JP2022552324A - Fgfr阻害剤としての二環式複素環 - Google Patents
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Abstract
本発明は、二環式複素環、及びその医薬組成物に関し、これらはFGFR酵素の阻害剤であり、がんなどのFGFR関連疾患の処置に有用である。式(I)。TIFF2022552324000476.tif54164
Description
本開示は、二環式複素環、及びその医薬組成物に関し、これらは酵素FGFRの阻害剤であり、がんなどのFGFR関連疾患の処置に有用である。
線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)は、線維芽細胞増殖因子(FGF)リガンドに結合する受容体チロシンキナーゼである。リガンドと結合できるFGFRタンパク質は4種類(FGFR1~4)存在し、これらは組織発達、血管新生、創傷治癒、及び代謝制御を含む多くの生理学的プロセスの制御に関与している。リガンドと結合すると、受容体は二量体化してリン酸化され、プロテインキナーゼ活性の刺激及び多くの細胞内ドッキングタンパク質の動員をもたらす。これらの相互作用は、細胞の成長、増殖及び生存に重要なRas-MAPK、AKT-PI3K、及びホスホリパーゼCを含む、一連の細胞内シグナル伝達経路の活性化を促進する(Eswarakumar et al.Cytokine&Growth Factor Reviews,2005,16,139-149に概説されている)。FGFリガンドもしくはFGFRの過剰発現またはFGFRの活性化変異のいずれかによって、この経路が異常に活性化されると、腫瘍の発生、進行、及び従来のがん療法に対する耐性につながり得る。ヒトのがんでは、リガンド非依存性受容体活性化をもたらす遺伝子増幅、染色体転座及び体細胞変異を含む遺伝子変化が記載されている(Knights and Cook,Pharmacology&Therapeutics,2010,125,105-117、Turner and Grose,Nature Reviews Cancer,2010,10,116-129に概説されている)。数千の腫瘍試料の大規模なDNAシーケンシングによって、多くのがんでFGFR遺伝子が変化していることが明らかとなった(Helsten et al.Clin Cancer Res.2016,22,259-267)。これらの活性化変異のいくつかは、骨異形成症候群を引き起こす生殖細胞系変異と同一である(Gallo et al.Cytokine&Growth Factor Reviews 2015,26,425-449)。ヒト疾患において異常なリガンド依存性シグナル伝達を引き起こす機構としては、FGFの過剰発現、及びより無差別なリガンド結合能を有する受容体をもたらすFGFRスプライシングの変化が挙げられる。したがって、FGFRを標的とする阻害剤の開発が、FGFまたはFGFR活性の上昇を伴う疾患の臨床的処置に有用な可能性がある。
FGF/FGFRが関与するがん型としては、癌腫(例えば、膀胱、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、腎臓、肺、卵巣、前立腺)、造血器悪性腫瘍(例えば、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、及び骨髄増殖性腫瘍)、ならびに他の新生物(例えば、膠芽腫及び肉腫)が挙げられるが、これらに限定されない。発がん性新生物における役割に加え、FGFR活性化は、軟骨無形成症及び頭蓋骨縫合早期癒合症候群を含むが、これらに限定されない骨格及び軟骨細胞の障害にも関与している。
がんの処置を目的とした新薬の開発が引き続き必要であり、本明細書に記載されるFGFR阻害剤がこのニーズに応えるために役立つ。
本開示は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに対象とする。
本開示は、FGFR酵素(例えば、FGFR3酵素)を阻害する方法をさらに対象とし、本方法は酵素を式(I)の化合物と、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
本開示は、FGFR酵素(例えば、FGFR3酵素)の異常な活性または発現と関連する疾患を処置する方法をさらに対象とし、本方法は式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本開示は、FGFR酵素(例えば、FGFR3酵素)の異常な活性または発現と関連する疾患の処置に使用するための式(I)の化合物をさらに対象とする。
本開示は、FGFR酵素(例えば、FGFR3酵素)、またはその変異体によって媒介される障害の処置をそれを必要とする患者において行う方法をさらに対象とし、本方法はその患者に式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む。
本開示は、FGFR酵素(例えば、FGFR3酵素)、またはその変異体によって媒介される障害の処置をそれを必要とする患者において行う方法をさらに対象とし、本方法は患者に式(I)の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物を、本明細書に記載されるような別の療法または治療剤と組み合わせて投与するステップを含む。
本明細書では、がんの処置を必要とする患者のがんを処置する方法も提供され、本方法は患者に治療有効量の式Iを投与することを含み、がんはFGFR2及び/またはFGFR3の変化を特徴とする。
本開示は、療法に使用するための医薬の調製における式(I)の化合物の使用をさらに対象とする。
化合物
一態様では、本開示は、式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中:
Cy1が、フェニル及び5~6員ヘテロアリールから選択され、ここで各5~6員ヘテロアリールが、少なくとも1個の環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1個、2個、または3個の環形成ヘテロ原子を有し、ここでN及びSが場合により酸化され、ここで5~6員ヘテロアリールの環形成炭素原子が、オキソによって場合により置換されてカルボニル基を形成し、ここでフェニル及び5~6員ヘテロアリールは各々、R10から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
R1が、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、C1~3アルコキシ-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、H2N-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニル、及びC1~6アルコキシカルボニルから選択され、ここで場合によりC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、C1~3アルコキシ-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、H2N-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニル、及びC1~6アルコキシカルボニルの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各R2及びR3が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員ヘテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NORa2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン及び5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上の2つの隣接するR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1個または2個の環形成ヘテロ原子を有し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環の環形成炭素原子が、オキソによって場合により置換されてカルボニル基を形成し、ここで縮合5員または6員シクロアルキル環、及び縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
nが0、1、2、及び3から選択され、
各R10が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員ヘテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NORa1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン及び5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員ヘテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン及び5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R21が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員ヘテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン及び5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R22が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員へテロアリールは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc1及びRd1が、それらが結合しているN原子と共に、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員へテロアリールは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Re1が、H、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1~6アルキルカルバミル、ジ(C1~6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル及びジ(C1~6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ra2、Rc2及びRd2が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員へテロアリールは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc2及びRd2が、それらが結合しているN原子と共に、R21から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員へテロアリールは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Re2が、H、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1~6アルキルカルバミル、ジ(C1~6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル及びジ(C1~6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc3及びRd3が、それらが結合しているN原子と共に、R12から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra4、Rc4及びRd4が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc4及びRd4が、それらが結合しているN原子と共に、R22から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb4が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra5、Rc5及びRd5が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rb5が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra6、Rc6及びRd6が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rb6が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rgが、OH、NO2、CN、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~2アルキレン、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、C1~3アルコキシ-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、H2N-C1~3アルキル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、チオ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルフィニル、C1~6アルキルスルホニル、カルバミル、C1~6アルキルカルバミル、ジ(C1~6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルコキシカルボニル、C1~6アルキルカルボニルアミノ、C1~6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1~6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1~6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1~6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノカルボニルアミノから独立して選択される。
一態様では、本開示は、式(I):
Cy1が、フェニル及び5~6員ヘテロアリールから選択され、ここで各5~6員ヘテロアリールが、少なくとも1個の環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1個、2個、または3個の環形成ヘテロ原子を有し、ここでN及びSが場合により酸化され、ここで5~6員ヘテロアリールの環形成炭素原子が、オキソによって場合により置換されてカルボニル基を形成し、ここでフェニル及び5~6員ヘテロアリールは各々、R10から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
R1が、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、C1~3アルコキシ-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、H2N-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニル、及びC1~6アルコキシカルボニルから選択され、ここで場合によりC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、C1~3アルコキシ-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、H2N-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニル、及びC1~6アルコキシカルボニルの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各R2及びR3が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員ヘテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NORa2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン及び5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上の2つの隣接するR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1個または2個の環形成ヘテロ原子を有し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環の環形成炭素原子が、オキソによって場合により置換されてカルボニル基を形成し、ここで縮合5員または6員シクロアルキル環、及び縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
nが0、1、2、及び3から選択され、
各R10が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員ヘテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NORa1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン及び5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員ヘテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン及び5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R21が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員ヘテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン及び5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R22が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員へテロアリールは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc1及びRd1が、それらが結合しているN原子と共に、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員へテロアリールは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Re1が、H、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1~6アルキルカルバミル、ジ(C1~6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル及びジ(C1~6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ra2、Rc2及びRd2が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員へテロアリールは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc2及びRd2が、それらが結合しているN原子と共に、R21から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員へテロアリールは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Re2が、H、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1~6アルキルカルバミル、ジ(C1~6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル及びジ(C1~6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc3及びRd3が、それらが結合しているN原子と共に、R12から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra4、Rc4及びRd4が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc4及びRd4が、それらが結合しているN原子と共に、R22から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb4が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra5、Rc5及びRd5が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rb5が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra6、Rc6及びRd6が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rb6が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rgが、OH、NO2、CN、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~2アルキレン、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、C1~3アルコキシ-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、H2N-C1~3アルキル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、チオ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルフィニル、C1~6アルキルスルホニル、カルバミル、C1~6アルキルカルバミル、ジ(C1~6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルコキシカルボニル、C1~6アルキルカルボニルアミノ、C1~6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1~6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1~6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1~6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノカルボニルアミノから独立して選択される。
一態様では、本開示は、式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中:
Cy1が、フェニル、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、ここでフェニル、ピリジニル及びピラゾリルは各々、R10から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
R1が、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~5シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、ここでC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~5シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノのH原子のいずれも、D原子によって置き換えられ得、
各R2及びR3が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、及びS(O)2Rb2から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上の2つの隣接するR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子ならびにO及びNから独立して選択される1個または2個の環形成ヘテロ原子を有し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環の環形成炭素原子が、オキソによって場合により置換されてカルボニル基を形成し、ここで縮合5員または6員シクロアルキル環、及び縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
nが0及び1から選択され、
各R10が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員へテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、及びS(O)2Rb1から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン及び5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、及び5~10員へテロアリールは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R21が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換され、
各R22が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa6、及びNRc6Rd6から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc1及びRd1が、それらが結合しているN原子と共に、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換される4員、5員、もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra2、Rc2及びRd2が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc2及びRd2が、それらが結合しているN原子と共に、R21から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc3及びRd3が、それらが結合しているN原子と共に、R12から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra4、Rc4及びRd4が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rb4が、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra5、Rc5及びRd5が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rb5が、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra6、Rc6及びRd6が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rb6が、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rgが、OH、CN、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、H2N-C1~3アルキル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルコキシカルボニル、及びC1~6アルキルカルボニルアミノから独立して選択される。
Cy1が、フェニル、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、ここでフェニル、ピリジニル及びピラゾリルは各々、R10から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
R1が、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~5シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、ここでC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~5シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノのH原子のいずれも、D原子によって置き換えられ得、
各R2及びR3が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、及びS(O)2Rb2から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上の2つの隣接するR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子ならびにO及びNから独立して選択される1個または2個の環形成ヘテロ原子を有し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環の環形成炭素原子が、オキソによって場合により置換されてカルボニル基を形成し、ここで縮合5員または6員シクロアルキル環、及び縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
nが0及び1から選択され、
各R10が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員へテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、及びS(O)2Rb1から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン及び5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、及び5~10員へテロアリールは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R21が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換され、
各R22が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa6、及びNRc6Rd6から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc1及びRd1が、それらが結合しているN原子と共に、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換される4員、5員、もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra2、Rc2及びRd2が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc2及びRd2が、それらが結合しているN原子と共に、R21から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc3及びRd3が、それらが結合しているN原子と共に、R12から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra4、Rc4及びRd4が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rb4が、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra5、Rc5及びRd5が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rb5が、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra6、Rc6及びRd6が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rb6が、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rgが、OH、CN、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、H2N-C1~3アルキル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルコキシカルボニル、及びC1~6アルキルカルボニルアミノから独立して選択される。
一態様では、本開示は、式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中:
Cy1が、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでCy1のフェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換され、
R1が、Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノから選択され、ここでC1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノは各々、1個、2個、3個、4個、5個、6個、または7個の重水素で場合により置換され、
各R2が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、及びC3~6シクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上のR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員または6員シクロアルキル環、及び縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
nが0であり、
各R10が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、F、Cl、D、CN、ORa1、C(O)NRc1Rd1、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、F、Cl、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、及び5~6員ヘテロアリールは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、及びNRc5Rd5から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rgから独立して選択される1つの置換基で場合により置換され、
R21が、C1~3アルキル、F、Cl、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R22が、F、Cl、D、CN、及びORa6から独立して選択され、
各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~3アルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つの置換基で場合により置換され、
各Ra2が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つもしくは2つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc3及びRd3が、それらが結合しているN原子と共に、R12から独立して選択される1つもしくは2つの置換基で場合により置換される4員、5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Ra4が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、
各Ra5、Rc5及びRd5が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、Rgから独立して選択される1つの置換基で場合により置換され、
各Rb5が、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、Rgから独立して選択される1つの置換基で場合により置換され、
各Ra6が、H、及びC1~3アルキルから独立して選択され、
各Rgが、OH、CN、F、Cl、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択される。
Cy1が、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでCy1のフェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換され、
R1が、Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノから選択され、ここでC1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノは各々、1個、2個、3個、4個、5個、6個、または7個の重水素で場合により置換され、
各R2が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、及びC3~6シクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上のR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員または6員シクロアルキル環、及び縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
nが0であり、
各R10が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、F、Cl、D、CN、ORa1、C(O)NRc1Rd1、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、F、Cl、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、及び5~6員ヘテロアリールは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、及びNRc5Rd5から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rgから独立して選択される1つの置換基で場合により置換され、
R21が、C1~3アルキル、F、Cl、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R22が、F、Cl、D、CN、及びORa6から独立して選択され、
各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~3アルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つの置換基で場合により置換され、
各Ra2が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つもしくは2つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc3及びRd3が、それらが結合しているN原子と共に、R12から独立して選択される1つもしくは2つの置換基で場合により置換される4員、5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Ra4が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、
各Ra5、Rc5及びRd5が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、Rgから独立して選択される1つの置換基で場合により置換され、
各Rb5が、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、Rgから独立して選択される1つの置換基で場合により置換され、
各Ra6が、H、及びC1~3アルキルから独立して選択され、
各Rgが、OH、CN、F、Cl、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Cy1は、フェニル、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、ここでフェニル、ピリジニル、及びピラゾリルは各々、R10から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換される。いくつかの実施形態では、Cy1は、フェニル、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、ここでフェニル、ピリジニル、及びピラゾリルは各々、R10から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。いくつかの実施形態では、Cy1は、フェニル、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、ここでフェニル、ピリジニル、及びピラゾリルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換される。いくつかの実施形態では、Cy1は、フェニル、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、ここでフェニル、ピリジニル、及びピラゾリルは各々、R10から選択される1つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Cy1は、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでフェニル、ピリジン-3-イル、及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換される。いくつかの実施形態では、Cy1は、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでフェニル、ピリジン-3-イル、及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Cy1は、R10から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Cy1は、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでピリジン-3-イル、及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、Cy1は、R10から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換されるピラゾール-4-イルである。いくつかの実施形態では、Cy1は、ピラゾール-4-イル及びピリジン-3-イルから選択され、ここでピラゾール-4-イル及びピリジン-3-イルは各々、R10から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。いくつかの実施形態では、Cy1は、R10から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換されるピリジン-3-イルである。いくつかの実施形態では、Cy1は、R10から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換されるフェニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~5シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、ここで場合によりC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~5シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられる。
いくつかの実施形態では、R1は、Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられる。
いくつかの実施形態では、R1は、Cl、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノの1個以上のH原子が、D原子によって置き換えられる。
いくつかの実施形態では、R1は、Cl、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられる。
いくつかの実施形態では、R1は、Cl、CH3、OCH3、OCD3、OCH2CH3、OCHF2、NHCH3、CHF2、及びCH2OHから選択される。
いくつかの実施形態では、R1はC1~2アルコキシである。いくつかの実施形態では、R1はOCH3である。いくつかの実施形態では、R1はOCD3である。
いくつかの実施形態では、各R2及びR3は、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、及びS(O)2Rb2から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R2は、C1~6アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R2は、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、フェニル環上の2つの隣接するR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子ならびにO及びNから独立して選択される1個または2個の環形成ヘテロ原子を有し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環の環形成炭素原子が、オキソによって場合により置換されてカルボニル基を形成し、ここで縮合5員または6員シクロアルキル環、及び縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、フェニル環上の2つの隣接するR2置換基は、それらが結合している原子と共に縮合5員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員シクロアルキル環、及び縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R2は、C3~6シクロアルキル、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R21から選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R2は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R21から選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R2は、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R21から選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R2は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、及びC3~6シクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R2は、C1~2アルキル及びFから独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R21から選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R2は、F、メチル、CH2CN、及びCD3から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R2は、F、メチル、CH2CN、シクロプロピル、及びCD3から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R2は、F、メチル、CH2CN、CD3、OH、OCH3、及びシクロプロピルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R2はC1~2アルキルである。いくつかの実施形態では、各R2はメチルである。
いくつかの実施形態では、フェニル環上のR2置換基は、それらが結合している原子と共に縮合5員シクロアルキル環、または縮合5員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで縮合5員ヘテロシクロアルキル環は、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員シクロアルキル環及び縮合5員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、フェニル環上のR2置換基は、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、R2置換基は、それらが結合している原子と共に縮合シクロペンチル基または縮合テトラヒドロフラニル基を形成し、その各々が、R21から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、R2置換基は、それらが結合している原子と共に縮合シクロペンチル基、縮合テトラヒドロフラニル基、縮合1,4-ジオキサニル基、または縮合テトラヒドロピラニル基を形成し、その各々が、R21から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、R2置換基は、それらが結合している原子と共に、OH、CN、CH2OH、及びFから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される縮合シクロペンチル基を形成する。
いくつかの実施形態では、R2置換基は、それらが結合している原子と共に、D、OH、CN、CH2OH、及びFから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される縮合シクロペンチル基を形成する。
いくつかの実施形態では、R2置換基は、それらが結合している原子と共に縮合シクロペンチル基または縮合シクロヘキシル基を形成し、ここで縮合シクロペンチル基及び縮合シクロヘキシル基は、少なくとも1個の環形成炭素原子を有し、各々が場合により1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合シクロペンチル基及び縮合シクロヘキシル基は各々、D、OH、CN、CH2OH、及びFから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、R2置換基は、それらが結合している原子と共に縮合シクロペンチル基を形成する。
いくつかの実施形態では、nは、0及び1から選択される。
いくつかの実施形態では、nは0である。いくつかの実施形態では、nは1である。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員へテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、及びS(O)2Rb1から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン及び5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、フェニル-C1~3アルキレン、5~6員へテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、及びS(O)2Rb1から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員へテロアリール、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~6員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、フェニル-C1~3アルキレン及び5~6員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、フェニル-C1~3アルキレン、5~6員へテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、及びS(O)2Rb1から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5~6員へテロアリール、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~6員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、フェニル-C1~3アルキレン及び5~6員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)NRc1Rd1、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、C(O)NRc1Rd1、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、ORa1、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、C(O)NRc1Rd1、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、C(O)NRc1Rd1、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から選択される1つの置換基で場合により置換され、C1~2アルキルから選択される第2置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、ORa1、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、C(O)NRc1Rd1、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から選択される1つの置換基で場合により置換され、C1~2アルキルから選択される第2置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、C(O)NRc1Rd1、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、ハロ、D、CN、C(O)NRc1Rd1、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンから独立して選択され、ここでC3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、F、Cl、D、CN、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、及び(ピリジニル)メチルは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、チオモルホリニル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルから独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、チオモルホリニル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、チオモルホリニル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルから独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、チオモルホリニル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、R10が4~10員ヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロシクロアルキル環のヘテロ原子は、許容される原子価内でR11により置換される。いくつかの実施形態では、R10が4~6員ヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロシクロアルキル環のヘテロ原子は、許容される原子価内でR11により置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル環のS原子は、NRで置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル環のS原子は、NR及びOで置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、D、CN、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa1、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアジニル)メチル、及び1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンから独立して選択され、ここでC3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、及び(ピリジニル)メチルは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアジニル)メチル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、F、Cl、D、CN、NRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、及び(ピリジニル)メチルは各々、R11から選択される1つの置換基で場合により置換され、C1~2アルキルから選択される第2置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、及び1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンから独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル及び(トリアゾリル)メチルは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、C1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、及び1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンから独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル及び(トリアゾリル)メチルは各々、R11から選択される1つの置換基で場合により置換され、C1~2アルキルから選択される第2置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R10は、メチル、(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イル、1-エチルピロリジン-3-イル、1-メチルアゼチジン-3-イル、1-エチルアゼチジン-3-イル、4-アセチルピペラジン-1-イル、3-シアノシクロブチル、1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-アセチルアゼチジン-3-イル、1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル、1-(ジメチルカルバモイル)アゼチジン-3-イル、1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル、ピリジン-4-イルメチル、2-モルホリノエチル、シクロプロピル、2-シアノエチル、2-ヒドロキシエチル、ピリジン-4-イル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、モルホリノ、4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル、4-ヒドロキシピペリジン-1-イル、(R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル、(1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル、4-カルボキシ-4-メチルピペリジン-1-イル、(1S,4S)-4-アセトアミドシクロヘキシル、2,4-ジメチルピペラジン-1-イル、4-(エチルカルバモイル)ピペラジン-1-イル、4-カルバモイルピペラジン-1-イル、4-イソプロピルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、ピリジン-2-イルメチル、1-アセチルピペリジン-4-イル)、及び1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R10は、メチル、(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イル、1-エチルピロリジン-3-イル、1-メチルアゼチジン-3-イル、1-エチルアゼチジン-3-イル、4-アセチルピペラジン-1-イル、3-シアノシクロブチル、1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-アセチルアゼチジン-3-イル、1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル、1-(ジメチルカルバモイル)アゼチジン-3-イル、1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル、ピリジン-4-イルメチル、2-モルホリノエチル、シクロプロピル、2-シアノエチル、2-ヒドロキシエチル、ピリジン-4-イル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、モルホリノ、4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル、4-ヒドロキシピペリジン-1-イル、(R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル、(1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル、4-カルボキシ-4-メチルピペリジン-1-イル、(1S,4S)-4-アセトアミドシクロヘキシル、2,4-ジメチルピペラジン-1-イル、4-(エチルカルバモイル)ピペラジン-1-イル、4-カルバモイルピペラジン-1-イル、4-イソプロピルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、ピリジン-2-イルメチル、1-アセチルピペリジン-4-イル)、1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ、1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル、4-カルボキシシクロヘキシル、3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-イル、(7R,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(7R,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、4-イミノ-4-オキソ-4λ6-ピペラジン-1-イル、(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)ピロリジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、2-メトキシエトキシ、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ、シクロプロピル、及び3-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)アゼチジン-1-イルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R10は、1-(2-ヒドロキシアセチル)ピロリジン-3-イル、1-アセチルピペリジン-3-イル、1-(3’-ピロリジン-2’-オン)ピロリジン-3-イル、1-(1’-メチル-(3’-ピロリジン-2’-オン))ピロリジン-3-イル、1-(2-プロパンアミド)ピロリジン-3-イル、1-(メチル-L-プロリル)ピペリジン-4-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-イル)ピロリジン-3-イル、3-シアノシクロブタ-1-イル、1-(ヒドロキシメチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(2-(ジメチルアミノ)エタンカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ジメチルアミノ-メチル-アセチル)アゼチジン-3-イル、1-((1-メチルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-(4-ヒドロキシピペラジン-1-イル)エタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-((1-メチルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ヒドロキシ-メチル-アセチル)アゼチジン-3-イル、1-((trans)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((cis)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((4-メチルモルホリン-3-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ヒドロキシル-アセチル)ピロリジン-3-イル、1-((テトラヒドロフラン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((テトラヒドロフラン-3-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ヒドロキシ-メチル-アセチル)ピロリジン-3-イル、1-(3-ヒドロキシブタノイル)アゼチジン-3-イル、1-((-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-イル)カルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((ヒドロキシメチル)シクロブチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-エチルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-イソプロピルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)カルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((trans)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((cis)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルボニル)ピロリジン-3-イル、1-(2-メトキシエタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-((シクロプロパン-1-カルボニトリル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((エタン-1-オール)スルホニル)アゼチジン-3-イル、1-((N,N-ジメチルエタン-1-アミン)スルホニル)アゼチジン-3-イル、1-((2-メトキシエチル)カルボキシレート)アゼチジン-3-イル、1-((3-メトキシシクロブチル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、3-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)シクロペンチル、3-(2-ヒドロキシプロパンアミド)シクロペンチル、3-(2-ヒドロキシアセトアミド)シクロペンチル、3-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル、(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル、(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)メチル、1-(モルホリン-4-イル)エチル、(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イル)メチル、1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル-4-カルボニトリル、1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル-4-カルボニトリル、2-メトキシエチルピペラジン-1-イル、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d、1-(2-メトキシアセチル)ピロリジン-3-イル、1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル、3-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)アゼチジン-1-イル、1-((テトラヒドロフラン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-メチルピペリジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(3-ヒドロキシプロパン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシエタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシプロパン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)シクロブタ-3-イル、1-(2-ヒドロキシエタン-1-オン)-3-d-アゼチジン-3-イル、1-カルボキシレートピペリジン-4-イル、1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル、1-アセチルピロリジン-3-イル、1-(モルホリン-4-カルボニル)ピロリジン-3-イル、シアノメチル、1-プロパンニトリル-アゼチジン-3-イル、1-(2-メトキシ-N-メチルアセトアミド)シクロブタ-3-イル、1-(3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)シクロブタ-3-イル、1-(2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)シクロブタ-3-イル、1-(2-ヒドロキシエタン-1-オン)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-((4-メチルモルホリン-3-イル)カルボニル)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-(エタン-1-オール)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-カルボニル)-3-カルボニトリル-ピロリジン-3-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-カルボニル)-4-カルボニトリル-ピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシアセチル)-3-カルボニトリル-ピロリジン-3-イル、(1,3-ジメチルピペラジン-4-イル-2-オン)メチル、及び(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)メチルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R10は、メチル、(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イル、1-エチルピロリジン-3-イル、1-メチルアゼチジン-3-イル、1-エチルアゼチジン-3-イル、4-アセチルピペラジン-1-イル、3-シアノシクロブチル、1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-アセチルアゼチジン-3-イル、1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル、1-(ジメチルカルバモイル)アゼチジン-3-イル、1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル、ピリジン-4-イルメチル、2-モルホリノエチル、シクロプロピル、2-シアノエチル、2-ヒドロキシエチル、ピリジン-4-イル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、モルホリノ、4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル、4-ヒドロキシピペリジン-1-イル、(R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル、(1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル、4-カルボキシ-4-メチルピペリジン-1-イル、(1S,4S)-4-アセトアミドシクロヘキシル、2,4-ジメチルピペラジン-1-イル、4-(エチルカルバモイル)ピペラジン-1-イル、4-カルバモイルピペラジン-1-イル、4-イソプロピルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、ピリジン-2-イルメチル、1-アセチルピペリジン-4-イル)、1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ、1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル、4-カルボキシシクロヘキシル、3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-イル、(7R,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(7R,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、4-イミノ-4-オキソ-4λ6-ピペラジン-1-イル、(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)ピロリジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、2-メトキシエトキシ、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ、シクロプロピル、及び3-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)アゼチジン-1-イル、1-(2-ヒドロキシアセチル)ピロリジン-3-イル、1-アセチルピペリジン-3-イル、1-(3’-ピロリジン-2’-オン)ピロリジン-3-イル、1-(1’-メチル-(3’-ピロリジン-2’-オン))ピロリジン-3-イル、1-(2-プロパンアミド)ピロリジン-3-イル、1-(メチル-L-プロリル)ピペリジン-4-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-イル)ピロリジン-3-イル、3-シアノシクロブタ-1-イル、1-(ヒドロキシメチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(2-(ジメチルアミノ)エタンカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ジメチルアミノ-メチル-アセチル)アゼチジン-3-イル、1-((1-メチルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-(4-ヒドロキシピペラジン-1-イル)エタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-((1-メチルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ヒドロキシ-メチル-アセチル)アゼチジン-3-イル、1-((trans)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((cis)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((4-メチルモルホリン-3-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ヒドロキシル-アセチル)ピロリジン-3-イル、1-((テトラヒドロフラン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((テトラヒドロフラン-3-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ヒドロキシ-メチル-アセチル)ピロリジン-3-イル、1-(3-ヒドロキシブタノイル)アゼチジン-3-イル、1-((-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-イル)カルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((ヒドロキシメチル)シクロブチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-エチルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-イソプロピルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)カルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((trans)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((cis)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルボニル)ピロリジン-3-イル、1-(2-メトキシエタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-((シクロプロパン-1-カルボニトリル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((エタン-1-オール)スルホニル)アゼチジン-3-イル、1-((N,N-ジメチルエタン-1-アミン)スルホニル)アゼチジン-3-イル、1-((2-メトキシエチル)カルボキシレート)アゼチジン-3-イル、1-((3-メトキシシクロブチル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、3-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)シクロペンチル、3-(2-ヒドロキシプロパンアミド)シクロペンチル、3-(2-ヒドロキシアセトアミド)シクロペンチル、3-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル、(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル、(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)メチル、1-(モルホリン-4-イル)エチル、(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イル)メチル、1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル-4-カルボニトリル、1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル-4-カルボニトリル、2-メトキシエチルピペラジン-1-イル、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d、1-(2-メトキシアセチル)ピロリジン-3-イル、1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル、3-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)アゼチジン-1-イル、1-((テトラヒドロフラン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-メチルピペリジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(3-ヒドロキシプロパン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシエタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシプロパン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)シクロブタ-3-イル、1-(2-ヒドロキシエタン-1-オン)-3-d-アゼチジン-3-イル、1-カルボキシレートピペリジン-4-イル、1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル、1-アセチルピロリジン-3-イル、1-(モルホリン-4-カルボニル)ピロリジン-3-イル、シアノメチル、1-プロパンニトリル-アゼチジン-3-イル、1-(2-メトキシ-N-メチルアセトアミド)シクロブタ-3-イル、1-(3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)シクロブタ-3-イル、1-(2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)シクロブタ-3-イル、1-(2-ヒドロキシエタン-1-オン)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-((4-メチルモルホリン-3-イル)カルボニル)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-(エタン-1-オール)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-カルボニル)-3-カルボニトリル-ピロリジン-3-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-カルボニル)-4-カルボニトリル-ピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシアセチル)-3-カルボニトリル-ピロリジン-3-イル、(1,3-ジメチルピペラジン-4-イル-2-オン)メチル、及び(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)メチルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R11は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、及び5~10員ヘテロアリールは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R11は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R11は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)2Rb3から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R11は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、S(O)2Rb3、及びNRc3S(O)2Rb3から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R11は、ハロ、C1~2アルキル、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)2Rb3から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、ORa5で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R11は、ハロ、C1~2アルキル、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、S(O)2Rb3、1-メチル-ピロリジン-3-イル-2-オン、ピロリジン-3-イル-2-オン、2-プロパンアミド、NRc3S(O)2Rb3、D、及びテトラヒドロピラン-4-イルから独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、ORa5で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R11は、C1~3アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、F、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、及びS(O)2Rb3から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、及び4~10員へテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R11は、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)2Rb3から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R11は、C1~2アルキル、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)2Rb3から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R11は、メチル、エチル、イソプロピル、CN、OH、オキソ、(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、NHC(O)CH3、S(O)2CH3、シクロプロパンカルボニル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、及びモルホリノから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R11は、メチル、エチル、イソプロピル、CN、OH、オキソ、(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、NHC(O)CH3、S(O)2CH3、シクロプロパンカルボニル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、モルホリノ、2-ヒドロキシプロパノイル、2-ヒドロキシアセチル、2-ヒドロキシエチル、F、NH2、及びN(CH3)C(O)CH2OHから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R11は、メチル、エチル、イソプロピル、CN、OH、D、オキソ、(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、NHC(O)CH3、S(O)2CH3、シクロプロパンカルボニル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、及びモルホリノから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R11は、D、メチル、エチル、イソプロピル、CN、OH、オキソ、(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル、CH2CH2OH、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH3、C(O)CH2CH2N(CH3)2、C(O)CH(CH3)N(CH3)2、C(O)OCH3、C(O)CH2OH、CH(CH3)C(O)NH2、C(O)OH、NHC(O)CH3、S(O)2CH3、シクロプロパンカルボニル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、モルホリノ、2-ヒドロキシプロパノイル、2-ヒドロキシアセチル、2-ヒドロキシエチル、F、NH2、N(CH3)C(O)CH2OH、3’-ピロリジン-2’-オン、メチル-3’-ピロリジン-2’-オン、1-メチル-プロリル、(4-メチルモルホリン-3-イル)メチル-1-オン、(1-メチルアゼチジン-2-イル)メチル-1-オン、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル-1-オン、2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル-1-オン、2-ヒドロキシプロピル-1-オン、(trans)-3-ヒドロキシシクロブチル)メチル-1-オン、(cis)-3-ヒドロキシシクロブチル)メチル-1-オン、(4-メチルモルホリン-3-イル)メチル-1-オン、(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル-1-オン、2-ヒドロキシプロピル-1-オン、3-ヒドロキシブチル-1-オン、3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メチル-1-オン、(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル-オン、(1-エチルアゼチジン-2-イル)メチル-1-オン、(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)メチル-1-オン、(1-イソプロピルアゼチジン-2-イル)メチル-1-オン、2-メトキシエチル-1-オン、2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル-1-オン、(シクロプロパン-1-カルボニトリル)メチル-1-オン、S(O)2CH2CH2OH、S(O)2CH2CH2N(CH3)2、2-メトキシエチル-カルボキシル、N-メチルメタンスルホンアミド、2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、2-ヒドロキシプロパンアミド、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-メチル-1-オン、2-メトキシアセチル、2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、テトラヒドロフラン-2-メチル-1-オン、(1-メチルピペリジン-2-イル)メチル-1-オン、2-(ジメチルアミノ)エチル-1-オン、3-ヒドロキシプロピル-1-オン、メトキシメチル-カルボキシル、モルホリン-4-カルボニル、プロピルニトリル、2-メトキシ-N-メチルアセトアミド、3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド、2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、及び1,3-ジメチルピペラジニル-2-オンから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R12は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa5、及びNRc5Rd5から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R12は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R12は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、及びNRc5Rd5から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rgから独立して選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R12は、C1~3アルキル、ハロ、D、及びORa5から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R12はメチルである。
いくつかの実施形態では、R12はOHである。
いくつかの実施形態では、各R21は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R21は、C1~3アルキル、ハロ、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R21は、C1~2アルキル、F、Cl、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R22から選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R21は、C1~2アルキル、ハロ、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R21は、C1~3アルキル、ハロ、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R21は、C1~3アルキル、F、Cl、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。いくつかの実施形態では、各R21は、C1~2アルキル、F、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R22から選択される1つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R21は、メチル、F、D、CN、及びOHから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R22は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa6、及びNRc6Rd6から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各R22は、F、Cl、D、CN、及びORa6から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R22は、ハロ、D、CN、及びORa6から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各R22は、F、Cl、CN、及びORa6から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R22はORa6である。いくつかの実施形態では、R22はOHである。いくつかの実施形態では、各R22は、F及びClから独立して選択される。いくつかの実施形態では、R22はCNである。
いくつかの実施形態では、各Ra1、Rc1及びRd1は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Ra1、Rc1及びRd1は、H及びC1~6アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ra1、Rc1及びRd1は、H、C1~6アルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、同じN原子に結合したいずれかのRc1及びRd1は、それらが結合しているN原子と共に、R11から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換される4員、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態では、各Rc1及びRd1は、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Rc1及びRd1は、H及びC1~2アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Rb1は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換される。いくつかの実施形態では、各Rb1は、C1~6アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ra2、Rc2及びRd2は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Ra2、Rc2及びRd2は、H及びC1~6アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ra2は、H及びC1~3アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ra2は、H及びC1~2アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、同じN原子に結合したいずれかのRc2及びRd2は、それらが結合しているN原子と共に、R21から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、または6員ヘテロシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態では、各Rb2は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Rb2は、C1~6アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ra3、Rc3及びRd3は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~6シクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Ra3、Rc3及びRd3は、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、及びC3~5シクロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ra3、Rc3及びRd3は、H及びC1~2アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、同じN原子に結合したいずれかのRc3及びRd3は、それらが結合しているN原子と共に、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される4員、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態では、各Rb3は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~6シクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Rb3は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Rb3は、C1~3アルキル及びC3~5シクロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Rb3は、C1~2アルキル及びシクロプロピルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Rb3は、C1~2アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ra4、Rc4及びRd4は、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Ra4、Rc4及びRd4は、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Ra4は、H及びC1~3アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ra4は、H及びC1~2アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ra4はHである。
いくつかの実施形態では、各Rb4は、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。いくつかの実施形態では、各Rb4は、C1~6アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Ra5、Rc5及びRd5は、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、Ra5は、H及びC1~3アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Rb5は、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Ra6、Rc6及びRd6は、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。
いくつかの実施形態では、各Ra6は、H及びC1~3アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ra6は、H及びC1~2アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Rb6は、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される。いくつかの実施形態では、各Rb6は、C1~6アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Rgは、OH、CN、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、H2N-C1~3アルキル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルコキシカルボニル、及びC1~6アルキルカルボニルアミノから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Rgは、ハロ、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、各Rgは、OH、CN、F、Cl、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式Va:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、mは、0、1または2であり、ここでCy1、R1、及びR21は、本明細書で定義される通りである。いくつかの実施形態では、mは0である。いくつかの実施形態では、mは1である。いくつかの実施形態では、mは2である。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中:
Cy1が、フェニル、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、ここでフェニル、ピリジニル及びピラゾリルは各々、R10から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
R1が、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~5シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、ここで場合によりC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~5シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各R2及びR3が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、及びS(O)2Rb2から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上の2つの隣接するR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子ならびにO及びNから独立して選択される1個または2個の環形成ヘテロ原子を有し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環の環形成炭素原子が、オキソによって場合により置換されてカルボニル基を形成し、ここで縮合5員または6員シクロアルキル環、及び縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
nが0及び1から選択され、
各R10が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員へテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、及びS(O)2Rb1から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン及び5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa5、及びNRc5Rd5から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R21が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換され、
各R22が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa6、及びNRc6Rd6から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc1及びRd1が、それらが結合しているN原子と共に、R11から独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換され、
各Ra2、Rc2及びRd2が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc2及びRd2が、それらが結合しているN原子と共に、R21から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~6シクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Rb3が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~6シクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Ra4、Rc4及びRd4が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Rb4が、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Ra5、Rc5及びRd5が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Ra6、Rc6及びRd6が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Rgが、OH、CN、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、H2N-C1~3アルキル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルコキシカルボニル、及びC1~6アルキルカルボニルアミノから独立して選択される。
Cy1が、フェニル、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、ここでフェニル、ピリジニル及びピラゾリルは各々、R10から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
R1が、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~5シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、ここで場合によりC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~5シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各R2及びR3が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、及びS(O)2Rb2から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上の2つの隣接するR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子ならびにO及びNから独立して選択される1個または2個の環形成ヘテロ原子を有し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環の環形成炭素原子が、オキソによって場合により置換されてカルボニル基を形成し、ここで縮合5員または6員シクロアルキル環、及び縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
nが0及び1から選択され、
各R10が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員へテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、及びS(O)2Rb1から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン及び5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa5、及びNRc5Rd5から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R21が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換され、
各R22が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa6、及びNRc6Rd6から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc1及びRd1が、それらが結合しているN原子と共に、R11から独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換され、
