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KR100488845B1 - 레조르시놀 유도체 - Google Patents

레조르시놀 유도체 Download PDF

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KR100488845B1
KR100488845B1 KR10-2001-7012061A KR20017012061A KR100488845B1 KR 100488845 B1 KR100488845 B1 KR 100488845B1 KR 20017012061 A KR20017012061 A KR 20017012061A KR 100488845 B1 KR100488845 B1 KR 100488845B1
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KR
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KR10-2001-7012061A
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콜링톤에릭윌리암
프록터마틴제임스
제덴조안나빅토리아
브라우닝앤드류프란시스
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 피부 라이트닝제로서 사용되는 특정 레조르시놀 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

레조르시놀 유도체{RESORCINOL DERIVATIVES}
본 발명은 피부 라이트닝제(lightening agent)로서 사용되는 특정 레조르시놀 유도체의 용도에 관한 것이다.
"라이트닝제" 및 "탈색제"라는 용어는 본 명세서 전반에 걸쳐 대체가능한 용어로 사용된다.
인간의 피부색은 멜라닌세포로 불리는 세포의 특이 집단 내에서 일어나는 일련의 복합 세포 과정에 기인한다. 멜라닌세포는 표피의 아래 부분에 있고, 이들의 기능은 색소, 멜라닌을 합성하여 신체가 자외선으로 손상받는 영향으로부터 보호하는 것이다.
피부가 햇빛의 자외선에 노출된 경우, 멜라닌세포는 멜라닌 합성을 증가시킨다. 멜라닌은 세포내에서 발견되는 소포인 멜라닌소체에 침착된다. 멜라닌소체는 멜라닌-함유 멜라닌소체가 세포내이입된 각질세포에 의해 세포로부터 밀려나와 피부의 표면에 운반된다. 결과적으로 육안으로 보이는 피부의 층은 전형적으로 "탠(tan)"으로 알려진 갈색을 나타낸다. 피부에서 관찰되는 색의 진함은 멜라닌세포에 의해 합성되어 각질세포에 전달된 멜라닌의 양과 비례한다.
피부 색소침착이 형성되는 메카니즘인 멜라닌생성은 특히 복잡하고, 개략적으로는, 트로신→L-도파(Dopa)→도파퀴논(Dopaquinone)→도파크롬(Dopachrome)→멜라닌의 주요 단계들을 포함한다. 이러한 일련의 과정 중 처음 두 반응은 효소 티로시나제에 의해 촉진된다. 티로시나제의 활성은 α-멜라닌세포를 자극하는 호르몬의 작용 또는 UV 선에 의해 촉진되어, 결과적으로 피부에서 이상변색으로서 형성된 멜라닌을 갖게 된다. 임의의 물질이, 멜라닌생성이 통상적으로 일어나는 표피 멜라닌세포의 생명력에 직접 작용하고/하거나 멜라닌 생합성 단계 중 한 단계를 방해한다면, 상기 물질은 탈색 효과를 갖는 것으로 여겨진다. 본 발명의 다양한 방법 및 조성물에 사용되는 활성 화합물은 티로시나제를 억제하여 멜라닌 생합성을 억제하거나 감소시킨다.
점 또는 주근깨와 같은 생성된 침착 부위를 정상 피부색으로 회복시킬 수 있는 제제에 대한 강한 필요성이 대두되었다. 이러한 목적을 위해서, 다양한 제제 및 방법이 개발되고, 시판되어 왔다. 이러한 방법의 예는 (a) 우수한 환원력을 갖는 비타민 C(L-아스코브산)를 다량 경구로 투여하는 방법, (b) 글루타티온을 비경구로 투여하는 방법, (c) 멜라닌을 표백시키는 작용을 하는 것으로 여겨지는 과산화물, 예를 들어 산화수소, 산화아연, 산화나트륨 등을 투여하는 방법, 및 (d) 비타민 C 또는 시스테인을 연고, 크림, 로션 등의 형태로 국소 투여하는 방법이 있다. 비타민 C는 안정성의 면에서 문제점을 갖고, 수-함유 시스템에서 매우 불안정하게 되어, 향 및 색에서 변화를 일으킬 수 있다. 글루타티온 및 시스테인과 같은 티올 화합물은 탈색 효과의 발현이 매우 느려서 만족스러운 탈색 효과를 나타내지 못한다.
탈색제로서 본 발명에서 가장 폭넓게 사용되는 물질은, 특히 하이드로퀴논 및 그의 유도체, 특히 그의 에테르, 예를 들어 하이드로퀴논 모노메틸 에테르이다. 이러한 화합물은 효과적이지만, 유해할 수 있는 부작용을 일으키는 것으로 공지되어 있다. 하이드로퀴논(사용량이 2%의 농도로 제한됨)은 자극적이고 멜라닌세포에 대한 세포독성이 있다.
미국특허 제 4,526,179 호에서는 우수한 활성을 갖고, 하이드로퀴논 보다 덜 자극적이고 더 안정한 특정 하이드로퀴논 지방산 에스테르를 개시한다.
일본특허출원 제 27909/86 호에서는 하이드로퀴논의 결점은 갖지 않지만 상대적으로 불량한 효능을 갖는 다른 하이드로퀴논 유도체를 개시한다.
미국특허 제 5,449,518 호에서는 피부 탈색제로서 2,5-디하이드록시페닐 카복실산 유도체를 개시한다.
유럽특허출원 EP 341,664A1에서는 티로시나제 억제제 및 피부 탈색제로서 특정 레조르시놀 유도체를 개시한다.
PCT 국제공개공보 WO 99/15148에서는 티로시나제 억제제 및 피부 탈색제로서 특정 레조르시놀 유도체를 개시한다.
우수한 효능을 갖고 무해한 국소용 탈색제의 사용은, 특히 멜라닌세포 과다활성에 의해 일어나는 국부적 과색소침착, 예를 들어 임신 동안에 일어나는 특발성 기미(임신성 마스크 또는 간반성 마스크) 또는 에스트로겐-프로게스테론 피임 후의 2차적 특발성 기미; 양성 멜라닌세포 과다활성 및 증식에 의해 일어나는 국소적 과색소침착, 예를 들어 노인성 흑점 또는 간반점; 급격한 과색소침착, 예를 들어 후-병변성 광감작 및 반흔형성; 및 백반의 특정 형태, 예를 들어 백반증(여기서, 손상된 피부가 색소재침착될 수 없다면, 나머지 영역인 정상 피부를 탈색시켜 피부 전체에 균일한 백색을 제공하게 됨)을 치료하는데 바람직하다.
발명의 요약
하기에 정의되고, 본 발명의 다양한 방법 및 조성물에 사용되는 하기 화학식 I의 레조르시놀 유도체는, 상기의 피부 증상 뿐만 아니라 기타 피부 증상(이들 중 일부는 이후에 본 명세서에서 언급됨)을 치료하는데 유용한데, 여기서 치료는 의학적 목적 및 미용 목적으로 상기 증상에 의해 영향을 받은 피부를 라이트닝(lightening)하거나 피부의 색소침착을 감소시키는 것이다.
또한, 하기 화학식 I의 레조르시놀 유도체는 건선, 피부염 및 여드름과 같은 염증성 질병, 및 비듬을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 (C3-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리이고,
여기서, 상기 사이클로알킬 고리 또는 사이클로알케닐 고리는 시아노; 할로; (C1-C6)알킬; 아릴; (C2-C9)헤테로사이클로알킬; (C2-C9)헤테로아릴; 아릴(C1-C6)알킬-; =O; =CHO(C1-C6)알킬; 아미노; 하이드록시; (C1-C6)알콕시; 아릴(C1-C6)알콕시-; (C1-C6)아실; (C1-C6)알킬아미노-; 아릴(C1-C6)알킬아미노-; 아미노(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알콕시-CO-NH-; (C1-C6)알킬아미노-CO-; (C2-C6)알케닐; (C 2-C6)알키닐; 하이드록시(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알콕시(C1-C6 )알킬-; (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬-; 니트로; 시아노(C1-C6)알킬-; 할로(C1-C6)알킬-; 니트로(C1 -C6)알킬-; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-; (C1-C6)아실아미노-; (C 1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노-; 아미노(C1-C 6)아실-; 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실-; ((C 1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실-; -CO2R 2; -(C1-C6)알킬-CO2R2; -C(O)N(R2)2; -(C 1-C6)알킬-C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(C 1-C6)알킬-; R2ON=CR2(C1-C6)알킬-; -NR2(OR2); -(C 1-C6)알킬-NR2(OR2); -C(O)(NR2OR2); -(C1-C6)알킬-C(O)(NR2OR2); -S(O)mR2; R3C(O)O-; R3C(O)O-(C1-C6)알킬-; R4R5N-C(O)-O-; R4R5NS(O)2-; R4R5NS(O)2(C1 -C6)알킬-; R4S(O)2R5N-; R4S(O)2R 5N(C1-C6)알킬-; -C(=NR6)(N(R4)2); 또는 -(C1-C6)알킬-C(=NR6 )(N(R4)2)로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며,
상기에서, R2는 각각 수소, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C 6)알킬중에서 독립적으로 선택되고,
R3은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬-이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬중에서 선택되고,
R6은 OR2 또는 R2(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같음)를 나타내고,
m은 0, 1 또는 2이고,
단, 상기 사이클로알케닐 고리는 방향족이 아니고,
R1은 R3C(O)O-, R3C(O)O-(C1-C6)알킬-, R2 ON=, R2ON=(C1-C6)알킬-, R2ON=CR2(C1-C6)알킬-, -NR2(OR2), R 4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C 6)알킬-, R4S(O)2R5N- 및 R4S(O)2R5N(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환되어야 하고,
R1이 하나의 R2ON=로만 치환된 경우, R2는 수소일 수 없다.
R1이 사이클로헥실 또는 사이클로헥세닐 고리인 경우, 상기 고리는 바람직하게는 3- 또는 4-위치에, 더욱 바람직하게는 4-위치에 치환된다.
R1이 사이클로펜틸 또는 사이클로펜테닐 고리인 경우, 상기 고리는 바람직하게는 3-위치에 치환된다.
바람직한 실시태양에서, R1은 일치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 이치환된다.
바람직한 실시태양에서, R1은 R3C(O)O- 및 R3C(O)O-(C1-C6 )알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 하나 이상의 R3C(O)O-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 하나 이상의 R3C(O)O-(C1-C6)알킬-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R2ON=, R2ON=(C1-C6 )알킬- 및 R2ON=CR2(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환되며, 단, R1이 하나의 R2ON=로만 치환된 경우, R2는 수소일 수 없다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 하나 이상의 R2ON=로 치환되며, 단, R1이 하나의 R2ON=에 의해서만 치환된 경우, R2는 수소일 수 없다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 하나 이상의 -NR2(OR2)로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R4R5NS(O)2-, R4R 5NS(O)2(C1-C6)알킬-, R4S(O)2R5N- 및 R4S(O)2R5N(C1 -C6)알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 하나 이상의 R4S(O)2R5N-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 하나 이상의 R4S(O)2R5N(C 1-C6)알킬-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 (C3-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5 -C8)사이클로알케닐 고리이고, 여기서 상기 사이클로알킬 고리 또는 사이클로알케닐 고리는 R3C(O)O-, R3C(O)O-(C1-C6)알킬-, R2ON=, R2 ON=(C1-C6)알킬-, R2ON=CR2(C1-C6)알킬-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5 NS(O)2(C1-C6)알킬-, R4S(O)2R5N- 및 R4S(O)2R5N(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나로 치환되며(여기서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같음),
단, 상기 사이클로알케닐 고리는 방향족이 아니고,
R1이 R2ON=로 치환된 경우, R2는 수소일 수 없다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 (C3-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5 -C8)사이클로알케닐 고리이고, 여기서 상기 사이클로알킬 고리 또는 사이클로알케닐 고리는 R3C(O)O-, R3C(O)O-(C1-C6)알킬-, R2ON= 및 R 4S(O)2R5N- 중에서 선택된 하나로 치환되며(여기서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같음),
단, 상기 사이클로알케닐 고리는 방향족이 아니고,
R1이 R2ON=로 치환된 경우, R2는 수소일 수 없다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R3C(O)O- 또는 R3C(O)O-(C1-C 6)알킬-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R3C(O)O-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R3C(O)O-(C1-C6)알킬-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R2ON=, R2ON=(C1-C6 )알킬- 또는 R2ON=CR2(C1-C6)알킬-로 치환되며, 단, R1이 R2 ON=로 치환된 경우, R2는 수소일 수 없다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R2ON=로 치환된다(여기서, R2는 수소일 수 없음).
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 -NR2(OR2)로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R4R5NS(O)2-, R4R 5NS(O)2(C1-C6)알킬-, R4S(O)2R5N- 또는 R4S(O)2R5N(C1 -C6)알킬-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R4S(O)2R5N-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R4S(O)2R5N(C1-C 6)알킬-로 치환된다.
(C2-C9)헤테로사이클로알킬 치환기가 R1 상에 존재하는 경우, 상기 치환기는 바람직하게는 일반식 의 기(여기서, m은 상기 정의된 바와 같고, Z는 CH2, NR2, O, S, SO 또는 SO2임)이다.
본 발명의 전술한 임의의 화합물에 있어서, R1은, 바람직하게는 R1에 대해서 전술한 바와 같이 치환된 일반식 의 기(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, 점선은 그 위치에서의 선택적 결합을 나타냄)이다.
바람직한 실시태양에서, n은 0 또는 1이다.
다른 바람직한 실시태양에서, n은 0이고, 점선은 그 위치에서의 이중결합을 나타낸다.
다른 바람직한 실시태양에서, n은 1이다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 =O, =NOH, CH2OH, 또는 이들의 조합으로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, n은 0이고, R1은 =NOH로 치환되고, 점선은 그 위치에서의 이중결합을 나타낸다.
다른 바람직한 실시태양에서, n은 1이고, R1은 =O, =NOH, CH2OH, 또는 이들의 조합으로 치환된다.
또한, 본 발명은 하기 화합물들로 이루어진 군중에서 선택된 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
O-벤질-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
(±)-N-[3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드,
(±)-O-메틸-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심, 및
(±)-O-벤질-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심.
또한, 본 발명은 하기 화합물들로 이루어진 군중에서 선택된 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
O-메틸-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
(±)-4-[3-(하이드록시아미노)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
시스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]-1-부탄설폰아미드,
트랜스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드,
시스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-(디메틸아미노)벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-t-부틸벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-플루오로벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-트리플루오로메틸벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-메톡시벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-메틸벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-클로로벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-3,4-디메틸벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-3,4-디클로로벤조에이트,
[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메틸 프로피오네이트,
시스/트랜스-4-[4-(하이드록시아미노)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올, 및
트랜스-4-[4-(메톡시아미노)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 피부의 라이트닝 효과량 또는 색소침착 감소 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 인간의 피부를 라이트닝하거나 피부의 색소침착을 감소시키기 위한 국소용 약학 조성물을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 (C3-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리이고,
여기서, 상기 사이클로알킬 고리 또는 사이클로알케닐 고리는 시아노; 할로; (C1-C6)알킬; 아릴; (C2-C9)헤테로사이클로알킬; (C2-C9)헤테로아릴; 아릴(C1-C6)알킬-; =O; =CHO(C1-C6)알킬; 아미노; 하이드록시; (C1-C6)알콕시; 아릴(C1-C6)알콕시-; (C1-C6)아실; (C1-C6)알킬아미노-; 아릴(C1-C6)알킬아미노-; 아미노(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알콕시-CO-NH-; (C1-C6)알킬아미노-CO-; (C2-C6)알케닐; (C 2-C6)알키닐; 하이드록시(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알콕시(C1-C6 )알킬-; (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬-; 니트로; 시아노(C1-C6)알킬-; 할로(C1-C6)알킬-; 니트로(C1 -C6)알킬-; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-; (C1-C6)아실아미노-; (C 1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노-; 아미노(C1-C 6)아실-; 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실-; ((C 1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실-; -CO2R 2; -(C1-C6)알킬-CO2R2; -C(O)N(R2)2; -(C 1-C6)알킬-C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(C 1-C6)알킬-; R2ON=CR2(C1-C6)알킬-; -NR2(OR2); -(C 1-C6)알킬-NR2(OR2); -C(O)(NR2OR2); -(C1-C6)알킬-C(O)(NR2OR2); -S(O)mR2; R3C(O)O-; R3C(O)O-(C1-C6)알킬-; R4R5N-C(O)-O-; R4R5NS(O)2-; R4R5NS(O)2(C1 -C6)알킬-; R4S(O)2R5N-; R4S(O)2R 5N(C1-C6)알킬-; -C(=NR6)(N(R4)2); 또는 -(C1-C6)알킬-C(=NR6 )(N(R4)2)로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며,
상기에서, R2는 각각 수소, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C 6)알킬중에서 독립적으로 선택되고,
R3은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬-이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬중에서 선택되고,
R6은 OR2 또는 R2(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같음)를 나타내고,
m은 0, 1 또는 2이고,
단, 상기 사이클로알케닐 고리는 방향족이 아니고,
R1은 R3C(O)O-, R3C(O)O-(C1-C6)알킬-, R2 ON=, R2ON=(C1-C6)알킬-, R2ON=CR2(C1-C6)알킬-, -NR2(OR2), R 4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C 6)알킬-, R4S(O)2R5N- 및 R4S(O)2R5N(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환되어야 한다.
R1이 사이클로헥실 또는 사이클로헥세닐 고리인 경우, 상기 고리는 바람직하게는 3- 또는 4-위치에, 더욱 바람직하게는 4-위치에 치환된다.
R1이 사이클로펜틸 또는 사이클로펜테닐 고리인 경우, 상기 고리는 바람직하게는 3-위치에 치환된다.
바람직한 실시태양에서, R1은 일치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 이치환된다.
바람직한 실시태양에서, R1은 R3C(O)O- 및 R3C(O)O-(C1-C6 )알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 하나 이상의 R3C(O)O-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 하나 이상의 R3C(O)O-(C1-C6)알킬-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R2ON=, R2ON=(C1-C6 )알킬- 및 R2ON=CR2(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 하나 이상의 R2ON=로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 하나 이상의 -NR2(OR2)로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R4R5NS(O)2-, R4R 5NS(O)2(C1-C6)알킬-, R4S(O)2R5N- 및 R4S(O)2R5N(C1 -C6)알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 하나 이상의 R4S(O)2R5N-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 하나 이상의 R4S(O)2R5N(C 1-C6)알킬-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 (C3-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5 -C8)사이클로알케닐 고리이고, 여기서 상기 사이클로알킬 고리 또는 사이클로알케닐 고리는 R3C(O)O-, R3C(O)O-(C1-C6)알킬-, R2ON=, R2 ON=(C1-C6)알킬-, R2ON=CR2(C1-C6)알킬-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5 NS(O)2(C1-C6)알킬-, R4S(O)2R5N- 또는 R4S(O)2R5N(C1-C6)알킬-로 치환되며(여기서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같음),
단, 상기 사이클로알케닐 고리는 방향족이 아니다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 (C3-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5 -C8)사이클로알케닐 고리이고, 여기서 상기 사이클로알킬 고리 또는 사이클로알케닐 고리는 R3C(O)O-, R3C(O)O-(C1-C6)알킬-, R2ON= 및 R 4S(O)2R5N- 중에서 선택된 하나로 치환되며(여기서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같음),
단, 상기 사이클로알케닐 고리는 방향족이 아니다.
