UA57106C2 - Фармацевтична композиція місцевого призначення для відбілювання або зменшення пігментації шкіри у людини, спосіб відбілювання або зменшення пігментації шкіри у людини, фармацевтична композиція місцевого або трансдермального призначення для лікування запального захворювання шкіри у людини та спосіб лікування запального захворювання шкіри у людини - Google Patents

Abstract

Винахід стосується використання деяких похідних резорцину як агентів, що відбілюють шкіру.

Description

Опис винаходу

Представлений винахід стосується використання деяких похідних резорцину в якості агентів, що відбілюють 2 шкіру.

Терміни "агент, що відбілює" і "депігментуючий агент", що використовуються далі по тексту є рівнозначними поняттями.

Колір шкіри у людей обумовлений серією кліткових процесів, що мають місце в популяції клітин, що називають меланоцитами. Меланоцити розташовані в нижній частині епідермісу і їх функцією є синтез пігменту, 70 меланіну, який захищає шкіру від руйнівної дії ультрафіолетового випромінювання.

Коли шкіра піддається дії ультрафіолетового випромінювання, такого що міститься в сонячному світлі, меланоцити збільшують рівень синтезу меланіну. Меланін є продуктом меланосомів, що представляють собою бульбашки розташовані в клітинах. Меланосоми витісняються з клітини і переміщуються до поверхні шкіри, кератіноцитів, які засвоюють меланін, що міститься в меланосомах. Кінцевим результатом є те, що видимий шар 19 шкіри набуває коричневого кольору, що зазвичай називають загаром. Темнота кольору шкіри, що спостерігається, пропорційна до кількості синтезованого меланоцитами і перенесеного до кератиноцитів меланіну.

Механізм за яким відбувається пігментація шкіри, меланогенез, є частково комплексним і схематично включає наступні стадії:

Тірозин- »І -Допа. «Допахінон. «Допахром. «Меланіни.

Каталізатором в перших двох реакціях в цій серіг виступає фермент тирозиназа. Активність тирозинази по утворенню меланіну пригнічується дією а-меланоцит стимулюючим гормоном або УФ випромінюванням, що в кінцевому рахунку проявляється у хроматизмі шкіри. Було встановлено, що речовина має депігментуючий ефект, якщо вона безпосередньо діє на життєздатність епідермальних меланоцитів, в яких зазвичай відбувається с 295 меланогенез і/або якщо це впливає на одну з стадій біосинтезу меланіну. Активні сполуки, що використовуються (У в різних способах і композиціях цього винаходу інгібують тірозиназу і таким чином інгібують або зменшують біосинтез меланіну.

Існує великий попит на агенти, які дозволяють позбутися набутих місць, таких як плями або веснянки, і поверненні шкірі нормального кольору. Для цих цілей був розроблений і представлений на ринок ряд агентів і ї-оі способів. Наприклад такими способами є: а) спосіб в якому орально призначають в великих кількостях вітамінС «3 (І -аскорбінову кислоту), що має добру відновлювальну здатність, б) спосіб в якому призначають перентерально глутатіон, в) спосіб в якому призначають пероксиди, такі як пероксид водню, пероксид цинку, пероксид натрію і - їм подібні, які мають знебарвлюючу дію на меланін, і д) спосіб в якому місцево у вигляді мазі, крему, - лосьйону або їм подібних призначають вітамін С і цистеїн. Одним з недоліків вітаміну С є його нестабільність

Зо у водовмісних системах, що відповідно приводить до зміни запаху і кольору. Тіольні сполуки, такі як глутатіон юю або цистеїн не проявляють задовільного депігментуючого ефекту і таким чином покращуючий ефект дуже повільний.

Речовини, що широко використовуються на сьогоднішній день в якості депігментуючих агентів, зокрема, « гідрохінони і їх похідні, частково їх етери, такі як монометиловий етер гідрохінону. Такі сполуки не З7З 70 дивлячись на їх ефективність, як відомо, при їх використанні, приводять до деяких сторонніх ефектів, що с можуть бути небезпечні. Використання гідрохінонів обмежено концентрацією 295, що має подразнюючу і "з цитотоксичну дію на меланоцити.

В патентні 5 4526179 описані деякі жирні естери гідрохінонів, що мають задовільну активність і меншу подразнюючу активність і більшу стабільність порівняно з гідрохіноном.

В Японській патентний заявці Мо27909/86 описуються інші похідні гідрхінонів, що не мають недоліків і-й гідрохінонів, але мають відповідно нижчу ефективність. -І В патентні 5 5449518 описуються похідні 2,5-дигідроксифеніл карбонових кислот, що використовуються в з якості депігментуючих шкіру агентів.

В Европейській патентній заявці ЕР 341664А1 описані деякі похідні резорцину, що є інгібіторами тірозинази («в 50 | використовуються в якості депігментуючих шкіру агентів.

Ф Використання місцевих депігментуючих агентів, що мають задовільну ефективність і досить безпечні, особливо бажане при лікуванні наступних станів: місцева гіперпігментація викликана меланоцитною гіперактивністю, така як ідіопатична мелазма, що зустрічається або в період вагітності (маска вагітності або хлоазма) або побічні ефекти естроген-прогестеронової контрацепції; локальна гіперпігментація викликана 99 меланоцитною гіперактивністю проліферацією, такою як стареча лентіго або плями печінки; випадкова

ГФ) гіперпігментація, така як постлезіональна фотосенсибілізація і рубцювання; і деякі форми лейкодерма, такі як т вітіліго, де, якщо пошкоджена шкіра не може бути піддана репігметації, інші місця нормальної шкіри піддаються депігментації для одержання однорідного білого кольору усієї шкіри.

