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DE60019572T2 - Resorcinderivate - Google Patents

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DE60019572T2
DE60019572T2 DE60019572T DE60019572T DE60019572T2 DE 60019572 T2 DE60019572 T2 DE 60019572T2 DE 60019572 T DE60019572 T DE 60019572T DE 60019572 T DE60019572 T DE 60019572T DE 60019572 T2 DE60019572 T2 DE 60019572T2
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DE
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Martin James Walsall PROCTER
Victoria Joanna GEDEN
Francis Andrew BROWNING
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Pfizer Inc
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Resorcinderivate als Hautaufhellungsmittel.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Ausdrücke "Aufhellungsmittel" und "Depigmentierungsmittel" werden in diesem Dokument in austauschbarer Weise verwendet.
  • Die Hautfarbe bei Menschen entsteht aus einer komplexen Reihe von zellulären Prozessen, die innerhalb einer besonderen Population von Zellen mit der Bezeichnung Melanozyten ablaufen. Melanozyten befinden sich im unteren Teil der Epidermis. Ihre Funktion besteht darin, ein Pigment, nämlich Melanin, zu synthetisieren, das den Körper vor einer Schädigung durch ultraviolette Strahlung schützt.
  • Wird die Haut ultravioletter Strahlung, wie sie in Sonnenlicht enthalten ist, ausgesetzt, erhöhen die Melanozyten die Synthese von Melanin. Melanin wird in Melanosomen, bei denen es sich um innerhalb der Zelle auftretende Vesikel handelt, abgelagert. Die Melanosomen werden aus der Zelle extrudiert und durch Keratinozyten, die die Melanin enthaltenden Melanosomen in sich aufnehmen, an die Oberfläche der Haut transportiert. Im Endergebnis weisen die sichtbaren Schichten der Haut eine braune Farbe auf, die typischerweise als "gebräunt" bekannt ist. Die Dunkelheit der in der Haut beobachteten Farbe ist proportional zur Menge an Melanin, das durch die Melanozyten synthetisiert und auf die Keratinozyten übertragen worden ist.
  • Der Mechanismus, gemäß dem die Hautpigmentierung erfolgt, nämlich die Melanogenese, ist besonders kompliziert und umfasst schematisch die folgenden Hauptstufen: Tyrosin -> L-Dopa -> Dopachinon -> Dopachrome-Melanine. Die ersten beiden Reaktionen dieser Reihe werden durch das Enzym Tyrosinase katalysiert. Die Aktivität von Tyrosinase wird durch die Wirkung des α-Melanozyten stimulierenden Hormons oder durch UV-Strahlen gefördert, so dass schließlich Melanin in Form eines Chromatismus in der Haut gebildet wird. Man weiss, dass eine Substanz eine depigmentierende Wirkung aufweist, wenn sie direkt auf die Vitalität der epidermalen Melanozyten, wo normalerweise die Melanogenese abläuft, einwirkt und/oder wenn sie eine der Stufen der Melanin-Biosynthese stört. Die aktiven Verbindungen, die bei den verschiedenen Verfahren und in den verschiedenen Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden, hemmen Tyrosinase und bewirken somit eine Hemmung oder Verringerung der Melanin-Biosynthese.
  • Es gibt ein starkes Bedürfnis nach Mitteln, die es ermöglichen, erworbene Ablagerungsstellen, wie Flecken oder Sommersprossen, unter Wiederherstellung einer normalen Hautfarbe zu beseitigen. Zu diesem Zweck wurden eine Reihe von Mitteln und Verfahren entwickelt und auf dem Markt eingeführt. Zu Beispielen für derartige Verfahren gehören (a) ein Verfahren, bei dem Vitamin C (L-Ascorbinsäure) mit einem guten Reduktionsvermögen auf oralem Wege in großen Mengen verabreicht wird, (b) ein Verfahren, bei dem Glutathion parenteral verabreicht wird, (c) ein Verfahren, bei dem ein Peroxid, wie Wasserstoffperoxid, Zinkperoxid, Natriumperoxid und dergleichen, von dem annimmt, dass es eine bleichende Wirkung auf Melanin ausübt, verabreicht wird, und (d) ein Verfahren, bei dem Vitamin C oder Cystein topisch in Form einer Salbe, Creme, Lotion oder dergleichen verabreicht wird. Bei Vitamin C bestehen Schwierigkeiten in Bezug auf die Stabilität und in Bezug auf die Tatsache, dass es in wasserhaltigen Systemen instabil wird, so dass Veränderungen in Bezug auf Geruch und Farbe hervorgerufen werden. Thiolverbindungen, wie Glutathion und Cystein, weisen keine zufriedenstellende Depigmentierungswirkung auf, was auf die sehr langsame Entwicklung ihrer Wirkung zurückzuführen ist.
  • Bei den Substanzen, die derzeit als depigmentierende Mittel besonders weit verbreitet sind, handelt es sich insbesondere um Hydrochinon und dessen Derivate, insbesondere um Ether, wie Hydrochinon-monomethylether. Diese Verbindungen sind zwar wirksam, es ist aber bekannt, dass sie Nebenwirkungen aufweisen, die gefährlich werden können. Hydrochinon, dessen Anwendung auf eine Konzentration von 2 % begrenzt ist, wirkt auf die Melanozyten sowohl reizend als auch zytotoxisch.
  • Das US-Patent 4 526 179 betrifft bestimmte Hydrochinon-Fettäureester, die eine gute Aktivität aufweisen und im Vergleich zu Hydrochinon eine geringere Reizwirkung und eine höhere Stabilität aufweisen.
  • JP-A-27909/86 bezieht sich auf andere Hydrochinon-Derivate, die nicht mit den Nachteilen von Hydrochinon behaftet sind, jedoch eine relativ geringe Wirksamkeit aufweisen. Das US-Patent 5 449 518 bezieht sich auf 2,5-Dihydoxyphenylcarbonsäure-Derivative als Depigmentierungsmittel für die Haut.
  • Die europäische Patentanmeldung EP-341 664-A1 betrifft bestimmte Resorcin-Derivate als Tyrosinase-Inhibitoren und Depigmentierungsmittel für die Haut.
  • Die internationale PCT-Veröffentlichung WO-99/15148 betrifft bestimmte Resorcin-Derivative als Tyrosinase-Inhibitoren und Depigmentierungsmittel für die Haut.
  • Die Verwendung von topischen Depigmentierungsmitteln, die eine hohe Wirksamkeit aufweisen und unschädlich sind, ist insbesondere zur Behandlung folgender Zustände erstrebenswert: Eine regionale Hyperpigmentierung, die durch eine Melanozyten-Hyperaktivität hervorgerufen wird, z. B. ideopathisches Melasma, das entweder während einer Schwangerschaft ("Schwangerschaftsmaske" oder Chloasma) oder sekundär bei einer Östrogen-Progesteron-Schwangerschaftsverhütung auftritt; lokale Hyperpigmentierung, die durch eine gutartige melanozytische Hyperaktivität und Proliferation hervorgerufen wird, wie Lentigo senilis oder Leberflecken; unbeabsichtigte Hyperpigmentierung, wie postläsionale Photosensibilisierung und Narbenbildung; und bestimmte Formen von Leukoderma, wie Vitiligo, wobei dann, wenn die verletzte Haut nicht repigmentiert werden kann, die restlichen Zonen der normalen Haut depigmentiert werden, um der gesamten Haut eine gleichmäßige weiße Farbe zu verleihen.
  • Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
  • Die Resorcin-Derivate der Formel I, die nachstehend definiert sind und in den verschiedenen Verfahren und Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden, eignen sich zu Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der vorerwähnten dermatologischen Zustände, sowie anderer dermatologischer Zustände, von denen einige später hier abgehandelt werden, wobei betroffene Personen aus kosmetischen Gründen eine Aufhellung oder Verringerung der Pigmentierung der Haut, die von dem entsprechenden Zustand betroffen ist, wünschen.
  • Die Resorcin-Derivate der Formel I eignen sich ferner zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung von entzündlichen Störungen, wie Psoriasis, Dermatitis und Akne, sowie zur Behandlung von Schuppenbildung wertvoll sind.
  • Die Erfindung betrifft somit eine Verbindung der Formel I
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei
    R1 folgende Bedeutungen hat: ein (C3-C8)-Cycloalkylring oder (C5-C8)-Cycloalkenylring, wobei der Cycloalkylring oder Cycloalkenylring mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Cyano; Halogen; (C1-C6)-Alkyl; Aryl; (C2-C9)-Heterocycloalkyl; (C2-C9)-Heteroaryl; Aryl-(C1-C6)-alkyl-; =O; =CHO(C1-C6)-Alkyl; Amino; Hydroxy; (C1-C6)-Alkoxy; Aryl-(C1-C6)-alkoxy-; (C1-C6)-Acyl; (C1-C6)-Alkylamino-; Aryl-(C1-C6)-alkylamino-; Amino-(C1-C6)-alkyl-; (C1-C6)-Alkoxy-CO-NH-; (C1-C6)- Alkylamino-CO-; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkinyl; Hydroxy-(C1-C6)-alkyl-; (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-; (C1-C6)-Acyloxy-(C1-C6)-alkyl-; Nitro; Cyano-(C1-C6)-alkyl-; Halogen-(C1-C6)-alkyl-; Nitro-(C1-C6)-alkyl-; Trifluormethyl; Trifluormethyl-(C1-C6)-alkyl-; (C1-C6)-Acylamino; (C1-C6)-Acylamino-(C1-C6)-alkyl-; (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-acylamino-; Amino-(C1-C6)-acyl; Amino-(C1-C6)-acyl-(C1-C6)-alkyl-; (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-acyl-; ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-acyl-; -CO2R2; -(C1-C6)-Alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2; –(C1-C6)-Alkyl-C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(C1-C6)-Alkyl; R2ON=CR2-(C1-C6)-Alkyl-; NR2(OR2); -(C1-C6)-Alkyl-NR2(OR2); C(O)(NR2OR2); -(C1-C6)-Alkyl-C(O)(NR2OR2); -S(O)mR2; wobei jedes R2 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C1-C6)-alkyl ausgewählt ist; R3C(O)O-, wobei R3 (C1-C6)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C1-C6)-alkyl bedeutet; R3C(O)O-(C1-C6)-Alkyl-; R4R5N-C(O)-O-; R4R5NS(O)2-; R4R5NS(O)2(C1-C6)-alkyl-; R4S(O)2R5N-; R4S(O)2R5N(C1-C6)-Alkyl-; wobei m den Wert 0, 1 oder 2 hat und R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ausgewählt sind; -C(=NR5) (N(R4)2); oder -(C1-C6)-Alkyl-C(=NR6)(N(R4)2), wobei R6 OR2 oder R2 bedeutet, wobei R2 die vorstehend definierte Bedeutung hat;
    mit der Maßgabe, dass der Cycloalkenylring nicht aromatisch ist;
    mit der Maßgabe, dass R1 mit mindestens einem der folgenden Reste substituiert sein muss: R3C(O)O-(C1-C6)-Alkyl, R2ON=, R2ON=(C1-C6)-Alkyl, R2ON=CR2-(C1-C6)-Alkyl, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C6)-Alkyl-, R4S(O)2R5N- oder R4S(O)2R5N-(C1-C6)-Alkyl-;
    mit der Maßgabe, dass wenn R1 nur mit einem Rest der Formel R2ON= substituiert ist, R2 nicht Wasserstoff bedeuten kann.
  • Sofern R1 einen Cyclohexyl- oder Cyclohexenylring bedeutet, ist der Ring vorzugsweise in der 3- oder 4-Position und insbesondere in der 4-Position substituiert.
  • Wenn R1 einen Cyclopentyl- oder Cyclopentenylring bedeutet, ist der Ring vorzugsweise in der 3-Position substituiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 monosubstituiert.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R1 disubstituiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 gemäß den Angaben in Anspruch 5 substituiert.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R1 mit mindestens einem der Reste R2ON=, R2ON=(C1-C6)-Alkyl- oder R2ON=CR2-(C1-C6)-Alkyl- substituiert, mit der Maßgabe, dass dann, wenn R1 nur mit einem Rest R2ON= substituiert ist, R2 nicht Wasserstoff bedeuten kann.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R1 mit mindestens einem Rest R2ON= substituiert, mit der Maßgabe, dass dann, wenn R1 nur mit einem Rest R2ON= substituiert ist, R2 nicht Wasserstoff bedeuten kann.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R1 mit mindestens einem Rest -NR2(OR2) substituiert.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R1 mit mindestens einem der Reste R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2-(C1-C6)-Alkyl-, R4S(O)2R5N- oder R4S(O)2R5N-(C1-C6)-Alkyl- substituiert.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R1 mit mindestens einem Rest R4S(O)2R5N substituiert.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R1 mit mindestens einem Rest R4S(O)2R5N-(C1-C6)-Alkyl- substituiert.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet R1 einen (C3-C8)-Cycloalkylring oder einen (C5-C8)-Cycloalkenylring, wobei entweder der Cycloalkylring oder der Cycloalkenylring durch einen der Reste R3C(O)O-(C1-C6)-Alkyl-, R2ON=, R2ON=(C1-C6)-Alkyl-, R2ON=CR2(C1-C6)-Alkyl-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2-(C1-C6)-Alkyl-, R4S(O)2R5N- oder R4S(O)2R5N-(C1-C6)-Alkyl- substituiert ist, wobei R2, R3, R4 und R5 die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, dass der Cycloalkenylring nicht-aromatisch ist;
    und mit der Maßgabe, dass dann, wenn R1 mit R2ON= substituiert ist, R2 nicht Wasserstoff bedeuten kann.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet R1 einen (C3-C8)-Cycloalkylring oder (C5-C8)-Cycloalkenylring, wobei entweder der Cycloalkylring oder Cycloalkenylring mit einem der Reste R3C(O)O-(C1-C6)-Alkyl-, R2ON= oder R4S(O)2R5N- substituiert ist, wobei R2, R3, R4 und R5 die vorstehend definierten Bedeutungen haben;
    mit der Maßgabe, dass der Cycloalkenylring nichtaromatisch ist;
    und mit der Maßgabe, dass dann, wenn R1 durch R2ON= substituiert ist, R2 nicht Wasserstoff bedeuten kann.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R1 mit R3C(O)O-(C1-C6)-Alkyl substituiert.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R1 mit R2ON=, R2ON=(C1-C6)-Alkyl- oder R2ON=CR2-(C1-C6)-Alkyl- substituiert, mit der Maßgabe, dass dann, wenn R1 durch R2ON= substituiert ist, R2 nicht Wasserstoff bedeuten kann.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R1 mit R2ON= substituiert, wobei R2 nicht Wasserstoff bedeuten kann.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R1 mit -NR2(OR2) substituiert.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R1 mit R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2-(C1-C6)-Alkyl-, R4S(O)2R5N- oder R4S(O)2R5N-(C1-C6)-Alkyl- substituiert.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R1 mit R4S(O)2R5N- substituiert.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R1 mit R4S(O)2R5N(C1-C6)-Alkyl- substituiert.
  • Wenn an R1 der (C2-C9)-Heterocycloalkyl-Substituent vorhanden ist, handelt es sich vorzugsweise um eine Gruppe der Formel
    Figure 00070001
    wobei m die vorstehend definierte Bedeutung hat und Z CH2, NR2, O, S, SO oder SO2 bedeutet.
  • Für beliebige der vorerwähnten Verbindungen der Erfindung handelt es sich bei R1 vorzugsweise um eine Gruppe der Formel
    Figure 00080001
    die gemäß den vorstehenden Angaben für R1 substituiert ist;
    wobei n den Wert 0, 1 oder 2 hat;
    wobei die gestrichelte Linie eine fakultative Doppelbindung in dieser Position bedeutet. In einer bevorzugten Ausführungsform hat n den Wert 0 oder 1.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform hat n den Wert 0; und die gestrichelte Linie bedeutet eine Doppelbindung in dieser Position.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform hat n den Wert 1.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R1 mit =O, =NOH, CH2OH,
    Figure 00080002
    oder einer Kombination davon substituiert.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform hat n den Wert 0; und ist R1 mit =NOH substituiert; und bedeutet die gestrichelte Linie eine Doppelbindung in dieser Position.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform hat n den Wert 1; und ist R1R1 mit =O, =NOH, CH2OH,
    Figure 00080003
    oder einer Kombination davon substituiert.
  • Die Erfindung stellt ferner eine Verbindung bereit, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    O-Benzyl-4-(2,4-dihydroxyphenyl)-cyclohexanonoxim;
    (±)-N-[3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-methansulfonamid;
    (±)-O-Methyl-3-(2,4-dihydroxyphenyl)-cyclohexanonoxim;
    (±)-O-Benzyl-3-(2,4-dihydroxyphenyl)-cyclohexanonoxim;
    und ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Die Erfindung stellt ferner eine Verbindung bereit, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
    O-Methyl-4-(2,4-dihydroxyphenyl)-cyclohexanonoxim;
    (±)-4-[3-(Hydroxyamino)-cyclohexyl]-1,3-benzoldiol;
    cis-N-[4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-1-butansulfonamid;
    trans-N-[4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-methansulfonamid;
    cis-N-[4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-methansulfonamid;
    cis/trans-4-[4-(Hydroxyamino)-cyclohexyl]-1,3-benzoldiol;
    trans-4-[4-(Methoxyamino)-cyclohexyl]-1,3-benzoldiol;
    und ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine topische pharmazeutische Zubereitung zur Aufhellung der Haut oder zur Verringerung der Pigmentierung der Haut bei einem Menschen bereit, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und einen die Haut aufhellende oder die Pigmentierung verringernde Menge einer Verbindung der Formel I gemäß der vorstehenden Definition oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein kosmetisches Verfahren zur Aufhellung der Haut oder zur Verringerung der Pigmentierung der Haut bei einem humanen Patienten bereit, das die Verabreichung einer zur Hautaufhellung oder zur Verringerung der Hautpigmentierung wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I gemäß der vorstehenden Definition oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten umfasst, bis ein kosmetisch günstiges Ausmaß einer Hautaufhellung oder Verringerung der Hautpigmentierung erreicht worden ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß der vorstehenden Definition oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines die Haut aufhellenden oder die Pigmentierung verringernden Arzneimittels bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine topische oder transdermale pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer entzündlichen Störung, wie Psoriasis, Dermatitis oder Akne oder zur Behandlung von Schuppen beim Menschen bereit, wobei die Zusammensetzung einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die in einer der vorerwähnten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt werden, bereit, und zwar in einer Menge, die zur Behandlung einer derartigen Störung oder eines derartigen Zustands wirksam ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst, sofern nichts anderes angegeben ist, gesättigte, einwertige Kohlenwasserstoffreste, bei denen es sich um geradkettige, verzweigte oder cyclische Reste oder um Kombinationen davon handelt. Beliebige Substituenten oder funktionelle Gruppen an der Alkylgruppe (wie hier angegeben) können an einer beliebigen Stelle der Alkylgruppe als Substituenten vorliegen.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf Phenyl oder Naphthyl, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten und vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten substituiert sind, die in unabhängiger Weise unter Halogen, OH, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-((C1-C6)-Alkyl)-amino, Nitro, Cyano und Trifluormethyl ausgewählt sind. Beliebige Substituenten oder funktionelle Gruppen an der Arylgruppe (wie hier angegeben) können an einer beliebigen Stelle der Arylgruppe substituiert sein.
  • Der hier verwendete Ausdruck "ein oder mehr Substituenten" bezieht sich auf eine Anzahl von Substituenten, die von 1 bis zur maximalen Anzahl der möglichen Substituenten, bezogen auf die Anzahl der verfügbaren Bindungsstellen, reicht.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, Chlor, Fluor, Brom und Iod.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Acyl" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, einen Rest der allgemeinen Formel RCO, wobei R Alkyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl oder Arylalkyloxy bedeutet und die Ausdrücke "Alkyl" oder "Aryl" die vorstehend definierte Bedeutung haben.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Acyloxy" umfasst O-Acylgruppen, in denen "Acyl" die vorstehend definierte Bedeutung hat.
  • Der hier verwendete Ausdruck (C2-C9)-Heterocykloalkyl betrifft Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Aziridinyl, Oxiranyl, Methylendioxyl, Chromenyl, Isoxazolidinyl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Isothiazolidinyl, 1,3-Thiazolidin-3-yl, 1,2-Pyrazolidin-2-yl, 1,3-Pyrazolidin-1-yl, Piperidinyl, Thiomorpholinyl, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrothiazin-3-yl, Tetrahydrothiadiazinyl, Morpholinyl, 1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrodiazin-1-yl, Tetrahydroazepinyl, Piperazinyl, Chromanyl und dergleichen. Der Fachmann erkennt, dass die Bindung des (C2-C9)-Heterocykloalkylrings über ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffheteroatom, sofern dies möglich ist, erfolgen kann.
  • Der hier verwendete Ausdruck (C2-C9)-Heteroaryl betrifft Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, 1,3,5-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,3,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Purinyl, 6,7-Dihydro-5H-[1]pyridinyl, Benzo[b]thiophenyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-3-yl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Thianaphthenyl, Isothianaphthenyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Isoindolyl, Indolyl, Indolizinyl, Indazolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Benzoxazinyl und dergleichen. Der Fachmann erkennt, dass die Bindung der (C2-C9)-Heterocykloalkylringe über ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffheteroatom, sofern dies möglich ist, erfolgen kann.
