[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

BG106017A - Производни на резорцинол - Google Patents

Производни на резорцинол Download PDF

Info

Publication number
BG106017A
BG106017A BG106017A BG10601701A BG106017A BG 106017 A BG106017 A BG 106017A BG 106017 A BG106017 A BG 106017A BG 10601701 A BG10601701 A BG 10601701A BG 106017 A BG106017 A BG 106017A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
dihydroxyphenyl
alkyl
cyclohexyl
compound
substituted
Prior art date
Application number
BG106017A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Collington
Martin Procter
Joanna GEDEN
Andrew Browning
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG106017A publication Critical patent/BG106017A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/35—Ketones, e.g. benzophenone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/41—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A61K8/466—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur containing sulfonic acid derivatives; Salts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/69—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing fluorine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/36—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/20—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/17—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до използване на някои производни на резорцинол като средства за избелване на кожата.

Description

ПРОИЗВОДНИ НА РЕЗОРЦИНОЛ
Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до използването на някои производни на резорцинол, като средства за избелване на кожата.
Термините “средство за избелване“ и “депигментиращо средство“ в документа се използват равностойно.
Оцветяването на кожата при човека се появява като следствие от серия клетъчни процеси, които се извършват вътре в единствената по рода си популация от клетки, наречена меланоцити. Меланоцитите са разположени в долния слой на епидермиса и функцията им е да синтезират пигмент - меланин, който защитава тялото от вредното действие на ултравиолетовото лъчение.
Когато кожата се излага на ултравиолетово лъчение, като това, съдържащо се в слънчевата светлина, меланоцитите усилват синтеза на меланин. Меланинът се отлага в меланозомите, които са везикули, намиращи се вътре в клетката. Меланозомите се извеждат от клетката и се пренасят до повърхността на кожата от кератиноцитите, като там се обособяват меланозомите, съдържащи меланин. Крайният резултат се състои в това, че видимите слоеве на кожата придобиват кафяв цвят, наричан обикновено “тен“. Силата на наблюдаваното оцветяване на кожата е пропорционална на количеството меланин, синтезиран от меланоцитите и пренесен от кератиноцитите.
Механизмът, по който става пигментирането на кожата меланогенезиса, практически е комплексен и включва следните основни етапи, изразени схематично по следния начин: тирозин—>L-
допа->допахинон->допахром->меланйни.· вървите’Две· реакции от тези серии се катализират от ензима тирозиназа. Активността на тирозиназата се усилва от действието на хормон, стимулиращ а меланоцита, или от УВ-лъчи, за да може меланинът да създаде хроматизъм в кожата. Установено е, че едно вещество има депигментиращ ефект, ако действа директно върху виталността на епидермалните меланоцити, при които обикновено се наблюдава меланогенезис, и/или ако се намесва в един от етапите на меланиновата биосинтеза. Активните съединения, които се използват в редицата методи и състави от това изобретение, инхибират тирозиназата и по този начин инхибират или намаляват биосинтезата на меланин.
Съществува остра необходимост от средства, които дават възможност за действие върху местата на отлагане, такива като петна или лунички, така че да се възстанови нормалния цвят на кожата. За тази цел са разработени и пуснати на пазара множество средства и методи. Примери за такива методи са (а) метод, при който витамин С (L-аскорбинова киселина), притежаваща добра редукционна способност, се прилага перорално в големи количества; (Ь) метод, при който парентерално се прилага глутатион; (с) метод, при който се прилагат пероксиди като водороден пероксид, цинков пероксид, натриев пероксид и др., за които се счита, че притежават избелващото действие върху меламина; и (d) метод, при който витамин С или цистеин се прилага локално под формата на мехлем, крем, лосион или др. При витамин С съществува проблем, свързан със стабилността, като в системи, съдържащи вода той става толкова нестабилен, че причинява промени в миризмата и цвета им. Тиолови съединения като глутатиони и цистеин не показват задоволителен депигментиращ ефект, тъй като ефектът се проявява много бавно.
Понастоящем най-широко употребяваните като депигментиращи средства вещества на практика са хидрохинонът и неговите • · · · производни, по-специално •неговите· •етери *·ώτό· хидрохинон монометилетер. Известно е, че тези съединения, макар и ефективни, предизвикват странични ефекти, които могат да бъдат опасни.
Хидрохинонът, чието използване е ограничено до концентрация 2%, е и дразнещ и цитотоксичен за меланоцита.
Предшестващо състояние на техниката
Американски патент 4,526,179 се отнася до някои хидрохинонови мастни естери, които притежават добра активност, и са по-малко дразнещи и по-стабилни от хидрохинона.
Японска патентна заявка No. 27909/86 се отнася до други хидрохинонови производни, които нямат недостатъците на хидрохинона, но имат сравнително по-слаба ефективност.
Американски патент 5,449,518 се отнася до производни на 2,5дихидроксифенилкарбоксилна киселина като депигментиращи кожата средства.
Европейска патентна заявка ЕР 341,664А1 се отнася до някои резорцинолови производни като тирозиназни инхибитори и депигментиращи кожата средства.
Международна заявка РСТ WO 99/15148 се отнася до някои резорцинолови производни като инхибитори на тирозиназа и депигментиращи кожата средства.
Използването на депигментиращи средства за локално прилагане, които притежават добра ефективност и се безвредни, е особено желано за лечение на: регионална хиперпигментация, предизвикана от меланоцитна хиперактивност, като идиопатична мелазма, появяваща се или по време на бременност (белег на бременността или хлоазма) или като последица от прилагане на естроген-прогестеронови контрацептивни средства; локална хиперпигментация, предизвикана от доброкачествена меланоцитна • ·· *···-- хиперактивност и пролиферациЯ· като оенияни петна” или петна от нарушение на чернодробната функция; вторична хиперпигментация като светлочувствителност или образуване на белег след поражение на кожата; и някои форми на лейкодерма като витилиго, при които, ако увредената кожа не може да бъде отново пигментирана, останалите зони с нормална кожа се депигментират, за да се придаде еднороден бял цвят на цялата кожа.
Производните на резорцинол с формула I, които са дефинирани по-долу и се използват в различните методи и състави на това изобретение, се използват за лечение на горните дерматологични състояния както и за други дерматологични състояния, някои от които са дадени по-долу в този документ, при които обектът на лечение изисква, с медицинска или козметична цел, да се избели кожата или намали пигментацията на кожата, засегната от състоянието.
Производните на резорцинол с формула I са полезни и за лечение на възпалителни заболявания като псориазис и акне и за лечение на пърхут.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединение с формулата I:
R1
ОН или негова фармацевтично приемлива сол, където:
R1 is а (Сз-С8)циклоалкилов пръстен или (С5-С8)-циклоалкенилов пръстен, където циклоалкиловият или циклоалкениловият пръстен е заместен с един до три заместители, независимо избрани от групата, състояща се от циано; халогено; (СгСб)-алкил; арил; (С2-С9)хетероциклоалкил; (С2-С9)-хетероарил; арил-(С1-С6)алкил-; =0;
it ζ ···· ···· • ·· ·'···· · • · ······ =СНО(СгСб)-алкил; амино; хидрокси; (С]-Сб)-алкоксй;’арил-(СгСб)алкокси-; (СгСб)-ацил; (СгСб)-алкиламино-; арил-(С1-Сб)-алкиламино; амино-(С1-С6)-алкил-; (С1-С6)-алкокси-СО^Н-; (СгСб)-алкиламиноСО-; (С2-Сб)-алкенил; (С2-С6)-алкинил; хидрокси-(С1-Сб)-алкил-; (Ср С6)-алкокси-(С1-С6)-алкил-; (С1-Сб)-ацилокси-(С1-С6)-алкил-; нитро; циано-(СгСб)-алкил-; халогено-(С]-С6)-алкил-; нитро-(С1-Сб)-алкил-; трифлуорометил; трифлуорометилДСрС^-алкил-; (СгСб)-ациламино-; (С1-Сб)-ациламино-(С1-Сб)алкил-; (С1-С6)-алкокси-(С1-Сб)-ациламино-; амино-(С1-С6)-ацил-; амино-(С1-Сб)-ацил-(С1-С6)-алкил-; (СгСб)алкиламино-(СгСб)-ацил-; ((С1-Сб)-алкил)2амино-(С1-Сб)-ацил-;
-CO2R2; -(СгС6)-алкил-СО^2; -C(O)N(R2)2; -(CrC6)-anKHn-C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(CrC6)-anKiui-; R2ON=CR2(C1-C6)-anK0n-; -NR2(OR2);
-(C1-C6)-anKHn-NR2(OR2); -C(O)(NR2OR2); -(СгСб)-алкилC(O)(NR2OR2); -S(O)mR2; където всеки R2 е независимо избран от водород, (СгС6)-алкил, арил или арил-(С1-Сб)-алкил-; R С(О)О-, където R е (С1-Сб)-алкил, арил или арилДСрС^-алкил-; R С(О)О-(СГ С6)-алкил-; R4R!N-C(O)-O-; ΐΛΛ^Ο^-; R4R5NS(O)2(CrC6) -алкил-; R4S(O)2R5N-; R4S(O)2R5N(C1-C6)-anioui-; където m е 0, 1 или 2, и R4 и R5 са поотделно независимо избрани от водород или (С1-Сб)-алкил; -C(=NR6)(N(R4)2); или -(C1-C6)-anram-C(=NR6)(N(R4)2), където R6 представлява OR или R където R е дефиниран както по-горе;
при условие, че циклоалкениловият пръстен не е ароматен;
при условие, че R1 трябва да се замести с поне една от групите R3C(O)O-, R3C(O)O-(CrC6)-anKHn-, R2ON=, R2ON=(C1-C6)-anKHn-, R^N^R^Ci-Ce^KHn-, -NR2(OR2), R^Ob RWS^XCrCe)алкил-, R4S(O)2R5N-, или R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKHH-;
2 при условие, че когато R е заместен само с един от R ON=, тогава R не може да бъде водород.
Там където R1 е циклохексилов или циклохексенилов пръстен, пръстенът е заместен предимно в 3-та или 4-та позиция, и за предпочитане в 4-позиция.
«· · ·· · · · · ·· • 6 · · ··· ·· · • « ······ . ··· ··· ··· ·· ·· ···
Там където R е циклопентилов или циклопентенилов пръстен, пръстенът е предимно заместен в 3-та позиция.
В едно предпочитано изпълнение, R1 е монозаместен.
В едно друго предпочитано изпълнение, R1 е дизаместен.
В едно предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една от групите R3C(O)O- или R3C(O)O-(CrC6)-алкил-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една R3C(O)O-.
В друго предпочитано изпълнение, е заместен с поне една R3C(O)O-(C j -Сб)-алкил-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една от групите R2ON=, К2ОК=(С1-Сб)-алкил-, или К^КМЗЯ^С^-Сб^алкил-; при условие, че когато R1 е заместен само с една R2ON=, тогава R2 не може да бъде водород.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една от групите R2ON=, при условие, че когато R1 е заместен само с една R2ON=, тогава R2 не може да бъде водород.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една от групите -NR2(OR2).
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една от групите R^SCOh-, ЕЪ^ОХСрС^-алкил-, R4S(O)2R5N-. или R4S(O)2R5N(C1-C6)-aлκил-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една от групите R4S(O)2R5N-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една от групите R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKHn-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е (Сз-С8)-циклоалкилов пръстен или (С5-С8)-циклоалкенилов пръстен, където или циклоалкиловият или циклоалкениловият пръстен е заместен с една от групите R3C(O)O-, R3C(O)O-(C1-C6)-anKHH-, R2ON=. R2ON=(CrC6)алкил-, R2ON=CR2(CrC6)-anKHn-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-,
R4R5NS(O)2(C1-C6)-ajiKim-,
R'siciw:
• · · или • · ·
R’S(O)2R5N(CrC6)Λ Λ Λ 4J алкил-; където R , R , R и R имат значенията, дадени по-горе;
при условие, че циклоалкениловият пръстен не е ароматен;
и при условие, че когато R е заместен с R ON=, тогава R не може да бъде водород.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е (С3-С8)-циклоалкилов пръстен или (С5-С8)-циклоалкенилов пръстен, където или циклоалкиловият или циклоалкениловият пръстен е заместен с една от групите R3C(O)O-, В3С(О)О-(СгСб)-алкил-, R2ON=, или R4S(O)2R5N-; където R2, R3, R4 и R5 имат значенията, дадени по-горе;
при условие, че циклоалкениловият пръстен не е ароматен;
2 2 и при условие, че когато R е заместен с R ON=, тогава R не може да бъде водород.
3
В друго предпочитано изпълнение, R е заместен с R С(О)О- или R3C(O)O-(C1-C6)-anKHn.
3
В друго предпочитано изпълнение, R е заместен с R С(О)О-.
3
В друго предпочитано изпълнение, R е заместен с R C(O)O-(CiСб)-алкил-.
2
В друго предпочитано изпълнение, R е заместен с R ON=, R2ON=(C1-C6)-aniom-, или R2ON=CR2(C1-C6)-anKHn-, при условие, че когато R1 е заместен с R2ON=, тогава R2 не може да бъде водород.
2
В друго предпочитано изпълнение, R е заместен с R ON=, където R2 не може да бъде водород.
В друго предпочитано изпълнение, R е заместен с -NR (OR).
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с R^^SCO^-, R4R5NS(O)2(C1-C6)-aniom-, R4S(O)2R5N- или R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKiui-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с R4S(O)2R5N-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с R4S(O)2R5N(C гСб)-алкил-.
(С2-С9)-Хетероциклоалкиловият заместител, ако присъства при
R1, представлява предимно група с формулата:
.:/πτ\ N ζ
където m има значението, дадено по-горе, a Z е СН2, NR2, О, S, SO, или SO2
За всяко от гореспоменатите съединения от настоящето изобретение, R1 е предимно група с формулата:
On която е заместена, както е описано по-горе за R1, където η е 0, 1, или 2, където прекъснатата линия означава една евентуална двойна връзка в тази позиция.
В едно предпочитано изпълнение, η е 0 или 1.
В друго предпочитано изпълнение, η е 0; а прекъснатата линия представлява двойна връзка в тази позиция.
В друго предпочитано изпълнение, η е 1.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с =0, =ΝΟΗ,
СН2ОН, .ОН
Ме или с комбинация от тях.
В друго предпочитано изпълнение, η е 0; R1 е заместен с =NOH; а прекъснатата линия представлява двойна връзка в тази позиция.
В друго предпочитано изпълнение, η е 1; a R1 е заместен с =0, =ΝΟΗ, СН2ОН, или .ОН Ме или с комбинация от тях.
Освен това изобретението осигурява съединение, избрано от групата, състояща се от:
0-бензил-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим;
(±)-N - [3 -(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]метансулфонамид;
(±)-О-метил-3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим;
(±)-О-бензил-3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим;
и техни фармацевтично приемливи соли.
Изобретението освен това осигурява съединение, избрано от
групата, състояща се от: О-метил-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим; (±)-4-[3-(хидроксиамино))циклохексил] -1,3-бензендиол; цис-N-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил] -1 -бутансулфонамид;
транс-К-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]-метансулфонамид;
цис-N- [4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил] -метансулфонамид;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-(диметиламино)бензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-третбутилбензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-флуоробензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-трифлуорометилбензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-метоксибензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-метилбензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-хлоробензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-3,4-диметилбензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-3,4-дихлоробензоат;
[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]-метил-пропионат;
цис/транс-4-[4-(хидроксиамино)циклохексил]-1,3-бензендиол;
·· · ·· · · ···· : i®··.. :::.:: :
• < ······ ······ ··· ·· ·· ··· транс-4-[4-(метоксиамино)циклохексил]-1,3-бензендиол; и тяхна фармацевтично приемлива сол.
Настоящето изобретение се отнася също така до фармацевтичен състав за локално приложение за избелване на кожата или за намаляване пигментацията на кожата на човек, включващ фармацевтично приемлив носител и количество от съединението с формула I
R1
или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно за избелване на кожата или намаляване пигментацията на кожата, където
R1 is а (Сз-С8)циклоалкилов пръстен или (С5-С8)-циклоалкенилов пръстен, където единият от циклоалкиловият или циклоалкениловият пръстен е заместен с един до три заместители, независимо избрани от групата, състояща се от циано; халогено; (С]-Сб)-алкил; арил; (С2-С9)хетероциклоалкил; (Сг-С^-хетероарил; арил-(С1-Сб)алкил-; =0; =0110((2]-С6)-алкил; амино; хидрокси; (СгСб)-алкокси; арил^СрСб)алкокси-; (С1-Сб)-ацил; (СгСб)-алкиламино-; арил-(СrC6)-алкиламино© ; амино-(СгСб)-алкил-; (С1-Сб)-алкокси-СО-ХН-; (С1-Сб)-алкиламиноС0-; (С2-Сб)-алкенил; (С2-Сб)-алкинил; хидрокси-(С1-С6)-алкил-; (Сг Сб)-алкокси-(С1-Сб)-алкил-; (С1-Сб)-ацилокси-(С1-Сб)-алкил-; нитро; циано-(С1-Сб)-алкил-; халогено-^!-Сб)-алкил-; нитро-(С1-С6)-алкил-; трифлуорометил; трифлуорометил-(С1-С6)-алкил-; (С1-Сб)-ациламино-; (С1-Сб)-ациламино-(С1-Сб)алкил-; (С1-Сб)-алкокси-(С1-Сб)-ациламино-; амино-(С1-Сб)-ацил-; амино-(С1-Сб)-ацил-(С1-Сб)-алкил-; (Cj-Сб)алкиламино-(С1-Сб)-ацил-; ((С1-Сб)-алкил)2амино-(С1-Сб)-ацил-;
-CO2R2; -(С1-С6)-алкил-СО2К2; -C(O)N(R2)2; -(CrC6)-aiiKiui-C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(CrC6)-anKHn-, R2ON=CR2(C|-C6)-<uiKHn-; -NR2(OR2);
-(C1-C6)-anKHB-NR2(OR2); -C(0XNR20fF); * * -(СгСб)-алкил-С(О)9 0 9 9 (NR OR ); -S(O)mR ; където всеки R е независимо избран от водород, (С1-Сб)-алкил, арил или арил-(С1-Сб)-алкил-; R С(О)О-, където R е (Сг Сб)-алкил, арил или арил-(СгС6)-алкил-; R С(О)О-(С1-С6)-алкил-; RW-CWO-; R^Ob-; R4R5NS(O)2(C1-C6)-anKHn-; R4S(O)2R5N-; R4S(O)2R5N(C1-C6)-anioLn-; където m е 0,1 или 2, и R4 и R5 са поотделно независимо избрани от водород или (С^-Сб^алкил; -C(=NR6)(N(R4)2); или -(C1-C6)-anioui-C(=NR )(N(R4)2), където R представлява OR или R където R е дефиниран както по-горе;
при условие, че циклоалкениловият пръстен не е ароматен;
при условие, че R1 трябва да бъде заместен с поне една от групите R3C(O)O-, В3С(О)О-(СгС6)-алкил-, R2ON=, R2ON=(CrC6)алкил-, R2ON=CR2(C1-C6)-anKHn-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R^8(О)2(С1-С6)-алкил-, R4S(O)2R5N-, или R4S(O)2R5N(CrC6)-anKHn-;
Там където R1 е циютохексилов или циклохексенилов пръстен, пръстенът е заместен предимно в 3-та или 4-та позиция, и за предпочитане в 4-позиция.
Там където R1 е циклопентилов или циклопентенилов пръстен, пръстенът е предимно заместен в 3-та позиция.
В едно предпочитано изпълнение, R1 е монозаместен.
В едно друго предпочитано изпълнение, R1 е дизаместен.
В едно предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една от групите R3C(O)O- или В3С(О)О-(С1-С6)-алкил-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една R3C(O)O-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една В3С(О)О-(С1-С6)-алкил-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една от групите R2ON=, R2ON=(C1-C6)-anKHn-, или R2ON=CR2(C1-C6)-anKHn-;
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една от групите R2ON=.
• ··♦ • · ·· • е· • ·· ••f ·· ♦·· ···♦ • ·
11·· .
_____ ·
В друго предпочитано изпълнение, R е заместен с поне една от групите -NR2(OR2).
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една от групите R^SCOb-, R4R5NS(O)2(CrC6)-anKHn-, R4S(O)2R 5Ν-, или R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKHn-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една от групите R4S(O)2R5N-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една от групите R4S(0)2R5N(C1-C6)-anioui-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е (Сз-С8)-циклоалкилов пръстен или (С5-С8)-циклоалкенилов пръстен, където или циклоалкиловият или циклоалкениловият пръстен е заместен с една от групите R3C(O)O-, К3С(О)О-(С1-Сб)-алкил-, R2ON=. R2ON=(C1-C6)алкил-, R2ON=CR2(C1-C6)-anKHn-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-,
R4R5NS(O)2(C1-C6)-anKHn-, R4S(O)2R5N-, или R4S(O)2R5N(CrC6)алкил-; където R2, R3, R4 и R5 имат значенията, дадени по-горе;
при условие, че циклоалкениловият пръстен не е ароматен;
В друго предпочитано изпълнение, R1 е (Сз-С8)-циклоалкилов пръстен или (С5-С8)-циклоалкенилов пръстен, където циклоалкиловият или циклоалкениловият пръстен е заместен с една от групите R3C(O)O-, К3С(О)О-(СгС6)-алкил-, R2ON=, или R4S(O)2R5N-; където R , R , R и R имат значенията, дадени по-горе;
при условие, че циклоалкениловият пръстен не е ароматен;
I
В друго предпочитано изпълнение, R е заместен с R С(О)О- или R3C(O)O-(CrC6)-anKHn.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с R3C(O)O-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с R3C(O)O-(C1Сб)-алкил.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с R2ON=, R2ON=(C1-C6)-anKHn-, или R2ON=CR2(C1-C6)-anKHn-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с R2ON=.
« ····
В друго предпочитано изпълнение, R е заместен с -NR (OR). В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C6)-aniaui-, R4S(O)2R5N- или R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKHn-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с R4S(O)2R5N-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKHn-.
(С2-С9)-Хетероциклоалкиловият заместител, ако присъства при R1 на съединението с формула I, представлява предимно група с формулата:
( )т където m има значението, дадено по-горе, а
Z е СН2, NR2, О, S, SO, или SO2.
За всяко от гореспоменатите съединения от настоящето изобретение, R1 на съединението с формула I е предимно група с формулата:
която е заместена, както е описано по-горе за R1, където η е 0, 1, или 2, където прекъснатата линия означава една евентуална двойна връзка в тази позиция.
В едно друго предпочитано изпълнение, η е 0 или 1.
В едно друго предпочитано изпълнение, η е 0; а прекъснатата линия представлява двойна връзка в тази позиция.
В друго предпочитано изпълнение, η е 1.
···· · *· ·· · ··· ···· ·· ♦· : и··.. :::.:: :
• · ······ ······ ··· ·· ·· ···
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с =0, =N0H, СН2ОН, или ъЛе или с комбинация от тях.
В друго предпочитано изпълнение, η е 0; R1 е заместен с =NOH; а прекъснатата линия представлява двойна връзка в тази позиция.
В друго предпочитано изпълнение, η е 1; a R1 е заместен с =0, =Ν0Η, СН2ОН, или
JDH Nle или с комбинация от тях.
Настоящето изобретение се отнася също така до фармацевтичен състав за локално приложение за избелване на кожата или за намаляване пигментацията на кожата на човек, включващ фармацевтично приемлив носител и количество от съединението, което е ефективно за избелване на кожата или намаляване пигментацията на кожата, избрано от групата:
4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим; О-метил-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим; О-бензил-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим;
3-(2,4-дихидроксифенил)-2-циклохексен-1 -он оксим;
(+)-3-(2,4-дихидроксифенил)-циклохексанон оксим;
(±)-N - [3 -(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]метансулфонамид;
(±)-4-[3-(хидроксиамино))циклохексил]-1,3-бензендиол;
(±)-О-метил-3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим; (±)-О-бензил-3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим; 3-(2,4-дихидроксифенил)-2-циклопентенон оксим;
(±)-3-(2,4-дихидроксифенил)циклопентанон оксим;
и техни фармацевтично приемливи соли.
Настоящето изобретение се отнася освен това до фармацевтичен състав за локално приложение за избелване на кожата или за • ft··· ft ·· ft* ft • ft ft ·· · · ft ft ·· : is··.. :::.:: :
• ft ft····* ··· ··· ··· ·· ·· ··· намаляване пигментацията на кожата на човек, като съдържа фармацевтично приемлив носител и количество от съединението, което е ефективно за избелване на кожата или намаляване пигментацията на кожата, избрано от групата:
цис-N- [4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил] -1 -бутансулфонамид;
транс-Ь1-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]-метансулфонамид;
цис-N- [4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил] -метансулфонамид;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-(диметиламино)бензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-третбутилбензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-флуоробензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-трифлуорометилбензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-метоксибензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-метилбензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-хлоробензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-3,4-диметилбензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-3,4-дихлоробензоат;
[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]-метил-пропионат; цис/транс-4-[4-(хидроксиамино)циклохексил]-1,3-бензендиол; транс-4-[4-(метоксиамино)циклохексил]-1,3-бензендиол;
и техни фармацевтично приемливи соли.
В друго предпочитано изпълнение, количество от съединението с формула I, което е ефективно за избелване на кожата или намаляване пигментацията на кожата от фармацевтичния състав на настоящето
изобретение, представлява ефективно количество от съединението за инхибиране на тирозиназата.
Настоящето изобретение се отнася също така до фармацевтичен състав за локално приложение, който инхибира тирозиназата при човек, като съдържа фармацевтично приемлив носител и ефективно количество от съединението за инхибиране на тирозиназата, избрано от съединенията на кой да е от гореспоменатите фармацевтични състави на настоящето изобретение.
Настоящето изобретение се отнася също и до метод за избелване
на кожата или за намаляване на пигментацията на кожата при човек, като методът се състои в прилагане на споменатия човек на количество от съединение с формула I
R1
ОН което е ефективно за избелване на кожата или за намаляване на пигментацията на кожата или на негова фармацевтично приемлива сол, където
R1 is а (С3-С8)циклоалкилов пръстен или (С5-С8)-циклоалкенилов пръстен, циклоалкиловият или циклоалкениловият пръстен е заместен с един до три заместители, независимо избрани от групата, състояща се от циано; халогено; (СгС6)-алкил; арил; (С2-С9)-хетероциклоалкил; (Сг-С^-хетероарил; арил-(С1-С6)алкил-; =0; =СНО(СгСб)-алкил; амино; хидрокси; (С^-Сб^алкокси; арил-(С!-Сб)-алкокси-; (С1-Сб)-ацил; (С1-Сб)-алкил амино-; арил-(С1-Сб)-алкиламино-; амино-(С1-Сб)-алкил-; (С1-Сб)-алкокси-СО-КН-; (С1-Сб)-алкиламино-СО-; (С2-Сб)-алкенил; (С2-Сб)-алкинил; хидрокси-(С1-Сб)-алкил-; (С1-Сб)-алкокси-(С1-Сб)алкил-; (С1-Сб)-ацилокси-(С1-Сб)-алкил-; нитро; циано-(С1-Сб)-алкил-; халогено-^!-Сб)-алкил-; нитро-(С1-С6)-алкил-; трифлуорометил;
·· ···· трифлуорометил-(С1-С6)-алкил-; (СгСб)-ациламино-; (СгСб)ациламино-(С1-Сб)алкил-; (С1-Сб)-алкокси-(С1-Сб)-ациламино-; амино(СгСб)-ацил-; амино-(С1-Сб)-ацил-(С1-Сб)-алкил-; (С1-С6)-алкиламино(СгСб)-ацил-; ((С1-Сб)-алкил)2амино-(С1-С6)-ацил-; -CO2R2; -(CrC6)алкил-СО2И.2; -C(O)N(R2)2; -(C1-C6)-anKHn-C(O)N(R2)2; R2ON=;
R2ON=(C1-C6)-ajnoui-; R2ON=CR2(CrC6)-anKiui-; -NR2(OR2);
-(CrC6)-anKiui-NR2(OR2); -C(O)(NR2OR2); -(СгС6)-алкил-С(О)0 0 0 0 (NR OR ); -S(O)mR ; където всеки R е независимо избран от водород, (С1-Сб)-алкил, арил или арил-(С1-Сб)-алкил-; R С(О)О-, където R е (Сг Сб)-алкил, арил или арил-^-С^-алкил-; R С(О)О-(С1-С6)-алкил-; R4R5N-C(O)-O-; R4R5NS(O)2-; R4R5NS(O)2(C1-C6)-anKHn-; R4S(O)2R5N-; R4S(O)2R5N(C1-C6)-anioui-; където m е 0, 1 или 2, и R4 и R5 са поотделно независимо избрани от водород или (СгСб)-алкил; -C(=NR6)(N(R4)2); или -(C1-C6)-anraui-C(=NR6)(N(R4)2), където R6 представлява OR2 или R където R е дефиниран както по-горе;
при условие, че циклоалкениловият пръстен не е ароматен;
при условие, че когато R1 е (С5-С8)-циклоалкилов пръстен, или когато R1 е (С5-С8)-циклоалкенилов пръстен със следната формула:
в която η е 0, 1,2 или 3, където (С5-С8)-циклоалкиловият пръстен или (С5-С8)-циклоалкениловият пръстен е заместен с хидрокси, (СгСб)алкокси-, арил-(С1-Сб)-алкокси-, -ОС(О)(С1-Сб)-алкил, -ОС(О)-арил(С1-С6)алкил, -ОС(О)-фенил, халогено, (СгСб)-алкил-, арил-(СгСб)алкил-, -SH, -8(С]-Сб)-алкил, арил-(С1-Сб)алкил-8-, -NH2 -NH(Ci-C6)алкил, или арил-(СгСб)-алкил-1Ш-; тогава (С5-С8)циклоалкиловият пръстен или (С5-С8)циклоалкениловият пръстен трябва да бъде диили три-заместен.
• ♦♦· · • * ·
: is··. . • · • · · • · · • · · « · • · · » · · ·♦ ·♦
ι · ·
Там където R е циклохексилов или циклохексенилов пръстен, пръстенът е заместен предимно в 3-та или 4-та позиция, за предпочитане в 4-позиция.
Там където R1 е циклопентилов или циклопентенилов пръстен, пръстенът е предимно заместен в 3-та позиция.
В едно предпочитано изпълнение, R1 е монозаместен.
В едно друго предпочитано изпълнение, R1 е дизаместен.
В едно друго предпочитано изпълнение, R1 на съединението от метода е заместен с поне една от групите R3C(O)O-, R3C(O)O-(C1-C6)алкил-, R2ON=, R2ON=(C1-C6)-anKHn-, R2ON=CR2(C1-C6)-anKHn-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C6)-anKHn-, R4S(O)2R5N-, или R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKHn.
В едно предпочитано изпълнение, R1 на съединението от метода е заместен с поне една от групите R3C(O)O- или R3C(O)O-(C1-C6)алкил-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една R3C(O)O-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една R3C(O)O-(C! -Сб)-алкил-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една от групите R2ON=, R2ON=(C1-C6)-anKHn-, или R2ON=CR2(C1-C6)-anKHn-;
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една от групите R2ON=.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една от групите -NR2(OR2).