Похідні резорцину формули І, які описані нижче і використовуються в різних способах | композиціях цього 60 винаходу, використовуються при лікуванні згаданих вище дерматологічних станів, також як і інших дерматологічних станів, деякі з яких згадаються далі в цьому документі, для яких потрібне лікування, для медичних і косметичних цілей, відбілювання і відновлення пігментації шкіри, на яку діють несприятливі умови.

Похідні резорцину формули І також використовуються при лікуванні запальних захворювань, таких як псоріаз і акне. бо Опис винаходу

Винахід стосується використання 4-циклоалкілрезорцинів, що мають формулу:

Он 9 і он

С

710 ХХ в якій Х є воднем; ОК", де КЕ! представляє собою водень, (С4-Св)алкіл або арил-(С.-Св)алкіл; ОСОК, де В? представляє собою (С 41-Св)алкіл, арил-(С1-Св)алкіл або феніл; галоген; (Сі-Св)алкіл; арил-(С--Св)алкіл; ЗЕ, де 3 представляє собою водень, (С4-Св)алкіл або арил-(С.--Св)алкіл; або МНЕ", де В", такі як зазначено вище. п дорівнює від 0 до З; і пунктирна лінія означає, необов'язково, подвійний зв'язок в цій позиції.

Представлений винахід також стосується фармацевтичне прийнятних кислотно-адитивних і основних солей сполук формули !. Кислотами, які використовуються для одержання фармацевтичне прийнятних кислотно-адитивних солей вищезгаданих основних сполук цього винаходу, є такі, що утворюють нетоксичні 2о адитивні солі, тобто, солі, які містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, кислофосфатні, ацетатні, лактатні, цитратні, кислоцитратні, тартратні, бітартратні, сукцинатні, малеатні, фумаратні, глюконатні, сахаратні, бензоатні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні та памоатні (наприклад, 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)) солі. Га

Термін "алкіл", що використовується тут, якщо не вказано інше, означає насичені моновалентні вуглеводневі радикали, що мають нерозгалужену, розгалужену або циклічну будову або їх комбінації. і9)

Термін "арил", що використовується тут, означає феніл або нафтил, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, переважно від нуля до двох, незалежно вибраних з галогену, (С 4-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, аміну, (С4-Св)алкіламіну, ди-КС.4-Св)алкіл|аміну, нітро, ціано і трифторметилу. (Те)

Термін "один або більше замісників", що використовується тут, стосується кількості замісників, що дорівнює від одного до максимально можливої кількості, що базується на кількості доступних місць зв'язку. -

Термін "галоген", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає хлор, фтор, бром та йод. «ч-

Приклади більш специфічних втілень представленого винаходу включають: (а) сполуки формули І, в яких пунктирна лінія означає одинарний зв'язок, що з'єднує два атоми вуглецю; - (б) сполуки формули І, в яких п дорівнює одному; ю (в) сполуки формули І, в яких Х є воднем; (г) сполуки формули І, в яких Х є воднем, метилом або етилом; (д) сполуки формули Іі, в яких п дорівнює нулю; « (е) сполуки формули І, в яких п дорівнює двом; і (є) сполуки формули І, в яких Х є бензилокси. - с В переважному втіленні, сполукою формули І є 4-циклогексилрезорцин або 4-циклопентилрезорцин. ц Представлений винахід також стосується місцевої фармацевтичної композиції, що відбілює шкіру або "» зменшує пігментацію шкіри у людини, що включає ефективну, для відбілювання шкіри або зменшення пігментації шкіри, кількість сполуки формули І або її фармацевтичне прийнятну сіль, і фармацевтичне прийнятний носій.

Представлений винахід також стосується способу відбілювання шкіри або зменшення пігментації шкіри у ос людини, що полягає у призначенні згаданій людині ефективної, для відбілювання шкіри або зменшення пігментації шкіри, кількості сполуки формули І або її фармацевтичне прийнятної солі. 7 Представлений винахід також стосується місцевої фармацевтичної композиції, для інгібування тірозинази у - людини, що включає ефективну кількість інгібітору тірозинази, яким є сполука формули І або її фармацевтичне прийнятна сіль, і фармацевтичне прийнятний носій. о Представлений винахід також стосується способу інгібування тірозинази у людини, що полягає у призначенні

ФО згаданій людині, ефективної кількості інгібітору тірозинази, якою є сполука формули І! або її фармацевтично прийнятна сіль.

Представлений винахід також стосується місцевої фармацевтичної композиції, що відбілює шкіру або

Зменшує пігментацію шкіри у людини, що включає ефективну кількість інгібітору тірозинази, яким є сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль, і фармацевтично прийнятний носій.

Ф, Представлений винахід також стосується способу відбілювання шкіри або зменшення пігментації шкіри у ко людини, що полягає у призначенні згаданій людині, ефективної кількості інгібітору тірозинази, якою є сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль. во Представлений винахід також стосується місцевої або трансдермапьної фармацевтичної композиції, для лікування запального захворювання у людини, такого як акне або псоріаз, що включає ефективну, для лікування такого захворювання, кількість сполуки формули | або її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний носій.

Представлений винахід також стосується способу лікування запального захворювання у людини, такого як 65 акне або псоріаз, що полягає у призначенні згаданій людині ефективної, для лікування такого захворювання, кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.

