[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ20013342A3 - Deriváty resorcinolu - Google Patents

Deriváty resorcinolu Download PDF

Info

Publication number
CZ20013342A3
CZ20013342A3 CZ20013342A CZ20013342A CZ20013342A3 CZ 20013342 A3 CZ20013342 A3 CZ 20013342A3 CZ 20013342 A CZ20013342 A CZ 20013342A CZ 20013342 A CZ20013342 A CZ 20013342A CZ 20013342 A3 CZ20013342 A3 CZ 20013342A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
dihydroxyphenyl
compound
substituted
cyclohexyl
Prior art date
Application number
CZ20013342A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296155B6 (cs
Inventor
Eric William Collington
Martin James Procter
Joanna Victoria Geden
Andrew Francis Browning
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ20013342A3 publication Critical patent/CZ20013342A3/cs
Publication of CZ296155B6 publication Critical patent/CZ296155B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/35—Ketones, e.g. benzophenone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/41—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A61K8/466—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur containing sulfonic acid derivatives; Salts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/69—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing fluorine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/36—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/20—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/17—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se vztahuje na použiti určitých derivátů resorcinolu jako prostředků pro zesvětleni kůže.
Dosavadní stav techniky
Výrazy prostředek pro zesvětleni a prostředek pro depigmentaci používané v této přihlášce jsou vzájemně zaměnitelné.
Barva kůže člověka je určená komplexem postupných buněčných procesů probíhajících ve zvláštní populaci buněk nazývaných melanocyty. Melanocyty se vyskytují ve spodní části epidermu, a jejich funkcí je syntetizovat pigment melanin, který chrání povrch těla před škodlivými účinky ultrafialového záření.
Při vystavení kůže ultrafialovému záření jakým je sluneční světlo, melanocyty zvyšují svoji produkci melaninu. Melanin se ukládá v melanosomech, což jsou vezikula vyskytující se v buňce. Melanosomy pronikají z buňky a dostávají se na povrch kůže v keranocytech, ve kterých melanosomy obsahující melanin ukládají. Konečným výsledkem je, že viditelné vrstvy kůže mají hnědé zbarvení obvykle označované jako tříslové. Vizuálně patrná tmavost kůže je úměrná množství melaninu syntetizovaného melanocyty a převedeného do keratinocytů.
Mechanismus vzniku pigmentace kůže, tj. melanogeneze je zvláště složitý proces který schematicky zahrnuje následující hlavní stupně: tyrosin —> L-Dopa dopachinon —> dopachrom -> melaniny. První dvě reakce uvedené série jsou katalyzované enzymem tyrosinasou. Aktivita tyrosinasy vedoucí k tvorbě melaninu závěrečně vedoucí ke zbarvení pokožky je podporovaná účinkem hormonu stimulujícího α-melanocyty nebo UV zářením. Je již dobře známé, že k depigmentačnímu účinku nějaké substance dochází, jestliže tato substance působí přímo na vitalitu epidermálních melanocytů ve kterých melanogeneze obvykle probíhá a/nebo jestliže interferuje s jedním ze stupňů biosyntézy melaninu. Účinné sloučeniny použité v různých způsobech a kompozicích podle vynálezu inhibují tyrosinasu a tím inhibují nebo snižují biosyntézu melaninu.
Velmi potřebné jsou prostředky umožňující obnovu kůže určitých depozitních ploch jako jsou skvrny nebo pihy na normální vzhled. Pro uvedený účel již bylo vyvinuto a jsou známé různé způsoby a na trhu je dostupných více prostředků pro tento účel. Příklady těchto způsobů zahrnují a) způsob orálního podávání vysokých dávek vitaminu C (kyseliny Laskorbové) který má vysokou schopnost redukovat; b) způsob zahrnující parenterální podávání glutathionu; c) způsob, při kterém se podává peroxid, jako je peroxid vodíku, peroxid zinku, peroxid sodíku a podobně, kde se předpokládá bělící účinek na melanin; a d) způsob, kde vitamin C nebo cystein se podává topicky ve formě masti, krému nebo omývadla nebo v podobné formě. U vitaminu C dochází k problémům se stabilitou, kde vitamin C je v systémech obsahujících vodu natolik nestabilní že dochází ke změnách barvy a k zápachu. Thiolové sloučeniny jako glutathion a cystein nemají uspokojivý depigmentační účinek protože k vývoji tohoto účinku dochází velmi pomalu.
• · · ·· ··· · ·· ·· ···· ··· ···· • · · ····· ·· « • · ··· · ··· · · ··· ·· · ··· ··· ·· ·♦ ·♦· ·· ····
V současné době se jako depigmentační prostředky nejvíce používají prostředky obsahující hydrochinon a jeho deriváty, zejména ethery jako je hydrochinon(monomethyl)ether. Je však známé, že uvedené sloučeniny i když jsou účinné, mají vedlejší účinky které mohou být škodlivé. Hydrochinon, jehož použití je omezené na koncentraci 2 %, má účinky jak dráždivě tak cytotoxické vůči melanocytům.
V U.S.patentu č. 4,526,179 jsou popsané určité estery hydrochinonu s mastnými kyselinami, které mají vhodnou účinnost a jsou méně dráždivě a mají lepší stabilitu než hydrochinon.
V japonské patentové přihlášce č. 27909/86 jsou popsané další deriváty hydrochinonu, které nevykazují nedostatky které má hydrochinon ale mají relativně nižší účinnost.
V U.S.patentu č. 5,449,518 jsou popsané deriváty
2,5-dihydroxyfenylkarboxylové kyseliny jako prostředky pro depigmentaci kůže.
V evropské patentové přihlášce EP 341,664A1 jsou popsané určité deriváty resorcinolu jako inhibitory tyrosinasy a prostředky pro depigmentaci kůže.
V PCT mezinárodní publikaci WO 99/15148 jsou popsané určité deriváty resorcinolu jako inhibitory tyrosinasy a prostředky pro depigmentaci kůže.
Použití topických prostředků pro depigmentaci s vhodnou účinností a bez nežádoucích vedlejších účinků je zvláště žádoucí při léčbě následujících stavů: při regionální hyperpigmentaci vyvolané hyperaktivitou melanocytů jako je idiopatická melasma objevující se buď v těhotenství (maskované těhotenství nebo chloasma) nebo sekundárně po estrogenprogesteronové antikoncepci; při lokální hyperpigmentaci vyvolané benigní hyperaktivitou melanocytů a proliferací melanocytů jako je lentigo senilis nebo jaterní skvrny; při vedlejší hyperpigmentaci po fotosenzibilizaci při hojení ran a jizvení; a při určitých formách leukoderma jako je vitiligo, kde pokud nemůže dojít k repigmentaci poškozené kůže, zbytkové zóny normální kůže se depigmentují a celkový povrch kůže je pak homogenně bílý.
Deriváty resorcinolu obecného vzorce (I) popsané níže, které se používají v různých způsobech podle vynálezu a v kompozicích podle vynálezu, jsou vhodné pro léčbu výše popsaných dermatologických stavů a rovněž pro léčbu dalších dermatologických stavu z nichž některé jsou popsané dále v tomto popisu přihlášky vynálezu, pacienta vyžadujícího léčení ze zdravotních nebo z kosmetických důvodů vedoucí k zesvětlení kůže nebo k redukci pigmentace kůže vyvolané daným stavem.
Deriváty resorcinolu obecného vzorce (I) jsou rovněž vhodné pro léčení zánětlivých chorob jako je psoriáza, dermatitida a akné a pro léčbu lupů.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I):
R
OH
OH • ·· · · ···· ·· ·· • · · · ··· ···· nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde:
R1 znamená (C3-Cg) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8) cykloalkenylový kruh, kde jak cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh jsou substituované jedním až třemi substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyan; halogen; (Cx-C6) alkyl; aryl;
(C2-C9) heterocykloalkyl; (C2-C9) heteroaryl; aryl (Οχ-Cg) alkyl-;
=0; =CHO (Ci-C6) alkyl; amino; hydroxy; (Ci-Cé) alkoxy; aryl (CiCé) alkoxy-; (Οχ-Cg) acyl; (Οχ-Cg) alkylamino-;
aryl (0χ-06) alkylamino-; amino (Οχ-Cg) alkyl-;
(Ci-C6) alkoxy-CO-NH-; (Cx-C6) alkylamino-CO-; (C2-C6) alkenyl ;
(C2-C6) alkynyl; hydroxy (Ci-C6) alkyl-; (Ci~C6) alkoxy (Ci-Cg) alkyl-; (Οχ-Cg) acyloxy (Οχ-Cg) alkyl-; nitro; kyan (Οχ-Cg) alkyl-;
halogen (Ci-C6) alkyl-; nitro (Οχ-Cg) alkyl-; trif luormethyl; trifluormethyl (Ci~C6) alkyl-; (Ci-C6) acylamino-;
(Οχ-Cg) acylamino (Οχ-Cg) alkyl-; (Ci-C6) alkoxy (0χ-06) acylamino-; amino (Ci-C6) acyl-; amino (Οχ-Cg) acyl (Ci-Cg) alkyl-;
(Ci-C6) alkylamino (Ci-Cg) acyl-; ( (Ci-C6) alkyl) 2amino (Οχ-Cg) acyl-; -CO2R2; - (Ci-Cg) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
- (Ch-Cg) alkyl-C (0) N (R2) 2; R20N=; R20N= (Cx-Cg) alkyl-;
R2ON=CR2 (Ci-C6) alkyl-; -NR2(OR2); - (Cx-C6) alkyl-NR2 (OR2) ;
-C (0) (NR2OR2) ; - (Οχ-Cg) alkyl-C (0) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý substituent R2 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (Οχ-Cg) alkyl, aryl nebo aryl (Cx-C6) alkyl-; R3C(O)O-, kde R znamena skupinu ze skupiny zahrnující (Οχ-Cg)alkyl, aryl nebo aryl (Cx-Cg) alkyl-; R3C (0) 0-(Cx-C6) alkyl-; R4R5N-C (O)-O-; R4R5NS(O)2-; R4R5NS (O) 2 (Ci-C6) alkyl-; R4S(O)2R5N-;
R4S (0) 2R5N (Cx-C6) alkyl-; kde m znamená 0, 1 nebo 2 a R4 a R5 každý nezávisle znamená vodík nebo (Οχ-Οβ)alkylovou skupinu;
-C (=NR6) (N (R4) 2) ; nebo (Οχ-Cg) alkyl-C (=NR6) (N (R4) 2) , kde R6 znamená OR2 nebo R2, kde R2 má výše uvedený význam;
• ·· ·· ···· ·· ·· • · · · ··· ···« ··· ····· · · · s výhradou, že cykloalkenylový kruh není aromatický;
s výhradou, že R1 musí být substituovaný nejméně jednou skupinou ze skupiny zahrnující R3C(O)O-, R3C (0) 0- (Ch-CU) alkylR2ON=, R20N- (Ci-Ce) alkyl·-, R2ON=CR2 (Ci-Cg) alkyl-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS (0) 2 (Ci-C6) alkyl-, R4S(O)2R5N-, nebo R4S(O)2)R5N(C1-C6) alkyl-;
s výhradou, že jestliže R1 je substituovaný pouze jednou skupinou R20N=, pak R2 nemůže znamenat vodík.
Jestliže R1 znamená cyklohexylový nebo cyklohexenylový kruh, pak uvedený kruh je výhodně substituovaný v poloze 3nebo 4-, a ještě výhodněji v poloze 4-.
Jestliže R1 znamená cyklopentylový nebo cyklopentenylový kruh, pak uvedený kruh je výhodně substituovaný v poloze 3-.
Ve výhodném provedení je R1 monosubstituovaný.
V dalším výhodném provedení je R1 disubstituovaný.
Ve výhodném provedení je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou ze skupiny zahrnující R3C(O)O- a R3C (0) 0- (Ci-Cs) alkyl
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou R3C(O)O-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou R3C (0) 0-(Ci-C6) alkyl-.
• · · · · ···· ·· · · • · « · ·«· ···« • · · · ···· · · ·
V dalším výhodném provedeni je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou ze skupiny zahrnující R2ON=, R2ON= (Ci-Cg) alkyla R2ON=CR2 (Cý-Cg) alkyl-; s výhradou, že pokud je R1 substituovaný pouze jednou skupinou R2ON=, pak R2 nemůže znamenat vodík.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou R2ON= s výhradou, že pokud je R1 substituovaný pouze jednou skupinou R 0N=, pak R nemůže znamenat vodík.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou -NR2(OR2).
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou ze skupiny zahrnující R4R5NS(O)2 _,
R4R5NS (0) 2 (Ci-C6) alkyl-, R4S(O)2R5N- nebo R4S (0) 2R5N (Ci-C6) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou R4S(O)2R5N~.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou R4S (0) 2R5N (Ci-C6) alkyl-.
V dalším výhodném provedení R1 znamená (C3—Cg)cykloalkylový kruh nebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh, kde jak cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh jsou substituované jednou skupinou ze skupiny zahrnující R3C(O)O-, R3C (0) 0-(Ci-C6) alkyl-, R20N=, R20N= (C]-Cg) alkyl-, R2ON=CR2 (Ci-C6) alkyl-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-,
R4R5NS (0) 2 (Ci-Cg) alkyl-, R4S(O)2R5N- nebo R4S (0) 2R5N (Ci~Cg) alkyl-; kde R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam;
s výhradou že cykloalkenylový kruh není aromatický;
a s výhradou že jestliže R1 je substituovaný R2ON=, tak R2 nemůže znamenat vodík.
V dalším výhodném provedení R1 znamená (C3-Cg)cykloalkylový kruh nebo (C5-Cg)cykloalkenylový kruh, kde jak cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh jsou substituované jednou skupinou ze skupiny zahrnující R3C(O)O-, R3C (0) 0-(Cx-Cg) alkyl-, R2ON=, nebo R4S(O)2R5N-; kde R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam;
s výhradou že cykloalkenylový kruh není aromatický;
a s výhradou že jestliže R1 je substituovaný R20N=, tak R2 nemůže znamenat vodík.
V dalším výhodném provedeni je R1 substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující R3C(0)0- nebo R3C (0) 0- (Ci~C6) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný skupinou R3C(0)0-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný skupinou R3C (0) 0- (Ci-C6) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující R20N=, R20N= (Ci-C6) alkyl- nebo R2ON=CR2 (Ci-Cg) alkyl- s výhradou, že jestliže je R1 substituovaný R20N=, tak R2 nemůže znamenat vodík.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný skupinou
2
R 0N=, kde R nemůže znamenat vodík.
• · · 4 • 4
V dalším výhodném provedeni je R1 substituovaný skupinou -NR2 (OR2) .
V dalším výhodném provedení je substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující R4R5NS(O)2-, R4R5NS (0) 2 (0χ-06) alkyl, R4S(O)2R5N- nebo R4S (0) 2R5N (Ci-C5) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný skupinou R4S(O)2R5N-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný skupinou R4S (0) 2R5N (Cx-Ce) alkyl-.
Pokud R1 obsahuje jako substituent heterocykloalkylovou skupinu, tak uvedená skupina má výhodně obecný vzorec:
kde m má výše uvedený význam a
Z znamená CH2, NR2, 0, S, SO nebo S02.
V každé z výše popsaných sloučenin podle vynálezu R1 výhodně znamená skupinu obecného vzorce:
která je substituovaná způsobem popsaným výše pro R1;
• ·· ·· ···· ·· · · • · · · ··· ····
9« · · ···· · · · kde n znamená O, 1, nebo 2; a kde přerušovaná linie znamená, že uvedená vazba může případně být dvojná vazba.
Ve výhodném provedení n znamená 0 nebo 1.
V dalším výhodném provedení n znamená 0; a přerušovaná linie znamená, že uvedená vazba může případně být dvojná vazba.
V dalším výhodném provedení n znamená 1.
V dalším výhodném provedení R1 je substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující =0, =NOH, CH2OH, .OH
Me t
nebo jejich kombinací.
V dalším výhodném provedení n znamená 0; R1 je substituovaný =NOH; a přerušovaná linie znamená dvojnou vazbu v uvedené poloze.
V dalším výhodném provedení n znamená 1; R1 je substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující =0, =NOH, CH2OH a .OH
Tvle nebo jejich kombinací.
Vynález dále poskytuje sloučeninu zvolenou ze skupiny zahrnuj ící:
• · · · · ···· ·· · · • · · ♦ ··· ···· • · · ····· ·· ·
O-benzyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
(±)-N-[3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulfonamid;
(±)-0-methyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
(±)-O-benzyl-3-(2,4-dihvdroxyfenyl·)cyklohexanon-oxim;
a její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález dále poskytuje sloučeninu zvolenou ze skupiny zahrnuj ici:
O-methyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
(±)-4-[3-(hydroxylamino)cyklohexyl]-1,3-benzendiol ; cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]-1-butansulfonamid;
trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulfonamid;
cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulfonamid;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4(dimethylamino)-benzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-terc-butyl-benzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-fluorbenzoát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-trifluormethylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-methoxybenzoát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-methylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-chlorbenzoát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-3,4-dimethylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-3,4-dichlorbenzoát;
4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)methyl-propionát;
cis/trans-4-[4-(hydroxyamino)cyklohexyl)-1,3-benzendiol;
trans-4-[4-(methoxyamino)cyklohexyl)-1,3-benzendiol;
a její farmaceuticky přijatelné sole.
Vynález dále poskytuje farmaceutickou kompozici pro topické podání určenou k zesvětlení kůže nebo pro redukci pigmentace kůže člověka, obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a takové množství sloučeniny obecného vzorce (I) které umožňuje zesvětlení kůže nebo redukci pigmentace:
R1
OH nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 znamená (C3-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8) cykloalkenylový kruh, kde jak cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh jsou substituované jedním až třemi substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyan; halogen; (Ci-C6)alkyl; aryl;
(C2-C9) heterocykloalkyl; (C2-Cg) heteroaryl; aryl (Ci-Cg) alkyl-;
=0; =CHO (Ci-C6) alkyl; amino; hydroxy; (Ci-C6) alkoxy; aryl (CxCe) alkoxy-; (Ci-Cg)acyl; (Ci-Cg) alkylamino-;
aryl (Ci-C6) alkylamino-; amino (Ci-C6) alkyl-;
(Ci-C6) alkoxy-CO-NH-; (Ci-C6) alkylamino-CO-; (C2-C6) alkenyl;
(C2-C6) alkynyl; hydroxy (Ci-C6) alkyl-; (Ci-Cě) alkoxy (Ci-C8) alkyl; (Ci-C6) acyloxy (Ci-Cs) alkyl; nitro; kyan(Ci-C5)alkyl-;
halogen (Ci~C6) alkyl-; nitro (Ci-C5) alkyl-; trifluormethyl; trifluormethyl (Cý-Cg) alkyl-; (Ci~C6) acylamino-;
(Ci~Cg) acylamino (Cý-Cg) alkyl-; (Cý-Cg) alkoxy (Οχ-Cg) acylamino-; amino (Ci-C6) acyl; amino (Ci-C6) acyl (Cx-Cg) alkyl-;
• » · · * · · · · ·« ·· • · · · ··· ··· (Οχ-Cg) alkylamino (Οχ-Cg) acyl; ( (Οχ-Cg) alkyl) 2amino (Οχ-Cg) acyl-; -CO2R2; - (Ci-C6) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
- (Οχ-Ο6) alkyl-C (O) N (R2) 2; R2ON=; R2ON= (C2-C6) alkyl-;
R2ON=CR2 (Ci-C6) alkyl-; -NR2(OR2); - (Οχ-Cg) alkyl-NR2 (OR2) ;
-C (O) (NR2OR2) ; - (Οχ-Cg) alkyl-C (O) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý substituent R2 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (Οχ-Ο6) alkyl, aryl nebo aryl (Οχ-Ο6) alkyl-; R3C(O)O-, kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Οχ-Οβ) alkyl, aryl nebo aryl (Ci-Cg) alkyl-; R3C (O) O- (0χ-06) alkyl-; R4R5N-C (O)-O-; R4R5NS(O)2-; R4R5NS (O)2 (Οχ-Cg) alkyl-; R4S(O)2R5N-;
R4S (O) 2R5N (Οχ-Οβ) alkyl-; kde m znamená 0, 1 nebo 2 a R4 a R5 každý nezávisle znamená vodík nebo (Οχ-Οθ) alkylovou skupinu; -C(=NR6) (N(R4)2) ; nebo (Οχ-Ο6) alkyl-C (=NR6) (N (R4) 2) , kde R6 znamená OR2 nebo R2, kde R2 má výše uvedený význam;
s výhradou, že cykloalkenylový kruh není aromatický;
s výhradou, že R1 musí být substituovaný nejméně jednou skupinou ze skupiny zahrnující R3C(O)O-, R3C (O) O-(Οχ-Ο6) alkyl-, R2ON=, R2ON= (Cx-Cg) alkyl-, R2ON=CR2 (Οχ-Ο6) alkyl-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS (O) 2 (Ci-Cs) alkyl-, R4S(O)2R5N-, nebo R4S (O) 2) R5N (Cx-Cg) alkyl- .
Jestliže R1 znamená cyklohexylový nebo cyklohexenylový kruh, pak uvedený kruh je výhodně substituovaný v poloze 3nebo 4-, a ještě výhodněji v poloze 4-.
Jestliže R1 znamená cyklopentylový nebo cyklopentenylový kruh, pak uvedený kruh je výhodně substituovaný v poloze 3-.
Ve výhodném provedení je R1 monosubstituovaný.
V dalším výhodném provedení je R1 disubstituovaný.
Ve výhodném provedeni je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou ze skupiny zahrnující R3C(O)O- a R3C (0) 0- (CR-Cg) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou R3C(O)O-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou R3C (0) 0-(Ci-C6) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou ze skupiny zahrnující R20N=, R20N= (Ci-Cg) alkyla R2ON=CR2 (Ci-Cg) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou R20N=.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou NR2(OR2).
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou ze skupiny zahrnující R4R5NS(O)2-,
R4R5NS (0) 2 (Ci-C6) alkyl-, R4S(O)2R5N- nebo R4S (0) 2R5N (Ch-Cg) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou R4S(O)2R5N~.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou R4S (0) 2R5N (Ci-C6) alkyl-.