  • Die Verbindungen der Formel I können chirale Zentren enthalten und somit in verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren Formen vorliegen. Die Erfindung betrifft alle optischen Isomeren, Stereoisomeren und Tautomeren der Verbindungen der Formel I und Gemisch davon sowie alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung gemäß den vorstehenden Definitionen, bei denen diese Verbindungen enthalten sind bzw. verwendet werden.
  • Die vorstehend definierte Formel I umfasst ferner Verbindungen, die mit den dargestellten Verbindungen identisch sind, wobei jedoch ein oder mehr Wasserstoffatome, Kohlenstoffatome oder andere Atome durch Isotope davon ersetzt sind. Derartige Verbindungen können sich als Forschungs- und Diagnosewerkzeuge bei pharmakokinetischen Stoffwechseluntersuchungen und bei Bindungstests eignen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutisch akzeptableSäureadditionssalze und Basensalze von beliebigen der vorerwähnten Verbindungen der Formel I. Bei den Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorerwähnten erfindungsgemäßen Basenverbindungen verwendet werden, handelt es sich um Säuren, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmazeutisch akzeptableAnionen enthalten, z. B. die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Glucconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p- Toluolsulfonat- und Parmoat- (d. h. 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphtoat-) -salze.
  • Ausführliche Beschreigung der Erfindung Die Verbindungen der Formel I lassen sich gemäß den Angaben in den nachstehenden Reaktionsschemata und in der nachstehenden Diskussion herstellen. Sofern nichts anderes angegeben ist, haben n, m, R2, R3, R4, R5, Z und die Strukturformel I in den nachstehenden Reaktionsschemata und in der nachstehenden Diskussion die vorstehend definierten Bedeutungen.
  • Schema 1
    Figure 00130001
  • Schema 2
    Figure 00140001
  • Schema 3
    Figure 00150001
  • Schema 4
    Figure 00160001
  • Schema 5
    Figure 00170001
  • Schema 6
    Figure 00170002
  • Schema 7
    Figure 00170003
  • Schema 8
    Figure 00180001
  • Schema 9
    Figure 00180002
  • Schema 10
    Figure 00180003
  • Schema 11
    Figure 00190001
  • Schema 12
    Figure 00190002
  • Y, Y' und Y'', die in den vorstehenden Schemata dargestellt sind, bedeuten jeweils in unabhängiger weise einen der verschiedenen Substituenten an R1 gemäß der vorstehenden Definition oder Wasserstoff, je nachdem was zutrifft.
  • Die Reaktionsschemata 1 bis 12 erläutern verschiedene Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel I. PG bedeutet eine Schutzgruppe.
  • Gemäß Schema 1 lassen sich Verbindungen der Formel (2) bilden, indem man handelsübliches 4-Bromresorcin (1) mit einer Schutzgruppe versieht. Eine geeignete Schutzgruppe, wie Methoxymethyl (MOM), kann nach herkömmlichen Verfahren, die dem Fachmann geläufig sind, eingeführt werden. Beispielsweise kann eine Alkylierung von 4-Bromresorcin mit 2 Äquivalenten Methoxymethylchlorid in Gegenwart von Diisopropylamin in einem halogenierten Lösungsmittel bei 0°C bis Raumtemperatur erfolgen.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (3) lassen sich unter Anwendung herkömmlicher Verfahren erhalten. Beispielsweise kann die Umsetzung von Verbindungen der Formel (2) mit n-Butyllithium in Gegenwart von N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, unter anschließender Zugabe von Triisopropylborat und Hydrolyse mit einer wässrigen Säure zu Verbindungen der Formel (3) führen.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (5) lassen sich unter Anwendung herkömmlicher Verfahren erhalten. Beispielsweise ergibt die Behandlung von Verbindungen der Formel (4) mit Triphenylphosphin und Brom in einem chlorierten Lösungsmittel Verbindungen der Formel (5). Die Verbindung (4), bei der n=1, ist im Handel erhältlich (Aldrich, Milwaukee, WI, USA).
  • Verbindungen der Formel (6) lassen sich durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (3) mit Verbindungen der Formel (5) unter Suzuki-Kupplungsbedingungen erhalten. Beispielsweise kann die Suzuki-Reaktion unter Verwendung von Palladium-tetrakis-(triphenylphosphin) (5 Mol-%), Natriumcarbonat, (2 Äquivalente) und Erwärmen in einem geeigneten Lösungsmittelsystem (z. B. Dimethoxyethan/Wasser bei 80°C) durchgeführt werden. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel (6) zu Verbindungen der Formel (8) kann unter üblichen Reduktionsbedingungen, z. B. Wasserstoffgas und ein Metallkatalysator, wie Rhodium-auf-Aluminiumoxid, bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck erfolgen. Durch Schutzgruppenentfernung von Verbindungen der Formeln (6) oder (8) unter geeigneten Bedingungen (z. B. Erwärmen auf 50°C in Methanol mit saurem Dowex, wenn es sich bei der Schutzgruppe um MOM handelt) erhält man Verbindungen der Formel I, in der R1 mit =O substituiert ist (7), (9). Verbindungen der Formeln (7) oder (9) können weiter unter üblichen Bedingungen derivatisiert werden, wodurch man Resorcine der Formel I erhält, in der R1 mit =NOR2 substituiert ist. Beispielsweise erhält man durch Erwärmen von Verbindungen der Formel (7) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Ethanol) auf 80°C mit dem erforderlichen Hydroxylamin-Hydrochloridsalz und Triethylamin die Analogen der Formel I. Verbindungen der Formel I, in der R1 mit NOR2 substituiert ist, lassen sich aus Verbindungen der Formel I, in der R1 mit =NOR2 substituiert ist, durch Reduktion unter üblichen Reaktionsbedingungen, z. B. Natriumcyanoborhydrid in Essigsäure bei oder um Raumtemperatur herum, herstellen.
  • Verbindungen der Formel (8) lassen sich ferner unter üblichen Bedingungen unter Bildung von Resorcinen der Formel I, in der R1 mit Fluor disubstituiert ist, derivatisieren. Beispielsweise erhält man durch Behandlung von Verbindungen der Formel (8) mit Diethylaminoschwefeltrifluorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethoxyethan, nach entsprechender Schutzgruppenentfernung Analoge der Formel I.
  • In Schema 2 sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (10) bekannt und lassen sich nach üblichen Verfahren erhalten (vergl. z. B. Crombie et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., Bd. I (1982), S. 1485. Verbindungen der Formel (11) lassen sich durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (2) mit n-Butyllithium in Gegenwart von N,N,N',N'- Tetramethylethylendiamin in einem ätherischen Lösungsmittel unter anschließender Zugabe einer Verbindung der Formel (10) erhalten. Durch Dehydratisierung von Verbindungen der Formel (11) unter üblichen Bedingungen (z. B. durch Erwärmen von Verbindungen der Formel (11) auf etwa 110°C in einer Dean-Stark-Vorrichtung in Gegenwart von Kampfersulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Toluol), erhält man Verbindungen der Formel (12). Durch Hydrierung unter üblichen Bedingungen (z. B. unter Verwendung von Wasserstoffgas und Palladium-auf-Aktivkohle in Ethanol, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel 13. Durch Schutzgruppenentfernung unter geeigneten Bedingungen erhält man Resorcine der Formel I, in der R1 mit =O substituiert ist (14). Verbindungen der Formel (14) lassen sich ferner unter üblichen Bedingungen derivatisieren, wodurch man Resorcine der Formel I erhält, in der R1 mit =NOR2 substituiert ist. Beispielsweise erhält man durch Erwärmen von Verbindungen der Formel (14) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Ethanol) auf etwa 80°C mit dem erforderlichen Hydroxylamin-hydrochloridsalz und Triethylamin Analoge der Formel I. Eine weitere Reduktion unter üblichen Bedingungen führt zu Verbindungen der Formel I, in der R1 mit NHOR2 substituiert ist. Verbindungen der Formel (14) lassen sich erneut mit einer geeigneten Schutzgruppe, z. B. tert.-Butyldimethylsilyl, unter üblichen Reaktionsbedingungen schützen, wodurch man Verbindungen der Formel (15) erhält.
  • Verbindungen der Formel (15) lassen sich weiter unter üblichen Reaktionsbedingungen derivatisieren. Beispielsweise führt eine Methylenierung unter Verwendung eines geeigneten Wittig-Reagenz zu Verbindungen der Formel (16), z. B. Behandlung von Methyltriphenylphosphoniumbromid mit Kalium-tert.-butoxid in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur von –78°C bis 0°C, und eine anschließende Zugabe einer Verbindung der Formel (15) zu Verbindungen der Formel (16). Durch anschließende Umwandlung zu Verbindungen der Formel (18) unter üblichen Bedingungen, z. B. durch eine Hydroborierung, erhält man Verbindungen der Formel (17). Durch weitere Oxidation unter geeigneten Bedingungen, z. B. mit Pyridiniumdichromat in Dimethylformamid bei Raumtemperatur, erhält man Verbindungen der Formel (18). Verbindungen der Formel (17) lassen sich mit einem Alkylbromid in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Aceton) in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Bildung von Verbindungen der Formel I behandeln, in der R1 mit einer Ethergruppe substituiert ist, nachdem eine geeignete Schutzgruppenentfernung stattgefunden hat, wobei man beispielsweise dann, wenn es sich bei der Schutzgruppe um tert.-Butyldimethylsilyl handelt, Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran verwenden kann. Alternativ lassen sich Verbindungen der Formel (17) auch unter üblichen Bedingungen verestern, z. B. durch Behandlung mit einem Säurechlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem chlorierten Lösungsmittel etwa bei Raumtemperatur. Verbindungen der Formel (18) lassen sich unter Bildung von Analogen, wie Estern und Amiden, unter Bedingungen, die dem Fachmann geläufig sind, derivatisieren. Beispielsweise können Bedingungen zur Bildung von Amiden die Behandlung von Verbindungen der Formel (18) mit Isobutylchlorformiat und Triethylamin in einem chlorierten Lösungsmittel bei etwa 0°C und die anschließende Zugabe eines geeigneten Amins beinhalten. Durch Schutzgruppenentfernung unter geeigneten Bedingungen erhält man Verbindungen der Formel I, in der R1 mit einem Amid substituiert ist. Durch Schutzgruppenentfernung von Verbindungen der Formel (16), (17) und (18) unter üblichen Bedingungen erhält man ebenfalls Verbindungen der Formel I, in der R1 mit Methylen, Hydroxymethyl bzw. einer Carbonsäure substituiert ist.
  • Gemäß Schema 3 lassen sich Verbindungen der Formel (20) ausgehend von einer Verbindung der Formel (19), die im Handel erhältlich ist, herstellen. Eine Umwandlung zu Verbindungen der Formel (20) kann unter üblichen Bedingungen erfolgen. Beispielsweise kann dann, wenn es sich bei der Schutzgruppe um Benzyl handelt, eine Kondensation zwischen der Verbindung (19) und Benzylalkohol unter Entfernung von Wasser durch Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung gemäß einer bekannten Vorgehensweise erfolgen. Die Kondensation von Verbindungen der Formel (20) mit Verbindungen der Formel (10) kann unter Anwendung üblicher Techniken erfolgen, z. B. durch Behandlung von Verbindungen der Formel (20) mit einer Base, wie Lithiumdiisopropylamid in einem ätherischen Lösungsmittel und durch anschließende Zugabe einer Verbindung der Formel (10), wodurch man Verbindungen der Formel (21) erhält. Durch Behandlung von Verbindungen der Formel (21) mit einem geeigneten Reagenz, wie N-Bromsuccinimid, in einem chlorierten Lösungsmittel bei Raumtemperatur lassen sich Verbindungen der Formel (22) erhalten. Verbindungen der Formel (23) lassen sich sodann aus den Verbindungen der Formel (22) unter geeigneten Bedingungen erzeugen. Derartige Bedingungen können die Behandlung von Verbindungen der Formel (22) mit einer Base, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]- undec-7-en, in einem geeigneten Lösungmittel, wie N,N-Dimethylformamid bei 140°C, beinhalten. Durch Behandlung von Verbindungen der Formel (23) unter üblichen Hydrierungsbedingungen, z. B. Wasserstoffgas und Palladium-auf-Aktivkohle in Ethanol, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (24), wenn es sich bei der Schutzgruppe um Benzyl handelt. Verbindungen der Formel (14) lassen sich durch Behandlung von Verbindungen der Formel (24) unter sauren Bedingungen erhalten.
  • Eine Umwandlung von Verbindungen der Formel (14) zu Verbindungen der Formel I kann die Notwendigkeit beinhalten, Schutzgruppen zu verwenden, die für den Fachmann offensichtlich sind. Einige Beispiele für derartige Verbindungen der Formel I sind im Schema 3 dargestellt. Eine Umwandlung von Verbindungen der Formel (15) zu Verbindungen der Formel (1) kann die Reduktion des Ketonrestes unter üblichen Bedingungen, z. B. Natriumborhydrid in Ethanol beinhalten. Eine weitere Derivatisierung kann beispielsweise unter Anwendung der hier an anderen Stellen beschriebenen chemischen Verfahren, erfolgen, wodurch man Verbindungen der Formel I erhält, in der Y' Alkyl, Acyl oder Carbonylamino bedeuten kann. Bei Beispielen, bei denen Schutzgruppen verwendet werden, kann eine geeignete Schutzgruppenentfernung zur Bildung von Verbindungen der Formel I erforderlich sein.
  • Alternativ lassen sich Verbindungen der Formel (15) unter Bildung von Verbindungen der Formel I, in der R1 mit einem Amid oder Sulfonamid substituiert ist, behandeln. Durch Behandlung von Verbindungen der Formel (15) mit Benzylamin unter reduktiven Aminierungsbedingungen, z. B. 1 Äquivalent Natriumtriacetoxyborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel (Dichlorethan) unter anschließender Hydrogenolyse unter üblichen Bedingungen, z. B. Palladium-auf-Aktivkohle, Wasserstoffgas, Ethanol, erhält man Verbindungen der Formel (25). Eine Synthese von Verbindungen der Formel I lässt sich unter Anwendung üblicher Verfahren erzielen. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (25) mit Sulfonylchloriden und Säurechloriden in einem chlorierten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin) bei Raumtemperatur umgesetzt werden. Eine Schutzgruppenentfernung unter Anwendung geeigneter Reaktionsbedingungen liefert Verbindungen der Formel I, in der Y eine Sulfonamid- oder Amidgruppe bedeutet.
  • Gemäß Schema 4 lassen sich Verbindungen der Formel (26) unter Anwendung üblicher Verfahren synthetisieren. Beispielsweise lassen sich von Verbindungen der Formel (6) oder (8) Homologe unter Anwendung einer Wittig-Reaktion bilden, wobei gemäß den vorstehenden Angaben eine Weiterbearbeitung unter Bildung von Verbindungen der Formel I vorgenommen wird. Verbindungen der Formeln (26) oder (16) von Schema 2 können auch einer Dihydroxylierung unter üblichen Bedingungen, z. B. katalytische Mengen an Osmiumtetroxid und N-Methylmorpholin in einem ätherischen Lösungsmittel, unterliegen, wonach man nach entsprechender Schutzgruppenentfernung Verbindungen der Formel I erhält, in der R1 mit -(OH)-(CH2OH) substituiert ist.
  • Gemäß Schema 5 lassen sich Verbindungen der Formel (29) durch Umsetzung von Verbindungen (6) oder (8) gemäß den vorstehenden Angaben in Schema 3 erhalten. Verbindungen der Formeln (29) und (25) lassen sich ferner durch Behandlung mit Alkylierungsmitteln, z. B. einem Alkyliodid in einem chlorierten Lösungsmittel in Gegenwart von Triethylamin bei Raumtemperatur, derivatisieren, wodurch man eine Verbindung (30) erhält, wonach eine Sulfonylierung oder die Bildung einer Amidbindung und Schutzgruppenentfernung erfolgt, wodurch man Verbindungen der Formel I erhält, in der Y -N(R5)SO2R4 oder ein äquivalentes Amid bedeutet, wobei R5 nicht Wasserstoff darstellt.
  • Gemäß Schema 6 lassen sich Verbindungen der Formeln (6), (8) oder (9), (14) oder (15) mit einem geeigneten organometallischen Reagenz, z. B. einem Grignard-Reagenz, in einem ätherischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von –78°C bis 0°C behandeln, wonach sich eine Schutzgruppenentfernung anschließt, wodurch man Verbindungen der Formel I erhält, in der R1 mit (R2)OR2 substituiert ist.
  • Gemäß Schema 7 lassen sich Verbindungen der Formeln (31) unter Bedingungen, die dem Fachmann geläufig sind, bilden. Durch Behandeln von Verbindungen (6) oder (8) mit einem Amin, wie Piperidin, in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Dichlorethan) und einem Reduktionsmittel, wie Natriumtriacetoxyborhydrid unter anschließender Schutzgruppenentfernung erhält man Verbindungen der Formel I, in der R1 mit einem stickstoffhaltigen Heterocyclus substituiert ist.
  • Gemäß Schema 8 lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (33) unter Anwendung üblicher Verfahren erhalten. Beispielsweise lassen sich durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (2) mit n-Butyllithium in Gegenwart von N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und durch anschließendes Versetzen mit dem Keton 32 (Handelsprodukt der Firma Aldrich) und durch Hydrolyse mit einer wässrigen Säure Verbindungen der Formel (33) erhalten. Die Bearbeitung funktioneller Gruppen gemäß der Darstellung in den Schemata 1 bis 7 und Schema 8 ermöglichen sodann die Synthese von Verbindungen der Formel I.
  • Gemäß Schema 9 lassen sich Verbindungen der Formeln (15), (6) oder (8) weiter zu Verbindungen der Formel (34) derivatisieren, wobei man sich üblicher chemischer Wittig- oder Wadworths-Emmons-Reaktionen bedient und anschließend eine geeignete Schutzgruppenentfernung vornimmt.
  • Verbindungen der Formel (34) lassen sich durch übliche Hydrierung gemäß den vorstehenden Angaben zu Verbindungen reduzieren, bei denen Y OH, O-Alkyl oder Aminoalkyl bedeutet. Durch übliche Wadworths-Emmons-Reaktion lassen sich auch Verbindungen der Formel (35) erhalten. Eine Reduktion unter geeigneten Bedingungen führt zu Verbindungen der Formel (36), die unter Anwendung der vorstehend beschriebenen üblichen chemischen Verfahren weiter derivatisiert werden können, wodurch man Verbindungen erhält, bei denen NY'Y'' ein Amid, Sulfonamid oder Aminoalkyl bedeutet.
  • Gemäß Schema 10 lassen sich Verbindungen der Formel (10) unter Anwendung üblicher Alkylierungsverfahren in Verbindungen der Formel (37) umwandeln. Beispielsweise lässt sich eine Verbindung (10) mit einer geeigneten Base, wie Lithiumdiisopropylamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von –78 bis 0°C behandeln, wonach die Zugabe eines geeigneten Alkylierungsmittels folgt. Derartige Alkylierungsmittel sind dem Fachmann geläufig und können Chlor-, Brom- oder Iodalkylverbindungen; Epoxide; Aldehyde; Aziridine; α,ß-ungesättigte Ester, Ketone oder Amide; Acylchloride; elektrophile Quellen für Sauerstoff, wie Mo(CO)5-Pyridin (M. T. Crimmons et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 114 (1992), S. 5445); oder elektrophile Quellen für Stickstoff, wie 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylazid (P. A. Evans et al., Terathedron Lett., Bd. 33 (1992) S. 6959) umfassen. Derartige Alkylierungsmittel sind im Handel erhältlich oder lassen sich üblichen, dem Fachmann geläufigen Verfahren herstellen.
  • Verbindungen der Formel (37) lassen sich nach ähnlichen Methoden, wie sie vorstehend beschrieben wurden, bearbeiten. Beispielsweise führt eine Alkylierung von Verbindungen der Formel (37) unter Bedingungen einer kinetischen Deprotonierung (vergl. z. B. I. Kopka und M. W. Rathke, J. Org. Chem., Bd. 46 (1981), S. 3771) unter anschließender Alkylierung gemäß den vorstehenden Angaben zu Verbindungen der Formel (38). Alternativ führt eine Alkylierung von Verbindungen der Formel (37) unter Bedingunen einer thermodynamischen Deprotonierung (Kopka und Rathke, 1981, a. a. O.) und eine anschließende Alkylierung gemäß den vorstehenden Angaben zu Verbindungen der Formel 45. Ferner führen eine Alkylierung oder eine Bearbeitung funktioneller Gruppen, die dem Fachmann geläufig ist und an anderen Stellen dieser Unterlagen beschrieben ist, und eine anschließende Entfernung der Carbonylschutzgruppe unter üblichen Bedingungen, z. B. Behandlung mit wässriger Salzsäure bei 0°C bis 50°C, zu Verbindungen der Formeln (40), (46) und (49).
  • Verbindungen der Formel (37) lassen sich ferner mit einer geeigneten Schutzgruppe, z. B. Ehtylendithioketal, schützen. Nach Entfernung der Ketalschutzgruppe unter üblichen Reaktionsbedingungen, z. B. Behandlung mit wässriger Salzsäure bei 0°C bis 50°C, wird eine weitere Funktionalisierung des Cycloalkylrings unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren zur Bildung der Verbindungen der Formel (44) ermöglicht.