Представлений винахід також стосується місцевої або трансдермальної фармацевтичної композиції, для лікування запального захворювання у людини, такого як акне або псоріаз, що включає ефективну кількість інгібітору тірозинази, яким є сполука формули | або її фармацевтично прийнятна сіль, і фармацевтично прийнятний носій.

Представлений винахід також стосується способу лікування запального захворювання у людини, такого як акне або псоріаз, що полягає у призначенні згаданій людині, ефективної кількості інгібітору тірозинази, якою є сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль.

Сполуки формули І можуть мати декілька хіральних центрів і тому, можуть існувати в різних енантіомерних /о та діастереомерних формах. Цей винахід стосується всіх оптичних ізомерів та всіх стереоізомерів сполук формули І та їх сумішей, а також, відповідно, всіх фармацевтичних композицій та способів лікування, визначених вище, що містять або застосовують їх.

Вищевказана формула І охоплює сполуки, ідентичні описаним, але за обставин, що один або більше атомів водню, вуглецю або інших атомів заміщені їх ізотопами. Такі сполуки можуть бути корисні як дослідницькі та /5 діагностичні засоби при вивченні фармакокінетики метаболізму та в тестах на зв'язування.

Детальний опис винаходу

Сполуки формули І можуть бути одержані, як це описано в наступних реакційних схемах та дискусії. Якщо не вказано інше Х, п, В", К2 та КЗ і структурна формула | в реакційних схемах та дискусії, що витікає з них, такі, як визначено вище.

СХЕМА 1 он -он он я РРА 00 он см 2 т | о 0) Ов х ! (Се)

СХЕМА? | «в) ово

ОРО о -

Се бу -- д

І) оре І оте юю

Ве - (4)

Ох г 8) о | - он о овб ОРОС . и? он-н-н-н- | ов -- оре 1 с

Ов О Ох -і но но й тож

І (6) 5 - 8) (Х т гідрокси) о 4) он о й пл ка (м но 60 і (Х - гідрокси) б5

СХЕМА З он 1. Ва (5) ог (6) піл 2. Зняття захисту он (9) 1. Вт вгосо т 7170 2. Зняття захисту ! (хеосокг) он

Фі он од

І

(хе ов) сч

СХЕМА 4 о ово он (5) ог(6) --52- -я он о зо ОРОС ( п ( ) че (о х ча (7) (Х-галоген) 1 МНЕ ІС в) 1.78 2. Зняття захисту 2. Зняття захисту он он -

Же с - ;» он он вв (0 в'юн (в 1

І ! -І - ср -МНнЕ! - (Х 2: 5 (Х- МНК) о 50 Реакційні схеми з 1 по 4 розкривають різноманітні способи синтезу сполук формули |.

Пояснення до Схеми 1, сполуки формули | можуть бути одержані шляхом нагрівання резорцину з 4) прийнятними циклоалканолами формули (1) в присутності поліфосфорної кислоти (РРА) або іншого прийнятного кислотного каталізатору. Коли використовується РРА, реакцію зазвичай проводять використовуючи від одного до трьох еквівалентів спирту в нерозведеній РРА при температурі в межах від приблизно 1007С до приблизно 16076. о Пояснення до Схеми 2, вихідний матеріал формули (2) може бути одержаний шляхом захисту комерційно досяжного 4-бромрезорцину. Прийнятною захисною групою (Ро) є метильна (СН 3) і бензильна (СНоСеНБ), які іме) можуть бути введені загальноприйнятими методами, що добре відомі спеціалістам в цій галузі. Наприклад, метальні і бензильні захисні групи сполук можуть бути одержані алкілуванням 4-бромрезорцину двома 60 еквівалентами метилиодиду або бензилиодиду, відповідно, в присутності п'яти еквівалентів карбонату калію в ацетоні, приблизно при кімнатній температурі.

Сполуки формули (3) відомі і можуть бути одержані використовуючи загальноприйняті методи добре відомі спеціалістам в цій галузі. Сполуки формули (4) можуть бути одержані реакцією сполуки формули (2) із сполукою формули (3) за умов реакції Хека. Особливо, реакція Хека може бути здійснена використовуючи ацетат паладію 65 (І) (один мольний відсоток), трифенілфосфін (два мольні відсотки) і триетиламін (один еквівалент) і нагріванні реакційної суміші в прийнятному розчиннику (наприклад, М,М-диметилформамід (ДМФА)) при температурі від приблизно 807С до приблизно 130"С. Відновленням сполуки формули (4) ди(ізобутил)алюмогідридом (ОІВАГ-Н) одержували відповідний алільний спирт формули (5). Гідрування спирту формули (5), наприклад, використовуючи водень і металічний каталізатор, такий як паладій на вугіллі в етанолі, приблизно при кімнатній температурі, одержували насичений аналог формули (6), з якого потім може бути знятий захист за прийнятних умов для одержання відповідного резорцину формули !, в якому Х є гідроксигрупою. Альтернативно, звичайним зняттям захисту з алільного спирту формули (5) одержували відповідний резорцин формули І, в якому Х є гідроксигрупою.

