使用してCeliteに通して濾過した。次いで、濾液を濃縮乾固し、ラセミ混合物を得た。C1012ClN (M-C+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 227.1;実測値 227.1.
2つのエナンチオマーを、分取FSC(Phenomenex Lux 5um Amylose-1、21.2×250mm、20%MeOHのCO溶液を用いて70mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=2.9分、tR,ピーク2=3.4分)で分離した。ピーク2を収集して溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ3.3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、ピーク2
Figure 2022552324000426
本化合物を、実施例180、ステップ3に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに、3-(5-クロロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル ピーク2を使用した。対応するボロン酸 C1422BN (M-C10+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 293.2;実測値 293.1.
ステップ4.3-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル ピークA及びピークB
Figure 2022552324000427
ジアステレオマー混合物を、実施例180、ステップ5に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに、3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(ピーク2)を使用した。C3941 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 657.3;実測値 657.2.次いで、2つのジアステレオマーを、分取FSC(Phenomenex Cellulose-1 5um 21.2×250mm、45%MeOHのCO溶液を用いて100mL/分の流速で溶出、tR,ピークA=5.7分、tR,ピークB=6.1分)で分離した。ピークAを収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ5.4-(6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピークA
Figure 2022552324000428
本化合物を、実施例180、ステップ6に記載した手順に従って調製し、4-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに、出発物質として3-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、ピークAを使用した。C3433 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 557.3;実測値 557.2.
ステップ6.4-(3-(6-(1-アセチルピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピークA
本化合物を、実施例180、ステップ7に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピークA及び塩化アセチルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2827(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 479.2;実測値 479.2.
実施例184.4-(6-メトキシ-3-(6-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000429
本化合物を、実施例180、ステップ7に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピークA及びモルホリン-4-カルボニルクロリドを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C3132(M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 550.3;実測値 550.2.
実施例185.4-(3-(1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000430
ステップ1.5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000431
1,4-ジオキサン(1.2mL)及び水(0.24mL)中の5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例75、ステップ7、150mg、0.291mmol)の溶液に、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトニトリル(81mg、0.35mmol)、リン酸カリウム(123mg、0.581mmol)、及びXphosPd G2(23mg、0.029mmol)を添加した。反応物をNで脱気し、60℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却してCeliteパッドに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。エナンチオマーの分離を、キラル分取SFC(ChiralPak IB-N 5um 20×250mm、20%MeOHを用いて40℃、70mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=7.1分、tR,ピーク2=7.7分)によって達成した。ピーク1を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。C2726 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 496.2, 実測値: 496.2.
ステップ2.4-(3-(1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
ジクロロメタン(50μL)中の5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(36mg、0.073mmol)の溶液に、TFA(50μL、6.5mmol)を室温で添加した。反応混合物を30分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2218O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 396.2, 実測値 396.2.
実施例186.4-(6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
Figure 2022552324000432
5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(ピーク1、50mg、0.097mmol)(単一のエナンチオマーを、15%EtOHのヘキサン溶液を用いて20mL/分の流速で溶出する、キラル分取HPLC Phenomenex Lux 5um Amylose-1(21.2×250mm)上でのキラル分離によって得た、tR,ピーク1=17.5分、tR,ピーク2=23.3分、50mg、0.097mmol)、(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(25.1mg、0.116mmol)、Xphos-PdG2(7.6mg、9.68μmol)、及びNaHCO(16mg、0.194mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してNで3回充填した。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(100μl)を添加した後、反応混合物を70℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。DCM(1ml)及びTFA(0.5ml)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、混合物をCHCN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2728O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 466.2;実測値 466.2
実施例187.3-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)プロパンニトリル
Figure 2022552324000433
MeCN(1mL)中の3-(6-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.039mmol、実施例172)の溶液に、3-ブロモプロパンニトリル(15mg、0.12mmol)及び炭酸セシウム(63mg、0.19mmol)を添加した。反応物を50℃で2時間加熱した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(0.5mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸(0.1mL)中に溶解した。反応物を室温で攪拌した。30分後、反応混合物を4N NaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、NaSO上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をTFA及びMeOHで酸性化し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C2727O (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 451.2;実測値 451.2.
実施例188.N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-メトキシ-N-メチルアセトアミド
Figure 2022552324000434
本化合物を、実施例178に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに2-メトキシ酢酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2932 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 498.2;実測値: 498.2.
実施例189.N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド
Figure 2022552324000435
本化合物を、実施例178に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに3-ヒドロキシプロパン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2932 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 498.2;実測値: 498.2.
実施例190.(S)-N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド
Figure 2022552324000436
本化合物を、実施例178に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-2-ヒドロキシプロパン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C2932 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 498.2;実測値: 498.2.
実施例191A.1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
Figure 2022552324000437
ステップ1.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000438
NIS(0.220g、0.978mmol)を、DMF(10ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.20g、0.754mmol)の溶液に添加した。80℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン(0.3ml、2.2mmol)及びBoc無水物(0.411g、1.89mmol)を添加した。さらに室温で1時間攪拌した後、水を添加して析出した生成物を濾過によって収集し、風乾させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、白色固体(0.29g、78%)を得た。C2123IN (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 492.1;実測値 492.1.
ステップ2.1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000439
トルエン(20ml)及び水(2ml)中の2,5-ジブロモピリジン(0.49g、2.075mmol)、1-(トリフルオロ-l4-ボラネイル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル、カリウム塩(0.30g、1.04mmol)、炭酸セシウム(1.01g、3.11mmol)、及びcataCXium(登録商標)A Pd G3(0.076g、0.104mmol)の混合物を、80℃まで40時間加熱した。その後、溶液を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSOで乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C1112BrN (M-Cに対するLCMS計算値: m/z = 283.0;実測値: 283.1.
ステップ3.1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000440
ジオキサン(2.5ml)中の1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル(85mg、0.25mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(89mg、0.35mmol)、PdCldppf.DCM(31mg、0.038mmol)、及び酢酸カリウム(74mg、0.75mmol)の混合物を、85℃で20時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却してceliteに通して濾過し、EtOAcで洗浄して濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C1522BN (M-Cに対するLCMS計算値: m/z = 305.2;実測値: 305.1.
ステップ4.3-(6-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000441
ジオキサン(5ml)及び水(0.5ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(450mg、0.916mmol)、1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル(531mg、1.374mmol)、SPhos Pd G3(107mg、0.137mmol)、及び炭酸セシウム(895mg、2.75mmol)の混合物を、80℃まで20時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈して生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSO上で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(3mL)中に溶解し、TFA(2mL)を添加した。溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去して残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C2626O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 424.2;実測値: 424.4.
ステップ5.1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
DMF(0.5ml)中の3-(6-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.047mmol)、2-ヒドロキシ酢酸(4mg、0.052mmol)、HATU(20mg、0.052mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(25μl、0.142mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。次いで、混合物をMeCNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C2828 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 482.2;実測値 482.4.
実施例191B及び実施例191C.1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、2つのエナンチオマー
Figure 2022552324000442
1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オンの2つのエナンチオマーを、キラルSFC(Phenomenex Cellulose-3、2×250mm、40%MeOHのCO溶液を用いて65mL/分の流速で溶出)で分離した。実施例191B:ピーク1、t=3.4分。実施例191C:ピーク2、t=4.1分。C2828 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 482.2;実測値 482.4.
実施例192.(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン
Figure 2022552324000443
本化合物を、実施例191に記載した手順に従って調製し、2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(R)-4-メチルモルホリン-3-カルボン酸塩酸塩を使用した。C3235 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 551.3;実測値 551.3.
実施例193.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000444
DCM(1ml)中の3-(6-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.047mmol)、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(14mg、0.142mmol)、及びトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(20mg、0.094mmol)の混合物を、室温で20時間攪拌した。その後、溶液をTFA(0.5mL)でクエンチした。混合物をMeCNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C3134 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 508.3;実測値 508.4.
実施例194A.2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール
Figure 2022552324000445
DCM(1ml)中の3-(6-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(30mg、0.071mmol)、2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒド(37mg、0.213mmol)、及びトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(30mg、0.142mmol)の混合物を、室温で20時間攪拌した。その後、溶液を水で希釈し、生成物をDCMで抽出した。組み合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSOで乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C2830 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 468.2;実測値 468.4.
実施例194B及び実施例194C.2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、2つのエナンチオマー
Figure 2022552324000446
2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オールの2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex Lux 5um Cellulose-2、21.2×250mm、30%EtOHのヘキサン溶液を用いて20mL/分の流速で溶出)で分離した。実施例194B:ピーク1、t=14.4分。実施例194C:ピーク2、t=16.1分。C2830 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 468.2;実測値 468.4.
実施例195.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-((R)-4-メチルモルホリン-3-カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル
Figure 2022552324000447
ステップ1.3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-シアノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000448
THF(30ml)中の3-シアノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.18g、6.01mmol)及び5-ブロモ-2-フルオロピリジン(1.06g、6.01mmol)の溶液に、0℃でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(6.6ml、6.6mmol)を滴下した。得られた溶液を0℃で1時間攪拌し、次いで室温まで加温して、さらに2時間攪拌した。その後、溶液を水でクエンチし、生成物をDCMで抽出した。組み合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSOで乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C1111BrN (M-Cに対するLCMS計算値: m/z = 296.0;実測値: 296.0.
ステップ2.3-シアノ-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000449
ジオキサン(30ml)中の3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-シアノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.72g、4.88mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.74g、6.84mmol)、PdCldppf.DCM(0.6g、0.732mmol)、及び酢酸カリウム(1.44g、14.65mmol)の混合物を、85℃で20時間加熱した。次いで、反応混合物をceliteに通して濾過し、EtOAcで洗浄して濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C1723BN (M-Cに対するLCMS計算値: m/z = 344.2;実測値: 344.1.
ステップ3.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル
Figure 2022552324000450
ジオキサン(6ml)及び水(0.6ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg、1.02mmol)、3-シアノ-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(813mg、2.04mmol)、SPhos Pd G3(159mg、0.204mmol)、及び炭酸セシウム(995mg、3.05mmol)の混合物を、80℃まで2時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈して生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSOで乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(3mL)中に溶解し、TFA(2mL)を添加した。溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去して残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C2625O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 437.2;実測値: 437.4.
ステップ4.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-((R)-4-メチルモルホリン-3-カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル
DMF(0.5ml)中の3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル(20mg、0.046mmol)、(R)-4-メチルモルホリン-3-カルボン酸塩酸塩(9mg、0.050mmol)、HATU(19mg、0.050mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(24μl、0.137mmol)の混合物を、室温で20時間攪拌した。次いで、混合物をMeCNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C3234 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 564.3;実測値 564.3.
実施例196.(R)-4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(4-メチルモルホリン-3-カルボニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
Figure 2022552324000451
本化合物を、実施例165に記載した手順に従って調製し、2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(R)-4-メチルモルホリン-3-カルボン酸塩酸塩を使用した。C3336 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 578.3;実測値 578.3.
実施例197.1-(1-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
Figure 2022552324000452
ステップ1.1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2022552324000453
ジオキサン(5.3ml)中の1-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル(150mg、0.529mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(188mg、0.740mmol)、Pddba(48mg、0.053mmol)、XPhos(50mg、0.106mmol)、及び酢酸カリウム(156mg、1.586mmol)の混合物を、100℃で20時間加熱した。次いで、反応混合物をceliteに通して濾過し、EtOAcで洗浄して濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C1523BN (M-Cに対するLCMS計算値: m/z = 320.2;実測値: 320.1.
ステップ2.3-(1-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
Figure 2022552324000454
ジオキサン(2ml)及び水(0.200ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg、0.305mmol)、1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル(172mg、0.458mmol)、SPhos Pd G3(48mg、0.061mmol)、及び炭酸セシウム(298mg、0.916mmol)の混合物を、80℃で2時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈して生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄してNaSOで乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(3mL)中に溶解し、TFA(2mL)を添加した。溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、溶媒を除去して残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C2425O (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 413.2;実測値: 413.4
ステップ3.1-(1-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
DMF(0.5ml)中の3-(1-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10mg、0.024mmol)、2-ヒドロキシ酢酸(2mg、0.024mmol)、HATU(14mg、0.036mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9μl、0.048mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、混合物をMeCNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C2627 (M+H)に対するLCMS計算値: m/z = 471.2;実測値 471.2.
実施例198.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピロリジン-3-カルボニトリル
Figure 2022552324000455
本化合物を、実施例195に記載した手順に従って調製し、(R)-4-メチルモルホリン-3-カルボン酸塩酸塩の代わりに2-ヒドロキシ酢酸を使用した。C2827 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 495.2;実測値 495.1.
実施例199.(S)-4-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1,3-ジメチルピペラジン-2-オン
Figure 2022552324000456
本化合物を、実施例160に記載した手順に従って調製し、ピペリジン-4-オールの代わりに(S)-1,3-ジメチルピペラジン-2-オンを使用した。C2831 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 483.2;実測値 483.2.
実施例200.(1R,4R)-5-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
Figure 2022552324000457
本化合物を、実施例160に記載した手順に従って調製し、ピペリジン-4-オールの代わりに(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを使用した。C2728 (M+H)に対するLC-MS計算値: m/z = 454.2;実測値 454.4.