바람직한 실시태양에서, R1은 R3C(O)O- 또는 R3C(O)O-(C1-C 6)알킬-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R3C(O)O-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R3C(O)O-(C1-C6)알킬-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R2ON=, R2ON=(C1-C6 )알킬- 또는 R2ON=CR2(C1-C6)알킬-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R2ON=로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 -NR2(OR2)로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R4R5NS(O)2-, R4R 5NS(O)2(C1-C6)알킬-, R4S(O)2R5N- 또는 R4S(O)2R5N(C1 -C6)알킬-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R4S(O)2R5N-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R4S(O)2R5N(C1-C 6)알킬-로 치환된다.
(C2-C9)헤테로사이클로알킬 치환기가 화학식 I의 화합물의 R1 상에 존재하는 경우, 상기 치환기는 바람직하게는 일반식 의 기(여기서, m은 상기 정의된 바와 같고, Z는 CH2, NR2, O, S, SO 또는 SO2임)이다.
본 발명의 전술한 임의의 화합물에 있어서, 화학식 I의 화합물의 R1은, 바람직하게는 R1에 대해서 전술한 바와 같이 치환된 일반식 의 기(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, 점선은 그 위치에서의 선택적 결합을 나타냄)이다.
다른 바람직한 실시태양에서, n은 0 또는 1이다.
다른 바람직한 실시태양에서, n은 0이고, 점선은 그 위치에서의 이중결합을 나타낸다.
다른 바람직한 실시태양에서, n은 1이다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 =O, =NOH, CH2OH, 또는 이들의 조합으로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, n은 0이고, R1은 =NOH로 치환되고, 점선은 그 위치에서의 이중결합을 나타낸다.
다른 바람직한 실시태양에서, n은 1이고, R1은 =O, =NOH, CH2OH, 또는 이들의 조합으로 치환된다.
또한, 본 발명은, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 피부의 라이트닝 효과량 또는 색소침착 감소 효과량의 하기 화합물들로 이루어진 군중에서 선택된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 인간의 피부를 라이트닝하거나 피부의 색소침착을 감소시키기 위한 국소용 약학 조성물을 제공한다:
4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
O-메틸-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
O-벤질-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
3-(2,4-디하이드록시페닐)-2-사이클로헥센-1-온 옥심,
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
(±)-N-[3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드,
(±)-4-[3-(하이드록시아미노)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
(±)-O-메틸-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
(±)-O-벤질-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
3-(2,4-디하이드록시페닐)-2-사이클로펜텐온 옥심, 및
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로펜탄온 옥심.
또한, 본 발명은, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 피부의 라이트닝 효과량 또는 색소침착 감소 효과량의 하기 화합물들로 이루어진 군중에서 선택된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 인간의 피부를 라이트닝하거나 피부의 색소침착을 감소시키기 위한 국소용 약학 조성물을 제공한다:
시스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]-1-부탄설폰아미드,
트랜스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드,
시스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-(디메틸아미노)벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-t-부틸벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-플루오로벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-트리플루오로메틸벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-메톡시벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-메틸벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-클로로벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-3,4-디메틸벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-3,4-디클로로벤조에이트,
[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메틸 프로피오네이트,
시스/트랜스-4-[4-(하이드록시아미노)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올, 및
트랜스-4-[4-(메톡시아미노)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올.
다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물중에서 피부의 라이트닝 효과량 또는 색소침착 감소 효과량의 화학식 I의 화합물이 티로시나제를 억제하는 효과량의 화합물이다.
또한, 본 발명은, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 티로시나제를 억제하는 효과량의, 전술한 본 발명의 임의의 약학 조성물의 화합물로부터 선택된 화합물을 포함하는, 인간에서 티로시나제를 억제하기 위한 국소용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 피부의 라이트닝 효과량 또는 색소침착 감소 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 피부를 라이트닝하거나 피부의 색소침착을 감소시키는 방법을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 (C3-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리이고,
여기서, 상기 사이클로알킬 고리 또는 사이클로알케닐 고리는 시아노; 할로; (C1-C6)알킬; 아릴; (C2-C9)헤테로사이클로알킬; (C2-C9)헤테로아릴; 아릴(C1-C6)알킬-; =O; =CHO(C1-C6)알킬; 아미노; 하이드록시; (C1-C6)알콕시; 아릴(C1-C6)알콕시-; (C1-C6)아실; (C1-C6)알킬아미노-; 아릴(C1-C6)알킬아미노-; 아미노(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알콕시-CO-NH-; (C1-C6)알킬아미노-CO-; (C2-C6)알케닐; (C 2-C6)알키닐; 하이드록시(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알콕시(C1-C6 )알킬-; (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬-; 니트로; 시아노(C1-C6)알킬-; 할로(C1-C6)알킬-; 니트로(C1 -C6)알킬-; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-; (C1-C6)아실아미노-; (C 1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노-; 아미노(C1-C 6)아실-; 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실-; ((C 1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실-; -CO2R 2; -(C1-C6)알킬-CO2R2; -C(O)N(R2)2; -(C 1-C6)알킬-C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(C 1-C6)알킬-; R2ON=CR2(C1-C6)알킬-; -NR2(OR2); -(C 1-C6)알킬-NR2(OR2); -C(O)(NR2OR2); -(C1-C6)알킬-C(O)(NR2OR2); -S(O)mR2; R3C(O)O-; R3C(O)O-(C1-C6)알킬-; R4R5N-C(O)-O-; R4R5NS(O)2-; R4R5NS(O)2(C1 -C6)알킬-; R4S(O)2R5N-; R4S(O)2R 5N(C1-C6)알킬-; -C(=NR6)(N(R4)2); 또는 -(C1-C6)알킬-C(=NR6 )(N(R4)2)로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며,
상기에서, R2는 각각 수소, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C 6)알킬중에서 독립적으로 선택되고,
R3은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬-이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬중에서 선택되고,
R6은 OR2 또는 R2(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같음)를 나타내고,
m은 0, 1 또는 2이고,
단, 상기 사이클로알케닐 고리는 방향족이 아니고,
R1은 (C5-C8)사이클로알킬 고리이거나, R1이 일반식 (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임)의 구조를 갖는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리이고, 상기 (C5-C 8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리는 하이드록시, (C1-C6)알콕시-, 아릴(C1-C6)알콕시-, -OC(O)(C1-C6)알킬, -OC(O)아릴(C1-C6)알킬, -OC(O)페닐, 할로, (C1-C6)알킬-, 아릴(C1-C6)알킬-, -SH, -S(C1-C6)알킬, 아릴(C1 -C6)알킬-S-, -NH2, -NH(C1-C6)알킬 또는 아릴(C1-C6)알킬-HN으로 치환되고; (C5-C8)사이클로알킬 고리 또는 상기 (C5-C8)사이클로알케닐 고리는 이치환 또는 삼치환되어야 한다.
R1이 사이클로헥실 또는 사이클로헥세닐 고리인 경우, 상기 고리는 바람직하게는 3- 또는 4-위치에, 더욱 바람직하게는 4-위치에 치환된다.
R1이 사이클로펜틸 또는 사이클로펜테닐 고리인 경우, 상기 고리는 바람직하게는 3-위치에 치환된다.
바람직한 실시태양에서, R1은 일치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 이치환된다.
바람직한 실시태양에서, 상기 방법의 화합물의 R1은 R3C(O)O-, R3C(O)O-(C 1-C6)알킬-, R2ON=, R2ON=(C1-C6)알킬-, R2ON=CR 2(C1-C6)알킬-, -NR2(OR2), R4R5 NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C6)알킬-, R4S(O)2 R5N- 및 R4S(O)2R5N(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 방법의 화합물의 R1은 R3C(O)O- 및 R3C(O)O-(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 하나 이상의 R3C(O)O-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 하나 이상의 R3C(O)O-(C1-C6)알킬-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 방법의 화합물의 R1은 R2ON=, R2ON=(C 1-C6)알킬- 및 R2ON=CR2(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 방법의 화합물의 R1은 하나 이상의 R2ON=로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 방법의 화합물의 R1은 하나 이상의 -NR2(OR2)로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 방법의 화합물의 R1은 R4R5NS(O)2 -, R4R5NS(O)2(C1-C6)알킬-, R4S(O)2 R5N- 및 R4S(O)2R5N(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 방법의 화합물의 R1은 하나 이상의 R4S(O)2R5N-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 방법의 화합물의 R1은 하나 이상의 R4S(O)2R5N(C1-C6)알킬-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 방법의 화합물의 R1은 하나 이상의 하이드록시(C1-C6)알킬-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 (C3-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5 -C8)사이클로알케닐 고리이고, 여기서 상기 사이클로알킬 고리 또는 사이클로알케닐 고리는 R3C(O)O-, R3C(O)O-(C1-C6)알킬-, R2ON=, R2 ON=(C1-C6)알킬-, R2ON=CR2(C1-C6)알킬-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5 NS(O)2(C1-C6)알킬-, R4S(O)2R5N- 및 R4S(O)2R5N(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나로 치환된다(여기서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같음).
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 (C3-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5 -C8)사이클로알케닐 고리이고, 여기서 상기 사이클로알킬 고리 또는 사이클로알케닐 고리는 R3C(O)O-, R3C(O)O-(C1-C6)알킬-, R2ON= 및 R 4S(O)2R5N- 중에서 선택된 하나로 치환된다(여기서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같음),
바람직한 실시태양에서, R1은 R3C(O)O- 및 R3C(O)O-(C1-C6 )알킬- 중에서 선택된 하나로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 하나의 R3C(O)O-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 하나의 R3C(O)O-(C1-C6)알킬-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R2ON=, R2ON=(C1-C6 )알킬- 및 R2ON=CR2(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 하나의 R2ON=로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 하나의 -NR2(OR2)로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 R4R5NS(O)2-, R4R 5NS(O)2(C1-C6)알킬-, R4S(O)2R5N- 및 R4S(O)2R5N(C1 -C6)알킬- 중에서 선택된 하나로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 하나의 R4S(O)2R5N-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 하나의 R4S(O)2R5N(C1 -C6)알킬-로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 방법의 화합물의 R1은 하나의 하이드록시(C1-C6)알킬-로 치환된다.
(C2-C9)헤테로사이클로알킬 치환기가 화학식 I의 화합물의 R1 상에 존재하는 경우, 상기 치환기는 바람직하게는 일반식 의 기(여기서, m은 상기 정의된 바와 같고, Z는 CH2, NR2, O, S, SO 또는 SO2임)이다.
본 발명의 전술한 임의의 방법에 있어서, 화학식 I의 화합물의 R1은, 바람직하게는 R1에 대해서 전술한 바와 같이 치환된 일반식 의 기(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, 점선은 그 위치에서의 선택적 결합을 나타냄)이다.
다른 바람직한 실시태양에서, n은 0 또는 1이다.
다른 바람직한 실시태양에서, n은 0이고, 점선은 그 위치에서의 이중결합을 나타낸다.
다른 바람직한 실시태양에서, n은 1이다.
다른 바람직한 실시태양에서, R1은 =O, =NOH, CH2OH, 또는 이들의 조합으로 치환된다.
다른 바람직한 실시태양에서, n은 0이고, R1은 =NOH로 치환되고, 점선은 그 위치에서의 이중결합을 나타낸다.
다른 바람직한 실시태양에서, n은 1이고, R1은 =O, =NOH, CH2OH, 또는 이들의 조합으로 치환된다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 방법은, 피부의 라이트닝 효과량 또는 색소침착 감소 효과량의 하기 화합물들로 이루어진 군중에서 선택된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함한다:
4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온,
4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
O-메틸-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
O-벤질-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
3-(2,4-디하이드록시페닐)-2-사이클로헥센-1-온,
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온,
3-(2,4-디하이드록시페닐)-2-사이클로헥센-1-온 옥심,
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
(±)-4-[3-(1-피페라지닐)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
(±)-N-[3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드,
(±)-4-[3-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
(±)-4-[3-(하이드록시아미노)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
시스/트랜스-4-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
시스/트랜스-4-(4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-1,3-벤젠디올,
(±)-O-메틸-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)-1-메틸사이클로헥산올,
(±)-O-벤질-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
3-(2,4-디하이드록시페닐)-2-사이클로펜텐온 옥심,
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로펜탄온, 및
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로펜탄온 옥심.
다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 방법은, 피부의 라이트닝 효과량 또는 색소침착 감소 효과량의 하기 화합물들로 이루어진 군중에서 선택된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함한다:
4-(2,4-디하이드록시페닐)-3-사이클로헥센-1-온,
시스/트랜스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세트아미드,
시스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]-1-부탄설폰아미드,
트랜스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드,
시스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드,
4-[4-(4-하이드록시페닐)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
시스/트랜스-메틸[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세테이트,
트랜스-메틸[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세테이트,
시스-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세테이트,
트랜스-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세트산,
시스-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세트산,
시스/트랜스-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세트산,
시스/트랜스-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세토니트릴,
시스/트랜스-4-[4-(2-아미노에틸)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
(±)-4-(3,3-디플루오로사이클로헥실)-1,3-벤젠디올,
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산카복사미드,
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)-N-하이드록시사이클로헥산카복사미드,
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)-N-에틸사이클로헥산카복사미드,
(±)-4-[3-하이드록시-3-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
(±)-N-[3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세트아미드,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-(디메틸아미노)벤조에이트,
시스/트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산카복실산,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 에틸카바메이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 사이클로헥실카바메이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-t-부틸벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-플루오로벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-트리플루오로메틸벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-메톡시벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-메틸벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-클로로벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-3,4-디메틸벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-3,4-디클로로벤조에이트,
트랜스-4-[4-(페닐설파닐)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
트랜스-4-[4-(페닐설포닐)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메틸 프로피오네이트,
에틸-4-(2,4-디하이드록시페닐)-1-하이드록시사이클로헥산 카복실레이트,
시스/트랜스-4-[4-(하이드록시아미노)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올, 및
트랜스-4-[4-(메톡시아미노)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올.
바람직한 실시태양에서, 피부의 라이트닝 효과량 또는 색소침착 감소 효과량의 본 발명의 방법의 화합물은 티로시나제를 억제하는 효과량의 화합물이다.
또한, 본 발명은, 티로시나제를 억제하는 효과량의 전술한 본 발명의 임의의 방법에 사용된 화합물중에서 선택된 화합물을 치료가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 티로시나제를 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 전술한 본 발명의 임의의 약학 조성물에서 사용된, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 일정량(건선, 피부염 및 여드름과 같은 염증성 질병, 및 비듬을 치료하는 효과량)의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 인간의 건선, 피부염 및 여드름과 같은 염증성 질병, 및 비듬을 치료하기 위한 국소용 또는 경피용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 전술한 본 발명의 임의의 방법에서 사용된, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 일정량(건선, 피부염 및 여드름과 같은 염증성 질병, 및 비듬을 치료하는 효과량)의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 건선, 피부염 및 여드름과 같은 염증성 질병, 및 비듬을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 인간의 피부를 라이트닝하거나 피부의 색소침착을 감소시키는데 유용한 약제를 제조하기 위한, 전술한 본 발명의 임의의 방법에 사용되는 임의의 화합물, 또는 전술한 본 발명의 임의의 약학 조성물에 사용된 임의의 화합물의 용도를 제공한다.
본원에 사용된 "알킬"이라는 용어는, 달리 언급하지 않으면, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 잔기, 또는 이들의 조합을 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 본원에서 언급한 알킬기 상의 임의의 치환기 또는 작용기는 알킬기 상의 어떠한 위치에서도 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아릴"이라는 용어는, 할로겐, OH, (C1-C6)알킬, (C1 -C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, 니트로, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된, 1개 이상, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸을 말한다. 본원에서 언급한 아릴기 상의 임의의 치환기 또는 작용기는 아릴기 상의 어떠한 위치에서도 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "1개 이상의 치환기"라는 용어는 이용가능한 결합 부위의 수를 기준으로 하여, 가능한 치환기의 하나 내지 최대수와 동일한 치환기의 수를 말한다.
본원에 사용된 "할로"는 할로겐을 말하고, 달리 언급하지 않으면 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에 사용된 "아실"이라는 용어는, 달리 언급하지 않으면, R이 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬 또는 아릴알킬옥시이고, "알킬" 또는 "아실"이라는 용어가 상기 정의된 바와 같은 일반식 RCO의 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 "아실옥시"라는 용어는 "아실"이 상기 정의된 바와 같은 O-아실기를 포함한다.
본원에 사용된 (C2-C9)헤테로사이클로알킬은 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 티로피라닐, 아지리디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일, 테트라하이드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 1,2-테트라하이드로디아진-2-일, 1,3-테트라하이드로디아진-1-일, 테트라하이드로아제피닐, 피페라지닐, 크로마닐 등을 말한다. 당해 기술분야의 당업자는 상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 고리가 가능한 경우 탄소원자 또는 질소 헤테로원자에 의해서 연결될 수 있음을 이해할 것이다.
본원에 사용된 (C2-C9)헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 푸리닐, 6,7-디하이드로-5H-[1]피리디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사지닐 등을 말한다. 당해 기술분야의 당업자는 상기 (C2-C9)헤테로아릴 고리가 가능한 경우 탄소 원자 또는 질소 헤테로원자에 의해서 연결될 수 있임을 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 포함할 수 있으므로, 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체, 입체이성질체 및 호변이성질체, 및 이들의 혼합물, 및 각각 이들을 함유하거나 이용한 상기 정의된 모든 약학 조성물 및 치료방법에 관한 것이다.
또한, 상기 정의된 화학식 I은, 단지 1개 이상의 수소, 탄소 또는 그밖의 원자가 그의 동위원소로 치환된 것외에는 전술한 바와 동일한 화합물들을 포함한다. 이러한 화합물은 대사 약동학 연구 및 결합 분석에서 연구 및 진단 수단으로서 유용할 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 화학식 I의 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 염기성 염에 관한 것이다. 전술한 본 발명의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용된 산은, 비-독성 산 부가 염, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온를 함유한 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 탈트레이트, 비탈트레이트, 숙신네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 형성하는 것들이다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 설명에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 달리 언급하지 않으면, 하기의 반응식 및 설명에서 n, m, R2, R3, R4, R5, Z 및 화학식 I의 구조는 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응식에서 나타낸 Y, YI, YII는 각각 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 R1 상의 다양한 임의의 치환기, 또는 적합하다면 수소를 나타낸다.
