[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

UA64838C2 - Похідні резорцину, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб відбілювання шкіри або зменшення пігментації шкіри у людини - Google Patents

Похідні резорцину, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб відбілювання шкіри або зменшення пігментації шкіри у людини Download PDF

Info

Publication number
UA64838C2
UA64838C2 UA2001096485A UA200196485A UA64838C2 UA 64838 C2 UA64838 C2 UA 64838C2 UA 2001096485 A UA2001096485 A UA 2001096485A UA 200196485 A UA200196485 A UA 200196485A UA 64838 C2 UA64838 C2 UA 64838C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
dihydroxyphenyl
item
cyclohexyl
substituted
Prior art date
Application number
UA2001096485A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Ерік Уільям Коллінгтон
Мартін Джеймс Проктер
Мартин Джеймс Проктер
Джоанна Вікторія Джеден
Ендрю Франсіс Браунінг
Original Assignee
Пфайзер Інк.
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Інк., Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Інк.
Publication of UA64838C2 publication Critical patent/UA64838C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/35—Ketones, e.g. benzophenone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/41—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A61K8/466—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur containing sulfonic acid derivatives; Salts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/69—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing fluorine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/36—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/20—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/17—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Представлений винахід стосується використання деяких похідних резорцину як агентів, що відбілюють шкіру.

Description

Представлений винахід стосується використання деяких похідних резорцину в якості агентів, що відбілюють шкіру.
Терміни «агент, що відбілює» і «депігментуючий агент», що використовуються далі по тексту є рівнозначними поняттями.
Колір шкіри у людей обумовлений серією кліткових процесів, що мають місце в популяції клітин, що називають меланоцитами. Меланоцити розташовані в нижній частині епідермісу і їх функцією є синтез пігмента меланіна, який захищає шкіру від руйнівної дії ультрафіолетового випромінювання.
Коли шкіра піддається дії ультрафіолетового випромінювання, такого що міститься в сонячному світлі, меланоцити збільшують рівень синтезу маланіну. Меланін є продуктом маланосомів, що представляють собою бульбашки розташовані в клітинах. Меланосоми витісняються з клітини і переміщуються до поверхні шкіри кератіноцитами, які засвоюють меланін, що міститься в меланосомах. Кінцевим результатом є те, що видимий шар шкіри набуває коричневого кольору, що зазвичай називають загаром. Темнота кольору шкіри, що спостерігається, пропорційна до кількості синтезованого меланоцитами і перенесеного до кератиноцитів меланіну.
Механізм за яким відбувається пігментація шкіри, меланогенез, є частково комплексним і схематично включає наступні стадії: Тирозин-»І -»Допа-»Допахінон-»Допахром-»Меланіни. Каталізатором в перших двох реакціях в цій серії виступає фермент тирозиназа. Активність тирозинази по утворенню меланіну пригнічується дією стимулюючим с-меланоцит гормоном або Уф випромінюванням, що в результаті проявляється у хроматизмі шкіри. Було встановлено, що речовина має депігментуючий ефект, якщо вона безпосередньо діє на життєздатність епідермальних меланоцитів, в яких зазвичай відбувається меланогенез або якщо це впливає на одну з стадій біосинтезу меланіну. Активні сполуки, що використовуються в різних способах і композиціях цього винаходу, інгібують тирозиназу і таким чином інгібують або зменшують біосинтез меланіну.
Існує великий попит на агенти, які дозволяють позбутися пігментації, такої як плями або ластовиння, і сприяють поверненню шкірі нормального кольору. Для цих цілей був розроблений і представлений на ринок ряд агентів і способів. Наприклад такими способами є: а) спосіб, в якому орально призначають в великих кількостях вітамін С (І-аскорбінову кислоту), що має гарну відновлювальну здатність, б) спосіб, в якому призначають парентерально глутатіон, в) спосіб, в якому призначають пероксиди, такі як пероксид водню, пероксид цинку, пероксид натрію і їм подібні, які мають знебарвлюючу дію на меланін, і д) спосіб, в якому місцево у вигляді мазі, крему, лосьйону або їм подібних призначають вітамін С і цистеїн. Одним з недоліків вітаміну С є його нестабільність у водовмісних системах, що відповідно приводить до зміни запаху і кольору.
Тіольні сполуки, такі як глутатіон або цистеїн не проявляють задовільного депігментуючого ефекту і таким чином покращуючий ефект дуже повільний.
Речовинами, що широко використовуються на сьогоднішній день в якості депігментуючих агентів, є, зокрема, гідрохінони і їх похідні, частково їх етери, такі як монометиловий етер гідрохінону. Такі сполуки не зважаючи на їх ефективність, як відомо, при їх використанні, приводять до деяких побічних ефектів, що можуть бути небезпечні. Використання гідрохінонів обмежено концентрацією 295, що має подразнюючу і цитотоксичну дію на меланоцити.
В патенті 5 4526179 описані деякі жирні естери гідрохінонів, що мають задовільну активність і меншу подразнюючу активність і більшу стабільність порівняно з гідрохіноном.
В Японській патентній заявці Ме 27909/86 описуються інші похідні гідрохінонів, що не мають недоліків гідрохінонів, але мають відповідно нижчу ефективність.
В патенті 05 5449518 описуються похідні 2,5-дигідроксифеніл карбонових кислот, що використовуються в якості депігментуючих шкіру агентів.
В Європейській патентній заявці ЕР 341664А1 описані деякі похідні резорцину, що є інгібіторами тирозинази і використовуються в якості депігментуючих шкіру агентів.
В опублікованій міжнародній заявці РСТ УО 99/15148 описані деякі похідні резорцину, які є інгібіторами тирозинази і використовуються в якості депігментуючих шкіру агентів.
Використання депігментуючих агентів місцевого призначення, що мають задовільну ефективність і досить безпечні, особливо бажане при лікуванні наступних станів: місцева гіперпігментація викликана меланоцитною гіперактивністю, така як ідіопатична мелазма, що зустрічається або в період вагітності (маска вагітності або хлоазма) або побічні ефекти естроген-прогестеронової контрацепції; локальна гіперпігментація викликана меланоцитною гіперактивністю, і проліферація, така як старече лентіго або плями печінки; випадкова гіперпігментація, така як постлезіональна фотосенсибілізація і рубцювання; і деякі форми лейкодерма, такі як вітілго, де, якщо пошкоджена шкіра не може бути піддана репігметації, інші місця нормальної шкіри піддаються депігментації для одержання однорідного білого кольору усієї шкіри.
Похідні резорцину формули І, які описані нижче і використовуються в різних способах і композиціях цього винаходу, використовуються при лікуванні згаданих вище дерматологічних станів, також як і інших дерматологічних станів, деякі з яких згадуються далі в цьому документі, для яких потрібне лікування, для медичних і косметичних цілей, відбілювання і відновлення пігментації шкіри, на яку діють несприятливі умови.
Похідні резорцину формули | також використовуються при лікуванні запальних захворювань, таких як псоріаз, дерматит і акне, а також для лікування лупи.
Таким чином, винахід стосується сполуки формули І:
в!
В ОН
- і
ОН або її фармацевтично прийнятної солі, в якій:
В! є (Сз-Св)циклоалкільним кільцем або (С5-Св)уциклоалкенільним кільцем, де або циклоалкільне кільце або циклоалкенільне кільце заміщене від одного до трьох замісниками незалежно вибраними з групи, що складається з ціано; гало; (С1і-Св)алкілу; арилу; (С2-Се)гетероциклоалкілу; (С2-Се)гетероарилу; арил(С1-
Св)алкіл-; 50; СНО(С1-Св)алкілу; аміно; гідрокси; (С1-Св)алкокси; арил(С1і-Св)алкокси-; (С1і-Св)ацилу; (С1-
Св)акіламіно-; арил(С1-Св)акіламіно-; аміно(Сі-Св)алкіл-; (С1і-Св)алкокси-СО-МН-; (С1-Св)акіламіно-СО-; (Со2-
Св)алкенілу; (С2-Св)алкінілу; гідрокси(С1-Св)алкіл-; (С1-Св)алкокси(С1-Св)алкіл-; (С1-Св)ацилокси(С1-Св)алкіл-; нітро; ціано(С1-Св)алкіл-; гало(С1-Св)алкіл-; нітро(С1-Св)алкіл-; трифторметил; трифторметил(Сі-Св)алкіл-; (С1-
Св)ациламіно-; (С1і-Св)ациламіно(С1-Св)алкіл-; (С1-Св)алкокси(С1-Св)ациламіно-; аміно(С1-Св)ацил-; аміно(С1-
Св)ацил(Сі-Св)алкіл-; (С1-Св)алкіламіно(С1-Св)ацил-; ((С1-Сє) алкіл)гаміно(С1-Св)ацил-; -СО2В2;. -(С1-Св)алкіл-
СОН; -С(О)М(А2)» -(С1-Св)алкіл-С(О)М(А2)2; В2ОМ-; Н?ОМ-(С1-Св)алкіл-; ВОМС В(С1-Св)алкіл-; -МА-Х(ОНВЗ); - (С1-Св)алкіл-МА2(ОВ2), -С(ОХМА?ОВ); -(С1-Св)алкіл-«С(О3(МА?ОВ2); -5(0О)тАг; де кожний В? незалежно вибирають з водню, (С1-Св)алкілу, арилу, або арил(Сі-Св)алкіл-; ВЗС(О)О-, де ВЗ представляє (Сі-Св)алкіл, арил, або арил(Сі-Св)алкіл-;. ВЗС(0)0О-(С1-Св)алкіл-;. В'ВРМ-5(00-;. В'ВРМ5(0)2-;. В'В?М5(О)4(С1-Св)алкіл-;
В5(0)282М-; В5(О)2А?М(С1-Св)алкіл; де т є 0,1 або 2, і В" та В? кожний незалежно вибирають з водню або (С1і1-Св)алкілу; -С(-МАУ(М(АОг); або -(С1-Св)алкіл-С(-МА(М(В)2г), де ВУ представляє ОВ: або В, де В? має зазначене вище значення; при умові, що циклоалкенільне кільце не є ароматичним; при умові, що В! повинен бути заміщений принаймні одним ВЗС(0)0О-, ВЗС(0)-О(С1-Св)алкіл-, ВгОМ-
ВгОМ-(С1-Св)алкіл-,, ВОМС В(С1-Св)алкіл-, -МА2(ОВ2), В'ВоМО(0)2-, В'ВРМО(О)2(С1-Св)алкіл, В5(0)289М-, або Н"5(О0)2А5М(Сі1-Св)алкіл, при умові, якщо В! заміщений лише одним В?ОМ-., В? не є воднем.
Де В' є циклогексильним або циклогексенільним кільцем, кільце переважно заміщене у 3- або 4- положенні, більш переважно у 4-положенні.
Де В! є циклопентильним або циклопентенільним кільцем, кільце переважно заміщене у З-положенні.
В конкретному втіленні В' є монозаміщеним.
В наступному конкретному втіленні В! є двозаміщеним.
В конкретному втіленні В! заміщений принаймні одним АЗС(О)О- або АЗС(О)О-(С1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В! заміщений принаймні одним ВЗС(О)О-.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений принаймні одним АЗС(О)О-(С1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений принаймні одним НВ2ОМ-, ВгОМ-(С1-Св)алкіл-, або
ВОМС (СІ1-Св)алкіл-; при умові, якщо В' заміщений лише одним ВгОМ-., В? не є воднем.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений принаймні одним В2ОМ-, при умові, якщо В! заміщений лише одним В2ОМ-, В2 не є воднем.
В наступному конкретному втіленні В! заміщений принаймні одним -МВ-(ОВЗ).
В наступному конкретному втіленні В' заміщений принаймні одним В'ВМ5(О)2-, В'ВЗМО(О)2(С1-Св)алкіл-,
В5(О)2АМ-, або Н5(О)2АУМ(СІ-Св)алкіл.
В наступному конкретному втіленні В! заміщений принаймні одним Н'5(О)285М-.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений принаймні одним В"5(О)28?М(С1-Св) алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В' є (Сз-Св)уциклоалкільним кільцем або (Св5-Св)уциклоалкенільним кільцем, де або циклоалкільне кільце або циклоалкенільне кільце заміщене одним ВЗС(0)0-, ВЗС(О)0-(С1-
Св)алкіл-, В2ОМ-, Н?ОМ-(С1-Св)алкіл-, В2ОМ-СВ(Сі1-Св)алкіл-, -МА?(ОВ2), В'АРМ5(О2-, В'АРМ5(О)4(С1-
Св)алкіл-, В'5(О)289М-. або В'5(О)2АРМ(Сі-Св)алкіл-; де В2, ВУ, В" і В» мають вказані вище значення; при умові, що циклоалкенільне кільце не є ароматичним; та при умові, якщо В! заміщений В2ОМ-., В? не є воднем.
В наступному конкретному втіленні В! є (Сз-Св)уциклоалкільним кільцем або (С5-Св)уциклоалкенільним кільцем, де або циклоалкільне кільце або циклоалкенільне кільце заміщене одним ВЗС(0)0-, ВЗС(О)0-(С1-
Св)алкіл-, ВОМ-, або В'5(О)ВМ-; де В, ВУ, В" і В? мають вказані вище значення; при умові, що циклоалкенільне кільце не є ароматичним; та при умові, якщо В! заміщений В2ОМ-, В? не є воднем.
В наступному конкретному втіленні В! заміщений ВЗС(О)0О- або ВЗС(О)О-(С1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В! заміщений ВЗС(О)О-.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений ВЗС(О)О-(С1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В! заміщений В2ОМ-, В2ОМ-(С1-Св)алкіл-, або ВХОМ-СВУ(Сі1-Св)алкіл-, при умові, якщо В! заміщений ВгОМ-, В? не є воднем.
В наступному конкретному втіленні В! заміщений В?ОМ-, де В? не є воднем.
В наступному конкретному втіленні В! заміщений -МА:(ОВЗ).
В наступному конкретному втіленні В' заміщений ВАМ 5(О)2-, ВАМ (О)2(С1-Св)алкіл-, Н5(О)28?М- або
В'5(0)2АРМ(С1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений В'5(О)289М-.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений В"5(0)28?М(С1-Св)алкіл-. (Сг-Се)гетероциклоалкільний замісник, коли він знаходиться в положенні В', є переважно групою формули: --КМ Ку ї й
Ов в якій т має вказане вище значення, і 7 є СНг, МВ, О, 5, 50, або 50».
Для будь-яких вищезазначених сполук згідно з даним винаходом, В' є переважно групою формули: й яка заміщена як описано вище для В'; депеє0,1, або 2; де штрих-пунктирна лінія вказує на необов'язковий подвійний зв'язок у цьому положенні.
В конкретному втіленні п є 0 або 1.
В наступному конкретному втіленні п є 0; і штрих-пунктирна лінія представляє подвійний зв'язок у цьому положенні.
В наступному конкретному втіленні п є 1.
В наступному конкретному втіленні В! заміщений 20, -МОН, СНгОН. «ОН
Ме або їх комбінацією.
В наступному конкретному втіленні п є 0; В' заміщений МОН; і штрих-пунктирна лінія представляє подвійний зв'язок у цьому положенні.
В наступному конкретному втіленні п є 1; та В' заміщений 0, -МОН, СН2ОН, або «ОН
Ме або їх комбінацією.
Винахід також стосується сполуки, вибраної з групи, що складається з:
Оксиму О-бензил-4-(2, 4-дигідроксифеніл)циклогексанону; (5)-М-І3-(2,4-Дипдроксифеніл)циклогексил|метансульфонаміду;
Оксиму (5)-О-метил-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону;
Оксиму (5)-О-бензил-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону; та її фармацевтично прийнятної солі.
Винахід також стосується сполуки, вибраної з групи, що складається з:
Оксиму О-метил-4-(2, 4-дигідроксифеніл)циклогексанону; (5)-4-ІЗ3-«Гідроксиаміно)циклогексил 3-1,3-бензолдіолу; цис - М - |4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексилі -1 - бутансульфонаміду; транс - М - 4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил|метансульфонаміду; цис- М - (4. - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил|метансульфонаміду; транс-4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексил)4-(диметиламіно)бензоату; транс - 4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексил 4-трет-бутилбензоату; транс-4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексил 4-фторбензоату; транс - 4-(2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 4 - трифторметилбензоату; транс - 4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 4 - метоксибензоату; транс -4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 4 - метилбензоату; транс-а4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 4 - хлорбензоату; транс -4 - (2,4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 3,4 - диметилбензоату; транс-а4 - (2,4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 3,4 - дихлорбензоату;-7- (4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексил|метилпропіонату; цис/гранс - 4- (4-(гідроксиаміно)циклогексил)-1,3 - бензолдіолу; транс -4-(4-(метоксиаміно)циклогексил|-1,3 - бензолдіолу; та її фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції місцевого призначення для відбілювання шкіри або зменшення пігментації шкіри у людини, що містить фармацевтично прийнятний носій та ефективну для відбілювання шкіри або зменшення пігментації кількість сполуки формули І:
ії
Кк їх он ще
І он або її фармацевтично прийнятної солі, в якій:
В' є (Сз-Св)циклоалкільним кільцем або (С5-Св)циклоалкенільним кільцем, де або циклоалкільне кільце або циклоалкенільне кільце заміщене від одного до трьох замісниками незалежно вибраними з групи, що складається з ціано; гало; (С1і-Св)алкілу; арилу; (С2-Се)гетероциклоалкілу; (С2-Се)гетероарилу; арил(С1-
Св)алкіл-; 50; -СНО(Сі-Св)алкілу; аміно; гідрокси; (Сі-Св)алкокси; арил(С1і-Св)алкокси-; (С1і-Св)ацилу; (Сі1-
Св)акіламіно-; арил(С1і-Св)акіламіно-; аміно(С1і-Св)алкіл-;. (С1-Св)алкокси-СО-МН-; (С1-Св)акіламіно-СО-; (Со-
Св)алкенілу; (С2-Св)алкінілу; гідрокси(С1-Св)алкіл-; (С1-Св)алкокси(С1-Св)алкіл-; (С1-Св)ацилокси(С1-Св)алкіл-; нітро; ціано(С1і-Св)алкіл-; гало(С1-Св)алкіл-; нітро(Сі-Св)алкіл-; трифторметилу; трифторметил(Сі1-Св)алкіл-; (С1і-Св)ациламіно-; (С1-Св)ациламіно(Сі-Св)алкіл-; (С1-Св)алкокси(С1і-Св)ациламіно-; аміно(С1-Св)ацил-; аміно(С1-Св)ацил(С1-Св)алкіл-; (С1і-Св)акіламіно(Сі-Св)ацил-; ((Сі-Св)алкіл)гаміно(С1-Св)ацил-; -СО»В2;. -(С1-
Св)алкіл-СО2В2; -С(ОМ(А2)»;. «(С1-Св)алкіл-С(ОМ(В?2)»; ВгОМ-;. В2ОМ-(С1-Св)алкіл-; ВОМС (С1-Св)алкіл-; -
МАО); -(С1-Св)алкіл-МА?(ОВ2), -С(ОХМАгОВ2); -(С1-Св)алкіл-«С(ОХМА?ОВ?); -5(0)2Аг; де кожний В: незалежно вибирають з водню, (С1-Св)алкілу, арилу, або арил(С1-Св)алкіл-; ВЗС(О)О-, де ВЗ є (Сі-Св)алкілом, арилом, або арил(С1і-Св)алкіл-;. ВЗС(0)0О-(С1-Св)алкіл-;. В'ВЯМ-С(0)-0-;. В'Я?М5(0)2-;. В'ВЗМО(О)2(С1-Св)алкіл-;
ВІ5(0)28М-; В5(0)28(С1-Св)алкіл-; де т є 0, 1 або 2, і В" та В? кожний незалежно вибирають з водню або (С1і1-Св)алкілу; -С(-МАЄХМ(А)2); або -(С1-Св)алкіл-С(-МАЗ(М(В)2), де ВАЗ представляє ОВ: або В, де В? має вказане вище значення; при умові, що циклоалкенільне кільце не є ароматичним; при умові, що В' повинен бути заміщеним принаймні одним. ВЗС(0)0О-, ВЗС(0)-О-(С1-Св)алкіл-, ВгОМ-,
Неон (Сі-Св)алкіл-, ВгОНІСВ(Сі-Св)алкіл-, -МА2(ОВ2), В'В?М5(0)-,. В'ВРМ5(О)2(С1-Св)алкіл-, В'(О)28М-, або Н"5(О)2АУМ(Сі1-Св)алкіл-.
Де В' є циклогексильним або циклогенсенільним кільцем, яке переважно заміщене у 3- або 4-положенні, та більш переважно у 4-положенні.
Де В" є циклопентильним або циклопентенільним кільцем, яке переважно заміщене у З-положенні.
В конкретному втіленні В' є монозаміщеним.
В наступному конкретному втіленні В! є двозаміщеним.
В конкретному втіленні В! заміщений принаймні одним ВЗС(О0- або АЗС(О)О-(С1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений принаймні одним ВЗС(О)О-.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений принаймні одним АЗС(О)О-(С1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений принаймні одним В2ОМ-, НОМ -(С1-Св)алкіл-, або
ВгОМ-СВАУ(Сі1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В! заміщений принаймні одним В2ОМ-..
В наступному конкретному втіленні В! заміщений принаймні одним -МВ-(ОВЗ).
В наступному конкретному втіленні В' заміщений принаймні одним В'Я?М5(О)2-, В'В?М5(О)2(Ст1-Св)алкіл-,
ВИ5(О)2АМ-, або В'5(О28?М(С1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений принаймні одним В'5(О0)289М-.
В наступному конкретному втіленні В! заміщений принаймні одним В"5(0)28?М(Сі1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В! є (Сз-Св)уциклоалкільним кільцем або (С5-Св)уциклоалкенільним кільцем, де або циклоалкільне кільце або циклоалкенільне кільце заміщене ВЗС(0)-, ВЗС(О0О-(С1-Св)алкіл-,
ВгОМ-, ВгОМ-(С1-Св)алкіл-і, В?ОМ-СВУ(Сі-Св)алкіл-, -МАХОВ2), В'АРМ5(0)2-, В'ВяМ5(О)2(С1-Св)алкіл-,
В5(0)289М-, або В'Є(О)2АМ(Сі-Св)алкіл-; де В, ВУ, В" ї В? мають вказані вище значення; при умові, що циклоалкенільне кільце не є ароматичним.
В наступному конкретному втіленні В' є (Сз-Св)уциклоалкільним кільцем або (С5-Св)уциклоалкенільним кільцем, де або циклоалкільне кільце або циклоалкенільне кільце заміщене одним ВЗС(0)0-, ВЗС(О)0-(С1-
Св)алкіл-, ВОМ- або В'5(О)28?М-; де В, ВУ, В і В? мають вказані вище значення; при умові, що циклоалкенільне кільце не є ароматичним.
В конкретному втіленні В' заміщений ВЗС(0)О-або ВЗС(0)О-(С1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В! заміщений ВЗС(О)-.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений ВЗС(О)О-(С1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений В2ОМ-, ВОМ (С1-Св)алкіл-, або ВХОМ-СВУ(Сі1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений ВгОМ-.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений -МАВ:(ОНЗ).
В наступному конкретному втіленні В заміщений В'АЯМ5(О)2-, ВЯА?М5(О)2(С1-Св)алкіл-, НЯ5(О)2АМ-, або
В'5(0)2АРМ(С1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений Н'5(О)289М-,
В наступному конкретному втіленні В' заміщений В"5(О)28?М(С1-Св)алкіл-. (С2-Се)гетероциклоалкільний замісник, коли він знаходиться в положенні В! сполуки формули 1, є переважно групою формули:
пін ВІ ух
Ко г
Ов в якій т має вказане вище значення, і 2 є СНг, МА, О, 5, 50, або 50».
Для будь-якої з вищевказаних композицій згідно з даним винаходом, В' сполуки формули І! є переважно групою формули:
Я З ( ій яка заміщена як описано вище для В; депевєб,1, або 2; де штрих-пунктирна лінія вказує на необов'язковий подвійний зв'язок у цьому положенні. В наступному конкретному втіленні, п є 0 або 1.
В наступному конкретному втіленні, п є 0; штрих-пунктирна лінія представляє подвійний зв'язок у цьому положенні.
В наступному конкретному втіленні, п є 1. В наступному конкретному втіленні, В' заміщений 50, -МОН,
СНгОНн або
Ме або їх комбінацією.
В наступному конкретному втіленні, п є 0; В' заміщений «МОН; штрих-пунктирна лінія представляє подвійний зв'язок у цьому положенні.
В наступному переважному втіленні п є 1; та В' заміщений 20, «МОН, СНгОН, «он
Ме: або їх комбінацією.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції місцевого призначення для відбілювання шкіри або зменшення пігментації шкіри у людини, що містить фармацевтично прийнятний носій та ефективну для відбілювання шкіри або зменшення пігментації кількість сполуки, вибраної з групи, що складається з:
Оксиму 4-(2, 4-дигідроксифеніл)циклогексанону;
Оксиму О-метил-4-(2, 4-дигідроксифеніл)циклогексанону;
Оксиму О-бензил-4-(2, 4-дигідроксифеніл)циклогексанону;
Оксиму 3-(2,4-Дигідроксифеніл)-2-циклогексен-1 -ону;
Оксиму (5)-3-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексанону; (ж5)-М-І3-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексил|метансульфонаміду; (5)-4-ІЗ3-«Гідроксиаміно)циклогексил/|-1,3-бензолдіолу;
Оксиму (5)-О-метил-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону;
Оксиму (5)-О-бензил-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону;
Оксиму 3-(2,4-дигідроксифеніл)-2-циклопентенону;
Оксиму(х)-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклопентанону; та її фармацевтично прийнятну сіль.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції місцевого призначення для відбілювання шкіри або зменшення пігментації шкіри у людини, що містить фармацевтично прийнятний носій та ефективну для відбілювання шкіри та зменшення пігментації кількість сполуки вибраної з групи, що складається з: цис - М- (4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексилі -1 - бутансульфонаміду; транс - Іч- (4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил|метансульфонаміду; цис - М- (4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил|метансульфонаміду; транс-4-(2, 4-Дигідроксифеніл)циклогексил)4-(диметиламіно)бензоату; транс - 4-(2, 4-Дигідроксифеніл)циклогексил 4-трет-бутилбензоату; транс-4-(2, 4-Дигідроксифеніл)циклогексил 4-фторбензоату; транс - 4-(2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 4 - трифторметилбензоату; транс - 4 - (2,4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 4 - метоксибензоату; транс - 4 - (2,4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 4 - метилбензоату; транс - 4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 4 - хлорбензоату; транс -4 - (2,4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 3,4 - диметилбензоату; транс - 4 - (2,4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 3,4 - дихлорбензоату;
І4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексил|метилпропіонату; цис/гранс -4- |(4-(гідроксиаміно)циклогексил|)-1,3 - бензолдіолу; транс - 4-(4-(метоксиаміно)циклогексил|-1,3 - бензолдіолу; та її фармацевтично прийнятну сіль.
В наступному конкретному втіленні, ефективною для відбілювання шкіри та зменшення пігментації кількістю сполуки формули | фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом є кількість сполуки, ефективна для інгібування тирозинази.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції місцевого призначення для інгібування тирозинази у людини, що містить фармацевтично прийнятний носій та ефективну для інгібування тирозинази кількість сполуки вибраної поміж сполук будь-яких вищезазначених фармацевтичних композицій згідно з даним винаходом.
Даний винахід також стосується способу відбілювання шкіри або зменшення пігментації шкіри у людини, що включає призначення людині ефективної для відбілювання шкіри та зменшення пігментації кількості сполуки формули І: в хи ОН
Ди ше рен
Он або її фармацевтично прийнятної солі, де:
В! є (Сз-Св)циклоалкільним кільцем або (С5-Св)уциклоалкенільним кільцем, де або циклоалкільне кільце або циклоалкенільне кільце заміщене від одного до трьох замісниками незалежно вибраними з групи, що складається з ціано; гало; (С1і-Св)алкілу; арилу; (С2-Се)гетероциклоалкілу; (С2-Се)гетероарилу; арил(С1-
Св)алкіл-; 50; СНО(С1-Св)алкілу; аміно; гідрокси; (С1-Св)алкокси; арил(С1і-Св)алкокси-; (С1і-Св)ацилу; (С1-
Св)акіламіно-; арил(С1і-Св)акіламіно-; аміно(Сі-Св)алкіл-; (С1-Св)алкокси-СО-МН-; (С1-Св)акіламіно-СО-; (Со-
Св)алкенілу; (С2-Св)алкінілу; гідрокси(С1-Св)алкіл-; (С1-Св)алкокси(С1-Св)алкіл-; (С1і1-Св)ацилокси (Сі1-Св)алкіл-; нітро; ціано(С1і-Св)алкіл-; гало(С1-Св)алкіл-; нітро(Сі-Св)алкіл-; трифторметилу; трифторметил(Сі1-Св)алкіл-; (С1і-Св)ациламіно-; (С1-Св)ациламіно(Сі-Св)алкіл-; (С1-Св)алкокси(С1і-Св)ациламіно-; аміно(С1-Св)ацил-; аміно(С1-Св)ацил(Сі-Св)алкіл-; (С1-Св)акіламіно(С1-Св)ацил-; ((С1-Св)алкіл)гаміно(С1і-Св)ацил-; -СО2В2;. -(С1-
Св)алкіл-СО2НВ2; -С(О)М(А2)2;. -«(С1-Св)алкіл-С(О)М(Н2)»; В2ОМ-;. Н?ОМ-(С1-Св)алкіл-; НгОМ-СВ(С1-Св)алкіл-; -
МАО); -(С1-Св)алкіл-МА2(ОВ2); -С(ОХМА?ОВ); -(С1-Св)алкіл-С(О3(МА?ОН?); -5(0)тАг; де кожний В: незалежно вибирають з водню, (С1-Св)алкілу, арилу, або арил(Сі-Св)алкіл-; ВЗС(О)О-, де ВЗ є (Сі-Св)алкілом, арилом, або арил(Сі-Св)алкіл-;. ВЗС(000О-(С1-Св)алкіл-;. ВАВ М-С(0)-0;. В'АЗМ(О)2-;. В'ВЗМО(О)2(С1-Св)алкіл-;
В'5(0)282М-; В'Є(О)2АРМ(С1-Св)алкіл-; де т є 0, 1 або 2, і В" та В? кожний незалежно вибирають з водню або (С1і1-Св)алкіл; -С(-МАУ(М(В)2г); або -(С1-Св)алкіл- С(-МАУ(М(В)2), де ВУ представляє ОВ: або В", де В? має вказане вище значення; при умові, що циклоалкенільне кільце не є ароматичним; при умові, якщо В! є (С5-Св)циклоалкільним кільцем, або якщо В!' є (С5-Св)циклоалкенільним кільцем, яке 2 структуру:
В й Ін депе 0,1, 2 або 3, якщо таке (С5-Св)циклоалкільне кільце або (С5-Св)циклоалкенільне кільце заміщене гідрокси, (С1-Св)алкокси-, арил(С1і-Св)алкокси-, -ОС(О)(С1-Св)алкіл, -ОС(О)арил(С1і-Св)алкіл, -ОС(О)фенілом, гало, (Сі-Св)алкіл-, арил(С1-Св)алкіл-, -«ЗН, -С(С1-Св)алкілом, арил(С1-Св)алкіл-С-, -МН; -МН(С1-Св)алкілом, або арил(Сі1і-Св)алкіл-НМ-; в такому випадку (С5-Св)циклоалкільне кільце або (С5-Св)циклоалкенільне кільце повинно бути ди- або три-заміщеним.
Де В' є циклогексильним або циклогексенільним кільцем, кільце переважно заміщене у 3- або 4- положенні, та більш переважно у 4-положенні.
Де В! є циклопентильним або циклопентенільним кільцем, кільце переважно заміщене у З-положенні.
В конкретному втіленні В' є монозаміщеним.
В наступному конкретному втіленні В! є двозаміщеним.