V dalším výhodném provedení R1 znamená (C3-Cg)cykloalkylový kruh nebo (Cs-Cg)cykloalkenylový kruh, kde jak cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh jsou substituované skupinou ze skupiny zahrnujíc! R3C(O)O-, R3C (0)0-(Ci-Cs) alkyl-, R2ON=, R2ON= (Ci-C6) alkyl-, R2ON=CR2 (Ci-C6) alkyl-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-,
R4R5NS (0) 2 (Cx-Cg) alkyl-, R4S(O)2R5N- nebo R4S (O) 2R5N (Ο2-Ο6) alkyl-; kde R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam;
s výhradou že cykloalkenylový kruh není aromatický;
V dalším výhodném provedení R1 znamená (C3-C8)cykloalkylový kruh nebo (C5-Cg) cykloalkenylový kruh, kde jak cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh jsou β substituované jednou skupinou ze skupiny zahrnující R 0(0)0-, R3C (0)0-(Cx-Cg) alkyl-, R20N=, nebo R4S(O)2R5N-; kde R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam;
s výhradou že cykloalkenylový kruh není aromatický;
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující R3C(O)O- nebo R3C (0) 0-(0χ-06) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný skupinou R3C (0)0-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný skupinou R3C (0) 0- (Ci-Cg) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující R20N=, R2ON= (Ci-C6) alkyl- nebo R2ON=CR2 (Ci-C6) alkyl- .
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný skupinou
R2ON=.
V dalším výhodném provedeni je R1 substituovaný skupinou
-NR2 (OR2) .
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující R4R5NS(O)2-, R4R5NS (0) 2 (Ci-Cg) alkyl, R4S(O)2R5N- nebo R4S (0) 2R5N (Ci-C6) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný skupinou R4S (0) 2R5N-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný skupinou R4S (0) 2R5N (Ci-C6) alkyl-.
Pokud R1 obsahuje jako substituent heterocykloalkylovou skupinu, tak uvedená skupina má výhodně obecný vzorec:
kde m má výše uvedený význam a
Z znamená CH2, NR2, 0, S, SO nebo S02.
V každé z výše popsaných kompozic podle vynálezu R1 ve sloučenině obecného vzorce (I) výhodně znamená skupinu obecného vzorce:
•O)n ·—
J· která je substituovaná způsobem popsaným výše pro R1;
♦ · ·* w··· ·· «· ·· · · * · · · · » ♦ · · · · · ·9 « • · · « t « ··· ··· ·* ·· »«· ·« ··«· kde n znamená O, 1, nebo 2; a kde přerušovaná linie znamená, že uvedená vazba může případně být dvojná vazba.
Podle dalšího výhodného provedení n znamená 0 nebo 1.
V dalším výhodném provedení n znamená 0; a přerušovaná linie znamená dvojnou vazbu v uvedené poloze.
V dalším výhodném provedení n znamená 1.
V dalším výhodném provedení R1 je substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující =0, =NOH, CH2OH, nebo .OH
JVIe nebo jejich kombinací.
V dalším výhodném provedení n znamená 0; R1 je substituovaný =NOH; a přerušovaná linie znamená dvojnou vazbu v uvedené poloze.
V dalším výhodném provedení n znamená 1; R1 je substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující =0, =NOH, CH2OH a ^OH nebo jejich kombinací.
Vynález dále poskytuje farmaceutickou kompozici pro topické podání určenou pro zesvětlení kůže nebo pro redukci pigmentace kůže člověka obsahující farmaceuticky přijatelný ·· w r »r«« ·· ·· «· ·5» · · · · ·· Φ···» 6 · g • · · · · · · t a *·· ·· «4 *<· 0« ««kl nosič a sloučeninu zvolenou z níže uvedené skupiny sloučenin v množství účinném pro výše uvedený účel:
4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
0-methyl-4-(2,4-dinydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
O-benzyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
3-(2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklohexen-l-on-oxim;
(±) -3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
(±)-N-[3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulfonamid;
(±)-4-[3-(hydroxyamino)cyklohexyl]-1,3-benzendiol;
(±)-O-methyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
( + )-O-benzyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentenon-oxim;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanon-oxim;
a její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález dále poskytuje farmaceutickou kompozici pro topické podání určenou pro zesvětlení kůže nebo pro redukci pigmentace kůže člověka obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu zvolenou z níže uvedené skupiny sloučenin v množství účinném pro výše uvedený účel:
cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]-1-butansulfonamid;
trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulf onamid;
cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulf onamid;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-(dimethylamino)-benzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-terc-butyl-benzoát;
·· ···· trans-4 - (2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-fluorbenzoát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-trifluormethylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-methoxybenzoát ; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-methylbenzoát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-chlorbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-3, 4-dimethylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-3, 4-dichlorbenzoát ;
[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methyl-propionát; cis/trans-4-[4-(hydroxyamino)cyklohexyl)-1,3-benzendiol; trans-4-[4-(methoxyamino)cyklohexyl)-1,3-benzendiol;
a její farmaceuticky přijatelné sole.
Podle dalšího provedení vynálezu je množství sloučeniny obecného vzorce (I) ve farmaceutické kompozici podle vynálezu účinné pro zesvětlení kůže nebo pro snížení pigmentace množství sloučeniny účinné pro inhibici tyrosinasy.
Vynález dále poskytuje farmaceutickou kompozici pro topické podání pro inhibici tyrosinasy u člověka, která obsahuje takové množství sloučeniny zvolené ze sloučenin popsaných pro kteroukoliv z výše uvedených farmaceutických kompozic, které je účinné k inhibici tyrosinasy.
Vynález dále poskytuje způsob zesvětlení kůže nebo snížení pigmentace kůže člověka, který zahrnuje podávání takového množství sloučeniny obecného vzorce (I) danému pacientovi, které je účinné pro zesvětlení kůže nebo pro snížení pigmentace:
'20
R1
OH nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
R1 znamená (03-Cg) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh, kde jak cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh jsou substituované jedním až třemi substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyan; halogen; (Οχ-Cg)alkyl; aryl;
(C2-C9) heterocykloalkyl; (C2-C9) heteroaryl; aryl (Οχ-Οε) alkyl-;
=0; =CHO (Ci-Cg) alkyl; amino; hydroxy; (Οχ-Cg) alkoxy;
aryl (Οχ-Cg) alkoxy-; (Cx-C6)acyl; (Οχ-Cg) alkylamino-;
aryl (Ci-C6) alkylamino-; amino (0χ-06) alkyl-;
(όχ-Cg) alkoxy-CO-NH-; (Οχ-Cg) alkylamino-CO-; (C2-C5) alkenyl;
(C2-C6) alkynyl; hydroxy (0χ-06) alkyl-; (Οχ-Οβ) alkoxy (Ci-C6) alkyl-; (Ci-C6) acyloxy (Ci~C6) alkyl-; nitro; kyan (Οχ-Cg) alkyl-;
halogen (Οχ-Cg) alkyl-; nitro (Οχ-Cg) alkyl-; trifluormethyl; trifluormethyl (Οχ-Οβ) alkyl-; (Οχ-Cg) acylamino-;
(Οχ-Cg) acylamino (Οχ-Cg) alkyl-; (0χ-06) alkoxy (Cx-Cg) acylamino-; amino (Cx-Cg) acyl; amino (0χ-06) acyl (Οχ-Cg) alkyl-;
(Οχ-C6) alkylamino (Οχ-Cg) acyl; ( (Cx~C6) alkyl) 2amino (Οχ-Cg) acyl-; -CO2R2; - (Οχ-Cg) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
- (Οχ-Cg) alkyl-C (O) N (R2) 2; R2ON=; R20N= (Οχ-Cg) alkyl-;
R2ON=CR2 (Οχ-Cg) alkyl-; -NR2(OR2); - (Οχ-Ο6) alkyl-NR2 (OR2) ;
-C (O) (NR2OR2) ; - (Οχ-Cg) alkyl-C (O) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý substituent R2 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (Οχ-Cg) alkyl, aryl nebo aryl (Cx-Cg) alkyl-; R3C(O)O-,. kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (0χ-06) alkyl, aryl nebo aryl (Οχ-Cg) alkyl-; R3C (0) 0- (Οχ-Cg) alkyl-; R4R5N-C (O)-0-; R4R5NS(O)2~; R4R5NS (O) 2 (Οχ-Cg) alkyl-; R4S(O)2R5N-;
R4S (0) 2R5N (Οχ-Cg) alkyl-; kde m znamená 0, 1 nebo 2 a R4 a R5 ·· · · · · · · · · * · · · · ···· ·· ····· ·· * • · · · · · · · · · ·· ·· · ··· ·· ·· ··· · · · · · · znamená vodík nebo (Ch-Cg)alkylovou skupinu; nebo (C1-C5) alkyl-C (=NR6) (N (R4) 2) z kde R6 R2, kde R2 má výše uvedený význam;
s výhradou, že cykloalkenylový kruh není aromatický;
když R1 znamená (C5-C8) cykloalkylový kruh že s výhradou, nebo když R1 znamená (C5-C8) cykloalkenylový kruh níže uvedeného vzorce:
kde n kruh nebo ze skupiny
π znamená 0, 1, 2, nebo 3, kde (C5-C8) cykloalkylový (C5-C8) cykloalkenylový kruh je substituovaný skupinou zahrnující hydroxy, (Οι-Οθ) alkoxy-, aryl (Ci-Ce) alkoxy-, -0C (0) (Ci-Cg) alkyl, -0C (0) aryl (Cj-Ce) alkyl,
-0C (0) fenyl, halogen, (Ci-C6) alkyl, aryl (Ci-Cg) alkyl-, -SH,
-S (Ci-C6) alkyl, aryl (Ci-Cg) alkyl-S-, -NH2, -NH (Ci-Cg) alkyl nebo aryl (Ci-C6) alkyl-HN-; pak uvedený (Cs-Cg) cykloalkylový kruh nebo (Cs-Cg) cykloalkenylový kruh musí být di- nebo trisubstituovaný.
Jestliže R1 znamená cyklohexylový nebo cyklohexenylový kruh, nebo pak uvedený kruh je výhodně substituovaný v poloze 34-, a ještě výhodněji v poloze 4-.
kruh,
Jestliže R1 znamená cyklopentylový nebo cyklopentenylový pak uvedený kruh je výhodně substituovaný v poloze 3-.
Ve výhodném provedení je R1 monosubstituovaný.
V dalším výhodném provedení je R1 disubstituovaný.
• · · · · ···· ·· ·· • · 4 « 4 · · ··· ·· · · ···· · ·
Ve výhodném provedeni je substituent R1 sloučeniny použité v uvedeném způsobu substituovaný nejméně jednou skupinou ze skupiny zahrnující R3C(O)O-, R3C (0) 0-(Ci-C6) alkyl-, R20N=, R2ON= (Ci-C6) alkyl-, R2ON=CR2 (Ch-Cg) alkyl-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS (0) 2 (Ci-C6) alkyl-, R4S(O)2R5N-, nebo R4S (0) 2) R5N (Ci-C6) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je substituent R1 sloučeniny použité ve výše uvedeném způsobu substituovaný nejméně jednou skupinou ze skupiny zahrnující R3C(O)O- a R3C (0) 0- (Ci-C6) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou R3C(0)0~.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou R3C (0) 0-(0χ-06) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je substituent R1 sloučeniny použité ve výše uvedeném způsobu substituovaný nejméně jednou skupinou ze skupiny zahrnující R20N=, R2ON= (Ci~C6) alkyl- a R2ON=CR2 (Ci-C6) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je substituent R1 sloučeniny použité ve výše uvedeném způsobu substituovaný nejméně jednou skupinou R20N=.
V dalším výhodném provedení je substituent R1 sloučeniny použité ve výše uvedeném způsobu substituovaný nejméně jednou skupinou NR2(OR2) .
V dalším výhodném provedení je substituent R1 sloučeniny použité ve výše uvedeném způsobu substituovaný nejméně jednou • ·· ·· ···· ·· ·· ···· · · · ···· ··· ····· · · · • · ··· · ··· · · ··· ·· · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ···· skupinou ze skupiny zahrnující R4R5NS(O)2 -/
R4R5NS (0) 2 (Ci-C6) alkyl-, R4S(O)2R5N- nebo R4S (0) 2R5N (Ci-C6) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je substituent R1 sloučeniny použité ve výše uvedeném způsobu substituovaný nejméně jednou skupinou R4S(O)2R5N-.
V dalším výhodném provedení je substituent R1 sloučeniny použité ve výše uvedeném způsobu substituovaný nejméně jednou skupinou R4S (0) 2R5N (Cx-C6) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je substituent R1 sloučeniny použité ve výše uvedeném způsobu substituovaný nejméně jednou skupinou hydroxy (Ci-C6) alkyl-.
V dalším výhodném provedení R1 znamená (C3—C8)cykloalkylový kruh nebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh, kde jak cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh jsou substituované jednou skupinou ze skupiny zahrnující R3C(0)0-,
R3C (0) 0-(Cx-Cg) alkyl-, R20N=, R20N= (Cx-C6) alkyl-,
R2ON=CR2 (Cx-C6) alkyl-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-,
R4R5NS (0) 2 (Cx-C6) alkyl-, R4S(O)2R5N- nebo R4S (0) 2R5N (Cx-C6) alkyl-; kde R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam;
V dalším výhodném provedení R1 znamená (C3-C8)cykloalkylový kruh nebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh, kde jak cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh jsou substituované jednou skupinou ze skupiny zahrnující R3C(0)0-,
R3C (0) 0-(Ci-C6) alkyl-, R2ON=, nebo R4S(O)2R5N-; kde R2, R3, R4 a
R5 mají výše uvedený význam;
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný jednou ·· ·· ···· ·· · · ·· · · · ··· • · · ···· · · skupinou ze skupiny zahrnující R3C(O)O- nebo R3C(O)O-(CiCs) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný j ednou
skupinou R3C ( 0)0-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný j ednou
skupinou R3C ( ;o)o-(Ci-c 6) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný j ednou
skupinou ze skupiny zahrnující R2ON=, R2ON= (Cj-Cg) alkyl- nebo R2ON=CR2 (Ci-C6) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný jednou skupinou R2ON=.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný jednou skupinou -NR2(OR2).
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný jednou skupinou ze skupiny zahrnující R4R5NS(0)2-, R4R5NS (0) 2 (CiC6) alkyl, R4S(O)2R5N- nebo R4S (0) 2R5N (Ci-C6) alkyl-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný jednou skupinou R4S(O)2R5N-.
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný jednou skupinou R4S (0) 2R5N (Ci-C6) alkyl- .
V dalším výhodném provedení je R1 substituovaný jednou skupinou hydroxy (Ci-C6) alkyl-.
• · • · · · · • ·
Pokud R1 sloučeniny obecného vzorce (I) obsahuje jako substituent heterocykloalkylovou skupinu, tak uvedená skupina má výhodně obecný vzorec:
kde m má výše
Z znamená
CH2,
V každé z výše
uvedený význam a
NR2, 0, S, S0 nebo S02.
popsaných kompozic podle vynálezu R1 ve sloučenině obecného vzorce (I) výhodně znamená skupinu obecného vzorce:
n která je substituovaná způsobem popsaným výše pro R1; kde n znamená 0, 1, nebo 2; a kde přerušovaná linie znamená, že uvedená vazba může případně být dvojná vazba.
Podle dalšího výhodného provedení n znamená 0 nebo 1.
V dalším výhodném provedení n znamená 0; a přerušovaná linie znamená dvojnou vazbu v uvedené poloze.
V dalším výhodném provedení n znamená 1.
* ·· ·· ···· ·· ·· ···· ··· ···· ··· ····· ·· ·
V dalším výhodném provedení R1 je substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující =0, =NCH, CH2OH, nebo .OH nebo jejich kombinací.
V dalším výhodném provedení n znamená 0; R1 je substituovaný =NOH; a přerušovaná linie znamená dvojnou vazbu v uvedené poloze.
V dalším výhodném provedení n znamená 1; R1 je substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující =0, =N0H, CH2OH a <0H nebo jejich kombinací.
Ve výhodném provedení zahrnuje uvedený způsob podle vynálezu podávání účinného množství sloučeniny pro zesvětlení kůže nebo pro snížení pigmentace danému pacientovi, kde uvedená sloučenina je zvolená ze skupiny zahrnující:
4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon;
4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
0-methyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
0-benzyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
3-(2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklohexen-l-on;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon;
3-(2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklohexen-l-on-oxim;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
(±)-4-[3-(1-piperazinyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol;
(±)-N-[3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulfonamid;
·· ·· ···· ·· · · • · · · · · · · · ·· · · · · · ·· · • ··· · · · · · ·
(±)-4-[3-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol;
(±)-4-[3-(hydroxyamino)cyklohexyl]-1,3-benzendiol;
cis/trans-4-[4-hydroxymethyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol; cis/trans-4-(4-hydroxy-4-methylcyklohexyl) -1,3-benzendiol;
(±)-0-methyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)-1-methylcyklohexanol;
(±)-0-benzyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
3- (2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentenon-oxim;
( + )-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanon;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanon-oxim;
a její farmaceuticky přijatelnou sůl.
V dalším výhodném provedení zahrnuje uvedený způsob podle vynálezu podávání účinného množství sloučeniny pro zesvětlení kůže nebo pro snížení pigmentace danému pacientovi, kde uvedená sloučenina je zvolená ze skupiny zahrnující:
4- (2,4-dihydroxyfenyl)-3-cyklohexen-l-on;
cis/trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetamid; cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]-1-butansulfonamid;
trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulfonamid;
cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulf onamid;
4-[4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol; cis/trans-methyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)acetát;
trans-methyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)acetát; cis-methyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)acetát; trans-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)octová kyselina;
• · »· ···· · · ·· ·· · · · ··· • · · ···· · · ····· · · · · · cis-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)octová kyselina; cis/trans-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)octová kyselina;
cis/trans-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)acetonitril; cis/trans-4-[4-(2-aminoevhyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol; (±)-4-(3,3-difluorcyklohexyl)-1,3-benzendiol;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexankarboxamid;
(+)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)-N-hydroxycyklohexankarboxamid;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)-N-ethylcyklohexankarboxamid;
(±)-4-[3-hydroxy-3-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol;
(±)-N-[3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetamid; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-(dimethylamino)benzoát;
cis/trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexankarboxylová kyselina;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-ethylkarbamát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexylcyklohexylkarbamát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-4-terc-butylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-fluorbenzoát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-trifluormethylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-methoxybenzoát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-methylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-chlorbenzoát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-3,4-dimethylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-3, 4-dichlorbenzoát ;
trans-4-[4-(fenylsulfanyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol;
trans-4-[4-(fenylsulfonyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol;
·· ·· · · · · · · · · ·· ··· ···· • · · · · · · · · · ····· · · ♦ · * [4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methyl-propionát;
ethyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)-1-hydroxycyklohexankarboxylát;
cis/trans-4-[4-(hydroxyamino)cyklohexyl)-1,3-benzendiol; trans-4-[4-(methoxyamino)cyklohexyl)-1,3-benzendiol;
a její farmaceuticky přijatelné sole.
Ve výhodném provedení je množství sloučeniny obecného vzorce (I) ve výše uvedeném způsobu podle vynálezu účinné pro zesvětlení kůže nebo pro snížení pigmentace množství sloučeniny účinné pro inhibici tyrosinasy.
Vynález dále poskytuje způsob inhibice tyrosinasy u člověka kterého je potřebné léčit, který zahrnuje podávání sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin popsaných pro kterýkoliv z výše uvedených způsobů podle vynálezu v množství účinném pro inhibici tyrosinasy danému pacientovi.
Vynález dále poskytuje farmaceutickou kompozici pro topické nebo transdermální podání určenou k léčbě zánětlivéchoroby jako je psoriáza, dermatitida nebo akné, nebo k léčbě lupů člověka, kde uvedená kompozice obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli které je účinné pro léčbu uvedené choroby nebo stavu, kde uvedená sloučenina je sloučenina je popsaná pro kteroukoli z výše uvedených farmaceutických kompozic.
Vynález dále poskytuje způsob léčení zánětlivých chorob jako je psoriáza, dermatitida nebo akné, nebo způsob léčby lupů člověka, který zahrnuje podávání množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli ···· ♦ · · · · • to · · · · · · ·· to · · · · · ♦ · ·· • « · ·· ··· ··· · · ·· ··· ·♦ které je účinné pro léčbu uvedené choroby nebo stavu, kde uvedená sloučenina je sloučenina popsaná pro kterýkoliv z výše uvedených způsobů podle vynálezu.
Vynález dále poskytuje použití kterékoli ze sloučenin použitých ve výše uvedených způsobech podle vynálezu nebo použitých ve výše uvedených farmaceutických kompozicích podle vynálezu k přípravě léčiva vhodného k zesvětlení kůže nebo ke snížení pigmentace kůže člověka.
Výraz alkyl použitý v tomto textu znamená pokud není uvedeno jinak, monovalentní uhlovodíkové radikály s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo s cyklickým řetězcem nebo jejich kombinacemi. Všechny substituenty nebo funkční skupiny uvedené výše mohou být v kterékoli poloze alkylové skupiny.
Výraz aryl použitý v tomto textu znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně žádným až dvěma substituenty které znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující halogen, OH, Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, amino, (Ci~C6) alkylamino, di-( (Ci~C5)alkyl)amino, nitro, kyan, a trifluormethyl. Všechny substituenty nebo funkční skupiny uvedené výše mohou být v kterékoli poloze arylové skupiny.
Výraz jeden nebo více substituentů použitý v tomto textu znamená počet substituentů v rozmezí od jednoho substituentu až do nejvyššího možného počtu substituentů určeného počtem dostupných vazebných míst.
Výraz halogen použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, chlor, fluor, brom a jod.
• * · * • · · » · « • · · ♦ · · · · ··· · · · · ·
Výraz acyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, radikál obecného vzorce RCO, kde R znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl a arylalkyloxy, a výrazy alkyl” nebo aryl mají výše uvedený význam.
Výraz acyloxy použitý v tomto textu zahrnuje O-acylové skupiny, kde výraz acyl má výše uvedený význam.
Výraz (C2-C9) heterocykloalkyl použitý v toto textu zahrnuje skupiny ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, thiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, methylendioxyl, chromenyl, isoxazolidinyl, 1,3-oxazolidin-3-yl, isothiazolidinyl, 1,3thiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-l-yl, piperidinyl, thiomorfolinyl, 1,2-tetrahydrothiazin-2-yl,
1.3- tetrahydrothiazin-3-yl, tetrahydrothiadiazinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl,
1.3- tetrahydrodiazin-l-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, chromanyl atd. Pracovníkům v oboru bude jistě jasné, že připojení uvedeného (C2-Cg) heterocykloalkylového kruhu může být přes atom uhlíku nebo tam kde to je možné přes dusíkový heteroatom.