実施例A
FGFR酵素アッセイ
例示した化合物の阻害剤効力を、生成物形成を検出するためのFRET測定を使用してペプチドリン酸化を測定する酵素不連続アッセイで決定した。阻害剤をDMSO中で段階希釈し、0.2μLの量を384ウェルプレートのウェルに移した。アッセイ緩衝液(50mM HEPES、10mM MgCl、1mM EGTA、0.01%Tween-20、5mM DTT、pH7.5)中で希釈した、リン酸化及び非リン酸化タンパク質を含む、5μL/ウェル量のFGFRの酵素アイソフォーム(FGFR-1、-2、-3野生型及び変異体アイソフォーム、FGFR-4)をプレートに添加し、周囲温度で5~15分間、阻害剤と共にプレインキュベートした。適切な対照物(酵素ブランク及び阻害剤を含まない酵素)をプレート上に含んだ。アッセイ緩衝液中にビオチン化EQEDEPEGDYFEWLEペプチド基質(配列番号.1)及びATPの両方を含有する5μL/ウェル量の添加によって反応を開始させた。ペプチド基質の10μL/ウェルの反応濃度が500nmであったのに対して、ATP濃度はATPのKm付近または未満に維持した。ATPのKm値を、一連の別個の実験であらかじめ決定した。反応プレートを25℃で1時間インキュベートし、5μL/ウェルのクエンチ溶液(50mM Tris、150mM NaCl、0.5mg/mLのBSA、pH7.8、45mM EDTA、600nMスタウロスポリンと、3.75nM Eu抗体PY20及び180nM APC-ストレプトアビジンのPerkin Elmer Lance試薬)の添加によって反応を終了させた。プレートを周囲温度で約10分間平衡化してから、PheraStarプレートリーダー(BMG Labtech)機器上でスキャンした。
GraphPad prismまたはXLfitのいずれかを使用して、データを分析した。データを4パラメータロジスティック方程式にフィッティングし、可変Hill係数によるシグモイド用量反応曲線を生成することによって、IC50値を得た。Prism方程式:Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill slope))、XLfit方程式:Y=(A+((B-A)/(1+((X/C)^D))))、式中、Xは阻害剤濃度の対数であり、Yは応答である。1μM以下のIC50を有する化合物を活性と見なす。
GraphPad prism3を使用してデータを分析した。IC50値を、データを可変勾配によるシグモイド用量反応の方程式にフィッティングすることによって得た。Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))、式中、Xは濃度の対数であり、Yは応答である。1μM以下のIC50を有する化合物を活性と見なす。
表1は、アッセイ緩衝液で希釈し、プレートに添加して4時間プレインキュベートした後、FGFR酵素アッセイでアッセイした本発明の化合物のIC50データを提供する。記号:「+」は、6nM未満のIC50を示し、「++」は、6nM以上40nM未満のIC50を示し、「+++」は、40nM以上100nM未満のIC50を示し、「++++」は、100nM以上のIC50を示す。
表1のデータを、野生型非リン酸化FGFR1、FGFR2、FGFR3、及びFGFR4タンパク質で測定した。
Figure 2022552324000458
Figure 2022552324000459
Figure 2022552324000460
Figure 2022552324000461
Figure 2022552324000462
Figure 2022552324000463
US2018/0072718に開示されている化合物も、上に記載したプロトコールに従ってFGFR3阻害活性について評価した。したがって、表2は、US2018/0072718の化合物のIC50データを提供する。記号:「+」は、6nM未満のIC50を示し、「++」は、6nM以上60nM未満のIC50を示し、「+++」は、60nM以上200nM未満のIC50を示し、「++++」は、200nM以上のIC50を示す。
Figure 2022552324000464
Figure 2022552324000465
実施例B:発光生存能アッセイ
RT112細胞(細胞株及び遺伝子プロファイルは表3でさらに詳述)を、ATCC(Manassas,VA)から購入し、RPMI、10%FBS(Gibco/Life Technologies)中で維持する。細胞の生存能に対する試験化合物の効果を測定するために、細胞を、50ulのある濃度範囲の試験化合物の存在下または不存在下で、黒色96ウェルGreinerポリスチレン内にRPMI 10%FBS(5×103細胞/ウェル/50μL中)と共に播種する。3日後、100ulのCellTiter-Glo試薬(Promega)を添加する。発光をTopCount(PerkinElmer)で読み取る。IC50の決定を、GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対して阻害パーセントの曲線をフィッティングすることによって実施する。
Figure 2022552324000466
実施例C:pFGFR2及びpFGFR1、3機能的細胞HTRFアッセイ
リン酸化線維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)を測定するために、KATOIII細胞(ヒト胃癌)をATCCから購入し、20%FBSを含むイスコフ(Gibco/Life Technologies)中で維持する。pFGFR2アッセイでは、KATOIII細胞を、Corning 96ウェル平底組織培養処理プレート中の、5%FBS及びイスコフ培地中に5×10細胞/ウェルで一晩播種する。翌朝、0.5%FBSを含む50μlの新鮮な培地を、同様に50ulのある濃度範囲の試験化合物の存在下または不存在下で1時間、37℃、5%CO2でインキュベートする。細胞をPBSで洗浄し、標準的なプロテアーゼ阻害剤を含むCell Signaling Lysis Bufferを用いて室温で45分間溶解する。合計で4μlのCis Bio Anti Phospho-YAP d2及びCis Bio Anti Phospho-YAP Cryptateを共に溶解物に添加し、(キットの指示に従って)十分に混合する。次いで、16μlを384ウェルGreiner白色プレートに移し、4℃で一晩暗所において保存する。プレートを、Pherastarプレートリーダー上で665nm及び620nmの波長で読み取る。IC50の決定を、GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対して阻害剤の阻害パーセントの曲線をフィッティングすることによって実施する。
リン酸化線維芽細胞増殖因子受容体3(FGFR3)を測定するために、自社の安定した細胞株BAF3-TEL-FGFR1またはBAF3-TEL-FGFR3を、10%FBS及び1ug/mlのピューロマイシンを含むRPMI(Gibco/Life Technologies)中で維持する。アッセイのために、無血清及びピューロマイシン不含RPMI培地中の、12nlのBAF3-TEL-FGFR1またはBAF3-TEL-FGFR3細胞を1×10細胞/mlで、ある濃度範囲の20nlドットの化合物をすでに含有しているGreiner白色384プレートに添加する。プレートを室温で2分間穏やかに振盪(100rpm)し、十分に混合して37℃、5%CO2で単層中において2時間インキュベートする。4μl/ウェルの溶解緩衝液#3(Cis Bio)の1/25希釈物を標準的なプロテアーゼ阻害剤と共に添加し、室温で20分間、200rpmで振盪する。合計で4μlのCis Bio Tb-pFGFR Ab(10ng)及びd2-FGFR3(1ng)を共に溶解物に添加して十分に混合する。プレートを密封し、暗所において室温で一晩インキュベートする。プレートを、Pherastarプレートリーダー上で665nm及び620nmの波長で読み取る。IC50の決定を、GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対して阻害剤の阻害パーセントの曲線をフィッティングすることによって実施する。
実施例D:pFGFR3機能的全血HTRFアッセイ
全血アッセイにおいてリン酸化線維芽細胞増殖因子受容体3(FGFR3)を測定するために、自社の安定した細胞株BAF3-TEL-FGFR3を、10%FBS及び1μg/mlのピューロマイシンを含むRPMI(Gibco/Life Technologies)中で維持する。アッセイでは、10%FBS及びピューロマイシン不含RPMI培地中の100ulのBAF3-TEL-FGFR3細胞を5×10細胞/ウェルで、フィブロネクチンをコーティングした96ウェル組織培養プレート(5ug/ml)に37℃、5%CO2で一晩添加する。翌日、血清を、低速スピン、1200、RPMによって血液の上清から分離し、56℃で15分間インキュベートすることによって熱非働化する。30μlの冷却した血清を、70nMドットのある濃度範囲の化合物をあらかじめ点在させた96ウェルプレートに添加する。細胞プレートを培地で穏やかに洗浄し、全ての血液/化合物混合物をプレートに添加して、プレートを37℃、5%CO2で2時間インキュベートする。プレートの血液を、ウェルの側面に培地を添加し、次いで培地をプレートから捨て、プレートをペーパータオル上に少しの間だけ置いて水分を除去することによって穏やかに2回洗浄する。70μl/ウェルの1倍の溶解緩衝液#1(Cis Bio)を標準的なプロテアーゼ阻害剤と共に添加し、室温で30分間、400rpmで振盪する。溶解後、プレートを5分間遠心沈殿し、16uLの溶解物を384ウェル小容量プレートに移す。合計で4μlのCis Bio Tb-pFGFR Ab(10ng)及びd2-FGFR3(1ng)を共に溶解物に添加して十分に混合する。プレートを密封し、暗所において室温で一晩インキュベートする。プレートを、Pherastarプレートリーダー上で665nm及び620nmの波長で読み取る。IC50の決定を、GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対して阻害剤の阻害パーセントの曲線をフィッティングすることによって実施する。
実施例E:KATOIII全血pFGFR2α ELISAアッセイ
KATO III添加全血アッセイにおいてチロシン-リン酸化線維芽細胞増殖因子受容体2アルファ(FGFR2α)を測定するために、KATO III細胞をATCCから購入し、20%FBSを含むイスコフ培地(Gibco/Life Technologies)中で維持する。試験化合物のFGFR2α活性の阻害を測定するために、細胞を、イスコフ、0.2%FBSを用いて5×10細胞/mlで再懸濁する。次いで、50μLの細胞を96ディープウェルの2mlポリプロピレンアッセイブロック(Costar)に、ある濃度範囲の試験化合物及び300ulのヘパリン処理したヒト全血(Biological Specialty Corp,Colmar PA)の存在下または不存在下で添加する。37℃で4時間インキュベートした後、Qiagen EL緩衝液を使用して赤血球を溶解し、細胞溶解物を標準的なプロテアーゼ阻害剤カクテル(Calbiochem/EMD)及びPMSF(Sigma)を含有する溶解緩衝液(Cell Signaling)中に30分間氷を用いて再懸濁させる。溶解物を標準的なV底プロピレン組織培養プレートに移し、-80℃で一晩凍結する。試料をR&D Systems DuoSet IC Human Phospho-FGF R2α ELISAで試験し、450nmに設定して波長補正を540にしたSpectraMax M5マイクロプレートを使用してプレートを測定する。IC50の決定を、GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対して阻害剤の阻害パーセントの曲線をフィッティングすることによって実施する。
実施例F:FGFR経路の阻害
化合物の細胞効力を、FGFR2/3が変化した細胞株において、FGFRまたはFGFR下流エフェクターの線維芽細胞増殖因子受容体基質2(FRS2)及び細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)のリン酸化を測定することによって決定した。
リン酸化線維芽細胞増殖因子受容体、線維芽細胞増殖因子受容体基質2(FRS2)及び細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)を測定するために、細胞(細胞株及び生成したデータの種類に関する詳細は表4でさらに詳述)を、Corning 6ウェル組織培養処理プレート中の、10%FBS及びRPMI培地中に一晩、5~7.5×10細胞/ウェルで6ウェルプレートに播種した。翌朝、10%FBSを含む2mlの新鮮な培地を、ある濃度範囲の試験化合物の存在下または不存在下で4時間、37℃、5%CO2でインキュベートする。細胞をPBSで洗浄し、標準的なプロテアーゼ阻害剤を含むCell Signaling Lysis Bufferで溶解した。20~40μgの全タンパク質溶解物を、以下の抗体を使用したウェスタンブロット分析に適用した:R&D Systems(Minneapolis,MN)製のホスホ-FRS2 Tyr436(AF5126)、Cell Signaling Technologies(Danvers,MA)製のホスホ-FGFR-Tyr653/654(#2476S)、ホスホ-ERK1/2-Thr202/Tyr204(#9101L)及び全ERK1/2(#9102L)。
Figure 2022552324000467
実施例G:FGFR2/3の変化を有するインビボ腫瘍モデルに対する活性
化合物のインビボ活性を、変化したFGFR2/3モデルにおいて様々な用量の化合物で処理した場合の腫瘍成長を測定することによって決定した。
RT112/84腫瘍細胞(85061106、ECACC、UK)を、供給元によって推奨されているように維持した(腫瘍モデルは表5でさらに詳述)。実験の0日目に、2.0×10のRT112/84細胞を、1:1のPBS対マトリゲル(354263、Corning)と共に雌NSGマウス(Jackson)の右後側腹部に皮下接種した。0(ビヒクル)、100mg/kg、30mg/kgまたは10mg/kgのPO QDでの化合物による処置を、腫瘍接種後、腫瘍が平均でおよそ200mmとなった場合に7日目に開始し、試験の終了まで継続した。マウスを、腫瘍成長及び明白な忍容性について実験期間にわたってモニターした。腫瘍体積は式(L×W)/2を使用して算出し、式中、L及びWは、それぞれ長さ及び幅の寸法を指す。腫瘍成長阻害(TGI)は、式(1-(V/V))*100を使用して算出し、式中、Vは処置最終日の処置群の腫瘍体積であり、Vは処置最終日の対照群の腫瘍体積である。一元配置ANOVAを使用して、試験の最後に処置群間の統計的有意差を決定した。
Figure 2022552324000468
本明細書に記載されているものに加えて、本発明の様々な修正が、前述の記載から当業者には明らかとなる。そのような修正はまた、添付の特許請求の範囲内であることが意図される。本出願で引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を含む各参考文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

Claims (59)

  1. 式(I):
    Figure 2022552324000469
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中:
    Cyが、フェニル及び5~6員ヘテロアリールから選択され、ここで各5~6員ヘテロアリールが、少なくとも1個の環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1個、2個、または3個の環形成ヘテロ原子を有し、ここで前記N及びSが場合により酸化され、ここで5~6員ヘテロアリールの環形成炭素原子が、オキソによって場合により置換されてカルボニル基を形成し、ここで前記フェニル及び前記5~6員ヘテロアリールは各々、R10から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
    が、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、C1~3アルコキシ-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、HN-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニル、及びC1~6アルコキシカルボニルから選択され、ここで場合により前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C1~6ハロアルキル、前記C3~6シクロアルキル、前記4~5員ヘテロシクロアルキル、前記C1~6アルコキシ、前記C1~6ハロアルコキシ、前記C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、前記C1~3アルコキシ-C1~3アルコキシ、前記HO-C1~3アルコキシ、前記HO-C1~3アルキル、前記シアノ-C1~3アルキル、前記HN-C1~3アルキル、前記C1~6アルキルアミノ、前記ジ(C1~6アルキル)アミノ、前記C1~6アルキルチオ、前記C1~6アルキルスルホニル、前記C1~6アルキルカルボニル、及び前記C1~6アルコキシカルボニルの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
    各R及びRが、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員ヘテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、CN、NO、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2d2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2d2、NRc2d2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2d2、C(=NRe2)Rb2、C(=NORa2)Rb2、C(=NRe2)NRc2d2、NRc2C(=NRe2)NRc2d2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)b2、NRc2S(O)NRc2d2、S(O)Rb2、S(O)NRc2d2、S(O)b2、及びS(O)NRc2d2から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール、前記5~10員へテロアリール、前記C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、前記4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、前記C6~10アリール-C1~3アルキレン及び前記5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換されるか、
    あるいはフェニル環上の2つの隣接するR置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1個または2個の環形成ヘテロ原子を有し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環の環形成炭素原子が、オキソによって場合により置換されてカルボニル基を形成し、ここで前記縮合5員または6員シクロアルキル環、及び前記縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
    nが0、1、2、及び3から選択され、
    各R10が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員ヘテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、NO、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1d1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1d1、C(=NRe1)Rb1、C(=NORa1)Rb1、C(=NRe1)NRc1d1、NRc1C(=NRe1)NRc1d1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)b1、NRc1S(O)NRc1d1、S(O)Rb1、S(O)NRc1d1、S(O)b1、及びS(O)NRc1d1から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~12員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール、前記5~10員へテロアリール、前記C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、前記4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、前記C6~10アリール-C1~3アルキレン及び前記5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各R11が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員ヘテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)b3、NRc3S(O)NRc3d3、S(O)Rb3、S(O)NRc3d3、S(O)b3、及びS(O)NRc3d3から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール、前記5~10員へテロアリール、前記C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、前記4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、前記C6~10アリール-C1~3アルキレン及び前記5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各R12が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5d5、C(O)ORa5、NRc5d5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)b5、NRc5S(O)NRc5d5、S(O)Rb5、S(O)NRc5d5、S(O)b5、及びS(O)NRc5d5から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~6シクロアルキル、前記C6~10アリール、前記5~10員ヘテロアリール及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各R21が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員ヘテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4d4、C(O)ORa4、NRc4d4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)b4、NRc4S(O)NRc4d4、S(O)Rb4、S(O)NRc4d4、S(O)b4、及びS(O)NRc4d4から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール、前記5~10員へテロアリール、前記C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、前記4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、前記C6~10アリール-C1~3アルキレン及び前記5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各R22が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6d6、C(O)ORa6、NRc6d6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)b6、NRc6S(O)NRc6d6、S(O)Rb6、S(O)NRc6d6、S(O)b6、及びS(O)NRc6d6から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~6シクロアルキル、前記フェニル、前記5~6員ヘテロアリール及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール及び前記5~10員へテロアリールは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
    または同じN原子に結合したいずれかのRc1及びRd1が、それらが結合している前記N原子と共に、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Rb1が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール及び前記5~10員へテロアリールは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各Re1が、H、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1~6アルキルカルバミル、ジ(C1~6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル及びジ(C1~6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され、
    各Ra2、Rc2及びRd2が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール及び前記5~10員へテロアリールは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
    または同じN原子に結合したいずれかのRc2及びRd2が、それらが結合している前記N原子と共に、R21から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Rb2が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール及び前記5~10員へテロアリールは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各Re2が、H、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1~6アルキルカルバミル、ジ(C1~6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル及びジ(C1~6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され、
    各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~6シクロアルキル、前記フェニル、前記5~6員ヘテロアリール及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
    または同じN原子に結合したいずれかのRc3及びRd3が、それらが結合している前記N原子と共に、R12から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Rb3が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~6シクロアルキル、前記フェニル、前記5~6員ヘテロアリール及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各Ra4、Rc4及びRd4が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~6シクロアルキル、前記フェニル、前記5~6員ヘテロアリール及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
    または同じN原子に結合したいずれかのRc4及びRd4が、それらが結合している前記N原子と共に、R22から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Rb4が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~6シクロアルキル、前記フェニル、前記5~6員ヘテロアリール及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各Ra5、Rc5及びRd5が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル及び前記C2~6アルキニルは各々、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各Rb5が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル及び前記C2~6アルキニルは各々、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各Ra6、Rc6及びRd6が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル及び前記C2~6アルキニルは各々、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各Rb6が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル及び前記C2~6アルキニルは各々、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各Rが、OH、NO、CN、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~2アルキレン、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、C1~3アルコキシ-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、HN-C1~3アルキル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、チオ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルフィニル、C1~6アルキルスルホニル、カルバミル、C1~6アルキルカルバミル、ジ(C1~6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルコキシカルボニル、C1~6アルキルカルボニルアミノ、C1~6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1~6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1~6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1~6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノカルボニルアミノから独立して選択される、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Cyが、フェニル、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、ここで前記フェニル、前記ピリジニル、及び前記ピラゾリルは各々、R10から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Cyが、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここで前記フェニル、前記ピリジン-3-イル、及び前記ピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Cyが、R10から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される5~6員ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Cyが、ピラゾール-4-イル及びピリジン-3-イルから選択され、ここで前記ピラゾール-4-イル及び前記ピリジン-3-イルは各々、R10から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. が、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~5シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、ここで場合により前記C1~6アルキル、前記C1~6ハロアルキル、前記C3~5シクロアルキル、前記4~5員ヘテロシクロアルキル、前記C1~6アルコキシ、前記C1~6ハロアルコキシ、前記C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、前記HO-C1~3アルキル、前記C1~6アルキルアミノ、及び前記ジ(C1~6アルキル)アミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられる、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. が、Cl、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノから選択され、ここで場合により前記C1~2アルキル、前記C1~2ハロアルキル、前記ヒドロキシメチル、前記C1~2アルコキシ、前記C1~2ハロアルコキシ及び前記C1~2アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられる、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. が、Cl、CH、OCH、OCD、OCHCH、OCHF、NHCH、CHF、及びCHOHから選択される、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. がOCHである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. 各Rが、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、及びORa2から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル及び前記C3~6シクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. 前記フェニル環上の2つの隣接するR置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで前記縮合5員シクロアルキル環、及び前記縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. 各Rが、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、及び前記C3~6シクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基で場合により置換される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. 各Rが、F、メチル、CHCN、CD、OH、OCH、及びシクロプロピルから独立して選択される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. 前記R置換基が、それらが結合している原子と共に縮合シクロペンチル基、縮合テトラヒドロフラニル基、縮合1,4-ジオキサニル基、または縮合テトラヒドロピラニル基を形成し、その各々が、R21から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. 前記R置換基が、それらが結合している原子と共に、D、OH、CN、CHOH、及びFから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される縮合シクロペンチル基を形成する、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. 前記R置換基が、それらが結合している原子と共に縮合シクロペンチル基または縮合シクロヘキシル基を形成し、ここで前記縮合シクロペンチル基及び前記縮合シクロヘキシル基は、少なくとも1個の環形成炭素原子を有し、各々が場合により1個または2個の環形成O原子を有し、ここで前記縮合シクロペンチル基及び前記縮合シクロヘキシル基は各々、D、OH、CN、CHOH、及びFから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. 前記R置換基が、それらが結合している原子と共に、縮合シクロペンチル基を形成する、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. nが、0及び1から選択される、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. nが0である、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. 各R10が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員へテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、及びS(O)b1から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~12員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール、前記5~10員へテロアリール、前記C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、前記4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、前記C6~10アリール-C1~3アルキレン及び前記5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. 10が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、C(O)NRc1d1、及びNRc1d1から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C3~6シクロアルキル、前記4~6員ヘテロシクロアルキル、前記5~6員ヘテロアリール、前記4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び前記5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. 各R10が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)NRc1d1、及びNRc1d1から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C3~6シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記5~6員ヘテロアリール、前記4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び前記5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. 各R10が、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa1及びNRc1d1から独立して選択され、ここで前記C1~2アルキルは、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. 