各Ra2、Rc2及びRd2が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc2及びRd2が、それらが結合しているN原子と共に、R21から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~6シクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Rb3が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~6シクロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Ra4、Rc4及びRd4が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Rb4が、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Ra5、Rc5及びRd5が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Ra6、Rc6及びRd6が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Rgが、OH、CN、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、H2N-C1~3アルキル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルコキシカルボニル、及びC1~6アルキルカルボニルアミノから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中:
Cy1が、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでCy1のフェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換され、
R1が、Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各R2が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R21から選択される1つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上のR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から選択される1つの置換基で場合により置換され、
nが0であり、
R10が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、C(O)NRc1Rd1、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)2Rb3から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から選択される1つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~3アルキル、ハロ、D、及びORa5から選択され、
各R21が、C1~3アルキル、ハロ、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R22が、ハロ、D、CN、及びORa6から独立して選択され、
Rc1及びRd1が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、
各Ra2が、H及びC1~3アルキルから独立して選択され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、及びC3~5シクロアルキルから独立して選択され、
各Rb3が、C1~3アルキル及びC3~5シクロアルキルから独立して選択され、
各Ra4が、H及びC1~3アルキルから独立して選択され、
各Ra5が、H及びC1~3アルキルから選択され、
各Ra6が、H及びC1~3アルキルから独立して選択される。
Cy1が、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでCy1のフェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換され、
R1が、Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各R2が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R21から選択される1つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上のR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から選択される1つの置換基で場合により置換され、
nが0であり、
R10が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、C(O)NRc1Rd1、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)2Rb3から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から選択される1つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~3アルキル、ハロ、D、及びORa5から選択され、
各R21が、C1~3アルキル、ハロ、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R22が、ハロ、D、CN、及びORa6から独立して選択され、
Rc1及びRd1が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、
各Ra2が、H及びC1~3アルキルから独立して選択され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、及びC3~5シクロアルキルから独立して選択され、
各Rb3が、C1~3アルキル及びC3~5シクロアルキルから独立して選択され、
各Ra4が、H及びC1~3アルキルから独立して選択され、
各Ra5が、H及びC1~3アルキルから選択され、
各Ra6が、H及びC1~3アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中:
Cy1が、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでCy1のフェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換され、
R1が、Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各R2が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R21から選択される1つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上のR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から選択される1つの置換基で場合により置換され、
nが0であり、
R10が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、C(O)NRc1Rd1、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)2Rb3から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から選択される1つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~3アルキル、ハロ、D、及びORa5から選択され、
各R21が、C1~3アルキル、ハロ、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R22が、ハロ、D、CN、及びORa6から独立して選択され、
Rc1及びRd1が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、
各Ra2が、H及びC1~3アルキルから独立して選択され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、及びC3~5シクロアルキルから独立して選択され、
各Rb3が、C1~3アルキル及びC3~5シクロアルキルから独立して選択され、
各Ra4が、H及びC1~3アルキルから独立して選択され、
各Ra5が、H及びC1~3アルキルから選択され、
各Ra6が、H及びC1~3アルキルから独立して選択される。
Cy1が、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでCy1のフェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換され、
R1が、Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各R2が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~6アルキルは、R21から選択される1つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上のR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から選択される1つの置換基で場合により置換され、
nが0であり、
R10が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、C(O)NRc1Rd1、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)2Rb3から独立して選択され、ここでC1~3アルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及び4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から選択される1つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~3アルキル、ハロ、D、及びORa5から選択され、
各R21が、C1~3アルキル、ハロ、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R22が、ハロ、D、CN、及びORa6から独立して選択され、
Rc1及びRd1が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、
各Ra2が、H及びC1~3アルキルから独立して選択され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、及びC3~5シクロアルキルから独立して選択され、
各Rb3が、C1~3アルキル及びC3~5シクロアルキルから独立して選択され、
各Ra4が、H及びC1~3アルキルから独立して選択され、
各Ra5が、H及びC1~3アルキルから選択され、
各Ra6が、H及びC1~3アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中:
Cy1が、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでCy1のフェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換され、
R1が、Cl、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各R2が、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R21から選択される1つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上のR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から選択される1つの置換基で場合により置換され、
nが0であり、
R10が、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、F、Cl、D、CN、NRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル及び(トリアゾリル)メチルは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)2Rb3から独立して選択され、
各R21が、C1~2アルキル、F、Cl、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R22から選択される1つの置換基で場合により置換され、
各R22が、F、Cl、CN、及びORa6から独立して選択され、
Rc1及びRd1が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Ra2が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Rb3が、C1~2アルキル、及びシクロプロピルから独立して選択され、
各Ra4が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Ra6が、H及びC1~2アルキルから独立して選択される。
Cy1が、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでCy1のフェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換され、
R1が、Cl、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各R2が、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R21から選択される1つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上のR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から選択される1つの置換基で場合により置換され、
nが0であり、
R10が、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、F、Cl、D、CN、NRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル及び(トリアゾリル)メチルは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)2Rb3から独立して選択され、
各R21が、C1~2アルキル、F、Cl、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R22から選択される1つの置換基で場合により置換され、
各R22が、F、Cl、CN、及びORa6から独立して選択され、
Rc1及びRd1が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Ra2が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Rb3が、C1~2アルキル、及びシクロプロピルから独立して選択され、
各Ra4が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Ra6が、H及びC1~2アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中:
Cy1が、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでCy1のフェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で置換され、
R1が、Cl、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各R2が、C1~2アルキル及びFから独立して選択され、ここでC1~2アルキルは各々、R21から選択される1つの置換基で場合により置換されるか、
またはフェニル環上のR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員シクロアルキル環、もしくは縮合5員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個もしくは2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員シクロアルキル環及び縮合5員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から各々独立して選択される1つもしくは2つの置換基で場合により置換され、
nが0であり、
R10が、C1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアジニル)メチル、及び1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンから独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、及び(ピリジニル)メチルは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~2アルキル、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)2Rb3から独立して選択され、
各R21が、C1~2アルキル、F、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R22から選択される1つの置換基で場合により置換され、
各R22がORa6であり、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Rb3が、C1~2アルキル、及びシクロプロピルから独立して選択され、
各Ra6が、H及びC1~2アルキルから独立して選択される。
Cy1が、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでCy1のフェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で置換され、
R1が、Cl、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各R2が、C1~2アルキル及びFから独立して選択され、ここでC1~2アルキルは各々、R21から選択される1つの置換基で場合により置換されるか、
またはフェニル環上のR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員シクロアルキル環、もしくは縮合5員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個もしくは2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員シクロアルキル環及び縮合5員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から各々独立して選択される1つもしくは2つの置換基で場合により置換され、
nが0であり、
R10が、C1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアジニル)メチル、及び1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンから独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、及び(ピリジニル)メチルは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~2アルキル、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)2Rb3から独立して選択され、
各R21が、C1~2アルキル、F、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R22から選択される1つの置換基で場合により置換され、
各R22がORa6であり、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Rb3が、C1~2アルキル、及びシクロプロピルから独立して選択され、
各Ra6が、H及びC1~2アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、式中:
Cy1が、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでCy1のフェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換され、
R1が、Cl、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各R2が、C3~6シクロアルキル、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R21から選択される1つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上のR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から選択される1つの置換基で場合により置換され、
nが0であり、
R10が、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、チオモルホリニル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、F、Cl、D、CN、ORa1、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、チオモルホリニル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)2Rb3から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、ORa5で場合により置換され、
各R21が、C1~2アルキル、F、Cl、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R22から選択される1つの置換基で場合により置換され、
各R22が、F、Cl、CN、及びORa6から独立して選択され、
各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~2アルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
各Ra2が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Rb3が、C1~2アルキル、及びシクロプロピルから独立して選択され、
各Ra4が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Ra5が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Ra6が、H及びC1~2アルキルから独立して選択される。
Cy1が、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでCy1のフェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換され、
R1が、Cl、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノから選択され、ここで場合によりC1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各R2が、C3~6シクロアルキル、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R21から選択される1つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上のR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から選択される1つの置換基で場合により置換され、
nが0であり、
R10が、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、チオモルホリニル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、F、Cl、D、CN、ORa1、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここでC1~2アルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペラジノニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(モルホリニル)エチル、(ピリジニル)メチル、(トリアゾリル)メチル、チオモルホリニル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、及びS(O)2Rb3から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、ORa5で場合により置換され、
各R21が、C1~2アルキル、F、Cl、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここでC1~2アルキルは、R22から選択される1つの置換基で場合により置換され、
各R22が、F、Cl、CN、及びORa6から独立して選択され、
各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~2アルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
各Ra2が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Rb3が、C1~2アルキル、及びシクロプロピルから独立して選択され、
各Ra4が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Ra5が、H及びC1~2アルキルから独立して選択され、
各Ra6が、H及びC1~2アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、以下:
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
2-(3-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
1-(4-(5-(6-(ジフルオロメトキシ)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール、
4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メタノール、
2-フルオロ-4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-(1-エチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボニトリル、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-(1-エチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド、
4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル、
3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸メチル、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド、
シクロプロピル(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-エトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
4-(2-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)モルホリン、
3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリル、
2-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オール、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(trans)-4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサン-1-オール、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン、
6-(ジフルオロメチル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)メタノール、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン、
(5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)メタノール、
4-(6-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン、
4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン-2-オン、
1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール、
(R)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-(メトキシ-d3)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド、
1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸、
3-(4-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド、
N-((cis)-4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)アセトアミド、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(6-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
2-(3-(3-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
2-(3-(6-メトキシ-3-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン、
4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-エチルピペラジン-1-カルボキサミド、
4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
1-(4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
8-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
6-メトキシ-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
1-(4-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン、
4-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル、
3-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸メチル、及び
3-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド
から選択される化合物、または上述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
2-(3-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
1-(4-(5-(6-(ジフルオロメトキシ)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール、
4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メタノール、
2-フルオロ-4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-(1-エチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボニトリル、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-(1-エチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド、
4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル、
3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸メチル、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド、
シクロプロピル(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-エトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
4-(2-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)モルホリン、
3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリル、
2-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オール、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(trans)-4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサン-1-オール、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン、
6-(ジフルオロメチル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)メタノール、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン、
(5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)メタノール、
4-(6-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン、
4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン-2-オン、
1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール、
(R)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-(メトキシ-d3)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド、
1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸、
3-(4-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド、
N-((cis)-4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)アセトアミド、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(6-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
2-(3-(3-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
2-(3-(6-メトキシ-3-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン、
4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-エチルピペラジン-1-カルボキサミド、
4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
1-(4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
8-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
6-メトキシ-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
1-(4-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン、
4-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル、
3-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸メチル、及び
3-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド
から選択される化合物、または上述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、以下:
2-フルオロ-4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
4-(6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-d-2-オール、
4-(6-メトキシ-3-(6-(1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
(S)-1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
(3S,4R)-1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-3-アミン、
(2S)-1-(4-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
1-(4-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(7S,8aR)-2-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-イミノ-1λ6-チオモルホリン1-オキシド、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
(S)-N-(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、
2-(3-(3-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
(7R,8aS)-2-(5-(6-メトキシ-5-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-シクロプロピルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(クロマン-5-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
4-(6-メトキシ-3-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
4-(6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
4-(3-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、及び
N-(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
から選択される化合物、または上述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
2-フルオロ-4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
4-(6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-d-2-オール、
4-(6-メトキシ-3-(6-(1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
(S)-1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
(3S,4R)-1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-3-アミン、
(2S)-1-(4-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
1-(4-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(7S,8aR)-2-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-イミノ-1λ6-チオモルホリン1-オキシド、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
(S)-N-(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、
2-(3-(3-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
(7R,8aS)-2-(5-(6-メトキシ-5-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-シクロプロピルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(クロマン-5-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
4-(6-メトキシ-3-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
4-(6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
4-(3-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、及び
N-(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
から選択される化合物、または上述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、以下:
1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン、
1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(ピーク1)、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(ピーク2)、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(ピーク1)、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(ピーク2)、
3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-[1,3’-ビピロリジン]-2’-オン(ピーク1)、
3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1’-メチル-[1,3’-ビピロリジン]-2’-オン(ピーク1)、
2-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)プロパンアミド(ピーク1)、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(1-(メチル-L-プロリル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン(ピーク2)、
4-(6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(1-(3-シアノシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(6-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(6-(1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン、
(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルアゼチジン-2-イル)メタノン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタン-1-オン、
(R)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルアゼチジン-2-イル)メタノン、
(R)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((trans)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((cis)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン、
(R)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-3-イル)メタノン、
(R)-1-((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
(S)-1-((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
(R)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-3-ヒドロキシブタン-1-オン、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン、
((R)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((S)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メタノン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-エチルアゼチジン-2-イル)メタノン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)メタノン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-イソプロピルアゼチジン-2-イル)メタノン、
((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((S)-1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)メタノン、
((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((trans)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン、
((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((cis)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン、
((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((1s,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
2-((3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)エタン-1-オール、
2-((3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン、
3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸2-メトキシエチル、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1s,3s)-3-メトキシシクロブチル)メタノン、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-N-メチルメタンスルホンアミド、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド(ピーク1)、
(2S)-N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシアセトアミド、
2-(1-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、
4-(3-(4-((1R,5S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
1-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-オール、
5-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
4-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)エチル)モルホリン、
7-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン、
4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
2-(3-(6-メトキシ-3-(6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-1-(2-メトキシアセチル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-1-((S)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
N-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、
(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン、
(S)-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルピペリジン-2-イル)メタノン、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-ヒドロキシプロパン-1-オン、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
(S)-1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル-3-d)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
4-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル、
4-(6-メトキシ-3-(6-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピーク2、
4-(3-(6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピーク2、
4-(3-(6-(1-アセチルピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(6-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
3-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)プロパンニトリル、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-メトキシ-N-メチルアセトアミド、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド、
(S)-N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド、
1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
(R)1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、2つのエナンチオマー、
(S)1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、2つのエナンチオマー、
(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、
(R)2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、2つのエナンチオマー、
(S)2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、2つのエナンチオマー、
3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-((R)-4-メチルモルホリン-3-カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル、
(R)-4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(4-メチルモルホリン-3-カルボニル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
1-(1-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピロリジン-3-カルボニトリル、
(S)-4-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1,3-ジメチルピペラジン-2-オン、及び
(1R,4R)-5-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
から選択される化合物、または上述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン、
1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(ピーク1)、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(ピーク2)、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(ピーク1)、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(ピーク2)、
3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-[1,3’-ビピロリジン]-2’-オン(ピーク1)、
3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1’-メチル-[1,3’-ビピロリジン]-2’-オン(ピーク1)、
2-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)プロパンアミド(ピーク1)、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(1-(メチル-L-プロリル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン(ピーク2)、
4-(6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(1-(3-シアノシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(6-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(6-(1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン、
(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルアゼチジン-2-イル)メタノン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタン-1-オン、
(R)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルアゼチジン-2-イル)メタノン、
(R)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((trans)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((cis)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン、
(R)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-3-イル)メタノン、
(R)-1-((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
(S)-1-((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
(R)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-3-ヒドロキシブタン-1-オン、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン、
((R)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((S)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メタノン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-エチルアゼチジン-2-イル)メタノン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)メタノン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-イソプロピルアゼチジン-2-イル)メタノン、
((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((S)-1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)メタノン、
((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((trans)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン、
((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((cis)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン、
((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((1s,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
2-((3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)エタン-1-オール、
2-((3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン、
3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸2-メトキシエチル、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1s,3s)-3-メトキシシクロブチル)メタノン、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-N-メチルメタンスルホンアミド、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド(ピーク1)、
(2S)-N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシアセトアミド、
2-(1-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、
4-(3-(4-((1R,5S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
1-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-オール、
5-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
4-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)エチル)モルホリン、
7-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン、
4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
2-(3-(6-メトキシ-3-(6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-1-(2-メトキシアセチル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-1-((S)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
N-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、
(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン、
(S)-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルピペリジン-2-イル)メタノン、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-ヒドロキシプロパン-1-オン、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
(S)-1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル-3-d)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
4-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル、
4-(6-メトキシ-3-(6-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピーク2、
4-(3-(6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピーク2、
4-(3-(6-(1-アセチルピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(6-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
3-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)プロパンニトリル、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-メトキシ-N-メチルアセトアミド、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド、
(S)-N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド、
1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
(R)1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、2つのエナンチオマー、
(S)1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、2つのエナンチオマー、
(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、
(R)2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、2つのエナンチオマー、
(S)2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、2つのエナンチオマー、
3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-((R)-4-メチルモルホリン-3-カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル、
(R)-4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(4-メチルモルホリン-3-カルボニル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
1-(1-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピロリジン-3-カルボニトリル、
(S)-4-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1,3-ジメチルピペラジン-2-オン、及び
(1R,4R)-5-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
から選択される化合物、または上述のいずれかの薬学的に許容される塩である。
明確にするために、別個の実施形態と関連して記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得るとさらに理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態と関連して記載される、本発明の様々な特徴はまた、別個に、または任意の好適な部分的組合せで提供され得る。
本明細書の様々な箇所で、本発明の化合物の置換基が群で、または範囲で開示される。本発明が、そのような群及び範囲のメンバーのあらゆる全ての個々の部分的組合せを含むことが特に意図される。例えば、「C1~6アルキル」という用語は、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、及びC6アルキルを個々に開示することが特に意図される。
本明細書の様々な箇所で、様々なアリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、及びヘテロシクロアルキル環が記載されている。別段の指定がない限り、これらの環は、原子価によって許容されるように任意の環員で分子の残部に結合され得る。例えば、「ピリジン環」または「ピリジニル」という用語は、ピリジン-2-イル環、ピリジン-3-イル環、またはピリジン-4-イル環を指す場合がある。
nが整数である「n員」という用語は、典型的には環形成原子の数がnである部分における環形成原子の数について記載している。例えば、ピペリジニルは、6員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、5員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、6員ヘテロアリール環の例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは、10員シクロアルキル基の例である。
変数が2回以上出現する本発明の化合物では、各変数は、変数を定義する群から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する2つのR基を有する構造が記載されている場合、2つのR基は、Rについて定義された群から独立して選択される異なる部分を表し得る。
本明細書で使用される場合、「場合により置換される」という語句は、非置換または置換されていることを意味する。
「置換される」という用語は、原子または原子の群が、形式的には、別の基に結合される「置換基」として水素と置き換えられることを意味する。「置換される」という用語は、別段の指示がない限り、任意のレベルの置換、例えば、モノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換を指し、その場合にそのような置換は許容されている。置換基は独立して選択され、置換は化学的に到達可能な任意の位置で行われてよい。所与の原子での置換は、原子価によって制限されると理解されるべきである。所与の原子での置換は、化学的に安定した分子をもたらすと理解されるべきである。単一の二価置換基、例えば、オキソは、2個の水素原子と置き換えられ得る。
本明細書で使用される場合、「Ci~j」という用語は、i及びjが整数であり、化学基と組み合わせて用いられ、化学基中における炭素原子の数の範囲を指定し、i~jが範囲を定義する。例えば、C1~6アルキルは、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の場合がある飽和炭化水素基を指す。アルキル基は、形式的には、アルキル基と化合物の残部との結合点で置き換えられる1つのC-H結合を有するアルカンに対応する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、化学基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチル-1-ブチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、またはプロピルである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ci~jアルキレン」という用語は、i~j個の炭素を有する、直鎖または分岐鎖の場合がある飽和二価連結炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、1~4個の炭素原子、1~3個の炭素原子、または1~2個の炭素原子を含有する。アルキレン部分の例としては、化学基、例えば、メチレン、エチレン、1,1-エチレン、1,2-エチレン、1,3-プロピレン、1,2-プロピレン、1,1-プロピレン、イソプロピレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルケニル」は、1つ以上の炭素-炭素二重結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。アルケニル基は、形式的には、アルケニル基と化合物の残部との結合点で置き換えられる1つのC-H結合を有するアルケンに対応する。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、2~6個または2~4個の炭素原子を含有する。例示的なアルケニル基としては、エテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、sec-ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキニル」は、1つ以上の炭素-炭素三重結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。アルキニル基は、形式的には、アルキル基と化合物の残部との結合点で置き換えられる1つのC-H結合を有するアルキンに対応する。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、2~6個または2~4個の炭素原子を含有する。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。いくつかの実施形態では、ハロは、FまたはClである。いくつかの実施形態では、ハロはFである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロアルキル」という用語は、水素原子の1個以上がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指し、最大で全価のハロゲン原子置換基を有し、これは同じか、または異なるいずれかであってよい。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はフルオロ原子である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。例示的なハロアルキル基としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルコキシ」という用語は、式-O-アルキルの基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ及びイソプロポキシ)、t-ブトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルコキシはメトキシである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロアルコキシ」は、式-O-(ハロアルキル)の基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。例示的なハロアルコキシ基は、-OCF3である。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アミノ」は、NH2を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキルアミノ」という用語は、式-NH(アルキル)の基を指す。いくつかの実施形態では、アルキルアミノ基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。例示的なアルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ(例えば、n-プロピルアミノ及びイソプロピルアミノ)などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ジアルキルアミノ」という用語は、式-N(アルキル)2の基を指す。例示的なジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ(例えば、ジ(n-プロピル)アミノ及びジ(イソプロピル)アミノ)などが挙げられる。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して1~6個または1~4個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキルチオ」という用語は、式-S-アルキルの基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」という用語は、環化アルキル及びアルケニル基を含む非芳香族環式炭化水素を指す。「Cn~mシクロアルキル」という用語は、n~m個の環員炭素原子を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式(例えば、2つ、3つ、もしくは4つの縮合、架橋、もしくはスピロ環を有する)環系を含み得る。またシクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した(すなわち、それと共通の結合を有する)1つ以上の芳香環(例えば、アリールまたはヘテロアリール環)を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキセン、シクロヘキサンなどのベンゾ誘導体、またはシクロペンタンもしくはシクロヘキサンのピリド誘導体が含まれる。縮合芳香環を含有するシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む、任意の環形成原子によって結合され得る。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソによって場合により置換され得る。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンも含む。「シクロアルキル」という用語はまた、橋頭シクロアルキル基(例えば、アドマンタン-1-イルなどの、少なくとも1個の橋頭炭素を含有する非芳香族環式炭化水素部分)及びスピロシクロアルキル基(例えば、スピロ[2.5]オクタンなどの、単一の炭素原子で縮合した少なくとも2つの環を含有する非芳香族炭化水素部分)を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、3~10環員、または3~7環員、または3~6環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、C3~7単環式シクロアルキル基である。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、インダニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香環または環系を指し、これは場合により1つ以上のアルケニレンまたはアルキニレン基を環構造の一部として含有する場合があり、窒素、硫黄、酸素、及びリンから独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子環員を有し、4~14環員、4~10環員、4~7環員、または4~6環員を有する。「ヘテロシクロアルキル」という用語には、単環式4員、5員、6員及び7員のヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式(例えば、2つ、3つもしくは4つの縮合、架橋、もしくはスピロ環を有する)あるいはスピロ環式環系を含み得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。またヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロシクロアルキル環に縮合した(すなわち、それと共通の結合を有する)1つ以上の芳香環(例えば、アリールまたはヘテロアリール環)を有する部分、例えば、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基はまた、橋頭ヘテロシクロアルキル基(例えば、アザアドマンタン-1-イルなどの、少なくとも1個の橋頭原子を含有するヘテロシクロアルキル部分)及びスピロヘテロシクロアルキル基(例えば、[1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-N-イル]などの、単一の原子で縮合した少なくとも2つの環を含有するヘテロシクロアルキル部分)を含み得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、3~10個の環形成原子、4~10個の環形成原子、または3~8個の環形成原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、1~5個のヘテロ原子、1~4個のヘテロ原子、1~3個のヘテロ原子、または1~2個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の環(複数可)内の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてカルボニル、N-オキシド、もしくはスルホニル基(または他の酸化連結)を形成し得るか、あるいは窒素原子が四級化され得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の環内のS原子は、酸化されてイミノ-λ6-スルファノン基を形成し得る(すなわち、S原子が、=O基及び=NH基で置換される)。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分は、C2~7単環式ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、モルホリン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロピリジン、アゼチジン環、またはテトラヒドロフラン環である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、炭素ならびにN、O及びSから独立して選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を有する4~7員ヘテロシクロアルキル部分である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、炭素ならびにN、O及びSから独立して選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を有する4~10員ヘテロシクロアルキル部分である。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」という用語は、単環式または多環式(例えば、2つの縮合環を有する)芳香族炭化水素部分を指し、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルなどがあるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、6~10個の炭素原子または6個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、単環式または二環式基である。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニルである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「遺伝子変化」という用語は、遺伝子の変異、融合、再構成(転座、欠失、逆位)及び増幅を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子環員を有する、単環式または多環式(例えば、2つもしくは3つの縮合環を有する)芳香族炭化水素部分を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。例示的なヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ピロリル、アゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾ[1,2-b]チアゾリル、ピリドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の環(複数可)内の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてカルボニル、N-オキシド、もしくはスルホニル基(または他の酸化連結)を形成し得るか、あるいは窒素原子が四級化され得るが、ただし、環の芳香族性が保持されていることとする。一実施形態では、ヘテロアリール基は、5~10員ヘテロアリール基である。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、5~6員ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素ならびにN、O及びSから独立して選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリール部分である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素ならびにN、O及びSから独立して選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を有する5~10員ヘテロアリール部分である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、5~6個の環原子ならびに窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、5員ヘテロアリール部分の2個以下のヘテロ原子がNである。
5員ヘテロアリール環は、5個の環原子を有するヘテロアリール基であり、1個以上(例えば、1個、2個または3個)の環原子がN、O及びSから独立して選択される。例示的な5員環ヘテロアリールとしては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル及び1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
6員ヘテロアリール環は、6個の環原子を有するヘテロアリール基であり、1個以上(例えば、1個、2個または3個)の環原子が、N、O及びSから独立して選択される。例示的な6員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソインドリル、及びピリダジニルである。
「オキソ」という用語は、二価置換基としての酸素原子を指し、炭素に結合する場合、カルボニル基を形成するか、あるいはヘテロ原子に結合する場合、スルホキシドもしくはスルホン基、またはN-オキシド基を形成する。いくつかの実施形態では、複素環基は、1つまたは2つのオキソ(=O)置換基によって場合により置換されてよい。
環形成N原子に関する「酸化された」という用語は、環形成N-オキシドを指す。
環形成S原子に関する「酸化された」という用語は、環形成スルホニルまたは環形成スルフィニルを指す。
「芳香族」という用語は、芳香族の特性を有する(すなわち、(4n+2)個の非局在化π(パイ)電子を有する(式中、nは整数である))1つ以上の多価不飽和環を有する炭素環または複素環を指す。
ある特定の箇所では、定義または実施形態は、特定の環(例えば、アゼチジン環、ピリジン環など)を指す。別段の指示がない限り、これらの環は、原子の原子価が超過しないことを条件として任意の環員に結合され得る。例えば、アゼチジン環は、環の任意の位置で結合される場合があり、これに対してアゼチジン-3-イル環は3位で結合される。
本明細書に記載される化合物は、非対称であり得る(例えば、1つ以上の立体中心を有する)。別段の指示がない限り、全ての立体異性体、例えば、エナンチオマー及びジアステレオマーなどが意図されている。非対称的に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離され得る。光学的に不活性な出発物質から光学的に活性な形態を調製する手法に関する方法は、当該技術分野において既知であり、ラセミ混合物の分割によるもの、または立体選択的合成によるものなどである。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書に記載される化合物中に存在でき、全てのそのような安定した異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されていて、これらは異性体の混合として、または別個の異性体型として単離されてよい。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において既知の方法によって実施され得る。例示的な方法としては、光学的に活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または様々な光学的に活性なカンファースルホン酸のD体及びL体などである。分別結晶法に好適な他の分割剤としては、立体異性的に純粋な形態のメチルベンジルアミン(例えば、S体及びR体、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラム上での溶出によっても実施され得る。好適な溶出溶媒組成は、当業者によって決定され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は(R)配置を有する。他の実施形態では、化合物は(S)配置を有する。2つ以上のキラル中心を有する化合物では、別段の指示がない限り、化合物中におけるキラル中心の各々は、独立して(R)または(S)であってよい。
本発明の化合物はまた、互変異性型も含む。互変異性型は、単結合と隣接する二重結合との交換と共に、それに付随するプロトンの移動から生じる。互変異性型としては、同じ実験式及び全電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体が挙げられる。例示的なプロトトロピー互変異性体としては、ケトン-エノール対、アミド-イミド酸対、ラクタム-ラクチム対、エナミン-イミン対、ならびにプロトンが複素環系の2つ以上の位置を占有し得る環状形態、例えば、1H-及び3H-イミダゾール、1H-、2H-及び4H-1,2,4-トリアゾール、1H-及び2H-イソインドール、ならびに1H-及び2H-ピラゾールが挙げられる。互変異性型は平衡状態であり得るか、または適切な置換によって1つの形態に立体的に固定され得る。
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物において生じる原子の全ての同位体も含む。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有するような原子を含む。例えば、水素の同位体は、トリチウム及び重水素を含む。本発明の化合物の1個以上の構成原子は、天然または非天然存在度の原子の同位体で置き換えられ得るか、または置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも1個の重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物における1個以上の水素原子は、重水素で置き換えられ得るか、または置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、2個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個または12個の重水素原子を含む。有機化合物中に同位体を含める合成方法は、当該技術分野において既知である(Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F.Thomas(New York,N.Y.,Appleton-Century-Crofts,1971、The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt,Volker Derdau,Thorsten Fey and Jochen Zimmermann,Angew.Chem.Int.Ed.2007,7744-7765、The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R.Hanson,Royal Society of Chemistry,2011)。同位体標識化合物は、NMR分光法、代謝実験、及び/またはアッセイなどの様々な研究に使用され得る。
重水素などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から得られるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少をもたらす場合があり、それゆえ状況次第では置換が好ましい場合がある。(A.Kerekes et.al.J.Med.Chem.2011,54,201-210、R.Xu et.al.J.Label Compd.Radiopharm.2015,58,308-312)。
「化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、図示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意味する。本用語はまた、例えば、合成的に、生物学的プロセス(例えば、代謝もしくは酵素変換)、またはそれらの組合せによって化合物が調製される方法にかかわらず、本発明の化合物を指すことを意味する。
全ての化合物、及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒などの他の物質と共に見出され得る(例えば、水和物及び溶媒和物の形態で)か、または単離され得る。固体状態である場合、本明細書に記載される化合物及びその塩は、様々な形態で生じる場合があり、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態を取る場合がある。化合物は、多形体または溶媒和物などの任意の固体状態の形態であってよいため、別段の明確な指示がない限り、本明細書における化合物及びその塩への言及は、化合物の任意の固体状態の形態を包含すると理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、またはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が形成または検出された環境から少なくとも部分的に、または実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物が濃縮された組成物を含み得る。実質的な分離は、本発明の化合物、またはその塩の少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、または少なくとも約99重量%を含有する組成物を含み得る。化合物及びそれらの塩を単離する方法は、当該技術分野において日常的なものである。
「薬学的に許容される」という語句は、適切な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、もしくは他の問題または合併症を伴うことなく、妥当な利益/リスク比に見合うような化合物、物質、組成物、及び/または剤形を指すために本明細書で用いられる。
本発明はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、開示される化合物の誘導体を指し、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が改変される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の非毒性塩を含む。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基または酸部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、そのような塩は、それらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中で、またはそれら2つの混合物中で反応させることによって調製され得、一般にエーテル、酢酸エチル、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソ-プロパノール、もしくはブタノール)またはアセトニトリル(ACN)のような非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418及びJournal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)に見出され、その各々の全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
以下の略語が、本明細書で使用されてよい:AcOH(酢酸)、Ac2O(無水酢酸)、aq.(水性)、atm.(気圧(複数可))、Boc(t-ブトキシカルボニル)、br(幅広線)、Cbz(カルボキシベンジル)、calc.(算出した)、d(二重線)、dd(二重線の二重線)、DCM(ジクロロメタン)、DEAD(ジエチルアゾジカルボキシレート)、DIAD(N,N’-ジイソプロピルアジドジカルボキシレート)、DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)、DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)、Et(エチル)、EtOAc(酢酸エチル)、g(グラム(複数可))、h(時間(複数可))、HATU(N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、HCl(塩酸)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、Hz(ヘルツ)、J(結合定数)、LCMS(液体クロマトグラフィー-質量分析)、m(多重線)、M(モル)、mCPBA(3-クロロ過安息香酸(3-chloroperoxybenzoic acid))、MgSO4(硫酸マグネシウム)、MS(質量分析)、Me(メチル)、MeCN(アセトニトリル)、MeOH(メタノール)、mg(ミリグラム(複数可))、min.(分(複数可))、mL(ミリリットル(複数可))、mmol(ミリモル(複数可))、N(正常)、NaHCO3(重炭酸ナトリウム)、NaOH(水酸化ナトリウム)、Na2SO4(硫酸ナトリウム)、NH4Cl(塩化アンモニウム)、NH4OH(水酸化アンモニウム)、NIS(N-ヨードスクシンイミド)、nM(ナノモル)、NMR(核磁気共鳴分光法)、OTf(トリフルオロメタンスルホネート)、Pd(パラジウム)、Ph(フェニル)、pM(ピコモル)、PMB(パラ-メトキシベンジル)、POCl3(塩化ホスホリル)、RP-HPLC(逆相高速液体クロマトグラフィー)、S(一重線)、SEM(2-トリメチルシリルエトキシメチル)、t(三重線または三級)、TBS(tert-ブチルジメチルシリル)、tert(三級)、tt(三重線の三重線)、t-Bu(tert-ブチル)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、μg(マイクログラム(複数可))、μL(マイクロリットル(複数可))、μM(マイクロモル)、wt%(重量パーセント)。
合成
本発明の化合物は、その塩を含めて、既知の有機合成手法を使用し、種々の可能な合成経路に従って調製され得る。
本発明の化合物は、その塩を含めて、既知の有機合成手法を使用し、種々の可能な合成経路に従って調製され得る。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中において実施され得る。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度で、出発物質(反応物)、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、1つの溶媒または2つ以上の溶媒の混合物中で実施され得る。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒が当業者によって選択され得る。
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd.Ed.,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)に見出され得、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
反応は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法に従ってモニターされ得る。例えば、生成物形成は、分光手段、例えば、核磁気共鳴分光法(例えば、1Hもしくは13C)、赤外分光法、分光光度法(例えば、紫外可視)、または質量分析法などによって、あるいはクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)または薄層クロマトグラフィーなどによってモニターされ得る。
「周囲温度」、「室温(room temperature)」、及び「室温(r.t.)」という表現は、本明細書で使用される場合、当該技術分野において理解されていて、一般に温度、例えば、反応が行われる部屋の温度、例えば、約20℃~約30℃の温度に近い反応温度を指す。
位置Cy1に様々な置換を有する式(I)の化合物は、スキーム1に図示されるようなプロセスを使用して調製され得る。スキーム1に図示されるプロセスでは、式1-1の化合物中のハロ置換基が、Suzuki(Tetrahedron 2002,58,9633-9695)(例えば、Xphos Pd G2などのパラジウム触媒、及びリン酸カリウムなどの塩基の存在下で)、Negishi(ACS Catalysis 2016,6,1540-1552)またはStille(ACS Catalysis 2015,5,3040-3053)(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下で)などを含む、クロスカップリング反応を受けて、式1-2の化合物を得ることができる。式1-2の化合物中の保護基は、酸性条件下(例えば、TFAまたはHClの存在下)で除去され、式1-3の化合物を得ることができる。これらの化合物は、ハロゲン化剤(例えば、NISまたはヨウ素)の1つでさらにハロゲン化され、続いて好適な保護基(例えば、Boc)でNH保護を行い、式1-4の化合物を得ることができる。Suzuki(例えば、Xphos Pd G2などのパラジウム触媒、及びリン酸カリウムなどの塩基の存在下で)、NegishiまたはStille(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下で)を含む、1-4のクロスカップリング反応に続いて、保護基の脱保護を行うと、式(I)の化合物が得られる。
あるいは、式(I)の化合物は、スキーム2に図示されるようなプロセスを使用して調製され得る。式1-1の化合物中の保護基は、酸性条件下(例えば、TFAまたはHClの存在下)で除去され、式2-1の化合物を得ることができる。これらの化合物は、ヨウ化剤(例えば、NISまたはヨウ素)の1つでさらにヨウ化され、続いて好適な保護基(例えば、Boc)でNH保護を行い、式2-2の化合物を得ることができる。Suzuki(例えば、Pd(dppf)Cl2などのパラジウム触媒、及びリン酸カリウムなどの塩基の存在下で)を含む、2-2のクロスカップリング反応によって、式2-3の化合物の形成がもたらされる。Suzuki(例えば、Xphos Pd G2などのパラジウム触媒、及びリン酸カリウムなどの塩基の存在下で)、NegishiまたはStille(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下で)を含む、2-3の第2クロスカップリング反応に続いて、保護基の脱保護を行うと、式(I)の化合物が得られる。
使用の方法
本開示の化合物は、FGFR酵素の活性を阻害し得る。例えば、本開示の化合物は、細胞、個体、または患者に阻害量の本開示の1つ以上の化合物を投与することによって、酵素の阻害を必要とする細胞中で、または個体もしくは患者内でFGFR酵素の活性を阻害するために使用され得る。本開示の化合物は、細胞、個体、または患者に阻害量の本開示の1つ以上の化合物を投与することによって、酵素の阻害を必要とする細胞中で、または個体もしくは患者内でFGFR3酵素の活性を阻害するために使用され得る。本開示の化合物は、細胞、個体、または患者に阻害量の本開示の1つ以上の化合物を投与することによって、酵素の阻害を必要とする細胞中で、または個体もしくは患者内でFGFR2酵素の活性を阻害するために使用され得る。本開示の化合物は、細胞、個体、または患者に阻害量の本開示の化合物を投与することによって、酵素の阻害を必要とする細胞中で、または個体もしくは患者内でFGFR3及びFGFR2酵素の活性を阻害するために使用され得る。
本開示の化合物は、FGFR酵素の活性を阻害し得る。例えば、本開示の化合物は、細胞、個体、または患者に阻害量の本開示の1つ以上の化合物を投与することによって、酵素の阻害を必要とする細胞中で、または個体もしくは患者内でFGFR酵素の活性を阻害するために使用され得る。本開示の化合物は、細胞、個体、または患者に阻害量の本開示の1つ以上の化合物を投与することによって、酵素の阻害を必要とする細胞中で、または個体もしくは患者内でFGFR3酵素の活性を阻害するために使用され得る。本開示の化合物は、細胞、個体、または患者に阻害量の本開示の1つ以上の化合物を投与することによって、酵素の阻害を必要とする細胞中で、または個体もしくは患者内でFGFR2酵素の活性を阻害するために使用され得る。本開示の化合物は、細胞、個体、または患者に阻害量の本開示の化合物を投与することによって、酵素の阻害を必要とする細胞中で、または個体もしくは患者内でFGFR3及びFGFR2酵素の活性を阻害するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、FGFR1よりも酵素FGFR3に対して選択的阻害活性を有する。いくつかの実施形態では、FGFR1と比較したFGFR3に対する本開示の化合物の選択性は、10倍~25倍、または25倍~50倍である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、FGFR4よりも酵素FGFR3に対して選択的阻害活性を有する。いくつかの実施形態では、FGFR4と比較したFGFR3に対する本開示の化合物の選択性は、10倍~25倍、25倍~50倍、または50倍~100倍である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、FGFR2よりも酵素FGFR3に対して選択的阻害活性を有する。いくつかの実施形態では、FGFR2と比較したFGFR3に対する本開示の化合物の選択性は、1.5倍~2倍、または2倍~3倍である。
いくつかの実施形態では、US2018/0072718の化合物のFGFR3に対する阻害活性と比較した、実施例1~98の化合物のFGFR3に対する阻害活性は、10倍以上、例えば、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍、1000倍などである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、FGFR1よりも酵素FGFR3に対して選択的阻害活性を有する。特定の理論に束縛されるものではないが、FGFR1は、FGFR1誘導低リン血症などのある特定の副作用と関連していると考えられている。本開示の化合物は、非選択的FGFR阻害剤(例えば、FGFR1及びFGFR3の両方に対して同様の阻害活性を有する化合物)よりも有利であり得、その理由としては、本開示の化合物は、FGFR1誘導低リン血症の副作用がほとんどまたは全くなく、FGFR1と関連する副作用を回避しながら、より高い最大投与量を潜在的に可能にする可能性を有するからである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、FGFR1よりも酵素FGFR2に対して選択的阻害活性を有する。いくつかの実施形態では、FGFR1と比較したFGFR2に対する本開示の化合物の選択性は、10倍~25倍、または25倍~50倍である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、FGFR4よりも酵素FGFR2に対して選択的阻害活性を有する。いくつかの実施形態では、FGFR4と比較したFGFR2に対する本開示の化合物の選択性は、10倍~25倍、25倍~50倍、または50倍~100倍である。
FGFR阻害剤として、本開示の化合物は、FGFR酵素またはFGFRリガンドの異常な発現または活性と関連する様々な疾患の処置に有用である。FGFRを阻害する化合物は、特に血管新生を阻害することによって、腫瘍の成長を防止する手段またはアポトーシスを誘導する手段を提供するのに有用であることになる。したがって、本開示の化合物は、がんなどの増殖性障害の処置または予防に有用であることが証明されることになると予想される。特に、受容体チロシンキナーゼの活性化変異体を有するか、または受容体チロシンキナーゼの上方制御を伴う腫瘍は、阻害剤に対する感度が特に高い場合がある。
ある特定の実施形態では、本開示は、FGFR媒介性障害の処置を必要とする患者においてFGFR媒介性障害を処置する方法を提供し、本方法は、その患者に本発明による化合物、またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能な疾患及び適応症としては、血液癌、肉腫、肺癌、胃腸癌、尿生殖路癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、及び皮膚癌が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能ながんは、腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、横紋筋肉腫、皮膚癌、甲状腺癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人T細胞白血病、B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能ながんは、肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人T細胞白血病、B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、膠芽腫、黒色腫、及び横紋筋肉腫から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、白血病、及び多発性骨髄腫から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能ながんは、肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黒色腫、中皮腫、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、精巣癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮癌、及び横紋肉腫から選択される。
FGFR2及び/またはFGFR3の変化を特徴とするがんとしては、膀胱癌(FGFR3変異または融合)、胆管癌(FGFR2融合)及び胃癌(FGFR2増幅)が挙げられる。
本発明の化合物は、変異、融合、再構成、及び増幅を含む、FGFR2/3の変化を有するがん患者を処置するために使用され得る。FGFR2/3の変化は、胆管癌、尿路上皮癌、多発性骨髄腫、胃腺癌、神経膠腫、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌及び乳癌のサブセットで発見された。さらに、本発明の化合物は、ゲートキーパー変異(FGFR3のV555M/L/F/I、FGFR2のV564M/L/F/I)の獲得を理由として、汎FGFR阻害剤処置が進行している患者を標的とするために使用され得る。また、本発明の化合物は、FGFR2/3シグナル伝達が、他の標的療法に対する耐性に関与するがんを処置するために使用され得、例えば、化合物は、ER陽性乳癌におけるCDK4/6阻害剤に対する耐性を克服する可能性を有する。