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с поне една от групите R4R5NS(O)2-, ВЪ^8(О)2(СгС6)<шкил-, R4S(O)2R5N-. или R4S(O)2R5N(C1-C6)-aHKHn-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 на съединението от метода е заместен с поне една от групите R4S(O)2R5N-.
• *··· · ·♦ · ·· · ·· ♦ · · : ι?··.. :::.:
• · · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ···
В друго предпочитано изпълнение, R1 на съединението от метода е заместен с поне една от групите R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKHn-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 на съединението от метода е заместен с поне една от групите хидрокси-(С1-Сб)-алкил-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е (Сз-СвУциклоалкилов пръстен или (С5-С8)-циклоалкенилов пръстен, където или циклоалкиловият или циклоалкениловият пръстен е заместен с една от групите R3C(O)O-, R3С(О)О-(СгС6)-алкил-, R2ON= R2ON=(CrC6)алкил-, R2ON=CR2(C1-C6)-anKHn-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-,
R4R5NS(O)2(CrC6)-anKHn-, R4S(O)2R5N-, или R4S(O)2R5N(C1-C6)алкил-; където R2, R3, R4 и R5 имат значенията, дадени по-горе;
В друго предпочитано изпълнение, R1 е (Сз-С8)-циклоалкилов пръстен или (С5-С8)-циклоалкенилов пръстен, където циклоалкиловият или циклоалкениловият пръстен е заместен с една от групите R3C(O)O-, R3C(O)O-(C1-C6)-anKHn-, R2ON=, или R4S(O)2R5N-; където R2, R3, R4 и R5 имат значенията, дадени по-горе;
В едно предпочитано изпълнение, R1 е заместен с една от групите R3C(O)O- или R3C(0)0-(C1-C6)-anioui-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с една от групите R3C(O)O-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с една от R3C(O)O-(C1-C6)-anKHn-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с една от групите R2ON=, R2ON=(C1-C6)-anKHn-, или R2ON=CR2(C1-C6)-anKHH-;
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с една от групите R2ON=.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с една от групите -NR2(OR2).
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с една от групите R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C6)-anKHn-, R4S(O)2R5N-. или
R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKHn-.
НмЙММШ
• ·· ···· • • ·· ·· · * « · • ·
• •
• • • · · • · ·
··· »· ·· ··
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с една от групите R4S(O)2R5N-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с една от групите R4S(O)2R5N(C1-C6) -алкил-.
В друго предпочитано изпълнение, R1 на съединението от метода е заместен с една от групите хидрокси-(С1-Сб)-алкил-.
(С2-С9)-Хетероциклоалкиловият заместител, ако присъства при R1 на съединението с формула I, представлява предимно група с формулата:
където m има значението, дадено по-горе, а
Z е СН2, NR2, О, S, SO, или SO2
За всяко от гореспоменатите методи от настоящето изобретение, R1 е предимно група с формулата:
)п която е заместена, както е описано по-горе за R1, където η е 0,1, или 2, където прекъснатата линия означава една евентуална двойна връзка в тази позиция.
В едно предпочитано изпълнение, η е 0 или 1.
В друго предпочитано изпълнение, η е 0; а прекъснатата линия представлява двойна връзка в тази позиция.
В друго предпочитано изпълнение, η е 1.
В друго предпочитано изпълнение, R1 е заместен с =0, =ΝΟΗ, СН2ОН, ^ОН
1Ие • ···· ·· · : 21··.
• · • ·· · ·· · · · · · • · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ··· или с комбинация от тях.
В друго предпочитано изпълнение, η е 0; R1 е заместен с =NOH; а прекъснатата линия представлява двойна връзка в тази позиция. В друго предпочитано изпълнение, η е 1; a R1 е заместен с =0, =ΝΟΗ, СН2ОН, или ^ОН ^Ме с комбинация от тях.
В едно предпочитано изпълнение, методът на настоящето изобретение включва прилагане на човек на количество от съединение, което е ефективно за избелване на кожата или за намаляване на пигментацията на кожата, избрано от групата, състояща се от:
4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон;
4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим; О-метил-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим;
О-бензил-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим; 3-(2,4-дихидроксифенил)-2-циклохексен-1 -он;
(±)-3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон; 3-(2,4-дихидроксифенил)-2-циклохексен-1 -он оксим;
(±)-3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим;
(±)-4-[3-(1 -пиперазинил)циклохексил]-1,3-бензендиол;
(±)-М-[3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]метансулфонамид; (±)-4-[3-(хидроксиметил)циклохексил]-1,3-бензендиол;
(±)-4-[3-(хидроксиамино)циклохексил]-1,3-бензендиол; цис/транс-4-[4-(хидроксиметил)циклохексил]-1,3-бензендиол; цис/транс-4-(4-хидрокси-4-метилциклохексил(-1,3-бензендиол;
(±)-О-метил-3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим; (±)-3-(2,4-дихидроксифенил)-1 -метилциклохексанол;
(±)-О-бензил-3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим; 3-(2,4-дихидроксифенил)-2-циклопентенон оксим;
(±)-3-(2,4-дихидроксифенил)циклопентанон;
• . · .:....· *··* ··· (±)-3-(2,4-дихидроксифенил)циклопентанон оксим;
и техни фармацевтично приемливи соли.
В едно друго предпочитано изпълнение, методът на настоящето изобретение включва прилагане на човек на количество от съединение, което е ефективно за избелване на кожата или за намаляване на пигментацията на кожата, избрано от групата, състояща се от:
4-(2,4-дихидроксифенил)-3 -циклохексен-1 -он; цис/транс-N- [4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил] -ацетамид;
цис-N- [4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил] -1 -бутансулфонамид;
транс-М-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]-метансулфонамид;
цис-Т<-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]-метансулфонамид;
4-[4-(4-хидроксифенил)циклохексил] -1,3-бензендиол; цис/транс-метил-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]ацетат транс-метил-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]ацетат;
цис-метил-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]ацетат; транс-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]оцетна киселина; цис-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил] оцетна киселина;
цис/транс-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]оцетна киселина;
цис/транс-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]ацетонитрил; цис/транс-4-[4-(2-аминоетил)циклохексил]-1,3-бензендиол;
(±)-4-(3,3-дифлуороциклохексил)-1,3-бензендиол;
(±)-3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанкарбоксамид; (±)-3-(2,4-дихидроксифенил)-К-хидроксициклохексанкарбоксамид;
(±)-3 -(2,4-дихидроксифенил)-Н-етилциклохексанкарбоксамид;
(±)-4-[3-хидрокси-3-(хидроксиметил)циклохексил]-1,3бензендиол;
*: 29·.. :::.·· :
*··’ ··· (±)-К-[3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]ацетамид; транс-4-(2,4-дихидроксифнил)циклохексил)-4-(диметиламино)бензоат;
цис/транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанкарбоксилна киселина;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексилетилкарбамат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексилциклохексилкарбамат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил-4-третбутилбензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-флуоробензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-трифлуорометилбензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-метоксибензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-метилбензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-хлоробензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-3,4-диметилбензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-3,4-дихлоробензоат;
транс-4-(4-(фенилсулфанил)циклохексил)-1,3-бензендиол; транс-4-(4-(фенилсулфонил)циклохексил)-1,3-бензендиол; [4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]-метил-пропионат;
етил-4-(2,4-дихидроксифенил)-1 хидроксициклохексан карбоксилат;
цис/транс-4-[4-(хидроксиамино)циклохексил]-1,3-бензендиол; транс-4-[4-(метоксиамино)циклохексил]-1,3-бензендиол;
и техни фармацевтично приемливи соли.
В едно предпочитано изпълнение, ефективното количество за избелване на кожата и намаляване пигментацията на кожата от • ;··· .: .”· ·**· ·· ·· · ......
: w . :
..........
съединение на метода от това изобретение е ефективно количество от съединението за инхибиране на тирозиназата.
Настоящето изобретение се отнася също и до метод за инхибиране на тирозиназа при човек, като методът се състои в прилагане към споменатия човек на ефективно за инхибиране на тирозиназата количество от съединенията, използвани в кой да е от гореизброените методи на настоящето изобретение.
Настоящето изобретение се отнася също до фармацевтичен състав за локално или трансдермално приложение за лечение на възпалително заболяване като псориазис, дерматит или акне или пърхут при човек, включващ фармацевтично приемлив носител и количество от съединение с формула I или от негова фармацевтично приемлива сол, използвано в кой да е от споменатите фармацевтични състави на изобретението, ефективно за лечението на такова заболяване или състояние.
Настоящето изобретение се отнася също до метод за лечение на възпалително заболяване като псориазис, дерматит или акне или пърхут при човек, включващ прилагане към споменатия човек на количество от съединение с формула I или от негова фармацевтично приемлива сол, използвано в кой да е от споменатите методи на изобретението, което количество е ефективно за лечението на такова заболяване или състояние.
Настоящето изобретение освен това се отнася до използване на кое да е от съединенията, използвано в кой да е от гореспоменатите методи на изобретението или кое да е съединение, използвано в кой да е от гореспоменатите фармацевтични състави на изобретението за да се приготви лекарство, за избелване на кожата или намаляване пигментацията на кожата при човек.
Понятието алкил, както се използва тук, ако не е споменато друго, означава наситени едновалентни въглеводородни радикали, с линейни разклонени или циклични групи или комбинация от тях. Всички заместители или функционални групи на алкиловата група
.:.../ *·· ··· както е показано тук, могат да бъдат заместени къде да е на алкиловата група.
Понятието арил, използвано тук се отнася до фенил или нафтил, евентуално заместен с един или повече заместители, предимно от нула до два заместителя, независимо избрани от халоген, ОН, (С1-Сб)-алкил, (СгСб)-алкокси, амино, (С1-Сб)-алкиламино, ди((С1-Сб)-алкил))амино, нитро, циано и трифлуорометил. Всички заместители или функционални групи на ариловата група, както е посочено тук, могат да бъдат заместени къде да е на ариловата група.
Понятието един или повече заместители, както се използва тук, се отнася до брой заместители които са равни на едно до максималния брой възможни заместители на база на броя възможни места за свързване.
Понятието халогено, както се използва тук, се отнася до халоген и, ако не е посочен друго включва хлоро, флуоро, бромо и йодо.
Понятието ацил, както е използвано тук, ако не е посочено друго означава радикал с общата формула RCO, където R е алкил, алкокси. арил, арилалкил, или арилалкокси и понятията алкил или арил имат значенията дадени по-горе.
Понятието ацилокси, както се използва тук, включва Оацилови групи, където ацил е дефиниран по-горе.
(Сг-С^-Хетероциклоалкил, когато се използва тук, се отнася до пиролидинил, тетрахидрофуранил, дихидрофуранил, тетрахидропиранил, пиранил, тиопиранил, ациридинил, оксиранил, метилендиоксил, хроменил, изоксазолидинил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3пиразолидин-1-ил, пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2тетрахидротиазин-2-ил, 1,3-тетрахидротиазин-3-ил, тетрахидротиадиазинил, морфолинил, 1,2-тетрахидродиазин-2-ил, 1,3тетрахидродиазин-1-ил, тетрахидроазепинил, пиперазинил, хроманил,
и т.н.. Специалистът в областта ще разбере, че връзката на споменатия (Сг-С^-хетероциклоалкилов пръстен може да се осъществи през въглеродния атом или през азотен хетероатом където е възможно.
(С2-С9)-Хетероарил, както се използва тук, се отнася до фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиролил, триазолил, тетразолил, имидазолил, 1,3,5-оксадиазолил,
1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,5-тиадиазолил, 1,2,3тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-триазинил, пиразоло[3,4-б]пиридинил, цинолинил, птеридинил, пуринил, 6,7дихидро-5Н-[1]пиридинил, бензо[Ь]тиофенил, 5,6,7,8-тетрахидрохинолин-3-ил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, тианафтенил, изотианафтенил, бензофуранил, изобензофуранил, изоиндолил, индолил, индолизинил, индазолил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензоксазинил и т.н.. Специалистът в областта ще разбере, че споменатият (С2-С9)хетероциклоалкилов пръстен може да се свърже през въглероден атом или през азотен хетероатом където това е възможно.
Съединенията с формула I могат да имат хирални центрове и следователно могат да съществуват в различни енантиомерни и диастереоизомерни форми. Това изобретение се отнася до всички оптични изомери, стереоизомери и тавтомери на съединенията с формула I, и техни смеси, и до всички фармацевтични състави и методи на лечение, дефинирани по-горе, които ги съдържат или използват съответно.
Формула I, както е дефинирана по-горе, включва и съединения идентични на описаните, но с тази разлика, че един или повече водородни, въглеродни или други атоми са заменени от техни изотопи. Такива съединения могат да се използват като
изследователски и диагностични средства във фармакокинетични изследвания на метаболизма и в анализи за свързване
Настоящето изобретение се отнася също така до фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни и базисни соли на кое да е от гореспоменатите съединения с формула I. киселините, които се използват за получаване на фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли от гореспоменатите базисни съединения на това изобретение са тези, са тези които образуват нетоксични киселиноприсъединителни соли, например соли съдържащи фармацевтично приемливи аниони, като например хлороводород, бромоводород, йодоводород, нитрат, сулфат, бисулфат, фосфат, кисел фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кисел цитрат, тартарат, битартарат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, захарат, бензоат, метансулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат, ртолуенсулфонат и памоат (напр., 1,1-метилен-бис-(2-хидрокси-3нафтоат)).
Подробно описание на изобретението
Съединението с формула I може да се получи както е описано в следващите реакционни схеми. Ако не е посочено друго, n, m, R2, R3, R4, R5, Z, и формула I в реакционните схеми и дискусии които следват са дефинирани както по-горе.
····
Схема 1
но он
I
·· · ·: : :
: str.. :::
• · · · ♦ ··· ··· ··· ··
Схема 3
(25)
I
Схема 4
Схема 6
Схема 7
Схема 8
9 999
9 : зз·..
• · ··· 999 Схема 9
z-<
Схема 10
: 34 ·> '
Схема 11
Схема 12
OPG (60)
OPG (61)
• · .:. .. .. ···
...... ··· ··
Υ, Υ’, Υ” показани в схемите по-горе представляват независимо един от друг кой да е от различните заместители при R1 както е дефинирано по-горе или водород, ако е необходимо.
Реакционни схеми 1 до 12 илюстрират различни методи на синтез на съединения с формула I. PG означава защитна група.
Съгласно схема 1, съединенията с формула (2) могат да се получат чрез защитаване на получен от търговската мрежа 4броморезорцинол (1). Подходяща защитна група като метоксиметил (МОМ) може да бъде въведена по конвенционалните методи, които са известни на специалиста в тази област на техниката. Така например, алкилиране на 4-броморезорцинол може да се извърши с два еквивалента метоксиметилхлорид в присъствието на диизопропиламин в халогениран разтворител при около 0°С до стайната температура.
Съединението с формула (3) може да се получи като се използват известни методи. Например чрез взаимодействието на съединения с формула (2) с n-бутиллитий в присъствието на Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилетилендиамин в подходящ разтворител, като тетрахидрофуран, последвано от прекъсване с триизопропилборат и хидролизиране с водна киселина, може да доведе до получаване на съединения с формула (3).
Съединенията с обща формула (5) могат да се получат като се използват конвенционални методи. Например третирането на съединенията с формула (4) с трифенилфосфин и бром в хлориран разтворител води до получаване на съединения с формула (5). При съединение (4) когато п=1 то може да се достави от търговската мрежа. (Albrich, Milwaukee, WI, USA).
Съединения c формула (6) могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула (3) със съединения с формула (5) при условия на свързване на Suzuki. Например реакцията на Suzuki може да се проведе като се използва паладиев тетракис (трифенилфосфин)паладий (пет молни процента), натриев карбонат
(два еквивалента) при загряване в подходяща система разтворители, (напр. диметоксиетан/вода) при около 80°С. Превръщане на съединения с формула (6) в съединения с формула (8) може да се проведе при стандартни редукционни условия като например водороден газ и метален катализатор като например родий върху двуалуминиев триокис при около стайна температура и атмосферно налягане. При премахване на защитата на съединения с формула (6) или (8) при подходящи условия, например когато защитната група е МОМ и загряване при 50°С в метанол с кисел Dowex се получават съединения с формула I, в които R1 е заместен с =0 (7), (9). От съединенията (7) или (9) могат да се получат други производни при стандартни условия за да се получат резорциноли с формула I, в които R1 е заместен с =NOR2. При загряване, например на съединения с формула (7) в подходящ разтворител (например етанол) при около 80°С с подходящия хидроксиламин хидрохлорид и триетиламин се получават аналози с формула I. Съединенията с формула I, в които R1 е заместен с NHOR2 могат да се получат от съединения с формула I, в които R1 е заместен с =NOR2 чрез редукция при стандартни реакционни условия, напр. натриев цианоборохидрид в оцетна киселина при или около стайна температура.
От съединенията с формула (8) могат, при стандартни условия, да се получат други производни, за да се получават резорциноли с формула I, при които R1 е дизаместен с флуоро. При обработка, например на съединенията с формула (8), с диетиламиносерен трифлуорид в подходящ разтворител, напр. диметоксиетан и след подходящо премахване на защитата ще се получат аналози с формула I.
Съгласно схема 2, съединенията с обща формула (10) са добре известни и могат да се получат, като се използват конвенционални методи (виж, напр. Crombie et al., 1982, J.Chem. Soc. Perkin Trans, I, 1485). Съединенията c формула (11) могат да се получат при реакцията на съединения с формула (2) с n-бутиллитий в присъствието на
··♦ · • · « «·· • · · ·· • · · « ·· • · · ·· ·· »· ···
N,N,N\N’-тетраметилетилендиамин в етерен разтворител, последвано от добавянето на съединение с формула (10). След дехидратация на съединенията с формула (11) при стандартни условия, напр. загряване на съединенията с формула (11) при около 110°С в апарат на DeanStark в присъствието на камфорсулфонова киселина в подходящ разтворител (напр. толуен) води до получаване на съединения с формула (12). При хидриране при стандартни условия, напр. като се използва газ водород и паладий върху въглен в етанол, се получават съединения с общата формула (13). След премахване на защитата при подходящи условия се получават резорциноли с формула I, в които R1 заместен с =0 (14). Съединения с формула (14) могат да се дериватизират допълнително при стандартни условия, при което се получават резорциноли с формула I, в които R1 е заместен с =NOR2. При загряване например на съединения с формула (14) в подходящ разтворител (напр. етанол) при около 80°С с подходящия хидроксиламин хидрохлорид и триетиламин се получават аналози с формула I. При продължаване на редукцията при стандартни условия се получават съединения с формула I, при които R1 е заместен с NHOR2. Съединенията с формула (14) могат да се защитят отново с подходяща защитна група, като напр. трет-бутилдиметилсилил при стандартни условия, при което се получават съединения с формула (15).
Съединенията с формула (15) могат да се дериватизират понататък, като се работи при стандартни условия. Например при метилениране като се използва подходяща реакция на Witting ще се получат съединения с формула (16), напр. при третиране на метилтрифенилфосфониев бромид с калиев трет-бутоксид в подходящ разтворител (напр. тетрахидрофуран) при температури между -78°С и 0°С, последвано от добавяне на съединение с формула (15), ще доведе до получаване на съединения с формула (16). Последващо превръщане в съединения с формула (18) при стандартни условия, напр.
хидробориране, при което се получават съединения с формула (17) и следващо окисление при използване на подходящи условия, като например пиридиниев бихромат в диметилформамид при стайна температура, води до получаване на съединения с формула (18). Съединения с формула (17) могат да се третират с алкилбромид в подходящ разтворител (напр. ацетон) в присъствието на калиев карбонат, при което се получават съединения с формула I, в които R1 е заместен с етерна група след подходящо премахване на защитата, напр. когато защитната група е трет-бутилдиметилсилил, може да се използва тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран. Алтернативно, съединения с формула (17) могат да се естерифицират при стандартни условия, напр. третиране с кисел хлорид в присъствието на триетиламин в хлориран разтворител при стайна температура. Съединения с формула (18) могат да се дериватизират за да се получат аналози като естери и амиди при условия, известни на специалиста в областта. Например, за получаване на амиди може да се използва третиране на съединения с формула (18) с изобутилхлороформат и триетиламин в хлориран разтворител при около 0°С, последвано от добавяне на подходящ амин. След премахване на защитата при подходящи условия води до получаване на съединения с формула I, при които R1 е заместен с амид.След премахване на защитата на съединения с формула (16), (17) и (18) при стандартни условия води до получаване и на съединения с формула I, при които R1 е заместен с метилен, хидроксилметил или карбоксилна киселина съответно.
Съгласно схема 3, съединения с формула (20) могат да се получат като се изходи от съединение (19), което може да се достави от търговската мрежа. Превръщане в съединения с формула (20) може да се проведе при стандартни условия, като например там, където защитната група е бензил, може да се извърши кондензация между съединение (19) и бензилалкохол при отстраняване на вода, като се ····
използва апарат на Dean-Stark в съответствие с добре известна методология. Кондензацията на съединения с формула (20) със съединения с формула (10) може да се извърши като се използват стандартни методи, например третиране на съединенията с формула (20) с база, като напр. литиев диизопропиламид в етерен разтворител, последвано от добавяне на съединение с формула (10) води до получаване на съединения с формула (21). При третиране на съединения с формула (21) с подходящ реагент като напр. Nбромосукцинимид в хлориран разтворител при около стайна температура може да доведе до получаване на съединения с формула (22). След това от съединения с формула (22) при подходящи условия могат да се получат да се получат съединения с формула (23). Такива условия включват третиране на съединения с формула (22) с база, като напр. 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен в подходящ разтворител като напр. Ν,Ν-диметилформамид при около 140°С. След третиране на съединенията с формула (23) в стандартни условия на хидриране, напр. газ водород и паладий върху въглен в етанол, води до получаване на съединения с общата формула (24) когато защитната група е бензил. След това могат да се получат съединения с формула (14) като съединенията с формула (24) се третират в кисели условия.
Превръщане на съединенията с формула (14) в съединения с формула I може да наложи използването на защитни групи, което е очевидно за специалиста в областта. Някои примери на такива съединения с формула I са дадени в схема 3. Превръщането на съединения с формула (15) до съединения с формула I могат да включват редукция на кетоновата група при стандартни условия, напр. натриев борохидрид в етанол. Получаването на други производни може да се извърши, напр. при използване на методи, описани на др. място в този документ за получаване на съединения с формула I, където Y’ може да бъде алкил, ацил или карбониламино. В примери, в които се използват ··· • ···· ·· · : ад·..
• · ··· ··♦ защитни групи е необходима подходящо премахване на защитата, за да се получат съединения с формула I.
Алтернативно , съединения с формула (15) могат да се обработват, за да се получат съединения с формула I, в които R1 е заместен с амид или сулфонамид. След третиране на съединения с формула (15) с бензиламин при редукционни условия на аминиране, напр. един еквивалент натриев триацетоксиборохидрид в подходящ разтворител (дихлороетан), последвано от хидриране при стандартни условия, напр. паладий върху въглен, газ водород, етанол, води до получаване на съединения с формула (25). Като се използват гореописаните методи могат да се синтезират съединения с формула I. Например съединения с формула (25) могат да реагират със сулфонилхлориди и кисели хлориди в хлориран разтворител в присъствието на база (напр. триетиламин) при стайна температура. При използване на подходящи реакционни условия се провежда премахване на защитата, при което се получават съединения с формула I, в които Y е сулфонамид или амидна група.
Съгласно схема 4, съединенията с формула (26) могат да се синтезират като се използват стандартни методи. Например съединенията с формула (6) или (8) могат да се хомологизират, като се използва реакция на Wittig и се обработят по-нататък, както е описано по-горе, за да се получат съединения с формула I. Съединенията с формула (26) или (16) от схема 2, могат също така да се подложат на дехидратация при стандартни условия, напр. каталитично количество осмиев тетрокисд и N-метилморфолин в етерен разтворител и след подходящо премахване на защитата се получават съединения с формула I, в които R1 е заместен с -(ОН)(СН2ОН).
Съгласно схема 5, съединения с формула (29) могат да се получат при взаимодействие на съединения с формула (6) или (8), както е описано по-горе в схема 3. Съединения с формула (29) и (25) могат да се дериватизират и чрез третиране с алкилиращо средство, ♦ · · · · · ·· «· · • •41 ·· · · · · ·· • “1· · · · · · · • ·· ·····♦ · • · ······ напр. алкилйодид в хлорирай’ ‘разтворител в” присъствието на триетиламин при около стайна температура, при което се получава съединение (30), след което се сулфонилират или се образува амидна връзка и защитата се премахва, за да се получат съединения с формула I, в която Υ е -N(R5)SO2R4 или еквивалентен амид, където R5 не е водород.
Съгласно схема 6, съединенията с формули (6), (8) или (9), (14) или (15) могат да се третират с подходящ органометален реагент, като напр. реагент на Grignard в етерен разтворител при температура между -78°С до 0°С, последвано от премахване на защитата, при което се получават съединения с формула I, в която R1 е заместен с (R2)OR2.
Съгласно схема 7, съединенията с формула (31) могат да се получат при условия, известни на специалистите в областта. След третиране на съединения с формула (6) или (8) с амин, като напр. пиперидин, в подходящ разтворител (напр. дихлороетан) и редуктор като напр. натриев триацетоксиборохидрид, последвано от премахване на защитата, се получават съединения с формула I, в която R1 е заместен с хетероцикъл, съдържащ азот.
Съгласно схема 8, съединенията с обща формула (33) могат да се получат като се използват конвенционални методи. Например взаимодействието на съединения с формула (2) с n-бутиллитий в присъствието на Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилетилендиамин в подходящ разтворител, като тетрахидрофуран, последвано от гасене с кетон (32) (от търговската мрежа - Aldrich), и хидролиза с воден разтвор на киселина, може да доведе до получаване на съединения с формула (33). След третиране на функционалните групи, както е описано в схеми 1-7 и схема 8 води след това до получаването на съединения с формула I.
Съгласно схема 9, съединенията с формула (15), (6) или (8) могат да се дериватизират по-нататък, за да се получат съединения с формула (34), като се използва стандартна реакция на Wittig или
_ · · ······
Wadworths-Emmon, последвано tn МбдхоДМцб* премахване на защитата. Съединенията с формула (34) могат да се редуцират като се използва стандартно хидриране, както е описано по-горе, за да се получат съединения, в които Y е ОН, О-алкил или аминоалкил. Стандартния метод на Wadworths-Emmon води до получаване също на съединения с формула (35). След редукция при подходящи условия се получават съединения с формула (36), които могат да се дериватизират понататък като се използват стандартни методи, описани по-горе в този документ, при което се получават съединения, в които ΝΥΎ” е амид, сулфонамид или аминоалкил.
Съгласно схема 10, съединенията с формула (10) могат да се превърнат в съединения с формула (37), като се използват стандартни методи на алкилиране. Съединение (10) например, може да се третира с подходяща база, като напр. литиев диизопропиламид в подходящ разтворител като тетрахидрофуран при температура между -78°С и 0°С, последвано от добавяне на подходящо алкилиращо средство. На специалистите в областта са известни такива алкилиращи средства, които могат да включват хлоро-, бромо- или йодосъедиенния; епоксиди; алдехиди; азиридини; α,β-ненаситени естери, кетони или амиди; ацилхлориди; електрофилни източници на кислород като напр. Мо(СО)5-пиридин (Crimmons, Μ. Т. et al., 1992, J. Am. Chem. Soc., 114:5445); или електрофилни източници на азот, като напр. 2,4,6триизопропилбензен сулфонилацид (Evans, Р. A. t al., 1992, Tetrahedron Lett. 33:6959). Такива алкилиращи средства могат да се доставят от търговската мрежа или могат да се получат по стандартни методи, известни на специалиста в областта.
Съединения с формула (37) могат да се третират по-нататък като се използва методология, подобна на описаната по-горе. Например, алкилиране на съединение с формула (37) при условия на кинетично депротониране (виж напр. Корка, I. and Rathke, М. W., 1981, J. Org. Chem. 46:3771), последвано от алкилиране, както е описано по-горе, ····· · ·· ·· * ·: :<u. . : : . : :
• ♦ · · · · · л а води до получаване на съединения *с формула (38)*.’Алтернативно, при алкилиране на съединения с формула (37) при условия на термодинамично депротониране (Корка and Rathke, 1981, по-горе), последвано от алкилиране, както е описано по-горе, се получават съединения с формула (45). Последващо алкилиране или третиране на функционалните групи, известно на специалиста в областта, както е описано на др. място в този документ, последвано от отстраняване на карбонилната защитна група при стандартни условия, напр. воден разтвор на солна киселина при около 0°С до 50°С, води до получаване на съединения с формули (40), (46) и (49).
Съединенията с формула (37) могат също така да се защитят с подходяща защитна група, напр. етилендитиокетал, и след отстраняване на кеталзащитната група при стандартни условия, напр воден разтвор на солна киселина при 0°С до 50°С води до понататъшно функционализиране на циклоалкиловия пръстен, като се използва методологията, описана по-горе, при което се получават съединения с формула (44).
Съгласно схема 11, съединенията с формула (50) могат да се получат от съединения с формула (10), като се използва известна методология (виж, напр. Adam. W. et al., 1989, Tetrahedron Lett. 30:6497) (Ts=ro3iui). При стандартно третиране на функционалните групи се получават съединения с формули (55) и (57). При разцепване на оксирановия пръстен с амин се получават съединения с формула (51). Алтернативно, при катализирана с киселина хидролиза се получават съединения с формула (52). При превръщане на съответния алкохол в отцепваща се група, като напр. р-толуенсулфонил води до нуклеофилно заместване с редица нуклеофилни съединения при известни стандартни условия. Такива нуклеофили включват амини, тиолати, алкоксиди и нуклеофили на основата на въглерод като цианид, които могат да се доставят от търговската мрежа или да се
получат по стандартни методи,* добре ’познати на специалистите в областта.
Съединенията с формули (40), (44) и (49) могат да се получат като се използват методите, описани по-горе или чрез други методи, известни в областта, така че заместителите при R1 да имат значенията, дефинирани по-горе.
Съгласно схеми 10 и 11, кетоните с формули (37), (38), (40), (42), (43), (44), (45), (46), (47), (49), (51), (54), (55), и (57) могат да се третират допълнително, както е описано в схеми 1-9 по-горе и да се превърнат в съединения с формула I, както е описано в схеми 2 иЗ.
Съгласно схема 12, съединенията с формула I, могат да се получат също така като се използва методологията, описана по-горе. Съединенията с формула (58) могат да се превърнат в съединения с формула I, като се използват описаните в схеми 1-11 методи.
Специалистите в областта ще оценят, че функционалните групи на междинните съединения от процесите, описани по-горе може да се нуждаят от защита със защитни групи. Използването на защитни групи е известно и е описано подробно освен на различни места и в: Protecting groups in Organic Chemistry, J.W.F. McOmie, (ed), 1973, Plenum Press; and in: Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W.Green & P.G.M. Wutz, 1991, Wiley-Interscience.