В конкретному втіленні В' сполуки, що застосовується у способі, заміщений принаймні одним ВЗС(О)О-,
РЗС(О)О-(С1-Св)алкіл-і, ВОМ РОМ (Сі-Св)алкіл-і, ВгОМеСВ(Сі-Св)алкіл-, -МА2(ОВ2), /В'ВМО(О)2-,
В'АРМ(О)г(Сі1-Св)алкіл-, Н'5(О)28М-, або В"5(О)2А?М(Сі-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В' сполуки, що застосовується у способі, заміщений принаймні одним
ВЗС(О0- або ВЗС(0)0-(С1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений принаймні одним ВЗС(О)О-.
В наступному конкретному втіленні В! заміщений принаймні одним ВЗС(О)О-(С1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В' сполуки, що застосовується у способі, заміщений принаймні одним
ВгОМ-, ВОМ(С1-Св)алкіл-, або ВХОМ-СВУ(С1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В' сполуки, що застосовується у способі, заміщений принаймні одним
ВгОМ-.
В наступному конкретному втіленні В' сполуки, що застосовується у способі, заміщений принаймні одним -
МАг(ОВЗ).
В наступному конкретному втіленні В' сполуки, що застосовується у способі, заміщений принаймні одним
ВУВоМО(О)2-, В'А?МО(О)2(С1-Св)алкіл-, В'(О)282М-, або В'(О)28М(С1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В' сполуки, що застосовується у способі, заміщений принаймні одним
В'5(О)28М-.
В наступному конкретному втіленні В' сполуки, що застосовується у способі, заміщений принаймні одним
В'5(0)2АРМ(С1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В' сполуки, що застосовується у способі, заміщений принаймні одним гідрокси(С1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В! є (Сз-Св)уциклоалкільним кільцем або (С5-Св)уциклоалкенільним кільцем, де або циклоалкільне кільце або циклоалкенільне кільце заміщене одним. ВЗС(О0-, ВЗС(ФО0-(С1-
Св)алкіл-, В2ОМ-, Н?ОМ-(С1-Св)алкіл-, В2ОМ-СВ(Сі1-Св)алкіл-, -МА?(ОВ2), В'АРМ5(О2-, В'АРМ5(О)4(С1-
Св)алкіл-, В'Є(О)2АМ- або В"5(О)28?М(С1-Св)алкіл-; де В, ВУ, В" та В? мають вказані вище значення.
В наступному конкретному втіленні В' є (Сз-Св)уциклоалкільним кільцем або (Св5-Св)уциклоалкенільним кільцем, де або циклоалкільне кільце або циклоалкенільне кільце заміщене одним ВЗС(О0О-, ВЗС(0)-О-(С1-
Св)алкіл-, ВОМ- або В'5(О)285-; де В, ВУ, В" і В» мають вказані вище значення.
В конкретному втіленні В' заміщений одним ВЗС(0О)О- або ВЗС(О)О-(С1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В! заміщений одним ВЗС(О)О-.
В наступному конкретному втіленні В! заміщений одним ВЗС(О)О-(С1-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений одним В2ОМ-, ВОМ (С1-Св)алкіл-, або ВгОМ-СВУ(С1-
Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений одним ВгОМ-.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений одним -МВ:(ОВЗ).
В наступному конкретному втіленні А! заміщене одним НАМ (О)2-, В'А?М5(О)2(С1-Св)алкіл-, Н'5(О)289М- з або А"5(О)2А?М(Сі-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В! заміщений одним В/5(О)28?М-.
В наступному конкретному втіленні В! заміщений одним В5(О)2А?М(Сі-Св)алкіл-.
В наступному конкретному втіленні В' сполуки, що застосовується у способі, заміщений одним гідрокси(Сі-Св)алкіл-. (С2-Се)гетероциклоалкільний замісник, коли він знаходиться в положенні В' сполуки формули І, є переважно групою формули: и х я-ЦЩМ. ра х Кай ши в якій т має вказане вище значення, і 7 є СНг, МВ, О, 5, 50, або 50».
Для будь-якого з вищевказаних способів згідно з даним винаходом, В' сполуки формули І! є переважно групою формули: ї яд яка заміщена як описано вище для В'; вякійп 01, або 2; в якій штрих-пунктирна лінія вказує на необов'язковий подвійний зв'язок у цьому положенні.
В наступному конкретному втіленні, п є 0 або 1.
В наступному конкретному втіленні п є 0; штрих-пунктирна лінія представляє подвійний зв'язок у цьому положенні.
В наступному конкретному втіленні п є 1.
В наступному конкретному втіленні В' заміщений 20, -МОН, СН2ОН або «ОН
Ме або їх комбінацією.
В наступному конкретному втіленні п є О; В! заміщений «МОН; штрих-пунктирна лінія представляє подвійний зв'язок у цьому положенні.
В наступному конкретному втіленні, п є 1; і В! заміщений 50, «МОН. СНгОН, або «ОН
Ме або їх комбінацією.
В конкретному втіленні спосіб згідно з даним винаходом включає призначення людині ефективної для відбілювання шкіри та зменшення пігментації кількості сполуки вибраної з групи, що складається з: 4-(2, 4-Дигідроксифеніл)циклогексанону;
Оксиму 4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону;
Оксиму О-метил-4-(2, 4-дигідроксифеніл)циклогексанону;
Оксиму О-бензил-4-(2, 4-дигідроксифеніл)циклогексанону; 3-(2,4-Дигідроксифеніл)-2-циклогексен-1-ону; (5)-3-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексанону;
Оксиму 3-(2,4-дигідроксифеніл)-2-циклогексен-ї -ону;
Оксиму (5)-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону; (ж5)-4-Ї3-(1 -Піперазиніл)циклогексил|-1,3-бензолдіолу; (ж5)-М-І3-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексил|метансульфонаміду; (5)-4-ІЗ3-«Гідроксиметил)циклогексил|-1,3-бензолдіолу; (5)-4-ІЗ3-«Гідроксиаміно)циклогексил/|-1,3-бензолдіолу; цис /транс-4-І4-«"Гідроксиметил)циклогексил|-1,3-бензолдіолу; цис /транс-4-(4-Гідрокси-4-метилциклогексил)-1,3-бензолдіолу;
Оксиму (5)-О-Метил-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону; (5)-3-(2,4-Дигідроксифеніл)-1-метилциклогексанолу;
Оксиму (5)-О-бензил-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону;
Оксиму 3-(2,4-дигідроксифеніл)-2-циклопентенону; (5)-3-(2,4-Дигідроксифеніл)циклопентанону;
Оксим (5)-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклопентанону; та її фармацевтично прийнятну сіль.
В наступному конкретному втіленні спосіб згідно з даним винаходом включає призначення людині ефективної для відбілювання шкіри та зменшення пігментації кількості сполуки вибраної з групи, що складається з: 4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл) - З - циклогексен -1 - ону; цис/гранс - М - |4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексиліІацетаміду; цис - М - |4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексилі -1 - бутансульфонаміду; транс - М - 4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил|метансульфонаміду; цис - М - |4. - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил)метансульфонаміду; 4 - 4 - (4 - Гідроксифеніл)циклогексиплі -1,3- бензолдіолу; цис/гранс - Метил (4 - (2, 4 - дигідроксифеніл)циклогексил)ацетату; транс - Метил |4 - (2, 4 - дигідроксифеніл)циклогексиліІацетату; цис - Метил (4 -(2,4 - дигідроксифеніл)циклогексиліацетату; транс - |4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил|оцтової кислоти; цис - |4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексилі|оцтової кислоти; цис/гранс - 4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил|оцтової кислоти; цис/гранс - І4-(2, 4-Дигідроксифеніл)циклогексилі|ацетонітрилу; цис/гранс - 4 - |4-(2-Аміноетил)циклогексил|)|-1,3-бензолдіолу; (5)-4-(3,3-дифторциклогексил)-1,3-бензолдіолу; (5)-3-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексанкарбоксаміду; (5)-3-(2,4-Дигідроксифеніл)-М-гідроксициклогексанкарбоксаміду; (5)-3-(2,4-Дигідроксифеніл)-М-етилциклогексанкарбоксаміду; (5)-4-ІЗ-Гідрокси-3-(гідроксиметил)циклогексилі/|-1,3-бензолдіолу; (ж5)-М-І3-(2,4-дигідроксифент)циклогексиліІацетаміду; транс-4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексил)4-(диметиламіно)бензоату; цис/транс-4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексанкарбонової кислоти; транс-4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексил етилкарбамату; транс-4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексил циклогексилкарбамату; транс -4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексил 4-трет-бутилбензоату; транс-4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексил 4-фторбензоату; транс - 4-(2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 4 - трифторметилбензоату; транс -4 - (2,4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 4 - метоксибензоату; транс - 4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 4 - метилбензоату; транс - 4 - (2,4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 4 - хлорбензоату; транс -4-(2,4- Дигідроксифеніл)циклогексил 3,4 - диметилбензоату; транс - 4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 3,4 - дихлорбензоату; транс-4-І4--Фенілсульфаніл)циклогексил|-1,3-бензолдіолу; транс - 4-(4 - (Фенілсульфоніл)циклогексилі -1,3- бензолдіолу;
І4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексил|метил пропіонату;
Етил 4 - (2, 4 - дигідроксифеніл) -1 - гідроксициклогексан карбоксилату; цис/гранс - 4- (4-(гідроксиаміно)циклогексил|-1,3 - бензолдіолу; транс -4-І(4-(метоксиаміно)циклогексил)-1,3 - бензолдіолу; та її фармацевтично прийнятної солі.
В конкретному втіленні ефективною для відбілювання шкіри та зменшення пігментації кількістю сполуки способу згідно з даним винаходом є кількість сполуки, ефективна для інгібування тирозинази.
Даний винахід також стосується способу інгібування тирозинази у людини, якій необхідно таке лікування, що включає призначення людині ефективної для інгібування тирозинази кількості сполуки, вибраної поміж сполук застосованих у вищевказаних способах згідно з даним винаходом.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції місцевого або трансдермального призначення для лікування запальних захворювань таких як псоріаз, дерматит або акне, або для лікування лупи, у людини, що містить фармацевтично прийнятний носій та кількість сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль, застосовану у будь-якій з вищевказаній фармацевтичній композиції згідно з даним винаходом, кількість якої ефективна для лікування такого розладу або стану.
Даний винахід також стосується способу лікування запальних захворювань, таких як псоріаз, дерматіт або акне, або способу лікування лупи у людини, що включає призначення людині кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, застосованої в будь-якому з вищевказаному способі згідно з даним винаходом, кількість якої ефективна для лікування такого розладу або стану.
Даний винахід також стосується застосування будь-якої із сполук застосованої в будь-якому з вищевказаних способів згідно з даним винаходом, або будь-якої із сполук застосованої в будь-яких з вищевказаних фармацевтичних композиціях згідно з даним винаходом для приготування ліків корисних для відбілювання шкіри або зменшення пігментації шкіри у людини.
Термін "алкіл" що використовується тут, якщо не вказано інше, означає насичені моновалентні вуглеводневі радикали, що мають нерозгалужену, розгалужену або циклічну будову або їх комбінації. Будь-які замісники або функціональні групи на алкільній групі, як тут вказано, можуть бути заміщеними будь-де на алкільній групі.
Термін "арил", що використовується тут, означає феніл або нафтил, необов'язково, заміщений одним або більше замісниками, переважно від одного до двох замісників, незалежно вибраних з галогену, ОН, (С1-
Св)алкілу, (С1-Св) алкокси, аміно, (С1-Св)акіламіно, ди-((С1-Св)алкіл))аміно, нітро, ціано і трифторметилу. Будь- які замісники або функціональні групи на арильній групі, як зазначено тут, можуть бути заміщені будь-де на арильній групі.
Термін "один або більше замісників", що використовується тут, означає кількість замісників, що дорівнює від одного до найбільшої можливої кількості замісників, яка залежить від кількості доступних місць зв'язку.
Термін "галоген", що використовується тут, означає галоген, якщо не вказано інше, і включає хлор, фтор, бром і йод.
Термін "ацил", що використовується тут, якщо не вказано інше, означає радикали загальної формули
АСО, в який В є алкілом, алкокси, арилом, арилалкілом, або арилалкілокси, причому терміни "алкіл" або "арил" мають вказані вище значення.
Термін "ацилокси", що використовується тут, включає О-ацильні групи, в яких "ацил" має вказане вище значення. (Сг2-Се)Гетероциклоалкіл, як він тут вживається, стосується піролідинілу, тетрагідрофуранілу, дигідрофуранілу, тетрагідропіранілу, піранілу, тіопіранілу, азирідинілу, оксиранілу, метиленедіоксилу, хроменілу, ізоксазолідинілу, 1,3-оксазолідин-3-ілу, ізотіазлідинілу, 1,3-тіазолідин-З3-ілу, 1,2-піразолідин-2-ілу, 1,3-піразолідин-1-ілу, піперидинілу, тіоморфолінілу, 1,2-тетрагідротіазин-2-ілу, 1,3-тетрагідротіазин-З-ілу, тетрагідротіадіазинілу, морфолінілу, 1,2-тетрагідродіазин-2-ілу, 1,3-тетрагідродіазин-1-ілу, тетрагідроазепінілу, піперазинілу, хроманілу, і т.д. Фахівцю у цій галузі буде зрозуміло, що зв'язок (С2-Се)гетероциклоалкільного кільця може здійснюватись через атом вуглецю або гетероатом азоту, де можливо. (С2-Се)Гетероарил, як він вживається тут, стосується фурилу, тієнілу, тіазолілу, піразолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, піролілу, тріазолілу, тетразолілу, імідазолілу, 1,3,5-оксадіазолілу, 1,2,4- оксадіазолілу, 1,2,3- оксадіазолілу, 1,3,5-тіадіазолілу, 1,2,3- тіадіазолілу, 1,2,4- тіадіазолілу, піридилу, піримідилу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,4-триазинілу, 1,2,3- триазинілу, 1,3,5- триазинілу, піразолої|3,4-б|Іпіридинілу, циноліну, птерідинілу, пуринілу, 6,7-дигідро-5Н-(П1|піридиніл, бензо|бІгіофеніл, 5, 6, 7, 8-тетрагідро-хінолін-3-ілу, бензоксазолілу, бензотіазолілу, бензізотіазолілу, бензізоксазолілу, бензімідазолілу, тіанафтенілу, ізотіанафтенілу, бензофурвнілу, ізобензофуранілу, ізоіндолілу, індолілу, індолізинілу, індазолілу, ізохинолілу, хінолілу, фталазину, хіноксалінілу, хіназолінілу, бензоксазиніл, і т.д.. Фахівцю у цій галузі буде зрозуміло, що зв'язок (Со-Со)гетероциклоалкільних колець може здійснюватись через атом вуглецю або гетероатом азоту, де можливо.
Сполуки формули І можуть містити хіральні центри, та через те можуть існувати у різних енантіомерних та діастереомерних формах. Цей винахід стосується усіх оптичних ізомерів, стереоізомерів і таутомерів сполук формули І, та їх сумішей, та усіх фармацевтичних композицій та вищезазначених способів лікування, в яких, відповідно, містяться або застосовуються ці сполуки.
Формула І, як зазначено вище, також включає сполуки, схожі на зображені, окрім того факту, що один або більша кількість атомів водню, вуглецю або інших атомів заміщені їх ізотопами. Такі сполуки можуть бути корисні у якості засобів дослідження та діагностики при дослідженні фармокінетики метаболізму та у дослідженнях зв'язування.
Представлений винахід також стосується фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних і основних солей будь-якої з вищезазначених сполук формули І. Кислотами, які використовуються для одержання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей вищезгаданих основних сполук цього винаходу, є такі, що утворюють нетоксичні адитивні солі, тобто, солі, які містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, кислофосфатні, ацетатні, лактатні, цитратні, кислоцитратні, тартратні, бітартратні, сукцинатні, малеатні, фумаратні, глюконатні, сахаратні, бензоатні метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, р- толуолсульфонатні та памоатні (наприклад, 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-З-нафтоат)) солі.-19-
Сполуки формули І! можуть бути одержані як це описано в наступних реакційних схемах та дискусії. Якщо не вказано інше, п, т, В, ВУ, ВУ, В», 72 і структурна формула І у наступних реакційних схемах та дискусії мають вказані вище значення.
Схема 1 лит Ве лах ря
І роя С у А Вся нал тон РсО ее вол ово 1 (2 (3) г. о !
Ск- Ю - " ау гь Во ь м (5) ' ов? хай а б
ЇЇ ! ї о ? о
Мало он -и "он вол зоре
І 5 (6) / ок
М о Її Год
НІ Ж
Фе
С х се ів г ій но тон вал тон вол ово і 18) (В) я х | АК іх ще їх
І І
Схема 2 т о со. о . с или І ие з щи
Хо - Хе
РО оо І в ово 8 по го по)
А
5; 7 оту
ХХ ї : і чех те " пл те о в това Рв ово 119) пз) йо) р
Шк узі й Й м.
ГЕ щи ин 18) ! ! ; й ФО ше он 0 о дв, ж !
БО Об ва ес р ий пе чл вого ! о ! ї "в х
АК у З ; ід
ЛА Ж уві во Ше є не: п ше : !
Схема 3 сет,
Фе
Ї Ве ок, обо РОГ О (ву (20) т й а 8 2» Гу
Се Се и лу ой ой ач он оон нал тон ввОЛС тон Кашех
В
(в) 2 і (22) й о) о
Ге аве Е ср зи Я си т : ! но он во" ОР но зон ца І в) і
МН
У мк й ран се ! пня ри
РОТ ово но он (25) І
Схема 4 рен ще й
Ї ще он
І і сг Ін п Ь п че и -4
Ро Я тово ввол я зоро РСО а ово (618) (28) (з й . і он К то КОН»
Гон г в з Фі Ея ий бо и - 2 ле м он нас он РО орі ! І (28)
Схема 5
Ї ри, не я ; тех : Х ь -х : я ; Н
Ї чн Ї Ї й спллюодрє - З вх ро оро що ие во ОРо вт зон (ее) (29) ! щи
ІК, Ки
ЩІ й пе І зу вого А о Он (30) : схема В (Й вх ов (є) т ; іх ; ік ввол т ово нале он (6), (8) або (9), (14) або (15) !
Схема 7
С С о ся щ о ХО у я ; і к х их ; їв , сн -- . ва Сора во се ного Он
КВ) Не І
Схема 8 я е о й
Я --
ВОЛЯ ово воля зов (2) б івр) (33)
Схема З іо; ав ВИ ; Ж й стер бе
Е рах со о Со ВЕ. пн | п, тя й ве Ор ная пон но тон й г) і т з ут ем «МН, "7 чи я ах їх АЖ не / Як
АХ о аванс й ї ! птн четінстастт вх ї з нал тон нал сон но он (35) Зб Н
Схема 10
Га ГИ т ов Ї и о о у у й із) (44) а Га о че у
Ко о и у в. ЗИ ця щи хи а 0 А о а до че 9 о о
Ми їй ши іч по) 8 СВ) (з 40)
Ї ї о о ж ПЕ зи й йо , У й
Гй и Ар п у ух ти іч во; КО чини аю ІФ; а оо со 0 о іл / Си о (55) (45) (47) (да) (49
Схема 1 о о о ух ! Ї Кк і и ци стя р их реч я у ь її сь Й Я оо оо оо !
У їй і о
У (53) (54) (55) о МеухО о о ій т : ; Й А ян цезій А ву
Ненннньн Н ; мене ! спадоетнодцне сни ( Й, жк ва ь й ІМ х "у ід 90 9ео 9 о в й
Гу іо, С І; о (:0) (0) (52) (55) (БИ
Схема 12 в! іо; Ка
І А м шо
Х Ж , ту і ок рх й зи ь в. ово Ого шу ее орРа Око пв) (55) М (58) о у й «ІК що т пово - І
А | дик у ва т і І я ак щи у -- ово ! (вт
Ого (Бу
У, М, У" представлені на наведених вище схемах кожний незалежно представляє будь-який з численних замісників на В' як визначено вище, або водень, якщо він придатний.
Реакційні схеми 1-12 ілюструють різні способи синтезу сполук формули І. Ра означає захисну групу.
Посилаючись на Схему 1, сполуки формули (2) можуть бути одержані шляхом захисту комерційно доступного 4-бромрезорцину (1). Прийнятна захисна група така як метоксиметил (МОМ) може бути введена загальноприйнятими способами, які добре відомі фахівцям у цій галузі. Наприклад, алкілування 4- бромрезорцину можна провести з двома еквівалентами хлориду метоксиметилу у присутності диізопропіламіну в галогенвмісному розчиннику при температурі приблизно від 0"С до кімнатної температури.
Сполуки загальної формули (3) можуть бути одержані загальноприйнятими способами. Наприклад, реакцією сполук формули (2) з п-бутиллітієм в присутності М,М,М',М'-тетраметилетилендіаміну в прийнятному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, яку потім гасили триізопропілборатом і гідролізували водним розчином кислоти, можна одержати сполуки формули (3).
Сполуки загальної формули (5) можуть бути одержані загальноприйнятими способами. Наприклад, обробкою сполук формули (4) трифенілфосфіном і броміном в хлорвмісному розчиннику одержували сполуки формули (5). Сполука (4), де п-1, є комерційно доступною (Аїагсп, Мім"аикее, УМІ, ОА).
Сполуки формули (6) можуть бути одержані реакцією сполук формули (3) з сполуками формули (5) за умов сполучення Зилгикі. Наприклад, реакція би2икі може бути проведена з використанням тетракісу (трифенілфосфін)паладію (п'ять мольних відсотків), карбонату натрію (два еквіваленти) та при нагріванні в системі, що містить прийнятний розчинник (наприклад, диметоксіетан/вода) при приблизно 80"7с.
Перетворення сполук формули (6) в сполуки формули (8) можна здійснити за стандартних умов відновлення, таких як, наприклад, у присутності газоподібного водню та металевого каталізатора, такого як родій на окисі алюмінію, при приблизно кімнатній температурі та атмосферному тиску. Шляхом депротекції сполук формули (6) або (8) в прийнятних умовах, наприклад, коли захисною групою є МОМ, та при нагріванні при 507С в метанолі з кислотою божех, отримували сполуки формули І, де В! заміщений 50 (7), (9). Сполуки формули (7) або (9) можуть бути потім модифіковані за стандартних умов з одержанням резорцинів формули І, де В! заміщений -МОВ?. Наприклад, нагріваючи сполуки формули (7) в прийнятному розчиннику (наприклад, етанолі) при приблизно 80"С з необхідною сіллю гідрохлориду гідроксиламіну і триетиламіну одержували аналоги формули І. Сполуки формули І, де В' заміщений МНОВАЗ, можуть бути одержані з сполук формули І, де
В' заміщений -МОВ:2, за допомогою відновлення за стандартних умов для проведення реакції, наприклад, застосовуючи ціаноборгідрид натрію в оцтовій кислоті при або приблизно при кімнатній температурі.
Сполуки формули (8) можуть бути потім модифіковані за стандартних умов з одержанням резорцинів формули І, де В' є двозаміщений фтором. Наприклад, шляхом обробки сполук формули (8) трифторидом диетиламіносірки в прийнятному розчиннику, наприклад диметоксіетані, після прийнятної депротекції, одержують аналоги формули І.
Посилаючись на Схему 2, сполуки загальної формули (10) є добре відомими та можуть бути одержані загальноприйнятими способами (див., наприклад, Стотрбіє єї при., 1982, 9. Спет. бос. Реїкіп Тгапв. І, 1485).
Сполуки формули (11) можуть бути одержані реакцією сполук формули (2) з п-бутиллітєм в присутності
М,М,М'М'-тетраметилетилендіаміну в ефірному розчиннику, з наступним додаванням сполуки формули (10).
Дегідратацією сполук формули (11) за стандартних умов, наприклад нагріваючи сполуки формули (11) при приблизно 110"С в пристрої Оеап-5іаїк в присутності камфорсульфонової кислоти в прийнятному розчиннику (наприклад, толуолі), одержували сполуки формули (12). Гідруванням за стандартних умов, наприклад, використовуючи водний газ і паладій на деревному вугіллі в етанолі, одержували сполуки загальної формули (13). Депротекцією в прийнятних умовах одержували резорцини формули І, де В' заміщений 5О (14). Сполуки формули (14) можуть бути далі модифіковані за стандартних умов з одержанням резорцинів формули І, де В! заміщений -МОВ?. Наприклад, нагріваючи сполуки формули (14) в прийнятному розчиннику (наприклад, етанолі) при приблизно 80"С з необхідною сіллю гідрохлориду гідроксиламіну і триетиламіну одержували аналоги формули І. З наступним відновленням за стандартних умов одержували сполуки формули І, де В! заміщений МНОВ?. Сполуки формули (14) також можуть знову бути захищені прийнятною захисною групою, такою як трет-бутилдиметилсиліл, за стандартних умов для проведення реакції з одержанням сполуки формули (15).
Сполуки формули (15) можуть бути далі модифіковані за стандартних умов для проведення реакції.
Наприклад, метиленуванням використовуючи придатний УМ/їщЩід одержують сполуки формули (16), наприклад, обробкою броміду метилтрифеннілфосфонію іІ-бутоксидом калію в прийнятному розчиннику (наприклад, тетрагідрофурані) при температурі що лежить у межах від -787"С до 0"С, з наступним додаванням сполуки формули (15) одержують сполуки формули (16). Наступним перетворенням в сполуки формули (18) за стандартних умов, наприклад гідроборуванням, одержують сполуки формули (17), та з наступним окисленням при прийнятних умовах, таких як у присутності дихромату піридинію в диметилформаміді при кімнатній температурі, одержують сполуки формули (18). Сполуки формули (17) можуть бути оброблені бромідом алкілу в прийнятному розчиннику (наприклад, ацетоні) в присутності карбонату калію з одержанням сполуки формули
І, де В' заміщений етерною групою після проведення відповідної депротекції, наприклад, якщо захисною групою є трет-бутилдиметилсиліл, може бути використаний фторид тетрабутиламонію в тетрагідрофурані.
Альтернативно, сполуки формули (17) можуть також бути естерифіковані за стандартних умов, наприклад, обробкою хлорангідридом кислоти в присутності триетиламіну в хлорвмісному розчиннику при, приблизно, кімнатній температурі. Сполуки формули (18) можуть бути модифіковані з утворенням аналогів таких як естери та аміди за умов добре відомих фахівцям у цій галузі. Наприклад, умови для утворення амідів можуть включати обробку сполук формули (18) ізобутилхлорформатом і триетиламіном в хлорвмісному розчиннику при, приблизно, 0"С з наступним додаванням відповідного аміну. Депротекцією в прийнятних умовах одержують сполуки формули І, де В' заміщений амідом. Депротекцією сполук формули (16), (17) та (18) за стандартних умов також одержують сполуки формули !, де В, відповідно, заміщений метиленом, гідроксилметилом або карбоновою кислотою.
Посилаючись на Схему 3, сполуки формули (20) можуть бути одержані з вихідної сполуки (19), яка є комерційно доступною. Перетворення у сполуки формули (20) може відбутися за стандартних умов таких як, наприклад, якщо захисною групою є бензил, конденсація може мати місце між сполукою (19) та бензиловим спиртом з видаленням води за допомогою насадки Діна-Старка та добре відомої методики. Конденсація сполук формули (20) з сполуками формули (10) може відбутися з використанням стандартних методик, наприклад, шляхом обробки сполук формули (20) основою, такою як диізопропіламід літію, в етерному розчиннику з наступним додаванням сполуки формули (10) одержують сполуки формули (21). Шляхом обробки сполуки формули (21) з відповідним реагентом, таким як М-бромсукцинимід, в хлорвмісному розчиннику при, приблизно, кімнатній температурі можуть одержати сполуки формули (22). Сполуки формули (23) можуть потім бути одержані в прийнятних умовах із сполук формули (22). Такі умови можуть включати обробку сполук формули (22) основою, такою як 1,8-діазобіцикло(/5.4.0Їундец-7-ен, в прийнятному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід, при, приблизно, 140"С. Шляхом обробки сполук формули (23) до стандартних умов гідрування, наприклад, воднем і паладієм на деревному вугіллі в етанолі, одержують сполуки загальної формули (24), якщо захисною групою є бензил, сполуки формули (14) можуть потім бути одержані обробкою сполук формули (24) в кислому середовищі.
Для перетворення сполук формули (14) в сполуки формули | можливо може бути необхідно застосувати захисні групи, які будуть очевидні для фахівців у цій галузі. Деякі приклади сполук формули І! наведені на
Схемі 3. Перетворення сполук формули (15) в сполуки формули І може включати відновлення кетогрупи за стандартних умов, наприклад, в присутності боргідриду натрію в етанолі. Наступна модифікація може відбутися, наприклад, застосовуючи реакції описані у цьому описі, для одержання сполук формули І, де У! може бути алкілом, ацилом або карбоніламіно. У прикладах, в яких були застосовані захисні групи, для одержання сполук формули І необхідно застосовувати відповідну депротекцію.
Альтернативно, для одержання сполук формули | можна використовувати сполуки формули (15), де В! заміщений амідом або сульфонамідом. Шляхом обробки сполук формули (15) бензиламіном за умов відновного амінування, наприклад, застосовуючи один еквівалент триацетоксиборгідриду натрію в прийнятному розчиннику (дихлоретані) з наступним гідрогенолізом за стандартних умов, наприклад, при використанні паладію на деревному вугіллі, водню, етанолу, одержують сполуки формули (25). Синтез сполук формули І можна провести загальноприйнятими способами. Наприклад, сполуки формули (25) можуть вступати в реакцію з сульфонілхлоридами та хлоридами кислот в хлорвмісному розчиннику в присутності основи (наприклад, триетиламіну) при, приблизно, кімнатній температурі. Депротекцією за відповідних умов для проведення реакції одержували сполуки формули І, де У є сульфонамідною або амідною групою.
Посилаючись на Схему 4, сполуки формули (26) можуть бути синтезовані за допомогою стандартних методів. Наприклад, сполуки формули (6) або (8) можуть бути гомологенізовані за допомогою реактиву Віттіга з наступним застосуванням згідно з вищеописаним для одержання сполук формули І. Сполуки формули (26) або (16) із Схеми 2 можна також дигідроксилувати за стандартних умов, наприклад, каталітичним тетроксидом осмію і М-метилморфоліном в етерному розчиннику, та після відповідної депротекції одержували сполуки формули І, де В' заміщений -ОНХСНгОН).
Посилаючись на Схему 5, сполуки формули (29) можуть бути одержані реакцією сполуки (6) або (8) як описано вище на Схемі 3. Сполуки формул (29) і (25) можуть також бути модифіковані обробкою алкілуючим агентом, наприклад, алкілиодидом в хлорвмісному розчиннику в присутності триетиламіну при, приблизно, кімнатній температурі з одержанням сполуки (30) перед сульфонілуванням або утворенням амідного зв'язку і депротекцією, для одержання сполук формули І, де М є -Щ(ВУ)50287 або еквівалентом аміду, де В? не є воднем.
Посилаючись на Схему 6, сполуки формул (6), (8) або (9), (14) або (15) можуть бути оброблені відповідним металоорганічним реагентом, таким як реагент Сиіїдпага, в етерному розчиннику при температурі між -787С та 02С з наступною депротекцією для одержання сполук формули І, де В' заміщений (ДОВ.
Посилаючись на Схему 7, сполуки формули (31) можуть бути одержані за умов відомих фахівцям у цій галузі. Шляхом обробки сполук (6) або (8) аміном, таким як піперидин, в прийнятному розчиннику (наприклад, дихлоретані) та відновним агентом, таким як триацетоксиборгідрид натрію, з наступною депротекцією одержували сполуки формули І, де В' заміщений гетероциклічною сполукою, яка містить азот.
Посилаючись на Схему 8, сполуки загальної формули (33) можуть бути одержані загальноприйнятими способами. Наприклад, шляхом реакції сполук формули (2) з п-бутиллітієм в присутності ої М,М,М'М'- тетраметилетилендіаміну в прийнятному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, з наступним гасінням кетоном (32) (комерційно доступним від Аїагісн), і гідролізом водний розчин кислоти, можна одержати сполуки формули (33). Застосування функціональної групи як описано на Схемах 1-7 і Схемі 8 дозволяє проводити синтез сполук формули І.