반응식 1 내지 12는 화학식 I의 화합물을 합성하는 다양한 방법을 설명한다. PG는 보호기를 말한다.
반응식 1에서, 일반식(2)의 화합물은 시판되는 4-브로모레조르시놀(1)을 보호함으로써 형성할 수 있다. 적합한 보호기, 예를 들어 메톡시메틸(MOM)을 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 통상적인 방법으로 도입시킬 수 있다. 예를 들어, 4-브로모레조르시놀의 알킬화는, 약 0℃ 내지 실온에서 할로겐화 용매 중 디이소프로필아민의 존재하에 메톡시메틸 클로라이드 2당량을 사용하여 수행할 수 있다.
일반식(3)의 화합물은 통상적인 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 예를 들어, 일반식(2)의 화합물과 n-부틸리튬을 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 중 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 존재하에 반응시키고, 트리이소프로필 보레이트로 반응정지시키고, 산 수용액으로 가수분해하여 일반식(3)의 화합물을 수득할 수 있다.
일반식(5)의 화합물은 통상적인 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 예를 들어, 일반식(4)의 화합물을 염소화 용매내 트리페닐포스핀 및 브롬으로 처리하면 일반식(5)의 화합물을 수득할 것이다. n=1인 화합물(4)은 시판된다(미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치(Aldrich)로부터 구입가능함).
일반식(6)의 화합물은, 수즈키(Suzuki) 커플링 조건에서 일반식(3)의 화합물을 일반식(5)의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다. 예를 들어, 수즈키 반응은 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(5몰%), 탄산나트륨(2 당량)을 사용하여 적합한 용매계(예를 들어, 디메톡시에탄/물)에서 약 80℃로 가열하여 수행될 수 있다. 일반식(6)의 화합물의 일반식(8)의 화합물로의 전환은 표준 환원 조건(예를 들어, 약 실온 및 대기압에서 수소 기체 및 알루미나 상 로듐과 같은 금속 촉매를 사용함)에서 일어날 수 있다. 적합한 조건(예를 들어, 보호기가 MOM인 경우, 산성 도웩스(Dowex)를 포함한 메탄올 중에서 50℃로 가열함)에서 일반식(6) 또는 (8)의 화합물을 탈보호하여 R1이 =O로 치환된 화학식 I의 화합물(7), (9)을 수득한다. 일반식 (7) 또는 (9)의 화합물은 표준 조건에서 추가로 유도체화하여 R1이 =NOR2로 치환된 화학식 I의 레조르시놀을 수득할 수 있다. 예를 들어, 적합한 용매(예를 들어, 에탄올) 중 약 80℃에서 필요한 하이드록실아민 하이드로클로라이드 염 및 트리에틸아민과 함께 일반식(7)의 화합물을 가열하여 화학식 I의 유사물을 수득한다. R1이 =NHOR2로 치환된 화학식 I의 화합물은 R1이 =NOR2로 치환된 화학식 I의 화합물로부터 표준 반응 조건(예를 들어, 약 실온에서 아세트산 중 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용함)에서 환원시켜 제조할 수 있다.
일반식(8)의 화합물은 표준 조건에서 추가로 유도체화하여 R1이 플루오로로 이치환된 화학식 I의 레조르시놀을 수득할 수 있다. 예를 들어, 적합한 탈보호 후, 적합한 용매, 예를 들어 디메톡시에탄 중에서 일반식(8)의 화합물을 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드로 처리하면 화학식 I의 유사물을 수득할 것이다.
반응식 2에서, 일반식(10)의 화합물은 잘 알려져 있고, 통상적인 방법을 사용하여 수득될 수 있다(예를 들어, 문헌[Crombie et al., 1982, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1485] 참조). 일반식(11)의 화합물은, 일반식(2)의 화합물을 에테르성 용매 중 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 존재하에 n-부틸리튬과 반응시키고, 일반식(10)의 화합물을 첨가하여 수득될 수 있다. 표준 조건(예를 들어, 약 110℃에서 적합한 용매(예를 들어, 톨루엔) 중 캄포르 설폰산의 존재하에 딘-스탁(Dean-Stark) 장치에서 일반식(11)의 화합물을 가열함)에서 일반식(11)의 화합물을 탈수시켜 일반식(12)의 화합물을 수득한다. 표준 조건(예를 들어, 수소 기체 및 에탄올 중 탄소상 팔라듐을 사용함)에서 수소화하여 일반식(13)의 화합물을 수득한다. 적합한 조건에서 탈보호하여 R1이 =O인 화학식 I의 레조르시놀(14)을 수득한다. 일반식(14)의 화합물은 표준 조건에서 추가로 유도체화하여 R1이 =NOR2로 치환된 화학식 I의 레조르시놀을 수득할 수 있다. 예를 들어, 약 80℃에서 적합한 용매(예를 들어, 에탄올) 중 필요한 하이드록실아민 하이드로클로라이드 염 및 트리에틸아민과 함께 일반식(14)의 화합물을 가열하여 화학식 I의 유사물을 수득한다. 또한, 표준 조건에서 환원시키면 R1이 NHOR2로 치환된 화학식 I의 화합물을 수득할 것이다. 또한, 일반식(14)의 화합물을 적합한 보호기, 예를 들어 t-부틸디메틸실릴의 사용하여 표준 반응 조건에서 재보호하면 일반식(15)의 화합물을 수득할 수 있다.
일반식(15)의 화합물은 표준 반응 조건을 사용하여 추가로 유도체화할 수 있다. 예를 들어, 적합한 비티히(Wittig) 반응(예를 들어, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 적합한 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란) 중 -78 내지 0℃의 온도에서 칼륨 t-부톡사이드로 처리하고, 일반식(15)의 화합물을 첨가함)을 이용하여 메틸화하면 일반식(16)의 화합물을 수득할 것이다. 표준 조건에서의 일반식(18)의 화합물로의 후속적인 전환, 예를 들어 수소화붕소첨가 반응으로 일반식(17)의 화합물을 수득하고 적합한 조건, 예를 들어 실온에서 디메틸포름아미드 중 피리디늄 디클로메이트를 이용하여 추가로 산화시키면 일반식(18)의 화합물이 수득된다. 적합한 탈보호(예를 들어, 보호기가 t-부틸디메틸실릴인 경우, 테트라하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용할 수 있음)가 일어난 후, 일반식(17)의 화합물을 탄산칼륨의 존재하에 적합한 용매(예를 들어, 아세톤) 중 알킬 브로마이드로 처리하면 R1이 에테르기로 치환된 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 선택적으로 일반식(17)의 화합물은 표준 조건(예를 들어, 염소화 용매 중 트리에틸아민의 존재하에 약 실온에서 산 클로라이드로 처리함)에서 에스테르화될 수 있다. 일반식(18)의 화합물은 유도체화하여 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 조건에서 에스테르 및 아미드와 같은 유사물을 형성할 수 있다. 예를 들어, 아미드를 형성하는 조건은, 일반식(18)의 화합물을 염소화 용매 중 약 0℃에서 이소-부틸클로로포름메이트 및 트리에틸아민으로 처리하고, 적합한 아민을 첨가하는 것을 포함할 수 있다. 적합한 조건에서 탈보호하면 R1이 아미드로 치환된 화학식 I의 화합물을 수득할 것이다. 또한, 표준 조건에서 일반식(16), (17) 및 (18)의 화합물을 탈보호하여 R1이 각각 메틸렌, 하이드록실메틸 또는 카복실산으로 치환된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
반응식 3에서, 일반식(20)의 화합물은 시판되는 화합물(19)를 출발물질로 하여 제조할 수 있다. 일반식(20)으로의 전환은 표준 조건(예를 들어, 보호기가 벤질인 경우, 축합 반응이, 잘 알려진 방법론과 관련해서 딘-스탁 장치를 사용하여 물을 제거하면서 화합물(19) 및 벤질 알콜 사이에서 일어날 수 있음)에서 일어날 수 있다. 일반식(20)의 화합물과 일반식(10)의 화합물의 축합은 표준 기법(예를 들어, 에테르성 용매 중에서 일반식(20)의 화합물을 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드로 처리하고 일반식(10)의 화합물을 첨가하면 일반식(21)의 화합물이 수득될 것임)을 이용하여 일어날 수 있다. 일반식(21)의 화합물을 약 실온에서 염소화 용매 중 적합한 시약, 예를 들어 N-브로모숙신이미드로 처리하여 일반식(22)의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 일반식(23)의 화합물은 적합한 조건에서 일반식(22)의 화합물로부터 생성될 수 있다. 이러한 조건은, 일반식(22)의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 약 140℃에서, 염기, 예를 들어 1,8-디아조비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 처리하는 것을 포함한다. 표준 수소화 조건(예를 들어, 수소 기체 및 에탄올 중 탄소상 팔라듐)에서 일반식(23)의 화합물을 처리하면 보호기가 벤질인 경우에는 일반식(24)의 화합물이 수득된다. 이어서, 일반식(24)의 화합물을 산성 조건에서 처리하여 일반식(14)의 화합물을 수득할 수 있다.
일반식(14)의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환시, 당해 기술분야의 숙련자에게 명백한 보호기의 사용이 포함될 수도 있다. 화학식 I의 화합물의 몇몇 실시예는 반응식 3에서 설명된다. 일반식(15)의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환은 표준 조건, 예를 들어 에탄올 중 나트륨 보로하이드라이드에서 케톤 잔기의 환원을 포함할 것이다. 또한, 유도체화(예를 들어, 본 명세서의 다른 곳에서 기술된 화학반응을 이용함)가 일어나서, YI가 알킬, 아실 또는 카보닐아미노일 수 있는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 보호기가 사용되었던 실시예에서는, 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해서 적합한 탈보호가 요구될 것이다.
또한, 일반식(15)의 화합물은 처리되어 R1이 아미드 또는 설폰아미드로 치환된 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 환원성 아민화 조건(예를 들어, 적합한 용매(디클로로에탄) 중 1당량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용함)에서 일반식(15)의 화합물을 벤질아민으로 처리하고, 표준 조건(예를 들어, 탄소상 팔라듐, 수소 기체, 에탄올을 사용함)에서 수소화하여 일반식(25)의 화합물을 제공한다. 화학식 I의 화합물의 합성은 통상적인 방법으로 수득될 수 있다. 예를 들어, 일반식(25)의 화합물을 약 실온에서 염기(예를 들어, 트리에틸아민)의 존재하에 염소화 용매 중 설포닐 클로라이드 및 산 클로라이드와 반응시킬 수 있다. 적합한 반응 조건에서 탈보호하여 Y가 설론아미드 또는 아미드기인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
반응식 4에서, 일반식(26)의 화합물은 표준 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 예를 들어, 일반식(6) 또는 (8)의 화합물은 비티히 반응을 이용하여 동족체화하고, 전술한 바와 같이 추가 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 반응식 2의 일반식(26) 또는 (16)의 화합물을 표준 조건(예를 들어, 에테르성 용매 중 촉매성 오스뮴 테트록사이드 및 N-메틸 몰폴린을 사용함)에서 탈하이드록실화하고, 적합하게 탈보호하여 R1이 -(OH)(CH2OH)로 치환된 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 5에서, 일반식(29)의 화합물은 반응식 3에서 전술한 화합물(6) 또는 (8)을 반응시켜 수득될 수 있다. 또한, 일반식(29) 및 (25)의 화합물은 약 실온에서 트리에틸아민의 존재하에 염소화 용매 중에서 알킬화제, 예를 들어, 알킬 요오다이드로 처리하여 유도체화하고, 설포닐화 또는 아미드 결합의 형성 및 탈보호 이전에 화합물(30)이 생성되어, Y가 R5가 수소가 아닌 -N(R5)SO2R4 또는 등가 아미드인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 6에서, 일반식(6), (8) 또는 (9), (14) 또는 (15)의 화합물을 -78 내지 0℃의 온도에서 에테르성 용매 중 적합한 유기금속 시약, 예를 들어 그리나드(Grignard) 시약으로 처리하고 탈보호하여 R1이 (R2)OR2로 치환된 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 7에서, 일반식(31)의 화합물은 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 반응 조건에서 형성될 수 있다. 화합물(6) 또는 (8)을 적합한 용매(예를 들어, 디클로로에탄) 중에서, 피페리딘과 같은 아민 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제로 처리하고, 탈보호하면 R1이 질소-함유 헤테로사이클로 치환된 화학식 I의 화합물을 수득할 것이다.
반응식 8에서, 일반식(33)의 화합물은 통상적인 방법을 이용하여 수득될 수 있다. 예를 들어, 일반식(2)의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 중 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 존재하에, n-부틸리튬과 반응시키고, 케톤(알드리치로부터 시판됨)으로 반응정지시키고, 산 수용액으로 가수분해하여 일반식(33)의 화합물을 수득할 수 있다. 반응식 1 내지 7 및 반응식 8에서 약술한 작용기 처리는 화학식 I의 화합물의 합성을 가능하게 한다.
반응식 9에서, 일반식(15), (6) 또는 (8)의 화합물은 표준 비티히 또는 바트워쓰-에몬스(Wadworths-Emmons) 화학반응을 이용하여 추가로 유도체화하고, 적합하게 탈보호하여 일반식(34)의 화합물을 수득할 수 있다. 일반식(34)의 화합물을 전술한 표준 수소화를 이용하여 환원시켜 Y가 OH, O-알킬 또는 아미노알킬인 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 표준 바트워쓰-에몬스 화학반응으로 일반식(35)의 화합물을 수득할 수 있다. 적합한 조건에서 환원시켜 일반식(36)의 화합물을 수득하고, 본 명세서에서 전술한 표준 화학반응을 이용하여 추가로 유도체화하여 NYIYII가 아미드, 설폰아미드 또는 아미노알킬인 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 10에서, 일반식(10)의 화합물은 표준 알킬화 방법을 이용하여 일반식(37)의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화합물(10)을 -78 내지 0℃의 온도에서, 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 중에서 적합한 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필 아미드로 처리하고, 적합한 알킬화제를 첨가할 수 있다. 이러한 알킬화제는 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려져 있고, 클로로, 브로모 또는 요오도알킬 화합물; 에폭사이드; 알데히드; 아지리딘; α,β-불포화 에스테르, 케톤 또는 아미드; 아실 클로라이드; 산소의 친전자성 공급원, 예를 들어 Mo(CO)5피리딘(문헌[Crimmons, M. T. et al., 1992, J. Am. Chem. Soc., 114: 5445]); 또는 질소의 친전자성 공급원, 예를 들어 2,4,6-트리이소프로필벤젠 설포닐 아지드(문헌[Evans, P. A. et al., 1992, Tetrahedron Lett. 33: 6959])를 들 수 있다. 이러한 알킬화제는 시판되고, 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반식(37)의 화합물은 또한 전술한 방법과 유사한 방법론을 이용하여 추가로 처리될 수 있다. 예를 들어, 역학적 탈보호 조건(예를 들어, 문헌[Kopka, I. and Rathke, M. W., 1981, J. Org. Chem. 46: 3771] 참조)에서, 전술한 알킬화에 의해 일반식(37)의 화합물을 알킬화하면 일반식(38)의 화합물이 수득될 것이다. 또한, 열역학적 탈보호 조건(상기 문헌)에서, 전술한 알킬화에 의해 일반식(37)의 화합물을 알킬화하면 일반식(45)의 화합물이 수득될 것이다. 본 명세서의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 추가의 알킬화 또는 작용기 처리를 수행한 후, 표준 조건(예를 들어, 약 0 내지 50℃에서 염산 수용액 중)에서 카보닐 보호기를 제거하면 일반식(40), (46) 및 (49)의 화합물이 수득될 것이다.
또한, 일반식(37)의 화합물은 적합한 보호기, 예를 들어 에틸렌디티오 케탈로 보호될 수 있고, 이후에 표준 반응 조건(예를 들어, 약 0 내지 50℃에서 염산 수용액 중)에서의 케탈 보호기의 제거는, 전술한 방법론을 이용한 사이클로알킬 고리의 추가 작용기화를 가능하게 하여, 일반식(44)의 화합물이 수득될 것이다.
반응식 11에서, 일반식(50)의 화합물은, 공지된 방법론(문헌[Adam, W. et al., 1989, Tetrahedron Lett. 30: 6497] 참조)을 이용하여 일반식(10)의 화합물로부터 형성될 수 있다(Ts=토실). 표준 작용기 처리로 일반식(55) 및 (57)을 수득한다. 아민에 의해 옥시란 고리를 분해하여 일반식(51)의 화합물을 수득한다. 또한, 산성 가수분해하여 일반식(52)의 화합물을 수득한다. 상응하는 알콜의 이탈기, 예를 들어 파라-톨루엔설포닐로의 전환은 표준, 잘 알려진 조건에서 일정한 부류의 친핵체를 사용한 친핵성 치환을 가능하게 할 것이다. 이러한 친핵체로는 아민, 티올레이트, 알콕사이드 및 탄소계 친핵체, 예를 들어 시아나이드를 들 수 있고, 이들은 시판되거나 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 표준 방법으로 제조된다.
R1 상의 치환기가 상기 정의된 바와 같은 일반식(40), (44) 및 (49)의 화합물은 전술한 방법 또는 당해 기술분야에 공지된 기타 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
반응식 10 및 11에서, 일반식(37), (38), (40), (42), (43), (44), (45), (46), (47), (49), (51), (54), (55) 및 (57)의 케톤은 상기 반응식 1 내지 9에 기술된 바와 같이 추가로 처리하고, 반응식 2 및 3에서 기술된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 12에서, 화학식 I의 화합물은 또한 전술한 방법론을 이용하여 제조할 수 있다. 상기 반응식 1 내지 11에 기술된 화학반응을 이용하여 일반식(58)의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
당해 기술분야의 숙련자들은, 전술한 방법에서 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수도 있음을 인식할 것이다. 보호기의 사용은 당해 기술분야에 잘 알려져 있고, 특히 문헌[Protecting Groups in Organic Chemistry, J. W. F. McOmie, (ed), 1973, Plenum Press; Protecting Groups in Organic Chemistry, 2nd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, 1991, Wiley-Interscience]에 잘 기술되어 있다.
천연적으로 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산을 사용하여 매우 다양한 다른 염들을 형성시킬 수 있다. 상기 염은 동물에게 투여하기에 약학적으로 허용가능해야 하지만, 반응 혼합물로부터 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능하지 않은 염으로서 초기에 분리한 후, 이를 알칼리성 시약으로 처리하여 유리 염기성 화합물로 간단히 전환시키고, 계속해서 상기 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것이 실제로 종종 바람직하다. 본 발명의 활성 염기성 화합물의 산 부가 염은 염기성 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에서 실질적으로 등가량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시킴으로써 목적하는 고형물 염을 용이하게 수득한다.