Výraz C2-C9)heteroaryl použitý v tomto textu znamená skupinu ze skupiny zahrnující furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, 1,3,5-oxadiazolyl,
1.2.4- oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,5-thiadizolyl,
1.2.3- thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl,
1.3.5- triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro-5H-[1]pyridinyl, ·· ·· ··*· ·· · · • · ··· · · · · ·· ····· ·· · benzo[b]thienyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, tnianaftenyl, isothianaftenyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, ísoindolyl, indolyl, indolizinyl, indazolyl, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, cninoxalinyl, chinazolinyl, benzoxazinyl atd. Pracovníkům v oboru bude jistě jasné, že připojení uvedených (C2-C9)heterocykloalkylových kruhu může být přes atom uhlíku nebo tam kde to je možné přes dusíkový heteroatom.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou obsahovat chirální centra a mohou proto existovat v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Vynález se vztahuje na všechny optické isomery, stereoisomery a tautomery sloučenin obecného vzorce (I) a jejich směsi a na všechny farmaceutické kompozice a způsoby léčby ve kterých jsou uvedené sloučeniny obsažené nebo kde se používají.
Obecný vzorec (I) znázorněný výše zahrnuje rovněž sloučeniny odpovídající uvedenému vzorci až na skutečnost, že jeden nebo více atomů vodíku, uhlíku nebo jiných atomů je nahrazených jejich isotopy. Tyto sloučeniny mohou být vhodné pro výzkum a jako diagnostické prostředky ve farmakokinetických studiích metabolismu a ve studiích vazby.
Vynález se rovněž vztahuje na farmaceuticky přijatelné adični soli výše uvedených sloučenin obecného vzorce (I) s kyselinami a s bázemi. Kyseliny vhodné k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí výše uvedených sloučenin s kyselinami zahrnují kyseliny tvořící netoxické adični soli s kyselinami tj. soli obsahující farmaceuticky přijatelné aniony jako jsou soli ze skupiny zahrnující hydrochlorid, hydrobromid, nitrát, hydrogensíran, fosforečnan, ··· ·· · · ·«· · · · · · · citrát, kyselý citrát, fumarát, glukonát, ethansulfonát, kyselý fosforečnan, acetát, laktát, hydrogentartrát, sukcinát, maleát, sacharát, benzoát, methansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát, a pamoát (tj . 1,1-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoát) .
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné připravit způsoby popsanými v následujících reakčních schématech a v níže uvedeném popisu.
Schéma 1
Schéma 2
Schéma 3
(25)
I (28)
Schéma 5
Schéma 6
Schéma 7
Schéma 8
(33)
Schéma 9
(35) (36)1
I
Schéma 10
Schéma 11
(51) (53) (54) (55)
(15)
(52) (56) (57)
Schéma 12
OPG (61)
OPG (60) • ·· ·>» »··· ·< ·· •» · · · · · * · ♦ · ··· · 4 4 · 4 · 4 • · 9 · · · ··· · e /O . · · · < · · * · ··· ·< Λ9 ··· ·· ··«·
Y, Y1, Υ11 ve výše uvedených schématech znamenají každý nezávisle některý ze substituentů na R1 které jsou popsané výše nebo vodík, tak jak je to vhodné.
V reakčních schématech 1 až 12 jsou znázorněné různé způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I). PG znamená chránící skupinu.
Podle schématu 1 se sloučeniny obecného vzorce (2) připraví zavedeném chránící skupiny na obchodně dostupný 4-bromresorcinol (1). Vhodnou chránící skupinu jako je methoxymethylová skupina (MOM) je možné zavést obvyklými způsoby známými pracovníkům v oboru. Například je možné provést alkylaci 4-bromresorcinolu dvěma ekvivalenty methoxymethylchloridu v přítomnosti diisopropylaminu v halogenovaném rozpouštědle při teplotě v rozmezí asi od 0 °C do teploty místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce (3) lze připravit obvyklými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce (3) je možné připravit například reakcí sloučenin obecného vzorce (2) s butyllithiem v přítomnosti Ν, Ν, Ν', Ν'-tetramethylendiaminu ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, s následným zalitím isopropylborátem a hydrolýzou s vodnou kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce (5) lze připravit obvyklými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce (5) je možné například připravit zpracováním sloučenin obecného vzorce (4) s trifenylfosfinem a bromem v chlorovaném rozpouštědle. Sloučenina obecného vzorce (4) ve které n=l je obchodně dostupná (Aldrich, Milwaukee, WI, USA).
·* ·«·· « · * · · · * Φ · 4 ··<·· φ » ♦ · ♦ • · φ · · · · Φ
I ·φ ·· ·<· ·· ·♦··
Sloučeniny obecného vzorce (6) lze získat reakcí sloučenin obecného vzorce (3) se sloučeninami obecného vzorce (5) za podmínek Suzukiho kopulace. Suzukiho reakci je možné například provést s použitím palladiumtetrakis(trifenylfosfin)palladia (pět molárnich procent), uhličitanu sodného (dva ekvivalenty) zahříváním ve vhodném rozpouštědlovém systému (např. dimethoxyethan/voda) při asi 80 °C. Konverzi sloučenin obecného vzorce (6) na sloučeniny obecného vzorce (8) lze provést standardními způsoby redukce jako je například reakce s plynným vodíkem v přítomnosti kovového katalyzátoru jako je rhodium nebo oxid hlinitý při přibližně teplotě místnosti atmosférickém tlaku. Sejmutím chránících skupin ze sloučenin obecných vzorců (6) nebo (8) za vhodných podmínek, například v případě chránící skupiny MOM zahříváním v methanolu při 50 °C s Dowexem v kyselé formě se připraví sloučeniny obecného vzorce (I) kde R1 je substituovaný =0 (7), (9). Sloučeniny vzorců (7) nebo (9) je možné dále derivatizovat standardními způsoby a připravit tak sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R1 je substituovaný =NOR2. Například zahříváním sloučenin vzorce (7) ve vhodném rozpouštědle (např. ethanol) při asi 80 °C s potřebnou hydroxylamin-hydrochloridovou solí a s triethylaminem se získají analoga obecného vzorce (I). Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R1 je substituovaný NHOR2 je možné připravit ze sloučenin obecného vzorce (I) ve kterých R1 je substituovaný =NOR2, redukcí za standardních podmínek, například s použitím kyano-trihydroboritanu sodného v kyselině octové přibližně při teplotě místnosti.
Sloučeniny vzorce (8) lze dále derivatizovat standardními způsoby a připravit tak resorcinoly obecného vzorce (I) ve kterých R1 je disubstituovaný fluorem. Například zpracováním sloučeniny vzorce (8) s diethylaminosulfuriumtrifluoridem ve vhodném rozpouštědle například v dimethoxyethanu se po vhodném sejmutí chránících skupin získají analoga obecného vzorce (I).
Sloučeniny obecného vzorce (10) na schématu 2 jsou v oboru známé a je možné je připravit obvyklými způsoby (viz například Crombie a sp., 1982, J.Chem.Soc.Perkin Trans. I, 1485). Sloučeniny vzorce (11) lze připravit reakcí sloučenin vzorce (2) s butyllithiem v přítomnosti
N, N, Ν', N'-tetramethylethylendiaminu v etherovém rozpouštědle s následným přídavkem sloučeniny vzorce (10). Dehydrataci sloučenin vzorce (11) standardními způsoby například zahříváním sloučenin vzorce (11) při asi 110 °C v DeanStarkově destilačním zařízení v přítomnosti kyseliny kafrsulfonové ve vhodném rozpouštědle (například v toluenu) se získají sloučeniny vzorce (12). Hydrogenací standardními způsoby, např. s použitím plynného vodíku a palladia na aktivním uhlí se připraví sloučeniny obecného vzorce (13). Sejmutím chránících skupin za vhodných podmínek se připraví sloučeniny obecného vzorce (I) kde R1 je substituovaný =0 (14). Sloučeniny vzorců (14) je možné dále derivatizovat standardními způsoby a připravit tak sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R1 je substituovaný =NOR2. Například zahříváním sloučenin vzorce (14) ve vhodném rozpouštědle (např. ethanol) při asi 80 °C s potřebnou hydroxylaminhydrochloridovou solí a triethylaminem se získají analoga obecného vzorce (I). Další redukcí je možné připravit sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých R1 je substituovaný NHOR . Na sloučeniny vzorce (14) lze znovu zavést standardně známou reakcí chránící skupinu jako je terc-butyldimethylsilyl a získat tak sloučeninu vzorce (15).
Sloučeniny vzorce (15) je možné dále derivatizovat standardními způsoby. Například methylenací vhodně provedenou
• ·· ·· • ••4 ·· • 4
·· • « • * • 4 • 4
• • • 4 4 44* 4 4 4
• • * · 4 4 4 • 4 4 •
4 • * 4 4 4 4 4 ř
··· ·· ·· *44 ·· • 444
Wittigovou reakcí se připraví sloučeniny vzorce (16), kde uvedený způsob vedoucí ke sloučeninám vzorce (16) zahrnuje zpracování s methyltrifenylfcsfonium-bromidem a s kalium-tercbutoxidem ve vhodném rozpouštědle (např.tetrahydrofuran) při teplotě v rozmezí -78 °C až 0 °C a následný přídavek sloučeniny vzorce (15). Následná konverze na sloučeniny vzorce (18) se provede standardními způsoby například hydroborací, přičemž se získají sloučeniny vzorce (17) a další oxidací za zvolení vhodných podmínek, jako je způsob s použitím pyridinium-dichromátu v dimethylformamidu při teplotě místnosti se získají sloučeniny vzorce (18). Sloučeniny vzorce (17) lze zpracovat s alkylbromidem ve vhodném rozpouštědle (např. v acetonu) v přítomnosti uhličitanu draselného a připravit tak sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R1 je substituovaný etherovou skupinou po vhodně provedené deprotekci, kde jako chránící skupina byla v tomto případě použita například terc-butyldimethylsilylová skupina nebo tetrabutylamonium-fluorid v tetrahydrofuranu. Alternativně je možné sloučeniny vzorce (17) esterifikovat standardními způsoby, např. zpracováním s chloridem kyseliny v přítomnosti triethylaminu v chlorovaném rozpouštědle při asi teplotě místnosti. Sloučeniny vzorce (18) je možné derivatizovat na analoga jako jsou estery a amidy za způsoby v oboru obecně známými. Způsoby pro přípravu amidů mohou zahrnovat zpracování sloučenin vzorce (18) s isobutylchlorformiátem a s triethylaminem v chlorovaném rozpouštědle při asi 0 °C s následným přídavkem vhodného aminu. Sejmutím chránících skupin za vhodných podmínek se získají sloučeniny obecného vzorce (I) kde R1 je substituovaný amidem. Sejmutím chránících skupin ze sloučenin vzorců (16),(17) a (18) standardními způsoby je také možné získat sloučeniny obecného vzorce (I), kde R1 je substituovaný v příslušném pořadí methylenovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo karboxylovou skupinou .
Sloučeniny vzorce (20) podle schématu 3 je možné připravit s použitím sloučeniny (19) jako výchozí složky která je obchodně dostupná. Konverzi na sloučeniny vzorce (20) lze provést standardními způsoby jako je například, v případě použití benzylové skupiny jako chránící skupiny, způsob zahrnující kondenzaci sloučeniny (19) a benzylalkoholu za současného odstraňování vody Dean-Starkovou destilační aparaturou ve spojení s obecně známou metodikou. Kondenzaci sloučenin vzorce (20) se sloučeninami vzorce (10) je možné provést standardními způsoby, například zpracováním sloučenin vzorce (20) s baží jako je lithium-diisopropylamid v etherovém rozpouštědle s následným sloučeniny vzorce (10) za získáni sloučeniny vzorce (21). Zpracováním sloučeniny vzorce (21) s vhodným reakčním činidlem jako je N-bromsukcinimid v chlorovaném rozpouštědle při asi teplotě místnosti je možné připravit sloučeniny vzorce (22). Sloučeniny vzorce (23) lze připravit ze sloučenin vzorce (22) vhodnými způsoby. Uvedené způsoby zahrnují zpracování sloučenin (22) s baží jako je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem ve vhodném rozpouštědle jako je N,N-dimethylformaid při teplotě asi 140 °C. Zpracováním sloučenin vzorce (23) standardními způsoby hydrogenace jako je například způsob s použitím plynného vodíku a palladia na aktivním uhlí v ethanolu, který v případě kdy chránící skupina je benzylová skupina vede ke sloučeninám obecného vzorce (24). Sloučeniny vzorce (14) je pak možné získat zpracováním sloučenin vzorce (24) v kyselém prostředí.
Konverze sloučenin vzorce (14) na sloučeniny vzorce (I) může zahrnovat nutnost použití chránících skupin jak bude pracovníkům v oboru zřejmé. Některé příklady těchto sloučenin obecného vzorce (I) jsou znázorněné na schématu 3. Konverzi sloučenin vzorce (15) na sloučeniny vzorce (I) je možné provést redukcí ketonové skupiny molekuly standardními způsoby jako je např. s použitím tetrahydroboritanu sodného v ethanolu. Další derivatizaci je možné provést například způsoby popsanými v tomto popisu a získat tak sloučeniny obecného vzorce (I) kde Y1 může znamenat alkylovou, acylovou nebo karbonylaminovou skupinu. V příkladech, kde byly použité chránící skupiny, je k získání sloučenin obecného vzorce (I) nutné zařadit sejmutí chránících skupin.
Alternativně je možné sloučeniny vzorce (15) zpracovat na sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých je R1 substituovaný amidovou nebo sulfonamidovou skupinou. Zpracováním sloučenin vzorce (15) s b.enzylaminem za podmínek redukční aminace, tj . např. s jedním ekvivalentem triacetoxyhydrogenboricanu so^néno ve vhodném rozpouštědle (dichlorethan) a následnou hydrogenolýzou za standardních podmínek, např. s palladiem na aktivním uhlí, plynným vodíkem, v ethanolu, se připraví sloučeniny (25). Přípravu sloučenin obecného vzorce (I) je možné provést standardními způsoby. Sloučeniny vzorce (25) mohou například reagovat se sulfonylchloridy a chloridy kyselin v chlorovaném rozpouštědle v přítomnosti baze (např. triethylaminu) při přibližně teplotě místnosti. Sejmutím chránících skupin se získají sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých Y znamená sulfonamidovou nebo amidovou skupinu.
Podle schématu 4 je možné standardními způsoby připravit sloučeniny vzorce (26). Například použitím Wittigovy reakce je možné připravit homology sloučenin vzorců (6) nebo (8) a dále zpracovat jak je popsané výše s výtěžkem sloučenin obecného vzorce (I). Sloučeniny vzorců (26) nebo (16) ze schématu 2 je také možné podrobit dihydroxylaci za standardních podmínek, například s použitím katyzujícího množství oxidu osmičelého a • ·· ·· ···· »» ·· ···· ··· ···· ··· ····· · · ·
N-methylmorfolinu v etherovém rozpouštědle a po vhodně deprotekci za vhodných podmínek získat sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R1 substituovaný - (OH) (CH2OH) .
Podle schématu 5 je možné připravit sloučeniny vzorce (29) reakcí sloučenin vzorců (6) nebo (8) způsobem popsaným výše ve schématu 3. Sloučeniny vzorců (29) a (25) je možné derivatizovat zpracováním s alkylačním prostředkem, například s alkyljodidem v chlorovaném rozpouštědle v přítomnosti triethylaminu při přibližně teplotě místnosti a získat tak sloučeninu (30)· před konečnou sulfonylací nebo tvorbou amidu a následnou deprotekci za získání sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých Y znamená -N(R5)SO2R4 nebo ekvivalentního amidu kde R5 neznamená vodík.
Podle schématu 6 je možné sloučenin vzorců (6), (8) nebo (9), (14) nebo (15) zpracovat s vhodným organokovovým činidlem jako je Grignardovo činidlo, v etherovém rozpouštědle při teplotě v rozmezí -78 °C až 0 °C a po sejmutí chránících skupin získat sloučeniny obecného vzorce (I), kde R1 je substituovaný skupinou (R2)OR2.
Podle schématu 7 je možné připravit způsoby obecně v oboru známými sloučeniny vzorce (31). Zpracováním sloučenin (6) nebo (8) s aminem, jako je piperidin, ve vhodném rozpouštědle (např. v dichlorethanu) a s redukčním prostředkem jako je triacetoxyhydroboritan sodný a následným sejmutím chránících skupin se připraví sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R1 je substituovaný heterocyklickou skupinou obsahující dusík.
Podle schématu 8 je možné připravit způsoby obecně v oboru známými sloučeniny vzorce (33). Sloučeniny vzorce (33) • · · · ···· ♦ · ·· ·· ··· ··· • · · · · · · · · lze připravit například reakcí sloučenin vzorce '2) s butyllithiem v přítomnosti N, N, Ν', N'-tetramethylethylendiaminu ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran a zalitím reakční směsi ketonem (32) (obchodně dostupným u firmy Aldrich), a následnou hydrolýzou vodnou kyselinou. Reakcemi umožňujícími funkcionalizaci sloučenin znázorněnými ve schématech 1-7 a reakci podle schématu 8 je tak možné připravit sloučeniny obecného vzorce (I).
Podle schématu 9 je možné standardní Wittigovou reakcí nebo Wadworths-Ernmonsovými reakcemi dále derivatizovat sloučeniny vzorců (15), (6) nebo (8) a po sejmutí chránících skupin tak připravit sloučeniny vzorce (34). Sloučeniny vzorce (34) je pak možné hydrogenovat standardně provedenou hydrogenací popsanou výše a připravil tak sloučeniny ve kterých Y znamená OH, O-alkylovou nebo aminoalkylovou skupinu. Standardním způsobem podle Wadworths-Emmonse je rovněž možné připravit sloučeniny vzorce (35). Redukcí za vhodných podmínek se připraví sloučeniny vzorce (36), které je možné standardními způsoby popsanými v tomto popisu výše derivatizovat na sloučeniny, ve kterých NY^Y11 znamená amidovou, sulfonamidovou nebo aminoalkylovou skupinu.
Podle schématu 10 je možné sloučeniny vzorce (10) převést standardními alkylačními způsoby na sloučeniny vzorce (37) . Sloučeninu vzorce (10) je například možné zpracovat s vhodnou baží jako je lithium-diisopropylamid, kde reakce se provede ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí -78 °C až 0 °C, s následným přídavkem vhodného alkylačního prostředku. Vhodné alkylační prostředky jsou pracovníkům v oboru dobře známé a mohou zahrnovat chlor-, brom- nebo jodalkylové sloučeniny; epoxidy; aldehydy; aziridiny; a, β-nenasycené estery, ketony nebo amidy;
• ·· ·· ···« ·· ·· ···· ··· · · · « • · · ····· ·· · • · ··· · · · « · · ··· · * · ··· ··· · · ·· · · · ·· ···· acylchloridy, elekzrofilní zdroje kyslíku jako je
Mo (CO) 5·pyridin (Criramons M.T. a sp., 1992, J.Am.Chem.Soc., 114:5445); nebo elektrofilní zdroje dusíku jako je
2,4,6-triisopropylbenzensulfonylazid (Evans P.A. a sp., 1992, Tetrahedron Lett., 33:6959). Uvedené alkylační prostředky jsou obchodně dostupné nebo je možné je připravit způsoby v oboru standardně známými a používanými.
Sloučeniny vzorce (37) lze dále zpracovat způsoby obdobnými způsobům popsaným výše. Například alkylací sloučenin (37) za podmínek kinetické deprotonace (viz například Kopka I. a Rathke M.W., 1981, J.Org.Chem., 46:3771), s následnou alkylací popsanou výše, je možné připravit sloučeniny vzorce (38) . Alternativně alkylací sloučenin vzorce (37) za podmínek termodynamické deprotonace (Kopka s Rathke, 1981, viz výše), s následnou alkylací výše uvedeným způsobem se připraví sloučeniny vzorce (45). Další alkylací nebo manipulací s funkčními skupinami způsoby v oboru známými a popsanými na jiných místech tohoto popisu a následným odstraněním karbonylovou skupinu chránící skupiny za vhodných podmínek, např. s použitím vodné kyseliny chlorovodíkové při teplotě asi 0 °C až 50 °C se připraví sloučeniny vzorců (40), (46) a (49).
Sloučeniny vzorce (37) mohou rovněž být chráněné vhodnou chránící skupinou, například ethylendithio-ketalovou skupinou, a po odstranění ketalové chránící skupiny za standardních podmínek, například s použitím vodné kyseliny chlorovodíkové při asi 0 °C až 50 °C je možná další funkcionalizace cykloalkylového kruhu způsobem popsaným výše a připravit tak sloučeniny vzorce (44).
Podle schématu 11 je možné ze sloučenin vzorce (10) s použitím známých způsobů (viz např. Adam W. a sp., 1989, • · · ·· ···· ·· ·· ···· · · · ····
Tetrahedron Lett., 30:6497) připravit sloučeniny vzorce (50) (Ts=tosyl). Standardními způsoby manipulace s funkčními skupinami se připraví sloučeniny (55) a (57). Štěpením oxiranového kruhu aminem se získají sloučniny vzorce (51). Alterantivně se kyselou hydrolýzou připraví sloučeniny vzorce (52) . Konverzí vzniklého alkoholu na produkt s odštěpítelnou skupinou jako je para-toluensulfonyl pak umožňuje nukleofilní substituci za standardních v oboru známých podmínek. Uvedené nukleofily mohou zahrnovat aminy, thioláty, alkoxidy a nukleofily na uhlíkovém atomu jako je kyanid, které jsou obchodně dostupné nebo je možné je připravit standardními způsoby v oboru obecně známými.
Sloučeniny vzorců (40), (44) a (49) je možné připravit výše popsanými způsoby nebo jinými způsoby známými v obc^u pro cílené výše popsané substituenty na R1. Ketony vzorců (37), (38), (40), (42), (43), (44), (45), (46), (47), (49), (51), (54), (55), a (57), podle schémat 10 a 11 lze dále zpracovat podle výše uvedených schémat 1-9 a převést na sloučeniny obecného vzorce (I) způsoby popsanými ve schématech 2 a 3.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je také možné připravit podle schématu 12 způsoby popsanými výše. Sloučeniny vzorce (58) je možné převést na sloučeniny obecného vzorce (I) způsoby popsanými výše ve schématech 1-11.