例示的な血液癌としては、リンパ腫及び白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(再発性または難治性NHL及び再発濾胞性を含む)、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患(例えば、原発性骨髄線維症(PMF)、真性多血症(PV)、本態性血小板増加症(ET)、8p11骨髄増殖性症候群)、骨髄異形成症候群(MDS)、T細胞急性リンパ芽球性リンパ腫(T-ALL)、多発性骨髄腫、皮膚T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫ならびにバーキットリンパ腫などが挙げられる。
例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫(rhabdomyosarcoma)、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫(rhabdosarcoma)、線維腫、脂肪腫、過誤腫、リンパ肉腫、平滑筋肉腫、及び奇形腫が挙げられる。
例示的な肺癌としては、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、気管支原性肺癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、小細胞及び非小細胞癌、気管支腺腫ならびに胸膜肺芽腫が挙げられる。
例示的な胃腸癌としては、食道のがん(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃のがん(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓のがん(外分泌膵臓癌、管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸のがん(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸のがん(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、結腸直腸癌、胆嚢癌及び肛門癌が挙げられる。
例示的な尿生殖路癌としては、腎臓のがん(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、腎細胞癌)、膀胱癌及び尿道のがん(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺のがん(腺癌、肉腫)、精巣のがん(精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫)ならびに尿路上皮癌が挙げられる。
例示的な肝臓癌としては、ヘパトーマ(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が挙げられる。
例示的な骨癌としては、例えば、骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫瘍、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍が挙げられる。
例示的な神経系癌としては、頭蓋のがん(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜のがん(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳のがん(星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、膠芽腫、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、神経外胚葉性腫瘍)、及び脊髄のがん(神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫)、神経芽細胞腫、レルミット・デュクロ病ならびに松果体腫瘍が挙げられる。
例示的な婦人科癌としては、乳房のがん(乳管癌、小葉癌、乳房肉腫、トリプルネガティブ乳癌、HER2陽性乳癌、炎症性乳癌、乳頭癌)、子宮のがん(子宮内膜癌)、子宮頸部のがん(子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成)、卵巣のがん(卵巣癌(漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌)、顆粒膜-莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部のがん(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣のがん(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、及び卵管のがん(癌腫)が挙げられる。
例示的な皮膚癌としては、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚癌、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。
例示的な頭頸部癌としては、膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、骨肉腫、扁平上皮癌、腺癌、口腔癌、喉頭癌、上咽頭癌、鼻腔及び副鼻腔癌、甲状腺及び副甲状腺癌、眼の腫瘍、唇及び口腔の腫瘍ならびに扁平上皮頭頸部癌が挙げられる。
本開示の化合物はまた、腫瘍転移の阻害に有用であり得る。
発がん性新生物に加えて、本発明の化合物は、軟骨無形成症、軟骨低形成症、小人症、タナトフォリック骨異形成症(TD)(臨床型TD I及びTD II)、アペール症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ベーレ-スティーブンソン脳回状頭皮症候群、ファイファー症候群、ならびに頭蓋骨縫合早期癒合症候群を含むが、これらに限定されない骨格及び軟骨細胞障害の処置に有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、骨格及び軟骨細胞障害に罹患している患者を処置する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルツハイマー病、HIV、または結核を処置するために使用され得る。
本明細書で使用される場合、「8p11骨髄増殖性症候群」という用語は、好酸球増加及びFGFR1の異常と関連する骨髄系/リンパ系新生物を指すことを意味する。
本明細書で使用される場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エクスビボまたはインビボの細胞を指すことを意味する。いくつかの実施形態では、エクスビボ細胞は、哺乳動物などの生物から切除された組織試料の一部であり得る。いくつかの実施形態では、インビトロ細胞は、細胞培養物中の細胞であり得る。いくつかの実施形態では、インビボ細胞は、哺乳動物などの生物中に生息する細胞である。
本明細書で使用される場合、「接触させること」という用語は、インビトロ系またはインビボ系で示された部分を一緒にすることを指す。例えば、FGFR酵素を本明細書に記載される化合物と「接触させること」は、本明細書に記載される化合物を、FGFRを有するヒトなどの個体または患者に投与することに加えて、例えば、FGFR酵素を含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料に本明細書に記載される化合物を導入することも含む。
本明細書で使用される場合、交換可能に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を含む任意の動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的応答または薬物応答を誘発する活性化合物または医薬品の量、例えば、本明細書で開示されるような固体形態またはその塩のいずれかの量などを指す。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、当業者に既知の手法を使用して決定されてよい。
「薬学的に許容される」という語句は、適切な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性もしくは他の問題または合併症を伴うことなく、妥当な利益/リスク比に見合うような化合物、物質、組成物、及び/または剤形を指すために本明細書で使用される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体または賦形剤」という語句は、薬学的に許容される物質、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、または封入材料などを指す。賦形剤または担体は、一般に安全で非毒性であり、生物学的に望ましくないものでも、またはさもなければ望ましくないものでもなく、獣医学的用途に加えてヒトの医薬用途に許容される賦形剤または担体を含む。一実施形態では、各構成成分は、本明細書で定義されるように「薬学的に許容される」。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st ed.;Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,Pa.,2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients,6th ed.;Rowe et al.,Eds.;The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009;Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd ed.;Ash and Ash Eds.;Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nd ed.;Gibson Ed.;CRC Press LLC:Boca Raton,Fla.,2009を参照のこと。
本明細書で使用される場合、「処置すること」または「処置」という用語は、疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態または障害の病原または総体症状を経験しているか、または示している個体の疾患、状態または障害を阻害すること(すなわち、病原及び/または総体症状のさらなる発生を阻止すること)、あるいは疾患を改善すること、例えば、疾患、状態または障害の病原または総体症状を経験しているか、または示している個体の疾患、状態または障害を改善すること(すなわち、病原及び/または総体症状を逆転させること)、例えば、疾患の重症度を低減させることなどを指す。
明確にするために、別個の実施形態と関連して記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ると理解される(一方で実施形態は、多数項従属形態で記載されているかのように組み合わされることが意図される)。逆に、簡潔にするために単一の実施形態と関連して記載される、本発明の様々な特徴はまた、別個に、または任意の好適な部分的組合せで提供され得る。
併用療法
1つ以上の追加の医薬品または処置方法、例えば、抗ウイルス剤、化学療法薬もしくは他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法(例えば、IL2、GM-CSFなど)、及び/またはチロシンキナーゼ阻害剤などは、FGFR関連疾患、障害もしくは状態、または本明細書に記載されるような疾患もしくは状態の処置のために、本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用され得る。薬剤は、単一剤形で本化合物と組み合わされ得るか、または薬剤は、別個の剤形として同時にもしくは連続して投与され得る。
1つ以上の追加の医薬品または処置方法、例えば、抗ウイルス剤、化学療法薬もしくは他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法(例えば、IL2、GM-CSFなど)、及び/またはチロシンキナーゼ阻害剤などは、FGFR関連疾患、障害もしくは状態、または本明細書に記載されるような疾患もしくは状態の処置のために、本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用され得る。薬剤は、単一剤形で本化合物と組み合わされ得るか、または薬剤は、別個の剤形として同時にもしくは連続して投与され得る。
本明細書に記載される化合物は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受けるがんなどの疾患を処置するために、1つ以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用され得る。例えば、組合せとしては、がんの処置を目的とした以下のキナーゼの1つ以上の阻害剤が挙げられ得る:Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、Pim、PKA、PKG、PKC、CaM-キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及びB-Raf。さらに、本明細書に記載されるようなFGFR阻害剤の固体形態は、PIK3/Akt/mTORシグナル伝達経路と関連したキナーゼ、例えば、PI3K、Akt(Akt1、Akt2及びAkt3を含む)ならびにmTORキナーゼなどの阻害剤と組み合わされ得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患及び障害の処置のために、酵素またはタンパク質受容体、例えば、HPK1、SBLB、TUT4、A2A/A2B、CD47、CDK2、STING、ALK2、LIN28、ADAR1、MAT2a、RIOK1、HDAC8、WDR5、SMARCA2、及びDCLK1などの1つ以上の阻害剤と組み合わせて使用され得る。例示的な疾患及び障害としては、がん、感染症、炎症及び神経変性障害が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、エピジェネティック制御因子を標的とする治療剤と組み合わせて使用され得る。エピジェネティック制御因子の例としては、ブロモドメイン阻害剤、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びDNAメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、例えば、ボリノスタットが挙げられる。
がん及び他の増殖性疾患を処置するために、本明細書に記載される化合物は、JAKキナーゼ阻害剤(ルキソリチニブ、追加のJAK1/2及びJAK1-選択的、バリシチニブもしくはINCB39110)、Pimキナーゼ阻害剤(例えば、LGH447、INCB053914及びSGI-1776)、PI3K-デルタ選択的及び広域スペクトルPI3K阻害剤(例えば、INCB50465及びINCB54707)、PI3K-ガンマ選択的阻害剤などのPI3K-ガンマ阻害剤を含む、PI3キナーゼ阻害剤、MEK阻害剤、CSF1R阻害剤(例えば、PLX3397及びLY3022855)、TAM受容体チロシンキナーゼ阻害剤(Tyro-3、Axl、及びMer、例えば、INCB81776)、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、BRAF阻害剤、mTOR阻害剤、プロテアソーム阻害剤(ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ)、HDAC阻害剤(パノビノスタット、ボリノスタット)、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ブロモ及び余剰末端ファミリーメンバー阻害剤(例えば、ブロモドメイン阻害剤もしくはBET阻害剤、例えば、OTX015、CPI-0610、INCB54329もしくはINCB57643など)、LSD1阻害剤(例えば、GSK2979552、INCB59872及びINCB60003)、アルギナーゼ阻害剤(例えば、INCB1158)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、エパカドスタット、NLG919もしくはBMS-986205)、PARP阻害剤(例えば、オラパリブもしくはルカパリブ)、イブルチニブなどのBTKの阻害剤、c-MET阻害剤(例えば、カプマチニブ)、ALK2阻害剤(例えば、INCB00928)、またはそれらの組合せを含む、標的療法と組み合わせて使用され得る。
がん及び他の増殖性疾患を処置するために、本明細書に記載される化合物は、化学療法剤、核内受容体のアゴニストもしくはアンタゴニスト、または他の抗増殖剤と組み合わせて使用され得る。本明細書に記載される化合物はまた、医学療法、例えば、外科手術または放射線療法、例えば、ガンマ線照射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子療法、近接照射療法、及び全身放射性同位体などと組み合わせて使用され得る。
好適な化学療法剤の例としては、アバレリクス、アビラテロン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミドックス、アムサクリン、アナストロゾール、アフィジコロン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ベンダムスチン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ(bortezombi)、ボルテゾミブ(bortezomib)、ブリバニブ、ブパルリシブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、camptosar、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セディラニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デオキシコホルマイシン、デクスラゾキサン、ジドックス、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキサフィン(droloxafine)、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エンザルタミド、エピドフィロトキシン(epidophyllotoxin)、エピルビシン、エポチロン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ2a、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロナファルニブ、ロムスチン、メクロレタミン(meclorethamine)、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、ミトラマイシン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、navelbine、ネシツムマブ、ネララビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニルタミド、ニラパリブ、ノフェツモマブ、オセレリン(oserelin)、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピララリシブ、ピポブロマン、プリカマイシン、ポナチニブ、ポルフィマー、プレドニゾン、プロカルバジン、キナクリン、ラニビズマブ、ラスブリカーゼ、レゴラフェニブ、レロキサフィン、revlimid、リツキシマブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシファン、テガフール、テモゾロマイド、テニポシド、テストラクトン、テザシタビン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チピファルニブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、triapine、トリミドックス、トリプトレリン、ウラシルマスタード、バルルビシン、バンデタニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボリノスタット、ベリパリブ、タラゾパリブ、及びゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
がん細胞の増殖及び生存は、複数のシグナル伝達経路の機能不全に影響を受け得る。したがって、異なる酵素/タンパク質/受容体阻害剤が、標的の活性を調節するような標的中において異なる選択性を示すそれらを組み合わせて、そのような状態を処置することが有用である。2つ以上のシグナル伝達経路(または所与のシグナル伝達経路に関与する2つ以上の生体分子)を標的とすることは、細胞集団内で生じる薬剤抵抗性の可能性を減少させ、及び/または処置の毒性を減少させる場合がある。
1つ以上の追加の医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、がん免疫療法剤、代謝酵素阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤、及びホスファターゼ阻害剤などに加えて、標的療法、例えば、Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c-Kit、IGF-1R、RAF、FAK、CDK2、及びCDK4/6キナーゼ阻害剤など、例えば、WO2006/056399に記載されるものなどが、がん及び固形腫瘍を処置するために本開示の処置方法及びレジメンと組み合わせて使用され得る。治療用抗体などの他の薬剤が、がん及び固形腫瘍を処置するために本開示の処置方法及びレジメンと組み合わせて使用され得る。1つ以上の追加の医薬品が、患者に同時にまたは連続して投与され得る。
本明細書に開示されるような処置方法は、がんなどの疾患及び本明細書に記載される他の疾患または障害を処置するために、1つ以上の他の酵素/タンパク質/受容体阻害剤療法と組み合わせて使用され得る。例えば、本開示の処置方法及びレジメンは、がんの処置を目的とした以下のキナーゼの1つ以上の阻害剤と組み合わされ得る:Akt1、Akt2、Akt3、BCL2、CDK2、CDK4/6、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IDH2、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、PI3K(アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、及び複数または選択的)、CSF1R、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、PARP、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAMキナーゼ(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALKならびにB-Raf。がんを処置するために本開示の処置方法及びレジメンと組み合わされ得る阻害剤の非限定的な例としては、FGFR阻害剤(FGFR1、FGFR2、FGFR3またはFGFR4、例えば、ペミガチニブ(INCB54828)、INCB62079)、EGFR阻害剤(ErB-1またはHER-1としても知られている、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、オルシメルチニブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブ)、VEGFR阻害剤または経路遮断薬(例えば、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ziv-アフリベルセプト)、PARP阻害剤(例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブまたはニラパリブ)、JAK阻害剤(JAK1及び/またはJAK2、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、イタシチニブ(INCB39110)、LSD1阻害剤(例えば、INCB59872及びINCB60003)、TDO阻害剤、PI3K-デルタ阻害剤(例えば、INCB50465及びINCB50797)、PI3K-ガンマ阻害剤、例えば、PI3K-ガンマ選択的阻害剤など、Pim阻害剤(例えば、INCB53914)、CSF1R阻害剤、TAM受容体チロシンキナーゼ(Tyro-3、Axl、及びMer)、アデノシン受容体アンタゴニスト(例えば、A2a/A2b受容体アンタゴニスト)、HPK1阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤(例えば、CCR2またはCCR5阻害剤)、SHP1/2ホスファターゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDAC)、例えば、HDAC8阻害剤など、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ及び余剰末端ファミリーメンバー阻害剤(例えば、ブロモドメイン阻害剤またはBET阻害剤、例えば、INCB54329及びINCB57643など)、c-MET阻害剤(例えば、カプマチニブ)、抗CD19抗体(例えば、タファシタマブ)、ALK2阻害剤(例えば、INCB00928)、あるいはそれらの組合せが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される処置方法は、PI3Kδ阻害剤の投与と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される処置方法は、JAK阻害剤の投与と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される処置方法は、JAK1またはJAK2阻害剤(例えば、バリシチニブまたはルキソリチニブ)の投与と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される処置方法は、JAK1阻害剤の投与と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される処置方法は、JAK2よりも選択的であるJAK1阻害剤の投与と組み合わされる。
併用療法で投与され得る例示的な抗体としては、トラスツズマブ(例えば、抗HER2)、ラニビズマブ(例えば、抗VEGF-A)、ベバシズマブ(AVASTIN(商標)、例えば、抗VEGF)、パニツムマブ(例えば、抗EGFR)、セツキシマブ(例えば、抗EGFR)、rituxan(例えば、抗CD20)、及びc-METを対象とする抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
以下の薬剤のうち1つ以上が、本開示の処置方法と組み合わせて患者に投与されてよく、非限定的な一覧として提示される:細胞増殖抑制剤のシスプラチン、ドキソルビシン、taxotere、タキソール、エトポシド、イリノテカン、camptosar、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5-フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH66336、R115777、L778,123、BMS 214662、IRESSA(商標)(ゲフィチニブ)、TARCEVA(商標)(エルロチニブ)、EGFRに対する抗体、イントロン、ara-C、アドリアマイシン、cytoxan、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ELOXATIN(商標)(オキサリプラチン)、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、テニポシド17.アルファ.-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、navelbine、アナストラゾール、レトラゾール(letrazole)、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、avastin、HERCEPTIN(商標)(トラスツズマブ)、BEXXAR(商標)(トシツモマブ)、VELCADE(商標)(ボルテゾミブ)、ZEVALIN(商標)(イブリツモマブチウキセタン)、TRISENOX(商標)(三酸化ヒ素)、XELODA(商標)(カペシタビン)、ビノレルビン、ポルフィマー、ERBITUX(商標)(セツキシマブ)、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール(lerozole)、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、C225(セツキシマブ)、Campath(アレムツズマブ)、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン、rituxan、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Sml1、フルダラビン、ペントスタチン、triapine、ジドックス(didox)、トリミドックス、アミドックス(amidox)、3-AP、及びMDL-101,731。
本開示の処置方法及びレジメンは、例えば、化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、アジュバント療法、免疫療法または外科手術によって、がんを処置する他の方法と組み合わせてさらに使用され得る。免疫療法の例としては、サイトカイン処置(例えば、インターフェロン、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、二重特異性または多重特異性抗体、抗体薬物複合体、養子T細胞移入、Toll受容体アゴニスト、RIG-Iアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法及び免疫調節小分子、例えば、サリドマイドまたはJAK1/2阻害剤、PI3Kδ阻害剤などを含むものが挙げられる。化合物は、1つ以上の抗がん薬、例えば、化学療法剤などと組み合わせて投与され得る。化学療法薬の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エパカドスタット、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ2a、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
化学療法薬の追加の例としては、プロテオソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、サリドマイド、revlimid、及びDNA損傷剤、例えば、メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチンなどが挙げられる。
例示的なステロイドとしては、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンまたはプレドニゾンなどが挙げられる。
例示的なBcr-Abl阻害剤としては、メシル酸イマチニブ(GLEEVAC(商標))、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、及びポナチニブ、ならびに薬学的に許容される塩が挙げられる。他の例示的で好適なBcr-Abl阻害剤としては、米国特許第5,521,184号、WO04/005281、及び米国第60/578,491号に開示される属及び種の化合物、及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
例示的で好適なFlt-3阻害剤としては、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、リニファニブ、スニチニブ、スニチニブ、マレエート、ソラフェニブ、キザルチニブ、クレノラニブ、パクリチニブ、タンズチニブ、PLX3397及びASP2215、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の例示的で好適なFlt-3阻害剤としては、WO03/037347、WO03/099771、及びWO04/046120に開示されるような化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
例示的で好適なRAF阻害剤としては、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、及びベムラフェニブ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の例示的で好適なRAF阻害剤としては、WO00/09495及びWO05/028444に開示されるような化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
例示的で好適なFAK阻害剤としては、VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520、及びGSK2256098、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の例示的で好適なFAK阻害剤としては、WO04/080980、WO04/056786、WO03/024967、WO01/064655、WO00/053595、及びWO01/014402に開示されるような化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
例示的で好適なCDK4/6阻害剤としては、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、レロシクリブ、及びアベマシクリブ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の例示的で好適なCDK4/6阻害剤としては、WO09/085185、WO12/129344、WO11/101409、WO03/062236、WO10/075074、及びWO12/061156に開示されるような化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性がある患者を処置するために、イマチニブを含む1つ以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、本開示の処置方法は、がんの処置において化学療法薬と組み合わせて使用され得、その毒性作用の憎悪をもたらすことなく、化学療法剤単独での応答と比較した場合に処置応答を改善する場合がある。いくつかの実施形態では、本開示の処置方法は、本明細書で提供される化学療法薬と組み合わせて使用され得る。例えば、多発性骨髄腫の処置に使用される追加の医薬品としては、メルファラン、メルファランとプレドニゾン[MP]、ドキソルビシン、デキサメタゾン、及びVelcade(ボルテゾミブ)が挙げられ得るが、これらに限定されない。多発性骨髄腫の処置に使用されるさらに追加の薬剤としては、Bcr-Abl、Flt-3、RAF及びFAKキナーゼ阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド(CY)、メルファラン(MEL)、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾン(DEX)である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドミド(LEN)またはポマリドミド(POM)である。相加効果または相乗効果は、本開示の処置方法を追加の薬剤と組み合わせる場合の望ましい結果である。
薬剤は、単一のまたは連続した剤形で本処置方法の、ヒトPD-1もしくはヒトPD-L1と結合する化合物1及び/または抗体、またはその抗原結合断片と組み合わされ得るか、あるいは薬剤は、別個の剤形として同時にまたは連続して投与され得る。
いくつかの実施形態では、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドは、本開示の処置方法と組み合わせて患者に投与され、その場合にデキサメタゾンは、連続的とは対照的に間欠的に投与される。
本明細書に記載される処置方法は、別の免疫原性剤、例えば、がん性細胞、精製した腫瘍抗原(組換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む)、細胞、ならびに免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトした細胞などと組み合わされ得る。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、黒色腫抗原のペプチド、例えば、gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及び/またはチロシナーゼのペプチドなど、あるいはサイトカインGM-CSFを発現するようにトランスフェクトした腫瘍細胞が挙げられる。
本明細書に記載される処置方法は、がんを処置するためのワクチン接種プロトコールと組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、GM-CSFを発現するように形質導入される。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンとしては、ヒトのがんに関与するウイルス、例えば、ヒトパピローマウイルス(HPV)、肝炎ウイルス(HBV及びHCV)ならびにカポジヘルペス肉腫ウイルス(KHSV)などに由来するタンパク質が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の処置方法及びレジメンは、腫瘍特異的抗原、例えば、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質などと組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される処置方法は、強力な抗腫瘍応答を活性化するために、樹状細胞免疫化と組み合わされ得る。
本開示の処置方法及びレジメンは、腫瘍細胞をFeアルファまたはFeガンマ受容体発現エフェクター細胞の標的とする二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて使用され得る。本開示の処置方法及びレジメンはまた、宿主の免疫応答性を活性化する大環状ペプチドとも組み合わされ得る。
いくつかのさらなる実施形態では、本開示の処置方法は、骨髄移植または幹細胞移植の前、その間、及び/またはその後に他の治療剤を患者に投与することと組み合わされる。本開示の処置方法及びレジメンは、造血起源の様々な腫瘍を処置するために骨髄移植と組み合わせて使用され得る。
2つ以上の医薬品が、上記実施形態のいずれかで述べられているように患者に投与される場合、それらは同時に、別々に、順次、または(例えば、3つ以上の薬剤の場合に)組み合わせて投与され得る。
これらの化学療法剤の多くを安全かつ効果的に投与する方法が、当業者に既知である。加えて、それらの投与は標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法剤の多くの投与は、「Physicians’Desk Reference」(PDR、例えば、1996 edition,Medical Economics Company,Montvale,NJ)に記載されていて、その開示はその全体が記載されているかのように参照によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用され得る。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、免疫チェックポイント分子、例えば、CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kデルタ、PI3Kガンマ、TAM、アルギナーゼ、CD137(4-1BBとしても知られる)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3(例えば、INCAGN2385)、TIM3(例えば、INCB2390)、VISTA、PD-1、PD-L1及びPD-L2などに対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40(例えば、INCAGN1949)、GITR(例えば、INCAGN1876)及びCD137から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、及びVISTAから選択される阻害チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、KIR阻害剤、TIGIT阻害剤、LAIR1阻害剤、CD160阻害剤、2B4阻害剤及びTGFRベータ阻害剤から選択される1つ以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、小分子PD-L1阻害剤である。いくつかの実施形態では、小分子PD-L1阻害剤は、米国特許公開番号US20170107216、US20170145025、US20170174671、US20170174679、US20170320875、US20170342060、US20170362253、及びUS20180016260(その各々の全体が、あらゆる目的のために参照によって組み込まれる)に記載されているPD-L1アッセイにおいて、1μM未満、100nM未満、10nM未満または1nM未満のIC50を有する。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-1の阻害剤、例えば、抗PD-1モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD-1モノクローナル抗体は、MGA012、ニボルマブ、ペンブロリズマブ(MK-3475としても知られる)、ピジリズマブ、SHR-1210、PDR001、イピルミマブ(ipilumimab)またはAMP-224である。いくつかの実施形態では、抗PD-1モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗PD1抗体はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗PD1抗体はニボルマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-1モノクローナル抗体は、MGA012(レチファンリマブ)である。いくつかの実施形態では、抗PD1抗体はSHR-1210である。他の抗がん剤(複数可)としては、4-1BBなどの抗体治療薬(例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ)が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、INCB086550と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-L1の阻害剤、例えば、抗PD-L1モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1モノクローナル抗体は、BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(RG7446としても知られる)、またはMSB0010718Cである。いくつかの実施形態では、抗PD-L1モノクローナル抗体は、MPDL3280AまたはMEDI4736である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CTLA-4の阻害剤、例えば、抗CTLA-4抗体である。いくつかの実施形態では、抗CTLA-4抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、AGEN1884、またはCP-675,206である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、LAG3の阻害剤、例えば、抗LAG3抗体である。いくつかの実施形態では、抗LAG3抗体は、BMS-986016、LAG525、またはINCAGN2385である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、TIM3の阻害剤、例えば、抗TIM3抗体である。いくつかの実施形態では、抗TIM3抗体は、INCAGN2390、MBG453、またはTSR-022である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、GITRの阻害剤、例えば、抗GITR抗体である。いくつかの実施形態では、抗GITR抗体は、TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、またはMEDI1873である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、OX40のアゴニスト、例えば、OX40アゴニスト抗体またはOX40L融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗OX40抗体は、MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、またはBMS-986178である。いくつかの実施形態では、OX40L融合タンパク質は、MEDI6383である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CD20の阻害剤、例えば、抗CD20抗体である。いくつかの実施形態では、抗CD20抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CD19の阻害剤、例えば、抗CD19抗体である。いくつかの実施形態では、抗CD19抗体は、タファシタマブである。
本開示の化合物は、二重特異性抗体と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体のドメインのうち1つが、PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3またはTGFβ受容体を標的とする。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、1つ以上の代謝酵素阻害剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、代謝酵素阻害剤は、IDO1、TDO、またはアルギナーゼの阻害剤である。IDO1阻害剤の例としては、エパカドスタット、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及びLY338196が挙げられる。
本開示の化合物は、疾患、例えば、がんまたは感染症などを処置するために1つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用され得る。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、免疫チェックポイント分子、例えば、CBL-B、CD20、CD28、CD40、CD70、CD122、CD96、CD73、CD47、CDK2、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kデルタ、PI3Kガンマ、TAM、アルギナーゼ、HPK1、CD137(4-1BBとしても知られる)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、TLR(TLR7/8)、TIGIT、CD112R、VISTA、PD-1、PD-L1及びPD-L2などに対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及びCD137から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT、及びVISTAから選択される阻害チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、KIR阻害剤、TIGIT阻害剤、LAIR1阻害剤、CD160阻害剤、2B4阻害剤及びTGFRベータ阻害剤から選択される1つ以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、免疫チェックポイント分子、例えば、OX40、CD27、GITR、及びCD137(4-1BBとしても知られる)の1つ以上のアゴニストと組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、または抗CTLA-4抗体である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-1またはPD-L1の阻害剤、例えば、抗PD-1または抗PD-L1モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD-1または抗PD-L1抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、チスレリズマブ、スパルタリズマブ(PDR001)、セトレリマブ(JNJ-63723283)、トリパリマブ(JS001)、カムレリズマブ(SHR-1210)、シンチリマブ(IBI308)、AB122(GLS-010)、AMP-224、AMP-514/MEDI-0680、BMS936559、JTX-4014、BGB-108、SHR-1210、MEDI4736、FAZ053、BCD-100、KN035、CS1001、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10、SHR-1316、CBT-502(TQB2450)、A167(KL-A167)、STI-A101(ZKAB001)、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20、TSR-042、またはLY3300054である。いくつかの実施形態では、PD-1またはPD-L1の阻害剤は、米国特許第7,488,802号、同第7,943,743号、同第8,008,449号、同第8,168,757号、同第8,217,149号、もしくは同第10,308,644号、米国公開第2017/0145025号、同第2017/0174671号、同第2017/0174679号、同第2017/0320875号、同第2017/0342060号、同第2017/0362253号、同第2018/0016260号、同第2018/0057486号、同第2018/0177784号、同第2018/0177870号、同第2018/0179179号、同第2018/0179201号、同第2018/0179202号、同第2018/0273519号、同第2019/0040082号、同第2019/0062345号、同第2019/0071439号、同第2019/0127467号、同第2019/0144439号、同第2019/0202824号、同第2019/0225601号、同第2019/0300524号、もしくは同第2019/0345170号、またはPCT公開番号WO03042402、WO2008156712、WO2010089411、WO2010036959、WO2011066342、WO2011159877、WO2011082400、もしくはWO2011161699に開示されるものであり、その各々の全体が参照によって本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、PD-L1の阻害剤は、INCB086550である。
いくつかの実施形態では、抗体は抗PD-1抗体、例えば、抗PD-1モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、AB122、AMP-224、JTX-4014、BGB-108、BCD-100、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10、またはTSR-042である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、またはシンチリマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はニボルマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はセミプリマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はスパルタリズマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はカムレリズマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はセトレリマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はトリパリマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はシンチリマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はAB122である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はAMP-224である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はJTX-4014である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はBGB-108である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はBCD-100である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はBAT1306である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はLZM009である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はAK105である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はHLX10である。いくつかの実施形態では、抗PD-1抗体はTSR-042である。いくつかの実施形態では、抗PD-1モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗PD1抗体はSHR-1210である。他の抗がん剤(複数可)としては、抗体治療薬、例えば、4-1BB(例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ)などが挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-L1の阻害剤、例えば、抗PD-L1モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1モノクローナル抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、チスレリズマブ、BMS-935559、MEDI4736、アテゾリズマブ(MPDL3280A、RG7446としても知られる)、アベルマブ(MSB0010718C)、FAZ053、KN035、CS1001、SHR-1316、CBT-502、A167、STI-A101、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20、またはLY3300054である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、またはチスレリズマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はアベルマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はデュルバルマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はチスレリズマブである。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はBMS-935559である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はMEDI4736である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はFAZ053である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はKN035である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はCS1001である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はSHR-1316である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はCBT-502である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はA167である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はSTI-A101である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はCK-301である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はBGB-A333である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はMSB-2311である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はHLX20である。いくつかの実施形態では、抗PD-L1抗体はLY3300054である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-L1に結合する小分子、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-L1に結合して内在化させる小分子、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、US2018/0179201、US2018/0179197、US2018/0179179、US2018/0179202、US2018/0177784、US2018/0177870、米国第16/369,654号(2019年3月29日出願)、及び米国第62/688,164号におけるものから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、その各々の全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、KIR、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及びTGFRベータの阻害剤である。
いくつかの実施形態では、阻害剤はMCLA-145である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CTLA-4の阻害剤、例えば、抗CTLA-4抗体である。いくつかの実施形態では、抗CTLA-4抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、AGEN1884、またはCP-675,206である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、LAG3の阻害剤、例えば、抗LAG3抗体である。いくつかの実施形態では、抗LAG3抗体は、BMS-986016、LAG525、INCAGN2385、またはエフチラギモドアルファ(IMP321)である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CD73の阻害剤である。いくつかの実施形態では、CD73の阻害剤はオレクルマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、TIGITの阻害剤である。いくつかの実施形態では、TIGITの阻害剤はOMP-31M32である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、VISTAの阻害剤である。いくつかの実施形態では、VISTAの阻害剤は、JNJ-61610588またはCA-170である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、B7-H3の阻害剤である。いくつかの実施形態では、B7-H3の阻害剤は、エノブリツズマブ、MGD009、または8H9である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、KIRの阻害剤である。いくつかの実施形態では、KIRの阻害剤は、リリルマブまたはIPH4102である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、A2aRの阻害剤である。いくつかの実施形態では、A2aRの阻害剤は、CPI-444である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、TGF-ベータの阻害剤である。いくつかの実施形態では、TGF-ベータの阻害剤は、トラベデルセン、ガルセルチニブ(galusertinib)、またはM7824である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PI3K-ガンマの阻害剤である。いくつかの実施形態では、PI3K-ガンマの阻害剤はIPI-549である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CD47の阻害剤である。いくつかの実施形態では、CD47の阻害剤は、Hu5F9-G4またはTTI-621である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CD73の阻害剤である。いくつかの実施形態では、CD73の阻害剤は、MEDI9447である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CD70の阻害剤である。いくつかの実施形態では、CD70の阻害剤は、クサツズマブまたはBMS-936561である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、TIM3の阻害剤、例えば、抗TIM3抗体である。いくつかの実施形態では、抗TIM3抗体は、INCAGN2390、MBG453、またはTSR-022である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CD20の阻害剤、例えば、抗CD20抗体である。いくつかの実施形態では、抗CD20抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、OX40、CD27、CD28、GITR、ICOS、CD40、TLR7/8、及びCD137(4-1BBとしても知られる)のアゴニストである。
いくつかの実施形態では、CD137のアゴニストはウレルマブである。いくつかの実施形態では、CD137のアゴニストはウトミルマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、GITRの阻害剤である。いくつかの実施形態では、GITRのアゴニストは、TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、MEDI1873、またはMEDI6469である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、OX40のアゴニスト、例えば、OX40アゴニスト抗体またはOX40L融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗OX40抗体は、INCAGN01949、MEDI0562(タボリマブ)、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、BMS-986178、または9B12である。いくつかの実施形態では、OX40L融合タンパク質は、MEDI6383である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、CD40のアゴニストである。いくつかの実施形態では、CD40のアゴニストは、CP-870893、ADC-1013、CDX-1140、SEA-CD40、RO7009789、JNJ-64457107、APX-005M、またはChi Lob 7/4である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ICOSのアゴニストである。いくつかの実施形態では、ICOSのアゴニストは、GSK-3359609、JTX-2011、またはMEDI-570である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、CD28のアゴニストである。いくつかの実施形態では、CD28のアゴニストはセラリズマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、CD27のアゴニストである。いくつかの実施形態では、CD27のアゴニストはバルリルマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、TLR7/8のアゴニストである。いくつかの実施形態では、TLR7/8のアゴニストはMEDI9197である。
本開示の化合物は、二重特異性抗体と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体のドメインのうち1つが、PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3またはTGFβ受容体を標的とする。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、PD-1及びPD-L1に結合する。いくつかの実施形態では、PD-1及びPD-L1に結合する二重特異性抗体は、MCLA-136である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、PD-L1及びCTLA-4に結合する。いくつかの実施形態では、PD-L1及びCTLA-4に結合する二重特異性抗体は、AK104である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、1つ以上の代謝酵素阻害剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、代謝酵素阻害剤は、IDO1、TDO、またはアルギナーゼの阻害剤である。IDO1阻害剤の例としては、エパカドスタット、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及びLY338196が挙げられる。アルギナーゼ阻害剤の阻害剤としては、INCB1158が挙げられる。
全体を通して提供されるように、追加の化合物、阻害剤、薬剤などは、単一のもしくは連続した剤形で本化合物と組み合わされ得るか、またはそれらは、別個の剤形として同時にもしくは連続して投与され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、がんなどの疾患を処置するために1つ以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド(CY)、メルファラン(MEL)、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドはデキサメタゾン(DEX)である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドミド(LEN)またはポマリドミド(POM)である。
本開示の化合物と組み合わせた使用が企図される好適な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤ならびに他の抗ウイルス薬を含み得る。
例示的で好適なNRTIとしては、ジドブジン(AZT)、ジダノシン(ddl)、ザルシタビン(ddC)、スタブジン(d4T)、ラミブジン(3TC)、アバカビル(1592U89)、アデホビルジピボキシル[ビス(POM)-PMEA]、ロブカビル(BMS-180194)、BCH-10652、エミトリシタビン(emitricitabine)[(-)-FTC]、ベータ-L-FD4(ベータ-L-D4Cとも呼ばれ、ベータ-L-2’、3’-ジクレオキシ-5-フルオロ-シチデンと命名される)、DAPD、((-)-ベータ-D-2,6,-ジアミノ-プリンジオキソラン)、及びロデノシン(FddA)が挙げられる。典型的で好適なNNRTIとしては、ネビラピン(BI-RG-587)、デラビラジン(delaviradine)(BHAP、U-90152)、エファビレンツ(DMP-266)、PNU-142721、AG-1549、MKC-442(1-(エトキシ-メチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-(2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン)、ならびに(+)-カラノリドA(NSC-675451)及びBが挙げられる。典型的で好適なプロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル(Ro31-8959)、リトナビル(ABT-538)、インジナビル(MK-639)、ネルフナビル(nelfnavir)(AG-1343)、アンプレナビル(141W94)、ラシナビル(BMS-234475)、DMP-450、BMS-2322623、ABT-378、及びAG-1 549が挙げられる。他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、IL-2、IL-12、ペンタフシド及びYissum Project No.11607が挙げられる。
がんを処置するために本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用するのに好適な薬剤としては、化学療法剤、標的がん療法、免疫療法または放射線療法が挙げられる。本明細書に記載される化合物は、乳癌及び他の腫瘍を処置するために抗ホルモン剤と組み合わせると効果的な場合がある。好適な例は、タモキシフェン及びトレミフェンを含むが、これらに限定されない抗エストロゲン剤、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンを含むが、これらに限定されないアロマターゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、酢酸メゲストロール)、ならびにエストロゲン受容体アンタゴニスト(例えば、フルベストラント)である。前立腺癌及び他のがんの処置に使用される好適な抗ホルモン剤もまた、本明細書に記載される化合物と組み合わされてよい。これらとしては、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドを含むが、これらに限定されない抗アンドロゲン、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)類似体、LHRHアンタゴニスト(例えば、デガレリクス)、アンドロゲン受容体遮断薬(例えば、エンザルタミド)ならびにアンドロゲン産生を阻害する薬剤(例えば、アビラテロン)が挙げられる。
本明細書に記載される化合物は、特に標的療法に対して一次または獲得耐性を発現している患者のために、膜受容体キナーゼに対する他の薬剤と組み合わされてよいか、またはそれらと順に組み合わされてよい。これらの治療剤としては、EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1、またはFlt-3に対する、ならびにBcr-Abl及びEML4-Alkなどのがん関連融合プロテインキナーゼに対する阻害剤または抗体が挙げられる。EGFRに対する阻害剤としては、ゲフィチニブ及びエルロチニブが挙げられ、EGFR/Her2に対する阻害剤としては、ダコミチニブ、アファチニブ、ラピチニブ(lapitinib)及びネラチニブが挙げられるが、これらに限定されない。EGFRに対する抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ及びネシツムマブが挙げられるが、これらに限定されない。c-Metの阻害剤は、FGFR阻害剤と組み合わせて使用されてよい。これらとしては、オナルツムズマブ(onartumzumab)、チバンチニブ、及びINC-280が挙げられる。Abl(またはBcr-Abl)に対する薬剤としては、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びポナチニブが挙げられ、Alk(またはEML4-ALK)に対する薬剤としては、クリゾチニブが挙げられる。
血管新生阻害剤は、FGFR阻害剤と組み合わせると一部の腫瘍で有効な場合がある。これらとしては、VEGFもしくはVEGFRに対する抗体またはVEGFRのキナーゼ阻害剤が挙げられる。VEGFに対する抗体または他の治療用タンパク質としては、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが挙げられる。VEGFRキナーゼの阻害剤及び他の抗血管新生阻害剤としては、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが挙げられるが、これらに限定されない。
細胞内シグナル伝達経路の活性化は、がんでは頻繁であり、これらの経路の構成要素を標的とする薬剤は、有効性を高めて、耐性を減少させるために受容体標的化剤と組み合わされている。本明細書に記載される化合物と組み合わされる場合がある薬剤の例としては、PI3K-AKT-mTOR経路の阻害剤、Raf-MAPK経路の阻害剤、JAK-STAT経路の阻害剤、ならびにタンパク質シャペロン及び細胞周期進行の阻害剤が挙げられる。
PI3キナーゼに対する薬剤としては、トピララリシブ(topilaralisib)、イデラリシブ、ブパルリシブが挙げられるが、これらに限定されない。mTORの阻害剤、例えば、ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスなどは、FGFR阻害剤と組み合わされてよい。他の好適な例としては、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ(Raf阻害剤)ならびにトラメチニブ、セルメチニブ及びGDC-0973(MEK阻害剤)が挙げられるが、これらに限定されない。1つ以上のJAKの阻害剤(例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ)、Hsp90の阻害剤(例えば、タネスピマイシン)、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤(例えば、パルボシクリブ)、HDACの阻害剤(例えば、パノビノスタット)、PARPの阻害剤(例えば、オラパリブ)、及びプロテアソームの阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ)もまた、本明細書に記載される化合物と組み合わされ得る。いくつかの実施形態では、JAK阻害剤は、JAK2及びJAK3よりもJAK1に対して選択的である。
本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用するための他の好適な薬剤としては、化学療法の組合せ、例えば、肺癌及び他の固形腫瘍に使用される白金系ダブレット(シスプラチンもしくはカルボプラチンとゲムシタビン、シスプラチンもしくはカルボプラチンとドセタキセル、シスプラチンもしくはカルボプラチンとパクリタキセル、シスプラチンもしくはカルボプラチンとペメトレキセド)またはゲムシタビンとパクリタキセル結合粒子(Abraxane(登録商標))などが挙げられる。
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、アルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア及びトリアゼンを含むが、これらに限定されない)、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(Cytoxan(商標))、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドなどが挙げられる。
本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用するための他の好適な薬剤としては、ステロイド、例えば、17アルファ-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、及び酢酸メドロキシプロゲステロンを含むものが挙げられる。
本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用するための他の好適な薬剤としては、場合により、カルムスチン(BCNU)及びシスプラチンなどの他の化学療法薬を伴うダカルバジン(DTIC)、DTIC、BCNU、シスプラチン及びタモキシフェンからなる「Dartmouthレジメン」、シスプラチン、ビンブラスチン、及びDTICの組合せ、またはテモゾロミドが挙げられる。本明細書に記載される化合物はまた、インターフェロンアルファ、インターロイキン2、及び腫瘍壊死因子(TNF)などのサイトカインを含む、免疫療法薬と組み合わされてもよい。
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、代謝拮抗薬(葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない)、例えば、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビンなどが挙げられる。
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としてはさらに、例えば、ある特定の天然物及びそれらの誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン及びエピポドフィロトキシン)、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara-C、パクリタキセル(TAXOL(商標))、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン(特にIFN-a)、エトポシド、及びテニポシドなどが挙げられる。
他の細胞傷害剤としては、navelbine、CPT-11、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イホサミド(ifosamide)、及びドロロキサフィンが挙げられる。
また好適なのは、エピドフィロトキシンなどの細胞傷害剤、抗腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、シス-プラチン及びカルボプラチンなどの白金配位錯体、生物学的応答調節剤、成長阻害剤、抗ホルモン治療剤、ロイコボリン、テガフール、ならびに造血成長因子である。
他の抗がん剤(複数可)としては、トラスツズマブ(Herceptin)などの抗体治療薬、CTLA-4、4-1BB、PD-L1及びPD-1抗体などの共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン(IL-10、TGF-βなど)に対する抗体が挙げられる。
他の抗がん剤としては、CCR2及びCCR4を含む、ケモカイン受容体に対するアンタゴニストなどの、免疫細胞遊走を遮断するものも挙げられる。
他の抗がん剤としては、アジュバントまたは養子T細胞移入などの免疫系を増強するものも挙げられる。
抗がんワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、DNAワクチン及び組換えウイルスが挙げられる。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンとしては、ヒトのがんに関与するウイルス、例えば、ヒトパピローマウイルス(HPV)、肝炎ウイルス(HBV及びHCV)ならびにカポジヘルペス肉腫ウイルス(KHSV)などに由来するタンパク質が挙げられる。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、黒色腫抗原のペプチド、例えば、gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及び/またはチロシナーゼのペプチドなど、あるいはサイトカインGM-CSFを発現するようにトランスフェクトした腫瘍細胞が挙げられる。
本開示の化合物は、造血起源の様々な腫瘍を処置するために骨髄移植と組み合わせて使用され得る。
これらの化学療法剤の多くを安全かつ効果的に投与する方法が、当業者に既知である。加えて、それらの投与は標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法剤の多くの投与は、「Physicians’Desk Reference」(PDR、例えば、1996 edition,Medical Economics Company,Montvale,NJ)に記載されていて、その開示はその全体が記載されているかのように参照によって本明細書に組み込まれる。
全体を通して提供されるように、追加の化合物、阻害剤、薬剤などは、単一のもしくは連続した剤形で本化合物と組み合わされ得るか、またはそれらは、別個の剤形として同時にもしくは連続して投与され得る。
医薬製剤及び剤形
医薬品として用いられる場合、本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される1つ以上の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤との組合せを指す医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、医薬分野において周知の方法で調製され得、局所処置または全身処置のどちらが望ましいか、及び処置される領域に応じて様々な経路によって投与され得る。投与は、局所(経眼ならびに鼻腔内、膣内及び直腸送達を含む経粘膜を含む)、肺(例えば、噴霧器によるものを含む、粉末もしくはエアロゾルの吸入もしくは吹送によるもの、気管内、鼻腔内、表皮及び経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達の方法は、局所投与(点眼)、結膜下、眼周囲もしくは硝子体内注射または結膜嚢内に外科的に配置したバルーンカテーテルもしくは眼挿入物による導入を含み得る。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、または例えば、連続した灌流ポンプによるものであってよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤としては、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点滴、坐剤、スプレー、液体及び粉末が挙げられてよい。従来の医薬担体、水性基剤、粉末基剤または油性基剤、増粘剤などが、必須または望ましい場合がある。
医薬品として用いられる場合、本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される1つ以上の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤との組合せを指す医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、医薬分野において周知の方法で調製され得、局所処置または全身処置のどちらが望ましいか、及び処置される領域に応じて様々な経路によって投与され得る。投与は、局所(経眼ならびに鼻腔内、膣内及び直腸送達を含む経粘膜を含む)、肺(例えば、噴霧器によるものを含む、粉末もしくはエアロゾルの吸入もしくは吹送によるもの、気管内、鼻腔内、表皮及び経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達の方法は、局所投与(点眼)、結膜下、眼周囲もしくは硝子体内注射または結膜嚢内に外科的に配置したバルーンカテーテルもしくは眼挿入物による導入を含み得る。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、または例えば、連続した灌流ポンプによるものであってよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤としては、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点滴、坐剤、スプレー、液体及び粉末が挙げられてよい。従来の医薬担体、水性基剤、粉末基剤または油性基剤、増粘剤などが、必須または望ましい場合がある。
本開示はまた、1つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、本明細書に記載される1つ以上の化合物を活性成分として含有する医薬組成物を含む。本明細書に記載される組成物を作製する際に、活性成分は、典型的には賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態のそのような担体内に密封される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは固体、半固体、または液体材料であり得、それは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ剤、エアロゾル剤(固体として、または液体媒体で)、例えば、最大10重量%の活性化合物を含有する軟膏剤、軟ゼラチン及び硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。
製剤を調製する際、活性化合物は、他の成分と組み合わせる前に適切な粒径を提供するために粉砕され得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは200メッシュ未満の粒径まで粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中で実質的に均一な分布を提供するために粉砕によって調整され、例えば、約40メッシュであり得る。
本発明の化合物は、錠剤形成に、及び他の製剤種類に適した粒経を得るために、湿式粉砕などの既知の粉砕手順を使用して粉砕されてよい。本発明の化合物の微粉化(ナノ粒子)調製物は、当該技術分野において既知のプロセスによって調製され得、例えば、WO2002/000196を参照のこと。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤としては、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油など、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、保存剤、例えば、安息香酸メチル及び安息香酸プロピルヒドロキシなど、甘味剤、ならびに香味剤がさらに挙げられ得る。本明細書に記載される組成物は、当該技術分野において既知の手順を用いることによって患者に投与した後、活性成分の迅速な、持続または遅延放出を提供するように製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ケイ化微結晶セルロース(SMCC)及び本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、ケイ化微結晶セルロースは、約98w/w%の微結晶セルロース及び約2w/w%の二酸化ケイ素を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む持続放出組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも1つの構成成分を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶セルロース、ラクトース一水和物及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶セルロース、ラクトース一水和物及びポリエチレンオキシドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、さらにステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、微結晶セルロースは、Avicel PH102(商標)である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、Fast-flo 316(商標)である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208 K4M(例えば、Methocel K4 M Premier(商標))及び/またはヒドロキシプロピルメチルセルロース2208 K100LV(例えば、Methocel K00LV(商標))である。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドWSR 1105(例えば、Polyox WSR 1105(商標))である。
いくつかの実施形態では、湿式造粒プロセスが、組成物を作製するために使用される。いくつかの実施形態では、乾式造粒プロセスが、組成物を作製するために使用される。
組成物は、単位剤形で製剤化され得、各投与量は、例えば、約5mg~約1000mg、約5mg~約100mg、約100mg~約500mgまたは約10~約30mgの活性成分を含有する。いくつかの実施形態では、各投与量は、約10mgの活性成分を含有する。いくつかの実施形態では、各投与量は、約50mgの活性成分を含有する。いくつかの実施形態では、各投与量は、約25mgの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位が、好適な医薬賦形剤と関連して所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性物質を含有する。
医薬組成物を製剤化するために使用される構成成分は、高純度のものであり、有害な汚染物質の可能性があるものを実質的に含まない(例えば、少なくとも国の食品グレード、一般に少なくとも分析グレード、より典型的には少なくとも医薬グレード)。特にヒト消費の場合、組成物は、好ましくは米国食品医薬品局の適用規則で定義されるような医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に従って製造または製剤化される。例えば、好適な製剤は、滅菌及び/または実質的に等張性であり、及び/または全ての米国食品医薬品局の医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準規則を完全に順守する可能性がある。
活性化合物は、広範な投与量範囲にわたって効果的であり得、一般に薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、処置される状態、選択した投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況に従って、医師によって決定されると理解されることになる。
本発明の化合物の治療投与量は、例えば、処置が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状態及び状態、ならびに処方医の判断に従って変動し得る。医薬組成物中における本発明の化合物の比率または濃度は、投与量、化学的特性(例えば、疎水性)、及び投与経路を含む多数の因子に応じて変動し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与の場合、約0.1~約10w/v%の化合物を含有する生理的緩衝水溶液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、1日当たり約1μg/kg~約1g/kg体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、1日当たり約0.01mg/kg~約100mg/kg体重である。投与量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の製剤化、ならびにその投与経路のような変数に依存する可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから得られる用量反応曲線から外挿され得る。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分が、本明細書に記載される1つ以上の化合物の均一混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成するために医薬賦形剤と混合される。これらの予備製剤組成物が均一であると言及される場合、活性成分は、典型的には組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤などの等しく効果的な単位剤形に容易に細分化され得るように、組成物全体に均一に分散される。次いで、この固体予備製剤は、例えば、0.1~約500mgの本開示の活性成分を含有する、上に記載される種類の単位剤形に細分化される。
本開示の錠剤または丸剤は、長期的作用という利点をもたらす剤形を提供するために、コーティングされ得るか、またはさもなければ配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与及び外部投与構成成分を含み得、後者は前者よりも被覆物の形態である。2つの構成成分は、胃での崩壊に耐え、内部構成成分が無傷のまま十二指腸内まで通過するか、またはその放出の遅延を可能にするように機能する腸溶性層によって分離され得る。様々な材料がそのような腸溶性層またはコーティングに使用され得、そのような材料としては、多数のポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げられる。
本明細書に記載される化合物、または組成物が経口または注射による投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適には風味付けしたシロップ、水性または油性懸濁液、及び食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などで風味付けしたエマルジョンに加えて、エリキシル剤及び同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。
吸入または吹送のための組成物としては、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してよい。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身作用のために経口または経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧溶液は、噴霧デバイスから直接吸気されてよいか、または噴霧デバイスは、フェイスマスクテント、もしくは間欠的な陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達するデバイスから経口または経鼻投与され得る。
局所製剤は、1つ以上の従来の担体を含有し得る。いくつかの実施形態では、軟膏は、水及び例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される1つ以上の疎水性担体を含有し得る。クリームの担体組成物は、水と、グリセロール及び1つ以上の他の構成成分、例えば、モノステアリン酸グリセリン、PEG-モノステアリン酸グリセリン及びセチルステアリルアルコールとの組合せに基づき得る。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を使用し、好適には他の構成成分、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどと組み合わせて製剤化され得る。いくつかの実施形態では、局所製剤は、少なくとも約0.1wt%、少なくとも約0.25wt%、少なくとも約0.5wt%、少なくとも約1wt%、少なくとも約2wt%または少なくとも約5wt%の本発明の化合物を含有する。局所製剤は、選択した適応症、例えば、乾癬または他の皮膚状態を処置するための説明書を場合により伴う、例えば、100gのチューブ中に好適には包装され得る。
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与方法などに応じて変動することになる。治療用途では、組成物は、疾患及びその合併症の症状を治癒させるか、または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で、すでに疾患に罹患している患者に投与され得る。有効用量は、処置されている疾患病態に加えて、因子、例えば、疾患の重症度、患者の年齢、体重及び全身の状態などに応じた担当臨床医の判断に依存することになる。
患者に投与される組成物は、上に記載される医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌手法によって滅菌され得るか、または滅菌濾過されてよい。水溶液は、そのまま使用するために包装され得るか、または凍結乾燥され得、凍結乾燥調製物は投与前に滅菌水性担体と組み合わされる。化合物調製物のpHは、典型的には3~11、より好ましくは5~9、最も好ましくは7~8となる。前述の賦形剤、担体、または安定剤のいくつかの使用によって、医薬塩が形成されることになると理解されることになる。
本開示の化合物の治療投与量は、例えば、処置が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状態及び状態、ならびに処方医の判断に従って変動し得る。医薬組成物中における化合物の比率または濃度は、投与量、化学的特性(例えば、疎水性)、及び投与経路を含む多数の因子に応じて変動し得る。例えば、本開示の化合物は、非経口投与の場合、約0.1~約10w/v%の化合物を含有する生理的緩衝水溶液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、1日当たり約1μg/kg~約1g/kg体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、1日当たり約0.01mg/kg~約100mg/kg体重である。投与量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の製剤化、ならびにその投与経路のような変数に依存する可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから得られる用量反応曲線から外挿され得る。
本明細書に記載される化合物はまた、1つ以上の追加の活性成分と組み合わせて製剤化され得、これらとしては、任意の医薬品、例えば、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などが挙げられ得る。
標識化合物及びアッセイ法
本発明の別の態様は、標識化合物の阻害結合によって、ヒトを含む組織試料中でFGFR3タンパク質の位置を特定して定量化するために、及びFGFR3リガンドを同定するために、撮像技術だけでなく、インビトロ及びインビボの両方でのアッセイにも有用となる本開示の標識化合物(放射性標識、蛍光標識など)に関する。本開示の化合物の原子のうち1つ以上の置換はまた、差異化されたADME(吸収、分布、代謝及び排泄)をもたらす際にも有用であり得る。したがって、本発明は、そのような標識または置換化合物を含有するFGFR結合アッセイを含む。
本発明の別の態様は、標識化合物の阻害結合によって、ヒトを含む組織試料中でFGFR3タンパク質の位置を特定して定量化するために、及びFGFR3リガンドを同定するために、撮像技術だけでなく、インビトロ及びインビボの両方でのアッセイにも有用となる本開示の標識化合物(放射性標識、蛍光標識など)に関する。本開示の化合物の原子のうち1つ以上の置換はまた、差異化されたADME(吸収、分布、代謝及び排泄)をもたらす際にも有用であり得る。したがって、本発明は、そのような標識または置換化合物を含有するFGFR結合アッセイを含む。
本開示は、本開示の同位体標識化合物をさらに含む。「同位体標識」または「放射性標識」化合物は、1個以上の原子が、通常は天然に見られる(すなわち、天然に存在する)原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているか、または置換されている本開示の化合物である。本開示の化合物に組み込まれてよい好適な放射性核種としては、2H(重水素についてはDとも記載される)、3H(トリチウムについてはTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及び131Iが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物中における1個以上の水素原子が、重水素原子によって置き換えられ得る(例えば、式(I)のC1~6アルキル基の1個以上の水素原子は、-CH3が-CD3で置換されるなど、重水素原子で場合により置換され得る)。いくつかの実施形態では、式(I)のアルキル基は、完全に重水素化され得る。
本明細書に提示される化合物の1個以上の構成原子は、天然または非天然存在度の原子の同位体で置き換えられ得るか、または置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも1個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、2個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、1~2個、1~3個、1~4個、1~5個、または1~6個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物中における全ての水素原子が、重水素原子によって置き換えられ得るか、または置換され得る。
有機化合物中に同位体を含める合成方法は、当該技術分野において既知である(Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F.Thomas(New York,N.Y.,Appleton-Century-Crofts,1971、The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt,Volker Derdau,Thorsten Fey and Jochen Zimmermann,Angew.Chem.Int.Ed.2007,7744-7765、The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R.Hanson,Royal Society of Chemistry,2011)。同位体標識化合物は、NMR分光法、代謝実験、及び/またはアッセイなどの様々な研究に使用され得る。
重水素などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から得られるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少をもたらす場合があり、それゆえ状況次第では置換が好ましい場合がある。(例えば、A.Kerekes et.al.J.Med.Chem.2011,54,201-210、R.Xu et.al.J.Label Compd.Radiopharm.2015,58,308-312を参照のこと)。特に、1つ以上の代謝部位での置換は、治療上の利点のうち1つ以上をもたらす可能性がある。
本放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の用途に依存することになる。例えば、インビトロアデノシン受容体標識及び競合アッセイの場合、3H、14C、82Br、125I、131Iまたは35Sを組み込む化合物が有用であり得る。放射性イメージング用途の場合、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが有用であり得る。
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも1つの放射性核種を組み込んだ化合物であると理解される。いくつかの実施形態では、放射性核種は、3H、14C、125I、35S及び82Brからなる群から選択される。
本開示は、放射性同位体を本開示の化合物中に組み込む合成方法をさらに含み得る。放射性同位体を有機化合物中に組み込む合成方法は、当該技術分野において周知であり、当業者は、本開示の化合物に適用可能な方法を容易に認識することになる。
本発明の標識化合物は、化合物を同定及び/または評価するためのスクリーニングアッセイで使用され得る。例えば、標識されている新しく合成または同定した化合物(すなわち、試験化合物)は、FGFR3と接触させる場合に、標識の追跡を介してその濃度変化をモニターすることによってFGFR3タンパク質と結合するその能力について評価され得る。例えば、(標識された)試験化合物は、FGFR3タンパク質に結合することが知られている別の化合物(すなわち、標準化合物)の結合を減少させるその能力について評価され得る。したがって、FGFR3タンパク質への結合について標準化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性に直接関連している。逆に、一部の他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物が標識され、試験化合物は標識されない。したがって、標識した標準化合物の濃度は、標準化合物と試験化合物との間の競合を評価するためにモニターされ、したがって試験化合物の相対的結合親和性が確認される。
キット
本発明はまた、治療有効量の本開示の化合物を含む医薬組成物を含有する1つ以上の容器を含む、本明細書で言及される、例えば、FGFR関連疾患または障害、例えば、がん及び他の疾患などの処置または予防に有用な医薬キットも含む。そのようなキットは、当業者には容易に明らかとなるように、所望により、様々な従来の医薬キット構成要素のうち1つ以上、例えば、1つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器などをさらに含み得る。挿入物またはラベルのいずれかとして、投与される構成成分の量、投与のガイドライン、及び/または構成成分の混合に関するガイドラインを示す説明書も、キット内に含まれ得る。
本発明はまた、治療有効量の本開示の化合物を含む医薬組成物を含有する1つ以上の容器を含む、本明細書で言及される、例えば、FGFR関連疾患または障害、例えば、がん及び他の疾患などの処置または予防に有用な医薬キットも含む。そのようなキットは、当業者には容易に明らかとなるように、所望により、様々な従来の医薬キット構成要素のうち1つ以上、例えば、1つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器などをさらに含み得る。挿入物またはラベルのいずれかとして、投与される構成成分の量、投与のガイドライン、及び/または構成成分の混合に関するガイドラインを示す説明書も、キット内に含まれ得る。
本発明は、特定の実施例によってより詳細に記載されることになる。以下の実施例は、例示目的のために提供され、いかなる方法によっても本発明を限定することを意図しない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る、重要でない様々なパラメータを容易に認識することになる。実施例の化合物は、以下に記載されるようにFGFR3の阻害剤であることが見出された。
本発明の化合物の実験手順を以下に提供する。調製した化合物の一部の分取LC-MS精製(Preparatory LC-MS purification)を、Watersの質量分析分画システムで実施した。これらのシステムの操作を目的とした基本的な機器のセットアップ、プロトコール、及び制御ソフトウェアは、文献に詳細に記載されている。例えば、“Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS”,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)、“Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification”,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)、及び“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004)を参照のこと。分離した化合物を、典型的には以下の条件下において純度分析のために分析用液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)に供した:機器:Agilent 1100シリーズ、LC/MSD、カラム:Waters Sunfire(商標)C18 5μm、2.1×50mm、緩衝液:移動相A:0.025%のTFA水溶液及び移動相B:アセトニトリル、3分間でグラジエント2%~80%のBで、流速2.0mL/分。
調製した化合物の一部を、実施例に示したように、MS検出器を備えた逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)またはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によって分取スケールでも分離した。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)カラム条件は、以下の通りである:
pH=2の精製:Waters Sunfire(商標)C18 5μm、19×100mmカラム、移動相A:0.1%のTFA(トリフルオロ酢酸)水溶液及び移動相B:アセトニトリルで溶出し、流速は30mL/分であり、分離グラジエントを、文献[“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)を参照のこと]に記載されるような化合物特異的方法最適化(Compound Specific Method Optimization)プロトコールを使用して各化合物について最適化した。典型的には、30×100mmカラムで使用した流速は、60mL/分であった。
pH=10の精製:Waters Xbridge C18 5μm、19×100mmカラム、移動相A:0.15%のNH4OH水溶液及び移動相B:アセトニトリルで溶出し、流速は30mL/分であり、分離グラジエントを、文献[“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)を参照のこと]に記載されるような化合物特異的方法最適化プロトコールを使用して各化合物について最適化した。典型的には、30×100mmカラムで使用した流速は、60mL/分であった。
実施例1.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ステップ1.6-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
NaH(鉱油中60%、2.46g、61.6mmol)を、DMF(70ml)中の6-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10.16g、51.3mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。室温で20分間攪拌した後、(クロロメタントリイル)トリベンゼン(15.73g、56.4mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、水を添加し、析出した生成物を濾過によって収集し、水で洗浄して風乾させた。それを、さらに精製することなく次のステップに使用した。C25H19BrN3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 440.1 及び 442.1;実測値 440.0 及び 442.0.