Пояснення до Схеми 3, естерифікацією сполук формули (5) і (6) прийнятним ацилхлоридом (В 2СОСІ) за 70 загальноприйнятих умов добре відомих спеціалісту в цій галузі, з наступним зняттям захисту одержували відповідні сполуки формули І, в яких Х є ОСОК2. Наприклад, естерифікація може бути здійснена за допомогою реакції спирту формули (5) або (6) з одним еквівалентом ацилхлориду і одним еквівалентом триетиламіну в дихлорметані, приблизно при кімнатній температурі. Алкілування сполук формули (5) або (6) проводили за допомогою алкілйодиду (ВІ) в присутності основи (використовуючи, наприклад, один еквівалент гідриду натрію | бажаний алкілуючий агент у формі алкілхлориду, броміду або йодиду, в тетрагідрофурані (ТГФ) приблизно при температурі кипіння), використовуючи способи добре відомі спеціалістам в цій галузі, з наступним зняттям захисту, одержували відповідні сполуки формули і, в яких Х є ОБ.

Пояснення до Схеми 4, перетворення спиртової групи сполук формули (5) і (6) у прийнятні групи, що відходять (І), такі як, наприклад, мезилатні, приводить до відповідних сполук формули (7). Одержання мезилатних груп може бути здійснено використовуючи один еквівалент мезилхлориду і один еквівалент триетиламіну в дихлорметані приблизно при кімнатній температурі. Заміщення тіоалкоксидом (наприклад, реакцією сполуки формули (7) з прийнятним літій або натрій тіосалкоксидом в ТГФ при температурі кипіння), і наступним зняттям захисту використовуючи загальноприйняті методи, добре відомі спеціалістам в цій галузі, приводили до відповідних сполук формули Ії, в яких Х є 53. Альтернативно, заміщення на амін, наприклад, с здійснювали взаємодією сполуки формули (7) з одним еквівалентом прийнятного аміну формули В'МНо в ТІФ (У при температурі кипіння, з наступним зняттям захисту, одержуючи відповідні сполуки формули І, в яких Х є

МН.

Сполуки формули І, в яких Х галоген, можуть бути одержані з відповідних сполук формули (7) шляхом «со заміщення, використовуючи прийнятний галоїд металу і наступним зняттям захисту, використовуючи способи добре відомі спеціалістам в цій галузі. («в»)

Сполуки формули І, що є основними за природою, здатні утворювати велику кількість різних солей з різними «- неорганічними та органічними кислотами. Хоча ці солі повинні бути фармацевтично прийнятними для призначення тваринам, на практиці часто бажано спочатку виділити сполуку формули І! з реакційної суміші у і - вигляді фармацевтично прийнятої солі, і потім просто перетворити останню в сполуку у вигляді вільної основи ю обробкою лужним реагентом і потім перетворити вказану вільну основу в фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. Кислотно-адитивні солі активних основних сполук даного винаходу легко одержуються обробкою основної сполуки, як правило, еквівалентною кількістю прийнятної мінеральної чи органічної кислоти в середовищі водного розчинника або приданого органічного розчинника, такого як метанол чи етанол. « 20 Обережним випаровуванням розчинника легко одержували бажану тверду сіль. -о

Сполуки формули І, які також є кислими по природі, здатні утворювати основні солі з різноманітними с фармацевтично прийнятними катіонами. Прикладами таких солей е солі лужних металів або лужноземельних :з» металів і особливо, солі натрію і калію. Всі ці солі одержуються з використанням загальноприйнятих методик.

Хімічні основи, що використовуються в якості реагентів для одержання фармацевтично прийнятних солей цього

Винаходу утворюють нетоксичні основні солі з описаними тут кислими сполуками формули 1. Цими нетоксичними с основними солями є похідні від фармацевтично прийнятних катіонів, таких як, натрій, калій, кальцій і магній та ін. Ці солі досить лего одержуються шляхом обробки відповідної сполуки, що містить кислотну функцію, - водним розчином, що містить бажаний фармацевтично прийнятний катіон, наступним випарюванням одержаного - розчину до суха, переважно при пониженому тиску. Альтернативно, вони можуть бути одержані змішуванням вро нижчоспиртового розчину кислотної сполуки і алкоголяту бажаного лужного металу разом, і випарюванням о одержаного розчину до суха за тим ж самим способом, що описаний вище. В деяких випадках, краще

Ф використовувати стехіометричне еквівалентні кількості реагентів для забезпечення повноти протікання реакції і максимізації виходу бажаного кінцевого продукту.

Сполуки формули І! та їх фармацевтичне прийнятні солі (далі "активні сполуки, що використовуються в цьому винаході") використовуються при лікуванні захворювань пігментації у людей, включаючи сонячне і звичайне освітлення (включаючи вік/плями печінки), мелазма/хлоазма і постзапальна гіперпегмінтація. Такі сполуки (Ф) знижують рівень меланіну у шкірі, шляхом інгібування продукування меланіну, який з роками продукується у

ГІ більшій кількості або що є відповіддю на УФ опромінення (таке як сонячне опромінення). Таким чином, активні сполуки, що використовуються в цьому винаході при бажанні можуть бути використані для зниження вмісту во меланіну у шкірі в непатологічному стані, з тим щоб викликати освітлення шкіри. Вони також можуть бути використані в комбінації з агентами, що викликають лущення шкіри (включаючи, гліколеву кислоту або трихпороцтову кислоту) для відбілювання шкіри і попередження репігментації.

Активні сполуки, що використовуються в цьому винаході, для попередження репігментації, для захисту від сонця або викликаного УФ потемнення шкіри або з ціллю розширення їх здатності до зменшення вмісту меланіну ви У шкірі і активністю у відбілюванні шкіри, можуть також бути використані в комбінації з сонцезахисними кремами (УФА або УФВ блокаторами). Такі сполуки можуть також бути використані в комбінації з ретіноловою кислотою або її похідними або будь якою сполукою, що взаємодіє з рецептором ретінолової кислоти і прискорює або підсилює здатність до зменшення меланіну у шкірі і активність у відбілюванні шкіри.