Посилаючись на Схему 9, сполуки формули (15), (6) або (8) можуть бути далі модифіковані для одержання сполук формули (34) використовуючи стандартні реактиви Віттінга або Водворс-Еммонса з наступною відповідною депротекцією. Сполуки формули (34) можуть бути відновлені за допомогою стандартного гідрування як описано вище для одержання сполуки, де У є ОН, О-алкілом, або аміноалкілом. Використовуючи стандартний реактив Водворс-Еммонса можна також одержати сполуки формули (35). Шляхом відновлення за прийнятних умов одержують сполуки формули (36), які можуть бути далі модифіковані шляхом раніше описаної у цьому документі стандартної реакції для одержання сполук, в яких МУ'У" є амідом, сульфонамідом, або аміноалкілом.
Посилаючись на Схему 10. сполуки формули (10) можуть бути перетворені у сполуки формули (37) за допомогою стандартних методик алкілування. Наприклад, сполука (10) може бути оброблена відповідною основою, такою як диізопропіламід літію, в прийнятному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі між -78"С та 0"С з наступним додаванням відповідного алкілуючого агента. Такі алкілуючі агенти добре відомі фахівцям у цій галузі, та можуть включати сполуки хлору, брому, або йодалкілу; епоксиди; альдегіди; азирідини; 0.П-ненасичені естери, кетони або аміди; ацилхлориди; електрофільні джерела кисню, такі як Мо(СО)5 піридин (Стпіттопв5, М. Т. еї при., 1992. У. Ат. Спет. бос. 114:5445); або електрофільні джерела азоту, такі як сульфонілазид 2,4,6-триізопропілбензолу (Емапв5, Р. А. еї ап, 1992, Темапеагп Гей. 33:6959). Такі алкілуючі реагенти є комерційно доступними або можуть бути одержані за допомогою стандартних методик відомих фахівцям у цій галузі.
Сполуки формули (37) можуть бути далі модифіковані за допомогою подібної до описаної вище методики.
Наприклад, алкілуванням сполук формули (37) за умов кінетичного депротонування (див., наприклад. Корка, І. і Ваїнке, М. МУ., 1981. 9. Огуд. Спет. 46:3771), з наступним описаним вище алкілуванням, одержували сполуки формули (38). Альтернативно, алкілуванням сполук формули (37) за умов термодинамічного депротонування (Корка і Наїйке, 1981. ароме), з наступним описаним вище алкілуванням, одержували сполуки формули (45).
Шляхом наступного алкілування або застосування функціональної групи відомої фахівцям у цій галузі та, як описано у цьому документі, з наступним видаленням карбонільної захисної групи за стандартних умов, наприклад, водним розчином соляної кислоти при приблизно від 0"С до 50"С, одержували сполуки формул (40), (46), та (49).
Сполуки формули (37) можуть також бути захищені відповідною захисною групою, наприклад, етилендітіокеталем, та після видалення кетальної захисної групи за стандартних умов проведення реакції, наприклад, водним розчином соляної кислоти при приблизно від 0"С до 50"С, для одержання сполуки формули (44) можна провести функціоналізацію циклоалкільного кільця за допомогою описаної вище методики.
Посилаючись на Схему 11, сполуки формули (50) можуть бути одержані із сполук формули (10) за допомогою відомої методики (див., наприклад, Адат, МУ. еї а!, 1989. Темапедгоп Гей. 30:6497) (Т5 - їО5уЇї).
Шляхом застосування стандартної функціональної групи одержували сполуки формули (55) і (57).
Розщепленням епоксидного кільця аміном одержували сполуки формули (51). Альтернативно, гідролізом кислотами одержували сполуки формули (52). Перетворення відповідної спиртової групи в відхідну групу, таку як пара-толуолсульфоніл, дає можливість провести нуклеофільнезаміщення використовуючи ряд нуклеофілів за стандартних відомих умов. Такі нуклеофіли можуть включати аміни, тіолати, алкоксиди, а також вуглець- вмісні нуклеофіли, такі як цианід, які є комерційно доступними або можуть бути одержані за допомогою стандартних методик відомих фахівцям у цій галузі.
Сполуки формули (40), (44) та (49) можуть бути одержані за допомогою вищеописаних способів або інших способів відомих фахівцям таким чином, що замісники на В! мають вказані вище значення.
Посилаючись на Схеми 10 і 11, кетони формул (37), (38), (40), (42), (43), (44), (45), (46), (47), (49), (51), (54), (55) та (57) можуть бути далі застосовані як описано на наведених вище Схемах 1-9, та перетворені у сполуки формули І як описано на Схемах 2 та 3.
Посилаючись на Схему 12, сполуки формули І можуть бути також одержані за допомогою вищеописаної методики. Сполуки формули (58) можуть бути перетворені у сполуки формули | шляхом реакції описаної на наведених вище Схемах 1-11.
Фахівці у цій галузі оцінили б, якщо у описаних вище методиках функціональні групи проміжних сполук були б захищені захисними групами. Застосування захисних груп відоме фахівцям, і повністю описане, поміж інших джерел, зокрема у: Ргоїесіїпд Сгоирз іп Огдапіс Спетівігу, У. МУ. Е. МесОтів, (ед.), 1973, Ріепит Ргез5; та в: Ргоїесіїпд Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів. 274 еййіоп, Т. М. Стеепе 8. Р. Г М. М/ш, 1991. УМіеу-Іпіегвсівєпсе.
Сполуки формули І що є основними за природою, здатні утворювати велику кількість різних солей з різними неорганічними та органічними кислотами. Хоча ці солі повинні бути фармацевтично прийнятними для призначення тваринам, на практиці часто бажано спочатку виділити сполуку формули І з реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі, і потім просто перетворити останню в сполуку у вигляді вільної основи обробкою лужним реагентом і потім перетворити вказану вільну основу в фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. Кислотно-адитивні солі активних основних сполук даного винаходу легко одержуються обробкою основної сполуки, як правило, еквівалентною кількістю прийнятної мінеральної чи органічної кислоти в середовищі водного розчинника або приданого органічного розчинника, такого як метанол чи етанол. Обережним випаровуванням розчинника легко одержували бажану тверду сіль.
Сполуки формули !, які також є кислими за своєю природою, здатні утворювати основні солі з різноманітними фармацевтично прийнятними катіонами. Прикладами таких солей є солі лужних металів або лужноземельних металів і, особливо, солі натрію і калію. Всі ці солі одержуються з використанням загальноприйнятих методик. Хімічні основи, що використовуються в якості реагентів для одержання фармацевтично прийнятних солей цього винаходу, утворюють нетоксичні основні солі з описаними тут кислими сполуками формули І. Цими нетоксичними основними солями є похідні від фармацевтично прийнятних катіонів, таких як натрій, калій, кальцій і магній та ін. Ці солі досить легко одержуються шляхом обробки відповідної сполуки, що містить кислотну функцію, водним розчином, що містить бажаний фармацевтично прийнятний катіон, з наступним випарюванням одержаного розчину до сухого залишку, переважно при зниженому тиску. Альтернативно, вони можуть бути одержані змішуванням нижчоспиртового розчину кислотної сполуки і алкоголяту бажаного лужного металу разом, і випарюванням одержаного розчину до сухого залишку тим же самим описаним вище способом. В деяких випадках, краще використовувати стехіометрично еквівалентні кількості реагентів для забезпечення повноти проходження реакції і максимізації виходу бажаного кінцевого продукту.
Сполуки формули І! та їх фармацевтично прийнятні солі (далі "активні сполуки, що використовуються в цьому винаході") використовуються при лікуванні захворювань пігментації у людей, включаючи сонячне і звичайне освітлення (включаючи вікові/печінкові плями), мелазму/хлоазму і постзапальну гіперпегмінтацію.
Такі сполуки знижують рівень меланіну у шкірі, шляхом інгібування продукування меланіну, який з роками продукується у більшій кількості або вироблення якого є відповіддю на УФ опромінення (таке як сонячне опромінення). Таким чином, активні сполуки, що використовуються в цьому винаході при бажанні можуть бути використані для зниження вмісту меланіну у шкірі в непатологічному стані для освітлення шкіри, або для попередження накопичення меланіну у шкірі, яка знаходилась під дією УФ опромінення . Вони також можуть бути використані в комбінації з агентами для відшаровування шкіри (включаючи, гліколеву кислоту або трихлороцтову кислоту) для відбілювання шкіри і попередження повторної пігментації. Прийнятний режим доз, кількість кожної дози, яка призначається, та особливий інтервал між дозами активної сполуки будуть залежати від певної активної сполуки, яка застосовується, стану пацієнта, який проходить лікування, та від природи та стану розладу або захворювання, яке лікується. Переважно, активна сполука застосовується у кількості та через проміжки, які випливають з бажаного лікування або полегшення розладу або захворювання, яке лікується.
Активна сполука, яка застосовується у даному винаході, може також бути вжита у комбінації з сонцезахисними агентами (УФА або УФВ блокаторами) для попередження повторної пігментації, для захисту від сонця, або викликаного УФ потемніння шкіри, або для посилення її здатності зменшення вмісту меланіну в шкірі та відбілення шкіри. Активна сполука, яка застосовується у даному винаході, також може бути застосована у комбінації з ретіноловою кислотою або її похідними, або будь-якою сполукою, що взаємодіє з рецепторами ретінолової кислоти і прискорює або підсилює здатність винаходу зменшувати кількість меланіну в шкірі та здатність освітлювати шкіру, або підсилює здатність винаходу попереджати накопичення меланіну в шкірі. Активна сполука, яка застосовується у даному винаході, також може бути застосована у комбінації з 4- гідроксианізолом.
Активні сполуки, що використовуються в цьому винаході, можуть також бути використані в комбінації з аскорбіновою кислотою, її похідними і основними продуктами аскорбінової кислоти (такими як аскорбат магнію) або іншими продуктами, що є антиоксидантами (такими як ресвератрол), які прискорюють або підсилюють здатність зменшення меланіну у шкірі і активність у відбілюванні шкіри.
Цей винахід стосується як методів відбілювання або зменшення пігментації шкіри, в яких сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль і один або більше інших активних інгредієнтів перерахованих вище призначаються разом як частина тієї ж фармацевтичної композиції, так і методів, в яких вони призначаються окремо у вигляді частини прийнятного відповідного режиму доз для одержання результату комбінованої терапії. Прийнятний режим доз, кількість кожної дози, яка призначається, а також особливий інтервал між дозами буде залежати від особливої комбінації кожного ь активних агентів, які використовуються, умов лікування пацієнта, природи і стадії захворювання або стану, що лікується. Такі додаткові активні інгредієнти зазвичай призначаються в меншій або еквівалентній кількості у порівнянні від тієї кількості, в якій вони є ефективними у вигляді індивідуальних місцевих терапевтичних агентів. Схвалене ЕБА дозування таких активних агентів, які схвалені РОСА для призначення людям, є загальновідомим.
Активні сполуки представленого винаходу звичайно призначаються у формі фармацевтичних композицій, що містять принаймні одну сполуку формули (І) разом з фармацевтично прийнятним розчинником і розріджувачем. Такі сполуки зазвичай переводяться в рецептури згідно із стандартним способом використання твердих або рідких розчинників або розріджувачів, що є прийнятними для місцевого призначення, у формі розчинів, гелів, кремів, желе, паст, лосьйонів, мазей, бальзамів і їм подібних.
Приклади способів застосування активних сполук цього винаходу включають водні або водно-спиртові розчини, емульсії типу масло-у-воді або вода-у-маслі, емульсифіковані гелі або двофазні системи. Переважно, композиції згідно до винаходу існують у формі лосьйонів, кремів, молочка, гелів, масок, мікросфер або наносфер або везикулярних дисперсій. У випадку везикулярних дисперсій, жири, з яких утворені бульбашки, можуть бути у іонній і неіонній формі або їх суміші.
Термін «кількість сполуки формули !/ для відбілення шкіри або зменшення пігментації», що використовується тут, і йому подібні терміни стосується кількості або концентрації сполуки, що має очевидну здатність відбілювання шкіри або зменшення пігментації у людей, як визначено у будь-якому стандартному дослідженні. Активну сполуку звичайно призначають у фармацевтичній композиції для звичайного методу лікування, який має бажаний результат депігментації шкіри.
Термін "ефективна для інгібування тирозинази кількість сполуки формули І", який використовується тут, та йому подібні означають кількість або концентрацію сполуки, що має очевидну здатність інгібувати активність тирозинази у людей як визначено у будь-якому стандартному дослідженні.
Термін "кількість сполуки формули І, що здатна лікувати запальні захворювання, такі як псоріаз, дерматіт або акне, або лікування лупи", що використовується тут, та йому подібні означає кількість або концентрацію сполуки, що очевидно здатна покращувати, зменшувати, усувати, сповільнювати, або попереджати прогресування будь-якого симптому або стану, який пов'язаний або викликаний таким розладом або станом у людини як визначено у будь-якому стандартному дослідженні.
В депігментуючих композиціях згідно з даним винаходом концентрація активної сполуки згідно з даним винаходом є звичайно між 0.01 та 1095, переважно між 0.1 та 1095, відносно загальної ваги композиції.
Композиції згідно з даним винаходом можуть, необов'язково, містити зволожуючі агенти, сурфактанти, кератолитики, протизапальні агенти, ад'юванти, антиоксиданти, консерванти, ароматизатори або сонцезахисні агенти.
Здатність сполук формули | інгібувати тирозиназу може бути визначена за допомогою будь-якої з наступних методик. 1. Дослідження тирозинази (ДОФА оксидази) при використанні клітинного лізату У дослідженнях використовували клітини лізату клітинної лінії людської меланоми, 5КМЕЇ 188 (дозвіл від Метогіа! 5іоап-
Кейцегіпд). У дослідженні, перед зніманням кювет при 405нм сполуки і І -дигідроксифенілаланін (І-ДОФА) (100мкг/мл) інкубували потягом 8 годин з клітинами лізату, що містять людську тирозиназу. Досліджували ефективність сполук по відношенню до ДОФА ооксидази, що добре узгоджувалась з дослідженнями тирозингідроксилази, в яких в якості субстрату використовували ЗН-тирозин.
Більшість сполук формули І, які досліджувались, показали ІСво менше ніж 10мкМ. Наприклад, сполука з
Прикладу 23, тобто оксим (5)-3-(2,4-дигідроксифеніл)уциклопентанону, в цьому дослідженні мала ІСво приблизно 2мкМ. 2. Дослідження вмісту меланіну в людських первинних меланоцитах
Сполуки піддавали інкубуванню з первинними меланоцитами людини в присутності о-меланоцит стимулюючого гормону (0-МОСГ) протягом 2-3 днів. Клітини піддавали лізису гідроксидом натрію і додецилсульфатом натрію (ДСН) і знімали сигнали меланіну при 405нм. Альтернативно, до клітин, що містили інгібітори тирозину і кислотонерозчинний ""С-меланін додавали "С-ДОФА, що є кількісним сцинтиляційним лічильником. ІСзо відображає інгібуючий потенціал сполук на синтез меланіну, що стимулюється о-МОГ. 3. Дослідження тирозинкінази (ТК):
Дослідження ТК можуть бути здійснені використовуючи очищені домени тірозинкінази с-теї, его-В2 або
ІйвЕ-ї. У дослідженні використовували специфічне антитіло проти фосфорильованого залишку тирозину.
Колориметричні сигнали генеровані від пероксидази хріна, яка є кон'югованою з антитілом. 4. Еквівалента модель людської шкіри:
Суміш людських меланоцитів і кератиноцитів вирощували у повітряно-рідинній інтерфазі. Цю культуру тканин утворювали три просторові структури, що гістологічно і мікроскопічно подібні до епідермісу людської шкіри. Сполуки, які піддавали тестуванню наносили зверху на клітини для імітування місцевої лікарської дії.
Після інкубування сполуками (10мкМ) протягом З днів, клітини екстенсивно промивали і піддавали лізисук, як у дослідженні ДОФА оксидази. 5. Дослідження 1І-1 (Дослідження інтерлейкіну-1)
І-ї ЕСІБА дослідження (НД система) може бути використано для певного значення ефективності сполук у секреції ІЇ/-1 в еквівалентній моделі людської шкіри. І -155 є попередником запальних цитокінів і відіграє роль у викликаному УФ запаленні шкіри. 6. Дослідження іп мімо
В цьому дослідженні можуть бути використані чорні і темно-коричневі гвінейські свині, що мають однорідне забарвлення шкіри. Розчин сполуки формули !І, що підлягала тестуванню (595 в суміші етанол:пропіленгліколь, 70:30) і контрольний розчинник вводили тваринам двічі на день, 5 днів на тиждень протягом 4-8 тижнів. Використовуючи це дослідження, депігментацію можна визначити, віднімаючи коефіцієнт відбиття світла шкірою, яка не проходила лікування, від коефіцієнта відбиття світла шкірою, яка проходила лікування.
Представлений винахід розкривається наступними прикладами. Повинно бути зрозуміло, що цей винахід не обмежується специфічними деталями цих прикладів. Температури плавлення не корегувались. Спектри протонного ядерного магнітного резонансу (400МГц "Н ЯМР) знімали для розчинів в ае-ДМСО, СОСІіз, або а4-
Меон, Спектри протонного ядерного магнітного резонансу (Н ЯМР) знімали в розчині д6-ДМСО і положення піків виражали в мільйонних частках (м.ч.) відносно тетраметилсилану (ТМС). Вигляд піків позначали наступним чином: с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; ш, широкий.
Наступні приклади є лише ілюстративними і не звужують об'єм даного винаходу.
Приклади
Проміжна сполука 1 1-Бром-2,4-біс(метоксиметокси)бензол
Висушену в пічці круглодонну колбу ємкістю 250мл з магнітною мішалкою в атмосфері аргону завантажували 4-бромрезорцином (9.45г, 50 ммоль) та СНеосСі» (50мл). Перемішану суспензію охолоджували до 0"С, і додавали шприцем однією порцією диізопропіламін (19.1мл, 110 ммоль). Перемішування червоного розчину продовжувалось наступні десять хвилин перед додаванням метил хлорметилового етеру (10.7мл, 120 ммоль) шприцем крапельно забезпечуючи, що внутрішня температура не перевищить 107С. Одержаний жовтий розчин потім залишали на ніч нагрітися до кімнатної температури. Розчин гідроксиду аммонію (50мл, 50905) заливали в реакційний розчинник і перемішування продовжувалось протягом години. Суміш заливали в роздільну воронку і фази розділяли. Водну фазу потім екстрагували з СНеосіг (Зх3Омл) і об'єднану органічну суміш промивали насиченим розчином солі (20мл), сушили над безводним розчином сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масио одержуючи оранжеве масло. Очищали шляхом флеш-колонкової хроматографії, (5іО», етилацетат/петролейний етер, 1:1, об./06.) одержуючи вказаний в заголовку продукт (10.7г, 7795) у вигляді блідого жовтого масла. бн(СОСІз) 7.42 (1Н, д), 6.88 (1Н, д). 6.64 (1Н, дд), 5.24 (2Н, с), 5.15 (2Н, с), 3.53 (ЗН, с), 3.48 (ЗН, с).
Проміжна сполука 2 8-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|)-1,4-діоксаспіро(4.5|декан-8-ол
Круглодонну колбу з магнітною мішалкою в атмосфері аргону завантажували 1-бром-2,4- 67с(метоксиметокси)бензолом (2.00г, 7.2 ммоль) і ТГФ (50мл). Диамін М, М, М', М'-тетра мети лети лену (2.3мл, 15.2 ммоль) додавали шприцем однією порцією, перемішаний розчин охолоджували до -78"С. Крапельно шприцем додавали /7-бутиллітій (9.5мл, 15.2 ммоль, 1.6М в гексані). Одержаний жовтий розчин перемішували 1 годину при -78"С, і повільно шприцем додавали 1,4-циклогександіону моноетилен кеталь (1.35г, 8.7 ммоль) у вигляді розчину в ТГФ (25мл). Одержаний розчин перемішували при -78"С одну годину, і потім залишали на ніч нагрітися до кімнатної температури. Додавали соляну кислоту (20мл, 2М), і реакційну суміш сильно перемішували 15хв.. Додавали етилацетат (100мл), і суміш заливали в роздільну воронку. Фази розділяли, і водну фазу екстрагували з етилацетатом (Зх20мл). Об'єднану органічну суміш промивали насиченим розчином солі (20мл), сушили над безводним розчином сульфату магнію, фільтрували і концентрували з одержанням оранжевого масла, яке очищали флеш-колонковою хроматографією (5іО», етилацетат/петролейний етер, 45:55, об./06.). Вказаний в заголовку продукт (1.42г, 5695) виділяли у вигляді безбарвного масла, м/2 (Еб5") 337 (М - Негб -- НУ); бн (СОСІз) 1.61 - 1.64(2Н, м), 2.00 - 2.18(6Н, м), 3.44(ЗН, с), 3.А8(ЗН, с), 3.90 - 3.97(4Н, м), 5.11(2Н, с), 5.24(2Н, с), 6.64(1 Н, дд), 6.82(1 Н, д), 7.20(1 Н, д).
Проміжна сполука З 8-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|)-1,4-діоксаспіро|4.5|дек-7-ен 8-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|)|-1,4-діоксаспіро(4.5|декан-З-ол. (1.40г, 3.95ммоль) розміщували в круглодонну колбу ємкістю 50мл з магнітною мішалкою і насадкою Діна-Старка. Додавали толуол (ЗОмл), а потім камфорсульфонову кислоту (10мг). Перемішаний розчин потім нагрівали із зворотнім холодильником одну годину, охолоджували і додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (10мл). Суміш заливали в роздільну воронку і фази розділяли. Водну фазу екстрагували з етилацетатом (2х15мл), і об'єднану органічну суміш промивали насиченим розчином солі (15мл), сушили над безводним розчином сульфатом магнію, фільтрували і потім концентрували іп масиоюо одержуючи оранжеве масло, яке очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, 45:55, об./06.) з одержанням вказаного в заголовку продукта (0.94 г) у вигляді безбарвного масла. бн (СОСІз) 1.84 (2Н, т), 2.41 - 2.43 (2Н, м), 2.56 -2.62 (2Н, м), 3.47 (6Н, с), 3.98 - 4.02 (АН, м), 5.13 (4Н, с), 5.58 - 5.63 (1Н, м), 6.64 (1Н, дд), 6.78 (1Н,д), 7.08(1 Н, д).
Проміжна сполука 4 8-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|)-1,4-діоксаспіро|4.5|декан 8-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|)-1,4-діоксаспіро(4.5|дек-7-ен (0.950г, 2.83ммоль) і паладій (200мг, 1095 на вугіллі) перемішували в атмосфері водню 15год.. Суміш потім фільтрували через шар циліту, промиваючи етилацетатом. Фільтрат потім випарювали до сухого залишка, одержуючи бажаний продукт (0.955г, 100905) у вигляді безбарвного масла. бн (СОСІз) 1.67 -1.87 (8Н, м), 2.90 - 2.99 (1Н, м), 3.46 (ЗН, с), 3.48 (ЗН, с), 3.97 (АН, с), 5.12 (2Н, с), 5.18 (2Н, с), 6.65 (1Н, дд), 6.78 (1Н, д), 7.12 (1Н, д).
Проміжна сполука 5 4-(2,4-Біс(метоксиметокси)Феніл|циклогексанон
Круглодонну колбу з магнітною мішалкою завантажували 8 - |2, 4 -біс(метоксиметокси)фенілі| -1,4- діоксаспіро(4.5|деканом (3.20г, 9.47ммоль) і метанолом (50мл). Через 20хв. водний розчин соляної кислоти
(БОмл, 1.00М) додавали до перемішаного розчину при кімнатній температурі, і реакційну суміш перемішували 1.5 год. Твердий бікарбонат натрію додавали поки реакційна суміш була нейтралізована, розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розділяли між етилацетатом (ЗОмл) і водою (1Омл), водний шар екстрагували з етилацетатом (Зх20мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (10мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масою. Неочищений продукт очищали флеш-колонковою хроматографією (510О». етилацетат / петролейний етер, 1:4, об./об.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2.20г, 6095) у вигляді білого порошку. бн(СОсСіз) 1.85 - 1.96 (2Н, м), 2.14 - 2.22 (2Н, м), 2.46 -2.59 (АН, м), 3.39 (ІН, тт), 3.49 (ЗН, с), 3.52 (ЗН, с), 5.16 (2Н, с), 5.23 (2Н, с), 6.67 - 6.71 (1Н, м), 6.85 (1Н, м), 7.08 (1Н, д).
Проміжна сполука 6 3-(2,4-біс(метоксиметокси)феніл|-2-циклогексен-1-он
Водний карбонат натрію (2мл 6М розчину) і 2,4-біс(метоксиметокси)фенілборову кислоту (120мг) в етанолі (2мл) додавали до розчину тетракісу паладію (трифенілфосфін) (57мг) і З3-бром-2-циклогексен-1-ону (87мг) в диметоксиетані (Змл), суміш нагрівали із зворотнім холодильником. Після 6 год. суміш розділяли між водою (5Омл) і етилацетатом (100мл). Органічний шар сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масио з одержанням масла, яке очищали флеш-колонковою хроматографією (510», етилацетат/петролейний етер, 1:3, об./о6.), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла (120мг, 83905). бн(СОСІз) 2.10 (2Н, кв), 2.47 (2Н, т), 2.74 (2Н, м), 3.476 (ЗН, с), 3.484 (ЗН, с), 5.185 (2Н, с), 5.190 (2Н, с), 6.21 (1Н, м), 6.71 (1Н, дд), 6.85 (1Н,
Дд), 7.16 (1Н, д).
Проміжна сполука 7 (5)-3-(2.4-Біс(метоксиметокси)феніл|циклогексанон
Суспензію 3-(2,4-біс(метоксиметокси)феніл|-2-циклогексен-1-ону (З0Омг) і каталізатора паладію (5Омг, 1095 паладій на вугіллі) в етанолі перемішували при температурі навколишнього середовища в 1 атмосфері водню.
Після 1бгод., суміш фільтрували через целіт, і фільтрат випарювали іп масо. Продукт розчиняли в дихлорметані (15мл). Додавали целіт і хлорхромат піридиніуму (430мг), суміш перемішували при кімнатній температурі. Після Згод., суміш фільтрували через шар силікагелю і елюювали з петролейним етер/етилацетатом (10:3, об./06.), потім очищали флеш-колонковою хроматографією (5105, петролейний етер/етилацетат 4:1 об./06б.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла (200мг. 7095).
Зн(СОСІзв) 1.7-1.9 (2Н, м, що перекривається), 2.05 (1Н. м). 2.15 (1Н, м), 2.35-2.60 (АН, м, що перекривається), 3.37 (1Н, м), 3.490 (ЗН, с), 3.492 (ЗН, с), 5.15 (2Н, с), 5.20 (2Н, с), 6.70 (1 Н, дд), 6.82 (1Н, д), 7.09 (1Н, д).
Проміжна сполука 8
Оксим 3-(2,4-Диметоксиметоксифеніл)-2-циклогексен-1-ону 3-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|-2-циклогексен-1-он (200мг), гідроксиламіну гідрохлорид (72мг) і триетиламін (0.14мл) нагрівали із зворотнім холодильником в етанолі (1Омл). Після Згод. охолоджену реакційну суміш розділяли між водою і етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масцо з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла (206мг, 9995). м/2 (Еб5") 308 (МеН)Х.
Проміжна сполука 9 (ж5)-1-13-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|циклогексил)піперазин (5)-3-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|циклогексанон (8Омг) і піперазин (24мг) розчиняли в дихлоретані (5мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища одну годину в атмосфері аргону. Додавали триацетоксиборгідрид тетраметиламонію (79мг), перемішування тривало в атмосфері аргону. Після 16 год. додавали додаткові порції піперазину (24мг) і триацетоксиборгідриду тетраметиламонію (79мг), після чого перемішування продовжувалось. Після наступних б год. крапельно додавали крижану оцтову кислоту до одержання розчину, і перемішування продовжувалось при температурі навколишнього середовища. Після наступних 16 год. реакційну суміш розділяли між гідрокарбонатом натрію (20мл насиченого розчину) і етилацетатом. Водний шар екстрагували з етилацетатом (З3х2О0мл), і об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо. Неочищений залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (5ІО», дихлорметан/метанол, 9:1 об./об.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (52мг. 5395) і суміші діастероізомерів; м/2 (Е5") 365 (МН).
Проміжна сполука 10 (5)-3-(2,4-біс(метоксиметокси)феніл|циклогексиламін
До перемішаного розчину оксиму (х)-3-(2,4-біс(метоксиметокси)феніл|циклогексанону (50Омг) в метанолі (2мл) додавали хлорид гексагідрату нікеля (77мг) і боргідрид натрію (24мг). Через 0.5 год. додавали воду поки не перестало бурне кипіння, реакційну суміш фільтрували, і залишок ретельно промивали метанолом.
Об'єднаний фільтрат і промивні води випарювали іп масо, неочищений залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, дихлорметан/метанол, 9:1 об./о6.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (З1мг, 6595) і суміші діастероізомерів: м/2 (Еб") 295 (МН).
Проміжна сполука 11 (ж5)-М-(3-(2.4-Біс(метоксиметокси)феніл|циклогексилуметансульфонамід
До розчину (5)-3-(2,4-біс(метоксиметокси)феніл|циклогексиламіну (27мг) в дихлорметані додавали (1мл) триетиламін (0.014мл) і хлорид метансульфонілу (дмкл), суміш перемішували в атомсфері аргону при температурі навколишнього середовища. Після 1 год. суміш розділяли між етилацетатом (2Омл) і гідрокарбонатом натрію (20мл насиченого водного розчину). Водний шар екстрагували з етилацетатом (2х20мл), і об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла і суміші діастероізомерів; м/2 (Е5") 374 (МАН).
Проміжна сполука 12 (5)-2,4-Біс(метоксиметокси)-1-(З-метиленциклогексил)бензол
Трет-бутоксид калію (50мг) додавали до суспензії броміду метилтрифенілфосфоніуму в тетрагідрофурані (4мл) при 0"С. Через 0.5 год. додавали розчин (5)-3-(2,4-біс(метоксиметокси)феніл|циклогексанону (100мг) в тетрагідрофурані (1мл), і суміш залишали нагрітися до температури навколишнього середовища. Через 16 год.
реакційну суміш розділяли між хлоридом аммонію (ЗОмл насиченого водного розчину) і етилацетатом. Водний шар екстрагували з додатковим етилацетатом (2х3Омл), і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі (ЗОмл), сушили над сульфатом магнію, і випарювали іп масио. Неочищений залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (510», етилацетат/петролейний етер, 4:1 об./0б.) з одержанням вказаної в заголовку, сполуки у вигляді блідо-жовтого масла (80 мг, 8195). бн (СОСІз) 1.50 (2Н, м), 1.90 (2Н, м), 2.05 (1Н,
М), 2.16 (1Н, м), 2.95 (1Н, м), 2.44 (1Н, м), 2.97 (1Н, м), 3.44 (ЗН, с), 3.48 (ЗН, с). 4.64 (1Н, с), 4.69 (1Н, с), 5.13 (2Н, с), 5.17 (2Н, с), 6.68 (1Н, м), 6.77 (1Н, м), 7.12 (1Н, д).
Проміжна сполука 13 (5)-13-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|циклогексил)метанол
До перемішаного розчину /(5)-2,4-біс(метоксиметокси)-1-(З-метиленциклогексил)бензолу (80мг) в тетрагідрофурані (2мл) при 0"С в атомсфері аргону додавали 9-борабіциклононан (2.7мл 0.5М розчину в тетрагідрофурані). Через 1Тгод. при 0"С реакційну суміш залишали нагрітися до температури навколишнього середовища, і перемішування продовжувалось. Після 2 год. реакційну суміш охолоджували до 0"С і додавали воду (0.1мл). Після завершення бурного кипіння, додавали пероксид водню (1мл 30905 вага/об, розчину) і гідроксид натрію (мл 2М розчину) і суміш залишали нагрітися до температури навколишнього середовища.
Через наступні 1бгод. реакційну суміш охолоджували до 0"С. Додавали насичений водний метабісульфіту натрію поки індикаторною йодованою бумагою не визначили відсутність оксиданту, і реакційну суміш екстрагували з етилацетатом (ЗхЗОмл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (20 мл), сушили над сульфатом магнію, і випарювали іп масо. Неочищений залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (5іО», етилацетат/петролейний етер, 1:1 об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо- коричневого масла (4бмг, 54905); м/2 (Е5") 311 (МАН).