Съединенията c формула I, които по природа са базични, могат да образуват голямо разнообразие от различни соли с различни неорганични и органични киселини. Въпреки че такива соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за прилагането им на животни, в практиката често е желателно първоначално от реакционната смес да се изолира съединение с формула I като фармацевтично неприемлива сол и след това просто да се превърне обратно в свободното базично съединение чрез третиране с алкален реагент и впоследствие свободната база да бъде превърната във фармацевтично приемлива киселинно присъединителна сол. Киселинно присъединителните соли ·· ··· · · · ·· • ΑΛ ... . · · . ·· ······ · на активните базични съединеьйтя.от това*изобретение се получават лесно посредством третиране на базичното съединение с практически еквивалентно количество от избраната минерална или органична киселина в среда на воден разтворител или в подходящ органичен разтворител като метанол или етанол. При внимателно изпаряване на разтворителя лесно се получава желаната твърда сол.
Тези съединения с формула I, които по природа са кисели, могат да образуват основни соли с редица фармацевтично приемливи катиони. Примерите за такива соли включват солите с алкални и алкалоземни метали и по-специално натриевите и калиеви соли. Тези соли могат да бъдат получени по конвенционалните методи. Химическите бази, които се използват като реагенти за получаване на фармацевтично приемливи базични соли от това изобретение са тези, които образуват нетоксични базични соли с киселите съединения с формула I. Такива нетоксични базични соли включват тези, получени от фармацевтично приемливи катиони като натриев, калиев, калциев, магнезиев и др. Тези соли могат да бъдат получени лесно чрез третиране на съответните кисели съединения с воден разтвор, съдържащ желаните фармацевтично приемливи катиони и след това изпаряване на получения разтвор до сухо, за предпочитане при понижено налягане. Алтернативно те могат да бъдат получени също и чрез смесване на нисши алканолови разтвори на киселите съединения и желания алкалнометален алкоксид и след това изпаряване на получения разтвор до сухо, както беше описано преди това. И в двата случая е за предпочитане да се използват стехиометрични количества от реагентите с цел да се осигури пълното извършване на реакцията и да се получат максимални добиви от желания продукт.
Съединението с формула I и техните фармацевтично приемливи соли (наричани оттук нататък активните съединения, използвани в това изобретение) са полезни за лечение на нарушения в човешката
• ·· · · · · · · · пигментация, в това число слънйев» и обикновени -петна (в това число петна, свързани с възрастта и увреждане на черния дроб), мелазма/хлоазма и хиперпигментация след възпалително заболяване. Такива съединения намаляват съдържанието на меланин в кожата посредством инхибиране произвеждането на меланин, независимо дали последният е получен органично или в отговор на УВ облъчване (като излагане на слънце). Така активните съединения, използвани в това изобретение, могат да бъдат прилагани за намаляване на съдържанието на меланин в кожата при непатологични състояния, така че да доведат до избледняване на цвета на кожата, което е желателно за използващия ги, или да предотвратят натрупване на меланин в кожа, която е изложена на УВ облъчване. Те могат да бъдат използвани също така и в комбинация със средства за почистване чрез пилинг на кожата (в това число почистващи лицето средства на основата на гликолова киселина или трихлорооцетна киселина), за да изсветлее цвета на кожата и да бъде предотвратена повторната пигментация. Подходящите дозировки, количеството на всяка прилагана доза и определените интервали между дозите от всяко активно вещество зависят от използваното специфично активно вещество, от състоянието на пациента, което ще бъде лекувано и от естеството и остротата на лекуваното увреждане или състояние. Активното съединение се прилага предимно в количество и на интервали, които водят до желаното лечение или подобрение на лекуваното заболяване или състояние.
Активните съединения, използвани в това изобретение, могат да бъдат прилагани в комбинация с екраниращи слънцето вещества (УВАили УВБ-блокери), за предотвратяване на повторната пигментация, за защита срещу предизвикано от слънцето или от УВ лъчи потъмняване или за повишаване на тяхната способност да намаляват количеството на меланин в кожата и избелващото им действие върху нея. Едно активно съединение, използвано в настоящето изобретение може да се използва също в комбинация с ретинова киселина или нейните производни или с всякакви съединения,’· които* вЗЯймодействат с рецепторите на ретиновата киселина и ускоряват или повишават способността на съединенията от изобретението да намаляват съдържанието на меланин в кожата и избелващото им действие върху нея. Едно активно съединение, използвано в настоящето изобретение може да се използва също така в комбинация с 4-хидроксианизол.
Активните съединения, използвани в това изобретение, могат да бъдат прилагани в комбинация с аскорбинова киселина, нейните производни и продукти на основата на аскорбинова киселина (като магнезиев аскорбат) или други вещества, действащи по антиоксидантен механизъм (като ресвератрол), които ускоряват или повишават способността на съединенията от изобретението да намаляват съдържанието на меланин в кожата и избелващото им действие върху нея.
Изобретението се отнася също до методи за избелване или намаляване пигментацията на кожата, при които съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и един или повече активни компоненти от споменатите по-горе се прилагат заедно като част от един и същ фармацевтичен състав, както и до методи, при които те се прилагат отделно като част от един подходящ режим на дозиране, предназначен за постигане на ефект от комбинираната терапия. Подходящите дозировки, количеството на всяка прилагана доза и определените интервали между дозите от всяко активно вещество зависят от специфичната комбинация от използваните активни вещества, от състоянието на пациента, което ще бъде лекувано и от естеството и остротата на лекуваното увреждане или състояние. Такива допълнителни активни компоненти обикновено се прилагат в количество, по-малко или равно на това, в което те са ефективни като самостоятелни средства за лечение чрез локално прилагане. Одобрените от Федералната лекарствена асоциация дозировки за *: ί»·.
такива активни средства, получили* идобрййии от същата асоциация за прилагане на хора, са общодостъпни.
Активните съединения от настоящето изобретение се прилагат основно под формата на фармацевтични състави, съдържащи наймалко едно от съединенията с формула (I), заедно с фармацевтично приемлив носител или разредител. Такива състави обикновено се произвеждат по конвенционален начин като се използват твърди или течни носители или разредители, подходящи за локално прилагане под формата на разтвори, гелове, кремове, желета, пасти, лосиони, помади, мехлеми, аерозоли и др.
Примери за носители за нанасяне на активните съединения от това изобретение включват воден или водно-алкохолен разтвор, емулсия от типа масло във вода или вода в масло, емулгиран гел или двуфазна система. За предпочитане е съставите съгласно изобретението да са под формата на лосиони, кремове, гелове, маски, микросфери или наносфери или везикулни дисперсии. В случая на везикулни дисперсии липидите, от които са получени везикулите могат да бъдат от йонен или нейонен тип, или смес от тях.
Както се използва тук изразът “количество от съединението с формула I за избелване на кожата или за намаляване пигментацията на кожата” и т.н. означава количество или концентрация от съединението, което може забележимо да избели кожата или намали пигментацията при човек, както е дефинирано при кой да е стандартен анализ. Активното съединение се прилага обикновено под формата на фармацевтичен състав и за стандартен курс на лечение, при който се постига желания резултат за ицбелване на кожата.
Както се използва тук изразът “ефективно за инхибиране на тирозиназата количество от съединение с формула I” и т.н. означава количество или концентрация от съединението, което може
··· «··· ···· • 4Λ· · · · · · · • ·· ··♦··· · забележимо да инхибира тирозиназиата активност·‘при‘човек, както е дефинирано при кой да е стандартен анализ.
Както се използва тук изразът “количество от съединението с формула I, с което може да се лекува възпалително заболяване като псориазис, дерматит или акне или да се лекува пърхут” и др. означава количество или концентрация от съединението, което може забележимо да подобрява, намалява, отстранява, забавя или ! предотвратява развитието на кой да е симптом или състояние, свързани с или предизвикани от такова заболяване или състояние при човек, както е дефинирано при кой да е стандартен анализ.
•
В депигментиращите състави съгласно настоящето изобретение j концентрацията на активните съединения от изобретението обикновено е от 0.01 и 10%, за предпочитане от 0.1 до 10%, по отношение на общото тегло на състава.
Съставите от това изобретение могат евентуално да съдържат овлажнител, повърхностно активно вещество, кератолитик, противовъзпалително средство, комплексно действащо средство, антиоксидант, консервант, ароматизиращо или екраниращо слънцето средство.
® Способността на активните съединения да инхибират тирозиназата може да бъде определена като се използват следните методи.
1. Анализ на тирозиназата (DOPA оксидаза) с използване на клетъчен лизат ί В анализа на клетъчния лизат и при скрининга е използвана j човешка меланомна клетъчна линия, SKMEL 188 (лиценз от Memorial | Sloan-Kettering). В анализа, съединения и L-дихидроксифенилаланин | (L-DOPA) (100 pg/ml) са инкубирани с клетъчните лизати, съдържащи j човешка тирозиназа, в продължение на 8 часа, след което пробите са ·· ·· · · · · ·· • 5G· · · · · · · • · · ····♦* · отчетени при 405 nm. Активността на съединениятаъ анализа на DOPA оксидазата съответства много добре на тази от анализа на тирозин хидроксидаза при използване на ЗН-тирозин като субстрат. Повечето от съединенията, изпитани посредством този анализ, показват IC50 помалко от 10 μΜ. Например съединението от пример 23, т.е. (±)-3-(2,4дихидроксифенил)циклопентанон оксим показва IC50 в този анализ от около 2 μΜ.
2, Анализ на меланин в човешки първични меланоцити:
Съединенията са инкубирани с човешки първични меланоцити в присъствието на хормон, стимулиращ а-меланоцита (α-MSH), в продължение на 2-3 дни. След това клетките са лизирани с натриев хидроксид и натриев додецилсулфат (SDS) и меланиновите сигнали са отчетени при 405 nm. Алтернативно към клетките е прибавен 14СDOPA в комбинация с инхибитори на тирозиназа и неразтворимият в киселина 14С-меланин е отчетен количествено посредством сцинтилационен брояч. Концентрациите IC50 отразяват силата на инхибиране на съединенията в новия меланинов синтез, който е стимулиран от a-MSH.
3· Анализ на тирозин киназа (ТК)
Анализът на тирозин киназа се извършва при използване на пречистен тирозин киназен домен от c-met, erb-B2 или IGF-r. В анализа е използвано специфично антитяло срещу фосфорилирани тирозинови остатъци. Колориметричните сигнали са получени от пероксидаза от хрян, която е конюгирана към антитялото.
4. Модел, еквивалентен на човешка кожа
Смес от човешки меланоцити и кератиноцити се отглежда в междинна фаза въздух-течност. Тъканията култура образува триразмерна структура, която хистологично и микроскопски наподобява на епидермиса на човешката кожа. Изпитваните ·· · ·· · · · · ·· • я»·,.
• · · · · · · · съединения се прибавят отгоре**йЪрху !01еТЛите,*’за ’Да се имитира локалното (топично) нанасяне на лекарството. След инкубиране със съединенията (10 μΜ) в продължение на 3 дни клетките са измити обилно и лизирани за анализ на DOPA оксидазата.
5. Анализ на IL-1 (интерлевцин-1)
За оценка на ефекта на съединенията върху секрецията на IL-1 в модела, еквивалентен на човешка кожа, може да се използва анализа на IL-la посредством ELISA (система за изследователски цели). IL-la е провъзпалителен цитокин и играе роля в предизвиканото от UV възпаление на кожата.
6. Изследване in vivo
В изследването са използвани черни или тъмнокафяви морски свинчета с еднороден цвят на кожата. На животните е прилаган два пъти дневно, пет дни седмично в продължение на 4-8 седмици разтвор на изпитваното съединение (5% в етанол:пропиленгликол, 70:30) и контролен разтворител. При този анализ депигментирането на кожата се определя като от светлинното отражение на третираната кожа се извади светлинното отражение на нетретираната кожа.
Настоящето изобретение се илюстрира със следния пример. Разбира се обаче, че изобретението не се ограничава до отделните детайли на този пример. Точките на топене не са коригирани. Протонният ядреномагнитен резонансен спектър (400 MHz 3Н NMR) е снет за разтвори в db-DMSO, CDC13 или d4-MeOH и положението на пиковете е представено в милионни части (ppm) по отношение на тетраметилсилан (TMS). Формата на пиковете е определена както следва: s - синглет, d - дублет, t - триплет, q - квартет, m - мултиплет, b - широка.
• · · · · · ·; Ь. .
Примери за изпълнение на изо(?рОДние¥0
Следващите примери са дадени само за илюстрация и не ограничават обхвата на настоящето изобретение.
Примери
Междинно съединение 1 1-Бромо-2,4-бис(метоксиметокси)бензен
Изсушена в сушилня 250 ml облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка, под аргон се зарежда с 4-броморезорцинол (9.45 g, 50 mmol) и СН2С12 (50 ml). При разбъркване суспензията се охлажда до 0°С и посредством спринцовка като една порция се добавя диизопропиламин (19.1 ml, 110 mmol). Разбъркването на червения разтвор продължава още 10 минути, след което на капки през спринцовка се добавя метил хлорометилетер (10.7 ml, 120 mmol) като се следи вътрешната температура да не превишава 10 °C. След това полученият жълт разтвор се оставя през нощта да се затопли до стайна температура. В реакционния съд се добавя разтвор на амониев хидроксид (50 ml, 50%) и разбъркването продължава 1 час. Сместа се изсипва в делителна фуния и фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира с СН2С12 (3x30 ml) и обединените органични фази се измиват със солев разтвор (20 ml), изсушават се с безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум, при което се получава оранжево масло. Пречистването се провежда с бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/петролев етер, 1:1, обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като светложълто масло. 0H(CDC13) 7.42(1Н, d), 6.88(1Н, d), 6.64(1Н, dd), 5.24(2Н, s), 5.15(2Н, s), 3.53(3H, s), 3.48(3H, s).
Междинно съединение 2
8-Г2.4-Бис(метоксиметокси)фенил1-1.4-диоксаспиро[4.51декан-8-ол Облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка, под аргон се зарежда с 1-бромо-2,4-бис(метоксиметокси)бензен (2.00 g, 7.2 mmol) и *··· • · »·. .
• · · · · • · · · • · · «« ·
THF (50 ml). Посредством спринцовка като една порция се добавя Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилетилендиамин (2.3 ml, 15.2 mmol) и при разбъркване суспензията се охлажда до -78°С. На капки чрез спринцовка се добавя п-бутиллитий (9.5 ml, 15.2 mmol, 1.6 М в хексан). Полученият жълт разтвор се бърка 1 час при -78°С и посредством спринцовка бавно се добавя разтвор на 1,4-циклохександион моноетиленкетал (1.35 g, 8.7 mmol) в THF (25 ml). След това полученият разтвор се бърка 1 час при -78°С и се оставя през нощта да се затопли до стайна температура. В реакционния съд се добавя солна киселина (20 ml, 2М) и реакционната смес се бърка интензивно в
продължение на 15 минути. Добавя се етилацетат (100 ml) и сместа се изсипва в делителна фуния. Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (3x20 ml) и обединените органични фази се измиват със солев разтвор (20 ml), изсушават се с безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират, при което се получава оранжево масло, което се пречиства с бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/петролев етер, 45:55, обем/обем), при което се
изолира съединението от заглавието (1.42 g, 56%) като безцветно масло, m/z (ES+) 337 (М-Н2О + Н)+; b^CDC^) 1.61-1.64(2Н, т), 2.002.18 (6Н, т), 3.44 (ЗН, s), 3.48 (ЗН, s), 3.90-3.97 (4Н, т), 5.11 (2Н, s), 5.24(2Н, s), 6.64(1Н, dd), 6.82(1Н, d), 7.20 (1Н, d).
Междинно съединение 3
8-(2,4-Бис(метоксиметокси)фенил1-1,4-диоксаспиро[4.51дец-7-ен
В облодънна колба от 50 ml, снабдена с магнитна бъркалка и апарат на Dean Stark се поставя 8-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]-1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-ол (1.40 g, 3.95 mmol). Добавя се толуен (30 ml), последван от камфорсулфонова киселина (10 mg). При разбъркване разтворът се вари под обратен хладник 1 час, охлажда се и се добавя наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). Сместа се изсипва в делителна фуния и фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (2x15 ml) и обединените органични • ···· · ·· ·* · ·· · ·· · · · · ·· • · ······ ······ ··· ·· ·· ··· фази се измиват със солев разтвор (15 ml), сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и след това се концентрират под
вакуум, при което се получава оранжево масло, което се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/петролев етер, 45:55, обем/обем), при което се получава съединението от заглавието (0.94 g) като безцветно масло. 6H(CDC13) 1.84(2Н, t), 2.41-2.43 (2Н, т), 2.56-2.62 (2Н, т), 3.47 (6Н, s), 3.98-4.02 (4Н, т), 5.13 (4Н, s), 5.58-5.63(1Н, т), 6.64(1Н, dd), 6.78(1Н, d), 7.08 (1Н, d).
Междинно съединение 4
8- [2,4-Бис(метоксиметокси)фенил1 -1,4-диоксаспиро [4.51 декан 8-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен (0.950 g, 2.83 mmol) и паладий (200 mg, 10% върху въглен) се бъркат под водородна атмосфера в продължение на 15 часа. След това сместа се филтрува през целит и се измива с етилацетат. Филтратът се суши до сухо, при което се получава продуктът от заглавието (0.955 g, 100%) като безцветно масло. 8H(CDC13) 1.67-1.87(8Н, т), 2.90-2.99 (1Н, т), 3.46 (ЗН, s), 3.48 (ЗН, s), 3.97 (4Н, s), 5.12 (2Н, s), 5.18(2Н, s), 6.65(1Н, dd), 6.78(lH,d), 7.12 (lH,d).
Междинно съединение 5
4-[2.4-Бис(метоксиметокси)фенил1циклохексанон
В облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се поставя 8[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]-1,4-диоксаспиро[4.5]декан (3.20 g, 9.47 mmol) и метанол (15 ml). Към получения разтвор, при разбъркване се добавя наведнъж воден разтвор на НС1 (50 ml, 1.00 М). при стайна температура и реакционната смес се бърка в продължение на 1.5 часа. Добавя се наситен воден разтвор на натриев бикарбонат до неутрализиране на реакционната смес и разтворителят се отдела при понижено налягане. Остатъкът се разделя между етилацетат и вода (10 ml) и водната фаза се екстрахира с етилацетат (3x20 ml). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор (10 ml) и се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум.
• ··«· · · · ♦* · ·· · ········ : w.. :::.:: :
• 9 ······ ··· ··· ··· ·· ·· ···
Суровият продукт се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/петролев етер, 1:4, обем/обем), при което се получава съединението от заглавието (2.20 g, 60%) като бял прах.
Междинно съединение 6 3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил1-2-циклохексен-1-он
Воден разтвор на натриев карбонат (2 ml от 6М разтвор) и 2,4бис(метоксиметокси)фенилборонова киселина (120 mg) в етанол (2 ml) се добавят към разтвор от паладиев тетракис(трифенилфосфин) (57 mg) и 3-бромо-2-циклохексен-1-он (87 mg) в диметоксиетан (3 ml) и сместа се вари под обратен хладник. След 6 часа, сместа се разпределя между вода (50 ml) и етилацетат (100 ml). Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, при което се получава масло, което се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/петролев етер, 1:3, обем/обем) за да се получи съединението от заглавието като масло (120 mg, 83%). 8н (CDCI3) 2.10 (2Н, квинтет), 2.47 (2Н, t), 2.74 (2Н, ш), 3.476 (ЗН, s), 3.484 (ЗН, s), 5.185 (2Н, s), 5.190 (2Н, s), 6.21 (1Н, m), 6.71 (1H, dd). 6.85 (lH,d), 7.16 (lH,d).
Междинно съединение 7 (±)-3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил1циклохексанон Суспензия от 3-[2,4-бис(метокиметокси)фенил]-2-циклохексен1-он (300 m g) и паладиев катализатор (50 mg, 10% паладий върху въглен) в етанол се бърка при стайна температура под 1 атмосфера водород. След 16 часа, сместа се филтрува през целит и филтратът се изпарява под вакуум. Продуктът се разтваря в дихлорометан (15 ml). Добавят се целит и пиридиниев хлорохромат (430 mg) и сместа се бърка при стайна температура. След 3 часа, сместа се филтрува през слой от силициев диоксид и се елуира с петролев етер/етилацетат (10:3, обем/обем), след това се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2, петролев етер/етилацетат 4:1 обем/обем) при което се получава съединението от заглавието като масло (200 mg, 70%). 6н (CDCI3) 1.7-
• · · ····♦· · • · ······
1.9 (2Н, припокриване m), 2.05*(1Н, m), 2.15 (1Н, m), 2.35-2.60 (4H, припокриване m), 3.37 (1Н, m), 3.490 (ЗН, s), 3.492 (ЗН, s). 5.15 (2H. s). 5.20 (2H, s), 6.70 (1H, dd), 6.82 (1H, d), 7.09 (1H, d).
Междинно съединение 8
3-(2,4-Диметоксиметоксифенил)-2-циклохексен-1 -он оксим 3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]-2-циклохексен-1 -он(200 mg), хидроксиламин хидрохлорид (72 mg) и триетиламин (0.14 ml) се варят под обратен хладник в етанол (10 ml). След 3 часа, охладената реакционна смес се разпределя между вода и етилацетат. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, при което се получава съединението от заглавието като масло (206 mg, 99%) m/z (ES+) 308 (М+Н)+.
Междинно съединение 9 (±)-1 - {3 - [2,4-бис(метоксиметокси)фенил1 циклохексил} пиперазин (±)-3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]циклохексанон (80 mg) и пиперазин (24 mg) се разтварят в дихлороетан (5 ml) и се бърка 1 час при стайна температура и под аргон. Добавя се тетраметиламониев триацетоксиборохидрид (79 mg) и разбъркването под аргон продължава. След 16 часа, се добавят допълнителни порции пиперазин (24 mg) и тетраметиламониев триацетоксиборохидрид (79 mg) и разбъркването продължава. След допълнителни 6 часа, на капки се добавя ледена оцетна киселина до получаване на разтвор, и разбъркването продължава при стайна температура. След допълнителни 16 часа, реакционната смес се разпределя между натриев хидрогенкарбонат (20 ml наситен разтвор) и етилацетат. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3x20 ml), и обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез колонна хроматография (S1O2, дихлорометан/метанол, 9:1 обем/обем), при което се получава
• ···· ·· · 9 99 ·· · • 9 9 9 · · ··
• · • * · 9 9 9 • 99 9 9 99 ··
съединението от заглавието като мръснобяло твърдо вещество (52 mg, 53%) и смес от диастереоизомери; m/z (ES+) 365 (М+Н)+.
Междинно съединение 10 (±)-3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил1циклохексиламин
Никелов хлорид хексахидрат (77 mg) и натриев борохидрид (24 mg) се добавят при разбъркване към разтвор от (±)-3-[2,4бис(метоксиметокси)фенил]циклохексанон оксим (50 mg) в метанол (2 ml). След 0.5 часа, се добавя вода докато кипенето прекъсне, реакционната смес се филтрува, с метанол. Обединените филтрати и промивни води изпаряват под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, дихлорометан/метанол, 9:1 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като безцветно масло (31 mg, 65%) и смес от диастереоизомери; m/z (ES+) 295 (М+Н)+.
Междинно съединение 11 (±)-N- {3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил1циклохексил} метансулфонамид
Триетиламин (0.014 ml) и метансулфонилхлорид (8 μΐ) се добавят към разтвор от (±)-3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклохексиламин (27 mg) в дихлорометан (1 ml), и сместа се разбърква под аргон при стайна температура. След 1 час, сместа се разпределя между етилацетат (20 ml) и натриев хидрогенкарбонат (20 ml от наситен воден разтвор). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (2x20 ml), и обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум при което се получава съединението от заглавието като масло и смес от диастереоизомери; m/z(ES+) 374(М+Н)+.
Междинно съединение 12 (±)-2,4-Бис(метоксиметокси)-1 -(3 -метиленцикл охексшрбензен
Калиев трет-бутоксид (50 mg) се добавя към суспензия от метилтрифенифосфониев бромид в тетрахидрофуран (4 ml) при 0°С.
• ♦··· • · · • ·· · · ··· · · · · ·
: 58··..
• · • · · · * · ♦·· ··
След 0.5 часа, се добавя разтвор от (±)-3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклохексанон (100 mg) в тетрахидрофуран (1 ml, и сместа се оставя да се затопли до стайна температура. След 16 часа, реакционната смес се разпределя между амониев хлорид (30 ml от наситен воден разтвор) и етилацетат. Водната фаза се екстрахира с допълнително количество етилацетат (2х 30 ml), и обединените органични екстракти се измиват със солев разтвор (30 ml), суши се над магнезиев сулфат, и се изпарява под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин, 4:1 обем/обем) при което се получава съединението от заглавието като бледожълто масло (80 mg, 81%). 5н (CDCI3) 1-50 (2Н, т), 1.90 (2Н, т), 2.05 (1Н, т), 2.16 (1Н, т), 2.35 (1Н, т), 2.44 (1Н, т), 2.97 (1Н, т), 3.44 (ЗН, s), 3.48 (ЗН, s), 4.64 (1Н, s), 4.69 (1Н, s). 5.13 (2Н, s), 5.17 (2Н, s), 6.68 (1Н, т), 6.77 (1Н, т), 7.12 (1Н, d).
Междинно съединение 13 (±)-{3-12.4-Бис(метоксиметокси)фенил1циклохексил}метанол
9-Борабициклононан (2.7 ml от 0.5М разтвор в тетрахидрофуран) се добавя при разбъркване към разтвор от (±)-2,4бис(метоксиметокси)-1-(3-метиленциклохексил)бензен (80 mg) в тетрахидрофуран (2 ml) при 0°С под аргон. След 1 час при 0°С, реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и разбъркването продължава. След 2 часа, реакционната смес се охлажда до 0°С и се добавя вода (0.1 ml). След като кипенето престане, се добавят водороден пероксид (1 ml of a 30% разтвор тегло/обем) и натриев хидроксид (1 ml от 2М разтвор) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура. След още 16 часа, реакционната смес се охлажда до 0°С. Добавя се наситен воден разтвор на натриев метабисулфит докато не се открива окислител с индикаторна хартия, и реакционната смес се екстрахира с етилацетат (3x30 ml). Обединените органични екстракти се измива с вода (20 ml), ши
•· · ···· · · ·· :55··.. :::.:: :
• · .··.·· ...... ··· ·· ·· ··· сушат се над магнезиев сулфат, и се изпаряват под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин, 1:1 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието as а като светлокафяво масло (46 mg, 54%); m/z (ES+) 311 (Μ+Η)+·
Междинно съединение 14 (±)-3-[2.4-Бис(метоксиметокси)фенил1ииклохексанон оксим Хидроксиламин хидрохлорид (71 mg), триетиламин (0.17 ml) и (±)-3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклохексанон (200 mg) се варят под обратен хладник в етанол (8 ml). След 0.75 часа, реакционната смес се изпарява под вакуум и остатъкът се разпределя между етилацетат (100 ml) и вода (100 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (2x100 ml), и обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/ бензин, 1:1 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието as а като бледожълто масло (197 mg, 94%); m/z (ES+) 310 (М+Н)+
Междинно съединение 15 (±)-N- (3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил1циклохексил хидроксиламин Боран (0.412 ml от 1М разтвор в тетрахидрофуран) се добавя при разбъркване към разтвор от (±)-3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклохексанон оксим (85 mg) в тетрахидрофуран (2 ml) при 0°С под аргон. След 2 часа, се добавя оцетна киселина (1 ml) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура. След 16 часа, се добавя натриев хидрогенкарбонат (20 ml от наситен воден разтвор), сместа се екстрахира с етилацетат (3x20 ml) и обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез бърза колонна хроматография (S1O2, дихлорометан/метанол, 9:1 обем/обем), при което се получават две съединения като прозрачна смола, които са определени като
» ·· • 4 ·
·· • ·· · · • « ··
• • 60··. .
• • • * ·
··· · · • 6 ··
диастереоизомери на съединението от заглавието; транс-изомер (12 mg, 14%) m/z (ES+) 312 (М+Н)+; цис-изомер (0.017 g, 20%) m/z (ES+) 312 (M+H)+.
Междинно съединение 16
4- [2,4-Бис(трет-бутил(диметил)силил1 окси} (Ьенил)циклохексанон
4-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексанон (400 mg) се разтваря в диметил формамид (3ml) при разбъркване. Добавят се последователно трет-бутилдиметилсилил хлорид (704 mg), имидазол (660 mg) и 4-диметиламинопиридин (3 mg). След 4 часа, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разпределя между етилацетат (20 ml) и вода (5 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (2x10 ml), и обединените органични фази се измиват със солев разтвор (10 ml), сушат се над безводен магнезиев сулфат, и се концентрират при понижено налягане, при което се получава кафяво масло. След пречистване чрез бърза колонна хроматография (SiO2 с елуент етилацетат/петролев етер, 1:9 обем/обем), се получава съединението от заглавието като бели люспи (750 mg, 89%). бн (CDCI3): 0.18 (6Н, s), 0.20 (6Н, s), 0.97 (9Н, s), 1.03 (9Н, s), 1.72-1.87 (2Н, ш), 2.15 - 2.17 (2Н, т), 2.42-2.48 (4Н, т), 3.33 (1Н, tt), 6.32 (1Н, d). 6.39 (1Н, dd), 6.94 (1Н, d); m/z (ES+) 435 (M+l)+.
Междинно съединение 17 трет-Бутил [3- {1трет-бутил(диметил)силил1окси} -4-(4метиленциклохексил)сЬенокси1диметилсилан
При разбъркване към суспензия на метилтрифенилфосфониев бромид (329 mg) в безводен THF (10 ml) при 0°С се добавя като една порция калиев трет-бутоксид (103 mg). След разбъркване в продължение на 30 минути, разтвор от 4-(2,4-бис{[третбутил(диметил)силил]окси} фенил) се бърка още 30 минути при 0°С, и се добавя наситен воден разтвор на амониев хлорид (20 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (3x20 ml).
• ·
· ······ ······ ··* ·· ·· ···
Обединените органични фази се измиват със солев разтвор (20 ml), сушат се над безводен магнезиев сулфат, и се концентрират под вакуум. След пречистване с бърза колонна хроматография (SiO2 с елуент диетилов етер/петролев етер, 1:4 обем/обем), се получава съединението от заглавието като безцветно масло (135 mg, 68%). 5н (CDCI3): 0.19 (6Н, s). 0.24 (6Н, s), 0.97 (9Н, s), 1.03 (9Н, s), 1.41 (2Н, dq), 1.84 - 1.93 (2Н, т), 2.16 (2Н, dt), 2.33 - 2.42 (2Н, т), 3.01 (1Н, tt),
4.66 (2Н, s), 6.29 (1Н. dd), 6.40 (1Н, dd), 6.94 (1Н, d).