Активні сполуки, що використовуються в цьому винаході, можуть також бути використані в комбінації з аскорбіновою кислотою, її похідними і основними продуктами аскорбінової кислоти (такими як аскорбат магнію) або іншими продуктами, що є антиоксидантами (такими як ресвератрол), які прискорюють або підсилюють здатність до зменшення меланіну у шкірі і активність у відбілюванні шкіри.

Цей винахід стосується, як методів відбілювання або зменшення пігментації шкіри, в яких сполука формули або її фармацевтично прийнятна сіль і один або більша кількість інших активних інгредієнтів перерахованих 7/0 вище призначаються разом, так і частини тих же самих фармацевтичних композицій, також як і методів в яких вони призначаються окремо, як і частини прийнятних відповідних режиму доз для одержання користі від комбінованого використання. Прийнятний режим доз, кількість кожної призначаємої дози і специфічний інтервал між дозами буде залежати від специфічної комбінації кожного з використовуємих активних агентів, умов лікування пацієнта і природи і серйозності захворювання або стану, що піддається лікуванню. Такі додаткові /5 активні інгредієнти зазвичай призначаються в меншій або еквівалентній кількості від тих кількостей при яких вони є ефективними, в якості індивідуальних місцевих терапевтичних агентів. РОА схвалив дозування для таких активних агентів, і що мають загальноприйняте схвалення РОА для призначення людям і ці данні загальновідомими.

Активні сполуки представленого винаходу зазвичай призначаються у формі фармацевтичних композицій, що

Містять принаймні одну сполуку формули (І) разом з фармацевтичне прийнятним розчинником і розріджувачем.

Такі сполуки зазвичай переводяться в рецептури згідно із стандартним способом використання твердих або рідких розчинників або розріджувачів, що є прийнятними для місцевого призначення, у формі розчинів, гелів, кремів, желе, паст, лосьйонів, мазей, бальзамів і їм подібних.

Приклади розчинників для використання активних сполук цього винаходу включають водні або с ов Водно-спиртові розчини, емульсії типу: масло-у-воді або вода-у-маслі, емульсифіковані гелі або двофазні системи. Переважно, композиції згідно до винаходу існують у формі лосьйонів, кремів, молочка, гелів, масок, (8) мікросфер або наносфер або дисперсій. У випадку дисперсій, жири, що є розчинниками, можуть одержуватись у іонній і неіонній формі або їх суміші.

У композиціях для депігментування, згідно з представленим винаходом, концентрація активної сполуки Ге зо винаходу, зазвичай, лежить в інтервалі від 0,01 до 1095, переважно в інтервалі від 0,1 до 1095, відносно загальної ваги композиції. о

Композиції цього винаходу можуть також необов'язково містити зволожуючі агенти, поверхнево активні «- речовини, кератолітики, антизапальні агенти, комплексоутворюючі агенти, антиоксиданти, консерванти, ароматизатора або сонце захисні креми. -

Здатність сполук формули І до інгібування тірозинази може бути досліджена використовуючи деякі наступні ю методики. 1. Дослідження тірозинази (ДОФА оксидази) використовуючи клітковий лізат

У дослідженнях використовували клітини лізату кліткової лінії людської меланоми, ЗКМЕЇГ 188 (дозвіл від

Метогіа! Зіоап-КеЦегіпу). У дослідженні, перед зніманням при 405 нм сполуки і І-дигідроксифенілаланін «

Л-ДОФА) (100мкг/мл) інкубували потягом 8 годин з клітинами лізату, що містять людську тірозиназу. з с Досліджували ефективність сполук по відношенню до ДОФА ооксидази, що добре узгоджувалась з дослідженнями тірозингідроксилази, в яких в якості субстрату використовували ЗН-тірозин. ;» 4-Циклогексилрезорцин, що був досліджений у цьому випробуванні, показав ІСво - 0,3мМкМ. 2. Дослідження вмісту меланіну в людських первинних меланоцитах

Сполуки піддавали інкубуванню з первинними меланоцитами людини в присутності А-меланоцит с стимулюючого гормону (0-МСГ) протягом 2 - З днів. Клітини піддавали лізуванню гідроксидом натрію і додецилсульфатом натрію (ДСН) і знімали сигнали меланіу при 405нм. Альтернативно, до клітин, що містили ї інгібітори тірозину і кислотокерозчинний ""С-меланін додавали "С-ДОФА, що є кількісним сцинтиляційним - лічильником. ІСво відображає інгібуючий потенціал сполук на синтез меланіну, що стимулюється о-МОГ. о 50 З. Дослідження тірозинкінази (ТК):

Дослідження ТК можуть бути здійснені використовуючи очищені тірозинкіназу доменів с-теї, егр-82 або 4) ІбЕ-ї. У дослідженні використовували специфічне антитіло проти фосфорильованого залишку тірозину.

Колориметричні сигнали генеровані від пероксидази кінської редиски, яка є кон'югатом до антитіла. 4. Еквівалента модель людської шкіри:

Суміш людських меланоцитів і кератиноцитів вирощували у повітряно-рідинній інтерфазі. Ця культура тканин о утворювали три просторові структури, що гістологічно і мікроскопічно подібні до епідермісу людської шкіри.