  • Gemäß Schema 11 lassen sich Verbindungen der Formel (50) aus Verbindungen der Formel (10) unter Anwendung bekannter Verfahren bilden (vergl. W. Adam et al., Tetrahedron Lett., Bd. 30 (1989), S. 6497) (Ts = Tosyl). Eine übliche Bearbeitung von funktionellen Gruppen ergibt Verbindungen der Formeln (55) und (57). Eine Oxiranring-Spaltung durch Amin ergibt Verbindungen der Formel (51). Alternativ ergibt eine Säurehydrolyse Verbindungen der Formel (52). Eine Umwandlung des entsprechenden Alkohols zu einer austretenden Gruppe, wie p-Toluolsulfonyl, ermöglicht die nukleophile Verdrängung mit verschiedenen nukleophilen Reagenzien unter üblichen, bekannten Bedingungen. Zu derartigen nukleophilen Reagenzien gehören Amine, Thiolate, Alkoxide und Reagenzien auf Kohlenstoffbasis, wie Cyanid, die im Handel erhältlich sind oder nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formeln (40), (44) und (49) lassen sich unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren oder anderer bekannter Verfahren in der Weise herstellen, dass die Substituenten an R1 die vorstehend definierten Bedeutungen haben.
  • Gemäß den Schemata 10 und 11 lassen sich die Ketone der Formeln (37), (38), (40), (42), (43), (44), (45), (46), (47), (49), (51), (54), (55) und (57) weiter gemäß den Angaben in den vorstehenden Schemata 1 bis 9 bearbeiten und gemäß den Angaben in den Schemata 2 und 3 in Verbindungen der Formel I umwandeln.
  • Gemäß Schema 12 lassen sich Verbindungen der Formel I auch unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methoden herstellen. Verbindungen der Formel (58) lassen sich unter Anwendung der in den vorstehenden Schemata 1 bis 11 beschriebenen chemischen Verfahren in Verbindungen der Formel I umwandeln.
  • Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass bei den vorstehend beschriebenen Verfahren die funktionellen Gruppen der Zwischenprodukte möglicherweise durch Schutzgruppen geschützt werden müssen. Die Verwendung von Schutzgruppen ist auf dem Fachgebiet bekannt und unter anderem in "Protecting Groups in Organic Chemistry", J. W. F. McOmie, (Hrsg.), (1973), Plenum Press; und in "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T. W. Greene und P. G. M. Wutz (1991), Wiley-Interscience, ausführlich beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel I, die von basischer Natur sind, können mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren eine Vielzahl unterschiedlicher Salze bilden. Obgleich derartige Salze für eine Verabreichung an Tiere pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis häufig erstrebenswert, zunächst eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch in Form eines pharmazeutisch unverträglichen Salzes zu isolieren und das letztgenannte Produkt dann in einfacher Weise durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz in die freie Base zurückzuverwandeln und die freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz überzuführen. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der aktiven Base lassen sich leicht herstellen, indem man die Basenverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten anorganischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittel oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, behandelt. Bei sorgfältigem Verdampfen des Lösungsmittels lässt sich das gewünschte feste Salz leicht erhalten.
  • Verbindungen der Formel I, die von saurer Natur sind, können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen Kationen Basensalze bilden. Zu Beispielen für derartige Salze gehören die Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze können nach herkömmlichen Techniken hergestellt werden. Bei den chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung der erfindungsgemäßen, pharmazeutisch verträglichen Basensalze verwendet werden, handelt es sich um solche Basen, die mit den sauren Verbindungen der Formel I nichttoxische Basensalze bilden. Zu derartigen nicht-toxischen Basensalzen gehören Salze, die sich von pharmazeutisch verträglichen Kationen ableiten, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergleichen. Diese Salze lassen sich leicht herstellen, indem man die entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die erwünschten, pharmazeutisch verträglichen Kationen enthält, behandelt und anschließend die erhaltene Lösung zur Trockne eindampft, vorzugsweise unter vermindertem Druck. Alternativ lassen sie sich auch herstellen, indem man. Lösungen der sauren Verbindungen in niederen Alkanolen und die erwünschten Alkalimetallalkoxide miteinander vermischt und anschließend die erhaltene Lösung zur Trockne eindampft, wir vorstehend beschrieben. In beiden Fällen werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagenzien verwendet, um eine vollständige Umsetzung und maximale Ausbeuten der angestrebten Endprodukte zu gewährleisten.
  • Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze (nachstehend als "die erfindungsgemäß verwendeten aktiven Verbindungen" bezeichnet) eignen sich zur Herstellung eines Arzneimittels, das sich zur Behandlung von Störungen der humanen Pigmentierung eignet, einschließlich solarer und einfacher Linsenflecken (einschließlich Altersflecken/Leberflecken), Melasma/Chloasma und postinflammatorischer Hyperpigmentierung. Derartige Verbindungen verringern die Melaninspiegel der Haut, indem sie die Bildung von Melanin hemmen, unabhängig davon, ob das letztgenannt Produkt konstitutiv oder in Reaktion auf UV-Bestrahlung (z.B. Sonneneinwirkung) gebildet wird. Somit können die erfindungsgemäß verwendeten, aktiven Verbindungen dazu eingesetzt werden, den Melaningehalt der Haut bei nichtpathologischen Zuständen zu verringern, um einen helleren Hautton je nach den Wünschen des Anwenders herbeizuführen oder um eine Anreicherung von Melanin in der Haut, die einer UV-Strahlung ausgesetzt worden ist, zu verhindern. Sie können auch in Kombination mit Haut-Peelingmitteln (einschließlich Glycolsäure- oder Trichloressigsäure-Gesichtspeelingmitteln) verwendet werden, um den Hautton aufzuhellen und eine Repigmentierung zu verhindern. Das geeignete Dosierungschema, die Menge der jeweils verabreichten Dosis und die speziellen Zwischenräume zwischen den Dosierungen des Wirkstoffes hängen von der verwendeten speziellen aktiven Verbindung, dem Zustand des behandelten Patienten und der Art und der Schwere der Störung oder des Zustands, die behandelt werden sollen, ab. Vorzugsweise wird der Wirkstoff in einer Menge und in einem Abstand verabreicht, der die angestrebete Behandlung oder Besserung der Störung oder des Zustands, die behandelt werden sollen, bewirkt.
  • Ein erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff kann auch in Kombination mit Sonnenschutzmitteln (UVA- oder UVB-Blockern) verwendet werden, um eine Repigmentierung zu verhindern, die Haut gegen die Sonne oder eine UV-induzierte Dunkelfärbung zu schützen oder um deren Fähigkeit zur Verringerung des Melanins in der Haut und ihre hautbleichende Wirkung zu verstärken. Ein erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff kann auch in Kombination mit Retinoesäure oder deren Derivaten oder beliebigen Verbindungen, die mit Retinoesäure-Rezeptoren in Wechselwirkung treten und die erfindungsgemäße Fähigkeit zur Verringerung des Melanins in der Haut und zur Hautbleichung beschleunigen oder verstärken oder die die erfindungsgemäße Möglichkeit zur Verhinderung der Anreicherung von Melanin in der Haut verstärken, verwendet werden. Ein erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff kann auch in Kombination mit 4-Hydroxyanisol eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe können auch in Kombination mit Ascorbinsäure, deren Derivaten und Produkten auf der Basis von Ascorbinsäure (wie Magnesiumascorbat) oder anderen Produkten mit einem antioxidativen Mechanismus (wie Resveratrol), die deren Fähigkeit zur Verringerung des Melanins in der Haut und deren hautbleichende Wirkung beschleunigen oder verstärken, verwendet werden.
  • Die Erfindung betrifft sowohl kosmetische Verfahren zur Aufhellung oder zur Verringerung der Pigmentierung der Haut, bei denen die Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und ein oder mehr weitere Wirkstoffe gemäß den vorstehenden Angaben zusammen als Bestandteil der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, als auch Verfahren, bei denen diese Bestandteile getrennt als Teil eines geeigneten Dosierungsschemas verabreicht werden, das dazu konzipiert ist, die vorteilhaften Wirkungen der Kombinationstherapie zu erreichen. Das geeignete Dosierungsschema, die Mengen der jeweils verabreichten Dosen und die speziellen Abstände zwischen den Dosierungen der einzelnen Wirkstoffe hängen von der spezifischen Kombination der verwendeten Wirkstoffe, dem Zustand des behandelten Patienten und der Art und der Schwere der Störung oder des Zustands, die behandelt werden, ab. Solche zusätzlichen Wirkstoffe werden im allgemeinen in Mengen verabreicht, die den Dosen, die als einzelne topische therapeutische Mittel wirksam sind, entsprechen oder darunter liegen. Die von der FDA zugelassenen Dosierungen für derartige Wirkstoffe, die eine FDA-Zulassung zur Verabreichung an Menschen erhalten haben, sind öffentlich zugänglich.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden im allgemeinen in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die mindestens eine der Verbindungen der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff oder Verdünndungsmittel enthalten. Derartige Zusammensetzungen werden im allgemeinen auf herkömmliche Weise zubereitet, wobei man sich fester oder flüssiger Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel, die sich für die topische Verabreichung in Form von Lösungen, Gelen, Cremes, Gelees, Pasten, Lotionen, Salben und Aerosolen eignen.
  • Zu Beispielen für Trägerstoffe zum Aufbringen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe gehören wässrige oder Wasser-Alkohol-Lösungen, Emulsionen vom Öl-in-Wasser- oder vom Wasser-in-Öl-Typ, emulgierte Gele oder zweiphasige Systeme. Vorzugsweise liegen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von Lotionen, Cremes, Milchprodukten, Gelen, Masken, Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder vesikulären Dispersionen vor. Im Fall von vesikulären Dispersionen können die Lipide, aus denen die Vesikel gefertigt werden, vom ionischen oder nicht-ionischen Typ sein oder es kann sich um Gemische davon handeln.
  • Der hier verwendet Ausdruck "eine die Haut aufhellende oder die Pigmentierung verringernde Menge einer Verbindung der Formel I" bedeutet eine Menge oder Konzentration der Verbindung, die dazu befähigt ist, in nachweisbarer Weise bei einem Menschen die Haut aufzuhellen oder die Pigmentierung zu verringern, wobei die Bestimmung nach einem beliebigen üblichen Test erfolgt. Der Wirkstoff wird typischerweise in einer pharmazeutischen Zusammensetzung und für einen üblichen Behandlungsverlauf, der das gewünschte Ergebnis der Hautdepigmentierung bewirkt, verabreicht.
  • Der hier verwendete Ausdruck "eine die Hemmung von Tyrosinase bewirkende Menge einer Verbindung der Formel I" bedeutet eine Menge oder eine Konzentration der Verbindung, die dazu befähigt ist, in nachweisbarer Weise die Aktivität von Tyrosinase beim Menschen zu hemmen, wobei die Bestimmung nach einem beliebigen üblichen Test erfolgt.
  • Der hier verwendet Ausdruck "eine Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Behandlung einer entzündlichen Störung, wie Psoriasis, Dermatitis oder Akne, oder zur Behandlung von Schuppen geeignet ist," bedeutet eine Menge oder Konzentration der Verbindung, die dazu befähigt ist, in nachweisbarer Weise, Symptome oder Zustände, die mit derartigen Störungen oder Zuständen verbunden sind, bei einem Menschen zu bessern, verringern, beseitigen, verlangsamen oder ihren Fortschritt zu verhindern, wobei die Bestimmung nach einem üblichen Test erfolgt.
  • In den erfindungsgemäßen Depigmentierungs-Zusammensetzungen beträgt die Konzentration des erfindungsgemäßen Wirkstoffes im allgemeinen 0,01 bis 10 und vorzugsweise 0,1 bis 10 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können gegebenenfalls ferner ein Befeuchtungsmittel, ein oberflächenaktives Mittel, ein keratolytisches Mittel, ein entzündungshemmendes Mittel, ein Komplexbildungsmittel, ein Antioxidationsmittel, ein Konservierungsmittel, einen Geruchsstoff oder ein Sonnenschutzmittel enthalten.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I zur Hemmung von Tyrosinase lässt sich gemäß einem der folgenden Verfahren bestimmen.
  • 1. Tyrosinase (DOPA-Oxidase)-Test unter Verwendung von Zelllysat
  • Die humane Melanom-Zelllinie SKMEL 188 (lizenziert von Memorial Sloan-Kettering) wird im Zelllysattest und im "Screen" verwendet. Bei dem Test werden die Verbindungen und L-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) (100 μg/ml) mit den Zelllysaten, die humane Tyrosinase enthalten, 8 Stunden inkubiert, bevor die Platten bei 405 nm abgelesen werden. Die Wirkungsstärke der Verbindungen beim DOPA-Oxidase-Test korreliert sehr gut mit dem Tyrosin-hydroxylase-Test unter Verwendung von 3H-Tyrosin als Substrat. Die meisten Verbindungen der Formel I, die bei diesem Test getestet wurden, wiesen einen IC50-Wert von weniger als 10 μM auf. Beispielsweise wies die Verbindung der Formel 23, d. h. (±)-3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclopentanonoxim, einen IC50-Wert bei diesem Test von 2 μM auf.
  • 2. Melanin-Test in humanen, primären Melanozyten
  • Verbindungen werden mit humanen, primären Melanozyten in Gegenwart eines α-Melanozyten-stimulierenden Hormons (α-MSH) zwei bis drei Tage inkubiert. Anschließend werden die Zellen mit Natriumhydroxid und Natriumdodecylsulfat (SDS) lysiert. Melanin-Signale werden bei 405 nm abgelesen. Alternativ wird 14C-DOPA zu Zellen in Kombination mit Tyrosinase-Inhibitoren gegeben und in Säure unlösliches 14C-Melanin wird quantitativ mit einem Szintillationszähler bestimmt. Die IC50-Werte geben die Hemmstärke der Verbindungen bei der Neusynthese von Melanin, die durch α-MSH stimuliert wurde, wieder.
  • 3. Test auf Tyrosin-kinase (TK)
  • TK-Tests lassen sich unter Verwendung von gereinigten Tyrosin-kinase-Domänen von c-met, erb-B2 oder IGF-r durchführen. Ein spezifischer Antikörper gegen den phosphorylierten Tyrosinrest wird bei dem Test verwendet.
  • Kolorimetrische Signale werden durch Meerrettichperoxidase, die mit dem Antikörper konjugiert ist, erzeugt.
  • 4. Modell mit gleichwertiger Beschaffenheit zu humaner Haut
  • Ein Gemisch von humanen Melanozyten und Keratinozyten wird in einer Luft-Flüssigkeit-Grenzfläche gezüchtet. Diese Gewebekultur bildet eine dreidimensionale Struktur, die histologisch und mikroskopisch der Epidermis von menschlicher Haut gleicht. Testverbindungen werden oben auf die Zellen gegeben, um eine topische Arzneistoffverabreichung nachzuahmen. Nach Inkubation mit den Verbindungen (10 μm) für drei Tage werden die Zellen gründlich gewaschen und für den DOPA-Oxidase-Test lysiert.
  • 5. IL-1-Test (Interleukin-1-Test)
  • Ein IL-1-α-ELISA-Test (R&D-System) kann zur Bewertung des Einflusses der Verbindungen auf die IL-1-Sekretion in einem Modell, das äquivalent zu menschlicher Haut ist, verwendet werden. IL-1-α ist ein proinflammatorisches Cytokin und spielt eine Rolle bei einer UV-induzierten Hautentzündung.
  • 6. In vivo-Studie
  • Schwarze oder dunkelbraune Meerschweinchen mit gleichmäßiger Hautfarbe können bei dieser Studie eingesetzt werden. Eine Lösung der Testverbindung der Formel I (5 % in Ethanol:Propylenglycol, 70:30) und die Trägerstoffkontrolle werden zweimal täglich auf die Tiere aufgebracht, und zwar fünfmal pro Woche für 4 bis 8 Wochen. Unter Anwendung dieses Tests lässt sich die Depigmentierung bestimmen, indem man die Lichtreflexion der unbehandelten Haut von der Lichtreflexion der behandelten Haut subtrahiert.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Es ist darauf hinzuweisen, dass die Erfindung jedoch nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Protonen-kernmagnetische Resonanzspektren (400 MHz, 1H-NMR) wurden für Lösungen in d6-DMSO, CDCl3 oder d4-MeOH gemessen. Die Peakpositionen sind in Teilen pro Million (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan (TMS) angegeben. Die Peakformen werden folgendermassen bezeichnet: : s, Singulett; d, Dublett : t, Triplett; q, Quartett, m, Multiplett, b, breit.
  • Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Erläuterung und sollen den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • Beispiele
  • Zwischenprodukt 1
  • 1-Brom-2,4-bis-(methoxymethoxy)-benzol
  • Ein im Trockenschrank getrockneter, 250 ml fassender Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgesrüstet war, wurde unter einer Argonatmosphäre mit 4-Bromresorcin (9,45 g, 50 mmol) und CH2Cl2 (50 ml) beschickt. Die gerührte Suspension wurde auf 0°C gekühlt und mit einer Spritze mit Diisopropylamin (19,1 ml, 110 mmol) in einer Portion versetzt. Die rote Lösung wurde weitere 10 Minuten gerührt und sodann tropfenweise mit Methylchlormethylether (10,7 ml, 120 mmol) versetzt, wobei gewährleistet wurde, dass die Innentemperatur nicht über 10°C stieg. Man ließ dann die erhaltene gelbe Lösung über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Eingießen einer Ammoniumhydroxidlösung (50 ml, 50 %) in das Reaktionsgefäß wurde der Rührvorgang 1 Stunde fortgesetzt. Sodann wurde das Gemisch in einen Scheidetrichter gegossen. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit CH2Cl2 (3×30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Bestandteile wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt ein orangefarbenes Öl. Eine Reinigung wurd durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:1, Vol./Vol.) erreicht. Man erhielt die Titelverbindung (10,7 g, 77%) in Form eines blassgelben Öls.
    δH (CDCl3) 7,42 (1H, d), 6,88 (1H, d), 6,64 (1H, dd), 5,24 (2H, s), 5,15 (2H, s), 3,53 (3H, s), 3,48 (3H, s).
  • Zwischenprodukt 2
  • 8-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde unter einer Argonatmosphäre mit 1-Brom-2,4-bis- (methoxymethoxy)-benzol (2,00 g, 7,2 mmol) und THF (50 ml) beschickt. N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (2,3 ml, 15,2 mmol) wurde in einer Portion mit einer Spritze zugegeben. Die Lösung wurde unter Rühren auf –78°C gekühlt. Sodann wurde n-Butyllithium (9,5 ml, 15,2 mmol, 1,6 M in Hexan) mit einer Spritze zugetropft. Die erhaltene gelbe Lösung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt. Sodann wurde 1,4-Cyclohexanedion-monoethylenketal (1,35 g, 8,7 mmol) mit einer Spritze in Form einer Lösung in THF (25 ml) langsam zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt und sodann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Salzsäure (20 ml, 2 M) wurde zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch 15 Minuten heftig gerührt wurde. Sodann wurde Ethylacetat (100 ml) zugegeben und das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3×20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Bestandteile wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt ein orangefarbenes Öl, das durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 45:55, Vol./Vol.) gereinigt wurde. Die Titelverbindung (1,42 g, 56 %) wurde in Form eines farblosen Öls isoliert.
    m/z (ES+) 337 (M – H2O + H+);
    δH (CDCl3) 1,61–1,64 (2H, m), 2,00–2,18 (6H, m), 3,44 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,90–3,97 (4H, m), 5,11 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,64 (1H, dd), 6,82 (1H, d), 7,20 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 3
  • 8-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en
  • 8-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (1,40 g, 3,95 mmol) wurde in einem 50 ml fassenden Rundkolben, der mit einem Magnetrührer und einer Dean-Stark-Vorrichtung ausgerüstet war, vorgelegt. Sodann wurden Toluol (30 ml) und anschließend Kampfersulfonsäure (10 mg) zugegeben. Anschließend wurde die Lösung unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (10 ml) versetzt. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter gegossen. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Bestandteile wurden mit Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und sodann unter Vakuum eingeengt. Man erhielt ein orangefarbenes Öl, das durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 45:55, Vol./Vol.) gereinigt wurde. Man erhielt die Titelverbindung (0,94 g) in Form eines farblosen Öls.
    δH (CDCl3) 1,84 (2H, t), 2,41–2,43 (2H, m), 2,56–2,62 (2H, m), 3,47 (6H, s), 3,98–4,02 (4H, m), 5,13 (4H, s), 5,58–5,63 (1H, m), 6,64 (1H, dd), 6,78 (1H, d), 7,08 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 4
  • 8-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-1,4-dioxaspiro[4.5]decan
  • 8-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en (0,950 g, 2,83 mmol) und Palladium (200 mg, 10 % auf Kohlenstoff) wurden 15 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Sodann wurde das Gemisch durch eine Celite-Schicht filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde sodann zur Trockne eingedampft. Man erhielt das angestrebte Produkt (0,955 g, 100 %) in Form eines farblosen Öls.