Pracovníkům v oboru bude jistě zřejmé, že ve způsobech popsaných výše může vzniknout potřeba chránit funkční skupiny meziproduktových sloučenin. Použití chránících skupin je v oboru obecně známé a je dokonale popsané mezi jinými publikacemi v Protecting Groups in Organic Chemistry, J.W.F. McOmie (ed.), 1973, Plenům Press; a v Protecting Groups in Organic Synthesis, 2.vydáni, T.W.Greene a P.G.M-Wutz, 1991, « ·· ·· ···· ·· ·· • · < · ··· ···»
Wiley-Interscience.
Sloučeniny obecného vzorce (I) které jsou přirozeně bazické, jsou schopné tvořit mnoho různých druhů solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. 1 když pro podání živočichům musí být uvedené soli farmaceuticky přijatelné, v praxi je často žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce (I) z reakční směsi jako farmaceuticky nepřijatelnou sůl a pak ji jednoduchým způsobwem převést zpět na volnou bázi dané sloučeniny zpracováním s alkalickým prostředkem a teprve následně převést uvedenou volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Uvedené adiční sole aktivních bazických sloučenin podle vynálezu se snadno připraví zpracováním bazické sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolene minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. Opatrným odpařením rozpouštědla se pak snadno získá požadovaná sůl v tuhé formě.
Sloučeniny obecného vzorce (I), které jsou přirozeně kyselé jsou schopné tvořit sole s bázemi, které obsahují různé farmaceuticky přijatelné kationty. Příklady takovýchto solí zahrnují soli alkalických kovů a soli kovů alkalických zemin, a zejména soli sodné a draselné. Uvedené soli je možné připravit obvyklými způsoby. Bazické chemické sloučeniny vhodné jako reakční prostředky k přípravě farmaceuticky přijatelných solí sloučenin podle vynálezu s bázemi .zahrnují ty sloučeniny, které tvoří netoxické soli kyselých sloučenin obecného vzorce (I) s uvedenými bázemi. Uvedené netoxické soli s bázemi zahrnují ty sole, které jsou obsahují farmaceuticky přijatelné kationty jako je sodík, draslík, vápník a hořčík atd. Uvedené sole je možné snadno připravit zpracováním odpovídajících kyselých sloučenin s vodným roztokem • · · · obsahujícím farmaceuticky přijatelné kationty, a s následným odpařením získaného rozteku do sucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně je možné uvedené sole připravit smísením kyselých sloučenin a potřebného alkoxidu alkalického kovu v roztoku nižšího alkanolu a odpařením získaného roztoku do sucha jak je popsané výše. V každém případě se výhodně reagující složky použijí ve stechiometrických poměrech aby se zajistil kvantitativní průběh reakce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné sole (dále označované jako účinné sloučeniny pro použití podle vynálezu) jsou vhodné k léčení poruch pigmentace u lidí zahrnujících solární lentigo i lentigo simplex (včetně stařeckých/jaternich skvrn), melasma/chloasma a pozánětlivou hyperpigmentaci. Uvedené sloučeniny redukují hladiny melaninu v kůži inhibicí tvorby melaninu, a to ať již je melanin produkován konstitučně nebo v odezvě na ozáření UV paprsky (jako při vystavení slunečním paprskům). Účinné sloučeniny pro použití podle vynálezu lze tedy použit k redukci obsahu melaninu v kůži v nepatologických případech s cílem vyvolat světlejší odstín kůže podle přání zákazníka, nebo zabránit hromadění melaninu v kůži po expozici UV záření. Uvedené sloučeniny je také možné použít v kombinaci s prostředky pro peeling (zahrnujících prostředky pro použití na obličej obsahující kyselinu glykolovou nebo kyselinu trichloroctovou) k získání světlejšího odstínu kůže a k prevenci repigmentace. Vhodný podávači režim a množství jednotlivých podávaných dávek závisí na konkrétním druhu použité účinné sloučeniny, stavu léčeného pacienta a podstatě a závažnosti stavu určeného k ošetření. Výhodně se účinná sloučenina podává v množství a v intervalech které vedou k požadovanému léčení nebo ke zlepšení choroby nebo stavu který se ošetřuje.
Účinnou sloučeninuy pro použití podle vynálezu je také možné použit v kombinaci se slunečními filtry (s filtry pro záření UVA nebo UVB) k prevenci repigmentace, k ochraně před ztmavnutím indukovaným slunečním nebo UV zářením nebo ke zvýšení jejich schopnosti redukovat množství melaninu kůži a jejich bělícího účinku. Uvedené sloučeniny je možné kombinovat s kyselinou retinoovou nebo s jejími deriváty nebo se všemi sloučeninami které interagují s receptory kyseliny retinoové a urychlují nebo zvyšuji účinky sloučenin pro použití podle vynálezu na snížení obsahu melaninu v kůži nebo bělícího účinku na kůži. Účinnou sloučeninu vhodnozu pro použití podle vynálezu je rovněž možné použit v kombinaci s
4-hydroxyanisólem.
Účinné sloučeniny pro použití podle vynálezu je také možné použít v kombinaci s kyselinou askorbovou a jejími deriváty, s dalšími produkty na bázi kyseliny askorbové (jako je askorbát hořečnatý) nebo s jinými produkty které mají antioxidační vlastnosti (jako je resveratrol) k urychleni nebo zvýšeni schopnosti sloučenin vhodných pro použití podle vynálezu redukovat obsahu melaninu v kůži nebo zvýšit jejich bělící účinek.
Vynález se vztahuje jak na způsoby zesvětlování kůže nebo snížení pigmentace kůže, kde sloučeniny vhodné pro použití podle vynálezu a jedna nebo více účinných složek popsaných výše se podávají společně obsažené v jedné farmaceutické kompozici, tak na způsoby, kde se uvedené sloučeniny podávají samostatně ve vhodném podávacím režimu navrženém pro prospěšnou kombinační terapii. Vhodný režim podávání léčiv, dávka každého podávaného léčiva a specifické intervaly mezi dávkami jednotlivých léčiv jsou závislé na specifické • ·*· · · · · · · ·· ·· «·«· ··· ···· ··· ····· ·· · kombinaci účinných prostředků, stavu pacienta a podstatě a závažnosti poruchy nebo stavu určeného k léčbě. Uvedené další účinné složky se obvykle podávají v dávkách menších nebo stejných které jsou účinné v jednosložkových přípravcích určených pro topické podání. Dávky uvedených účinných složek povolené FDA pro podání člověku jsou veřejně dostupné.
Účinné sloučeniny pro použití podle vynálezu se obecně podávají ve formě farmaceutických kompozic obsahujících nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce (I) společně s farmaceuticky přijatelným vehikulem nebo ředidlem. Uvedené kompozice se obecně připraví obvykle používanými způsoby s použitím tuhých nebo tekutých vehikul nebo ředidel vhodných pro dané topické podání, ve formě roztoků, gelů, krémů, želé, past, omývadei, masní, balzámu aerosolů a poc.obně.
Jako vehikulum pro aplikaci účinných sloučenin podlůe vynálezu je možné například použít roztok voda-alkohol, emulzi typu olej-voda nebo voda-olej , emulgovaný gel nebo dvoufázový systém. Výhodně jsou kompozice podle vynálezu ve formě omývadel, krémů, pleťových mlék, gelů, masek, mikrosfér nebo nanosfér nebo vezikulárních disperzí. V případě vezikulárních disperzí lipidy tvořící vezikula mohou být jak iontového tak neiontového typu, nebo to může být směs obou typů.
Výraz množství sloučeniny vzorce (I) umožňující zesvětlení kůže nebo snížení pigmentace použitý v tomto textu a podobné výrazy znamenají koncentrace sloučeniny které umožňují stanovitelné zesvětlení kůže nebo redukci pigmentace u člověka, zjistitelné některým ze známých způsobů stanovení. Účinná sloučenina se obvykle podává ve formě farmaceutické kompozice při standardním způsobem léčby poskytujícím požadovanou depigmentaci kůže.
Výraz účinné množství sloučeniny vzorce (I) pro inhibici tyrosinasy použitý v tomto textu a podobné výrazy znamenají množství nebo koncentrace sloučeniny které umožňují stanovitelnou inhibici aktivity tyrosinasy zjistitelnou některým ze známých způsobů stanovení.
Výraz množství sloučeniny vzorce (I) schopné léčit zánětlivou chorobu jako je psoriáza, dermatitida nebo akné nebo pro léčbu lupů použitý v tomto textu nebo podobné výrazy, znamenají množství sloučeniny nebo koncentraci sloučeniny umožňující stanovitelné zmírnění, redukci, eliminaci, zpomalení nebo prevenci některého ze symptomů nebo stavu spojeného nebo vyvolaného uvedenou chorobou nebo stavem u člověka, které je možné stanovit některým ze známých způsobů stanovení.
V kompozicích pro depigmentaci podle vynálezu je koncentrace účinných sloučenin vhodných pro použití podle vynálezu obecně v rozmezí 0,01 až 10 %, výhodně je v rozmezí 0,1 až 10 % vzhledem k celkové hmotnosti kompozice.
Kompozice podle vynálezu mohou případně obsahovat zvlhčovači prostředek, povrchově aktivní prostředek, keratolytikum, protizánětlivý prostředek, komplexotvorný prostředek, antioxidační prostředek, konzervační prostředek, vonnou přísadu nebo sluneční filtr.
Schopnost sloučenin obvecného vzorce (I) inhibovat tyrosinasu je možné stanovit některým z níže uvedených způsobů.
1. Stanovení aktivity tyrosinasy (DOPA oxidasy) na • ·· · · ···· ·· ·· ··«· · · · ···· buněčném lyzátu:
Při stanovení a ve srovnávacím hodnocení s použitím buněčného lyzátu se použije buněčná linie lidského melanomu SKMEL 188 (získané z Memoriál Sloan-Kettering). Při stanovení se hodnocené sloučeniny a L-dihydroxyfenylalanin (L-DOPA) (100 pg/ml) inkubují s buněčným lyzátem obsahujícím lidskou tyrosinasu a po 8 hodinách se provede vyhodnocení při 405 nm. Účinnost sloučenin při stanovení s DOPA oxidasou velmi dobře koreluje s účinností stanovenou s pomocí tyrosinhydroxylasy s použitím 3H-tyrosinu jako substrátu. Většina sloučenin obecného vzorce (I) twestovaných v tomto stanoveni vykazovala hodnotu IC50 menší než 10 μΜ. Například sloučenina polde příkladu 23 tj. ±-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanon-oxim má výše uvěřeném stanoveni lC5o asi 2 μΜ.
2. Stanovení melaninu v primárních lidských melanocytech:
Hodnocené sloučeniny se inkubují s primárními lidskými melanocyty v přítomnosti α-melanocyty stimulujícího hormonu (a-MSH) 2-3 dny. Pak se buňky rozloží hydroxidem sodným a natrium-dodecylsulfátem (SDS) a vyhodnotí se signály odpovídající melaninu při 405 nm. Alternativně se k buňkám přidá 14C-DOPA s inhibitory tyrosinasy a 14C-melanin nerozpustný v kyselině se kvatintativně stanoví scintilačním počítačem. Hodnota IC50 vyjadřuje inhibiční účinnost sloučeniny v syntéze nového melaninu stimulované a-MSH.
3. Stanovení s tyrosinkinasou (TK) :
TK stanovení lze provést s použitím přečištěné tyrosinkinasové domény c-met, erb-B2 nebo IGF-r. Při stanovení se použije specifická protilátka proti fosforylovanému • · · · • · ··· ·* ·· ··· ·· ···· tyrosinovému zbytku. Kolorimetrické signály se generují pomocí křenové peroxidasy která se konjuguje s protilátkou.
4. Model ekvivalentní lidské kůži:
Směs lidských melanocytů a keratinocytů se kultivuje v mezifázi vzduch-tekutina. Tkáňová kultura vytvoří třírozměrnou strukturu která se histologicky a mikroskopicky podobá epidermu kůže. Na horní povrch buněk se nanese hodnocená sloučenina čímž se simuluje topické podání léčiva. Po třídenní inkubaci s hodnocenými sloučeninami (10 μΜ) se buňky intenzivně promyjí a převedou se na lyzát pro stanovení DOPA-oxidasy.
5. Stanovení IL-1 (stanovení interieukinu-1):
K hodnocení vlivu zkoušené sloučeniny na sekreci IL-1 na modelu ekvivalentním lidské kůži lze použít IL-l-ELISA stanovení (systém R&D) . IL-Ια je prozánětlivý cytokin a má svoji úlohu v zánětu kůže indukovaném UV zářením.
6. Studie in vivo:
Ve studii je možné použít černá nebo tmavě hnědá morčata s homogenně zbarvenou kůží. Zvířatům se podává dvakrát denně roztok testované sloučeniny obecného vzorce (I) (5% v ethanolu:propylenglykolu 70:30) a kontrolního vehikula pět dní v týdnu po dobu 4-8 týdnů. V tomto stanovení se depigmnetace stanoví odečtením odrazivosti světla neošetření kůže od odrazivosti světla ošetřené kůže.
Vynález je dále popsaný následujícími příklady. Vynález však není nijak omezen specifickými podrobnostmi uvedenými v těchto příkladech. Teploty tání jsou nekorigované. Spektra protonové jaderné magnetické rezonance (400 MHz, 2Η NMR) jsou měřena v roztocích d6-DMSO, CDCI3 nebo dú-MeOH a polohy plků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) vzhledem k tetramethylsilanu (TMS). Tvary plků jsou označované následovně: s, singlet; d, dublet, t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; b, široký.
Níže uvedené příklady jsou určené pouze pro znázornění vynálezu a rozsah vynálezu nijak neomezují.
Příklady provedeni vynálezu
Meziprodukt 1 l-brom-2,4-bis(methoxymethoxy> benzen
Do baňky s kulovým dnem objemu 250 ml vysušené v sušárně a opatřené magnetickým míchadlem se vnese v atmosféře argonu 4-bromresorcinol (9,45 g, 50 mmol) a CH2C12 (50 ml). Suspenze se za míchání ochladí na 0 °C a najednou se injekční stříkačkou přidá diisopropylamin (19,1 ml, 110 mmol). Červený roztok se míchá dalších deset minut a pak se po kapkách, injekční stříkačkou, přidá methyl(chlormethyl)ether (10,7 ml, 120 mmol) přičemž se zajistí aby vnitřní teplota nepřevýšila 10 °C. Získaný žlutý roztok se pak nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Pak se do reakční baňky vlije roztok hydroxidu amonného (50 ml, 50%) a reakční směs se míchá 1 hodinu. Pak se směs vlije do dělící nálevky a fáze se oddělí. Vodná fáze se pak extrahuje CH2C12 (3 x 30 ml) a spojené organické podíly se promyjí solným roztokem (20 ml), vysuší se bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá oranžový olej. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether 1:1 • · ♦· ···· ·· ·· • · · · · ···· • · ····· · · · obj./obj.) se ve formě bledě žlutého oleje získá požadovaný titulní produkt (10,7 g, 77 %). δΗ (CDCI3) 7,42 (1H, d), 6,88 (1H, d) , 6,64 (1H, dd), 5,24 (2H, s), 5,15 (2H, s), 3,53 (3H, s), 3,48 (3H, s).
Meziprodukt 2
8-[ 2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese v atmosféře argonu l-brom-2,4-bis(methoxymethoxy)benzen (2,00 g, 7,2 mmol) a THF (50 ml). Pak se injekční stříkačkou přidá v jedné dávce N, N, Ν', N'-tetramethylendiamin (2,3 ml, 15,2 mmol) a míchaný roztok se ochladí na -78 °C. Potom se injekční stříkačkou přidá po kapkách butyllithium (9,5 ml, 15,2 mmol) 1,6 mol/1 v hexanu). Získaný žlutý roztok se míchá 1 hodina při -78 °C a pak se pomalu přidá injekční stříkačkou 1,4cyklohexandion-monoethylenketal (1,35 g, 8,7 mmol) ve formě roztoku v THF (25 ml). Získaný roztok se míchá 1 hodinu při -78 °C a pak se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Přidá se kyselina chlorovodíková (20 ml, 2 mol/1) a reakční směs se intenzivně míchá 15 minut. Pak se přidá ethyl-acetát (100 ml) a směs se vlije do dělící nálevky. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 20 ml). Spojené organické podíly se promyjí solným roztokem (20 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahuštěním se získá oranžový olej který se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SÍO2, ethyl-acetát/petrolether 45:55 obj./obj.). Titulní produkt se získá ve formě bezbarvého oleje (1,42 g, 56 %); m/z (ES + ) 337 (M-H2O + H)+; δΗ (CDC13) 1,61-1,64 (2H, m) , 2,00-2,18 (6H, m), 3,44 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,90-3,97 (4H,
m), 5,11 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,64 (1H, dd), 6,82 (1H, d), 7,20 (1H, d).
Meziprodukt 3
8-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en
8-L2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-1,4-dioxaspiro[ 4,5]dekan-8-ol (1,40 g, 3,95 mmol) se vnese do baňky s kulovým dnem objemu 50 ml opatřené magnetickým michadlem a destilačni aparaturou podle Dean-Starka. Přidá se toluen (30 ml) a potom kyselina kafrsulfonová (10 mg). Roztok se pak za míchání zahřívá při teplotě zpětného toku 1 hodinu, ochladí se a přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Směs se pak vlije do dělící nálevky a fáze se oddělí. Vodná fáze se pak extrahuje ethyl-acetátem (2 x 15 ml) a spojené organické podíly se promyjí solným roztokem (15 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfi±trují se a zahuštěním ve vakuu se získá oranžový olej jehož přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether 45:55 obj./obj.) se ve formě bezbarvého oleje získá požadovaný titulní produkt (0,94 g). δΗ (CDC13) 1,84 (2H, t), 2,41-2,43 (2H, m), 2,56-2,62 (2H, m), 3,47 (6H, s), 3, 98-4,02 (4H, m) , 5,13 (4H, s), 5,58-5,63 (1H, m), 6,64 (1H, dd), 6,78 (1H, d), 7,08 (1H, d).
Meziprodukt 4
8-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-1,4-dioxaspiro[4,5]děkan
8-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en (0,950 g, 2,83 mmol) a palladium (200 mg, 10% na uhlíku) se míchají v atmosféře vodíku 15 hodin. Pak se směs zfiltruje přes vrstvu Celitu s promytím ethyl-acetátem. Filtrát se odpaří do sucha a ve formě bezbarvého oleje se tak získá titulní produkt (0,955 g, 100 %). δΗ (CDC13) 1,67-1, 87 (8H, m) , 2,90-2,99 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,97 (4H, s),
5,12 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,65 (1H, dd) , 6,78 (1H, d) , 7,12 (1H, d) .
Meziprodukt 5
4-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexanon
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým michadlem se vnese 8-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-1, 4-dioxaspiro[4,5]dekan (3,20 g, 9,47 mmol) a methanol (50 ml). Během 20 minut se k míchanému roztoku přidá při teplotě místnosti vodná kyselina chlorovodíková (50 ml, 1,00 mol/1) a reakční směs se míchá 1,5 h. Pak se k zneutralizování směsi přidá tuhý hydrogenuhličitan sodný a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát (30 ml) a vodu a vodná \rstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (10 ml), vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether 1:4 obj./obj.) a ve formě bílého prášku se tak získá titulní produkt (2,20 g, 60 %); δΗ (CDC13) 1,85-1,96 (2H, m), 2,14-2,22 (2H, m), 2,46-2,59 (4H, m), 3,39 (1H, tt), 3,49 (3H, s), 3,52 (3H, s), 5,16 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,67-6,71 (1H, m) , 6,85 (1H, m) , 7,08 (1H, d).
Meziprodukt 6
3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-2-cyklohexen-l-on
K roztoku palladium-tetrakis(trifenylfosfinu) (57 mg) a 3-brom-2-cyklohexen-l-onu (87 mg) dimethoxyethanu (3 ml) se přidá vodný uhličitan sodný (2 ml roztoku 6 mol/1) a 2,4bis(methoxymethoxy)fenylborité kyseliny (120 mg) v ethanolu (2 ml) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku. Za 6 hodin se směs rozdělí mezi vodu (50 ml) a ethyl-acetát (100 ml) .
• · • · * · · ·»· ··« ···· · · * a · « « • · · ··«··« · · ·· ··· · ··· » · < O ·········
Ό O ··· ·· ·· «·· ···<··
Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a odpařením ve vakuu se získá olej, který se přečistí rychlou cnromatografii na sloupci (S1O2, ethyl-acetát/petrolether 1:3 obj./obj.) a ve formě oleje se tak získá titulní produkt (120 mg, 83 %); δΗ (CDClj) 2,10 (2H, kvintet), 2,47 (2H, t), 2,74 (2H, m), 3,476 (3H, s), 3,484 (3H, s), 5,185 (2H, s), 5,190 (2H, s), 6,21 (1H, m), 6,71 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 7,16 (1H, d).
Meziprodukt 7 (±)-3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexanon
Suspenze 3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-2-cyklohexen-l-onu (300 mg) a palladiového katalyzátoru (50 mg, 10 % palladia na uhlíku) v ethanolu se míchá v atmosféře vodíku při talku 1 atm (101,325 kPa) a teplotě místnosti. Po 16 hodj_nách se směs zfiltruje přes Celit a filtrát se odpaří ve vakuu. Produkt se rozpustí v dichlormethanu (15 ml). Pak se přidá Celit a pyridinium-chlorchromát (430 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti. Za 3 hodiny se směs zfiltruje přes vrstvu oxidu křemičitého, provede se eluce směsí petrolether/ethylacetát(10:3 obj./obj.) a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, petrolether/ethyl-acetát 4:1 obj./obj.) se ve formě oleje získá titulní produkt (200 mg, 70 %); δΗ (CDC13) 1,7-1,9 (2H, překrytý m), 2,05 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,352,60 (4H, překrytým), 3,37 (1H, m), 3,490 (3H, s), 3,492 (3H, s), 5,15 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,70 (1H, dd), 6,82 (1H, d), 7, 09 (1H, d) .
Meziprodukt 8
3- (2,4-dimethoxymethoxyfenyl)-2-cyklohexen-l-on-oxim
3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-2-cyklohexen-l-on (200 mg), hydroxylamin-hydrochlorid (72 mg) a triethylamin (0,1 ml) ·♦ · ♦ ··«· »« ·· • · · · í ·«·· • · ····· · · « se zahřívají v ethanolu (10 ml) při teplotě zpětného toku. Za 3 hodiny se ochlazená směs rozdělí mezi vodu a ethyl-acetát. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu se ve formě oleje získá titulní sloučenina (206 mg, 99 %); m/z (ES + ) 308 (M+H)+.