ステップ2.6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
トルエン(150ml)中の6-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(25.0g、56.8mmol)、炭酸セシウム(25.9g、79mmol)、メタノール(6.89ml、170mmol)及びtBuXPhos Pd G3(1.52g、1.7mmol)の混合物を、80℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C26H22N3O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 392.2;実測値: 392.1.
ステップ3.6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド
m-CPBA(14.5g、64.6mmol)を、DCM(150ml)中の6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(16.8g、43.0mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。室温で一晩攪拌した後、反応物をNa2S2O3溶液及び1M NaOH溶液でクエンチした。室温で30分間攪拌した後、有機相を分離し、1M NaOH溶液で3回及びブライン溶液で2回洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を真空中で除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C26H22N3O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 408.2;実測値 408.2.
ステップ4.5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
DCM中の塩化オキサリル(5.36ml、61.3mmol)の溶液を、DCM(100ml)中の6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド(16.65g、40.9mmol)及びDIPEA(14.27ml、82mmol)の溶液に0℃でゆっくり添加した。0℃で1時間攪拌した後、反応物をDCMで希釈し、水で慎重にクエンチした。有機相を分離し、水で3回、飽和NaHCO3溶液で2回、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した後、得られた生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。C26H21ClN3O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 426.1;実測値 426.2.
ステップ5.5-クロロ-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
TFA(29ml、376mmol)及び水(1.35ml、75mmol)を、DCM(75ml)中の5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(16g、37.6mmol)の溶液に添加した。室温で30分間攪拌した後、CH3CN及び水を添加し、DCMを真空中で蒸発させた。析出した固体を濾取した。反応混合物をさらに水で希釈し、EtOAc/ヘキサンの1:1混合物で3回洗浄した。水相を分離し、全ての溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM中に再溶解し、NaHCO3溶液で中和した。有機相をさらにNaHCO3溶液、ブラインで2回洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C7H7ClN3O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 184.0;実測値 184.1.
ステップ6.5-クロロ-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
NIS(6.87g、30.6mmol)を、DMF(60ml)中の5-クロロ-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(5.5g、30.0mmol)の溶液に添加した。60℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン(6.26ml、44.9mmol)及びBoc無水物(8.17g、37.4mmol)を添加した。さらに室温で1時間攪拌した後、水を添加し、析出した生成物を濾過によって収集した。固体生成物を風乾させ、さらに精製することなく次のステップに使用した。C12H14ClIN3O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 410.0;実測値 410.1.
ステップ7.5-クロロ-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
5-クロロ-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8.73g、21.31mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(5.32g、25.6mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(3.48g、4.26mmol)及びリン酸カリウム(6.79g、32.0mmol)をフラスコ内に入れ、フラスコを排気してN2で3回充填した。次いで、1,4-ジオキサン(150ml)及び水(15ml)を添加し、反応物を80℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C16H19ClN5O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 364.1;実測値: 364.0.
ステップ8.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-クロロ-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8mg、0.022mmol)、(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸(4.95mg、0.033mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(1.7mg、2.2μmol)及びリン酸カリウム(9.34mg、0.044mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(100μl)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。DCM(1ml)及びTFA(0.5ml)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、それをCH3CN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C19H20N5O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 334.2;実測値: 334.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.96 (s, 3H) ppm.
5-クロロ-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8mg、0.022mmol)、(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸(4.95mg、0.033mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(1.7mg、2.2μmol)及びリン酸カリウム(9.34mg、0.044mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(100μl)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。DCM(1ml)及びTFA(0.5ml)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、それをCH3CN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C19H20N5O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 334.2;実測値: 334.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.96 (s, 3H) ppm.
実施例2.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
本化合物を、実施例1に記載した手順に従って調製し、出発物質として(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸の代わりに、2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C20H20N5O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 346.2;実測値: 346.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.29 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (s, 3H), 3.90 - 3.84 (s, 3H), 2.99 - 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.02 - 1.91 (p, J = 7.4 Hz, 2H) ppm.
実施例3.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ステップ1.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(3mL)及び水(0.3mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例69、100mg、0.2mmol)の溶液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(118mg、0.4mmol)、リン酸カリウム(128mg、0.6mmol)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(1:1)(16mg、0.02mmol)を添加した。反応物をN2でパージし、80℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。次いで、それを水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C26H26N5O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 440.2;実測値 440.2.
ステップ2.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
アセトニトリル(3mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(90mg、0.2mmol)の溶液に、5-(クロロメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(70mg、0.53mmol)及び炭酸セシウム(400mg、1.23mmol)を添加した。反応物を80℃で12時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。次いで、それを水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をTFA(1ml)中に溶解し、80℃まで1時間加熱した。次いで、反応混合物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C22H23N8O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 415.2;実測値 415.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 - 8.45 (s, 1H), 8.14 - 8.03 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 - 5.60 (s, 2H), 3.91 - 3.86 (s, 2H), 3.86 - 3.76 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (s, 3H) ppm.
アセトニトリル(3mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(90mg、0.2mmol)の溶液に、5-(クロロメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(70mg、0.53mmol)及び炭酸セシウム(400mg、1.23mmol)を添加した。反応物を80℃で12時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。次いで、それを水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をTFA(1ml)中に溶解し、80℃まで1時間加熱した。次いで、反応混合物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C22H23N8O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 415.2;実測値 415.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 - 8.45 (s, 1H), 8.14 - 8.03 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 - 5.60 (s, 2H), 3.91 - 3.86 (s, 2H), 3.86 - 3.76 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (s, 3H) ppm.
実施例4.5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
本化合物を、実施例1に記載した手順に従って調製し、出発物質として(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸の代わりに(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ボロン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C19H18N5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 348.1;実測値: 348.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 8.29 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.94 - 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.82 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (t, J = 8.7 Hz, 2H) ppm.
中間体1.2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトニトリル
4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](1.28g、5.1mmol)、酢酸カリウム(0.57g、5.83mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1:1)(0.318g、0.389mmol)の混合物に、窒素下において1,4-ジオキサン(30mL)中の2-(3-ヨード-2-メチルフェニル)アセトニトリル(1g、3.89mmol)の溶液を添加した。反応混合物を窒素下において100℃で3日間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をDCMで希釈して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をBiotage Isoleraによって精製して所望の生成物を得た。
実施例5.2-(3-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル
本化合物を、実施例1に記載した手順に従って調製し、出発物質として(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸の代わりに、2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトニトリル(中間体1)を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C20H19N6O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 359.2;実測値: 359.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 8.22 (s, 1H), 8.05 - 7.95 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (s, 2H), 3.92 - 3.87 (s, 3H), 3.85 - 3.80 (s, 3H), 2.08 - 2.01 (s, 3H) ppm.
中間体2.4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](626mg、2.46mmol)、酢酸カリウム(322mg、3.29mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1:1)(201mg、0.246mmol)の混合物に、窒素下において1,4-ジオキサン(15mL)中の4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(350mg、1.643mmol)の溶液を添加した。反応混合物を窒素下において100℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をDCMで希釈して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をBiotage Isoleraによって精製して所望の生成物を得た。
実施例6.1-(4-(5-(6-(ジフルオロメトキシ)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
ステップ1.1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-オール
1,4-ジオキサン(100mL)水(100mL)中の6-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例1、ステップ1、20g、45.4mmol)、KOH(12.74g、227mmol)、及びtBuXPhos Pd G3(0.727g、0.908mmol)の混合物を、100℃で3時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。C25H20N3O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 378.2;実測値: 378.1.
ステップ2.6-(ジフルオロメトキシ)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
アセトニトリル(100mL)及び水(10mL)中の1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-オール(17g、45mmol)及びKOH(12.62g、225mmol)の混合物に、(ブロモジフルオロメチル)-ホスホン酸ジエチル(16.02ml、90mmol)を0℃で添加した。添加後、反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C26H20F2N3O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 428.2;実測値: 428.2.
ステップ3.5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-クロロ過安息香酸(3-Chlorobenzoperoxoic acid)(7.64g、33.2mmol)を、DCM(100mL)中の6-(ジフルオロメトキシ)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(7.1g、16.61mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。室温で一晩攪拌した後、反応物をNa2S2O3溶液及び1M NaOH溶液で処理した。室温で30分間攪拌した後、有機相を分離し、1M NaOH溶液で3回及びブライン溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を真空中で除去した。
得られた生成物をDCM(100mL)中に溶解した。この溶液に、DIEA(7.25ml、41.5mmol)及び塩化オキサリル(2.91ml、33.2mmol)を0℃で順次添加した。反応混合物を室温まで加温し、この温度で一晩攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で慎重に処理した。有機相を分離し、水で3回、飽和NaHCO3溶液で2回、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した後、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C26H19ClF2N3O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 462.1;実測値: 462.1.
ステップ4.6-(ジフルオロメトキシ)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(2.2g、4.76mmol)、(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸(1.072g、7.14mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(0.38g、0.47mmol)及びK3PO4(2.1g、9.53mmol)をフラスコ内に入れ、フラスコを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(20mL)及び水(2mL)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。
粗物質をTFA(2mL)、DCM(10mL)、及び水(2mL)中に溶解した。室温で30分間攪拌した後、CH3CN及び水を添加し、DCMを真空中で蒸発させた。析出した固体を濾取した。反応混合物をさらに水で希釈し、EtOAc/ヘキサンの1:1混合物で3回洗浄した。水相を分離し、全ての溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM中に溶解し、NaHCO3溶液で中和した。有機相をNaHCO3溶液で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C15H14F2N3O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 290.1;実測値 290.1.
ステップ5.6-(ジフルオロメトキシ)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(1.5g、6.57mmol)を、DMF(25mL)中の6-(ジフルオロメトキシ)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.9g、6.57mmol)の溶液に添加した。80℃で1時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、Cs2CO3(5.35g、16.42mmol)及び1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(1.714ml、13.14mmol)を添加した。さらに80℃で1時間攪拌した後、水を添加して所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C23H21F2IN3O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 536.1;実測値: 536.1.
ステップ6.1-(4-(5-(6-(ジフルオロメトキシ)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
水(0.100ml)及びジオキサン(1ml)中の6-(ジフルオロメトキシ)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(27mg、0.050mmol)、1-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(56mg、0.17mmol)、Xphos Pd G2(4mg、5μmol)、リン酸カリウム(44mg、0.21mmol)の溶液を、80℃まで2時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。残留物をトリフル酸(0.5mL)中に溶解した。混合物を室温で1時間攪拌し、CH3CNで希釈して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C26H27F2N6O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 493.2;実測値 493.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 (s, 1H), 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.46-7.01 (m, 5H), 3.66 - 3.58 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H) ppm.
水(0.100ml)及びジオキサン(1ml)中の6-(ジフルオロメトキシ)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(27mg、0.050mmol)、1-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(56mg、0.17mmol)、Xphos Pd G2(4mg、5μmol)、リン酸カリウム(44mg、0.21mmol)の溶液を、80℃まで2時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。残留物をトリフル酸(0.5mL)中に溶解した。混合物を室温で1時間攪拌し、CH3CNで希釈して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C26H27F2N6O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 493.2;実測値 493.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 (s, 1H), 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.46-7.01 (m, 5H), 3.66 - 3.58 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H) ppm.
実施例7及び実施例8.4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール、2つのエナンチオマー
5-クロロ-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(35mg、0.096mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(32mg、0.12mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(15mg、0.02mmol)及びリン酸カリウム(30mg、0.14mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(2ml)及び水(200μl)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をDCMで希釈して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をBiotage Isoleraによって精製した。
精製物質を1,4-ジオキサン(2ml)及び水(2ml)中に再溶解した。炭酸セシウム(31.3mg、0.096mmol)及びモルホリン(0.3ml)の添加後、反応混合物を100℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をDCMで希釈してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて溶媒を真空中で蒸発させた。
次いで、2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex Lux 5um Amylose-1、21.2×250mm、25%EtOHのヘキサン溶液を用いて20mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=15.4分、tR,ピーク2=17.6分)で分離した。溶媒を真空中で蒸発させた後、両方のエナンチオマーを分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。
実施例7.ピーク1: C20H20N5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 362.2;実測値: 362.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 - 8.25 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (s, 1H), 7.41 - 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 5.18 - 5.09 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.88 (s, 3H), 3.88 - 3.82 (s, 3H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H) ppm.
実施例8.ピーク2: C20H20N5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 362.2;実測値: 362.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 8.28 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (s, 1H), 7.49 - 7.45 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 5.19 - 5.07 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.89 (s, 3H), 3.89 - 3.85 (s, 3H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H) ppm.
実施例9.4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
塩化メタンスルホニル(5mg、0.04mmol)を、DCM(1ml)中のトリエチルアミン(6.04μl、0.043mmol)及び5-(1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例8からの中間体、10mg、0.022mmol)の溶液に添加した。室温で30分間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルパッドに通して濾過してフィルターをDCM及びメタノールで洗浄し、有機画分を組み合わせて溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残留物をDMF(1ml)中に溶解し、シアン化カリウム(2.82mg、0.043mmol)及び18-クラウン-6(11mg、0.043mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間攪拌してから、水を添加して所望の生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた物質をDCM(1ml)及びTFA(0.5ml)中に溶解し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、それをCH3CN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C21H19N6O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 371.2;実測値: 371.2.
中間体3.4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
本化合物を、中間体2に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールの代わりに4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールを使用した。
実施例10.4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
5-クロロ-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(35mg、0.096mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(32mg、0.12mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(15mg、0.02mmol)及びリン酸カリウム(30mg、0.14mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(2ml)及び水(200μl)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をDCMで希釈して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をBiotage Isoleraによって精製した。
2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex LUX Cellulose-1 5um 21.2×250mm、20%IPA(2mMのNH3を含有)のヘキサン溶液を用いて65mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=6.5分、tR,ピーク2=7.5分)で分離した。ピーク2を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた物質を1,4-ジオキサン(2ml)及び水(2ml)中に再溶解した。炭酸セシウム(31.3mg、0.096mmol)及びモルホリン(0.3ml)の添加後、反応混合物を100℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をCH3CNで希釈して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C20H20N5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 362.2;実測値: 362.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 - 8.29 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (s, 1H), 7.48 - 7.45 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (s, 3H), 3.89 - 3.84 (s, 3H), 3.21 - 3.11 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.09 - 3.00 (dd, J = 16.4, 5.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.78 (dd, J = 16.0, 3.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.64 (dd, J = 16.4, 3.6 Hz, 1H) ppm.
中間体4.(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メタノール
ステップ1.(4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メタノール
LiHMDSの1M THF溶液(29.6ml、29.6mmol)を、THF(150ml)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(10.15g、29.6mmol)の懸濁液に0℃でゆっくりと添加した。この溶液を0℃で1時間攪拌した後、THF(20ml)中の4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(5.0g、23.7mmol)の溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、反応物を水でクエンチして生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。粗生成物をBiotage Isoleraによって精製した。
BBr3の1M DCM溶液(21.2ml、21.2mmol)を、DCM(50ml)中の上記精製物質の溶液に-78℃で添加した。その温度で1時間攪拌した後、反応物を水でクエンチして生成物をDCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をBiotage Isoleraによって精製した。
NaBH4(0.630g、16.7mmol)を、THF(15ml)及びMeOH(15ml)の混合物中の得られた上記物質の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水を添加した。所望の生成物をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ2.(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メタノール
本化合物を、中間体2に記載した手順に従って調製し、出発物質として(4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールの代わりに(4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メタノールを使用した。
本化合物を、中間体2に記載した手順に従って調製し、出発物質として(4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールの代わりに(4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メタノールを使用した。
実施例11及び実施例12.(4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メタノール、2つのエナンチオマー
これらの化合物を、実施例7に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールの代わりに、(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メタノール(中間体4)を使用した。
2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex Lux 5um Amylose-1、21.2×250mm、60%EtOHのヘキサン溶液を用いて20mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=4.2分、tR,ピーク2=7.6分)で分離した。溶媒を真空中で蒸発させた後、両方のエナンチオマーを分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。
実施例11.ピーク1: C21H22N5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 376.2;実測値: 376.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.28 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (s, 1H), 7.49 - 7.45 (s, 1H), 7.36 - 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.89 (s, 3H), 3.89 - 3.84 (s, 3H), 3.74 - 3.66 (dd, J = 10.4, 5.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.34 - 3.20 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.06 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.87 - 1.71 (dq, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H) ppm.
実施例12.ピーク2: C21H22N5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 376.2;実測値: 376.2.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.29 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (s, 1H), 7.48 - 7.44 (s, 1H), 7.37 - 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (s, 3H), 3.88 - 3.83 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (dd, J = 10.4, 5.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.50 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.35 - 3.23 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 - 2.05 (dq, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H) ppm.
中間体5.2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
ステップ1.4-ブロモ-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
Selectfluor(671mg、1.9mmol)を、アセトニトリル(15ml)中の4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(200mg、0.948mmol)の溶液に添加した。反応混合物を還流状態で一晩攪拌した後、溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。
NaBH4(62mg、1.6mmol)を、THF(2ml)及びMeOH(2ml)の混合物中の上記精製物質の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水を添加した。所望の生成物をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ2.2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
本化合物を、中間体2に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールの代わりに4-ブロモ-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールを使用した。中間体5をシス異性体として単離し、トランス異性体はごくわずかであった。
本化合物を、中間体2に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールの代わりに4-ブロモ-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールを使用した。中間体5をシス異性体として単離し、トランス異性体はごくわずかであった。
実施例13.2-フルオロ-4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
本化合物を、実施例7に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールの代わりに、2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(中間体5)を使用した。
2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex Lux 5um Amylose-1、21.2×250mm、35%EtOHのヘキサン溶液を用いて20mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=7.8分、tR,ピーク2=9.8分)で分離した。ピーク2を収集した。溶媒を真空中で蒸発させた後、生成物を分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C20H19FN5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 380.2;実測値: 380.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 - 8.31 (s, 1H), 8.07 - 8.04 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (s, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 5.28 - 5.13 (m, 1H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (s, 3H), 3.89 - 3.86 (s, 3H), 3.24 - 3.06 (ddd, J = 35.5, 17.3, 4.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.86 (dd, J = 22.2, 17.0 Hz, 1H) ppm.シス異性体である中間体5で単結晶X線を実施し、その絶対立体化学を決定して表題化合物の絶対立体化学を確認した。
本実施例で出発物質として使用する、5-クロロ-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製を以下に記載する:
ステップ1.6-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
NaH(鉱油中60%、2.46g、61.6mmol)を、DMF(70ml)中の6-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10.16g、51.3mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。室温で20分間攪拌した後、(クロロメタントリイル)トリベンゼン(15.73g、56.4mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、水を添加し、析出した生成物を濾過によって収集し、水で洗浄して風乾させた。それを、さらに精製することなく次のステップに使用した。C25H19BrN3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 440.1 及び 442.1;実測値 440.0 及び 442.0.
ステップ2.6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
トルエン(150ml)中の6-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(25.0g、56.8mmol)、炭酸セシウム(25.9g、79mmol)、メタノール(6.89ml、170mmol)及びtBuXPhos Pd G3(1.52g、1.7mmol)の混合物を、80℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C26H22N3O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 392.2;実測値: 392.1.
ステップ3.6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド
m-CPBA(14.5g、64.6mmol)を、DCM(150ml)中の6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(16.8g、43.0mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。室温で一晩攪拌した後、反応物をNa2S2O3溶液及び1M NaOH溶液でクエンチした。室温で30分間攪拌した後、有機相を分離し、1M NaOH溶液で3回及びブライン溶液で2回洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を真空中で除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C26H22N3O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 408.2;実測値 408.2.
ステップ4.5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
DCM中の塩化オキサリル(5.36ml、61.3mmol)の溶液を、DCM(100ml)中の6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド(16.65g、40.9mmol)及びDIPEA(14.27ml、82mmol)の溶液に0℃でゆっくり添加した。0℃で1時間攪拌した後、反応物をDCMで希釈し、水で慎重にクエンチした。有機相を分離し、水で3回、飽和NaHCO3溶液で2回、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した後、得られた生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。C26H21ClN3O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 426.1;実測値 426.2.
ステップ5.5-クロロ-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
TFA(29ml、376mmol)及び水(1.35ml、75mmol)を、DCM(75ml)中の5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(16g、37.6mmol)の溶液に添加した。室温で30分間攪拌した後、CH3CN及び水を添加し、DCMを真空中で蒸発させた。析出した固体を濾取した。反応混合物をさらに水で希釈し、EtOAc/ヘキサンの1:1混合物で3回洗浄した。水相を分離し、全ての溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM中に再溶解し、NaHCO3溶液で中和した。有機相をさらにNaHCO3溶液、ブラインで2回洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C7H7ClN3O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 184.0;実測値 184.1.
ステップ6.5-クロロ-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
NIS(6.87g、30.6mmol)を、DMF(60ml)中の5-クロロ-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(5.5g、30.0mmol)の溶液に添加した。60℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン(6.26ml、44.9mmol)及びBoc無水物(8.17g、37.4mmol)を添加した。さらに室温で1時間攪拌した後、水を添加し、析出した生成物を濾過によって収集した。固体生成物を風乾させ、さらに精製することなく次のステップに使用した。C12H14ClIN3O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 410.0;実測値 410.1.
ステップ7.5-クロロ-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
5-クロロ-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8.73g、21.31mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(5.32g、25.6mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(3.48g、4.26mmol)及びリン酸カリウム(6.79g、32.0mmol)をフラスコ内に入れ、フラスコを排気してN2で3回充填した。次いで、1,4-ジオキサン(150ml)及び水(15ml)を添加し、反応物を80℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C16H19ClN5O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 364.1;実測値: 364.0.
実施例14.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ステップ1.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例1、ステップ4、0.50g、1.174mmol)、2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン(0.32g、1.31mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(102mg、0.13mmol)及びリン酸カリウム(274mg、1.3mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(10ml)及び水(1ml)を添加した後、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、白色固体(0.59g、99%)を得た。C35H30N3O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 508.2;実測値 508.1.
ステップ2.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
DCM(10ml)及びTFA(4ml)の混合物中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.58g、1.143mmol)を、室温で1時間攪拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、DCM中に溶解してNaHCO3溶液で中和した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、白色固体(0.2g、66%)を得た。C16H16N3O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 266.1;実測値 266.1.
ステップ3.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
NIS(0.220g、0.978mmol)を、DMF(10ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.20g、0.754mmol)の溶液に添加した。80℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン(0.3ml、2.2mmol)及びBoc無水物(0.411g、1.885mmol)を添加した。さらに室温で1時間攪拌した後、水を添加して析出した生成物を濾過によって収集し、風乾させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、白色固体(0.29g、78%)を得た。C21H23IN3O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 492.1;実測値 492.1.
ステップ4.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.10g、0.204mmol)、(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(0.114g、0.407mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(17mg、22μmol)及びリン酸カリウム(40mg、0.18mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(3ml)及び水(300μl)を添加した後、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。次いで、反応物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させた。HClのジオキサン4N溶液(2ml)を得られた残留物に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物をCH3CN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C23H25N6O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 401.1;実測値: 401.1.
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.10g、0.204mmol)、(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(0.114g、0.407mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(17mg、22μmol)及びリン酸カリウム(40mg、0.18mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(3ml)及び水(300μl)を添加した後、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。次いで、反応物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させた。HClのジオキサン4N溶液(2ml)を得られた残留物に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物をCH3CN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C23H25N6O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 401.1;実測値: 401.1.
実施例15.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-(1-エチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
アセトアルデヒド(11mg、0.24mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(25mg、0.12mmol)を、DCE(1ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(25mg、0.062mmol)及び1滴の酢酸の溶液に添加した。室温で一晩攪拌した後、次いで、反応物をCH3CN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C25H29N6O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 429.1;実測値: 429.1.
実施例16.3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボニトリル
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、出発物質として(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸の代わりに、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボニトリルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C24H23N6O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 411.2;実測値: 411.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 - 8.37 (s, 1H), 8.20 - 8.15 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.27 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (s, 3H), 3.02 - 2.88 (m, 4H), 2.85 - 2.73 (m, 4H), 2.06 - 1.91 (p, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
実施例17.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ステップ1.3-(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、出発物質として(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸の代わりに、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用した。C32H39N6O5 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 587.3;実測値: 587.3.
ステップ2.3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
DCM(2ml)及びTFA(2ml)の混合物中の3-(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.14g、0.239mmol)の溶液を、室温で2時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。C22H23N6O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 387.2;実測値: 387.2.
ステップ3.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ホルムアルデヒド溶液(0.02ml)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(25mg、0.12mmol)を、DCE(1ml)中の3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(24mg、0.062mmol)及び1滴の酢酸の溶液に添加した。室温で一晩攪拌した後、次いで、反応物をCH3CN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C23H25N6O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 401.2;実測値: 401.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 - 12.91 (s, 1H), 8.50 - 8.39 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 5.16 - 5.00 (dt, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (s, 3H), 3.75 - 3.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.01 - 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.29 (s, 3H), 2.03 - 1.90 (dt, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H) ppm.
ホルムアルデヒド溶液(0.02ml)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(25mg、0.12mmol)を、DCE(1ml)中の3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(24mg、0.062mmol)及び1滴の酢酸の溶液に添加した。室温で一晩攪拌した後、次いで、反応物をCH3CN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C23H25N6O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 401.2;実測値: 401.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 - 12.91 (s, 1H), 8.50 - 8.39 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 5.16 - 5.00 (dt, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (s, 3H), 3.75 - 3.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.01 - 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.29 (s, 3H), 2.03 - 1.90 (dt, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H) ppm.
実施例18.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-(1-エチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
本化合物を、実施例17に記載した手順に従って調製し、出発物質としてホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C24H27N6O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 415.2;実測値: 415.2.
実施例19.4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド
ステップ1.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(0.149g、0.951mmol)を、DMF(5ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例14、ステップ3、0.31g、0.792mmol)及び炭酸セシウム(500mg、1.54mmol)の混合物に添加した。80℃で1時間攪拌した後、反応物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製した(0.40、99%)。C24H23IN3O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 512.1;実測値: 512.1.
ステップ2.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.200g、0.391mmol)、4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.177g、0.469mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(17mg、22μmol)及びリン酸カリウム(100mg、0.44mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(3ml)及び水(300μl)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。Biotage Isoleraによって精製した後、DCM(1ml)及びTFA(1ml)を精製物質に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3溶液で中和した。生成物をDCMで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C32H35N6O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 535.2;実測値: 535.2.
ステップ3.4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド
1,4-ジオキサン(0.5ml)及びEt3N(0.02ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10mg、0.019mmol)の溶液に、ジメチルカルバミン酸クロリド(10mg、0.094mmol)を添加した。室温で1時間攪拌した後、反応物を真空中で濃縮した。TFA(1ml)を粗物質に添加し、得られた溶液を100℃で2時間加熱した。次いで、反応物をCH3CN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H32N7O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 486.2;実測値: 486.2.
実施例20.4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル
本化合物を、実施例19に記載した手順に従って調製し、ジメチルカルバミン酸クロリドの代わりにクロロギ酸メチルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C26H29N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 473.2;実測値: 473.2.
実施例21.3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸メチル
ステップ1.3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
本化合物を、実施例19に記載した手順に従って調製し、4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用した。C30H31N6O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 507.2;実測値: 507.2.
ステップ2.3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸メチル
本化合物を、実施例19に記載した手順に従って調製し、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを使用し、ジメチルカルバミン酸クロリドの代わりにクロロギ酸メチルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C24H25N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 445.1;実測値: 445.1.
本化合物を、実施例19に記載した手順に従って調製し、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを使用し、ジメチルカルバミン酸クロリドの代わりにクロロギ酸メチルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C24H25N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 445.1;実測値: 445.1.
実施例22.1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン
本化合物を、実施例21に記載した手順に従って調製し、クロロギ酸メチルの代わりに塩化アセチルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C24H25N6O2 (M+H) +に対するLC-MS計算値: m/z = 429.1;実測値: 429.1.
実施例23.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
本化合物を、実施例21に記載した手順に従って調製し、クロロギ酸メチルの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C23H25N6O3S (M+H) +に対するLC-MS計算値: m/z = 465.1;実測値: 465.1.
実施例24.3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド
本化合物を、実施例21に記載した手順に従って調製し、クロロギ酸メチルの代わりにジメチルカルバミン酸クロリドを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C25H28N7O2 (M+H) +に対するLC-MS計算値: m/z = 458.1;実測値: 458.1.
実施例25.シクロプロピル(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン
本化合物を、実施例21に記載した手順に従って調製し、クロロギ酸メチルの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C26H27N6O2 (M+H) +に対するLC-MS計算値: m/z = 455.1;実測値: 455.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 - 8.44 (s, 1H), 8.26 - 8.16 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.52 - 5.41 (m, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (dd, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (s, 3H), 3.01 - 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.90 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 0.82 - 0.70 (m, 4H) ppm.
実施例26.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-エトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ステップ1.6-エトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
トルエン(30ml)中の6-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(2.5g、5.7mmol)、炭酸セシウム(2.6g、8mmol)、エタノール(0.7ml、12mmol)及びtBuXPhos Pd G3(0.15g、0.17mmol)の混合物を、80℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C27H24N3O (M+H) +に対するLC-MS計算値: m/z = 406.1;実測値 406.1.
ステップ2.6-エトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド
10mLのDCM中の6-エトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.08g、2.66mmol)の溶液に、0℃で3-クロロ過安息香酸(1.5g、6.52mmol)を添加した。反応物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、有機相をNa2S2O3溶液で洗浄し、続いてNaHCO3溶液で洗浄した。溶媒を真空中で濃縮した後、粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、白色固体(0.80g、71%)を得た。C27H24N3O2 (M+H) +に対するLC-MS計算値: m/z = 422.1;実測値 422.1.
ステップ3.5-クロロ-6-エトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
20mlのDCM中の6-エトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド(0.80g、1.9mmol)の溶液に、1.0mlのEt3Nを添加した。混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、塩化オキサリル(0.60g、4.7mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌してから、NaHCO3溶液で中和した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、白色固体(0.26g、31%)を得た。C27H23ClN3O (M+H) +に対するLC-MS計算値: m/z = 440.2;実測値 440.2.
ステップ4.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-エトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、5-クロロ-6-エトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを使用した。C17H18N3O (M+H) +に対するLC-MS計算値: m/z = 280.1;実測値 280.1.
ステップ5.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-エトキシ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
本化合物を、実施例21、ステップ2に記載した手順に従って調製し、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-エトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを使用した。C22H25IN3O3 (M+H) +に対するLC-MS計算値: m/z = 506.1;実測値 506.1.
ステップ6.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-エトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(20mg、0.096mmol)、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-エトキシ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(7mg、0.014mmol)、X-Phos Pd G2(4mg、0.001mmol)及びK3PO4(10mg、0.05mmol)の混合物を、ジオキサン(1ml)及び水(0.1ml)と組み合わせ、反応混合物を80℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濾過して2mLの4N HClのジオキサン溶液を添加した。反応混合物を室温でさらに1時間攪拌してから、それを真空中で濃縮した。次いで、残留物をCH3CN及び水の混合物中に溶解し、生成物を分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C21H22N5O (M+H) +に対するLC-MS計算値: m/z = 360.1;実測値: 360.1.
1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(20mg、0.096mmol)、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-エトキシ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(7mg、0.014mmol)、X-Phos Pd G2(4mg、0.001mmol)及びK3PO4(10mg、0.05mmol)の混合物を、ジオキサン(1ml)及び水(0.1ml)と組み合わせ、反応混合物を80℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濾過して2mLの4N HClのジオキサン溶液を添加した。反応混合物を室温でさらに1時間攪拌してから、それを真空中で濃縮した。次いで、残留物をCH3CN及び水の混合物中に溶解し、生成物を分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C21H22N5O (M+H) +に対するLC-MS計算値: m/z = 360.1;実測値: 360.1.
実施例27.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、出発物質として(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸の代わりに、4-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジンを使用した。
生成物をTFA塩として単離した。C25H23N6O (M+H) +に対するLC-MS計算値: m/z = 423.1;実測値: 423.1.
実施例28.4-(2-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)モルホリン
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、出発物質として(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸の代わりに、4-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)モルホリンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C25H29N6O2 (M+H) +に対するLC-MS計算値: m/z = 445.1;実測値: 445.1.
実施例29.3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、出発物質として(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸の代わりに、1-シクロプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C22H22N5O (M+H) +に対するLC-MS計算値: m/z = 372.1;実測値: 372.1.
実施例30.3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリル
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、出発物質として(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸の代わりに、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C22H21N6O (M+H) +に対するLC-MS計算値: m/z = 385.1;実測値: 385.1.
実施例31.2-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オール
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、出発物質として(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸の代わりに、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オールを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C21H22N5O2 (M+H) +に対するLC-MS計算値: m/z = 376.1;実測値: 376.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 - 8.30 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.92 - 3.83 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.00 - 2.91 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 - 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.92 (p, J = 7.5 Hz, 2H) ppm.
実施例32.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、出発物質として(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸の代わりに、4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C24H21N6O (M+H) +に対するLC-MS計算値: m/z = 409.1;実測値: 409.1.
実施例33.(trans)-4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサン-1-オール
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、出発物質として(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸の代わりに、((trans)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C25H28N5O2 (M+H) +に対するLC-MS計算値: m/z = 430.1;実測値: 430.1.
実施例34.5-(2,3-ジメチルフェニル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン
ステップ1.6-ブロモ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
60mlのDMF中の6-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(8.0g、40.4mmol)の溶液に、1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(7.69g、44.4mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を水(300ml)中に注ぎ、さらに10分間攪拌した。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄した。それを風乾させ、さらに精製することなく次のステップに使用した。C6H4BrIN3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 323.9.;実測値 323.9.
ステップ2.6-ブロモ-3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
DMF(100ml)中のNaH(1.63g、40.8mmol)の懸濁液に0℃で、20mlのDMF中の6-ブロモ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(12.0g、37.0mmol)の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温まで加温し、その温度で30分間攪拌した。次いで、混合物を0℃まで冷却して戻し、20mlのDMF中の(クロロメタントリイル)トリベンゼン(11.4g、40.8mmol)の溶液で処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、水を添加し、生成物をDCMで抽出した。有機相を真空中で濃縮した。得られた固体を濾過によって収集し、風乾させた。C25H18BrIN3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 566.0;実測値 566.0.
ステップ3.6-ブロモ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
6-ブロモ-3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(5.0g、8.83mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.837g、8.83mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.7g、0.883mmol)及びリン酸カリウム(2.81g、13.25mmol)を丸底フラスコ内に入れ、それを排気してN2で3回充填した。次いで、1,4-ジオキサン(100ml)及び水(10ml)を添加し、反応物を70℃で1時間攪拌した。次いで、水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。溶液をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C29H23BrN5 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 520.2;実測値: 520.2.
ステップ4.N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン
6-ブロモ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.460g、0.884mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(0.069g、0.088mmol)及び炭酸セシウム(0.576g、1.768mmol)を含有するマイクロ波バイアルを密封し、排気して窒素で3回充填した。1,4-ジオキサン(12ml)及びメタンアミンの溶液(1.105ml、2.210mmol)を添加した。反応混合物を100℃まで2時間加熱した。次いで、水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C30H27N6 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 471.2;実測値 471.2.
ステップ5.5-ブロモ-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン
DMF(5ml)中のN-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン(300mg、0.638mmol)の溶液に、NBS(125mg、0.701mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで水で処理した。生成物をDCMで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C30H26BrN6 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 549.2;実測値 549.2.
ステップ6.5-(2,3-ジメチルフェニル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン
5-ブロモ-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン(100mg、0.182mmol)、(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸(0.030g、0.200mmol)、Cs2CO3(0.089g、0.273mmol)、Xphos PdG2(3.46mg、9.10μmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気して窒素で3回充填した。1,4-ジオキサン(5ml)及び水(1.25ml)を添加し、反応混合物を70℃で1時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C38H35N6 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 575.2;実測値: 575.2.
ステップ7.5-(2,3-ジメチルフェニル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン
5-(2,3-ジメチルフェニル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン(0.060g、0.100mmol)を、2mlの塩化メチレン中に溶解し、2mlのTFAを添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒の大部分を真空中で除去し、残留物を水で処理した。生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3溶液でpH約7まで中和した。有機相を分離して水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残留物を、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C19H21N6 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 333.2;実測値: 333.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 - 8.19 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (s, 1H), 3.91 - 3.86 (s, 3H), 2.75 - 2.68 (s, 3H), 2.36 - 2.31 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (s, 3H) ppm.
5-(2,3-ジメチルフェニル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン(0.060g、0.100mmol)を、2mlの塩化メチレン中に溶解し、2mlのTFAを添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒の大部分を真空中で除去し、残留物を水で処理した。生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3溶液でpH約7まで中和した。有機相を分離して水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残留物を、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C19H21N6 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 333.2;実測値: 333.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 - 8.19 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (s, 1H), 3.91 - 3.86 (s, 3H), 2.75 - 2.68 (s, 3H), 2.36 - 2.31 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (s, 3H) ppm.
実施例35.6-(ジフルオロメチル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ステップ1.6-ブロモ-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン
NBS(6.51g、36.6mmol)を、DMF(349ml)中の5-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(4.97g、34.9mmol)の溶液に添加した。室温で30分間攪拌した後、水を添加して析出した生成物を濾過によって収集し、一晩風乾させた。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C6H7N2BrCl(M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 221.0;実測値 221.0.
ステップ2.N-(6-ブロモ-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド
酢酸(79mL)中の6-ブロモ-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(7.0g、31.6mmol)の溶液に、無水酢酸(3.73ml、39.5mmol)を添加した。反応物を50℃で1時間攪拌し、次いで水を添加し、析出した生成物を濾過によって収集した。それを、さらに精製することなく次のステップに使用した。C8H9N2BrClO(M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 263.0;実測値 263.0.
ステップ3.1-(5-ブロモ-6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル)エタン-1-オン
トルエン(137ml)中のN-(6-ブロモ-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド(7.2g、27.3mmol)の懸濁液に、無水酢酸(7.73ml、82mmol)、酢酸カリウム(3.22g、32.8mmol)及び亜硝酸イソペンチル(5.87ml、43.7mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2時間加熱してから、EtOAcで希釈した。混合物を飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して褐色固体を粗生成物として得て、これを精製することなく次のステップに直接使用した。C8H6N3BrClO(M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 274.0;実測値 274.0.
ステップ4.5-ブロモ-6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
THF(31.9ml)及びメタノール(31.9ml)中の1-(5-ブロモ-6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル)エタン-1-オン(7g、25.5mmol)の溶液に、水酸化ナトリウムの1M溶液(38.3ml、38.3mmol)を添加した。混合物を50℃で1時間攪拌した。完了後、溶媒の大部分を蒸発させてから1N HCl(40mL)を添加し、続いて200mLの水を添加した。反応物の攪拌中に褐色固体がゆっくりと形成された。粗生成物を濾過によって収集し、さらに精製することなく次のステップに使用した。C6H4N3BrCl(M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 232.0;実測値 232.0.
ステップ5.5-ブロモ-6-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
30mlのDMF中の5-ブロモ-6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(4.0g、17.2mmol)の溶液に、1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(4.3g、19.0mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を水(200mL)中に注ぎ、さらに10分間攪拌した。得られた固体を濾過して風乾させた。得られた物質を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C6H3BrClIN3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 358.0;実測値 358.0.
ステップ6.5-ブロモ-6-クロロ-3-ヨード-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
DMF(40ml)中の5-ブロモ-6-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(5.0g、14.0mmol)の懸濁液に0℃で、60%NaH(0.72g、18.0mmol)を添加した。添加完了後、反応物を室温まで加温して室温で30分間攪拌した。10mLのDMF中の(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(3.0g、18.0mmol)の溶液を添加した場合に、混合物を0℃まで冷却して戻した。反応物を室温で2時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、生成物をDCMで抽出した。有機相を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C12H17BrClIN3OSi(M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 488.2;実測値: 488.2.
ステップ7.5-ブロモ-6-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-ブロモ-6-クロロ-3-ヨード-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.50g、3.07mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.652g、3.13mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.251g、0.307mmol)及びリン酸カリウム(912mg、4.30mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(10ml)及び水(2.0ml)を添加し、反応物を65℃で1時間攪拌した。次いで、水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。溶液をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C16H22BrClN5OSi (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 442.2;実測値: 442.2.
ステップ8.6-クロロ-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-ブロモ-6-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(700mg、1.58mmol)、2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(463mg、1.9mmol)、tBuXPhos Pd G3(175mg、0.22mmol)及びリン酸カリウム(0.356ml、4.30mmol)をバイアルに入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(10ml)及び水(2.0ml)を添加し、反応物を80℃で1時間攪拌した。次いで、水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C25H31ClN5OSi (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 480.2;実測値: 480.2.
ステップ9.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-6-ビニル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
6-クロロ-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(200mg、0.42mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(83mg、0.542mmol)、Cs2CO3(271mg、0.833mmol)及びXphos Pd G2(31.7mg、0.083mmol)をバイアルに入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(5ml)及び水(1ml)を添加し、反応物を75℃で1時間攪拌した。次いで、水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C27H34N5OSi (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 472.2;実測値: 472.2.
ステップ10.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド
テトラヒドロフラン(5ml)及び水(1.5ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-6-ビニル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.250g、0.530mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(0.57g、2.65mmol)の混合物に、酸化オスミウム(VIII)の4%水溶液(0.337g、0.053mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。それを飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。生成物をDCM(3回)で抽出した。組み合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。C26H32N5O2Si (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 474.2;実測値: 474.2.
ステップ11.6-(ジフルオロメチル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
塩化メチレン(2mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド(20mg、0.042mmol)の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(11.22μl、0.084mmol)を添加した。室温で一晩攪拌した後、NaHCO3溶液を添加して生成物をDCMで抽出し、有機相をブラインで洗浄してNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。
塩化メチレン(2mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド(20mg、0.042mmol)の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(11.22μl、0.084mmol)を添加した。室温で一晩攪拌した後、NaHCO3溶液を添加して生成物をDCMで抽出し、有機相をブラインで洗浄してNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。
得られた残留物を、50%のTFAのCH2Cl2溶液中に再溶解した。30分間室温で攪拌した後、溶媒を蒸発させてアンモニア水を添加した。室温でさらに30分間攪拌した後、反応物をCH3CN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C20H18F2N5 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 366.2;実測値: 366.2.
実施例36.(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)メタノール
THF(2.0ml)及びMeOH(1.0ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド(実施例35、ステップ10)(20mg、0.042mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(8mg、0.21mmol)を0℃で添加した。室温で1時間攪拌した後、NaHCO3溶液を添加して生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて真空中で濃縮した。得られた残留物を、50%のTFAのCH2Cl2溶液中に溶解した。30分間室温で攪拌した後、溶媒を蒸発させてアンモニア水を添加した。室温でさらに30分間攪拌した後、反応物をCH3CN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C20H20N5O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 346.2;実測値: 346.2.
実施例37.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン
本化合物を、実施例34に記載した手順に従って調製し、(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸の代わりに2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C20H21N6 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 345.2;実測値 345.2.
実施例38.(5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)メタノール
本化合物を、実施例35及び36に記載した手順に従って調製し、2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの代わりに(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C19H20N5O (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 334.2;実測値 334.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.26 (s, 1H), 8.08 - 8.05 (s, 1H), 8.05 - 8.01 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.17 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (s, 3H), 1.92 - 1.81 (s, 3H) ppm.
実施例39.4-(6-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
ステップ1.6-ブロモ-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン
NBS(10.4g、58.4mmol)を、DMF(100ml)中の5-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(7.9g、55.6mmol)の溶液に添加した。室温で10分間攪拌した後、水を添加し、析出した生成物を濾過によって収集した。得られた生成物を水で洗浄し、風乾させた。それを、さらに精製することなく次のステップに使用した。C6H7BrClN2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 221.0 及び 223.0;実測値 221.0 及び 223.0.
ステップ2.N-(6-ブロモ-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド
無水酢酸(6.3ml、66.3mmol)を、酢酸(130ml)中の6-ブロモ-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(11.75g、53.1mmol)の溶液に添加した。50℃で1時間攪拌した後、水を添加し、析出した生成物を濾過によって収集した。得られた生成物を水で洗浄し、風乾させた。それを、さらに精製することなく次のステップに使用した。C8H9BrClN2O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 263.0 及び 265.0;実測値 263.0 及び 265.0.
ステップ3.1-(5-ブロモ-6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル)エタン-1-オン
トルエン(120ml)中のN-(6-ブロモ-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド(12.7g、48.2mmol)の懸濁液に、無水酢酸(13.6ml、145mmol)、酢酸カリウム(5.7g、57.8mmol)及び亜硝酸イソペンチル(10.4ml、77mmol)を添加した。110℃で2時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却してEtOAcを添加した。次いで、有機相をNaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を真空中で除去した。得られた粗生成物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の化合物を得た。
ステップ4.5-ブロモ-6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
炭酸カリウム(7.40g、53.6mmol)を、メタノール(100ml)中の1-(5-ブロモ-6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル)エタン-1-オン(13.37g、48.7mmol)の溶液に添加した。60℃で1時間攪拌した後、水を添加し、析出した生成物を濾過によって収集した。得られた生成物を水で洗浄し、風乾させた。それを、さらに精製することなく次のステップに使用した。C6H4BrClN3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 232.0 及び 234.0;実測値 232.0 及び 234.0.
ステップ5.5-ブロモ-6-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
NIS(4.95g、22mmol)を、DMF(50ml)中の5-ブロモ-6-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(5g、21.55mmol)の溶液に添加した。60℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン(6.26ml、44.9mmol)及びBoc無水物(8.17g、37.4mmol)を添加した。さらに室温で1時間攪拌した後、水を添加して析出した固体を濾過によって収集し、風乾させた。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C11H11BrClIN3O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 457.9 及び 459.9;実測値 457.9 及び 459.9.
ステップ6.5-ブロモ-6-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
5-ブロモ-6-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.36g、11.69mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(2.48g、11.92mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.96g、1.17mmol)及びリン酸カリウム(3.47g、16.37mmol)をフラスコ内に入れ、フラスコを排気してN2で3回充填した。次いで、1,4-ジオキサン(100ml)及び水(10ml)を添加し、反応物を80℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C15H16BrClN5O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 412.0 及び 414.0;実測値 412.0 及び 414.0.
ステップ7.4-(6-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
5-ブロモ-6-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(265mg、0.642mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(175mg、0.674mmol)、クロロ[(トリ-tert-ブチルホスフィン)-2-(2-アミノビフェニル)]パラジウム(II)(33.0mg、0.064mmol)及びリン酸カリウム(204mg、0.963mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(4ml)及び水(400μl)を添加した後、反応混合物を80℃で1時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をBiotage Isoleraによって精製した。
得られた精製物質を1,4-ジオキサン(6ml)及び水(6ml)中に溶解した。炭酸セシウム(313mg、0.96mmol)及びモルホリン(1ml)の添加後、反応混合物を100℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて溶媒を真空中で除去した。
生成物の2つのエナンチオマーを、キラルSFC-PR-2(Phenomenex LUX i-Cellulose-5 5um 21.2×250mm、30%のIPAのCO2溶液を用いて60mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=8.2分、tR,ピーク2=9.9分)で分離した。溶媒を真空中で蒸発させた後、ピーク2を分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C19H17ClN5O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 366.1;実測値 366.1.
実施例40.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
バイアルに、6-クロロ-5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.046mmol、実施例35、ステップ1~8と同様の方法で調製)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(11mg、0.09mmol)、Cs2CO3(30mg、0.091mmol)、XPhos PdG2(4mg、0.009mmol)を添加した。バイアルを密封し、次いで排気してN2で3回充填した。トルエン(1.0ml)及び水(0.2ml)を添加した後、反応混合物を75℃で1時間加熱した。次いで、水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、50%のTFAのCH2Cl2溶液中に溶解した。室温で30分間攪拌した後、反応物をCH3CN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C19H20N5 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 318.2;実測値: 318.2.
実施例41.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
水(0.100ml)及びジオキサン(1ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例66、25mg、0.052mmol)、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(47.4mg、0.156mmol)、Xphos Pd G2(4.10mg、5.22μmol)、リン酸カリウム(44.3mg、0.209mmol)の溶液を、80℃まで20時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C25H29N6O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 429.2;実測値 429.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.25 - 3.02 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代替の合成:
ステップ1.6-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
NaH(鉱油中60%、2.46g、61.6mmol)を、DMF(70ml)中の6-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10.16g、51.3mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。室温で20分間攪拌した後、(クロロメタントリイル)トリベンゼン(15.73g、56.4mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、水を添加し、析出した生成物を濾過によって収集し、水で洗浄して風乾させた。それを、さらに精製することなく次のステップに使用した。C25H19BrN3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 440.1 及び 442.1;実測値 440.0 及び 442.0.