    δH (CDCl3) 1,67–1,87 (8H, m), 2,90–2,99 (1Hm M), 3,46 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,97 (4H, s), 5,12 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,65 (1H, dd), 6,78 (1H, d), 7,12 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 5
  • 4-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexanon
  • In einem Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurden 8-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-1,4-dioxaspiro[4.5]decan (3,20 g, 9,47 mmol) und Methanol (50 ml) vorgelegt. Innerhalb von 20 Minuten wurde die Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur mit wässriger Salzsäure (50 ml, 1,00 M) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch bis zur Neutralisation mit festem Natriumbicarbonat versetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (30 ml) und Wasser (10 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:4, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (2,20 g, 60 %) in Form eines weißen Pulvers.
    δH (CDCl3) 1,85–1,96 (2H, m), 2,14–2,22 (2H, m), 2,46–2,59 (4H, m), 3,39 (1H, tt), 3,49 (3H, s), 3,52 (3H, s), 5,16 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,67–6,71 (1H, m), 6,85 (1H, m), 7,08 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 6
  • 3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-2-cyclohexen-1-on
  • Wässriges Natriumcarbonat (2 ml einer 6 M-Lösung) und 2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenylboronsäure (120 mg) in Ethanol (2 ml) wurden zu einer Lösung von Palladiumtetrakis-(triphenylphosphin) (57 mg) und 3-Brom-2-cyclohexen-1-on (87 mg) in Dimethoxyethan (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss erwärmt. Nach 6 Stunden wurde das Gemisch mit Wasser (50 ml) und Ethylacetat (100 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhielt ein Öl, das durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:3, Vol./Vol.) gereinigt wurde. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Öls (120 mg, 83 %).
    δH (CDCl3) 2,10 (2H, Quintett), 2,47 (2H, t), 2,74 (2H, m), 3,476 (3H, s), 3,484 (3H, s), 5,185 (2H, s), 5,190 (2H, s), 6,21 (1H, m), 6,71 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 7,16 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 7
  • (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexanon
  • Eine Suspension von 3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-2-cyclohexen-1-on (300 mg) und Palladium-Katalysator (50 mg, 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff) in Ethanol wurd bei Umgebungstemperatur bei einem Wasserstoffdruck von 1 Atmosphäre gerührt. Nach 16 Stunden wurde das Gemisch durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft. Das Produkt wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst. Celite und Pyridiniumchlorchromat (430 mg) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch durch eine Siliciumdioxidschicht filtriert und mit Petrolether/Ethylacetat (10:3, Vol./Vol.) eluiert. Anschließend wurde eine Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Petrolether/Ethylacetat 4:1, Vol./Vol.) durchgeführt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Öls. (200 mg, 70 %).
    δH (CDCl3) 1,7–1,9 (2H, überlappendes m), 2,05 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,35–2,60 (4H, überlappendes m), 3,37 (1H, m), 3,490 (3H, s), 3,492 (3H, s), 5,15 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,70 (1H, dd), 6,82 (1H, d), 7,09 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 8
  • 3-(2,4-Dimethoxymethoxyphenyl)-2-cyclohexen-1-on-oxim
  • 3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-2-cyclohexen-1-on (200 mg), Hydroxylamin-hydrochlorid (72 mg) und Triethylamin (0,14 ml) wurden unter Rückfluss in Ethanol (10 ml) erwärmt. Nach 3 Stunden wurde das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Öls (206 mg, 99 %).
    m/z (ES+) 308 (M+H)+.
  • Zwischenprodukt 9
  • (±)-1-{3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-piperazin
  • (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexanon (80 mg) und Piperazin (24 mg) wurden in Dichlorethan (5 ml) gelöst und 1 Stunde unter Argon bei Umgebungstemperatur gerührt. Tetramethylammonium-triacetoxyborhydrid (79 mg) wurde zugegeben. Der Rührvorgang wurde unter Argon fortgesetzt. Nach 16 Stunden wurden weitere Portionen von Piperazin (24 mg) und Tetramethylammoniumtriacetoxyborhydrid (79 mg) zugegeben und der Rührvorgang wurde fortgesetzt. Nach weiteren 6 Stunden wurde Eisessig zugetropft, bis eine Lösung erhalten wurde. Der Rührvorgang wurde bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Nach weiteren 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumhydrogencarbonat (20 ml einer gesättigten Lösung) und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Dichlormethan/Methanol, 9:1, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gebrochenen weißen Feststoffes (52 mg, 53 %) und eines Gemisches von Diastereoisomeren.
    m/z (ES+) 365 (M+H)+.
  • Zwischenprodukt 10
  • (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexylamin
  • Nickelchlorid-hexahydrat (77 mg) und Natriumborhydrid (24 mg) wurden zu einer gerührten Lösung von (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexanon-oxim (50 mg) in Methanol (2 ml) gegeben. Nach 0,5 Stunden wurde Wasser zugegeben, bis das Aufschäumen aufhörte. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Der Rückstand wurde gründlich mit Methanol gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Dichlormethan/Methanol, 9:1, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (31 mg, 65 %) und eines Gemisches von Diastereoisomeren.
    m/z (ES+) 295 (M+H)+.
  • Zwischenprodukt 11
  • (±)-N-{3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-methansulfonamid
  • Triethylamin (0,014 ml) und Methansulfonylchlorid (8 μl) wurden zu einer Lösung von (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexylamin (27 mg) in Dichlormethan (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter Argon gerührt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch mit Ethylacetat (20 ml) und Natriumhydrogencarbonat (20 ml einer gesättigten wässrigen Lösung) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Öls und eines Gemisches von Diastereoisomeren.
    m/z (ES+) 374 (M+H)+.
  • Zwischenprodukt 12
  • (±)-2,4-Bis-(methoxymethoxy)-1-(3-methylencyclohexyl)-benzol
  • Kalium-tert.-butoxid (50 mg) wurde bei 0°C zu einer Suspension von Methyltriphenylphosphoniumbromid in Tetrahydrofuran (4 ml) gegeben. Nach 0,5 Stunden wurde eine Lösung von (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexanon (100 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) zugegeben. Sodann ließ man das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Ammoniumchlorid (30 ml einer gesättigten wässrigen Lösung) und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit weiterem Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 4:1, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines blassgelben Öls (80 mg, 81 %).
    δH (CDCl3) 1,50 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,05 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2, 97 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,48 (3H, s), 4,64 (1H, s), 4,69 (1H, s), 5,13 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,68 (1H, m), 6,77 (1H, m), 7,12 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 13
  • (±)-{3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-methanol
  • 9-Borabicyclononan (2,7 ml einer 0,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) wurde bei 0°C unter Argon zu einer gerührten Lösung (±)-2,4-Bis-(methoxymethoxy)-1-(3-methylencyclohexyl)-benzol (80 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben. Nach 1 Stunde bei 0°C ließ man das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen und setzte den Rührvorgang fort. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und mit Wasser (0,1 ml) versetzt. Nachdem das Aufschäumen nachgelassen hatte, wurden Wasserstoffperoxid (1 ml einer 30 prozentigen (Gew./Vol.)-Lösung) und Natriumhydroxid (1 ml einer 2 M Lösung) zugegeben. Sodann ließ man das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach weiteren 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt. Gesättigtes wässriges Natriummetabisulfit wurde zugegeben, bis durch Stärke-Iodid-Papier kein Oxidationsmittel mehr nachgewiesen werden konnte. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1: 1, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines blassbraunen Öls (46 mg, 54 %).
    m/z (ES+) 311 (M+H)+.
  • Zwischenprodukt 14
  • (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexanonoxim
  • Hydroxylamin-hydrochlorid (71 mg), Triethylamin (0,17 ml) und (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexanon (200 mg) wurden unter Rückfluss in Ethanol (8 ml) erwärmt. Nach 0,75 Stunden wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1: 1, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines blassgelben Öls (197 mg, 94 %).
    m/z (ES+) 310 (M+H)+.
  • Zwischenprodukt 15
  • (±)-N-{3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-hydroxylamin
  • Boran (0,412 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) wurde bei 0°C unter Argon zu einer gerührten Lösung von (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexanon-oxim (85 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben. Nach 2 Stunden wurde Essigsäure (1 ml) zugegeben. Sodann ließ man das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach 16 Stunden wurde Natriumhydrogencarbonat (20 ml einer gesättigten wässrigen Lösung) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte würden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Dichlormethan/Methanol, 9:1, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt 2 Verbindungen in Form von klaren kautschukartigen Produkten, die als Diastereoisomere der Titelverbindung identifiziert wurden.
    trans-Isomeres (12 mg, 14 %):
    m/z (ES+) 312 (M+H)+;
    cis-Isomeres (0,017 g, 20 %):
    m/z (ES+) 312 (M+H)+.
  • Zwischenprodukt 16
  • 4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexanon
  • 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon (400 mg) wurde unter Rühren in Dimethylformamid (3 ml) gelöst. tert.-Butyldimethylsilylchlorid (704 mg), Imidazol (660 mg) und 4-Dimethylaminopyridin (3 mg) wurden nacheinander zugegeben. Nach 4 Stunden wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (20 ml) und Wasser (5 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem braunen Öl eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Elution mit Ethylacetat/Petrolether, 1:9, Vol./Vol.) erhielt man die Titelverbindung in Form von weißen Flocken (750 mg, 89 %).
    δH (CDCl3): 0,18 (6H, s), 0,20 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,72–1,87 (2H, m), 2,15–2,17 (2H, m), 2,42–2,48 (4H, m), 3,33 (1H, tt), 6,32 (1H, d), 6,39 (1H, dd), 6,94 (1H, d);
    m/z (ES+) 435 (M+1)+.
  • Zwischenprodukt 17
  • tert.-Butyl-[3-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-4-(4-methylencyclohexyl)-phenoxy]-dimethylsilan
  • Eine gerührte Suspension von Methyltriphenylphosphoniumbromid (329 mg) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde bei 0°C mit Kalium-tert.-butoxid (103 mg) in einer Portion versetzt. Nach 30-minütigem Rühren wurde eine Lösung von 4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexanon (200 mg) in THF (5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten bei 0°C gerührt und sodann mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (20 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Elution mit Diethylether/Petrolether, 1:4, Vol./Vol.) erhielt man die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (135 mg, 68 %).
    δH (CDCl3): 0,19 (6H, s), 0,24 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,41 (2H, dq), 1,84–1,93 (2H, m), 2,16 (2H, dt), 2,33–2,42 (2H, m), 3,01 (1H, tt), 4,66 (2H, s), 6,29 (1H, dd), 6,40 (1H, dd), 6,94 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 18
  • trans/cis-[4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexyl]-methanol
  • tert.-Butyl-[3-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-4-(4-methylencyclohexyl)-phenoxy]-dimethylsilan (135 mg) wurde unter Rühren in wasserfreiem THF (5 ml) gelöst und auf –78°C abgekühlt. Die Lösung wurde unter Rührem mit 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (3,13 ml, 0,5 M in THF) versetzt. Man ließ das erhaltene Reaktionsgemisch innerhalb von 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es sodann 2 Tage. Nach Abkühlen auf 0°C wurden Wasserstoffperoxid (1 ml, 30 prozentige wässrige Lösung) und Natriumhydroxid (1 ml, 2 M wässrige Lösung) zugegeben. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt, auf 0°C abgekühlt und mit einer gesättigten wässrigen Natriummetabisulfatlösung (30 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Elution mit Petrolether:Diethylether, 3:17, Vol./Vol.) erhielt man das angestrebte Produkt in Form eines gelben Öls (73 mg, 52 %).
    δH (CDCl3): 0,18 (6H, s), 0,22 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,00 (9H, s), 1,03–1,15 (0,5H, m), 1,22–1,33 (0,5H, m), 1,43–1,61 (4H, m), 1,77–1,94 (4H, m), 2,75–2,92 (1H, m), 3,47 (1H, d), 3,70 (1H, d), 6,26–6,29 (1H, m), 6,37–6,40 (1H, m), 6,93–6,97 (1H, m).
  • Zwischenprodukt 19
  • trans/cis-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-1-methylcyclohexanol
  • 4-(2,4-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy))-phenylcyclohexanon (50 mg) wurde in wasserfreiem THF (10 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Sodann wurde tropfenweise Methylmagnesiumchlorid (59 ml, 22 % Gew./Vol. in THF) zugegeben. Sodann ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 3 Tage. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit wässriger HCl (10 ml, 0,5 M) und Ethylacetat (10 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man ein Öl, das durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Elution mit Ethylacetat:Petrolether, 1:4, Vol./Vol.) gereinigt wurde. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes und eines Gemisches von Diastereoisomeren (29 mg, 56 %).
    δH (CDCl3): 0,19 (6H, s), 0,23 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,26 (1,5H, s), 1,32 (1,5H, s), 1,36–1,82 (8H, m), 2,73–2,91 (1H, m), 6,29–6,31 (1H, m), 6,39–6,42 (1H, m), 6,80 (0,5 H, d), 7,20 (0,5H, d).
  • Zwischenprodukt 20
  • trans/cis-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexylamin
  • 4-(2,4-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-phenyl]-cyclohexanon-oxim (120 mg) wurde unter Rühren in wasserfreiem Methanol (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf –40°C abgekühlt und mit Nickelchlorid-hexahydrat (133 mg) versetzt. Nach weiterem 10-minütigen Rühren wurde Natriumborhydrid (42 mg) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei –40°C gerührt und mit Wasser (0,5 ml) versetzt. Sodann ließ man das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Zugabe von Kieselgel wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Elution mit CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 44:50:6, Vol./Vol.) erhielt man das angestrebte Produkt in Form eines blaßbraunen Öls (83 mg, 71 %) und eines Gemisches von Diastereoisomeren.
    δH (CD3OD): 0,22 (6H, s), 0,27 (6H, s), 1,02 (9H, s), 1,08 (9H, s), 1,24–1,40 (1H, m), 1,42–1,57 (1H, m), 1,57–1,68 (1H, m), 1,71–1,90 (4H, m), 1,99–2,07 (1H, m), 2,84– 2,98 (1H, m), 4,28–4,40 (1H, m), 6,34 (1H, d), 6,44 (1H, t), 7,04 (0,5H, d), 7,16 (0,5H, d);
    m/z (ES+) 436 (M+1)+.
  • Zwischenprodukt 21
  • trans/cis-N-[4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexyl]-acetamid
  • trans/cis-4-(2,4-Bis-([tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexylamin (27 mg) wurde in Pyridin (0,5 ml) gelöst. Acetylchlorid (6 μl) und 4-Dimethylaminopyridin (2 mg) wurden nacheinander zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (10 ml) und Wasser (2 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 5 ml) extrahiert.
  • Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Elution mit Ethylacetat:Petrolether, 7:3, Vol./Vol.) erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (15 mg, 50 %) und eines Gemisches von Diastereoisomeren.
    δH (CDCl3): 0,17 (3H, s), 0,19 (3H, s), 0,21 (3H, s), 0,22 (3H, s), 0,96 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,06–1,20 (2H, m), 1,36–1,54 (2H, m), 1,60–1,75 (2H, m), 1,80–1,92 (2H, m), 1,95 (1,5H, s), 2,00 (1,5H, s), 2,75 –2,90 (1H, m), 3,76–3,87 (1H, m), 5,345,39 (0,5H, d), 5,72–5,77 (0,5H, d), 6,26–6,29 (1H, m), 6,38–6,41 (1H, m), 6,93 (0,5H, d), 6,95 (0,5H, d);
    m/z (ES+) 478 (M+1)+.
  • Zwischenprodukt 22
  • 3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-2-cyclopenten-1-on
  • 1,3-Bis-(methoxymethoxy)-4-brombenzol (1,0 g) wurde in THF (20 ml) gelöst und unter Argon auf –78°C abgekühlt. N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin wurde zugegeben. Anschließend wurde tropfenweise n-BuLi (3,4 ml einer 2,2 M Lösung in Hexanen) innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei –78°C wurde langsam eine Lösung von 3-Methoxy-2-cyclopenten-1-on (605 mg) in THF (5 ml) zugegeben. Das Reakationsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt und sodann auf 0°C erwärmt. Sodann wurde 1 M HCl (20 ml) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:1, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Öls (128 mg, 13 %);
    m/z (ES+) 279 (M + 1)+.
  • Zwischenprodukt 23
  • (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclopentanon
  • 3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-2-cyclopenten-1-on (50 mg) und Palladium (10 mg, 10% auf Kohlenstoff) wurden 15 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Sodann wurde das Gemisch durch eine Celite-Schicht filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:1, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (8 mg, 16 %).
    m/z (ES+) 583 (2M + Na)+.
  • Zwischenprodukt 24
  • 3-(Benzyloxy)-2-cyclohexen-1-on
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer und einer Dean-Stark-Vorrichtung ausgerüstet war, wurde mit 1,3-Cyclohexandion (60,0 g, 535 mmol), Toluol (450 ml), p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (1,35 g, 5,20 mmol) und Benzylalkohol (52,6 g, 487 mmol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 12 Stunden auf die Rückflusstemperatur erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt ein braunes Öl (94,9 g), das nach 17-stündigem Stehenlassen kristallisierte. Das rohe kristalline Material wurde in Isopropylether (20 ml) aufgeschlämmt. Das Gemisch wurde filtriert und das kristalline Material wurde mit eiskaltem Isopropylether (3 × 30 ml) und sodann mit kaltem Petrolether (2 × 20 ml) gewaschen. Der erhaltenen pfirsichfarbene kristalline Feststoff wurde über Nacht unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt das angestrebte Produkt (74,4 g, 76 %).
    m/z (ES+) 203 (M + H+)
  • Zwischenprodukt 25
  • (±)-3-(Benzyloxy)-6-(8-hydroxy-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-cyclohexen-1-on
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit wasserfreiem Tetrahydrofuran (600 ml) und Diisopropylamin (38,1 ml, 272 mmol) versetzt. Die Lösung wurde unter Rühren auf –78°C gekühlt und tropfenweise mit einer Spritze in Portionen von 20 ml mit n-Butyllithium (113,4 ml, 272 mmol, 2,4 M in Cyclohexanen) versetzt. Die erhaltene gelbe Lösung wurde 35 Minuten bei –78°C gerührt und sodann mit 3-(Benzyloxy)-2-cyclohexen-1-on (50,0 g, 248 mmol) in Form einer Lösung in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und sodann mit Cyclohexan-1,4-dion-monoethylenketal (38,7 g, 248 mmol) in Form einer Lösung in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt und anschließend langsam innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid (80 ml) wurde zugegeben. Nach Zugabe von Dichlormethan (700 ml) wurde das Gemisch gerührt, bis keine Feststoffe mehr verblieben. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann unter Vakuum eingeengt. Nach Verreiben des Feststoffes mit Methanol erhielt man die Titelverbindung (78,4 g, 88 %).
    m/z (ES+) 359 (M + H+).
  • Zwischenprodukt 26
  • (±)-1-(Benzyloxy)-6-brom-3-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octan-5-on
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit (±)-3-(Benzyloxy)-6-(8-hydroxy-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-cyclohexen-1-on (78,4 g, 219 mmol) und Dichlormethan (600 ml) versetzt. Die gerührte Lösung wurde in einer Portion mit N-Bromsuccinimid (40,9 g, 230 mmol) und anschließend, als kein Feststoff mehr verblieben war, mit wässriger Bromwasserstoffsäure (3 Tropfen, 48 prozentige Lösung) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in einen Tropftrichter, der eine wässrige Natriummetabisulfitlösung (150 ml) und Dichlormethan (200 ml) enthielt, gegeben. Der Trichter wurde heftig geschüttelt. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol (500 ml) verrieben. Man erhielt die angestrebte Verbindung (82,8 g, 86 %) in Form eines weißen Feststoffes.
    m/z (ES+) 437 und 439 [(1:1), M + H+].
  • Zwischenprodukt 27
  • 5-(Benzyloxy)-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)-phenol
  • Ein Rundkolben wurde mit (±)-1-(Benzyloxy)-6-brom-3-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-oxabicyclo[2.2.2]octan-5-on (13,8 g, 31,6 mmol) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (140 ml) versetzt. Die gerührte Lösung wurde in einer Portion mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0] undec-7-en (9,92 ml, 66,3 mmol) versetzt. Die Lösung färbte sich sofort dunkelbraun und wurde sodann unter heftigem Rühren 12 Stunden auf 140°C erwärmt. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und entfernte den Großteil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Das verbleibende Öl wurde mit Ethylacetat (200 ml) und Wasser (100 ml) ausgeschüttelt. Sodann wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (3 × 30 ml) rückextrahiert, um etwaiges restliches N,N-Dimethylformamid zu entfernen. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt einen braunen, öligen Feststoff, der an Kieselgel adsorbiert wurde. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:1, Vol./Vol.) erhielt man das angestrebte Produkt (7,1 g, 66 %) in Form eines weißen Feststoffes.
    m/z (ES+) 339 (M + H+).
  • Zwischenprodukt 28
  • 4-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-1,3-benzoldiol
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit 5-(Benzyloxy)-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)-phenol (6,90 g, 20,4 mmol), Ethanol (300 ml) und Palladium (2,00 g, 10 % auf Aktivkohle) versetzt. Das Reaktionsgefäß wurde sodann evakuiert und unter eine Wasserstoffatmosphäre gebracht. Dieser Vorgang wurde 15-mal wiederholt, wonach 64 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt wurde. Sodann wurde das Reaktionsgemisch durch eine Celite-Schicht filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung (5,10 g, 100 %) in Form eines Feststoffes.
    m/z (ES+) 251 (M + H+).