천연적으로 산성인 화학식 I의 화합물은 다양한 약학적으로 허용가능한 양이온을 사용하여 염기성 염들을 형성시킬 수 있다. 상기 염의 예는 알킬리 금속 염 및 알킬리 토금속 염, 및 특히 나트륨 염 및 칼륨 염을 들 수 있다. 이러한 염은 통상적인 기법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기성 염을 제조하는 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 화학식 I의 산성 화합물과 함께 비-독성 염기성 염을 형성하는 것들이다. 이러한 비-독성 염기성 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 것들이다. 이러한 염은 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약학적으로 허용가능한 양이온을 함유한 수용액으로 처리한 후, 생성된 용액을 증발시키고, 바람직하게 감압하에 건조시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 또한, 이들은 전술한 바와 같이, 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액 및 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드와 함께 혼합한 후, 생성된 용액을 증발, 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 어떤 경우이든, 목적하는 최종 생성물의 반응의 완결 및 최대 수율을 수득하기 위해서, 시약의 화학량론적 양을 바람직하게 사용한다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염(이후부터는 "본 발명에 사용된 활성 화합물")은, 태양에 의한 흑자 및 단순한 흑자(나이/간반점을 포함함), 기미/간반 및 염증후 과색소침착을 포함하는, 인간의 색소침착 질병을 치료하는데 유용하다. 이러한 화합물은, 멜라닌이 구성요소로 생성되든 UV선(예를 들어, 햇빛 노출)에 반응하여 생성되든 간에, 멜라닌의 생성을 억제함으로써 피부 멜라닌 수치를 감소시킨다. 따라서, 본 발명에 사용된 활성 화합물을 비병리학적인 상태에 있는 피부의 멜라닌 함량을 감소시키는데 사용하여, 사용자가 요구한다면, 더 밝은 피부톤을 유도하거나 UV선에 노출되었던 피부에서의 멜라닌 축적을 방지하는데 사용할 수 있다. 또한, 이들을 피부 박피제(글리콜산 또는 트리클로로아세트산을 포함하는 안면 박피제)와 조합하여 사용하여 피부톤을 밝게 하고 색소재침착을 방지할 수 있다. 적합한 투여법, 투여된 각각의 투여량, 및 활성 화합물의 투여 사이의 특징적 시간 간격은 사용된 특정 활성 화합물, 치료할 환자의 건강상태, 치료할 질병 또는 증상의 특성 및 경중도에 좌우될 것이다. 바람직하게, 활성 화합물을 일정한 양 및 일정한 시간 간격으로 투여하여 치료할 질병 또는 증상을 목적하는 만큼 치료하거나 개선시키게 된다.
또한, 본 발명에 사용된 활성 화합물을 일광차단제(UVA 또는 UVB 차단제)와 조합하여 사용하여, 색소재침착을 방지하거나, 일광 또는 UV-유도된 피부 색소침착으로부터 보호하거나, 피부 멜라닌 및 이들의 피부 표백 작용을 감소시키는 능력을 개선시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 사용된 활성 화합물은, 레틴산 또는 그의 유도체; 또는 레틴산 수용체와 작용하여 피부 멜라닌 및 피부 표백 작용을 감소시키는 본 발명의 능력을 촉진 또는 향상시키거나 피부 멜라닌의 축적을 방지하는 본 발명의 능력을 향상시킬 수 있는 임의의 화합물과 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 사용된 활성 화합물을 4-하이드록시아니솔과 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 사용된 활성 화합물을 아스코브산, 그의 유도체 및 아스코브산계 생성물(예를 들어, 마그네슘 아스코베이트), 또는 피부 멜라닌 및 피부 표백 작용을 감소시키는 능력을 촉진하거나 향상시키고 산화방지 메카니즘을 갖는 기타 생성물(예를 들어, 레스베라트롤(resveratrol))과 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 1개 이상의 기타 활성 성분들을 동일한 약학 조성물의 일부로서 함께 투여하여 피부를 라이트닝하거나 피부의 색소침착을 감소시키는 방법, 및 이들을 복합 치료의 이점을 달성하도록 적합한 투여법의 일부로서 개별적으로 투여하는 방법에 관한 것이다. 적합한 투여법, 투여된 각각의 투여량 및 활성제 각각의 투여 사이의 특징적 시간 간격은 사용된 활성제의 구체적인 조합, 치료할 환자의 건강상태, 및 치료할 질병 또는 증상의 특성 및 경중도에 좌우될 것이다. 이러한 추가의 활성 성분은, 일반적으로 단일 국소 치료제만큼 효과적일 정도로, 단일 국소적 치료제의 양 보다 적거나 동일하게 투여될 것이다. 인간 투여에 대해 FDA 승인을 받았던 상기 활성제에 대한 FDA 승인된 투여량은 공공연히 이용가능하다.
본 발명의 활성 화합물은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제와 함께, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 일반적으로, 국소 투여에 적합하도록 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제를 이용하는 통상적인 방법으로, 용액, 겔, 크림, 젤리, 파스타제, 로션, 연고, 고약, 에어로졸 등의 형태로 제형화된다.
본 발명의 활성 화합물을 적용하기 위한 비히클의 예로는 수용액 또는 물-알콜 용액, 수중유적형 또는 유중수적형의 유제, 유화된 겔, 또는 2상 시스템을 들 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 따른 조성물은 로션, 크림, 밀크, 겔, 마스크, 미세구 또는 나노스피어(nanosphere), 또는 소수포성 분산액의 형태이다. 소수포성 분산액의 경우, 소포가 만들어진 지질은 이온성 또는 비이온성 유형, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본원에 사용된 "피부의 라이트닝 효과량 또는 색소침착 감소 효과량의 화학식 I의 화합물"은 임의의 표준 분석법에 의해 측정된 바와 같이, 인간에서 감지가능할 정도로 피부를 라이트닝하거나 색소침착을 감소시킬 수 있는 화합물의 양 또는 농도를 의미한다. 활성 화합물은 전형적으로 약학 조성물로서 투여되어, 표준 치료 과정 중에 목적하는 피부의 탈색의 결과를 얻게 된다.
본원에 사용된 "티로시나제를 억제하는 효과량의 화학식 I의 화합물"은, 임의의 표준 분석법에 의해 측정된 바와 같이, 인간에서 티로시나제 활성을 감지가능할 정도로 억제할 수 있는 화합물의 양 또는 농도를 의미한다.
본원에 사용된 "건선, 피부염 및 여드름과 같은 염증성 질병, 및 비듬을 치료할 수 있는 화학식 I의 화합물의 양"은, 임의의 표준 분석법에 의해 측정된 바와 같이, 인간에서 상기 질병 또는 증상에 관련된 증후 또는 이들에 의해 야기되는 임의의 증후 또는 증상의 진행을 감지가능할 정도로 개선, 감소, 완화, 지연 또는 억제시킬 수 있는 화합물의 양 또는 농도를 의미한다.
본 발명에 따른 탈색화 조성물에 있어서, 본 발명의 활성 화합물의 농도는 일반적으로 조성물의 총 중량의 0.01 내지 10%, 바람직하게는 0.1 내지 10%이다.
또한, 본 발명의 조성물은 선택적으로 보습제, 계면활성제, 각질용해제, 소염제, 착화제, 산화방지제, 방부제, 향료 또는 일광차단제를 함유할 수 있다.
티로시나제를 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력은 하기 방법들 중 하나를 이용하여 측정할 수 있다.
1. 세포 용해질을 이용한 티로시나제(DOPA 옥시다제) 분석
인간 흑색종 세포주, SKMEL 188(메모리얼 슬로안-케터링(Memorial Sloan-Kettering)으로부터 허가받음)을 세포 용해질 분석 및 검사에 사용한다. 본 분석에서, 화합물 및 L-디하이드록시페닐알라닌(L-DOPA)(100㎍/㎖)을, 플레이트를 405㎚에서 판독하기 이전에 인간 티로시나제를 함유한 세포 용해질에서 8 시간동안 배양시킨다. DOPA 옥시다제 분석에서의 화합물의 효능은, 기질로서 3H-티로신을 이용한 티로신 하이드록실라제 분석에서의 효능과 상당한 상호관계를 나타낸다. 이러한 분석에서 시험되었던 화학식 I의 대부분의 화합물은 10μM 미만의 IC50을 나타내었다. 예를 들어, 실시예 23의 화합물, 즉 (±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로펜탄온 옥심은 상기 분석에서 약 2μM 미만의 IC50을 가졌다.
2. 인간의 주 멜라닌세포에서의 멜라닌 분석
화합물을 α-멜라닌세포 자극 호르몬(α-MSH)의 존재하에 2 내지 3 일동안 인간의 주 멜라닌세포를 사용하여 배양시킨다. 이어서, 세포를 수산화나트륨 및 나트륨 도데실 설페이트(SDS)를 사용하여 용균시키고, 멜라닌의 존재는 405㎚에서 판독한다. 또한, 14C-DOPA를 티로시나제 억제제와 조합하여 상기 세포에 첨가하고, 산-불용성 14C-멜라닌을 섬광계측기로 정량한다. IC50은 α-MSH에 의해 자극을 받은 새로운 멜라닌 합성에서의 화합물의 억제 효능을 반영한다.
3. 티로신 키나제 분석(TK 분석)
TK 분석은 c-met, erb-B2 또는 IGF-r의 정제된 티로신 키나제 영역을 이용하여 수행할 수 있다. 포스포릴화 티로신 잔기에 대한 특이적 항체를 상기 분석에서 사용한다. 항체에 접합된 양고추냉이 퍼옥시다제에 의해서 비색 신호가 생성된다.
4. 인간 피부 등위물 모델
인간의 멜라닌세포 및 각질세포의 혼합물을 공기-액체 상계면에서 성장시킨다. 이러한 조직 배양물은 인간 피부 표피와 조직학 및 미시적으로 닮은 3차원 구조물을 형성한다. 시험 화합물을 세포의 상단에 첨가하여 약물의 국소 적용을 모방한다. 화합물(10μM)을 3 일동안 배양한 후, 세포를 철저히 세척하고, DOPA 옥사다제 분석을 위해서 용균시킨다.
5. IL-1 분석(인터루킨-1 분석):
IL-1α 엘리사(ELISA) 분석(R&D 시스템)을 사용하여, 인간 피부 등위물 모델에서의 IL-1 분비에 미치는 화합물의 영향을 평가할 수 있다. IL-1α는 프로-염증성 사이토킨이고, UV-유도된 피부 염증에서 일정한 역할을 한다.
6. 생체내 연구
균일한 피부색을 갖는 흑색 또는 짙은 갈색 돼지쥐를 본 연구에서 사용할 수 있다. 화학식 I의 시험용 화합물의 용액(에탄올:프로필렌 글리콜 70:30 중 5%) 및 비히클 대조군을 4 내지 8 주동안, 1주 당 5일씩, 매일 2회씩 동물에게 적용한다. 이러한 분석을 이용하여, 처리된 피부의 빛 반사율로부터 미처리된 피부의 빛 반사율을 뺌으로써 탈색율을 계산할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다. 그러나, 본 발명은 구체적으로 예시된 이러한 실시예로 범위가 제한되지는 않는 것으로 이해될 것이다. 융점은 보정되지 않은 상태이다. 1H 핵자기공명 스펙트럼(400 MHz 1H NMR)은 d6-DMSO, CDCl3 또는 d4-MeOH 중 용액에서 측정되었고, 피크 위치는 테트라메틸실란(TMS)으로부터의 다운필드(downfield)에서 백만분율(ppm)로 나타낸다. 피크 형태는 다음과 같이 표시된다: s 단일선; d 이중선; t 삼중선; q 사중선; m 다중선; b 폭넓은 피크; major 주요 피크; minor 부 피크.
하기 실시예는 단지 설명하기 위함이고, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
중간체 1
1-브로모-2,4-비스(메톡시메톡시)벤젠
자석 교반기가 장착된, 오븐에서 건조시킨 250 ml 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기에서 4-브로모레조르시놀(9.45g, 50mmol) 및 CH2Cl2(50ml)를 적재하였다. 교반된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필아민(19.1ml, 110mmol)을 주사기를 통해 한 번에 첨가하였다. 적색 용액의 교반을 추가 10 분동안 계속한 후, 내부 온도가 10℃를 초과하지 않도록 메틸 클로로메틸 에테르(10.7ml, 120mmol)를 주사기를 통해 적가하였다. 이어서, 생성된 황색 용액을 실온으로 가온하고, 하룻밤동안 방치하였다. 수산화암모늄 용액(50ml, 50%)을 반응 용기에 붓고, 교반을 1 시간동안 계속하였다. 혼합물을 분리깔대기에 붓고, 층분리하였다. 이어서, 수성층을 CH2Cl2(3x30ml)로 추출하고, 모아진 유기물을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:1, v/v)로 정제하여 엷은 황색 오일로서 표제 생성물(10.7g, 77%)을 수득하였다.
중간체 2
8-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 분위기에서 1-브로모-2,4-비스(메톡시메톡시)벤젠(2.00g, 7.2mmol) 및 THF(50ml)를 적재하였다. N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민(2.3ml, 15.2mmol)을 주사기를 통해 한 번에 첨가하고, 교반된 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬(9.5ml, 15.2mmol, 헥산 중 1.6M)을 주사기를 통해 적가하였다. 생성된 황색 용액을 -78℃에서 1 시간동안 교반하고, THF(25ml) 용액으로서 1,4-사이클로헥산디온 모노에틸렌 케탈(1.35g, 8.7mmol)을 주사기를 통해 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1 시간동안 교반한 후, 실온으로 가온하고 하룻밤동안 방치하였다. 염산(20ml, 2M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분동안 격렬하게 교반하였다. 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가하고, 혼합물을 분리깔대기에 부었다. 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출하였다. 모아진 유기물을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 45:55, v/v)로 정제하였다. 표제 생성물(1.42g, 56%)을 무색 오일로서 분리하였다.
중간체 3
8-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔
8-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(1.40g, 3.95mmol)을 자석 교반기 및 딘-스탁 장치가 장착된 50ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 톨루엔(30ml)을 첨가하고, 캄포르 설폰산(10mg)을 첨가하였다. 이어서, 교반된 용액을 환류하에 1 시간동안 가열하고, 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 분리깔대기에 붓고 층분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x15ml)로 추출하고, 모아진 유기물을 염수(15ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 오렌지색 오일을 수득하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 45:55, v/v)로 정제하여 무색 오일로서 표제 생성물(0.94g)을 수득하였다.
중간체 4
8-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
8-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔(0.950g, 2.83mmol) 및 팔라듐(200mg, 탄소상 10%)을 수소 분위기에서 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 여액을 증발, 건조시켜 무색 오일로서 표제 화합물(0.955g, 100%)을 수득하였다.
중간체 5
4-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥산온
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 8-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(3.20g, 9.47mmol) 및 메탄올(50ml)로 충전시켰다. 20 분후, 염산 수용액(50ml, 1.00M)을 실온에서 상기 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물이 중화될 때까지 고체 중탄산나트륨을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30ml) 및 물(10ml)로 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(10ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:4, v/v)로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(2.20g, 60%)을 수득하였다.
중간체 6
3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-2-사이클로헥센-1-온
탄산나트륨 수용액(6M 용액 2ml) 및 에탄올(2ml) 중 2,4-비스(메톡시메톡시)페닐보론산(120mg)을 디메톡시에탄(3ml) 중 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (57mg) 및 3-브로모-2-사이클로헥센-1-온(87mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하였다. 6 시간 후, 혼합물을 물(50ml) 및 에틸 아세테이트(100ml)로 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켜 오일을 수득하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:3, v/v)로 정제하여 오일로서 표제 화합물(120mg, 83%)을 수득하였다.
중간체 7
(±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥산온
에탄올 중 3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-2-사이클로헥센-1-온(300mg) 및 팔라듐 촉매(50mg, 탄소상 10% 팔라듐)의 현탁액을 수소 1 기압하에 주변온도에서 교반하였다. 16 시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄(15ml)에 용해시켰다. 셀라이트 및 피리디늄 클로로크로메이트(430mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3 시간 후, 혼합물을 실리카 층을 통해 여과하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(10:3, v/v)로 용리시킨 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:4, v/v)로 정제하여 오일로서 표제 화합물(200mg, 70%)을 수득하였다.
중간체 8
3-(2,4-디메톡시메톡시페닐)-2-사이클로헥센-1-온 옥심
3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-2-사이클로헥센-1-온(200mg), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(72mg) 및 트리에틸아민(0.14ml)을 환류하에 에탄올(10ml) 중에서 가열하였다. 3 시간 후, 냉각된 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켜 오일로서 표제 화합물(206mg, 99%)을 수득하였다. m/z(ES+) 308(M+H)+.
중간체 9
(±)-1-[3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실]피페라진
(±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥산온(80mg) 및 피페라진(24mg)을 디클로로에탄(5ml)에 용해시키고, 아르곤하에 주변온도에서 1 시간동안 교반하였다. 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드(79mg)를 첨가하고, 교반을 아르곤하에 계속하였다. 16 시간 후, 추가량의 피페라진(24mg) 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드(79mg)를 첨가하고, 교반을 계속하였다. 추가의 6 시간 후, 용액을 수득할 때까지 빙초산을 첨가하고, 주변 온도에서 교반을 계속하였다. 추가의 16 시간 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨(포화용액 20ml) 및 에틸 아세테이트로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출하고, 모아지 유기 추출액을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올, 9:1, v/v)로 정제하여, 회백색 고형물 및 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물(52mg, 53%)을 수득하였다. m/z(ES+) 365(M+H)+.
중간체 10
(±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실아민
니켈 클로라이드 헥사하이드레이트(77mg) 및 나트륨 보로하이드라이드(24mg)를 메탄올(2ml) 중 (±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥산온 옥심(50mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 0.5 시간 후, 비등이 멈출 때까지 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 메탄올을 통해 세척하였다. 모아진 여액 및 세척액을 진공하에 증발시키고, 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올, 9:1, v/v)로 정제하여, 무색 오일 및 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물(31mg, 65%)을 수득하였다. m/z(ES+) 295(M+H)+.
중간체 11
(±)-N-[3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실]메탄설폰아미드
트리에틸아민(0.014ml) 및 메탄설포닐 클로라이드(8㎕)를 디클로로메탄(1ml) 중 (±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실아민(27mg)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤하에 주변 온도에서 교반하였다. 1 시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml) 및 중탄산나트륨(포화 수용액 20ml)으로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x20ml)로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켜 오일 및 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다. m/z(ES+) 374(M+H)+.