Междинно съединение 18 цис/транс-4-[2,4-Бис(трет-бутил(диметил)силил1окси} Фенил)циклохексил1метанол трет-Бутил [3 - {[трет-бутил(диметил)силил] окси} -4-(4-метиленциклохексил)-фенокси]диметил силан (135 mg) се разтваря в безводен THF (5 ml) при разбъркване и охлаждане до -78°С. 9Борабицикло[3.3.1]нонан (3.13 ml, 0.5М в THF) се добавя при разбъркване към разтвора и получената реакционна смес се оставя да се затопли до стайна температура за 3 часа и след това се бърка в продължение на 3 дни. След охлаждане до 0°С следва добавяне на водороден пероксид (1 ml, 30% воден разтвор) и натриев хидроксид (1 ml, 2М воден разтвор). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура при разбъркване за 1 час, охлажда се до 0°С, и се добавя наситен воден разтвор на натриев метабисулфат (30 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (3x20 ml). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор (20 ml), сушат се над безводен магнезиев сулфат, и се концентрират под вакуум. След пречистване с бърза колонна хроматография (SiO2 с елуент петролев етер/диетилов етер, 3:17 обем/обем) се получава желаното вещество като жълто масло (73 mg, 52%). бн (CDCI3): 0.18 (6Н, s), 0.22 (6Н, s), 0.97 (9Н, s), 1.00 (9Н, s), 1.03 -1.15 (0.5Н, m). 1.22 -1.33 (0.5Н, m), 1.43-1.61 (4Н. m), 1.77- 1.94 (4Н, m), 2.75-2.92 (1Н, m).
• • ·· ·· • · • ·
• · ··
• • ··· • · ·· • · ·· ··
3.47 (1Н, d), 3.70 (1H, d). 6.26 - 6.29 (1H, m), 6.37 - 6.40 (1H, m), 6.93 6.97 (1H, m).
Междинно съединение 19 транс/цис-4-(2.4-Бис {[трет-б утил(диметил)силил1окси} фенил)-1 метилциклохексанол
4-(2,4-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси))фенилциклохексанон (50 mg) се разтваря в безводен THF (10 ml) и се охлажда до 0°С. На капки се добавя метилмагнезиев бромид (59 ml, 22% обем/тегло в THF) и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура като се разбърква 2 дни. Реакционната смес се разпределя между воден разтвор на HCI (10 ml, 0.5М) и етилацетат (10 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (2x10 ml) и обединените органични фази се измиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (10 ml), солев разтвор (10 ml), и след това се сушат над безводен магнезиев сулфат. След отстраняване на разтворителя при понижено налягане се получава масло, което се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2 с елуент етилацетат:петролев етер, 1:4 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество и смес от диастереоизомери (29 mg, 56%). 8н (CDCI3): 0.19 (6Н, s), 0.23 (6Н, s), 0.97 (9Н, s), 1.02 (9Н, s), 1.26 (1.5Н, s), 1.32 (1.5Н, s), 1.36 - 1.82 (8Н, m), 2.73 - 2.91 (1H, m), 6.29 - 6.31 (1H, m), 6.39 - 6.42 (1H, m), 6.80 (0.5H, d), 7.20 (0.5H, d).
Междинно съединение 20 транс/цис-4-(2,4-Бис {1трет-бутил(диметил)силил1окси} фенил)циклохексиламин
4-[2,4-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил]]циклохексанон оксим (120 mg) се разтваря в безводен метанол (10 ml) при разбъркване. Разтворът се охлажда до -40°С, и се добавя никелов хлорид хексахидрат (133 mg). Разбъркването продължава 10 минути след което се добавя наведнъж натриев борохидрид (42 mg).
Реакционната смес се бърка при -40°С в продължение на 20 минути и
·: $з. ·: : :.: : ·:
• · ······ се добавя вода (0.5 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура като се разбърква. Добавя се силикагел и разтворителят се отстранява под вакуум. След пречистване с бърза колонна хроматография (SiO2 с елуент CH2CI2:MeOH:NH4OH, 44:50:6 обем/обем), се получава желаното вещество като светлокафяво масло (83 mg, 71%) и смес от диастереоизомери. δΗ (CD3OD): 0.22 (6Н, s), 0.27 (6Н, s), 1.02 (9Н, s), 1.08 (9Н, s), 1.24 -1.40 (1 Н, т), 1.42 - 1.57 (1 Н, т), 1.57 - 1.68 (1 Н, т), 1.71 -1.90 (4Н, т), 1.99 - 2.07 (1 Н, т), 2.84 - 2.98 (1Н, т), 4.28 - 4.40 (1Н, т), 6.34 (1Н, d), 6.44 (1Н, t), 7.04 (0.5Н, d), 7.16 (0.5Н, d); m/z (ES+) 436 (M+l)+.
Междинно съединение 21 транс/цис-1М-4-(2,4-Бис {1трет-бутил(диметил)силил1окси} фенил)циклохексил! ацетамид транс/цис-4-(2,4-Бис(трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)циклохексиламин (27 mg) се разтваря в пиридин (0.5 ml). Добавят се ацетилхлорид (6 μΐ) и 4-диметиламинопиридин (2 mg) последователно и реакционната смес се бърка 24 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разпределя между етилацетат (10 ml) и вода (2 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (2x5 ml) и обединените органични фази се измиват със солев разтвор (10 ml), сушат се над безводен магнезиев сулфат, и се концентрират, при което се получава кафяво масло. След пречистване с бърза колонна хроматография (SiO2 с елуент етилацетат:петролев етер, 7:3 обем/обем) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (15 mg, 50%) и смес от диастереоизомери. бн (CDCI3): 0.17 (ЗН, s), 0.19 (ЗН, s), 0.21 (ЗН, s), 0.22 (ЗН, s), 0.96 (9Н, s), 1.02 (9Н, s), 1.06 - 1.20 (2Н, т), 1.36 - 1.54 (2Н, т), 1.60 - 1.75 (2Н, т), 1.80 - 1.92 (2Н, т), 1.95 (1.5Н, s), 2.00 (1.5Н, s), 2.75 - 2.90 (1Н, т), 3.76 - 3.87 (1Н, т), 5.34 -5.39 (0.5Н, d), 5.72 - 5.77 (0.5Н, d), 6.26 - 6.29 (1H, m), 6.38 - 6.41 (1H, m), 6.93 (0.5H, d), 6.95 (0.5H, d); m/z (ES+) 478 (M + 1)+.
·· ·. ·· · · · · ·· • 6Φ· · · · · · · • · ······ ··· ··· ··· ·· ·· ···
Междинно съединение 22 3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил1-2-циклопентен-1-он
1,3-Бис(метоксиметокси)-4-бромобензен (1.0 g) се разтваря в THF (20 ml) и се охлажда до -78°С под аргон. Добавя се Ν,Ν,Ν’,Ν’тетраметилетилен диамин последвано от добавяне на капки на n-BuLi (3.4 ml от 2.2М разтвор в хексан) за 10 минути. След разбъркване при -78°С в продължение на 1 час, се добавя бавно разтвор от З-метокси-2циклопентен-1-он (605 mg) в THF (5 ml). Реакционната смес се бърка при -78°С в продължение на 1 час, след което се затопля до 0°С. Добавя се IM HCI (20 т1)и след 10 минути сместа се екстрахира с етилацетат (2x50 ml). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор (30 ml), сушат се над магнезиев сулфат, и се концентрират под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин, 1:1 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като жълто масло (128 mg, 13%); m/z (ES+) 279 (Μ + 1)+
Междинно съединение 23 (±)-3-[2.4-Бис(метоксиметокси)фенил1циклопентанон
3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]-2-циклопентен-1-он (50 mg) и паладий (10 mg, 10% върху въглен) се бъркат под водородна среда в продължение на 15 часа. След това сместа се филтрува през целит, измива се с етилацетат, и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин, 1:1 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като безцветно масло (8 mg, 16%); m/z (ES+) 583(2M + Na)+.
Междинно съединение 24
3-(Бензилокси)-2-циклохексен-1 -он
В облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалкаи апарат на
Dean-Stark се добавя 1,3-циклохександион (60.0 g, 535 mmol), толуен (450 ml), р-толуенсулфонова киселина монохидрат (1.35 g, 5.20 mmol)
и бензилов алкохол (52.6 g, 487 mmol). Полученият разтвор се вари под обратен хладник в продължение на 12 часа. Реакционната смес се
охлажда до стайна температура и след това се измива с наситен воден разтвор на натриев карбонат (2x100 ml). След това органичната фаза се измива със солев разтвор (100 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум, при което се получава кафяво масло (94.9 g), което при стоене 17 часа кристализира. Суровият кристален материал се разбърква в изопропилов етер (20 ml). Сместа се филтрува и кристалният материал се измива с леденостуден изопропилов етер (3x30 ml), след това със студен петролев етер (2x20 ml). Полученото кристално вещество с прасковен цвят се суши през нощта при понижено налягане, при което се получава желаното вещество (74.4g, 76%). m/z (ES+) 203 (М+Н+).
Междинно съединение 25 (±)-3 -(Бензилокси)- 6-(8-хидрокси-1,4-диоксаспиро(4,51дец- 8 ил)-2-циклохексен-1 -он
Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се добавя безводен тетрахидрофуран (600 ml) и диизопропиламин (38.1 ml, 272 mmol). При разбъркване разтворът се охлажда до -78°С и на капки, през спринцовка се добавя п-бутиллитий (113.4 ml, 272 mmol, 2.4М в циклохексан)на порции от по 20 ml. Полученият жълт разтвор се разбърква в продължение на 35 минути при -78°С, след това се добавя 3-(бензилокси)-2-циклохексен-1-он (50.0 g, 248 mmol) като разтвор в безводен тетрахидрофуран (100 ml). Разтворът се разбърква в продължение на 1 час преди добавянето на циклохексен-1,4-дион моноетиленкетал (38.7 g, 248 mmol) като разтвор в безводен тетрахидрофуран (100 ml). Разтворът се разбърква в продължение на 2 часа при -78°С, след това се оставя да се затопли бавно до стайна температура за 1 час. Добавя се наситен воден разтвор на амониев хлорид (80 ml), последван от дихлорометан (700 ml), и сместа се бърка, докато не остане твърда фаза. Фазите се разделят и водната
··· ··· · · · ·· : бе··..
• · ······ ··· ··· ··· ·· ·· ··· фаза се екстрахира с дихлорометан (2x100 ml). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор (50 ml), сушат се над магнезиев сулфат, след това се концентрират под вакуум. След стриване на полученото твърдо вещество с метанол се получава съединението от заглавието (78.4 g, 88%). m/z (ES+) 359 (М+Н*).
Междинно съединение 26 (±)-1 -(Бензилокси)-6-бромо-3-( 1,4-диоксаспиро[4.51 дец-8-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-5-он
Облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се зарежда с (±)-3-(бензилокси)-6-(8-хидрокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2циклохексен-1-он(78.4 g, 219 mmol) и дихлорометан (600 ml). При разбъркване към разтвора се добавя N-бромосукцинимид (40.9 g, 230 mmol) като една порция, последвано от воден разтвор на бромоводородна киселина (3 капки, 48% разтвор), когато няма останала твърда фаза. Полученият разтвор се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа, след това се изсипва в делителна фуния, съдържаща воден разтвор на натриев метабисулфит (150 ml) и дихлорометан (200 ml), след това фунията се тръска интензивно. Фазите се разделят и органичната фаза се измива със солев разтвор (200 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира под вакуум, при което се получава твърдо вещество. След стриване с метанол (500 ml) се получава желаното съединение (82.8 g, 86%) като бяло, твърдо вещество, m/z (ES+) 437 и 439 [(1:1), М+Н*].
Междинно съединение 27
5-(Бензилокси)-2-( 1,4-диоксаспиро[4.5] дец-7 -ен-8-ил)фенол
Облодънна колба се зарежда с (±)-1-(бензилокси)-6-бромо-3-(1,
4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-5-он (13.8 g,
31.6 mmol) и безводен Ν,Ν-диметилформамид (140 т1).При разбъркване към разтвора се добавя 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен (9.92 ml, 66.3 mmol). Разтворът си променя цвета в тъмнокафяво
····· · ·· ·· · ··· · · · · · ··· : 6τ·. . :::.:: :
• · ······ ··· ··· ··· ·· «· ··· веднага и след това се загрява при 140°С в продължение на 12 часа, при интензивно разбъркване. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и по-голямата част от разтворителя се отстранява при понижено налягане. Полученото масло се разпределя между етилацетат (200 ml) и вода (100 ml)+ , след това фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (3x50 ml). Обединените органични фази се екстрахират отново с вода (3x30 ml) за да се отстрани останал Ν,Ν-диметилформамид. Органичната фаза се измива със солев разтвор (20 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум, при което се получава кафяво маслено твърдо вещество, което се адсорбира върху силикагел. След пречистване с бърза колонна хроматография (S1O2, етилацетат / петролев етер, 1:1, обем/обем), се получава желаният продукт (7.1 g, 66%) като бяло твърдо вещество, m/z (ES+) 339(М+Н+).
Междинно съединение 28
4-(1.4-Диоксаспиро[4.51дец-8-ил)-1.3-бензендиол
Облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се зарежда с 5 -(бензилокси)-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)фенол (6.90 g, 20.4 mmol), етанол (300 ml) и паладий (2.00 g, 10% върху активен въглен). След това реакционният съд се евакуира и се поставя под водородна атмосфера. Този процес се повтаря 15 пъти, след което се бърка 64 часа под водородна атмосфера. Реакционната смес се филтрува през слой целит, измива се с етилацетат. Филтратът се концентрира под вакуум, при което се получава съединението от заглавието (5.10 g, 100%) като твърдо вещество. m/z(ES+) 251(М+Н+).
Междинно съединение 29 цис-К-Бензил-Е1-|4-(2.4-бис {[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)циклохексил!амин
В облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се зарежда 4(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)циклохексанон (3.20 g, 7.36 mmol). Добавя се безводен 1,2-дихлороетан (85 ml), и при
• ···· · ·· ·« · ··· · · · · · ··· : 68·’. . :::.:: :
• · ······ ··· ··· ··· ·· ·· ··· разбъркване към разтвора се добавя бензиламин (0.97 ml, 8.83 mmol) като разтвор в 1,2-дихлороетан (20 ml). Добавят се активирани прахообразни 4А молекулни сита (5.80 g) и реакционната смес се бърка интензивно в продължение на 2.5 часа. Добавя се тетраметиламониев триацетоксиборохидрид (2.90 g, 11.0 mmol) като една порция и реакционната смес се бърка в продължение на 64 часа при стайна температура. Добавя се воден разтвор на натриев хидроксид (30 ml, 0.4М) и интензивното разбъркване продължава 0.5 часа. След това реакционната смес се филтрува през целит, измива се с дихлорометан (100 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2x50 ml). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор (100 ml), сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум, при което се получава суровото вещество. След пречистване с бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/петролев етер, с градиент на елуента 1:9, 1:4, след това с 3:7 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието (2.69 g, 70%) като светложълто масло. 8н (CDCI3) 0.01 (6Н.
s), 0.05 (6Н, s), 0.77 (9Н, s). 0.83 (9Н, s), 1.31 (1Н, br), 1.39 (4Н, т), 1.52 (2Н, т), 1.70 (2Н, т). 2.69 (1Н, т), 2.75 (1Н, т), 6.10 (1Н, d), 6.23 (1Н, dd), 6.84 (lH,d), 7.15 (5Н,т).
Междинно съединение 30
N-Бензил- N-[4-(2,4-6hc {[трет-бутил(диметил)силил] окси} фенил) циклохексилиден!амин
Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се добавя 4-(2,4-бис {[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)циклохексанон (817 mg, 1.88 mmol). Добавя се безводен дихлорометан (50 ml), последван от бензиламин (0.82 ml, 7.52 mmol) и активирани 4А молекулни сита (10.0 g). Реакционната смес се бърка интензивно в продължение на 15 часа, след това се добавя дихлорометан (50 ml) и реакционната смес се филтрува през целит, измива се с дихлорометан (50 ml). Филтратът се концентрира под вакуум, при което се получава • · · ·· • · ·· • · ·· • · · · · · • *··· ·· · · : 69··. .
• · ······ · желаното вещество (1.00 g, 86%) като жълто масло. 8н (CDCI3) 0.19 (6Н, s), 0.26 (6Н. s), 0.98 (9Н, s), 1.03 (9Н, s), 1.51 (1Н, т), 1.72 (1Н, т),
2.03 (2Н, т), 2.45 (1Н, т), 2.60 (1Н, т), 3.04 (1Н, т), 3.22 (1Н, т), 4.55 (1Н, d), 4.60 (1Н, d), 6.31 (1Н, d), 6.41 (1Н, dd), 6.93 (1Н. d), 7.33 (5Н,
т).
Междинно съединение 31 транс -N-EeH3tui-N-f4 -(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силил1окси} фенил)циклохексил1амин
Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се добавя М-бензил-М-[4-(2,4-бис {[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)циклохексилиден]амин (4.00 g, 7.63 mmol) и безводен тетрахидрофуран (480 ml), последван от безводен метанол (120 ml). Към разтвора се добавя натриев борохидрид (1.16 g, 30.5 mmol) и реакционната смес се бърка 17 часа. След това реакционната смес се разрежда с диетилов етер (600 ml) и безводен натриев хидроксид (400 ml, 0.4М). След разбъркване в продължение на 10 минути, фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с дихлорометан (3x100 ml). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор (50 ml), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, при което се получава жълто масло. След пречистване с бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/петролев етер, с градиент на елуента 1:9, 1:4, след това с 3:7, обем/обем), при което се получава желаното вещество като твърдо вещество с кремав цвят (2.09 g, 54%). δκ (CDCI3) 0.01 (6Н, s), 0.05 (6Н, s). 0.80 (9Н, s), 0.85 (9Н, s), 1.18 (4Н, m),
1.66 (2Н, m), 1.87 (2Н, m). 2.19 (1Н, m), 2.68 (1H, M), 6.12 (1H, d), 6.23 (1H, dd), 6.77 (1H, d), 7.17 (5H, m).
Междинно съединение 32 транс-4-(2,4-бис {1трет-бутил(диметил)силил1окси} фенил)циклохексил 1амин
Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се добавя
Ь1-бензил-1\[-[4-(2,4-бис {[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)-
циклохексил]амин (500 mg, 0.95 mmol) и етанол (20 ml). При разбъркване към разтвора се добавя паладий (10% тегло/тегло мърху активиран въглен, 200 mg, 0.19 mmol) като суспензия в етанол (5 ml). Реакционният съд се обезвъздушава, след което се поставя под водородна среда (10 цикъла). Реакционната смес се бърка интензивно под атмосфера от водород в продължение на18 часа, след това се филтрува пре слой от целит, измива се с метанол (100 ml). Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава желаното вещество (402 mg, 97%) като безцветно масло. δΗ (CDCI3) 0.01 (6Н, s), 0.05 (6Н, s), 0.78 (9Н, s), 0.82 (9Н, s), 1.08 (2Н, m), 1.21 (2Н. m). 1.62 (2Н, m), 1.78 (2Н, m), 2.59 (2Н, m), 6.11 (1Н, d), 6.22 (1H, dd), 6.78 (1H, d).
Междинно съединение 33 цис-4-(2,4-бис 1 Гтрет-бутил(диметил)силил1окси} фенил)циклохексил1амин
Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се добавя цис-Х-бензил-М-[4-(2,4-бис {[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)циклохексил]амин (700 mg, 1.33 mmol) и етанол (30 ml). При разбъркване към разтвора се добавя паладий (10% тегло/тегло върху активиран въглен, 283 mg, 0.27 mmol) като суспензия в етанол (5 ml). Реакционният съд се обезвъздушава, след което се поставя под водородна среда (10 цикъла). Реакционната смес се бърка интензивно под атмосфера от водород в продължение на 18 часа, след това се филтрува през слой от целит, измива се с метанол (100 ml).
Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава желаното вещество (561 mg, 97%) като безцветно масло, бц (CDCI3) 0.01 (6Н, s), 0.04 (6Н, s), 0.78 (9Н, s), 0.83 (9Н, s), 1.21 - 1.55 (10Н, m), 2.64 (1Н, m), 3.05 (1H, m), 6.11 (1H, d), 6.22 (1H, dd), 6.84 (lH,d).
Междинно съединение 34 uhc-N-F4-(2,4-6hc f Гтрет-бутил(диметил)силил1окси} фенил)циклохексил1метан сулфонамид
• ···♦ · ·· ··9
9 99 9 9 9 9 99 : 7Γ·.. :::.: ::
• · 9 9 9 9 9 9
999 999 999 99 99999
Облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се зарежда с цис-4-(2,4-бис {[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил )-циклохексиламин (47 mg, 0.108 mmol) и 1,2-дихлороетан (4 ml). При разбъркване към разтвора се добавя метансулонилхлорид (10 μΐ, 0.12 mmol), триетиламин (30 μΐ, 0.22 mmol) и 4-диметиламинопиридин (каталитично количество). Разтворът се разбърква в продължение на 17 часа, след това се разпределя между воден разтвор на натриев хидроксид (5 ml, 0.2М) и дихлорометан (5 ml). Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2x5 ml) и обединените органични фази се измиват със солев разтвор (8 ml), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровото вещество се адсорбира върху силикагел и се пречиства с бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/петролев етер, с елуент с градиент 1:9, 1:4, след това с 1:3, обем/обем), при което се получава съединението от заглавието (39 mg, 70%), което се втвърдява при стоене, бн (CDCI3) 0.17 (6Н, s), 0.23 (6Н, s), 0.97 (9Н, s), 1.00 (9Н. s), 1.53 (2Н, т), 1.71 (4Н, т), 1.94 (2Н, т), 2.85 (1Н, т), 2.99 (ЗН, s), 3.78 (1Н, т), 4.83 (1Н, d), 6.28 (1Н, d), 6.42 (1Н, dd), 6.97 (1Н, d).
Междинно съединение 35
TpaHC-N-[4-(2,4-6HC {1трет-бутил(диметил)силил1окси} Фенил)циклохексил1метан сулфонамид
Облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се зарежда с транс-4-(2,4-бис {[трет-бутил(диметил)силил] окси} фенил)-циклохексиламин (248 mg, 0.57 mmol) и 1,2-дихлороетан (25 ml). При разбъркване към разтвора се добавя триетиламин (191 μΐ, 1.37 mmol), последван от метансулфонилхлорид (53 μΐ, 0.68 mmol), няколко кристала от 4-диметиламинопиридин. Разтворът се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура, след това се поставя в делителна фуния, съдържаща дихлорометан (100ml) и вода (20 ml). Фазите се разпределят и водната фаза се екстрахира с дихлорометан (1x50 ml). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор • ···· • · · · : 7т·..
• · ··· ··· · • · · · • · · • · ·· * (50 ml), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум, при което се получава съединението от заглавието като светложълто масло (320 mg, 100%), което се втвърдява при стоене, as a pale yellow oil (320 mg, 100%). δΗ (CDCI3) 0.02 (6H, s), 0.05 (6H, s), 0.78 (9H, s), 0.82 (9H, s), 1.22 (4H, m), 1.70 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.61 (1H, m), 2.81 (3H, s), 3.19 (1H, m), 3.92 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.22 (1H, dd), 6.66(1 H,d).
Междинно съединение 36
4-(4- ί Гтрет-Бутил(диметил)силил1окси} фенил)-
циклохексанон
Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се добавя 4-(4-хидрокси)фенил]циклохексанон (1.00 g, 5.26 mmol) (от търговската мрежа от Aldrich) и безводен Ν,Ν-диметилформамид (5 ml). При разбъркване към разтвора се добавя имидазол (0.90 g, 13.20 mmol), трет-бутил(диметил)силил хлорид (1.19 g, 7.89 mmol) и 4диметиламинопиридин (каталитично количество). Реакционната смес се разбърква в продължение на 17 часа при стайна температура и след това Ν,Ν-диметилформамид се отделя под вакуум. Остатъкът се резпределя между етилацетат (100 ml) и вода (5 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (3x20 ml). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. След пречистване с бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/ петролев етер, 2:3, обем/обем) се получава съединението от заглавието (1.39 g, 87%) като светложълто твърдо вещество. 5н (CDCI3) 0.19 (6Н, s). 0.98 (9Н, s), 1.87 (2Н, т), 2.20 (2Н, т), 2.46 (4Н, т), 2.99 (1Н, т), 6.77 (2Н, d), 7.07 (2Н, d).
Междинно съединение 37
444- {[(трет-Бутил(диметил)силил1окси} фенил)-142,4бис(метоксиметокси)фенил1циклохексанол
Облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се зарежда с 1бромо-2,4-бис(метоксиметокси)бензен (277 mg, 1.00 mmol) и безводен • ····
• · · · · ··· ···· · · ·· • 79*· · · · · · · • · ······ ··· ··· ··· ·· ·· ··· тетрахидрофуран (5 ml). При разбъркване разтворът се охлажда до 78°С и се добавя Ν,Ν,Ν’Ν’-тетраметилетилен диамин (0.32 ml, 2.10 mmol) след което се добавя на капки п-бутиллитий (0.88 ml, 2.10 mmol, 2.40М разтвор в циклохексан). Полученият разтвор се разбърква в продължение на 40 минути при -78°С, след това през спринцовка се добавя 4-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил) циклохексанон (304 mg, 1.00 mmol) като разтвор в безводен тетрахидрофуран (2 ml) и реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути at -78 °C, след това се оставя да се затопли до стайна температура за 3 часа. Реакционната смес се прекъсва с воден разтвор на солна киселина (5 ml, 0.1 ОМ), след това се поставя в делителна фуния, съдържаща етилацетат (50 ml) и вода (10 ml).
Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (3x5 ml). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор (10 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Полученото масло се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/петролев етер, 3:7, обем/обем) при което се получава съединението от заглавието като бяло, твърдо вещество (127 mg, 25%) и смес от диастереоизомери. бн (CDCI3) 0.19 (6Н, s), 0.98 (6Н, s), 1.63 (2Н, т), 1.84 (2Н, т), 1.96 (2Н, т), 2.56 (2Н, т), 2.70 (1Н, т), 3.48 (ЗН, s), 3.49 (ЗН, s), 3.85 (1Н, s), 5.15 (2Н, s), 5.24 (2Н, s), 6.68 (1Н, dd), 6.73 (2Н, d), 6.85 (1Н, d), 7.05 (2Н, d), 7.33 (lH,d).
Междинно съединение 38 трет-Бутил-(4- (4-Г2,4-бис(метоксиметокси)фенил1-3-циклохексен-1 ил} фенокси)диметилсилан
Облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се зарежда с 4(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклохексанол (125 mg, 0.25 mmol), толуен (10 ml) и р-толуенсулфонова киселина монохидрат (3 кристала). Реакционната смес се вари под обратен хладник в продължение на 30 минути, след това се охлажда до стайна температура преди да се добави наситен
воден разтвор от натриев бикарбонат (5 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (Зх 10ml). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор (10 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Съединението от заглавието се изолира без допълнително
пречистване като масло (118 mg, 98%) и смес от диастереоизомери. 6н (CDCI3) 0.19 (6Н, s), 0.98 (9Н, s), 1.84 (1Н, т). 2.00 (1Н, т), 2.27 (1Н. т), 2.44 (2Н, т), 2.56 (1Н, т), 3.48 (ЗН, s), 3.49 (ЗН, s). 5.15 (2х2Н, s), 5.79 (1Н, т), 6.67 (1Н, dd), 6.77 (2Н, d), 6.78 (1Н, d), 7.07 (2Н, d), 7.11 (1Н. d).
Междинно съединение 39 трет-Бутил-(4- {4-[2. 4-бис(метоксиметокси)фенил1циклохексил 1 фенокси)диметилсилан
Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се добавя трет-бутил(4- {4-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]-3-циклохексен-1 ил}фенокси)диметилсилан (118 mg. 0.24 mmol) и етанол (15 ml). При разбъркване като една порция се добавя паладий (каталитично количество, 10% върху активен въглен). След това реакционният съд се обезвъздушава и се поставя под водородна атмосфера. Този процес се повтаря 10 цикъла, преди поставянето под водородна атмосфера, реакционната смес се бърка интензивно в продължение на 17 часа, след това се филтрува през целит, измива се с етилацетат. Филтратът се концентрира под вакуум, при което се получава съединението от заглавието като безцветно масло (118 mg, 100%) и смес от диастереоизомери. 6ц (CDCI3) 0.15 (6Н, s)/0.92 (9Н, s), 1.51 (2Н, т). 1.63 (2Н, т), 1.81 (2Н, т), 1.94 (2Н, т), 2.43 and 2.90 (1Н, т), 2.84 and 3.02 (1Н, т), 3.38 and 3.39 (ЗН, s), 3.40 (2x1.5Н, s), 5.04 and 5.06 (2Н, s), 5.08 and 5.10 (2H, s), 6.56 and 6.61 (1H, m), 6.70 (3H, m), 7.03 (2H,m), 7.11 (1H. d).
• ···· · ♦♦ ·♦ · ·· · ·· · · · · ·· : 75··.. :::.:: :
• · ······ *····· ··· ·· ·· ···
Междинно съединение 40 (±)-Метил{4-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклохексилиден}ацетат
Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се добавя натриев хидроксид (0.20 g, 5.10 mmol, 60% дисперсия в минерално масло), който е измит с петролев етер (4x20 ml). Излишъкът от петролев етер се отстранява при понижено налягане. Добавя се безводен тетрахидрофуран (120 ml) и при разбъркване разтворът се охлажда до 0°С. Добавя се накапки през спринцовка триметилфосфоноацетат (756 μΐ, 5.10 mmol) и при разбъркване сместа се оставя да се затопли до стайна температура за 1 час. Сместа се охлажда до 0°С преди добавянето на 4-[2,4бис(метоксиметокси)фенил]циклохексанон (1.00 g, 3.40 mmol) като разтвор в тетрахидрофуран (30 ml). Светложълтата смес се вари под обратен хладник в продължение на 0.75 часа, след това се охлажда до стайна температура и се разпределя между етилацетат (100 ml) и наситен воден разтвор на амониев хлорид (30 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (3x30 ml). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор (30 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум, при което се получава жълто масло. След пречистване с бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/петролев етер, 1:2, обем/обем) се получава съединението от заглавието като жълто масло (1.13 g, 95%). δκ (CD3OD) 1.53 - 1.70 (2Н, m), 2.00 - 2.13 (4Н, m), 2.45 (2Н, m), 3.26 (1Н, m), 3.48 (ЗН. s), 3.53 (ЗН, s), 3.71 (ЗН, s), 5.17 (2H, s), 5.24 (2H, s), 5.73 (1H. s), 6.67 and 6.68 (1H, d), 6.83 (1H, d), 7.08 (1H, d).
Междинно съединение 41 цис/транс-Метил {4-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклохексил} ацетат
• · · · · • · · • ·· ·* 9 999 9 · · ··
: те··..
• · 9 9 9 9 9 9 999 99 99 99
Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се добавя (±)-метил{4-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклохексилиден}ацетат (1.13 g, 3.23 mmol) и етанол (50 ml). При разбъркване към разтвора се добавя в една порция паладий (каталитично количество, 10% върху активен въглен). Реакционният съд се обезвъздушава и се поставя под водородна атмосфера. Този процес се повтаря 10 цикъла преди да се остави под водородна атмосфера и след това се бърка интензивно в продължение на 17 часа. Реакционната смес се филтрува през целит, измива се с етанол и филтратът се изпарява до сухо, при което се получава съединението от заглавието (1.13 g, 99%) като безцветно масло и смес от диастереоизомери. 8н (CD3OD 1.53 (2Н, т). 1.62 - 1.78 (2Н, т), 1.87 (4Н, т), 2.93 (1Н, т), 3.47 (ЗН, s), 3.51 (ЗН, s), 3.7 and 3.72 (ЗН, s), 5.16 and 5.17 (2Н, s), 5.22 and 5.23 (2H, s), 6.66 and 6.68 (1H, d), 6.79 an< 6.80 (1H, s), 7.12 and 7.15 (1H, d).