Meziprodukt 9 (±)-{3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexyljpiperazin (±)-3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexanon (80 mg) a piperazin (24 mg) se rozpustí v dichlorethanu (5 ml) a míchají se 1 hodinu v atmosféře argonu při teplotě místnosti. Pak se přidá trimethylamonium-triacetoxyhydrogenboritan (79 mg) a pokračuje se v mícháni v atmosféře argonu. Za 16 hodin se přidají další podíly piperazinu (z4 mg) a trimethylamoniumtriacetoxyhydrogenboritanu (79 mg) a pokračuje se v míchání. Za dalších 6 hodin se přidá po kapkách ledová kyselina octová až do získání roztoku a v míchání při teplotě místnosti se pokračuje. Za dalších 16 hodin se reakční směs rozdělí mezi hydrogenuhličitan sodný (20 ml nasyceného roztoku) a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 20 ml) a spojené organické podíly se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, dichlormethan/methanol 9:1 obj./obj.) a ve formě bílé tuhé hmoty (52 mg, 53 %) se jako směs diastereomerů získá titulní sloučenina; m/z (ES+) 365 (M+H)+.
Meziprodukt 10 (±)— 3 —[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexylamin
K míchanému roztoku (±)-3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexanon-oximu (50 mg) v methanolu (2 ml) hexahydrát chloridu nikelnatého (77 mg) a tetrahydroboritan sodný (24 « · ♦ · » ·«·« · · · ♦ • · · · · · í · · · • · t < ♦ · · · · · · mg). Za 0,5 h se přidává voda až do přestáni šumění roztoku a zbytek se intenzivně promyje methanolem. Filtrát spojený s promývacími roztoky se odpaří ve vakuu a surový zbytek se přečisti rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, dichlormethan/methanol 9:1 obj./obj.) a ve formě bezbarvého oleje (31 mg, 65 %) se jako směs diastereomerů získá titulní sloučenina; m/z (ES+) 295 (M+H)+.
Meziprodukt 11 (±)—N—{3 —[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexyljmethansulfonamid
K roztoku (±)-3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexylaminu (27 mg) v dichlormethanu (1 ml) se přidá triethylamin (0,014 ml) a methansulfonylchlorid (8 μΐ) a směs se míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti. Za 1 hodinu se směs rozdělí mezi ethyl-acetát (20 ml) a hydrogenuhličitan sodný (20 ml nasyceného vodného roztoku). Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 20 ml) a spojené organické podíly se vysuší síranem horečnatým a odpařením ve vakuu se ve formě oleje získá jako směs diastereomerů titulní sloučenina; m/z (ES+) 374 (M+H)+.
Meziprodukt 12 (+)-2,4-bis(methoxymethoxy)-1-(3-methylencyklohexyl)benzen
K suspenzi methyltrifenylfosfonium-bromidu v tetrahydrofuranu (4 ml) se při 0 °C přidá kalium-tercbutoxid (50 mg). Za 0,5 h se přidá roztok (±)-3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexanonu (100 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Za 16 h se reakční směs rozdělí mezi chlorid amonný (30 ml nasyceného vodného roztoku) a ethyl-acetát. Vodná * ·♦ φ» ♦ ·»« ···« • » · · 4 · ·44·· • · · · · 9 φ 4 4 «·
4·· ·· *4 444 ····«· vrstva se pak extrahuje dalším ethyl-acetátem (2 x 30 ml) a spojené organické extrakty se promyji solným roztokem (30 ml) vysuší se síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu. Surový zbytek se přečistí rychlou chromatografii na sloupci (SÍO2,
ethyl-acetát/benzin 4:1 obj. /obj.) a ve formě bledě žlutého
oleje (80 mg, 81 %) se získá titulní sloučenina; δΗ (CDCI3)
1,50 ( 2H, m) , 1, 90 (2H, m), 2,05 (1H, m), 2,16 (1H, m) , 2,35
(1H, m 0 , 2,44 (1H, : m) , 2,97 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,48 (3H,
s) , 4, 64 (1H, s) , 4 ,69 (1H, s), 5,13 (2H, s), 5,17 (2H, s),
6,68 ( 1H, m) , 6,77 (1H, m) , 7,12 (1H, d).
Meziprodukt 13 (±)-{3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexyljmethanol
K míchanému roztoku +)-2,4-bis(methoxymethoxy)-1-(3-methylencyklohexyl)benzenu (80 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) se při 0 °C v atmosféře argonu přidá 9-borabicyklononan (2,7 ml roztoku 0,5 mol/1 v tetrahydrofuranu). Za 1 h při 0 °C se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pokračuje se v míchání. Za 2 h se reakční směs ochladí na 0 °C a přidá se voda (0,1 ml). Jakmile ustane šumění směsi, přidá se peroxid vodíku (1 ml 30 % hmotn./obj. roztoku ) a hydroxid sodný (1 ml roztoku 2 mol/1) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti.
Za dalších 16 hodin se reakční směs ochladí na 0 °C. Pak se přidává disiřičitan sodný až na jodový papír se škrobem již není možné detegovat žádný oxidační prostředek, a reakční směs se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se promyji vodou (20 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Surový zbytek se přečistí rychlou chromatografii na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/benzin 1:1 obj./obj.) a ve formě bledě hnědého oleje (46 mg, 54 %) se získá titulní sloučenina; m/z (ES+) 311 (M+H)+.
• ♦ · ·<*· ·· φφ ·· · » · · * · · «· • · 9 · ··«« · φ9 • · ··· · k · « ·φ • · · > » # « t· ·«· ·· ·♦ ··· 4» *·Μ
Meziprodukt 14 (±) -3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexanon-oxim
Hydroxylamin-hydrochlorid (71 mg), triethylamin (0,17 ml) a (±)-3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyljcyklohexanon (200 mg) se zahřívají v při teplotě zpětného toku v ethanolu (8 ml). Za 0,75 h se reakční směs odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná vrstva se extrahuje v ethyl-acetátu (2 x 100 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Surový zbytek se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/benzin 1:1 obj./obj.) a ve formě bledě žlutého oleje (197 mg, 94 %) se získá titulní sloučenina; m/z (ES+) 310 (M+H)+.
Meziprodukt 15 (±)-N-{3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexyl}hydroxylamin
K míchanému roztoku (±)-3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexanon-oximu (85 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) se při 0 °C v atmosféře argonu přidá boran (0,412 ml roztoku 1 mol/1 v tetrahydrofuranu). Za 2 h se přidá kyselina octová (1 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Za 16 h se přidá hydrogenuhličitan sodný (20 ml nasyceného vodného roztoku) a směs se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 20 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Surový zbytek se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, dichlormethan/methanol 9:1 obj./obj.) a ve formě čirých bledých gumovitých produktů se získají dvě sloučeniny, které byly identifikované jako diastereomery titulní sloučeniny; trans-isomer (12 mg, 14 %) m/z (ES+) 312 (M+H)+; cis-isomer (0,017 g, 20 %) m/z (ES+) 312 (M+H)+.
• 9 94 • 99· ·· ··
·· · « • • • · • ·
• · • • • ··· • 4 •
• · • · • • • • · · •
• · • • • • · *
··· A · ·· • *· ····
Meziprodukt 16
4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklchexanon
4-(2,4-di’nydroxyf enyl) cyklohexanon (400 mg) se rozpustí za míchání v dimethylformamidu (3 ml). Pak se postupně přidá terc-butyldimethylsilylchlorid (704 mg), imidazol (660 mg) a 4-dimethylaminopyridin (3 mg). Za 4 hodiny serozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát (20 ml) a vodu (5 ml). Vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 10 ml) a spojené organické fáze se promyji solným roztokem (10 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a a zahuštěním za sníženého tlaku se získá hnědý olej. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, eluční prostředek ethyl-
acetát/petrolether 1:9 cbj./obj.) se ve formě bílých vloček
získá titulní sloučenina (750 mg, 89 %) ; δΗ (CDC13) : 0,18 (6H,
s), 0,20 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1, 03 (9H, s), 1,72-1,87 (2H,
m) , 2,15-2,17 (2H, m), 2,42-2,48 ( 4H, m) , 3,33 (1H, tt), 6,32
(1H, d), 6,39 (1H, dd), 6,94 (1H, d) ; m/z (ES+) 435 (M+l) +
Meziprodukt 17
Terc-butyl[3-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-(4-methylencyklohexyl)fenoxy]dimethylsilan
K míchané suspenzi methyltrifenylfosfonium-bromidu (329 mg) v bezvodém THF (10 ml) se při 0 °C přidá v jedné dávce kalium-terc-butoxid (103 mg). PO 30 minutách míchání se přidá roztok 4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexanonu (200 mg) v THF (5 ml). Reakční směs se míchá dalších 30 minut při 0 °c a pak se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (20 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se promyjí solným roztokem (20 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahusti se ve vakuu. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (S1O2, eluční prostředek diethylether/petrolether 1:4 obj./obj.) se ve formě bezbarvého oleje získá titulní sloučenina (135 mg, 68 %); δκ (CDCI3) : 0,19 (6H, s), 0,24 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,41 (2H, dq), 1,84-1,93 (2H, m), 2,16 (2H, dt), 2,33-2,42 (2H, m) , 3,01 (1H, tt), 4,66 (2H, s), 6,29 (1H, dd), 6,40 (1H, dd), 6,94 (1H, d).
Meziprodukt 18 trans/cis-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl]methanol
Terc-butyl[3-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-(4-methylencyklohexyl)fenoxy]dimethylsilan (135 mg) se rozpustí za míchání v bezvodém THF (5 ml) o ochladí se na -78 °C.
K míchanému roztoku se pak přidá borabicyklo[3.3.1]nonan (3,13 ml, roztok 0,5 mol/1 v THF) a získaná reakční směs se během 3 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se míchá 3 dny.
Po ochlazení na 0 °c se přidá peroxid vodíku (1 ml 30% vodného roztoku) a hydroxid sodný (1 ml roztok 2 mol/1 ve vodě). Reakční směs se pak během jedné hodiny za míchání nechá ohřát na teplotu místnosti, ochladí se na 0 °C a přidá se nasycený vodný roztok disiřičitanu sodného (30 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se promyjí solným roztokem (20 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SÍO2, eluční prostředek petrolether/diethylether 3:17 obj./obj.) se ve formě žlutého oleje získá titulní sloučenina (73 mg, 52 %); δΗ (CDC13) : 0,18 (6H, s), 0,22 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,00 (9H, s), 1,03-1,15 (0,5H, m), 1,22-1,33 (0,5H, m), 1,43-1,61 (4H, m), 1,77-1,94 • ·
ΊΟ
6,26-
(4Η, m) , 2,75-2,92 (1Η, m) , 3,47 (1H, d) , 3,70 (1H, d),
6,29 (1H, m) , 6,37-6,40 (1H, m) , 6, 93-6, 97 (1H, m) .
Meziprodukt 19 trans/cis-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)-1-methylcyklohexanol
4-(2,4-bis(terc-butyldimethylsilyloxy))fenylcyklohexanon (50 mg) se rozpustí v bezvodém THF (10 ml) a ochladí se na 0 °C. Pak se po kapkách při teplotě místnosti přidá methylmagnesium-chlorid a reakční směs se nechá ohřát za míchání v kterém se pokračuje dva dny na teplotu místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodnou HCI (10 ml, 0,5 mol/1) a ethyl-acetát (10 ml). Vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 10 ml) a spojené organické fáze se promyji nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), solným roztokem (10 ml) a pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá olej, jehož přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, eluční prostředek ethyl-acetát:petrolether 1:4 obj./obj.) se ve formě bílé tuhé hmoty titulní sloučenina jako směs diastereomerů (29 mg, 56 %) ; δΗ (CDC13) : 0,19 (6H, s) , 0,23 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,26 (1,5H, s), 1,32 (1,5H, s), 1,36-1,82 (8H, m) , 2,73-2,91 (1H, m), 6,29-6,31 (1H, m), 6, 39-6,42 (1H, m), 6,80 (0,5H, d), 7,20 (0,5H, d) .
Meziprodukt 20 trans/cis-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexylamin
4-[2,4-bis(terc-butyldimethylsilyloxy))fenyl]cyklohexanon-oxim (120 mg) se rozpustí za míchání v bezvodém methanolu (10 ml). Roztok se ochladí na -40 °C a přidá se • · · · • · hxahydrát chloridu nikelnatého (133 mg). V míchání se pokračuje ještě 10 minut a pak se v jedné dávce přidá tetrahydroboritan sodný (42 mg). Reakční směs se pak míchá 20 minut při -40 °C a potom se přidá voda (0,5 ml). Reakční směs se pak nechá ohřát za míchání na teplotu místnosti. Přidá se silikagel a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, eluční prostředek CH2CI2: MeOH : NH4OH, 44:50:6 obj ./obj . ) se ve formě bledě hnědého oleje získá požadovaný produkt jako směs diastereomerů (83 mg, 71 %); δΗ (CDC13) : 0,22 (6H, s), 0,27 (6H, s) , 1,02 (9H, s), 1,08 (9H, s), 1,24-1,40 (1H, m), 1,42-1,57 (1H, m), 1,57-1,68 (1H, m), 1,71-1,90 (4H, m), 1,99-2,07 (1H, m), 2,84-2,98 (1H, m), 4,28-4,40 (1H, m), 6,34 (1H, d), 6,44 (1H, t), 7,04 (0,5H, d) , 7,16 (0,5H, d) ; m/z (ES+) 436 (M+l) + .
Meziprodukt 21 trans/cis-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)cyklohexyl]acetamid
Trans/cis-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexylamin (27 mg) se rozpustí v pyridinu (0,5 ml). Pak se postupně přidá acetylchlorid (6 μΐ) a 4-dimethylaminopyridin (2 mg) a reakční směs se míchá 24 hodin. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi athyl-acetát (10 ml) a vodu (2 ml). Vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 25 ml) a spojené organické fáze se promyjí solným roztokem (10 ml) a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se na hnědý olej. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, eluční prostředek ethyl-acetát:petrolether 7:3 obj./obj.) se ve formě bílé tuhé hmoty získá titulní sloučenina jako směs diastereomerů (15 mg, 50 %); δΗ (CDC13) : 0,17 (3H, s), 0,19 (3H, s), 0,21 (3H, s), 0,22 (3H, s), 0,96 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1, 06-1,20 (2H, m) ,
1,36-1,54 (2H, m) , 1,60-1,75 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 1,95 (1,5H, s), 2,00 (1,5H, s), 2,75-2,90 (1H, m) , 3,76-3,87 (1H,
m) , 5,34-5,39 (0,5H, d), 5,72-5,77 (0,5H, d), 6,26-6,29 (1H, m), 6,38-6,41 (1H, m) , 6,93 (0,5H, d), 6,95 (0,5H, d) ; m/z (ES+) 478 (M-i-l)+.
Meziprodukt 22
3- [2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-2-cyklopenten-l-on
1,3-bis(methoxymethoxy)-4-brombenzen (1,0 g) se rozpustí v THF (20 ml) a ochladí se v atmosféře argonu na -78 °C. Pak se přidá N, N, Ν', N'-tetramethylendiamin a potom v průběhu 10 minut po kapkách n-BuLi (3,4 ml roztoku 2,2 mol/1 v hexanech). Po míchání při -78 °C po dobu 1 hodiny se pomalu přidá roztok 3-methoxy-3-cyklopenten-l-onu (605 mg) v THF (5 ml). Reakční směs se pak míchá při -78 °C 1 hodinu a pak se ohřeje na 0 °C. Přidá se HC1 1 mol/1 (20 ml) a po 10 minutách se směs extrahuje ethyl-acetátem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyji solným roztokem (30 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, eluční prostředek ethylacetát:benzin 1:1 obj./obj.) se ve formě žlutého oleje získá titulní sloučenina (128 mg, 13 %); m/z (ES+) 279 (M+l)+.
Meziprodukt 23 (±)-3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklopentanon
3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-2-cyklopenten-l-on (50 mg) a palladium (10 mg, 10% na uhlíku) se míchají 15 hodin v atmosféře vodíku. Pak se směs zfiltruje přes vrtvu Celitu, promyje se ethyl-acetátem a filtrát se zahustí ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, eluční prostředek ethyl-acetát:benzin 1:1 obj./obj.) se ve • · formě bezbarvého oleje získá titulní sloučenina (8 mg, 16 %); m/z (ES+) 583 (2M+Na)+.
Meziprodukt 24
3- (benzvloxy)-2-cyklohexen-l-cn
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem a
Dean-Starkovou destilační aparaturou se vnese 1,3cyklohexandion (60,0 mg, 535 mmol), toluen (450 ml), monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (1,35 g, 5,20 mmol) a benzylalkohol (52,6 g, 487 mmol). Vzniklý roztok se zahřívá 12 h při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a promyje se nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (2 x 100 ml). Organická vrsdtva se pak promyje solným roztokem (100 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá hnědý olej, který stáním po 17 h krystalizuje. Surový krystalický produkt se uvede do kaše s isopropyletherem (20 ml). Směs se pak zfiltruje a krystalický produkt se promyje ledově chladným isopropyletherem (3 x 30 ml)a potom chladným petroletherem (2 x 20 ml). Získané broskově zbarvené krystaly se vysuší přes noc za sníženého tlaku a získá se tak požadovaný produkt (74,4 g, 76 %); m/z (ES+) 203 (M+H+) .
Meziprodukt 25 (±)-3-benzyloxy)-6-(8-hydroxy-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-2-cyklohexen-l-on
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese bezvodý tetrahydrofuran (600 ml) a diisopropylamin (38,1 ml, 272 mmol). Míchaný roztok se ochladí na -78 °C a pak se injekční stříkačkou v 20 ml podílech přidá butyllithium (113,4 ml, 272 mmol, 2,4 mol/1 v cyklohexanech). Získaný žlutý roztok • · • · · • · · · · · se míchá 35 minut při -78 °C a potom se přidá
3-(benzyloxy)-2-cyklohexen-l-on (50,0 g, 248 mmol) ve formě roztoku v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml). Roztok se míchá 1 hodinu načež přidá cyklchexan-1, 4-dion-monoethylenketal 38,7 g, 248 mmol) ve formě roztoku v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml). Roztok se pak míchá 2 hodiny při -78 °C a pak se během 1 hodiny nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Pak se přidá vodný chlorid amonný (80 ml) a potom dichlormethan (700 ml) a směs se míchá až do rozpuštění všech tuhých podílů. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyji solným roztokem (50 ml) vysuší se síranem horečnatým a pak se zahustí ve vakuu. Triturací získaného tuhého zbytku s methanolem se získá titulní sloučenina (78,4 g, 88 %); m/z (ES+) 359 (M+H+) .
Meziprodukt 26 (±)-1-(benzyloxy)-6-brom—3-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-2oxabicyklo[2.2.2]oktan-5-on
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese (±)-3-benzyloxy)-6-(8-hydroxy-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-2-cyklohexen-l-on (78,4 g, 219 mmol) a dichlormethan (600 ml). K míchanému roztoku se přidá v jedné dávce N-bromsukcinimid (40,9 g, 230 mmol) a pak se přidá vodná kyselina bromovodíková (3 kapky, 48% roztok) kde po přídavku již nezůstane žádný tuhý podíl. Získaný roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se vlije do dělící nálevky obsahující vodný roztok disiřičitanu sodného (150 ml) dichlormethan (200 ml) a obsah nálevky se intenzivně protřepe. Pak se vrstvy oddělí a organická vrstva se promyje solným roztokem (200 ml), vysuší se síranem horečnatým a zahuštěním ve vakuu se získá tuhý zbytek. Triturací s methanolem (500 • · · · • · ···· ·· • · · ·· • · · · · ·· • · · · ·· • · · ·· • · · · ·· · ml) se ve formě bílé tuhé hmoty získá požadovaná sloučenina (82,8 g, 86 %); m/z (ES+) 437 a 439 [(1:1), M+H+] .
Meziprodukt 27
5- (benzyloxy)-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl) fenol
Do baňky s kulovým dnem se vnese (±)-1-(benzyloxy)-6-brom— -3-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-oxabicyklo[2.2.2]oktan-5-on (13,8 g, 31,6 mmol) a bezvodý N,N-dimethylformamid (140 ml). K míchanému roztoku se přidá v jedné dávce 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (9,92 ml, 66,3 mmol). Barva roztoku se ihned změní na tmavě hnědou a pak se roztok zahřívá 12 hodin při 140 °C za intenzivního míchání. Pak se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a většina rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Zoylý olej se rozdělí mezi eunylacetát (200 ml) a vodu (100 ml) a pak se vrstvy oddělí a vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se zpětně extrahují vodou (3 x 30 ml) k odstranění případně zbylého N,N-dimethylformamidu. Pak se organická fáze promyje solným roztokem (20 ml), vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá hnědá olej ovitá tuhá hmota která se naabsorbuje na silikagel. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, eluční prostředek ethyl-acetát:petrolether 1:1 obj./obj.) se ve formě bílého tuhého produktu požadovaná sloučenina (7,1 g mg, 66 %); m/z (ES+) 339 (M+H+) .
Meziprodukt 28
4-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-1,3-benzendiol
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese 5-(benzyloxy)-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)fenol (6,90 g, 20,4 mmol), ethanol (300 ml) a palladium (2,00 g, 10% • · · · na aktivním uhlí). Reakční nádobka se pak evakuuje a umísti se do atmosféry vodíku. Tento postup se 15krát opakuje načež se v atmosféře vodíku obsah baňky intenzivně míchá 64 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje přes vrstvu Celitu a promyje se ethylacetátem. Filtrát se zahustí ve vakuu a ve formě tuhého produktu se tak získá titulní sloučenina (5,10 g, 100 %); m/z (ES+) 251 (M+H+) .
Meziprodukt 29 cis-N-benzyl-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl]amin
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese 4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)cyklohexanon (3,20 g, 7,36 mmol). Pak se přidá bezvodý 1,2-dichlorethan (85 ml) a k míchanému roztoku se přidá benzylamin (0,97 ml, 8,83 mmol) ve formě roztoku v 1,2dichlorethanu (20 ml). Pak se přidá aktivované upráškované molekulové síto 4Á (5,80 g) a reakční směs se intenzivně míchá 2,5 h. Potom se v jedné dávce přidá tetramethylamoniumtriacetoxyhydrogenboritan (2,90 g, 11,0 mmol) a reakční směs se míchá 64 hodin při teplotě místnosti. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml, 0,4 mol/1) a v intenzivním míchání se pokračuje 0,5 hodiny. Pak se reakční směs zfiltruje přes Celit a promyje se dichlormethanem (100 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solným roztokem (100 ml), vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá surový produkt. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether, gradientova eluce s použitím poměrů 1:9, 1:4 a pak 3:7 obj./obj . ) se získá titulní produkt (2,69 g, 70 %) ve formě bledě žlutého oleje; δΗ (CDC13) 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), • ·
0,77 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,31 (1H, br) , 1,39 (4H, m), 1,52
(2H, m), 1,70 (2H, m) , 2,69 (1H, m) , 2,75 (1H, m), 6,10 (1H,
d) , 6,23 (1H, dd) , 6,84 (1H, d), 7, 15 (5H, m) .