중간체 12
(±)-2,4-비스(메톡시메톡시)-1-(3-메틸렌사이클로헥실)벤젠
칼륨 t-부톡사이드(50mg)를 0℃에서 테트라하이드로푸란(4ml) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드의 현탁액에 첨가하였다. 0.5 시간 후, 테트라하이드로푸란 (1ml) 중 (±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥산온(100mg)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도로 가온하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드(포화 수용액 30ml) 및 에틸 아세테이트로 분배하였다. 수성층을 추가의 에틸 아세테이트(2x30ml)로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 염수(30ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 4:1, v/v)로 정제하여, 엷은 황색 오일로서 표제 화합물(80mg, 81%)을 수득하였다.
중간체 13
(±)-[3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실]메탄올
9-보라비사이클로노난(테트라하이드로푸란 중 0.5M 용액 2.7ml)을 0℃에서 아르곤하에 테트라하이드로푸란(2ml) 중 (±)-2,4-비스(메톡시메톡시)-1-(3-메틸렌사이클로헥실)벤젠(80mg)의 교반된 용액을 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하고 교반을 계속하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(0.1ml)을 첨가하였다. 비등이 가라앉은 후, 과산화수소(30% w/v 용액 1ml) 및 수산화나트륨(2M 용액 1ml)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도로 가온하였다. 추가의 16 시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 요오드화 칼륨 녹말 종이에 의해 산화제를 검출할 수 없을 때까지 포화 나트륨 메타비설파이트 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3x30ml)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 물(20ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 1:1, v/v)로 정제하여, 엷은 갈색 오일로서 표제 화합물(46mg, 54%)을 수득하였다. m/z(ES+) 311(M+H)+.
중간체 14
(±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥산온 옥심
하이드록실아민 하이드로클로라이드(71mg), 트리에틸아민(0.17ml) 및 (±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥산온(200mg)을 에탄올(8ml) 중에서 환류하에 가열하였다. 0.75 시간 후, 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(100ml)로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x100ml)로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 1:1, v/v)로 정제하여, 엷은 황색 오일로서 표제 화합물(197mg, 94%)을 수득하였다. m/z(ES+) 310(M+H)+.
중간체 15
(±)-N-[3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실]하이드록실아민
보란(테트라하이드로푸란 중 1M 용액 0.412ml)을 0℃에서 아르곤하에 테트라하이드로푸란(2ml) 중 (±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥산온 옥심(85mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 2 시간 후, 아세트산(1ml)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도로 가온하였다. 16 시간 후, 중탄산나트륨(포화 수용액 20ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올, 9:1, v/v)로 정제하여, 투명한 검으로서 표제 화합물의 부분입체이성질체로 확인된 2개의 화합물을 수득하였다; 트랜스-이성질체(12mg, 14%) m/z(ES+) 312(M+H)+; 시스-이성질체(0.017g, 20%) m/z(ES+) 312(M+H)+.
중간체 16
4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥산온
4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온(400mg)을 교반하면서 디메틸 포름아미드(3ml)에 용해시켰다. t-부틸디메틸실릴 클로라이드(704mg), 이미다졸(660mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(3mg)을 연속해서 첨가하였다. 4 시간 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20ml) 및 물(5ml)로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x10ml)로 추출하고, 모아진 유기층을 염수(10ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용리액 에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:9, v/v)로 정제하여, 백색 플레이크로서 표제 화합물(750mg, 89%)을 수득하였다.
중간체 17
t-부틸[3-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]-4-(4-메틸렌사이클로헥실)페녹시]디메틸실란
무수 THF(10ml) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(329mg)의 교반된 형탁액에 0℃에서 칼륨 t-부톡사이드(103mg)를 한 번에 첨가하였다. 30 분동안 교반한 후, THF(5ml) 중 4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥산온 (200mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가의 30 분동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액(20ml)을 첨가하였다. 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용리액 디에틸 에테르/석유 에테르, 1:4, v/v)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(135mg, 68%)을 수득하였다.
중간체 18
트랜스/시스-[4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실]메탄올
t-부틸[3-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]-4-(4-메틸렌사이클로헥실)페녹시]디메틸실란(135mg)을 교반하면서 무수 THF(5ml)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 9-보라비사이클로[3.3.1]노난(3.13ml, THF 중 0.5M)을 상기 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 3 시간동안 방치하여 실온으로 가온한 후, 3일동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 과산화수소(30% 수용액 1ml) 및 수산화나트륨(2M 수용액, 1ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 교반하면서 실온으로 가온하고, 0℃로 냉각시키고, 포화 나트륨 메타비설페이트 수용액(30ml)을 첨가하였다. 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용리액 석유 에테르/디에틸 에테르, 3:17, v/v)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 생성물(73mg, 52%)을 수득하였다.
중간체 19
트랜스/시스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)-1-메틸사이클로헥산올
4-(2,4-비스(t-부틸디메틸실릴옥시))페닐사이클로헥산온(50mg)을 무수 THF(10ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 클로라이드(59ml, THF 중 22% w/v)를 적가하고, 반응 혼합물을 2 일동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 HCl 수용액(0.5M, 10ml) 및 에틸 아세테이트(10ml)로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x10ml)로 추출하고, 모아진 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(10ml), 염수(10ml)로 세척한 후, 무수 황산마그네슘을 통해 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 오일을 수득하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용리액 에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:4, v/v)로 정제하여, 백색 고형물 및 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물(29mg, 56%)을 수득하였다.
중간체 20
트랜스/시스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실아민
4-[2,4-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)페닐]사이클로헥산온 옥심(120mg)을 교반하면서 무수 메탄올(10ml)에 용해시켰다. 용액을 -40℃로 냉각시키고, 니켈 클로라이드 헥사하이드레이트(133mg)를 첨가하였다. 10 분동안 교반한 후, 나트륨 보로하이드라이드(42mg)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 20 분동안 교반하고, 물(0.5ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 가온하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용리액 CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 44:50:6, v/v)로 정제하여, 엷은 갈색 오일 및 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 생성물(83mg, 71%)을 수득하였다.
중간체 21
트랜스/시스-N-[4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실]아세트아미드
트랜스/시스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실아민(27mg)을 피리딘(0.5ml)에 용해시켰다. 아세틸 클로라이드(6㎕) 및 4-디메틸아미노피리딘(2mg)을 연속해서 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(10ml) 및 물(2ml)로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x5ml)로 추출하고, 모아진 유기층을 염수(10ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용리액 에틸 아세테이트:석유 에테르, 7:3, v/v)로 정제하여, 백색 고형물 및 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 생성물(15mg, 50%)을 수득하였다.
중간체 22
3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-2-사이클로펜텐-1-온
1,3-비스(메톡시메톡시)-4-브로모벤젠(1.0g)을 THF(20ml)에 용해시키고, 아르곤하에 -78℃로 냉각시켰다. N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민을 첨가하고, 10 분에 걸쳐 n-BuLi(헥산 중 2.2M 용액 3.4ml)을 적가하였다. -78℃에서 1 시간동안 교반한 후, THF(5ml) 중 3-메톡시-2-사이클로펜텐-1-온(605mg)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간동안 교반한 후, 0℃로 가온하였다. 1M HCl(20ml)을 첨가하고, 10 분 후 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(30ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:가솔린, 1:1, v/v)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물(128mg, 13%)을 수득하였다. m/z(ES+) 279(M+1)+.
중간체 23
(±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로펜탄온
3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-2-사이클로펜텐-1-온(50mg) 및 팔라듐 (10mg, 탄소상 10%)을 수소 분위기에서 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:가솔린, 1:1, v/v)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(8mg, 16%)을 수득하였다. m/z(ES+) 583(2M+Na)+.
중간체 24
3-(벤질옥시)-2-사이클로헥센-1-온
자석 교반기 및 딘-스탁 장치가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 1,3-사이클로헥산디온(60.0g, 535mmol), 톨루엔(450ml), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(1.35g, 5.20mmol) 및 벤질 알콜(52.6g, 487mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 온도에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 탄산나트륨 수용액(2x100ml)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 염수(100ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 갈색 오일(94.9g)을 수득하고, 17 시간동안 방치하여 결정화하였다. 조 결정질 물질을 이소프로필 에테르(20ml) 중에서 슬러리화하였다. 혼합물을 여과하고, 결정질 물질을 얼음같이 찬 이소프로필 에테르(3x30ml)로 세척한 후, 찬 석유 에테르(2x20ml)로 세척하였다. 생성된 복숭아색 결정질 고형물을 감압하에 하룻밤동안 건조시켜, 표제 생성물(74.4g, 76%)을 수득하였다. m/z(ES+) 203(M+H)+.
중간체 25
(±)-3-(벤질옥시)-6-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-2-사이클로헥센-1-온
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 무수테트라하이드로푸란(600ml) 및 디이소프로필아민(38.1ml, 272mmol)을 첨가하였다. 교반된 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸 리튬(113.4ml, 272mmol, 사이클로헥산 중 2.4M)을 주사기를 통해 20ml씩 적가하였다. 생성된 황색 용액을 -78℃에서 35 분동안 교반한 후, 3-(벤질옥시)-2-사이클로헥센-1-온(50.0g, 248mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(100ml) 중 용액으로서 첨가하였다. 상기 용액을 1 시간동안 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란(100ml) 중 용액으로서 사이클로헥산-1,4-디온 모노에틸렌 케탈(38.7g, 248mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 -78℃에서 2 시간동안 교반한 후, 1 시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하였다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액(80ml)을 첨가한 후, 디클로로메탄(700ml)을 첨가하고, 혼합물을 고형물이 남아있지 않을 때까지 교반하였다. 층분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2x100ml)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(50ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 통해 건조시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 생성된 고형물을 메탄올로 분쇄하여 표제 화합물(78.4g, 88%)을 수득하였다. m/z(ES+) 359(M+H)+.
중간체 26
(±)-1-(벤질옥시)-6-브로모-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-5-온
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 (±)-3-(벤질옥시)-6-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-2-사이클로헥센-1-온(78.4g, 219mmol) 및 디클로로메탄(600ml)으로 충전시켰다. 상기 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드 (40.9g, 230mmol)을 한 번에 첨가한 후, 더 이상의 고형물이 남아있지 않을 때까지 브롬산 수용액(3적, 48% 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 나트륨 메타비설파이트 수용액(150ml) 및 디클로로메탄(200ml)을 함유한 분리깔대기에 부은 후, 분리깔대기를 격렬하게 진탕하였다. 층분리하고, 유기층을 염수(200ml)로 세척하고, 황산마그네슘 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 고형물을 수득하였다. 메탄올(500ml)로 분쇄하여 백색 고형물로서 표제 화합물(82.8g, 86%)을 수득하였다. m/z(ES+) 437 및 439[(1:1), (M+H)+].
중간체 27
5-(벤질옥시)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)페놀
둥근 바닥 플라스크를 (±)-1-(벤질옥시)-6-브로모-3-(1,4-디옥사스피로 [4.5]데크-8-일)-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-5-온(13.8g, 31.6mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(140ml)로 충전시켰다. 상기 교반된 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(9.92ml, 66.3mmol)을 한 번에 첨가하였다. 용액의 색이 짙은 갈색으로 변한 직후, 140℃까지 가열하여 12 시간동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 대부분의 용매를 감압하에 제거하였다. 남아있는 오일을 에틸 아세테이트(200ml) 및 물(100ml)로 분배하고, 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x50ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물(3x30ml)로 역추출하여 임의의 남아있는 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 갈색 오일성 고형물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 흡착시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:석유 에테르, 1:1, v/v)로 정제하여, 백색 고형물로서 표제 생성물(7.1g, 66%)을 수득하였다. m/z(ES+) 339(M+H)+.
중간체 28
4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1,3-벤젠디올
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 5-(벤질옥시)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)펜올(6.90g, 20.4mmol), 에탄올(300ml) 및 팔라듐(2.00g, 활성화 탄소상 10%)으로 충전시켰다. 이어서, 반응 용기를 진공으로 만든 후, 수소 기체로 채웠다. 이러한 과정을 15회 반복한 후, 수소 분위기에서 64 시간동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 고형물로서 표제 화합물(5.10g, 100%)을 수득하였다. m/z(ES+) 251(M+H)+.
중간체 29
시스-N-벤질-N-[4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실]아민
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥산온(3.20g, 7.36mmol)을 적재하였다. 무수 1,2-디클로로에탄(85ml)을 첨가하고, 상기 교반된 용액에 1,2-디클로로에탄(20ml) 중 용액으로서 벤질아민(0.97ml, 8.83mmol)을 첨가하였다. 활성화된 분말 4Å 분자체(5.80g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5 시간동안 격렬하게 교반하였다. 테트라메틸암모늄트리아세톡시보로하이드라이드(2.90g, 11.0mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 64 시간동안 교반하였다. 수산화나트륨 수용액(30ml, 0.4M)을 첨가하고, 0.5 시간동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄(100ml)으로 세척하였다. 층분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2x50ml)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(100ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:석유 에테르, 1:9, 1:4 이어서 3:7 v/v의 구배 용리액)로 정제하여, 엷은 황색 오일로서 표제 생성물(2.69g, 70%)을 수득하였다.
중간체 30
N-벤질-N-[4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실리덴]아민
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥산온(817mg, 1.88mmol)을 첨가하였다. 무수 디클로로메탄 (50ml)을 첨가하고, 벤질아민(0.82ml, 7.52mmol) 및 활성화 4Å 분자체(10.0g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간동안 격렬하게 교반한 후, 디클로로메탄(50ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄(50ml)으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 황색 오일로서 표제 생성물(1.00g, 86%)을 수득하였다.
중간체 31
트랜스-N-벤질-N-[4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실]아민
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 N-벤질-N-[4-(2,4-비스[[t-부 틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실리덴]아민(4.00g, 7.63mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(480ml)을 첨가하고, 무수 메탄올(120ml)을 첨가하였다. 상기 용액에 나트륨 보로하이드라이드(1.16g, 30.5mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 17 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(600ml)로 희석시키고, 수산화나트륨 수용액(400ml, 0.4M)을 첨가하였다. 10 분동안 교반한 후, 층분리하고, 수성층을 디클로로메탄(3x100ml)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(50ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:석유 에테르, 1:9, 1:4 이어서 3:7 v/v의 구배 용리액)로 정제하여, 크림색 고형물로서 표제 생성물(2.09g, 54%)을 수득하였다.
중간체 32
트랜스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실아민
둥근 바닥 플라스크에 트랜스-N-벤질-N-[4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실]아민(500mg, 0.95mmol) 및 에탄올(20ml)을 첨가하였다. 상기 교반된 용액에 에탄올(5ml) 중 슬러리로서 팔라듐(활성화 탄소상 10% w/w, 200mg, 0.19mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 진공으로 만든 후, 수소 기체로 채웠다(10회 반복). 반응 혼합물을 수소 분위기에서 18 시간동안 격렬하게 교반한 후, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 메탄올(100ml)로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여 무색 오일로서 표제 생성물(402mg, 97%)을 수득하였다.
중간체 33
시스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실아민
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 시스-N-벤질-N-[4-(2,4-비스 [[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실]아민(700mg, 1.33mmol) 및 에탄올 (30ml)을 첨가하였다. 상기 교반된 용액에 에탄올(5ml) 중 슬러리로서 팔라듐(활성화 탄소상 10% w/w, 283mg, 0.27mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 진공으로 만든 후, 수소 기체로 채웠다(10회 반복). 반응 혼합물을 수소 분위기에서 18 시간동안 격렬하게 교반한 후, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 메탄올(100ml)로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여 무색 오일로서 표제 생성물(561mg, 97%)을 수득하였다.
중간체 34
시스-N-[4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실]메탄 설폰아미드
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 시스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실아민(47mg, 0.108mmol) 및 1,2-디클로로에탄(4ml)으로 충전시켰다. 상기 교반된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(10㎕, 0.12mmol), 트리에틸아민(30㎕, 0.22mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(촉매량)을 첨가하였다. 용액을 17 시간동안 교반한 후, 수산화나트륨 수용액(5ml, 0.2M) 및 디클로로메탄(5ml)으로 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄(2x5ml)으로 추출하고, 모아진 유기층을 염수(8ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:석유 에테르, 1:9, 1:4 이어서 1:3 v/v의 구배 용리액)로 정제하여, 방치시 고형화되는 표제 화합물(39mg, 70%)을 수득하였다.
중간체 35
트랜스-N-[4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실]메탄 설폰아미드
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 트랜스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실아민(248mg, 0.57mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (25ml)을 첨가하였다. 상기 교반된 용액에 트리에틸아민(191㎕, 1.37mmol)을 첨가하고, 메탄설포닐 클로라이드(53㎕, 0.68mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(3개의 결정)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18 시간동안 교반한 후, 디클로로메탄(100ml) 및 물(20ml)을 함유한 분리깔대기에 부었다. 층분리하고, 수성층을 디클로로메탄(1x50ml)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(50ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켜 엷은 황색 오일로서 표제 화합물(320mg, 100%)을 수득하였다.
중간체 36
4-(4-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥산온
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-하이드록시)페닐사이클로헥산온(1.00g, 5.26mmol)(알드리치로부터 시판됨) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5ml)를 첨가하였다. 상기 교반된 용액에 이미다졸(0.90g, 13.20mmol), t-부틸(디메틸)실릴 클로라이드(1.19g, 7.89mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(촉매량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(5ml)로 분배하였다. 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:석유 에테르, 2:3 v/v)로 정제하여, 엷은 황색 고형물로서 표제 화합물(1.39g, 87%)을 수득하였다.
중간체 37
4-(4-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)-1-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥산올
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 1-브로모-2,4-비스(메톡시메톡시)벤젠(277mg, 1.00mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(5ml)으로 충전시켰다. 교반된 용액을 -78℃로 냉각시키고, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민(0.32ml, 2.10mmol)을 첨가하고, n-부틸 리튬(0.88ml, 2.10mmol, 사이클로헥산 중 2.40M 용액)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 40 분동안 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란(2ml) 중 용액으로서 4-(4-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥산온(304mg, 1.00mmol)을 주사기를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분동안 교반한 후, 3 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 염산 수용액(5ml, 0.10M)을 이용하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트(50ml) 및 물(10ml)을 함유한 분리깔대기에 부었다. 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x5ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(10ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:석유 에테르, 3:7 v/v)로 정제하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(127mg, 25%)을 수득하였다.
중간체 38
t-부틸(4-[4-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-3-사이클로헥센-1-일]페녹시)디메틸실란
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 4-(4-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)-1-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥산올(125mg, 0.25mmol), 톨루엔(10ml) 및 p-톨루엔 설폰산 모노하이드라이트(3개의 결정)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 30 분동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 포화 중탄산나트륨 수용액(5ml)을 첨가하였다. 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x10ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(10ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 추가의 정제없이, 오일 및 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물(118mg, 98%)을 분리하였다.
중간체 39
t-부틸(4-[4-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실]페녹시)디메틸실란
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 t-부틸(4-[4-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-3-사이클로헥센-1-일]페녹시)디메틸실란(118mg, 0.24mmol) 및 에탄올(15ml)을 첨가하였다. 상기 교반된 용액에, 팔라듐(촉매량, 활성화 탄소상 10%)을 한 번에 첨가하였다. 반응 용기를 진공으로 만든 후, 수소 기체로 채웠다. 이러한 과정을 10회 반복한 후, 수소 분위기하에 두었다. 반응 혼합물을 17 시간동안 격렬하게 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 무색 오일 및 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물(118mg, 100%)을 수득하였다.