Междинно съединение 42 (±)-4-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил1циклохексилиден}оцетна киселина
Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се добавя триметилсилилдиетилфосфоноацетат (1.08 ml, 3.83 mmol) и безводен тетрахидрофуран (25 ml). При разбъркване, разтворът се охлажда до 0°С и на капки, през спринцовка се добавя п-бутиллитий (1.80 ml, 3.83 mmol, 2.2М в циклохексан) за 5 минути. Реакционната смес се оставя да се затопли бавно до стайна температура и се бърка в продължение на 17 часа. 4-[(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)]циклохексанон (750 mg, 2.55 mmol) се добавя през спринцовка като разтвор в тетрахидрофуран (25 ml). След 2 часа разбъркване при стайна температура, реакционната смес се изсипва в делителна фуния, съдържаща воден разтвор на натриев хидроксид (10 ml, 10% тегло/обем). След екстракция с диетилов етер (10 ml), водната фаза се подкислява чрез добавяне на концентрирана солна киселина (10 ml), след това се екстрахира с диетилов етер (3x20 ml). Обединените • · ···
• · ··«··· ··· ··· ··· ·· ·· ··· органични фази се измиват с вода (10 ml), сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум, при което се получава съединението от заглавието (422 mg, 52%) като масло. 8н (CDCI3) 1.86 (2Н, т), 2.00 - 2.13 (4Н, т), 2.42 (2Н, т), 3.19 (1Н. т), 3.48 (ЗН, s), 3.51 (ЗН, s), 5.14 (2Н, s), 5.21 (2Н, s), 5.71 (1Н, s), 6.67 (1Н. dd), 6.81 (1Н, d). 7.05 (lH,d).
Междинно съединение 43 (±)-4-[2,4-Дихидроксифенил1циклохексилиден} оцетна киселина Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се добавя (±)- {4-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклохексилиден} оцетна киселина (25 mg, 74 nmol), киселинна dowex смола (75 mg) и метанол (15 ml), след това се бърка при 60°С в продължение на 3 часа. Реакционната смес се филтрува през а целит, измива се с метанол. Разтворителят се отделя при понижено налягане, при което се получава жълто масло (15 mg), което се пречиства чрез препаративна TLC (етилацетат/петролев етер, 3:1, обем/обем), при което се получава съединението от заглавието (6.5mg, 35%) като масло. m/z(ES+) 339 (М+Н*).
Междинно съединение 44 (±)-4-[2.4-Бис(метоксиметокси)фенил1циклохексилиден} ацетонитрил
Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се добавя натриев хидроксид (40 mg, 0.95 mmol, 60% дисперсия в минерално масло). След измиване на натриевия хидроксид с петролев етер (2x20 ml), излишният разтворител се отстранява при понижено налягане. Добавя се 1,2-диметоксиетан (10 ml) и при разбъркване суспензията се охлажда до 0°С. На капки се добавя диетилцианометилфосфонат (102 μΐ, 0.95 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли бавно до стайна температура за 2 часа. 4-[(2,4-Бис(метоксиметокси)фенил)]циклохексанон (200 mg, 0.68 mmol) се добавя като разтвор в 1, ·· · : τ?·
2-диметоксиетан (10 ml) и реакционната смес се разбърква в продължение на 17 часа при стайна температура. Реакционната смес се изсипва в делителна фуния, съдържаща вода (50 ml) и диетилов етер (50 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с диетилов етер (2x20 ml). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор (20 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се
концентрира под вакуум, при което се получава масло. След пречистване с бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/петролев етер, 1:2, обем/обем) се получава съединението от заглавието (141 mg, 66%) as a pale yellow oil. δΗ (CD3OD) 1.57 - 1.70 (2H, m), 2.02 -2.25 (2H, m), 2.34 - 2.49 (2H, m), 2.60 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.52 (3H, s), 5.17 (2H, s), 5.23(2H, s), 5.33 (1H, s). 6.66 and 6.69 (1H, d), 6.83 (1H, d), 7.09 (1H, d)
Междинно съединение 45
(±)- [4-(2,4-Дихидроксифенил)[циклохексилиден1ацетонитрил
Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се добавя (±)- {4-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклохексилиден} ацетонитрил (141 mg, 0.45 mmol) и метанол (5 ml). Реакционната смес се бърка, Разтворът се вари под обратен хладник и бавно се добавя воден разтвор на солна киселина (5 ml, 1,0М). Загряването продължава 1 час и реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура преди добавянето на наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (12 ml). След това реакционната смес се разпределя между етилацетат (30 ml) и вода (10 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3x15 ml) и обединените органични фази се измиват със солев разтвор (20 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства с бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/петролев етер, 1:1, обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като бяло, твърдо вещество (90 mg, 88%). m/z (ES~) 228 (М-Н*); δΗ (CD3OD) 1.56 - 1.68 (2H, m), 2 02 - 2.14 (2H, • ···· · »· · · ·· · » · 4 ·· : 19*. . :::.:: :
• · «·····
m), 2.33 - 2.48 (2H, m), 2.57 (1 H, m), 3.01 (1 H, т),’зЛ4 (1H, m), 5.31 (1H, s), 6.26 and 6.28 (1H, d), 6.32 (1H, d), 6.80 (1H, d).
Междинно съединение 46 (+)-1 -(3,3-ДисЬлуороциклохексил)-2,4-бис(метокиметокси)бензен Диетиламиносерен трифлуорид (34 μΐ) се добавя при разбъркване към разтвор от (±)-3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклохексанон (40 mg) в безводен 1,2-диметоксиетан при стайна температура под аргон. След 1 час се добавя допълнително количество диетиламиносерен трифлуорид (170 μΐ). След 48 часа, реакционната смес се разпределя между вода (20 ml) и етилацетат (20 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (2 х 20 ml) и обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез бърза колонна хроматография (S1O2, етилацетат/бензин, 1:1 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като смола (31 mg); m/z (ES+) 317 (М+Н)+, Rr (етилацетат/бензин, 1:1 обем/обем) 0.5.
Междинно съединение 47 (±)-3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил1циклохексанкарбоксилна киселина
Разтвор от (±)-{3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклохексил}метанол (50 mg) в ацетон (1 ml) се добавя при разбъркване към разтвор от хром(У1) оксид (64 mg) в 2М сярна киселина (0.64 ml) при 0°С за 3 часа. След 3 часа при 0°С и след това 16 часа при стайна температура, реакционната смес се разпределя между вода (10ml) и етилацетат (20 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (2 х 20 ml). Обединените органични екстракти се измиват с вода (20 ml), сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография (S1O2, етилацетат/бензин, 4:1 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като безцветно масло (15 mg, 29%). Rf (етилацетат/бензин, 4:1 обем/обем) 0.5.
··· ir
• 9 ·· ·· • · • · • · ··
• • • · • • ·
··· ·· ·· ···
Междинно съединение 48
(±)-3-Г2.4-Бис(метоксиметокси)фенил)циклохексанкарбоксамид
Триетиламин (16 μΐ) и изобутилхлороформат (14 μΐ) се добавят при разбъркване към разтвор от (±)-3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклохексанкарбоксилна киселина в безводен тетрахидрофуран (2 ml) при 0°С под аргон. След 30 минути, се добавя воден разтвор на амоняк (0.5 ml, 28% w/w). Реакционната смес се разпределя между вода (20 ml) и етилацетат (50 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (2 х 20 ml) и обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум, при което се получава съединението от заглавието (26 mg, 87%) като смес от диастереоизомери; m/z (ES+) 324 (М+Н)+.
Междинно съединение 49 (±)-3-[2.4-Бис(метоксиметокси)фенил]-Х-хидроксициклохексанкарбоксамид
Триетиламин (11 μΐ) и изобутилхлороформат (10 μΐ) се добавят при разбъркване към разтвор от (±)-3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклохексан карбоксилна киселина (27 mg) в безводен тетрахидрофуран (2 ml) под аргон при 0°С. След 30 минути се добавя воден разтвор на хидроксиламин (0.5 ml, 50 тегл.%. Реакционната смес се разпределя между вода (20 ml) и етилацетат (50 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (2x20 ml), и обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, при което се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (26 mg, качествено) и смес от диастереоизомери; m/z (ES+) 340 (М+Н)'.
Междинно съединение 50 (±)-3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил1-Н-етилциклохексанкарбоксамид
·; 8jee ·; ζ j ; ; ·;
• · ······
Триетиламин (11 μΐ) и из0бутилхл0рЬфбрма'Г(10’μΐ) се добавят при разбъркване към разтвор от (±)-3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклохексан карбоксилна киселина в безводен тетрахидрофуран (2 ml) под аргон при 0°С. След 30 минути се добавя етиламин (0.5 ml, 2М разтвор в тетрахидрофуран). Реакционната смес се разпределя между вода (20 ml) и етилацетат (50 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (2x20 ml), и обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, при което се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (24 mg, качествено) и смес от диастереоизомери; m/z (ES+) 352 (М+Н)+.
Междинно съединение 51 (+)-3 - [2,4-Бис(метоксиметокси)фенил1 -1 (хидроксиметил)циклохексанол
N-оксид на N-Метилморфолин (120 mg) и осмиев тетроксид (100 μΐ), 2.5 тегл.% в трет-бутанол) се добавят към разтвор от (±)-2,4бис(метоксиметокси)-1-(3-метиленциклохексил)бензен (30 mg) в тетрахидрофуран (0.7 ml) и вода (0.3 ml) при стайна температура. След 16 часа, към реакционната смес се добавя целит, последван от вода (5 ml) и натриев персулфит (20 mg). Реакционната смес се филтрува, филтратът се регулира на pH 4 с 2М разтвор на солна киселина и водният обем се увеличава на 20 ml. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (Зх 20 ml), обединените органични екстракти се измиват със солев разтвор (20 ml), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография (S1O2, етилацетат), при което се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (30 mg, 89%) и смес от диастереоизомери; m/z (ES+) 327 (М+Н)+.
Междинно съединение 52 (±)-N-3- {2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]циклохексил} ацетамид ·; 85..,, ·: : :,: : ·:
• · ······
Тетраметиламин (15 μΐ) и анхидрид на* оцетната киселина (10 ml) се добавят при разбъркване към разтвор на (±)-3-[2,4бис(метоксиметокси)фенил]циклохексиламин (29 mg) в безводен 1,2дихлороетан (2 ml) при стайна температура. След 0.5 часа, реакционната смес се разпределя между вода (20 ml) и етилацетат (50 ml) и водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 20 ml). Обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум, при което се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (22 mg, 66%) и смес от диастереоизомери; m/z (ES+) 338 (М+Н)+.
Междинно съединениез 53 and 54 транс-4-(2.4-Бис {1трет-бутил(диметил)силил1окси} фенил)циклохексанол цис-4-(2,4-Бис {[трет-бутил(диметил)силил1 окси} фенил )циклохексанол
Натриев борохидрид (164 mg) се добавя при разбъркване към разтвор от 4-(2.4-бис {Гтрет-бутил(диметил)силил1окси} Фенил)циклохексанон (1.57 g) в етанол (50 ml) при 0°С. След 2 часа при 0°С и след това 18 часа при стайна температура, реакционната смес се разпределя между 2М HCI (20 ml), вода (40 ml) и етилацетат (50 ml) и водната фаза се екстрахира отново с етилацетат (2 х 50ml). Обединените органични екстракти се измиват със солев разтвор (40 ml), сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства като се използва бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин, 3:17 обем/обем), при което се получава транс-съединението от заглавието като бяло, твърдо вещество (546 mg, 35%), и цис-съединението от заглавието като бяло, твърдо вещество (83 mg, 5%).
trans - δΗ (CDCI3) 0.18 (6H, s), 0.22 (6H, s), 0.98 (9H, s), 1.02 (9H,
s), 1.18 - 1.22 (4H, m), 1.80 - 1.84 (3H, m), 2.00 - 2.05 (2H, m), 2.78 -
2.86 (IH, m), 3.60 - 3.70 (1Н, т)*,”б‘.У8 (lCd)’,*6.39’*(ltf,**dd), 6.94 (1Н,
Φ· cis - 6H (CDCI3) 0.18 (6H, s), 0.22 (6H, s), 0.98 (9H, s), 1.02 (9H, s), 1.58 - 1.78 (6H, m), 1.84 - 1.92 (2H, m), 2.70 - 2.80 (1H, m), 4.12 (1H, bs), 6.28 (iH, a), 6.40 (iH, aa). 7.02 (ш.а).
Междинно съединение 55
транс-4-(2,4-Бис {Гтрет-бутил(диметил)силил1окси} фенил)циклохексил-4-(диметиламино)бензоат
Тетраметиламин (20 μΐ), 4-диметиламинопиридин (каталитично количество) и 4-диметиламинобензоил хлорид (26 mg) се добавят при разбъркване към разтвор от транс-4-(2,4-бис {(трет-бутил(диметил)силилюкси} Фенил)-циклохексанол (30 mg) в сух дихлорометан (2 ml) при стайна температура под аргон. След 24 часа, разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разпределя между вода (10 ml) г етилацетат (20 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (2х 20 ml) и обединените органични екстракти се измиват със солев разтвор (10 ml), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин, 1:24 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като бяло, твърдо вещество (18 mg, 45%); m/z (ES+) 585 (М+Н)+.
Междинно съединение 56 цис/транс-4-(2,4-Бис {[трет-б утил(диметил)силил1 окси} Фенил)циклохексанкарбоксилна киселина
Пиридиниев бихромат (146 mg) се добавя при разбъркване към разтвор от цис/транс-4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)циклохексил]метанол (50 mg) в Ν,Ν-диметилформамид (1 ml) при стайна температура под аргон. След 24 часа, реакционната смес се разпределя между вода (20 ml) и диетилов етер (30 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с диетилов етер (2 х 30 ml) Обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин, 1:9 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като кремаво твърдо вещество (23 mg, 44%); m/z (ES+) 465 (М+Н)+.
Междинно съединение 57 транс-4-(2.4-Бис {(трет-бутил(диметил)силил1окси} Фенил)циклохексил етилкарбамат
Ν,Ν-Диизопропилетиламин (199 μΐ) и етил изоцианат (90 μΐ) се добавят при разбъркване към разтвор от транс-4-(2,4-бис{[третбутил(диметил)силил]окси}фенил)циклохексанол (50 mg) в сух дихлороетан (1 ml) при стайна температура под аргон. Реакционната смес се загрява при 40°С за 120 часа, и се разпределя между вода (50 ml) and етилацетат (50 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (2 х 50 ml). Обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин, 1:2 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (55 mg, 95%); R, (етилацетат/бензин, 1:2 обем/обем) 0.65.
Междинно съединение 58 транс-4-(2,4-Бис {[трет-бутил(диметил)силил1 окси} фенил)циклохексил цикрохексилкарбамат
Ν,Ν-Диизопропилетиламин (199 μΐ) и циклохексил изоцианат (128 μΐ) се добавят при разбъркване към разтвор от 4-(2,4-бис{[третбутил(диметил)силил]окси}фенил)циклохексанол (50 mg) в сух дихлороетан (1 ml) при стайна температура под аргон. Реакционната смес се загрява при 40°С за 120 часа, и се разпределя между вода (50 ml) and етилацетат (50 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (2 х 50 ml). Обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2,
·: й.. ·: : : : :
• · ······ етилацетат/бензин, 1:2 обем/обем), при” което ”се получава съединението от заглавието като светложълто твърдо вещество (30 mg, 47%); бн (CDCI3) 0.12 (6Н, s), 0.18 (6Н, s), 0.90 (9Н, s), 0.95 (9Н, s). 1.00 - 2.10 (18Н, m), 2.70 - 2.80 (1Н, m), 3.36 - 3.50 (1H. m), 4.40-4.48 (1H, m), 4.50-4.62 (1H, m), 6.20 (1H, d), 6.32 (1H, dd), 6.86 (1H, d).
Междинно съединение 59 транс-4-(2.4-Дихидроксифенил)циклохексанол 4-(2,4-Дихидрохксифенил)циклохексанон (18 mg) се поставя в облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка. Добавя се етанол (5 ml), последван от натриев борохидрид (3.3 mg), и реакционната смес се разбърква в продължение на 16 часа. Добавя се воден разтвор на HCI (20 ml, 1М), последван от етилацетат (20 ml), и органичната фаза се отделя и се измива със солев разтвор (15 ml), суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се, и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография (S1O2, етилацетат/петролев етер, 60:40, обем/обем), при което се получава съединението от заглавието (14 mg, 78%) като бяло твърдо вещество, бц (CD3OD) 1.38-1.56 (4Н, т). 1.85-1.88 (2Н, т), 2.04 - 2.07 (2Н. т). 2.80 (1Н, tt), 3.58 - 3.65 (1Н, т), 6.24-6.29 (2Н, т), 6.90(1 Н, d); m/z (ES~) 267 ((М+АсОН)-1).
Междинно съединение 60 цис-4-(2,4-Бис {[трет-бутил(диметил)силил1 окси) фенил)-циклохексил метансулфонат
Към облодънна колба, съдържаща цис-4-(2,4-Бис {[третбутил(диметил)силил]окси}фенил)циклохексанол (200 mg, 0.46 mmol) се добавя дихлорометан (10 ml), последван от триетиламин (96 μΐ, 0.69 mmol) и диметиламинопиридин (каталитично количество). Колбата се продухва с аргон и при разбъркване се добавя метансулфонилхлорид (53 μΐ, 0.69 mmol). Разбъркването продължава още 24 часа и реакционната см се изсипва във вода и се екстрахира с дихлорометан (4 х 20 ml). Обединените органични екстракти се < ···· • · · · : 8fi··. .
• · ·«···· · • · · · • · · ·· ·-.
измиват със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. След пречистване с бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин, 1:9) се получава съединението от заглавието като масло (194 mg, 82%). бн (CDCI3) 0.19 (6Н, s), 0.22 (6Н, s), 0.97 (9Н, s), 1.01 (9Н, s). 1.20 - 1.35 (2Н, т), 1.651.78 (4Н. т), 2.15-2.22 (2Н, т), 2.85 - 2.95 (1Н, т), 3.02 (ЗН, s), 5.06 (1Н, s), 6.30 (1Н, d), 6.43 (1Н, dd), 7.00 (1Н, d).
Междинно съединение 61 [4-(2,4-Бис {[трет-б утил(диметил)силил1 окси} фенил)циклохексил1метил пропионат
4-Диметиламинопиридин (каталитично количество), триетиламин (68 μΐ) и пропионил хлорид (42 μΐ) се добавят при разбъркване към разтвор от (4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)циклохексил]метанол в безводен дихлорометан (3 ml) при стайна температура под аргон. След 16 часа, реакционната смес се разпределя между вода (10 ml) и етилацетат (20 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (2 х 20 ml). Обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин, 1:19 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като жълто масло и смес от диастереоизомери (114 mg, 92%); бн (CDCI3) -0.04 (6Н, s), 0.02 (6Н, s), 0.96 (9Н. s), 1.00 (9Н, s), 1.08 -1.18 (ЗН, т), 1.20 - 2.10 ( 9Н, т), 2.24 2.40 (2Н, т), 2.76 - 2.92 (1Н, т), 3.94 (0.6Н, d), 4.18 (0.4Н, d), 6.26 (ΙΗ, т), 6.40 (1Н, dd), 6.94 - 6.98 (1H, m).
Междинни съединения 62 и 63 Диастереоизомери на етил-4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силилюкси! -Фенил)-1 -хидроксициклохексанкарбоксилат Облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се зарежда с тетрахидрофуран (6 ml), етил-винил-етер (0.28 ml, 2.92 mmol) и се охлажда до -78°С. На капки се добавя разтвор от трет-бутиллитий (1
• · · ·♦ ·: й·· * · · • · · · • · · • · · ·
• · • · · • · · · · • · · • · · ·
ml, 1.7 Μ, 1.7 mmol) и колбата се оставя да достигне 0°С. Колбата се поддържа при тази температура докато светложълтият цвят не се обезцвети, след което се охлажда отново до -78 °C. На капки се добавя разтвор от 4-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил) циклохексанон (250 mg, 0.58 mmol) в THF (4 ml). След 30 минути реакцията се гаси с влажен THF (0.5 ml вода в 5 ml of THF), изсипва се във вода (10 ml) и се екстрахира с диетилов етер (3x10 ml). Обединените органични екстракти се измиват със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Този остатък се разтваря в метанол (40 ml), охлажда се до -78 °C и Q озониран кислород се пропуска в продължение на 10 минути през разтвора. След това излишният озон се отстранява като през разтвора се пропуска кислород. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се концентрира под вакуум. След пречистване с бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин, 1:6) се получава съединението от заглавието. Първи елуиран диастереоизомер (31 mg, 11%); δκ (CDCI3) 0.18 (6Н, s), 0.25 (6Н, s), 0.97 (9Н, s), 1.02 (9Н, s), 1.30 (ЗН, t), 1.80 - 1.95 (8Н, m), 2.82 - 2.95 (2Н, m), 4.23 (2Н, q), 6.28 (1Н, d), 6.42 (1H, dd), 7.05 (1H, d). Втори елуиран диастереоизомер (32 mg, 12%); δκ (CDCI3) 0.20 (6H, s), 0.25 • (6Н, s), 0.95 (9Н, s), 1.00 (9Н, s), 1.36 (ЗН, t), 1.62 - 1.85 (6Н, m), 2.10 -
2.22 (2Н, m), 2.87 - 2.98 (2Н, m), 4.28 (2Н, q), 6.28 (1Н, d), 6.42 (1H, dd), 6.97 (1H, d).
Междинно съединение 64
4-(2,4-Бис {(трет-бутил(диметил)силил1окси) фенил)-циклохексанон оксим
Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се добавя 4-(2,4-бис ί [трет-бутил(диметил)-силил1окси}-фенил) (100 mg, 0.23 mmol) и етанол (5 ml). При разбъркване към разтвора се добавя хидроксиламин хидрохлорид (32 mg, 0.46 mmol) и триетиламин (103 μΐ, 0.74 mmol), след което разтворът се вари под обратен хладник в
• ···« • 88··. . • · · · · · ··· · · · · ·
• · • · · · · · • · · · · · · ··
продължение на 2.5 часа. Разтворът се оставя да се охлади до стайна температура, след което се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се разпределя между етилацетат (20 ml) и вода (10 ml) и фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3x20 ml) и обединените органични фази се измиват със солев разтвор (10 ml), сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Изолира се съединението от заглавието (103 mg, 100 %) като бяло вещество. 6h(CDCI3) 0.19 (6Н. s), 0.24 (6Н, s), 0.95 (9Н, s), 1.02 (9Н, s), 1.43-1.62 (2Н, т). 1.77-1.87 (1Н, т), 1.93-2.04 (2Н, т), 2.18-2.24 (1Н, т), 2.46-2.53 (1Н, т), 3.05-3.15 (1Н, т), 3.41-3.50 (1Н, т), 6.30 (lH.d), 6.40 (lH,dd), 6.79 (1Н. br), 6.92 (1H, d).
Пример 1
4-(2,4-Дихидроксифенил)-3 -циклохексен-1 -он
Облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се зарежда с 8[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен (1.50 g, 4.24 mmol) и метанол (30 ml). При разбъркване към разтвора се добавя воден разтвор на солна киселина (30 ml, 1,0М) и разтворът се вари под обратен хладник 1.5 часа. След охлаждане до стайна температура, се добавя наситен воден разтвор натриев бикарбонат (20 ml) и фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (4x20 ml) и обединените органични фази се измиват със солев разтвор (20 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Полученото масло се пречиства с бърза колонна хроматография (SiCh, етилацетат/петролев етер, 1:3, обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (323 mg, 37%). m/z (ES‘) 203 (M-lT); бц (CD3OD) 2.62 (2Н, t), 2.86 (2Н, t), 3.04 (2Н, m), 5.78 (1Н, m), 6.28 (1H, m), 6.32 (1H, m), 6.96 (1H, d).
Пример 2a
4-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексанон *
• ···· ·· · · : 89··. .
• ·
9 999 9 ___
Облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се зарежда с 88-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]-1,4-диоксаспиро[4.5]декан (1.30 g,
3.9 mmol) и метанол (15 ml). При разбъркване към получения разтвор се добавя под формата на една порция воден разтвор на HCI (15 ml. 1М). След разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура киселината се гаси чрез добавяне на наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (10 ml). След интензивно разбъркване в продължение на 10 минути, реакционната смес се прехвърля в делителна фуния и фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с
етилацетат (3x20 ml). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор и разтворителят се изпарява. Към слабо влажния суров продукт се добавя метанол (30 ml) и киселинна йонообменна смола (4
g). Получената смес се вари под обратен хладник при разбъркване в продължение на 5 часа. След филтруване през слой от целит, измиване с етилацетат, последвано от отстраняване на разтворителя под вакуум се получава оранжево масло. След пречистване с бърза колонна хроматография, (SiO2, етилацетат/петролев етер, 1:1, обем/обем) се получава съединението от заглавието като бяло прахообразно вещество (0.54 g, 68%). m/z (ES*) 411 (2М - 1); 5н (CD3OD) 1.94 (2Н. ddd), 2.16 - 2.23 (2Н, m), 2.41 (2Н, dt), 2.62 (1Н, t), 2.63 (1H, t), 6.24 (1H, dd), 6.31 (1H, d), 6.92 (lH,d).
Пример 2b
4-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексанон
Облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се зарежда с 4 -(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1,3-бензендиол (11.3 g, 45.2 mmol), ацетон (250 ml) и вода (50 ml). При разбъркване към разтвора като една порция се добавя пиридиниев р-толуенсулфонат (1.14 g, 4.52 mmol) и реакционната смес се вари под обратен хладник в продължение на 8 часа. След като реакционната смес се остави да се охлади до стайна температура, по-голяма част от ацетона се отделя под вакуум и останалата смес се разпределя между етилацетат (200
9999
9 99
99
9 999
99999
99 : *►·..
• · ······9 ml) и вода (50 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3x50 ml) и обединените органични фази се измиват със солев разтвор (30 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане, при което се получава мръснобял прахообразен продукт. След измиване на праха с дихлорометан (100 ml) и отделяне на излишния разтворител при понижено налягане, се получава желаният продукт (9.30 g, 100%) като мръсно бял прах, m/z (ES+) 207 (М+Н*); δΗ (CD3OD) 1.84 - 1.97 (2Н, m), 2.15 - 2.23 (2Н, m), 2.36 - 2.45 (2Н. m). 2.58 - 2.68 (2Н, m), 3.39 (1Н, tt), 6.26 (1H, dd), 6.34 (1H, d),
6.96 (1H, d).
ф Пример 3
4-(2. 4-Дихидроксифенил)циклохексанон оксим
Облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се зарежда с 4(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон (100 mg, 0.49 mmol), безводен етанол (5 ml), триетиламин (102 ml) и хидроксиламин хидрохлорид (51 mg, 0.73 mmol). Реакционната смес се вари под обратен хладник в продължение на 3 часа, след това се изпарява под вакуум. Полученото твърдо вещество се пречиства с бърза колонна хроматография, (SiO2, етилацетат/петролев етер, 35:65, обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като къси бели игли (107 mg, 100%). 8н * (CD3OD) 1.44 - 1.61 (2Н, т), 1.81 - 1.88 (1Н, т), 1.94 - 2.00 (2Н, т),
2.19 - 2.27 (1Н, т), 2.43 (1Н, d), 3.04 - 3.10 (1Н, т), 3.38 (1Н, т), 6.22 -
6.25 (1Н, т), 6.28 (1Н, d), 6.84 - 6.86 (1Н, т); m/z (ЕГ) 220.
Пример 4
О-Метил-4-(2.4-дихидроксиФенил)циклохексанон оксим
Облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се зарежда с 4(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон (21 mg, 0.10 mmol), безводен етанол (3 ml), натриев ацетат (16 mg, 0.20 mmol) и Ометилхидроксиламин хидрохлорид (9 mg, 0.22 mmol). Реакционната смес се вари под обратен хладник 6 часа, след това се разпределя между етилацетат (10 ml) и вода (10 ml). Органичната фаза се суши над безводен калциев сулфат, филтрува се и се изпарява под вакуум, при което се получава безцветно масло. След пречистване с бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/петролев етер, 1:1, обем/обем), се получава съединението от заглавието като бяло, твърдо вещество (11 mg, 47%). Зц (CD3OD) 1.43 - 1.63 (2Н, m), 1.81 -1.92 (2Н, m), 1.93 - 2.20 (2Н, m), 2.24 (1Н, dt), 2.38 - 2.44 (1H, m), 3.07 (1H, tt), 3.78 (3H, s), 6.20 - 6.23 (1H, m), 6.26 (1 H, d), 6.85 (1 H, d); m/z (ES‘)
234.
Пример 5 О-Бензил-4-(2.4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим ф Облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се зарежда с 4(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон (21 mg, 0.10 mmol), безводен етанол (3 ml), натриев ацетат (17 mg, 0.21 mmol) и Обензилхидроксиламин хидрохлорид (18 mg, 0.21 mmol). Реакционната смес се вари под обратен хладник 6 часа, след това се разпределя между етилацетат (10 ml) и вода (10 ml). Органичната фаза се суши над безводен калциев сулфат, филтрува се и се изпарява под вакуум, при което се получава светлорозово масло, което се пречиства с бърза колонна хроматография (SiO2 етилацетат/петролев етер, 1:1, обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като • безцветно масло (11 mg, 32%). Зн (400, CDCI3) 1.47 - 1.68 (2Н, т), 1.86
- 1.95 (1Н, т), 1.97 -2.08 (2Н, т), 2.25 (1Н. dt), 2.49-2.57 (1Н, т), 3.02 (1Н. tt), 3.42 - 3.50 (1Н, т), 4.78 (1Н. s), 4.89 (1Н, s), 6.25 - 6.29 (1Н, т), 6.33 - 6.37 (1Н, т), 6.94 (1Н, d), 7.26 - 7.39 (5Н. т); m/z (ES‘) 310.
Пример 6
3-(2,4-Дихидроксифенил)-2-циклохексен-1 -он
3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]-2-циклохексен-1-он (50 m g) се загрява при 50°С в метанол (4 ml), съдържащ киселинна йонообменна смола (500 mg). След 2 часа, сместа се филтрува и филтратът се изпарява под вакуум и се пречиства с бърза колонна хроматография (SiO2, етер/петролев етер, 9:1, обем/обем), при което • •«•ft · · · ·· · ·· · ·· ft ft ft ft ·· : . :::.:: :
ft ft ft····· • •ft ft·· ··· ·· ·· ··· се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (31 mg, 76%). SH (DMSO) 1.95 (2Н. квинтет), 2.30 (2Н, t), 2.69 (2Н, t),
6.26 (2Н, припокриване т), 6.35 (1Н, т), 7.10 (1Н, d), 9.67 (1Н, bs), 9.86 (1Н, bs); m/z (ES’)407 (2М-Н)’.