ステップ1.6-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ステップ2.6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
トルエン(150ml)中の6-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(25.0g、56.8mmol)、炭酸セシウム(25.9g、79mmol)、メタノール(6.89ml、170mmol)及びtBuXPhosPd G3(1.52g、1.7mmol)の混合物を、80℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C26H22N3O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 392.2;実測値: 392.1.
ステップ3.6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド
m-CPBA(14.5g、64.6mmol)を、DCM(150ml)中の6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(16.8g、43.0mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。室温で一晩攪拌した後、反応物をNa2S2O3溶液及び1M NaOH溶液で処理した。室温で30分間攪拌した後、有機相を分離し、1M NaOH溶液で3回及びブライン溶液で2回洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を真空中で除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C26H22N3O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 408.2;実測値 408.2.
ステップ4.5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
DCM中の塩化オキサリル(5.36ml、61.3mmol)の溶液を、DCM(100ml)中の6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド(16.65g、40.9mmol)及びDIPEA(14.27ml、82mmol)の溶液に0℃でゆっくり添加した。0℃で1時間攪拌した後、反応物をDCMで希釈し、水で慎重に処理した。有機相を分離し、水で3回、飽和NaHCO3溶液で2回、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した後、得られた生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。C26H21ClN3O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 426.1;実測値 426.2.
ステップ5.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ジオキサン(100ml)及び水(10ml)中の5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(11.29g、26.5mmol)、(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸(11.93g、80mmol)、XphosPd G2(4.17g、5.30mmol)、及びリン酸カリウム(22.51g、106mmol)の混合物を、85℃まで2時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。得られた粗物質を次のステップに直接使用した。C34H30N3O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 496.2;実測値 496.4.
ステップ6.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
100mLのCH2Cl2中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(13g、26.2mmol)の溶液に、TFA(40ml)及び水(2ml)を添加し、得られた溶液を室温で攪拌した。1.5時間後、250mLのMeCN:H2O(1:1)溶液を添加した。混合物をさらに10分間攪拌し、有機溶媒を真空中で除去した。析出した固体を濾取し、濾液を200mLのEtOAc/ヘキサン(1:1)で3回洗浄した。水相を分離して濃縮した。次いで、得られた粗物質を100mLのCH2Cl2及び100mLのH2Oで収集した。混合物をNH4OH水溶液で中和した。有機相を分離し、水で2回洗浄した。次いで、得られた有機相をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮して所望の生成物を得た。C15H16N3O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 254.1;実測値 254.2.
ステップ7.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
N-ヨードスクシンイミド(20.38g、91mmol)を、DMF(100ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(15.3g、60.4mmol)の溶液に添加した。60℃で4時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(31.6ml、181mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(39.5g、181mmol)を添加した。次いで、得られた反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を水で処理し、EtOAcで抽出してブラインで洗浄した。組み合わせた有機相を水で3回洗浄し、濃縮した。粗物質をMeOH(約150mL)で収集し、析出した固体を濾過によって収集し、乾燥させて所望の生成物を得た。C20H23IN3O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 480.1;実測値 480.2.
ステップ8.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
水(0.1ml)及びジオキサン(1ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(25mg、0.052mmol)、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(47.4mg、0.156mmol)、XphosPd G2(4.10mg、5.22μmol)、リン酸カリウム(44.3mg、0.209mmol)の溶液を、80℃まで20時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈して生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。表題化合物をTFA塩として単離した。C25H29N6O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 429.2;実測値 429.0.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.25 - 3.02 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.
水(0.1ml)及びジオキサン(1ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(25mg、0.052mmol)、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(47.4mg、0.156mmol)、XphosPd G2(4.10mg、5.22μmol)、リン酸カリウム(44.3mg、0.209mmol)の溶液を、80℃まで20時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈して生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。表題化合物をTFA塩として単離した。C25H29N6O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 429.2;実測値 429.0.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.25 - 3.02 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.
実施例42.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
本化合物を、実施例41に記載した手順に従って調製し、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンの代わりに、1-エチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C26H31N6O (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 443.3;実測値 443.4.
実施例43.1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
本化合物を、実施例41に記載した手順に従って調製し、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンの代わりに、1-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C26H29N6O2 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 457.2;実測値 457.1.
実施例44.4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン
本化合物を、実施例41に記載した手順に従って調製し、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンの代わりに、4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)モルホリンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C24H26N5O2 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 416.2;実測値 416.1.
実施例45.4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン-2-オン
ステップ1.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ジオキサン(5ml)及び水(0.500ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg、0.313mmol)、(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(132mg、0.939mmol)、Xphos Pd G2(24.62mg、0.031mmol)及びリン酸カリウム(266mg、1.25mmol)の溶液を、80℃まで12時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(2mL)中に溶解し、TFA(2mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。C20H18FN4O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 349.1;実測値 349.1.
ステップ2.4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン-2-オン
DMSO(0.5ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.057mmol)、1-メチルピペラジン-2-オン塩酸塩(25.9mg、0.172mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(100μl、0.574mmol)の溶液を、120℃まで20時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C25H27N6O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 443.2;実測値 443.2.
DMSO(0.5ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.057mmol)、1-メチルピペラジン-2-オン塩酸塩(25.9mg、0.172mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(100μl、0.574mmol)の溶液を、120℃まで20時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C25H27N6O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 443.2;実測値 443.2.
実施例46.1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
本化合物を、実施例45に記載した手順に従って調製し、1-メチルピペラジン-2-オン塩酸塩の代わりにピペリジン-4-オールを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C25H28N5O2 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 430.2;実測値 430.2.
実施例47.(R)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
本化合物を、実施例45に記載した手順に従って調製し、1-メチルピペラジン-2-オン塩酸塩の代わりに(R)-1,2-ジメチルピペラジン二塩酸塩を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C26H31N6O (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 443.3;実測値 443.4.
実施例48.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-(メトキシ-d3)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ステップ1.6-(メトキシ-d3)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
トルエン(70ml)中の6-ブロモ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例1、ステップ1、10.0g、22.7mmol)、炭酸セシウム(11.10g、34.1mmol)、メタノール-d4(6.89ml)及びtBuXPhos Pd G3(0.18g、0.22mmol)の混合物を、80℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C26H19D3N3O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 395.2;実測値: 395.2.
ステップ2.6-(メトキシ-d3)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド
3-クロロ過安息香酸(9.33g、40.6mmol)を、DCM(100mL)中の6-(メトキシ-d3)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(8g、20.28mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。室温で一晩攪拌した後、反応物をNa2S2O3溶液及び1M NaOH溶液で処理した。室温で30分間攪拌した後、有機相を分離し、1M NaOH溶液で3回及びブライン溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を真空中で除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C26H19D3N3O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 411.2;実測値 411.2.
ステップ3.5-クロロ-6-(メトキシ-d3)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
DCM中の塩化オキサリル(2.65ml、30.3mmol)の溶液を、DCM(100ml)中の6-(メトキシ-d3)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド(8.3g、20.22mmol)及びDIEA(10.59ml、60.7mmol)の溶液に0℃でゆっくりと添加した。0℃で1時間攪拌した後、反応物をDCMで希釈し、水で慎重に処理した。有機相を分離し、水で3回、飽和NaHCO3溶液で2回、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した後、得られた生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。C26H18D3ClN3O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 429.1;実測値 429.2.
ステップ4.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-(メトキシ-d3)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-クロロ-6-(メトキシ-d3)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.1g、2.56mmol)、(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸(0.577g、3.85mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(0.205g、0.256mmol)及びK3PO4(1.1g、5.13mmol)をフラスコ内に入れ、フラスコを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(10mL)及び水(1mL)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C34H27D3N3O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 499.3;実測値: 499.2.
ステップ5.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-(メトキシ-d3)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
TFA(10mL)及び水(1mL)を、DCM(10mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-(メトキシ-d3)-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.0g、2.0mmol)の溶液に添加した。室温で30分間攪拌した後、CH3CN及び水を添加し、DCMを真空中で蒸発させた。析出した固体を濾取した。反応混合物をさらに水で希釈し、EtOAc/ヘキサンの1:1混合物で3回洗浄した。水相を分離し、全ての溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM中に溶解し、NaHCO3溶液で中和した。有機相をさらにNaHCO3溶液、ブラインで2回洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C15H13D3N3O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 257.1;実測値 257.1.
ステップ6.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-(メトキシ-d3)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(614mg、2.73mmol)を、DMF(5mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-(メトキシ-d3)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(700mg、2.73mmol)の溶液に添加した。80℃で1時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、Cs2CO3(1.7g、5.46mmol)及び1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(535μl、4.10mmol)を添加した。さらに80℃で1時間攪拌した後、水を添加して所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C23H20D3IN3O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 503.1;実測値: 503.1.
ステップ7.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-(メトキシ-d3)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
水(0.100mL)及び1,4-ジオキサン(1mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-(メトキシ-d3)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(25mg、0.050mmol)、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(47.4mg、0.156mmol)、Xphos Pd G2(4.10mg、5.22μmol)、リン酸カリウム(44.3mg、0.209mmol)の溶液を、80℃まで2時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。次いで、残留物をトリフル酸(0.5mL)中に溶解した。混合物を室温で1時間攪拌し、CH3CNで希釈して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C25H26D3N6O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 432.2;実測値 432.3.
水(0.100mL)及び1,4-ジオキサン(1mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-(メトキシ-d3)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(25mg、0.050mmol)、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(47.4mg、0.156mmol)、Xphos Pd G2(4.10mg、5.22μmol)、リン酸カリウム(44.3mg、0.209mmol)の溶液を、80℃まで2時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。次いで、残留物をトリフル酸(0.5mL)中に溶解した。混合物を室温で1時間攪拌し、CH3CNで希釈して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C25H26D3N6O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 432.2;実測値 432.3.
実施例49.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
本化合物を、実施例45に記載した手順に従って調製し、1-メチルピペラジン-2-オン塩酸塩の代わりに、(1S,4S)-2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン二臭化水素酸塩を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C26H29N6O (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 441.2;実測値 441.3.
実施例50.1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド
本化合物を、実施例45に記載した手順に従って調製し、1-メチルピペラジン-2-オン塩酸塩の代わりにN,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミドを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H33N6O2 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 485.3;実測値 485.3.
実施例51.1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
ステップ1.1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチル
本化合物を、実施例45に記載した手順に従って調製し、1-メチルピペラジン-2-オン塩酸塩の代わりに4-メチルピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩を使用した。C31H38N5O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 528.3;実測値 528.5.
ステップ2.1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
本化合物を、1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチルをTFAのDCM溶液で処理し、続いて分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製することで調製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H30N5O3 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 472.2;実測値 472.4.
本化合物を、1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチルをTFAのDCM溶液で処理し、続いて分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製することで調製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H30N5O3 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 472.2;実測値 472.4.
実施例52.3-(4-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド
ステップ1.5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例14、ステップ4、0.50g、1.174mmol)、(2-フルオロ-3-メチルフェニル)ボロン酸(0.217g、1.41mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(0.094g、0.117mmol)及びリン酸カリウム(0.498g、2.348mmol)をフラスコ内に入れ、フラスコを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(5ml)及び水(500μl)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaClで洗浄してNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C33H27FN3O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 500.2;実測値 500.2.
ステップ2.5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
TFA(1.2ml、16mmol)及び水(0.03ml、1.6mmol)を、DCM(2mL)中の5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(400mg、0.80mmol)の溶液に添加した。室温で30分間攪拌した後、CH3CN及び水を添加し、DCMを真空中で蒸発させた。析出した固体を濾取した。反応混合物をさらに水で希釈し、EtOAc/ヘキサンの1:1混合物で3回洗浄した。水相を分離し、全ての溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM中に溶解し、NaHCO3溶液で中和した。有機相をさらにNaHCO3溶液、ブラインで2回洗浄し、次いで乾燥させて溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C14H13FN3O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 258.1;実測値 258.2.
ステップ3.5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
DMF(2mL)中の5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(200mg、0.777mmol)の溶液に、1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(192mg、0.855mmol)を添加した。反応物を80℃まで加温し、その温度で1時間攪拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(146mg、0.933mmol)及びCs2CO3(380mg、1.166mmol)を添加した。反応混合物を90℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C22H20IFN3O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 504.1;実測値 504.0.
ステップ4.3-(4-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.4mL)中の5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(320mg、0.636mmol)の溶液に、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(266mg、0.763mmol)、リン酸カリウム(270mg、1.272mmol)、及び[ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(51.9mg、0.064mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、80℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈して水、飽和NaClで順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C33H36FN6O4 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 599.3;実測値 599.3.
ステップ5.3-(4-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド
DCM(1ml)中の3-(4-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.033mmol)の溶液に、0.5mlのTFAを添加した。反応物を1時間攪拌してから濃縮乾固した。粗物質をDCM(1ml)中に溶解し、次いで、それにTEA(9.31μl、0.067mmol)及びジメチルカルバミン酸クロリド(3.95mg、0.037mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、続いて0.5mlのトリフル酸を添加した。さらに室温で2時間攪拌した後、反応物を水及びMeOHで希釈し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C23H25FN7O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 450.2;実測値 450.2.
DCM(1ml)中の3-(4-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.033mmol)の溶液に、0.5mlのTFAを添加した。反応物を1時間攪拌してから濃縮乾固した。粗物質をDCM(1ml)中に溶解し、次いで、それにTEA(9.31μl、0.067mmol)及びジメチルカルバミン酸クロリド(3.95mg、0.037mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、続いて0.5mlのトリフル酸を添加した。さらに室温で2時間攪拌した後、反応物を水及びMeOHで希釈し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C23H25FN7O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 450.2;実測値 450.2.
実施例53.N-((cis)-4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)アセトアミド
ステップ1.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例14、ステップ4、0.50g、1.174mmol)、2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン(0.344g、1.409mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(0.094g、0.117mmol)及びリン酸カリウム(0.498g、2.348mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(5ml)及び水(500μl)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaClで洗浄してNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C35H30N3O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 508.2;実測値 508.2.
ステップ2.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
TFA(1.23ml、16mmol)及び水(0.028ml、1.6mmol)を、DCM(2mL)中の5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(400mg、0.80mmol)の溶液に添加した。室温で30分間攪拌した後、CH3CN及び水を添加し、DCMを真空中で蒸発させた。析出した固体を濾取した。反応混合物をさらに水で希釈し、EtOAc/ヘキサンの1:1混合物で3回洗浄した。水相を分離し、全ての溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM中に溶解し、NaHCO3溶液で中和した。有機相をさらにNaHCO3溶液、ブラインで2回洗浄し、次いで乾燥させて溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C16H16N3O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 266.1;実測値 266.1.
ステップ3.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
DMF(2mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(190mg、0.74mmol)の溶液に、1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(180mg、0.81mmol)を添加した。反応物を80℃まで加温し、その温度で1時間攪拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(131mg、0.90mmol)及びCs2CO3(380mg、1.166mmol)を添加した。反応混合物を90℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaClで洗浄してNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C24H23IN3O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 512.1;実測値 512.0.
ステップ4.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.4mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(300mg、0.587mmol)の溶液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(207mg、0.704mmol)、リン酸カリウム(249mg、1.173mmol)及び[ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(47.9mg、0.059mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、80℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、2mLのTFAを添加した。反応物をさらに30分間攪拌してからEtOAcで希釈した。有機溶液を水、飽和NaClで順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C27H26N5O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 452.2;実測値 452.2.
ステップ5.N-((cis)-4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)アセトアミド
バイアル中において、N-((trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド(13.93mg、0.089mmol)及びTEA(12.4μl、0.089mmol)をDCM(1ml)中に溶解した。塩化メタンスルホニル(6.90μl、0.089mmol)を、反応混合物に0℃で5分かけて滴下した。室温で30分間攪拌した後、飽和NaHCO3溶液を反応混合物に添加し、続いてジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.044mmol)及びCs2CO3(28.9mg、0.089mmol)のアセトニトリル(1ml)溶液を、得られた物質に添加した。反応混合物を100℃まで加熱した。5時間後、トリフル酸(0.5ml)を反応混合物に室温で添加した。10分後、反応混合物をMeOHで希釈し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H31N6O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 471.2;実測値 471.2.
バイアル中において、N-((trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド(13.93mg、0.089mmol)及びTEA(12.4μl、0.089mmol)をDCM(1ml)中に溶解した。塩化メタンスルホニル(6.90μl、0.089mmol)を、反応混合物に0℃で5分かけて滴下した。室温で30分間攪拌した後、飽和NaHCO3溶液を反応混合物に添加し、続いてジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.044mmol)及びCs2CO3(28.9mg、0.089mmol)のアセトニトリル(1ml)溶液を、得られた物質に添加した。反応混合物を100℃まで加熱した。5時間後、トリフル酸(0.5ml)を反応混合物に室温で添加した。10分後、反応混合物をMeOHで希釈し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H31N6O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 471.2;実測値 471.2.
実施例54.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(6-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ステップ1.3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(4mL)及び水(1mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例53、ステップ3、500mg、0.98mmol)の溶液に、(6-クロロピリジン-3-イル)ボロン酸(185mg、1.173mmol)、リン酸カリウム(415mg、1.956mmol)、及び[ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(80mg、0.098mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、80℃で8時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却してからEtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaClで順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C29H26ClN4O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 497.2;実測値 497.2.
ステップ2.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(6-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(0.5mL)中の3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.040mmol)の溶液に、1,3-ジメチルピペラジン(4.6mg、0.04mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(7.7mg、0.080mmol)、及びクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(3.29mg、4.02μmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、100℃で攪拌した。1時間後、トリフル酸(0.5mL)を反応混合物に室温で添加した。10分後、反応混合物をMeOHで希釈し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H31N6O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 455.3;実測値 455.3.
1,4-ジオキサン(0.5mL)中の3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.040mmol)の溶液に、1,3-ジメチルピペラジン(4.6mg、0.04mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(7.7mg、0.080mmol)、及びクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(3.29mg、4.02μmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、100℃で攪拌した。1時間後、トリフル酸(0.5mL)を反応混合物に室温で添加した。10分後、反応混合物をMeOHで希釈し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H31N6O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 455.3;実測値 455.3.
実施例55.2-(3-(3-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル
ステップ1.5-(3-(シアノメチル)-2-メチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
本化合物を、実施例14に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの代わりに、2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトニトリル(中間体1)を使用した。C21H22IN4O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 505.1;実測値 505.0.
ステップ2.2-(3-(3-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル
1,4-ジオキサン(0.5mL)及び水(0.1mL)中の5-(3-(シアノメチル)-2-メチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.040mmol)の溶液に、1-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(16mg、0.048mmol)、リン酸カリウム(16mg、0.079mmol)、及び[ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(3mg、4μmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、80℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、1mLのTFAを添加した。反応物をさらに30分間攪拌してから、それをMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H28N7O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 482.2;実測値 482.3.
1,4-ジオキサン(0.5mL)及び水(0.1mL)中の5-(3-(シアノメチル)-2-メチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.040mmol)の溶液に、1-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(16mg、0.048mmol)、リン酸カリウム(16mg、0.079mmol)、及び[ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(3mg、4μmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、80℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、1mLのTFAを添加した。反応物をさらに30分間攪拌してから、それをMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H28N7O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 482.2;実測値 482.3.
実施例56.2-(3-(6-メトキシ-3-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル
本化合物を、実施例55に記載した手順に従って調製し、1-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンの代わりに、4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)モルホリンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C25H25N6O2 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 441.2;実測値 441.2.
実施例57.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(0.5mL)及び水(0.1mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例53、ステップ3、20mg、0.04mmol)の溶液に、2-(ピロリジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(13mg、0.047mmol)、リン酸カリウム(17mg、0.078mmol)、及び[ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(3mg、4μmol)を添加した。反応物をN2で脱気して80℃で攪拌した。2時間後、トリフル酸(0.5mL)を反応混合物に室温で添加した。10分後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C25H26N5O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 412.2;実測値 412.2.
実施例58.4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン
本化合物を、実施例57に記載した手順に従って調製し、2-(ピロリジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの代わりに、4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)モルホリンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C25H26N5O2 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 428.2;実測値 428.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 9.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 4.49 (bs, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.48 (s, 1H), 1.98 (m, 2H) ppm.
実施例59.4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-エチルピペラジン-1-カルボキサミド
ステップ1.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例53、ステップ3、200mg、0.4mmol)の溶液に、4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(183mg、0.469mmol)、リン酸カリウム(166mg、0.78mmol)、及び[ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(32mg、0.039mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、80℃で8時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、2mlのTFAを添加した。反応物をさらに30分間攪拌してからEtOAcで希釈した。溶液を水、飽和NaClで順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C33H35N6O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 547.3;実測値 547.3.
ステップ2.4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-エチルピペラジン-1-カルボキサミド
DCM(1ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.037mmol)の溶液に、TEA(10μl、0.073mmol)、及びイソシアナトエタン(3mg、0.040mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌してから濃縮乾固した。トリフル酸(0.5ml)を粗物質に添加し、反応物を室温で10分間攪拌した。次いで、反応物を水及びMeOHで希釈し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C28H32N7O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 498.2;実測値 498.3.
DCM(1ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.037mmol)の溶液に、TEA(10μl、0.073mmol)、及びイソシアナトエタン(3mg、0.040mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌してから濃縮乾固した。トリフル酸(0.5ml)を粗物質に添加し、反応物を室温で10分間攪拌した。次いで、反応物を水及びMeOHで希釈し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C28H32N7O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 498.2;実測値 498.3.
実施例60.4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
本化合物を、実施例59に記載した手順に従って調製し、イソシアナトエタンの代わりにイソシアナトトリメチルシランを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C26H28N7O2 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 470.2;実測値 470.2.
実施例61.1-(4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
本化合物を、実施例57に記載した手順に従って調製し、2-(ピロリジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル))ピリジンの代わりに、1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H30N5O2 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 468.2;実測値 468.2.
実施例62.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
本化合物を、実施例57に記載した手順に従って調製し、2-(ピロリジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの代わりに、1-イソプロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C29H34N5O (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 468.3;実測値 468.3.
実施例63.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
本化合物を、実施例57に記載した手順に従って調製し、2-(ピロリジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの代わりに、1-エチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H32N5O (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 454.3;実測値 454.3.
実施例64.1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
本化合物を、実施例57に記載した手順に従って調製し、2-(ピロリジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの代わりに、1-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C27H29N6O2 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 469.2;実測値 469.2.
実施例65.8-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
本化合物を、実施例45に記載した手順に従って調製し、1-メチルピペラジン-2-オン塩酸塩の代わりに1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C27H29N6O3 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 485.2;実測値 485.2.
実施例66.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ステップ1.6-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
6-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10g、50.5mmol)、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(8.7g、55.5mmol)、炭酸カリウム(7.68g、55.5mmol)を丸底フラスコ内に入れた。DMF(168ml)を添加した後、反応混合物を80℃で4時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C14H13BrN3O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 318.2;実測値 318.2.
ステップ2.6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
250mLの丸底フラスコに、Cs2CO3(4.67g、14.3mmol)、t-ブチルXPhos Pd G3(0.47g、0.6mmol)、MeOH(10ml)、トルエン(50ml)及び6-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(3.8g、11.9mmol)を添加した。混合物を排気してN2で3回充填し、100℃で4時間加熱した。得られた混合物を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C15H16N3O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 270.1;実測値 270.1.
ステップ3.6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド
水浴で冷却したDCM(100ml)中の6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(13.3g、49.3mmol)の溶液に、3-クロロ過安息香酸(16.6g、74mmol)を添加した。反応物を室温で2時間攪拌した。混合物をNa2S2O3飽和溶液で洗浄し、続いてNaHCO3飽和溶液で洗浄した。組み合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C15H16N3O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 286.2;実測値 286.2.
ステップ4.5-クロロ-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
DCM(90ml)中の6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン4-オキシド(12g、42.1mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(10.9g、84mmol)を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、塩化オキサリル(8.01g、63.1mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で1時間攪拌してから、飽和NaHCO3溶液でクエンチした。生成物をDCMで抽出し、組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C15H15ClN3O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 304.1;実測値 304.1.
ステップ5.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-クロロ-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(3.5g、11.52mmol)、(2,3-ジメチルフェニル)ボロン酸(2.07g、13.83mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(0.90g、1.15mmol)及び炭酸セシウム(7.51g、23.05mmol)を丸底フラスコ内に入れ、フラスコを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(32ml)及び水(6.4ml)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C23H24N3O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 374.2;実測値 374.2.
ステップ6.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(3.87g、10.36mmol)を、TFA(12ml)中に溶解した。混合物を100℃まで1時間加熱してから、それを0℃に冷却し、4N NaOH水溶液で中和した。生成物をDCM(50ml×3)で抽出し、組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物に、NIS(2.56g、11.4mmol)及びDMF(20ml)を添加した。得られた混合物を80℃まで2時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物を精製することなく次のステップに直接使用した。C15H15IN3O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 380.2;実測値 380.2.
ステップ7.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
DMF(10ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.9g、5.01mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.19g、10.02mmol)、トリエチルアミン(1.27g、12.53mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(6mg、0.05mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。その後、それを水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C20H23IN3O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 480.2;実測値 480.2.
ステップ8.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(0.5mL)及び水(0.05mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(15mg、0.031mmol)の溶液に、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジン(18mg、0.063mmol)、リン酸カリウム(19.9mg、0.094mmol)、及びクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(2.5mg、0.003mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、80℃で3時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈して水、飽和NaClで順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を組み合わせ、濾過して濃縮乾固した。残留物を4N HClのジオキサン溶液(1ml)中に溶解し、得られた混合物を室温で攪拌した。10分後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C24H23N6O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 411.2;実測値 411.2.
1,4-ジオキサン(0.5mL)及び水(0.05mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(15mg、0.031mmol)の溶液に、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジン(18mg、0.063mmol)、リン酸カリウム(19.9mg、0.094mmol)、及びクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(2.5mg、0.003mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、80℃で3時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈して水、飽和NaClで順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を組み合わせ、濾過して濃縮乾固した。残留物を4N HClのジオキサン溶液(1ml)中に溶解し、得られた混合物を室温で攪拌した。10分後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C24H23N6O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 411.2;実測値 411.2.
実施例67.3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
本化合物を、実施例66に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジンの代わりに、1-シクロプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C21H22N5O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 360.2;実測値 360.2.
実施例68.6-メトキシ-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ステップ1.1-ブロモ-2-メチル-3-(メチル-d3)ベンゼン
THF(3mL)中の1-ブロモ-3-ヨード-2-メチルベンゼン(300mg、1mmol)の溶液に、-20℃でTHF中の塩化イソプロピルマグネシウムの2.0M溶液(0.76ml、1.5mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌してから、ヨードメタン-d3を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いでEtOAcで希釈した。混合物を水及び飽和NaCl溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。
ステップ2.4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン
1,4-ジオキサン(4ml)中の1-ブロモ-2-メチル-3-(メチル-d3)ベンゼン(112mg、0.6mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(302mg、1.19mmol)、酢酸カリウム(175mg、1.79mmol)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1)(49mg、0.06mmol)を添加した。反応物をN2でパージし、90℃で12時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。次いで、それを水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C14H19D3BO2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 236.2;実測値 236.2.
ステップ3.6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-クロロ-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(155mg、0.51mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(100mg、0.43mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(33mg、0.043mmol)及び炭酸セシウム(277mg、0.85mmol)を丸底フラスコ内に入れ、フラスコを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(2.5ml)及び水(0.5ml)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C23H21D3N3O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 377.2;実測値 377.2.
ステップ4.3-ヨード-6-メトキシ-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.3g、0.8mmol)を、TFA(1ml)中に溶解した。混合物を100℃まで1時間加熱し、次いで0℃に冷却して4N NaOH水溶液で中和した。生成物をDCM(5ml×3)で抽出し、組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。
残留物に、NIS(0.18g、0.8mmol)及びDMF(4ml)を添加した。得られた混合物を80℃まで2時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物を精製することなく次のステップに直接使用した。C15H12D3IN3O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 383.2;実測値 383.2.
ステップ5.3-ヨード-6-メトキシ-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
DMF(4ml)中の3-ヨード-6-メトキシ-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(306mg、0.8mmol)の溶液に、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.2g、1.2mmol)及び炭酸セシウム(0.52g、1.6mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で1時間攪拌した。その後、混合物を水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物を精製することなく次のステップに直接使用した。C21H26D3IN3O2Si (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 513.2;実測値 513.2.
ステップ6.6-メトキシ-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(1mL)及び水(0.1mL)中の3-ヨード-6-メトキシ-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)-エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(60mg、0.12mmol)の溶液に、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(71mg、0.23mmol)、リン酸カリウム(75mg、0.35mmol)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1)(10mg、0.012mmol)を添加した。反応物をN2でパージし、80℃で2時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。次いで、それを水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をTFA(0.5ml)中に溶解し、室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、水酸化アンモニウム溶液(0.5ml)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物をMeOH中に溶解し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C25H26D3N6O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 432.2;実測値 432.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 - 9.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.53 - 8.46 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 4.50 - 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.82 (s, 3H), 3.22 - 3.05 (dt, J = 24.7, 12.1 Hz, 4H), 2.88 - 2.82 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.00 - 1.95 (s, 3H) ppm.
1,4-ジオキサン(1mL)及び水(0.1mL)中の3-ヨード-6-メトキシ-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)-エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(60mg、0.12mmol)の溶液に、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(71mg、0.23mmol)、リン酸カリウム(75mg、0.35mmol)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1)(10mg、0.012mmol)を添加した。反応物をN2でパージし、80℃で2時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。次いで、それを水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をTFA(0.5ml)中に溶解し、室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、水酸化アンモニウム溶液(0.5ml)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物をMeOH中に溶解し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C25H26D3N6O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 432.2;実測値 432.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 - 9.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.53 - 8.46 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 4.50 - 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.82 (s, 3H), 3.22 - 3.05 (dt, J = 24.7, 12.1 Hz, 4H), 2.88 - 2.82 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.00 - 1.95 (s, 3H) ppm.
実施例69.1-(4-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
ステップ1.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
DMF(10ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例66、1.9g、5.01mmol)の溶液に、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(1.02g、6.51mmol)及び炭酸カリウム(1.04g、7.52mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で1時間攪拌した。その後、それを水で希釈し、生成物をEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物を精製することなく次のステップに直接使用した。C23H23IN3O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 500.2;実測値 500.2.
ステップ2.4-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1,4-ジオキサン(3mL)及び水(0.3mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(150mg、0.3mmol)の溶液に、4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(227mg、0.6mmol)、リン酸カリウム(191mg、0.9mmol)、及びクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(24mg、0.03mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、80℃で3時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C36H43N6O4 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 623.2;実測値 623.2.
ステップ3.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
4-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(156mg、0.3mmol)を、4N HClのジオキサン溶液(3ml)中に溶解し、得られた混合物を室温で攪拌した。10分後、反応混合物を濃縮乾固し、粗物質を次のステップに直接使用した。C31H35N6O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 523.2;実測値 523.2.
ステップ4.1-(4-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
DCM(0.5ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10mg、0.019mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(24mg、0.19mmol)及び塩化アセチル(7.5mg、0.096mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。その後、それをEtOAcで希釈して水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をDCM(0.5ml)及びトリフル酸(0.5ml)中に溶解した。30分後、反応混合物をMeOHで希釈し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C25H29N6O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 445.2;実測値 445.2.
DCM(0.5ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10mg、0.019mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(24mg、0.19mmol)及び塩化アセチル(7.5mg、0.096mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。その後、それをEtOAcで希釈して水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をDCM(0.5ml)及びトリフル酸(0.5ml)中に溶解した。30分後、反応混合物をMeOHで希釈し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C25H29N6O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 445.2;実測値 445.2.
実施例70.4-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル
本化合物を、実施例69に記載した手順に従って調製し、出発物質として塩化アセチルの代わりにカルボノクロリド酸メチルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C25H29N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 461.2;実測値 461.2.
実施例71.3-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸メチル
ステップ1.3-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1,4-ジオキサン(3mL)及び水(0.3mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例69、150mg、0.3mmol)の溶液に、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(210mg、0.6mmol)、リン酸カリウム(191mg、0.9mmol)、及びクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(24mg、0.03mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、80℃で3時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却してからEtOAcで希釈した。次いで、それを水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C34H39N6O4 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 595.2;実測値 595.2.
ステップ2.3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
3-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(178mg、0.3mmol)を、4N HClのジオキサン溶液(3ml)中に溶解し、得られた混合物を室温で攪拌した。10分後、反応混合物を濃縮乾固し、粗物質を次のステップに直接使用した。C29H31N6O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 495.2;実測値 495.2.
ステップ3.3-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸メチル
DCM(0.5ml)中の3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10mg、0.02mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(24mg、0.19mmol)及びカルボノクロリド酸メチル(9mg、0.096mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。その後、それをEtOAcで希釈して水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をDCM(0.5ml)及びトリフル酸(0.5ml)中に溶解した。30分後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C23H25N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 433.2;実測値 433.2.
DCM(0.5ml)中の3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10mg、0.02mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(24mg、0.19mmol)及びカルボノクロリド酸メチル(9mg、0.096mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。その後、それをEtOAcで希釈して水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をDCM(0.5ml)及びトリフル酸(0.5ml)中に溶解した。30分後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C23H25N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 433.2;実測値 433.2.
実施例72.3-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド
DCM(0.5ml)中の3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例71、10mg、0.02mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(24mg、0.19mmol)及びジメチルカルバミン酸クロリド(11mg、0.1mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。その後、それをEtOAcで希釈して水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をDCM(0.5ml)及びトリフル酸(0.5ml)中に溶解した。30分後、反応混合物をMeOHで希釈し、次いで分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C24H28N7O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 446.2;実測値 446.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 - 8.31 (s, 1H), 8.26 - 8.10 (s, 1H), 7.55 - 7.40 (s, 1H), 7.24 - 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 5.47 - 5.24 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 - 4.20 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 2H), 3.91 - 3.70 (s, 3H), 2.82 - 2.76 (s, 6H), 2.36 - 2.27 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (s, 3H) ppm.
実施例73.4-(6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
ステップ1.5-(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
5-クロロ-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.00g、7.05mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(2.2g、8.46mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(120mg、0.15mmol)及びリン酸カリウム(4.6g、14.1mmol)をフラスコ内に入れ、フラスコを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(20ml)及び水(4ml)を添加した後、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、白色固体(2.40g、89%)を得た。C21H24N3O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 382.2;実測値 382.2.
ステップ2.4-(6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
DCM(20ml)及びTFA(10ml)の混合物中の5-(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.40g、6.29mmol)を、室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、DCM中に溶解してNaHCO3溶液で中和した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。C16H16N3O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 282.1;実測値 282.1.
ステップ3.5-(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
NIS(2.1g、9.38mmol)を、DMF(20ml)中の4-(6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(2.40g、8.53mmol)の溶液に添加した。80℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン(1.50ml、10.5mmol)及びBoc無水物(2.30g、10.5mmol)を添加した。さらに室温で1時間攪拌した後、水を添加して析出した生成物を濾過によって収集し、風乾させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、白色固体を得た。C21H23IN3O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 508.3;実測値 508.3.
2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex LUX Amylose 5um 21.2×250mm、35%MeOH(2mMのNH3を含有)のCO2溶液を用いて70mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=2.9分、tR,ピーク2=3.6分)で分離した。ピーク2を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。
ステップ4.5-(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
5-(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.197mmol)、2-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(68.9mg、0.237mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(17mg、22μmol)及びリン酸カリウム(85mg、0.40mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(5ml)及び水(1.0ml)を添加した後、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、白色固体(90mg、84%)を得た。C30H33N4O6 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 545.2;実測値 545.2.
ステップ5.4-(6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
5-(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(90mg、0.197mmol)の2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex LUX i-Cellulose-5 5um 21.2×250mm、35%MeOH(2nMのNH3)のCO2溶液を用いて65mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=11.1分、tR,ピーク2=12.4分)で分離した。ピーク2を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。
5-(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(90mg、0.197mmol)の2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex LUX i-Cellulose-5 5um 21.2×250mm、35%MeOH(2nMのNH3)のCO2溶液を用いて65mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=11.1分、tR,ピーク2=12.4分)で分離した。ピーク2を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。
得られた物質を1,4-ジオキサン(2ml)及び水(2ml)中に溶解した。炭酸セシウム(31.3mg、0.096mmol)の添加後、反応混合物を100℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をCH3CNで希釈して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C25H25N4O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 445.2;実測値: 445.2.
実施例74.4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-d-2-オール
ステップ1.4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-d-2-オール
重水素化ホウ素ナトリウム(0.397g、9.48mmol)を、THF(5ml)及びMeOH(5ml)中の4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-インデン-2-オン(1.00g、4.74mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水を添加した。所望の生成物をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ2.4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-d-2-オール
本化合物を、中間体2に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールの代わりに4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-d-2-オールを使用した。
ステップ3.4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-d-2-オール
5-クロロ-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.05g、2.89mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-d-2-オール(0.904g、3.46mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(150mg、0.20mmol)及びリン酸カリウム(150mg、7.00mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(10.0ml)及び水(2.0ml)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をDCMで希釈して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をBiotage Isoleraによって精製した。
5-クロロ-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.05g、2.89mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-d-2-オール(0.904g、3.46mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(150mg、0.20mmol)及びリン酸カリウム(150mg、7.00mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(10.0ml)及び水(2.0ml)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をDCMで希釈して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をBiotage Isoleraによって精製した。
2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex LUX Cellulose-1 5um 21.2×250mm、10%EtOHのCO2溶液を用いて65mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=19.5分、tR,ピーク2=21.8分)で分離した。ピーク2を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。
得られた物質を1,4-ジオキサン(2ml)及び水(2ml)中に溶解した。炭酸セシウム(31.3mg、0.096mmol)の添加後、反応混合物を100℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をCH3CNで希釈して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C20DH19N5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 363.2;実測値: 363.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.16-3.11 (d, J = 16.0, 1H), 3.08 - 3.00 (d, J = 16.0, 1H), 2.88 - 2.80 (d, J = 16.0, 1H), 2.70 - 2.64 (d, J = 16.0, 1H) ppm.
実施例75.4-(6-メトキシ-3-(6-(1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
ステップ1.4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
攪拌棒を備えた30mLのスクリュートップバイアルに、2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ジエチル(413mg、1.629mmol)、5-ブロモ-2-ヨードピリジン(300mg、1.057mmol)、[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbbpy)]PF6(28.1mg、0.025mmol)、及び2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(689mg、3.76mmol)を充填した。バイアルを密封し、真空にしてN2で充填することによって雰囲気を交換した。N2雰囲気下で、シリンジによってチューブに脱気した溶媒(3:1のDMSO:H2O、15mL)を充填した。得られた懸濁液を、青色LEDによる照射下で18時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(60mL)で処理し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。有機相を組み合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C14H18BrN2O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 341.0 ;実測値 341.0.
ステップ2.4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-メチルピロリジン-2-オン
4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(294mg、0.865mmol)を1mLのTFA中に溶解し、得られた混合物を室温で攪拌した。10分後、反応混合物を濃縮乾固した。得られた残留物を2mLのDMFで収集し、氷浴を用いて0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(41.5mg、1.73mmol)を添加し、得られた溶液を0℃で30分間攪拌した。次いで、MeI(108μl、1.73mmol)を添加し、得られた混合物を室温まで加温して2時間攪拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液で処理し、DCMで抽出した。有機相を組み合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C10H12BrN2O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 255.0 ;実測値 255.0.
2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex LUX Amylose-1 5um 21.2×250mm、35%MeOHのCO2溶液を用いて65mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=3.6分、tR,ピーク2=4.7分)で分離した。
ステップ3.1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-オン
4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-メチルピロリジン-2-オン(60mg、0.235mmol)の2つのエナンチオマーを、1,4-ジオキサン(1mL)中のビス(ピナコラト)ジボロン(65.7mg、0.259mmol)、酢酸カリウム(69.2mg、0.706mmol)、及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(19.21mg、0.024mmol)の混合物に個別に添加した。混合物を100℃まで8時間加熱した。その後、それを室温まで冷却した。粗生成物溶液をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。C16H24BN2O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 303.2;実測値 303.2.
ステップ4.4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
DME(250mL)及びtBuOH(40mL)中の4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(10g、47.4mmol)の溶液に、カリウムtert-ブトキシド(10.63g、95mmol)及びトシルメチルイソシアニド(11.10g、56.9mmol)を0℃で添加した。混合物を一晩攪拌してから、水及び1N HClで処理した。混合物をEtOAcで抽出し、有機相を組み合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C10H9BrN (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 222.0;実測値 222.2.
ステップ5.4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
1,4-ジオキサン(100mL)中の4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(5.8g、26.5mmol)、酢酸カリウム(7.81g、80mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(8.09g、31.8mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.083g、1.327mmol)の混合物を、100℃まで8時間加熱した。その後、それを室温まで冷却した。粗生成物溶液をさらに精製することなく以下のステップに直接使用した。C16H21BNO2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 270.2;実測値 270.2.
ステップ6.4-(6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
5-クロロ-6-メトキシ-1-トリチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例1、ステップ4)(8.52g、20mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(6.46g、24.00mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(0.80g、1.0mmol)及びK3PO4(8.48g、40.0mmol)を丸底フラスコ内に入れ、フラスコを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(30mL)及び水(6mL)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残留物に20mLのTFAを添加し、溶液を0℃まで冷却してからトリエチルシラン(6.39ml、40.0mmol)をゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で4時間攪拌し、次いで濃縮乾固して飽和NaHCO3で洗浄し、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。C17H15N4O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 291.1;実測値 291.1.
ステップ7.5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
NIS(4.26g、18.94mmol)を、DMF(60ml)中の4-(6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(5.0g、17.22mmol)の溶液に添加した。60℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、DIEA(6.02ml、34.4mmol)及びBoc無水物(5.64g、25.8mmol)を添加した。さらに室温で1時間攪拌した後、水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。C22H22IN4O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 517.1;実測値 517.1.
ステップ8.4-(6-メトキシ-3-(6-(1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50mg、0.097mmol)、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-オン(ステップ5からのピーク1、35.1mg、0.116mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(7.91mg、9.68μmol)、及びK3PO4(41.1mg、0.194mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(100μl)を添加した後、反応混合物を80℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。DCM(1ml)及びTFA(0.5ml)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、混合物をCH3CN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。
5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50mg、0.097mmol)、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-オン(ステップ5からのピーク1、35.1mg、0.116mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(7.91mg、9.68μmol)、及びK3PO4(41.1mg、0.194mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(100μl)を添加した後、反応混合物を80℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。DCM(1ml)及びTFA(0.5ml)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、混合物をCH3CN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。
生成物を飽和NaHCO3で洗浄し、キラル分取HPLC(Phenomenex Lux 5um Cellulose-2、21.2×250mm、80%EtOHのヘキサン溶液を用いて20mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=13分、tR,ピーク2=16分)でさらに分離した。ピーク1が所望の生成物である。C27H25N6O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 465.2;実測値: 465.2.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 (s, 1H), 9.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.68- 2.53 (m, 3H), 2.21 (dq, J = 12.5, 8.3 Hz, 1H) ppm.
実施例76.4-(6-メトキシ-3-(6-(1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
本化合物を、実施例75に記載した手順に従って調製し、ステップ3からのピーク1の代わりに、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-オンのエナンチオマーのピーク2を使用した。生成物をTFA塩として単離した。
2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex LUX Amylose-1 5um 21.2×250mm、45%EtOHのヘキサン溶液を用いて20mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=9.7分、tR,ピーク2=12.7分)で分離し、その場合にピーク2が所望の生成物である。C27H25N6O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 465.2;実測値: 465.2.
実施例77.(S)-1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
ステップ1.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.5g、3.90mmol)のDMF(10mL)溶液に、DIEA(1.363ml、7.80mmol)及びSEM-Cl(1.04ml、5.85mmol)を0℃で添加した。一晩攪拌した後、反応物を水で処理し、生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。C21H29IN3O2Si (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 510.1;実測値 510.1.
ステップ2.3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(761mg、1.493mmol)の溶液に、(6-クロロピリジン-3-イル)ボロン酸(282mg、1.792mmol)、K3PO4(633mg、2.99mmol)、及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(119mg、0.149mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、80℃で3時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈して水、飽和NaClで順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を組み合わせ、濾過して濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。C26H32ClN4O2Si (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 495.2;実測値 495.2.
ステップ3.5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル
1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.4mL)中の3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(99mg、0.201mmol)の溶液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(124mg、0.402mmol)、K3PO4(85mg、0.402mmol)及びクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(16mg、0.02mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、100℃で3時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈して水、飽和NaClで順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を組み合わせ、濾過して濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。C36H48N5O4Si (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 642.3;実測値 642.2.
ステップ4.5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.156mmol)のMeOH(5mL)溶液に、Pd/C(16.58mg、0.016mmol)を添加した。反応物をH2でパージし、水素を充填したバルーンに接続して室温で4時間攪拌した。完了後、反応物を短いCeliteピペットに通して濾過して反応物を濃縮した。粗生成物をDCM(2mL)中に溶解し、TFA(0.5mL)を用いて室温で処理した。次いで、混合物を濃縮乾固し、さらに精製することなく次の反応に使用した。C31H42N5O2Si (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 544.3;実測値 544.2.
ステップ5.(S)-1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.037mmol)のTHF(1mL)溶液に、(S)-2-ヒドロキシプロパン酸(3.31mg、0.037mmol)、DIEA(6.42μl、0.037mmol)及びHATU(13.98mg、0.037mmol)を添加した。一晩攪拌した後、1mLの4N HClを反応物に添加し、次いでそれを50℃まで30分間加熱した。MeOHを添加し、反応物を分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C28H32N5O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 486.2;実測値 486.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 4.47 (m, 2H), 4.11 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.91 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.80 - 1.54 (m, 2H), 1.20 m, 3H) ppm.
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.037mmol)のTHF(1mL)溶液に、(S)-2-ヒドロキシプロパン酸(3.31mg、0.037mmol)、DIEA(6.42μl、0.037mmol)及びHATU(13.98mg、0.037mmol)を添加した。一晩攪拌した後、1mLの4N HClを反応物に添加し、次いでそれを50℃まで30分間加熱した。MeOHを添加し、反応物を分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C28H32N5O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 486.2;実測値 486.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 4.47 (m, 2H), 4.11 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.91 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.80 - 1.54 (m, 2H), 1.20 m, 3H) ppm.
実施例78.1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
本化合物を、実施例77に記載した手順に従って調製し、(S)-2-ヒドロキシプロパン酸の代わりに2-ヒドロキシ酢酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C27H30N5O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 472.2;実測値 472.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 9.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.07 - 8.97 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 3H), 4.64 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H) ppm.
実施例79.4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸
ステップ1.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
N-ヨードスクシンイミド(0.586g、2.61mmol)を、DMF(6ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.82g、2.17mmol)の溶液に添加し、反応物を60℃で1時間攪拌した。氷浴で冷却した後、混合物をDIPEA(0.455ml、2.61mmol)で処理し、続いてSEM-Cl(0.385ml、2.17mmol)で処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで水で処理して生成物をEtOAcで抽出した。有機相を飽和Na2S2O3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C21H29IN3O2Si (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 510.1;実測値 510.0.
ステップ2.3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.500g、0.981mmol)、(6-クロロピリジン-3-イル)ボロン酸(0.232g、1.472mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(75mg、0.09mmol)及びK3PO4(0.417g、1.96mmol)をセプタム付きバイアル内に入れた。バイアルを排気してN2で3回充填し、1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)を添加して反応物を60℃で1時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を水とEtOAcとの間で分画した。有機相を分離し、ブラインで洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C26H32ClN4O2Si (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 495.2;実測値 495.3.
ステップ3.4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸エチル
3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)-メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(430mg、0.869mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート(365mg、1.3mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン-(2’-アミノビフェニル-2-イル)(クロロ)パラジウム(68mg、0.087mmol)及びK3PO4(221mg、1.042mmol)をセプタム付きバイアル内に入れた。バイアルを排気してN2で3回充填し、1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1.0mL)を添加して反応混合物を80℃で7時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応物を水で処理し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相を分離してブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C35H45N4O4Si (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 613.3;実測値 613.5.
ステップ4.4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸
酢酸エチル(10ml)中の4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)-メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸エチル(0.53g、0.865mmol)及び酸化白金(IV)水和物(0.068g、0.259mmol)の混合物を、水素のバルーン下において室温で一晩攪拌した。次いで、反応物をCeliteパッドに通して濾過し、EtOAcですすいだ。真空中で濃縮した後、残留物をBiotage Isoleraによって精製し、エステル中間体を得た。エステルをTHF(2ml)、MeOH(2ml)、及び水(2ml)混合物中に溶解した。水酸化ナトリウムの1M溶液(4.32ml、4.32mmol)を、得られた溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。有機溶媒を真空中で除去し、得られた溶液のpHを1N HCl溶液で4~5に調整した。形成された固体を濾過によって収集し、水で洗浄して風乾させ、所望の生成物を得た。C33H43N4O4 Si (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 587.3;実測値 587.4.