중간체 40
(±)-메틸[4-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실리덴]아세테이트
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 석유 에테르(4x20ml)로 세척한 나트륨 하이드라이드(0.20g, 5.10mmol, 광유 중 60% 분산액)를 적재하였다. 과량의 석유 에테르를 감압하에 제거하였다. 무수 테트라하이드로푸란(120ml)을 첨가하고, 교반된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리메틸포스포노아세테이트(756㎕, 5.10mmol)를 주사기를 통해 적가하고, 교반된 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란(30ml) 중 용액으로서 4-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥산온(1.00g, 3.40mmol)을 첨가하였다. 엷은 황색 혼합물을 환류 온도에서 0.75 시간동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100ml) 및 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 분배하였다. 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x30ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(30ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 황색 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:석유 에테르, 1:2 v/v)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물(1.13g, 95%)을 수득하였다.
중간체 41
시스/트랜스-메틸[4-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실]아세테이트
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 (±)-메틸[4-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실리덴]아세테이트(1.13g, 3.23mmol) 및 에탄올(50ml)을 첨가하였다. 상기 교반된 용액에 팔라듐(촉매량, 활성화 탄소상 10%)을 한 번에 첨가하였다. 반응 용기를 진공으로 만든 후, 수소 기체로 채웠다. 이러한 과정을 10회 반복하여 수소 분위기로 만든 후, 17 시간동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여액을 증발, 건조시켜 무색 오일 및 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물(1.13g, 99%)을 수득하였다.
중간체 42
(±)-[4-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실리덴]아세트산
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 트리메틸실릴디에틸포스포노아세테이트(1.08ml, 3.83mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(25ml)을 첨가하였다. 교반된 용액을 0℃로 냉각시키고, n-부틸 리튬(1.80ml, 3.83mmol, 사이클로헥산 중 2.2M)을 주사기를 통해 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 17 시간동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(25ml) 중 용액으로서 4-[(2,4-비스(메톡시메톡시)페닐)]사이클로헥산온(750mg, 2.55mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액(10ml, 10% w/v)을 함유한 분리깔대기에 부었다. 디에틸 에테르(10ml)로 1회 추출한 후, 농축된 염산(10ml)을 첨가하여 수성층을 산성화한 후, 디에틸 에테르(3x20ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 물(10ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 오일로서 표제 화합물(422mg, 52%)을 수득하였다.
중간체 43
(±)-[4-[2,4-디하이드록시페닐]사이클로헥실리덴]아세트산
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 (±)-[4-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실리덴]아세트산(25mg, 74μM), 산성 도웩스(dowex) 수지(75mg) 및 메탄올(15ml)을 적재한 후, 60℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일(15mg)을 수득하고, 제조용 TLC(에틸 아세테이트/석유 에테르, 3:1, v/v)로 정제하여 오일로서 표제 화합물(6.5mg, 35%)을 수득하였다. m/z(ES+) 339(M+H)+.
중간체 44
(±)-[4-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실리덴]아세토니트릴
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 나트륨 하이드라이드(40mg, 0.95mmol, 광유 중 60% 분산액)을 첨가하였다. 나트륨 하이드라이드를 석유 에테르(2x20ml)로 세척한 후, 과량의 용매를 감압하에 제거하였다. 1,2-디메톡시에탄(10ml)을 첨가하고, 교반된 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 디에틸 시아노메틸포스포네이트(102㎕, 0.95mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하였다. 이어서, 1,2-디메톡시에탄(10ml) 중 용액으로서 4-[(2,4-비스(메톡시메톡시)페닐)]사이클로헥산온(200mg, 0.68mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50ml) 및 디에틸 에테르(50ml)를 함유한 분리깔대기에 부었다. 층분리하고, 수성층을 디에틸 에테르(2x20ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:석유 에테르, 1:2 v/v)로 정제하여, 엷은 황색 오일로서 표제 화합물(141mg, 66%)을 수득하였다.
중간체 45
(±)-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실리덴]아세토니트릴
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 (±)-[4-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실리덴]아세토니트릴(141mg, 0.45mmol) 및 메탄올(5ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 상기 용액을 환류 온도까지 가열하고, 염산 수용액(5ml, 1.0M)을 천천히 첨가하였다. 가열을 1 시간동안 계속하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 중탄산나트륨 수용액(12ml)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30ml) 및 물(10ml)로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3x15ml)로 추출하고, 모아진 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:석유 에테르, 1:1 v/v)로 정제하여, 백색 고형물로서 표제 화합물(90mg, 88%)을 수득하였다.
중간체 46
(±)-1-(3,3-디플루오로사이클로헥실)-2,4-비스(메톡시메톡시)벤젠
디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(34㎕)를 실온에서 아르곤하에 무수 1,2-디메톡시에탄 중 (±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥산온(40mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 추가의 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(170㎕)를 첨가하였다. 48 시간 후, 반응 혼합물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(20ml)로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x20ml)로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:가솔린, 1:1 v/v)로 정제하여, 검으로서 표제 화합물(31mg)을 수득하였다. m/z(ES+) 317(M+H)+, Rf(에틸 아세테이트/가솔린, 1:1 v/v) 0.5.
중간체 47
(±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥산카복실산
아세톤(1ml) 중 (±)-[3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실]메탄올 (50mg)의 용액을 0℃에서 3 시간에 걸쳐 2M 황산(0.64ml) 중 크로뮴(VI) 옥사이드(64mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 0℃에서 3 시간 및 실온에서 16 시간 후, 반응 혼합물을 물(10ml) 및 에틸 아세테이트(20ml)로 분배하였다. 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2x20ml)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 물(20ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:가솔린, 4:1 v/v)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(15mg, 29%)을 수득하였다. Rf(에틸 아세테이트/가솔린, 4:1 v/v) 0.5.
중간체 48
(±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥산카복사미드
트리에틸아민(16㎕) 및 이소부틸클로로포름메이트(14㎕)를 0℃에서 아르곤하에 무수 테트라하이드로푸란(2ml) 중 (±)-[3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥산카복실산의 교반된 용액에 첨가하였다. 30 분 후, 암모니아 수용액(0.5ml, 28% w/w)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x20ml)로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켜 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물(26mg, 87%)을 수득하였다. m/z(ES+) 324(M+H)+.
중간체 49
(±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-N-하이드록시사이클로헥산카복사미드
트리에틸아민(11㎕) 및 이소부틸클로로포름메이트(10㎕)를 0℃에서 아르곤하에 무수 테트라하이드로푸란(2ml) 중 (±)-[3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥산카복실산의 교반된 용액에 첨가하였다. 30 분 후, 하이드록실아민 수용액(0.5ml, 50중량%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x20ml)로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켜 고형물 및 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물(26mg, 정량)을 수득하였다. m/z(ES+) 340(M+H)+.
중간체 50
(±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-N-에틸사이클로헥산카복사미드
트리에틸아민(11㎕) 및 이소부틸클로로포름메이트(10㎕)를 0℃에서 아르곤하에 무수 테트라하이드로푸란(2ml) 중 (±)-[3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥산카복실산의 교반된 용액에 첨가하였다. 30 분 후, 에틸아민(0.5ml, 테트라하이드로푸란 중 2M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x20ml)로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켜 고형물 및 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물(24mg, 정량)을 수득하였다. m/z(ES+) 352(M+H)+.
중간체 51
(±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-1-(하이드록시메틸)사이클로헥산올
N-메틸 몰폴린 N-옥사이드(120mg) 및 오스뮴 테트록사이드(100㎕, t-부탄올 중 2.5중량%)를 실온에서 테트라하이드로푸란(0.7ml) 및 물(0.3ml)의 (±)-2,4-비스(메톡시메톡시)-1-(3-메틸렌사이클로헥실)벤젠(30mg)의 용액에 첨가하였다. 16 시간 후, 셀라이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 물(5ml) 및 나트륨 퍼설파이트(20mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 2M 염산 수용액을 사용하여 pH 4로 조절하고, 수용액 부피를 20ml로 만들었다. 수성층을 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 염수(20ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)로 정제하여 고형물 및 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물(30mg, 89%)을 수득하였다. m/z(ES+) 327(M+H)+.
중간체 52
(±)-N-[3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실]아세트아미드
트리에틸아민(15㎕) 및 아세트산 무수물(10ml)을 실온에서 무수 1,2-디클로로에탄(2ml) 중 (±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실아민(29mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 0.5 시간 후, 반응 혼합물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)로 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켜 고형물 및 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물(22mg, 66%)을 수득하였다. m/z(ES+) 338(M+H)+.
중간체 53 및 54
트랜스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥산올, 및
시스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥산올
나트륨 보로하이드라이드(164mg)를 0℃에서 에탄올(50ml) 중 4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥산온(1.57g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 0℃에서 2 시간, 이어서 실온에서 18 시간 후, 반응 혼합물을 2M HCl(20ml), 물(40ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)로 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2x50ml)로 재추출하였다. 모아진 유기 추출액을 염수(40ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 3:17 v/v)로 정제하여 백색 고형물로서 트랜스-표제 화합물(546mg, 35%) 및 백색 고형물로서 시스-표제 화합물(83mg, 5%)을 수득하였다.
중간체 55
트랜스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실-4-(디메틸아미노)벤조에이트
트리에틸아민(20㎕), 4-디메틸아미노피리딘(촉매량) 및 4-디메틸아미노벤조일 클로라이드(26mg)를 실온에서 아르곤하에 무수 디클로로메탄(2ml) 중 트랜스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥산올(30mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 24 시간 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물(10ml) 및 에틸 아세테이트(20ml)로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x20ml)로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 염수(10ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 1:24 v/v)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(18mg, 45%)을 수득하였다. m/z(ES+) 585(M+H)+.
중간체 56
시스/트랜스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥산카복실산
피리디늄 디클로메이트(146mg)를 실온에서 아르곤하에 N,N-디메틸포름아미드 (1ml) 중 시스/트랜스-[4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실]메탄올(50mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 물(20ml) 및 디에틸 에테르(30ml)로 분배하였다. 층분리하고, 수성층을 디에틸 에테르(2x30ml)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 1:9 v/v)로 정제하여 크림색 고형물로서 표제 화합물(23mg, 44%)을 수득하였다. m/z(ES+) 465(M+H)+.
중간체 57
트랜스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실 에틸카바메이트
N,N-디이소프로필에틸아민(199㎕) 및 에틸 이소시아네이트(90㎕)를 실온에서 아르곤하에 무수 디클로로에탄(1ml) 중 트랜스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥산올(50mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 120 시간동안 가열하고, 물(50ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)로 분배하였다. 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2x50ml)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 1:2 v/v)로 정제하여 고형물로서 표제 화합물(55mg, 95%)을 수득하였다. Rf(에틸 아세테이트/가솔린, 1:2 v/v) 0.65.
중간체 58
트랜스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실 사이클로헥실카바메이트
N,N-디이소프로필에틸아민(199㎕) 및 사이클로헥실 이소시아네이트(128㎕)를 실온에서 아르곤하에 무수 디클로로에탄(1ml) 중 4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥산올(50mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 120 시간동안 가열하고, 물(50ml) 및 에틸 아세테이트(50ml)로 분배하였다. 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2x50ml)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 1:2 v/v)로 정제하여 엷은 황색 고형물로서 표제 화합물(30mg, 47%)을 수득하였다.
중간체 59
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산올
4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온(18mg)을 자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 에탄올(5ml)을 첨가하고, 나트륨 보로하이드라이드 (3.3mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간동안 교반하였다. HCl 수용액(20ml, 1M), 에틸 아세테이트(20ml)를 첨가하고, 유기층을 제거하고, 염수(15ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 60:40 v/v)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(14mg, 78%)을 수득하였다.
중간체 60
시스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실 메탄설포네이트
시스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥산올(200mg, 0.46mmol)을 함유한 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(10ml), 트리에틸아민(96㎕, 0.69mmol) 및 디메틸아미노피리딘(촉매량)을 첨가하였다. 상기 플라스크를 아르곤으로 퍼징시키고, 메탄 설포닐 클로라이드(53㎕, 0.69mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 추가 24 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄(4x20ml)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 1:9)로 정제하여 오일로서 표제 화합물(194mg, 82%)을 수득하였다.
중간체 61
[4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실]메틸 프로피오네이트
4-디메틸아미노피리딘(촉매량), 트리에틸아민(68㎕) 및 프로피오닐 클로라이드(42㎕)를 실온에서 아르곤하에 무수 디클로로메탄(3ml) 중 [4-(2,4-비스[[t-부 틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실]메탄올의 교반된 용액에 첨가하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 물(10ml) 및 에틸 아세테이트(20ml)로 분배하였다. 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2x20ml)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 1:19 v/v)로 정제하여 황색 오일 및 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물(114mg, 92%)을 수득하였다.
중간체 62 및 63
에틸-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)-1-하이드록시사이클로헥산카복실레이트의 부분입체이성질체
교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 테트라하이드로푸란(6ml), 에틸 비닐 에테르(0.28ml, 2.92mmol)로 충전시키고, -78℃로 냉각시켰다. t-부틸 리튬(1ml, 1.7M, 1.7mmol)의 용액을 적가하고, 플라스크를 0℃에 도달하게 하였다. 밝은 황색이 사라질 때까지 플라스크를 상기 온도로 유지시킨 후, 다시 -78℃로 냉각시켰다. THF(4ml) 중 4-(4-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥산온 (250mg, 0.58mmol)의 용액을 적가하였다. 30 분 후, 습성 THF(THF 5ml 중 물 0.5ml)를 사용하여 반응을 정지시키고, 물(10ml)에 붓고, 디에틸 에테르(3x10ml)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(40ml)에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 10 분동안 상기 용액을 통해 오존화 산소를 통과시켰다. 그런 다음, 상기 용액을 통해 산소를 통과시킴으로써 과량을 오존을 제거하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 1:6)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 첫 번째로 용리된 부분입체이성질체(31mg, 11%):
중간체 64
4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴옥시]페닐 사이클로헥산온 옥심
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 4-[2,4-비스[t-부틸(디메틸)실릴옥시]페닐 사이클로헥산온(100mg, 0.23mmol) 및 에탄올(5ml)을 첨가하였다. 상기 교반된 현탁액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(32mg, 0.46mmol) 및 트리에틸아민(103㎕, 0.74mmol)을 첨가한 후, 환류 온도에서 2.5 시간동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 진공하에 증발, 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20ml) 및 물(10ml)로 분배하고, 층분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출하고, 모아진 유기층을 염수(10ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 백색의 표제 화합물(103mg, 100%)을 분리하였다.
실시예 1
4-(2,4-디하이드록시페닐)-3-사이클로헥센-1-온
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 8-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-1,4-디옥사스피로[5.4]데크-7-엔(1.50g, 4.24mmol) 및 메탄올(30ml)로 충전시켰다. 상기 교반된 용액에 염산 수용액(30ml, 1.0M)을 첨가하고, 상기 용액을 환류 온도에서 1.5 시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 중탄산나트륨 수용액(20ml)을 첨가하고, 층분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(4x20ml)로 추출하고, 모아진 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:3, v/v)로 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물(323mg, 37%)을 수득하였다.
실시예 2a
4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 8-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-1,4-디옥사스피로[5.4]데칸(1.30g, 3.9mmol) 및 메탄올(15ml)을 적재하였다. 상기 교반된 생성 용액에 염산 수용액(15ml, 1M)을 한 번에 첨가하였다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 중탄산나트륨 수용액(10ml)을 첨가하여 산성을 중화하였다. 10 분동안 격렬하게 교반한 후, 반응 혼합물을 분리깔대기로 옮기고, 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 약간 습성인 조 생성물에 메탄올 및 산성 이온 교환 수지(4g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 교반하면서 5 시간동안 가열하였다. 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 용매를 제거하여 유기 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:1, v/v)로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(0.54g, 68%)을 수득하였다.
실시예 2b
4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 4-(1,4-디옥사스피로[5.4]데크-8-일)-1,3-벤젠디올(11.3g, 45.2mmol), 아세톤(250ml) 및 물(50ml)로 충전시켰다. 상기 교반된 용액에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(1.14g, 4.52mmol)을 한 번에 첨가한 후, 반응 혼합물을 환류 온도에서 8 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 대부분의 아세톤을 진공하에 제거하고, 남아있는 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml) 및 물(50ml)로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3x50ml)로 추출하고, 모아진 유기층을 염수(30m)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 백색 분말을 수득하였다. 상기 분말을 디클로로메탄(100ml)으로 세척한 후, 과량의 용매를 감압하에 제거하고, 목적하는 생성물(9.30g, 100%)을 회백색 분말로서 수득하였다.
실시예 3
4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온(100mg, 0.49mmol), 무수 에탄올(5ml), 트리에틸아민(102ml) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(51mg, 0.73mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 3 시간동안 가열한 후, 진공하에 증발시켰다. 생성된 고형물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 35:65, v/v)로 정제하여 백색 단침상으로서 표제 화합물(107mg, 100%)을 수득하였다.
실시예 4
O-메틸-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온(21mg, 0.10mmol), 무수 에탄올(3ml), 나트륨 아세테이트(16mg, 0.20mmol) 및 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(9mg, 0,22mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 6 시간동안 가열한 후, 에틸 아세테이트(10ml) 및 물(10ml)로 분배하였다. 유기층을 무수 황산칼슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 무색 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:1, v/v)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(11mg, 47%)을 수득하였다.
실시예 5
O-벤질-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온(21mg, 0.10mmol), 무수 에탄올(3ml), 나트륨 아세테이트(17mg, 0.21mmol) 및 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(18mg, 0,21mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 6 시간동안 가열한 후, 에틸 아세테이트(10ml) 및 물(10ml)로 분배하였다. 유기층을 무수 황산칼슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 엷은 핑크색 오일을 수득하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:1, v/v)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(11mg, 32%)을 수득하였다.
실시예 6
3-(2,4-디하이드록시페닐)-2-사이클로헥센-1-온
3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-2-사이클로헥센-1-온(50mg)을 산성 이온 교환 수지(500mg)를 함유한 메탄올(4ml) 중에서 50℃에서 가열하였다. 2 시간 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 증발시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에테르/석유 에테르, 9:1, v/v)로 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물(31mg, 76%)을 수득하였다.
실시예 7
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온
산성 이온 교환 수지(300mg)를 함유한 메탄올(4ml) 중 (±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥산온(35mg)을 50℃에서 6 시간동안, 이어서 주변 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물(2 적)을 함유한 아세톤(4ml)에 재용해시키고, 50℃에서 8 시간, 이어서 주변 온도에서 64 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:1, v/v)로 정제하여 고리형 및 비고리형의 평형 혼합물을 함유한 백색 고형물로서 표제 화합물(31mg, 76%)을 수득하였다.