Meziprodukt 30
N-benzyl-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy} fenyl)cyklohexyliden]amin
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese 4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)cyklohexanon (817 mg, 1,88 mmol). Pak se přidá bezvodý dichlormethan (50 ml) a potom benzylamin (0,82 ml, 7,52 mmol) a aktivované molekulové síto 4Á (10,0 g). Reakční směs se intenzivně míchá 15 h, pak se přidá dichlormethan (50 ml) a reakční směs se zfiltruje přes Celit a promyje se dichlormethanem (50 ml). Filtrát se zahustí ve vakuu a ve formě žlutého oleje se tak získá požadovaný produkt (1,00 g,
86 % ) ; δΗ (CDC 13) 0,19 (6H, : 3) , 0,26 (6H, : 3) , 0 ,98 (9H, s),
1,03 (9H, s), 1,51 (1H, m) , 1,72 (1H , m) , 2,03 (2H, m), 2,45
(1H, m) , 2,60 (1H, m), 3,04 (1H, m), 3,22 (1H, m) , 4,55 (1H,
d) , 4,60 (1H, d) , 6,31 (1H, d), 6,41 (1H, dd) , 6,93 (1H, d) ,
7,33 (5H, m).
Meziprodukt 31 trans-N-benzyl-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl]amin
Do baňky s kulovýnm dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese N-benzyl-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyliden]amin (4,00 g, 7,63 mmol) a bezvodý tetrahydrofuran (480 ml) a potom bezvodý methanol (120 ml). K roztoku se pak přidá tetrahydroboritan sodný (1,16 g, 30,5 mmol) a reakční směs se míchá 17 hodin. Pak se reakční směs • · · · • ·· ·« ···· ·· ···· · · · · • · · · · · · · · • · ··· · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· zředí diethylether (600 ml) a přidá se vodný hydroxid sodný (400 ml, 0,4 mol/1). Po 10 minutách se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené organické fáze se promyjí solným roztokem (50 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zahusrí se ve vakuu na žlutý olej. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethylacetát/petrolether, gradientově eluce s použitím poměrů 1:9, 1:4 a pak 3:7 obj./obj.) se získá titulní produkt (2,09 g, 54 %) ve formě krémově zbarvené tuhé hmoty; δΗ (CDCI3) 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,80 (9H, s), 0,85 (9H, s), 1,18 (4H, m), 1,66 (2H, m) , 1,87 (2H, m) , 2,19 (1H, m) ) , 2,68 (1H, m) , 6,12 (1H, d) , 6,23 ,(1H, dd) , 6,77 (1H, d) , 7,17 (5H, m) .
Meziprodukt 32 trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexylamin
Do baňky s kulovým dnem se vnese trans-N-benzyl-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl]amin (500 mg, 0,95 mmol) a ethanol (20 ml). K míchanému roztoku se přidá palladium (10% hmotn./hmotn. na aktivním uhlí, 200 mg, 0,19 mmol) ve formě kaše v ethanolu (5 ml). Pak se reakční nádobka evakuuj.e a vnese se do atmosféry vodíku (10 cyklů) . Pak se reakční směs v atmosféře vodíku intenzivně míchá 18 hodin, pak se zfiltruje přes vrstvu Celitu a promyje se methanolem (100 ml). Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá požadovaný produkt (402 mg, 97 %) ve formě bezbarvého oleje; δΗ (CDC13) 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,78 (9H, s),
0,82 (9H, s), 1,08 (2H, m), 1,21 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,59 (2H, m), 6,11 (1H, d), 6,22 (1H, dd) , 6,78 (1H, d) .
Meziprodukt 33 • · • »
cis-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)cyklohexylamin
Do baňky s kulovým dnem se vnese cis-N-benzyl-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)cyklohexyl]amin (700 mg, 1,33 mmol) a ethanol (30 ml). K míchanému roztoku se přidá palladium (10% hmotn./hmotn. na aktivním uhlí, 283 mg, 0,27 mmol) ve formě kaše v ethanolu (5 ml). Pak se reakční nádobka evakuuje a vnese se do atmosféry vodíku (10 cyklů).
Pak se reakční směs v atmosféře vodíku intenzivně míchá 18 hodin, pak se zfiltruje přes vrstvu Celitu a promyje se methanolem (100 ml). Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá požadovaný produkt (561 mg, 97 %) ve formě bezbarvého oleje; δΗ (CDC13) 0,01 (6H, s), 0,04 (6H, s), 0,78 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,21-1,55 (10H, m), 2,64 (1H, m), 3,05 (1H, m), 6,11 (1H, d) , 6,2.2 (1H, dd) , 6,84 (1H, d) .
Meziprodukt 34 cis-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)cyklohexyl]methansulfonamíd
Do baňky s kulovým dnem opatřeném magnetickým míchadlem se vnese cis-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl) cyklohexylamin (47 mg, 0,108 mmol) a 1,2-dichlorethan (4 ml). K míchanému roztoku se pak přidá methansulfonylchlorid (10 μΐ, 0,12 mmol), triethylamin (30 μΐ, 0,22 mmol) a 4dimethylaminopyridin (katalytické množství). Roztok se míchá 17 hodin a pak se rozdělí mezi vodný hydroxid sodný (5 ml, 0,2 mol/1) a dichlormethan (5 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x5 ml) a spojené organické vrstvy se promyji solným roztokem (8 ml), vysuší se síranem horečnatým a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se naabsorbuje na sílikagel a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether, gradientově eluce s použitím poměrů 1:9, 1:4 a pak 1:3 obj./obj.) se získá titulní produkt (39 mg, 70 %) který stáním tuhne; δΗ (CDC13) 0,17 (6H, s), 0,23 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,00 (9H, s), 1,53 (2H, m), 1,71 (4H, m) , 1,94 (2H, m) , 2,85 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,78 (1H, m),
4,83 (1H, d), 6,28 (1H, d) ,
6,42 (1H, dd), 6,27 (1H, d).
Meziprodukt 35 trans-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl]methansulfonamid
Do baňky s kulovým dnem opatřeném magnetickým míchadlem se vnese trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexylamin (248 mg, 0,57 mmol) a 1,2-dichlorethan (25 ml). K míchanému roztoku se pak přidá triethylamin (191 μΐ, 1,37 mmol), potom methansulfonylchlorid (53 μΐ, 0,68 mmol) a tři krystaly 4-dimethylaminopyridinu. Roztok se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se vlije do dělící nálevky obsahující dichlormethan (100 ml) a vodu (20 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (1 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solným roztokem (50 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá ve formě bledě žlutého oleje titulní sloučenina
(320 mg, 100 %); 8h (CDC13) 0,02 (6H, s), 0,78 (9H, s) , 0,82
(9H, s), 1,22 (4H, m), 1,70 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2, 61 (1H,
m), 2,81 (3H, s), 3,19 (1H, m), 3, 92 (1H, d) , 6,13 (1H, d) ,
6, 22 (1H, dd) , 6, 66 (1H, d) .
Meziprodukt 36
4-(4-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)cyklohexanon
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese 4-(4-hydroxy)fenylcyklohexanon (1,00 g, 5,26 mmol) • · · ·
(obchodně dostupný u firmy Aldrich) a bezvodý N,Ndimethylformamid (5 ml). K míchanému roztoku se přidá imidazol (0,90 g, 13,20 mmol), terc-bnutyl(dimethyl)silyl-chlorid (1,19 g, 7,89 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (katalytické množství).
Reakční směs se míchá 17 hodin při teplotě místnosti a pak se
N, N-dimethylf ormamid. odstraní ve vakuu.
Zbytek se ethyl-acetát (100 ml) a vodu (5 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem horečnatým a zahusti se ve vakuu. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether, 2:3 obj./obj.) se ve formě bledě žluté tuhé hmoty získá titulní sloučenina (1,39 g, 87 %); δΗ (CDC13) 0,19 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,87 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,46 (4H, m), 2,99 (1H, m),
6,77 (2H, d), 7,07 (2H, d).
Meziprodukt 37
4- (4-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)-1-[2,4-bis(methoxymethoxy) fenyl]cyklohexanol
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese l-brom-2,4-bis(methoxymethoxy)benzen (277 mg, 1,00 mmol) a bezvodý tetrahydrofuran (5 ml). Míchaný roztok se ochladí na -78 °C a přidá se N, N, Ν', N'-tetramethylethylendiamin (0,32 ml, 2,10 mmol) a potom po kapkách butyllithium (0,88 ml, 2,10 mmol, roztok 2,40 mol/1 v cyklohexanech). Získaný roztok se míchá 40 minut při -78 °C a pak se injekční stříkačkou přidá 4- (4-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)cyklohexanon (304 mg, 1,00 mmol) ve formě roztoku v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml) a reakční směs se míchá 30 minut při -78 °C a pak se během 3 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti. Pak se reakční směs zalije vodnou kyselinou chlorovodíkovou (5 ml, 0,10 mol/1) a směs se vlije do dělící nálevky obsahující ethyl-acetát (50 • · · ·· ···· ·· · · • · · · ··· · · · · ··· ····· · · · • · ··· · ··· · · ··* · · * · · · ··· ·· ·· ··· ·· ···· ml) a vodu (10 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (3x5 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (10 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Získaný olej se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SiCk, ethylacetát/petrolether, 3:7 obj./obj.) a ve formě bílé tuhé hmoty se tak získá titulní sloučenina (127 mg, 25 %), která je směsí diastereomerů; δΗ (CDC13) 0,19 (6H, s), 0,98 (6H, s), 1,63 (2H,
m) , 1,84 (2H, m) , 1,96 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2, 70 (1H, m) ,
3,48 (3H, s) , 3,49 (3H, s), 3,85 (1H, s), 5,15 ( 2H, s), 5,24
(2H, s) , 6,68 (1H, dd) , 6,73 (2H, d), 6,85 (1H, d) , 7,05 (2H,
d) , 7,33 (1H, d) .
Meziprodukt 38
Terc-butyl-(4-{4-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-3-cyklohexen-lyljfenoxy)dimethylsilan
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese 4-(4-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)-1-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexanol (125 mg, 0,25 mmol), toluen (10 ml) a monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (3 krystaly). Reakční směs se zahřívá 30 minut při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na teplotu místnosti a přidá se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (5 ml). Potom se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (š x 10 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (10 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Titulní sloučenina se tak získá bez dalšího čištění ve formě oleje (118 mg, 98 %) jako směs diastereomerů; δΗ (CDC13) 0,19 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,84 (1H, m), 2,00 (1H, m) , 2,27 (1H, m), 2,44 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,49 (3H, s) , 5,15 (2x2H, s) , 5,79 (1H, m) , 6,67 (1H, dd) , 6,77 (2H, d) , 6,78 (1H, d) , 7,07 (2H, d) , 7,11 (1H, d) .
• ·
Meziprodukt 39
Terc-butyl-(4 — {4 —[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexyl}fenoxy)dimethylsilan
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese terc-butyl- (4-{4-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-3-cyklohexen-l-yl}fenoxy)dimethylsilan (118 mg, 0,24 mmol) a ethanol (15 ml). K míchanému se přidá v jedné dávce palladium (katalytické množství, 10% na aktivním uhlí). Reakční nádobka se pak evakuuje a umístí se do atmosféry vodíku. Tento postup se opakuje v lé cyklech a pak se nádobka ponechá v atmosféře vodíku. Reakční směs se intenzivně míchá 17 hodin a pak se zfiltruje přes Celit s promytím ethyl-acetátem. Filtrát se
zahustí ve vakuu a získá se tak ve formě ( bezbarvého oleje
titulní sloučenina (118 mg, 100 %) jako směs diast ereomerů; δΗ
(CDC13) 0,15 (6H, s), 0,92 (9H, s) , 1,51 (2H, m), 1,63 (2H,
m) , 1,81 (2H, m) , 1,94 (2H, m)2,43 a 2,90 (1H, m) , 2,84 a 3,02
(1H, m), 3,38 a 3,39 (3H, s] l, 3,40 (2x1 , 5H, s), 5,04 a 5,06
(2H, s), 5, 08 a 5,10 (2H, s] ) , 6,56 a 6, 61 (1H, m) , 6,70 (3H,
m) , 7,03 (2H, m), 7,11 (1H, d) .
Meziprodukt 40 (±)-methyl-{4-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexyliden}acetát
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese hydrid sodný (0,20 g, 5,10 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) který byl promyt petroletherem (4 x 20 ml). Přebytek petroletheru se odstraní za sníženého tlaku. Pak se přidá bezvodý tetrahydrofuran (120 ml) a míchaný roztok se ochladí na 0 °C. Pak se injekční stříkačkou přidá po kapkách trimethylfosfonoacetát (756 μΐ, 5,10 mmol)a během jedné hodiny • * • · • · v · · · · • ···· · · · • · ♦ · · · · se míchaná směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se pak ochladí na 0 °C a pak se přidá 4-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexanon (1,00 g, 3,40 mmol) ve formě roztoku v tetrahydrofuranu (30 ml). Bledě žlutá směs se zahřívá 0,75 hodiny při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethylacetát (100 ml) a nasycený vodný roztok chloridu amonného (30 ml). Pak se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se promyji solným roztokem (30 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá žlutý olej. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether 1:2 obj./obj.) se získá ve formě žlutého oleje titulní sloučenina (1,13 g, 95 %); δΗ
(CD3OD) 1 , 53-1 ,70 (2H, m), 2 , 00-2 ,13 (4H, m), 2,45 (2H, m),
3,26 (1H, m) , 3,48 (3H, s) , 3, 53 (3H, s) , 3,71 (3H, s), 5,17
(2H, s) , 5,24 (2H, s), 5,73 (1H, s) , 6, 67 a 6,68 (1H, d), 6,83
(1H, d) , 7,08 (1H, d) .
Meziprodukt 41 cis/trans-methyl-{4-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-cyklohexyl}acetát
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese (±)-methyl-{4-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexylidenjacetát (1,13 g, 3,23 mmol) a ethanol (50 ml). K míchanému roztoku se přidá v jedné dávce palladium (katalytické množství, 10% na aktivním uhlí). Pak se reakční nádobka evakuuje a umístí se do atmosféry vodíku. Tento proces se opakuje v deseti cyklech a a pak se obsah nádobky intenzivně v atmosféře vodíku míchá 17 hodin. Reakční směs se pak zfiltruje přes Celit, promyje se ethanolem a filtrát se odpaří do sucha a získá se tak ve formě bezbarvého oleje titulní sloučenina (1,13 g, 99 %), která je směsí • ·
dias te' reomerů; δΗ (CD3OD) 1,53 (2H, m) r 1, 62 -1, 78 (2H, m), 1,87
(4H, m ), 2,93 (1H, m) , 3, 47 (3H, s) r 3, 51 ( 3H, s) , 3,71 a 3,72
(3H, s ), 5,16 a 5, 17 (2H, s), 5,22 a c; -! t 23 ( 2H, s) , 6,66 a 6, 68
(1H, d ), 6,79 a 6, 80 (1H, s), 7,12 a Ί < f 15 ( 1H, d)
Meziprodukt 42 (±) -{4-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexylidenjoctová kyselina
Do baňky s kulovýnm dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese trimethylsilyldiethylfosfono-acetát (1,08 ml, 3,83 mmol) a bezvodý tetrahydrofuran (25 ml). Míchaný roztok se ochladí na 0 °C a po kapkách se injekční stříkačkou během 5 minut přidá butyllithium (1,80 ml, 3,83 mmol, 2,2 mol/1 v cyklohexanech). Reakční směs se pak pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 17 hodin. Pak se přidá injekční stříkačkou 4-[(2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl)]cyklohexanon ve formě roztoku v tetrahydrofuranu (25 ml). Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs vlije do dělící nálevky obsahující vodný roztok hydroxidu sodného (10%, 10 % hmotn./hmotn.). Pak se roztok jednou extrahuje diethyletherem (10 ml), vodná vrstva se okyselí přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a pak se extrahuje diethyletherem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (10 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se ve formě oleje získá titulní sloučenina (422 mg, 52 %) ; δΗ (CDC13) 1,86 (2H, m) , 2,00-2,13 (4H, m), 2,42 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,51 (3H,
s), 5,14 (2H, s), 5,21 (2H, s), 5,71 (1H, s), 6,67 (1H, dd) ,
6,81 (1H, d) , 7,05 (1H, d) .
·« ««*· ·· · * • · · ♦ · · · * • ····· · · * • · » · ··· · · • · · · · · · • β · · · · · · · · ·
Meziprodukt 43 (±) -{4-[2,4-dihydroxyfenyl]cyklohexyliden}octová kyselina
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese (±)-{4-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexyliden}octová kyselina (25 mg, 74 pmol) pryskyřice Dowex v kyselé formě (75 mg) a methanol (15 ml) a obsah baňky se míchá 3 h při 60 °C. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu Celitu a promyje se methanolem. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku na žlutý olej (15 mg) který se přečistí preparativní TLC (ethyl-acetát/petrolether 3:1, obj./obj.), a ve formě oleje se tak získá titulní sloučenina (6,6 mg, 35 %); m/z (ES+) 339 (M+H+) .
Meziprodukt 44 (±) -{4-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexylidenjacetonitril
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese hydrid sodný (40 mg, 0,95 mmol, 60% disperze v minerálním oleji). Po promyt! hydridu sodného petroletherem (2 x 20 ml) se přebytek rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku. Pak se přidá 1,2-dimethoxyethan (10 ml) a míchaná suspenze se ochladí na 0 °C. Pak se po kapkách přidá kyanmethylfosfonát (102 μΐ, 0,95 mmol). Reakční směs se pak pomalu během 2 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se přidá 4-[(2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexanon (200 mg, 0,68 mmol) který je ve formě roztoku v 1,2-dimethoxyethanu (10 ml) a reakční směs se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak vlije do dělicí nálevky obsahující vodu (50 ml) a diethylether (50 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyji solným roztokem (20 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu na olej. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (S1O2, ethyl-acetát/petrolether, 1:2, obj./obj . ) se ve formě bledě žlutého oleje získá titulní sloučenina (141 mg, 66 %); δΗ (CD3OD) 1,57-1,70 (2H, m), 2,02-2,25 (2H, m), 2,34-2,49 (2H,
m), 2,60 (1H, m) , 3,03 (IR, m), 3,24 (1H, m) ,
3,47 (3H, s),
3,52 (3H, s), 5,17 (2H, s), 5,23 (2H, s), 5,33 (1H, s),
6, 66 a
6,69 (1H, d) , 6,83 (1H, d) , 7,09 (1H, d) .
Meziprodukt 45 (±)-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyliden]acetonitril
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese (±)-{4-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexyliden}acetonitril (141 mg, 0,45 mmol) a methanol (5 ml). Reakční směs se míchá, zahřeje se na teplotu zpětného toku a pak se pomalu přidá vodná kyselina chlorovodíková (5 ml, 1,0 mol/1). V zahřívání se pak pokračuje 1 hodinu, pak se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (12 ml). Potom se reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát (30 ml) a vodu (10 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 15 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (20 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether, 1:1, obj./obj.) a ve formě bílého tuhého produktu se získá titulní sloučenina (90 mg, 88
%) ; ' m/z (ES+) 228 (M· -H+) r (CD3OD) 1,56-1,1,68 (2H, m), 2, 02-
2,14 (2H, m), 2,33-2 , 48 (2H, m), 2,57 (1H, m), 3,01 (1H, m: ) ,
3, 14 (1H, m), 5,31 ( 1H, s) , 6,26 a 6,28 (1H, d) , 6,32 (1H, d) ,
6, 80 (1H, d) .
Meziprodukt 46 (±)-1-(3,3-difluorcyklohexyl)-2,4-bis(methoxymethoxy)benzen • · ····
K míchanému roztoku (±)-3-[(2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexanon (40 mg) v bezvodém 1, 2-dimethoxyethanu se při teplotě místnosti v atmosféře argonu přidá diethylaminosulfuriumtrifluorid (34 μΐ). Za 1 hodinu se přidá další diethylaminosulfuriumtrifluorid (170 μΐ). Po 48 hodinách se reakční směs rozdělí mezi vodu (20 ml) a ethyl-acetát (20 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 20 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Surový zbytek se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether, 1:1, obj./obj.) a ve formě gumy se získá titulní sloučenina (31 mg); m/z (ES+) 317 (M+H)+; Rf (ethyl-acetát/petrolether 1:1 obj./obj.) 0,5.
Meziprodukt 47 (±)-3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexankarboxylová kyselina
Roztok (±)-{3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexyl}methanolu (50 mg) v acetonu (1 ml) se přidá během 3 hodin při 0 °C k míchanému roztoku oxidu chromového (64 mg) v kyselině sirové 2 mol/1 (0,64 ml). Za 3 hodiny při 0 °C a po 16 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs rozdělí mezi vodu (10 ml) a ethyl-acetát (20 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (20 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether, 4:1, obj./obj.) a ve formě bezbarvého oleje se tak získá titulní sloučenina (15 mg, 29 %); Rf (ethyl-acetát/petrolether 4:1 obj./obj.) 0,5.
Meziprodukt 48 (±)-3-[ 2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexankarboxamid
K.míchanému roztoku (±)-3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexankarboxylové kyseliny v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml) se při 0 °C v atmosféře argonu přidá triethylamin (16 μΐ) a isobutylchlorformiát (14 μΐ). Za 30 minut se přidá odný roztok amoniaku (0,5 ml, 28 % hmotn./hmotn.). Reakční směs se pak rozdělí mezi vodu (20 ml) a ethyl-acetát (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 20 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpařením ve vakuu se jako směs diastereomerů získá titulní sloučenina (26 mg, 87 %); m/z (ES+) 324 (M+H)+.