各R10が、メチル、(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イル、1-エチルピロリジン-3-イル、1-メチルアゼチジン-3-イル、1-エチルアゼチジン-3-イル、4-アセチルピペラジン-1-イル、3-シアノシクロブチル、1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-アセチルアゼチジン-3-イル、1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル、1-(ジメチルカルバモイル)アゼチジン-3-イル、1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル、ピリジン-4-イルメチル、2-モルホリノエチル、シクロプロピル、2-シアノエチル、2-ヒドロキシエチル、ピリジン-4-イル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、モルホリノ、4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル、4-ヒドロキシピペリジン-1-イル、(R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル、(1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル、4-カルボキシ-4-メチルピペリジン-1-イル、(1S,4S)-4-アセトアミドシクロヘキシル、2,4-ジメチルピペラジン-1-イル、4-(エチルカルバモイル)ピペラジン-1-イル、4-カルバモイルピペラジン-1-イル、4-イソプロピルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、ピリジン-2-イルメチル、1-アセチルピペリジン-4-イル)、1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ、1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル、4-カルボキシシクロヘキシル、3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-イル、(7R,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(7R,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、4-イミノ-4-オキソ-4λ-ピペラジン-1-イル、(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)ピロリジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、2-メトキシエトキシ、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ、シクロプロピル、及び3-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)アゼチジン-1-イル、1-(2-ヒドロキシアセチル)ピロリジン-3-イル、1-アセチルピペリジン-3-イル、1-(3’-ピロリジン-2’-オン)ピロリジン-3-イル、1-(1’-メチル-(3’-ピロリジン-2’-オン))ピロリジン-3-イル、1-(2-プロパンアミド)ピロリジン-3-イル、1-(メチル-L-プロリル)ピペリジン-4-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-イル)ピロリジン-3-イル、3-シアノシクロブタ-1-イル、1-(ヒドロキシメチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(2-(ジメチルアミノ)エタンカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ジメチルアミノ-メチル-アセチル)アゼチジン-3-イル、1-((1-メチルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-(4-ヒドロキシピペラジン-1-イル)エタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-((1-メチルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ヒドロキシ-メチル-アセチル)アゼチジン-3-イル、1-((trans)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((cis)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((4-メチルモルホリン-3-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ヒドロキシル-アセチル)ピロリジン-3-イル、1-((テトラヒドロフラン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((テトラヒドロフラン-3-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ヒドロキシ-メチル-アセチル)ピロリジン-3-イル、1-(3-ヒドロキシブタノイル)アゼチジン-3-イル、1-((-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-イル)カルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((ヒドロキシメチル)シクロブチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-エチルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-イソプロピルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)カルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((trans)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((cis)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルボニル)ピロリジン-3-イル、1-(2-メトキシエタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-((シクロプロパン-1-カルボニトリル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((エタン-1-オール)スルホニル)アゼチジン-3-イル、1-((N,N-ジメチルエタン-1-アミン)スルホニル)アゼチジン-3-イル、1-((2-メトキシエチル)カルボキシレート)アゼチジン-3-イル、1-((3-メトキシシクロブチル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、3-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)シクロペンチル、3-(2-ヒドロキシプロパンアミド)シクロペンチル、3-(2-ヒドロキシアセトアミド)シクロペンチル、3-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル、(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル、(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)メチル、1-(モルホリン-4-イル)エチル、(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イル)メチル、1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル-4-カルボニトリル、1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル-4-カルボニトリル、2-メトキシエチルピペラジン-1-イル、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d、1-(2-メトキシアセチル)ピロリジン-3-イル、1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル、3-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)アゼチジン-1-イル、1-((テトラヒドロフラン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-メチルピペリジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(3-ヒドロキシプロパン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシエタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシプロパン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)シクロブタ-3-イル、1-(2-ヒドロキシエタン-1-オン)-3-d-アゼチジン-3-イル、1-カルボキシレートピペリジン-4-イル、1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル、1-アセチルピロリジン-3-イル、1-(モルホリン-4-カルボニル)ピロリジン-3-イル、シアノメチル、1-プロパンニトリル-アゼチジン-3-イル、1-(2-メトキシ-N-メチルアセトアミド)シクロブタ-3-イル、1-(3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)シクロブタ-3-イル、1-(2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)シクロブタ-3-イル、1-(2-ヒドロキシエタン-1-オン)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-((4-メチルモルホリン-3-イル)カルボニル)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-(エタン-1-オール)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-カルボニル)-3-カルボニトリル-ピロリジン-3-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-カルボニル)-4-カルボニトリル-ピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシアセチル)-3-カルボニトリル-ピロリジン-3-イル、(1,3-ジメチルピペラジン-4-イル-2-オン)メチル、及び(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)メチルから独立して選択される、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. 各R11が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)b3、NRc3S(O)NRc3d3、S(O)b3、及びS(O)NRc3d3から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール、及び前記5~10員へテロアリールは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. 各R11が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、S(O)b3、及びNRc3S(O)b3から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C3~4シクロアルキル、前記5~6員ヘテロアリール、及び前記4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から選択される1つの置換基で場合により置換される、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. 各R11が、ハロ、C1~2アルキル、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、S(O)b3、1-メチル-ピロリジン-3-イル-2-オン、ピロリジン-3-イル-2-オン、2-プロパンアミド、NRc3S(O)b3、D、及びテトラヒドロピラン-4-イルから独立して選択され、ここで前記C1~2アルキルは、ORa5で場合により置換される、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. 各R11が、C1~3アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、F、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)b3、及びS(O)b3から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、及び前記4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. 各R11が、D、メチル、エチル、イソプロピル、CN、OH、オキソ、(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル、CHCHOH、C(O)CH、C(O)N(CH、C(O)NH、C(O)NHCHCH、C(O)CHCHN(CH、C(O)CH(CH)N(CH、C(O)OCH、C(O)CHOH、CH(CH)C(O)NH、C(O)OH、NHC(O)CH、S(O)CH、シクロプロパンカルボニル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、モルホリノ、2-ヒドロキシプロパノイル、2-ヒドロキシアセチル、2-ヒドロキシエチル、F、NH、N(CH)C(O)CHOH、3’-ピロリジン-2’-オン、メチル-3’-ピロリジン-2’-オン、1-メチル-プロリル、(4-メチルモルホリン-3-イル)メチル-1-オン、(1-メチルアゼチジン-2-イル)メチル-1-オン、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル-1-オン、2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル-1-オン、2-ヒドロキシプロピル-1-オン、(trans)-3-ヒドロキシシクロブチル)メチル-1-オン、(cis)-3-ヒドロキシシクロブチル)メチル-1-オン、(4-メチルモルホリン-3-イル)メチル-1-オン、(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル-1-オン、2-ヒドロキシプロピル-1-オン、3-ヒドロキシブチル-1-オン、3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メチル-1-オン、(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル-オン、(1-エチルアゼチジン-2-イル)メチル-1-オン、(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)メチル-1-オン、(1-イソプロピルアゼチジン-2-イル)メチル-1-オン、2-メトキシエチル-1-オン、2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル-1-オン、(シクロプロパン-1-カルボニトリル)メチル-1-オン、S(O)CHCHOH、S(O)CHCHN(CH、2-メトキシエチル-カルボキシル、N-メチルメタンスルホンアミド、2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、2-ヒドロキシプロパンアミド、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-メチル-1-オン、2-メトキシアセチル、2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、テトラヒドロフラン-2-メチル-1-オン、(1-メチルピペリジン-2-イル)メチル-1-オン、2-(ジメチルアミノ)エチル-1-オン、3-ヒドロキシプロピル-1-オン、メトキシメチル-カルボキシル、モルホリン-4-カルボニル、プロピルニトリル、2-メトキシ-N-メチルアセトアミド、3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド、2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、及び1,3-ジメチルピペラジニル-2-オンから独立して選択される、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. 各Rb3が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C3~6シクロアルキル、及び前記4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1~29のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  31. 同じN原子に結合したいずれかのRc3及びRd3が、それらが結合している前記N原子と共に、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される4員、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項1~30のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  32. 各R12が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5d5、C(O)ORa5、NRc5d5、NRc5C(O)Rb5、S(O)b5、及びS(O)NRc5d5から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~6シクロアルキル、及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される、請求項1~31のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  33. 各R12が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5d5、及びNRc5d5から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C3~6シクロアルキル、及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rから独立して選択される1つの置換基で場合により置換される、請求項1~31のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  34. 各R21が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4d4、C(O)ORa4、NRc4d4、及びS(O)b4から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換される、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  35. 各R21が、C1~3アルキル、ハロ、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  36. 各R21が、C1~3アルキル、F、Cl、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  37. 各R22が、ハロ、D、CN、及びORa6から独立して選択される、請求項1~36のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  38. 各R22が、F、Cl、D、CN、及びORa6から独立して選択される、請求項1~36のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  39. 22がORa6である、請求項1~36のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  40. 各Rが、OH、CN、F、Cl、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択される、請求項1~39のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  41. 式IIb:
    Figure 2022552324000470
    またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項1~5、10~17、及び20~40のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  42. 式IIIa:
    Figure 2022552324000471
    またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項1、6~17、及び20~40のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  43. 式IIIb:
    Figure 2022552324000472
    またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項1、6~17、及び20~40のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  44. 式IIIc:
    Figure 2022552324000473
    またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項1、6~17、及び20~40のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  45. 式IVa:
    Figure 2022552324000474
    またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項1~9及び20~40のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  46. 式Va:
    Figure 2022552324000475
    またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、mが0、1、または2である、請求項1~9及び20~40のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  47. Cyが、フェニル、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、ここで前記フェニル、前記ピリジニル及び前記ピラゾリルは各々、R10から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
    が、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~5シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C1~6ハロアルキル、前記C3~5シクロアルキル、前記4~5員ヘテロシクロアルキル、前記C1~6アルコキシ、前記C1~6ハロアルコキシ、前記C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、前記HO-C1~3アルキル、前記C1~6アルキルアミノ、及び前記ジ(C1~6アルキル)アミノのH原子のいずれも、D原子によって置き換えられ得、
    各R及びRが、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2d2、C(O)ORa2、NRc2d2、及びS(O)b2から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C3~6シクロアルキル、及び前記4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換されるか、
    あるいは前記フェニル環上の2つの隣接するR置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子ならびにO及びNから独立して選択される1個または2個の環形成ヘテロ原子を有し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環の環形成炭素原子が、オキソによって場合により置換されてカルボニル基を形成し、ここで前記縮合5員または6員シクロアルキル環、及び前記縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
    nが0及び1から選択され、
    各R10が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員へテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1d1、C(O)ORa1、NRc1d1、NRc1C(O)Rb1、及びS(O)b1から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~12員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール、前記5~10員へテロアリール、前記C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、前記4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、前記C6~10アリール-C1~3アルキレン及び前記5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各R11が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)b3、NRc3S(O)NRc3d3、S(O)b3、及びS(O)NRc3d3から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール、及び前記5~10員へテロアリールは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各R12が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5d5、C(O)ORa5、NRc5d5、NRc5C(O)Rb5、S(O)b5、及びS(O)NRc5d5から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~6シクロアルキル、及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各R21が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4d4、C(O)ORa4、NRc4d4、及びS(O)b4から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換され、
    各R22が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa6、及びNRc6d6から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキルは、Rから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
    各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~10シクロアルキル、及び前記4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
    または同じN原子に結合したいずれかのRc1及びRd1が、それらが結合している前記N原子と共に、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換される4員、5員、もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Rb1が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~10シクロアルキル、及び前記4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各Ra2、Rc2及びRd2が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~10シクロアルキル、及び前記4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
    または同じN原子に結合したいずれかのRc2及びRd2が、それらが結合している前記N原子と共に、R21から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Rb2が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~10シクロアルキル、及び前記4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~6シクロアルキル、及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
    または同じN原子に結合したいずれかのRc3及びRd3が、それらが結合している前記N原子と共に、R12から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Rb3が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~6シクロアルキル、及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各Ra4、Rc4及びRd4が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各Rb4が、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各Ra5、Rc5及びRd5が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキルは、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各Rb5が、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキルは、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各Ra6、Rc6及びRd6が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキルは、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各Rb6が、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキルは、Rから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
    各Rが、OH、CN、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、HN-C1~3アルキル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルコキシカルボニル、及びC1~6アルキルカルボニルアミノから独立して選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  48. Cyが、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでCyの前記フェニル、前記ピリジン-3-イル及び前記ピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換され、
    が、Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノから選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C1~3ハロアルキル、前記シクロプロピル、前記アゼジニル、前記ヒドロキシメチル、前記C1~3アルコキシ、前記C1~3ハロアルコキシ及び前記C1~3アルキルアミノは各々、1個、2個、3個、4個、5個、6個、または7個の重水素で場合により置換され、
    各Rが、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、及び前記C3~6シクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基で場合により置換されるか、
    あるいは前記フェニル環上の前記R置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで前記縮合5員または6員シクロアルキル環、及び前記縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
    nが0であり、
    各R10が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、F、Cl、D、CN、ORa1、C(O)NRc1d1、及びNRc1d1から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C3~6シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記5~6員ヘテロアリール、前記4~10員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び前記5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
    各R11が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、F、Cl、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3d3、C(O)ORa3、NRc3d3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)b3、S(O)b3、及びS(O)NRc3d3から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C3~6シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、及び前記5~6員ヘテロアリールは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
    各R12が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5d5、及びNRc5d5から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C3~6シクロアルキル、及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rから独立して選択される1つの置換基で場合により置換され、
    21が、C1~3アルキル、F、Cl、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
    各R22が、F、Cl、D、CN、及びORa6から独立して選択され、
    各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、及び前記4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つの置換基で場合により置換され、
    各Ra2が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、
    各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C3~6シクロアルキル、及び前記4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つもしくは2つの置換基で場合により置換されるか、
    または同じN原子に結合したいずれかのRc3及びRd3が、それらが結合している前記N原子と共に、R12から独立して選択される1つもしくは2つの置換基で場合により置換される4員、5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Rb3が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C3~6シクロアルキル、及び前記4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
    各Ra4が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、
    各Ra5、Rc5及びRd5が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~3アルキルは、Rから独立して選択される1つの置換基で場合により置換され、
    各Rb5が、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~3アルキルは、Rから独立して選択される1つの置換基で場合により置換され、
    各Ra6が、H、及びC1~3アルキルから独立して選択され、
    各Rが、OH、CN、F、Cl、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  49. 5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    2-(3-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
    1-(4-(5-(6-(ジフルオロメトキシ)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
    4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール、
    4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
    4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
    (4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メタノール、
    2-フルオロ-4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール、
    5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-(1-エチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボニトリル、
    5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-(1-エチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド、
    4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル、
    3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸メチル、
    1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン、
    5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド、
    シクロプロピル(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン、
    5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-エトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    4-(2-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)モルホリン、
    3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリル、
    2-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オール、
    5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    (trans)-4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサン-1-オール、
    5-(2,3-ジメチルフェニル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン、
    6-(ジフルオロメチル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    (5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)メタノール、
    5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン、