Тестуємі сполуки наносили зверху на клітини для імітування місцевої лікарської дії. Після інкубування ко сполуками (1ОмкМ) протягом З днів, клітини екстенсивно промивали і піддавали лізуванню, як у дослідженні

ДОФА оксидази. 60 5. Дослідження 1-1 (Дослідження інтерлейкіну-1)

І--155 ЕСІЗА дослідження (КО система) може бути використано до певного значення ефективності сполук у секреції ІІ -1 в еквівалентній моделі людської шкіри. ІЇ-1у, є попередником запальних цитокінів і відіграють роль у викликаному УФ запаленні шкіри. 6. Дослідження іп мімо 65 В цьому дослідженні можуть бути використані чорні і темно-коричневі гвінейські свині, що мають однорідне забарвлення шкіри. Розчин сполуки формули І, що підлягали тестуванню (595 в суміші етанол : пропіленгліколь,

70: 30) і контрольний розчинник вводили тваринам двічі на день, 5 днів на тиждень протягом 4 - 8 тижнів.

Використовуючи це дослідження, в якості сполук, що піддавали тестуванню використовували 595 розчин 4-циклогексилрезорцину або 595 розчин 4-циклопентилрезорцину, спостерігаючи при цьому депігментацію шкіри.

Представлений винахід розкривається наступними прикладами. Повинно бути зрозуміло, що цей винахід не обмежується специфічними деталями цих прикладів. Температури плавлення не корегувались. Спектри протонного ядерного магнітного резонансу ('Н ЯМР) знімали в розчині а6-ДмМеСО і позиції піків виражали в мільйонних частках (м.ч4.) відносно тетраметилсилану (ТМС). Вигляд піків позначали наступним чином: с, синглет; д, дублет; т, триплет; к, квартет; м, мультиплет; ш, широкий.

ПРИКЛАДИ

Приклад 1 4-Циклогексилрезорцин

Резорцин (2,2г, 20 ммоль) і циклогексанол (6,3Змл, бг, 60 ммоль) суспендували в 8595 поліфосфорної кислоти (вмл). Суміш нагрівали при 1257 протягом 24 години, після чого робили ТШХ, що показувала повне зникнення 75 вихідних матеріалів. Охолоджену суміш розділяли між водою (5Омл) і діетиловим ефіром (5О0мл). Водний шар відокремлювали, і органічний розчин екстрагували розчином гідроксиду натрію (2 х БОмл, 2М). Основний екстракт промивали ефіром (З х 5Омл), і потім підкислювали водним розчином соляної кислоти (120мл, 2М).

Органічні компоненти екстрагували діетиловим ефіром (2 х 5Омл), сушили (сульфат магнію), фільтрували і розчинник відганяли під вакуумом. Коричневе масло, що залишалося піддавали хроматографуванню на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш етилацетат/петролейний ефір (Ткип. 60 - 8072) 1 :2 одержуючи бажаний продукт у вигляді майже-білої твердої речовини (1,7г, 44905).

ТН ЯМР (250МГЦц, аб-ДМСО): 5 1,13 - 1,34 (Б5Н, м); 1,65 - 1,71 (БН, м); 2,67 - 2,75 (1Н, м); 6,11 (1Н, дд

У 8,3, 2,4Гц); 6,22 (1Н, д, У - 2,4Гц); 6,79 (1Н, д, У - 8,9Гц); 8,90 (1Н, с); 9,00 (1Н, с).

М/2 (Е5-ме) давав 191,5 (М - Н). Ге

Наступні сполуки одержували подібним способом: о

Приклад 2 4-Циклопентилрезорцин.

З циклопентанолу, у вигляді білої твердої речовини. 1ТН ЯМР (250МГЦ, ас-ДМСО): 5 1,34 - 1,75 (6Н, м); 1,78 - 1,88 (2Н, м); 3,06 (1Н, квін, У - 9,5Гц); 6,12. 390 (1Н, дд, У- 2,4, 8,2Гц); 6,22 (1Н, д, У - 2,А4Гц); 6,83 (1Н, д, у - 8,3Гц); 8,91 (1Н, с); 9,01 (1Н, с). о

М/2 (Е5-ме) давав 177,5 (М - Н).

Приклад З - 4-(1-Метил-1-циклопентил)резорцин. ч-

З 1-метилциклопентанолу, у вигляді твердої речовини.

Зо ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІЗ-Меон): 5 1,31 (ЗН, с); 1,74 - 1,89 (4Н, м); 1,94 - 2,03 (4Н, м); 6,33 - 6,34 юю (ІН, м); 6,39 (1Н, дд, У - 2,5, 8,4Гц); 7,10 (1 Н, м).

М/2 (Е5-ме) давав 191,6 (М - Н).

Приклад 4 « 4-(1-Метил-1 -циклогексил)резорцин -о 70 З 1-метилциклогексанолу, у вигляді оранжевого масла. Дані показали наявність суміші конформерів 1: 1. с "ЯН яЯМР (250МГЦ, д6-ДМСО): 5 1,20 - 1,80 (9Н, м); 1,97 (ЗН, с): 2,60 - 3,00 (ІН, м), 6,10 - 6,14 (1Н, з м); 6,22 - 6,70 (1Н, м); 6,67 - 6,85 (1Н, м); 8,89 - 8,90 (1Н, м); 8,98 - 9,02 (1Н, м).

М/2 (Е5-ме) давав 411,6 (2М - Н).

Приклад 5 сл 4-Циклогептилрезорцин

З циклогептанолу, у вигляді оранжевого масла. Дані показали наявність суміші конформерів 1 : 1.