Пример Ί (+)-3 -(2.4-Дихидроксифенил)циклохексанон (±)-3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]циклохексанон (35 mg) в метанол (4 ml) съдържащ киселинна йонообменна смола (300 mg) се бърка при 50°С в продължение на 6 часа, и след това при стайна температура - в продължение на 16 часа. Сместа се изпарява под вакуум и остатъкът се разтваря отново в ацетон (4 ml), съдържащ вода (2 капки) и се бърка при 50°С в продължение на 8 часа, след това при стайна температура - 64 часа. Сместа се филтрува през целит и се пречиства с бърза колонна хроматография (SiO2, петролев етер/етилацетат 1:1 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като бяло, твърдо вещество, съдържащо равновесна смес от циклизирани и нециклизирани форми (31 mg, 76%). 8н (DMSO) 1.1 - 2.3 (8Н, припокриване т), 3.0 (1Н, т), 6.08 (0.5Н, bs), 6.16 (1Н, bd),
6.25 (0.5Н, bs), 6.53 (0.5Н, bs), 6.75 (0.5Н, d), 6.89 (0.5H, b), 8.98 (0.5H, bs), 9.02 (0.5H, bs), 9.17 (0.5H, bs); m/z (ES') 205 (М-Н)
Пример 8
3-(2,4-ДихидроксиФенил)-2-циклохексен-1 -он оксим
3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]-2-циклохексен-1 -он оксим (0.1 g) се загрява при 50°С в метанол (5 ml), съдържащ киселинна йонообменна смола (0.3 g). След 4 часа, сместа се филтрува и смолата се измива с амонячен разтвор (50 ml). Филтратът и промивните води се обединяват, изпаряват се под вакуум и се пречистват с бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/петролев етер, 3:2, обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (0.058 g, 81%). 5н (DMSO) (смес от стереоизомери) 1.68 (2Н, т, основен), 1.76 (2Н, т, второстепенен),
• ·*·♦ · ·· · · ·· · ·· · · · · ·· • ду · · · · · · • · ······ ······ ··· ·· ·· ···
2.26 (2Н, m, второстепенен), 2.40-2.54 (4Н основен + 2Н второстепенен, припокриване т), 6.15-6.30 (ЗН основен + 2Н второстепенен, припокриване т), 6.85-6.95 (1Н основен + 2Н второстепенен, припокриване т), 9.26 (1Н, bs, основен), 9.32 (1Н, bs, второстепенен), 9.35 (1Н, bs, основен), 9.40 (1Н, bs, второстепенен), 10.17 (1Н, s, второстепенен), 10.49(1 Н, s, основен); m/z (ES’) 437 (2МН)-.
Пример 9 (±)-3-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексанон оксим (±)-3-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексанон (13 mg), хидроксиламин хидрохлорид (0.0065 g), и триетиламин (16 μΐ) се загряват при 80°С в DMF (3 ml). След 3 часа, реакционната смес се разпределя между етилацетат и вода. Органичната фаза се измива със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат, и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, петролев етер/етилацетат 3:2 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като бяло, твърдо вещество(12 mg, 86%). δκ (CD3OD) 1.4- 2.0 (6Н, припокриване m), 2.10 (0.5Н, m), 2.20 (0.5Н, m), 2.35 (0.5H, m), 2.46 (0.5H, m), 2.94 (1H, m), 6.22-6.26 (2H, припокриване m), 6.92-6.95 (1H, припокриване m); m/z (ES+) 222 (M+H)+.
Пример 10 (±)-4-[3-(1-Пиперазинил)циклохексил1-1,3-бензендиол трифлуороацетат (±)-l - {3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклохексил} пиперазин (35 mg) се вари под обратен хладник в метанол, съдържащ киселинна йонообменна смола (0.3 g), в продължение на 5 часа. Реакционната смес се филтрува, и смолата се измива с метанол и воден разтвор на амоняк, обединените филтрати и промивни води се концентрират под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез препаративна HPLC, при което се получава съединението от ·· · ♦· · · · • 94 * · · · · · · • · ······ ··· ··· ··· «· ·· ··· заглавието като мръснобяло твърдо вещество (14 mg, 38%). δΗ (d4MeOH) 1.7-1.9(61-1, припокриване m), 2.05 (1H, m), 2.20(1 H, m), 3.1 3.5(10H, припокриване m), 6.26 (2H, припокриване m), 6.94 (1H, d); m/z (ES+) 277 (M+H)+.
Пример 11 (±)-Х-[3-(2.4-ДихидроксиФенил)циклохексил1метансулфонамид (±)-Ь1-{3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]циклохексил}метансулфонамид (34 mg) се вари под обратен хладник в метанол (2 ml) съдържащ киселинна йонообменна смола (0.3 g) в продължение на 5 часа. Реакционната смес се филтрува, и смолата се измива с метанол. Обединените филтрати и промивни води се изпаряват под вакуум и суровият остатък се пречиства чрез препаративна HPLC, при което се получава смес от диастереоизомери на съединението от заглавието като светлорозово твърдо вещество (10 mg, 38%). бн (d4-MeOH) 1.20 2.00 (7Н, припокриване т), 2.07 (1Н, т), 2.90 (0.5Н, т), 2.93 (1.5Н, s),
2.97 (1.5Н, s), 3.13 (0.5Н, т), 3.30 (0.5Н, т), 3.80(0.5Н, т), 6.21 -6.26 (1 Н, dd), 6.87 (0.5Н, d), 6.89 (0.5Н, d); m/z (ES’) 284 (M-H)’
Пример 12 (±)-4-[3-(Хидроксиметил)циклохексил]-1,3-бензендиол (±)- {3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]циклохексил} метанол (35 mg) се загрява при 50°С в метанол (3.5 ml), съдържащ киселинна йонообменна смола (350 mg). След 6 часа, сместа се филтрува, смолата се измива с етилацетат, и обединените филтрати и прмивни води се изпаряват под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин, 1:1 обем/обем), при което се получава а смес от диастереоизомери от съединението от заглавието като бяло, твърдо вещество (2 mg, 8%). бн (d4-MeOH) 0.9 - 1.9 (9Н, припокриване т), 2.80 (0.5Н, т), 2.90 (0.5Н, т), 3.20 - 3.40 (2Н, припокриване т), 6.15 (2Н, т), 6.80 (0.5Н, d), 6.85 (0.5Н, d); m/z (ES‘) 221 (M-H)'.
• *··♦ · ·· ·» · ·· · ·· · · ···· : . :::.:: :
• · ······ ··· ··· ··· ·· ♦♦ ···
Пример 13 (±)-4-[3-(Хидроксиамино)циклохексил1-1,3-бензендиол трифлуороацетат цис-N- {3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]циклохексил} хидроксиламин (0.015 g) се вари под обратен хладник в метанол (2 ml), съдържащ киселинна йонообменна смола (0.3 g) в продължение на 5 часа. Реакционната смес се филтрува, смолата се измива с воден разтвор на амоняк и метанол, и обединените филтрати и промивни води се изпаряват под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез препаративна HPLC, при което се получава съединението от заглавието като мръсно бяло твърдо вещество (0.005 g, 46%). 8н (d,МеОН) 1.25 - 1.60 (4Н, припокриване т), 1.82 (1Н, bd), 2.02 (1Н, т),
2.17 (2Н, припокриване т), 2.93 (1Н, т), 3.36 (1Н, т) 6.24 (1Н, dd),
6.27 (1Н, d), 6.88 (1Н, d); m/z (ES+) 224 (М+Н)+.
Пример 14
4-(4-Метиленциклохексил)-1,3-бензендиол
Тетрабутиламониев флуорид (230 μΐ) се добавя при разбъркване към разтвор от трет-бутил-[3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(4метиленциклохексил)фенокси](изопропил)диметилсилан (40 mg) в тетрахидрофуран (2 ml) при стайна температура. След 24 часа, се добавя допълнително количество тетрабутиламониев флуорид (50 μΐ) и след 2 часа разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се разпределя между вода (20 ml) и етилацетат (20 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (2х 20 ml). Обединените органични екстракти се измиват със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин, 2:3 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като бяло, твърдо вещество (17 mg, 90%). δΗ (CD3OD) 1.25 - 1.40 (2Н, m), 1.75 - 1.82 (2Н, m), 2.04 - 2.15 (2Н. m),
9 9 99
9 99
9 99
99 999
9999
9 9 : a?·..
• ·
2.22 - 2.30 (2H, m), 2.86 (1Н. tt),*3.20 (1Н* m), 4.50 (2Н, s), 6.10 - 6.16 (2¾ m), 6.72 (1Н, d); m/z (ES+) 205 (M+H)+.
Пример 15 цис/транс-4-[4-(Хидроксиметил)циклохексил!-1,3-бензендиол цис/транс-[4-(2,4-Бис({[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил) циклохексил]метанол (24 mg) се разтваря в THF (5 ml), и се добавя тетрабутиламониев флуорид (0.12 ml, 1.0М в THF). Полученият разтвор се бърка при стайна температура в продължение на 15 часа и след това се разпределя между етилацетат (20 ml) и вода (2 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3x20 ml) и обединените органични фази се измиват със солев разтвор (20 ml), сушат се над безводен магнезиев сулфат, и се концентрират под вакуум. След пречистване с бърза колонна хроматография (S1O2 с елуент етилацетат:петролев етер, 1:1 обем/обем), се получава желаното съединение (7 mg, 59%) като бяло твърдо вещество, бн (CD3OD): 0.95 1.06 (0.5Н, т), 1.24 - 1.38 (0.5Н, т), 1.43 - 1.60 (4Н, т), 1.69 - 1.83 (4Н, т), 2.62 - 2.77 (1Н, т), 3.30 (1Н, d), 3.56(1 H,d), 6.11 -6.17(2¾ т), 6.767.01 (1Н. т); m/z (ES‘) 281 (Μ -1 +60)'.
Пример 16 цис/транс-4-(4-Хидрокси-4-метилциклохексил)-1,3-бензендиол цис/транс-4-(2,4-Бис {[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)1-метилциклохексанол (29 mg) се разтваря в THF (8 ml), и се добавя като една порция при разбъркване тетрабутиламониев флуорид (0.14 ml, 1 .ОМ в THF). Полученият разтвор се разбърква в продължение на 17 часа and след това се разпределя между етилацетат (30 ml) and вода (5 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (2x10 ml), и обединените органични фази се измиват със солев разтвор (20 ml), сушат се над безводен магнезиев сулфат, и се концентрират под вакуум. След пречистване с бърза колонна хроматография (S1O2 с елуент етилацетат:петролев етер, 1:19 обем/обем увеличавайки полярността постепенно до 3:7 обем/обем) се получава съединението • ·· · · ·· · · : 9τ·..
• · ······ · • · · ·· • · ·· • · ·· • · · ♦♦ · от заглавието като отделни 1,4-цис (5 mg, 36%) и 1,4-транс (9 mg, 64%) диастереоизомери (бели твърди вещества). Цис-изомер: 8н (CD3OD): 1.30 (ЗН, s), 1.50 - 1.66 (4Н, т), 1.69 - 1.77 (4Н, т), 2.74 2.82 (1Н, т), 6.20 - 6.26 (2Н, т), 6.89 (1Н, d); m/z (ES') 281 (Μ -1 +60). Транс-изомер: δΗ (CD3OD): 1.22 (ЗН, s), 1.46 - 1.60 (4Н, т), 1.691.82(4Н, т), 2.75 (lH,tt), 6.22-6.26 (2Н,т), 6.93 (1Н, d); m/z (ES’) 281 (Μ -1 + 60).
Пример 17 цис/транс-N- [4-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексил1ацетамид
Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се добавя
цис/транс-N-[4-(2,4-бис {[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)циклохексил]ацетамид (15 mg, 31 pmol), тетрахидрофуран (3 ml) и тетра-п-бутиламониев флуорид (93 μΐ, 93 μπιοί, 1.0М разтвор в тетрахидрофуран). Полученият разтвор се разбърква в продължение на 3 часа. Тетра-п-бутиламониев флуорид (90 μΐ, 90 μκηοΐ, 1.0М разтвор в тетрахидрофуран) се добавя и разтворът се бърка още 64 часа. Добавя се наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (3 ml) и разтворителят се отделя с помощта на вакуум. Остатъкът се разпределя между етилацетат (20 ml) и вода (5 ml) и водната фаза се екстрахира с етилацетат (3x10 ml). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор (10 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. След пречистване с бърза колонна хроматография (SiO2, метанол/дихлорометан, 1:9, обем/обем) се получава маслено твърдо вещество (6 mg) което е смес от изомери установени с NMR. След допълнително пречистване с HPLC се получава съединението от заглавието (0.5 mg. 6%) като смес от диастереоизомери и безцветно масло, m/z (ES‘) 308 (Μ-1+60{ацетат}); δΗ (CD3OD) 1.41 (1H, m). 1.57 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.96 (1.5H, m), 2.04 (1.5H. m), 2.05 (1H, m). 2.82 (1H, m), 3.72 (0.5H, m), 4.14 (0.5H, m), 6.28 (2H, m), 6.92 (0.5H, dd),
6.97 (0.5H, dd).
···«· · ·· ·' · ··· ·· · ♦ ···· : w·.. :::.:: :
• · ······ ··· ··· ··· ·· «Η ···
Пример 18 (±)-О-Метил-3-(2.4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим (±)-3-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексанон (22 mg), метоксиламин хидрохлорид (18 mg) и натриев ацетат (18 mg) се варят под обратен хладник в етанол. След 6 часа, се добавя допълнително количество метоксиламин (36 mg) и натриев ацетат (36 mg) и сместа се вари допълнително 1 час под обратен хладник. Реакционната смес се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства между етилацетат (20 ml) и вода (20 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (2x20 ml), и обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO?, етилацетат/бензин, 1:1 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като смес от изомери (18 mg, 72%). бн (CDCI3) 1.5 - 2.2 (6Н, припокриване т), 2.42 (0.5Н, bd), 2.69 (0.5Н, bd), 2.92 (0.5Н, т), 3.06 (0.5Н, т), 3.24 3.38 (1Н, т), 3.81 (1.5Н, S), 3.88 (1.5Н, s), 5.42 (0.5Н, bs), 5.47 (0.5Н, bs), 6.28 - 6.42 (2H, припокриване т), 6.86 (0.5Н, bs). 6.98 (1Н, т), 7.06 (0.5Н, bs); m/z (ES’) 469 (2M-1)’.
Пример 19 (+)-3 -(2.4-Дихидроксифенил)-1 -метилциклохексанол
Метилмагнезиев хлорид (0.132 ml of a 22% тегло/тегло разтвор в тетрахидрофуран) се добавя към разтвор от (±)-3-(2,4дихидроксифенил)циклохексанон (20 mg) в тетрахидрофуран (3 ml) при 0°С под аргон. След 16 часа, се добавя на капки разредена солна киселина (1 ml) и реакционната смес се разпределя между етилацетат (50 ml) и солев разтвор (50 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (2x50 ml), и обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез препаративна HPLC, при което се получава съединението от заглавието като бяло, твърдо вещество (6 mg, 28%). бн (сЦ-МеОН) 1.20 (ЗН, s), 1.22 - 1.39 (2Н, припокриване т), 1.46 (1Н, ···· • ·
99*. .
·« · « • · · ·· · • · · ·· « · · · ·· • · « ··
t), 1.54 - 1.87 (5Η. припокриване m), 3.22 (1Н, m), 6.19 - 6.25 (2H, припокриване m), 6.86 91Н, d); m/z (ES‘) 281 (M+60-H)‘.
Пример 20 (±)-О-Бензил-3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим (±)-3-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексанон (30 mg), О-бензилхидроксиламин хидрохлорид (46 mg) и натриев ацетат (24 mg) се варят под обратен хладник в етанол (3 ml). След 16 часа, реакционната смес се изпарява под вакуум и остатъкът се разпределя между етилацетат (50 ml) и солев разтвор (50 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (2x50 ml), и обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез препаративна HPLC, при което се получава а смес от геометрични изомери на съединението от заглавието като мръснобяло твърдо вещество (12 mg, 26%). бн (сЦМеОН) 1.42 - 2.06 (6Н, припокриване т), 2.12 (0.5Н, dt), 2.22 (0.5Н, t). 2.34 (0.5Н, т), 2.46 (0.5Н, т), 2.96 (1Н, т), 5.02 (2Н, s), 6.20 - 6.27 (2Н, припокриване т), 6.92 (1Н, т). 7.22 -7.34 (5Н, припокриване т); m/z (ES-) 310 (М-Н)-.
Пример 21 3-(2,4-Дихидроксифенил)-2-циклопентенон оксим 3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]-2-циклопентен-1-он (20 mg) се загрява при 50°С в МеОН (4 ml), съдържащ киселинна йонообменна смола (100 mg) в продължение на 3 часа. Реакционната смес се филтрува и смолата се измива с етилацетат (20 ml). Филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства с бърза колонна хроматография (Si02, етилацетат/бензин, 7:3 обем/обем), при което се получава 3-(2,4-дихидроксифенил)-2-циклопентен-1-он (11 mg, 79%). 3-(2,4-Дихидроксифенил)-2-циклопентен-1-он (6 mg), хидроксиламин хидрохлорид (3.3 mg) и триетиламин (6.6 μΐ) се загрява под обратен хладник в метанол (3 ml) 3 часа. Реакционната смес се разпределя между етилацетат (20 ml) и вода (20 ml). Водната фаза се екстрахира с ···· lttf.
• ·· 4 ·· · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ··· етилацетат (10 ml), и обединените органични фази се измиват със солев разтвор (10 ml), суши се над магнезиев сулфат, и се концентрира под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин, 1:1 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество като основен изомер (4 mg, 62%). Данни за основния изомер: бн (d4МеОН) 2.74-2.77 (2Н, т), 2.96-2.99 (2Н, т), 6.34 (1Н, dd), 6.38 (1Н, d), 6.96 (1Н, t). 7.22 (1Н, d); m/z (ES') 204 (М-Н)’.
Пример 22 (±)-3-(2.4-Дихидроксифенил)циклопентанон (±)-3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]циклопентанон (8 mg) се загрява при 50°С в МеОН (3 ml), съдържащ киселинна йонообменна смола (0.1 g) в продължение на 3 часа. Реакционната смес се филтрува и смолата се измива с етилацетат (20 ml). Филтратът се концентрира под вакуум и смолата се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат), при което се получава съединението от заглавието като бяло, твърдо вещество (3.8 mg, 70%). 8н (d4-MeOH) 2.52-2.13 (1Н, т), 2.26-2.48 (4Н, припокриване т), 2.53-2.60 (1Н, т), 3.55-3.61 (1Н, т), 6.29 (1Н, dd), 6.33 (1Н, d), 6.96 (1Н, d); m/z (ES’) 251 ((Μ + 60)-1)+.
Пример 23 (±)-3-(2,4-Дихидроксифенил)циклопентанон оксим (±)-3-(2,4-Дихидроксифенил)циклопентанон (5 mg), хидроксиламин хидрохлорид (2.7 mg) и триетиламин (5.4 μΜ) се варят в EtOH (4 ml) под обратен хладник в продължение на 3 часа. Реакционната смес се разпределя между етилацетат (20 ml) и вода (20 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (10 ml), и обединените органични фазисе измиват със солев разтвор (10 ml), сушат се над магнезиев сулфат, и се концентрират под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин, 4:1 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като бяло, твърдо вещество и смес от изомери (3.8 mg, 71%). бц (d4-MeOH)
1.80-1.93 (1Н, припокриване т^»2»05-2.2& (Л5Й;.Ш),.Й.39-2.55 (ЗН, припокриване т), 2.68-2.74 (1Н, припокриване т), 2.94 (0.5Н, br dd), 6.26-6.33 (2Н, припокриване т), 6.94 (0.5Н, d), 6.96 (0.5Н, d); m/z (ES‘) 266 ((Μ + 60)-1)-.
Пример 24 цис-П-[4-(2.4-ДихидроксиФенил)циклохексил1-1-бутан-сулФонамид
Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка и заредена с цис-4-(2,4-бис {[трет-бутил(диметил)силил] окси } фенил)-цикл охексиламин (150 mg, 0.34 mmol) и 1,2-дихлороетан (8 ml), се добавя триетиламин (96 μΐ, 0.70 mmol) и п-бутилсулфонилхлорид (55 μΐ, 0.40 mmol) при стайна температура. Добавя се 4-диметиламинопиридин (3 кристала) и сместа се бърка 17 часа. Добавя се воден разтвор на натриев хидроксид (15 ml, 0.40М) и сместа се бърка 10 минути. Фазите се разделят и воданта фаза се екстрахира с дихлорометан (15 ml). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор (15 ml), сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Полученото твърдо вещество след това в тетрахидрофуран (10 ml) и оцетна киселина (0.15 ml), след това се добавя тетра-пбутиламониев флуорид хидрат (360 mg, 1.4 mmol). Сместа се бърка при стайна температура 1 часа, след това се добавят етилацетат (10 ml) и вода (15 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (10 ml). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор (10 ml), се сушат се магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум, при което остава масло. След пречистване с бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат / петролев етер, 1:10 then 1:1, обем/обем) се получава съединението от заглавието (40 mg, 35%) като бяло твърдо вещество, m/z (ES) 326 (М-Н+); бн (CD3OD) 0.95 (ЗН. t), 1.45-1.55(2Н, т), 1.55- 1.95(10Н, т), 2.80 - 2.90 (1Н, т), 3.00 - 3.20 (2Н, т), 3.65 (1Н. т), 6.22 - 6.26 (2Н, т), 6.96 (1Н, d).
Пример 25 транс-П-[4-(2.4-Дихидроксифенил)циклохексил1метансулфонамид < · · · · · · ·· · ·· · · · · · • · · · ·· ♦ J J ·
Към облодънна колба, сц&Здана с.мадвятйа. бъркалка се добавя транс-К-[4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-циклохексил метансулфонамид (320 mg, 0.57 mmol) и 1,2-дихлороетан (50 ml). При разбъркване към разтвора се добавя трифлуороцетна киселина (20 ml) и вода (20 ml). След това при разбъркване реакционната смес се вари под обратен хладник в продължение на 18 часа и след това се охлажда до стайна температура. Добавя се толуен (70 ml) и разтворителят се отстранява под вакуум. Към остатъка се добавя метанол (50 ml) и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Полученото масло се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/петролев етер, 1:3, 1:2, след това 1:1 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието (115 mg, 71%) като бяло твърдо вещество, m/z (ES+) 286 (М+ЬГ); δΗ (CD3OD) 1.52 (4Н, m), 1.89 (2Н, m), 2.13 (2Н, m), 2.80 (1Н, m), 3.00 (ЗН, s), 3.28 (1H, m), 6.27 (1H, d), 6.29 (1H. dd), 6.92 (1H, d).
Пример 26 цис-Х-[4-(2.4-Дихидроксифенил)циклохексил1метансулфонамид
Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се добавя цис-К-[4-(2,4-бис {[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)циклохексил метансулфонамид (44 mg, 100 pmol) и 1,2-дихлороетан (4 ml). При разбъркване към разтвора се добавя метансулфонил хлорид (10 μΐ, 120 μηιοί), триетиламин (28 μΐ, 200 μπιοί) и три кристала 4диметиламинопиридин. След това реакционната смес се оставя да се бърка в продължение на 17 часа. След това реакционната смес се разпределя между воден разтвор на натриев хидроксид (5 ml. 0.2М) и дихлорометан (5 ml). Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2x5 ml) и обединените органични фази се измиват със солев разтвор (7 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум, при което се получава смола. Тази смола се разтваря в дихлорометан (6 ml), след което се добавя вода (3 ml) и
трифлуороцетна киселина (3 ml) и‘сместа се’ о‘с‘тавя’Да ’бърка 17 часа. Реакционната смес се разрежда с толуен (15 ml) и разтворителите се отделят под вакуум. Добавя се още толуен (15 ml) и се изпарява при понижено налягане. С метанол се извършва азеотропно отделяне на остатъчна трифлуороцетна киселина, при което се получава смола (38 mg). Остатъкът се разтваря в дихлорометан (4.5 ml) и метанол (4.5 ml), след това се добавя вода (3 ml) и трифлуороцетна киселина (3 ml). Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 64 часа. Реакционната смес се разрежда с толуен (15 ml) и разтворителите се отделят под вакуум. Добавя се допълнително толуен (15 ml) и се изпарява при понижено налягане. С метанол се извършва азеотропно отделяне на остатъчна трифлуороцетна киселина, при което се получава масло (28 mg), което се пречиства чрез бърза колонна хроматография (S1O2, етилацетат/петролев етер, с градиент на елуента 1:3, 1:2, след това 1:1 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието (13 mg, 81%) като бяло твърдо вещество, m/z (ES+) 286 (М+Н*); δΗ (CD3OD) 1.71 (6Н, т), 1.90 (2Н, т), 2.87 (1Н, т). 3.00 (ЗН, s). 3.72 (1Н, т), 6.28 (1Н. d), 6.30 (1Н, dd), 7.01 (1Н, d).
Пример 27 4-[4-(4-Хидроксифенил)циклохексил1-1,3-бензендиол Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се добавя трет-бутил-(4- {4-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклохексил} фенокси)диметилсилан (118 mg, 0.24 mmol), метанол (10 ml) и киселинна смола Dowex® (500 mg). Реакционната смес се вари под обратен хладник в продължение на 5 часа, след което се охлажда до стайна температура и се филтрува през слой целит, измива се с етилацетат. Филтратът се адсорбира върху силикагел и се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/петролев етер, 2:3, обем/обем), при което се получава бяло твърдо вещество (44 mg) което се пречиства допълнително с HPLC. Съединението от заглавието се изолира като бяло, твърдо вещество (12mg, 17%). m/z
ш (ES-) 283 (М-Н+); бн (CD3OD) 1 .*52 ·ί.96*(6Η; m)/2jf(2H, m), 2.53 and 3.07 (1H, m), 2.90 (1H, m), 6.28 (2H. m), 6.75 (2H, m), 6.95 (1H, m),
7.10 (lH,m), 7.19 (lH,m).
Пример 28 цис/транс-Метил[4-(2.4-дихидроксиФенил)циклохексил1ацетат
Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се добавя цис/транс-метил{4-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклохексил} ацетат (1.00 g, 2.84 mmol) и метанол (20 ml). При разбъркване, разтворът се вари под обратен хладник и се добавя воден разтвор на солна киселина (20 ml, 1М) в аликвотни части (4x5ml) в интервал от ф 10 минути. След 2 часа, реакционната смес се охлажда до стайна температура и се добавя наситен воден разтвор натриев бикарбонат (50 ml). Реакционната смес се изсипва в делителна фуния, съдържаща етилацетат (100 ml) и вода (30 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (3x30 ml). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор (20 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум, при което се получава бяло твърдо вещество. След пречистване с бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/петролев етер, 1:2, обем/обем) се получава съединението от заглавието (0.51 g, 69%) като смес от ф диастереоизомери. m/z (ES+) 265 (М+Н*); бн (CD3OD) 1.33-1.91 (9Н,
т), 2.30 (2Н, т), 2.79 (1Н, т), 3.72 (ЗН, s), 6.28 (2Н. т), 6.95 (1Н, т).
Пример 29 транс-Метил[4-(2,4-дихидроксифенил)-циклохексил1ацетат цис/транс-Метил[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]ацетат (25 mg) се пречиства чрез HPLC (ацетонитрил/вода, 30:70 - 80:20, 20 минути изократно), при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. m/z(ES+) 265 (М+Н+); 6h(CD3OD) 1.21 (2Н, т), 1.47 (2Н, т), 1.64 (1Н, т), 1.88 (4Н, т), 2.29 (2Н, d), 2.79 (1Н, т), 3.70 (ЗН, s), 6.28 (2Н, т), 6.92 (1Н, d).
·: Jos : : : · *·
ПБЙмерЗО,:,Ч/ '' ·:* цис-МеФу1[4-(2,4-дихидроксиФенил)циклохексил1ацетат цис/транс-Метил[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]ацетат (25 mg) се пречиства чрез HPLC (ацетонитрил/вода, 30:70 - 80:20, 20 минути изократно), при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. m/z(ES+) 265 (М+Н4); 8н (CD3OD) 1.60 1.79 (8Н, т), 2.31 (1Н. т), 2.54 (2Н, d), 2.84 (1Н, т), 3.71 (ЗН, s), 6.27 (2Н, т), 6.95 (1Н, d).
Пример 31 транс-[4-(2,4-ДихидроксиФенил)циклохексил1оцетна киселина
Към облодънна колба 25ml, съдържаща транс-метил [4-(2,4дихидроксифенил)циклохексил]ацетат (60 mg, 0.23 mmol) и вода (4 ml) се добавя натриев хидроксид (32 mg, 0.78 mmol) и разтворът се загрява при 40°С 1 часа. Разтворът се изсипва в делителна фуния, съдържаща етилацетат (15 ml) и вода (10 ml). Към водната фаза се добавя воден разтвор на солна киселина (10 ml, 1.0М) и етилацетат (20 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (3x10 ml). Обединените органични екстракти се измиват със солев разтвор (15 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум, при което се получава съединението от заглавието (34 mg, 60%) като твърдо вещество, m/z (ES4) 251 (М+Н4·); 8н (CD3OD) 1.20 (2Н, т), 1.48 (2Н, т), 1.89 (4Н, т), 2.25 (2Н, d), 2.81 (1Н, т), 6.27 (2Н, т), 6.91 (1Н, т).
Пример 32 цис-[4-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексил1оцетна киселина
Към облодънна колба 25т1, съдържаща цис-метил[4-(2,4дихидроксифенил)циклохексил]ацетат (10 mg, 0.038 mmol) и вода (4 ml) се добавя натриев хидроксид (5 mg, 0.13 mmol) и разтворът се загрява при 40°С 1 часа. Разтворът се изсипва в делителна фуния, съдържаща етилацетат (15 ml) и вода (10 ml). Към водната фаза се добавя воден разтвор на солна киселина (10 ml, 1 .ОМ) и етилацетат (20 • · · · lot ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (3x10 ml). Обединените органични екстракти се измиват със солев разтвор (15 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум при което се получава съединението от заглавието (5 mg, 55%) като твърдо вещество, m/z (ES+)251 (М+Н+); Зн (CD3OD) 1.61 - 1.77 (8Н, т), 2.30 (1Н, т), 2.49 (2Н, d), 2.84 (1Н, т),
6.27 (2Н,т), 6.96(1 H,d).
Пример 33 цис/транс-[4-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексил1оцетна киселина Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се добавя ф {4-[2,4-дихидроксифенил]циклохексилиден} оцетна киселина (50 mg,
0.20 mmol) и етанол (15 ml). При разбъркване към разтвора се подава паладий (каталитично количество, 10% върху активен въглен) като една порция. Реакционният съд се обезвъздушава и след това се поставя под водородна атмосфера. Тази процедура се повтаря 10 пъти и след това се бърка 17 часа под водородна атмосфера, при стайна температура. Реакционната смес се филтрува през слой целит и се измива с етанол. Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава съединението от заглавието (50mg, 100%) като светложълто масло, m/z (ES+) 251 (М+Н+); Зн (CD3OD) 1.33 - 1.91 (9Н,
Ф т), 2.30 (2Н, т), 2.81 (1Н, т), 6.28 (2Н, т), 6.94 (1Н, т).