    (5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)メタノール、
    4-(6-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
    5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
    4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン、
    4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン-2-オン、
    1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール、
    (R)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-(メトキシ-d3)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド、
    1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸、
    3-(4-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド、
    N-((cis)-4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)アセトアミド、
    5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(6-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    2-(3-(3-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
    2-(3-(6-メトキシ-3-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
    5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン、
    4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-エチルピペラジン-1-カルボキサミド、
    4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    1-(4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
    5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
    8-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、
    5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    6-メトキシ-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    1-(4-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン、
    4-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル、
    3-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸メチル、及び
    3-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド
    から選択される、請求項1に記載の化合物、または上述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  50. 2-フルオロ-4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール、
    5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    4-(6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
    4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-d-2-オール、
    4-(6-メトキシ-3-(6-(1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
    (S)-1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
    1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
    4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
    (3S,4R)-1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-3-アミン、
    (2S)-1-(4-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
    1-(4-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
    (7R,8aS)-2-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
    5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    (7S,8aR)-2-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
    4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-イミノ-1λ-チオモルホリン1-オキシド、
    (7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
    (S)-N-(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、
    2-(3-(3-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
    (7R,8aS)-2-(5-(6-メトキシ-5-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
    (7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
    (7R,8aS)-2-(5-(5-(2-シクロプロピルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
    (7R,8aS)-2-(5-(5-(クロマン-5-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
    (7R,8aS)-2-(5-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
    4-(6-メトキシ-3-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
    4-(6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
    4-(3-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、及び
    N-(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
    から選択される、請求項1に記載の化合物、または上述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  51. 1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン、
    1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
    1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(ピーク1)、
    1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(ピーク2)、
    1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(ピーク1)、
    1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(ピーク2)、
    3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-[1,3’-ビピロリジン]-2’-オン(ピーク1)、
    3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1’-メチル-[1,3’-ビピロリジン]-2’-オン(ピーク1)、
    2-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)プロパンアミド(ピーク1)、
    5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(1-(メチル-L-プロリル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
    (3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン(ピーク2)、
    4-(6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
    4-(3-(1-(3-シアノシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
    4-(3-(1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
    4-(3-(6-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
    4-(3-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
    4-(3-(6-(1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
    1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
    1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン、
    (S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン、
    (S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルアゼチジン-2-イル)メタノン、
    1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
    1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタン-1-オン、
    (R)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルアゼチジン-2-イル)メタノン、
    (R)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
    (S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
    (3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((trans)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン、
    (3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((cis)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン、
    (R)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
    (S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
    (S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
    (S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン、
    (S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-3-イル)メタノン、
    (R)-1-((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
    (S)-1-((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
    (R)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-3-ヒドロキシブタン-1-オン、
    (3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン、
    (3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン、
    ((R)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((S)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
    ((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
    (3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メタノン、
    (S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-エチルアゼチジン-2-イル)メタノン、
    (S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)メタノン、
    (S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-イソプロピルアゼチジン-2-イル)メタノン、
    ((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((S)-1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)メタノン、
    ((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((trans)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン、
    ((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((cis)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン、
    ((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((1s,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン、
    1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン、
    1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オン、
    1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
    2-((3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)エタン-1-オール、
    2-((3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン、
    3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸2-メトキシエチル、
    (3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1s,3s)-3-メトキシシクロブチル)メタノン、
    N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-N-メチルメタンスルホンアミド、
    N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド(ピーク1)、
    (2S)-N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド、
    N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシアセトアミド、
    2-(1-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、
    4-(3-(4-((1R,5S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
    1-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-オール、
    5-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
    4-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)エチル)モルホリン、
    7-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン、
    4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
    4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
    2-(3-(6-メトキシ-3-(6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
    4-(6-メトキシ-3-(1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
    4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-1-(2-メトキシアセチル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
    4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-1-((S)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
    (7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
    N-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、
    (3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン、
    (S)-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルピペリジン-2-イル)メタノン、
    1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン、
    1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-ヒドロキシプロパン-1-オン、
    1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
    (S)-1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
    N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、
    1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル-3-d)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
    4-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル、
    4-(6-メトキシ-3-(6-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピーク2、
    4-(3-(6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピーク2、
    4-(3-(6-(1-アセチルピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
    4-(6-メトキシ-3-(6-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
    4-(3-(1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
    4-(6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
    3-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)プロパンニトリル、
    N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-メトキシ-N-メチルアセトアミド、
    N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド、
    (S)-N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド、
    1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
    (R)1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、2つのエナンチオマー、
    (S)1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、2つのエナンチオマー、
    (1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
    5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
    2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、
    (R)2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、2つのエナンチオマー、
    (S)2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、2つのエナンチオマー、
    3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-((R)-4-メチルモルホリン-3-カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル、
    (R)-4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(4-メチルモルホリン-3-カルボニル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
    1-(1-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
    3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピロリジン-3-カルボニトリル、
    (S)-4-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1,3-ジメチルピペラジン-2-オン、及び
    (1R,4R)-5-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
    から選択される、請求項1に記載の化合物、または上述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  52. 請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
  53. FGFR3酵素の阻害方法であって、前記酵素を請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項52に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
  54. 患者のがんの処置方法であって、前記患者に治療有効量の請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項52に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
  55. 患者のがんの処置方法であって、前記患者に治療有効量の請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項52に記載の組成物を、別の療法または治療剤と組み合わせて投与することを含む、前記方法。
  56. 前記がんが、腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、横紋筋肉腫、皮膚癌、甲状腺癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人T細胞白血病、B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫から選択される、請求項54または55に記載の方法。
  57. 前記がんが、腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、白血病、及び多発性骨髄腫から選択される、請求項54または55に記載の方法。
  58. 患者の骨格または軟骨細胞障害の処置方法であって、前記患者に治療有効量の請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項52に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
  59. 前記骨格または軟骨細胞障害が、軟骨無形成症、軟骨低形成症、小人症、タナトフォリック骨異形成症(TD)、アペール症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ベーレ-スティーブンソン脳回状頭皮症候群、ファイファー症候群、及び頭蓋骨縫合早期癒合症候群から選択される、請求項58に記載の方法。
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WO (1) WO2021076602A1 (ja)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3495367T3 (pl) 2012-06-13 2021-04-19 Incyte Holdings Corporation Podstawione związki tricykliczne jako inhibitory fgfr
PE20152033A1 (es) 2013-04-19 2016-01-21 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicicliclos como inhibidores de fgfr
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
IL312465A (en) 2018-05-04 2024-06-01 Incyte Corp FGFR inhibitor solid forms and processes for their preparation
WO2019213506A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2022552324A (ja) 2019-10-14 2022-12-15 インサイト・コーポレイション Fgfr阻害剤としての二環式複素環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2021411587B2 (en) 2020-12-30 2024-10-10 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds as kinase inhibitors
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Fgfr阻害剤及びネクチン-4標的化剤を含む併用療法
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4452982A1 (en) 2021-12-22 2024-10-30 Incyte Corporation Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof
WO2023250335A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Chulalongkorn University 1,4-diphenyl-1 h-indazole and 1-pyridin-2-yl-4-phenyl-1 h-indazole derivatives as pd-1/pd-l1 modulators for the treatment of cancer
WO2023247670A1 (en) * 2022-06-24 2023-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New heterocyclic-carbonyl-cyclic compounds as magl inhibitors

Family Cites Families (790)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE280853C (ja)
US850370A (en) 1906-06-05 1907-04-16 William L Hynes Water-automobile.
DE2156720A1 (de) 1971-11-16 1973-05-24 Bayer Ag Pyrimido eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidine
US3894021A (en) 1974-01-28 1975-07-08 Squibb & Sons Inc Derivatives of 1,7-dihydro-2H-pyrazolo{8 4{40 ,3{40 :5,6{9 pyrido{8 4,3-D{9 pyrimidine-2,4-(3H)-diones
JPS5120580B2 (ja) 1974-06-19 1976-06-25
JPS522706Y2 (ja) 1974-07-31 1977-01-21
US4347348A (en) 1978-06-05 1982-08-31 Chernikhov Alexei Y Heat-resistant heterocyclic polymers and methods for producing same
FR2428654A1 (fr) 1978-06-13 1980-01-11 Chernikhov Alexei Polymeres heterocycliques thermostables et leurs procedes de preparation
CH635828A5 (de) 1978-08-30 1983-04-29 Ciba Geigy Ag N-substituierte imide und bisimide.
CH641470A5 (de) 1978-08-30 1984-02-29 Ciba Geigy Ag Imidgruppen enthaltende silane.
US4339267A (en) 1980-01-18 1982-07-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
US4405520A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polymide derivatives and dienophiles having terminal maleimide grops
US4402878A (en) 1980-10-22 1983-09-06 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives with a polyimide having terminal non-conjugated acetylene groups
US4405519A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Di-Acetylene-terminated polyimide derivatives
US4405786A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives and an dienophile having ethylene groups
US4460773A (en) 1982-02-05 1984-07-17 Lion Corporation 1-Phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyrazine derivatives and process for preparing same
DE3432983A1 (de) 1983-09-07 1985-04-18 Lion Corp., Tokio/Tokyo 1,5-disubstituierte 1h-pyrazolo(3,4-b)-pyrazin-derivate und antitumormittel, die diese enthalten
JPS62273979A (ja) 1986-05-21 1987-11-28 Lion Corp 1,5−置換−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
JPS6310630A (ja) 1986-06-23 1988-01-18 Teijin Ltd 芳香族ポリアミドイミドエ−テルの製造法
JPS6317882A (ja) 1986-07-09 1988-01-25 Lion Corp 5−置換−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
US4859672A (en) 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
US4874803A (en) 1987-09-21 1989-10-17 Pennwalt Corporation Dianhydride coupled polymer stabilizers
DE3814549A1 (de) 1987-10-30 1989-05-18 Bayer Ag N-substituierte derivate von 1-desoxynojirimycin und 1-desoxymannonojirimycin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
JPH029895A (ja) 1988-06-28 1990-01-12 Lion Corp ヌクレオシド類似化合物及び抗腫瘍剤
US5159054A (en) 1989-05-16 1992-10-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Synthesis of phthalonitrile resins containing ether and imide linkages
JP2845957B2 (ja) 1989-07-17 1999-01-13 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ジフェノール類およびその製造方法
US5726302A (en) 1989-09-15 1998-03-10 Gensia Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
DE3937633A1 (de) 1989-11-11 1991-05-16 Bayer Ag Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als pigmente und farbstoffe
CA2072597C (en) 1989-12-28 1998-09-22 Hans-Tobias Macholdt Biscationic acid amide and imide derivatives and processes for their preparation
JP2723670B2 (ja) 1989-12-28 1998-03-09 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト 電荷制御剤としてのビスカチオンの酸アミド―および―イミド誘導体
JP2883670B2 (ja) 1990-03-23 1999-04-19 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ビスフェノール類およびその製造方法
GB9113137D0 (en) 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
WO1992006078A1 (en) 1990-10-03 1992-04-16 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Epoxy resins based on diaminobisimide compounds
JPH04158084A (ja) 1990-10-22 1992-06-01 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04179576A (ja) 1990-11-14 1992-06-26 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04328121A (ja) 1991-04-26 1992-11-17 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体封止用エポキシ樹脂組成物
JP3147902B2 (ja) 1991-06-14 2001-03-19 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー イミダゾ〔1,5−a〕キノキサリン
DE4119767A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP3279635B2 (ja) 1992-05-18 2002-04-30 鐘淵化学工業株式会社 ヒドロシリル基含有イミド化合物
JP3232123B2 (ja) 1992-05-20 2001-11-26 鐘淵化学工業株式会社 硬化性組成物
NZ252064A (en) 1992-05-28 1995-09-26 Commw Scient Ind Res Org Bismaleimide compounds; preparation thereof, curable compositions and impregnated fibre reinforced material containing them
AU5619094A (en) 1992-12-07 1994-07-04 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Bisnadimides
EP0678106A4 (en) 1993-01-11 1995-12-27 Univ Pennsylvania POLYCYCLIC AROMATIC COMPOUNDS WITH NON-LINEAR OPTICAL PROPERTIES.