Проміжна сполука 14
Оксим (5)-3-(2.4-біс(метоксиметокси)феніл|циклогексанону
Гідрохлорид гідроксиламіну (71мг), триетиламін (0.17мл) і (ж)-3-(2,4-біс(метоксиметокси)феніл) циклогексанон (200мг) нагрівали із зворотнім холодильником в етанолі (Змл). Через 0.75год. реакційну суміш випарювали іп масо і залишок розділяли між етилацетатом (100мл) і водою (100мл). Водний шар екстрагували з етилацетатом (2х10Омл), і об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо. Неочищений залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (510», етилацетат/петролейний етер, 1:1 об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтого масла (197мг, 9495); м/2 (ЕБ5") 310 (МАН).
Проміжна сполука 15 (ж5)-М-(3-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|циклогексил/гідроксиламін
До перемішаного розчину о оксиму /(5)-3-І(2,4-біс(метоксиметокси)феніл|циклогексанону (85мг) в тетрагідрофурані (2мл) при 0"С в атомсфері аргону додавали боран (0.412мл 1М розчину в тетрагідрофурані).
Через 2 год. додавали оцтову кислоту (мл), і суміш залишали нагрітися до температури навколишнього середовища. Після 1бгод. додавали гідрокарбонат натрію (20мл насиченого водного розчину), суміш екстрагували з етилацетатом (З3х20мл) і об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо. Неочищений залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (510», дихлорметан/метанол, 9:1 об./06.) з одержанням двох сполук у вигляді прозорої гумоподібної речовини, які були ідентифіковані як діастероізомеріий вказаної в заголовку сполуки; транс-ізомер (12мг, 14905) т/2 (ЕБ") 312 (МН); цис-ізомер (0.017г, 2095) м/2 (Е5") 312 (МАН).
Проміжна сполука 16 4-(2.4-БісЦтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)циклогексанон 4-(2,4-Дигідроксифеніл)уциклогексанон (400мг) розчиняли, перемішуючи, в диметилформаміді (Змл).
Послідовно додавали хлорид трет-бутилдиметилсилілу (704мг), імідазол (6бОмг) і 4-диметиламінопіридин (Змг). Через 4 год. розчинник видаляли іп масио, і залишок розділяли між етилацетатом (20мл) і водою (5мл).
Водну фазу екстрагували з етилацетатом (2х10мл), і об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі (Омл), сушили над безводним розчином сульфату магнію, і концентрували при зниженому тиску з одержанням коричневого масла. Очищення флеш-колонковою хроматографією (5іО2 елююючи з етилацетат/петролейний етер, 1:9 об./об.) дало вказану в заголовку сполуку у вигляді білих пластівців (75Омг. 8995). он (СОСІз): 0.18 (6Н, с), 0.20 (6Н, с), 0.97 (9Н, с), 1.03 (9Н, с), 1.72 -1.87 (2Н, м), 2.15 - 2.17 (2Н, м), 2.42 - 2.48 (АН, м), 3.33 (1Н, тт), 6.32 (1Н, д), 6.39 (1Н, дд), 6.94 (1Н, д); м/2 (Еб5")435 (Ма1)7.
Проміжна сполука 17 трет-Бутил|З-(трет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-4-(4-етиленциклогексил)фенокси|диметилсилан
До перемішаної суспензії броміду метилтрифенілфосфоніуму (329мг) в безводному ТГФ (10мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (10Змг) однією порцією. Після перемішування протягом ЗОхв. додавали розчин 4-(2,4-бісЦтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)уциклогексанону (200мг) в ТГФ (5мл). Реакційну суміш перемішували наступні ЗОхв. при 0"С, і додавали насичений водний розчин хлориду аммонію (20мл). Шари розділяли, водний шар екстрагували з етилацетатом (Зх20мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі (20мл), сушили над безводним розчином сульфатом магнію, і концентрували іп масио.
Очищення флеш-колонковою хроматографією (5102 елююючи з диетил етерпетролейним етером, 1:4 об./об.) дало вказану в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (135мг. 6895). бн (СОСІз): 0.19 (6Н, с), 0.24 (6Н, с), 0.97 (9Н, с), 1.03 (9Н, с), 1.41 (2Н, дкв), 1.84 - 1.93 (2Н, м), 2.16 (2Н, дт), 2.33 - 2.42 (2Н, м), 3.01 (1Н, тт), 4.66 (2Н, с), 6.29 (1Н, дд), 6.40 (1Н, дд), 6.94 (1Н, д).
Проміжна сполука 18 транс І цис -І4-(2,4-БісЦтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)уциклогексил|метанол трет-БутилІЗ-ЦЧтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-4-(4-метиленциклогексилуфенокси|диметилсилан (135мг) перемішуючи розчиняли в безводному ТГФ (5мл), охолоджували до -787С. До перемішаного розчину додавали 9-борабіциклої3.3.1|нонан (3.1Змл), 0.5М в ТГФ, і одержану реакційну суміш залишали нагрітися до кімнатної температури на Згод., а потім перемішували протягом З днів. Охолоджували до 0"С з наступним додаванням пероксиду водню (мл, 3095 водного розчину) і гідроксиду натрію (1 мл, 2М водного розчину). Реакційну суміш залишали нагрітися до кімнатної температури з перемішуванням більше ніж на 1 год., охолоджували до ОС, і додавали насичений водний розчин метабісульфату натрію (ЗОмл). Шари розділяли, водний шар екстрагували з етилацетатом (3х20мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі (20мл), сушили над безводним розчином сульфату магнію, і концентрували іп масо. Очищення флеш-колонковою хроматографією (5іО2 елююючи з петролейний етер:діетиловий етер, 3:17 об./06.) дало бажаний продукт у вигляді жовтого масла (7Змг, 5295). бн (СОСІзв): 0.18 (6Н, с), 0.22 (6Н, с), 0.97 (9Н, с), 1.00 (9Н, с), 1.03-1.15 (0.5Н, м), 1.22 -1.33 (0.5Н, м), 1.43 - 1.61 (4Н, м), 1.77 - 1.94 (4Н, м), 2.75 - 2.92 (1Н, м), 3.47 (1Н, д), 3.70 (1Н, д), 6.26 - 6.29 (1Н, м), 6.37 - 6.40 (1Н, м), 6.93 - 6.97 (1Н, м).
Проміжна сполука 19 транс І цис -4-(2,4-бісЦтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)-1-метилциклогексанол 4-(2,4-Біс(трет-бутилдиметилсилілокси))фенілциклогексанон (50мг) розчиняли в безводному ТГФ (10мл) і охолоджували до 0"С. Крапельно додавали хлорид метилмагнію (59мл, 2295 вага/об, в ТГФ), і реакційну суміш залишали нагрітися до кімнатної температури з перемішуванням більше ніж на 2 дні. Реакційну суміш розділяли між водним НСІ (1Омл, 0.5М) і етилацетатом (1Омл). Водну фазу екстрагували з етилацетатом (2х10мл), і об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1Омл), насиченим розчином солі (1Омл), та потім сушили над безводним розчином сульфату магнію. Видаленням розчинника при зниженому тиску одержували масло, яке очищали флеш-колонковою хроматографією (5102 елююючи з етилацетат:петролейний етер, 1:4 об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини і суміші діастероізомерів (29мг, 5690). бн (СОСІз): 0.19 (6Н, с), 0.23 (6Н, с), 0.97 (9Н, с), 1.02 (9Н, с), 1.26 (1.5Н, с), 1.32 (1.5Н, с), 1.36-1.82 (ВЗН, м), 2.73-2.91 (1Н, м), 6.29 - 6.31 (1Н, м), 6.39 -6.42 (1Н, м), 6.80 (0.5Н, д), 7.20 (0.5Н, д).
Проміжна сполука 20 транс / цис-4-(2,4-БісЦПтрет-бутилідиметил)силіл|оксиїфеніл)циклогексиламін
Оксим 4-(2,4-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)феніл|циклогексанону (120мг) розчиняли в безводному метанолі (їОмл) з перемішуванням. Розчин охолоджували до -40"С. і додавали хлоридгексагідрат нікеля (133мг). Перемішування продовжувалось протягом 10хв. до додавання однією порцією боргідриду натрію (42мг). Реакційну суміш перемішували при -40"С протягом 20хв., і додавали воду (0.5мл). Реакційну суміш залишали нагрітися до кімнатної температури з перемішуванням. Додавали силікагель і розчинник видаляли їп масиюо. Очищенням флеш-колонковою хроматографією (5іО» елююючи з СНоСіг:мМеон:МнаонН, 44:50:6 об./06.) одержали бажаний продукт у вигляді блідо-коричневого масла (8Змг, 71905) і суміші діастероізомерів. бн (СОСІз): 0.22 (ВН, с), 0.27 (6Н, с), 1.02 (9Н, с), 1.08 (9Н, с), 1.24 -1.40 (1Н, м), 1.42 - 1.57 (1Н, м), 1.57 - 1.68 (1Н, м), 1.71 - 1.90 (АН, м), 1.99 - 2.07 (1Н, м), 2.84-2.98 (1Н, м), 4.28-4.40 (1Н, м), 6.34 (1Н, д), 6.44 (1Н, т), 7.04 (0.5Н, д), 7.16 (0.5Н, д); м/2 (ЕБ5") 436 (Мат).
Проміжна сполука 21 транс / цис-ІМ-І4-(2,4-БісЦПтрет-бутилідиметил)силіл|оксихфеніл)циклогексилІіацетамід транс / цис - 4-(2,4-БісЦтрет-бутил(диметил)силіл|окси)феніл)циклогексиламін (27мг) розчиняли в піридині (0.5мл). Послідовно додавали ацетилхлорид (бмкл) і 4-диметиламінопіридин (2мг) і реакційну суміш перемішували протягом 24 год. Розчинник видаляли іп масио і залишок розділяли між етилацетатом (10мл) і водою (2мл). Водну фазу екстрагували з етилацетатом (2х5мл) і об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі (1Омл), сушили над безводним розчином сульфату магнію, і концентрували з одержанням коричневого масла. Очищенням флеш-колонковою хроматографією (5102 елююючи з етилацетат:петролейний етер, 7:3 об./06.) одержали вказаний в заголовку продукт у вигляді білої твердої речовини (15мг, 5095) і суміші діастероізомерів. бн (СОСІзв): 0.17 (ЗН, с), 0.19 (ЗН, с), 0.21 (ЗН, с), 0.22 (ЗН, с), 0.96 (ОН, с), 1.02 (9Н, с), 1.06 - 1.20 (2Н, м), 1.36 - 1.54 (2Н, м), 1.60 - 1.75 (2Н, м), 1.80 - 1.92 (2Н, м), 1.95 (1.5Н, с), 2.00 (1.5Н, с), 2.75 - 2.90 (1Н, м), 3.76 - 3.87 (1Н, м), 5.34 -5.39 (0.5Н, д), 5.72 - 5.77 (0.5Н, д), 6.26 - 6.29 (1Н, м), 6.38 - 6.41 (1Н, м), 6.93 (0.5Н, д), 6.95 (0.5Н, д); м/2 (Е5") 478 (М 4-1).
Проміжна сполука 22 3-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|-2-циклопентен-1-он 1,3-Біс(метоксиметокси)-4-бромбензол (1.0г) розчиняли в ТГФ (20мл) і охолоджували до -78"С в атомсфері аргону. Додавали диамін М,М,М',М'-тетраметилетилену з наступним додаванням крапельно п-Виї і (3.4мл 2.2М розчину в гексані) протягом більше ніж 10хв. Після перемішування при -787С протягом однієї години, повільно додавали розчин З-метокси-2-цдциклопентен-1-ону (бО5мг) в ТГФ (5мл). Реакційну суміш перемішували при -78"С одну годину перед нагріванням до 0"С. 1М НСІ (20мл) додавали, і після 10хв. суміш екстрагували з етилацетатом (2х50мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі (ЗОмл), сушили над сульфатом магнію, і концентрували іп масо. Неочищений залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, 1:1 об./об.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла (128мг, 1395); м/2 (ЕБ") 279 (М я 1).
Проміжна сполука 23 (5)-3-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|циклопентанон 3-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|-2-циклопентент-1-он (50мг) і паладій (1Омг, 1095 на вугіллі) перемішували в атмосфері водню протягом 15 год. Суміш потім фільтрували через шар циліту, промивали етилацетатом, і фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (51іО», етилацетат/петролейний етер, 1:1 об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (8мг, 1695); м/2 (Е5Б") 583 (2М я Ма)".
Проміжна сполука 24
З3-(Бензилокси)-2-циклогексен-1-он
До круглодонної колби з магнітною мішалкою і насадкою Діна-Старка додавали 1,3-циклогександіон (60.Ог, 535ммоль), толуол (450мл), моногідрат р- толуолсульфонової кислоти (1.35г, 5.20ммоль) і бензиловий спирт (52.6г, 487ммоль). Одержаний розчин нагрівали до температури кипіння протягом 12год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і потім промивали насиченим водним розчином карбонату натрію (2х100мл). Органічний шар потім промивали насиченим розчином солі (100мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масцо. З одержанням коричневого масла (94.9г), яке кристалізувалость після відстоювання протягом 17год. Неочищений кристалічний матеріал розріджували в ізопропіловому етері (20мл). Суміш фільтрували і кристалічний матеріал промивали крижаним ізопропіловим етером (ЗхЗОмл), потім холодним петролейним етером (2х20мл). Одержаний кристалічний твердий матеріал персикового кольору сушили протягом ночі при зниженому тиску з одержанням бажаного продукту (74.Аг, 7690). м/2 (ЕБ") 203 (Ману).
Проміжна сполука 25 (5)-3 - (Бензилокси) - 6 - (8 - гідрокси -1.4- діоксаспіро|4.5|дек -8 - іл) - 2 -диклогексен-1 - он
До круглодонної колби з магнітною мішалкою додавали безводний тетрагідрофуран (бОбОмл) і диіїзопропіламін (38.їмл. 272ммоль). Перемішаний розчин охолоджували до -78"С і крапельно шприцем порціями по 20мл додавали п - бутиллітій (113.4мл, 272ммоль, 2.4М в циклогексані). Одержаний жовтий розчин перемішували протягом З5хв. при -78"С, потім у вигляді розчину в безводному тетрагідрофурані (100мл) додавали 3 -(бензилокси) - 2 - циклогексен - 1 - он (50.0г. 248ммоль). Розчин перемішували одну годину перед додаванням циклогексан -1,4- діонмоноетилен кеталю (38.7г, 248ммоль) у вигляді розчину в безводному розчині тетрагідрофурану (100мл). Розчин перемішували протягом 2год. при -78"С, потім залишали повільно нагрітися до кімнатної температури на протязі більше ніж 1 год. Додавали насичений водний розчин хлориду аммонію (8Омл), потім дихлорметан (700мл), і суміш перемішували поки не залишилось ніяких твердих частинок. Шари розділяли, і водну фазу екстрагували з дихлорметаном (2х100мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (5О0мл), сушили над сульфатом магнію, потім концентрували іп масо. Розтиранням в порошок одержаної твердої речовини з метанолом одержували вказану в заголовку сполуку (78.4г, 8895). м/4(Е57) 359 (МН).
Проміжна сполука 26 (5)-1 - (Бензилокси) - 6 - бром - З - (1, 4-діоксаспірої|4.5)дек - 8 - іл) -2-оксабіцикло (2.2.2|октан-5-он
Круглодонну колбу з магнітною мішалкою завантажували (5)-3-(бензилокси)-6-(8-гідрокси-1,4- діоксаспіро(4.5|дек-8-іл)-2-циклогексен-1-оном (78.4г, 219ммоль) і дихлорметаном (б0О0мл). До перемішаного розчину додавали М-бромсукцинимід (40.9г. 230ммоль) однією порцією, потім водний розчин бромводневої кислоти (З краплі, 4895 розчину) поки не залишилось твердої речовини. Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім заливали у роздільну воронку, яка містить водний розчин метабісульфіту натрію (150мл) і дихлорметан (200мл), потім воронку сильно трясли. Шари розділяли, і органічний шар промивали насиченим розчином солі (200мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували, потім концентрували іп масцо з одержанням твердої речовини. Розтиранням в порошок з метанолом (500мл) одержали бажану сполуку (82.8г, 8695) у вигляді білої твердої речовини, м/2 (Е5") 437 і 439 ((1:1), МАН.
Проміжна сполука 27 5-(Бензилокси)-2-(1,4-діоксаспіро|4.5|дек-7-ен-8-іл)уфенол
Круглодонну колбу завантажували (5)-1-(бензилокси)-6-бром-3-(1.4-діоксаспіро(4.5|дек-8-іл)-2- оксабіцикло(2.2.2|октан-5-оном (13.8г, 31.бммоль) і безводним М, М - диметилформамідом (140мл). До перемішаного розчину додавали 1,8-діазбіцикло/5.4.Оундец-7-ен (9.92мл, 66.Зммоль) однією порцією. Розчин одразу ж ставав темно-коричневого кольору, який потім нагрівали до 1407С протягом 12 год. при інтенсивному перемішуванні. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і більшість розчинника видаляли при зниженому тиску. Масло, яке залишилось, розділяли між етилацетатом (200мл) і водою (100мл), потім шари розділяли і водну фазу екстрагували з етилацетатом (3Зх5Омл). Об'єднані органічні шари знову екстрагували з водою (З3х3Омл) для видалення залишків М,М -диметилформаміду. Органічну фазу промивали насиченим розчином солі (20мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масцо з одержанням коричневої маслянистої твердої речовини, яку адсорбували на силікагелі. Очищенням флеш- колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, 11, об./06.) одержали бажаний продукт (7.1г, 6695) у вигляді білої твердої речовини, м/2 (Еб5") 339(МаНУ).
Проміжна сполука 28 4 - (1,4 - Діоксаспіро|4.5|дек - 8 - іл) -1, З - бензолдіол
Круглодонну колбу з магнітною мішалкою завантажували 5 -(бензилокси) - 2 - (1, 4 -діоксаспіро(4.5Ідек - 7 - ен - 8 - іл)фенолом (6.90г, 20.4ммоль), етанолом (З0Омл) і паладієм (2.00г, 1095 на активованому вугіллі).
Реакційний розчинник видаляли і розміщували в атмосфері водню. Цей процес повторювали 15 разів до сильного перемішування протягом б4год. в атмосфері водню. Реакційну суміш фільтрували через шар циліту, промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували іп масисо, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (5.10Гг, 10095) у вигляді твердої речовини. м/4(Е5") 251 (Мн).
Проміжна сполука 29 цис - М - Бензил - М - х4 - (2.4 - бісПтрет -бутилідиметил)силіл|окси)феніл)циклогексил|амін
До круглодонної колби З магнітною мішалкою завантажували 4-(2, 4-бісЦтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)циклогексанон (3.20г, 7.3бммоль). Додавали безводний 1, 2-дихлоретан (д85мл), і до перемішаного розчину додавали бензиламін (0.97мл, 8.83ммоль) у вигляді розчину в 1, 2- дихлоретані (20мл). Додавали активовані порошкоподібні 4А молекулярні сита (5.80г), і реакційну суміш інтенсивно перемішували протягом 2.5 год. Однією порцією додавали триацетоксиборгідрид тетраметиламонію (2.90г, 11.0ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом б4год. при кімнатній температурі. Додавали водний розчин гідроксиду натрію (ЗОмл, 0.4М) та інтенсивне перемішування продовжувалось 0.5год. Реакційну суміш потім фільтрували через целіт, промивали дихлорметаном (100мл).
Шари розділяли, і водний шар екстрагували з дихлорметаном (2х50мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі (100мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масио з одержанням неочищеного продукту. Очищенням флеш-колонковою хроматографією (5іО»,
етилацетат/петролейний етер, використовувався градієнтний елюентний розчин 1:9, 1:4, потім 3:7 об./о6.) одержали вказаний в заголовку продукт (2.69 г, 7095) у вигляді блідо-жовтого масла. Ан (СОСІз) 0.01 (6Н, с), 0.05 (6Н, с), 0.77 (ОН, с), 0.83 (9Н, с), 1.31 (1Н, широкий), 1.39 (4Н, м), 1.52 (2Н. м), 1.70 (2Н, м), 2.69 (1Н. м), 2.15 (1Н, м), 6.10 (1Н, д), 6.23 (1Н, дд), 6.84 (1Н, д), 7.15 (5Н, м).
Проміжна сполука 30
М- Бензил - М - (4 - (2,4 - бісЦПтрет-бутилідиметил)силіл|окси)феніл)циклогексиліден|амін
До круглодонної колби З магнітною мішалкою додавали 4-(2, 4-бісЦтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)фенілуциклогексанон (817мг, 1.88ммоль). Додавали безводний розчин дихлорметану (50мл), потім бензиламін (0.82мл, 7.52ммоль) і активовані 4А молекулярні сита (10.Ог).
Реакційну суміш сильно перемішували протягом 15год., потім додавали дихлорметан (5Омл), і реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали дихлорметаном (50мл). Фільтрат концентрували іп масо з одержанням бажаного продукту (1.00г, 8695) у вигляді жовтого масла. Ан (СОСІз) 0.19 (6Н, с), 0.26 (6Н, с), 0.98 (9Н, с), 1.03 (9Н, с), 1.51 (1Н, м), 1.72 (1Н, м), 2.03 (2Н, м), 2.45 (1Н, м), 2.60 (1Н, м), 3.04 (1Н, м), 3.22 (1Н, м), 4.55 (1Н, д), 4.60 (1Н, д), 6.31 (1Н, д), 6.41 (1Н, дд), 6.93 (1Н, д), 7.33 (5Н, м).
Проміжна сполука 31 транс -М- Бензил - М - |4 - (2, 4 - бісЦтрет - бутил(диметил)силіл|оксиу)феніл)циклогексил|амін
До круглодонної колби Кк! магнітною мішалкою додавали М-бензил-М-(4-(2,4-бісЦтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)циклогексиліденіамін (4.00г, 7.бЗммоль) і безводний тетрагідрофуран (480мл), потім безводний метанол (120мл). До розчину додавали боргідрид натрію (1.16г, 30.5ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 17 год. Реакційну суміш потім розводили діетиловим етером (600 мл) і додавали водний розчин гідроксиду натрію (40О0мл, 0.4М). Після перемішування протягом 10хв., шари розділяли, водний шар екстрагували з дихлорметаном (3х10Омл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі (5Хб0мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували іп масио з одержанням жовтого масла. Очищенням флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, градієнтний елюент використовувався 1:9, 1:4. потім 3:7, об./06.) одержали бажаний продукт у вигляді твердої речовини кремового кольору (2.09 г, 5495). Ан (СОСІз) 0.01 (6Н, с), 0.05 (6Н, с), 0.80 (9Н, с), 0.85 (9Н, с), 1.18 (АН, м), 1.66 (2Н, м), 1.87 (2Н, м), 2.19 (1Н, м), 2.68 (1Н, М), 6.12 (1Н, д), 6.23 (1Н, дд), 6.77 (1Н, д), 7.17 (5Н, м).
Проміжна сполука 32 транс- 4 -(2, 4 - БісЦтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)циклогексиламін
До круглодонної колби додавали транс - М - бензил - М - (4 - (2, 4 - бісЦПгрет-бутил(ідиметил)силіл|окси) феніл)циклогексил)амін (500Омг, 0.95ммоль) і етанол (20мл).
До перемішаного розчину додавали паладій (1095 вага/вага на активованому вугіллі, 200мг, 0.19ммоль) у вигляді суспензії в етанолі (мл). Видаляли реакційний рочинник, потім розміщували в атмосферу водню (10 циклів). Реакційну суміш сильно перемішували в атмосфері водню протягом 18 год., потім фільтрували через шар циліту, промивали метанолом (100 мл). Розчинник видаляли іп масо з одержанням бажаного продукту (402 мг, 9795) у вигляді безбарвного масла. Ан (СОСІз) 0.01 (6Н, с), 0.05 (6Н, с), 0.78 (ОН, с), 0.82 (9Н, с), 1.08 (2Н, м), 1.21 (2Н, м), 1.62 (2Н, м), 1.78 (2Н, м), 2.59 (2Н, м), 6.11 (1Н, д), 6.22 (1Н, дд),6.78(1Н, д).
Проміжна сполука 33 цис - 4 - (2, 4 - бісПтрет-бутилідиметил)силіл|оксиуфеніл)циклогексиламін
До круглоднної колби з магнітною мішалкою додавали цис - М - бензил -М-І(4 -(2, 4-бісЦтрет - бутил(ідиметил)силіл|оксихфеніл)циклогексил|іамін (700мг, 1.33ммоль) і етанол (ЗОмл). До перемішаного розчину додавали паладій (1095 вага/вага на активованому вугіллі, 283мг, 0.27ммоль) у вигляді суспензії в етанолі (мл). Реакційний розчинник видаляли, потім розміщували в атомосфері водню (10 циклів). Реакційну суміш сильно перемішували в атмосфері водню протягом 18 год., потім фільтрували через шар циліту, промиваючи метанолом (100мл). Розчинник видаляли іп масо з одержанням бажаного продукту (561мг, 97905) у вигляді безбарвного масла. Ан (СОСІз) 0.01 (6Н, с), 0.04 (6Н, с), 0.78 (ОН, с), 0.83 (9Н, с), 1.21 -1.55 (ТОН, м), 2.64 (1Н, м), 3.05 (1Н, м), 6.11 (1Н, д), 6.22 (1Н, дд), 6.84 (1Н, д).
Проміжна сполука 34 цис - М -|4 - (2, 4 - БісЦПтрет-бутилідиметил)силіл|оксиїфеніл)циклогексил|метансульфонамід
Круглодонну колбу з магнітною мішалкою завантажували цис - 4 - (2, 4 - біс(трет- бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)уциклогексиламіном (47мг, 0.108ммоль) і 1, 2-дихлоретаном (4мл). До перемішаного розчину додавали хлорид метансульфонілу (1Омкл, 0.12ммоль). триетиламін (ЗОмкл, 0.22ммоль) і 4-диметиламінопіридин (каталітичну кількість). Розчин перемішували протягом 17год., потім розділяли між водним розчином гідроксиду натрію (5мл, 0.2М) і дихлорметаном (5мл). Водну фазу екстрагували з дихлорметаном (2х5мл), об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (дЗмл), сушили над сульфатом магнію і концентрували іп масо. Неочищений продукт адсорбували на силікагелі і очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, градієнтний елюент використовувався 1:9, 1:4, потім 1:3, об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (39 мг, 70905), яка після відстоювання застигала. Ан (СОСІз) 0.17 (6Н, с), 0.23 (6Н, с), 0.97 (9Н, с), 1.00 (9Н, с), 1.53 (2Н, м), 1.71 (АН, м), 1.94 (2Н, м), 2.85 (1Н, м), 2.99 (ЗН, с), 3.78 (1Н, м), 4.83 (1Н, д), 6.28 (1Н, д), 6.42 (1Н, дд),6.97(1Н, д).
Проміжна сполука 35 транс - М - |4 - (2, 4 - БісЦПтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)циклогексил|метансульфонамід
До круглодонної колби з магнітною мішалкою додавали транс - 4 - (2, 4 -бісЦтрет - бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)уциклогексиламін (248мг, 0.57ммоль) і 1, 2-дихлоретан (25мл). До перемішаного розчину додавали триетиламін (19їмкл, 1.37ммоль) з наступним додаванням хлорид метансульфонілу (5Змкл, 0.б8ммоль) і трьох кристалів 4-диметиламінопіридину. Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18год., потім заливали у роздільну воронку, яка містить дихлорметан (100мл) і воду (20мл). Шари розділяли, водну фазу екстрагували з дихлорметаном (1х5О0мл).
Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі (50мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масо з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтого масла (320мг, 10095). Ан (СОСІз) 0.02 (6Н, с), 0.05 (6Н, с), 0.78 (9Н, с), 0.82 (9Н, с), 1.22 (4Н, м), 1.70 (2Н, м), 1.99 (2Н, м), 2.61 (ІН, м), 2.81 (ЗН, с), 3.19 (1Н, м), 3.92 (1Н, д), 6.13 (1Н, д), 6.22 (1Н, дд), 6.66 (1Н, д).
Проміжна сполука 36 4 - (4 - Птрет - Бутилідиметил)силіл|окси)феніл)циклогексанон
До круглодонної колби з магнітною мішалкою додавали 4-(4-гідрокси)фенілциклогексанон (1.00г, 5.2бммоль) (комерційно доступний у АЇйгпсп) і безводний розчин М, М-диметилформаміду (5мл). До перемішаного розчину додавали імідазол (0.90г, 13.20ммоль), хлорид трет-бутилідиметил)силілу (1.19Гг, 7.89ммоль) і 4-диметиламінопіридин (каталітичну кількість). Реакційну суміш перемішували протягом 17 год. при кімнатній температурі, потім видаляли М,М-диметилформамід іп масо. Залишок розділяли між етилацетатом (100мл) і водою (мл). Шари розділяли, і водну фазу екстрагували з етилацетатом (3х20мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп маспа Очищенням флеш-колонковою хроматографією (510», етилацетат/ петролейний етер, 2:3, об./06.) одержали вказану в заголовку сполуку (1.39г, 8790) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Ан (СОСІз) 0.19 (6Н, с), 0.98 (9Н, с), 1.87 (2Н, м), 2.20 (2Н, м), 2.46 (4Н, м), 2.99 (1Н, м), 6.77 (2Н, д), 7.07 (2Н, д).
Проміжна сполука 37 4 - (4- ЦПтрет - Бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл) -1 - (2,4 -67с(метоксиметокси)феніл|циклогексанол
Круглодонну колбу з магнітною мішалкою завантажували 1-бром-2,4-біс(метоксиметокси)бензолом (277 мг, 1.00ммоль) і безводним розчином тетрагідрофурану (мл). Перемішаний розчин охолоджували до -78"С і додавали М, М, М', М'-т-етраметилетилену диамін (0.32мл, 2.10ммоль) з наступним крапельним додаванням п- бутиллітію (0.88мл, 2.10ммоль, 2.40М розчину в циклогексані). Одержаний розчин перемішували протягом 40хв. при -78"С, потім додавали шприцем 4 - (4 - Чтрет -бутилідиметил)силіл|оксиуфеніл)циклогексанон (з304мг, 1.00ммоль) у вигляді розчину в безводному тетрагідрофурані (2мл), і реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв. при -78 "С, потім залишали нагрітися до кімнатної температури більше ніж на З год. Реакційну суміш гасили водним розчином соляної кислоти (5мл, 0.10М). потім заливали у роздільну воронку, яка містила етилацетат (5О0мл) і воду (10мл). Шари розділяли, водну фазу екстрагували з етилацетатом (Зх5мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (1ІОмл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масио. Одержане масло очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат / петролейний етер, 3:7, об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (127мг, 2595) і суміші діастероізомерів. Ан (СОСІз) 0.19 (6Н, с), 0.98 (6Н, с), 1.63 (2Н, м), 1.84 (2Н, м), 1.96 (2Н,
М), 2.56 (2Н, м), 2.70 (1Н, м), 3.48 (ЗН, с), 3.49 (ЗН, с), 3.85 (1Н, с), 5.15 (2Н, с), 5.24 (2Н, с), 6.68 (1Н, дд), 6.73 (2Н, д), 6.85 (1Н, д), 7.05 (2Н, д), 7.33 (1Н, д).
Проміжна сполука 38 трет- Бутил (4 -4(4 - 2. 4 біс(метоксиметокси)феніл|-З-циклогексен-1-іліфенокси)диметилсилан
Круглодонну колбу з магнітною мішалкою завантажували 4 - (4 - Чтрет -бутилідиметил)силіл|оксиуфеніл) - 1 - (2, 4 - біс(метоксиметокси) феніл|циклогексанолом (125мг, 0.25ммоль), толуолом (1Омл) і моногідратом р- толуолсульфонової кислоти (3 кристали). Реакційну суміш нагрівали до температури кипіння протягом Зохв., потім охолоджували до кімнатної температури перед додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію (5мл). Шари розділяли, і водний шар екстрагували з етилацетатом (Зх1Омл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (1О0мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масцо. Вказану в заголовку сполуки виділяли без наступного очищення у вигляді масла (118мг, 9895) і суміші діастероізомерів. Ан (СОСІз) 0.19 (ВН, с), 0.98 (9Н, с), 1.84 (1Н, м), 2.00 (1Н, м), 2.27 (1Н, м), 2.44 (2Н, м), 2.56 (ІН, м), 3.48 (ЗН, с), 3.49 (ЗН, с), 5.15 (2хХ2Н, с), 5.79 (1Н, м), 6.67 (1Н, дд), 6.77 (2Н, д), 6.78 (1Н, д), 7.07 (2Н, д), 7.11 (1Н, д).