Пример 34 цис/транс-[4-(2, 4-Дихидроксифенил)циклохексил1ацетонитрил Към облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка се добавя {4-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклохексилиден}ацетонитрил (408 mg, 1.3 mmol) и метанол (20 ml). Полученият разтвор се загрява до температура на кипене под обратен хладник и се добавя воден разтвор на солна киселина (20 ml, 1 .ОМ). Разтворът се загрява 1 час, след това се охлажда и се добавя наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50ml). Сместа се пречиства между етилацетат (100 ml) и вода (20 ml) и водната фаза се екстрахира с етилацетат (2x20 ml). Обединените
·: 507 . : :.: : ’:
« · »····· органични фази се измиват със‘солев разтвор (20 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум, при което се получава масло. Към облодънна колба от 50 ml, снабдена с магнитна бъркалка се добавя суров [4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексилиден]ацетонитрил (около 224 mg, 0.98 mmol) и етанол (15 ml). При разбъркване към разтвора се добавя паладий (каталитично количество, 10% върху активен въглен) като една порция. Реакционният съд се обезвъздушава, след което се поставя под водородна атмосфера. Тази процедура се повтаря 10 пъти, след което реакционната смес се оставя под водородна атмосфера. Интензивното разбъркване продължава 17 часа, след което реакционната смес се филтрува през целит, измива се с метанол. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се пречиства с бърза колонна хроматография (S1O2, етилацетат/петролев етер, 1:1, обем/обем), при което се получава съединението от заглавието (226 mg, 80% на 2 етапа) като безцветно масло, m/z (ES+) 232 (М+Н); δΗ (CD3OD) 1.31 (1Н, m), 1.52 (1H, m),
1.67 (1H, m), 1.77 (0.5H, m), 1.83 (1H, m), 1.92 (2H, m), 1.98 (2H, m),
2.22 (0.5H), 2.44 and 2.67 (2H, d), 2.84 (1H, m), 6.28 (2H, m), 6.96 (1H, m).
Пример 35 цис/транс-4-[4- {2-Аминоетил)циклохексил1-1.3-бензендиол хидрохлорид цис/транс-[4-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексил]ацетонитрил (214 mg, 0.95 mmol), етанол (25 ml) и хлороформ (1 ml) се поставят в затворен съд под налягане и се добавя паладий(1У) оксид (25 mg, 0.11 mmol). Затвореният съд под налягане се поставя в апарат за хидриране под високо налягане и се клати 4 часа при около 50 psi налягане на водород. Реакционната смес се филтрува през слой целит, като се измива с метанол (30 ml). Разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се измива с етилацетат (3x10 ml), при което се получава съединението от заглавието (161 mg, 64%) като жълто ·: ле. ·: :: :: *:
• · · ······ · • · ······ масло, m/z (ES+) 236 (M+H+); δ^όί^ΟϋΠ.Οδ - l.*93 (Ϊ1Η, m), 2.79 и 2.97 (1H, m), 2.99 (2H, m), 6.22 (2H, m), 6.88 (1H, m).
Пример 36 (±)-4-(3,3-ДиФлуороциклохексил)-1,3-бензендиол Смес от (±)-1-(3,3-дифлуороциклохексил)-2,4-бис(метоксиметокси)бензен (30 mg), метанол (2 ml) и киселинна йонообменна смола (200 mg) се вари 4 часа под обратен хладник. Реакционната смес се филтрува и смолата се измива с метанол. Обединените филтрати и промивни води се изпаряват под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC, при което се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (5 mg, 23%). бн (CD3OD) 1.2 - 2.2 (8Н, т), 3.08 (1Н, т), 6.23 - 6.27 (2Н, т), 6.87 (1Н, d); m/z (ES-) 287 (M-l+AcOH)’.
Пример 37 (+)-3-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексанкарбоксамид (±)-3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]циклохексанкарбоксамид (22 mg), метанол (2 ml) и киселинна йонообменна смола (300 mg) се варят 5 часа под обратен хладник. Реакционната смес се филтрува и смолата се измива с метанол. Обединените филтрати и промивни води се изпаряват под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC, при което се получава съединението от заглавието като бяло, твърдо вещество (5mg, 31%). бн (CD3OD) 1.45 1.82 (6Н, т). 2.07 -2.19 (2Н, т), 2.62 - 2.69 (1Н, т), 3.00 - 3.09 (1Н, т), 6.20 - 6.28 (2Н, т), 6.89 (1Н, d); m/z (ES+) 236 (М+Н)+.
Пример 38 (±)-3-(2,4-Дихидроксифенил)-Ъ1-хидроксициклохексанкарбоксамид (±)-3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]циклохексил} метанол (25 | mg), метанол (2 ml) и киселинна йонообменна смола (300 mg) се
I варят под обратен хладник 4 часа. Реакционната смес се филтрува и смолата се измива с метанол. Обединените филтрати и промивни
води се изпаряват под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (5 mg, 27%). δκ (CD3OD)
1.28 - 2.40 (8Н, m), 2.08 - 2.20 (0.5Н, m), 2.78 - 2.94 (1H, m), 3.60 3.72 (2H, m), 6.20 - 6.28 (2H, m), 6.80 - 6.90 (1H, m); m/z (ES‘) 250 (М-Н)'.
Пример 39 (+)-3-(2,4-Дихидроксифенил)-М-етилциклохексанкарбоксамид (+)-3-(2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]-М-етилциклохексанкарбоксамид (25 mg), метанол (2 ml) и киселинна йонообменна смола (300 mg) се загряват под обратен хладник 4 часа. Реакционната смес се филтрува и смолата се измива с метанол. Обединените филтрати и промивни води се изпаряват под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC, при което се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (2 mg, 12%). δΗ (CD3OD) 1.80 (ЗН, t), 1.30 -1.60 (4Н, m), 1.74 - 1.94 (4Н, m), 2.26-2.36 (1Н, m), 2.82 - 2.92 (1H, m). 3.16 (2H, q), 6.21 - 6.26 (2H, m), 6.88 (1H, d); m/z(ES+) 264(M+H)+.
Пример 40 (±)-4-[3-Хидрокси-3-(хидроксиметил)циклохексил-1,3-бензендиол (+)-3-(2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]-1-(хидроксиметил)-циклохексанол (29 mg), метанол (2 ml) и киселинна йонообменна смола (300 mg) се варят под обратен хладник 3 часа. Реакционната смес се филтрува и смолата се измива с метанол. Обединените филтрати и промивни води се изпаряват под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC, при което се получава съединението от заглавието като кремаво твърдо вещество (5 mg, 24%). δΗ (CD3OD) 1.20 - 2.00 (8Н, m), 2.89 (1Н, tt), 3.61 (1H, d), 3.69 (1H, d), 6.20 - 6.26 (2H, m), 6.90 (1H, d); m/z (ES‘) 237 (M-H)’.
··«·· · ·· « · ·· Л.Л ·· · ♦ · · • Н4> · · · . · • «· ······ • · · · · · · ······ ··· · · ··
Пример 41 (±)-П-[3-(2.4-Дихидроксифенил)циклохексил1ацетамид (±)-Ъ1-{3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]циклохексил}ацетамид (20 mg), метанол (2 ml) киселинна йонообменна смола (300 mg) се варят под обратен хладник 3 часа. Реакционната смес се филтрува и смолата се измива с метанол. Обединените филтрати и промивни води се изпаряват под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC, при което се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (5 mg, 34%). 8н (CD3OD) 1.10 - 2.00 (11Н. т), 2.90 (О.ЗН, tt), 3.08 (0.7Н, tt), 3.70 - 3.80 (О.ЗН, т), 4.16 (0.7Н, т), 6.20 - 6.26 (2Н, т), 6.84 -6.90 (1Н, т); m/z (ES+) 250 (М+Н)+.
Пример 42 транс-4-(2.4-Дихидроксифенил)циклохексил) 4(диметиламино)бензоат
А смес от транс-4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)циклохексил, 4-(диметиламино)-бензоат (18 mg), метанол (5 ml) и флуоридна смола Amberlyst (0.5 g) се бъркат при стайна температура 24 часа. Реакционната смес се филтрува, и филтратът се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин, 2:3 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като бяло, твърдо вещество (8 mg, 73%). δΗ (CD3OD) 1.56- 1.70(4Н, m), 1.88- 1.94 (2Н, m), 2.16-2.20 (2Н, m). 2.80 - 2.90 (1Н, m), 3.00 (6H, s), 6.20 - 2.26 (2H, m). 6.70 (2H, d), 6.92 (1H, d), 7.62 (2H, d); m/z (ES+) 356 (M+H)+.
Пример 43 цис/транс-4-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексанкарбоксилна киселина
Тетрабутиламониев флуорид (0.12 ml) се добавя при разбъркване към разтвор на 4-(2,4-Бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)циклохексанкарбоксилна киселина (22 mg) в тетрахидрофуран (1 ml) • ·ιι* ·· · · · · ·· ·11<·· · · · · · · • ·· ······ · • · *····· ······ ··· ·· ·· ··· при стайна температура под аргон. След 24 часа, реакционната смес се разпределя между етилацетат (30 ml) и вода (30 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (2 х 30 ml). Обединените органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография (S1O2, етилацетат/бензин, 7:1 обем/обем, <1% оцетна киселина), при което се получава съединението от заглавието като оранжево твърдо вещество (10 mg, 89%). бн (CD3OD) 1.40 - 1.65 (4Н, т), 1.88 - 1.95 (2Н, т), 2.06 - 2.14 (2Н, т), 2.35 (1 Н, tt), 2.82 (1 Н, tt),
6.25 - 6.30 (2Н, т), 6.90 (1 Н, d); m/z (ES') 235 (М-Н).
ф Пример 44 транс-4-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексилетилкарбамат
Смес от транс-4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-фенил)циклохексил етилкарбамат (18 mg), метанол (10ml) и флуоридна смола Amberlyst (0.3 g) се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Реакционната смес се филтрува и филтратът се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография (Si02, етилацетат/бензин, 1:3 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (24 mg, 87%). бн (CD3OD) 1.10 (ЗН, t), 1.40- 1.60 (4Н, т), 1.80- 1.90 (2Н, т), 2.00-2.10 * (2Н, т), 2.72-2.80 (1Н, т), 3.10 (2Н, t), 4.50 - 4.60 (1Н, т), 6.20 - 6.26 (2Н, т), 6.88 (1Н, d); m/z (ES+) 280 (М+Н)+.
Пример 45 транс-4-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексил циклохексилкарбамат Смес от транс-4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силил]-окси}фенил)циклохексил циклохексилкарбамат (28 mg), метанол (10 ml) и флуоридна смола Amberlyst (0.3 g) се бърка при стайна температура в продължение на 72 часа. Реакционната смес се филтрува и филтратът се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография (S1O2, етилацетат/бензин, 1:3 обем/обем), при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (6 mg, мм ·· · ·· ♦ · · · ·· • 1 > j · · · · · · · • · · ······ · • · ······
36%); бн (CD3OD) 1.10-2.12 (18¾ m), 2.70-2.82 (1¾ m),*4.46-4.60 (1H, m), 6.18-6.30 (2H, m), 6.80-6.92 (1H, m); m/z (ES+) 334 (M+H)+.
Общ метод за получаване на съединенията от примери 46-53
Облодънна колба, снабдена с бъркалка се зарежда с транс-4-(2,4дихидроксифенил)циклохексанол (208 mg, 1 mmol), дихлорометан (20 ml), триетиламин (1.4 ml, 10 mmol) и 4-диметиламинопиридин (каталитично количество). Колбата се продухва с аргон и при разбъркване се добавя на капки подходящ киселинен хлорид (5 mmol). След това реакционната смес се оставя настрани 24 часа. След това реакционната смес се разрежда с дихлорометан (20 ml) и се измива последователно със солна киселина (10 ml of a 2М воден разтвор), наситен воден разтвор от натриев хидрогенкарбонат (10 ml), солев разтвор (10 ml), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се суспендира в смес от тетрахидрофуран (20 ml) и метанол (5 ml) и се добавя цезиев карбонат (685 mg, 2.1 mmol) в (5 ml) вода. Реакционната смес се загрява при 50°С докато анализът TLC покаже пълно превръщане в съединението от заглавието. Реакционният разтвор се концентрира до приблизително една четвърт от първоначалния обем, разрежда се с вода (10 ml) и се екстрахира с етилов ацетат (3x10 ml). Обединените органични екстракти се измиват със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства като се използва бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин).
Пример 46 транс-4-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексил-4-трет-бутилбензоат Съединението от заглавието се изолира като масло (180 mg, 49%), както е описано в общия метод по-горе, бц (d4-MeOH) 1.34 (9Н, s), 1.54-1.71 (4Н, ш), 1.87- 1.94 (2Н, т), 2.14-2.21 (2Н, т), 2.86 (1Н, т), 4.95 (1Н, т), 6.24 (1Н, dd), 6.27 (1Н, d), 6.91 (1Н, d), 7.50 (2Н, d), 7.94 (2¾ d); m/z (ES+) 369 (М+Н)+.
·· · ·· · · · · ·· : н*..
• · «····· ··· ··· ··· ·♦ ·· ···
Пример 47 транс-4-(2.4-Дихидроксифенил)циклохексил-4-флуоробензоат Съединението от заглавието се изолира като бяло твърдо вещество (133 mg, 40%), както е описано в общия метод по-горе. бн (d4МеОН) 1.54 - 1.72 (4Н, т), 1.86 - 1.95 (2Н, т), 2.13 - 2.20 (2Н, т), 2.86 (1Н, т), 4.96 (1Н, т), 6.24 (1Н, dd), 6.26 (1Н, d), 6.91 (1Н, d), 7.18 (2Н, т), 8.06 (2Н, т); m/z (ES+) 331 (М+Н)+.
Пример 48 транс-4-(2,4-ДихидроксиФенил)циклохексил-4-трифлуорометилбензоат Съединението от заглавието се изолира като бяло твърдо вещество (261 mg, 69%), както е описано в общия метод по-горе, бн (d4МеОН) 1.54 - 1.74 (4Н, т), 1.88 - 1.96 (2Н, т), 2.16 - 2.24 (2Н, т), 2.88 (1Н, т), 5.01 (1Н, т), 6.25 (1Н, dd), 6.28 (1Н, d), 6.91 (1Н, d). 7.79 (2Н, т). 8.17 (2Н, т); m/z (ES+) 381 (М+Н)+.
Пример 49 транс-4-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексил-4-метоксибензоат Съединението от заглавието се изолира като бяло твърдо вещество (248 mg, 73%), както е описано в общия метод по-горе, бн (d4МеОН) 1.54 - 1.74 (4Н, т), 1.88 - 1.96 (2Н, т), 2.16 - 2.24 (2Н, т), 2.88 (1Н, т), 5.01 (1Н, т), 6.25 (1Н, dd), 6.28 (1Н, d), 6.91 (1Н, d), 7.79 (2Н, т), 8.17 (2Н, т); m/z (ES+) 381 (М+Н)+.
Пример 50 транс-4-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексил-4-метилбензоат Съединението от заглавието се изолира като бяло твърдо вещество (75 mg, 23%), както е описано в общия метод по-горе, бн (d4МеОН) 1.53- 1.75 (4Н, т), 1.89 - 1.96 (2Н, т), 2.12 - 2.23 (2Н, т), 2.40 (ЗН, s), 2.86 (1Н, т), 4.98 (1Н, т), 6.25 (2Н, т), 6.92 (1Н, d), 7.25 (2Н, т), 7.90 (2Н, т); m/z (ES+) 653 (2М+Н)+.
Пример 51 транс-4-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексил-4-хлоробензоат
• • ·· ··
·· · · • · ··
• · · • ·
• • · · « ·
··· · · ·· ··
Съединението от заглавието се изолира като бяло твърдо вещество (230 mg, 67%), както е описано в общия метод по-горе, бн (d4МеОН) 1.54 - 1.75 (4Н, т), 1.88-1.97 (2Н, т), 2.15-2.24 (2Н, т), 2.87 (1Н, т), 4.98 (1Н, т), 6.22 - 6.29 (2Н, т), 6.92 (1Н, d), 7.49 (2Н, d), 8.00 (2Н. d); m/z (ES+) 347 (М+Н)+.
Пример 52 тоанс-4-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексил-3.4-диметилбензоат
Съединението от заглавието се изолира като бяло твърдо вещество (84 mg, 25%), както е описано в общия метод по-горе, бн (d4МеОН) 1.55- 1.72 (4Н, т), 1.88- 1.95(2Н, т), 2.14-2.21 (2Н, т), 2.32 (ЗН, s), 2.33 (ЗН, s), 2.85 (1Н, т), 4.95 (1Н, т), 6.22 - 6.28 (2Н. т), 6.92 (1Н, d), 7.21 (1Н, d), 7.75 (1Н, d), 7.79 (1Н, s); m/z (ES+) 341 (М+Н)+.
Пример 53 транс-4-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексил-3,4-дихлоробензоат
Съединението от заглавието се изолира като бяло твърдо вещество (304 mg, 80%), както е описано в общия метод по-горе, бн (d4МеОН) 1.56 - 1.78 (4Н, т), 1.86 - 1.98 (2Н, т), 2.12 - 2.23 (2Н, т), 2.84 (1Н, т), 4.99 (1Н, т), 6.20 - 6.30 (2Н, т). 6.92 (1Н, d), 7.64 (1Н, d), 7.92 (1Н, d), 8.12 (1Н, s); m/z (ES‘) 379 (М-Н)‘.
Пример 54 транс-4-Г4-(Фенилсулфанил)циклохексил1-1,3-бензендиол
Облодънна колба, съдържаща тиофенол (30 μΐ, 0.29 mmol), цезиев флуорид (44 mg, 0.29 mmol) и Ν,Ν-диметилформамид (3 ml) се загрява при 40 °C 1 часа. Добавя се цис-4-(2,4-бис{[третбутил(диметил)силил]окси}фенил)циклохексил метансулфонат (100 mg, 0.19 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (1 ml) и реакционната смес се о бърка 18 часа при 50 С. Реакционната смес се изсипва в наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (10 ml) и се екстрахира с етилацетат (Зх 20 ml). Обединените органични екстракти се измиват със солев разтвор (10 ml), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум. След пречистване с бърза колонна
• ·· ······ · • · ······ ··· ··· ··· ·· ·♦ ··· хроматография (Si02, етилацетат/бензин, 1:3) се получава съединението от заглавието (23 mg, 40%) като мръснобяло твърдо вещество. δΗ (d4MeOH) 1.40 - 1.57 (4Н, m), 1.82 - 1.90 (2Н, m), 2.04 - 2.16 (2Н, m), 2.80 (1Н, m), 3.13 (1 H. m), 6.19 - 6.28 (2H, m), 6.88 (1H, d). 7.23 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.40 (2H, m); m/z (ES+) 301 (M+H)+
Пример 55 транс-4-[4-(Фенилсулфонил)циклохексил1-1,3-бензендиол Облодънна колба, съдържаща транс-4-[4-(Фенилсулфанил)циклохексил]-1,3-бензендиол (18 mg, 0.06 mmol) и дихлорометан (2 ml) се охлажда до 0 °C и при разбъркване се добавя мета-хлоропербензоена киселина (50-60%, 41 mg, 0.24 mmol). След 30 минути при тази температура реакционната смес се изсипва в наситен воден разтвор на натриев тиосулфат (5 ml) и се разпределя между наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (10 ml) и дихлорометан (10 ml). Водната фаза се екстрахира допълнително с дихлорометан (2 х 10 ml) и обединените органични екстракти се измиват със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум. След пречистване с бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин, 30:70) се получава съединението от заглавието (6 mg, 30%) като мръснобяло твърдо вещество. δΗ (d4-MeOH) 1.40- 1.62(4Н, m), 1.881.95(2¾ m), 2.05-2.13 (2H, m), 2.72 (1H. m), 3.18 (1H, m), 6.08 - 6.13 (2H, m), 6.82 (1H, d). 7.64 (2H, m), 7.75 (1H, m), 7.90 (2H, m); m/z (ES+) 333 (M+H)+.
Пример 56 [4-(2,4-Дихидроксифенил)циклохексил1метил пропионат
Смес от [4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)циклохексил]метил пропионат (110 mg), метанол (10 ml) и флуоридна смола Amberlyst (0.4 g) се бърка при стайна температура в продължение на 72 часа. Реакционната смес се филтрува и филтратът се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин, 1:2 обем/обем), при което се ····· · ·♦ ·* · ·· · ·· · · · · ♦· : ме.. :::.:: :
· · ······ ······ ··· ·· ·· ··· получава съединението от заглавието като кремаво твърдо вещество и смес от диастереоизомери (44 mg, 73%). бн (CDCI3) 1.17 (ЗН, t). 1.38 2.14 (9Н, т), 2.34 - 2.40 (2Н, q), 2.64 - 2.80 (1Н, т), 3.96 (0.6Н, d), 4.20 (0.4Н, d), 5.10 - 5.24 (2Н, т), 6.28 - 6.33 (1Н. т), 6.36 - 6.40 (1Н, т), 6.98 (1Н, dd); m/z (ES+) 279 (М+Н)+.
Примери 57 и 58
Диастереоизомери на етил-4-(2,4-дихидроксифенил)-1хидроксициклохексан карбоксилат
Разтвор на еднин изомер от етил-4-(2,4-бис{[третбутил(диметил)силил]окси} фенил)-1 -хидроксициклохексанкарбоксилат (25 mg, 0.05 mmol) в метанол (2 ml) се бърка 18 часа бързо с Amberlyst А-26 (100 mg). След това реакционната смес се филтрува. След това смолата се бърка бързо 1 час в разтвор на метанол (2 ml) и ледена оцетна киселина (5 капки). Реакционната смес се филтрува и обединените филтрати се концентрират под вакуум. След пречистване с бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин, 2:1) се получава съединението от заглавието (3 mg, 21%) като бяло твърдо вещество, бн (d4-MeOH) 1.29(3¾ t), 1.61 -1.69(2Н, т), 1.73 - 1.98 (6Н, т), 2.81 -2.90(1¾ т), 4.18 (2Н, q), 6.21 -6.27 (2Н, т), 6.91 (1Н, d); m/z (ES-) 279 (M-H)’.
Разтвор от другия изомер на етил-4-(2,4-бис{[третбутил(диметил)силил]окси} фенил)-1 -хидроксициклохексанкарбоксилат (25 mg, 0.05 mmol) в метанол (2 ml) се бърка бързо с Amberlyst А-26 (100 mg) в продължение на 18 часа. След това реакционната смес се филтрува. След това смолата се бърка бързо 1 час в разтвор на метанол (2 ml) и ледена оцетна киселина (5 капки). Реакционната смес се филтрува и обединените филтрати се концентрират под вакуум. След пречистване с бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин, 2:1) се получава съединението от заглавието (5 mg, 34%) като бяло твърдо вещество, бн (d4-MeOH) 1.22 (ЗН, t), 1.40 - 1.54 (4Н, т), 1.63 - 1.74 (2Н, т), 2.18 ··♦·· · · · ·* · ·· · ·· · · · · ·· :ите. :::.:: :
. · ·♦····
2.25 (2Н, m), 2.68 - 2.78 (1Н, m), 4*14*(2Н, q), 6.11 (Ш, dd). 6.15 (1H, d),
6.71 (1H, d); m/z (ES’) 279 (M-H)'.
Пример 59 цис/транс-4-[4-(хидроксиамино)циклохексил1-1,3-бензендиол
При разбъркване към разтвор от 4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим (90 mg, 0.41 mmol) в оцетна киселина (3 ml) се добавя натриев цианоборохидрид (28 mg, 0.45 mmol) в една порция. След 16 часа разбъркване, се добавя допълнително количество натриев цианоборохидрид (28 mg) и се бърка допълнително 48 часа. Реакционната смес се изсипва в смес от вода (3 ml) и етилацетат (25 ml) и се бърка 30 минути. Разтворът се разпределя, и водната фаза се екстрахира с етилацетат (5 х 10 ml). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор (15 ml), сушат се върху магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум. След пречистване с HPLC се получава съединението от заглавието като светлорозово твърдо вещество (62 mg, 68%). δΗ (CD3OD) 1.57 - 1.77 (ЗН, m), 1.78 - 1.84 (1Н, m), 1.90 - 2.09 (2H, m), 2.27-2.12 (2H, m), 2.87 (0.6 H, m), 3.03 (0.4 H, m), 3.58 (0.4 H, m), 3.68 (0.6 H, m), 6.25 - 6.32 (2H, m), 6.92 (0.6H, d), 6.99 (0.4H, d), m/z (ES-) 222 (M-H)-.
Пример 60 транс-4-[4-(метоксиамино)циклохексил!-1,3-бензендиол
При разбъркване към разтвор на О-метил-4-(2,4- дихидроксифенил)циклохексанон оксим (18 mg, 0.076 mmol) в оцетна киселина (1 ml) се добавя натриев цианоборохидрид (25 mg, 0.4 mmol) в една порция. След разбъркване през нощта реакционната смес се разпределя между вода (10 ml) и етилацетат (10 ml). Водната фаза се екстрахира с етилацетат (10 ml) и обединените органични фази се измиват с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (10 ml), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. След пречистване с бърза колонна хроматография (SiO2, етилацетат/бензин 2:3) се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (12 mg, 66%). 5н (CDCI3) 1.13-1.26 (2H, m), 1.30 - 1.45 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 1.90 2.00 (2H, m), 2.68 - 2.78 (1H, m), 2.80 - 2.90 (1H. m), 3.49 (3H, s). 6.19 (1H, d), 6.24 (1H, dd), 6.86 (1H, d); m/z (ES+) 279 (MH+CH3CN)+
Всички по-горе цитирани патенти, патентни заявки, и публикации са включени за справка в тяхната цялост.
Настоящето изобретение се се ограничава в обхвата си от описаните специфични изпълнения които представляват единични илюсдтрации на отделни аспекти на изобретението, и еквивалентни методи и съединения влизат в обхвата на изобретението. От по-горе даденото описание специалистът в областта ще прецени, че съществуват различни модификации на изобретението, в допълнение към вече представените. Счита се, че тези модификации попадат в обхвата на приложените претенции.

Claims (64)

1. Съединение с формулата I:
R1
ОН или негова фармацевтично приемлива сол, където:
R1 is а (Сз-С8)циклоалкилов пръстен или (С5-Св)-циклоалкенилов пръстен, където циклоалкиловият или циклоалкениловият пръстен е заместен с един до три заместители, независимо избрани от групата, състояща се от циано; халогено; (СгСб)-алкил; арил; (С2-С9)хетероциклоалкил; (С2-С9)-хетероарил; арил-(СгСб)алкил-; =0; =010(^-Св)-алкил; амино; хидрокси; (СгСб)-алкокси; арил-(СгС6)алкокси-; (СгСб)-ацил; (С1-Сб)-алкиламино-; арил-(С1-Сб)-алкиламино; амино-(СгСб)-алкил-; (СгСб)-алкокси-СО-ХН-; (СгС6)-алкиламиноС0-; (Сг-Сб)-алкенил; (С2-С6)-алкинил; хидрокси-(С1-Сб)-алкил-; (Сг Сб)-алкокси-(С1-Сб)-алкил-; (С1-С6)-ацилокси-(С1-Сб)-алкил-; нитро; циано-ССрСб^алкил-; халогено-(С1-С6)-алкил-; нитро-(С1-Сб)-алкил-; трифлуорометил; трифлуорометил-(СгС6)-алкил-; (СгСб)-ациламино-; (С1-Сб)-ациламино-(С1-Сб)алкил-; (С1-Сб)-алкокси-(С1-Сб)-ациламино-; амино-(СгСб)-ацил-; амино-(С1-С6)-ацил-(С1-С6)-алкил-; (СгСб)алкиламино-(С}-С6)-ацил-; ((С! -Сб)-алкил)2амино-(С! -С6)-ацил-;
-CO2R2; -(СгС6)-алкил-СО^2; -C(O)N(R2)2; -(C1-C6)-anioui-C(0)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(C1-C6)-anKHn-; R2ON=CR2(CrC6)-anKiui-; -NR2(OR2);
-(CrC6)-anKHn-NR2(OR2); -C(O)(NR2OR2); -(СгС6)-алкилC(O)(NR2OR2); -S(O)mR2; където всеки R2 е независимо избран от водород, (СгСб)-алкил, арил или арил-(С1-Сб)-алкил-; R3C(O)O-, където R3 е (С1-Сб)-алкил, арил или арил-(С1-С6)-алкил-; R3C(O)O-(Cr С6)-алкил-; rW-CCO^O-; RWs^z-; R4R5NS(0)2(C1-C6)-anioui-;
··
Μ • · · ·· • · · ·
9 9 9 9 9
9 9 · · m е 0, 1 или 2, и R4 и R5
9 ··♦· • · · :12β*.
R4S(O)2R5N-; R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKmi-; където са поотделно независимо избрани от водород или (С^Сб^алкил; -C(=NR6)(N(R4)2); или -(C1-C6)-anKHn-C(=NR6)(N(R4)2), където R6 представлява OR или R където R е дефиниран както по-горе;
при условие, че циклоалкениловият пръстен не е ароматен;
при условие, че R1 трябва да се замести с поне една от групите R3C(O)O-, R3C(O)O-(C1-C6)-anKHn-, R2ON=, R2ON=(C1-C6)-anKHn-, R2ON=CR2(CrC6)-aniam-, -NR2(OR2), RWsCO^-, R^SCOXCpQ)алкил-, R4S(O)2R5N-, или R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKHn-;
при условие, че когато R1 е заместен само с един от R2ON=, тогава R2 не може да бъде водород.
2. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е циклохексилов или циклохексенилов пръстен, заместен в 3-та или 4-та позиция, или циклопентилов или циклопентенилов пръстен, заместен в 3-та позиция.
3. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е монозаместен.
4. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е дизаместен.
5. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е заместен с поне една от групите R3C(O)O- или R3C(O)O-(CrC6)-anKHn-.
6. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е заместен с поне една от групите R2ON=, R2ON=(C1-C6)-anKHn-, или R2ON=CR2(C1-C6) алкил-.
7. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е заместен с поне една от групите -NR2(OR2).
8. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е заместен с поне една от групите RWSCOy, R4R5NS(O)2(C1-C6)-anKHn-, R4S(O)2R5N-. или R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKHn-.
9. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е заместен с поне една от групите R4S(O)2R5N- или R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKHn-.
10. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е (С3-С8)циклоалкилов пръстен или (С5-С8)-циклоалкенилов пръстен, където или циклоалкиловият или циклоалкениловият пръстен е заместен с
4· · • ···· ·· · · :ι**·. .
• · една от групите R3C(O)O-, R3C(0^O*-fC1-C6)-anKHn-, R2ON=. R2ON=(C1С6)-алкил-, R2ON=CR2(CrC6)-ajiKHn-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-,
R4R5NS(O)2(C1-C6)-anraui-, R4S(O)2R5N-, или R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKHH-.