  • Zwischenprodukt 29
  • cis-N-Benzyl-N-[4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexyl]-amin
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit 4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexanon (3,20 g, 7,36 mmol) versetzt. Wasserfreies 1,2-Dichlorethan (85 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde unter Rühren mit Benzylamin (0,97 ml, 8,83 mmol) in Form einer Lösung in 1,2-Dichlorethan (20 ml) versetzt. Nach Zugabe von pulverförmigen 4Å-Molekularsieben (5,80 g) wurde das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden heftig gerührt. Nach Zugabe von Tetramethylammoniumtriacetoxyborhydrid (2,90 g, 11,0 mmol) in einer Portion wurde das Reaktionsgemisch 64 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine wässrige Natriumhydroxidlösung (30 ml, 0,4 M) wurde zugegeben, wonach weitere 0,5 Stunden heftig gerührt wurde. Sodann wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt das rohe Produkt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, Gradientenelution mit 1:9, 1:4, sodann 3:7, Vol./Vol.) erhielt man die Titelverbindung (2,69 g, 70 %) in Form eines blassgelben Öls.
    δH (CDCl3) 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,77 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,31 (1H, br), 1,39 (4H, m), 1,52 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,69 (1H, m), 2,75 (1H, m), 6,10 (1H, d), 6,23 (1H, dd), 6,84 (1H, d), 7,15 (5H, m).
  • Zwischenprodukt 30
  • N-Benzyl-N-[4-(2,4-bis{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexyliden]-amin
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit 4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexanon (817 mg, 1,88 mmol) versetzt. Wasserfreies Dichlormethan (50 ml) wurde zugegeben, wonach sich die Zugabe von Benzylamin (0,82 ml, 7,52 mmol) und aktivierten 4Å-Molekularsieben (10,0 g) anschloss. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 15 Stunden heftig gerührt und anschließend mit Dichlormethan (50 ml) versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen. Durch Einengen des Filtrats unter Vakuum erhielt man das angestrebte Produkt (1,00 g, 86 %) in Form eines gelben Öls.
    δH (CDCl3) 0,19 (6H, s), 0,26 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,51 (1H, m), 1,72 (1H, m), 2,03 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,60 (1H, m), 3,04 (1H, m), 3,22 (1H, m), 4,55 (1H, d), 4,60 (1H, d), 6,31 (1H, d), 6,41 (1H, dd), 6,93 (1H, d), 7,33 (5H, m).
  • Zwischenprodukt 31
  • trans-N-Benzyl-N-[4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexyl]-amin
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit N-Benzyl-N-[4-(2,4-bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexyliden]-amin (4,00 g, 7,63 mmol) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (480 ml) versetzt, wonach wasserfreies Methanol (120 ml) zugegeben wurde. Die Lösung wurde mit Natriumborhydrid (1,16 g, 30,5 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden gerührt und sodann mit Diethylether (600 ml) verdünnt und mit wässrigem Natriumhydroxid (400 ml, 0,4 M) versetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, Gradientenelution, 1:9, 1:4, und dann 3:7, Vol./Vol.) erhielt man das angestrebte Produkt in Form eines cremefarbenen Feststoffes (2,09 g, 54 %).
    δH (CDCl3) 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,80 (9H, s), 0,85 (9H, s), 1,18 (4H, m), 1,66 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,19 (1H, m), 2,68 (1H, M), 6,12 (1H, d), 6,23 (1H, dd), 6,77 (1H, d), 7,17 (5H, m).
  • Zwischenprodukt 32
  • trans-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexylamin
  • Ein Rundkolben wurde mit trans-N-Benzyl-N-[4-(2,4-bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexyl]-amin (500 mg, 0,95 mmol) und Ethanol (20 ml) versetzt. Die gerührte Lösung wurde mit Palladium (10 % (Gew./Gew. auf Aktivkohle, 200 mg, 0,19 mmol) in Form einer Aufschlämmung in Ethanol (5 ml) versetzt. Das Reaktionsgefäß wurde evakuiert und anschließend unter Wasserstoff gebracht (10 Zyklen). Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre heftig gerührt, sodann durch eine Celite-Schicht filtriert und mit Methanol (100 ml) gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man das angestrebte Produkt (402 mg, 97 %) in Form eines farblosen Öls.
    δH (CDCl3) 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,78 (9H, s), 0,82 (9H, s), 1,08 (2H, m), 1,21 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,59 (2H, m), 6,11 (1H, d), 6,22 (1H, dd), 6,78 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 33
  • cis-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexylamin
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit cis-N-Benzyl-N-[4-(2,4-bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexyl]-amin (700 mg, 1,33 mmol) und Ethanol (30 ml) versetzt. Die gerührte Lösung wurde mit Palladium (10 % Gew./Gew.) auf Aktivkohle, 283 mg, 0,27 mmol) in Form einer Aufschlämmung in Ethanol (5 ml) versetzt. Das Reaktionsgefäß wurde evakuiert und sodann unter Wasserstoff gebracht (10 Zyklen). Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden heftig unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, sodann durch eine Celite-Schicht filtriert und mit Methanol (100 ml) gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man das angestrebte Produkt (561 mg, 97 %) in Form eines farblosen Öls.
    δH (CDCl3) 0,01 (6H, s), 0,04 (6H, s), 0,78 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,21–1,55 (10H, m), 2,64 (1H, m), 3,05 (1H, m), 6,11 (1H, d), 622 (1H, dd), 6,84 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 34
  • cis-N-[4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexyl]-methan-sulfonamid
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit cis-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexylamin (47 mg, 0,108 mmol) und 1,2-Dichlorethan (4 ml) versetzt. Die Lösung wurde unter Rühren mit Methansulfonylchlorid (10 μl, 0,12 mmol), Triethylamin (30 μl, 0,22 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) versetzt. Die Lösung wurde 17 Stunden gerührt und sodann mit wässrigem Natriumhydroxid (5 ml, 0,2 M) und Dichlormethan (5 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (8 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde an Kieselgel adsorbiert und durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, Gradientenelution 1:9, 1:4 und anschließend 1:3, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (39 mg, 70 %), die beim Stehenlassen erstarrte.
    δH (CDCl3) 0,17 (6H, s), 0,23 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,00 (9H, s), 1,53 (2H, m), 1,71 (4H, m), 1,94 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,78 (1H, m), 4,83 (1H, d), 6,28 (1H, d), 6,42 (1H, dd), 6,97 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 35
  • trans-N-[4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexyl]-methansulfonamid
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit trans-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexylamin (248 mg, 0,57 mmol) und 1,2-Dichlorethan (25 ml) versetzt. Die Lösung wurde unter Rühren mit Triethylamin (191 μl, 1,37 mmol) und anschließend mit Methansulfonylchlorid (53 μl, 0,68 mmol) und 3 Kristallen von 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in einen Scheidetrichter gegossen, der Dichlormethan (100 ml) und Wasser (20 ml) enthielt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines blassen gelben Öls (320 mg, 100 %).
    δH (CDCl3) 0,02 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,78 (9H, s), 0,82 (9H, s), 1,22 (4H, m), 1,70 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,61 (1H, m), 2,81 (3H, s), 3,19 (1H, m), 3,92 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,22 (1H, dd), 6,66 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 36
  • 4-(4-{[tert.-Butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexanon
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit 4-(4-Hydroxy)-phenylcyclohexanon (1,00 g, 5,26 mmol) (Handelsprodukt der Firma Aldrich) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5 ml) versetzt. Die Lösung wurde unter Rühren mit Imidazol (0,90 g, 13,20 mmol), tert.-Butyl-(dimethyl)-silylchlorid (1,19 g, 7,89 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das N,N-Dimethylformamid unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) und Wasser (5 ml) ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 2:3, Vol./Vol.) erhielt man die Titelverbindung (1,39 g, 87 %) in Form eines blassgelben Feststoffes.
    δH (CDCl3) 0,19 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,87 (2H, m), 2. 20 (2H, m), 2,46 (4H, m), 2,99 (1H, m), 6,77 (2H, d), 7,07 (2H, d).
  • Zwischenprodukt 37
  • 4-(4-{[tert.-Butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-1-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexanol
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit 1-Brom-2,4-bis-(methoxymethoxy)-benzol (277 mg, 1,00 mmol) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt. Die Lösung wurde unter Rühren auf –78°C gekühlt und mit N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (0,32 ml, 2,10 mmol) und anschließend tropfenweise mit n-Butyllithium (0,88 ml, 2,10 mmol, 2,40 M Lösung in Cyclohexanen) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 40 Minuten bei –78°C gerührt und sodann über eine Spritze mit 4-(4-{[tert.-Butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexanon (304 mg, 1,00 mmol) in Form einer Lösung in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt. Sodann ließ man das Reaktionsgemisch innerhalb von 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit wässriger Salzsäure (5 ml, 0,10 M) versetzt und in einen Scheidetrichter, der Ethylacetat (50 ml) und Wasser (10 ml) enthielt, gegossen. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 3:7, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (127 mg, 25 %) und eines Gemisches von Diastereoisomeren.
    δH (CDCl3) 0,19 (6H, s), 0,98 (6H, s), 1,63 (2H, m), 1,84 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,70 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,85 (1H, s), 5,15 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,68 (1H, dd), 6,73 (2H, d), 6,85 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,33 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 38
  • tert.-Butyl-(4-{4-[2,4-bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-3-cyclohexen-1-yl}-phenoxy)-dimethylsilan
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit 4-(4-{[tert.-Butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-1-[2,4-bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexanol (125 mg, 0,25 mmol), Toluol (10 ml) und p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (3 Kristalle) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (5 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung in Form eines Öls (118 mg, 98 %) und eines Gemisches von Diastereoisomeren isoliert.
    δH (CDCl3) 0,19 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,84 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,27 (1H, m), 2,44 (2H, m), 2, 56 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,49 (3H, s), 5,15 (2 × 2H, s), 5,79 (1H, m), 6,67 (1H, dd), 6,77 (2H, d), 6,78 (1H, d), 7, 07 (2H, d), 7,11 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 39
  • tert.-Butyl-(4-{4-[2,4-bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-phenoxy)-dimethylsilan
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit tert.-Butyl-(4-{4-[2,4-bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-3-cyclohexen-1-yl}-phenoxy)-dimethylsilan (118 mg, 0,24 mmol) und Ethanol (15 ml) versetzt. Die gerührte Lösung wurde in einer Portion mit Palladium (katalytische Menge 10 % auf Aktivkohle) versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgefäß evakuiert und unter eine Stickstoffatmosphäre gebracht. Dieser Vorgang wurde für 10 Zyklen wiederholt, bevor das Produkt unter einer Wasserstoffatmosphäre belassen wurde. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 17 Stunden heftig gerührt, durch Celite filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Nach Einengen des Filtrats unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (118 mg, 100 %) und eines Gemisches von Diastereoisomeren.
    δH (CDCl3) 0,15 (6H, s), 0,92 (9H, s), 1,51 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,43 und 2,90 (1H, m), 2,84 und 3,02 (1H, m), 3,38 und 3,39 (3H, s), 3,40 (2×1, 5H, s), 5,04 und 5,06 (2H, s), 5,08 und 5,10 (2H, s), 6,56 und 6,61 (1H, m), 6,70 (3H, m), 7,03 (2H, m), 7,11 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 40
  • (±)-Methyl-{4-[2,4-bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyliden}-acetat
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit Natriumhydrid (0,20 g, 5,10 mmol, 60 prozentige Dispersion in Mineralöl), das mit Petrolether (4 × 20 ml) gewaschen worden war, versetzt. Der überschüssige Petrolether wurde unter vermindertem Druck entfernt. Nach Zugabe von wasserfreiem Tetrahydrofuran (120 ml) wurde die Lösung unter Rühren auf 0°C gekühlt. Sodann wurde Trimethylphosphonoacetat (756 μl, 5,10 mmol) mit einer Spritze tropfenweise zugegeben. Anschließend ließ man das Gemisch innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen. Sodann wurde das Gemisch auf 0°C gekühlt und mit 4-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexanon (1,00 g, 3,40 mmol) in Form einer Lösung in Tetrahydrofuran (30 ml) versetzt. Das blassgelbe Gemisch wurde 0,75 Stunden unter Rückfluss erwärmt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat (100 ml) und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (30 ml) ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt ein gelbes Öl. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:2, Vol./Vol.) erhielt man die Titelverbindung in Form eines gelben Öls (1,13 g, 95 %).
    δH (CD3OD) 1,53–1,70, (2H, m), 2,00–2,13 (4H, m), 2,45 (2H, m), 3,26 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,71 (3H, s), 5,17 (2H, s), 5,24 (2H, s), 5,73 (1H, s), (1H, d), 6,83 (1H, d), 7,08 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 41
  • cis/trans-Methyl-{4-[2,4-bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-acetat
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit (±)-Methyl-{4-[2,4-bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyliden}-acetat (1,13 g, 3,23 mmol) und Ethanol (50 ml) versetzt. Die Lösung wurde unter Rühren mit Palladium (katalytische Menge, 10 % auf Kohlenstoff) in einer Portion versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch evakuiert und unter eine Wasserstoffatmosphäre gebracht. Dieses Verfahren wurde für 10 Zyklen wiederholt, wonach das Gemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre belassen wurde und sodann 17 Stunden heftig gerührt wurde. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (1,13 g, 99 %) in Form eines farblosen Öls und eines Gemisches von Diastereoisomeren erhielt.
    δH (CD3OD) 1,53 (2H, m), 1,62–1,78 (2H, m), 1,87 (4H, m), 2,93 (1H, m), 3,47 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,71 und 3,72 (3H, s), 5,16 und 5,17 (2H, s), 5,22 und 5,23 (2H, s), 6,66 und 6,68 (1H, d), 6,79 und 6,80 (1H, s), 7,12 und 7,15 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 42
  • (±)-{4-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyliden}-essigsäure
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit Trimethylsilyldiethylphosphonoacetat (1,08 ml, 3,83 mmol) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) versetzt. Die Lösung wurde unter Rühren auf 0°C gekühlt und tropfenweise über eine Spritze innerhalb von 5 Minuten mit n-Butyllithium (1,80 ml, 3,83 mmol, 2,2 M in Cyclohexanen) versetzt. Sodann ließ man das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 17 Stunden. 4-[(2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl)]-cyclohexanon (750 mg, 2,55 mmol) wurde über eine Spritze in Form einer Lösung in Tetrahydrofuran (25 ml) zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter, der eine wässrige Natriumhydroxidlösung (10 ml, 10% (Gew./Vol.)) enthielt, gebracht. Nach einmaliger Extraktion mit Diethylether (10 ml) wurde die wässrige Phase durch Zugabe von Salzsäure (10 ml) angesäuert und sodann mit Diethylether (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung (422 mg, 52 %) in Form eines Öls.
    δH (CDCl3) 1,86 (2H, m), 2,00–2,13 (4H, m), 2,42 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,51 (3H, s), 5,14 (2H, s), 5,21 (2H, s), 5,71 (1H, s), 6,67 (1H, dd), 6,81 (1H, d), 7,05 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 43
  • (±)-{4-[2,4-Dihydroxyphenyl]-cyclohexyliden}-essigsäure
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit (±)-{4-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyliden}-essigsäure (25 mg, 74 μmol), saurem Dowex-Harz (75 mg) und Methanol (15 ml) versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei 60°C wurde das Reaktionsgemisch durch eine Celite-Schicht filtriert und mit Methanol gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man ein gelbes Öl (15 mg), das durch präparative Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/Petrolether, 3:1, Vol./Vol.) gereinigt wurde. Man erhielt die Titelverbindung (6,5 mg, 35 %) in Form eines Öls.
    m/z (ES+) 339 (M + H+).
  • Zwischenprodukt 44
  • (±)-{4-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexylidenacetonitril
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit Natriumhydrid (40 mg, 0,95 mmol, 60 prozentige Dispersion in Mineralöl) versetzt . Nach Waschen des Natriumhydrids mit Petrolether (2 × 20 ml) wurde das überschüssige Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 1,2-Dimethoxyethan (10 ml) wurde zugegeben und die gerührte Lösung wurde über Nacht auf 0°C abgekühlt. Sodann wurde tropfenweise Diethylcyanomethylphosphonat (102 μl, 0,95 mmol) zugegeben. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch langsam innerhalb von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Zugabe von 4-[(2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl)]-cyclohexanon (200 mg, 0,68 mmol) in Form einer Lösung in 1,2-Dimethoxyethan (10 ml) wurde das Reaktionsgemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter, der Wasser (50 ml) und Diethylether (50 ml) enthielt, gegossen. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:2, Vol./Vol.) erhielt man die Titelverbindung (141 mg, 66 %) in Form eines blassgelben Öls.
    δ (CD3OD) 1,57–1,70 (2H, m), 2,02–2,25 (2H, m), 2,34–2,49 (2H, m), 2,60 (1H, m), 3,03 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,47 (3H, s), 3,52 (3H, s), 5,17 (2H, s), 5,23 (2H, s), 5,33 (1H, s), 6,66 und 6,69 (1H, d), 6,83 (1H, d), 7,09 (1H, d)
  • Zwischenprodukt 45
  • (±)-[4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexyliden]-acetonitril
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit (±)-{4-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyliden}-acetonitril (141 mg, 0,45 mmol) und Methanol (5 ml) versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch gerührt. Die Lösung wurde unter Rückfluss erwärmt und langsam mit wässriger Salzsäure (5 ml, 1,0 M) versetzt. Der Erwärmungsvorgang wurde 1 Stunde fortgesetzt. Sodann ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, wonach es mit gesättigter wässriger Bicarbonatlösung (12 ml) versetzt wurde. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (30 ml) und Wasser (10 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:1, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (90 mg, 88 %) in Form eines weißen Feststoffes.
    m/z (ES–) 228 (M – H+).
    δH (CD3OD) 1,56–1,68 (2H, m), 2,02–2,14 (2H, m), 2,33–2,48 (2H, m), 2,57 (1H, m), 3,01 (1H, m), 3,14 (1H, m), 5,31 (1H, s), 6,26 und 6,28 (1H, d) 6,32 (1H, d), 6,80 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 46
  • (±)-1-(3,3-Difluorcyclohexyl)-2,4-bis-(methoxymethoxy)-benzol
  • Diethylaminoschwefeltrifluorid (34 μl) wurde unter Argon bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexanon (40 mg) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan gegeben. Nach 1 Stunde wurde weiteres Diethylaminoschwefeltrifluorid (170 μl) zugegeben. Nach 48 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:1, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines kautschukartigen Produkts (31 mg);
    m/z (ES+) 317 (M + H)+
    Rf, (Ethylacetat/Petrolether, 1:1, Vol./Vol.) 0,5.
  • Zwischenprodukt 47
  • (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexancarbonsäure
  • Eine Lösung von (±)-{3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-methanol (50 mg) in Aceton (1 ml) wurde bei 0°C innerhalb von 3 Stunden unter Rühren zu einer Lösung von Chrom(VI)-oxid (64 mg) in 2 M Schwefelsäure (0,64 ml) gegeben. Nach 3 Stunden bei 0°C und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) und Ethylacetat (20 ml) ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 4:1, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (15 mg, 29 %).
    Rf (Ethylacetat/Petrolether, 4:1, Vol./Vol.) 0,5.
  • Zwischenprodukt 48
  • (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexancarboxamid
  • Triethylamin (16 μl) und Isobutylchlorformiat(14 μl) wurden bei 0°C unter Argon zu einer gerührten Lösung von (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexancarbonsäure in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wurde eine wässrige Ammoniaklösung (0,5 ml, 28 % (Gew./Gew.)) zugegeben. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) und Ethylacetat (50 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat unter Vakuum eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung (26 mg, 87 %) in Form eines Gemisches von Diastereoisomeren.
    m/z (ES+) 324 (M + H)+.
  • Zwischenprodukt 49
  • (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-N-hydroxycyclohexancarboxamid
  • Triethylamin (11 μl) und Isobutylchlorformiat (10 μl) wurden bei 0°C unter Argon zu einer gerührten Lösung von (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexanecarbonsäure in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wurde eine wässrige Hydroxylaminlösung (0,5 ml, 50 Gew.-%) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (20 ml) und Ethylacetat (50 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Feststoffes (26 mg, quantitative Ausbeute) und eines Gemisches von Diastereoisomeren.
    m/z (ES+) 340 (M + H)+.
  • Zwischenprodukt 50
  • (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-N-ethylcyclohexancarboxamid
  • Triethylamin (11 μl) und Isobutylchlorformiat (10 μl) wurden unter Argon bei 0°C zu einer gerührten Lösung von (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexancarbonsäure in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wurde Ethylamin (0,5 ml, 2 M Lösung in Tetrahydrofuran) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (20 ml) und Ethylacetat (50 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Feststoffes (24 mg, quantitative Ausbeute) und eines Gemisches von Diastereoisomeren.
    m/z (ES+) 352 (M + H)+.