Meziprodukt 49 (±)-3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-N-hydroxycyklohexankarboxamid
K míchanému roztoku (±)-3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexankarboxylové kyseliny v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml) se při 0 °C v atmosféře argonu přidá triethylamin (11 μΐ) a isobutylchlorformiát (10 μΐ). Za 30 minut se přidá vodný roztok hydroxylaminu (0,5 ml, 50 % hmotn.). Reakční směs se pak rozdělí mezi vodu (20 ml) a ethyl-acetát (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 20 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpařením ve vakuu se jako směs diastereomerů získá ve formě tuhé hmoty titulní sloučenina (26 mg, kvantitativní výtěžek); m/z (ES+) 340 (M+H)+.
Meziprodukt 50 (+)-3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-N-ethylcyklohexankarboxamid
9 ·· ·· ···· ·· ··
·· · • • 9 • • ♦ ·
• · • • · ··· • • ·
• · • · • - · • • · • 9
9 · • • · • • • 9
··· ·* ·· • •t ·· ····
K míchanému roztoku (±)-3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexankarboxylové kyseliny v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml) se při 0 °C v atmosféře argonu přidá triethvlamin (11 μΐ) a isobutylchlorformiát (10 μΐ). Za 30 minut se přidá ethylamin (0,5 ml, roztok 2 mol/1 v tetrahydrofuranu). Reakční směs se pak rozdělí mezi vodu (20 ml) a ethyl-acetát (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 20 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu se jako směs diastereomerů získá ve formě tuhé hmoty titulní sloučenina (24 mg, kvantitativní výtěžek); m/z (ES+) 352 (M+H)+.
Meziprodukt 51 (±)-3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-1-(hydroxymethyl)cyklohexanol
K roztoku (±)-2,4-bis(methoxymethoxy)-1-(3-methylencyklohexyl)benzenu (30 mg) v tetrahydrofuranu (0,7 ml) a vodě (0,3 ml) se při teplotě místnosti přidá N-methylmorfolinoxid (120 mg) a oxid osmičelý (100 μΐ, 2,5% hmotn. v tercbutanolu). Za 16 hodin se k reakční směsi přidá Celit a potom voda (5 ml) a persiřičitan sodný (20 mg). Reakční směs se pak zfiltruje a hodnota pH se upraví na 4 pomocí roztoku kyseliny chlorovodíkové 2 mol/1 objem se upraví vodou na 20 ml. Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 20 ml) a spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem (20 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci (SÍO2, ethyl-acetát) se ve formě tuhého produktu obsahujícího směs diastereomerů získá titulní sloučenina (30 mg, 89 %); m/z (ES+) 327 (M+H)+.
• · (±)-N-{3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexyljacetamid
Meziprodukt 52
K míchanému roztoku (±)-3- ['2,4-bis (methoxymethoxy) fenyl ] cyklohexylaminu (29 mg) v bezvodém 1,2-dichlorethanu tetrahydrofuranu (2 ml) se při teplotě místnosti přidá triethylamin (15 μΐ) a acetanhydrid (10 ml). Za 0,5 h se reakční směs se rozdělí mezi vodu (20 ml) a ethyl-acetát (50 ml) a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu se jako směs diastereomerů získá ve formě tuhé hmoty titulní sloučenina (22 mg, 66 %); m/z (ES+) 338 (M+H)+.
meziprodukt 53 a meziproduKt 5->
trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)cyklohexanol a cis-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)cyklohexanol
K míchanému roztoku 4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexanonu (1,57 g) v ethanolu (50 ml) se při 0 °C přidá tetrahydroboritan sodný (164 mg). Za 2 hodiny při 0 °C a pak za 18 hodin při teplotě místnosti se reakční směs rozdělí mezi HC1 2 mol/1 (20 ml), vodu (40 ml) a ethylacetát (50 ml) a vodná vrstva se reextrahuje ethyl-acetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem (40 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografii na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/benzín 3:17 obj./obj.) a získá se tak ve formě bílého tuhého produktu trans-forma titulní sloučeniny (546 mg, 35 %) a ve formě bílého tuhého produktu cis-forma titulní sloučeniny (83 mg, 5 %);
trans - δΗ (CDC13) 0,18 (6H, s), 0,22 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,18-1,22 (4H, m) , 1, 80-1,84 (3H, m) , 2,002,05 (2H, m) , 2,78-2,86 (1H, m) , 3,60-3,70 (1H, m) , 6,28 (1H, d), 6,39 (1H, dd), 6,94 (1H, d);
cis - δΗ (CDC13) 0,18 (6H, s), 0,22 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,58-1,78 (6H, m) , 1,84-1, 92 (2H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 4,12 (1H, bs), 6,28 (1H, d), 6,40 (1H, dd) , 7,02 (1H, d) .
Meziprodukt 55 trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl) cyklohexyl-4-(dimethylamino)-benzoát
K míchanému roztoku trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexanolu (30 mg) v suchém dichlormethanu (2 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře argonu přidá triethylamin (20 μΐ) a 4-dimethylaminopyridin (katalytické množství). Za 24 hodin se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu (10 ml) a ethyl-acetát (20 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 20 ml) a spojené organické extrakty se promyje solným roztokem (10 ml), vysuší se síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/benzin, 1:24 obj./obj.) se získá.ve formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (18 mg, 45 %); m/z (ES+) 585 (M+H)+.
Meziprodukt 56 cis/trans-4- (2,4-b.is{ [terc-butyl (dimethyl) silyl] oxy}fenyl) cyklohexankarboxylová kyselina • · · ·
• · • · · ·
··· ····· ··
K míchanému roztoku cis/trans-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(aimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl]methanolu (50 mg) v N,Ndimethylformamidu (1 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře argonu přidá pyridinium-dichromát. Za 24 h se reakční směs se rozdělí mezi vodu (20 ml) a diethylether (30 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpaření se ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/benzin, 1:9 obj./obj.) se získá ve formě krémového tuhého produktu titulní sloučenina (23 mg, 44 %); m/z (ES+) 465 (M+H)+.
Meziprodukt 57 trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)cyklohexyl-ethylkarbamát
K míchanému roztoku trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)cyklohexanolu (50 mg) v suchém dichlorethanu (1 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře argonu přidá N,N-diisopropylethylamin (199 μΐ) a ethylisokyanát (90 μΐ). Reakční směs se zahřívá 120 hodin při 40 °C a pak se rozdělí mezi vodu (50 ml) a ethyl-acetát (50 ml) . Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpaření se ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/benzin, 1:2 obj./obj.) se získá ve formě tuhého produktu titulní sloučenina (55 mg, 95 %); Rf (ethyl-acetát/benzin 1:2 obj./obj.) 0,65.
Meziprodukt 58 trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)cyklohexyl-cyklohexylkarbamát • ·· ·· ···· ·· ···· ··· · ·· · · ···· · • · · · ··· · * ·· ··· ··
K míchanému roztoku 4-(2,4-bis{[terc-butyl (dimethyl)silyljoxyjfenyl)cyklchexanolu (50 mg) v suchém dichlorethanu (1 ml) se při teplouš místnosti v atmosféře argonu přidá N,N-diisopropylethylamin (199 μΐ) a cyklchexylisokyanát (128 μΐ). Reakční směs se zahřívá 120 hodin při 40 °C a pak se rozdělí mezi vodu (50 ml) a ethyl-acetát (50 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaření se ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografii na sloupci (SÍO2, ethyl-acetát/benzin, 1:2 obj./obj.) se získá ve formě bledě žlutého tuhého produktu
titulní sloučenina (30 mg, 4 7 %) i δΗ (CDCI3) 0,12 (6H, s), 0,18
(6H, s), 0,90 (9H, s) , 0, 95 ( 9H, s) , 1,00-2 , 10 (18H, m), 2,70-
2,80 (±H, m) , 3,36- -3,50 ( 1H, m) , 4,40 -4,48 (1H, m) , 4,5 0-4 , 6z
(1H, m), 6,20 (1H, d) , 6, 32 ( 1H, dd) , 6,86 (1H, d).
Meziprodukt 59 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanol
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese 4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon (18 mg). Pak se přidá ethanol (5 ml) a potom tetrahydroboritan sodný (3,3 mg) a reakční směs se míchá 16 hodin. Přidá se vodná HCI (20 ml, 1 mol/1) a potom ethyl-acetát (20 ml) a organická fáze se oddělí a promyje se solným roztokem (15 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografii na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether 60:40 obj./obj.) se získá ve formě bledě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (14 mg, 78 %); δΗ (CD3OD) 1,38-1,56 (4H, m) , 1, 85-1,88 (2H, m) , 2,04-2, 07 (2H, m) , 2,80 (1H, tt), 3,58-3,65 (1H, m) , 6,24-6,29 (2H, m) , 6,90 (1H, d) ; m/z (ES + ) 267 ((M+AcOH)-1).
• · · ·
Meziprodukt 60 cis-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)cyklohexyl-methansulfonáu
Do baňky s kulovým dnem obsahující cis-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)cyklohexanol (200 mg, 0,4'6 mmol) se přidá dichlormethan (10 ml) a potom triethylamin (96 μΐ, 0,69 mmol) a dimethylaminopyridin (katalytické množství). Baňka se propláchne argonem a za míchání se přidá methansulfonylchlorid (53 μΐ, 0,69 mmol). Reakční směs se míchá dalších 24 hodin a pak se vlije do vody e extrahuje se dichlormethanem (4 x 20 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci (SÍO2, ethyl-acetát/benzin 1:9 obj./obj.) se získá ve formě oleje titulní sloučenina (194 mg, 82 %); δΗ (CDC13)
0,19 (6H, s), 0,22 ( 6H, s) , 0,97 (9H, s), 1,01 (9H, s), 1,20-
1,35 (2H, m), 1, 65- -1,78 (4H, m), 2,15-2,22 (2H, m) , 2,85-2,95
(1H, m), 3,02 (3H, s), 5,06 (1H, s), 6,30 (1H, d) , 6,43 (1H,
dd) , 7,00 (1H, d) .
Meziprodukt 61 [4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyj fenyl)cyklohexyl]methylpropionát
K míchanému roztoku [4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)cyklohexyl]methanolu v bezvodém dichlormethanu (3 ml) se přidá v atmosféře argonu při teplotě místnosti 4-dimethylaminopyridin (katalytické množství), triethylamin (68 μΐ) a propionylchlorid (42 μΐ). Za 16 hodin se reakční směs rozdělí mezi vodu (10 ml) a ethyl-acetát (20 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 20 • · • · · · · ·· • · · ···· ·· • · · · · ···· ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaření se ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/benzin, 1:19 obj./obj.) se získá ve formě žlutého oleje jako směs diastereomerů titulní sloučenina (114 mg, 92 %); δΗ (CDC13) 0,04 (6H, s), 0,02 (6H, s), 0,96 (9H, s), 1,00 (9H, s), 1,081,18 (3H, m), 1,20-2,10 (9H, m), 2,24-2,40 (2H, m), 2,76-2,92 (1H, m) , 3,94 (0,6H, d) , 4,18 (0,4H, d) , 6,26 (1H, m) , 6,40 (1H, dd), 6,94-6,98 (1H, m).
Meziprodukt 62 a 63
Diastereomery ethyl-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl) silyl] oxy}fenyl)-1-hydroxycyklohexankarboxylátu
Do baňky s kulovým dnem opatřené míchací tyčinkou se vnese tetrahydrofuran (6 ml), ethyl)vinyl)ether (0,28 ml, 2,92 mmol) a ochladí se na -78 °C. Pak se po kapkách přidá roztok terc-butyllithia (1 ml, 1,7 mol/1, 1,7 mmol) teplota v baňce se nechá vzrůst na 0 °C. Tato teplota se udržuje tak dlouho, až zmizí jasně žluté zbarvení a pak se baňka znovu ochladí na -78 °C. Pak se po kapkách přidá 4-(4-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)cyklohexanon (250 mg, 0,58 mmol) v THF (4 ml). Za 30 minut se reakční směs zalije vlhkým THF (0,5 ml vody v 5 ml THF), vlije se do vody (10 ml) a extrahuje se diethyletherem (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu (40 ml), ochladí se na -78 °C a 10 minut se roztokem nechá procházet ozonizovaný kyslík. Pak se přebytek ozonu odstraní průchodem kyslíku roztokem. Pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/benzin 1:6)'se získají titulní sloučeniny. První eluovaný diastereomer (31 • ·· ······ ·· ·· ···· ··· «··· ··· ····· ·· · ...........
... ·· · ...
mg, 11 %); δΗ (CDC13) 0,18 (6H, s), 0,25 (6H, s), 0,97 (9H, s),
1,02 (9H, s), 1,30 (3H, r), 1,80-1,95 (8H, m), 2,82-2,95 (2H, m), 4,23 (2H, q), 6,28 (1H, d) , 6,42 (1H, dd), 7,05 (1H, d). Druhý elucvaný diastereomer (32 mg, 12 %); δκ (CDC13) 0,20 (6H, s), 0,25 (6H, s), 0,95 (9H, s), 1,00 (9H, s), 1,36 (3H, t), 1,62-1,85 (6H, m), 2,10-2,22 (2H, m), 2,87-2,98 (2H, m), 4,28 (2H, q), 6,28 (1H, d), 6,42 (1H, dd), 6,97 (1H, d).
Meziprodukt 64
4-{2,4-bis[terc-butyl(dimethyl)silyloxy]fenylcyklohexanon-oxim
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým michadlem se vnese 4-{2,4-bis[terc-butyl(dimethyl)silyloxy]fenylcyklohexanon (100 mg, 0,23 mmol) a ethanol (5 ml). K míchané suspenzi se přidá hydroxylamin-hydrochlorid (32 mg, 0,46 mmol) a triethylamin (103 μΐ, 0,74 mmol), pak se roztok zahřívá při teplotě zpětného toku 2,5 hodiny. Potom se roztok nechá vychladnout na teplotu místnosti a odpaří se do sucha ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát (20 ml) a vodu (10 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml) a spojené organické vrstvy se promyji solným roztokem- (10 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Ve formě bílého produktu se tak získá titulní sloučenina (103 mg, 100 %); δΗ (CDC13)
0,19 (6H, s), 0,24 (6H, s) , 0, 95 (9H, s) , 1,02 (9H, s), 1,43-
1,62 (2H, m), 1,77-1,87 (1H, m) , 1, 93- 2,04 (2H, m), 2,18-2,24
(1H, m) , 2,4 6- -2, 53 (1H, m) , 3, 05- -3,15 (1H, m) , 4,41-3,50 (1H,
m) , 6,30 (1H, d) , 6,40 (1H, dd) , 6,79 (1H, br) , 6, 92 (1H, d) .
Příklad 1
4-(2,4-dihydroxyfenyl)-3-cyklohexanon-l-on • · · · · ···· ·· ·· • · · · ··· · · · · ··· ····· ·· · • · ··· · ··· · · ··· ·· · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ····
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým michadlem se vnese 8-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en (1,50 g, 4,24 mmol) a methanol (30 ml). K míchanému roztoku se přidá vodná kyselina chlorovodíková (30 ml, 1,0 mol/1) a roztok se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (20 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (4 x 20 ml) a spojené organické vrstvy se promyji solným roztokem (20 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Získaný olej se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SÍO2, ethyl-acetát/petrolether, 1:3, obj./obj.) a získá se tak ve formě žlutého tuhého produktu titulní sloučenina (323 mg, 37 %); m/z (ES + ) 203 (M-H+) ; 5H(CD3OD) 2,62 (2H, t), 2,86 (2H, t), 3,04 (2-., m) , 5,73 (1H, m) , 6,28 (j.H, m) , 6,32 (1H, m) , 6, 96 (1H, d) .
Příklad 2a
4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým michadlem se vnese 8-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-1,4-dioxaspiro[4.5]dekan (1,30 g, 3,9 mmol) a methanol (15 ml). K získanému míchanému roztoku se přidá v jedné dávce vodná kyselina chlorovodíková (15 ml, 1,0 mol/1). Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se kyselina zneutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Pak se roztok intenzivně míchá 10 minut a potom se reakční směs převede do dělící nálevky, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 20 ml). Spojené organické podíly se promyjí solným roztokem a rozpouštědlo se odstraní. Mírně vlhký surový produkt se vnese do methanolu (30 ml) s kyselou iontoměničovou pryskyřicí (4 g). Získaná směs se zahřívá za • ·· · · ···· · · ···· ··· ·« ·· · · ···· · · • · ··· · · ♦ · · • · · ·· · · · ··· ·· · · · · · · · mícháni při teplotě zpětného toku 5 hodin. Pak se zfiltruje přes vrstvu Celitu, promyje se ethyl-acetátem a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá olej. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether, 1:1, obj./obj.) se získá ve formě bílého prášku titulní sloučenina (0,54 g, 68 %); m/z (EST 411 (2M-1); 5H(CD3OD) 1,94 (2H, ddd) ,
2,16-2,23 (2H, m), 2,41 (2H, dt), 2,62 (1H, t),
2,63 (1H, t),
6,24 (1H, dd), 6,31 (1H, d), 6,92 (1H, d).
Příklad 2b
4- (2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese 4-(1,4-dioxaspiro[4.5]-dec-8-yl)-1,3-benzendiol (11,3 g, 45,2 mmol), aceton (250 mi) a voda (50 ml,. K míchanému roztoku se přidá v jedné dávce pyridinium-p-toluensulfonát (1,14 g, 4,52 mmol) a reakční směs se pak zahřívá 8 hodin při teplotě zpětného toku. Po vychladnutí reakční směsi na teplotu místnosti se většina acetonu odstraní ve vakuu a zbylá směs se rozdělí mezi ethyl-acetát (200 ml) a vodu (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (š x 50 ml) a spojené organické vrstvy se promyji solným roztokem (30 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahuštěním za sníženého tlaku se získá špinavě bílý prášek. Po promytí prášku dichlormethanem (100 ml) a po odstraněni přebytku rozpouštědla
za sníženého tlaku se ve formě špinavě bílého prášku zí ská
požadovaný produkt (9,30 100 %) ; m/z (ES+) 207 (M+H+) z
3H(CD3OD) 1,84-1,97 (2H, m) , 2,15-2,23 (2H, m) , 2,36-2,4 5 (2H,
m) , 2,58-2, 68 (2H, m) , 3 ,39 (1H, tt) , 6,26 (L H, dd), 6, 34 (1H,
d) , 6,96 (1H, d) .
Příklad 3
4- (2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim
100
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese 4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon (100 mg, 0,49 mmol), bezvodý ethanol (5 ml), triethylamin (102 ml) a hydroxylaminhydrochlorid (51 mg, 0,73 mmol). Pak se reakční směs zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku a potom se zahustí ve vakuu. Získaná tuhá hmota se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether 35:65, obj.obj.) a získá se tak ve formě krátkých bílých jehliček titulní sloučenina (107 mg, 100 %); δΗ (CD3OD) 1,44-1,61 (2H, m), 1,811,88 (1H, m), 1, 94-2,00 (2H, m) , 2,19-2,27 (1H, m), 2,43 (1H, d), 3,04-3,10 (1H, m), 3,38 (1H, m), 6,22-6,25 (1H, m), 6,28 (1H, d) , 6,84-6, 86 (1H, m) ; m/z (El-) 220.
Přanlad 4
0-methyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese 4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon (21 mg, 0,10 mmol), bezvodý ethanol (3 ml), octan sodný (16 mg, 0,20 mmol) a O-methylhydroxylamin-hydrochlorid (9 mg, 0,22 mmol). Pak se reakční směs zahřívá 6 hodin při teplotě zpětného toku a potom se rozdělí mezi ethyl-acetát (10 ml) a vodu (10 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá bezbarvý olej. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether, 1:1, obj./obj.) se získá ve formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (11 mg, 47 %); 5H(CD3OD) 1,43-1,63 (2H, m), 1,811,92 (2H, m), 1,93-2,20 (2H, m), 2,24 (1H, dt), 2,38-2,44 (1H, m) , 3,07 (1H, tt), 3,78 (3H, s), 6,20-6,23 (1H, m), 6,26 (1H, d) , 6,8 5 (1H, d) ; m/z (ES+) 234.
Příklad 5
101 • 4 4 44 ···· 4444 •444 4·· · · ·· • •4 4 4 4 4 4 44Φ ··· · · 4 Φ ·4
Φ 4 4Φ ΦΦ 444 ΦΦ Φ4Φ4
O-benzyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese 4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklonexanon (21 mg, 0,10 mmol), bezvodý ethanol (3 ml), octan sodný (16 mg, 0,20 mmol) a O-benzylhydroxylamin-hydrochlorid (18 mg, 0,21 mmol). Pak se reakční směs zahřívá 6 hodin při teplotě zpětného toku a potom se rozdělí mezi ethyl-acetát (10 ml) a vodu (10 ml). Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá bledě růžový olej ze kterého se přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethylacetát/petrolether, 1:1, obj./obj.) získá ve formě bezbarvého oleje titulní sloučenina (11 mg, 32 %); 5H(CDC13) 1,47-1,68 (2H, m), 1,86-1, 95 (1H, m) , 1,97-2,08 (2H, m), 2,25 (1H, dt), 2,41-2,57 (1H, m) , 3,u<_ (1H, tu), 3,42-3,50 (1H, m) , 4,78 (1H,
s), 4,89 (1H, s) , 6,25-6,29 (1H, m) , 6,33-6,37 (1H, m) , 6,94 (1H, d), 7,26-7,39 (5H, m); m/z (ES+) 310.
Příklad 6
3-(2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklohexen-l-on
3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-2-cyklohexen-l-on (50 mg) se zahřeje na 50 °C v methanolu obsahujícím kyselou iontoměničovou pryskyřici (500 mg). Po 2 hodinách se směs zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ether/petrolether, 9:1, obj./obj.) získá ve formě žlutého tuhého produktu titulní
sloučenina (31 mg, 76 %); δΗ (DMSO) 1,95 ( 2H, kvintet), 2,30
(2H, t), 2, 69 (2H, t), 6,26 ( 2H, překrytý m) , 6,35 (1H, rrf ) ,
7,10 (1H, d ), 9,67 (1H, bs), 9,86 (1H, bs ) ; m/z (ES-) 407 (2M-
H)~.