Проміжна сполука 39 трет- Бутил (4 - (4 - |2, 4 - біс(метоксиметокси)феніл|циклогексиліфенокси)диметилсилан
До круглодонної колби з магнітною мішалкою додавали трет - бутил (4 -4 - |2, 4- біс(метоксиметокси)феніл|-З-циклогексен-1-ілуфенокси) диметилсилан (118мг, 0.24ммоль) і етанол (15мл). До перемішаного розчину однією порцією додавали паладій (каталітичну кількість, 1095 на активованому вугіллі).
Потім видаляли реакційний рочинник, розміщували в атмосфері водню. Цей процес повторювали 10 циклів, перед тим як залишили в атмосфері водню. Реакційну суміш сильно перемішували протягом 17год., потім фільтрували через целіт, промиваючи етилацетатом. Фільтрат концентрували іп масио з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (118мг, 10095) і суміші діастероізомерів. Ан (СОСІз) 0.15 (6Н, с), 0.92 (9Н, с), 1.51 (2Н, м), 1.63 (2Н, м), 1.81 (2Н, м), 1.94 (2Н, м), 2.43 і 2.90 (1Н, м), 2.84 і 3.02 (1Н, м), 3.38 і 3.39 (ЗН, с), 3.40 (2Х1.5Н, с), 5.04 і 5.06 (2Н, с), 5.08 1і 5.10 (2Н, с), 6.56 і 6.61 (1Н, м), 6.70 (ЗН, м), 7.03 (2Н, м), 7.11 (1Н, д).
Проміжна сполука 40 (5)-Метил (4 - (2, 4 - біс(метоксиметокси)феніл|циклогексиліденіацетат
Круглодонну колбу з магнітною мішалкою завантажували гідридом натрію (0.20г, 5.10ммоль, 6095 дисперсії в мінеральному масло), яку промивали петролейним етером (4х20мл). Надлишковий петролейний етер видаляли при зниженому тиску. Додавали безводний розчин тетрагідрофурану (120мл), і перемішаний розчин охолоджували до 0"С. Додавали крапельно шприцем триметилфосфонацетат (756бмкл, 5.10ммоль), і перемішану суміш залишали нагрітися до кімнатної температури більше ніж на 1 год. Суміш охолоджували до 0"С перед додаванням 4 - (2, 4 біс(метоксиметокси)феніл|циклогексанону (1.00г, 3.40ммоль) у вигляді розчину в тетрагідрофурані (ЗОмл). Блідо-жовту суміш нагрівали до температури кипіння протягом 0.75год., потім охолоджували до кімнатної температури і розділяли між етилацетатом (100мл) і насиченим водним розчином хлориду аммонію (ЗОмл). Шари розділяли, водний шар екстрагували з етилацетатом (Зх3Омл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (ЗОмл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масо, з одержанням жовтого масла. Очищенням флеш-колонковою хроматографією (51О»,
етилацетат / петролейний етер, 1:2, об./06.) одержали вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтого масла (1.13 г, 9595). Ан (СОСІз) 1.53 - 1.70 (2Н, м), 2.00-2.13 (4Н, м), 2.45 (2Н, м), 3.26 (1Н, м), 3.48 (ЗН, с), 3.53 (ЗН, с), 3.71 (ЗН, с), 5.17 (2Н, с), 5.24 (2Н, с), 5.73 (1Н, с), 6.67 і 6.68 (1Н, д), 6.83 (1Н, д), 7.08 (1Н, д).
Проміжна сполука 41 цис / транс - Метил 44 -- |2,4 - біс(метоксиметокси)феніл|циклогексил)ацетат
До округлодонної колби з магнітною мішалкою додавали (ж)-метил 54 -2, 4 - біс(метоксиметокси)феніл|циклогексиліден)ацетат (1.13г, 3.23ммоль) і етанол (5бмл). До перемішаного розчину додавали паладій (каталітичну кількість, 1090 на активованому вугіллі) однією порцією. Реакційний рочинник видаляли і розміщували в атмосфері водню. Цей процес повторювали 10 циклів перед тим як залишити в атмосфері водню, і потім сильно перемішували протягом 17год. Реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали етанолом, і фільтрат випарювали до сухого залишка, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1.13г, 9995) у вигляді безбарвного масла і суміші діастероізомерів. Ан (СОСІз) 1.53 (2Н, м), 1.62 - 1.78 (2Н, м), 1.87 (4Н, м), 2.93 (1Н, м), 3.47 (ЗН, с), 3.51 (ЗН, с), 3.71 і 3.72 (ЗН, с), 5.16 і 5.17 (2Н, с), 5.22 і 5.23 (2Н, с), 6.66 і 6.68 (1Н, д), 6.791680 (1Н, с), 7.1217.15 (1Н, д).
Проміжна сполука 42 (5)-14 - (2.4 - Біс(метоксиметокси)феніл|циклогексиліден)оцтова кислота
До круглодонної колби з магнітною мішалкою додавали триметилсилілдиетилфосфонацетат (1.0вмл, 3.8Зммоль) і безводний розчин тетрагідрофурану (25мл). Перемішаний розчин охолоджували до 0"С і додавали крапельно шприцем більше ніж 5Бхв. п-бутиллітій (1.40мл, 3.83ммоль, 2.2М в циклогексані).
Реакційну суміш залишали повільно нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 17 год. 4 - (2, 4 -Біс(метоксиметокси)феніл)|циклогексанон (750мг, 2.55ммоль) додавали шприцем у вигляді розчину в тетрагідрофурані (25мл). Після 2 год. перемішування при кімнатній температурі, реакційну суміш заливали в роздільну воронку, що містила водний розчин гідроксиду натрію (1Омл, 1095 вага/об.). Після екстрагування діетиловим етером (1Омл), водний шар окисляли шляхом додавання концентрованої соляної кислоти (10мл), потім екстрагували з діетиловим етером (З3х20мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (1Омл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масо з одержанням вказаної в заголовку сполуки (422мг, 5295) у вигляді масла. Ан (СОСІз) 1.86 (2Н, м), 2.00 - 2.13 (4Н, м), 2.42 (2Н, м), 3.19 (1Н, м), 3.48 (ЗН, с), 3.51 (ЗН, с), 5.14 (2Н, с), 5.21 (2Н, с), 5.71 (1Н, с), 6.67 (1Н, дд), 6.81 (1Н, д), 7.05 (1Н д).
Проміжна сполука 43 (5)-і4 - (2,4 - Дигідроксифеніл|циклогексиліден)оцтова кислота
Круглодонну колбу З магнітною мішалкою завантажували (5)-і4 - І2. 4- біс(метоксиметокси)феніл|циклогексиліденюцтовою кислотою (25мг, 74мкмоль), смолою кислоти Юомжмех (75Ммг) і метанолом (15мл), потім перемішували при 60"С протягом Згод. Реакційну суміш фільтрували через шар циліту, промиваючи метанолом. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням жовтого масла (15мг), яке очищали препаративною ТШХ (етилацетат / петролейний етер, 31, об./о06.), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (6.5мг, 3595) у вигляді масла. т/4(Е5") 339 (Ману).
Проміжна сполука 44 (5)-і4-(2, 4-Біс(метоксиметокси)феніл|циклогексиліден)зацетонітрил
До круглодонної колби з магнітною мішалкою додавали гідрид натрію (40мг, 0.95ммоль, 6095 дисперсії в мінеральному маслі). Після промивання гідриду натрію петролейним етером (2х20мл), надлишковий розчинник видаляли при зниженому тиску. Додавали 1, 2-диметоксиетан (1Омл), перемішану суспензію охолоджували до 0"С. Крапельно додавали диетил цианометилфосфонат (102мкл, 0.95ммоль). Реакційну суміш залишали повільно нагрітися до кімнатної температури більше ніж на 2год. Потім додавали 4-|(2, 4 - біс(метоксиметокси)феніл)|циклогексанон (200мг, 0.бдммоль) у вигляді розчину в 1, 2-диметоксиетані (10мл), і реакційну суміш перемішували протягом 17 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш заливали в роздільну воронку, яка містила воду (5О0мл) і діетиловий етер (5бмл). Шари розділяли, і водну фазу екстрагували з діетиловим етером (2х20мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (20мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масо з одержанням масла.
Очищенням флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат / петролейний етер, 1:2, об./06.) одержали вказану в заголовку сполуку (141мг, 6695) у вигляді блідо-жовтого масла. Ан (СОзОб) 1.57 - 1.70 (2Н, м), 2.02 - 2.25 (2Н, м), 2.34 - 2.49 (2Н, м), 2.60 (1Н, м), 3.03 (1Н, м), 3.24 (1Н, м), 3.47 (ЗН, с), 3.52 (ЗН, с), 5.17 (2Н, с), 5.23 (2Н, с), 5.33 (1Н, с), 6.66 і 6.69 (1Н, д), 6.83 (1Н, д), 7.09 (1Н, д).
Проміжна сполука 45 (5)-І4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексиліден|ацетонітрил
До круглодонної колби Кк! магнітною мішалкою додавали (5)-14-(2, 4- біс(метоксиметокси)феніл|циклогексиліден)ацетонітрил (141мг, 0.45ммоль) і метанол (5мл). Реакційну суміш перемішували, розчин нагрівали до температури кипіння, і повільно додавали водний розчин соляної кислоти (бмл, 1.0М). Нагрівання продовжувалось одну годину, і реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури перед додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію (12мл). Реакційну суміш потім розділяли між етилацетатом (ЗОмл) і водою (1Омл). Водний шар екстрагували з етилацетатом (З3х15мл), і об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (20мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масио. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (51О», етилацетат / петролейний етер, 1:1, об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (9Омг, 8895). м/2 (Е5) 228 (М-НУ); Ан (СОзОБ) 1.56 -1.68 (2Н, м), 2.02 - 2.14 (2Н, м), 2.33-2.48 (2Н, м), 2.57 (1Н, м), 3.01 (1Н, м), 3.14 (1Н, м), 5.31 (1Н, с), 6.26116.28 (1Н, д), 6.32 (1Н, д), 6.80 (1Н, д).
Проміжна сполука 46 (5)-1-(3,3-Дифторциклогексил)-2,4-біс(метоксиметокси)бензол
До перемішаного розчину (х)-3-(2,4-біс(метоксиметокси)феніл)циклогексанону (40мг) в безводному розчині 1,2-диметоксиетану при кімнатній температурі в атомсфері аргону додавали трифторид диметиламіносірки (За4мкл). Після 1 год. знову додавали трифторид диметиламіносірки (17Омкл). Після 48год., реакційну суміш розділяли між водою (20мл) і етилацетатом (20мл). Водний шар екстрагували з етилацетатом (2х20мл), об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо. Неочищений залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, 1:1 об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді гумоподібної речовини (З31мг); м/2 (Е5) 317 (Ману, Ві (етилацетат/петролейний етер, 1:1 об./об.) 0.5.
Проміжна сполука 47 (5)-3-(2,4-біс(метоксиметокси)феніл|циклогексанкарбонова кислота
Розчин (5)-(3-(2,4-біс(метоксиметокси)феніл|циклогексилуметанол (50мг) в ацетоні (лІмл) додавали до перемішаного розчину оксиду хрому (МІ) (б4мг) в 2М сірчаної кислоти (0.64мл) при 0"С протягом більше ніж
Згод. Після З год. при 0"С і потім 1бгод. при кімнатній температурі, реакційну суміш розділяли між водою (1Омл) і етилацетатом (20мл). Шари розділяли, і водний шар екстрагували з етилацетатом (2х20мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (20мл), сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, 4:11 об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (15мг, 29905). Ві (етилацетат/петролейний етер, 4:11 об./06.) 0.5.
Проміжна сполука 48 (5)-3-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|циклогексанкарбоксамід
До перемішаного розчину /(5)-3-(2,4-біс(метоксиметокси)феніл|циклогексанкарбонової кислоти в безводному розчині тетрагідрофурану (2мл) при 0"С в атомсфері аргону додавали триетиламін (1бмкл) і ізобутилхлорформат (14мкл). Після ЗОхв. додавали водний розчин аммонію (0.5мл, 28905 вага/вага). Реакційну суміш розділяли між водою (20мл) і етилацетатом (50мл). Водний шар екстрагували з етилацетатом (2х20мл), і об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масцо з одержанням вказаної в заголовку сполуки (26бмг, 8795) у вигляді суміші діастероізомерів; м/2 (Е5") 324 (МН).
Проміжна сполука 49 (5)-3-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл/|-М-гідроксициклогексанкарбоксамід
До перемішаного розчину /(5)-3-(2,4-біс(метоксиметокси)феніл|циклогексанкарбонової кислоти в безводному розчині тетрагідрофурану (2мл) при 0"С в атомсфері аргону додавали триетиламін (11мкл) і ізобутилхлорформат (1Омкл). Після ЗОхв. додавали водний розчин гідроксиламіну (0.5мл, 5095 ваги).
Реакційну суміш розділяли між водою (20мл) і етилацетатом (50Омл). Водний шар екстрагували з етилацетатом (2х20мл), і об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (26мг, кільк.) і суміші діастероізомерів; м/72 (Еб") 340 (МеН)Х.
Проміжна сполука 50 (5)-3-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|-М-етилциклогексанкарбоксамід
До перемішаного розчину /(5)-3-(2,4-біс(метоксиметокси)феніл|циклогексанкарбонової кислоти в безводному розчині тетрагідрофурану (2мл) в атомсфері аргону при 0"С додавали триєтиламін (11мкл) і ізобутилхлорформат (1Омкл). Після З0хв. додавали етиламін (0.5мл, 2М розчину в тетрагідрофурані).
Реакційну суміш розділяли між водою (20мл) і етилацетатом (50Омл). Водний шар екстрагували з етилацетатом (2х20мл) і об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (24мг, кільк.) і суміші діастероізомерів; м/72 (Еб") 352 (МеН)Х.
Проміжна сполука 51 (5)-3-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|-1-(«гідроксиметил)циклогексанол
До розчину (5)-2,4-біс(метоксиметокси)-1-(З3-метиленциклогексил)бензолу (ЗОмг) в тетрагідрофурані (0.7мл) і води (0.Змл) при кімнатній температурі додавали М-метилморфоліну М-оксид (120мг) і тетроксид осмію (100мкл, 2.595 ваги в трет-бутанолі). Після 16 год. до реакційної суміші додавали целіт, а потім воду (5мл) і персульфіт натрію (20мг). Реакційну суміш фільтрували, фільтрат доводили до рівня рн 4 з 2М розчину соляної кислоти, і водний об'єм доводили до 20мл. Водний шар екстрагували з етилацетатом (З3х20мл), об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі (20мл), сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (ЗОмг. 89905) і суміші діастероізомерів; м/2 (Е5") 327 (МН).
Проміжна сполука 52 ()-М-(3-(2,4-біс(метоксиметокси)феніл|циклогексил)ацетамід
До перемішаного розчину (5)-3-(2,4-біс(метоксиметокси)феніл|циклогексиламіну (29мг) в безводному розчині 1,2-дихлоретану (2мл) при кімнатній температурі додавали триетиламін (15мкл) і оцтовий ангідрид (ІОмл). Через 0.5 год. реакційну суміш розділяли між водою (20мл) і етилацетатом (50мл), водний шар екстрагували з етилацетатом (З3х20мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (22мг, 6690) і суміші діастероізомерів; м/2 (Е5") 338 (МН).
Проміжні сполуки 53 і 54 транс-4-(2,4-БісПгтрет-бутил(диметил)силіл|оксиуфеніл)циклогексаном цис-4-(2,4-БісЦтрет-бутил(диметил)силіл|оксиуфеніл)циклогексанол
До перемішаного розчину 4-(2,4-біс((трет-бутил(ідиметил)силіл|оксихфеніл)циклогексанону (1.57г). в етанолі (5Омл) при 0"С додавали боргідрид натрію (164мг). Через 2 год. при ОС, і потім 18 год. при кімнатній температурі реакційну суміш розділяли між 2М НОСІ (20мл), водою (40мл) і етилацетатом (50Омл), водний шар знову екстрагували з етилацетатом (2х50мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі (40мл), сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо. Залишок очищали за допомогою флеш- колонкової хроматографії (5102, етилацетат/петролейний етер, 3:17 об./0б.) з одержанням вказаної в заголовку транс- сполуки у вигляді білої твердої речовини (546бмг, 35905), і вказаної в заголовку цис- сполуки у вигляді білої твердої речовини (83мг, 595). транс - бн (СОСІзв) 0-18 (6Н, с), 0.22 (6Н, с), 0.98 (9Н, с), 1.02 (9Н, с), 1.18 -1.22 (4Н, м), 1.80 -1.84 (ЗН, м), 2.00 - 2.05 (2Н, м), 2.78 - 2.86 (1Н, м), 3.60 - 3.70 (1Н, м), 6.28 (1Н, д), 6.39 (1Н, дд), 6.94 (1Н, д). цис - он (СОСІз») 0.18 (6Н, с), 0.22 (6Н, с), 0.98 (9Н, с), 1.02 (9Н, с), 1.58 - 1.78 (6Н, м), 1.84 - 1.92 (2Н, м), 2.70 -2.80 (1Н, м), 4.12 (ІН. широкий с), 6.28 (1Н, д), 6.40 (1Н, дд), 7.02 (1Н, д).
Проміжна сполука 55 транс-4-(2,4-БісЦПгтрет-бутил(диметил)силіл|оксиїфеніл)циклогексил4-(диметиламіно)бензоат
До перемішаного розчину транс-4-(2.4-бісЦтрет-бутил(диметил)силіл|оксих)феніл)циклогексанолу (ЗОмг) в сухому дихлорметані (2мл) при кімнатній температурі в атомсфері аргону додавали триетиламін (20мкл), 4- диметиламінопіридин (каталітичну кількість) і хлорид 4-диметиламінобензоїлу (26мг). Через 24 год. розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок розділяли між водою (1Омл) і етилацетатом (20мл). Водний шар екстрагували з етилацетатом (2х20мл) і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі (10 мл), сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (510О», етилацетат/петролейний етер, 1:24 об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (18мг, 4595); м/2 (Е5") 585 (МН).
Проміжна сполука 56 цис / транс - 4-(2,4-БісЦгрет-бутил(диметил)силіл|оксиу)феніл)циклогексанкарбонова кислота
До перемішаного розчину цис/гтранс - (4-(2,4-бісЦтрет-бутилідиметил)силіл|оксиуфеніл)циклогексилі метанолу (50мг) в М,М-диметилформаміді (тмл) при кімнатній температурі в атомсфері аргону додавали дихромат піридинію (146бмг). Через 24 год. реакційну суміш розділяли між водою (20мл) і діетиловим етером (ЗОмл). Шари розділяли, водний шар екстрагували з діетиловим етером (2х3Омл) Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (5іО», етилацетат/петролейний етер, 1:9 об./об.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини кремового кольору (23мг, 4490); м/2 (Е5") 465 (МАН).
Проміжна сполука 57 транс-4-(2,4-БісЦПгтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиїфеніл)циклогексилетилкарбамат
До перемішаного розчину транс-4-(2,4-бісЦтрет-бутил(диметил)силіл|оксих)феніл)циклогексанолу (50мг) в сухому дихлоретані (1мл) при кімнатній температурі в атомсфері аргону додавали М,М-диізопропілетиламін (199мкл) і етилізоціанат (9Омкл). Реакційну суміш нагрівали до 40"С протягом 120 год. і розділяли між водою (5Омл) і етилацетатом (5О0мл). Шари розділяли, водний шар екстрагували з етилацетатом (2х50мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо. Залишок очищали флеш- колонковою хроматографією (5іС2», етилацетат/летролейний етер, 1:2 об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (55мг, 9595); Ві (етилацетат/петролейний етер, 1:2 об./об.) 0.65.
Проміжна сполука 58 транс-4-(2,4-БісПгтрет-бутил(диметил)силіл|окси!феніл)циклогексилу циклогексилкарбамат
До перемішаного розчину 4-(2,4-бісЦтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)циклогексанолу (50мг) в сухому дихлоретані (1мл) при кімнатній температурі в атомсфері аргону додавали М,М-диізопропілетиламін (199мкл) і ізоціанат циклогексилу (128мкл). Реакційну суміш нагрівали до 40"С протягом 120 год., і розділяли між водою (5Омл) і етилацетатом (50мл). Шари розділяли, водний шар екстрагували з етилацетатом (2х5О0мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо. Залишок очищали флеш- колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, 1:22 об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (ЗОмг, 4795); бн (СОСІз) 0.12 (6Н, с), 0.18 (6Н, с), 0.90 (9Н, с), 0.95 (9Н, с), 1.00 - 2.10 (18Н, м), 2.70 - 2.80 (1Н, м), 3.36 - 3.50 (1Н, м), 4.40 -4.48 (1Н, м), 4.50 - 4.62 (ІН, м), 6.20 (1Н, д), 6.32 (1Н, дд), 6.86 (1Н, д).
Проміжна сполука 59
Транс-4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексанол 4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексанон (18мг) завантажували в круглодонну колбу з магнітною мішалкою.
Додавали етанол (5мл), а потім боргідрид натрію (3.3мг), реакційну суміш перемішували протягом 16год.
Додавали водний розчин НСІ (20мл, 1М), з наступним додаванням етилацетату (20мл), органічну фазу видаляли і промивали насиченим розчином солі (15мл), сушили над безводним розчином сульфатом магнію, фільтрували, і потім концентрували іп масио. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (510», етилацетат/петролейний етер, 60:40, об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (14 мг, 7895) у вигляді білої твердої речовини. бн (СОСІз) 1.38-1.56 (АН, м), 1.85-1.88 (2Н, м), 2.04 - 2.07 (2Н, м), 2.80 (1Н, тт), 3.58 - 3.65 (1Н, м), 6.24-6.29 (2Н, м), 6.90 (1Н, д); м/2 (Еб") 267 (М.АсонН) -1).
Проміжна сполука 60 цис-4-(2,4-БісПгрет-Бутил(ідиметил)силіл|оксиуфеніл)циклогексилу метансульфонат
До круглоднної колби, що містить цис-4-(2,4-бісЦтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)циклогексанол (200мг, 0.4бммоль), додавали дихлорметан (1Омл) з наступним додаванням триєетиламіну (9бмкл, 0.б9ммоль) і диметиламінопіридину (каталітичну кількість). Колбу очищали аргоном і додавали з перемішуванням сульфонілхлориду метану (5Змкл, 0.69ммоль). Перемішування продовжувалось наступні 24год., і реакційну суміш заливали в воду і екстрагували з дихлорметаном (4х20мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом магнію і концентрували іп масиою. Очищенням флеш- колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, 1:9) одержали вказану в заголовку сполуки у вигляді масла (194мг, 8295). бн (СОСІз) 0.19 (6Н, с), 0.22 (6Н, с), 0.97 (9Н, с), 1.01 (9Н, с), 1.20 -1.35 (2Н, м), 1.65 - 1.78 (АН, м), 2.15 - 2.22 (2Н, м), 2.85 - 2.95 (1Н, м), 3.02 (ЗН, с), 5.06 (1Н, с), 6.30 (1 Н, д), 6.43 (1Н, дд), 7.00 (1Н, д).
Проміжна сполука 61
І4-(2,4-БісЦПтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксиїфеніл)циклогексил|метилу пропіонат
До перемішаного розчину (|4-(2,4-бісЦтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)циклогексил|метанолу в безводному дихлорметан (Змл) при кімнатній температурі в атомсфері аргону додавали 4-
диметиламінопіридин (каталітичну кількість), триетиламін (бдмкл) і пропіонілхлорид (42мкл). Після 16бгод. реакційну суміш розділяли між водою (1Омл) і етилацетатом (20мл). Шари розділяли, водний шар екстрагували з етилацетатом (2х20мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масио. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, 1:19 об./0б.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла і суміші діастероізомерів (114 мг, 9295); бн (СОСІ»з) - 0.04 (6Н, с), 0.02 (6Н, с), 0.96 (9Н, с), 1.00 (9Н, с), 1.08 -1.18 (ЗН, м), 1.20 - 2.10 (9Н, м), 2.24 - 2.40 (2Н, м), 2.76 - 2.92 (1Н, м), 3.94 (0.6Н, д), 4.18 (0,АН, д), 6.26 (1Н, м), 6.40 (1Н, дд), 6.94 -6.98 (1Н, м).
Проміжні сполуки 62 і 63
Діастерозомери етил 4 0- (2,04 - бісЦПтрет - бутил(ідиметил)силіліокси)феніл) (-1- гідроксициклогексанкарбоксилату
До круглодонної колби з магнітною мішалкою завантажували тетрагідрофуран (бмл), етилвініловий етер (0.2д8мл, 2.92ммоль), охолоджували до -78"С. Додавали крапельно розчин трет-бутиллітію (1мл, 1.7М, 1.7ммоль) і колби залишали нагрітися до 0"С. Колбу підтримували у цій температурі до виділення яскраво- жовтого кольору перед тим як охолоджувати знову до -78 "С. Крапельно додавали розчин 4-(4-Птрет - бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)циклогексанону (250мг, 0.5в8ммоль) в ТГФ (4мл). Після ЗОхв. реакційну суміш гасили вологим ТГФ (0.5мл води в 5мл ТГФ), заливали у воду (1О0мл) і екстрагували з діетиловим етером (Зх1Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом магнію і концентрували іп масо. Залишок розчиняли в метанолі (40мл), охолоджували до -787С і озонований кисень пропускали через розчин протягом 10хв. Після цього надлишковий озон видаляли пропускаючи кисень через розчин. Реакційну суміш залишали нагрітися до кімнатної температури і концентрували іп масио. Очищенням флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, 1:6) одержали вказані у заголовку сполуки. Перший елюйований діастероізомер (З1мг, 1195); би (СОСІз) 0.18 (6Н, с), 0.25 (6Н, с), 0.97 (ОН, с), 1.02 (9Н, с), 1.30 (ЗН, т), 1.80 - 1.95 (8Н, м), 2.82 - 2.95 (2Н, м), 4.23 (2Н, кв), 6.28 (1Н, д), 6.42 (1Н, дд), 7.05 (1Н, д).
Другий елюйований діастероізомер (32мг, 1295); бн (СОСІз) 0.20 (6Н, с), 0.25 (6Н, с), 0.95 (9Н, с), 1.00 (9Н, с), 1.36 (ЗН, т), 1.62 -1.85 (6Н, м), 2.10 - 2.22 (2Н, м), 2.87 - 2.98 (2Н, м), 4.28 (2Н, кв), 6.28 (1Н, д), 6.42 (1Н, дд), 6.97 (1Н, д).
Проміжна сполука 64
Оксим 4-12, 4-Біс (трет-бутилідиметил)силілокси|фенілциклогексанону
До круглодонної колби з магнітною мішалкою додавали 4-(2, 4-біс (трет-бутил(ідиметил)силілокси|феніл циклогексанон (100мг, 0.2З3ммоль) і етанол (5мл). До перемішаної суспензії додавали гідрохлорид гідроксиламіну (32мг, 0.46ммоль) і триетиламін (10Змкл, 0.74ммоль), потім розчин нагрівали при температурі кипіння протягом 2.5год. Розчин залишали охолоджуватись до кімнатної температури, потім випарювали до сухого залишку іп масио. Залишок розділяли між етилацетатом (20мл) і водою (1Омл), шари розділяли. Водний шар екстрагували з етилацетатом (З3х20мл), і об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (ІОмл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масо. Вказану в заголовку сполуку виділяли (10Змг, 100 95) як сполуку білого кольору. бн (СОСІз) 0.19 (6Н, с), 0.24 (6Н, с), 0.95 (9Н, с), 1.02 (9Н, с), 1.43-1.62 (2Н, м), 1.77-1.87 (1Н, м), 1.93-2.04 (2Н, м), 2.18-2.24 (1Н, м), 2.46-2.53 (1Н, м), 3.05-3.15 (1Н, м), 3.41- 3.50 (1Н, м), 6.30 (1Н, д), 6.40 (1Н, дд), 6.79 (1Н, широкий), 6.92 (1Н, д).
Приклад 1 4 - (2,4 - Дигідроксифеніл) - З - циклогексен - 1 - он
Круглодонну колбу з магнітною мішалкою завантажували 8 - |2, 4 -біс(метоксиметокси)феніл) - 1, 4 - діоксаспіро(4.5|дек - 7- еном (1.50г, 4.24ммоль) і метанолом (ЗОмл). До перемішаного розчину додавали водний розчин соляної кислоти (ЗОмл. 1.0М), і розчин нагрівали до температури кипіння протягом 1.5 год.
Після охолодження до кімнатної температури додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (20мл), і шари розділяли. Водний шар екстрагували з етилацетатом (4х20мл), і об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (20мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масио.
Одержане масло очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат/ петролейний етер, 1:3, об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (323мг, 3795). м/2 (Е5") 203 (М-НУ); бн (СОзОб) 2.62 (2Н, т), 2.86 (2Н, т), 3.04 (2Н, м), 5.78 (1Н, м), 6.28 (1Н, м), 6.32 (1Н, м), 6.96 (1Н, д).
Приклад 2а 4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексанон
Круглодонну колбу з магнітною мішалкою завантажували 8-12,4-біс(метоксиметокси)феніл|)-1,4- діоксаспіро(4.5|деканом (1.30г, 3-Уммоль) і метанолом (15мл). До одержаного перемішаного розчину додавали водний розчин НСІ (15мл, 1М) однією порцією. Після перемішування протягом години при кімнатній температурі кислоту гасили додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію (1Омл). Після сильного перемішування протягом 10хв. реакційну суміш переносили до роздільної воронки, фази розділяли, і водну фазу екстрагували з етилацетатом (Зх20мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі і розчинник випарювали. До трохи вологого неочищенного продукту додавали метанол (ЗОмл) і кислотну йодообмінну смолу (4г). Одержану суміш нагрівали із зворотнім холодильником з перемішуванням протягом
Бгод. Фільтрацією через шар циліту, промиванням етилацетатом з наступним видаленням розчинника іп масо одержали оранжеве масло. Очищенням флеш-колонковою хроматографією, (5102, етилацетат/петролейний етер, 1:11, об./об.) одержали вказану в заголовку сполуку у вигляді білого порошку (0.54г, 68905). м/2 (ЕБ") 411 (2М - 1); бн (СОзО0Б) 1.94 (2Н, ддд), 2.16 - 2.23 (2Н, м), 2.41 (2Н, дт), 2.62 (1Н, т), 2.63 (1Н, т), 6.24 (1Н, дд), 6.31 (ІН, д), 6.92 (1Н, д).
Приклад 256 4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексанон
Круглодонну колбу з магнітною мішалкою завантажували 4 - (1, 4 -діоксаспіро|(4.5|дек - 8 - іл) - 1, З - бензолдіолом (11.3г, 45.2ммоль), ацетоном (250мл) і водою (50мл). До перемішаного розчину додавали р -
толуолсульфонат піридініуму (1.14г, 4.52ммоль) однією порцією, і реакційну суміш потім нагрівали до температури кипіння протягом 8 год. Після того, як реакційна суміш охолола до кімнатної температури, більшість ацетону видаляли іп масцо, і суміш, яка залишилась, розділяли між етилацетатом (200мл) і водою (5Омл). Водний шар екстрагували з етилацетатом (Зх5Омл), і об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (ЗОмл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням не зовсім білого порошку. Після промивання порошку дихлорметаном (100мл) і видалення надлишкового розчинника при зниженому тиску, одержали бажаний продукт (9.30г, 10095) у вигляді не зовсім білого порошку, м/2 (Е5") 207 (МАН); бн (СОзОЮ) 1.84 -1.97 (2Н, м), 2.15 - 2.23 (2Н, м), 2.36 - 2.45 (2Н, м), 2.58 - 2.68 (2Н, м), 3.39 (1Н, тт), 6.26 (1Н, дд), 6.34 (1Н, д), 6.96 (1Н, д).