11. Съединение съгласно претенция 10, където R1 е (Сз-Cg) циклоалкилов пръстен или (С5-С8)-циклоалкенилов пръстен, където или циклоалкиловият или циклоалкениловият пръстен е заместен с една от групите R3C(O)O-, R3C(O)O-(C1-C6)-anKHn-, R2ON=, или R4S(O)2R5N-.
12. Съединение съгласно претенция 10, където R1 е заместен с R3C(O)O- или R3C(0)0-(CrC6)-anioui.
13. Съединение съгласно претенция 10, където R1 е заместен с R2ON=, R2ON=(C1-C6)-anioui-, или R2ON=CR2(C1-C6)-anKHn-.
14. Съединение съгласно претенция 10, където R1 е заместен с R2ON=.
15. Съединение съгласно претенция 10, където R1 е заместен с NR2(OR2).
16. Съединение съгласно претенция 10, където R1 е заместен с
R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C6)-anKHn-, R4S(O)2R5N- или
R4S(O)2R5N(CrC6)-anKHn-.
17. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е заместен с R4S(O)2R5N- или с R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKHH-.
18. Съединение съгласно претенция 1, където (Сг-Сд)хетероциклоалкиловият заместител, е група с формулата:
където m е 0,1 или 2, а
Z е СН2, NR2, О, S, SO, или SO2
19. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата състояща се от:
0-бензил-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим;
• ···· • ·· • ·· • ·· · · • 9 ·· • • 122·, , • · · • • • • • · · • · ··· ·· ·· ··
(±)-Х-[3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]метансулфонамид;
(±)-О-метил-3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим; (±)-О-бензил-3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим;
и техни фармацевтично приемливи соли.
20. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата състояща се от:
О-метил-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим; (±)-4-[3-(хидроксиамино))циклохексил]-1,3-бензендиол;
цис-N- [4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил] -1 -бутансулфонамид;
транс-Н-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]-метансулфонамид;
цис-Н-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]-метансулфонамид;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-(диметиламино)бензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-третбутилбензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-флуоробензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-трифлуорометилбензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-метоксибензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-метилбензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-хлоробензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-3,4-диметилбензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-3,4-дихлоробензоат;
[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]-метил-пропионат; цис/транс-4-[4-(хидроксиамино)циклохексил]-1,3-бензендиол; транс-4-[4-(метоксиамино)циклохексил]-1,3-бензендиол;
• · , ж> ··· · · ··· • IJd» · ······ • ·· ······ · • · ······ и тяхна фармацевтично приемлива сол.
21. Фармацевтичен състав за локално приложение за избелване на кожата или за намаляване пигментацията на кожата на човек, характеризиращ се с това, че включва фармацевтично приемлив носител и количество от съединението с формула I
R1
ОН или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно за избелване на кожата или намаляване пигментацията на кожата, където R1 is а (Сз-Св)циклоалкилов пръстен или (С5-С8)-циклоалкенилов пръстен, където единият от циклоалкиловият или циклоалкениловият пръстен е заместен с един до три заместители, независимо избрани от групата, състояща се от циано; халогено; (С^-Сб)-алкил; арил; (С2-С9)хетероциклоалкил; (С2-С9)-хетероарил; арил-(С1-Сб)алкил-; =0; =СНО(СгСб)-алкил; амино; хидрокси; (С1-Сб)-алкокси; арил^СрСб)алкокси-; (С1-Сб)-ацил; (С1-Сб)-алкиламино-; арил-(С1-Сб)-алкиламино; амино-^-Сб^алкил-; (С1-Сб)-алкокси-СО-НН-; (С1-Сб)-алкиламиноС0-; (С2-С6)-алкенил; (С2-Сб)-алкинил; хидрокси-(С1-Сб)-алкил-; (Сг Сб)-алкокси-(С1-Сб)-алкил-; (С1-Сб)-ацилокси-(С1-Сб)-алкил-; нитро; циано-(С1-Сб)-алкил-; халогено-(С1-Сб)-алкил-; нитро-(СгСб)-алкил-; трифлуорометил; трифлуорометил-(СгС6)-алкил-; (СгСб)-ациламино-; (С1-Сб)-ациламино-(С1-Сб)алкил-; (С1-С6)-алкокси-(С1-Сб)-ациламино-; амино-(С!-Сб)-ацил-; амино-(С1-Сб)-ацил-(С1-С6)-алкил-; (СгСб)алкиламино-(С1-Сб)-ацил-; ((С1-Сб)-алкил)2амино-(С1-Сб)-ацил-;
-CO2R2; -(С1-С6)-алкил-СО2Я2; -C(O)N(R2)2; -(C,-C6)-iuiKwi-C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(CrC6)-ajnaui-; R2ON=CR2(C1-C6)-ajnoui-; -NR2(OR2);
-(C1-C6)-Miaui-NR2(OR2); -C(O)(NR2OR2); -(С,-Сб)-алкил-С(О)(NR2OR2); -S(O)mR2; където всеки R2 е независимо избран от водород, (СрСу-алкил, арил или арил-(С1-Сб)-алкил-; R3C(O)O-, където R е (Cj·· *лл ··· · · · ·· • LJr9 · ······ • · · ······ ·
Сб)-алкил, арил или арил^С^^-алкил-; ’^С^О-^СрСб^алкил-; R4R5N-C(O)-O-; R4R5NS(O)2-; R4R5NS(O)2(CrC6)-anKwi-; R4S(O)2R5N-; R4S(O)2R5N(C1-C6)-anioDi-; където m е 0,1 или 2, и R4 и R5 са поотделно независимо избрани от водород или (СгСб)-алкил; -C(=NR6)(N(R4)2); или -(C1-C6)-anKHn-C(=NR6)(N(R4)2), където R6 представлява OR2 или R2 където R2 е дефиниран както по-горе;
при условие, че циклоалкениловият пръстен не е ароматен;
при условие, че R1 трябва да бъде заместен с поне една от групите R3C(O)O-, Р3С(О)О-(СгС6)-алкил-, R2ON=, R2ON=(CrC6)-anKiw-, R2ON=CR2(C1-C6)-anKHn-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5N-S(O)2(CrC6)алкил-, R^ObRX или R4S(O)2R5N(CrC6) -алкил-;
22. Състав съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че R1 на съединението е циклохексилов или циклохексенилов пръстен, заместен в 3-та или 4-та позиция, или циклопентилов или циклопентенилов пръстен, заместен в 3-та позиция.
23. Състав съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че R1 на съединението е монозаместен.
24. Състав съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че R1 на съединението е дизаместен.
25. Състав съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че R1 на съединението е заместен с поне една от групите R С(О)О- или R3C(O)O-(C! -Сб)-алкил-.
26. Състав съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че R1 на съединението е заместен с поне една R2ON=, R2ON=(C1-C6)-anKHn-, или R2ON=CR2(CrC6)-anKHn-.
27. Състав съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че R1 на съединението е заместен с поне една от групите -NR2(OR2).
28. Състав съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че R1 на съединението е заместен с поне една от групите R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C6)-anKHn-, R4S(O)2R5N-. или R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKHn-.
ί!25·.
29. Състав съгласно претенция *11*,* характеризиращ се с това, че R1 на съединението е заместен с поне една от групите R4S(O)2R5N- или R4S(O)2R5N(CrC6)-anKHn-.
30. Състав съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че R1 на съединението е (Сз-С8)-циклоалкилов пръстен или (Cs-Cg)циклоалкенилов пръстен, където или циклоалкиловият или циклоалкениловият пръстен е заместен с една от групите R С(О)О-, R3C(O)O-(CrC6)-anKHn-, R2ON= R2ON=(CrC6)-anKHn-, R2ON=CR2(Cr С6)-алкил-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(CrC6)-aniaui-,
R4S(O)2R5N-, или R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKHn-.
31. Състав съгласно претенция 30 характеризиращ се с това, че R1 на съединението е (Сз-С8)-циклоалкилов пръстен или (Cs-Cs)циклоалкенилов пръстен, където циклоалкиловият или циклоалкениловият пръстен е заместен с една от групите R С(О)О-, R3C(O)O-(C1-C6)-anKHn-, R2ON=, или R4S(O)2R5N-.
32. Състав съгласно претенция 30 характеризиращ се с това, че R1 на съединението е заместен с R3C(O)O- или R3C(O)O-(C1-C6)-anKHn.
33. Състав съгласно претенция 30 характеризиращ се с това, че R1 на съединението е заместен с R ON=, R ON=(C1-C6)-anKHn-, или R2ON=CR2(C! -Сб)-алкил-.
34. Състав съгласно претенция 30 характеризиращ се с това, че R1 на
Λ съединението е заместен с R ΟΝ=.
35. Състав съгласно претенция 30 характеризиращ се с това, че R1 на съединението е заместен с -NR (OR ).
36. Състав съгласно претенция 30 характеризиращ се с това, че R1 на съединението е заместен с R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C6)-anKiui-, R4S(O)2R5N- или R4S(O)2R5N(CrC6)-anKHn-.
37. Състав съгласно претенция 30 характеризиращ се с това, че R1 на съединението е заместен с R4S(O)2R5N- или R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKHn-.
38. Състав съгласно претенция 21 характеризиращ се с това, че (СгС9)-хетероциклоалкиловият заместител е група с формулата:
където m е 0,1 или 2 и
Z е СН2, NR2, О, S, SO, или SO2.
39. Състав съгласно претенция 21, включващ съединение, избрано от групата, състояща се от:
4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим; О-метил-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим;
О-бензил-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим; 3-(2,4-дихидроксифенил)-2-циклохексен-1 -он оксим;
(±)-3-(2,4-дихидроксифенил)-циклохексанон оксим; (±)-1М-[3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]метансулфонамид;
(±)-4-[3-(хидроксиамино))циклохексил]-1,3-бензендиол; (+)-О-метил-3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим;
(±)-О-бензил-3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим; 3-(2,4-дихидроксифенил)-2-циклопентенон оксим;
(+)-3-(2,4-дихидроксифенил)циклопентанон оксим;
и техни фармацевтично приемливи соли.
40. Състав съгласно претенция 21, включващ съединение, избрано от групата, състояща се от:
цис-N- [4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил] -1 -бутансулфонамид;
транс-К-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]-метансулфонамид;
цис-N- [4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил] -метансулфонамид;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-(диметиламино)бензоат;
•· · ··· · · · ·· • · ...···
... ··· ··· ·· ·· ··.
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-третбутилбензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-флуоробензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-трифлуорометилбензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-метоксибензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-метилбензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-хлоробензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-3,4-диметилбензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-3,4-дихлоробензоат;
[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]-метил-пропионат; цис/транс-4- [4-(хидроксиамино)циклохексил] -1,3-бензендиол;
транс-4-[4-(метоксиамино)циклохексил]-1,3-бензендиол;
и техни фармацевтично приемливи соли.
41. Състав съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че количество от съединението с формула I, което е ефективно за избелване на кожата или намаляване пигментацията на кожата от фармацевтичния състав на настоящето изобретение, представлява ефективно количество от съединението за инхибиране на тирозиназата.
42. Метод за избелване на кожата или за намаляване на пигментацията на кожата при човек, характеризиращ се с това, че включва прилагане към споменатия човек на количество от съединение с формула I
ОН
15».
което е ефективно за избелване *на кнжата или’за· намаляване на пигментацията на кожата или на негова фармацевтично приемлива сол, където
R1 is а (С3-С8)циклоалкилов пръстен или (С5-С8)-циклоалкенилов пръстен, циклоалкиловият или циклоалкениловият пръстен е заместен с един до три заместители, независимо избрани от групата, състояща се от циано; халогено; (СрСб)-алкил; арил; (Сг-С^-хетероциклоалкил; (С2-С9)-хетероарил; арил-(С]-Сб)алкил-; =0; =СНО(СгСб)-алкил; амино; хидрокси; (СгСб)-алкокси; арил^СрСб^алкокси-; (С1-Сб)-ацил; (СгСб)-алкиламино-; арил-(С1-Сб)-алкиламино-; амино-(СгСб)-алкил-; ф (Cj-Ce^anKOKCH-CO-NH-; (СрСб^алкиламино-СО-; (С2-Сб)-алкенил;
(Сг-Сб)-алкинил; хидрокси-(С1-Сб)-алкил-; (С1-Сб)-алкокси-(С1-Сб)алкил-; (С1-Сб)-ацилокси-(С1-Сб)-алкил-; нитро; циано-(С1-Сб)-алкил-; халогено-(С1-Сб)-алкил-; нитро-(С1-Сб)-алкил-; трифлуорометил; трифлуорометил-(С1-С6)-алкил-; (С1-Сб)-ациламино-; (С1-Сб)ациламино-(С1-Сб)алкил-; (С1-Сб)-алкокси-(С1-Сб)-ациламино-; амино(СгСв)-ацил-; амино-(С1-С6)-ацил-(С1-Сб)-алкил-; (С1-С6)-алкиламиноА (СгСб)-ацил-; ((С1-Сб)-алкил)2амино-(С1-Сб)-ацил-; -CO2R ; -(СрСб)алкил-СО^2; -C(O)N(R2)2; -(C1-C6)-anKHH-C(O)N(R2)2; R2ON=;
R2ON=(C1-C6)-anKHn-; R2ON=CR2(CrC6)-anKiui-; -NR2(OR2);
• -(C1-C6)-aniom-NR2(OR2); -C(O)(NR2OR2); -(СгС6)-алкил-С(О)(NR2OR2); -S(0)mR2; където всеки R2 е независимо избран от водород, (С1-Сб)-алкил, арил или арил-(С1-С6)-алкил-; R С(0)0-, където R е (Сг Сб)-алкил, арил или арил-^-С^-алкил-; К3С(О)О-(С]-Сб)-алкил-; R4R5N-C(O)-O-; R4R5NS(O)2-; R4R5NS(O)2(C1-C6)-anKHn-; R4S(O)2R5N-; R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKHn-; където m е 0,1 или 2, и R4 и R5 са поотделно независимо избрани от водород или (С1-Сб)-алкил; -C(=NR6)(N(R4)2); или -(C1-C6)-anioui-C(=NR6)(N(R4)2), където R6 представлява OR2 или R2 където R2 е дефиниран както по-горе;
при условие, че циклоалкениловият пръстен не е ароматен;
• · ··· • · . ··· ··* ··· ·· ·· ··· при условие, че когато R1 е (С5-С8)-циклоалкилов пръстен, или когато R1 е (С5-С8)-циклоалкенилов пръстен със следната формула:
— в която η е 0, 1,2 или 3, където (С5-С8)-циклоалкиловият пръстен или (С5-С8)-циклоалкениловият пръстен е заместен с хидрокси, (СгСб)алкокси-, арил-(С1-Сб)-алкокси-, -ОС(О)(С1-С6)-алкил, -ОС(О)-арил(С1-Сб)алкил, -ОС(О)-фенил, халогено, (С1-Сб)-алкил-, арил-(СгСб)алкил-, -SH, -8(СгСб)-алкил, арил-(С 1-Сб)алкил-8-, -NH2 -NH(Ci-C6)алкил, или арил-(СгСб)-алкил-НН-; тогава (С5-С8)циклоалкиловият пръстен или (С5-С8)циклоалкениловият пръстен трябва да бъде диили три-заместен.
43. Метод съгласно претенция 42, характеризиращ се с това, че R1 на съединението е циклохексилов или циклохексенилов пръстен, заместен в 3-та или 4-та позиция, или циклопентилов или циклопентенилов пръстен, заместен в 3-та позиция.
44. Метод съгласно претенция 42, характеризиращ се с това, че R1 на съединението е монозаместен.
45. Метод съгласно претенция 42, характеризиращ се с това, че R1 на съединението е дизаместен.
46. Метод съгласно претенция 42, характеризиращ се с това, че R1 на съединението е заместен с поне една от групите R С(О)О- или R3 0(0)0-(01-С6)-ал кил-.
47. Метод съгласно претенция 42, характеризиращ се с това, че R1 на
2 2 съединението е заместен с поне една от R 0N=, R ОИ^СрСб^алкил-, или R2ON=CR2(C1-C6)-anKHn-.
48. Метод съгласно претенция 42, характеризиращ се с това, че R1 на съединението е заместен с поне една от групите -NR (OR ).
·:ΐ3δ.. ·: : : : :
• ·· ······ · • · ······
49. Метод съгласно претенция 42, характеризиращ се с това, че R на съединението е заместен с поне една от групите R^^SCO^-, R4R5NS(O)2(CrC6)-anKHn-, R4S(O)2R5N-. или R4S(0)2R5N(C1-C6)-anioui-.
50. Метод съгласно претенция 42, характеризиращ се с това, че R1 на съединението е заместен с поне една от групите R4S(O)2R5N- или R4S(O)2R5N(Ci-C6)-aniaui-.
51. Метод съгласно претенция 42, характеризиращ се с това, че R1 на съединението е (Сз-С8)-циклоалкилов пръстен или (Cs-Cs)циклоалкенилов пръстен, където или циклоалкиловият или циклоалкениловият пръстен е заместен с една от групите R С(О)О-, Р3С(О)О-(С1-С6)-алкил-, R2ON=. R2ON=(CrC6)-anKHn-, R2ON=CR2(Cr С6)-алкил-, -NR2(OR2), R^SCO^-, R4R5NS(O)2(C1-C6)-anKHn-, R4S(O)2R5N-, или R4S(O)2R5N(CrC6)-anKHn-.
52. Метод съгласно претенция 51 характеризиращ се с това, че R1 на съединението е (С3-С8)-циклоалкилов пръстен или (Cs-Cs)циклоалкенилов пръстен, където циклоалкиловият или циклоалкениловият пръстен е заместен с една от групите R С(О)О-, R3C(O)O-(C1-C6)-anKHn-, R2ON=, или R4S(O)2R5N-.
53. Метод съгласно претенция 51 характеризиращ се с това, че R1 на съединението е заместен с R3C(O)O- или R3C(O)O-(C1-C6)-anKHn.
54. Метод съгласно претенция 51 характеризиращ се с това, че R1 на съединението е заместен с R ON=, R ОК=(С1-Сб)-алкил-, или R2ON=CR2(C1-C6)-aniom-.
55. Метод съгласно претенция 51 характеризиращ се с това, че R1 на съединението е заместен с R ON=
56. Метод съгласно претенция 51 характеризиращ се с това, че R1 на съединението е заместен с -NR (OR ).
57. Метод съгласно претенция 51 характеризиращ се с това, че R1 на съединението е заместен с R4R5NS(O)2-, R4R5NS(O)2(C1-C6)-anKHn-, R4S(O)2R5N- или R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKHn-.
···· · · · · ·· • 13>· · · · · · · • ·· ······ · • · ······
58. Метод съгласно претенция 51 характеризиращ се с това, че R на съединението е заместен с R4S(O)2R5N- или R4S(O)2R5N(C1-C6)-anKHn-.
59. Метод съгласно претенция 42 характеризиращ се с това, че (С2-
С^-хетероциклоалкиловият заместител е група с формулата:
където m е 0, 1 или 2 и
Z е СН2, NR2, О, S, SO, или SO2.
60. Метод съгласно претенция 46, характеризиращ се с това, че R1 е група с формулата.
която е заместена, съгласно претенция 1, където η е 0, 1, или 2, и където прекъснатата линия означава една евентуална двойна връзка в тази позиция.
61. Метод съгласно претенция 60, характеризиращ се с това, че R1 на съединението е заместен с =0, =ΝΟΗ, СН2ОН, ^ОН
Wle или с комбинация от тях.
62. Метод съгласно претенция 42, характеризиращ се с това, че съединението е избрано от групата, състояща се от:
4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон;
4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим;
О-метил-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим;
О-бензил-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим;
··· ·· · · ···· ;i3s··.. :::.:: :
• · ······ ··· ··· ··· ·· ·· ···
3-(2,4-дихидроксифенил)-2-циклохексен-1 -он; (±)-3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон;
3-(2,4-дихидроксифенил)-2-циклохексен-1 -он оксим;
(±)-3 -(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим;
(±)-4-[3-( 1 -пиперазинил)циклохексил]-1,3-бензендиол;
(±)^-[3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]метансулфонамид; (±)-4-[3-(хидроксиметил)циклохексил]-1,3-бензендиол;
(±)-4-[3-(хидроксиамино)циклохексил]-1,3-бензендиол; цис/транс-4-[4-(хидроксиметил)циклохексил]-1,3-бензендиол;
цис/транс-4-(4-хидрокси-4-метилциклохексил(-1,3-бензендиол; (±)-О-метил-3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим;
(±)-3-(2,4-дихидроксифенил)-1 -метилциклохексанол; (+)-О-бензил-3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанон оксим;
3- (2,4-дихидроксифенил)-2 -циклопентенон оксим;
(±)-3-(2,4-дихидроксифенил)циклопентанон;
(±)-3 -(2,4-дихидроксифенил)циклопентанон оксим;
и техни фармацевтично приемливи соли.
63. Метод съгласно претенция 42, характеризиращ се с това, че съединението е избрано от групата, състояща се от:
4- (2,4-дихидроксифенил)-3 -циклохексен-1 -он; цис/транс^-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]-ацетамид; цис-N- [4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил] -1 -бутан- сулфонамид;
транс-К-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]-метансулфонамид;
цис-Щ4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]-метансулфонамид;
4-[4-(4-хидроксифенил)циклохексил]-1,3-бензендиол; цис/транс-метил-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]ацетат транс-метил-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]ацетат; цис-метил-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]ацетат;
• 4 ······ ·»···< ··· · · ·· ·· · транс-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]оцетна киселина; цис-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]оцетна киселина; цис/транс-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]оцетна киселина;
цис/транс-[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил] ацетонитрил; цис/транс-4-[4-(2-аминоетил)циклохексил]-1,3-бензендиол;
(±)-4-(3,3-дифлуороциклохексил)-1,3-бензендиол;
(±)-3-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанкарбоксамид;
(±)-3-(2,4-дихидроксифенил)-14-хидроксициклохексанкарбоксамид;
(+)-3-(2,4-дихидроксифенил)-14-етилциклохексанкарбоксамид;
(±)-4-[3-хидрокси-3-(хидроксиметил)циклохексил]-1,3бензендиол;
(±)-N - [3-(2,4-дихидроксифенил )цикл охексил] ацетамид; транс-4-(2,4-дихидроксифнил)циклохексил)-4-(диметиламино)бензоат;
цис/транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексанкарбоксилна киселина;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексилетилкарбамат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексилциклохексилкарбамат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил-4-третбутилбензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-флуоробензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-трифлуорометилбензоат;
транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-метоксибензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-метилбензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-4-хлоробензоат; транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-3,4-диметилбензоат;
• · < *····· · • · ····»· ··· ··♦ ··· ·· »♦ ··· транс-4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил)-3,4-дихлоробензоат;
транс-4-(4-(фенилсулфанил)циклохексил)-1,3-бензендиол; транс-4-(4-(фенилсулфонил)циклохексил)-1,3-бензендиол;
[4-(2,4-дихидроксифенил)циклохексил]-метил-пропионат; етил-4-(2,4-дихидроксифенил)-1 хидроксициклохексан карбоксилат;
цис/транс-4- [4-(хидроксиамино)циклохексил] -1,3-бензендиол; транс-4-[4-(метоксиамино)циклохексил]-1,3-бензендиол;
и техни фармацевтично приемливи соли.
64. Метод съгласно претенция 42, характеризиращ се с това, че ефективното количество за избелване на кожата и намаляване пигментацията на кожата от съединение с формула I е ефективно количество от съединението за инхибиране на тирозиназата.
BG106017A 1999-03-22 2001-10-15 Производни на резорцинол BG106017A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12553499P 1999-03-22 1999-03-22
PCT/IB2000/000286 WO2000056702A1 (en) 1999-03-22 2000-03-16 Resorcinol derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106017A true BG106017A (bg) 2002-05-31

Family

ID=22420169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106017A BG106017A (bg) 1999-03-22 2001-10-15 Производни на резорцинол

Country Status (47)

Country Link
EP (1) EP1165495B1 (bg)
JP (1) JP3927772B2 (bg)
KR (1) KR100488845B1 (bg)
CN (1) CN1246300C (bg)
AP (1) AP2001002274A0 (bg)
AR (1) AR032428A1 (bg)
AT (1) ATE293592T1 (bg)
AU (1) AU765221B2 (bg)
BG (1) BG106017A (bg)
BR (1) BR0009211A (bg)
CA (1) CA2362698C (bg)
CO (1) CO5180539A1 (bg)
CZ (1) CZ296155B6 (bg)
DE (1) DE60019572T2 (bg)
DZ (1) DZ3023A1 (bg)
EA (1) EA004476B1 (bg)
EE (1) EE200100490A (bg)
ES (1) ES2238993T3 (bg)
GE (1) GEP20043202B (bg)
GT (2) GT200000035A (bg)
HK (1) HK1044756B (bg)
HN (1) HN2000000038A (bg)
HR (1) HRP20010695A2 (bg)
HU (1) HUP0200468A3 (bg)
ID (1) ID30214A (bg)
IL (2) IL144850A0 (bg)
IS (1) IS6053A (bg)
MA (1) MA26725A1 (bg)
MY (1) MY121523A (bg)
NO (1) NO20014587L (bg)
NZ (1) NZ513452A (bg)
OA (1) OA11849A (bg)
PA (1) PA8492701A1 (bg)
PE (1) PE20001506A1 (bg)
PL (1) PL350311A1 (bg)
PT (1) PT1165495E (bg)
SI (1) SI1165495T1 (bg)
SK (1) SK13302001A3 (bg)
SV (1) SV2002000041A (bg)
TN (1) TNSN00054A1 (bg)
TR (1) TR200102742T2 (bg)
TW (1) TW593233B (bg)
UA (1) UA64838C2 (bg)
UY (1) UY26070A1 (bg)
WO (1) WO2000056702A1 (bg)
YU (1) YU60101A (bg)
ZA (1) ZA200106679B (bg)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020034772A1 (en) 1999-06-29 2002-03-21 Orlow Seth J. Methods and compositions that affect melanogenesis
MXPA02002006A (es) * 1999-08-24 2002-09-18 Procter & Gamble Metodos para aclaramiento de tejido queratinoso mediante aplicacion topica de composiciones que contienen compuesto de oxima.
EP1134207A1 (en) 2000-03-15 2001-09-19 Pfizer Products Inc. Process for preparing resorcinol derivatives
DE60106954T2 (de) 2000-09-11 2005-12-01 Pfizer Products Inc., Groton Resorcin-derivate
US20030199558A1 (en) * 2001-12-28 2003-10-23 Integriderm, Inc. Hydroxamic acid and its derivatives as inhibitors of melanocyte tyrosinase for topical skin lighteners
US6875425B2 (en) 2002-12-12 2005-04-05 Unilever Home & Personal Care Usa Skin lightening agents, compositions and methods
US7524485B2 (en) 2002-12-12 2009-04-28 Unilever Home & Personal Care, Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
EP1678167A1 (en) 2003-10-17 2006-07-12 Incyte Corporation Substituted cyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB2404023B (en) * 2004-07-02 2005-07-06 Cozart Bioscience Ltd Delta-9-tetrahydrocannabinol detection method
FR2894582B1 (fr) 2005-12-12 2008-02-22 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Sirna anti myosine va et depigmentation de la peau
CA2823724A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
FR2939135B1 (fr) * 2008-12-02 2010-12-03 Galderma Res & Dev Nouveaux composes 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
WO2012103487A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 New York University Coumarin compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof
CN108929271B (zh) * 2018-06-29 2021-08-31 中国药科大学 酪氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal
JPH0651619B2 (ja) * 1988-05-09 1994-07-06 株式会社クラレ 美白剤
FR2679133B1 (fr) * 1991-07-17 1993-10-15 Oreal Utilisation de derives d'acides (2,5-dihydroxyphenyl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels dans la preparation d'une composition cosmetique ou dermatologique a action depigmentante.
BR9803596A (pt) * 1997-09-23 2000-04-25 Pfizer Prod Inc Derivados do resorcinol.

Also Published As

Publication number Publication date
DE60019572D1 (de) 2005-05-25
EA200100852A1 (ru) 2002-04-25
PA8492701A1 (es) 2002-07-30
JP3927772B2 (ja) 2007-06-13
DE60019572T2 (de) 2006-03-02
TR200102742T2 (tr) 2002-05-21
MA26725A1 (fr) 2004-12-20
AU3183900A (en) 2000-10-09
CZ20013342A3 (cs) 2002-08-14
NO20014587L (no) 2001-11-08
IS6053A (is) 2001-08-17
GEP20043202B (en) 2004-03-25
EE200100490A (et) 2002-12-16
TNSN00054A1 (fr) 2005-11-10
CN1246300C (zh) 2006-03-22
TW593233B (en) 2004-06-21
AU765221B2 (en) 2003-09-11
ZA200106679B (en) 2002-11-25
SK13302001A3 (sk) 2002-12-03
HN2000000038A (es) 2001-02-02
EP1165495B1 (en) 2005-04-20
AR032428A1 (es) 2003-11-12
HUP0200468A2 (hu) 2002-11-28
PE20001506A1 (es) 2001-01-03
OA11849A (en) 2006-03-07
KR20020004979A (ko) 2002-01-16
HK1044756A1 (en) 2002-11-01
PL350311A1 (en) 2002-12-02
PT1165495E (pt) 2005-08-31
CO5180539A1 (es) 2002-07-30
UA64838C2 (uk) 2004-03-15
ES2238993T3 (es) 2005-09-16
JP2002540095A (ja) 2002-11-26
BR0009211A (pt) 2001-12-26
ID30214A (id) 2001-11-15
GT200000035AA (es) 2001-09-13
UY26070A1 (es) 2000-10-31
MY121523A (en) 2006-01-28
HK1044756B (zh) 2006-08-18
IL144850A0 (en) 2002-06-30
ATE293592T1 (de) 2005-05-15
CA2362698A1 (en) 2000-09-28
HUP0200468A3 (en) 2002-12-28
CZ296155B6 (cs) 2006-01-11
EA004476B1 (ru) 2004-04-29
CA2362698C (en) 2005-02-01
CN1344250A (zh) 2002-04-10
HRP20010695A2 (en) 2002-12-31
SV2002000041A (es) 2002-01-23
GT200000035A (es) 2001-09-13
IL144850A (en) 2007-10-31
EP1165495A1 (en) 2002-01-02
AP2001002274A0 (en) 2001-09-30
WO2000056702A1 (en) 2000-09-28
KR100488845B1 (ko) 2005-05-11
DZ3023A1 (fr) 2004-03-27
NO20014587D0 (no) 2001-09-21
SI1165495T1 (en) 2005-08-31
YU60101A (sh) 2004-05-12
NZ513452A (en) 2004-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040209949A1 (en) Resorcinol derivatives
BG106017A (bg) Производни на резорцинол
EP1317425B1 (en) Resorcinol derivatives
US6541473B2 (en) Resorcinol derivatives
KR100373996B1 (ko) 레소르시놀 유도체를 포함하는 약학 조성물
EP1124779B1 (fr) Analogues de la vitamine d
KR100432303B1 (ko) 레조르시놀 유도체의 제조방법
JP2014529583A (ja) 新規安息香酸アミド化合物
MXPA01009549A (en) Resorcinol derivatives
MXPA01002687A (en) Process for preparing resorcinol derivatives