  • Zwischenprodukt 51
  • (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-1-(hydroxymethyl)-cyclohexanol
  • N-Methylmorpholin-N-oxid (120 mg) und Osmiumtetroxid (100 μl, 2,5 Gew.-% in tert.-Butanol) wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von (±)-2,4-Bis-(methoxymethoxy)-1-(3-methylencyclohexyl)-benzol (30 mg) in Tetrahydrofuran (0,7 ml) und Wasser (0,3 ml) gegeben. Nach 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Celite und anschließend mit Wasser (5 ml) und Natriumpersulfat (20 mg) versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde mit 2 M Salzsäurelösung auf den pH-Wert 4 eingestellt. Das Volumen der wässrigen Phase wurde auf 20 ml gebracht. Sodann wurde die wässrige Phase mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Feststoffes (30 mg, 89 %) und eines Gemisches von Diastereoisomeren.
    m/z (ES+) 327 (M + H)+.
  • Zwischenprodukt 52
  • (±)-N-{3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-acetamid
  • Triethylamin (15 μl) und Essigsäureanhydrid (10 ml) wurden bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexylamin (29 mg) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (2 ml) gegeben. Nach 0,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) und Ethylacetat (50 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Feststoffes (22 mg, 66 %) und eines Gemisches von Diastereoisomeren.
    m/z (ES+) 338 (M + H)+.
  • Zwischenprodukts 53 und 54
  • trans-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexanol
  • cis-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexanol
  • Natriumborhydrid (164 mg) wurde bei 0°C zu einer gerührten Lösung von 4-(2,4-Bis-((tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexanon (1,57 g) in Ethanol (50 ml) gegeben. Nach 2 Stunden bei 0°C und sodann 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 2 M HCl (20 ml), Wasser (40 ml) und Ethylacetat (50 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 3:17, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die trans-Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (546 mg, 35 %) und die cis-Titelverbindungs in Form eines weißen Feststoffes (83 mg, 5 %).
    trans: δH (CDCl3) 0,18 (6H, s), 0,22 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,18–1,22 (4H, m), 1,80–1,84 (3H, m), 2,00–2,05 (2H, m), 2,78–2,86 (1H, m), 3,60–3,70 (1H, m), 6,28 (1H, d), 6,39 (1H, dd), 6,94 (1H, d).
    cis: δH (CDCl3) 0,18 (6H, s), 0,22 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,58–1,78 (6H, m), 1,84–1,92 (2H, m), 2,70–2,80 (1H, m), 4,12 (1H, bs), 6,28 (1H, d), 6,40 (1H, dd), 7,02 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 55
  • trans-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexyl-4-(dimethylamino)-benzoat
  • Triethylamin (20 μl), 4-Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) und 4-Dimethylaminobenzylchlorid (26 mg) wurden bei Raumtemperatur unter Argon zu einer gerührten Lösung von trans-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexanol (30 mg) in trockenem Dichlormethan (2 ml) gegeben. Nach 24 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) und Ethylacetat (20 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:24, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (18 mg, 45 %).
    m/z (ES+) 585 (M + H)+.
  • Zwischenprodukt 56
  • cis/trans-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexancarbonsäure
  • Pyridiniumdichromat (146 mg) wurde bei Raumtemperatur unter Argon zu einer gerührten Lösung von cis/trans-[4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexyl]-methanol (50 mg) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gegeben. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) und Diethylether (30 ml) ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:9, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines cremefarbenen Feststoffes (23 mg, 44 %);
    m/z (ES+) 465 (M + H)+.
  • Zwischenprodukt 57
  • trans-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexylethylcarbamat
  • N,N-Diisopropylethylamin (199 μl) und Ethylisocyanat (90 μl) wurden bei Raumtemperatur unter Argon zu einer gerührten Lösung von trans-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexanol (50 mg) in trockenem Dichlorethan (1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 120 Stunden auf 40°C erwärmt und sodann mit Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:2, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Feststoffes (55 mg, 95 %).
    Rf, (Ethylacetat/Petrolether, 1:2, Vol./Vol.) 0,65.
  • Zwischenprodukt 58
  • trans-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexylcyclohexylcarbamat
  • N,N-Diisopropylethylamin (199 μl) und Cyclohexylisocyanat (128 μl) wurden bei Raumtemperatur unter Argon zu einer gerührten Lösung von 4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexanol (50 mg) in trockenem Dichlorethan (1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 120 Stunden auf 40°C erwärmt und sodann mit Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:2, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Feststoffes (30 mg, 47 %).
    δH (CDCl3) 0,12 (6H, s), 0,18 (6H, s), 0,90 (9H, s), 0,95 (9H, s) 1,00–2,10 (18H, m), 2,70–2,80 (1H, m), 3,36–3,50 (1H, m), 4,40–4,48 (1H, m), 4,50–4,62 (1H, m), 6,20 (1H, d), 6,32 (1H, dd), 6,86 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 59
  • trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanol
  • 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon (18 mg) wurden in einen Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, gegeben. Ethanol (5 ml) und sodann Natriumborhydrid (3,3 mg) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Sodann wurde wässrige HCl (20 ml, 1 M) und anschließend Ethylacetat (20 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde entfernt und mit Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und sodann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 60:40, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (14 mg, 78 %) in Form eines weißen Feststoffes.
    δH (CD3OD) 1,38–1,56 (4H, m), 1,85–1,88 (2H, m), 2,04–2,07 (2H, m), 2,80 (1H, tt), 3,58–3,65 (1H, m), 6,24–6,29 (2H, m), 6,90 (1H, d);
    m/z (ES–) 267 ((M + AcOH) – 1).
  • Zwischenprodukt 60
  • cis-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexyl-methansulfonat
  • Ein Rundkolben, der cis-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexanol (200 mg, 0,46 mmol) enthielt, wurde mit Dichlormethan (10 ml) und anschließend mit Triethylamin (96 μl, 0,69 mmol) und Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) versetzt. Der Kolben wurde mit Argon gespült und unter Rühren mit Methansulfonylchlorid (53 μl, 0,69 mmol) versetzt. Der Rührvorgang wurde 24 Stunden fortgesetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Dichlormethan (4 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:9) erhielt man die Titelverbindung in Form eines Öls (194 mg, 82 %).
    δH (CDCl3) 0,19 (6H, s), 0,22 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,01 (9H, s), 1,20–1,35 (2H, m), 1,65–1,78 (4H, m), 2,15–2,22 (2H, m), 2,85–2,95 (1H, m), 3,02 (3H, s), 5,06 (1H, s), 6,30 (1H, d), 6,43 (1H, dd), 7,00 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 61
  • [4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexyl]-methylpropionat
  • 4-Dimethylaminopyridin (katalytische Menge), Triethylamin (68 μl) und Propionylchlorid (42 μl) wurden bei Raumtemperatur unter Argon zu einer gerührten Lösung von [4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexyl]-methanol in wasserfreiem Dichlormethan (3 ml) gegeben. Nach 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) und Ethylacetat (20 ml) ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:19, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Öls und eines Gemisches von Diastereoisomeren (114 mg, 92 %).
    δH (CDCl3) –0,04 (6H, s), 0,02 (6H, s), 0,96 (9H, s), 1,00 (9H, s), (3H, m), 1,20–2,10 (9H, m), 2,24–2,40 (2H, m), 2,76–2,92 (1H, m), 3,94 (0,6H, d), 4,18 (0,4H, d), 6,26 (1H, m), 6,40 (1H, dd), 6,94–6,98 (1H, m).
  • Zwischenprodukte 62 und 63
  • Diastereoisomere von Ethyl-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-1-hydroxycyclohexancarboxylat
  • Ein Rundkolben, der mit einem Rührstab ausgerüstet war, wurde mit Tetrahydrofuran (6 ml) und Ethylvinylether (0,28 ml, 2,92 mmol) versetzt und auf –78°C gekühlt. Eine Lösung von tert.-Butyllithium (1 ml, 1,7 M, 1,7 mmol) wurde zugetropft. Man ließ die Kolbentemperatur auf 0°C kommen und hielt den Kolben bei dieser Temperatur, bis die hellgelbe Farbe verschwunden war. Sodann wurde erneut auf –78°C gekühlt. Eine Lösung 4-(4-{[tert.-Butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexanon (250 mg, 0,58 mmol) in THF (4 ml) wurde zugetropft. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit feuchtem THF (0,5 ml Wasser in 5 ml THF) versetzt, in Wasser (10 ml) gegossen und mit Diethylether (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (40 ml) gelöst und auf –78°C abgekühlt. Ozonisierter Sauerstoff wurde 10 Minuten durch die Lösung geleitet. Dann wurde das überschüssige Ozon durch Einleiten von Sauerstoff in die Lösung entfernt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und engte es unter Vakuum ein. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:6) erhielt man die Titelverbindung.
  • Erstes eluiertes Diastereoisomeres (31 mg, 11 %):
    δH (CDCl3) 0,18 (6H, s), 0,25 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,30 (3H, t), 1,80–1,95 (8H, m), 2,82–2,95 (2H, m), 4,23 (2H, q), 6,28 (1H, d), 6,42 (1H, dd), 7,05 (1H, d).
  • Zweites eluiertes Diastereoisomeres (32 mg, 12 %):
    δH (CDCl3) 0,20 (6H, s), 0,25 (6H, s), 0,95 (9H, s), 1,00 (9H, s), 1,36 (3H, t), 1,62–1,85 (6H, m), 2,10–2,22 (2H, m), 2,87–2,98 (2H, m), 4,28 (2H, q), 6, 28 (1H, d), 6,42 (1H, dd), 6,97 (1H, d).
  • Zwischenprodukt 64
  • 4-{2,4-Bis-[tert.-butyl-(dimethyl)-silyloxy]-phenylcyclohexanon-oxim
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit 4-{2,4-Bis-[tert.-butyl-(dimethyl)-silyloxy]-phenylcyclohexanon (100 mg, 0,23 mmol) und Ethanol (5 ml) versetzt. Die Suspension wurde unter Rühren mit Hydroxylamin-hydrochlorid (32 mg, 0,46 mmol) und Triethylamin (103 μl, 0,74 mmol) versetzt. Anschließend wurde die Lösung 2,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann ließ man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und dampfte sie unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (20 ml) und Wasser (10 ml) ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Produkts isoliert (103 mg, 100 %).
    δH (CDCl3) 0,19 (6H, s), 0,24 (6H, s), 0,95 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,43–1,62 (2H, m), 1,77–1,87 (1H, m), 1,93–2,04 (2H, m), 2,18–2,24 (1H, m), 2,46–2,53 (1H, m), 3,05–3,15 (1H, m), 3,41–3,50 (1H, m), 6,30 (1H, d), 6,40 (1H, dd), 6,79 (1H, br), 6,92 (1H, d).
  • Beispiel 1
  • 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-3-cyclohexen-1-on
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit 8-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en (1,50 g, 4,24 mmol) und Methanol (30 ml) beschickt. Die Lösung wurde unter Rühren mit wässriger Salzsäure (30 ml, 1,0 M) versetzt. Sodann wurde die Lösung 1,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat (20 ml) zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (4 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:3, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes (323 mg, 37 %).
    m/z (ES–) 203 (M – H+);
    δH (CD3OD) 2,62 (2H, t), 2,86 (2H, t), 3,04 (2H, m), 5,78 (1H, m), 6,28 (1H, m), 6,32 (1H, m), 6,96 (1H, d).
  • Beispiel 2a
  • 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit 8-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-1,4-dioxaspiro[4.5]decan (1,30 g, 3,9 mmol) und Methanol (15 ml) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren mit wässrigem HCl (15 ml, 1 M) in einer Portion versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Säure durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (10 ml) beseitigt. Nach 10-minütigem heftigen Rühren wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter übertragen. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das leicht feuchte rohe Produkt wurde mit Methanol (30 ml) und saurem Ionenaustauscherharz (4 g) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und gerührt. Nach Filtration durch eine Celite-Schicht, Waschen mit Ethylacetat und Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man ein orangefarbenes Öl. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie, (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:1, Vol./Vol.) erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (0,54 g, 68 %).
    m/z (ES–) 411 (2M – 1);
    δH (CD3OD) 1,94 (2H, ddd), 2,16–2,23 (2H, m), 2,41 (2H, dt), 2,62 (1H, t), 2,63 (1H, t), 6,24 (1H, dd), 6,31 (1H, d) 6,92 (1H, d).
  • Beispiel 2b
  • 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit 4-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-1,3-benzoldiol (11,3 g, 45,2 mmol), Aceton (250 ml) und Wasser (50 ml) versetzt. Die gerührte Lösung wurde mit Pyridinium-p-toluolsulfonat (1,14 g, 4,52 mmol) in einer Portion versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 8 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde der Großteil des Acetons unter Vakuum entfernt. Das verbleibende Gemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) und Wasser (50 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt ein gebrochen weißes Pulver. Nach Waschen des Pulvers mit Dichlormethan (100 ml) und Entfernen von überschüssigem Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhielt man das angestrebte Produkt (9,30 g, 100 %) in Form eines gebrochen weißen Pulvers.
    m/z (ES+) 207 (M + H+);
    δH (CD3OD) 1,84–1,97 (2H, m), 2,15–2,23 (2H, m), 2,36–2,45 (2H, m), 2,58–2,68 (2H, m), 3,39 (1H, tt), 6,26 (1H, dd), 6,34 (1H, d), 6,96 (1H, d).
  • Beispiel 3
  • 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-oxim
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon (100 mg, 0,49 mmol), wasserfreiem Ethanol (5 ml), Triethylamin (102 ml) und Hydroxylamin-hydrochlorid (51 mg, 0,73 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde durch Flash-Säulenchromatographie, (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 35:65, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form von kurzen weißen Nadeln (107 mg, 100 %).
    δH (CD3OD) 1,44–1,61 (2H, m), 1,81–1,88 (1H, m), 1, 94–2,00 (2H, m), 2,19–2,27 (1H, m), 2,43 (1H, d), 3,04–3,10 (1H, m), 3,38 (1H, m), 6,22–6,25 (1H, m), 6,28 (1H, d), 6,84–6,86 (1H, m);
    m/z (EI–) 220.
  • Beispiel 4
  • O-Methyl-4-(2,4-dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-oxim
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon (21 mg, 0,10 mmol), wasserfreiem Ethanol (3 ml), Natriumacetat (16 mg, 0,20 mmol) und O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid (9 mg, 0,22 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann mit Ethylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Man erhielt ein farbloses Öl. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:1, Vol./Vol.) erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (11 mg, 47%).
    δH (CD3OD) 1,43–1,63 (2H, m), 1,81–1,92 (2H, m), 1,93–2,20 (2H, m), 2,24 (1H, dt), 2,38–2,44 (1H, m), 3,07 (1H, tt), 3,78 (3H, s), 6,20–6,23 (1H, m), 6,26 (1H, d), 6,85 (1H, d);
    m/z (ES–) 234.
  • Beispiel 5
  • O-Benzyl-4-(2,4-dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-oxim
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon (21 mg, 0,10 mmol), wasserfreiem Ethanol (3 ml), Natriumacetat (17 mg, 0,21 mmol) und O-Benzylhydroxylamin-hydrochlorid (18 mg, 0,21 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann mit Ethylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Man erhielt ein blass rosafarbenes Öl, das durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:1, Vol./Vol.) gereinigt wurde. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (11 mg, 32 %).
    δH (400, CDCl3) 1,47–1,68 (2H, m), 1,86–1,95 (1H, m), 1,97–2,08 (2H, m), 2,25 (1H, dt), 2,49–2,57 (1H, m), 3,02 (1H, tt), 3,42–3,50 (1H, m), 4,78 (1H, s), 6,25–6,29 (1H, m), 6,33–6,37 (1H, m), 6,94 (1H, d), 7,26–7,39 (5H, m);
    m/z (ES–) 310.
  • Beispiel 6
  • 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-2-cyclohexen-1-on
  • 3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-2-cyclohexen-1-on (50 mg) wurde in Methanol (4 ml) mit einem Gehalt an einem sauren Ionenaustauscherharz (500 mg) auf 50°C erwärmt. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde unter unter Vakuum eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ether/Petrolether, 9:1, Vol./Vol.) erhielt man die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes (31 mg, 76 %).
    δH (DMSO) 1,95 (2H, Quintett), 2,30 (2H, t), 2,69 (2H, t), 6,26 (2H, überlappendes m), 6,35 (1H, m), 7,10 (1H, d), 9,67 (1H, bs), 9,86 (1H, bs);
    m/z (ES–) 407 (2M-H)–.
  • Beispiel 7
  • (±)-3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon
  • (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexanon (35 mg) in Methanol (4 ml) mit einem Gehalt an einem sauren Ionenaustauscherharz (300 mg) wurde 6 Stunden bei 50°C und sodann 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen des Gemisches unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde in Aceton (4 ml) mit einem Gehalt an Wasser (2 Tropfen) wieder in Lösung gebracht und 8 Stunden bei Raumtemperatur und sodann 64 Studen bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch durch Celite filtriert. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Petrolether/Ethylacetat 1:1, Vol./Vol.) erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes mit einem Gehalt an einem Gleichgewichtsgemisch von cyclisierten und uncyclisierten Formen (31 mg, 76 %).
    δH(DMSO) 1,1–2,3 (8H, überlappendes m), 3,0 (1H, m), 6,08 (0,5H, bs), 6,16 (1H, bd), 6,25 (0,5H, bs), 6,53 (0,5H, bs), 6,75 (0,5H, d), 6,89 (0,5H, b), 8,98 (0,5H, bs), 9,02 (0,5H, bs), 9,17 (0, 5H, bs);
    m/z (ES–) 205 (M-H)–.
  • Beispiel 8
  • 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-2-cyclohexen-1-on-oxim
  • 3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-2-cyclohexen-1-on-oxim (0,1 g) wurde in Methanol (5 ml) mit einem Gehalt an einem sauren Ionenaustauscherharz (0,3 g) auf 50°C erwärmt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch filtriert. Das Harz wurde mit Ammoniaklösung (50 ml) gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit wurden vereinigt, unter Vakuum eingedampft und durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 3:2, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes (0,058 g, 81 %).
    δH (DMSO) (Gemisch von Stereoisomeren) 1,68 (2H, m, übergeordnet), 1,76 (2H, m, untergeordnet), 2,26 (2H, m, untergeordnet), 2,40–2,54 (4H übergeordnet + 2H untergeordnet, überlappendes m), 6,15–6,30 (3H übergeordnet + 2H untergeordnet, überlappendes m), 6,85–6,95 (1H übergeordnet + 2H untergeordnet, überlappendes m), 9,26 (1H, bs, übergeordnet), 9,32 (1H, bs, untergeordnet), 9,35 (1H, bs, übergeordnet), 9,40 (1H, bs, untergeordnet), 10,17 (1H, s, untergeordnet), 10,49 (1H, s, übergeordnet);
    m/z (ES–) 437 (2M – H)–.
  • Beispiel 9
  • (±)-3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-oxim
  • (±)-3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon (13 mg), Hydroxylaminhydrochlorid (0,0065 g) und Triethylamin (16 μl) wurden in DMF (3 ml) auf 80°C erwärmt. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Petrolether/Ethylacetat 3:2, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (12 mg, 86 %).
    δH (CD3OD) 1,4–2,0 (6H, überlappendes m), 2,10 (0,5H, m), 2,20 (0,5H, m), 2,35 (0,5H, m), 2,46 (0,5H, m), 2,94 (1H, m), 6,22–6,26 (2H, überlappendes m), 6,92–6,95 (1H, überlappendes m);
    m/z (ES+) 222 (M + H)–.
  • Beispiel 10
  • (±)-4-[3-(1-Piperazinyl)-cyclohexyl]-1,3-benzoldioltrifluoressigsäuresalz
  • (±)-1-{3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-piperazin (35 mg) wurde unter Rückfluss 5 Stunden in Methanol mit einem Gehalt an einem sauren Ionenaustauscherharz (0,3 g) erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Harz wurde mit Methanol und wässrigem Ammoniak gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und unter Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffes (14 mg, 38 %).
    δH (d4- MeOH) 1,7–1,9 (6H, überlappendes m), 2,05 (1H, m), 2,20 (1H, m), 3,1–3,5 (10H, überlappendes m), 6,26 (2H, überlappendes m), 6,94 (1H, d);
    m/z (ES+) 277 (M + H)+
  • Beispiel 11
  • (±)-N-[3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-methansulfonamid
  • (±)-N-{3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-methansulfonamid (34 mg) wurde 5 Stunden unter Rückfluss in Methanol (2 ml) mit einem Gehalt an einem sauren Ionenaustauscherharz (0,3 g) erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Harz wurde mit Methanol gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt ein Gemisch von Diastereoisomeren der Titelverbindung in Form eines blaß rosafarbenen Feststoffes (10 mg, 38 %).
    δH (d4-MeOH) 1,20–2,00 (7H, überlappendes m), 2,07 (1H, m), 2,90 (0,5H, m), 2,93 (1,5H, s), 2,97 (1,5H, s), 3,13 (0,5H, m), 3,30 (0,5H, m), 3,80 (0,5H, m), 6,216. 26 (1H, dd), 6,87 (0,5H, d), 6,89 (0,5H, d);
    m/z (ES–) 284 (M – H)–.
  • Beispiel 12
  • (±)-4-[3-(Hydroxymethyl)-cyclohexyl]-1,3-benzoldiol
  • (±)-{3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-methanol (35 mg) wurde bei 50°C in Methanol (3,5 ml) mit einem Gehalt an einem sauren Ionenaustauscherharz (350 mg) erwärmt. Nach 6 Stunden wurde das Gemisch filtriert. Das Harz wurde mit Ethylacetat gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:1, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt ein Gemisch von Diastereoisomeren der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (2 mg, 8 %).