ステップ5.4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸
TFA(0.5ml、2.60mmol)を、DCM(0.5ml)中の4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(20mg、0.034mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。真空中で濃縮した後、残留物を水酸化アンモニウム水溶液(28%)(0.5ml)及びMeOH(1ml)で処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応物を水及びMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H29N4O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 457.2;実測値 457.2.
TFA(0.5ml、2.60mmol)を、DCM(0.5ml)中の4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(20mg、0.034mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。真空中で濃縮した後、残留物を水酸化アンモニウム水溶液(28%)(0.5ml)及びMeOH(1ml)で処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応物を水及びMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H29N4O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 457.2;実測値 457.2.
実施例80.(3S,4R)-1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-3-アミン
ステップ1.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.830g、1.629mmol)、(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(0.344g、2.444mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン-(2’-アミノビフェニル-2-イル)(クロロ)パラジウム(0.128g、0.163mmol)及びK3PO4(0.69g、3.26mmol)をセプタム付きバイアル内に入れた。バイアルを排気してN2で3回充填し、1,4-ジオキサン(10mL)及び水(2mL)を添加して反応混合物を60℃で1時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を水とEtOAcとの間で分画した。有機相を分離し、ブラインで洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C26H32FN4O2Si (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 479.2;実測値 479.1.
ステップ2.(3S,4R)-1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-3-アミン
DMSO(0.2ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)-エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.042mmol)、((3S,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(8.53mg、0.042mmol)及びDIPEA(21.89μl、0.125mmol)の混合物を、110℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を水とEtOAcとの間で分画した。有機相を分離してブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をDCM(0.5ml)中に溶解し、TFA(0.5ml、2.60mmol)で処理して室温で1時間攪拌した。真空中で濃縮した後、残留物を水酸化アンモニウム水溶液(28%)(0.5ml)及びMeOH(1ml)で処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応物を水及びMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C24H26FN6O(M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 433.2;実測値 433.2.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.53 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.50 (dt, J = 53.9, 3.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.
DMSO(0.2ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)-エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.042mmol)、((3S,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(8.53mg、0.042mmol)及びDIPEA(21.89μl、0.125mmol)の混合物を、110℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を水とEtOAcとの間で分画した。有機相を分離してブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をDCM(0.5ml)中に溶解し、TFA(0.5ml、2.60mmol)で処理して室温で1時間攪拌した。真空中で濃縮した後、残留物を水酸化アンモニウム水溶液(28%)(0.5ml)及びMeOH(1ml)で処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応物を水及びMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C24H26FN6O(M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 433.2;実測値 433.2.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.53 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.50 (dt, J = 53.9, 3.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.
実施例81.(2S)-1-(4-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
ステップ1.4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールのキラル分離
市販の4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールの2つのエナンチオマーを、キラル分取SFC(ChiralTech IG 5um 21×250mm、15%EtOH(2mMのアンモニアを含有)を用いて70mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=3.2分、tR,ピーク2=3.9分)によって分離した。ピーク2を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。
ステップ2.4-ブロモ-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
DCM(5mL)中の4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(0.50g、2.3mmol)(ステップ1のキラル分離からのピーク2)の溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で冷却してからDAST(0.4mL、3.03mmol)をゆっくりと添加した。30分後、混合物を室温まで加温した。反応物を氷で処理し、生成物をDCMで抽出した。有機相を分離してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて溶媒を真空中で除去した。得られた粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。
ステップ3.2-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
ジオキサン(5mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(0.20g、0.930mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.472g、1.9mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(25mg、0.03mmol)及び酢酸カリウム(0.5g)の混合物を、80℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。
ステップ4.5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ジオキサン(4mL)及び水(0.4mL)中の2-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.25g、0.95mmol)、5-クロロ-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.27g、0.954mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(25mg、33mmol)及びK3PO4(300mg)の混合物を、80℃で窒素下において一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。
次いで、4N HClのジオキサン溶液(2mL)を所望の生成物に添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。それを酢酸エチルで希釈し、NaHCO3溶液で中和した。有機相を分離してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を真空中で除去した。C16H15FN3O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 284.1;実測値 284.2.
ステップ5.5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
NIS(0.206g、0.918mmol)を、DMF(5ml)中の5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.26g、0.918mmol)の溶液に添加した。60℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン(0.23ml、1.64mmol)及びBoc無水物(0.30g、1.37mmol)を添加した。さらに室温で1時間攪拌した後、水を添加して析出した生成物を濾過によって収集し、風乾させてさらに精製することなく次のステップに使用した。C21H22FIN3O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 510.1;実測値 510.1.
ステップ6.5-ブロモ-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル
ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(1.85g、5.98mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(250mg、0.330mmol)、K3PO4(1.0g)の混合物を80℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濾過して溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗物質をBiotage Isoleraによって2回精製し、0.23gの白色固体を得た。C11H11BrN2O2 (M-tBu+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 282.1, 284.1;実測値 282.1, 284.1
ステップ7.5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル
ジオキサン(3mL)中の4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.275g、1.085mmol)、5-ブロモ-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル(0.23g、0.678mmol)、酢酸カリウム(0.2g)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(50mg、0.06mmol)の混合物を80℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C21H32BN2O4 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 387.2;実測値 387.2.
ステップ8.3-(1’-(tert-ブトキシカルボニル)-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-5-イル)-5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
ジオキサン(3mL)及び水(0.3mL)中の5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル(0.050g、0.130mmol)、5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.066g、0.130mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(8mg、11μmol)及びK3PO4(0.050g)の混合物を、80℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をメタノール中に溶解し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C36H41FN5O5 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 642.3, 実測値 642.3.
ステップ9.5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
メタノール(5mL)中の3-(1’-(tert-ブトキシカルボニル)-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-5-イル)-5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.010g、0.016mmol)及びパラジウム炭素(5mg、10%)の混合物を、水素を充填したバルーンに接続し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過して真空中で濃縮した。次いで、4N HClのジオキサン溶液を添加し、反応物を室温で30分間攪拌した。次いで、それをメタノールで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C26H27FN5O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 444.1, 実測値 444.1.
ステップ10.(2S)-1-(4-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
HATU(35mg、0.09mmol)を、DMF(1mL)中の(S)-2-ヒドロキシプロパン酸(32mg、0.355mmol)、5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(5mg、10.15μmol)及びDIPEA(0.05mL)の溶液に添加した。室温で1時間攪拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、濾過して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C29H31FN5O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 516.3, 実測値 516.3.
HATU(35mg、0.09mmol)を、DMF(1mL)中の(S)-2-ヒドロキシプロパン酸(32mg、0.355mmol)、5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(5mg、10.15μmol)及びDIPEA(0.05mL)の溶液に添加した。室温で1時間攪拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、濾過して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C29H31FN5O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 516.3, 実測値 516.3.
実施例82.1-(4-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
本化合物を、実施例81に記載した手順に従って調製し、出発物質として(S)-2-ヒドロキシプロパン酸の代わりに2-ヒドロキシ酢酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H29FN5O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 502.2, 実測値 502.2.
実施例83.(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
ステップ1.(7R,8aS)-2-(5-ブロモピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
DMF(1mL)中の(7R,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール(0.045g、0.316mmol)、5-ブロモ-2-フルオロピリジン(0.056g、0.316mmol)及びCs2CO3(120mg、0.369mmol)の混合物を80℃で4時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をBiotage Isoleraによって精製した。C12H17BrN3O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 298.1, 300.1, 実測値 297.9, 299.9.
ステップ2.(7R,8aS)-2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
ジオキサン(2mL)中の4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.061g、0.241mmol)、(7R,8aS)-2-(5-ブロモピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール(0.045g、0.151mmol)、酢酸カリウム(0.050g)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(16mg、0.02mmol)の混合物を80℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質を分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C18H29BN3O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 346.2, 実測値 346.2.
ステップ3.(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
ジオキサン(1mL)及び水(0.1mL)中の(7R,8aS)-2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール(0.027g、0.079mmol)、5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.020g、0.039mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(8mg、10μmol)及びK3PO4(10mg)の混合物を、80℃で一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。メタノール(1mL)及び4N HClのジオキサン溶液(1mL)を添加した後、得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、それをメタノールで希釈して濾過し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C28H30FN6O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 501.3, 実測値 501.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 - 9.19 (m, 1H), 8.52 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.49 (dt, J = 53.5, 4.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 102.1, 13.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.11 (m, 6H), 2.96 (dd, J = 25.8, 17.8 Hz, 1H), 2.15 - 1.94 (m, 2H) ppm.
ジオキサン(1mL)及び水(0.1mL)中の(7R,8aS)-2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール(0.027g、0.079mmol)、5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.020g、0.039mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(8mg、10μmol)及びK3PO4(10mg)の混合物を、80℃で一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。メタノール(1mL)及び4N HClのジオキサン溶液(1mL)を添加した後、得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、それをメタノールで希釈して濾過し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C28H30FN6O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 501.3, 実測値 501.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 - 9.19 (m, 1H), 8.52 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.49 (dt, J = 53.5, 4.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 102.1, 13.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.11 (m, 6H), 2.96 (dd, J = 25.8, 17.8 Hz, 1H), 2.15 - 1.94 (m, 2H) ppm.
実施例84.5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
本化合物を、実施例83に記載した手順に従って調製し、出発物質として(7R,8aS)-2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オールの代わりに、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C20H19FN5O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 364.1, 実測値 364.1.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 5.62 - 5.36 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.45 - 3.13 (m, 3H), 3.01 (dd, J = 25.9, 17.8 Hz, 1H) ppm.
実施例85.(7S,8aR)-2-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
ステップ1.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
ジオキサン(5ml)及び水(0.5ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.417mmol)、2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(186mg、0.835mmol)、XphosPd G2(32.8mg、0.042mmol)、及びリン酸カリウム(354mg、1.669mmol)の混合物を、80℃まで2時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C25H26FN4O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 449.2;実測値 449.2.
ステップ2.(7S,8aR)-2-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
DMSO(1ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.045mmol)、(7S,8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール二塩酸塩(28.8mg、0.134mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(78μl、0.45mmol)の溶液を、100℃で20時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H31N6O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 471.2;実測値 471.5.
DMSO(1ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.045mmol)、(7S,8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール二塩酸塩(28.8mg、0.134mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(78μl、0.45mmol)の溶液を、100℃で20時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H31N6O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 471.2;実測値 471.5.
実施例86.4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-イミノ-1λ6-チオモルホリン1-オキシド
本化合物を、実施例85に記載した手順に従って調製し、出発物質として(7S,8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール二塩酸塩の代わりに、1-イミノ-1λ6-チオモルホリン1-オキシド塩酸塩を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C24H27N6O2S (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 463.2;実測値 463.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 4.59 (dt, J = 15.1, 4.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.
実施例87.(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
ステップ1.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
ジオキサン(5ml)及び水(0.5ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.417mmol)(実施例41、ステップ7)、2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(186mg、0.835mmol)、XphosPd G2(32.8mg、0.042mmol)、及びリン酸カリウム(354mg、1.669mmol)の混合物を、80℃まで2時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C25H26FN4O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 449.2;実測値 449.2.
ステップ2.(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
DMSO(1ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.045mmol)、(7R,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール(19.0mg、0.134mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(38.9μl、0.223mmol)の溶液を、100℃で20時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H31N6O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 471.2;実測値 471.5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 遊離塩基形態について) δ 9.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.45 - 3.18 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.84 (td, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 4H), 1.69 - 1.58 (m, 2H).
DMSO(1ml)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.045mmol)、(7R,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール(19.0mg、0.134mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(38.9μl、0.223mmol)の溶液を、100℃で20時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H31N6O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 471.2;実測値 471.5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 遊離塩基形態について) δ 9.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.45 - 3.18 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.84 (td, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 4H), 1.69 - 1.58 (m, 2H).
実施例88.(S)-N-(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
ステップ1.(S)-メチル(1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
本化合物を、実施例83、ステップ1~2に記載した手順に従って調製し、出発物質として(7R,8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オールの代わりに、(S)-メチル(ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルを使用した。C21H35BN3O4 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 404.3, 実測値 404.2.
ステップ2.(S)-1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルピロリジン-3-アミン
ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.20g、0.42mmol)、(S)-メチル(1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.26g、0.81mmol)、XPhosPd G2(20mg、25μmol)及びK3PO4(0.050g、0.24mmol)の混合物を、80℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をBiotage Isoleraによって精製した。所望の生成物を含有する画分を組み合わせ、真空中で濃縮した。4N HClのジオキサン溶液(2mL)を得られた物質に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、それを真空中で濃縮し、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。C25H29N6O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 429.2, 実測値 429.1
ステップ3.(S)-N-(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
HATU(100mg、0.263mmol)を、DMF(2mL)中の(S)-1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルピロリジン-3-アミン(0.078g、0.18mmol)、2-ヒドロキシ酢酸(0.100g、1.32mmol)及びDIPEA(0.05mL、0.29mmol)の溶液に添加した。室温で1時間攪拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、濾過して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H31N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 487.3, 実測値 487.2
HATU(100mg、0.263mmol)を、DMF(2mL)中の(S)-1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルピロリジン-3-アミン(0.078g、0.18mmol)、2-ヒドロキシ酢酸(0.100g、1.32mmol)及びDIPEA(0.05mL、0.29mmol)の溶液に添加した。室温で1時間攪拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、濾過して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H31N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 487.3, 実測値 487.2
実施例89.2-(3-(3-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル
ステップ1.2-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール
1,4-ジオキサン(0.62mL)中の1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(25mg、0.086mmol)及び炭酸セシウム(85mg、0.26mmol)の溶液に、2-ブロモエタン-1-オール(12μL、0.18mmol)を添加した。反応物を50℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。C11H19BN3O3 (ボロン酸, M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 252.2, 実測値: 252.3.
ステップ2.2-(3-(3-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル
1,4-ジオキサン(0.27mL)及び水(27μL)中の5-(3-(シアノメチル)-2-メチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例55、ステップ1、30mg、0.059mmol)の溶液に、2-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(25mg、0.074mmol)、リン酸カリウム(19mg、0.089mmol)、及びXphosPd G2(9mg、0.01mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、80℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、1mLのTFAを添加した。反応物をさらに30分間攪拌してから、それをMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出し、続いて第2C18カラム、0.15%NH4OHを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H30N7O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 484.3, 実測値 484.4. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 - 13.10 (s, 1H), 9.74 - 9.64 (s, 1H), 9.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 6.1, 4.3 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.33 - 3.18 (m, 4H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm.
1,4-ジオキサン(0.27mL)及び水(27μL)中の5-(3-(シアノメチル)-2-メチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例55、ステップ1、30mg、0.059mmol)の溶液に、2-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(25mg、0.074mmol)、リン酸カリウム(19mg、0.089mmol)、及びXphosPd G2(9mg、0.01mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、80℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、1mLのTFAを添加した。反応物をさらに30分間攪拌してから、それをMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出し、続いて第2C18カラム、0.15%NH4OHを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H30N7O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 484.3, 実測値 484.4. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 - 13.10 (s, 1H), 9.74 - 9.64 (s, 1H), 9.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 6.1, 4.3 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.33 - 3.18 (m, 4H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm.
実施例90.(7R,8aS)-2-(5-(6-メトキシ-5-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
ステップ1.5-クロロ-3-(6-((7R,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
本化合物を、実施例1、ステップ1~7に記載した手順に従って調製し、出発物質として1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの代わりに、(7R,8aS)-2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール(実施例83、ステップ1~2)を使用した。C24H30ClN6O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 501.2, 実測値: 501.2.
ステップ2.(7R,8aS)-2-(5-(6-メトキシ-5-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
5-クロロ-3-(6-((7R,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8mg、0.02mmol)、(3-メトキシ-2-メチルフェニル)ボロン酸(5.30mg、0.032mmol)、XphosPd G2(1.9mg、2.4μmol)及びリン酸カリウム(5.1mg、0.024mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(100μl)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。DCM(1ml)及びTFA(0.5ml)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、それをCH3CN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H31N6O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 487.3, 実測値: 487.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 - 9.16 (m, 1H), 8.51 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 6H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 2.19 - 1.95 (m, 2H), 1.92 (s, 3H) ppm.
5-クロロ-3-(6-((7R,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8mg、0.02mmol)、(3-メトキシ-2-メチルフェニル)ボロン酸(5.30mg、0.032mmol)、XphosPd G2(1.9mg、2.4μmol)及びリン酸カリウム(5.1mg、0.024mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(100μl)を添加した後、反応混合物を100℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。DCM(1ml)及びTFA(0.5ml)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、それをCH3CN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H31N6O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 487.3, 実測値: 487.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 - 9.16 (m, 1H), 8.51 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 6H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 2.19 - 1.95 (m, 2H), 1.92 (s, 3H) ppm.
実施例91.(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
本化合物を、実施例90に記載した手順に従って調製し、出発物質として(3-メトキシ-2-メチルフェニル)ボロン酸の代わりに、2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C27H29N6O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 501.2;実測値: 501.2.
実施例92.(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-シクロプロピルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
本化合物を、実施例90に記載した手順に従って調製し、出発物質として(3-メトキシ-2-メチルフェニル)ボロン酸の代わりに、(2-シクロプロピルフェニル)ボロン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H31N6O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 483.2;実測値: 483.3.
実施例93.(7R,8aS)-2-(5-(5-(クロマン-5-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
本化合物を、実施例90に記載した手順に従って調製し、出発物質として(3-メトキシ-2-メチルフェニル)ボロン酸の代わりに、2-(クロマン-5-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H31N6O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 499.3;実測値: 499.2.
実施例94.(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
本化合物を、実施例90に記載した手順に従って調製し、出発物質として(3-メトキシ-2-メチルフェニル)ボロン酸の代わりに(2-フルオロ-3-メチルフェニル)ボロン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C26H28FN6O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 475.2;実測値: 475.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 - 9.18 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17 - 1.91 (m, 2H) ppm.
実施例95.4-(6-メトキシ-3-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
ステップ1.2-(2-メトキシエトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
ジオキサン(5mL)中の5-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン(250mg、1.08mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(356mg、1.4mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(88mg、0.11mmol)及び酢酸カリウム(159mg、1.62mmol)の混合物を、80℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C14H23BNO4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 280.2;実測値: 280.2.
ステップ2.4-(6-メトキシ-3-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
本化合物を、実施例73に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの代わりに、2-(2-メトキシエトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C24H25N4O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 433.2;実測値: 433.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 16.4, 6.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 15.9, 3.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 16.4, 3.9 Hz, 1H) ppm.
本化合物を、実施例73に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの代わりに、2-(2-メトキシエトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C24H25N4O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 433.2;実測値: 433.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 16.4, 6.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 15.9, 3.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 16.4, 3.9 Hz, 1H) ppm.
実施例96.4-(6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
本化合物を、実施例95に記載した手順に従って調製し、出発物質として5-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジンの代わりに、5-ブロモ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C26H27N4O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 459.2;実測値: 459.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.24 (tt, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 16.0, 6.1 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.4, 6.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 15.9, 3.8 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 16.4, 3.8 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H) ppm.
実施例97.4-(3-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール
本化合物を、実施例73に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの代わりに、(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)ボロン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C24H23N4O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 399.2;実測値: 399.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 16.4, 5.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 16.1, 3.8 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 16.3, 3.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 1.15 - 0.94 (m, 4H) ppm.
実施例98.N-(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
ステップ1.5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例69、ステップ1、255mg、0.511mmol)の溶液に、2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(219mg、0.940mmol)、リン酸カリウム(312mg、1.47mmol)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(40mg、0.049mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、80℃で3時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C28H26FN4O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 469.2;実測値 469.2.
ステップ2.(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
DMSO(2.5mL)中の5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(120mg、0.256mmol)の溶液に、アゼチジン-3-イル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(114mg、0.512mmol)及び炭酸セシウム(417mg、1.22mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、100℃で5時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C37H43N6O4 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 635.2;実測値 635.2.
ステップ3.1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-アミン
ジクロロメタン(0.5mL)中の(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(163mg、0.256mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物を精製することなく次のステップに直接使用した。C32H35N6O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 535.3;実測値 535.2.
ステップ4.N-(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
ジクロロメタン(0.5mL)中の1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-アミン(10mg、0.019mmol)の溶液に、2-ヒドロキシ酢酸(7mg、0.09mmol)、トリメチルアミン(22mg、0.17mmol)及びHATU(11mg、0.028mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(0.5mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸(0.2mL)中に溶解した。反応物を室温で攪拌した。30分後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C26H29N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 473.2;実測値 473.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 5.30 (td, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.
ジクロロメタン(0.5mL)中の1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-アミン(10mg、0.019mmol)の溶液に、2-ヒドロキシ酢酸(7mg、0.09mmol)、トリメチルアミン(22mg、0.17mmol)及びHATU(11mg、0.028mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(0.5mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸(0.2mL)中に溶解した。反応物を室温で攪拌した。30分後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C26H29N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 473.2;実測値 473.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 5.30 (td, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm.
実施例99.1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
ステップ1.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
5-クロロ-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(6.4g、22.5mmol)、2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(6.0g、24.7mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(0.89g、1.124mmol)及びCs2CO3(14.65g、45.0mmol)を250mlの丸底フラスコ内に入れ、フラスコを排気してN2で3回充填した。ジオキサン(80ml)及び水(20ml)を混合物に添加し、反応混合物を70℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、白色固体(7.20g、88%)を得た。C21H24N3O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 366.2;実測値 366.2.
ステップ2.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
DCM(30ml)及びTFA(15.0ml)の混合物中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(7.20g、19.7mmol)を、室温で1時間攪拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、残留物をDCM中に溶解してNaHCO3溶液で中和した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。得られた粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。C16H16N3O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 266.1;実測値 266.1.
ステップ3.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(6.11g、27.1mmol)を、DMF(60ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(6.00g、22.61mmol)の溶液に添加した。60℃で1時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却し、続いて炭酸セシウム(14.74g、45.2mmol)及び1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(3.66ml、27.1mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加して生成物をEtOAcで抽出した。有機相を分離してブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて真空中で濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、黄色固体を得た。C24H23IN3O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z 512.2;実測値 512.2.
ステップ4.3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(6.0g、11.73mmol)、(6-クロロピリジン-3-イル)ボロン酸(2.2g、14.08mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.96g、1.173mmol)及びリン酸カリウム(3.24g、15.25mmol)を250mlの丸底フラスコ内に入れ、フラスコを排気してN2で3回充填した。ジオキサン(80ml)及び水(20ml)をフラスコに移し、反応混合物を70℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、黄色固体(5.0g、86%)を得た。C29H26ClN4O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 497.2;実測値 497.2.
ステップ5.tert-ブチル-5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボキシレート
3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(3.75g、7.55mmol)、XPhos Pd G2(0.6g、0.76mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(3.03g、9.81mmol)及びCs2CO3(4.92g、15.09mmol)を、250mlのセプタム付き丸底フラスコ内に入れた。フラスコを排気してN2で3回充填した後、ジオキサン(80ml)及び水(20ml)をフラスコに移した。反応混合物を70℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、油(4.0g、82%)を得た。C39H42N5O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 644.2;実測値 644.2.
ステップ6.4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
MeOH(10ml)及び酢酸エチル(10ml)中の5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル(0.80g、1.2mmol)及びPd-C(0.132g、0.124mmol)の混合物を、Parr-Shaker内で30psiのH2下において一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濾過して濾液を真空中で濃縮し、所望の生成物を無色の油として得た(0.80g、99%)。C39H44N5O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 646.2;実測値 646.2.
ステップ7.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
HClのジオキサン4N溶液(10ml)を、EtOAc(5ml)及びメタノール(5ml)の混合物中の4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.80g、1.24mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで真空中で濃縮乾固して生成物をHCl塩として得た(0.80g、>98%)。C34H36N5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 546.2;実測値 546.2.
ステップ8.1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
DCM(5ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.80g、1.466mmol)及びトリエチルアミン(0.511ml、3.67mmol)の溶液を0℃まで冷却し、塩化アセチル(2.2ml、2.2mmol)をシリンジによって滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌してから、水でクエンチした。所望の生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて溶媒を真空中で除去した。
DCM(5ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.80g、1.466mmol)及びトリエチルアミン(0.511ml、3.67mmol)の溶液を0℃まで冷却し、塩化アセチル(2.2ml、2.2mmol)をシリンジによって滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌してから、水でクエンチした。所望の生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて溶媒を真空中で除去した。
残留物をDCM(2ml)中に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(0.66g、4.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。混合物をCH3CNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C28H30N5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 468.2;実測値: 468.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 9.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.17 (td, J = 13.1, 2.7 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (td, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.74 (qd, J = 12.6, 4.2 Hz, 1H), 1.59 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 1H) ppm.
実施例100.1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
DMF(10ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.0g、1.83mmol)(実施例99、ステップ7から)、2-ヒドロキシ酢酸(0.14g、1.8mmol)、HATU(1.22g、2.75mmol)及びDIPEA(0.960ml、5.50mmol)の溶液を、室温で2時間攪拌した。次いで、水を添加し、生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を真空中で濃縮した。
残留物をDCM(2ml)中に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(0.660g、4.40mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、所望の生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。残留物をCH3CN中に再溶解し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C28H30N5O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 484.2;実測値: 484.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 9.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.15 - 2.80 (m, 4H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 4H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H) ppm.
実施例101.1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(ピーク1)
ステップ1.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル
本化合物を、実施例99、ステップ5に記載した手順に従って調製し、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチルの代わりに、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルを使用した。C38H40N5O4(M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 630.3;実測値 630.2.
ステップ2.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(ピーク1及びピーク2)
本化合物のラセミ混合物を、実施例99、ステップ6に記載した手順に従って調製し、出発物質としてtert-ブチル-5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボキシレートの代わりに、3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルを使用した。C38H42N5O4 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 632.3;実測値 632.2.
2つのエナンチオマーを、キラル分取SFC(Phenomenex Cellulose-5 5um 21.2×250mm、15%MeOHのCO2溶液を用いて90mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=4.9分、tR,ピーク2=5.6分)で分離した。ピーク1及びピーク2を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。C38H42N5O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 632.3;実測値: 632.2.
ステップ3.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(ピーク1及びピーク2)
これらの化合物を、実施例99、ステップ7に記載した手順に従って調製し、4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに、3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用した。C33H34N5O2 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 532.3;実測値 532.2.
ステップ4.1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(ピーク1)
本化合物を、実施例100に記載した手順に従って調製し、出発物質として5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(ピーク1)を使用した。C27H28N5O3 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 470.2;実測値 470.2.
本化合物を、実施例100に記載した手順に従って調製し、出発物質として5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(ピーク1)を使用した。C27H28N5O3 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 470.2;実測値 470.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 9.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.73 (td, J = 8.1, 7.5, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 3H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.13 (m, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H) ppm.
実施例102.1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(ピーク2)
本化合物を、実施例100に記載した手順に従って調製し、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(ピーク2)を使用した。C27H28N5O3 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 470.2;実測値 470.2.
実施例103.1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(ピーク1)
本化合物を、実施例99、ステップ8に記載した手順に従って調製し、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(ピーク1)を使用した。C27H28N5O2 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 454.2;実測値 454.2.
実施例104.1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(ピーク2)
本化合物を、実施例99、ステップ8に記載した手順に従って調製し、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(ピーク2)を使用した。C27H28N5O2 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 454.2;実測値 454.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1H), 9.57 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (ddd, J = 10.2, 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 4H), 3.74 - 3.50 (m, 3H), 3.46 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 3.34 (ddd, J = 11.6, 9.3, 7.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.38 - 2.15 (m, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 4H) ppm.
実施例105.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-[1,3’-ビピロリジン]-2’-オン(ピーク1)
1,4-ジオキサン(1ml)及びDMF(0.2ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(ピーク1)(15mg、0.028mmol)、3-ブロモピロリジン-2-オン(7mg、0.042mmol)及び炭酸セシウム(18mg、0.056mmol)の混合物を、70℃で2時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、NaHCO3溶液でクエンチして生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液を真空中で濃縮した。
残留物をDCM(0.5ml)中に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(00.16g、1.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。混合物をCH3CNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C29H31N6O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 495.2;実測値: 495.2.
実施例106.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1’-メチル-[1,3’-ビピロリジン]-2’-オン(ピーク1)
本化合物を、実施例105に記載した手順に従って調製し、3-ブロモピロリジン-2-オンの代わりに3-ブロモ-1-メチルピロリジン-2-オンを使用した。C30H33N6O2 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 509.3;実測値 509.2.
実施例107.2-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)プロパンアミド(ピーク1)
本化合物を、実施例105に記載した手順に従って調製し、3-ブロモピロリジン-2-オンの代わりに2-ブロモプロパンアミドを使用した。C28H31N6O2 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 483.2;実測値 483.2.
実施例108.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(1-(メチル-L-プロリル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
本化合物を、実施例100に記載した手順に従って調製し、2-ヒドロキシ酢酸の代わりにメチル-L-プロリンを使用した。C32H37N6O2 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 537.3;実測値 537.3.
実施例109.(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン(ピーク2)
本化合物を、実施例102に記載した手順に従って調製し、2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(R)-4-メチルモルホリン-3-カルボン酸を使用した。C31H35N6O3 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 539.3;実測値 539.3.
実施例110.4-(6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
ステップ1.4-(3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
NIS(2.01g、8.96mmol)を、DMF(60ml)中の4-(6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(2.6g、8.96mmol)の溶液に添加した。60℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、DIEA(3.13ml、17.91mmol)及びSEM-Cl(2.4ml、13.43mmol)を添加した。さらに室温で12時間攪拌した後、水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。C23H28IN4O2Si (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 547.1;実測値 547.1.
ステップ2.4-(6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
4-(3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(50mg、0.091mmol)、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(42mg、0.137mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(8mg、9.68μmol)、及びNa2CO3(20mg、0.183mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(100μl)を添加した後、反応混合物を80℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。DCM(1ml)及びTFA(0.5ml)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、反応物を濃縮して1mLのMeOH及び水酸化アンモニウム溶液を添加し、混合物を10分間攪拌して、次いでCH3CN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H28N7O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 466.2;実測値 466.2.
4-(3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(50mg、0.091mmol)、1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(42mg、0.137mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(8mg、9.68μmol)、及びNa2CO3(20mg、0.183mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(100μl)を添加した後、反応混合物を80℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。DCM(1ml)及びTFA(0.5ml)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、反応物を濃縮して1mLのMeOH及び水酸化アンモニウム溶液を添加し、混合物を10分間攪拌して、次いでCH3CN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H28N7O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 466.2;実測値 466.2.
実施例111.4-(3-(1-(3-シアノシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
本化合物を、実施例110に記載した手順に従って調製し、ステップ2の1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンの代わりに、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボニトリルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C25H22N7O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 436.2;実測値: 436.2.
実施例112.4-(3-(1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
本化合物を、実施例110に記載した手順に従って調製し、ステップ2の1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンの代わりに、1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン使用した。生成物をTFA塩として単離した。C27H28N7O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 482.2;実測値: 482.2.
実施例113.4-(3-(6-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
ステップ1.4-(3-(6-クロロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
4-(3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(400mg、0.732mmol)、(6-クロロピリジン-3-イル)ボロン酸(127mg、0.805mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(60mg、0.073mmol)及びK3PO4(310mg、1.46mmol)をセプタム付きバイアル内に入れた。バイアルを排気してN2で3回充填し、1,4-ジオキサン(10mL)及び水(2mL)を添加して反応混合物を80℃で1時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を水とEtOAcとの間で分画した。有機相を分離し、ブラインで洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C28H31ClN5O2Si (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 532.2;実測値 532.1.
ステップ2.4-(3-(6-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
4-(3-(6-クロロピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(50mg、0.094mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-オール(32mg、0.141mmol)、Xphos-PdG2(8mg、9.40μmol)及びK3PO4(40mg、0.188mmol)をセプタム付きバイアル内に入れた。バイアルを排気してN2で3回充填し、1,4-ジオキサン(1mL)及び水(0.2mL)を添加して反応混合物を100℃で1時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を水とEtOAcとの間で分画した。有機相を分離し、ブラインで洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C34H40N5O3Si (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 594.3;実測値 594.3.
ステップ3.4-(3-(6-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
メタノール(5mL)中の4-(3-(6-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(35mg、0.059mmol)及びパラジウム炭素(6mg、10%)の混合物を、水素を充填したバルーンに接続し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過して真空中で濃縮した。次いで、4N HClのジオキサン溶液を添加し、反応物を室温で30分間攪拌した。次いで、それをメタノールで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C28H28N5O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 466.2, 実測値 466.2.
メタノール(5mL)中の4-(3-(6-(4-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(35mg、0.059mmol)及びパラジウム炭素(6mg、10%)の混合物を、水素を充填したバルーンに接続し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過して真空中で濃縮した。次いで、4N HClのジオキサン溶液を添加し、反応物を室温で30分間攪拌した。次いで、それをメタノールで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C28H28N5O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 466.2, 実測値 466.2.
実施例114.4-(3-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
本化合物を、実施例110に記載した手順に従って調製し、ステップ2の1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンの代わりに、2-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H30N7O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 496.2;実測値: 496.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.2 (1H, s), 9.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.21 (m, 1H) ppm.
実施例115.4-(3-(6-(1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
ステップ1.5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル
1,4-ジオキサン(6mL)及び水(0.6mL)中の4-(3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(600mg、1.098mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル(467mg、1.208mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(90mg、0.110mmol)及びK3PO4(466mg、2.2mmol)の混合物を、80℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をメタノール中に溶解し、Biotage Isoleraによって精製して所望の生成物を得た。C38H47N6O4Si (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 679.3;実測値 679.3.
ステップ2.4-(6-メトキシ-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
メタノール(5mL)中の5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル(150mg、0.221mmol)及びパラジウム炭素(23mg、10%)の混合物を、水素を充填したバルーンに接続し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過して真空中で濃縮した。次いで、4N HClのジオキサン溶液を添加し、反応物を室温で30分間攪拌した。次いで、それをメタノールで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C27H27N6O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 451.2, 実測値 451.2.
ステップ3.4-(3-(6-(1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
HATU(63mg、0.166mmol)を、DMF(1mL)中の2-ヒドロキシ酢酸(13mg、0.166mmol)、4-(6-メトキシ-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(50mg、0.111mmol)及びDIEA(39μl、0.222mmol)の溶液に添加した。室温で1時間攪拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、濾過して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C29H29N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 509.2, 実測値 509.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.5 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.75 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 12.5, 8.2 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.62 (m, 2H) ppm.
HATU(63mg、0.166mmol)を、DMF(1mL)中の2-ヒドロキシ酢酸(13mg、0.166mmol)、4-(6-メトキシ-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(50mg、0.111mmol)及びDIEA(39μl、0.222mmol)の溶液に添加した。室温で1時間攪拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、濾過して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C29H29N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 509.2, 実測値 509.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.5 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.75 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 12.5, 8.2 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.62 (m, 2H) ppm.
実施例116.1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
ステップ1.3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
本化合物を、実施例129に記載した手順に従って調製し、出発物質として(S)-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用した。C22H23N6O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 387.2;実測値 387.2.
ステップ2.1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
DMF(0.4ml)中の3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10mg、0.026mmol)、2-ヒドロキシ酢酸(2mg、0.026mmol)、BOP試薬(17mg、0.04mmol)及びDIPEA(14μl、0.078mmol)の溶液を、室温で1時間攪拌した。次いで、混合物に0.1mlの1N NaOH溶液を添加した。反応混合物を40℃で1時間攪拌した。次いで、反応混合物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C24H25N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 445.2;実測値 445.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 5.44 (ddd, J = 12.7, 7.7, 4.9 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.7, 5.3 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.3 Hz, 2H) ppm.
DMF(0.4ml)中の3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10mg、0.026mmol)、2-ヒドロキシ酢酸(2mg、0.026mmol)、BOP試薬(17mg、0.04mmol)及びDIPEA(14μl、0.078mmol)の溶液を、室温で1時間攪拌した。次いで、混合物に0.1mlの1N NaOH溶液を添加した。反応混合物を40℃で1時間攪拌した。次いで、反応混合物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C24H25N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 445.2;実測値 445.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 5.44 (ddd, J = 12.7, 7.7, 4.9 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.7, 5.3 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.3 Hz, 2H) ppm.
実施例117.1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに3-(ジメチルアミノ)プロパン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C27H32N7O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 486.2;実測値 486.3.
実施例118.(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりにジメチル-L-アラニンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C27H32N7O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 486.2;実測値 486.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 12.5, 7.4 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.80 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.44 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 3H) ppm.
実施例119.(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルアゼチジン-2-イル)メタノン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-1-メチルアゼチジン-2-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C27H30N7O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 484.2;実測値 484.2.
実施例120.1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに2-(4-メチルピペラジン-1-イル)酢酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C29H35N8O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 527.3;実測値 527.3.
実施例121.1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)酢酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C27H34N7O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 528.3;実測値 528.2.
実施例122.(R)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルアゼチジン-2-イル)メタノン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(R)-1-メチルアゼチジン-2-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C27H30N7O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 484.2 ;実測値 484.2.
実施例123.(R)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(R)-2-ヒドロキシプロパン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C25H27N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 459.2 ;実測値 459.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 4.33 (dt, J = 17.0, 9.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 3.87 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.21 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 3H).
実施例124.(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-2-ヒドロキシプロパン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C25H27N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 459.2 ;実測値 459.2
実施例125.(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((trans)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(trans)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C27H28N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 485.2 ;実測値 485.2
実施例126.(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((cis)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(cis)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸を使用した。C27H29N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 485.2 ;実測値 485.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.52 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.9, 8.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 4H).
実施例127.(R)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(R)-4-メチルモルホリン-3-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H32N7O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 514.2 ;実測値 514.2
実施例128.(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-4-メチルモルホリン-3-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H32N7O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 514.2 ;実測値 514.2
実施例129.(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
ステップ1.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
DMF(26ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(2.20g、8.29mmol)の溶液に、N-ヨードスクシンイミド(2.80g、12.44mmol)を添加し、反応混合物を60℃で1時間攪拌した。氷浴で冷却した後、反応混合物にDIPEA(1.7ml、9.95mmol)を添加し、続いてSEM-Cl(1.62ml、9.12mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、それを水でクエンチし、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機相を飽和Na2S2O3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて真空中で濃縮し、残留物をBiotage Isoleraによって精製した。精製によって所望の生成物が油として得られた。C22H29IN3O2Si (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 522.1;実測値 522.1.
ステップ2.(S)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(440mg、0.844mmol)、(S)-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(400mg、1.1mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン-(2’-アミノビフェニル-2-イル)(クロロ)パラジウム(1:1)(66mg、0.084mmol)及びK3PO4(358mg、1.688mmol)をセプタム付きバイアル内に入れた。3回の真空/N2後、1,4-ジオキサン(6mL)及び水(1mL)を添加し、反応混合物を60℃で1時間攪拌した。次いで、それを室温まで冷却し、EtOAc/水で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて真空中で濃縮し、残留物をBiotage Isoleraによって精製した。
TFA(5ml)及びDCM(5ml)を得られた物質に添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。次いで、それを真空中で濃縮し、MeOH(5ml)中に再溶解した。濃縮アンモニア水(1ml)を添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。次いで、水を添加し、生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得た。C23H25N6O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 401.2 ;実測値 401.2.
ステップ3.(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、(S)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを使用した。生成物をTFAとして単離した。C25H27N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 459.2 ;実測値 459.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.46 - 2.24 (m, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、(S)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを使用した。生成物をTFAとして単離した。C25H27N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 459.2 ;実測値 459.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.46 - 2.24 (m, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
実施例130.(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C27H29N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 485.2 ;実測値 485.4
実施例131.(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-3-イル)メタノン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C27H29N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 485.2 ;実測値 485.4
実施例132.(R)-1-((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
本化合物を、実施例129に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(R)-2-ヒドロキシプロパン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C26H29N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 473.2 ;実測値 473.2
実施例133.(S)-1-((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
本化合物を、実施例129に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-2-ヒドロキシプロパン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C26H29N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 473.2 ;実測値 473.2
実施例134.(R)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-3-ヒドロキシブタン-1-オン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(R)-3-ヒドロキシブタン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C26H29N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 473.2 ;実測値 473.2
実施例135.(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として(1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブタン-1-カルボン酸を使用した。C28H31N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 499.2 ;実測値 499.2
実施例136.(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブタン-1-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H31N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 499.2 ;実測値 499.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.52 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 10.0, 8.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.98 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H).
実施例137.((R)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((S)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン
ステップ1.(R)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
本化合物を、実施例129(ステップ2)に記載した手順に従って調製し、出発物質として(S)-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用した。C23H25N6O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 401.2 ;実測値 401.2
ステップ2.((R)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((S)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、(R)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及び2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-4-メチルモルホリン-3-カルボン酸を使用した。生成物をTFAとして単離した。C29H34N7O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 528.3 ;実測値 528.3
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、(R)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及び2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-4-メチルモルホリン-3-カルボン酸を使用した。生成物をTFAとして単離した。C29H34N7O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 528.3 ;実測値 528.3
実施例138.((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン
本化合物を、実施例129に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(R)-4-メチルモルホリン-3-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C29H34N7O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 528.3 ;実測値 528.3
実施例139.(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メタノン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに1-(ヒドロキシメチル)シクロブタン-1-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H31N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 499.2 ;実測値 499.3
実施例140.(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-エチルアゼチジン-2-イル)メタノン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-1-エチルアゼチジン-2-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H32N7O2(M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 498.2 ;実測値 498.2
実施例141.(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)メタノン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H31FN7O2(M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 516.2 ;実測値 516.2
実施例142.(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-イソプロピルアゼチジン-2-イル)メタノン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-1-イソプロピルアゼチジン-2-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C29H34N7O2(M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 512.3 ;実測値 512.3
実施例143.((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((S)-1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)メタノン
本化合物を、実施例129に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C29H33FN7O2(M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 530.3 ;実測値 530.3
実施例144.((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((trans)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン
本化合物を、実施例129に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(trans)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H31N6O3(M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 499.2 ;実測値 499.3
実施例145.((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((cis)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン
本化合物を、実施例129に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(cis)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H31N6O3(M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 499.2 ;実測値 499.2
実施例146.((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((1s,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン
本化合物を、実施例129に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブタン-1-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C29H33N6O3(M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 513.2 ;実測値 513.2
実施例147.1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに2-メトキシ酢酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C25H27N6O3(M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 459.2 ;実測値 459.2
実施例148.1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H34N7O2(M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 500.2 ;実測値 500.2
実施例149.1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに1-シアノシクロプロパン-1-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C27H26N7O2(M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 480.2 ;実測値 480.2
実施例150.2-((3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)エタン-1-オール
ステップ1.3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.8g、1.56mmol)、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.71g、2.03mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン-(2’-アミノビフェニル-2-イル)(クロロ)パラジウム(1:1)(0.12g、0.156mmol)及び炭酸セシウム(0.66g、2.03mmol)をセプタム付きバイアル内に入れた。3回の真空/N2後、1,4-ジオキサン(10mL)及び水(2mL)を添加し、反応混合物を60℃で1時間攪拌した。次いで、それを室温まで冷却し、EtOAc/水で希釈した。有機相を分離してブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて真空中で濃縮し、残留物をBiotage Isoleraによって精製した。
TFA(5ml)及びDCM(5ml)を得られた中間体に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、それを真空中で濃縮し、反応物を飽和NaHCO3溶液で中和した。生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得た。C30H31N6O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 507.2 ;実測値 507.2
ステップ2.2-((3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)エタン-1-オール
DCM(1ml)中の3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10mg、0.020mmol)及びTEA(6μl、0.04mmol)の溶液に、0℃で2-ヒドロキシエタン-1-スルホニルクロリド(3mg、0.020mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、それをブラインでクエンチし、生成物をDCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。
DCM(1ml)中の3-(1-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10mg、0.020mmol)及びTEA(6μl、0.04mmol)の溶液に、0℃で2-ヒドロキシエタン-1-スルホニルクロリド(3mg、0.020mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、それをブラインでクエンチし、生成物をDCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。
残留物をDCM(0.5ml)中に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(0.2ml)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。混合物をCH3CNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C24H27N6O4S (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 495.2 ;実測値 495.1
実施例151.2-((3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン
本化合物を、実施例150に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシエタン-1-スルホニルクロリドの代わりに2-(ジメチルアミノ)エタン-1-スルホニルクロリドを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C26H32N7O3S (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 522.2 ;実測値 522.2
実施例152.3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸2-メトキシエチル
本化合物を、実施例150に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシエタン-1-スルホニルクロリドの代わりにカルボノクロリド酸2-メトキシエチルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C26H29N6O4 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 489.2 ;実測値 489.2
実施例153.(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1s,3s)-3-メトキシシクロブチル)メタノン
本化合物を、実施例116に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(1s,3s)-3-メトキシシクロブタン-1-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H31N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 499.2 ;実測値 499.2
実施例154.N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-N-メチルメタンスルホンアミド
ステップ1.3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ジオキサン(35mL)及び水(8mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(3.5g、6.84mmol)、(6-ブロモピリジン-3-イル)ボロン酸(2.5g、12.32mmol)、Pd(dppf)2Cl2(1.5g)及びCs2CO3(3.5g)を共に混合した。反応混合物を窒素でパージし、70℃で4時間加熱した。得られた溶液を濾過して固体をDCMで洗浄した。濾液画分を組み合わせて真空中で濃縮し、生成物をBiotage Isoleraによって精製した。C29H26BrN4O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 541.3;実測値: 541.3
ステップ2.(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペント-3-エン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
1,4-ジオキサン(20mL)及び水(2mL)中の3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.06g、2.0mmol)、(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロペント-3-エン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(0.73g、2.35mmol)、Cs2CO3(1.0g)及びX-Phos Pd G2(250mg)を共に混合し、窒素でフラッシュした。混合物を密封し、80℃で3時間加熱した。反応物を濾過して濾液を真空中で濃縮した。粗物質をBiotage Isoleraで精製し、所望の生成物を得た。C39H42N5O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 644.3;実測値: 644.4.
ステップ3.(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)カルバミン酸tert-ブチル
メタノール(20mL)及び1,4-ジオキサン(20mL)の溶液中の(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペント-3-エン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(1.2g、1.86mmol)及びPd/C(0.30g)の混合物を、50psiの水素下において一晩攪拌した。次いで、それを濾過して真空中で濃縮した。粗物質をBiotage Isoleraで精製し、所望の生成物を得た。C39H44N5O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 646.3;実測値: 646.4.
ステップ4.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルシクロペンタン-1-アミン
2M LAHのTHF溶液(2ml)を、THF(5ml)中の(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.70g、1.084mmol)の溶液に、ドライアイス-ヘキサン浴中での冷却時にゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応物を氷で慎重にクエンチした。それに20mLの1N NaOH溶液を添加した。生成物をDCM 2×20mLで抽出した。有機相を分離してCeliteに通して濾過し、Na2SO4上で乾燥させて真空中で濃縮した。得られた物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。C35H38N5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 560.3;実測値: 560.4.