Ше "ІН ЯМР (250МГЦц, а6-ДМСО): 5 1,30 - 1,80 (12Н, м); 2,60 - 2,90 (1Н, м); 6,08 - 6,13 (1Н, м); 6,20 - 6,22 - (ІН, м); 6,78 - 6,88 (1Н, м); 8,86 - 8,87 (1Н, м); 8,89 - 8,98 (1Н, м).

М/2 (Е5-ме) давав 205,5 (М - Н). о Приклад 6

Ф 4-Циклооктилрезорцин.

З циклооктанолу, у вигляді оранжевого масла. Дані показали наявність суміші конформерів 1: 1. "ІН ЯМР (250МГЦц, а6-ДМСО): 5 1,20 - 1,80 (14Н, м); 2,68 - 3,00 (1Н, м); 6,09 - 6,15 (1Н, м); 6,21 - 6,23 (1Н, м); 6,73 - 6,84 (1Н, м); 8,80 - 8,83 (1Н, м); 8,90 - 9,00 (1Н, м). о М/2 (Е5-ме) давав 219,6 (М - Н).

Приклад 7 іме) Результати тестів іп мімо

Експерименти іп мімо проводили для визначення депігментуючого ефекту 4-циклогексилрезорцину та бо 4-циклопентилрезорцину, використовуючи дослідження описані вище (дослідження іп мімо). Таким чином, 590 4-циклогексилрезорцин та 595 4-циклопентилрезорцин, кожний в суміші етанол:пропіленгліколь (70 : З0), наносили окремо на вуха чорних гвінейських свиней. Депігментацію визначали віднімаючи значення коефіцієнту відбиття необроблених вух від значення коефіцієнту відбиття оброблених вух. Як показують данні в Таблиці нижче, обидві сполуки, що були піддані дослідженню зменшують пігментацію вух підданих лікуванню починаючи 65 з З неділі після початку лікування. Депігментація процес зворотній і часткова репігментація починається вже після першого тижня після завершення лікування.

С иовюитреюрщи 10000010 кв

ПОП СПИНИ ПОЛОН ПОСТАВ ПОН ЗОН ПОЛ по вв

Оооящиклопентилреворцн 77777111 в 8616 11881181 нн ши ни и о о По о ПО

І

(значення коефіцієнту відбиття необроблених вух). Позитивне значення означало депігментуючий ефект. " евтаназія

Claims (33)

20 Формула винаходу

1. Фармацевтична композиція місцевого призначення для відбілювання або зменшення пігментації шкіри у людини, що містить ефективну для відбілювання або зменшення пігментації шкіри кількість сполуки формули І: сч в ОН ,() о (Се) що он о «7 - І т- с-ще (в ою в якій Х є воднем; ОВ", де В! означає водень, (С4-Св)алкіл або арил(С.--Св)алкіл; ОСОБ, де В? означає (С.-Св)алкіл, арил(Сі-Св)алкіл або феніл; галоген; « з (С4-Св)алкіл; арил(С.--Св)алкіл; ЗЕ, де ВЗ означає водень, (Сі-Св)алкіл або арил(С--Св)алкіл; або МНЕ", 7 де В! є таким як зазначено вище; с п є 0-3; і :з» пунктирна лінія означає, необов'язково, подвійний зв'язок; або її фармацевтично прийнятну сіль; і фармацевтично прийнятний носій. 15

2. Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 1 у формі водно-спиртового розчину, сл емульсії масло-у-воді, емульсії вода-у-маслі, емульсифікованого гелю або двофазної системи.

3. Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 1 у формі лосьйону, крему, молочка, -і гелю, желе, пасти, мазі, бальзаму, маски, мікросфер, наносфер або везикулярної дисперсії.

-

4. Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 1, в якій сполукою формули | є 4-циклогексилрезорцин. (ав) 50

5. Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 4 у формі водно-спиртового розчину, Ф емульсії масло-у-воді, емульсії вода-у-маслі, емульсифікованого гелю або двофазної системи.

6. Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 4 у формі лосьйону, крему, молочка, гелю, желе, пасти, мазі, бальзаму, маски, мікросфер, наносфер або везикулярної дисперсії.

7. Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 1, в якій сполукою формули | є 4-циклопентилрезорцин. (Ф)

8. Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 7 у формі водно-спиртового розчину, Ге емульсії масло-у-воді, емульсії вода-у-маслі, емульсифікованого гелю або двофазної системи.

9. Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 7 у формі лосьйону, крему, молочка, во гелю, желе, пасти, мазі, бальзаму, маски, мікросфер, наносфер або везикулярної дисперсії.

10. Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 1, яка додатково містить сонцезахисний крем.

11. Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 1, яка додатково містить ресваратрол або інший активний агент, що є антиоксидантом. в5

12. Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 1, яка додатково містить ретинолову кислоту, похідне ретинолової кислоти або сполуку, яка взаємодіє з рецепторами ретинолової кислоти.

13. Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 1, яка додатково містить гліколеву кислоту, трихлороцтову кислоту або інший агент, що викликає лущення шкіри.

14. Фармацевтична композиція місцевого призначення згідно з пунктом 1, в якій кількість сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною для відбілювання або зменшення пігментації шкіри у людини, відповідає кількості, що інгібує тирозиназу.

15. Спосіб відбілювання або зменшення пігментації шкіри у людини, в якому призначають згаданій людині ефективну для відбілювання або зменшення пігментації шкіри кількість сполуки формули І: он о он (в го Х в якій Х є воднем; ОВ", де В! означає водень, (С4-Св)алкіл або арил(С.--Св)алкіл; ОСОБ, де В? означає (С.4-Св)алкіл, арил(С--Св)алкіл або феніл; галоген; (С4-Св)алкіл; арил(С.-Св)алкіл; ЗЕ, де ВЗ означає водень, (С.4-Св)алкіл або арил(С.і-Св)алкіл; або МНЕ", де БК! є таким як зазначено вище; сч 29 п є 0-3; Ге) пунктирна лінія означає, необов'язково, подвійний зв'язок; або її фармацевтично прийнятної солі.