    δH (d4-MeOH) 0,9–1,9 (9H, überlappendes m), 2,80 (0,5H, m), 2,90 (0,5H, m), 3,20–3,40 (2H, überlappendes m), 6,15 (2H, m), 6,80 (0,5H, d), 6,85 (0,5H, d);
    m/z (ES–) 221 (M – H)–.
  • Beispiel 13
  • (±)-4-[3-(Hydroxyamino)-cyclohexyl]-1,3-benzoldiol-trifluoracetatsalz
  • cis-N-{3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-hydroxylamin (0,015 g) wurde 5 Stunden unter Rückfluss in Methanol (2 ml) mit einem Gehalt an einem sauren Ionenaustauscherharz (0,3 g) erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das Harz wurde mit wässrigem Ammoniak und Methanol gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und unter Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffes (0,005 g, 46 %).
    δH (d4-MeOH) 1,25–1,60 (4H, überlappendes m), 1,82 (1H, bd), 2,02 (1H, m), 2,17 (2H, überlappendes m), 2,93 (1H, m), 3,36 (1H, m) 6,24 (1H, dd), 6,27 (1H, d), 6,88 (1H, d);
    m/z (ES+) 224 (M + H)+.
  • Beispiel 14
  • 4-(4-Methylencyclohexyl)-1,3-benzoldiol
  • Tetrabutylammoniumfluorid (230 μl) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von tert.-Butyl-[3-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-2-(4-methylencyclohexyl)-phenoxy]-(isopropyl)-dimethylsilan (40 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben. Nach 24 Stunden wurde weiteres Tetrabutylammoniumfluorid (50 μl) zugegeben.
  • Nach 2 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 2:3, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (17 mg, 90 %).
    δH (CD3OD) 1,25–1,40 (2H, m), 1,75–1,82 (2H, m), 2,04–2,15 (2H, m), 2,22–2,30 (2H, m), 2,86 (1H, tt), 3,20 (1H, m), 4,50 (2H, s), 6,10–6,16 (2H, m), 6,72 (1H, d);
    m/z (ES+) 205 (M + H)+.
  • Beispiel 15
  • cis/trans-4-[4-(Hydroxymethyl)-cyclohexyl]-1,3-benzoldiol
  • cis/trans-[4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy)-phenyl)-cyclohexyl]-methanol (24 mg) wurde in THF (5 ml) gelöst und mit Tetrabutylammoniumfluorid (0,12 ml, 1,0 M in THF) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Ethylacetat (20 ml) und Wasser (2 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Elution mit Ethylacetat:Petrolether, 1:1, Vol./Vol.) erhielt man die angestrebte Verbindung (7 mg, 59 %) in Form eines weißen Feststoffes.
    δH (CD3OD): 0,95–1,06 (0,5H, m), 1,24–1,38 (0,5H, m), 1,43–1,60 (4H, m), 1,69–1,83 (4H, m), 2,62–2,77 (1H, m), 3,30 (1H, d), 3,56 (1H, d), 6,11–6,17 (2H, m), 6,76–7,01 (1H, m);
    m/z (ES–) 281 (M – 1 + 60)–.
  • Beispiel 16
  • cis/trans-4-(4-Hydroxy-4-methylcyclohexyl)-1,3-benzoldiol
  • cis/trans-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-1-methylcyclohexanol (29 mg) wurde in THF (8 ml) gelöst. Tetrabutylammoniumfluorid (0,14 ml, 1,0 M in THF) wurde unter Rühren in einer Portion zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 17 Stunden gerührt und sodann mit Ethylacetat (30 ml) und Wasser (5 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Elution mit Ethylacetat:Petrolether, 1:19, Vol./Vol., allmählich ansteigende Polarität auf 3:7, Vol./Vol.) erhielt man die Titelverbindung in den einzeln Formen als 1,4-cis-Diastereoisomeres (5 mg, 36 %) und 1,4-trans-Diastereoisomeres (9 mg, 64 %) (weiße Feststoffe).
    cis-Isomeres: δH (CD3OD): 1,30 (3H, s), 1,50–1,66 (4H, m), 1,69–1,77 (4H, m), 2,74–2,82 (1H, m), 6,20–6,26 (2H, m), 6,89 (1H, d);
    m/z (ES–) 281 (M – 1 + 60).
    trans-Isomeres: δH (CD3OD): 1,22 (3H, s), 1,46–1,60 (4H, m), 1,69–1,82 (4H, m), 2,75 (1H, tt), 6,22–6,26 (2H, m), 6,93 (1H, d);
    m/z (ES–) 281 (M –1 + 60).
  • Beispiel 17
  • cis/trans-N-[4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-acetamid
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit cis/trans-N-[4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexyl]-acetamid (15 mg, 31 μmol), Tetrahydrofuran (3 ml) und Tetra-n-butylammoniumfluorid (93 μl, 93 μmol, 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 3 Stunden gerührt. Sodann wurde Tetra-n-butylammoniumfluorid (90 μl, 90 μmol, 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran) zugegeben. Die Lösung wurde weitere 64 Stunden gerührt.
  • Nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (3 ml) wurden die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (20 ml) und Wasser (5 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Methanol/Dichlormethan, 1:9, Vol./Vol.) erhielt man einen öligen Feststoff (6 mg), bei dem es sich gemäß NMR um ein Gemisch von Isomeren handelte. Nach weiterer Reinigung durch HPLC erhielt man die Titelverbindung (0,5 mg, 6 %) in Form eines Gemisches von Diastereoisomeren und eines farblosen Öls.
    m/z (ES–) 308 (M – 1 + 60 {Acetat});
    δH (CD3OD) 1,41 (1H, m), 1,57 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,83 (1H, m), 1,87 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,96 (1, 5H, m), 2,04 (1,5H, m), 2,05 (1H, m), 2,82 (1H, m), 3,72 (0, 5H, m), 4,14 (0,5H, m), 6,28 (2H, m), 6,92 (0, 5H, dd), 6,97 (0, 5H, dd).
  • Beispiel 18
  • (±)-O-Methyl-3-(2,4-dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-oxim
  • (±)-3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon (22 mg), Methoxylamin-hydrochlorid (18 mg) und Natriumacetat (18 mg) wurden in Ethanol unter Rückfluss erwärmt. Nach 6 Stunden wurden weiteres Methoxylamin (36 mg) und Natriumacetat (36 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:1, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Gemisches von Isomeren (18 mg, 72 %).
    δH (CDCl3) 1,5–2,2 (6H, überlappendes m), 2,42 (0,5H, bd), 2,69 (0,5H, bd), 2,92 (0,5H, m), 3,06 (0,5H, m), 3,24–3,38 (1H, m), 3,81 (1,5H, s), 3,88 (1,5H, s), 5,42 (0,5H, bs), 5,47 (0,5H, bs), 6,28–6,42 (2H, überlappendes m), 6,86 (0,5H, bs), 6,98 (1H, m), 7,06 (0,5H, bs);
    m/z (ES–) 469 (2M – 1)–.
  • Beispiel 19
  • (±)-3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-1-methylcyclohexanol
  • Methylmagnesiumchlorid (0,132 ml einer 22 prozentigen (Gew./Gew.) Lösung in Tetrahydrofuran) wurde bei 0°C unter Argon zu einer Lösung von (±)-3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon (20 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml) gegeben. Nach 16 Stunden wurde tropfenweise verdünnte Salzsäure (1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (6 mg, 28 %).
    δH (d4-MeOH) 1,20 (3H, s), 1,22–1,39 (2H, überlappendes m), 1,46 (1H, t), 1,54–1,87 (5H, überlappendes m), 3,22 (1H, m), 6,19–6,25 (2H, überlappendes m), 6,86 (1H, d);
    m/z (ES–) 281 (M + 60 – H)–.
  • Beispiel 20
  • s(±)-O-Benzyl-3-(2,4-dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-oxim
  • (±)-3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon (30 mg), O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (46 mg) und Natriumacetat (24 mg) wurden in Ethanol (3 ml) unter Rückfluss erwärmt. Nach 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt ein Gemisch von geometrischen Isomeren der Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffes (12 mg, 26 %).
    δH (d4-MeOH) 1,42–2,06 (6H, überlappendes m), 2,12 (0,5H, dt), 2,22 (0,5H, t), 2,34 (0,5H, m), 2,46 (0,5H, m), 2,96 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,20–6,27 (2H, überlappendes m), 6,92 (1H, m), 7,22–7,34 (5H, überlappendes m);
    m/z (ES–) 310 (M – H)–.
  • Beispiel 21
  • 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-2-cyclopentenonoxim
  • 3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-2-cyclopenten-1-on (20 mg) wurde 3 Stunden in MeOH (4 ml) mit einem Gehalt an einem sauren Ionenaustauscherharz (100 mg) auf 50°C erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Harz wurde mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 7:3, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-2-cyclopenten-1-on (11 mg, 79 %). 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-2-cyclopenten-1-on (6 mg), Hydroxylaminhydrochlorid (3,3 mg) und Triethylamin (6,6 μl) wurden 3 Stunden in Ethanol (3 ml) unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:1, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes und eines Hauptisomeren (4 mg, 62 %).
  • Nachstehend sind die Daten für das Hauptisomere angegeben:
    δH (d4-MeOH) 2,74–2,77 (2H, m), 2,96–2,99 (2H, m), 6,34 (1H, dd), 6,38 (1H, d), 6,96 (1H, t), 7,22 (1H, d);
    m/z (ES–) 204 (M – H)–.
  • Beispiel 22
  • (±)-3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclopentanon
  • (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclopentanon (8 mg) wurde 3 Stunden in MeOH (3 ml) mit einem Gehalt an einem sauren Ionenaustauscherharz (0,1 g) auf 50°C erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Harz wurde mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weiβen Feststoffes (3,8 mg, 70 %).
    δH (d4-MeOH) 2,52–2,13 (1H, m), 2,26–2,48 (4 H, überlappendes m), 2,53–2,60 (1H, m), 3,55–3,61 (1H, m), 6,29 (1H, dd), 6,33 (1H, d), 6,96 (1H, d);
    m/z (ES–) 251 ((M + 60) –1)–.
  • Beispiel 23
  • (±)-3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclopentanonoxim
  • (±)-3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclopentanon (5 mg), Hydroxylamin-hydrochlorid (2,7 mg) und Triethylamin (5,4 μm) wurden 3 Stunden in EtOH (4 ml) unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 4:1, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes und eines Gemisches von Isomeren (3,8 mg, 71 %).
    δH (d4-MeOH) 1,80–1,93 (1H, überlappendes m), 2,05–2,20 (0,5H, m), 2,39–2,55 (3H, überlappendes m), 2,68–2,74 (1H, überlappendes m), 2,94 (0,5H, br dd), 6,26–6,33 (2H, überlappendes m), 6,94 (0,5H, d), 6,96 (0,5H, d);
    m/z (ES–) 266 ((M + 60) –1)–.
  • Beispiel 24
  • cis-N-[4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-1-butansulfonamid
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war und mit cis-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]- oxy}-phenyl)-cyclohexylamin (150 mg, 0,34 mmol) und 1,2-Dichlorethan (8 ml) beschickt war, wurde bei Raumtemperatur mit Triethylamin (96 μl, 0,70 mmol) und n-Butylsulfonylchlorid (55 μl, 0,40 mmol) versetzt. 4-Dimethylaminopyridin (3 Kristalle) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 17 Stunden gerührt. Sodann wurde eine wässrige Natriumhydroxidlösung (15 ml, 0,40 M) zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Die Phasen wurden ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde sodann in Tetrahydrofuran (10 ml) und Essigsäure (0,15 ml) gelöst. Anschließend wurde Tetra-n-butylammoniumfluorid-hydrat (360 mg, 1,4 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Ethylacetat (10 ml) und Wasser (15 ml) versetzt. Die Phasen wurden ausgeschüttelt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Es verblieb ein Öl. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:10 und sodann 1:1, Vol./Vol.) erhielt man die Titelverbindung (40 mg, 35 %) in Form eines weißen Feststoffes.
    m/z (ES–) 326, (M – H+);
    δH (CD3OD) 0,95 (3H, t), 1,45–1,55 (2H, m), 1,55–1,95 (10H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 3,00–3,20 (2H, m), 3,65 (1H, m), 6,22–6,26 (2H, m), 6,96 (1H, d).
  • Beispiel 25
  • trans-N-[4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-methansulfonamid
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit trans-N-[4-(2,4-Bis-([tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexyl]-methansulfonamid (320 mg, 0,57 mmol) und 1,2-Dichlorethan (50 ml) versetzt. Die Lösung wurde unter Rühren mit Trifluoressigsäure (20 ml) und Wasser (20 ml) versetzt. Das gerührte Reaktionsgemisch wurde sodann 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von Toluol (70 ml) wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Sodann wurde Methanol (50 ml) zum Rückstand gegeben. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Öl durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:3, 1:2, anschließend 1:1, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (115 mg, 71 %) in Form eines weißen Feststoffes.
    m/z (ES+) 286 (M + H+);
    δH (CD3OD) 1,52 (4H, m), 1,89 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,80 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,28 (1H, m), 6,27 (1H, d), 6,29 (1H, dd), 6,92 (1H, d).
  • Beispiel 26
  • cis-N-[4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-methansulfonamid
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit cis-N-[4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexyl]-methansulfonamid (44 mg, 100 μmol) und 1,2-Dichlorethan (4 ml) versetzt. Die Lösung wurde unter Rühren mit Methansulfonylchlorid (10 μl, 120 μmol), Triethylamin (28 μl, 200 μmol) und drei Kristallen 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 17 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit wässrigem Natriumhydroxid (5 ml, 0,2 M) und Dichlormethan (5 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (7 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem kautschukartigen Produkt eingeengt. Dieses kautschukartige Produkt wurde in Dichlormethan (6 ml) gelöst und sodann mit Wasser (3 ml) und Trifluoressigsäure (3 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 17 Stunden gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Toluol (15 ml) verdünnt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Weiteres Toluol (15 ml) wurde zugegeben und unter vermindertem Druck abgedampft. Eine azeotrope Entfernung der restlichen Trifluoressigsäure wurde mit Methanol unter Bildung eines kautschukartigen Produkts (38 mg) durchgeführt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (4,5 ml) und Methanol (4,5 ml) gelöst. Sodann wurden Wasser (3 ml) und Trifluoressigsäure (3 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 64 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Toluol (15 ml) verdünnt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Weiteres Toluol (15 ml) wurde zugegeben und unter vermindertem Druck abgedampft. Eine azeotrope Entfernung von restlicher Trifluoressigsäure wurde mit Methanol unter Bildung eines Öls (28 mg) durchgeführt. Das Öl wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, Gradientenelution, 1:3, 1:2 und anschließend 1:1, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (13 mg, 81 %) in Form eines weißen Feststoffes.
    m/z (ES+) 286 (M + H+);
    δH (CD3OD) 1,71 (6H, m), 1,90 (2H, m), 2,87 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,72 (1H, m), 6,28 (1H, d), 6,30 (1H, dd), 7,01 (1H, d).
  • Beispiel 27
  • 4-[4-(4-Hydroxyphenyl)-cyclohexyl]-1,-3-benzoldiol
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit tert.-Butyl-(4-{4-[2,4-bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-phenoxy)-dimethylsilan (118 mg, 0,24 mmol), Methanol (10 ml) und saurem DowexR-Harz (500 mg) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden auf die Rückflusstemperatur erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt, durch eine Celite-Schicht filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde an Kieselgel adsorbiert und durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 2:3, Vol./Vol.) gereinigt. Der erhaltene weiße Feststoff (44 mg) wurde durch HPLC weiter gereinigt. Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes (12 mg, 17 %) isoliert.
    m/z (ES–) 283 (M – H+);
    δH (CD3OD) 1,52–1,96 (6H, m), 2,11 (2H, m), 2,53 und 3,07 (1H, m), 2,90 (1H, m), 6,28 (2H, m), 6,75 (2H, m), 6,95 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,19 (1H, m).
  • Beispiel 28
  • cis/trans-Methyl-[4-(2,4-dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-acetat
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit cis/trans-Methyl-{4-[2,4-bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-acetat (1,00 g, 2,84 mmol) und Methanol (20 ml) versetzt. Die Lösung wurde unter Rühren auf die Rückflusstemperatur erwärmt und in Abständen von 10 Minuten mit wässriger Salzsäure (20 ml, 1 M) in Aliquotanteilen (4 × 5 ml) versetzt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat (50 ml) versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter, der Ethylacetat (100 ml) und Wasser (30 ml) enthielt, gegossen. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem weißen Feststoff eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:2, Vol./Vol.) erhielt man die Titelverbindung (0,51 g, 69 %) in Form eines Gemisches von Diastereoisomeren.
    m/z (ES+) 265 (M + H+);
    δH (CD3OD) 1,33–1,91 (9H, m), 2,30 (2H, m), 2,79 (1H, m), 3,72 (3H, s), 6,28 (2H, m), 6,95 (1H, m).
  • Beispiel 29
  • trans-Methyl-[4-(2,4-dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-acetat
  • cis/trans-Methyl-[4-(2,4-dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-acetat (25 mg) wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 30:70-80:20, 20 Minuten isokratisch) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    m/z (ES+) 265 (M + H+);
    δH (CD3OD) 1,21 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,64 (1H, m), 1,88 (4H, m), 2,29 (2H, d), 2,79 (1H, m), 3,70 (3H, s), 6,28 (2H, m), 6,92 (1H, d).
  • Beispiel 30
  • cis-Methyl-[4-(2,4-dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-acetat
  • cis/trans-Methyl-[4-(2,4-dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-acetat (25 mg) wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 30:70-80:20, 20 Minuten isokratisch) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    m/z (ES+) 265 (M + H+);
    δH (CD3OD) 1,60–1,79 (8H, m), 2,31 (1H, m), 2,54 (2H, d), 2,84 (1H, m), 3,71 (3H, s), 6,27 (2H, m), 6,95 (1H, d).
  • Beispiel 31
  • trans-[4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-essigsäure
  • Ein 25 ml fassender Rundkolben, der trans-Methyl-[4-(2,4-dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-acetat (60 mg, 0,23 mmol) und Wasser (4 ml) enthielt, wurde mit Natriumhydroxid (32 mg, 0,78 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde auf 40°C erwärmt. Sodann wurde die Lösung in einen Scheidetrichter, der Ethylacetat (15 ml) und Wasser (10 ml) enthielt, gegossen. Die wässrige Phase wurde sodann mit wässriger Salzsäure (10 ml, 1,0 M) und Ethylacetat (20 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert.
  • Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung (34 mg, 60 %) in Form eines Feststoffes.
    m/z (ES+) 251 (M + H+);
    δH (CD3OD) 1,20 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,89 (4H, m), 2,25 (2H, d), 2,81 (1H, m), 6,27 (2H, m), 6,91 (1H, m).
  • Beispiel 32
  • cis-[4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-essigsäure
  • Ein 25 ml fassender Rundkolben, der cis-Methyl-[4-(2,4-dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-acetat (10 mg, 0,038 mmol) und Wasser (4 ml) enthielt, wurde mit Natriumhydroxid (5 mg, 0,13 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde auf 40°C erwärmt. Sodann wurde die Lösung in einen Scheidetrichter, der Ethylacetat (15 ml) und Wasser (10 ml) enthielt, gegossen. Die wässrige Phase wurde sodann mit wässriger Salzsäure (10 ml, 1,0 M) und Ethylacetat (20 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung (5 mg, 55 %) in Form eines Feststoffes.
    m/z (ES+) 251 (M + H+);
    δH (CD3OD) 1,61–1,77 (8H, m), 2,30 (1H, m), 2,49 (2H, d), 2,84 (1H, m), 6,27 (2H, m), 6,96 (1H, d).
  • Beispiel 33
  • cis/trans-[4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-essigsäure
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit {4-[2,4-Dihydroxyphenyl]-cyclohexyliden}-essigsäure (50 mg, 0,20 mmol) und Ethanol (15 ml) versetzt. Die Lösung wurde unter Rühren mit Palladium (katalytische Menge, 10 % auf Aktivkohle) in einer Portion versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgefäß evakuiert und unter eine Wasserstoffatmosphäre gebracht. Dieser Vorgang wurde 10-mal wiederholt. Anschließend wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch durch eine Celite-Schicht filtriert und mit Ethanol gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung (50 mg, 100 %) in Form eines blassgelben Öls.
    m/z (ES+) 251 (M + H+);
    δH (CD3OD) 1,33–1,91 (9H, m), 2,30 (2H, m), 2,81 (1H, m), 6,28 (2H, m), 6,94 (1H, m).