ステップ5.N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-N-メチルメタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロリド(8mg、0.071mmol)を、THF(0.5mL)中の3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルシクロペンタン-1-アミン(4mg、7.2μmol)及びDIPEA(50mg)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。この溶液に、0.5mlのトリフル酸/DCM(1:1)混合物を添加し、反応物を室温でさらに1時間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。混合物をCH3CNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C28H32N5O3S (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 518.2;実測値: 518.3
メタンスルホニルクロリド(8mg、0.071mmol)を、THF(0.5mL)中の3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルシクロペンタン-1-アミン(4mg、7.2μmol)及びDIPEA(50mg)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。この溶液に、0.5mlのトリフル酸/DCM(1:1)混合物を添加し、反応物を室温でさらに1時間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。混合物をCH3CNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C28H32N5O3S (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 518.2;実測値: 518.3
実施例155.N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド(ピーク1)
ステップ1.(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
Boc無水物(0.20g)を、ジクロロメタン(5mL)中の3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルシクロペンタン-1-アミン(0.10g、0.18mmol)及びトリエチルアミン(0.5mL)の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を反応混合物に添加し、所望の生成物をDCMで抽出した。有機相を組み合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮してBiotage Isoleraによって精製した。C40H46N5O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 660.3;実測値: 660.4
2つのエナンチオマーを、キラルカラムPhenomenex Lux 5um i-Amylose-1(21.2×250mm)を用いて25%メタノールのCO2溶液(65ml/分)で溶出し、キラル分取SFC上で分離した。
ステップ2.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルシクロペンタン-1-アミン(ピーク1)
2mLの4N HClのジオキサン溶液を、0.5mLのメタノール中の(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(10mg、0.015mmol)(キラル分離からのピーク1)の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、得られた所望の生成物のHCl塩をさらに精製することなく次のステップに使用した。C35H38N5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 560.3;実測値: 560.4
ステップ3.N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド(ピーク1)
HATU(10mg)を、3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルシクロペンタン-1-アミン(5mg、8.93μmol、ピーク1)、2-ヒドロキシ酢酸(7mg、0.089mmol)及びDIPEA(50mg)DMF(0.5mL)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌してから、水を添加して所望の生成物をDCMで抽出した。有機画分を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。
HATU(10mg)を、3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルシクロペンタン-1-アミン(5mg、8.93μmol、ピーク1)、2-ヒドロキシ酢酸(7mg、0.089mmol)及びDIPEA(50mg)DMF(0.5mL)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌してから、水を添加して所望の生成物をDCMで抽出した。有機画分を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。
残留物をDCM(2ml)中に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(0.66g、4.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。混合物をCH3CNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C29H32N5O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 498.2;実測値: 498.3
実施例156.(2S)-N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド
ステップ1.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンタン-1-アミン
(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.10g、0.155mmol)をDCM(2ml)中に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(0.66g、4.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、生成物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。C26H28N5O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 426.3;実測値: 426.4
ステップ2.(2S)-N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド
HATU(10mg)を、DMF(0.5mL)中の3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンタン-1-アミン(0.005g、11.7μmol)、(S)-2-ヒドロキシプロパン酸(8.25mg、0.092mmol)及びDIPEA(50mg)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を4.5mLのメタノールで希釈し、濾過して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C29H32N5O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 498.2;実測値: 498.3
HATU(10mg)を、DMF(0.5mL)中の3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンタン-1-アミン(0.005g、11.7μmol)、(S)-2-ヒドロキシプロパン酸(8.25mg、0.092mmol)及びDIPEA(50mg)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を4.5mLのメタノールで希釈し、濾過して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C29H32N5O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 498.2;実測値: 498.3
実施例157.N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシアセトアミド
HATU(10mg)を、DMF(0.5mL)中の3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンタン-1-アミン(5mg、11.7μmol)、2-ヒドロキシ酢酸(7mg、0.092mmol)及びDIPEA(50mg)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を4.5mLのメタノールで希釈し、濾過して分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C28H30N5O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 484.2;実測値: 484.4
実施例158.2-(1-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール
ステップ1.1-(4-ブロモフェニル)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
DCM(42.0ml)中の1-(4-ブロモフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(1.0g、4.20mmol)及び2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒド(3.66g、21.00mmol)の溶液に、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(2.67g、12.60mmol)を添加し、得られた混合物を室温で20時間攪拌した。その後、溶液を水で希釈し、生成物をDCMで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C19H31BrNOSi (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 396.1;実測値 396.3.
ステップ2.3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
ジオキサン(30ml)中の1-(4-ブロモフェニル)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(1.62g、4.09mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.45g、5.72mmol)、PdCl2dppf*DCM(0.501g、0.613mmol)及び酢酸カリウム(1.2g、12.26mmol)の混合物を85℃まで20時間加熱した。次いで、反応混合物をCeliteに通して濾過し、EtOAcで洗浄して濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C25H43BNO3Si (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 444.3;実測値: 444.5.
ステップ3.2-(1-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール
ジオキサン(1ml)及び水(0.1ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(30mg、0.061mmol)、3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(54mg、0.122mmol)、Xphos Pd G2(10mg、0.012mmol)、及びリン酸カリウム(39mg、0.183mmol)の混合物を、80℃まで20時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C29H31N4O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 467.2;実測値 467.3.
ジオキサン(1ml)及び水(0.1ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(30mg、0.061mmol)、3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(54mg、0.122mmol)、Xphos Pd G2(10mg、0.012mmol)、及びリン酸カリウム(39mg、0.183mmol)の混合物を、80℃まで20時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C29H31N4O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 467.2;実測値 467.3.
実施例159.4-(3-(4-((1R,5S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
ステップ1.(1R,5S)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
本化合物を、実施例158に記載した手順に従って調製し、1-(4-ブロモフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの代わりに(1R,5S)-1-(4-ブロモフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを使用した。C25H43BNO3Si (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 444.3;実測値: 444.5
ステップ2.4-(3-(4-((1R,5S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
本化合物を、実施例158に記載した手順に従って調製し、出発物質として5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル及び3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの代わりに、4-(3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル及び(1R,5S)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを使用した。C30H30N5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 492.2;実測値: 492.4
本化合物を、実施例158に記載した手順に従って調製し、出発物質として5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル及び3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの代わりに、4-(3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル及び(1R,5S)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを使用した。C30H30N5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 492.2;実測値: 492.4
実施例160.1-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-オール
ステップ1.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
ジオキサン(20ml)及び水(2.0ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.5g、3.05mmol)、(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メタノール(1.8g、7.63mmol)、XPhos Pd G2(0.48g、0.61mmol)、及びリン酸カリウム(2.59g、12.21mmol)の混合物を、80℃まで20時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈して生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C27H29N4O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 473.2;実測値: 473.1.
ステップ2.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
DCM(10ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(400mg、0.846mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(591μl、3.39mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(200μl、2.54mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1.5時間攪拌した。次いで、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチしてDCMで抽出し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。粗生成物を次のステップに直接使用した。C28H31N4O6S (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 551.2;実測値: 551.0.
ステップ3.1-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-オール
DMF(0.5ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(30mg、0.054mmol)、ピペリジン-4-オール(11mg、0.109mmol)、及び炭酸カリウム(23mg、0.163mmol)の混合物を、50℃まで2時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してDCMで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C27H30N5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 456.2;実測値 456.2.
DMF(0.5ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(30mg、0.054mmol)、ピペリジン-4-オール(11mg、0.109mmol)、及び炭酸カリウム(23mg、0.163mmol)の混合物を、50℃まで2時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してDCMで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C27H30N5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 456.2;実測値 456.2.
実施例161.5-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
本化合物を、実施例160に記載した手順に従って調製し、ピペリジン-4-オールの代わりに2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩を使用した。C27H28N5O2 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 454.2;実測値 454.1.
実施例162.4-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)エチル)モルホリン
ステップ1.3-(6-アセチルピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
ジオキサン(4ml)及び水(0.4ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.30g、0.611mmol)、1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン(0.27g、1.093mmol)、SPhos Pd G3(0.095g、0.122mmol)、及び炭酸セシウム(0.6g、1.832mmol)の混合物を80℃で2時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C28H29N4O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 485.2;実測値: 485.0.
ステップ2.4-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)エチル)モルホリン
DCM(1ml)中の3-(6-アセチルピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(30mg、0.062mmol)、モルホリン(11mg、0.124mmol)、及びトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(26mg、0.124mmol)の混合物を、室温で20時間攪拌した。その後、溶液を水で希釈してDCMで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C27H30N5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 456.2;実測値 456.2.
DCM(1ml)中の3-(6-アセチルピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(30mg、0.062mmol)、モルホリン(11mg、0.124mmol)、及びトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(26mg、0.124mmol)の混合物を、室温で20時間攪拌した。その後、溶液を水で希釈してDCMで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C27H30N5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 456.2;実測値 456.2.
実施例163.7-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン
本化合物を、実施例160に記載した手順に従って調製し、ピペリジン-4-オールの代わりに5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンを使用した。C27H27N8O (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 479.2;実測値 479.0.
実施例164.4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボニトリル
ステップ1.4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
THF(48ml)中の4-シアノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.0g、9.51mmol)の溶液に、0℃でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(1.0M、12.4ml、12.4mmol)を滴下した。得られた溶液を室温で攪拌した。1時間後、5-ブロモ-2-フルオロピリジン(2.5g、14.27mmol)を滴下し、得られた溶液を室温で20時間攪拌した。その後、溶液を水でクエンチしてDCMで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C12H13BrN3O2 (M-C4H7)+に対するLCMS計算値: m/z = 310.0;実測値: 309.9.
ステップ2.4-シアノ-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
ジオキサン(50ml)中の4-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.50g、6.83mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.4g、9.6mmol)、PdCl2dppf.DCM(0.836g、1.02mmol)、及び酢酸カリウム(2.01g、20.5mmol)の混合物を、85℃で20時間加熱した。次いで、反応混合物をceliteに通して濾過し、EtOAcで洗浄して濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C18H25BN3O4 (M-C4H7)+に対するLCMS計算値: m/z = 358.2;実測値: 358.1.
ステップ3.4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
ジオキサン(3ml)及び水(0.3ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(265mg、0.539mmol)、4-シアノ-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(446mg、1.08mmol)、SPhos Pd G3(84mg、0.108mmol)、及び炭酸セシウム(527mg、1.618mmol)の混合物を、80℃まで20時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(3mL)中に溶解し、TFA(2mL)を添加した。溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、溶媒を除去して残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C27H27N6O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 451.2;実測値: 451.2.
ステップ4.4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボニトリル
DCM(1ml)中の4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(30mg、0.067mmol)、2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒド(35mg、0.200mmol)、及びトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(28mg、0.133mmol)の混合物を、室温で20時間攪拌した。その後、溶液を水で希釈してDCMで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C29H31N6O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 495.2;実測値 495.0.
DCM(1ml)中の4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(30mg、0.067mmol)、2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒド(35mg、0.200mmol)、及びトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(28mg、0.133mmol)の混合物を、室温で20時間攪拌した。その後、溶液を水で希釈してDCMで抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C29H31N6O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 495.2;実測値 495.0.
実施例165.4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-カルボニトリル
DMF(0.5ml)中の4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(30mg、0.067mmol)、2-ヒドロキシ酢酸(5mg、0.067mmol)、HATU(38mg、0.10mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(23μl、0.133mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、混合物をMeCNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C29H29N6O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 509.2;実測値 509.0.
実施例166.2-(3-(6-メトキシ-3-(6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル
ステップ1.1-(2-メトキシエチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン
本化合物を、実施例89、ステップ1に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ブロモエタン-1-オールの代わりに1-ブロモ-2-メトキシエタンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C12H21BN3O3 (ボロン酸, M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 266.2, 実測値: 266.3.
ステップ2.2-(3-(6-メトキシ-3-(6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル
本化合物を、実施例89、ステップ2に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、1-(2-メトキシエチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンを使用した。混合物を、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C28H32N7O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 498.3, 実測値 498.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 - 12.90 (s, 1H), 9.89 - 9.71 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 5H), 3.25 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm.
本化合物を、実施例89、ステップ2に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの代わりに、1-(2-メトキシエチル)-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジンを使用した。混合物を、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C28H32N7O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 498.3, 実測値 498.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 - 12.90 (s, 1H), 9.89 - 9.71 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 5H), 3.25 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm.
実施例167.4-(6-メトキシ-3-(1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
ステップ1.4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル-4-d
メタノール(20mL)中の4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.0g、10mmol)の溶液に、0℃で重水素化ホウ素ナトリウム(0.84g、20mmol)を少量ずつ添加した。添加完了後、反応混合物を窒素下において0℃で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで45分間加温してから、ブラインでクエンチした。水溶液を酢酸エチルで3回抽出した。プールした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C6H11DNO3 (M-tBu+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 147.1, 実測値: 147.1.
ステップ2.4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル-4-d
無水ジクロロメタン(103mL)中の4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル-4-d(2.1g、10mmol)の溶液に、0℃でトリエチルアミン(2.2g、15mmol)をシリンジによって添加した。塩化メタンスルホニル(0.97mL、12mmol)を、攪拌した反応混合物にシリンジによって滴下した。反応物を室温まで1時間加温してから、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を100mLのジエチルエーテル中に溶解した。エーテル溶液を15mLの1M塩酸水溶液、15mLの水、及び15mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で順次洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を真空中で除去した。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C7H13DNO5S (M-tBu+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 225.1, 実測値: 225.0.
ステップ3.4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル-4-d
DMF(26mL)中の4-ヨード-1H-ピラゾール(1.46g、7.54mmol)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(0.362g、60wt%、9.04mmol)を少量ずつ添加した。添加完了後、反応混合物を窒素下において0℃で1時間攪拌した。次いで、この溶液に、DMF(3mL)中の4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル-4-d(2.32g、8.29mmol)を添加した。次いで、反応混合物を100℃まで3時間加熱し、その後、それを室温まで冷却して戻し、50mLの水でクエンチした。水溶液を50mLの酢酸エチルで4回抽出した。次いで、プールした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C9H12DIN3O2 (M-tBu+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 323.0, 実測値: 323.0.
ステップ4.4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル-4-d
DMSO(22ml)中の4-(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル-4-d(1.95g、5.15mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.83g、7.21mmol)、酢酸カリウム(2.02g、20.6mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(595mg、0.515mmol)を添加した。反応物をN2でパージし、80℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却してCeliteパッドに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。次いで、有機溶液をブラインで2回洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C19H32DBN3O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 379.3, 実測値: 379.3.
ステップ5.3-(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1,4-ジオキサン(4.6mL)及び水(0.93mL)中の5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例75、ステップ7、287mg、0.555mmol)の溶液に、4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル-4-d(252mg、0.666mmol)、リン酸カリウム(236mg、1.11mmol)、及びXphosPd G2(44mg、0.055mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、60℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却してCeliteパッドに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C35H41DN7O5 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 641.3, 実測値: 641.4.
ステップ6.4-(6-メトキシ-3-(1-(ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
ジクロロメタン(82μL)中の3-(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(15mg、0.023mmol)の溶液に、TFA(82μL、1.1mmol)を室温で添加した。反応混合物を30分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってpH7に調整し、次いで10%メタノール/ジクロロメタンで2回抽出した。プールした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。得られた生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。C25H25DN7O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 441.2, 実測値: 441.2.
ステップ7.4-(6-メトキシ-3-(1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
DMF(0.36mL)中の4-(6-メトキシ-3-(1-(ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(10mg、0.023mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(3.0mg、0.023mmol)、及びBOP(15mg、0.035mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(10μL、0.058mmol)を室温で攪拌しながら添加した。反応混合物の攪拌を80分間継続し、次いでそれをMeOHで希釈して、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C31H33DN7O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 553.3, 実測値 553.3.
DMF(0.36mL)中の4-(6-メトキシ-3-(1-(ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(10mg、0.023mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(3.0mg、0.023mmol)、及びBOP(15mg、0.035mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(10μL、0.058mmol)を室温で攪拌しながら添加した。反応混合物の攪拌を80分間継続し、次いでそれをMeOHで希釈して、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C31H33DN7O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 553.3, 実測値 553.3.
実施例168.4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-1-(2-メトキシアセチル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
ステップ1.3-(1-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
本化合物を、実施例167、ステップ5に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル-4-dの代わりに、(S)-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。ジアステレオマーの分離を、キラル分取SFC(ChiralPak IH 5um 21.2×250mm、15%EtOH(2mMのアンモニアを含有)を用いて40℃、70mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=4.6分、tR,ピーク2=5.8分)によって達成した。ピーク2を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。C30H32N7O5 (M-tBu+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 570.3, 実測値: 570.3.
ステップ2.4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
本化合物を、実施例167、ステップ6に記載した手順に従って調製し、出発物質として3-(1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに、3-(1-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用した。C24H24N7O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 426.2, 実測値: 426.2.
ステップ3.4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-1-(2-メトキシアセチル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
本化合物を、実施例167、ステップ7に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(6-メトキシ-3-(1-(ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリルの代わりに、4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリルを使用し、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の代わりに2-メトキシ酢酸を使用した。C27H28N7O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 498.2, 実測値: 498.2.
本化合物を、実施例167、ステップ7に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(6-メトキシ-3-(1-(ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリルの代わりに、4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリルを使用し、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の代わりに2-メトキシ酢酸を使用した。C27H28N7O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 498.2, 実測値: 498.2.
実施例169.4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-1-((S)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
本化合物を、実施例167、ステップ7に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(6-メトキシ-3-(1-(ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリルの代わりに、4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリルを使用し、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸の代わりに(S)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸を使用した。C29H30N7O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 524.2, 実測値: 524.2.
実施例170.(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール
本化合物を、実施例90に記載した手順に従って調製し、出発物質として(3-メトキシ-2-メチルフェニル)ボロン酸の代わりに、2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H31N6O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 483.3;実測値: 483.3.
実施例171.N-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
ステップ1.(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
DMSO(10mL)中の5-ブロモ-2-フルオロピリジン(2g、11.36mmol)の溶液に、アゼチジン-3-イル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.18g、11.36mmol)及び炭酸セシウム(7.4g、22.73mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、100℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C14H21BrN3O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 342.1;実測値 342.1.
ステップ2.メチル(1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
ジオキサン(20mL)中の(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.96g、8.65mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.3g、12.97mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(706mg、0.865mmol)及び酢酸カリウム(1.66g、17.3mmol)の混合物を、100℃で90分間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C20H33BN3O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 390.2;実測値: 390.2.
ステップ3.(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
1,4-ジオキサン(6mL)及び水(1.2mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例53、ステップ3、1g、1.96mmol)の溶液に、メチル(1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(1.14g、2.93mmol)、リン酸カリウム(1.25g、5.87mmol)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(160mg、0.196mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、80℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C38H43N6O4 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 647.3;実測値 647.3.
ステップ4.1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルアゼチジン-3-アミン
ジクロロメタン(3mL)中の(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.01g、1.56mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4mL)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物を精製することなく次のステップに直接使用した。C33H35N6O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 547.3;実測値 547.3.
ステップ5.N-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
ジクロロメタン(4mL)中の1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルアゼチン-3-アミン(200mg、0.37mmol)の溶液に、2-ヒドロキシ酢酸(42mg、0.55mmol)、トリメチルアミン(95mg、0.73mmol)及びHATU(181mg、0.48mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(3mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸(1.5mL)中に溶解した。反応物を室温で攪拌した。30分後、反応混合物を4N NaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H29N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 485.2;実測値 485.2.
ジクロロメタン(4mL)中の1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルアゼチン-3-アミン(200mg、0.37mmol)の溶液に、2-ヒドロキシ酢酸(42mg、0.55mmol)、トリメチルアミン(95mg、0.73mmol)及びHATU(181mg、0.48mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(3mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸(1.5mL)中に溶解した。反応物を室温で攪拌した。30分後、反応混合物を4N NaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H29N6O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 485.2;実測値 485.2.
実施例172.(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン
ステップ1.3-(5-ブロモピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
THF(30mL)中の亜鉛末(1.73g、26.5mmol)の溶液に、1,2-ジブロモエタン(332mg、1.77mmol)及びクロロトリメチルシラン(192mg、1.77mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、60℃で15分間攪拌してから、DMA(30mL)中の3-ヨードアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5g、17.7mmol)を添加した。混合物を60℃まで加熱し、15分間攪拌してから室温まで冷却した。冷却した混合物に、2,5-ジブロモピリジン(4.6g、19.4mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(1:1)(721mg、0.88mmol)及びヨウ化銅(168mg、0.88mmol)を添加した。混合物を80℃まで2時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C13H18BrN2O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 313.0;実測値 313.0.
ステップ2.メチル(1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
ジオキサン(20mL)中の(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.96g、8.65mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.3g、12.97mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(706mg、0.865mmol)及び酢酸カリウム(1.66g、17.3mmol)の混合物を、100℃で90分間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C20H33BN3O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 390.2;実測値: 390.2.
ステップ3.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例53、ステップ3、545mg、1.07mmol)の溶液に、3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(499mg、1.39mmol)、リン酸カリウム(521mg、1.60mmol)、及び(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(83mg、0.11mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、80℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C37H40N5O4 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 618.3;実測値 618.3.
ステップ4.3-(6-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ジクロロメタン(2mL)中の3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(527mg、0.85mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物を精製することなく次のステップに直接使用した。C32H32N5O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 518.2;実測値 518.2.
ステップ5.(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン
ジクロロメタン(0.5mL)中の3-(6-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.039mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(9mg、0.077mmol)、トリエチルアミン(10mg、0.077mmol)及びHATU(22mg、0.058mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(0.5mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸(0.1mL)中に溶解した。反応物を室温で攪拌した。30分後、反応混合物を4N NaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C29H30N5O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 496.2;実測値 496.2.
ジクロロメタン(0.5mL)中の3-(6-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.039mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(9mg、0.077mmol)、トリエチルアミン(10mg、0.077mmol)及びHATU(22mg、0.058mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(0.5mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸(0.1mL)中に溶解した。反応物を室温で攪拌した。30分後、反応混合物を4N NaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C29H30N5O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 496.2;実測値 496.2.
実施例173.(S)-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルピペリジン-2-イル)メタノン
本化合物を、実施例172、ステップ5に記載した手順に従って調製し、出発物質としてテトラヒドロフラン-2-カルボン酸の代わりに(S)-1-メチルピペリジン-2-カルボン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C31H35N6O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 523.3;実測値: 523.3.
実施例174.1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン
本化合物を、実施例172、ステップ5に記載した手順に従って調製し、出発物質としてテトラヒドロフラン-2-カルボン酸の代わりにジメチルグリシンを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H31N6O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 483.2;実測値: 483.2.
実施例175.1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-ヒドロキシプロパン-1-オン
本化合物を、実施例172、ステップ5に記載した手順に従って調製し、出発物質としてテトラヒドロフラン-2-カルボン酸の代わりに3-ヒドロキシプロパン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C27H28N5O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 470.2;実測値: 470.2.
実施例176.1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
本化合物を、実施例172、ステップ5に記載した手順に従って調製し、出発物質としてテトラヒドロフラン-2-カルボン酸の代わりに2-ヒドロキシ酢酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C26H26N5O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 456.2;実測値: 456.2.
実施例177.(S)-1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
本化合物を、実施例172、ステップ5に記載した手順に従って調製し、出発物質としてテトラヒドロフラン-2-カルボン酸の代わりに(S)-2-ヒドロキシプロパン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C27H28N5O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 470.2;実測値: 470.2.
実施例178.N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
ステップ1.(3-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
THF(20mL)中の亜鉛末(892mg、13.64mmol)の溶液に、1,2-ジブロモエタン(171mg、0.91mmol)及びクロロトリメチルシラン(99mg、0.91mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、60℃で15分間攪拌してから、DMA(20mL)中の(3-ヨードシクロブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2.83g、9.09mmol)を添加した。混合物を60℃まで加熱し、15分間攪拌してから室温まで冷却した。冷却した混合物に、2,5-ジブロモピリジン(2.37g、10mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(1:1)(371mg、0.46mmol)及びヨウ化銅(87mg、0.049mmol)を添加した。混合物を80℃まで2時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C15H22BrN2O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 341.1;実測値 341.1.
ステップ2.メチル(3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル
ジオキサン(14mL)中の(3-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.34g、3.93mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.5g、5.89mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(320mg、0.393mmol)及び酢酸カリウム(754mg、7.85mmol)の混合物を、80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C21H34BN2O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 389.3;実測値: 389.3.
ステップ3.(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例53、ステップ3、456mg、0.89mmol)の溶液に、メチル(3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)カルバミン酸tert-ブチル(450mg、1.16mmol)、炭酸セシウム(436mg、1.34mmol)、及び(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(70mg、0.089mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、80℃で2時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C39H44N5O4 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 646.3;実測値 646.3.
ステップ4.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルシクロブタン-1-アミン
ジクロロメタン(2mL)中の(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(461mg、0.71mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物を精製することなく次のステップに直接使用した。C34H36N5O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 546.3;実測値 546.3.
ステップ5.N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
ジクロロメタン(0.5mL)中の3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルシクロブタン-1-アミン(20mg、0.037mmol)の溶液に、2-ヒドロキシ酢酸(6mg、0.073mmol)、トリメチルアミン(9mg、0.073mmol)及びHATU(21mg、0.055mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(0.5mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸(0.1mL)中に溶解した。反応物を室温で攪拌した。30分後、反応混合物を4N NaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C28H30N5O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 484.2;実測値 484.2.
ジクロロメタン(0.5mL)中の3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルシクロブタン-1-アミン(20mg、0.037mmol)の溶液に、2-ヒドロキシ酢酸(6mg、0.073mmol)、トリメチルアミン(9mg、0.073mmol)及びHATU(21mg、0.055mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(0.5mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸(0.1mL)中に溶解した。反応物を室温で攪拌した。30分後、反応混合物を4N NaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C28H30N5O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 484.2;実測値 484.2.
実施例179.1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル-3-d)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
ステップ1.3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル-3-d
MeOH(5mL)中の3-オキソアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(420mg、2.45mmol)の溶液に、0℃で重水素化ホウ素ナトリウム(124mg、2.94mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温まで加温し、30分間攪拌した。その後、得られた溶液を濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C8H15DNO3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 175.1;実測値 175.1.
ステップ2.3-ヨードアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル-3-d
THF(4mL)中の3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル-3-d(180mg、1.03mmol)の溶液に、イミダゾール(141mg、2.07mmol)、トリフェニルホスフィン(677mg、2.58mmol)及びヨウ素(394mg、1.55mmol)を添加した。混合物を50℃まで加熱し、一晩攪拌した。その後、得られた溶液を濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C8H14DINO2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 285.0;実測値 285.0.
ステップ3.3-(5-ブロモピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル-3-d
THF(3mL)中の亜鉛末(97mg、1.48mmol)の溶液に、1,2-ジブロモエタン(19mg、0.1mmol)及びクロロトリメチルシラン(11mg、0.1mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、60℃で15分間攪拌してから、DMA(3mL)中の3-ヨードアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル-3-d(280mg、0.99mmol)を添加した。混合物を60℃まで加熱し、15分間攪拌してから室温まで冷却した。冷却した混合物に、2,5-ジブロモピリジン(257mg、1.08mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1:1)(40mg、0.049mmol)及びヨウ化銅(9mg、0.049mmol)を添加した。混合物を80℃まで2時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C13H17DBrN2O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 314.1;実測値 314.1.
ステップ4.3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル-3-d
ジオキサン(3mL)中の3-(5-ブロモピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル-3-d(206mg、0.66mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(250mg、0.98mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(54mg、0.066mmol)及び酢酸カリウム(126mg、1.31mmol)の混合物を、80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過して溶媒を真空中で蒸発させ、粗物質をBiotage Isoleraによって精製した。C19H29DBN2O4 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 362.2;実測値: 362.2.
ステップ5.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)-メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
DMF(5mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例53、ステップ2、2.5g、6.39mmol)の溶液に、N-ヨードスクシンイミド(2.87g、12.78mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で1時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.39g、8.31mmol)及びCs2CO3(3.12g、9.59mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈してEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaClで洗浄してNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C22H29IN3O2Si (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 522.1;実測値 522.1.
ステップ6.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル-3-d
1,4-ジオキサン(1mL)及び水(0.2mL)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)-メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(70mg、0.13mmol)の溶液に、3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル-3-d(63mg、0.17mmol)、炭酸セシウム(66mg、0.20mmol)及び(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(10mg、0.013mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、80℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をBiotage Isoleraによって精製し、所望の生成物を得た。C35H45DN5O4Si (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 629.3;実測値 629.3.
ステップ7.3-(6-(アゼチジン-3-イル-3-d)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ジクロロメタン(1mL)中の3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル-3-d(84mg、0.134mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物を精製することなく次のステップに直接使用した。C24H23DN5O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 399.2;実測値 399.2.
ステップ8.1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル-3-d)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
ジクロロメタン(0.5mL)中の3-(6-(アゼチジン-3-イル-3-d)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.05mmol)の溶液に、2-ヒドロキシ酢酸(4mg、0.05mmol)、トリメチルアミン(14mg、0.106mmol)及びBOP(21mg、0.048mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C26H25DN5O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 457.2;実測値 457.2.
ジクロロメタン(0.5mL)中の3-(6-(アゼチジン-3-イル-3-d)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.05mmol)の溶液に、2-ヒドロキシ酢酸(4mg、0.05mmol)、トリメチルアミン(14mg、0.106mmol)及びBOP(21mg、0.048mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。その後、それをMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C26H25DN5O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 457.2;実測値 457.2.
実施例180.4-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル
ステップ1.5-クロロ-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル
ジオキサン(20ml)及び水(4.00ml)中の2-ブロモ-5-クロロピリジン(2g、10.39mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(3.21g、10.39mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(0.85g、1.04mmol)、及びK3PO4(4.41g、20.79mmol)の混合物をN2でスパージし、80℃まで2時間加熱した。反応混合物をEtOAc/MeOHで希釈してceliteに通して濾過し、残留物をISCO NextGenによって精製した。C11H12ClN2O2 (M-C4H9+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 239.1;実測値 239.0.
ステップ2.4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
5%Rh/C(0.5g、4.86mmol)を、EtOH(10mL)及びEtOAc(10mL)中の5-クロロ-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボン酸tert-ブチル(1.5g、5.09mmol)の溶液に添加した。反応物をH2でパージし、水素を充填したバルーンに接続して室温で16時間攪拌した。完了後、反応物を、EtOAcを使用してCeliteに通して濾過した。次いで、濾液を濃縮乾固し、さらに精製することなく次の反応に使用した。C11H14ClN2O2 (M-C4H9+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 241.1;実測値 241.2.
ステップ3.4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1,4-ジオキサン(8mL)中の4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.75g、2.53mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.96g、3.79mmol)、酢酸カリウム(0.74g、7.58mmol)、XPhos(0.18g、0.379mmol)及び酢酸パラジウム(II)(0.085g、0.379mmol)の混合物をN2でスパージし、80℃まで1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、EtOAc/MeOHを使用して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。対応するボロン酸 C15H24BN2O4 (M-C6H10+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 307.2;実測値 307.2.
ステップ4.4-(3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
本化合物を、実施例53、ステップ3に記載した手順に従って調製し、出発物質として5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの代わりに、4-(6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(実施例75、ステップ6)を使用した。C25H22IN4O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 537.1;実測値 537.1.
ステップ5.4-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1,4-ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中の4-(3-ヨード-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(1.2g、2.237mmol)、4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.96g、2.46mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(0.183g、0.224mmol)及びK3PO4(1.43g、6.71mmol)の混合物をN2でスパージし、80℃まで2時間加熱した。反応混合物をEtOAc/MeOHで希釈してceliteに通して濾過し、残留物をISCO NextGenによって精製した。C40H43N6O4 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 671.3;実測値 671.3.
ステップ6.4-(6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
4-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(69mg、0.103mmol)に、DCM(0.5mL)及びTFA(1mL)を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。過剰のTFAを真空中で蒸発させ、残留物をDCMで希釈し、次いで飽和NaHCO3溶液を使用して中和した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。C35H35N6O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 571.3;実測値 571.3.
ステップ7.4-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル
ジオキサン(1ml)中の4-(6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(12mg、0.021mmol)及びトリエチルアミン(18μl、0.126mmol)の溶液に、カルボノクロリド酸メチル(8μl、0.105mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。反応物を水でクエンチしてDCMで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をDCM(1mL)中に溶解し、トリフル酸(0.1mL)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、次いでMeOHでクエンチして過剰のDCMを真空中で蒸発させた。残留物をCH3CNで希釈してSiliPrep Thiolカートリッジに通して濾過し、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出する、分取LCMS(Waters SunFire C18カラム、5um粒径、30×100mm)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C29H29N6O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 509.2;実測値 509.2.
ジオキサン(1ml)中の4-(6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(12mg、0.021mmol)及びトリエチルアミン(18μl、0.126mmol)の溶液に、カルボノクロリド酸メチル(8μl、0.105mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。反応物を水でクエンチしてDCMで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をDCM(1mL)中に溶解し、トリフル酸(0.1mL)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、次いでMeOHでクエンチして過剰のDCMを真空中で蒸発させた。残留物をCH3CNで希釈してSiliPrep Thiolカートリッジに通して濾過し、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出する、分取LCMS(Waters SunFire C18カラム、5um粒径、30×100mm)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C29H29N6O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 509.2;実測値 509.2.
実施例181.4-(6-メトキシ-3-(6-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピーク2
ステップ1.4-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(ピーク1及びピーク2)
ラセミ混合物を、実施例180、ステップ5に記載した手順に従って調製した。C40H43N6O4 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 671.3;実測値 671.3.次いで、2つのエナンチオマーを、分取FSC(ChrialPAK IH、21×250mm、30%MeOHのCO2溶液を用いて65mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=3.7分、tR,ピーク2=4.1分)で分離した。ピーク2を収集して溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ2.4-(6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(ピーク2)
本化合物を、実施例180、ステップ6に記載した手順に従って調製し、ラセミ物質(実施例180、ステップ5)の代わりに出発物質として4-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル ピーク2を使用した。C35H35N6O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 571.3;実測値 571.3.
ステップ3.4-(6-メトキシ-3-(6-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(ピーク2)
本化合物を、実施例180、ステップ7に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル ピーク2及びモルホリン-4-カルボニルクロリドを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C32H34N7O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 564.3;実測値 564.2.
本化合物を、実施例180、ステップ7に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル ピーク2及びモルホリン-4-カルボニルクロリドを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C32H34N7O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 564.3;実測値 564.2.
実施例182.4-(3-(6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピーク2
本化合物を、実施例180及び181、ステップ7に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル(実施例181、ステップ2、ピーク2)及び塩化アセチルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C29H29N6O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 493.2;実測値 493.2.
実施例183:4-(3-(6-(1-アセチルピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
ステップ1.3-(5-クロロピリジン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル
本化合物を、実施例180、ステップ1に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチルの代わりに、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルを使用した。C10H10ClN2O2 (M-C4H9+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 225.0;実測値 225.0.
ステップ2.3-(5-クロロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、ピーク1及びピーク2
5%Rh/C(0.58g、5.64mmol)を、THF(10mL)、EtOH(10mL)及びEtOAc(20.00mL)中の3-(5-クロロピリジン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.9g、6.77mmol)の溶液に添加した。反応物をH2でパージし、水素を充填したバルーンに接続して室温で20時間攪拌した。完了後、反応物を、EtOAcを使用してCeliteに通して濾過した。次いで、濾液を濃縮乾固し、ラセミ混合物を得た。C10H12ClN2O2 (M-C4H9+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 227.1;実測値 227.1.
2つのエナンチオマーを、分取FSC(Phenomenex Lux 5um Amylose-1、21.2×250mm、20%MeOHのCO2溶液を用いて70mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=2.9分、tR,ピーク2=3.4分)で分離した。ピーク2を収集して溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ3.3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、ピーク2
本化合物を、実施例180、ステップ3に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに、3-(5-クロロピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル ピーク2を使用した。対応するボロン酸 C14H22BN2O4 (M-C6H10+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 293.2;実測値 293.1.
ステップ4.3-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル ピークA及びピークB
ジアステレオマー混合物を、実施例180、ステップ5に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに、3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(ピーク2)を使用した。C39H41N6O4 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 657.3;実測値 657.2.次いで、2つのジアステレオマーを、分取FSC(Phenomenex Cellulose-1 5um 21.2×250mm、45%MeOHのCO2溶液を用いて100mL/分の流速で溶出、tR,ピークA=5.7分、tR,ピークB=6.1分)で分離した。ピークAを収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ5.4-(6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピークA
本化合物を、実施例180、ステップ6に記載した手順に従って調製し、4-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに、出発物質として3-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、ピークAを使用した。C34H33N6O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 557.3;実測値 557.2.
ステップ6.4-(3-(6-(1-アセチルピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピークA
本化合物を、実施例180、ステップ7に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピークA及び塩化アセチルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H27N6O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 479.2;実測値 479.2.
本化合物を、実施例180、ステップ7に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピークA及び塩化アセチルを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C28H27N6O2 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 479.2;実測値 479.2.
実施例184.4-(6-メトキシ-3-(6-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
本化合物を、実施例180、ステップ7に記載した手順に従って調製し、出発物質として4-(6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピークA及びモルホリン-4-カルボニルクロリドを使用した。生成物をTFA塩として単離した。C31H32N7O3 (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 550.3;実測値 550.2.
実施例185.4-(3-(1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
ステップ1.5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1,4-ジオキサン(1.2mL)及び水(0.24mL)中の5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(実施例75、ステップ7、150mg、0.291mmol)の溶液に、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトニトリル(81mg、0.35mmol)、リン酸カリウム(123mg、0.581mmol)、及びXphosPd G2(23mg、0.029mmol)を添加した。反応物をN2で脱気し、60℃で1時間攪拌した。その後、それを室温まで冷却してCeliteパッドに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。エナンチオマーの分離を、キラル分取SFC(ChiralPak IB-N 5um 20×250mm、20%MeOHを用いて40℃、70mL/分の流速で溶出、tR,ピーク1=7.1分、tR,ピーク2=7.7分)によって達成した。ピーク1を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。C27H26N7O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 496.2, 実測値: 496.2.
ステップ2.4-(3-(1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
ジクロロメタン(50μL)中の5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(36mg、0.073mmol)の溶液に、TFA(50μL、6.5mmol)を室温で添加した。反応混合物を30分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C22H18N7O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 396.2, 実測値 396.2.
ジクロロメタン(50μL)中の5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(36mg、0.073mmol)の溶液に、TFA(50μL、6.5mmol)を室温で添加した。反応混合物を30分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をMeOHで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C22H18N7O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 396.2, 実測値 396.2.
実施例186.4-(6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル
5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(ピーク1、50mg、0.097mmol)(単一のエナンチオマーを、15%EtOHのヘキサン溶液を用いて20mL/分の流速で溶出する、キラル分取HPLC Phenomenex Lux 5um Amylose-1(21.2×250mm)上でのキラル分離によって得た、tR,ピーク1=17.5分、tR,ピーク2=23.3分、50mg、0.097mmol)、(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(25.1mg、0.116mmol)、Xphos-PdG2(7.6mg、9.68μmol)、及びNaHCO3(16mg、0.194mmol)をバイアル内に入れ、バイアルを排気してN2で3回充填した。1,4-ジオキサン(1ml)及び水(100μl)を添加した後、反応混合物を70℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。DCM(1ml)及びTFA(0.5ml)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、混合物をCH3CN及び水で希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)で精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H28N7O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 466.2;実測値 466.2
実施例187.3-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)プロパンニトリル
MeCN(1mL)中の3-(6-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.039mmol、実施例172)の溶液に、3-ブロモプロパンニトリル(15mg、0.12mmol)及び炭酸セシウム(63mg、0.19mmol)を添加した。反応物を50℃で2時間加熱した。その後、それをジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(0.5mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸(0.1mL)中に溶解した。反応物を室温で攪拌した。30分後、反応混合物を4N NaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を水、飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を濾過して濃縮乾固した。残留物をTFA及びMeOHで酸性化し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。生成物をTFA塩として単離した。C27H27N6O (M+H)+に対するLC-MS計算値: m/z = 451.2;実測値 451.2.
実施例188.N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-メトキシ-N-メチルアセトアミド
本化合物を、実施例178に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに2-メトキシ酢酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C29H32N5O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 498.2;実測値: 498.2.
実施例189.N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド
本化合物を、実施例178に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに3-ヒドロキシプロパン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C29H32N5O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 498.2;実測値: 498.2.
実施例190.(S)-N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド
本化合物を、実施例178に記載した手順に従って調製し、出発物質として2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(S)-2-ヒドロキシプロパン酸を使用した。生成物をTFA塩として単離した。C29H32N5O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 498.2;実測値: 498.2.
実施例191A.1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
ステップ1.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
NIS(0.220g、0.978mmol)を、DMF(10ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(0.20g、0.754mmol)の溶液に添加した。80℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン(0.3ml、2.2mmol)及びBoc無水物(0.411g、1.89mmol)を添加した。さらに室温で1時間攪拌した後、水を添加して析出した生成物を濾過によって収集し、風乾させた。粗物質をBiotage Isoleraによって精製し、白色固体(0.29g、78%)を得た。C21H23IN3O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 492.1;実測値 492.1.
ステップ2.1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル
トルエン(20ml)及び水(2ml)中の2,5-ジブロモピリジン(0.49g、2.075mmol)、1-(トリフルオロ-l4-ボラネイル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル、カリウム塩(0.30g、1.04mmol)、炭酸セシウム(1.01g、3.11mmol)、及びcataCXium(登録商標)A Pd G3(0.076g、0.104mmol)の混合物を、80℃まで40時間加熱した。その後、溶液を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C11H12BrN2O2 (M-C4H7)+に対するLCMS計算値: m/z = 283.0;実測値: 283.1.
ステップ3.1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル
ジオキサン(2.5ml)中の1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル(85mg、0.25mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(89mg、0.35mmol)、PdCl2dppf.DCM(31mg、0.038mmol)、及び酢酸カリウム(74mg、0.75mmol)の混合物を、85℃で20時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却してceliteに通して濾過し、EtOAcで洗浄して濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C15H22BN2O4 (M-C6H9)+に対するLCMS計算値: m/z = 305.2;実測値: 305.1.
ステップ4.3-(6-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ジオキサン(5ml)及び水(0.5ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(450mg、0.916mmol)、1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル(531mg、1.374mmol)、SPhos Pd G3(107mg、0.137mmol)、及び炭酸セシウム(895mg、2.75mmol)の混合物を、80℃まで20時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈して生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(3mL)中に溶解し、TFA(2mL)を添加した。溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去して残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C26H26N5O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 424.2;実測値: 424.4.
ステップ5.1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
DMF(0.5ml)中の3-(6-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.047mmol)、2-ヒドロキシ酢酸(4mg、0.052mmol)、HATU(20mg、0.052mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(25μl、0.142mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。次いで、混合物をMeCNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C28H28N5O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 482.2;実測値 482.4.
DMF(0.5ml)中の3-(6-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.047mmol)、2-ヒドロキシ酢酸(4mg、0.052mmol)、HATU(20mg、0.052mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(25μl、0.142mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。次いで、混合物をMeCNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C28H28N5O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 482.2;実測値 482.4.
実施例191B及び実施例191C.1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、2つのエナンチオマー
1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オンの2つのエナンチオマーを、キラルSFC(Phenomenex Cellulose-3、2×250mm、40%MeOHのCO2溶液を用いて65mL/分の流速で溶出)で分離した。実施例191B:ピーク1、tR=3.4分。実施例191C:ピーク2、tR=4.1分。C28H28N5O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 482.2;実測値 482.4.
実施例192.(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン
本化合物を、実施例191に記載した手順に従って調製し、2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(R)-4-メチルモルホリン-3-カルボン酸塩酸塩を使用した。C32H35N6O3 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 551.3;実測値 551.3.
実施例193.5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
DCM(1ml)中の3-(6-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(20mg、0.047mmol)、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(14mg、0.142mmol)、及びトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(20mg、0.094mmol)の混合物を、室温で20時間攪拌した。その後、溶液をTFA(0.5mL)でクエンチした。混合物をMeCNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C31H34N5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 508.3;実測値 508.4.
実施例194A.2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール
DCM(1ml)中の3-(6-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(30mg、0.071mmol)、2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒド(37mg、0.213mmol)、及びトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(30mg、0.142mmol)の混合物を、室温で20時間攪拌した。その後、溶液を水で希釈し、生成物をDCMで抽出した。組み合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C28H30N5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 468.2;実測値 468.4.
実施例194B及び実施例194C.2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、2つのエナンチオマー
2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オールの2つのエナンチオマーを、キラル分取HPLC(Phenomenex Lux 5um Cellulose-2、21.2×250mm、30%EtOHのヘキサン溶液を用いて20mL/分の流速で溶出)で分離した。実施例194B:ピーク1、tR=14.4分。実施例194C:ピーク2、tR=16.1分。C28H30N5O2 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 468.2;実測値 468.4.
実施例195.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-((R)-4-メチルモルホリン-3-カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル
ステップ1.3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-シアノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
THF(30ml)中の3-シアノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.18g、6.01mmol)及び5-ブロモ-2-フルオロピリジン(1.06g、6.01mmol)の溶液に、0℃でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(6.6ml、6.6mmol)を滴下した。得られた溶液を0℃で1時間攪拌し、次いで室温まで加温して、さらに2時間攪拌した。その後、溶液を水でクエンチし、生成物をDCMで抽出した。組み合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C11H11BrN3O2 (M-C4H7)+に対するLCMS計算値: m/z = 296.0;実測値: 296.0.
ステップ2.3-シアノ-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
ジオキサン(30ml)中の3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-シアノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.72g、4.88mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.74g、6.84mmol)、PdCl2dppf.DCM(0.6g、0.732mmol)、及び酢酸カリウム(1.44g、14.65mmol)の混合物を、85℃で20時間加熱した。次いで、反応混合物をceliteに通して濾過し、EtOAcで洗浄して濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C17H23BN3O4 (M-C4H7)+に対するLCMS計算値: m/z = 344.2;実測値: 344.1.
ステップ3.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル
ジオキサン(6ml)及び水(0.6ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg、1.02mmol)、3-シアノ-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(813mg、2.04mmol)、SPhos Pd G3(159mg、0.204mmol)、及び炭酸セシウム(995mg、3.05mmol)の混合物を、80℃まで2時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈して生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(3mL)中に溶解し、TFA(2mL)を添加した。溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去して残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C26H25N6O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 437.2;実測値: 437.4.
ステップ4.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-((R)-4-メチルモルホリン-3-カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル
DMF(0.5ml)中の3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル(20mg、0.046mmol)、(R)-4-メチルモルホリン-3-カルボン酸塩酸塩(9mg、0.050mmol)、HATU(19mg、0.050mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(24μl、0.137mmol)の混合物を、室温で20時間攪拌した。次いで、混合物をMeCNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C32H34N7O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 564.3;実測値 564.3.
DMF(0.5ml)中の3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル(20mg、0.046mmol)、(R)-4-メチルモルホリン-3-カルボン酸塩酸塩(9mg、0.050mmol)、HATU(19mg、0.050mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(24μl、0.137mmol)の混合物を、室温で20時間攪拌した。次いで、混合物をMeCNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C32H34N7O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 564.3;実測値 564.3.
実施例196.(R)-4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(4-メチルモルホリン-3-カルボニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
本化合物を、実施例165に記載した手順に従って調製し、2-ヒドロキシ酢酸の代わりに(R)-4-メチルモルホリン-3-カルボン酸塩酸塩を使用した。C33H36N7O3 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 578.3;実測値 578.3.
実施例197.1-(1-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
ステップ1.1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル
ジオキサン(5.3ml)中の1-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル(150mg、0.529mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(188mg、0.740mmol)、Pd2dba3(48mg、0.053mmol)、XPhos(50mg、0.106mmol)、及び酢酸カリウム(156mg、1.586mmol)の混合物を、100℃で20時間加熱した。次いで、反応混合物をceliteに通して濾過し、EtOAcで洗浄して濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C15H23BN3O4 (M-C4H7)+に対するLCMS計算値: m/z = 320.2;実測値: 320.1.
ステップ2.3-(1-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ジオキサン(2ml)及び水(0.200ml)中の5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-ヨード-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg、0.305mmol)、1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチル(172mg、0.458mmol)、SPhos Pd G3(48mg、0.061mmol)、及び炭酸セシウム(298mg、0.916mmol)の混合物を、80℃で2時間加熱した。その後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈して生成物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過して濃縮乾固した。次いで、残留物をDCM(3mL)中に溶解し、TFA(2mL)を添加した。溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、溶媒を除去して残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。C24H25N6O (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 413.2;実測値: 413.4
ステップ3.1-(1-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン
DMF(0.5ml)中の3-(1-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10mg、0.024mmol)、2-ヒドロキシ酢酸(2mg、0.024mmol)、HATU(14mg、0.036mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9μl、0.048mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、混合物をMeCNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C26H27N6O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 471.2;実測値 471.2.
DMF(0.5ml)中の3-(1-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(10mg、0.024mmol)、2-ヒドロキシ酢酸(2mg、0.024mmol)、HATU(14mg、0.036mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9μl、0.048mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、混合物をMeCNで希釈し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含有するアセトニトリル/水のグラジエントで、60mL/分の流速で溶出)によって精製した。C26H27N6O3 (M+H)+に対するLCMS計算値: m/z = 471.2;実測値 471.2.
実施例198.3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピロリジン-3-カルボニトリル
本化合物を、実施例195に記載した手順に従って調製し、(R)-4-メチルモルホリン-3-カルボン酸塩酸塩の代わりに2-ヒドロキシ酢酸を使用した。C28H27N6O3 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 495.2;実測値 495.1.
実施例199.(S)-4-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1,3-ジメチルピペラジン-2-オン
本化合物を、実施例160に記載した手順に従って調製し、ピペリジン-4-オールの代わりに(S)-1,3-ジメチルピペラジン-2-オンを使用した。C28H31N6O2 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 483.2;実測値 483.2.
実施例200.(1R,4R)-5-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
本化合物を、実施例160に記載した手順に従って調製し、ピペリジン-4-オールの代わりに(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを使用した。C27H28N5O2 (M+H)+ に対するLC-MS計算値: m/z = 454.2;実測値 454.4.