AU4293193A (en) 1993-04-28 1994-11-21 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel trisubstituted aromatic amines useful for the treatment of cognitive deficits
US5536725A (en) 1993-08-25 1996-07-16 Fmc Corporation Insecticidal substituted-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolines
RU2139281C1 (ru) 1993-11-30 1999-10-10 Джи Ди Сирл энд Компани Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания
US5480887A (en) 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
EP0746320B1 (en) 1994-02-02 2001-01-31 Eli Lilly And Company Hiv protease inhibitors and intermediates
AU711426B2 (en) 1994-11-14 1999-10-14 Warner-Lambert Company 6-aryl pyrido(2,3-d)pyrimidines and naphthyridines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
US7125880B1 (en) 1995-06-06 2006-10-24 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US5783577A (en) 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
JPH09188812A (ja) 1996-01-11 1997-07-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 結晶化促進剤
JP3531169B2 (ja) 1996-06-11 2004-05-24 三菱ウェルファーマ株式会社 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
US6492520B1 (en) 1996-08-06 2002-12-10 Pfizer Inc Substituted pyrido-or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
US6184235B1 (en) 1996-08-14 2001-02-06 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists
JP3669783B2 (ja) 1996-08-21 2005-07-13 三井化学株式会社 有機電界発光素子
US5994364A (en) 1996-09-13 1999-11-30 Schering Corporation Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors
AU6908398A (en) 1996-10-28 1998-05-22 Versicor Inc Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries and biologically active fused 2,4-pyramidinediones
JP2001507349A (ja) 1996-12-23 2001-06-05 セルテック セラピューティックス リミテッド 縮合多環式2−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用
JP2001509805A (ja) 1997-02-05 2001-07-24 ワーナー−ランバート・コンパニー 細胞増殖阻害剤としてのピリド〔2,3−d〕ピリミジンおよび4−アミノピリミジン
CA2285263C (en) 1997-04-11 2009-03-10 Abbott Laboratories Furopyridine, thienopyridine, pyrrolopyridine and related pyrimidine, pyridazine and triazine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
DE69828607T2 (de) 1997-05-28 2006-01-05 Aventis Pharmaceuticals Inc. CHINOLIN- UND CHINOXALIN-VERBINDUNGEN DIE DEN VON BLUTPLÄTTCHEN ABSTAMMMENDEN WACHSTUMSFAKTOR UND/ODER PDGF- UND P56lck-TYROSIN-KINASE HEMMEN
GB9716231D0 (en) 1997-07-31 1997-10-08 Amersham Int Ltd Base analogues
CA2300478A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
KR20010023089A (ko) 1997-08-20 2001-03-26 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 단백질 티로신 키나제 및 세포주기 키나제 매개의 세포증식 억제용 나프티리디논
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
JPH11171865A (ja) 1997-12-04 1999-06-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ヘテロ環化合物
CN1290249A (zh) 1998-02-20 2001-04-04 武田药品工业株式会社 氨基胍腙衍生物、制法及制剂
CA2332239A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity
US20040044012A1 (en) 1998-05-26 2004-03-04 Dobrusin Ellen Myra Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
CA2329703C (en) 1998-05-26 2005-12-20 Warner-Lambert Company Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
AU4429799A (en) 1998-06-12 1999-12-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
ATE459616T1 (de) 1998-08-11 2010-03-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
JP2000123973A (ja) 1998-10-09 2000-04-28 Canon Inc 有機発光素子
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
TR200101102T2 (tr) 1998-10-23 2002-01-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Bisiklik nitrojen heterosikleler
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19912638A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Bayer Ag Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide
DE19920790A1 (de) 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
JP4041624B2 (ja) 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
AU775360B2 (en) 1999-09-24 2004-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral compositions
DE19946289A1 (de) 1999-09-28 2001-03-29 Basf Ag Benzodiazepin-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
ATE349447T1 (de) 1999-10-21 2007-01-15 Hoffmann La Roche Alkylamino-substituierte bicyclische heterocyclen als p38 protein kinase inhibitoren
PL357502A1 (en) 1999-10-21 2004-07-26 F.Hoffmann-La Roche Ag Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
JP2003519127A (ja) 1999-12-29 2003-06-17 ワイス 三環系タンパクキナーゼ阻害薬
MXPA02005989A (es) 2000-01-24 2002-10-23 Warner Lambert Co Agentes antibacteriales de 3-aminoquinazolin-2,4-diona.
WO2001055148A1 (en) 2000-01-27 2001-08-02 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease
EP1257551B1 (de) 2000-02-01 2007-09-05 Abbott GmbH & Co. KG Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
DK1257550T3 (da) 2000-02-04 2006-03-27 Portola Pharm Inc Blodplade-ADP-receptor-inhibitor
JP4837864B2 (ja) 2000-02-09 2011-12-14 ノバルティス アーゲー 血管形成および/またはvegf受容体チロシンキナーゼを阻害するピリジン誘導体
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
DE60112268T2 (de) 2000-03-06 2006-05-24 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
JP2001265031A (ja) 2000-03-15 2001-09-28 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び、電子写真装置
DE10012549A1 (de) 2000-03-15 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
EP1278741B1 (en) 2000-04-28 2005-03-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Muscarinic agonists
EP1278744A1 (en) 2000-05-05 2003-01-29 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors
CN1439008A (zh) 2000-06-23 2003-08-27 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为因子xa抑制剂的1-(杂芳环基-苯基)-稠合吡唑衍生物
ATE273695T1 (de) 2000-06-28 2004-09-15 Smithkline Beecham Plc Nassvermahlung
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
CA2420967A1 (en) 2000-08-07 2002-02-14 Neurogen Corporation Heterocyclic compounds as ligands of the gabaa receptor
ES2261463T3 (es) 2000-08-14 2006-11-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pirazoles sustituidos.
DE60136546D1 (de) 2000-09-06 2008-12-24 Ortho Mcneil Pharm Inc Methode zum bekämpfen der allergien durch verwendung von substituierten pyrazolen
GB0025782D0 (en) 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
GB0100621D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002076953A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Warner-Lambert Company Llc New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
JP2002296731A (ja) 2001-03-30 2002-10-09 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像カラー画像記録材料
US6982274B2 (en) 2001-04-16 2006-01-03 Eisai Co., Ltd. 1H-indazole compound
EP1382603B1 (en) 2001-04-26 2008-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof
CN1649848A (zh) 2001-04-30 2005-08-03 葛兰素集团有限公司 作为促肾上腺皮质激素释放因子(crf)拮抗剂的稠合嘧啶衍生物
WO2002094825A1 (fr) 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de spiropiperidine
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
EP1401830A2 (en) 2001-06-19 2004-03-31 Warner-Lambert Company LLC Quinazolinediones as antibacterial agents
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US20030114467A1 (en) 2001-06-21 2003-06-19 Shakespeare William C. Novel pyrazolo- and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
WO2003000690A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology
US20040235867A1 (en) 2001-07-24 2004-11-25 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003014083A1 (fr) 2001-08-07 2003-02-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Composes spiro
MXPA04002243A (es) 2001-09-19 2004-06-29 Aventis Pharma Sa Compuestos quimicos.
KR20090087139A (ko) 2001-10-30 2009-08-14 노파르티스 아게 Flt3 수용체 티로신 키나아제 활성의 억제제로서의 스타우로스포린 유도체
US7514445B2 (en) 2001-11-01 2009-04-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3β inhibitors (GSK3 inhibitors)
PL370480A1 (en) 2001-11-07 2005-05-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidines and pyridines
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
GB0129476D0 (en) 2001-12-10 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Organic compounds
KR20060111716A (ko) 2002-01-22 2006-10-27 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 2-(피리딘-2-일아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
AU2003219953B8 (en) 2002-03-05 2008-09-25 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US6815519B2 (en) 2002-03-22 2004-11-09 Chung-Shan Institute Of Science & Technology Acidic fluorine-containing poly (siloxane amideimide) silica hybrids
AU2003215675B2 (en) 2002-04-03 2007-07-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazo fused compounds
RS98804A (en) 2002-05-15 2006-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. N-substituted tricyclic 3-aminopyrazoles as pdfg receptor ihhibitors
JP4499342B2 (ja) 2002-05-16 2010-07-07 株式会社カネカ SiH基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
AU2003245325A1 (en) 2002-05-23 2003-12-12 Chiron Corporation Substituted quinazolinone compounds
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
PA8577501A1 (es) 2002-07-25 2004-02-07 Warner Lambert Co Inhibidores de quinasas
ATE451104T1 (de) 2002-07-29 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen
RU2324695C2 (ru) 2002-08-06 2008-05-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 6-АЛКОКСИПИРИДОПИРИМИДИНЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АКТИВНОСТЬЮ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ МАР р38
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
US7084270B2 (en) 2002-08-14 2006-08-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
GB0220187D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0223349D0 (en) 2002-10-08 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW200413381A (en) 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7112676B2 (en) 2002-11-04 2006-09-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
WO2004043367A2 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds and use thereof
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
MXPA05005028A (es) 2002-11-18 2005-08-03 Hoffmann La Roche Diazinopirimidinas.
JP2006508997A (ja) 2002-11-28 2006-03-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Chk−、Pdk−およびAkt−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用
CA2508165C (en) 2002-12-06 2014-05-06 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
JP4666256B2 (ja) 2002-12-10 2011-04-06 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
AU2003288675B2 (en) 2002-12-23 2010-07-22 Medimmune Limited Antibodies against PD-1 and uses therefor
JP2004203749A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd SiH基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
BRPI0406809A (pt) 2003-01-17 2005-12-27 Warner Lambert Co Heterociclos substituìdos de 2-aminopiridina como inibidores da proliferação celular
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
WO2004087053A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR20050111636A (ko) 2003-04-10 2005-11-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 피리미도 화합물
CA2523261C (en) 2003-05-05 2009-07-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused pyrimidine derivatives with crf activity
JP2004346145A (ja) 2003-05-21 2004-12-09 Teijin Ltd イミド組成物およびそれからなる樹脂組成物、及びその製造方法
US7625909B2 (en) 2003-05-23 2009-12-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Substituted quinazolinone compounds
JP5044214B2 (ja) 2003-06-06 2012-10-10 アレクシス・アクチボラゲット 皮膚状態または癌の処置のためのscce阻害剤としての縮合複素環化合物の使用
IL156495A0 (en) 2003-06-17 2004-01-04 Prochon Biotech Ltd Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases
JP4631703B2 (ja) 2003-06-18 2011-02-16 宇部興産株式会社 ピリミジン−4−オン化合物の製造方法
JP2005015395A (ja) 2003-06-26 2005-01-20 Japan Science & Technology Agency 新規ピリミドピリミジンヌクレオシドとその構造類縁体
NZ544472A (en) 2003-07-03 2009-04-30 Myriad Genetics Inc Compounds and therapeutical use thereof
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
MXPA06001098A (es) 2003-07-29 2006-04-24 Irm Llc Compuestos y composiciones utiles como inhibidores de proteina cinasa.
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
JP2007504243A (ja) 2003-09-03 2007-03-01 ニューロジェン・コーポレーション 5−アリール−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン類、ピリジン類、ピラジン類及び関連化合物
CN101906106A (zh) 2003-09-18 2010-12-08 康福玛医药公司 作为hsp90-抑制剂的新的杂环化合物
AU2004274493A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Gilead Sciences, Inc. Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
DE602004032276D1 (de) 2003-10-01 2011-05-26 Xention Ltd Tetrahydro-Naphthalen und Harnstoffderivate
CA2542105C (en) 2003-10-08 2011-08-02 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
WO2005047289A1 (en) 2003-11-17 2005-05-26 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
WO2005056524A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
WO2005066162A1 (en) 2003-12-23 2005-07-21 Human Biomolecular Research Institute Synthetic compounds and derivatives as modulators of smoking or nicotine ingestion and lung cancer
KR100703068B1 (ko) 2003-12-30 2007-04-05 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
WO2005070929A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2005070430A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and use thereof as mycobacterial inhibitors
WO2005072412A2 (en) 2004-01-29 2005-08-11 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Anti-viral therapeutics
GB0402137D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
WO2005080393A1 (en) 2004-02-14 2005-09-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1718645A1 (en) 2004-02-18 2006-11-08 Warner-Lambert Company LLC 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido 2,3-d pyrimidin-7-ones
EP1737865A1 (en) 2004-02-27 2007-01-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Fused derivatives of pyrazole
EP1720878A1 (en) 2004-02-27 2006-11-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl-fused pyrazolo derivatives
US20080004263A1 (en) 2004-03-04 2008-01-03 Santora Vincent J Ligands of Follicle Stimulating Hormone Receptor and Methods of Use Thereof
JPWO2005085210A1 (ja) 2004-03-10 2008-01-17 小野薬品工業株式会社 ニトリル化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物
WO2005092901A1 (ja) 2004-03-29 2005-10-06 Mitsui Chemicals, Inc. 新規化合物、および該化合物を用いた有機エレクトロニクス素子
WO2005105097A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Gpc Biotech Ag Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases
JP2005320288A (ja) 2004-05-10 2005-11-17 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20050256309A1 (en) 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Tri-and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
MXPA06013805A (es) 2004-05-27 2007-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados de pirrolopirimidina de utilidad en el tratamiento contra el cancer.
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
JP4688876B2 (ja) 2004-06-10 2011-05-25 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
CA2569850C (en) 2004-06-11 2011-04-05 Toshiyuki Sakai 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h-pyrido [2,3-d] pyrimidine derivatives and related compounds for the treatment of cancer
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP2006028027A (ja) 2004-07-12 2006-02-02 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
BRPI0514750A (pt) 2004-08-31 2008-06-24 Hoffmann La Roche derivados amida de 7-amino-3-fenil-diidropirimido[4, 5-d]pirimidinonas, sua fabricação e uso como inibidores de proteìna cinase
JP2008510690A (ja) 2004-08-31 2008-04-10 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 3−フェニル−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジノンのアミド誘導体、これらの製造、及び医薬品としての使用
EP1789399A1 (en) 2004-08-31 2007-05-30 AstraZeneca AB Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors
DE102004042667A1 (de) 2004-09-01 2006-03-30 Ewald Dörken Ag Mehrschichtige Gebäudewand
WO2006028289A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Ube Industries, Ltd. Modified polyimide resin and curable resin composition
CA2584412C (en) 2004-09-14 2017-05-09 Minerva Biotechnologies Corporation Methods for diagnosis and treatment of cancer
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038112A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Use of kinase inhibitors to promote neochondrogenesis
FR2876582B1 (fr) 2004-10-15 2007-01-05 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de pyrrolo-pyrazines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
WO2006050162A2 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Phenomix Corporation Imidazole derivatives
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
AU2005304952B2 (en) 2004-11-08 2013-04-04 Baxter Healthcare S.A. Nanoparticulate compositions of tubulin inhibitors
US20060122210A1 (en) 2004-11-18 2006-06-08 Wenqing Yao Inhibitors of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type I and methods of using the same
WO2006058074A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
MX2007006204A (es) 2004-11-24 2007-06-20 Novartis Ag Combinaciones que comprenden inhibidores de jak y cuando menos uno de entre inhibidores de bcr-abl, flt-3, fak o raf cinasa.