Приклад З
Оксим 4-(2, 4-дигідроксифеніл)циклогексанону
До круглодонної колби з магнітною мішалкою додавали 4-(2, 4-дигідроксифеніл)циклогексанон (100мг, 0.49ммоль), безводний розчин етанолу (мл), триетиламін (102мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (51мг, 0.7Зммоль). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом Згод., потім випарювали іп масио. Одержану тверду речовину очищали флеш-колонковою хроматографією (5іО», етилацетат/петролейний етер, 35:65, об./06.), з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді коротких білих голочок (107мг, 10095). бн (СОзОб) 1.44 -1.61 (2Н, м), 1.81 -1.88 (1Н, м), 1.94 - 2.00 (2Н, м), 2.19 - 2.27 (1Н,
М), 2.43 (1Н, д), 3.04 - 3.10 (1Н, м), 3.38 (1Н, м), 6.22 - 6.25 (1Н, м), 6.28 (1Н, д), 6.84 - 6.86 (1Н, м); м/2 (ЕГ) 220.
Приклад 4
Оксим О-метил-4-(2, 4-дигідроксифеніл)циклогексанону
До круглодонної колби з магнітною мішалкою додавали 4-(2, 4-дигідроксифеніл)циклогексанон (21мг, 0.1Оммоль), безводний розчин етанолу (Змл), ацетат натрію (1бмг, 0.20ммоль) і О-метилгідрохлорид гідроксиламіну (9мг, 0.22ммоль). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом бгод., потім розділяли між етилацетатом (1Омл) і водою (1О0мл). Органічний шар сушили над безводним розчином сульфату кальцію, фільтрували і випарювали іп масо з одержанням безбарвного масла. Очищенням флеш- колонковою хроматографією (5іО2, етилацетат/лпетролейний етер, 1:11, об./06.) одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (11 мг, 47905). бн (СОзОЮ) 1.43-1.63 (2Н, м), 1.81-1.92 (2Н, м), 1.93-2.20 (2Н, м), 2.24 (1Н, дт), 2.38 - 2.44 (1Н, м), 3.07 (1Н, тт), 3.78 (ЗН, с), 6.20 - 6.23 (1Н, м), 6.26 (1Н, д), 6.85 (ІН, д); м/2 (Е5)234.
Приклад 5
Оксим О-бензил-4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону
До круглодонної колби з магнітною мішалкою додавали 4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанон (21мг, 0.1Оммоль), безводний розчин етанолу (Змл), ацетат натрію (17мг, 0.21ммоль) і О-бензилгідрохлорид гідроксиламіну (18мг, 0.21ммоль). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом бгод., потім розділяли між етилацетатом (1Омл) і водою (1О0мл). Органічний шар сушили над безводним розчином сульфату кальцію, фільтрували і випарювали іп масо з одержанням блідо-рожевого масла, яке очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, 1:1. об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (11 мг, 3295). бн (400, СОСІз) 1.47 -1.68 (2Н, м), 1.86 -1.95 (1Н, м), 1.97 - 2.08 (2Н, м), 2.25 (1Н, дт), 2.49-2.57 (1Н, м), 3.02 (1Н, тт), 3.42 - 3.50 (1Н, м), 4.78 (1Н, с), 4.89 (1Н, с), 6.25 -6.29 (1Н, м), 6.33 - 6.37 (1Н, м), 6.94 (1Н, д), 7.26 - 7.39 (5Н, м); м/2 (Е5) 310.
Приклад 6 3-(2,4-Дигідроксифеніл)-2-циклогексен-1-он 3-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|-2-циклогексен-1-он (5Омг) нагрівали до 50"С в метанолі (4мл), що містив кислотну йодообмінну смолу (500мг). Через 2 год. суміш фільтрували, і фільтрат випарювали іп масцо і очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, етер/петролейний етер, 9:1, об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (З1мг, 7695). бн (ДМСО) 1.95 (2Н, квінтет), 2.30 (2Н, т), 2.69 (2Н, т), 6.26 (2Н, м, що перекривається), 6.35 (1Н, м), 7.10 (1Н, д), 9.67 (1Н, широкий с), 9.86 (1Н, широкий с); м/2 (Е5.407 (2М-Н).
Приклад 7 (5)-3-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексанон (5)-3-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|циклогексанон (35мг) в метанолі (4мл), що містив кислотну йодообмінну смолу (З00мг), перемішували при 507С протягом бгод., і потім при температурі навколишнього середовища протягом 1бгод. Суміш випарювали іп масио, і залишок знову розчиняли в ацетоні (4мл), який містив воду (2 краплі) і перемішували при 507"С протягом 8 год., потім при температурі навколишнього середовища протягом 64 год. Суміш фільтрували через целіт і очищали флеш-колонковою хроматографією (502, петролейний етер/етилацетат 1:1 об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, що містила врівноважену суміш циклізованих і нециклізованих форм (З1мг, 7695). бн (ДМСО) 1.1 - 2.3 (ВН, м, що перекривається), 3.0 (1Н, м), 6.08 (0.5Н, широкий с), 6.16 (1Н, широкий д), 6.25 (0.5Н, широкий с), 6.53 (0.5Н, широкий с), 6.75 (0.5Н, д), 6.89 (0.5Н, широкий), 8.98 (0.5Н, широкий с), 9.02 (0.5Н, широкий с), 9.17 (0.5Н, широкий с); м/2 (Е5) 205 (М-Н).
Приклад 8
Оксим 3-(2,4-дигідроксифеніл)-2-циклогексен-1-ону
Оксим 3-|2,4-біс(метоксиметокси)феніл|-2-циклогексен-1-ону (0.1г) нагрівали до 50"С в метанолі (5мл), що містив кислотну йодообмінну смолу (0.3г). Через 4 год. суміш фільтрували, і смолу промивали розчином аміаку (5омл). Об'єднані фільтрат і промивні води випарювали іп масо і очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, 3:2. об./об.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (0.058г, 8195). он (ДМСО) (суміш стереоізомерів) 1.68 (2Н, м, головний), 1.76 (2Н, м, неголовний), 2.26 (2Н, м, неголовний), 2.40-2.54 (4Н головний «т 2Н неголовний, м, що перекривається), 6.15-6.30 (ЗН головний « 2Н неголовний, м, що перекривається), 6.85-6.95 (1Н головний « 2Н неголовний, м,
що перекривається), 9.26 (1Н, широкий с, головний), 9.32 (1Н, широкий с, неголовний), 9.35 (1Н, широкий с, головний), 9.40 (1Н, широкий с, неголовний). 10.17 (1Н, с, неголовний). 10.49 (1Н, с, головний); м/2 (Е5) 437 (2М-Н).
Приклад 9
Оксим (5)-3-2.4-дигідроксифеніл)циклогексанону (5)-3-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексанону (1Змг), гідрохлорид гідроксиламіну (0.0065г), і триетиламін (Ібмкл) нагрівали при 80"С в ДМФА (Змл). Після З год. реакційну суміш розділяли між етилацетатом і водою.
Органічний шар промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом магнію, і випарювали іп масио.
Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, петролейний етер/етилацетат 3:2 об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (12мг, 8695). бн (СОзОб) 1.4- 2.0 (6Н, м, що перекривається), 2.10 (0.5Н, м), 2.20 (0.5Н, м), 2.35 (0.5Н, м), 2.46 (0.5Н, м), 2.94 (1Н, м), 6.22-6.26 (2Н, м, що перекривається), 6.92-6.95 (1Н, м, що перекривається); м/2 (Е5") 222 (МН).
Приклад 10
Сіль(х)-4-І3-(1-піперазинілуциклогексил)|-1,3-бензолдіол трифтороцтової кислоти (ж5)-1-13-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|циклогексил/)піперазин (З5мг) нагрівали із зворотнім холодильником в метанолі, що містив кислотну йодообмінну смолу (0.3г), протягом 5 год. Реакційну суміш фільтрували, смолу промивали метанолом і водним розчином аміаку, об'єднаний фільтрат і промивні води концентрували іп масо. Неочищений залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (14мг, 3895). бн (д4-МеонН) 1.7-1.9 (6Н, м, що перекривається), 2.05 (ТН, м), 2.20 (1Н, м), 3.1 - 3.5 (ТОН, м, що перекривається), 6.26 (2Н, м, що перекривається), 6.94 (1Н, д); м/7 (ЕБ) 277 (МАН).
Приклад 11 (5)-М-І3-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексил|метансульфонамід (ж5)-М-(3-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|циклогексиліуметансульфонамід (34Ммг) нагрівали із зворотнім холодильником в метанолі (2мл), що містив кислотну йодообмінну смолу (0.3г), протягом 5 год. Реакційну суміш фільтрували, смолу промивали метанолом. Об'єднаний фільтрат і промивні води випарювали іп масио і неочищений залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням суміші діастероіїзомерів вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (10мг, 3895). бн (д4--МеОН) 1.20 - 2.00 (7Н, м, що перекривається), 2.07 (1Н, м), 2.90 (0.5Н, м), 2.93 (1.5Н, с), 2.97 (1.5Н, с), 3.13 (0.5Н, м), 3.30 (0.5Н, м), 3.80 (0.5Н, м), 6.21 -6.26 (1Н, дд), 6.87 (0.5Н, д), 6.89 (0.5Н, д); м/2 (Е5) 284 (М-Н).
Приклад 12 (5)-4-ІЗ3-«Гідроксиметил|циклогексил1-1,3-бензолдіол (ж)-13-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|циклогексилуметанол (З5мг) нагрівали при 50"С в метанолі (3.5Ммл), що містив кислотну йодообмінну смолу (350мг). Через бгод. суміш фільтрували, смолу промивали етилацетатом, і об'єднаний фільтрат і промивні води випарювали іп масо. Неочищений залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, 1:11 об./06б.) з одержанням суміші діастероізомерів вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (2мг, 895). бн (д4-- МЕОН) 0.9 - 1.9 (9Н, м, що перекривається), 2.80 (0.5Н, м), 2.90 (0.5Н, м), 3.20 - 3.40 (2Н, м, що перекривається), 6.15 (2Н, м), 6.80 (0.5Н, д), 6.85 (0.5Н, д); м/2 (Е5) 221 (М-Н).
Приклад 13
Сіль (5)-4-ІЗ-(гідроксиаміно)циклогексил/|-1,3-бензолдіол трифтороцтової кислоти
Цис- /М-(3-(2,4-біс(метоксиметокси)феніл|циклогексилугідроксиламін (0.015г) нагрівали із зворотнім холодильником в метанолі (2мл), що містив кислотну йодообмінну смолу (0.3г), протягом 5 год. Реакційну суміш фільтрували, смолу промивали водним розчином аміаку і метанолу, і об'єднаний фільтрат і промивні води концентрували іп масо. Неочищений залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0.005г, 4695). бн (д--МеОН) 1.25 - 1.60 (4Н, м, що перекривається), 1.82 (1Н, широкий д), 2.02 (1Н, м), 2.17 (2Н, м, що перекривається), 2.93 (1Н, м), 3.36 (1Н, м) 6.24 (1Н, дд), 6.27 (1Н, д), 6.88 (1Н, д); м/2 (ЕБ5) 224 (МН).
Приклад 14 4-(4-Метиленциклогексил)-1,3-бензолдіол
До перемішаного розчину трет-бутил-|ІЗ-ЦЧтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-(4- метиленциклогексил)фенокси|(ізопропіл)удиметилсилан (40мг) в тетрагідрофурані (2мл) при кімнатній температурі додавали фторид тетрабутиламонію (230мкл). Через 24 год. додавали фторид тетрабутиламонію (5Омкл), і через 2 год. розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розділяли між водою (20мл) і етилацетатом (20мл). Шари розділяли, і водний шар екстрагували з етилацетатом (2х20мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (510», етилацетат/петролейний етер, 2:3 об./о6.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (17мг, 90905). бн (СО8О0) 1.25 -1.40 (2Н, м), 1.75 -1.82 (2Н, м), 2.04 - 2.15 (2Н, м), 2.22 - 2.30 (2Н, м), 2.86 (1Н, тт), 3.20 (1Н, м), 4.50 (2Н, с), 6.10 - 6.16 (2Н, м), 6.72 (1Н, д); м/2 (Е5") 205 (МАН).
Приклад 15 цис / транс-4-І4-(Гідроксиметил)циклогексил|-1,3-бензолдіол цис / транс-І4-(2,4-БісЦЧтрет-бутилідиметил)силіл|окси)феніл)циклогексил|метанол (24мг) розчиняли в ТГФ (5мл), і додавали фторид тетрабутиламонію (0.12мл, 1.0М в ТГФ). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 15год. і потім розділяли між етилацетатом (20мл) і водою (2мл). Водну фазу екстрагували з етилацетатом (З3х2Омл), і об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі (20мл), сушили над безводним розчином сульфатом магнію, і концентрували іп масио. Очищенням флеш-колонковою хроматографією (5102 елююючи з етилацетат:петролейний етер, 1:1 об./об.) одержали бажану сполуку (7мг, 5990) у вигляді білої твердої речовини. он (СО8О0): 0.95 -1.06 (0.5Н, м), 1.24 -1.38 (0.5Н, м), 1.43 -1.60 (АН, м),
1.69 -1.83 (АН, м), 2.62 - 2.77 (1Н, м), 3.30 (1Н, д), 3.56 (1Н, д), 6.11-6.17 (2Н, м), 6.76-7.01 (1Н, м); м/2 (Е5) 281 (М-1 460).
Приклад 16 цис / транс-4-(4-Гідрокси-4-метилциклогексил)-1,3-бензолдіол цис/транс-4-(2,4-БісЦтранс-бутил(диметил)силіл|оксиуфеніл)-1-метилциклогексанол (29мг) розчиняли в
ТГФ (вмл), і однією порцією з перемішуванням додавали фторид тетрабутиламонію (0.14мл, 1.0М в ТГФ).
Одержаний розчин перемішували протягом 17год. і потім розділяли між етилацетатом (ЗОмл) і водою (5мл).
Водну фазу екстрагували з етилацетатом (2х10мл), і об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі (20 мл), сушили над безводним розчином сульфатом магнію, і концентрували іп масо. Очищення флеш- колонковою хроматографією (5і1О2 елююючи з етилацетат:петролейний етер, 1:19 об./о6. повільно збільшуючи полярність до 3:7 об./06.) з одержанням вказаного в заголовку продукту у вигляді окремих 1,4-цис (5мг, 3690) і 1,4-транс (Умг, 6495) діастероізомерів (білі тверді речовини). Цис ізомер: бн (СО3О0): 1.30 (ЗН, с), 1.50 - 1.66 (АН, м), 1.69 - 1.77 (4Н, м), 2.74 - 2.82 (1Н, м), 6.20 - 6.26 (2Н, м), 6.89 (1Н, д); м/2 (Е5) 281 (М - 1 60). Транс ізомер: бн (СОзО0): 1.22 (ЗН, с), 1.46 - 1.60 (4Н, м), 1.69 - 1.82 (АН, м), 2.75 (1 Н, тт), 6.22 - 6.26 (2Н, м), 6.93 (ІН, д); м/2 (Е5) 281 (М -1 -- 60).
Приклад 17 цис / транс - М - |4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексилІіацетамід
До круглодонної колби з магнітною мішалкою додавали цис / транс - М -(4 - (2, 4 -бісЦтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)циклогексиліацетамід (15мг, Зі'мкмоль), тетрагідрофуран (Змл) і фторид тетра-п-бутиламмонію (9Змкл, 9Змкмоль, 1.0М розчин в тетрагідрофурані). Одержаний розчин перемішували протягом З год. Додавали фторид тетра-п-бутиламмонію (9Омкл, 9О0мкмоль, 1.0М розчину в тетрагідрофурані), і розчин перемішували протягом наступних 64 год. Додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (Змл), і розчинники видаляли іп масо. Залишок розділяли між етилацетатом (20мл) і водою (5мл), і водний шар екстрагували з етилацетатом (З3хіОмл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (ІОмл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масиою. Очищенням флеш-колонковою хроматографією (5102, метанол / дихлорметан, 1:9, об./06.) одержували маслянисту тверду речовину (бмГ), яка була сумішшю ізомерів реакції ЯМР. Наступним очищенням за допомогою ВЕРХ одержали вказану в заголовку сполуку (0.5мг, 695) у вигляді суміші діастероіїзомерів і безбарвного масла, м/2 (Е5) 308 (М- 1160(ацетату; бн (СОзОБ) 1.41 (1Н, м), 1.57 (1Н, м), 1.70 (2Н, м), 1.83 (1Н, м), 1.87 (1Н, м), 1.93 (1Н, м), 1.96 (1.5Н, м), 2.04 (1.5Н, м), 2.05 (1Н, м), 2.82 (1Н, м), 3.72 (0.5Н, м), 4.14 (0.5Н, м), 6.28 (2Н, м), 6.92 (0.5Н, дд), 6.97 (0.5Н, дд).
Приклад 18
Оксим (ж)-О-метил-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону (5)-3-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексанон (22мг), гідрохлорид метоксиламіну (18мг) і ацетат натрію (18мг) нагрівали із зворотнім холодильником в етанолі. Після 6 год. додавали метоксиламін (Збмг) і ацетат натрію (Збмг), суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом наступної 1 год. Реакційну суміш випарювали іп масицо і залишок розділяли між етилацетатом (20мл) і водою (20мл). Водний шар екстрагували з етилацетатом (2х20мл), і об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо. Неочищений залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, 1:1 об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді суміші ізомерів (18мг, 72905). бн (СОзОБ) 1.5 - 2.2 (ВН, м, що перекривається), 2.42 (0.5Н, широкий д), 2.69 (0.5Н, широкий д), 2.92 (0.5Н, м), 3.06 (0.5Н, м), 3.24 - 3.38 (ІН, м), 3.81 (1.5Н, с), 3.88 (1.5Н, с), 5.42 (0.5Н, широкий с), 5.47 (0.5Н, широкий с), 6.28 - 6.42 (2Н, м, що перекривається), 6.86 (0.5Н, широкий с), 6.98 (1Н. м), 7.06 (0.5Н, широкий с); м/2 (Е5) 469 (2М-1).
Приклад 19 (5)-3-(2.4-Дигідроксифеніл)-1-метилциклогексанол
До розчину (5)-3-(2,4-дигідроксифеніл)уциклогексанону (20мг) в тетрагідрофурані (Змл) при 0"С в атомсфері аргону додавали хлорид метилмагнію (0.132мл 2295 вага/вага розчин в тетрагідрофурані). Після 1бгод. додавали крапельно розведену соляну кислоту (мл), і реакційну суміш розділяли між етилацетатом (5Омл) і насиченим розчином солі (5Хб0мл). Водний шар екстрагували з етилацетатом (2х5Омл), і об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо. Неочищений залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (6 мг, 2895).
Он (д4-МеОнН) 1.20 (ЗН, с), 1.22 - 1.39 (2Н, м, що перекривається), 1.46 (1Н, т), 1.54 - 1.87 (5Н, м, що перекривається), 3.22 (1Н, м), 6.19 -6.25 (2Н, м, що перекривається), 6.86 91Н, д); м/2 (Е5) 281 (Ма-60-Н).
Приклад 20
Оксим (5)-О-бензил-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону (5)-3-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексанон (ЗОмг), О-бензилгідрохлорид гідроксиламіну (46мг) і ацетат натрію (24мг) нагрівали із зворотнім холодильником в етанолі (Змл). Після 16 год. реакційну суміш випарювали іп масо і залишок розділяли між етилацетатом (5О0мл) і насиченим розчином солі (5бмл). Водний шар екстрагували з етил ацетатом (2х50мл), і об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо. Неочищений залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням суміші геометричних ізомерів вказаної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (12мг, 26905). он (а4-Меон) 1.42 - 2.06 (6Н, м, що перекривається), 2.12 (0.5Н, дт), 2.22 (0.5Н, т), 2.34 (0.5Н, м), 2.46 (0.5Н, м), 2.96 (ІН, м), 5.02 (2Н, с), 6.20 - 6.27 (2Н, м, що перекривається), 6.92 (1Н, м), 7.22 -7.34 (5Н, м, що перекривається); м/2 (Е5) 310 (М-Н).
Приклад 21
Оксим 3-(2,4-дигідроксифФфеніл)-2-цдциклопентенону 3-(2.4-Біс(метоксиметокси)феніл|-2-циклопентен-1-он (20 мг) нагрівали при 50"С в МеОнН (4мл), що містить кислотну йодообмінну смолу (100мг) протягом З год. Реакційну суміш фільтрували, і смолу промивали етилацетатом (20мл). Фільтрат концентрували іп масцо і залишок очищали флеш-колонковою хроматографією
(5іО», етилацетат/петролейний етер, 7:3 об./06.) з одержанням 3-(2,4-дигідроксифеніл)-2-циклопентен-1-ону (мг, 79905). 3-(2,4-Дигідроксифеніл)-2-циклопентен-1-он (бмг), гідрохлорид гідроксиламіну (3.Змг) і триетиламін (6б.бмкл) нагрівали в етанолі (Змл) із зворотнім холодильником протягом З год. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом (20мл) і водою (20мл). Водну фазу екстрагували з етилацетатом (1Омл), і об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі (1О0мл), сушили над сульфатом магнію, і концентрували іп масо. Неочищений залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (5105, етилацетат/петролейний етер, 1:1 об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини і головного ізомера (4мг, 6295). Інформація для головного ізомера: бн (а7-МеОнН) 2.74-2.77 (2Н, м), 2.96-2.99 (2Н, м), 6.34 (1Н, дд), 6.38 (1Н, д), 6.96 (1Н, т), 7.22 (1Н, д); м/2 (Е5) 204 (М-Н).
Приклад 22 (5)-3-(2.4-Дигідроксифеніл)циклопентанон (5)-3-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|циклопентанон (Змг) нагрівали при 50"С в МеонН (Змл), що містить кислотну йодообмінну смолу (0.1г) протягом З год. Реакційну суміш фільтрували, смолу промивали етилацетатом (20мл). Фільтрат концентрували іп масцо і залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (502, етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (3.8мг, 7095). бн (07-МеОнН) 2.52-2.13 (1Н, м), 2.26-2.48 (4Н, м, що перекривається), 2.53-2.60 (1Н, м), 3.55-3.61 (1Н, м), 6.29 (ІН, дд), 6.33 (1Н, д), 6.96 (1Н, д); м/2 (Е5Д)251 (М -- 60)-1).
Приклад 23
Оксим (5)-3-(2.4-Дигідроксифеніл)циклопентанону (5)-3-(2.4-Дигідроксифеніл)циклопентанон (5мг), гідрохлорид гідроксиламіну (2.7мг) і триетиламін (5.4мкМ) нагрівали в ЕН (4мл) із зворотнім холодильником протягом Згод. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом (20мл) і водою (20мл). Водну фазу екстрагували з етилацетатом (1Омл), і об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі (1О0мл), сушили над сульфатом магнію, і концентрували іп масио.
Неочищений залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, 4:1 об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини і суміші ізомерів (3.вмг, 7195). бн (0-МеонН) 1.80-1.93 (ІН, м, що перекривається), 2.05-2.20 (0.5Н, м), 2.39-2.55 (ЗН, м, що перекривається), 2.68-2.74 (1Н, м, що перекривається), 2.94 (0.5Н, широкий дд), 6.26-6.33 (2Н, м, що перекривається), 6.94 (0.5Н, д), 6.96 (0.5Н, д); м/2 (Е5) 266 ((М -- 60)-1у.
Приклад 24 24 цис - М - |4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексилі/ -1 - бутансульфонамід
До круглодонної колби з магнітною мішалкою завантаженої цис - 4 - (2, 4 -бісЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)уциклогексиламіном (15О0мг, 0.З4ммоль) і 1, 2-дихлоретаном (8мл) додавали триетиламін (9бмкл, 0.70ммоль) і хлорид п-бутилсульфонілу (55мкл, 0.40ммоль) при кімнатній температурі.
Додавали 4-диметиламінопіридин (3 кристали), суміш перемішували протягом 17 год. Додавали водний розчин гідроксиду натрію (15мл, 0.40М) і суміш перемішували протягом 10хв. Шари розділяли, водний шар екстрагували з дихлорметаном (15мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (15мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масио. Одержану тверду речовину потім розчиняли в тетрагідрофурані (1Омл) і оцтовій кислоті (0.15мл), потім додавали гідрат фториду тетра-п- бутиламмонію (З36бОмг, 1.4ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі одну годину, потім додавали етилацетат (10мл) і воду (15мл). Шари розділяли, водний шар екстрагували з етилацетатом (1Омл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (1О0мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масио залишаючи масло. Очищенням флеш-колонковою хроматографією (510О», етилацетат / петролейний етер, 1:10 потім 1:1, об./06.) одержали вказану в заголовку сполуку (40мг, 3590) у вигляді білої твердої речовини, м/2 (Е5) 326 (М - НУ); би (СОзОб) 0.95 (ЗН, т), 1.45 - 1.55 (2Н, м), 1.55 - 1.95 (1ОН, м), 2.80 - 2.90 (1 Н, м), 3.00 - 3.20 (2Н, м), 3.65 (1Н, м), 6.22 - 6.26 (2Н, м), 6.96 (1Н, д).
Приклад 25 транс - М - (4 - (2,4 - Дигідроксифеніл)циклогексил|метансульфонамід
До круглодонної колби з магнітною мішалкою додавали транс - М - (4 -(2, 4 -бісЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)уциклогексил|метансульфонамід (320мг, 0.57ммоль) і 1, 2-дихлоретан (50мл).
До перемішаного розчину додавали трифтороцтову кислоту (20мл) і воду (20мл). Перемішану реакційну суміш потім нагрівали із зворотнім холодильником протягом 18год., і потім охолоджували до кімнатної температури.
Додавали толуол (7Омл), розчинник видаляли іп масио. До залишку потім додавали метанол (50мл), і розчинник видаляли при зниженому тиску. Одержане масло очищали флеш-колонковою хроматографією (5іО», етилацетат / петролейний етер, 1:3, 1:2.потім 1:11 об./06.) з одержанням вказаного в заголовку продукту (115мг, 7195) у вигляді білої твердої речовини, м/2 (Е5) 286 (МаеН/); бн (СОзОЮ) 1.52 (4Н, м), 1.89 (2Н, м), 2.13 (2Н, м), 2.80 (1Н, м), 3.00 (ЗН, с), 3.28 (1Н, м), 6.27 (1Н, д), 6.29 (1Н, дд), 6.92 (11-1, д).
Приклад 26 цис - М -14 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил|метансульфонамід
До круглодонної колби з магнітною мішалкою додавали цис- М (4 - (2, 4 - біс(трет- бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)/уциклогексил|метансульфонамід (44мг, 10О0мкмоль) і 1, 2-дихлоретан (4мл).
До перемішаного розчину додавали хлорид метансульфонілу (1Омкл, 120мкмоль), триетиламін (28мкл), 200мкмоль) і три кристали ої 4-диметиламінопіридину. Реакційну суміш потім залишали перемішуватись протягом 17год. Реакційну суміш потім розділяли між водним розчином гідроксиду натрію (5мл, 0.2М), і дихлорметаном (5мл). Водну фазу екстрагували з дихлорметаном (2х5мл) і об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі (/мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масцо з одержанням гумоподібної речовини. Цю гумоподібу речовину розчиняли в дихлорметані (бмл), потім додавали у воду (Змл) і трифтороцтову кислоту (Змл), і суміш залишали перемішуватись протягом 17 год.
Реакційну суміш розводили толуолом (15мл) і розчинники видаляли іп масо. Додавали ще толуол (15 мл), і випарювали при зниженому тиску. Азеотронним видаленням залишку трифтороцтової кислоти, яке проводили з метанолом, одержали гумоподібну речовину (З8мг). Залишок розчиняли в дихлорметані (4.5мл) і метанолі
(4.5мл), потім додавали воду (Змл) і трифтороцтову кислоту (Змл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ба4год. Реакційну суміш розводили толуолом (15мл), і азеотронним видаленням залишку трифтороцтової кислоти, яке проводили з метанолом, одержували масло (28мг), яке очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат / петролейний етер, градієнтний елюент використовувався 1:3, 1:22, потім 1:1 об./о6.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1Змг, 8195) у вигляді білої твердої речовини, м/2 (Е5) 286 (МН); бн (СОзОБ) 1.71 (6Н, м), 1.90 (2Н, м), 2.87 (1Н, м), 3.00 (ЗН, с), 3.72 (1Н, м), 6.28 (1Н, д), 6.30 (1Н, дд), 7.01 (1Н, д).
Приклад 27 4 -|4 - (4- Гідроксифеніл)циклогексилі -1,3- бензолдіол
До круглодонної колби з магнітною мішалкою додавали трет-бутил(4 - (4 -2, 4 - біс(метоксиметокси)феніл|циклогексилуфенокси)диметилсилан (118мг, 0.24ммоль), метанол (1Омл) і смолу кислоти ЮОоуехте (500мг). Реакційну суміш нагрівали до температури кипіння протягом 5 год, потім охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через шар циліту, промиваючи етилацетатом. Фільтрат адсорбували на силікагелі і очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат / петролейний етер. 2:3. об./06.) з одержанням білої твердої речовини (44мг), яку очищали ВЕРХ. Вказану в заголовку сполуку виділяли у вигляді білої твердої речовини (12мг, 1790). м/2 (ЕБ)283 (М-НУ); бн (СОзОЮ) 1.52-1.96 (6Н,
М), 2.11 (2Н, м), 2.531 3.07 (1Н, м), 2.90 (1Н, м), 6.28 (2Н, м), 6.75 (2Н, м), 6.95 (1Н, м), 7.10 (1Н, м), 7.19 (1Н, м).
Приклад 28 цис / транс - Метил |4 - (2,4 - дигідроксифеніл)циклогексил|ацетат
До круглодонної колби з магнітною мішалкою додавали цис/транс - метил 34 - |24 - біс(метоксиметокси)феніл|циклогексил)іацетат (1.00г, 2.84ммоль) і метанол (20мл). Перемішаний розчин нагрівали до температури кипіння, і водну соляну кислоту (20мл, 1М) додавали в кратних пропорціях (4х5мл) через інтервали в 10хв. Після 2 год. реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (5Омл). Реакційну суміш заливали в роздільну воронку, що містила етилацетат (100мл) і воду (ЗОмл). Шари розділяли, водний шар екстрагували з етилацетатом (ЗхЗ3Омл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (20мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масио з одержанням білої твердої речовини. Очищенням флеш- колонковою хроматографією (510», етилацетат / петролейний етер, 12, об./06.) одержали вказану в заголовку сполуку (0.51г, 6995) у вигляді суміші діастероізомерів. м/2 (Е5) 265 (Ма-НУ); бн (СОзО0) 1.33-1.91 (9Н, м), 2.30 (2Н, м), 2.79 (1Н, м), 3.72 (ЗН, с), 6.28 (2Н, м), 6.95 (1Н, м).
Приклад 29 транс - Метил (4 -(2,4-дигідроксифеніл)циклогексил|ацетат цис / транс - Метил Ц|4 - (2, 4 - дигідроксифеніл)циклогексиліацетат (25мг) очищали шляхом ВЕРХ (ацетонітрил / вода, 30:70 - 80:20, 20хв. ізократична) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. т/24(Е5) 265 (МН); бн (СОзОЮ) 1.21 (2Н, м), 1.47 (2Н, м), 1.64 (1 Н, м), 1.88 (АН, м), 2.29 (2Н, д), 2.79 (1Н, м), 3.70 (ЗН, с), 6.28 (2Н, м), 6.92(1 Н, д).
Приклад 30 цис - Метил |4 - (2. 4 - дигідроксифеніл)циклогексил|ацетат цис / транс - Метил (4 - (2. 4 - дигідроксифеніл)циклогексиліацетат (25мг) очищали шляхом ВЕРХ (ацетонітрил / вода, 30:70 - 80:20, 20хв. ізократична) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. т/24(Е5) 265 (МАН); бн (СОзОЮ) 1.60-1.79 (8Н, м), 2.31 (1Н, м), 2.54 (2Н, д), 2.84 (1Н, м), 3.71 (ЗН, с), 6.27 (2Н, м), 6.95 (1Н, д).