실시예 8
3-(2,4-디하이드록시페닐)-2-사이클로헥센-1-온 옥심
3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-2-사이클로헥센-1-온 옥심(0.1g)을 산성 이온 교환 수지(300mg)를 함유한 메탄올(5ml) 중에서 50℃로 가열하였다. 4 시간 후, 혼합물을 여과하고, 수지를 암모니아 용액(50ml)으로 세척하였다. 여액 및 세척액을 모으고, 진공하에 증발시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 3:2, v/v)로 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물(0.058g, 81%)을 수득하였다.
실시예 9
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온(13mg), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.0065g) 및 트리에틸아민(16㎕)을 DMF(3ml) 중에서 80℃로 가열하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 2:3, v/v)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(12mg, 86%)을 수득하였다.
실시예 10
(±)-4-[3-(1-피페라지닐)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올 트리플루오로아세트산 염
(±)-1-p3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실]피페라진(35mg)을 산성 이온 교환 수지(0.3g)를 함유한 메탄올 중에서 환류하에 5 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 메탄올 및 암모니아 수용액으로 세척하고, 모아진 여액 및 세척액을 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 회백색 고형물로서 표제 화합물(14mg, 38%)을 수득하였다.
실시예 11
(±)-N-[3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드
(±)-N-[3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실]메탄설폰아미드(34mg)를 산성 이온 교환 수지(0.3g)를 함유한 메탄올(2ml) 중에서 환류하에 5 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 메탄올로 세척하였다. 모아진 여액 및 세척액을 진공하에 증발시키고, 조 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 엷은 핑크색 고형물로서 표제 화합물(10mg, 38%)을 수득하였다.
실시예 12
(±)-4-[3-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올
(±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실]메탄올(35mg)을 산성 이온 교환 수지(350mg)를 함유한 메탄올(3.5ml) 중에서 50℃에서 가열하였다. 6 시간 후, 혼합물을 여과하고, 수지를 에틸 아세테이트로 세척하고, 모아진 여액 및 세척액을 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 1:1 v/v)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물(2mg, 8%)을 수득하였다.
실시예 13
(±)-4-[3-(하이드록시아미노)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올 트리플루오로아세테이트 염
시스-N-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실]하이드록실아민(0.015g)을 산성 이온 교환 수지(0.3g)를 함유한 메탄올(2ml) 중에서 환류하에 5 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 암모니아 수용액 및 메탄올로 세척하고, 모아진 여액 및 세척액을 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 회백색 고형물로서 표제 화합물(0.005g, 46%)을 수득하였다.
실시예 14
4-(4-메틸렌사이클로헥실)-1,3-벤젠디올
테트라부틸암모늄 플루오라이드(230㎕)를 실온에서 테트라하이드로푸란(2ml) 중 t-부틸-[3-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]-2-(4-메틸렌사이클로헥실)페녹시](이소프로필)디메틸실란(40mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 24 시간 후, 추가의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(50㎕)를 첨가하고, 2 시간 후 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(20ml)로 분배하였다. 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2x20ml)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 2:3 v/v)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(17mg, 90%)을 수득하였다.
실시예 15
시스/트랜스-4-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올
시스/트랜스-[4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실]메탄올(24mg)을 THF(5ml)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.12ml, THF 중 1.0M)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15 시간동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(20ml) 및 물(2ml)로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출하고, 모아진 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용리액 에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:1 v/v)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(7mg, 59%)을 수득하였다.
실시예 16
시스/트랜스-4-(4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-1,3-벤젠디올
시스/트랜스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)-1-메틸사이클로헥산올(29mg)을 THF(8ml)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.14ml, THF 중 1.0M)를 교반하면서 한 번에 첨가하였다. 생성된 용액을 17 시간동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(30ml) 및 물(5ml)로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x10ml)로 추출하고, 모아진 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:19 v/v에서 점차적으로 극성을 증가시켜 3:7 v/v로 용리시킴)로 정제하여 각각 1,4-시스(5mg, 36%) 및 1,4-트랜스(9mg, 64%) 부분입체이성질체(백색 고형물)로서 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 17
시스/트랜스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세트아미드
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 시스/트랜스-N-[4-(2,4-비스 [[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실] 아세트아미드(15mg, 31μM), 테트라하이드로푸란(3ml) 및 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(93㎕, 93μM, 테트라하이드로푸란 중 1.0M 용액)를 첨가하였다. 생성된 용액을 3 시간동안 교반하였다. 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(90㎕, 93μM, 테트라하이드로푸란 중 1.0M 용액)를 첨가하고, 용액을 추가의 64 시간동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액(3ml)을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20ml) 및 물(5ml)로 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x10ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(10ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/디클로로메탄, 1:9, v/v)로 정제하고, NMR에 의해 이성질체 혼합물로 확인된 오일성 고형물(6mg)을 수득하였다. HPLC에 의해 추가로 정제하고, 부분입체이성질체 혼합물 및 무색 오일로서 표제 화합물(0.5mg, 6%)을 수득하였다.
실시예 18
(±)-O-메틸-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온(22mg), 메톡실아민 하이드로클로라이드(18mg) 및 나트륨 아세테이트(18mg)를 에탄올 중에서 환류하에 가열하였다. 6 시간 후, 추가의 메톡실아민(36mg) 및 나트륨 아세테이트(36mg)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 추가의 1 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(20ml)로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x20ml)로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 1:1 v/v)로 정제하여 이성질체 혼합물로서 표제 화합물(18mg, 72%)을 수득하였다.
실시예 19
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)-1-메틸사이클로헥산올
메틸 마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 중 22% w/w 용액 0.132ml)를 0℃에서 아르곤하에 테트라하이드로푸란(3ml) 중 (±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온(20mg)의 용액에 첨가하였다. 16 시간 후, 희석된 염산(1ml)을 적가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml) 및 염수(50ml)로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x50ml)로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(6mg, 28%)을 수득하였다.
실시예 20
(±)-O-벤질-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온(30mg), O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(46mg) 및 나트륨 아세테이트(24mg)를 에탄올(3ml) 중에서 환류하에 가열하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50ml) 및 염수(50ml)로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x50ml)로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 회백색 고형물로서 표제 화합물의 기하이성질체 혼합물(12mg, 26%)을 수득하였다.
실시예 21
3-(2,4-디하이드록시페닐)-2-사이클로펜텐온 옥심
3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-2-사이클로펜텐-1-온(20mg)을 산성 이온 교환 수지(100mg)를 함유한 메탄올(4ml) 중에서 50℃에서 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 에틸 아세테이트(20ml)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 7:3 v/v)로 정제하여 3-(2,4-디하이드록시페닐)-2-사이클로펜텐-1-온 (11mg, 79%)을 수득하였다. 3-(2,4-디하이드록시페닐)-2-사이클로펜텐-1-온(6mg), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.3mg) 및 트리에틸아민(6.6㎕)을 에탄올(3ml) 중에서 환류하에 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml) 및 물(20ml)로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하고, 모아진 유기층을 염수(10ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 1:1 v/v)로 정제하여 황색 고형물 및 하나의 주요 이성질체로서 표제 화합물(4mg, 62%)을 수득하였다. 주요 이성질체에 관한 데이터:
실시예 22
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로펜탄온
(±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로펜탄온(8mg)을 산성 이온 교환 수지(100mg)를 함유한 메탄올(3ml) 중에서 50℃에서 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 에틸 아세테이트(20ml)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(3.8mg, 70%)을 수득하였다.
실시예 23
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로펜탄온 옥심
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로펜탄온(5mg), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.7mg) 및 트리에틸아민(5.4μM)을 EtOH(4ml) 중에서 환류하에 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml) 및 물(20ml)로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하고, 모아진 유기층을 염수(10ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 4:1 v/v)로 정제하여 백색 고형물 및 이성질체 혼합물로서 표제 화합물(3.8mg, 71%)을 수득하였다.
실시예 24
시스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]-1-부탄설폰아미드
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 시스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실아민(150mg, 0.34mmol) 및 1,2-디클로로에탄(8ml)으로 충전시키고, 트리에틸아민(96㎕, 0.70mmol) 및 n-부틸설포닐 클로라이드(55㎕, 0.40mmol)를 실온에서 첨가하였다. 4-디메틸아미노피리딘(3개의 결정)을 첨가하고, 혼합물을 17 시간동안 교반하였다. 수산화나트륨 수용액(15ml, 0.40M)을 첨가하고, 혼합물을 10 분동안 교반하였다. 층분리하고, 수성층을 디클로로메탄(15ml)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(15ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 생성된 고형물을 테트라하이로푸란(10ml) 및 아세트산(0.15ml)에 용해시킨 후, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 하이드레이트(360mg, 1.4mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(10ml) 및 물(15ml)을 첨가하였다. 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(10ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:10 이어서 1:1 v/v)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(40mg, 35%)을 수득하였다.
실시예 25
트랜스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 트랜스-N-[4-(2,4-비스[[t-부틸 (디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드(320mg, 0.57mmol) 및 1,2-디클로로에탄(50ml)을 첨가하였다. 상기 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(20ml) 및 물(20ml)을 첨가하였다. 이어서, 교반된 반응 혼합물을 환류하에 18 시간동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 톨루엔(70ml)을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 이어서, 메탄올(50ml)을 상기 잔류물에 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다.생성된 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:3, 1:2 이어서 1:1 v/v)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 생성물(115mg, 71%)을 수득하였다.
실시예 26
시스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 시스-N-[4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드(44mg, 100μM) 및 1,2-디클로로에탄(4ml)을 첨가하였다. 상기 교반된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(10㎕, 120μM), 트리에틸아민(28㎕, 200μM) 및 4-디메틸아미노피리딘(3개의 결정_을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하면서 17 시간동안 방치하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액(5ml, 0.2M) 및 디클로로메탄(5ml)으로 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄(2x5ml)으로 추출하고, 모아진 유기층을 염수(7ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 검을 수득하였다. 상기 검을 디클로로메탄(6ml)에 용해시키고, 물(3ml) 및 트리플루오로아세트산(3ml)을 첨가하고, 혼합물을 17 시간동안 교반하면서 방치하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(15ml)으로 희석시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 추가의 톨루엔(15ml)을 첨가하고, 감압하에 증발시켰다. 메탄올을 사용하여 잔류 트리플루오로아세트산을 공비 제거하여 검(38mg)을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄(4.5ml) 및 메탄올(4.5ml)에 용해시킨 후, 물(3ml) 및 트리플루오로아세트산(3ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 64 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(15ml)으로 희석시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 추가의 톨루엔(15ml)을 첨가하고, 감압하에 증발시켰다. 메탄올을 사용하여 잔류 트리플루오로아세트산을 공비 제거하여 오일(28mg)을 수득하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:3, 1:2 이어서 1:1 v/v 구배 용리액)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(13mg, 81%)을 수득하였다.
실시예 27
4-[4-(4-하이드록시페닐)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 t-부틸(4-[4-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실]페녹시)디메틸실란(118mg, 0.24mmol), 메탄올(10ml) 및 산성 도웩스 수지(500mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 5 시간동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 2:3 v/v)로 정제하여 백색 고형물을 수득하고, HPLC에 의해 추가로 정제하였다. 표제 화합물(12mg, 17%)은 백색 고형물로서 분리되었다.
실시예 28
시스/트랜스-메틸[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세테이트
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 시스/트랜스-메틸[4-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실] 아세테이트(1.00g, 2.84mmol) 및 메탄올(20ml)을 첨가하였다. 교반된 용액을 환류 온도로 가열하고, 염산 수용액(20ml, 1M)을 분획(4x5ml)으로 10 분 간격으로 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(50ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(30ml)을 함유한 분리깔대기에 부었다. 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x30ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 백색 고형물을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:2, v/v)로 정제하여 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물(0.51g, 69%)을 수득하였다.
실시예 29
트랜스-메틸[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세테이트
시스/트랜스-메틸[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세테이트(25mg)를 HPLC(아세토니트릴/물, 30:70 내지 80:20, 20분 이소크래틱(isocratic))로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 30
시스-메틸[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세테이트
시스/트랜스-메틸[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세테이트(25mg)를 HPLC(아세토니트릴/물, 30:70 내지 80:20, 20분 이소크래틱)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 31
트랜스-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세트산
트랜스-메틸[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세테이트(60mg, 0.23mmol) 및 물(4ml)을 함유한 25ml 둥근 바닥 플라스크에 수산화나트륨(32mg, 0.78mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 40℃에서 1 시간동안 가열하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(15ml) 및 물(10ml)을 함유한 분리깔대기에 부었다. 이어서, 수성층에 염산 수용액(10ml, 1.0M) 및 에틸 아세테이트(20ml)를 첨가하였다. 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x10ml)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 염수(15ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 고형물로서 표제 화합물(34mg, 60%)을 수득하였다.
실시예 32
시스-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세트산
시스-메틸[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세테이트(10mg, 0.038mmol) 및 물(4ml)을 함유한 25ml 둥근 바닥 플라스크에 수산화나트륨(5mg, 0.13mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 40℃에서 1 시간동안 가열하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(15ml) 및 물(10ml)을 함유한 분리깔대기에 부었다. 이어서, 수성층에 염산 수용액(10ml, 1.0M) 및 에틸 아세테이트(20ml)를 첨가하였다. 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3x10ml)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 염수(15ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 고형물로서 표제 화합물(5mg, 55%)을 수득하였다.
실시예 33
시스/트랜스-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세트산
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 [4-[2,4-디하이드록시페닐]사이클로헥실리덴]아세트산(50mg, 0.20mmol)을 첨가하였다. 상기 교반된 용액에 팔라듐(촉매량, 활성화 탄소상 10%) 및 에탄올(15ml)을 한 번에 첨가하였다. 반응 용기를 진공으로 만든 후, 수소 기체로 채웠다. 이러한 과정을 10회 반복한 후, 수소 분위기에서 실온에서 17 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 엷은 황색 오일로서 표제 화합물(50mg, 100%)을 수득하였다.
실시예 34
시스/트랜스-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세토니트릴
자석 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 [4-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실리덴]아세토니트릴(408mg, 1.3mmol) 및 메탄올(20ml)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 온도로 가열하고, 염산 수용액(20ml, 1.0M)을 첨가하였다. 상기 용액을 1 시간동안 가열한 후, 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(50ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(20ml)로 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2x20ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 자석 교반기가 장착된 50ml 둥근 바닥 플라스크에 조 [4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실리덴]아세토니트릴(약 224mg, 0.98mmol) 및 에탄올(15ml)을 첨가하였다. 상기 교반된 용액에 팔라듐(촉매량, 활성화 탄소상 10%)을 한 번에 첨가하였다. 반응 용기를 진공으로 만든 후, 수소 기체로 채웠다. 이러한 과정을 10회 반복한 후, 수소 분위기에서 반응 혼합물을 방치하였다. 17 시간동안 격렬하게 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:1, v/v)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(226mg, 2 단계에 걸쳐 80%)을 수득하였다.
실시예 35
시스/트랜스-4-[4-(2-아미노에틸)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올 하이드로클로라이드
(시스/트랜스)-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세토니트릴(214mg, 0.95mmol), 에탄올(25ml) 및 클로로포름(1ml)을 봄베에 넣고, 산화백금(IV)(25mg, 0.11mmol)을 첨가하였다. 상기 봄베를 고압 수소화 장치에 넣고, 수소 분위기에서 약 50 psi에서 4 시간동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 메탄올(30ml)로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3x10ml)로 세척하여 황색 오일로서 표제 화합물(161mg, 64%)을 수득하였다.
실시예 36
(±)-4-(3,3-디플루오로사이클로헥실)-1,3-벤젠디올
(±)-1-(3,3-디플루오로사이클로헥실)-2,4-비스(메톡시메톡시)벤젠(30mg), 메탄올(2ml) 및 산성 이온 교환 수지(200mg)의 혼합물을 환류하에 4 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 메탄올로 세척하였다. 모아진 여액 및 세척액을 진공하에 증발시키고, 조 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 고형물로서 표제 화합물(5mg, 23%)을 수득하였다.
실시예 37
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산카복사미드
(±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥산카복사미드(22mg), 메탄올(2ml) 및 산성 이온 교환 수지(300mg)를 환류하에 5 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 메탄올로 세척하였다. 모아진 여액 및 세척액을 진공하에 증발시키고, 조 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(5mg, 31%)을 수득하였다.
실시예 38
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)-N-하이드록시사이클로헥산카복사미드
(±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실]메탄올(25mg), 메탄올(2ml) 및 산성 이온 교환 수지(300mg)를 환류하에 4 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 메탄올로 세척하였다. 모아진 여액 및 세척액을 진공하에 증발시키고, 조 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 고형물로서 표제 화합물(5mg, 27%)을 수득하였다.
실시예 39
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)-N-에틸사이클로헥산카복사미드
(±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-N-에틸사이클로헥산카복사미드(25mg), 메탄올(2ml) 및 산성 이온 교환 수지(300mg)를 환류하에 4 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 메탄올로 세척하였다. 모아진 여액 및 세척액을 진공하에 증발시키고, 조 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 고형물로서 표제 화합물(2mg, 12%)을 수득하였다.
실시예 40
(±)-4-[3-하이드록시-3-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올
(±)-3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]-1-(하이드록시메틸)사이클로헥산올(29mg), 메탄올(2ml) 및 산성 이온 교환 수지(300mg)를 환류하에 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 메탄올로 세척하였다. 모아진 여액 및 세척액을 진공하에 증발시키고, 조 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 크림색 고형물로서 표제 화합물(5mg, 24%)을 수득하였다.
실시예 41
(±)-N-[3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세트아미드
(±)-N-[3-[2,4-비스(메톡시메톡시)페닐]사이클로헥실]아세트아미드(20mg), 메탄올(2ml) 및 산성 이온 교환 수지(300mg)를 환류하에 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 메탄올로 세척하였다. 모아진 여액 및 세척액을 진공하에 증발시키고, 조 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 고형물로서 표제 화합물(5mg, 34%)을 수득하였다.
실시예 42
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실-4-(디메틸아미노)벤조에이트
트랜스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실 4-(디메틸아미노)벤조에이트(18mg), 메탄올(5ml) 및 암벨리스트(Amberlyst) 플루오라이드 수지(0.5g)의 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 2:3, v/v)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(8mg, 73%)을 수득하였다.
실시예 43
시스/트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산카복실산
테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.12ml)를 실온에서 아르곤하에 테트라하이드로푸란(1ml) 중 4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥산카복실산(22mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30ml) 및 물(30ml)로 분배하였다. 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2x30ml)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 7:1, v/v, <1% 아세트산)로 정제하여 오렌지색 고형물로서 표제 화합물(10mg, 89%)을 수득하였다.