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
JP5111113B2 (ja) 2004-12-13 2012-12-26 サネシス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド Rafキナーゼ阻害剤として有用なピリドピリミジノン、ジヒドロピリミドピリミジノンおよびプテリジノン
US20100152206A1 (en) 2005-01-07 2010-06-17 Ralph Mazitschek Bicyclic Dihydropyrimidines and Uses Thereof
DE102005008310A1 (de) 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
US20090111837A1 (en) 2005-03-01 2009-04-30 Peter Cox Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US8859495B2 (en) 2005-03-30 2014-10-14 Minerva Biotechnologies Corporation Methods for stimulating or enhancing proliferation of non-tumorous cells expressing MUC1 receptors
JP2006284843A (ja) 2005-03-31 2006-10-19 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20060223993A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Connor Daniel M Colorant compounds, intermediates, and compositions
JP2006316054A (ja) 2005-04-15 2006-11-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 高コンダクタンス型カルシウム感受性kチャネル開口薬
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
CA2606760C (en) 2005-05-04 2014-12-23 Renovis, Inc. Tetrahydronaphthyridine and tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds and compositions thereof useful in the treatment of conditions associated with neurological and inflammatory disorders and disfunctions
WO2006121168A1 (en) 2005-05-09 2006-11-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
WO2006124731A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
DE602006019088D1 (de) 2005-05-13 2011-02-03 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als proteinkinase-hemmer
US20060279115A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Ash Tisdelle Vehicular head and neck safety system and method
GB0512844D0 (en) 2005-06-23 2005-08-03 Novartis Ag Organic compounds
PT1907424E (pt) 2005-07-01 2015-10-09 Squibb & Sons Llc Anticorpos monoclonais humanos para o ligando 1 de morte programada (pd-l1)
AU2006272876A1 (en) 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
EP1910369A1 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
AU2006279992A1 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AU2006279536A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2620104A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 F. Hoffman-La Roche Ag Fused pyrazole as p38 map kinase inhibitors
US7678917B2 (en) 2005-09-01 2010-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Factor Xa inhibitors
DE602006011482D1 (de) 2005-09-06 2010-02-11 Smithkline Beecham Corp Regioselektives verfahren zur zubereitung von benzimidazol-thiophenen
AU2006289838B2 (en) 2005-09-15 2011-08-18 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compound, and production process and use thereof
US20070116984A1 (en) 2005-09-21 2007-05-24 Doosan Corporation Spiro-compound for electroluminescent display device and electroluminescent display device comprising the same
EP1940850A2 (en) 2005-09-23 2008-07-09 Schering Corporation Fused tetracyclic mglur1 antagonists as therapeutic agents
DE102005048072A1 (de) 2005-09-24 2007-04-05 Bayer Cropscience Ag Thiazole als Fungizide
WO2007044698A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Kα
GEP20115199B (en) 2005-10-07 2011-04-11 Exelixis Inc Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors and their use
WO2007061554A2 (en) 2005-10-21 2007-05-31 Purdue Research Foundation Dosage of 4-aminopyridine derivatives for treatment of central nervous system injuries
JP2009513603A (ja) 2005-10-26 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Mch拮抗活性を有する(ヘテロ)アリール化合物及びこの化合物を含む医薬
WO2007053498A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
CN103626742B (zh) 2005-11-01 2017-04-26 塔格根公司 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂
CA2627839C (en) 2005-11-02 2014-08-19 Bayer Healthcare Ag Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ylamines igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
US20070161645A1 (en) 2005-11-02 2007-07-12 Targegen, Inc. Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations
ATE486875T1 (de) 2005-11-10 2010-11-15 Chemocentryx Inc Substituierte chinolone und verwendungsverfahren
BRPI0618354B8 (pt) 2005-11-10 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto e seu uso, composição farmacêutica, preventivo ou remédio
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
EP1953147A1 (en) 2005-11-21 2008-08-06 Japan Tobacco, Inc. Heterocyclic compound and medicinal application thereof
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
WO2007064931A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Bayer Healthcare Llc Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
US8110687B2 (en) 2005-12-08 2012-02-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
WO2007066189A2 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Salts, prodrugs and formulations of 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea
JP2009520038A (ja) 2005-12-19 2009-05-21 ジェネンテック・インコーポレーテッド ピリミジンキナーゼインヒビター
AU2006326989B2 (en) 2005-12-21 2011-11-24 Novartis Ag Pyrimidinyl aryl urea derivatives being FGF inhibitors
US7998959B2 (en) 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
UY30118A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
US7427625B2 (en) 2006-02-08 2008-09-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors
KR20080085232A (ko) 2006-02-17 2008-09-23 화이자 리미티드 Tlr7 조절제로서 3-데아자퓨린 유도체
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2233472B1 (en) 2006-03-28 2014-01-15 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
CA2647543A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of alpha-synuclein toxicity
AU2007234717B2 (en) 2006-04-06 2012-04-19 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-1alpha,25-dihydroxy-19,21-dinorvitamin D3 analogs and uses thereof
CN101472926A (zh) 2006-04-13 2009-07-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 硫代黄嘌呤衍生物以及它们作为髓过氧化物酶抑制剂的用途
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
US7998978B2 (en) 2006-05-01 2011-08-16 Pfizer Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
US7846923B2 (en) 2006-05-11 2010-12-07 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhbitors
BRPI0711628A2 (pt) 2006-05-15 2011-12-06 Irm Llc composto, composição farmacêutica, uso e processo para preparação do composto
WO2007143600A2 (en) 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
ES2474865T3 (es) 2006-06-22 2014-07-09 Prana Biotechnology Limited Método de tratamiento de un tumor cerebral glioma
US20090281115A1 (en) 2006-06-30 2009-11-12 Board of Regents, The University of Texas System, a Texas University Inhibitors of c-kit and uses thereof
TW200817391A (en) 2006-06-30 2008-04-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US8258129B2 (en) 2006-07-06 2012-09-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-heterocycloalkylpyri(mi)dines, process for the preparation thereof and their use as medicaments
US8030487B2 (en) 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
TW200811134A (en) 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
US20100222345A1 (en) 2006-08-09 2010-09-02 Caroline Jean Diaz Novel compounds as antagonists or inverse agonists for opioid receptors
CN101528231A (zh) 2006-08-16 2009-09-09 埃克塞利希斯股份有限公司 在癌症的治疗中使用pi3k和mek调控剂
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
DK2061765T3 (en) 2006-09-01 2015-01-26 Senhwa Biosciences Inc Serine-threonine protein kinase AND PARP-MODULATOR
EP2063882A4 (en) 2006-09-05 2010-03-03 Univ Emory TYROSINKINASE INHIBITOR FOR PREVENTING OR TREATING INFECTIONS
EP2270200A3 (en) 2006-09-11 2011-07-13 CGI Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
EP2074130A1 (en) 2006-09-21 2009-07-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US20100035917A1 (en) 2006-09-22 2010-02-11 Paul Bamborough Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl-benzenesulfonamide compounds as 1kk2 inhibitors
EP2057146A1 (en) 2006-10-02 2009-05-13 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
TW200825058A (en) 2006-10-30 2008-06-16 Glaxo Group Ltd Cysteine protease inhibitors
US7858645B2 (en) 2006-11-01 2010-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Indazole derivatives
WO2008060907A2 (en) 2006-11-10 2008-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors
WO2008063609A2 (en) 2006-11-17 2008-05-29 Polyera Corporation Diimide-based semiconductor materials and methods of preparing and using the same
US7892454B2 (en) 2006-11-17 2011-02-22 Polyera Corporation Acene-based organic semiconductor materials and methods of preparing and using the same
KR20080045536A (ko) 2006-11-20 2008-05-23 에스케이케미칼주식회사 피리딘 화합물을 포함하는 간염 치료 및 예방 또는 간 보호효능을 갖는 약제 조성물
MX2009006466A (es) 2006-12-13 2009-06-26 Schering Corp Metodos de tratamiento de cancer con inhibidores del receptor del factor 1 de crecimiento similar a la insulina.
WO2008071455A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclic acyltryptophanols
WO2008074068A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Prana Biotechnology Limited Substituted quinoline derivatives as antiamyloidogeneic agents
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
JP5442448B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Fgfrインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物
MX2009006704A (es) 2006-12-22 2009-06-30 Astex Therapeutics Ltd Derivados de amina triciclicos como inhibidores de proteina de tirosina cinasa.
CN101568529A (zh) 2006-12-22 2009-10-28 诺瓦提斯公司 作为cdk抑制剂、用于治疗癌症、炎症和病毒感染的杂芳基-杂芳基化合物
FR2911140B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
US7893265B2 (en) 2007-01-08 2011-02-22 Polyera Corporation Methods for preparing arene-BIS (dicarboximide)-based semiconducting materials and related intermediates for preparing same
CN101007778A (zh) 2007-01-10 2007-08-01 复旦大学 一种链延长型芴基双马来酰亚胺及其制备方法
WO2008084861A1 (ja) 2007-01-12 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. 縮合ピリジン化合物
DK2114980T3 (da) 2007-01-12 2012-09-24 Biocryst Pharm Inc Antivirale nukleosidanaloger
FR2911604B1 (fr) 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5358962B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-04 住友化学株式会社 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子
JP2008198769A (ja) 2007-02-13 2008-08-28 Nippon Steel Chem Co Ltd 有機エレクトロルミネッセント素子
CA2678492A1 (en) 2007-03-06 2008-09-12 Novartis Ag Bicyclic organic compounds suitable for the treatment of inflammatory or allergic conditions
EP2134693A2 (en) 2007-03-07 2009-12-23 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
ES2557930T3 (es) 2007-03-12 2016-01-29 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Compuestos de fenilaminopirimidina y usos de los mismos
EP2121648A2 (en) 2007-03-21 2009-11-25 EPIX Pharmaceuticals, Inc. S1p receptor modulating compounds and use thereof
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
CA2680783C (en) 2007-03-23 2012-04-24 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
EP2896624B1 (en) 2007-03-28 2016-07-13 Atir Holding S.A. Heterotricyclic compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof
KR20080091948A (ko) 2007-04-10 2008-10-15 에스케이케미칼주식회사 락탐형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물
US20100112211A1 (en) 2007-04-12 2010-05-06 Advanced Technology Materials, Inc. Zirconium, hafnium, titanium, and silicon precursors for ald/cvd
CN101754961A (zh) 2007-04-20 2010-06-23 先灵公司 嘧啶酮衍生物及其使用方法
EP1985612A1 (en) 2007-04-26 2008-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arymethylen substituted N-Acyl-gamma-aminoalcohols
EP1990342A1 (en) 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
WO2008141065A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Smithkline Beecham Corporation Quinoxaline derivatives as p13 kinase inhibitors
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
GB2449293A (en) 2007-05-17 2008-11-19 Evotec Compounds having Hsp90 inhibitory activity
SG185285A1 (en) 2007-06-03 2012-11-29 Univ Vanderbilt Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
EP2166842A4 (en) 2007-06-07 2012-01-25 Merck Sharp & Dohme TRICYCLIC ANILIDHETEROCYCLES AS CGRP RECEPTOR ANTAGONISTS
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US8436004B2 (en) 2007-06-15 2013-05-07 Msd K.K. Bicycloaniline derivative
NZ582150A (en) 2007-06-18 2012-08-31 Msd Oss Bv Antibodies to human programmed death receptor pd-1
JP5090528B2 (ja) 2007-07-26 2012-12-05 ノバルティス アーゲー ALK4またはALK5が介在する疾患を処置するための2、3、7位置換イミダゾ[1,2−b]ピリダジン類
EP2018859A1 (en) 2007-07-26 2009-01-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arylmethylene substituted N-acyl-beta-amino alcohols
EP2020404A1 (en) 2007-08-01 2009-02-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyanomethyl substituted N-Acyl Tryptamines
WO2009019518A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
JP2010535804A (ja) 2007-08-09 2010-11-25 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Pi3キナーゼ阻害薬としてのキノキサリン誘導体
US9493419B2 (en) 2007-08-21 2016-11-15 The Hong Kong Polytechnic University Quinoline derivatives as anti-cancer agents
WO2009029625A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors
US7960400B2 (en) 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
PT2200436E (pt) 2007-09-04 2015-04-29 Scripps Research Inst Pirimidinilaminas substituídas como inibidoras da proteína quinase
WO2009030871A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Vernalis R & D Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity
TW200920357A (en) 2007-09-10 2009-05-16 Curis Inc HSP90 inhibitors containing a zinc binding moiety
MX2010003606A (es) 2007-10-01 2010-07-02 Isis Pharmaceuticals Inc Modulacion antisentido de la expresion del receptor del factor de crecimiento fibroblastico 4.
WO2009044788A1 (ja) 2007-10-05 2009-04-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ベンゾオキサジノン誘導体
WO2009047255A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Ucb Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
WO2009049018A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
WO2009046606A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Shanghai Institute Of Materia Medica, Cas Pyrimidinyl-propionic acid derivatives and their use as ppar agonists
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
WO2009047993A1 (ja) 2007-10-13 2009-04-16 Konica Minolta Holdings, Inc. 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
US8129371B2 (en) 2007-10-16 2012-03-06 Wyeth Llc Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mTOR kinase and PI3 kinase inhibitors
RU2007139634A (ru) 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
ATE523508T1 (de) 2007-10-25 2011-09-15 Astrazeneca Ab Für die behandlung von zellproliferativen erkrankungen geeignete pyridin- und pyrazinderivate
WO2009056886A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives and their use as modulators of fgfr activity
CA2707046A1 (en) 2007-11-28 2009-06-11 Nathanael S. Gray Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use
CA2707653A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
US8841312B2 (en) 2007-12-19 2014-09-23 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
WO2009086130A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Wyeth Imidazo [1,2-b] pyridazine compounds as modulators of liver x receptors
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2009086509A2 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Purdue Research Foundation Reagents for biomolecular labeling, detection and quantification employing raman spectroscopy
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
EP2248814A4 (en) 2008-01-24 2011-01-12 Alla Chem Llc SUBSTITUTED CYCLOALKAN [E AND D] PYRAZOLO [1,5-A] PYRIMIDINES / ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HT6 RECEPTORS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE
EP2248816B1 (en) 2008-01-24 2014-10-22 Alla Chem, LLC. 2-ALKYLAMINO-3-ARYLSULFONYL-CYCLOALCANO [e OR d] PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINES AS ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HT6 RECEPTORS, METHODS FOR THE PRODUCTION AND THE USE THEREOF
JP2011510044A (ja) 2008-01-24 2011-03-31 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム シクロブトキシ基を含む化合物
MX2010007768A (es) 2008-01-25 2010-11-09 High Point Pharmaceuticals Llc Compuestos triciclicos como moduladores de la sintesis del factor de necrosis tumoral alfa y como inhibidores de la fosfodiesterasa 4.
ES2494365T3 (es) 2008-01-30 2014-09-15 Genentech, Inc. Compuestos de pirazolopirimidina que inhiben PI3K y métodos de uso
EP2265270A1 (en) 2008-02-04 2010-12-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
AU2009217361A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
RU2010137300A (ru) 2008-02-22 2012-03-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Модуляторы бета-амилоида
JP5451646B2 (ja) 2008-02-27 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤
WO2009108827A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Wyeth Fused tricyclic pyrazolo[1, 5-a]pyrimidines, methods for preparation and uses thereof
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
GB0804701D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US20090246198A1 (en) 2008-03-31 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
US20100056524A1 (en) 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
ATE531372T1 (de) 2008-04-07 2011-11-15 Amgen Inc Gem-disubstituierte und spirocyclische aminopyridine/pyrimidine als zellcyclus- inhibitoren
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
WO2009125809A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 ピペリジン誘導体
WO2009125808A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 アミノシクロヘキシル誘導体
WO2009128520A1 (ja) 2008-04-18 2009-10-22 塩野義製薬株式会社 P13k阻害活性を有する複素環化合物
CN103224497A (zh) 2008-04-22 2013-07-31 波托拉医药品公司 蛋白激酶抑制剂
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
CN103353532B (zh) 2008-04-29 2016-05-11 诺瓦提斯公司 监测成纤维细胞生长因子受体的激酶活性的调节的方法及所述方法的应用
EP2280969A1 (en) 2008-04-29 2011-02-09 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.
WO2009133127A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Merck Serono S.A. Fused bicyclic compounds and use thereof as pi3k inhibitors
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
MX2010012699A (es) 2008-05-23 2010-12-07 Novartis Ag Derivados de quinolinas y quinoxalinas como inhibidores de cinasa de proteina tirosina.
WO2009144205A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Basf Se Rylene-based semiconductor materials and methods of preparation and use thereof
EP2303269B1 (en) 2008-06-03 2014-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
KR101656793B1 (ko) 2008-06-10 2016-09-12 유디씨 아일랜드 리미티드 신규한 전이 금속 착물 및 이의 유기 발광 다이오드에서의 용도 - ⅲ
ES2430053T3 (es) 2008-06-12 2013-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Procedimiento para producir derivados de bicicloanilina
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP2011524888A (ja) 2008-06-19 2011-09-08 アストラゼネカ アクチボラグ ピラゾール化合物436
CN102131811A (zh) 2008-06-24 2011-07-20 财团法人乙卯研究所 具有稠合环的*唑烷酮衍生物
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP5640006B2 (ja) 2008-07-14 2014-12-10 ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素および/またはサイクリン依存性キナーゼの縮合複素環式阻害剤
WO2010007099A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Cellzome Limited 2-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as pi3k inhibitors
CN102066370B (zh) 2008-07-15 2014-05-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯基-咪唑并吡啶类和哒嗪类
EP2328897A1 (en) 2008-07-16 2011-06-08 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as gpcr modulators
MX2011000664A (es) 2008-07-16 2011-02-24 Schering Corp Derivados biciclicos heterociclicos y uso de los mismos como moduladores de gpr119.