16. Спосіб згідно з пунктом 15, в якому сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль використовують у формі водно-спиртового розчину, емульсії масло-у-воді, емульсії вода-у-маслі, ї-о 3о емульсифікованого гелю або двофазної системи. (ав)

17. Спосіб згідно з пунктом 15, в якому сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль використовують у формі лосьйону, крему, молочка, гелю, желе, пасти, мазі, бальзаму, маски, мікросфер, -- наносфер або везикулярної дисперсії. ї-

18. Спосіб згідно з пунктом 15, в якому сполукою формули І є 4-циклогексилрезорцин.

19. Спосіб згідно з пунктом 18, в якому сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль й використовують у формі водно-спиртового розчину, емульсії масло-у-воді, емульсії вода-у-маслі, емульсифікованого гелю або двофазної системи.

20. Спосіб згідно з пунктом 18, в якому сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль « дю використовують у формі лосьйону, крему, молочка, гелю, желе, пасти, мазі, бальзаму, маски, мікросфер, -о наносфер або везикулярної дисперсії. с

21. Спосіб згідно з пунктом 15, в якому сполукою формули І є 4-дциклопентилрезорцин. :з»

22. Спосіб згідно з пунктом 21, в якому сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль використовують у формі водно-спиртового розчину, емульсії масло-у-воді, емульсії вода-у-маслі, емульсифікованого гелю або двофазної системи. сл 15

23. Спосіб згідно з пунктом 21, в якому сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль використовують у формі лосьйону, крему, молочка, гелю, желе, пасти, мазі, бальзаму, маски, мікросфер, -і наносфер або везикулярної дисперсії. -

24. Спосіб згідно з пунктом 15, в якому додатково призначають ретинолову кислоту, похідне ретинолової кислоти або сполуку, яка взаємодіє з рецепторами ретинолової кислоти. («в) 20

25. Фармацевтична композиція місцевого або трансдермального призначення для лікування запального Ф захворювання шкіри у людини, що містить ефективну для лікування такого захворювання кількість сполуки формули І: он "о Ф) іме) он 60 (в б5 х в якій Х є воднем; Ов! ;,де В означає водень, (С4-Св)алкіл або арил(С--Св)алкіл;

Осо, де В? означає (С4-Св)алкіл, арил(С-Св)алкіл або феніл; галоген; (С4-Св)алкіл; арил(С.-Св)алкіл; 523, де ВЗ означає водень, (С1-Св)алкіл або арил(С1-Св)алкіл; або МНЕ", де Б! є таким як зазначено вище; п є 0-3; і пунктирна лінія означає, необов'язково, подвійний зв'язок; або її фармацевтично прийнятну сіль; і фармацевтично прийнятний носій.

26. Композиція згідно з пунктом 25, в якій сполукою формули І є 4-циклогексилрезорцин.

27. Композиція згідно з пунктом 25, в якій сполукою формули 1 є 4-циклопентилрезорцин. 70

28. Композиція згідно з будь-яким з пп. 25, 26 або 27 у формі водно-спиртового розчину, емульсії масло-у-воді, емульсії вода-у-маслі, емульсифікованого гелю або двофазної системи.

29. Композиція згідно з будь-яким з пп. 25, 26 або 27 у формі лосьйону, крему, молочка, гелю, желе, пасти, мазі, бальзаму, маски, мікросфер, наносфер або везикулярної дисперсії.

30. Спосіб лікування запального захворювання шкіри у людини, в якому призначають згаданій людині 75 ефективну для лікування такого захворювання кількість сполуки формули І: ;() (ох ШИ он я см (а о Х в якій Х є воднем; Ов! ;,де В означає водень, (С4-Св)алкіл або арилі( С.-Св)алкіл; (се) ОСОБ, де В? означає (С.4-Св)алкіл, арил(С--Св)алкіл або феніл; галоген; (С4-Св)алкіл; о арил(С.-Св)алкіл; ЗЕ, де ВЗ означає водень, (С.4-Св)алкіл або арил(С.і-Св)алкіл; або МНЕ", де БК! є таким як зазначено вище; -- п є 0-3; і М пунктирна лінія означає, необов'язково, подвійний зв'язок; Зо або її фармацевтично прийнятної солі. о

31. Спосіб згідно з пунктом 30, в якому сполукою формули І! є 4-циклогексилрезорцин.

32. Спосіб згідно з пунктом 30, в якому сполукою формули І є 4-циклопентилрезорцин.

33. Спосіб згідно з будь-яким з пп. ЗО, 31 або 32, в якому сполуку формули І або її фармацевтично « прийнятну сіль використовують у формі водно-спиртового розчину, емульсії масло-у-воді, емульсії вода-у-маслі, емульсифікованого гелю або двофазної системи. З с 34. Спосіб згідно з будь-яким з пп. ЗО, 31 або 32, в якому сполуку формули | або її фармацевтично "» прийнятну сіль використовують у формі лосьйону, крему, молочка, гелю, желе, пасти, мазі, бальзаму, маски, " мікросфер, наносфер або везикулярної дисперсії. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і -І науки України. - о 50 42) Ф) іме) 60 б5