Приклад 31 транс -14 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил|оцтова кислота
До округлодонної колби ємкістю 25мл, що містила транс - метил |(|4 - (2. 4 - дигідроксифеніл)циклогексил)ацетат (бОмг, 0.23ммоль) і воду (4мл), додавали гідроксид натрію (32мгГ, 0.78ммоль), розчин нагрівали до 40"С одну годину. Розчин заливали в роздільну воронку, що містила етилацетат (15мл) і воду (1Омл). До водного шару потім додавали водний розчин соляної кислоти (1Омл, 1.0М) і етилацетат (20мл). Шари розділяли, водний шар екстрагували з етилацетатом (3х1Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі (15мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масо з одержанням вказаної в заголовку сполуки (З4мг, 6095) у вигляді твердої речовини, т/2(Е5) 251 (МАН); бн (СОзОБ) 1.20 (2Н, м), 1.48 (2Н, м), 1.89 (АН, м), 2.25 (2Н, д), 2.81 (1Н, м), 6.27 (2Н, м), 6.91 (1Н, м).
Приклад 32 цис - |4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл|циклогексил|оцтова кислота
До округлодонної колби ємкістю 25мл, що містила цис - метил (|4 - (2, 4 - дигідроксифеніл)циклогексил|Іацетат (1О0мг, 0.038ммоль) і воду (4мл), додавали гідроксид натрію (5мг, 0.1Зммоль), і розчин нагрівали до 40"С одну годину. Розчин заливали в роздільну воронку, що містила етилацетат (15мл) і воду (1Омл). До водного шару потім додавали водний розчин соляної кислоти (1Омл, 1.0М) і етилацетат (20мл). Шари розділяли, водний шар екстрагували з етилацетатом (Зх1Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі (15мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масо з одержанням вказаної в заголовку сполуки (5мг, 5595) у вигляді твердої речовини, т/7 (Е5У 251 (МАН); бн (СОзОЮ) 1.61 - 1.77 (8Н, м), 2.30 (1Н, м), 2.49 (2Н. д), 2.84 (1Н, м), 6.27 (2Н, м), 6.96 (1Н, д).
Приклад 33 цис/гранс - |4 - (2,4 - Дигідроксифеніл)циклогексил|оцтова кислота
До круглодонної колби з магнітною мішалкою додавали (А - (2, 4 -дигідроксифеніл|циклогексиліденюцтову кислоту (50мг, 0.20ммоль) і етанол (15мл). До перемішаного розчину додавали паладій (каталітичну кількість, 1095 на активованому вугіллі) однією порцією. Реакційний розчинник видаляли, потім розміщували в атмосфері водню. Ці дії повторювали десять разів і потім перемішували протягом 17 год. в атмосфері водню при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували через шар циліту, промиваючи етанолом. Розчинник видаляли іп масцо з одержанням вказаної в заголовку сполуки (50мг, 100905) у вигляді блідо-жовтого масла, м/7 (Е5У 251 (МАН); бн (СОзОЮ) 1.33 -1.91 (9Н, м), 2.30 (2Н, м), 2.81 (1Н, м), 6.28 (2Н, м), 6.94 (1Н, м).
Приклад 34 цис / транс - |4-(2, 4-Дигідроксифеніл)циклогексил|іацетонітрил
До круглодонної колби Кк! магнітною мішалкою додавали чА-2, 4- біс(метоксиметокси)феніл|циклогексилідензацетонітрил (408мг, 1.3ммоль) і метанол (20мл). Одержаний розчин нагрівали до температури кипіння і додавали водний розчин соляної кислоти (20мл, 1.0М). Розчин нагрівали одну годину, потім охолоджували і додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (50мл).
Суміш розділяли між етилацетатом (10О0мл) і водою (20мл), водний шар екстрагували з етилацетатом (2х20мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (20мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масио з одержанням масла. До круглодонної колби ємкістю 50мл з магнітною мішалкою додавали неочищений 1(|4-(2. 4-дигідроксифеніл)циклогексиліденіацетонітрил (розр. 224Амг, 0.98ммоль) і етанол (15мл). До перемішаного розчину додавали паладій (каталітичну кількість, 1095 на активованому вугіллі) однією порцією. Реакційний розчинник видаляли, потім розміщували в атмосфері водню. Цей процес повторювали 10 разів, перед тим як залишити реакційну суміш в атмосфері водню. Сильне перемішування продовжувалось протягом 17год., потім реакційну суміш фільтрували через целіт промиваючи метанолом. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (5іО», етилацетат/ петролейний етер, 1:11, об./06.), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (226мг, 80905 через 2 стадії) у вигляді безбарвного масла, м/2 (Е5) 232 (МН); бн (СОзОБ) 1.31 (1Н, м), 1.52 (1Н, м), 1.67 (ІН, м), 1.77 (0.5Н, м), 1.83 (1Н, м), 1.92 (2Н, м), 1.98 (2Н, м), 2.22 (0.5Н), 2.44 і 2.67 (2Н, д), 2.84 (1Н, м), 6.28 (2Н, м), 6.96 (1Н, м).
Приклад 35
Гідрохлорид цис/гтранс-4- (4-(-2-Аміноетил)циклогексил|-1,3-бензолдіолу
Цис/транс - (|4-(2, 4-дигідроксифеніл)циклогексил|іацетонітрил (214мг, 0.95ммоль), етанол (25мл) і хлороформ (мл) розміщували в бомбу і додавали оксид платіни (ІМ) (25мг, 0.11ммоль). Бомбу розміщували в пристрій для гідрування, що знаходився під високим тиском, і зтрушували протягом 4 год. при розр. 5Оофунт/дюйм в атмосфері водню. Реакційну суміш фільтрували через шар циліту, промиваючи метанолом (ЗОмл). Розчинники видаляли іп масо, залишок промивали етилацетатом (Зх1Омл) для одержання вказаної в заголовку сполуки (161мг, 6495) у вигляді жовтого масла, м/2 (Е5) 236 (МН); бн (СОзОб) 1.08 - 1.93 (11Н, м), 2.19 і 2.97 (1Н, м), 2.99 (2Н, м), 6.22 (2Н, м), 6.88 (1Н, м).
Приклад 36 (5)-4-(3,3-Дифторциклогексил)-1,3-бензолдюл
Суміші (5)-1-(3,3-дифторциклогексил)-2,4-біс(метоксиметокси)бензолу (ЗОмг), метанолу (2мл) і кислотної йодообмінноої смоли (200мг) нагрівали із зворотнім холодильником протягом 4год. Реакційну суміш фільтрували, смолу промивали метанолом. Об'єднаний фільтрат і промивні води випарювали іп масио, і неочищений залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (5мг, 23905). он (СОзОбЮ) 1.2-2.2 (8Н, м), 3.08 (1 Н, м), 6.23 - 6.27 (2Н, м), 6.87 (1Н, д); м/2 (Е5) 287(М-1АсОН).
Приклад 37 (5)-3-(2.4-Дигідроксифеніл)циклогексанкарбоксамід (5)-3-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|циклогексанкарбоксамід (22мг), метанол (2мл) і кислотну йодообмінну смолу (300мг) нагрівали до кипіння протягом 5Бгод. Реакційну суміш фільтрували, смолу промивали метанолом. Об'єднаний фільтрат і промивні води випарювали іп масо, і неочищений залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (5мг, 31905).
Он (СОзО0) 1.45 -1.82 (6Н, м), 2.07 -2.19 (2Н, м), 2.62 - 2.69 (1Н, м), 3.00 - 3.09 (1Н, м), 6.20 -6.28 (2Н, м), 6.89 (ІН, д); м/2 (Е5) 236 (МАН).
Приклад 38 (5)-3-(2,4-Дигідроксифеніл)-М-гідроксициклогексанкарбоксамід (5)-3-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|циклогексилуметанол (25мг), метанол (2мл) і кислотну йодообмінну смолу (З00мг) нагрівали із зворотнім холодильником протягом 4год. Реакційну суміш фільтрували, смолу промивали метанолом. Об'єднаний фільтрат і промивні води випарювали іп масцо, і неочищений залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (5мг, 2795). бн (СОзОБЮ) 1.28 - 2.40 (8Н, м), 2.08 - 2.20 (0.5Н, м), 2.78 - 2.94 (1Н, м), 3.60 - 3.72 (2Н, м), 6.20 - 6.28 (2Н, м), 6.80 - 6.90 (1 Н, м); м/2 (ЕБ) 250 (М-Н).
Приклад 39 (5)-3-(2,4-Дигідроксифеніл)-М-етилциклогексанкарбоксамід (5)-3-(2.4-Біс(метоксиметокси)феніл|-М-етилциклогексанкарбоксамід (25мг), метанол (2мл) і кислотну йодообмінну смолу (300мг) нагрівали до кипіння протягом 4год. Реакційну суміш фільтрували, і смолу промивали метанолом. Об'єднаний фільтрат і промивні води випарювали іп масцо, і неочищений залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (2мгГг, 1295). бн (СОзОб) 1.80 (ЗН, т), 1.30 -1.60 (АН, м), 1.74 -1.94 (АН, м), 2.26 - 2.36 (1Н, м), 2.82 - 2.92 (1Н, м), 3.16 (2Н, кв), 6.21 - 6.26 (2Н, м), 6.88 (1Н, д); м/2 (Е5) 264 (МН).
Приклад 40 (5)-4-ІЗ-Гідрокси-3-(гідроксиметил)циклогексилі-1.3-бензолдіол (5)-3-(2,4-Біс(метоксиметокси)феніл|-1. -«гідроксиметил)циклогексанон (29мг), метанол (2мл) і кислотну йодообмінну смолу (300мг) нагрівали із зворотнім холодильником протягом З год. Реакційну суміш фільтрували, і смолу промивали метанолом. Об'єднаний фільтрат і промивні води випарювали іп масио, і неочищений залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини кремового кольору (5мг. 2490). бн (СОзОЮ) 1.20-2.00 (8Н, м), 2.89 (1Н, тт), 3.61 (1Н, д), 3.69 (ІН, д), 6.20 -6.26 (2Н, м), 6.90 (1Н, д); м/2 (Е5) 237 (М-Н).
Приклад 41 (ж5)-М-І3-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексил|ацетамід (5)-М-(3-(2,4-біс(метоксиметокси)феніл|циклогексиліацетамід (20мг), метанол (2мл) і кислотну йодообмінну смолу (300 мг) нагрівали із зворотнім холодильником протягом Згод. Реакційну суміш фільтрували, смолу промивали метанолом. Об'єднаний фільтрат і промивні води випарювали іп масцо, і неочищений залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (5мг, 3495). бн (СОзО00) 1.10 - 2.00 (11Н, м), 2.90 (0.ЗН, тт), 3.08 (0.7Н, тт), 3.70 - 3.80 (0.ЗН, м), 4.16 (0.7Н, м), 6.20 - 6.26 (2Н, м), 6.84 -6.90 (1 Н, м); м/2 (ЕБ) 250 (МАН).
Приклад 42 транс-4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексил) 4-(диметиламіно)бензоат
Суміш // транс-4-(2,4-бісЦтрет-бутилідиметил)силіл|окси)феніл)циклогексил о 4-(диметиламіно)бензоату (18мг), метанолу (5мл) і смолу фториду Атрегпувзі (0.5г) перемішували при кімнатній температурі протягом 24год. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат випарювали іп масио. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, 2:3 об./об.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (8мг, 73905). бн (СОз3О0) 1.56 -1.70 (4Н, м), 1.88 -1.94 (2Н, м), 2.16 - 2.20 (2Н, м), 2.80 - 2.90 (1Н, м), 3.00 (ВН, с), 6.20 - 2.26 (2Н, м), 6.70 (2Н, д), 6.92 (1Н, д), 7.62 (2Н, д); м/2 (Е5) 356 (МАН).
Приклад 43 цис / транс - 4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексанкарбонова кислота
Фторид тетрабутиламонію (0.12мл) додавали до перемішаного розчину /-4-(2,4-біс(трет- бутил(диметил)силіл|оксиїфеніл)циклогексанкарбонової кислоти (22мг) в тетрагідрофурані (1мл) при кімнатній температурі в атомсфері аргону. Після 24 год. реакційну суміш розділяли між етилацетатом (ЗОмл) і водою (30 мл). Шари розділяли, водний шар екстрагували з етилацетатом (2х3Омл). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (502, етилацетат/петролейний етер, 7:1 об./06б., «195 оцтова кислота) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді оранжевої твердої речовини (10мг, 8995). бн (СОзОб) 1.40 - 1.65 (АН, м), 1.88 - 1.95 (2Н, м), 2.06 - 2.14 (2Н, м), 2.35 (1Н, тт), 2.82 (1Н, тт), 6.25 - 6.30 (2Н, м), 6.90 (1Н, д): м/2 (Е5) 235 (М-Н).
Приклад 44 транс-4-(2.4-Дигідроксифеніл)уциклогексилетилкарбамат
Суміш / транс-4-(2,4-бісс(трет- бутил(ідиметил)силіл)окси)феніл) циклогексилетилкарбамату (18мГг), метанолу (1Омл) і смолу фториду Атрепузі (0.3г) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год.
Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат випарювали іп масио. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, 1:3 об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (24мг, 8795). бє (208300) 1.10 (ЗН, т), 1.40 -1.60 (АН, м), 1.80 - 1.90 (2Н, м), 2.00 - 2.10 (2Н, м), 2.72 - 2.80 (1Н, м). 3.10 (2Н, т), 4.50 - 4.60 (1Н, м), 6.20 - 6.26 (2Н, м), 6.88 (1Н, д); м/2 (Е5) 280 (МАН).
Приклад 45 транс-4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексил циклогексилкарбамат
Суміш транс-4-(2,4-бісЦтрет-бутилідиметил)силіл|окси)феніл)циклогексил циклогексилкарбамату (28мг), метанолу (1Омл) і смолу фториду Атбрепуві (0.3г) перемішували при кімнатній температурі протягом 72год. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат випарювали іп масо. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, 1:3 об./06.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (бмг, 3695); бн (СОзО0) 1.10-2.12 (18Н, м), 2.70- 2.82 (1Н, м), 4.46 - 4.60 (1Н, м), 6.18 - 6.30 (2Н, м), 6.80 -6.92 (1Н, м); м/2 (Е5) 334 (МАН).
Загальна методика одержання для прикладів 46-53
Круглодонну колбу з магнітною мішалкою завантажували транс-4-(2,4-дигідроксифеніл)уциклогексанолом (208мг, тммоль). дихлорметаном (20мл), триетиламіном (1.4мл, 1Оммоль) і 4-диметиламінопіридином (каталітична кількість). Колбу очищали аргоном, і крапельно з перемішуванням додавали придатний хлорангідрид кислоти (5ммоль). Реакційну суміш потім відставляли на 24год. Реакційну суміш потім розводили дихлорметаном (20мл), і промивали послідовно соляною кислотою (10мл 2М водного розчину), насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (10мл), насиченим розчином солі (1О0мл), сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо. Одержаний залишок суспендували в суміші тетрагідрофурану (20мл) і метанолу (5мл), і додавали карбонат цезію (685мг, 2.1ммоль) у воді (5мл). Реакційну суміш нагрівли при 507С поки аналіз ТШХ не вказав на повне перетворення у вказану в заголовку сполуку. Реакційний розчин концентрували до, приблизно, чверті від його об'єму, розводили водою (10мл), і екстрагували з етилацетатом (Зх1Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом магнію і випарювали іп масо. Залишок очищали за допомогою флеш-колонкової хроматографії (5105, етилацетат/петролейний етер).
Приклад 46 транс - 4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексил 4-трет-бутилбензоат
Вказану в заголовку сполуку виділяли у вигляді масла (180мг, 4995) як описано у наведеній вище загальній методиці. бн (02-МеонН) 1.34(9Н, с), 1.54-1.71 (4Н, м), 1.87-1.94 (2Н, м), 2.14 - 2.21 (2Н, м), 2.86 (1Н, м), 4.95 (1Н, м), 6.24 (1Н, дд), 6.27 (1Н, д), 6.91 (1Н, д), 7.50 (2Н, д), 7.94 (2Н, д); м/2 (Е5) 369 (МАН).
Приклад 47 транс-4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексил 4-фторбензоат
Вказану в заголовку сполуку виділяли у вигляді білої твердої речовини (13З3мг, 4095) як описано у наведеній вище загальній методиці. бн (0-Меон) 1.54 - 1.72 (4Н, м), 1.86-1.95 (2Н, м), 2.13 - 2.20 (2Н, м), 2.86 (ІН, м), 4.96 (1Н, м), 6.24 (1Н, дд), 6.26 (1Н, д), 6.91 (1Н, д), 7.18 (2Н, м), 8.06 (2Н, м); м/2 (Е5) 331 (МН).
Приклад 48 транс -4-(2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 4 - трифторметилбензоат
Вказану в заголовку сполуку виділяли у вигляді білої твердої речовини (261мг, 6995) як описано у наведеній вище загальній методиці. бн (0-Меон) 1.54 - 1.74 (4Н, м), 1.88 -1.96 (2Н, м), 2.16 - 2.24 (2Н, м), 2.88 (ІН, м), 5.01 (1Н, м), 6.25 (1Н, дд), 6.28 (1Н, д), 6.91 (1Н, д), 7.79 (2Н, м), 8.17 (2Н, м); м/2 (Е5) 381 (МН).
Приклад 49 транс -4 - (2,4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 4 - метоксибензоат
Вказану в заголовку сполуку виділяли у вигляді білої твердої речовини (248мг, 7390) як описано у наведеній вище загальній методиці. бн (02-МеОнН) 1.54 - 1.74 (АН, м), 1.88 -1.96 (2Н, м), 2.16 - 2.24 (2Н, м), 2.88 (ІН, м), 5.01 (1Н, м), 6.25 (1Н, дд), 6.28 (1Н, д), 6.91 (1Н, д), 7.79 (2Н, м), 8.17 (2Н, м); м/2 (Е5 381 (Ману.
Приклад 50 транс - 4 - (2, 4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 4 - метилбензоат
Вказану в заголовку сполуку виділяли у вигляді білої твердої речовини (75мг, 23905) як описано у наведеній вище загальній методиці. бн (0-МеонН) 1.53-1.75 (АН, м), 1.89 - 1.96 (2Н, м), 2.12 - 2.23 (2Н, м), 2.40 (ЗН, с), 2.86 (1Н, м), 4.98 (1Н, м), 6.25 (2Н, м), 6.92 (1Н, д), 7.25 (2Н, м), 7.90 (2Н, м); м/2 (Е5) 653 (2МН).
Приклад 51 транс - 4 - (2,4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 4 - хлорбензоат
Вказану в заголовку сполуку виділяли у вигляді білої твердої речовини (230мг, 6795) як описано у наведеній вище загальній методиці. бн (02-МеонН) 1.54 - 1.75(4Н, м), 1.88 -1.97 (2Н, м), 2.15 - 2.24 (2Н, м), 2.87 (ІН, м), 4.98 (1Н, м), 6.22 - 6.29 (2Н, м), 6.92 (1Н, д), 7.49 (2Н, д), 8.00 (2Н, д): м/2 (Е5) 347 (МАН).
Приклад 52 транс - 4 - (2,4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 3,4 - диметилбензоат
Вказану в заголовку сполуку виділяли у вигляді білої твердої речовини (84мг, 25905) як описано у наведеній вище загальній методиці. бн (42-МеОнН) 1.55 - 1.72 (4Н, м). 1.88 -1.95 (2Н, м), 2.14 - 2.21 (2Н, м), 2.32 (ЗН, с), 2.33 (ЗН, с), 2.85 (1Н, м), 4.95 (1Н, м), 6.22 -6.28 (2Н, м), 6.92 (1Н, д), 7.21 (1Н, д), 7.75 (1Н, д), 7.79 (1Н, с); м/2 (Е5)У 341 (МАН).
Приклад 53 транс - 4 - (2,4 - Дигідроксифеніл)циклогексил 3,4 - дихлорбензоат
Вказану в заголовку сполуку виділяли у вигляді білої твердої речовини (304мг, 8095) як описано у наведеній вище загальній методиці. бн (02-МеОнН) 1.56 - 1.78 (АН, м), 1.86 -1.98 (2Н, м), 2.12 - 2.23 (2Н, м), 2.84 (ІН, м), 4.99 (1Н, м), 6.20 - 6.30 (2Н, м), 6.92 (1Н, д), 7.64 (1Н, д), 7.92 (1Н, д), 8.12 (1Н, с); м/2 (Е5) 379 (М-Н).
Приклад 54 транс-4-І4--Фенілсульфаніл)циклогексил/)|-1,3-бензолдіол
Круглодонну колбу, яка містить тіофенол (ЗОмкл, 0.29ммоль), фторид цезію (44мг, 0.29ммоль) і М,М- диметилформамід (Змл) нагрівали при 40"С одну годину. До цієї суміші додавали цис - 4-(2,4-бісЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)феніл)уциклогексил метансульфонат (100мг, 0.19ммоль) в М,М-диметилформаміді (Імл), і реакційну суміш перемішували при 50"С протягом 18 год. Реакційну суміш заливали в насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (1Омл) і екстрагували з етилацетатом (3х20мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі (1Омл), сушили над сульфатом магнію і концентрували іп масо. Очищенням флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, 1:3) одержали вказану в заголовку сполуку (23мг, 40905) у вигляді не зовсім білої твердої речовинию. бн (42-МеОнН) 1.40 - 1.57 (АН, м), 1.82 -1.90 (2Н, м), 2.04-2.16 (2Н, м), 2.80 (1Н, м), 3.13 (1Н, м), 6.19 - 6.28 (2Н, м), 6.88 (1Н, д), 7.23 (1Н,
М), 7.30 (2Н, м), 7.40 (2Н, м); м/2 (Е5) 301 (МАН).
Приклад 55 транс -4-(4 - (фенілсульфоніл)циклогексилі -1,3- бензолдіол
Круглодонну колбу, яка містить транс-4-(4--фенілсульфаніл)циклогексил|-1,3-бензолдіол (18мг, 0.0бммоль) і дихлорметан (2мл) охолоджували до 0"С, і додавали з перемішуванням мета-хлорпербензойну кислоту (50- 6096, 41мг, 0.24ммоль). Після ЗОхв. при тій же температурі реакційну суміш заливали в насичений розчин тіосульфату натрію (5мл), і розділлли між насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (1Омл) і дихлорметаном (1Омл). Водну фазу екстрагували з дихлорметаном (2х10мл), і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом магнію і концентрували іп масою. Очищенням флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер, 30:70) одержали вказану в заголовку сполуку (бмг. 3095) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. бн (42-МеОН) 1.40-1.62(4Н, м), 1.88-1.95 (2Н, м), 2.05-2.13 (2Н, м), 2.72 (1Н, м), 3.18 (1Н, м), 6.08 - 6.13 (2Н, м), 6.82 (1Н, д), 7.64 (2Н, м), 7.75 (1Н, м), 7.90 (2Н, м); м/2 (Е5Б) 333 (МАН).
Приклад 56
І4-(2,4-Дигідроксифеніл)циклогексил|метил пропіонат
Суміш І4-(2,4-Біс((трет-бутил(диметил)силіл|оксиуфеніл)циклогексил)метил пропіонату (110мг), метанолу (ІОмл) і смолу фториду Атбрегпіувзі (0.4г) перемішували при кімнатній температурі протягом 72год. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат випарювали іп масио. Залишок очищали флеш-колонковою хроматографією (5іО», етилацетат/петролейний етер, 1:2 об./об.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини кремового кольору і суміші діастероізомерів (44мг, 73905). бн (СОСІз) 1.17 (ЗН, т), 1.38 - 2.14 (9Н, м), 2.34 - 2.40 (2Н, кв), 2.64 - 2.80 (1Н, м), 3.96 (0.6Н, д), 4.20 (0.4Н, д), 5.10 - 5.24 (2Н, м), 6.28 - 6.33 (1Н, м), 6.36- 6.40 (1Н, м), 6.98 (1Н, дд); м/2 (Е5) 279 (МН).
Приклади 57 і 58
Діастероізомери етил 4 - (2, 4- дигідроксифеніл) -1 -гідроксийиклогексанкарбоксилату
Розчин оізомера оетил 4 - (2, 4 - бісПтрет - бутил(диметил)силіл|оксиуфеніл)у - 1 я- гідроксициклогексанкарбоксилату (25мг, 0.05ммоль) в метанолі (2мл) швидко перемішували з Атрепувзі А-26
(100мг) протягом 18 год. Після цього часу реакційну суміш фільтрували. Смолу потім швидко перемішували одну годину в розчині метанолу (2мл) і крижаної оцтової кислоти (5 крапель). Реакційну суміш фільтрували, і об'єднані фільтрати концентрували іп масо. Очищенням флеш-колонковою хроматографією (5105, етилацетат/петролейний етер, 21) одержали вказану в заголовку сполуку (З мг, 21905) у вигляді білої твердої речовини. бн (0'-Меон) 1.29 (ЗН, т), 1.61 -1.69 (2Н, м), 1.73-1.98 (6Н, м), 2-81 -2-90 (1Н, м), 4.18 (2Н, кв), 6.21 - 6.27 (2Н, м), 6.91 (1Н, д); м/2 (Е5) 279 (М-Н).
Розчин іншого ізомера етил 4 - (2, 4 - бісЦПтрет - бутил(диметил)силіл|оксиї)феніл) -1 - гідроксициклогексанкарбоксилату (25мг, 0.05ммоль) в метанолі (2мл) швидко перемішували з Атрепувзі А-26 (100мг) протягом 18 год. Після цього часу реакційну суміш фільтрували. Смолу потім швидко перемішували одну годину в розчині метанолу (2мл) і крижаної оцтової кислоти (5 крапель). Реакційну суміш фільтрували, і об'єднані фільтрати концентрували іп масо. Очищенням флеш-колонковою хроматографією (5105, етилацетат/петролейний етер, 2:11) одержали вказану в заголовку сполуку (5мг. 3490) у вигляді білої твердої речовини. бн (0-МеонН) 1.22 (ЗН, т), 1.40 - 1.54 (4Н, м), 1.63 - 1-74 (2Н, м), 2.18-2.25 (2Н, м), 2.68-2.78 (1Н, м), 4.14 (2Н, кв), 6.11 (1Н, дд), 6.15 (1Н, д), 6.71 (1Н,д); м/д(«ЕвБ)279(М-Н).
Приклад 59
Цис / транс - 4 - ГА - (гідроксиаміно)циклогексил/|-1,3. бензолдіол
До перемішаного розчину оксиму 4 - (2,4 - дигідроксифеніл)циклогексанону (9Омг, 0.41ммоль) в оцтовій кислоті (Змл) додавали ціаноборгідрид натрію (28мг, 0.45ммоль) однією порцією. Після перемішування протягом 16бгод. додавали наступну порцію ціаноборгідриду натрію (28мг), і перемішування продовжувалось протягом наступних 48год. Реакційну суміш заливали в суміш води (Змл) і етилацетату (25мл), і перемішували протягом ЗОхв. Розчин розділяли, водний шар екстрагували з етилацетатом (5х1Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі (15мл), сушили над сульфатом магнію і концентрували іп масо. Очищенням ВЕРХ одержали вказану в заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (б2мг, 6895). он (СОзОЮ) 1.57 -1.77 (ЗН, м), 1.78 -1.84 (1Н, м), 1.90 - 2.09 (2Н, м), 2.27 - 2.12 (2Н, м), 2.87 (0.6 Н, м), 3.03 (0.4Н, м), 3.58 (0.4Н, м), 3.68 (0.6Н, м), 6.25 - 6.32 (2Н, м), 6.92 (0.6Н, д), 6.99 (0.4Н. д), м/2 (Е5") 222 (М-Н).
Приклад 60
Транс - 4 -44. - (метоксиаміно)циклогексил|)-1, 3, бензолдіол
До перемішаного розчину оксиму О-метил-4 -(2, 4 - дигідроксифеніл)циклогексанону (18мг, 0.07бммоль) в оцтовій кислоті (1мл) додавали ціаноборгідрид натрію (25мг, 0.4ммоль) однією порцією. Після перемішування протягом ночі реакційну суміш розділяли між водою (1Омл) і етилацетатом (1О0мл). Водний шар екстрагували з етилацетатом (1Омл), і об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію (ІОмл), сушили над сульфатом магнію і концентрували іп масо. Очищенням флеш-колонковою хроматографією (5102, етилацетат/петролейний етер 2:3) одержали вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини (12мг, 6695). бн (СОСІв) 1.13-1.26 (2Н, м), 1.30 -1.45 (2Н, м), 1.80 -1.89 (2Н, м), 1.90 - 2.00 (2Н, м), 2.68 - 2.78 (1Н, м), 2.80 - 2.90 (1Н, м), З - 49 (ЗН, с), 6.19 (1Н, д), 6.24 (1Н, дд), 6.86 (1Н, д); м/2 (Е5) 279 (МНАСНІСМ)
Усі патенти, патентні заявки і публікації об'єднані тут у якості посилань. Даний винахід не повинен обмежуватись описаними у цьому документі конкретними втіленнями, які наводились тут у якості ілюстрацій до окремих аспектів цього винаходу, причому функціонально відповідні способи і компоненти також знаходяться у межах цього винаходу. Звичайно, фахівцям у цій галузі з опису будуть очевидні різні модифікації винаходу окрім наведених і описаних тут. Передбачається, що такі модифікації також знаходяться у межах доданої формули винаходу.

Claims (64)

1. Сполука формули І: в' он он або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: В' є (Сз-Св)циклоалкільним кільцем або (С5-Св)циклоалкенільним кільцем, де або циклоалкільне кільце або циклоалкенільне кільце заміщене від одного до трьох замісниками незалежно вибраними з групи, що складається з ціано; гало; (С1і-Св)алкілу; арилу; (С2-Се)гетероциклоалкілу; (Сг2-Се)гетероарилу; арил(Сі1- Св)алкіл-; -0; -СНО(С1-Св)алкілу; аміно; гідрокси; (С1-Св)алкокси; арил(С1-Св)алкокси-; (С1-Св)ацилу; (Сі- Св)алкіламіно-; арил(Сі-Св)акіламіно-; аміно(С1і-Св)алкіл-;. (С1-Св)алкокси-СО-МН-; (С1-Св)акіламіно-СО-; (Со- Св)алкенілу; (С2-Св)алкінілу; гідроксі(С1і-Св)алкіл-; (С1-Св)алкоксі(С1-Св)алкіл-; (С1-Св)ацилоксі(С1-Св)алкіл-; нітро; ціано(С1-Св)алкіл-; гало(С1-Св)алкіл-; нітро(С1-Св)алкіл-; трифторметилу; трифторметил(С1-Св)алкіл-; (Сі-Св)дациламіно-; (С1-Св)ациламіно(С1і-Св)алкіл-; (С1-Св)алкоксі(С1і-Св)ациламіно-; аміно(С1-Св)ацил-; аміно(С1-Св)ацил(С1-Св)алкіл-; (С1-Св)алкіламіно(С1-Св)ацил-; ((С1-Сє) алкіл)гаміно(С1-Св)ацил-; -СО282;. -(С1- Св)алкіл-СО»В2;. -С(О)М(В2)2. -(С1-Св)алкіл-С(О)М(В2)»; В2ОМ-;. В2ОМ-(С1-Св)алкіл-;. ВгОМ-СВУ(Сі-Св)алкіл-; - МАО); -(С1-Св)алкіл-МАХОВ2); -С(ОХМА?ОВ2); -(С1-Св)далкіл-С(ОХМА?ОВ2); -5(0)т8?; де кожний 2 незалежно вибирають з водню, (С1-Св)алкілу, арилу, або арил(С1-Св)алкіл-; ВЗС(О)О-, де ЕЗ являє собою (Сі1- Св)алкіл, арил або арил(С1і-Св)алкіл-;. ВЗС(О)0-(С1-Св)алкіл-;. ВЯВЗМ-С(0)0-; ВАМ (0)2-;. В'ВРМ5(О)4(Ст1- Св)алкіл-; В'(О)282М-; В'(О)28?М(Сі-Св)алкіл-; де т є 0, 1 або 2, і В" та ЕЕ» кожний незалежно вибирають з водню або (Сі-Св)алкілу; -С(-МАЗ(М(А)2); або -(С1-Св)алкіл-С(-МАЄХМ(А)26), де З являє собою ОК: або Кг, де В? має зазначене вище значення; при умові, що циклоалкенільне кільце не є ароматичним; при умові, що В! повинен бути заміщений принаймні одним ВЗС(0)-О-(С1-Св)алкіл-, ВРОМ- В2ОМ-(Сі-Св)алкіл- з ВгОМ-СВ(Сі1-Св)алкіл-, -МА?(ОВ2), В'А?М5(О2-,. В'ЯРМ5(О)2(С1-Св)алкіл-, В'5(О)28?М- або. В5(О)2АРМ(СІ1- Св)алкіл-; при умові, якщо Е! заміщений лише одним В2ОМ-, В2 не є воднем.