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
WO2010009735A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Dako Denmark A/S Combinatorial analysis and repair
EP2320907A4 (en) 2008-08-05 2012-09-05 Merck Sharp & Dohme THERAPEUTIC COMPOUNDS
WO2010015643A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Novartis Ag New antiviral modified nucleosides
US9284297B2 (en) 2008-08-11 2016-03-15 President And Fellows Of Harvard College Halofuginone analogs for inhibition of tRNA synthetases and uses thereof
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
EP2342191B1 (en) 2008-09-10 2013-03-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Aromatic nitrogen-containing 6-membered ring compounds and their use
EP3530672B1 (en) 2008-09-26 2024-05-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses thereof
WO2010038081A2 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
WO2010045371A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Gilead Palo Alto, Inc. Pyrido- and pyrimido (1, 2-a) pyrimidine compounds useful as stearoyl coa desaturase inhibitors
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
WO2010049731A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Astrazeneca Ab Pyrazolo- and imidazopyridinylpyrimidineamines as igf-1r tyrosine kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010052448A2 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
WO2010059552A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Prolyl hydroxylase inhibitors
ES2548141T3 (es) 2008-11-20 2015-10-14 Glaxosmithkline Llc Compuestos químicos
JP5522053B2 (ja) 2008-12-03 2014-06-18 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
RU2016116516A (ru) 2008-12-08 2018-12-07 Мандифарма Интернэшнл Корпорейшн Лимитед Композиции ингибиторов тирозинкиназных рецепторов белков
HUE034832T2 (hu) 2008-12-09 2021-12-28 Hoffmann La Roche Anti-PD-L1 antitestek és alkalmazásuk T-sejt-funkció fokozására
US8110265B2 (en) 2008-12-09 2012-02-07 The Coca-Cola Company Pet container and compositions having enhanced mechanical properties and gas barrier properties
CA2745959A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Msd K.K. Dihydropyrimidopyrimidine derivatives
EP2376493B1 (en) 2008-12-12 2016-10-05 Msd K.K. Dihydropyrimidopyrimidine derivative
BRPI0918360A8 (pt) 2008-12-19 2017-12-05 Genentech Inc Composto, composição farmacêutica e usos de um composto
JO2885B1 (en) 2008-12-22 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Protein kinase inhibitors
US8357694B2 (en) 2008-12-30 2013-01-22 Arqule, Inc. Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[F]isoquinolin-2-amine compounds
CA2748276A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Arqule, Inc. Substituted pyrazolo [3, 4-b] pyridine compounds
EP3828185A3 (en) 2009-01-06 2021-09-01 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
WO2010083145A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES AND IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES AS MARK INHIBITORS
DE102009007038A1 (de) 2009-02-02 2010-08-05 Merck Patent Gmbh Metallkomplexe
JP2010180147A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc シアン酸エステル化合物、およびその硬化物
JP5844159B2 (ja) 2009-02-09 2016-01-13 ユニヴェルシテ デクス−マルセイユUniversite D’Aix−Marseille Pd−1抗体およびpd−l1抗体ならびにその使用
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TW201035102A (en) 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
WO2010103306A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Astrazeneca Uk Limited Benzimidazole derivatives and their use as antivaral agents
JP5615261B2 (ja) 2009-03-11 2014-10-29 学校法人関西学院 多環芳香族化合物
WO2010107768A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
CA2756137C (en) 2009-03-23 2015-11-24 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents for detecting neurological disorders
EP2411370B1 (en) 2009-03-27 2015-04-22 AbbVie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
TW201102391A (en) 2009-03-31 2011-01-16 Biogen Idec Inc Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use
US8481525B2 (en) 2009-04-06 2013-07-09 University Of Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
SG174463A1 (en) 2009-04-07 2011-10-28 Astrazeneca Ab Isoxazol-3(2h)-one analogs as therapeutic agents
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP5531446B2 (ja) 2009-04-20 2014-06-25 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置および照明装置
JP5656976B2 (ja) 2009-04-29 2015-01-21 ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロロトリアジン化合物
ES2347630B1 (es) 2009-04-29 2011-09-08 Universitat Ramon Llull Sintesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos.
US20100280067A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Pakala Kumara Savithru Sarma Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
JO2860B1 (en) 2009-05-07 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Phenylendazolyl compounds
JP5600891B2 (ja) 2009-05-15 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置および照明装置
JP5604808B2 (ja) 2009-05-20 2014-10-15 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5568889B2 (ja) 2009-05-22 2014-08-13 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、照明装置及び有機エレクトロルミネッセンス素子材料
JP5629980B2 (ja) 2009-05-22 2014-11-26 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP2012528083A (ja) 2009-05-27 2012-11-12 コーベンハブンス ウニベルシテト Ncamに結合する線維芽細胞増殖因子レセプター由来ペプチド
JP5499519B2 (ja) 2009-05-27 2014-05-21 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
JP5600894B2 (ja) 2009-06-24 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 白色有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
PL2445502T5 (pl) 2009-06-25 2023-03-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Związki heterocykliczne do leczenia zaburzeń neurologicznych i psychologicznych
EP2450348B1 (en) 2009-06-30 2016-12-14 Zeon Corporation Novel diarylamine compound, and anti-aging agent, polymer composition, crosslinked rubber product and molded article thereof, and method for producing diarylamine compound
WO2011007819A1 (ja) 2009-07-17 2011-01-20 塩野義製薬株式会社 ラクタムまたはベンゼンスルホンアミド化合物を含有する医薬
US8680077B2 (en) 2009-07-24 2014-03-25 Duke University Prochelators useful for inhibiting metal-associated toxicity
FR2948568B1 (fr) 2009-07-30 2012-08-24 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β-類澱粉生成之化合物
BR112012002331A2 (pt) 2009-08-05 2019-09-24 Versitech Ltd composição antiviral, composição farmacêutica e uso de quantidade efetiva de composição farmacêutica
JP2012197231A (ja) 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ttk阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
DK2471786T3 (en) 2009-08-07 2016-01-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd aminopyrazole derivative
WO2011018894A1 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Raqualia Pharma Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators
TR201900259T4 (tr) 2009-08-17 2019-02-21 Intellikine Llc Heterosiklik Bileşikler Ve Bunların Kullanımları
JP5577650B2 (ja) 2009-08-24 2014-08-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101184115B1 (ko) 2009-08-31 2012-09-18 일동제약주식회사 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법
MX2012002274A (es) 2009-09-03 2012-09-07 Bioenergenix Compuestos heterociclicos para la inhibicion de pask.
US9340528B2 (en) 2009-09-04 2016-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
WO2011031740A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
EP2475666A2 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Trius Therapeutics, Inc. Gyrase inhibitors
EP2483275B1 (en) 2009-10-01 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. HETEROCYCLIC-FUSED PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS
US8466155B2 (en) 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
GB0917571D0 (en) 2009-10-07 2009-11-25 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
WO2011049987A2 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Azaindazoles to treat flaviviridae virus infection
KR20110043270A (ko) 2009-10-21 2011-04-27 (주)씨에스엘쏠라 유기발광화합물 및 이를 구비한 유기발광소자
AU2010310813B2 (en) 2009-10-22 2015-06-18 Gilead Sciences, Inc. Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
KR20120091240A (ko) 2009-10-26 2012-08-17 시그날 파마소티칼 엘엘씨 헤테로아릴 화합물의 합성 및 정제 방법
US20120220600A1 (en) 2009-10-30 2012-08-30 Reiner Aichholz N-Oxide of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl) -1--1-methyl-urea
KR20110049217A (ko) 2009-11-04 2011-05-12 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
MX2012005284A (es) 2009-11-06 2012-06-28 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas. e indicaciones para ello.
SG10201407453TA (en) 2009-11-13 2014-12-30 Genosco Kinase inhibitors
AU2010321883A1 (en) 2009-11-18 2012-05-31 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
EP2504010A4 (en) 2009-11-23 2013-04-17 Merck Sharp & Dohme Fused Bicyclic Pyrimidine Derivatives and Methods of Use Therefor
WO2011066342A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Amplimmune, Inc. Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
EP2332939A1 (en) 2009-11-26 2011-06-15 Æterna Zentaris GmbH Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors
CA2781010A1 (en) 2009-12-01 2011-06-09 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds
JP2011116840A (ja) 2009-12-02 2011-06-16 Fujifilm Corp 顔料微粒子分散体、これを用いた光硬化性組成物及びカラーフィルタ
AR079257A1 (es) 2009-12-07 2012-01-04 Novartis Ag Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas
AU2010331927B2 (en) 2009-12-17 2013-10-10 Merck Canada Inc. Aminopyrimidines as Syk inhibitors
EP2512476A1 (en) 2009-12-18 2012-10-24 Novartis AG Method for treating haematological cancers
CA2785499C (en) 2009-12-22 2017-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
FR2954315B1 (fr) 2009-12-23 2012-02-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
US20110207736A1 (en) 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
FR2954317B1 (fr) 2009-12-23 2012-01-27 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
US20130096115A1 (en) 2009-12-28 2013-04-18 Afraxis, Inc. Methods for treating autism
WO2011080755A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Advinus Therapeutics Private Limited Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof
AU2010343102B2 (en) 2009-12-29 2016-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
CN102933581A (zh) 2009-12-29 2013-02-13 破立纪元有限公司 作为有机半导体的硫代硫酸芳香二酰亚胺以及使用它们的器件
US8329705B2 (en) 2009-12-30 2012-12-11 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrazine compounds
US8563567B2 (en) 2009-12-30 2013-10-22 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
JP2013516420A (ja) 2009-12-30 2013-05-13 アークル インコーポレイテッド 置換されたピロロ−アミノピリミジン化合物
CN102115026A (zh) 2009-12-31 2011-07-06 清华大学 一维纳米结构、其制备方法及一维纳米结构作标记的方法
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
US20130109758A1 (en) 2010-01-06 2013-05-02 The University Of British Columbia Bisphenol derivative therapeutics and methods for their use
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
CA2789344A1 (en) 2010-02-15 2011-08-18 Jeremy Earle Wulff Synthesis of bicyclic compounds and method for their use as therapeutic agents
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
WO2011103196A1 (en) 2010-02-17 2011-08-25 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
US9193728B2 (en) 2010-02-18 2015-11-24 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9433621B2 (en) 2010-02-18 2016-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
CN103740434B (zh) 2010-02-18 2016-02-03 Ntn株式会社 增稠剂、润滑脂及它们的制造方法以及润滑脂封入轴承
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
US9403769B2 (en) 2010-02-22 2016-08-02 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Small molecule inhibitors of PFKFB3 and glycolytic flux and their methods of use as anti-cancer therapeutics
JP5662994B2 (ja) 2010-02-26 2015-02-04 新日鉄住金化学株式会社 有機電界発光素子
US20130045203A1 (en) 2010-03-02 2013-02-21 Emory University Uses of Noscapine and Derivatives in Subjects Diagnosed with FAP
WO2011111880A1 (ko) 2010-03-08 2011-09-15 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 gsk3의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2011112687A2 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Kalypsys, Inc. Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
EP2545052B1 (en) 2010-03-11 2014-11-12 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors
EP2547661A2 (en) 2010-03-16 2013-01-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Indazole compounds and their uses
RU2640862C2 (ru) 2010-03-24 2018-01-18 Амитек Терапетикс Солюшинс, Инк. Гетероциклические соединения, эффективные для ингибирования киназы
JP5752232B2 (ja) 2010-03-31 2015-07-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ピロロトリアジン化合物
CN102153551B (zh) 2010-04-02 2012-04-25 济南海乐医药技术开发有限公司 基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构抗肿瘤药物
JP5724204B2 (ja) 2010-04-07 2015-05-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、及び照明装置
WO2011130390A1 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2, 4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
PL2558095T3 (pl) 2010-04-16 2019-06-28 Novartis Ag Związek organiczny, przeznaczony do stosowania w leczeniu raka wątroby
ES2545811T3 (es) 2010-04-22 2015-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de indazol útiles como inhibidores de quetohexoquinasa
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
CN102939088A (zh) 2010-04-23 2013-02-20 奇尼塔公司 抗病毒化合物
JP2013525457A (ja) 2010-04-30 2013-06-20 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アルファ−7ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドプロドラッグとしてのアザ−二環式アミンn−オキシド化合物
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8759398B2 (en) 2010-05-03 2014-06-24 Biolink Life Sciences, Inc. Phosphorus binder composition for treatment of hyperphosphatemia
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith
NZ603972A (en) 2010-05-11 2014-11-28 Aveo Pharmaceuticals Inc Anti-fgfr2 antibodies
JP2013528598A (ja) 2010-05-11 2013-07-11 ファイザー・インク ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬としてのモルホリン化合物
TWI513694B (zh) 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
KR101830456B1 (ko) 2010-05-12 2018-02-20 스펙트럼 파마슈티컬즈 인크 란탄 카보네이트 하이드록사이드, 란탄 옥시카보네이트 및 이들의 제조 및 사용 방법
CN102958927A (zh) 2010-05-12 2013-03-06 Abbvie公司 激酶的吲唑抑制剂
GB201008134D0 (en) 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
WO2011147198A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treatment of proliferative diseases
WO2011147199A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treating viral infections
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
RS54865B1 (sr) 2010-06-04 2016-10-31 Hoffmann La Roche Derivati aminopirimidina kao modulatori lrrk2
WO2011155983A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Bikam Pharmaceuticals Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
TW201210597A (en) 2010-06-09 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Inhibitors of hepatitis C virus
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
US9163087B2 (en) 2010-06-18 2015-10-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against TIM-3 and PD-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
EP2588110B1 (en) 2010-07-02 2018-10-17 University Health Network Methods of targeting pten mutant diseases and compositions therefor
FR2962437B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2962438B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'indolizines, procedes de preparation et application en therapeutique
WO2012004217A1 (en) 2010-07-06 2012-01-12 Novartis Ag Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors
EP2590982B1 (en) 2010-07-09 2017-08-23 The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research Protein kinase inhibitors and methods of treatment
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
US20130210807A1 (en) 2010-07-14 2013-08-15 Nigel J Liverton Tricyclic Compounds as Allosteric Modulators of Metabotropic Glutamate Receptors.
TW201206946A (en) 2010-07-15 2012-02-16 Bristol Myers Squibb Co Compounds for the reduction of beta-amyloid production
JP5789259B2 (ja) 2010-07-16 2015-10-07 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
WO2012008564A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
US8987273B2 (en) 2010-07-28 2015-03-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazo[1,2-B]pyridazines
EP2413140A1 (en) 2010-07-29 2012-02-01 Sanofi Method for identifying a compound having an antiarrhythmic effect as well as uses relating thereto
CN103140564B (zh) 2010-07-30 2015-11-25 罗门哈斯电子材料韩国有限公司 使用电致发光化合物作为发光材料的电致发光器件
WO2012019093A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Human Biomolecular Research Institute Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
WO2012027239A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRROLO[3,2-e]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
WO2012031004A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Gilead Connecticut, Inc. Pyridinones/pyrazinones, method of making, and method of use thereof
WO2012030990A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Gilead Connecticut, Inc. Pyridazinones, method of making, and method of use thereof
AR082799A1 (es) 2010-09-08 2013-01-09 Ucb Pharma Sa Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa
EP2614058B1 (en) 2010-09-08 2015-07-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited POLYMORPHS AND SALTS OF N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLINYL]METHYL}-& xA;1,3-OXAZOL-2-YL)-1H-INDAZOL-6-YL]-2-(METHYLOXY)-3-PYRIDINYL]METHANESULFONAMIDE
JP5876051B2 (ja) 2010-09-08 2016-03-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体
TWI541243B (zh) 2010-09-10 2016-07-11 拜耳知識產權公司 經取代咪唑并嗒
CN103238117A (zh) 2010-09-14 2013-08-07 保土谷化学工业株式会社 电荷控制剂和使用其的调色剂
CN102399220A (zh) 2010-09-15 2012-04-04 黄振华 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102399233B (zh) 2010-09-15 2014-08-13 山东轩竹医药科技有限公司 PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物
WO2012036233A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
GB201015949D0 (en) 2010-09-22 2010-11-03 Medical Res Council Technology Compounds
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
US8937077B2 (en) 2010-10-22 2015-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
AU2011323739B2 (en) 2010-10-25 2016-05-12 G1 Therapeutics, Inc. CDK inhibitors
JP2012092049A (ja) 2010-10-27 2012-05-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法
EP2886120B1 (en) 2010-10-29 2019-06-19 Emory University Quinazoline derivatives, compositions and uses related thereto
WO2012061337A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Exelixis, Inc. Fgfr2 modulators
MX2013005008A (es) 2010-11-10 2013-08-01 Gruenenthal Gmbh Derivados de carboxamida y urea heteroaromaticos sustituidos como ligandos del receptor vanilloide.