実施例A
FGFR酵素アッセイ
例示した化合物の阻害剤効力を、生成物形成を検出するためのFRET測定を使用してペプチドリン酸化を測定する酵素不連続アッセイで決定した。阻害剤をDMSO中で段階希釈し、0.2μLの量を384ウェルプレートのウェルに移した。アッセイ緩衝液(50mM HEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01%Tween-20、5mM DTT、pH7.5)中で希釈した、リン酸化及び非リン酸化タンパク質を含む、5μL/ウェル量のFGFRの酵素アイソフォーム(FGFR-1、-2、-3野生型及び変異体アイソフォーム、FGFR-4)をプレートに添加し、周囲温度で5~15分間、阻害剤と共にプレインキュベートした。適切な対照物(酵素ブランク及び阻害剤を含まない酵素)をプレート上に含んだ。アッセイ緩衝液中にビオチン化EQEDEPEGDYFEWLEペプチド基質(配列番号.1)及びATPの両方を含有する5μL/ウェル量の添加によって反応を開始させた。ペプチド基質の10μL/ウェルの反応濃度が500nmであったのに対して、ATP濃度はATPのKm付近または未満に維持した。ATPのKm値を、一連の別個の実験であらかじめ決定した。反応プレートを25℃で1時間インキュベートし、5μL/ウェルのクエンチ溶液(50mM Tris、150mM NaCl、0.5mg/mLのBSA、pH7.8、45mM EDTA、600nMスタウロスポリンと、3.75nM Eu抗体PY20及び180nM APC-ストレプトアビジンのPerkin Elmer Lance試薬)の添加によって反応を終了させた。プレートを周囲温度で約10分間平衡化してから、PheraStarプレートリーダー(BMG Labtech)機器上でスキャンした。
FGFR酵素アッセイ
例示した化合物の阻害剤効力を、生成物形成を検出するためのFRET測定を使用してペプチドリン酸化を測定する酵素不連続アッセイで決定した。阻害剤をDMSO中で段階希釈し、0.2μLの量を384ウェルプレートのウェルに移した。アッセイ緩衝液(50mM HEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01%Tween-20、5mM DTT、pH7.5)中で希釈した、リン酸化及び非リン酸化タンパク質を含む、5μL/ウェル量のFGFRの酵素アイソフォーム(FGFR-1、-2、-3野生型及び変異体アイソフォーム、FGFR-4)をプレートに添加し、周囲温度で5~15分間、阻害剤と共にプレインキュベートした。適切な対照物(酵素ブランク及び阻害剤を含まない酵素)をプレート上に含んだ。アッセイ緩衝液中にビオチン化EQEDEPEGDYFEWLEペプチド基質(配列番号.1)及びATPの両方を含有する5μL/ウェル量の添加によって反応を開始させた。ペプチド基質の10μL/ウェルの反応濃度が500nmであったのに対して、ATP濃度はATPのKm付近または未満に維持した。ATPのKm値を、一連の別個の実験であらかじめ決定した。反応プレートを25℃で1時間インキュベートし、5μL/ウェルのクエンチ溶液(50mM Tris、150mM NaCl、0.5mg/mLのBSA、pH7.8、45mM EDTA、600nMスタウロスポリンと、3.75nM Eu抗体PY20及び180nM APC-ストレプトアビジンのPerkin Elmer Lance試薬)の添加によって反応を終了させた。プレートを周囲温度で約10分間平衡化してから、PheraStarプレートリーダー(BMG Labtech)機器上でスキャンした。
GraphPad prismまたはXLfitのいずれかを使用して、データを分析した。データを4パラメータロジスティック方程式にフィッティングし、可変Hill係数によるシグモイド用量反応曲線を生成することによって、IC50値を得た。Prism方程式:Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill slope))、XLfit方程式:Y=(A+((B-A)/(1+((X/C)^D))))、式中、Xは阻害剤濃度の対数であり、Yは応答である。1μM以下のIC50を有する化合物を活性と見なす。
GraphPad prism3を使用してデータを分析した。IC50値を、データを可変勾配によるシグモイド用量反応の方程式にフィッティングすることによって得た。Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))、式中、Xは濃度の対数であり、Yは応答である。1μM以下のIC50を有する化合物を活性と見なす。
表1は、アッセイ緩衝液で希釈し、プレートに添加して4時間プレインキュベートした後、FGFR酵素アッセイでアッセイした本発明の化合物のIC50データを提供する。記号:「+」は、6nM未満のIC50を示し、「++」は、6nM以上40nM未満のIC50を示し、「+++」は、40nM以上100nM未満のIC50を示し、「++++」は、100nM以上のIC50を示す。
US2018/0072718に開示されている化合物も、上に記載したプロトコールに従ってFGFR3阻害活性について評価した。したがって、表2は、US2018/0072718の化合物のIC50データを提供する。記号:「+」は、6nM未満のIC50を示し、「++」は、6nM以上60nM未満のIC50を示し、「+++」は、60nM以上200nM未満のIC50を示し、「++++」は、200nM以上のIC50を示す。
実施例B:発光生存能アッセイ
RT112細胞(細胞株及び遺伝子プロファイルは表3でさらに詳述)を、ATCC(Manassas,VA)から購入し、RPMI、10%FBS(Gibco/Life Technologies)中で維持する。細胞の生存能に対する試験化合物の効果を測定するために、細胞を、50ulのある濃度範囲の試験化合物の存在下または不存在下で、黒色96ウェルGreinerポリスチレン内にRPMI 10%FBS(5×103細胞/ウェル/50μL中)と共に播種する。3日後、100ulのCellTiter-Glo試薬(Promega)を添加する。発光をTopCount(PerkinElmer)で読み取る。IC50の決定を、GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対して阻害パーセントの曲線をフィッティングすることによって実施する。
RT112細胞(細胞株及び遺伝子プロファイルは表3でさらに詳述)を、ATCC(Manassas,VA)から購入し、RPMI、10%FBS(Gibco/Life Technologies)中で維持する。細胞の生存能に対する試験化合物の効果を測定するために、細胞を、50ulのある濃度範囲の試験化合物の存在下または不存在下で、黒色96ウェルGreinerポリスチレン内にRPMI 10%FBS(5×103細胞/ウェル/50μL中)と共に播種する。3日後、100ulのCellTiter-Glo試薬(Promega)を添加する。発光をTopCount(PerkinElmer)で読み取る。IC50の決定を、GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対して阻害パーセントの曲線をフィッティングすることによって実施する。
実施例C:pFGFR2及びpFGFR1、3機能的細胞HTRFアッセイ
リン酸化線維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)を測定するために、KATOIII細胞(ヒト胃癌)をATCCから購入し、20%FBSを含むイスコフ(Gibco/Life Technologies)中で維持する。pFGFR2アッセイでは、KATOIII細胞を、Corning 96ウェル平底組織培養処理プレート中の、5%FBS及びイスコフ培地中に5×104細胞/ウェルで一晩播種する。翌朝、0.5%FBSを含む50μlの新鮮な培地を、同様に50ulのある濃度範囲の試験化合物の存在下または不存在下で1時間、37℃、5%CO2でインキュベートする。細胞をPBSで洗浄し、標準的なプロテアーゼ阻害剤を含むCell Signaling Lysis Bufferを用いて室温で45分間溶解する。合計で4μlのCis Bio Anti Phospho-YAP d2及びCis Bio Anti Phospho-YAP Cryptateを共に溶解物に添加し、(キットの指示に従って)十分に混合する。次いで、16μlを384ウェルGreiner白色プレートに移し、4℃で一晩暗所において保存する。プレートを、Pherastarプレートリーダー上で665nm及び620nmの波長で読み取る。IC50の決定を、GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対して阻害剤の阻害パーセントの曲線をフィッティングすることによって実施する。
リン酸化線維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)を測定するために、KATOIII細胞(ヒト胃癌)をATCCから購入し、20%FBSを含むイスコフ(Gibco/Life Technologies)中で維持する。pFGFR2アッセイでは、KATOIII細胞を、Corning 96ウェル平底組織培養処理プレート中の、5%FBS及びイスコフ培地中に5×104細胞/ウェルで一晩播種する。翌朝、0.5%FBSを含む50μlの新鮮な培地を、同様に50ulのある濃度範囲の試験化合物の存在下または不存在下で1時間、37℃、5%CO2でインキュベートする。細胞をPBSで洗浄し、標準的なプロテアーゼ阻害剤を含むCell Signaling Lysis Bufferを用いて室温で45分間溶解する。合計で4μlのCis Bio Anti Phospho-YAP d2及びCis Bio Anti Phospho-YAP Cryptateを共に溶解物に添加し、(キットの指示に従って)十分に混合する。次いで、16μlを384ウェルGreiner白色プレートに移し、4℃で一晩暗所において保存する。プレートを、Pherastarプレートリーダー上で665nm及び620nmの波長で読み取る。IC50の決定を、GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対して阻害剤の阻害パーセントの曲線をフィッティングすることによって実施する。
リン酸化線維芽細胞増殖因子受容体3(FGFR3)を測定するために、自社の安定した細胞株BAF3-TEL-FGFR1またはBAF3-TEL-FGFR3を、10%FBS及び1ug/mlのピューロマイシンを含むRPMI(Gibco/Life Technologies)中で維持する。アッセイのために、無血清及びピューロマイシン不含RPMI培地中の、12nlのBAF3-TEL-FGFR1またはBAF3-TEL-FGFR3細胞を1×106細胞/mlで、ある濃度範囲の20nlドットの化合物をすでに含有しているGreiner白色384プレートに添加する。プレートを室温で2分間穏やかに振盪(100rpm)し、十分に混合して37℃、5%CO2で単層中において2時間インキュベートする。4μl/ウェルの溶解緩衝液#3(Cis Bio)の1/25希釈物を標準的なプロテアーゼ阻害剤と共に添加し、室温で20分間、200rpmで振盪する。合計で4μlのCis Bio Tb-pFGFR Ab(10ng)及びd2-FGFR3(1ng)を共に溶解物に添加して十分に混合する。プレートを密封し、暗所において室温で一晩インキュベートする。プレートを、Pherastarプレートリーダー上で665nm及び620nmの波長で読み取る。IC50の決定を、GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対して阻害剤の阻害パーセントの曲線をフィッティングすることによって実施する。
実施例D:pFGFR3機能的全血HTRFアッセイ
全血アッセイにおいてリン酸化線維芽細胞増殖因子受容体3(FGFR3)を測定するために、自社の安定した細胞株BAF3-TEL-FGFR3を、10%FBS及び1μg/mlのピューロマイシンを含むRPMI(Gibco/Life Technologies)中で維持する。アッセイでは、10%FBS及びピューロマイシン不含RPMI培地中の100ulのBAF3-TEL-FGFR3細胞を5×104細胞/ウェルで、フィブロネクチンをコーティングした96ウェル組織培養プレート(5ug/ml)に37℃、5%CO2で一晩添加する。翌日、血清を、低速スピン、1200、RPMによって血液の上清から分離し、56℃で15分間インキュベートすることによって熱非働化する。30μlの冷却した血清を、70nMドットのある濃度範囲の化合物をあらかじめ点在させた96ウェルプレートに添加する。細胞プレートを培地で穏やかに洗浄し、全ての血液/化合物混合物をプレートに添加して、プレートを37℃、5%CO2で2時間インキュベートする。プレートの血液を、ウェルの側面に培地を添加し、次いで培地をプレートから捨て、プレートをペーパータオル上に少しの間だけ置いて水分を除去することによって穏やかに2回洗浄する。70μl/ウェルの1倍の溶解緩衝液#1(Cis Bio)を標準的なプロテアーゼ阻害剤と共に添加し、室温で30分間、400rpmで振盪する。溶解後、プレートを5分間遠心沈殿し、16uLの溶解物を384ウェル小容量プレートに移す。合計で4μlのCis Bio Tb-pFGFR Ab(10ng)及びd2-FGFR3(1ng)を共に溶解物に添加して十分に混合する。プレートを密封し、暗所において室温で一晩インキュベートする。プレートを、Pherastarプレートリーダー上で665nm及び620nmの波長で読み取る。IC50の決定を、GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対して阻害剤の阻害パーセントの曲線をフィッティングすることによって実施する。
全血アッセイにおいてリン酸化線維芽細胞増殖因子受容体3(FGFR3)を測定するために、自社の安定した細胞株BAF3-TEL-FGFR3を、10%FBS及び1μg/mlのピューロマイシンを含むRPMI(Gibco/Life Technologies)中で維持する。アッセイでは、10%FBS及びピューロマイシン不含RPMI培地中の100ulのBAF3-TEL-FGFR3細胞を5×104細胞/ウェルで、フィブロネクチンをコーティングした96ウェル組織培養プレート(5ug/ml)に37℃、5%CO2で一晩添加する。翌日、血清を、低速スピン、1200、RPMによって血液の上清から分離し、56℃で15分間インキュベートすることによって熱非働化する。30μlの冷却した血清を、70nMドットのある濃度範囲の化合物をあらかじめ点在させた96ウェルプレートに添加する。細胞プレートを培地で穏やかに洗浄し、全ての血液/化合物混合物をプレートに添加して、プレートを37℃、5%CO2で2時間インキュベートする。プレートの血液を、ウェルの側面に培地を添加し、次いで培地をプレートから捨て、プレートをペーパータオル上に少しの間だけ置いて水分を除去することによって穏やかに2回洗浄する。70μl/ウェルの1倍の溶解緩衝液#1(Cis Bio)を標準的なプロテアーゼ阻害剤と共に添加し、室温で30分間、400rpmで振盪する。溶解後、プレートを5分間遠心沈殿し、16uLの溶解物を384ウェル小容量プレートに移す。合計で4μlのCis Bio Tb-pFGFR Ab(10ng)及びd2-FGFR3(1ng)を共に溶解物に添加して十分に混合する。プレートを密封し、暗所において室温で一晩インキュベートする。プレートを、Pherastarプレートリーダー上で665nm及び620nmの波長で読み取る。IC50の決定を、GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対して阻害剤の阻害パーセントの曲線をフィッティングすることによって実施する。
実施例E:KATOIII全血pFGFR2α ELISAアッセイ
KATO III添加全血アッセイにおいてチロシン-リン酸化線維芽細胞増殖因子受容体2アルファ(FGFR2α)を測定するために、KATO III細胞をATCCから購入し、20%FBSを含むイスコフ培地(Gibco/Life Technologies)中で維持する。試験化合物のFGFR2α活性の阻害を測定するために、細胞を、イスコフ、0.2%FBSを用いて5×106細胞/mlで再懸濁する。次いで、50μLの細胞を96ディープウェルの2mlポリプロピレンアッセイブロック(Costar)に、ある濃度範囲の試験化合物及び300ulのヘパリン処理したヒト全血(Biological Specialty Corp,Colmar PA)の存在下または不存在下で添加する。37℃で4時間インキュベートした後、Qiagen EL緩衝液を使用して赤血球を溶解し、細胞溶解物を標準的なプロテアーゼ阻害剤カクテル(Calbiochem/EMD)及びPMSF(Sigma)を含有する溶解緩衝液(Cell Signaling)中に30分間氷を用いて再懸濁させる。溶解物を標準的なV底プロピレン組織培養プレートに移し、-80℃で一晩凍結する。試料をR&D Systems DuoSet IC Human Phospho-FGF R2α ELISAで試験し、450nmに設定して波長補正を540にしたSpectraMax M5マイクロプレートを使用してプレートを測定する。IC50の決定を、GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対して阻害剤の阻害パーセントの曲線をフィッティングすることによって実施する。
KATO III添加全血アッセイにおいてチロシン-リン酸化線維芽細胞増殖因子受容体2アルファ(FGFR2α)を測定するために、KATO III細胞をATCCから購入し、20%FBSを含むイスコフ培地(Gibco/Life Technologies)中で維持する。試験化合物のFGFR2α活性の阻害を測定するために、細胞を、イスコフ、0.2%FBSを用いて5×106細胞/mlで再懸濁する。次いで、50μLの細胞を96ディープウェルの2mlポリプロピレンアッセイブロック(Costar)に、ある濃度範囲の試験化合物及び300ulのヘパリン処理したヒト全血(Biological Specialty Corp,Colmar PA)の存在下または不存在下で添加する。37℃で4時間インキュベートした後、Qiagen EL緩衝液を使用して赤血球を溶解し、細胞溶解物を標準的なプロテアーゼ阻害剤カクテル(Calbiochem/EMD)及びPMSF(Sigma)を含有する溶解緩衝液(Cell Signaling)中に30分間氷を用いて再懸濁させる。溶解物を標準的なV底プロピレン組織培養プレートに移し、-80℃で一晩凍結する。試料をR&D Systems DuoSet IC Human Phospho-FGF R2α ELISAで試験し、450nmに設定して波長補正を540にしたSpectraMax M5マイクロプレートを使用してプレートを測定する。IC50の決定を、GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対して阻害剤の阻害パーセントの曲線をフィッティングすることによって実施する。
実施例F:FGFR経路の阻害
化合物の細胞効力を、FGFR2/3が変化した細胞株において、FGFRまたはFGFR下流エフェクターの線維芽細胞増殖因子受容体基質2(FRS2)及び細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)のリン酸化を測定することによって決定した。
化合物の細胞効力を、FGFR2/3が変化した細胞株において、FGFRまたはFGFR下流エフェクターの線維芽細胞増殖因子受容体基質2(FRS2)及び細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)のリン酸化を測定することによって決定した。
リン酸化線維芽細胞増殖因子受容体、線維芽細胞増殖因子受容体基質2(FRS2)及び細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)を測定するために、細胞(細胞株及び生成したデータの種類に関する詳細は表4でさらに詳述)を、Corning 6ウェル組織培養処理プレート中の、10%FBS及びRPMI培地中に一晩、5~7.5×105細胞/ウェルで6ウェルプレートに播種した。翌朝、10%FBSを含む2mlの新鮮な培地を、ある濃度範囲の試験化合物の存在下または不存在下で4時間、37℃、5%CO2でインキュベートする。細胞をPBSで洗浄し、標準的なプロテアーゼ阻害剤を含むCell Signaling Lysis Bufferで溶解した。20~40μgの全タンパク質溶解物を、以下の抗体を使用したウェスタンブロット分析に適用した:R&D Systems(Minneapolis,MN)製のホスホ-FRS2 Tyr436(AF5126)、Cell Signaling Technologies(Danvers,MA)製のホスホ-FGFR-Tyr653/654(#2476S)、ホスホ-ERK1/2-Thr202/Tyr204(#9101L)及び全ERK1/2(#9102L)。
実施例G:FGFR2/3の変化を有するインビボ腫瘍モデルに対する活性
化合物のインビボ活性を、変化したFGFR2/3モデルにおいて様々な用量の化合物で処理した場合の腫瘍成長を測定することによって決定した。
化合物のインビボ活性を、変化したFGFR2/3モデルにおいて様々な用量の化合物で処理した場合の腫瘍成長を測定することによって決定した。
RT112/84腫瘍細胞(85061106、ECACC、UK)を、供給元によって推奨されているように維持した(腫瘍モデルは表5でさらに詳述)。実験の0日目に、2.0×106のRT112/84細胞を、1:1のPBS対マトリゲル(354263、Corning)と共に雌NSGマウス(Jackson)の右後側腹部に皮下接種した。0(ビヒクル)、100mg/kg、30mg/kgまたは10mg/kgのPO QDでの化合物による処置を、腫瘍接種後、腫瘍が平均でおよそ200mm3となった場合に7日目に開始し、試験の終了まで継続した。マウスを、腫瘍成長及び明白な忍容性について実験期間にわたってモニターした。腫瘍体積は式(L×W2)/2を使用して算出し、式中、L及びWは、それぞれ長さ及び幅の寸法を指す。腫瘍成長阻害(TGI)は、式(1-(VT/VC))*100を使用して算出し、式中、VTは処置最終日の処置群の腫瘍体積であり、VCは処置最終日の対照群の腫瘍体積である。一元配置ANOVAを使用して、試験の最後に処置群間の統計的有意差を決定した。
本明細書に記載されているものに加えて、本発明の様々な修正が、前述の記載から当業者には明らかとなる。そのような修正はまた、添付の特許請求の範囲内であることが意図される。本出願で引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を含む各参考文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
Claims (59)
- 式(I):
Cy1が、フェニル及び5~6員ヘテロアリールから選択され、ここで各5~6員ヘテロアリールが、少なくとも1個の環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1個、2個、または3個の環形成ヘテロ原子を有し、ここで前記N及びSが場合により酸化され、ここで5~6員ヘテロアリールの環形成炭素原子が、オキソによって場合により置換されてカルボニル基を形成し、ここで前記フェニル及び前記5~6員ヘテロアリールは各々、R10から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
R1が、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、C1~3アルコキシ-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、H2N-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニル、及びC1~6アルコキシカルボニルから選択され、ここで場合により前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C1~6ハロアルキル、前記C3~6シクロアルキル、前記4~5員ヘテロシクロアルキル、前記C1~6アルコキシ、前記C1~6ハロアルコキシ、前記C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、前記C1~3アルコキシ-C1~3アルコキシ、前記HO-C1~3アルコキシ、前記HO-C1~3アルキル、前記シアノ-C1~3アルキル、前記H2N-C1~3アルキル、前記C1~6アルキルアミノ、前記ジ(C1~6アルキル)アミノ、前記C1~6アルキルチオ、前記C1~6アルキルスルホニル、前記C1~6アルキルカルボニル、及び前記C1~6アルコキシカルボニルの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられ、
各R2及びR3が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員ヘテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NORa2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール、前記5~10員へテロアリール、前記C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、前記4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、前記C6~10アリール-C1~3アルキレン及び前記5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換されるか、
あるいはフェニル環上の2つの隣接するR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1個または2個の環形成ヘテロ原子を有し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環の環形成炭素原子が、オキソによって場合により置換されてカルボニル基を形成し、ここで前記縮合5員または6員シクロアルキル環、及び前記縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
nが0、1、2、及び3から選択され、
各R10が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員ヘテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NORa1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、及びS(O)2NRc1Rd1から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~12員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール、前記5~10員へテロアリール、前記C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、前記4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、前記C6~10アリール-C1~3アルキレン及び前記5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員ヘテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール、前記5~10員へテロアリール、前記C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、前記4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、前記C6~10アリール-C1~3アルキレン及び前記5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~6シクロアルキル、前記C6~10アリール、前記5~10員ヘテロアリール及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R21が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員ヘテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール、前記5~10員へテロアリール、前記C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、前記4~10員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、前記C6~10アリール-C1~3アルキレン及び前記5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R22が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、及びS(O)2NRc6Rd6から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~6シクロアルキル、前記フェニル、前記5~6員ヘテロアリール及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール及び前記5~10員へテロアリールは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc1及びRd1が、それらが結合している前記N原子と共に、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール及び前記5~10員へテロアリールは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Re1が、H、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1~6アルキルカルバミル、ジ(C1~6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル及びジ(C1~6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ra2、Rc2及びRd2が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール及び前記5~10員へテロアリールは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc2及びRd2が、それらが結合している前記N原子と共に、R21から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及び5~10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール及び前記5~10員へテロアリールは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Re2が、H、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1~6アルキルカルバミル、ジ(C1~6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル及びジ(C1~6アルキル)アミノスルホニルから独立して選択され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~6シクロアルキル、前記フェニル、前記5~6員ヘテロアリール及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc3及びRd3が、それらが結合している前記N原子と共に、R12から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~6シクロアルキル、前記フェニル、前記5~6員ヘテロアリール及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra4、Rc4及びRd4が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~6シクロアルキル、前記フェニル、前記5~6員ヘテロアリール及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc4及びRd4が、それらが結合している前記N原子と共に、R22から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb4が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C2~6アルキニル、前記C3~6シクロアルキル、前記フェニル、前記5~6員ヘテロアリール及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra5、Rc5及びRd5が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル及び前記C2~6アルキニルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rb5が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル及び前記C2~6アルキニルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra6、Rc6及びRd6が、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル及び前記C2~6アルキニルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rb6が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル及び前記C2~6アルキニルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rgが、OH、NO2、CN、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~2アルキレン、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、C1~3アルコキシ-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルコキシ、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、H2N-C1~3アルキル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、チオ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルフィニル、C1~6アルキルスルホニル、カルバミル、C1~6アルキルカルバミル、ジ(C1~6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルコキシカルボニル、C1~6アルキルカルボニルアミノ、C1~6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1~6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1~6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1~6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1~6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノカルボニルアミノから独立して選択される、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Cy1が、フェニル、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、ここで前記フェニル、前記ピリジニル、及び前記ピラゾリルは各々、R10から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Cy1が、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここで前記フェニル、前記ピリジン-3-イル、及び前記ピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Cy1が、R10から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される5~6員ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Cy1が、ピラゾール-4-イル及びピリジン-3-イルから選択され、ここで前記ピラゾール-4-イル及び前記ピリジン-3-イルは各々、R10から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~5シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、ここで場合により前記C1~6アルキル、前記C1~6ハロアルキル、前記C3~5シクロアルキル、前記4~5員ヘテロシクロアルキル、前記C1~6アルコキシ、前記C1~6ハロアルコキシ、前記C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、前記HO-C1~3アルキル、前記C1~6アルキルアミノ、及び前記ジ(C1~6アルキル)アミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられる、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、Cl、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、ヒドロキシメチル、C1~2アルコキシ、C1~2ハロアルコキシ及びC1~2アルキルアミノから選択され、ここで場合により前記C1~2アルキル、前記C1~2ハロアルキル、前記ヒドロキシメチル、前記C1~2アルコキシ、前記C1~2ハロアルコキシ及び前記C1~2アルキルアミノの1個以上のH原子が、1個以上のD原子によって置き換えられる、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、Cl、CH3、OCH3、OCD3、OCH2CH3、OCHF2、NHCH3、CHF2、及びCH2OHから選択される、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1がOCH3である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R2が、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、ハロ、及びORa2から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル及び前記C3~6シクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記フェニル環上の2つの隣接するR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで前記縮合5員シクロアルキル環、及び前記縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R2が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、及び前記C3~6シクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基で場合により置換される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R2が、F、メチル、CH2CN、CD3、OH、OCH3、及びシクロプロピルから独立して選択される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記R2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合シクロペンチル基、縮合テトラヒドロフラニル基、縮合1,4-ジオキサニル基、または縮合テトラヒドロピラニル基を形成し、その各々が、R21から選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記R2置換基が、それらが結合している原子と共に、D、OH、CN、CH2OH、及びFから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される縮合シクロペンチル基を形成する、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記R2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合シクロペンチル基または縮合シクロヘキシル基を形成し、ここで前記縮合シクロペンチル基及び前記縮合シクロヘキシル基は、少なくとも1個の環形成炭素原子を有し、各々が場合により1個または2個の環形成O原子を有し、ここで前記縮合シクロペンチル基及び前記縮合シクロヘキシル基は各々、D、OH、CN、CH2OH、及びFから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記R2置換基が、それらが結合している原子と共に、縮合シクロペンチル基を形成する、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- nが、0及び1から選択される、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- nが0である、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R10が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員へテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、及びS(O)2Rb1から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~12員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール、前記5~10員へテロアリール、前記C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、前記4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、前記C6~10アリール-C1~3アルキレン及び前記5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R10が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、C(O)NRc1Rd1、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C3~6シクロアルキル、前記4~6員ヘテロシクロアルキル、前記5~6員ヘテロアリール、前記4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び前記5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R10が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)NRc1Rd1、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C3~6シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記5~6員ヘテロアリール、前記4~6員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び前記5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R10が、C1~2アルキル、C1~2ハロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa1及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここで前記C1~2アルキルは、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R10が、メチル、(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イル、1-エチルピロリジン-3-イル、1-メチルアゼチジン-3-イル、1-エチルアゼチジン-3-イル、4-アセチルピペラジン-1-イル、3-シアノシクロブチル、1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-アセチルアゼチジン-3-イル、1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル、1-(ジメチルカルバモイル)アゼチジン-3-イル、1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル、ピリジン-4-イルメチル、2-モルホリノエチル、シクロプロピル、2-シアノエチル、2-ヒドロキシエチル、ピリジン-4-イル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、モルホリノ、4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル、4-ヒドロキシピペリジン-1-イル、(R)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル、(1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル、4-カルボキシ-4-メチルピペリジン-1-イル、(1S,4S)-4-アセトアミドシクロヘキシル、2,4-ジメチルピペラジン-1-イル、4-(エチルカルバモイル)ピペラジン-1-イル、4-カルバモイルピペラジン-1-イル、4-イソプロピルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、ピリジン-2-イルメチル、1-アセチルピペリジン-4-イル)、1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ、1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル、4-カルボキシシクロヘキシル、3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-イル、(7R,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、(7R,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル、4-イミノ-4-オキソ-4λ6-ピペラジン-1-イル、(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)ピロリジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、2-メトキシエトキシ、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ、シクロプロピル、及び3-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)アゼチジン-1-イル、1-(2-ヒドロキシアセチル)ピロリジン-3-イル、1-アセチルピペリジン-3-イル、1-(3’-ピロリジン-2’-オン)ピロリジン-3-イル、1-(1’-メチル-(3’-ピロリジン-2’-オン))ピロリジン-3-イル、1-(2-プロパンアミド)ピロリジン-3-イル、1-(メチル-L-プロリル)ピペリジン-4-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-イル)ピロリジン-3-イル、3-シアノシクロブタ-1-イル、1-(ヒドロキシメチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(2-(ジメチルアミノ)エタンカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ジメチルアミノ-メチル-アセチル)アゼチジン-3-イル、1-((1-メチルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-(4-ヒドロキシピペラジン-1-イル)エタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-((1-メチルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ヒドロキシ-メチル-アセチル)アゼチジン-3-イル、1-((trans)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((cis)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((4-メチルモルホリン-3-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ヒドロキシル-アセチル)ピロリジン-3-イル、1-((テトラヒドロフラン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((テトラヒドロフラン-3-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(ヒドロキシ-メチル-アセチル)ピロリジン-3-イル、1-(3-ヒドロキシブタノイル)アゼチジン-3-イル、1-((-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-イル)カルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((ヒドロキシメチル)シクロブチルカルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-エチルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-イソプロピルアゼチジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)カルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((trans)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((cis)-3-ヒドロキシシクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル、1-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルボニル)ピロリジン-3-イル、1-(2-メトキシエタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-((シクロプロパン-1-カルボニトリル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((エタン-1-オール)スルホニル)アゼチジン-3-イル、1-((N,N-ジメチルエタン-1-アミン)スルホニル)アゼチジン-3-イル、1-((2-メトキシエチル)カルボキシレート)アゼチジン-3-イル、1-((3-メトキシシクロブチル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、3-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)シクロペンチル、3-(2-ヒドロキシプロパンアミド)シクロペンチル、3-(2-ヒドロキシアセトアミド)シクロペンチル、3-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル、(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル、(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)メチル、1-(モルホリン-4-イル)エチル、(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イル)メチル、1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル-4-カルボニトリル、1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル-4-カルボニトリル、2-メトキシエチルピペラジン-1-イル、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d、1-(2-メトキシアセチル)ピロリジン-3-イル、1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル、3-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)アゼチジン-1-イル、1-((テトラヒドロフラン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-((1-メチルピペリジン-2-イル)カルボニル)アゼチジン-3-イル、1-(2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(3-ヒドロキシプロパン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシエタン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシプロパン-1-オン)アゼチジン-3-イル、1-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)シクロブタ-3-イル、1-(2-ヒドロキシエタン-1-オン)-3-d-アゼチジン-3-イル、1-カルボキシレートピペリジン-4-イル、1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル、1-アセチルピロリジン-3-イル、1-(モルホリン-4-カルボニル)ピロリジン-3-イル、シアノメチル、1-プロパンニトリル-アゼチジン-3-イル、1-(2-メトキシ-N-メチルアセトアミド)シクロブタ-3-イル、1-(3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)シクロブタ-3-イル、1-(2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド)シクロブタ-3-イル、1-(2-ヒドロキシエタン-1-オン)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-((4-メチルモルホリン-3-イル)カルボニル)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-(エタン-1-オール)アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-カルボニル)-3-カルボニトリル-ピロリジン-3-イル、1-(4-メチルモルホリン-3-カルボニル)-4-カルボニトリル-ピペリジン-4-イル、1-(2-ヒドロキシアセチル)-3-カルボニトリル-ピロリジン-3-イル、(1,3-ジメチルピペラジン-4-イル-2-オン)メチル、及び(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)メチルから独立して選択される、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R11が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール、及び前記5~10員へテロアリールは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R11が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~4シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、S(O)2Rb3、及びNRc3S(O)2Rb3から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C3~4シクロアルキル、前記5~6員ヘテロアリール、及び前記4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から選択される1つの置換基で場合により置換される、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R11が、ハロ、C1~2アルキル、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、S(O)2Rb3、1-メチル-ピロリジン-3-イル-2-オン、ピロリジン-3-イル-2-オン、2-プロパンアミド、NRc3S(O)2Rb3、D、及びテトラヒドロピラン-4-イルから独立して選択され、ここで前記C1~2アルキルは、ORa5で場合により置換される、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R11が、C1~3アルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、F、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、及びS(O)2Rb3から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、及び前記4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R11が、D、メチル、エチル、イソプロピル、CN、OH、オキソ、(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル、CH2CH2OH、C(O)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH3、C(O)CH2CH2N(CH3)2、C(O)CH(CH3)N(CH3)2、C(O)OCH3、C(O)CH2OH、CH(CH3)C(O)NH2、C(O)OH、NHC(O)CH3、S(O)2CH3、シクロプロパンカルボニル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、モルホリノ、2-ヒドロキシプロパノイル、2-ヒドロキシアセチル、2-ヒドロキシエチル、F、NH2、N(CH3)C(O)CH2OH、3’-ピロリジン-2’-オン、メチル-3’-ピロリジン-2’-オン、1-メチル-プロリル、(4-メチルモルホリン-3-イル)メチル-1-オン、(1-メチルアゼチジン-2-イル)メチル-1-オン、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル-1-オン、2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル-1-オン、2-ヒドロキシプロピル-1-オン、(trans)-3-ヒドロキシシクロブチル)メチル-1-オン、(cis)-3-ヒドロキシシクロブチル)メチル-1-オン、(4-メチルモルホリン-3-イル)メチル-1-オン、(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル-1-オン、2-ヒドロキシプロピル-1-オン、3-ヒドロキシブチル-1-オン、3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メチル-1-オン、(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メチル-オン、(1-エチルアゼチジン-2-イル)メチル-1-オン、(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)メチル-1-オン、(1-イソプロピルアゼチジン-2-イル)メチル-1-オン、2-メトキシエチル-1-オン、2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル-1-オン、(シクロプロパン-1-カルボニトリル)メチル-1-オン、S(O)2CH2CH2OH、S(O)2CH2CH2N(CH3)2、2-メトキシエチル-カルボキシル、N-メチルメタンスルホンアミド、2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、2-ヒドロキシプロパンアミド、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-メチル-1-オン、2-メトキシアセチル、2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、テトラヒドロフラン-2-メチル-1-オン、(1-メチルピペリジン-2-イル)メチル-1-オン、2-(ジメチルアミノ)エチル-1-オン、3-ヒドロキシプロピル-1-オン、メトキシメチル-カルボキシル、モルホリン-4-カルボニル、プロピルニトリル、2-メトキシ-N-メチルアセトアミド、3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド、2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、及び1,3-ジメチルピペラジニル-2-オンから独立して選択される、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各Rb3が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C3~6シクロアルキル、及び前記4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1~29のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 同じN原子に結合したいずれかのRc3及びRd3が、それらが結合している前記N原子と共に、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される4員、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項1~30のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R12が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~6シクロアルキル、及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換される、請求項1~31のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R12が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、及びNRc5Rd5から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C3~6シクロアルキル、及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rgから独立して選択される1つの置換基で場合により置換される、請求項1~31のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R21が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換される、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R21が、C1~3アルキル、ハロ、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R21が、C1~3アルキル、F、Cl、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換される、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R22が、ハロ、D、CN、及びORa6から独立して選択される、請求項1~36のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R22が、F、Cl、D、CN、及びORa6から独立して選択される、請求項1~36のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R22がORa6である、請求項1~36のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各Rgが、OH、CN、F、Cl、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択される、請求項1~39のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Cy1が、フェニル、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、ここで前記フェニル、前記ピリジニル及び前記ピラゾリルは各々、R10から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
R1が、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~5シクロアルキル、4~5員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、C1~6アルキルアミノ、及びジ(C1~6アルキル)アミノから選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C1~6ハロアルキル、前記C3~5シクロアルキル、前記4~5員ヘテロシクロアルキル、前記C1~6アルコキシ、前記C1~6ハロアルコキシ、前記C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、前記HO-C1~3アルキル、前記C1~6アルキルアミノ、及び前記ジ(C1~6アルキル)アミノのH原子のいずれも、D原子によって置き換えられ得、
各R2及びR3が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、及びS(O)2Rb2から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C2~6アルケニル、前記C3~6シクロアルキル、及び前記4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換されるか、
あるいは前記フェニル環上の2つの隣接するR2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子ならびにO及びNから独立して選択される1個または2個の環形成ヘテロ原子を有し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環の環形成炭素原子が、オキソによって場合により置換されてカルボニル基を形成し、ここで前記縮合5員または6員シクロアルキル環、及び前記縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で場合により置換され、
nが0及び1から選択され、
各R10が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、4~12員ヘテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、C6~10アリール-C1~3アルキレン、5~10員へテロアリール-C1~3アルキレン、ハロ、D、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、及びS(O)2Rb1から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~12員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール、前記5~10員へテロアリール、前記C3~10シクロアルキル-C1~3アルキレン、前記4~12員へテロシクロアルキル-C1~3アルキレン、前記C6~10アリール-C1~3アルキレン及び前記5~10員へテロアリール-C1~3アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、5~10員へテロアリール、ハロ、D、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~10シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記C6~10アリール、及び前記5~10員へテロアリールは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、ハロ、D、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、S(O)2Rb5、及びS(O)2NRc5Rd5から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~6シクロアルキル、及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各R21が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で場合により置換され、
各R22が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、ハロ、D、CN、ORa6、及びNRc6Rd6から独立して選択され、ここで前記C1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~10シクロアルキル、及び前記4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc1及びRd1が、それらが結合している前記N原子と共に、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換される4員、5員、もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~10シクロアルキル、及び前記4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra2、Rc2及びRd2が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~10シクロアルキル、及び前記4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc2及びRd2が、それらが結合している前記N原子と共に、R21から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~10シクロアルキル、及び前記4~10員ヘテロシクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~6シクロアルキル、及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、もしくは4つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc3及びRd3が、それらが結合している前記N原子と共に、R12から独立して選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で場合により置換される4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3が、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~7員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキル、前記C3~6シクロアルキル、及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra4、Rc4及びRd4が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rb4が、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキルは、R22から独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra5、Rc5及びRd5が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rb5が、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Ra6、Rc6及びRd6が、H、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rb6が、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキルは、Rgから独立して選択される1つ、2つ、3つ、または4つの置換基で場合により置換され、
各Rgが、OH、CN、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~3アルコキシ-C1~3アルキル、HO-C1~3アルキル、シアノ-C1~3アルキル、H2N-C1~3アルキル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジ(C1~6アルキル)アミノ、C1~6アルキルチオ、C1~6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1~6アルキルカルボニル、C1~6アルコキシカルボニル、及びC1~6アルキルカルボニルアミノから独立して選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Cy1が、フェニル、ピリジン-3-イル及びピラゾール-4-イルから選択され、ここでCy1の前記フェニル、前記ピリジン-3-イル及び前記ピラゾール-4-イルは各々、R10から選択される1つの置換基で場合により置換され、
R1が、Cl、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、シクロプロピル、アゼジニル、ヒドロキシメチル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ及びC1~3アルキルアミノから選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C1~3ハロアルキル、前記シクロプロピル、前記アゼジニル、前記ヒドロキシメチル、前記C1~3アルコキシ、前記C1~3ハロアルコキシ及び前記C1~3アルキルアミノは各々、1個、2個、3個、4個、5個、6個、または7個の重水素で場合により置換され、
各R2が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、F、Cl、CN、及びORa2から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、及び前記C3~6シクロアルキルは各々、R21から独立して選択される1つ、2つまたは3つの置換基で場合により置換されるか、
あるいは前記フェニル環上の前記R2置換基が、それらが結合している原子と共に縮合5員もしくは6員シクロアルキル環、または縮合5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで各縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環が、少なくとも1個の環形成炭素原子及び1個または2個の環形成O原子を有し、ここで前記縮合5員または6員シクロアルキル環、及び前記縮合5員または6員ヘテロシクロアルキル環は各々、R21から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
nが0であり、
各R10が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレン、F、Cl、D、CN、ORa1、C(O)NRc1Rd1、及びNRc1Rd1から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C3~6シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、前記5~6員ヘテロアリール、前記4~10員ヘテロシクロアルキル-C1~2アルキレン、及び前記5~6員ヘテロアリール-C1~2アルキレンは各々、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R11が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、F、Cl、D、CN、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C3~6シクロアルキル、前記4~10員ヘテロシクロアルキル、及び前記5~6員ヘテロアリールは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R12が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、F、Cl、D、CN、ORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、及びNRc5Rd5から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C3~6シクロアルキル、及び前記4~7員ヘテロシクロアルキルは各々、Rgから独立して選択される1つの置換基で場合により置換され、
R21が、C1~3アルキル、F、Cl、D、CN、及びORa4から独立して選択され、ここで前記C1~3アルキルは、R22から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各R22が、F、Cl、D、CN、及びORa6から独立して選択され、
各Ra1、Rc1及びRd1が、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、及び前記4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R11から独立して選択される1つの置換基で場合により置換され、
各Ra2が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、
各Ra3、Rc3及びRd3が、H、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C3~6シクロアルキル、及び前記4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つもしくは2つの置換基で場合により置換されるか、
または同じN原子に結合したいずれかのRc3及びRd3が、それらが結合している前記N原子と共に、R12から独立して選択される1つもしくは2つの置換基で場合により置換される4員、5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3が、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、及び4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~3アルキル、前記C3~6シクロアルキル、及び前記4~6員ヘテロシクロアルキルは各々、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で場合により置換され、
各Ra4が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、
各Ra5、Rc5及びRd5が、H、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~3アルキルは、Rgから独立して選択される1つの置換基で場合により置換され、
各Rb5が、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~3アルキルは、Rgから独立して選択される1つの置換基で場合により置換され、
各Ra6が、H、及びC1~3アルキルから独立して選択され、
各Rgが、OH、CN、F、Cl、C1~3アルキル、及びC1~3ハロアルキルから独立して選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
2-(3-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
1-(4-(5-(6-(ジフルオロメトキシ)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール、
4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メタノール、
2-フルオロ-4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-(1-エチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボニトリル、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-(1-エチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド、
4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル、
3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸メチル、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド、
シクロプロピル(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-エトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
4-(2-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)モルホリン、
3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリル、
2-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オール、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(trans)-4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサン-1-オール、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン、
6-(ジフルオロメチル)-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)メタノール、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-N-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン、
(5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)メタノール、
4-(6-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン、
4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン-2-オン、
1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール、
(R)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-3-(6-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-(メトキシ-d3)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド、
1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸、
3-(4-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド、
N-((cis)-4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)アセトアミド、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(6-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
2-(3-(3-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
2-(3-(6-メトキシ-3-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン、
4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-N-エチルピペラジン-1-カルボキサミド、
4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
1-(4-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
8-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
6-メトキシ-5-(2-メチル-3-(メチル-d3)フェニル)-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
1-(4-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン、
4-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル、
3-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸メチル、及び
3-(4-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアゼチジン-1-カルボキサミド
から選択される、請求項1に記載の化合物、または上述のいずれかの薬学的に許容される塩。 - 2-フルオロ-4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール、
5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
4-(6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
4-(6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-d-2-オール、
4-(6-メトキシ-3-(6-(1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
(S)-1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
1-(4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、
(3S,4R)-1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-3-アミン、
(2S)-1-(4-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
1-(4-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
5-(2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(7S,8aR)-2-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
4-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-イミノ-1λ6-チオモルホリン1-オキシド、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
(S)-N-(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、
2-(3-(3-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
(7R,8aS)-2-(5-(6-メトキシ-5-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-シクロプロピルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(クロマン-5-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
4-(6-メトキシ-3-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
4-(6-メトキシ-3-(6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
4-(3-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、及び
N-(1-(5-(5-(2,3-ジメチルフェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物、または上述のいずれかの薬学的に許容される塩。 - 1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン、
1-(4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(ピーク1)、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(ピーク2)、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(ピーク1)、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(ピーク2)、
3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-[1,3’-ビピロリジン]-2’-オン(ピーク1)、
3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1’-メチル-[1,3’-ビピロリジン]-2’-オン(ピーク1)、
2-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)プロパンアミド(ピーク1)、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(1-(メチル-L-プロリル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、
(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン(ピーク2)、
4-(6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(1-(3-シアノシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(1-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(6-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(6-(1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン、
(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルアゼチジン-2-イル)メタノン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エタン-1-オン、
(R)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルアゼチジン-2-イル)メタノン、
(R)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((trans)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((cis)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン、
(R)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
(S)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-3-イル)メタノン、
(R)-1-((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
(S)-1-((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
(R)-1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-3-ヒドロキシブタン-1-オン、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン、
((R)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((S)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メタノン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-エチルアゼチジン-2-イル)メタノン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)メタノン、
(S)-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)(1-イソプロピルアゼチジン-2-イル)メタノン、
((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((S)-1-(2-フルオロエチル)アゼチジン-2-イル)メタノン、
((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((trans)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン、
((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((cis)-3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン、
((S)-3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)((1s,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)メタノン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オン、
1-(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
2-((3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)エタン-1-オール、
2-((3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)スルホニル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン、
3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸2-メトキシエチル、
(3-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)((1s,3s)-3-メトキシシクロブチル)メタノン、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-N-メチルメタンスルホンアミド、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド(ピーク1)、
(2S)-N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシプロパンアミド、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンチル)-2-ヒドロキシアセトアミド、
2-(1-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、
4-(3-(4-((1R,5S)-3-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)フェニル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
1-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-オール、
5-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
4-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)エチル)モルホリン、
7-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン、
4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
2-(3-(6-メトキシ-3-(6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-メチルフェニル)アセトニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(1-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル-4-d)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-1-(2-メトキシアセチル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(1-((S)-1-((S)-テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-7-オール、
N-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、
(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン、
(S)-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)(1-メチルピペリジン-2-イル)メタノン、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オン、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-3-ヒドロキシプロパン-1-オン、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
(S)-1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド、
1-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル-3-d)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
4-(5-(5-(1-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチル、
4-(6-メトキシ-3-(6-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピーク2、
4-(3-(6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、ピーク2、
4-(3-(6-(1-アセチルピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(6-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(3-(1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
4-(6-メトキシ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-カルボニトリル、
3-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)プロパンニトリル、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-メトキシ-N-メチルアセトアミド、
N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-3-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド、
(S)-N-(3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)シクロブチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルプロパンアミド、
1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
(R)1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、2つのエナンチオマー、
(S)1-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、2つのエナンチオマー、
(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メタノン、
5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-3-(6-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、
(R)2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、2つのエナンチオマー、
(S)2-(1-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エタン-1-オール、2つのエナンチオマー、
3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-((R)-4-メチルモルホリン-3-カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル、
(R)-4-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(4-メチルモルホリン-3-カルボニル)ピペリジン-4-カルボニトリル、
1-(1-(4-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン、
3-(5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピロリジン-3-カルボニトリル、
(S)-4-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1,3-ジメチルピペラジン-2-オン、及び
(1R,4R)-5-((5-(5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-6-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
から選択される、請求項1に記載の化合物、または上述のいずれかの薬学的に許容される塩。 - 請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- FGFR3酵素の阻害方法であって、前記酵素を請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項52に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
- 患者のがんの処置方法であって、前記患者に治療有効量の請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項52に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 患者のがんの処置方法であって、前記患者に治療有効量の請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項52に記載の組成物を、別の療法または治療剤と組み合わせて投与することを含む、前記方法。
- 前記がんが、腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、横紋筋肉腫、皮膚癌、甲状腺癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人T細胞白血病、B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫から選択される、請求項54または55に記載の方法。
- 前記がんが、腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、白血病、及び多発性骨髄腫から選択される、請求項54または55に記載の方法。
- 患者の骨格または軟骨細胞障害の処置方法であって、前記患者に治療有効量の請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項52に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記骨格または軟骨細胞障害が、軟骨無形成症、軟骨低形成症、小人症、タナトフォリック骨異形成症(TD)、アペール症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ベーレ-スティーブンソン脳回状頭皮症候群、ファイファー症候群、及び頭蓋骨縫合早期癒合症候群から選択される、請求項58に記載の方法。
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