실시예 44
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 에틸카바메이트
트랜스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실 에틸카바메이트(18mg), 메탄올(10ml) 및 암벨리스트 플루오라이드 수지(0.3g)의 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 1:3, v/v)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(24mg, 87%)을 수득하였다.
실시예 45
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 사이클로헥실카바메이트
트랜스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실 사이클로헥실카바메이트(28mg), 메탄올(10ml) 및 암벨리스트 플루오라이드 수지(0.3g)의 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 1:3, v/v)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(6mg, 87%)을 수득하였다.
실시예 46 내지 53을 제조하기 위한 일반적인 방법
교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산올(208mg, 1mmol), 디클로로메탄(20ml), 트리에틸아민(1.4ml, 10mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(촉매량)으로 충전시켰다. 상기 플라스크를 아르곤으로 퍼징시키고, 적합한 산 클로라이드(5mmol)를 교반하면서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 24 시간동안 방치하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄(20ml)으로 희석시키고, 차례로 염산(10ml, 2M 수용액), 포화 중탄산나트륨 수용액(10ml), 염수(10ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 테트라하이드로푸란(20ml) 및 메탄올(5ml)의 혼합물 중에서 현탁시키고, 물(5ml) 중 탄산세슘(685mg, 2.1mmol)을 첨가하였다. TLC 분석으로 표제 화합물로의 완전한 전환을 확인할 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 가온하였다. 반응 용액을 처음 부피의 약 1/4까지 농축시키고, 물(10ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3x10ml)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린)로 정제하였다.
실시예 46
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 4-t-부틸벤조에이트
상기 일반적인 방법에서 기술된 바와 같이, 표제 화합물(180mg, 49%)을 오일로서 분리하였다.
실시예 47
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 4-플루오로벤조에이트
상기 일반적인 방법에서 기술된 바와 같이, 표제 화합물(133mg, 40%)을 백색 고형물로서 분리하였다.
실시예 48
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 4-트리플루오로메틸벤조에이트
상기 일반적인 방법에서 기술된 바와 같이, 표제 화합물(261mg, 69%)을 백색 고형물로서 분리하였다.
실시예 49
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 4-메톡시벤조에이트
상기 일반적인 방법에서 기술된 바와 같이, 표제 화합물(248mg, 73%)을 백색 고형물로서 분리하였다.
실시예 50
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 4-메틸벤조에이트
상기 일반적인 방법에서 기술된 바와 같이, 표제 화합물(75mg, 23%)을 백색 고형물로서 분리하였다.
실시예 51
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 4-클로로벤조에이트
상기 일반적인 방법에서 기술된 바와 같이, 표제 화합물(230mg, 67%)을 백색 고형물로서 분리하였다.
실시예 52
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 3,4-디메틸벤조에이트
상기 일반적인 방법에서 기술된 바와 같이, 표제 화합물(84mg, 25%)을 백색 고형물로서 분리하였다.
실시예 53
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 3,4-디클로로벤조에이트
상기 일반적인 방법에서 기술된 바와 같이, 표제 화합물(304mg, 80%)을 백색 고형물로서 분리하였다.
실시예 54
트랜스-4-[4-(페닐설파닐)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올
티오펜올(30㎕, 0.29mmol), 세슘 플루오라이드(44mg, 0.29mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(3ml)를 함유한 둥근 바닥 플라스크를 40℃에서 1 시간동안 가온하였다. 상기 플라스크에 N-N-디메틸포름아미드(1ml) 중 시스-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실 메탄설포네이트(100mg, 0.19mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(10ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 염수(10ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 1:3)로 정제하여 회백색 고형물로서 표제 화합물(23mg, 40%)을 수득하였다.
실시예 55
트랜스-4-[4-(페닐설포닐)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올
트랜스-4-[4-(페닐설파닐)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올(18mg, 0.06mmol) 및 디클로로메탄(2ml)을 함유한 둥근 바닥 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 메탄-클로로퍼벤조산(50 내지 60%, 41mg, 0.24mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 30 분 후, 상기 온도에서 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(5ml)에 붓고, 포화 중탄산나트륨 수용액(10ml) 및 디클로로메탄(10ml)으로 분배하였다. 수성층을 추가로 디클로로메탄(2x10ml)으로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 30:70)로 정제하여 회백색 고형물로서 표제 화합물(6mg, 30%)을 수득하였다.
실시예 56
[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메틸 프로피오네이트
[4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)사이클로헥실]메틸 프로피오네이트(110mg), 메탄올(10ml) 및 암벨리스트 플루오라이드 수지(0.4g)의 혼합물을 실온에서 72 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 1:2, v/v)로 정제하여 크림색 고형물 및 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물(44mg, 73%)을 수득하였다.
실시예 57 및 58
에틸-4-(2,4-디하이드록시페닐)-1-하이드록시사이클로헥산 카복실레이트의 부분입체이성질체
메탄올(2ml) 중 에틸-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)-1-하이드록시사이클로헥산카복실레이트(25mg, 0.05mmol)의 한 이성질체의 용액을 암벨리스트 A-26(100mg)과 함께 18 시간동안 급속히 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 여과하였다. 이어서, 상기 수지를 메탄올(2ml) 및 빙초산(5적)의 용액 중에서 1 시간동안 급속히 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 모아진 여액을 진공하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 2:1)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(3mg, 21%)을 수득하였다.
메탄올(2ml) 중 에틸-4-(2,4-비스[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]페닐)-1-하이드록시사이클로헥산카복실레이트(25mg, 0.05mmol)의 다른 이성질체의 용액을 암벨리스트 A-26(100mg)과 함께 18 시간동안 급속히 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 여과하였다. 이어서, 상기 수지를 메탄올(2ml) 및 빙초산(5적)의 용액 중에서 1 시간동안 급속히 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 모아진 여액을 진공하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 2:1)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(5mg, 34%)을 수득하였다.
실시예 59
시스/트랜스-4-[4-(하이드록시아미노)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올
아세트산(3ml) 중 4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심(90mg, 0.41mmol)의 교반된 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(28mg, 0.45mmol)를 한 번에 첨가하였다. 16 시간동안 교반한 후, 추가의 나트륨 시아노보로하이드라이드 (28mg)를 첨가하고, 추가의 48 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3ml) 및 에틸 아세테이트(25ml)의 혼합물에 붓고, 30 분동안 교반하였다. 용액을 분배하고, 수성층을 추가로 에틸 아세테이트(5x10ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(15ml)로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. HPLC로 정제하여 엷은 핑크색 고형물로서 표제 화합물(62mg, 68%)을 수득하였다.
실시예 60
트랜스-4-[4-(메톡시아미노)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올
아세트산(1ml) 중 O-메틸-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심 (18mg, 0.076mmol)의 교반된 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(25mg, 0.4mmol)를 한 번에 첨가하였다. 하룻밤동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(10ml) 및 에틸 아세테이트(10ml)로 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(10ml)로 추가로 추출하고, 모아진 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(10ml)으로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/가솔린, 2:3)로 정제하여 고형물로서 표제 화합물(12mg, 66%)을 수득하였다.
상기 인용된 모든 특허, 특허출원 및 공개공보는 그 전체가 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명은 본원에 기술된 특정 실시태양의 범위로 제한되는 것은 아니며, 본 발명의 개별적인 양태를 설명하기 위함이고, 기능적으로 동등한 방법 및 성분들은 본 발명의 범위내에 포함된다. 실제로, 본원에 나타내고 기술된 변형, 이외에 본 발명의 다양한 변형은 이미 기술한 내용으로부터 당해 기술분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 이러한 변형은 청구된 청구범위의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (64)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 (C3-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리이고,
    여기서, 상기 사이클로알킬 고리 또는 사이클로알케닐 고리는 시아노; 할로; (C1-C6)알킬; 아릴; (C2-C9)헤테로사이클로알킬; (C2-C9)헤테로아릴; 아릴(C1-C6)알킬-; =O; =CHO(C1-C6)알킬; 아미노; 하이드록시; (C1-C6)알콕시; 아릴(C1-C6)알콕시-; (C1-C6)아실; (C1-C6)알킬아미노-; 아릴(C1-C6)알킬아미노-; 아미노(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알콕시-CO-NH-; (C1-C6)알킬아미노-CO-; (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 하이드록시(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-; (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬-; 니트로; 시아노(C1-C6)알킬-; 할로(C1-C6)알킬-; 니트로(C1-C6)알킬-; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-; (C1-C6)아실아미노-; (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노-; 아미노(C1-C6)아실-; 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실-; ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실-; -CO2R2; -(C1-C6)알킬-CO2R2; -C(O)N(R2)2; -(C1-C6)알킬-C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(C1-C6)알킬-; R2ON=CR2(C1-C6)알킬-; -NR2(OR2); -(C1-C6)알킬-NR2(OR2); -C(O)(NR2OR2); -(C1-C6)알킬-C(O)(NR2OR2); -S(O)mR2; R3C(O)O-; R3C(O)O-(C1-C6)알킬-; R4R5N-C(O)-O-; R4R5NS(O)2-; R4R5NS(O)2(C1-C6)알킬-; R4S(O)2R5N-; R4S(O)2R5N(C1-C6)알킬-; -C(=NR6)(N(R4)2); 또는 -(C1-C6)알킬-C(=NR6)(N(R4)2)로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며,
    상기에서, R2는 각각 수소, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C6)알킬중에서 독립적으로 선택되고,
    R3은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬-이고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬중에서 선택되고,
    R6은 OR2 또는 R2(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같음)를 나타내고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    단, 상기 사이클로알케닐 고리는 방향족이 아니고,
    R1은 R3C(O)O-(C1-C6)알킬-, R2ON=, R2ON=(C1-C6)알킬-, R2ON=CR2(C1-C6)알킬-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C6)알킬-, R4S(O)2R5N- 또는 R4S(O)2R5N(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환되어야 하고,
    R1이 하나의 R2ON=로만 치환된 경우, R2는 수소일 수 없다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 3- 또는 4-위치에 치환된 사이클로헥실 또는 사이클로헥세닐 고리이거나 3-위치에 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로펜테닐 고리인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 일치환된 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 이치환된 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 R3C(O)O- 및 R3C(O)O-(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환된 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 R2ON=, R2ON=(C1-C6)알킬- 및 R2ON=CR 2(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환된 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이 하나 이상의 -NR2(OR2)로 치환된 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2 (C1-C6)알킬-, R4S(O)2R5N- 및 R4S(O) 2R5N(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환된 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R1이 R4S(O)2R5N- 및 R4S(O)2R5 N(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환된 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R1이 (C3-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리이고, 여기서 상기 사이클로알킬 고리 또는 사이클로알케닐 고리가 R3C(O)O-(C1-C6)알킬-, R2ON=, R2ON=(C1-C6)알킬-, R2ON=CR2(C1-C6)알킬-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C6)알킬-, R4S(O)2R5N- 및 R4S(O)2R5N(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나로 치환된 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1이 (C3-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리이고, 여기서 상기 사이클로알킬 고리 또는 사이클로알케닐 고리가 R3C(O)O-(C1-C6)알킬-, R2ON= 및 R4S(O)2R5N- 중에서 선택된 하나로 치환된 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    R1이 R3C(O)O-(C1-C6)알킬-로 치환된 화합물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    R1이 R2ON=, R2ON=(C1-C6)알킬- 또는 R2ON=CR 2(C1-C6)알킬-로 치환된 화합물.
  14. 제 10 항에 있어서,
    R1이 R2ON=로 치환된 화합물.
  15. 제 10 항에 있어서,
    R1이 -NR2(OR2)로 치환된 화합물.
  16. 제 10 항에 있어서,
    R1이 R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2 (C1-C6)알킬-, R4S(O)2R5N- 또는 R4 S(O)2R5N(C1-C6)알킬-로 치환된 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R1이 R4S(O)2R5N- 또는 R4S(O)2R5 N(C1-C6)알킬-로 치환된 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 치환기가 일반식 의 기(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, Z는 CH2, NR2, O, S, SO 또는 SO2임)인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    O-벤질-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
    (±)-N-[3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드,
    (±)-O-메틸-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심, 및
    (±)-O-벤질-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심
    으로 이루어진 군중에서 선택된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 1 항에 있어서,
    O-메틸-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
    (±)-4-[3-(하이드록시아미노)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
    시스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]-1-부탄설폰아미드,
    트랜스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드,
    시스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드,
    [4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메틸 프로피오네이트,
    시스/트랜스-4-[4-(하이드록시아미노)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올, 및
    트랜스-4-[4-(메톡시아미노)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올
    로 이루어진 군중에서 선택된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 약학적으로 허용가능한 담체, 및 피부의 라이트닝(lightening) 효과량 또는 색소침착 감소 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 인간 피부를 라이트닝하거나 피부의 색소침착을 감소시키기 위한 국소용 약학 조성물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 (C3-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리이고,
    여기서, 상기 사이클로알킬 고리 또는 사이클로알케닐 고리는 시아노; 할로; (C1-C6)알킬; 아릴; (C2-C9)헤테로사이클로알킬; (C2-C9)헤테로아릴; 아릴(C1-C6)알킬-; =O; =CHO(C1-C6)알킬; 아미노; 하이드록시; (C1-C6)알콕시; 아릴(C1-C6)알콕시-; (C1-C6)아실; (C1-C6)알킬아미노-; 아릴(C1-C6)알킬아미노-; 아미노(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알콕시-CO-NH-; (C1-C6)알킬아미노-CO-; (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 하이드록시(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-; (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬-; 니트로; 시아노(C1-C6)알킬-; 할로(C1-C6)알킬-; 니트로(C1-C6)알킬-; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-; (C1-C6)아실아미노-; (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노-; 아미노(C1-C6)아실-; 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실-; ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실-; -CO2R2; -(C1-C6)알킬-CO2R2; -C(O)N(R2)2; -(C1-C6)알킬-C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(C1-C6)알킬-; R2ON=CR2(C1-C6)알킬-; -NR2(OR2); -(C1-C6)알킬-NR2(OR2); -C(O)(NR2OR2); -(C1-C6)알킬-C(O)(NR2OR2); -S(O)mR2; R3C(O)O-; R3C(O)O-(C1-C6)알킬-; R4R5N-C(O)-O-; R4R5NS(O)2-; R4R5NS(O)2(C1-C6)알킬-; R4S(O)2R5N-; R4S(O)2R5N(C1-C6)알킬-; -C(=NR6)(N(R4)2); 또는 -(C1-C6)알킬-C(=NR6)(N(R4)2)로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며,
    상기에서, R2는 각각 수소, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C6)알킬중에서 독립적으로 선택되고,
    R3은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬-이고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬중에서 선택되고,
    R6은 OR2 또는 R2(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같음)를 나타내고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    단, 상기 사이클로알케닐 고리는 방향족이 아니고,
    R1은 R3C(O)O-(C1-C6)알킬-, R2ON=, R2ON=(C1-C6)알킬-, R2ON=CR2(C1-C6)알킬-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C6)알킬-, R4S(O)2R5N- 및 R4S(O)2R5N(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환되어야 한다.
  22. 제 21 항에 있어서,
    화합물의 R1이 3- 또는 4-위치에 치환된 사이클로헥실 또는 사이클로헥세닐 고리이거나 3-위치에 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로펜테닐 고리인 조성물.
  23. 제 21 항에 있어서,
    화합물의 R1이 일치환된 조성물.
  24. 제 21 항에 있어서,
    화합물의 R1이 이치환된 조성물.
  25. 제 21 항에 있어서,
    화합물의 R1이 R3C(O)O- 및 R3C(O)O-(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환된 조성물.
  26. 제 21 항에 있어서,
    화합물의 R1이 R2ON=, R2ON=(C1-C6)알킬- 및 R2 ON=CR2(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환된 조성물.
  27. 제 21 항에 있어서,
    화합물의 R1이 하나 이상의 -NR2(OR2)로 치환된 조성물.
  28. 제 21 항에 있어서,
    화합물의 R1이 R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O) 2(C1-C6)알킬-, R4S(O)2R5N- 및 R4 S(O)2R5N(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환된 조성물.
  29. 제 21 항에 있어서,
    화합물의 R1이 R4S(O)2R5N- 및 R4S(O)2R 5N(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나 이상으로 치환된 조성물.
  30. 제 21 항에 있어서,
    화합물의 R1이 (C3-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리이고, 여기서 상기 사이클로알킬 고리 또는 사이클로알케닐 고리가 R3C(O)O-(C1-C6)알킬-, R2ON=, R2ON=(C1-C6)알킬-, R2ON=CR2(C1-C6)알킬-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C6)알킬-, R4S(O)2R5N- 및 R4S(O)2R5N(C1-C6)알킬- 중에서 선택된 하나로 치환된 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    화합물의 R1이 (C3-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리이고, 여기서 상기 사이클로알킬 고리 또는 사이클로알케닐 고리가 R3C(O)O-(C1-C6)알킬-, R2ON= 및 R4S(O)2R5N- 중에서 선택된 하나로 치환된 조성물.
  32. 제 30 항에 있어서,
    화합물의 R1이 R3C(O)O-(C1-C6)알킬-로 치환된 조성물.
  33. 제 30 항에 있어서,
    화합물의 R1이 R2ON=, R2ON=(C1-C6)알킬- 또는 R 2ON=CR2(C1-C6)알킬-로 치환된 조성물.
  34. 제 30 항에 있어서,
    화합물의 R1이 R2ON=로 치환된 조성물.
  35. 제 30 항에 있어서,
    화합물의 R1이 -NR2(OR2)로 치환된 조성물.
  36. 제 30 항에 있어서,
    화합물의 R1이 R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O) 2(C1-C6)알킬-, R4S(O)2R5N- 또는 R 4S(O)2R5N(C1-C6)알킬-로 치환된 조성물.
  37. 제 30 항에 있어서,
    화합물의 R1이 R4S(O)2R5N- 또는 R4S(O)2R 5N(C1-C6)알킬-로 치환된 조성물.
  38. 제 21 항에 있어서,
    (C2-C9)헤테로사이클로알킬 치환기가 일반식 의 기(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, Z는 CH2, NR2, O, S, SO 또는 SO2임)인 조성물.
  39. 제 21 항에 있어서,
    4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
    O-메틸-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
    O-벤질-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
    3-(2,4-디하이드록시페닐)-2-사이클로헥센-1-온 옥심,
    (±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
    (±)-N-[3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드,
    (±)-4-[3-(하이드록시아미노)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
    (±)-O-메틸-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
    (±)-O-벤질-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산온 옥심,
    3-(2,4-디하이드록시페닐)-2-사이클로펜텐온 옥심, 및
    (±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로펜탄온 옥심
    으로 이루어진 군중에서 선택된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
  40. 제 21 항에 있어서,
    시스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]-1-부탄설폰아미드,
    트랜스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드,
    시스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드,
    [4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메틸 프로피오네이트,
    시스/트랜스-4-[4-(하이드록시아미노)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올, 및
    트랜스-4-[4-(메톡시아미노)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올
    로 이루어진 군중에서 선택된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
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