EP2638008B1 (en) 2010-11-10 2015-07-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Lactam derivatives useful as orexin receptor antagonists
JP2012116825A (ja) 2010-11-11 2012-06-21 Ehime Univ アセンジイミド化合物の製造方法
KR101171232B1 (ko) 2010-11-15 2012-08-06 단국대학교 산학협력단 스파이로 화합물 및 이를 포함하는 유기전계 발광소자
WO2012065297A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
US8765768B2 (en) 2010-11-17 2014-07-01 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
WO2012066578A2 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Limited Substituted 4-(selenophen-2(or 3)-ylamino)pyrimidine compounds and methods of use thereof
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2012078777A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Amgen Inc. Bicyclic compounds as pim inhibitors
AU2011343039B2 (en) 2010-12-14 2017-03-02 Electrophoretics Limited Casein kinase 1delta (CK1delta) inhibitors
WO2012084704A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Merck Serono S.A. Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
AU2011348638B2 (en) 2010-12-22 2015-05-21 Leo Laboratories Limited 3-acyl-ingenols II
WO2012083953A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Leo Pharma A/S Ingenol-3-acylates iii and ingenol-3-carbamates
EP2468258A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient
MX2013007261A (es) 2010-12-23 2013-11-04 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
JP5691508B2 (ja) 2010-12-27 2015-04-01 Jnc株式会社 ジイミド化合物ならびにインクジェット用インクおよびその用途
KR101466150B1 (ko) 2010-12-31 2014-11-27 제일모직 주식회사 유기광전소자용 화합물 및 이를 포함하는 유기광전소자
EP2662378B1 (en) 2011-01-06 2018-10-10 JX Nippon Oil & Energy Corporation Imide compound, method for producing same, thickening agent for grease, and grease composition
US8362023B2 (en) 2011-01-19 2013-01-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo pyrimidines
FR2970967B1 (fr) 2011-01-27 2013-02-15 Pf Medicament Derives de type azaindazole ou diazaindazole comme medicament
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
US20140303144A1 (en) 2011-02-18 2014-10-09 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating hypertension
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン, エルエルシー 複素環化合物およびその使用
TWI532742B (zh) 2011-02-28 2016-05-11 艾伯維有限公司 激酶之三環抑制劑
MA34966B1 (fr) 2011-03-17 2014-03-01 Novartis Ag Fgfr et ses ligands utilisés comme biomarqueurs du cancer du sein chez des sujets rh positifs
AU2012230896B9 (en) 2011-03-23 2015-06-18 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of CDK 4/6 and FLT3
ITPD20110091A1 (it) 2011-03-24 2012-09-25 Univ Padova Inibitori multitirosinchinasi utili per le patologie correlate: modelli farmacoforici, composti identificati tramite questi modelli, metodi per la loro preparazione, la loro formulazione e il loro impiego terapeutico.
WO2012134943A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Abbott Laboratories Trpv1 antagonists
CN103596983B (zh) 2011-04-07 2016-10-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗fgfr4抗体及使用方法
FR2974088A1 (fr) 2011-04-12 2012-10-19 Pf Medicament Composes pyrazolo[3,4-b]pyridines tri- et tetracycliques comme agent anticancereux
JP5836481B2 (ja) 2011-05-16 2015-12-24 ジェネンテック, インコーポレイテッド Fgfr1アゴニスト及び使用方法
CA2836203A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AU2012255148A1 (en) 2011-05-19 2013-11-07 Novartis Ag 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4 -methylpiperazin- 1 - yl) - 1H - benzimidazol - 2 - yl] - 1H - quinolin-2-one for use in the treatment of adenoid cystic carcinoma
US9730929B2 (en) 2011-06-01 2017-08-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted aminoimidazopyridazines
AR086656A1 (es) 2011-06-03 2014-01-15 Millennium Pharm Inc Combinacion de inhibidores de mek e inhibidores selectivos de la quinasa aurora a
US9543524B2 (en) 2011-06-13 2017-01-10 Lg Chem, Ltd. Compounds and organic electronic device using same
CN103764656A (zh) 2011-06-22 2014-04-30 拜耳知识产权有限责任公司 杂环基氨基咪唑并哒嗪
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
MX355852B (es) 2011-08-12 2018-05-02 Hoffmann La Roche Compuestos de pirazolo [3,4-c] piridina y métodos de uso.
CA2841458C (en) 2011-08-12 2019-07-16 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic heterocyclic compounds and jak inhibitors
JP2013049251A (ja) 2011-08-31 2013-03-14 Fujifilm Corp レーザー彫刻用レリーフ印刷版原版、並びに、レリーフ印刷版及びその製版方法
WO2013033981A1 (zh) 2011-09-06 2013-03-14 江苏先声药物研究有限公司 一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用
US9345705B2 (en) 2011-09-15 2016-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
EP2758400A1 (en) 2011-09-23 2014-07-30 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted imidazopyridazines
US9376435B2 (en) 2011-09-23 2016-06-28 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Chromophores for the detection of volatile organic compounds
CN103842364A (zh) 2011-09-30 2014-06-04 奇尼塔公司 抗病毒化合物
UA111382C2 (uk) 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
EP2766352B1 (en) 2011-10-12 2018-06-06 University Health Network (UHN) Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
KR101897044B1 (ko) 2011-10-20 2018-10-23 에스에프씨 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
KR20140096035A (ko) 2011-10-28 2014-08-04 노파르티스 아게 위장 기질 종양을 치료하는 방법
WO2013088191A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3
FR2985257B1 (fr) 2011-12-28 2014-02-14 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2985258A1 (fr) 2011-12-28 2013-07-05 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO2013109027A1 (ko) 2012-01-18 2013-07-25 덕산하이메탈(주) 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치
US10026905B2 (en) 2012-01-18 2018-07-17 Duk San Neolux Co., Ltd. Compound, organic electric element using the same, and an electronic device thereof
PT2657233E (pt) 2012-01-19 2014-10-24 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composto de alcinil-benzeno substituído nas posições 3 e 5 e um seu sal
ES2581065T3 (es) 2012-02-23 2016-08-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Benzotienil-pirrolotriazinas sustituidas y usos de las mismas
JP2013179181A (ja) 2012-02-28 2013-09-09 Sumitomo Chemical Co Ltd 有機光電変換素子
US9428499B2 (en) 2012-03-14 2016-08-30 Lupin Limited Heterocyclyl compounds as MEK inhibitors
CA2866229C (en) 2012-03-30 2020-09-15 Novartis Ag Fgfr inhibitor for use in the treatment of hypophosphatemic disorders
JP5120580B1 (ja) 2012-05-14 2013-01-16 Jsr株式会社 液晶配向剤
PL3495367T3 (pl) 2012-06-13 2021-04-19 Incyte Holdings Corporation Podstawione związki tricykliczne jako inhibitory fgfr
ES2916220T3 (es) 2012-07-11 2022-06-29 Blueprint Medicines Corp Inhibidores del receptor de factor de crecimiento de fibroblasto
KR20150036014A (ko) 2012-07-11 2015-04-07 노파르티스 아게 위장 기질 종양을 치료하는 방법
US9527875B2 (en) 2012-08-02 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014019186A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
KR101985259B1 (ko) 2012-08-10 2019-06-03 제이에스알 가부시끼가이샤 액정 배향제 및 화합물
WO2014044846A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Evotec (Uk) Ltd. 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia
WO2014048878A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Evotec (Uk) Ltd. Phenyl- or pyridyl- pyrrolo[2,3b]pyrazine derivatives useful in the treatment or prevention of proliferative disorders or dysplasia
WO2014062454A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
KR102000211B1 (ko) 2012-10-29 2019-09-30 삼성디스플레이 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
PT2925888T (pt) 2012-11-28 2017-12-13 Merck Sharp & Dohme Composições e métodos para tratamento do cancro
US20140148548A1 (en) 2012-11-28 2014-05-29 Central Glass Company, Limited Fluorine-Containing Polymerizable Monomer And Polymer Compound Using Same
WO2014089913A1 (zh) 2012-12-12 2014-06-19 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
TWI629266B (zh) 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
WO2014105849A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Xoma (Us) Llc Antibodies specific for fgfr4 and methods of use
KR102030587B1 (ko) 2013-01-09 2019-10-10 에스에프씨주식회사 두 개의 나프틸기를 포함하는 비대칭 안트라센 유도체 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
CN103588771B (zh) 2013-01-15 2016-01-27 苏州云轩医药科技有限公司 具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物
WO2014113191A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Xiaohu Zhang Hedgehog pathway signaling inhibitors and therapeutic applications thereof
KR101456626B1 (ko) 2013-02-01 2014-11-03 대영이앤비 주식회사 냉장고 부압 방지 장치
WO2014136972A1 (ja) 2013-03-07 2014-09-12 国立大学法人九州大学 超分子複合体、発光体、および有機化合物検出用のセンサー素子
WO2014138485A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Irm Llc Ex vivo production of platelets from hematopoietic stem cells and the product thereof
EP2968285A4 (en) 2013-03-13 2016-12-21 Flatley Discovery Lab COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US9163019B2 (en) 2013-03-14 2015-10-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
NZ711376A (en) 2013-03-15 2020-01-31 Sanofi Sa Heteroaryl compounds and uses thereof
EP2970231A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
US9321786B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
BR112015022191A8 (pt) 2013-03-15 2018-01-23 Celgene Avilomics Res Inc compostos heteroarila e usos dos mesmos
TWI628176B (zh) 2013-04-04 2018-07-01 奧利安公司 蛋白質激酶抑制劑
KR101573611B1 (ko) 2013-04-17 2015-12-01 주식회사 엘지화학 플러렌 유도체, 이를 이용한 유기 태양 전지 및 이의 제조 방법
KR20160002882A (ko) 2013-04-19 2016-01-08 코바겐 아게 항종양 활성을 갖는 신규한 이중특이적 결합 분자
PE20152033A1 (es) 2013-04-19 2016-01-21 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicicliclos como inhibidores de fgfr
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2911706A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Principia Biopharma Inc. Quinolone derivatives as fibroblast growth factor inhibitors
WO2014198942A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Sanofi Pyrazolopyridine derivatives for use in the treatment of bladder cancer
PT3013798T (pt) 2013-06-28 2018-11-12 Beigene Ltd Compostos de ureia tricíclicos fusionados como inibidores de raf quinase e/ou dímeros de raf quinase
JP6380862B2 (ja) 2013-06-28 2018-08-29 ベイジーン リミテッド 複数種類のキナーゼの阻害剤としての縮合三環式アミド系化合物
HUE049733T2 (hu) 2013-07-02 2020-10-28 Syngenta Participations Ag Növényvédõszerként aktív biciklusos vagy triciklusos heterociklusok kéntartalmú szubsztituensekkel
AU2014287209B2 (en) 2013-07-09 2019-01-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
JP6018547B2 (ja) 2013-07-09 2016-11-02 大成ロテック株式会社 舗装機械
CN105916851A (zh) 2013-07-11 2016-08-31 艾森生物科学公司 嘧啶衍生物作为激酶抑制剂
TW201605452A (zh) 2013-08-28 2016-02-16 安斯泰來製藥股份有限公司 以嘧啶化合物作爲有效成分之醫藥組成物
JO3515B1 (ar) 2013-10-18 2020-07-05 Eisai R&D Man Co Ltd مثبطات fgfr4 بيريميدين
AU2014338549B2 (en) 2013-10-25 2017-05-25 Novartis Ag Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as FGFR4 inhibitors
PL3395814T3 (pl) 2013-10-25 2022-08-22 Blueprint Medicines Corporation Inhibitory receptora czynników wzrostu fibroblastów
FR3012330B1 (fr) 2013-10-29 2015-10-23 Oreal Composition biphase comprenant un ester d'acide gras et de sucre ou un alkylpolyglucoside liquide, de hlb < 8, et un alcane ramifie en c8-c18
WO2015066452A2 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating pediatric cancers
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
EP3184521B1 (en) * 2014-08-19 2021-10-06 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. Indazole compounds as fgfr kinase inhibitors, preparation and use thereof
CN104262330B (zh) 2014-08-27 2016-09-14 广东东阳光药业有限公司 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
AU2015316796A1 (en) 2014-09-19 2017-03-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as Bub1 inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016064960A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
JP2018510849A (ja) 2015-02-20 2018-04-19 オレゴン・ヘルス・アンド・サイエンス・ユニバーシティ ソベチロムの誘導体
CN107438607B (zh) 2015-02-20 2021-02-05 因赛特公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
EP3302442B1 (en) 2015-06-03 2024-10-16 Triastek, Inc. Dosage forms and use thereof
MY189596A (en) 2015-07-15 2022-02-18 Immatics Biotechnologies Gmbh A novel peptides for use in immunotherapy against epithelial ovarian cancer and other cancers
UA120463C2 (uk) 2015-07-15 2019-12-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як модулятори метаботропного рецептора глутамату
WO2017011570A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Cabot Corporation Elastomer composite reinforced with silica and products containing same
UA123772C2 (uk) 2015-07-15 2021-06-02 Протагоніст Терепьютікс, Інк. Пептидний інгібітор рецептора інтерлейкіну-23 та спосіб лікування запального захворювання кишечнику (ibd)
IL287916B2 (en) 2015-07-30 2023-09-01 Macrogenics Inc Molecules that bind pd-1 and methods of using them
WO2017023989A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023988A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
AU2015406253B2 (en) 2015-08-20 2021-02-25 Js Innopharm (Shanghai) Ltd. Pyrazolo fused heterocyclic compounds as ERK inhibitors
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
EP3365335B1 (en) 2015-10-23 2024-02-14 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
EP3377488B1 (en) 2015-11-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2916874T3 (es) 2015-12-17 2022-07-06 Incyte Corp Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1
PT3394033T (pt) 2015-12-22 2021-01-29 Incyte Corp Compostos heterocíclicos como imunomoduladores
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CN109890819B (zh) 2016-06-20 2022-11-22 因赛特公司 作为免疫调节剂的杂环化合物
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
ES2941716T3 (es) 2016-08-29 2023-05-25 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CN109641868B (zh) 2016-08-30 2021-12-03 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
JP6949952B2 (ja) 2016-10-05 2021-10-13 リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー スピロ環化合物
EP3529670B1 (en) 2016-10-18 2021-04-28 Xdynamics Limited Ground station for unmanned aerial vehicle (uav)
KR101755556B1 (ko) 2016-11-18 2017-07-07 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 뇌암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101834366B1 (ko) 2016-11-21 2018-03-05 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101844049B1 (ko) 2016-12-05 2018-03-30 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101844050B1 (ko) 2016-12-09 2018-05-14 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180179201A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180177784A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA47099A (fr) 2016-12-22 2021-05-12 Incyte Corp Composés hétéroaromatiques bicycliques utilisés en tant qu'immunomodulateurs
CR20190318A (es) 2016-12-22 2019-10-21 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CA3047980A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2018234354A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Grünenthal GmbH NOVEL SUBSTITUTED 3-INDOLE AND 3-INDAZOLE COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
WO2019037640A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Js Innopharm (Shanghai) Ltd HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS COMPRISING THE HETEROCYCLIC COMPOUND, AND METHODS OF USING THE SAME
WO2019079369A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Effector Therapeutics, Inc. BENZIMIDAZOLE INDOLE INHIBITORS OF MNK1 AND MNK2
JP7326276B2 (ja) 2017-12-02 2023-08-15 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ 新規化合物及び疾患の治療のためのその医薬組成物
PE20211911A1 (es) 2018-03-30 2021-09-28 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
IL312465A (en) 2018-05-04 2024-06-01 Incyte Corp FGFR inhibitor solid forms and processes for their preparation
WO2019213506A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
EP3790877B1 (en) 2018-05-11 2023-03-01 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
BR112021002614A2 (pt) 2018-08-14 2021-05-04 Osteoqc Inc. compostos pirrol-dipiridina
CN112654396A (zh) 2018-09-07 2021-04-13 默克专利股份公司 5-吗啉-4-基-吡唑并[4,3-b]吡啶衍生物
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2022552324A (ja) 2019-10-14 2022-12-15 インサイト・コーポレイション Fgfr阻害剤としての二環式複素環
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

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