  • Beispiel 34
  • cis/trans-[4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-acetonitril
  • Ein Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit {4-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyliden}-acetonitril (408 mg, 1,3 mmol) und Methanol (20 ml) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde auf die Rückflusstemperatur erwärmt und mit wässriger Salzsäure (20 ml, 1,0 M) versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde erwärmt, sodann abgekühlt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (50 ml) versetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) und Wasser (20 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. In einen 50 ml fassenden Rundkolben, der mit einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurden rohes [4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexyliden]-acetonitril (etwa 224 mg, 0,98 mmol) und Ethanol (15 ml) gegeben. Die gerührte Lösung wurde in einer Portion mit Palladium (katalytische Menge, 10 % auf Aktivkohle) versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgefäß evakuiert und unter eine Wasserstoffatmosphäre gebracht. Dieser Vorgang wurde 10-mal wiederholt, wonach das Reaktionsgemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre belassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 17 Stunden heftig gerührt und sodann durch Celite filtriert und mit Methanol gewaschen. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:1, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (226 mg, 80 % über 2 Stufen) in Form eines farblosen Öls.
    m/z (ES+) 232 (M + H+);
    δH (CD3OD) 1,31 (1H, m), 1,52 (1H, m), 1,67 (1H, m), 1,77 (0,5H, m), 1,83 (1H, m), 1,92 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,22 (0,5H), 2,44 und 2,67 (2H, d), 2,84 (1H, m), 6,28 (2H, m), 6,96 (1H, m).
  • Beispiel 35
  • cis/trans-4-[4-(2-Aminoethyl)-cyclohexyl]-1,3-benzoldiol-hydrochlorid
  • (cis/trans)–[4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-acetonitril (214 mg, 0,95 mmol), Ethanol (25 ml) und Chloroform (1 ml) wurden in eine Bombe gegeben und mit Platin(IV)-oxid (25 mg, 0,11 mmol) versetzt. Die Bombe wurde in eine Hochdruck-Hydriervorrichtung gebracht und 4 Stunden bei 50 psi unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch durch eine Celite-Schicht filtriert und mit Methanol (30 ml) gewaschen. Der nach Entfernen der Lösungsmittel unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) gewaschen. Man erhielt die Titelverbindung (161 mg, 64 %) in Form eines gelben Öls.
    m/z (ES+) 236 (M + H+);
    δH (CD3OD) 1,08–1,93 (11H, m), 2,79 und 2,97 (1H, m), 2,99 (2H, m), 6,22 (2H, m), 6,88 (1H, m).
  • Beispiel 36
  • (±)-4-(3,3-Difluorcyclohexyl)-1,3-benzoldiol
  • Ein Gemisch aus (±)-1-(3,3-Difluorcyclohexyl)-2,4-bis-(methoxymethoxy)-benzol (30 mg), Methanol (2 ml) und einem sauren Ionenaustauscherharz (200 mg) wurde 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Harz mit Methanol gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Feststoffes (5 mg, 23 %).
    δH (CD3OD) 1,2–2,2 (8H, m), 3,08 (1H, m), 6,23–6,27 (2H, m), 6,87 (1H, d);
    m/z (ES–) 287 (M – 1 + AcOH)–.
  • Beispiel 37
  • s(±)-3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexancarboxamid
  • (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexancarboxamid (22 mg), Methanol (2 ml) und ein saures Ionenaustauscherharz (300 mg) wurde 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Harz mit Methanol gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (5 mg, 31 %).
    δH (CD3OD) 1,45–1,82 (6H, m), 2,072,19 (2H, m), 2,62–2,69 (1H, m), 3,00–3,09 (1H, m), 6,20–6.28 (2H, m), 6,89 (1H, d);
    m/z (ES+) 236 (M + H)+.
  • Beispiel 38
  • (±)-(2,4-Dihydroxyphenyl)-N-hydroxycyclohexancarboxamid
  • (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-methanol (25 mg), Methanol (2 ml) und ein saures Ionenaustauscherharz (300 mg) wurde 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Harz mit Methanol gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Feststoffes (5 mg, 27 %).
    δH (CD3OD) 1,28–2,40 (8H, m), 2,08–2,20 (0,5H, m), 2,78–2,94 (1H, m), 3,60–3,72 (2H, m), 6,20–6,28 (2H, m), 6,80–6,90 (1H, m);
    m/z (ES–) 250 (M – H)–.
  • Beispiel 39
  • (±)-3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-N-ethylcyclohexancarboxamid
  • (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-N-ethylcyclohexancarboxamid (25 mg), Methanol (2 ml) und ein saures Ionenaustauscherharz (300 mg) wurden 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Harz mit Methanol gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Feststoffes (2 mg, 12 %).
    δH (CD3OD) 1,80 (3H, t), 1,30–1,60 (4H, m), 1,74–1,94 (4H, m), 2,26–2,36 (1H, m), 2,82–2,92 (1H, m), 3,16 (2H, q), 6,21–6,26 (2H, m), 6,88 (1H, d);
    m/z (ES+) 264 (M+H)+.
  • Beispiel 40
  • (±)-4-[3-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)-cyclohexyl]-1,3-benzoldiol
  • (±)-3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-1-(hydroxymethyl)-cyclohexanol (29 mg), Methanol (2 ml) und ein saures Ionenaustauscherharz (300 mg) wurden 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Harz mit Methanol gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines cremefarbenen Feststoffes (5 mg, 24 %).
    δH (CD3OD) 1,20–2,00 (8H, m), 2,89 (1H, tt), 3,61 (1H, d), 3,69 (1H, d), 6,20–6,26 (2H, m), 6,90 (1H, d);
    m/z (ES–) 237 (M – H)–.
  • Beispiel 41
  • (±)-N-[3-(2,4-dihydroxyphenyl)-cyclohexyl]-acetamid
  • (±)-N-{3-[2,4-Bis-(methoxymethoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-acetamid (20 mg), Methanol (2 ml) und ein saures Ionenaustauscherharz (300 mg) wurden 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Harz mit Methanol gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Feststoffes (5 mg, 34 %).
    δH (CD3OD) 1,10–2,00 (11H, m), 2,90 (0,3H, tt), 3,08 (0,7H, tt), 3,70–3,80 (0,3H, m), 4,16 (0,7H, m), 6,20–6,26 (2H, m), 6,84–6,90 (1H, m);
    m/z (ES+) 250 (M + H)+.
  • Beispiel 42
  • cis/trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexancarbonsäure
  • Tetrabutylammoniumfluorid (0,12 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argon zu einer gerührten Lösung von 4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexancarbonsäure (22 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) gegeben. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (30 ml) und Wasser (30 ml) ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 7:1, Vol./Vol., < 1% Essigsäure) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines orangefarbenen Feststoffes (10 mg, 89 %).
    δH (CD3OD) 1,40–1,65 (4H, m), 1,88–1,95 (2H, m), 2,06–2,14 (2H, m), 2,35 (1H, tt), 2,82 (1H, tt), 6,25–6,30 (2H, m), 6,90 (1H, d);
    m/z (ES–) 235 (M – H)–.
  • Beispiel 43
  • trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexylethylcarbamat
  • Ein Gemisch aus trans-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexylethylcarbamat (18 mg), Methanol (10 ml) und Amberlyst-Fluoridharz (0,3 g) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:3, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (24 mg, 87 %).
    δH (CD3OD) 1,10 (3H, t), (4H, m), (2H, m), 2,00–2,10 (2H, m), 2,72–2,80 (1H, m), 3,10 (2H, t), 4,50–4,60 (1H, m), 6,20–6,26 (2H, m), 6,88 (1H, d);
    m/z (ES+) 280 (M + H)+.
  • Beispiel 44
  • trans-4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexylcyclohexylcarbamat
  • Ein Gemisch aus trans-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-cyclohexylcyclohexylcarbamat (28 mg), Methanol (10 ml) und Amberlyst-Fluoridharz (0,3 g) wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:3, Vol./Vol.) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (6 mg, 36 %).
    δH (CD3OD) 1,10–2,12 (18H, m), 2,70–2,82 (1H, m), 4,46–4,60 (1H, m), 6,18–6,30 (2H, m), 6,80–6,92 (1H, m);
    m/z (ES+) 334 (M+H)+.
  • Beispiel 45
  • trans-4-[4-(Phenylsulfanyl)-cyclohexyl]-1,3-benzoldiol
  • Ein Rundkolben, der Thiophenol (30 μl, 0,29 mmol), Cäsiumfluorid (44 mg, 0,29 mmol) und N,N-Dimethylformamid (3 ml) enthielt, wurde 1 Stunde auf 40°C erwärmt. Sodann wurde cis-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy)-phenyl)-cyclohexylmethansulfonat (100 mg, 0,19 mmol) in N, N-Dimethylformamid (1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei 50°C gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 1:3) erhielt man die Titelverbindung (23 mg, 40 %) in Form eines gebrochen weißen Feststoffes.
    δH (d4-MeOH) 1,40–1,57 (4H, m), 1,82–1,90 (2H, m), 2,04–2,16 (2H, m), 2,80 (1H, m), 3,13 (1H, m), 6,19–6,28 (2H, m), 6,88 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,40 (2H, m);
    m/z (ES+) 301 (M + H)+.
  • Beispiel 46
  • trans-4-[4-(Phenylsulfonyl)-cyclohexyl]-1,3-benzoldiol
  • Ein Rundkolben, der trans-4-[4-(Phenylsulfanyl)-cyclohexyl]-1,3-benzoldiol (18 mg, 0,06 mmol) und- Dichlormethan (2 ml) enthielt, wurde auf 0°C gekühlt und unter Rühren mit m-Chlorperbenzoesäure (50–60 %, 41 mg, 0,24 mmol) versetzt. Nach 30 Minuten bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Natriumthiosulfatlösung (5 ml) gegossen und mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 30:70) erhielt man die Titelverbindung (6 mg, 30 %) in Form eines gebrochen weißen Feststoffes.
    δH (d4-MeOH) 1,40–1,62 (4H, m), (2H, m), 2,05–2,13 (2H, m), 2,72 (1H, m), 3,18 (1H, m), 6,08–6,13 (2H, m), 6,82 (1H, d), 7,64 (2H, m), 7,75 (1H, m), 7,90 (2H, m);
    m/z (ES+) 333 (M + H)+.
  • Beispiele 47 und 48
  • Diastereoisomere von Ethyl-4-(2,4-dihydroxyphenyl)-1-hydroxycyclohexancarboxylate
  • Eine Lösung des einen Isomeren von Ethyl-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-1-hydroxycyclohexancarboxylat (25 mg, 0,05 mmol) in Methanol (2 ml) wurde 18 Stunden rasch mit Amberlyst A-26 (100 mg) verrührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Sodann wurde das Harz rasch 1 Stunde in einer Lösung von Methanol (2 ml) und Eisessig (5 Tropfen) gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden unter Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 2:1) erhielt man die Titelverbindung (3 mg, 21%) in Form eines weißen Feststoffes.
    δH (d4-MeOH) 1,29 (3H, t), 1,61–1,69 (2H, m), (6H, m), 2,81–2,90 (1H, m), 4,18 (2H, q), 6,216,27 (2H, m), 6,91 (1H, d);
    m/z (ES–) 279 (M – H)–.
  • Eine Lösung des anderen Isomeren von Ethyl-4-(2,4-Bis-{[tert.-butyl-(dimethyl)-silyl]-oxy}-phenyl)-1-hydroxycyclohexancarboxylat (25 mg, 0,05 mmol) in Methanol (2 ml) wurde 18 Stunden rasch mit Amberlyst A-26 (100 mg) verrührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Sodann wurde das Harz rasch 1 Stunde in einer Lösung von Methanol (2 ml) und Eisessig (5 Tropfen) gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden unter Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether, 2:1) erhielt man die Titelverbindung (5 mg, 34%) in Form eines weißen Feststoffes.
    δH (d4-MeOH) 1,22 (3H, t), (4H, m), (2H, m), 2,18–2,25 (2H, m), 2,68–2,78 (1H, m), 4,14 (2H, q), 6,11 (1H, dd), 6,15 (1H, d), 6,71 (1H, d);
    m/z (ES–) 279 (M – H)–.
  • Beispiel 49
  • cis/trans-4-[4-(Hydroxyamino)-cyclohexyl]-1,3-benzoldiol
  • Eine gerührte Lösung von 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanonoxim (90 mg, 0,41 mmol) in Essigsäure (3 ml) wurde in einer Portion mit Natriumcyanoborhydrid (28 mg, 0,45 mmol) versetzt. Nach 16-stündigem Rühren wurde eine weitere Portion von Natriumcyanoborhydrid (28 mg) zugegeben und der Rührvorgang wurde weitere 48 Stunden fortgesetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser (3 ml) und Ethylacetat (25 ml) gegossen und 30 Minuten gerührt. Sodann wurde die Lösung ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Ethylacetat (5 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Bestandteile wurden mit Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch HPLC erhielt man die Titelverbindung in Form eines blass rosafarbenen Feststoffes (62 mg, 68 %).
    δH (CD3OD) 1,57–1,77 (3H, m), 1,78–1,84 (1H, m), 1,90–2,09 (2H, m), 2,27–2,12 (2H, m), 2,87 (0,6 H, m), 3,03 (0,4 H, m), 3,58 (0,4 H, m), 3,68 (0,6 H, m), 6,25–6,32 (2H, m), 6,92 (0,6H, d), 6,99 (0,4 H, d),
    m/z (ES–) 222 (M – H)–.
  • Beispiel 50
  • trans-4-[4-(Methoxyamino)-cyclohexyl]-1,3-benzoldiol
  • Eine gerührte Lösung von O-Methyl-4-(2,4-dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-oxim (18 mg, 0,076 mmol) in Essigsäure (1 ml) wurde in einer Portion mit Natriumcyanoborhydrid (25 mg, 0,4 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) und Ethylacetat (10 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Petrolether 2:3) erhielt man die Titelverbindung in Form eines Feststoffes (12 mg, 66 %).
    δH (CDCl3) 1,13–1,26 (2H, m), 1,30–1,45 (2H, m), 1,80–1,89 (2H, m), 1,90–2,00 (2H, m), 2,68–2,78 (1H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 3,49 (3H, s), 6,19 (1H, d), 6,24 (1H, dd), 6,86 (1H, d);
    m/z (ES+) 279 (MH+CH3CN)+.

Claims (23)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01030001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei R1 folgende Bedeutungen hat: ein (C3-C8)-Cycloalkylring oder (C5-C8)-Cycloalkenylring, wobei der Cycloalkylring oder Cycloalkenylring mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Cyano; Halogen; (C1-C6)-Alkyl; Aryl; (C2-C9)-Heterocycloalkyl; (C2-C9)-Heteroaryl; Aryl-(C1-C6)-alkyl-; =O; =CHO(C1-C6)-Alkyl; Amino; Hydroxy; (C1-C6)-Alkoxy; Aryl-(C1-C6)-alkoxy-; (C1-C6)-Acyl; (C1-C6)-Alkylamino-; Aryl-(C1-C6)-alkylamino-; Amino-(C1-C6)-alkyl-; (C1-C6)-Alkoxy-CO-NH-; (C1-C6)-Alkylamino-CO-; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkinyl; Hydroxy-(C1-C6)-alkyl-; (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-; (C1-C6)-Acyloxy-(C1-C6)-alkyl-; Nitro; Cyano-(C1-C6)-alkyl-; Halogen-(C1-C6)-alkyl-; Nitro-(C1-C6)-alkyl-; Trifluormethyl; Trifluormethyl-(C1-C6)-alkyl-; (C1-C6)-Acylamino; (C1-C6)-Acylamino-(C1-C6)-alkyl-; (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-acylamino-; Amino-(C1-C6)-acyl; Amino-(C1-C6)-acyl-(C1-C6)-alkyl-; (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-acyl-; ((C1-C6)-Alkyl)2-amino-(C1-C6)-acyl-; -CO2R2; -(C1-C6)-Alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2; -(C1-C6)-Alkyl-C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(C1-C6)-Alkyl; R2ON=CR2-(C1-C6)-Alkyl-; NR2(OR2); -(C1-C6)-Alkyl-NR2(OR2); -C(O)(NR2OR2); -(C1-C6)-Alkyl-C(O)(NR2OR2); -S(O)mR2; wobei jedes R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C1-C6)-alkyl; R3C(O)O-, wobei R3 (C1-C6)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C1-C6)-alkyl bedeutet; R3C(O)O-(C1-C6)-Alkyl-; R4R5N-C(O)-O-; R4R5NS(O)2-; R4R5NS(O)2(C1-C6)-alkyl-; R4S(O)2R5N-; R4S(O)2R5N(C1-C6)-Alkyl-; wobei m den Wert 0, 1 oder 2 hat und R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ausgewählt sind; -C(=NR6)(N(R4)2); oder -(C1-C6)-Alkyl-C(=NR6)(N(R4)2), wobei R6 OR2 oder R2 bedeutet, wobei R2 die vorstehend definierte Bedeutung hat; mit der Maßgabe, dass der Cycloalkenylring nicht aromatisch ist; mit der Maßgabe, dass R1 mit mindestens einem der folgenden Reste substituiert sein muss: R3C(O)O-(C1-C6)-Alkyl, R2ON=, R2ON=(C1-C6)-Alkyl, R2ON=CR2-(C1-C6)-Alkyl, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C6)-Alkyl-, R4S(O)2R5N- oder R4S(O)2R5N-(C1-C6)-Alkyl-; mit der Maßgabe, dass wenn R1 nur mit einem Rest der Formel R2ON= substituiert ist, R2 nicht Wasserstoff bedeuten kann.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 einen Cyclohexyl- oder Cyclohexenylring, der in der 3- oder 4-Position substituiert ist, oder einen Cyclopentyl- oder Cyclopentenylring, der in der 3-Position substituiert ist, bedeutet.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 monosubstituiert ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 disubstituiert ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 mit mindestens einem der Reste R3C(O)O- oder R3C(O)O-(C1-C6)-Alkyl- substituiert ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 durch mindestens einen der Reste R2ON=, R2ON=(C1-C6)-Alkyl- oder R2ON=CR2-(C1-C6)-Alkyl- substituiert ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 mit mindestens einem Rest der Formel -NR2(OR2) substituiert ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 mit mindestens einem der Reste R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2-(C1-C6)-Alkyl-, R4S(O)2R5N- oder R4S(O)2R5N-(C1-C6)-Alkyl- substituiert ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 mit mindestens einem der Reste R4S(O)2R5N- oder R4S(O)2R5N-(C1-C6)-Alkyl substituiert ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 einen (C3-C8)-Cycloalkylring oder (C5-C8)-Cycloalkenylring bedeutet, wobei der Cycloalkylring oder Cycloalkenylring mit mindestens einem der folgenden Reste substituiert ist: R3C(O)O-(C1-C6)-Alkyl-, R2ON=, R2ON=(C1-C6)- Alkyl-, R2ON=CR2(C1-C6)-Alkyl-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C6)-Alkyl-, R4S(O)2R5N- oder R4S(O)2R5N(C1-C6)-Alkyl-.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei R1 einen (C3-C8)-Cycloalkylring oder (C5-C8)-Cycloalkenylring bedeutet, wobei der Cycloalkylring oder Cycloalkenylring mit einem der Reste R3C(O)O-(C1-C6)-Alkyl-, R2ON= oder R4S(O)2R5N- substituiert ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 10, wobei R1 mit R3C(O)O-(C1-C6)-Alkyl substituiert ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 10, wobei R1 mit R2ON=, R2ON=(C1-C6)-Alkyl- oder R2ON=CR2-(C1-C6)-Alkyl substituiert ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 10, wobei R1 mit R2ON= substituiert ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 10, wobei R1 mit -NR2(OR2) substituiert ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 10, wobei R1 mit R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C6)-Alkyl-, R4S(O)2R5N- oder R4S(O)2R5N(C1-C6)-Alkyl- substituiert ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 mit R4S(O)2R5N- oder R4S(O)2R5N-(C1-C6)-Alkyl substituiert ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich beim (C2-C9)-Heterocycloalkyl-Substituenten um eine Gruppe der folgenden Formel handelt
    Figure 01050001
    wobei m den Wert 0, 1 oder 2 hat und Z CH2, NR2, O, S, SO oder SO2 ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der folgenden Gruppe: O-Benzyl-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexanonoxim; (±)-N-[3-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]methansulfonamid; (±)-O-Methyl-3-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexanonoxim; (±)-O-Benzyl-3-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexanonoxim; und ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der folgenden Gruppe: O-Methyl-4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexanonoxim; (±)-4-[3-(Hydroxyamino)cyclohexyl]-1,3-benzoldiol; cis-N-[4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-1-butansulfonamid; trans-N-[4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-methansulfonamid; cis-N-[4-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexyl]-methansulfonamid; cis/trans-4-[4-(Hydroxyamino)cyclohexyl]-1,3-benzoldiol; trans-4-[4-(Methoxyamino)cyclohexyl]-1,3-benzoldiol; und ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  21. Topische pharmazeutische Zusammensetzung zur Aufhellung der Haut oder Verringerung der Pigmentierung der Haut beim Menschen, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablenTräger und eine die Haut aufhellende oder die Pigmentierung verringernde Menge einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch akzeptablenSalzes davon.
  22. Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch akzeptablenSalzes davon bei der Herstellung eines die Haut aufhellenden oder die Pigmentierung verringernden Arzneimittels.
  23. Kosmetisches Verfahren zur Aufhellung der Haut oder zur Verringerung der Pigmentierung der Haut bei einem humanen Patienten, umfassend die Verabreichung einer zur Hautaufhellung oder zur Verringerung der Hautpigmentierung wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch akzeptablenSalzes davon an einen Patienten, bis ein kosmetisch günstiges Ausmaß einer Hautaufhellung oder Verringerung der Hautpigmentierung erreicht worden ist.
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