2. Сполука за пунктом 1, в якій В' є циклогексильним або циклогексенільним кільцем, заміщеним у 3- або 4-положенні, або циклопентильним або циклопентенільним кільцем, заміщеним у З-положенні.
3. Сполука за пунктом 1, в якій Е! є монозаміщеним.
4. Сполука за пунктом 1, в якій Е! є двозаміщеним.
5. Сполука за пунктом 1, в якій ВЕ! заміщений принаймні одним ЕЗС(О)О- або ЕЗС(ОО-(Сі1-Св)алкіл-.
б. Сполука за пунктом 1, в якій КЕ! заміщений принаймні одним К2ОМ-, В?ОМ-(С1-Св)алкіл- або АгОМ-СВУ(Сі-Св)алкілом.
7. Сполука за пунктом 1, в якій В! заміщений принаймні одним -МВ2(ОВ2).
8. Сполука за пунктом 1, в якій ЕВ! заміщений принаймні одним ВУВЗМ5(О)2-, В'ВРМ5(0)2(С1-Св)алкіл-, В5(0)289М- або В25(0)285М(Сі1-Св)алкіл-.
9. Сполука за пунктом 1, в якій Е' заміщений принаймні одним В75(0)285М- або В/5(О)2АРМ(СІ1- Св)алкіл-.
10, Сполука за пунктом 1, в якій Б' є (Сз-Св)циклоалкільним кільцем або (С5-Св)уциклоалкенільним кільцем, в якій або циклоалкільне кільце, або циклоалкенільне кільце заміщене одним ЗС(О)О-(Сі-Св)алкіл-, ВгОМ-, В?ОМ-(С1-Св)алкіл-, В2ОМ-СВУ(Сі-Св)алкіл-, -МАОВ2), В'АяМ5(О)2-, В'ВРМ5(О)(Сі-Св)алкіл-, В'5(0)282М- або В" 5(0)28?М(Сі-Св)алкіл-.
11. Сполука за пунктом 10, в якій ЕЕ" є (Сз-Св)циклоалкільним кільцем або (С5-Св)циклоалкенільним кільцем, в якій або циклоалкільне кільце, або циклоалкенільне кільце заміщене одним ЕЗС(О0)0-(С1-Св)алкіл-, ВгОМ: або В/5(0)285М-.
12. Сполука за пунктом 10, в якій Е' заміщений ЕЗС(О)0-(С1-Св)алкіл-.
13. Сполука за пунктом 10, в якій В' заміщений В?ОМ-, В?ОМ-(С1-Св)алкіл- або ВгОМ-СВА(Сі- Св)алкіл-,
14. Сполука за пунктом 10, в якій Е! заміщений Б2ОМ-.
15. Сполука за пунктом 10, в якій Е! заміщений -МА(ОВЗ).
16. Сполука за пунктом 10, в якій Е! заміщений КУА»М5(О)2-, ВАМ (О)2(С1-Св)алкіл-, Н'5(О)28УМ- або КЕ" 5(0)28УМ(Сі1-Св)алкіл-.
17. Сполука за пунктом 1, в якій Е! заміщений Е"5(О)285М- або В5(О)2А»М(Сі-Св)алкіл-.
18. Сполука за пунктом 1, в якій (Со-Се)гетероциклоалкільний замісник є групою формули: ХХ -М 7 Мч / (От в якій т є 0, 1 або 2, і 2 є СН», МАУ, О, 5, 5О або 50».
19. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, що містить: оксим О-бензил-4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону; (ж5)-М-ІЗ3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексил|метансульфонамід; оксим (5)-О-метил-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону; оксим (5)-О-бензил-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону; та її фармацевтично прийнятна сіль.
20. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, що містить: оксим О-метил-4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону; (53-4-ІЗ-(гідроксіаміно)циклогексилі/|-1,3-бензолдіол; цис-М-І4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексилі-1-бутансульфонамід; транс-М-І4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексил|метансульфонамід; цис-М-(4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексил|метансульфонамід; 4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексил|метилпропіонат; цис/гранос-4- (4-(гідроксіаміно)циклогексил)-1,3-бензолдіол; транс-4-(4-(метоксіаміно)циклогексил)|-1,3-бензолдіол; та її фармацевтично прийнятна сіль.
21. Фармацевтична композиція місцевого призначення для відбілювання шкіри або зменшення пігментації шкіри у людини, що містить фармацевтично прийнятний носій та ефективну для відбілювання шкіри та зменшення пігментації кількість сполуки формули І: в' он он або її фармацевтично прийнятну сіль, де: В' є (Сз-Св)циклоалкільним кільцем або (С5-Св)уциклоалкенільним кільцем, де або циклоалкільне кільце, або циклоалкенільне кільце заміщене від одного до трьох замісниками незалежно вибраними з групи, що складається з ціано; гало; (С1і-Св)алкілу; арилу; (С2-Се)гетероциклоалкілу; (Сг-Се)угетероарилу; арил(Сі1- Св)алкіл-; -0; -СНО(С1-Св)алкілу; аміно; гідрокси; (С1-Св)алкокси; арил(С1-Св)алкокси-; (С1-Св)ацилу; (Сі- Св)акіламіно-; арил(Сі-Св)алкіламіно-; аміно(С1і-Св)алкіл-;. (С1-Св)алкокси-СО-МН-; (С1-Св)акіламіно-СО-; (Со- Св)алкенілу; (С2-Св)алкінілу; гідроксі(С1і-Св)алкіл-; (С1-Св)алкоксі(С1-Св)алкіл-; (С1-Св)ацилоксі(С1-Св)алкіл-; нітро; ціано(С1-Св)алкіл-; гало(С1-Св)алкіл-; нітро(С1-Св)алкіл-; трифторметилу; трифторметил(С1-Св)алкіл-; (Сі-Св)дациламіно-; (С1-Св)ациламіно(С1і-Св)алкіл-; (С1-Св)алкоксі(С1і-Св)ациламіно-; аміно(С1-Св)ацил-; аміно(С1-Св)ацил(С1-Св)алкіл-;. (С1-Св)акіламіно(Сі-Св)ацил-; ((С1-СвХ(алкіл)гаміно(С1-Св)ацил-; -СО2В2;. -(С1- Св)алкіл-СО»В2; -С(ОМ(А2)»;. «(С1-Св)алкіл-С(ОМ(В?2)»; ВгОМ-;. В2ОМ-(С1-Св)алкіл-; НгОМ-СВ(Сі-Св)алкіл-; - МАгОВ2); -(С1-Св)алкіл-МАХОВ2); -С(О3(МА?ОВ2); -(С1-Св)алкіл-«ССОХМА?ОВ2); -5(0О)тпАг; де кожний 2 незалежно вибирають з водню, (С1-Св)алкілу, арилу або арил(Сі-Св)алкіл-; ВЗС(ОЮ-, де ВЗ є (С1-Св)алкілом, арилом або арил(С1-Св)алкіл-;. ВЗС(0)О-(С1-Св)алкіл-;. В'ЯЗМ-С(0)-0-;. В'А?М5(О)2-;. ВАМ (О)2(С1-Св)алкіл-; ВІ5(0)28М-; В'(О2АРМ(Сі-Св)алкіл-; де т є 0, 1 або 2, і В" та ЕЗ5 кожний незалежно вибирають з водню або (С1-Св)алкілу; -«С(-МАЄ(М(В)2г); або -(С1-Св)алкіл-С(-МАЄХМ(А)2г), де КУ являє собою ОР? або Р, де 2 має вказане вище значення; при умові, що циклоалкенільне кільце не є ароматичним; при умові, що В! повинен бути заміщений принаймні одним ЕЗС(О0-(С1-Св)алкіл-, В2ОМ-, В2ОМ-(Сі- Св)алкіл-, В2ОМ-СВ(Сі-Св)алкіл-, -МА2(ОВ2), В'ЯРМ5(0)2-, В'АРМ5(О)2(С1-Св)алкіл-, В'5(0)28?М- або В(О)2АМ(Сі-Св)алкіл-.
22. Композиція за пунктом 21, в якій В! сполуки є циклогексильним або циклогексенільним кільцем, заміщеним у 3- або 4-положенні, або циклопентильним або циклопентенільним кільцем, заміщеним у 3- положенні.
23. Композиція за пунктом 21, в якій В' сполуки є монозаміщеним.
24. Композиція за пунктом 21, в якій В сполуки є двозаміщеним.
25. Композиція за пунктом 21, в якій В! сполуки заміщений принаймні одним ЕЗС(О)0- або ВЗС(ОЮ- (С1-Св)алкіл-.
26. Композиція за пунктом 21, в якій Б' сполуки заміщений принаймні одним Е2ОМ-, В?2ОМ-(Сч- Св)алкіл- або ЕХОМ-СВ(Сі1-Св)алкіл-.
27. Композиція за пунктом 21, в якій В' сполуки заміщений принаймні одним -МВ-(ОВ2).
28. Композиція за пунктом 21, в якій Б! сполуки заміщений принаймні одним РВЗМ5(О)2-, В'АРМ5(О)2(С1-Сев)алкіл-, В'Є(О)28?М- або В5(О)2А?М(С1-Св)алкіл-.
29. Композиція за пунктом 21, в якій В' сполуки заміщений принаймні одним РБ"5(0)28?М- або В'5(О)2АРМ(Сі-Св)алкіл-.
30. Композиція за пунктом 21, в якій БК! сполуки є (Сз-Св)циклоалкільним кільцем або (Св5- Св)циклоалкенільним кільцем, в якій або циклоалкільне кільце, або циклоалкенільне кільце заміщене одним ВЗС(0О)0-(Сі-Св)алкіл-, В2ОМ-, В?ОМ-(С1-Св)алкіл-, В2ОМ-СВ2(Сі-Св)алкіл-, -МА2(ОВ2), ВОМ (О)2-, В'АРМ(О)2(С1-Св)алкіл-, Н'5(О)2А8»М- або К"5(0)285М(Сі-Св)алкіл.
31. Композиція за пунктом 30, в якій БК! сполуки є (Сз-Св)циклоалкільним кільцем або (Св5- Св)циклоалкенільним кільцем, в якій або циклоалкільне кільце, або циклоалкенільне кільце заміщене одним ВЗС(О0-(С1-Св)алкіл-, В2ОМ: або В"5(0)28?М-.
32. Композиція за пунктом 30, в якій Е! сполуки заміщений ЕЗС(О)0-(С1-Св)алкіл-.
33. Композиція за пунктом 30, в якій В! сполуки заміщений Б2ОМ-, В?ОМ-(С1-Св)алкіл- або ВгОМ-СВУ(Сі1-Св)алкіл-.
34. Композиція за пунктом 30, в якій Е! сполуки заміщений Е2ОМ-.
35. Композиція за пунктом 30, в якій Е! сполуки заміщений -МВ2(ОВЗ).
36. Композиція за пунктом 30, в якій КЕ! сполуки заміщений КА?М5(О)2-,. В'В?М5(О)2(Сі-Св)алкіл-, В'5(0)282М- або В" 5(0)28?М(Сі-Св)алкіл-.
37. Композиція за пунктом 30, в якій Е! сполуки заміщений В5(0)28?М- або Е5(О)28?М(Сі-Св)алкіл-.
38. Композиція за пунктом 21, в якій (Со-Со)гетероциклоалкільний замісник є групою формули: А - М 2 ЧИ / От в ' якійт є 0, 1 або 2, і 7 є СН», МВ2, О, 5, 50 або 50».
39. Композиція за пунктом 21, яка включає сполуку, вибрану з групи, що містить: оксим 4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону; оксим О-метил-4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону; оксим О-бензил-4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону; оксим 3-(2,4-дигідроксифеніл)-2-циклогексен-1-ону; оксим (5)-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону; (ж5)-М-ІЗ3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексил|метансульфонамід; (53-4-ІЗ-(гідроксіаміно)циклогексилі/|-1,3-бензолдіол; оксим (5)-О-метил-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону; оксим (5)-О-бензил-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону; оксим 3-(2,4-дигідроксифеніл)-2-циклопентенону; оксим (5)-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклопентанону; та її фармацевтично прийнятну сіль.
40. Композиція за пунктом 21, що включає сполуку, вибрану з групи, яка містить: цис-М-І4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексилі-1-бутансульфонамід; транс-М-І4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексил|метансульфонамід; цис-М-І4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексил|метансульфонамід; І4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексил|метилпропіонат; цис/гранс-4- |4-«гідроксіаміно)циклогексил|-1,3-бензолдіол; транс-4-(4-(метоксіаміно)циклогексилі/|-1,3-бензолдіол; та її фармацевтично прийнятну сіль.
41. Композиція за пунктом 21, в якій ефективною для відбілювання шкіри та зменшення пігментації кількістю сполуки формули І є кількість сполуки, ефективна для інгібування тирозинази.
42. Спосіб відбілювання шкіри або зменшення пігментації шкіри у людини, що включає призначення людині ефективної для відбілювання шкіри та зменшення пігментації кількості сполуки формули І: в' он он або її фармацевтично прийнятної солі, де: АВ! є (Сз-Св)циклоалкільним кільцем або (С5-Св)циклоалкенільним кільцем, де або циклоалкільне кільце, або циклоалкенільне кільце заміщене від одного до трьох замісниками незалежно вибраними з групи, що складається з ціано; гало; (С1і-Св)алкілу; арилу; (С2-Се)гетероциклоалкілу; (Сг-Се)угетероарилу; арил(Сі1- Св)алкіл-; -0; -СНО(С1-Св)алкілу; аміно; гідрокси; (С1-Св)алкокси; арил(С1і-Св)алкокси-; (С1-Св)ацилу; (Сі- Св)акіламіно-; арил(Сі-Св)акіламіно-; аміно(Сі-Св)алкіл-;. (С1-Св)алкокси-СО-МН-; (С1-Св)алкіламіно-СО-; (Со- Св)алкенілу; (С2-Св)алкінілу; гідроксі(С1і-Св)алкіл-; (С1-Св)алкоксі(С1-Св)алкіл-; (С1-Св)ацилоксі(С1-Св)алкіл-; нітро; ціано(С1-Св)алкіл-; гало(С1-Св)алкіл-; нітро(С1-Св)алкіл-; трифторметилу; трифторметил(С1-Св)алкіл-; (Сі-Св)дациламіно-; (С1-Св)ациламіно(С1і-Св)алкіл-; (С1-Св)алкоксі(С1і-Св)ациламіно-; аміно(С1-Св)ацил-; аміно(С1-Св)ацил(Сі-Св)алкіл-; (С1-Св)акіламіно(С1-Св)ацил-; ((С1-СвХалкіл)гаміно(С1-Св)ацил-; -СО282;. -(Сч1- Св)алкіл-СО2В2;. -С(ОМ(В2)2;. -«(С1-Св)алкіл-С(О)М(В2)2; В2ОМ-;. В2ОМ-(С1-Св)алкіл-; ВгОМ-СВА(Сі-Св)алкіл-; - МАгОВ2); -(С1-Св)алкіл-МАХОВ2); -С(О3(МА?ОВ2); -(С1-Св)алкіл-«ССОХМА?ОВ2); -5(0О)тпАг; де кожний 2 незалежно вибраний з водню, (С1-Св)алкілу, арилу або арил(Сі-Св)алкіл-; ВЗС(О)О-(С1-Св)алкіл-, де ВЗ є (Сі1- Св)алкілом, арилом або арил(С1-Св)алкіл-; В'АЯМ-С(0)-0-; В'ЯЯМ5(О)2-; В'Я?М5(О)2(С1-Св)алкіл-; В'З(О)2АМ-; В'5(0О)2ВРМ(Сі-Св)алкіл-; де т є 0, 1 або 2, і Р" та 2» кожний незалежно вибирають з водню або (С1-Св)алкіл; -
С(-МАУМ(В)2); або -(С1-Св)алкіл-С(-МАУ(М(А)26), де У являє собою ОБ? або Р2, де Р? має вказане вище значення; при умові, що циклоалкенільне кільце не є ароматичним; при умові, що якщо В є (С5-Св)уциклоалкільним кільцем або якщо В! є (С5-Св)циклоалкенільним кільцем, яке має наступну структуру: що в якій п є 0, 1, 2 або 3, де таке (С5-Св)циклоалкільне кільце або (С5-Св)циклоалкенільне кільце заміщене гідрокси, (С1-Св)алкокси-, арил(С1і-Св)алкокси-, -ОС(О)(С1-Св)алкілом, -ОС(О)арил(Сі-Св)алкілом, - ОС(О)фенілом, гало, (С1-Св)алкіл-, арил(Сі-Св)алкіл-, -ЗН, -5(С1-Св)алкілом, арил(С1-Св)алкіл-5-, -МН», -МН(Счі- Св)алкілом або арил(С1і-Св)алкіл-НМ-, тоді (С5-Св)уциклоалкільне кільце або (С5-Св)циклоалкенільне кільце повинно бути ди- або тризаміщеним.
43. Спосіб за пунктом 42, в якому Е' сполуки є циклогексильним або циклогексенільним кільцем, заміщеним у 3- або 4-положенні, або циклопентильним або циклопентенільним кільцем, заміщеним у 3- положенні.
44. Спосіб за пунктом 42, в якому В! сполуки є монозаміщеним.
45, Спосіб за пунктом 42, в якому В! сполуки є двозаміщеним.
46. Спосіб за пунктом 42, в якому КЕ! сполуки заміщений принаймні одним ЕЗС(О)0-(Сі1-Св)алкіл-.
47. Спосіб за пунктом 42, в якому Е" сполуки заміщений принаймні одним Е2ОМ-, В2ОМ-(Сі-Св)алкіл- або ЕгОМ-СВУ(С1-Св)алкіл-.
48. Спосіб за пунктом 42, в якому В! сполуки заміщений принаймні одним -МВ-(ОВЗ).
49. Спосіб за пунктом 42, в якому В' сполуки заміщений принаймні одним Р'А»М5(О)2-, В'АРМ(О)2(Сі1-Св)алкіл-, Н'5(О)2А8УМ- або Е"5(О)2А5М(Сі-Св)алкіл-.
50. Спосіб за пунктом 42, в якому Б! сполуки заміщений принаймні одним РБ75(0)285М- або В'5(О)2АРМ(Сі-Св)алкіл-.
51. Спосіб за пунктом 42, в якому К' сполуки є (Сз-Св)уциклоалкільним кільцем або (Св5- Св)циклоалкенільним кільцем, в якому або циклоалкільне кільце, або циклоалкенільне кільце заміщене одним ВЗС(ОО-(Сі-Св)алкіл-, В?ОМ-, В?ОМ-(Сі-Св)алкіл-, ВОМ-СВЯ(Сі-Св)алкіл-, -МА2(ОВ2), /В'ВяМ5(О)2-, В'АРМ(О)2(Сі1-Св)алкіл-, Н'5(О)2А8УМ- або Е"5(О)2А5М(Сі-Св)алкіл-.
52. Спосіб за пунктом 51, в якому Б! сполуки є (Сз-Св)циклоалкільним кільцем або (С5- Св)циклоалкенільним кільцем, в якому або циклоалкільне кільце, або циклоалкенільне кільце заміщене одним ВЗС(О)0-(С1-Св)алкіл-, ВОМ: або В25(0)282ІМ-.
53. Спосіб за пунктом 51, в якому Е! сполуки заміщений ЕЗС(О)0О-(Сі-Св)алкіл-.
54 Спосіб за пунктом 51, в якому В! сполуки заміщений Е2ОМ-, В2ОМ-(Сі1-Св)алкіл- або ЕгХОМ-СВУ(Сі- Св)алкіл-.
55. Спосіб за пунктом 51, в якому Е! сполуки заміщений Е2ОМ-.
56. Спосіб за пунктом 51, в якому В! сполуки заміщений -МА:(ОВЗ).
57. Спосіб за пунктом 51, в якому В" сполуки заміщений РБ"В8М5(О0)2-, В'А?М5(О)2(Сі-Св)алкіл-, В5(0)289М- або В25(0)285М(Сі1-Св)алкіл-.
58. Спосіб за пунктом 51, в якому В! сполуки заміщений В"5(О)28?М- або В"5(О)2А?М(Сі-Св)алкіл-.
59. Спосіб за пунктом 42, в якому (Со-Со)гетероциклоалкільний замісник є групою формули: -М ї ЧИ / От в' якійт є 0,1 або 2, і 7 є СНег, МВ, О, 5, 50 або 50».
60. Спосіб за пунктом 46, в якому В! є групою формули: яка заміщена за пунктом 1; вякійп є, 1, або 2; і в якій пунктирна лінія вказує на необов'язковий подвійний зв'язок у цьому положенні.
61. Спосіб за пунктом 60, в якому В! сполуки заміщений 20, «МОН, СНгОН,
Ме або їх комбінацією.
62. Спосіб за пунктом 42, в якому сполука вибрана з групи, що містить: 4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанон; оксим 4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону; оксим О-метил-4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону; оксим О-бензил-4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону; 3-(2,4-дигідроксифеніл)-2-циклогексен-1-он; (5)-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанон; оксим 3-(2,4-дигідроксифеніл)-2-циклогексен-1-ону; оксим (5)-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону; (5)-4-І3-(1 -піперазиніл)циклогексилі|-1,3-бензолдіол; (ж5)-М-ІЗ3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексил|метансульфонамід; (53-4-ІЗ-«(гідроксиметил)циклогексил|-1,3-бензолдіол; (53-4-ІЗ-(гідроксіаміно)циклогексилі/|-1,3-бензолдіол; цис/транс-4-(І4-«(гідроксиметил)циклогексил|-1,3-бензолдіол; цис/транс-4-(4-гідрокси-4-метилциклогексил)-1,3-бензолдіол; оксим (5)-О-метил-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону; (5)-3-(2,4-дигідроксифеніл)-1-метилциклогексанол; оксим (5)-О-бензил-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанону; оксим 3-(2,4-дигідроксифеніл)-2-циклопентенону; (5)-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклопентанон; оксим (5)-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклопентанону; та її фармацевтично прийнятна сіль.
63. Спосіб за пунктом 42, в якому сполука вибрана з групи, що містить: 4-(2,4-дигідроксифеніл)-3З-циклогексен-1-он; цис/гтранс--(4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексилІацетамід; цис-М-І4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексилі-1-бутансульфонамід; транс-М-І4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексил|метансульфонамід; цис-М-І4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексил)метансульфонамід; 4-І4-(4-гідроксифеніл)циклогексил|-1,3-бензолдіол; цис/транс-метил(4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексиліацетат; транс-метиліІ4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексиліІацетат; цис-метилі4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексиліацетат; транс-І4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексил|оцтову кислоту; цис-І4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексил|оцтову кислоту; цис/гранс-І4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексил|оцтову кислоту; цис/гранс-І4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексилі|ацетонітрил; цис/транс-4-І(4-(2-аміноетил)циклогексилі/|-1,3-бензолдіол; (53-4-(3,3-дифторциклогексил)-1,3-бензолдіол; (53-3-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанкарбоксамід; (53-3-(2,4-дигідроксифеніл)-М-гідроксициклогексанкарбоксамід; (53-3-(2,4-дигідроксифеніл)-М-етилциклогексанкарбоксамід; (5)-4-ІЗ-гідрокси-3-(гідроксиметил)циклогексил|д|-1,3-бензолдіол; (ж5)-М-ІЗ-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексилІацетамід; цис/транс-4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексанкарбонову кислоту; транс-4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексил етилкарбамату; транс-4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексил циклогексилкарбамату; транс-4-І4-(фенілсульфаніл)циклогексил|-1,3-бензолдіол; транс-4-І4-(фенілсульфоніл)циклогексил|-1,3-бензолдіол; І4-(2,4-дигідроксифеніл)циклогексил|метил пропіонату; етил 4-(2,4-дигідроксифеніл)-1-гідроксициклогексан карбоксилату; цис/гранс-4- |4-«гідроксіаміно)циклогексил|-1,3-бензолдіол; транс-4-(4-(метоксіаміно)циклогексил)-1,3-бензолдіол; та її фармацевтично прийнятна сіль.
64. Спосіб за пунктом 42, в якому ефективною для відбілювання шкіри та зменшення пігментації кількістю сполуки формули І є кількість сполуки ефективна для інгібування тирозинази.
UA2001096485A 1999-03-22 2000-03-16 Похідні резорцину, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб відбілювання шкіри або зменшення пігментації шкіри у людини UA64838C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12553499P 1999-03-22 1999-03-22
PCT/IB2000/000286 WO2000056702A1 (en) 1999-03-22 2000-03-16 Resorcinol derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA64838C2 true UA64838C2 (uk) 2004-03-15

Family

ID=22420169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001096485A UA64838C2 (uk) 1999-03-22 2000-03-16 Похідні резорцину, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб відбілювання шкіри або зменшення пігментації шкіри у людини

Country Status (47)

Country Link
EP (1) EP1165495B1 (uk)
JP (1) JP3927772B2 (uk)
KR (1) KR100488845B1 (uk)
CN (1) CN1246300C (uk)
AP (1) AP2001002274A0 (uk)
AR (1) AR032428A1 (uk)
AT (1) ATE293592T1 (uk)
AU (1) AU765221B2 (uk)
BG (1) BG106017A (uk)
BR (1) BR0009211A (uk)
CA (1) CA2362698C (uk)
CO (1) CO5180539A1 (uk)
CZ (1) CZ296155B6 (uk)
DE (1) DE60019572T2 (uk)
DZ (1) DZ3023A1 (uk)
EA (1) EA004476B1 (uk)
EE (1) EE200100490A (uk)
ES (1) ES2238993T3 (uk)
GE (1) GEP20043202B (uk)
GT (2) GT200000035A (uk)
HK (1) HK1044756B (uk)
HN (1) HN2000000038A (uk)
HR (1) HRP20010695A2 (uk)
HU (1) HUP0200468A3 (uk)
ID (1) ID30214A (uk)
IL (2) IL144850A0 (uk)
IS (1) IS6053A (uk)
MA (1) MA26725A1 (uk)
MY (1) MY121523A (uk)
NO (1) NO20014587L (uk)
NZ (1) NZ513452A (uk)
OA (1) OA11849A (uk)
PA (1) PA8492701A1 (uk)
PE (1) PE20001506A1 (uk)
PL (1) PL350311A1 (uk)
PT (1) PT1165495E (uk)
SI (1) SI1165495T1 (uk)
SK (1) SK13302001A3 (uk)
SV (1) SV2002000041A (uk)
TN (1) TNSN00054A1 (uk)
TR (1) TR200102742T2 (uk)
TW (1) TW593233B (uk)
UA (1) UA64838C2 (uk)
UY (1) UY26070A1 (uk)
WO (1) WO2000056702A1 (uk)
YU (1) YU60101A (uk)
ZA (1) ZA200106679B (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020034772A1 (en) 1999-06-29 2002-03-21 Orlow Seth J. Methods and compositions that affect melanogenesis
MXPA02002006A (es) * 1999-08-24 2002-09-18 Procter & Gamble Metodos para aclaramiento de tejido queratinoso mediante aplicacion topica de composiciones que contienen compuesto de oxima.
EP1134207A1 (en) 2000-03-15 2001-09-19 Pfizer Products Inc. Process for preparing resorcinol derivatives
DE60106954T2 (de) 2000-09-11 2005-12-01 Pfizer Products Inc., Groton Resorcin-derivate
US20030199558A1 (en) * 2001-12-28 2003-10-23 Integriderm, Inc. Hydroxamic acid and its derivatives as inhibitors of melanocyte tyrosinase for topical skin lighteners
US6875425B2 (en) 2002-12-12 2005-04-05 Unilever Home & Personal Care Usa Skin lightening agents, compositions and methods
US7524485B2 (en) 2002-12-12 2009-04-28 Unilever Home & Personal Care, Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
EP1678167A1 (en) 2003-10-17 2006-07-12 Incyte Corporation Substituted cyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB2404023B (en) * 2004-07-02 2005-07-06 Cozart Bioscience Ltd Delta-9-tetrahydrocannabinol detection method
FR2894582B1 (fr) 2005-12-12 2008-02-22 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Sirna anti myosine va et depigmentation de la peau
CA2823724A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
FR2939135B1 (fr) * 2008-12-02 2010-12-03 Galderma Res & Dev Nouveaux composes 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
WO2012103487A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 New York University Coumarin compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof
CN108929271B (zh) * 2018-06-29 2021-08-31 中国药科大学 酪氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal
JPH0651619B2 (ja) * 1988-05-09 1994-07-06 株式会社クラレ 美白剤
FR2679133B1 (fr) * 1991-07-17 1993-10-15 Oreal Utilisation de derives d'acides (2,5-dihydroxyphenyl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels dans la preparation d'une composition cosmetique ou dermatologique a action depigmentante.
BR9803596A (pt) * 1997-09-23 2000-04-25 Pfizer Prod Inc Derivados do resorcinol.

Also Published As

Publication number Publication date
DE60019572D1 (de) 2005-05-25
EA200100852A1 (ru) 2002-04-25
PA8492701A1 (es) 2002-07-30
JP3927772B2 (ja) 2007-06-13
DE60019572T2 (de) 2006-03-02
TR200102742T2 (tr) 2002-05-21
MA26725A1 (fr) 2004-12-20
AU3183900A (en) 2000-10-09
CZ20013342A3 (cs) 2002-08-14
NO20014587L (no) 2001-11-08
IS6053A (is) 2001-08-17
GEP20043202B (en) 2004-03-25
EE200100490A (et) 2002-12-16
TNSN00054A1 (fr) 2005-11-10
CN1246300C (zh) 2006-03-22
TW593233B (en) 2004-06-21
AU765221B2 (en) 2003-09-11
ZA200106679B (en) 2002-11-25
SK13302001A3 (sk) 2002-12-03
HN2000000038A (es) 2001-02-02
EP1165495B1 (en) 2005-04-20
AR032428A1 (es) 2003-11-12
HUP0200468A2 (hu) 2002-11-28
PE20001506A1 (es) 2001-01-03
OA11849A (en) 2006-03-07
KR20020004979A (ko) 2002-01-16
HK1044756A1 (en) 2002-11-01
PL350311A1 (en) 2002-12-02
PT1165495E (pt) 2005-08-31
CO5180539A1 (es) 2002-07-30
BG106017A (bg) 2002-05-31
ES2238993T3 (es) 2005-09-16
JP2002540095A (ja) 2002-11-26
BR0009211A (pt) 2001-12-26
ID30214A (id) 2001-11-15
GT200000035AA (es) 2001-09-13
UY26070A1 (es) 2000-10-31
MY121523A (en) 2006-01-28
HK1044756B (zh) 2006-08-18
IL144850A0 (en) 2002-06-30
ATE293592T1 (de) 2005-05-15
CA2362698A1 (en) 2000-09-28
HUP0200468A3 (en) 2002-12-28
CZ296155B6 (cs) 2006-01-11
EA004476B1 (ru) 2004-04-29
CA2362698C (en) 2005-02-01
CN1344250A (zh) 2002-04-10
HRP20010695A2 (en) 2002-12-31
SV2002000041A (es) 2002-01-23
GT200000035A (es) 2001-09-13
IL144850A (en) 2007-10-31
EP1165495A1 (en) 2002-01-02
AP2001002274A0 (en) 2001-09-30
WO2000056702A1 (en) 2000-09-28
KR100488845B1 (ko) 2005-05-11
DZ3023A1 (fr) 2004-03-27
NO20014587D0 (no) 2001-09-21
SI1165495T1 (en) 2005-08-31
YU60101A (sh) 2004-05-12
NZ513452A (en) 2004-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6828460B2 (en) Resorcinol derivatives
EP1317425B1 (en) Resorcinol derivatives
KR100373996B1 (ko) 레소르시놀 유도체를 포함하는 약학 조성물
US6541473B2 (en) Resorcinol derivatives
UA64838C2 (uk) Похідні резорцину, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб відбілювання шкіри або зменшення пігментації шкіри у людини
KR100468250B1 (ko) 레조르시놀 조성물
MXPA01009549A (en) Resorcinol derivatives