Příklad 7 ·· · · ···· ·· • · · · · · · • · · ···· · ·
102 • · · · (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon (±)-3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexanon (35 mg) v methanolu (4 ml) obsahujícím kyselou iontoměničovou pryskyřici (300 mg) se míchá 6 hodin při 50 °C a pak 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se pak odpaří ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v acetonu (4 ml) obsahujícím vodu (2 kapky) a míchá se 8 hodin při 50 °C a potom při teplotě místnosti 64 hodin. Směs se pak zfiltruje přes Celit a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, petrolether/ethyl-acetát, 1:1, obj./obj.) získá ve formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina obsahující rovnovážnou směs cyklizované a necyklizované formy (31 mg, 76 %); 5H(DMSO) 1,1-2,3 (8H, překrytý m), 3,0 (1H, m), 6,08 (0,5H, bs), 6,16 (1H, bd), 6.25 (0,5H, bs), 6,53 (0,5H, bs), 6,75 (0,5H, d), 6,89 (0,5H, b), 8,98 (0,5H, bs), 9,02 (0,5H, bs), 9,17 (0,5H, bs) ; m/z (ES) 205 (M-H)~.
Přiklad 8
3- (2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklohexen-l-on-oxim
3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexen-l-on-oxim (0,1 g) v methanolu (5 ml) obsahujícím kyselou iontoměničovou pryskyřici (0,3 g) se zahřívá při 50 °C. Za 4 hodiny se směs zfiltruje a pryskyřice se promyje roztokem amoniaku (50 ml). Filtrát a promývací roztoky se spojí, odpaří se ve vakuu a přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethylacetát/petrolether, 3:2, obj./obj.) získá ve formě žlutého tuhého produktu titulní sloučenina; 5H(DMSO) (směs stereoisomerů) 1,68 (2H, m, hlavní), 1,76 (2H, m, vedlejší), 2,26 (2H, m, vedlejší), 2,40-2,54 (4H hlavní + 2H vedlejší, překrytý m), 6,15-6,30 (3H hlavní + 2H vedlejší, překrytý m), 6,85-6,95 (1H hlavní, 2H vedlejší, překrytý m), 9,26 (1H, bs, • · ·· ···· · · ·· ···· · · t · ♦ · · ··· · · · · · · · »
103
r ··· ·· ·· ··· 4· ···· hlavní),
9,32 (1H, bs, vedlejší),
9,35 (1H, bs, hlavní), (1H, bs, vedlejší), 10,17 (1H, s, vedlejší), 10,49 (1H, s, hlavní); m/z (ES-) 437 (2M-E)~.
Příklad 9 (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexancn-oxim (+)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon (13 mg), hydroxylamin-hydrochlorid (0,0065 g) a triethylamin (16 μΐ) se zahřívají v DMF (3 ml) při 80 °C. Za 3 hodiny se reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, petrolether/ethyl-acetát, 3:2, obj./obj.) a ve formě tuhého bílého produktu se získá titulní sloučenina; 8H(CD3OD) 1,4-2,0 (6H, překrytý m), 2,10 (0,5H, m), 2,20 (0,5H, m), 2,35 (0,5H, m), 2,46 (0,5H, m), 2,94 (1H, m), 6,22-6,26 (2H, překrytý m) , 6, 92-6,95 (1H, překrytý m) ; m/z (ES+) 222 (M+H)+.
Příklad 10 (±)-4 -[3-(1-piperazinyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol-trifluoracetát (±)—1 — {3—[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexyl}piperazin (35 mg) se zahřívá v methanolu obsahujícím kyselou iontoměničovou pryskyřici (0,3 g) 0,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje methanolem a vodným amoniakem, filtrát a promývací roztoky se spojí a zahustí se ve vakuu. Surový zbytek se přečistí preparativní HPLC a ve formě špinavě bílého tuhého produktu se tak získá titulní sloučenina (14 mg, 38 %); 8H(d4MeOH) 1,7-1,9 (6H, překrytý m), 2,05 (1H, m), 2,20 (1H, m),
99 ··«»·» 00 00 »0 · · «·· ··*· ·*· 0 » 000 «0 · «00 0 000 0 0
104
3,1-3,5 (10Η, překrytý m) , 6,26 (2H, překrytý m) , 6,94 (1H, d) ; m/z (ES+) 227 (M+H)+.
Přiklad 11 ( + )-K-[3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulfonamid (±)-N-{3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexyl}methansulfonamid (34 mg) se zahřívá v methanolu (2 ml) obsahujícím kyselou iontoměničovou pryskyřici (0,3 g) 5 hodin při teplotě zpětného toku. Reakční směs se pak zfiltruje a pryskyřice se promyje methanolem. Filtrát a promývací roztoky se spojí a zahustí se ve vakuu a surový zbytek se přečistí preparativní HPLC a ve formě bledě růžového tuhého produktu se tak jako směs diastereomerů získá titulní sloučenina (10 mg, 38 %); 5H(d4-MeOH) 1,20-2,00 (7H, překrytý m), 2,07 (1H, m), 2,90 (0,5H, m), 2,93 (1,5H, s), 2,97 (1,5H, s), 3,13 (0,5H, m) , 3,30 (0,5H, m), 3,80 (0,5H, m), 6,21-6,26 (1H, dd), 6,87 (0,5H, d) , 6,89 (0,5H, d) ; m/z (ES-) 284 (M-H)~.
Příklad 12 (±)-4-[3-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol (±)-{3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexyl}methanol (35 mg) se zahřívá v methanolu (3,5 ml) obsahujícím kyselou iontoměničovou pryskyřici (350 mg) při 50 °C. Po 6 hodinách se směs zfiltruje a pryskyřice se promyje ethylacetátem, filtrát a promývací roztoky se spojí a zahustí se ve vakuu. Surový zbytek se přečistí rychlou chromatografii (SiCg, ethyl-acetát/benzin 1:1, obj./obj.) a ve formě bílého tuhého produktu se tak jako směs diastereomerů získá titulní sloučenina (2 mg, 8 %); 5H(d4-MeOH) 0,9-1,9 (9H, překrytý m), 2,80 (0,5H, m), 2,90 (0,5H, m), 3,20-3,40 (2H, překrytý m), ·· »· ···» ···* φ · · · · · · *» · · · φ Φ Φ »··«*· ♦ · „ ·««·«· Φ··· Φ
105 ·φ· · · · * ·»
-1*ν«·· ·· ·· **· ·· ·*.··
6,15 (2Η, m) , 6,80 (0,5Η, d) , 6,85 (0,5Η, d) ; m/z (ES-) 221 (Μ—Η)-.
Příklad 13 (±)-4-[3-(hydroxyamino)cyklohexyl]-1,3-benzendiol-trifluoacetát
Cis-N-{3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexyl}hydroxylamin (0,015 g) se zahřívá v methanolu (2 ml) obsahujícím kyselou iontoměničovou pryskyřici (0,3 g) při teplotě zpětného toku 5 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje vodným amoniakem a methanolem a filtrát a promývací roztoky se spojí a zahustí se ve vakuu. Surový zbytek se přečistí preparativní HPLC a ve formě špinavě bílého tuhého produktu se tak získá titulní sloučenina (0,005 g, 46 %); 5H(d4-MeOH) 1,25-1,60 (4H, překrytý m), 1,82 (1H, bd), 2,02 (1H, m), 2,17 (2H, překrytý m), 2,93 (1H, m), 3,36 (1H, m), 6,24 (1H, dd), 6,27 (1H, d), 6,88 (1H, d); m/z (ES+) 224 (M+H)+.
Příklad 14
4-(4-methylencyklohexyl)-1,3-benzendiol
K míchanému roztoku terc-butyl-[3-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(4-methylencyklohexyl)fenoxy]isopropyl)dimethylsilanu (40 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) se při teplotě místnosti přidá tetrabutylamonium-fluorid (230 μΐ). Za 24 hodin se přidá další tetrabutylamonium-fluorid (50 μΐ) a po dvou hodinách se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Potom se zbytek rozdělí mezi vodu (20 ml) a ethyl-acetát (20 ml). Vrstvy se pak rozdělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií (SÍO2, ethyl9 ·· ·· ···· ·· · · ···· · · * ···· ··· ····· ·· ·
106
acetát/benzin, 2 : 3 obj . /obj . ) se ve formě bílého tuh ého
produktu získá titulní sloučenina (17 mg, 90 %) . δΗ (CD3OD)
1,25-1,40 (2H, m) , 1,75 -1,82 (2H, m), 2,04-2,15 (2H, m) , 2,22
2,30 (2H, m), 2, 86 (1H, tt), 3,20 (1H, m), 4,50 (2H, s), 6,10
6,16 (2H, m), 6, 72 (1H, d); m/z ( ES+) 205 (M+H)+.
Přiklad 15 cis/trans-4-[4-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol cis/trans-[4-(2,4-bis{[terc-butyl-(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl]methanol (24 mg) se rozpustí v THF (5 ml) přidá se tetrabutylamonium-fluorid (0,12 ml, 1,0 mol/1 v THF). Získaný roztok se míchá 15 hodin při teplotě místnosti a pak se rozdělí mezi ethyl-acetát (20 ml) a vodu (2 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetáuem (3 x 20 ml) a spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem (20 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií (SiO2, eluční prostředek ethvlacetát/petrolether, 1:1 obj./obj.) se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (7 mg, 59 %). δΗ (CD3OD) 0, 95-1,06 (0,5H, m) , 1,24-1,38 (0,5H, m), 1,43-1, 60 (4H, m) , 1,69-1,83 (4H, m), 2,62-2,77 (1H, m), 3,30 (1H, d), 3,56 (1H, d) , 6,11-6,17 (2H, m) , 6,76-7,01 (1H, m) ; m/z (ES-) 281 (M1 + 60) ~.
Příklad 16 cis/trans-4-(4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)-1,3-benzendiol cis/trans-(4-(2,4-bis{[terc-butyl-(dimethyl)silyl]oxy}~ fenyl)-1-methylcyklohexanol (29 mg) se rozpustí v THF (8 ml) v jedné dávce za míchání se přidá tetrabutylamonium-fluorid (0,14 ml, 1,0 mol/1 v THF). Získaný roztok se míchá 17 hodin a pak se rozdělí mezi ethyl-acetát (30 ml) a vodu (5 ml). Vodná • · · · · ···· ·· ·· ···· «·· ···· • · · ····· · · ·
107 vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 10 ml) a spojené organické extrakty se promyji solným roztokem (20 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií (SÍO2, eluční prostředek ethylacetát /petrolether , 1:19 obj./obj. s gradientovým zvýšením polarity na 3:7 obj./obj.) se ve formě bílých tuhých produktů získají jednotlivé 1,4-cis (5 mg, 36 %) a 1,4-trans (9 mg, 64 %) diastereomery titulní sloučeniny; Cis isomer: δΗ (CD3OD) 1,30 (3H, s), 1, 50-1, 66 (4H, m), 1,69-1,77 (4H, m) , 2,74-2,82 (1H, m) , 6,20-6,28 (2H, m), 6,89 (1H, d); m/z (ES“) 281 (M1 + 60). Trans isomer: δΗ (CD3OD) 1,22 (3H, s), 1, 46-1,60 (4H, m) , 1,69-1,82 (4H, m), 2,75 (1H, tt), 6,22-6, 26 (2H, m), 6,93 (1H, d); m/z (ES“) 281 (M-l+60).
Příklad 17 cis/trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetamid
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese cis/trans-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl]acetamid (15 mg, 31 pmol), tetrahydrofuran (3 ml) a tetrabutylamonium-fluorid (93 μΐ, 93 pmol, roztok 1,0 mol/1 v tetrahydrofuranu). Získaný roztok se míchá 3 hodiny. Pak se přidá tetrabutylamonium-fluorid (90 μΐ, 90 pmol, roztok 1,0 mol/1 v tetrahydrofuranu) a roztok se míchá dalších 64 hodin. Potom se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (3 ml) rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát (20 ml) a vodu (5 ml) a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se promyji solným roztokem (10 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, methanol/dichlormethan, 1:9, obj./obj.) se získá olejovitá tuhá hmota (6 mg) která je podle stanovení NMR směsí isomerů.
Dalším přečištěním pomocí HPLC se získá ve formě bezbarvého oleje titulní sloučenina (0,5 mg, 6 %), kde produkt je směs diastereomerů; m/z (ES ) 308 (M-l+60{acetát)) ; δΗ (CD3OD) 1,41
(1H, m) , 1,57 ( 1H, m) , 1,70 (2H, m) , 1, 83 (1H, m) Ί f — , 87 (1H
m) , 1, 93 (1H, m ), 1,96 (1,5H, m) , 2,04 (1,5H, m) , r 05 (1H,
m) , 2,82 (1H, m ), 3,72 (0,5H, m) 4 14 r - r (0,5H, m) , 6, 28 (2H,
m) , 6, 92 (0, 5H, dd), 6, 97 ( 0,5H, dd) .
Příklad 18 (±)-O-methyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim (+)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon (22 mg), methoxylamin-hydrochlorid (18 mg) a octan sodný (18 mg) se zahřívají v ethanolu při teplotě zpětného toku. Za 6 hodin se přidá další methoxylamin (36 mg) a octan sodný (36 mg) a směs se zahřívá další 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (20 ml) a vodu (20 ml). Vodná vrstva se se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 20 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Surový zbytek se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethylacetát /benzin, 1:1, obj./obj.) a ve formě isomerů se tak získá titulní sloučenina (18 mg, .72 %); δΗ (CDC13) 1,5-2,2 (6H, překrytým), 2,42 (0,5H, bd), 2,69 (0,5H, bd), 2,92 (0,5H, m),
3,06 (0,5H, m), 3,24-3,38 (1H, m), 3,81 (1,5, s),
3,88 (1,5H,
m) , (0,5H, bs), 6,28-6,42 (2H, překrytý (1H, m) , 7,06 (0,5H, bs); m/z (ES)
469 (2M-1).
Příklad 19 (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)-1-methylcyklohexanon
K roztoku (+)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanonu (20 mg) • · *
109 ··· ti tt ttt tt · · « « v tetrahydrofuranu (3 ml) se při 0 °C v atmosféře argonu přidá methylmagnesium-chlorid (0,132 ml 22% hmotn./hmotn. roztoku v tetrahyarofuranu). Za 16 hodin se přidá po kapkách zředěná kyselina chlorovodíková (1 ml) a reakční směs se rozdělí mezi ethyl-acetác (50 ml) a solný roztok (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu. Surový zbytek se přečistí preparativní HPLC a ve formě bílého tuhého produktu se tak získá titulní sloučenina; δΗ (d4-MeOH) 1,20 (3H, s), 1,22-1,39 (2H, překrytý m), 1,46 (1H, t), 1,541,87 (5H, překrytý m), 3,22 (1H, m), 6,19-6,25 (2H, překrytý m) , 6,86 (1H, d); m/z (ES-) 281 (M+60-H)-.
Příklad 20 (±)-O-oenzyi-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon (30 mg), O-benzylhydroxylamin-hydrochlorid (46 mg) a octan sodný (24 mg) se zahřívají v ethanolu (3 ml) při teplotě zpětného toku. Za 16 hodin se reakční směs odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát (50 ml) a solný roztok (50 ml). Vodná vrstva se se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Surový zbytek se přečistí preparativní HPLC a získá se tak směs geometrických isomerů titulní sloučeniny ve formě špinavě bílého tuhého produktu (12 mg, 26 %); δΗ (d4-MeOH) 1,42-2,06 (6H, překrytý m), 2,12 (0,5H, dt), 2,22 (0,5H, t), 2,34 (0,5H, m), 2,46 (0,5H, m), 2,96 (1H, m),
5,02 (2H, s), 6,20-6,27 (2H, překrytý m), 6,92 (1H, m), 7,227,34 (5H, překrytý m); m/z (ES) 310 (M-H).
Příklad 21
110
3-(2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklopentenon-oxim
3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-2-cyklopenten-l-on (20 mg) se zahřívá 3 hodiny při 50 °C v MeOH (4 ml) obsahujícím kyselou iontoměničovou pryskyřici (100 mg). Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje ethyl-acetátem (20 ml). Filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/benzin, 7:3, obj./obj.) a získá se tak 3-(2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklopenten-l-on (11 mg, 79 %). 3-(2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklopenten-l-on (6 mg), hydroxylamin-hydrochlorid (3,3 mg) a triethylamin (6,6 μΐ) se zahřívají 3 hodiny v ethanolu (3 ml) při teplotě zpětného toku. Reakční směs se pak rozdělí mezi ethyl-acetát (20 ml) a vodu (20 ml). Vodná fáze se extrahuje ethy_-acetáceii. (10' ml) a spojené organické iá„e se przmyjí solným roztokem (10 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Surový zbytek se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/benzin, 1:1, obj./obj.) a získá se tak ve žlutého tuhého produktu obsahujícího jeden hlavní isomer titulní sloučeniny (4 mg, 62 %). Údaje pro převažující isomer: δΗ (d4-MeOH) 2,74-2,77 (2H, m) , 2,96-2,99 (2H, m), 6,34 (1H, dd), 6,38 (1H, d), 6,96 (1H, t), 7,22 (1H, d); m/z (FS~) 204 (M-H).
Příklad 22 (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanon (±)-3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklopentanon (8 mg) se zahřívá 3 hodiny při 50 °C v MeOH (3 ml) obsahujícím kyselou iontoměničovou pryskyřici (0,1 g). Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje ethyl-acetátem (20 ml). Filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se přečistí rychlou chromatografií na sloupci(SiO2, ethyl-acetát) a získá se tak ve
111 • ····· · · · ··· · ··· · · formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (3,8 mg, 70 %); δ (d4-MeOH) 2,52-2,13 (1H, m), 2,26-2,48 (4H, překrytý m), 2,53-2,60 (1H, m) , 3,55-3,61 (1H, m), 6,29 (1H, dd) , 6,33 (1H, d), 6,96 (1H, d) ; m/z (ES”) 251 ( (M+60)-l)”.
Příklad 23 (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanon-oxim (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanon (5 mg), hydroxylamin-hydrochlorid (2,7 mg) a triethylamin (5,4 μΜ) se zahřívají v EtOH (4 ml) 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát (20 ml) a vodu (20 ml). Vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (10 ml) a spojené organické fáze se promyjí solným roztokem (10 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Surový zbytek se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/benzin, 4:1, obj./obj.) a získá se tak ve formě bílé tuhé hmoty jako směs isomerů titulní sloučenina (3,8 mg, 71 %); δΗ (d4-MeOH) 1,80-1,93 (1H, překrytým), 2,05-2,20 (0,5H, m), 2,39-2,55 (3H, překrytý m), 2,68-2,74 (1H, překrytý
m) , 2,94 (0,5H, br dd) , 6,26-6, 33 (2H, překrytý m) , 6,94 (0,5H, d) , 6,96 (0,5H, d) ; m/z (ES”) 266 ( (M+60)-l)”.
Příklad 24 cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]-1-butansulfonamid
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese cis-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexylamin (150 mg, 0,34 mmol) a 1,2-dichlorethan (8 ml),pak se přidá při teplotě místnosti triethylamin (96 μΐ, 0,70 mmol) a butylsulfonylchlorid (55 μΐ, 0,40 mmol). Potom se přidá 4-dimethylaminopyridin (3 krystaly) a směs se míchá 17 hodin. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (15 ml, 0,40
112 mol/1) a směs se míchá 10 minut. Vrstvy se pak oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (15 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (15 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu- Získaný tuhý zbytek se pak znovu rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a kyselině octové (0,15 ml), a pak se přidá tetrabutylamoniumfluorid hydrát (360 mg, 1,4 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se přidá ethyl-acetát (10 ml) a voda (15 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (10 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (10 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu na olej. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether, 1:10 potom 1:1, obj./obj.) se ve formě bílé tuhé hmoty získá titulní sloučenina (-i0 mg, 35 %); m/ z (1S~) 3_o ; δΗ (CD3OD) 0,95 (3H, t), 1,45-1,55 (2H, m) , 1,55-1,95 (10H, m) , 2,80-2,90 (1H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 3,65 (1H, m), 6,22-6,26 (2H, m) , 6,96 (1H, d) .
Příklad 25 trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulfonamid
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým michadlem se vnese trans-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)cyklohexyl]methansulfonamid (320 mg, 0,57 mmol) a 1,2-dichlorethan (50 ml). K míchanému roztoku se pak přidá kyselina trifluoroctová (20 ml) a voda (20 ml). Míchaná reakční směs se pak zahřívá při teplotě zpětného toku 18 hodin a pak se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se toluen (70 ml) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá methanol (50 ml) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný olej se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether, 1:3, 1:2 a potom 1:1 • · » · · · · · · · · · · ·»·· · · · ····
113 obj./obj.) a ve formě bílého tuhého produktu se tak získá titulní sloučenina (115 mg, 71 %); m/z (ES+) 286 (M+H+) ; δΗ (CD3OD) 1,52 (4H, m), 1,89 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,80 (1H, mi, 3,00 (3H, s), 3,28 (1H, m), 6,27 (1H, d) , 6,29 (1H, dd), 6,92 (1H, d).
Příklad 26 cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulfonamid
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým michadlem se vnese cis-N-[4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy]fenyl)cyklohexyl]methansulfonamid (44 mg, 100 pmol) a 1,2dichlorethan (4 ml). K míchanému roztoku se pak přidá methansulfonychlorid (10 μΐ, 120 pmol), triethylamin (28 pl. 200 pmol) a tři krystaly 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se pak míchá 17 hodin. Pak se reakční směs rozdělí mezi vodný hydroxid sodný (5 ml, 0,2 mol/1) a dichlormethan (5 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x5 ml) a spojené organické fáze se promyjí solným roztokem (7 ml), vysuší se síranem hořečnatým , zfiltrují se a zahustí se ve vakuu na gumovitý zbytek. Získaný gumovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (6 ml), pak se přidá voda (3 ml) a kyselina trifluoroctová (3 ml) a směs se míchá 17 hodin. Potom se reakční směs zředí toluenem (15 ml) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Pak se přidá další toluen (15 ml) a odpaří se za sníženého tlaku. Azeotropickým odstraněním zbytkové kyseliny trifluoroctové pomocí methanolu se získá gumovitý zbytek (38 mg). Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (4,5 ml) a přidá se methanol (4,5 ml), potom voda (3 ml) a kyselina trifluoroctová (3 ml). Reakční směs se pak míchá 64 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí toluenem a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Přidá se další toluen (15 ml) a odpaří se za sníženého tlaku. Azeotropním odstraněním zbytkové
9 9 · · ··· · ·· ·· · · · ··· ····
114 kyseliny trifluoroctové provedeným pomocí meuhanolu se získá olej (28 mg), který se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether, gradientová eluce s použitím poměrů 1:3, 1:2 a potom 1:1 obj./obj.) a získá se tak ve formě bílé tuhé hmoty titulní sloučenina (13 mg, 81 %); m/z (ES+) 286 (M+H+) ; δΗ (CD3OD) 1,71 (6H, m) , 1,90 (2H, m) , 2,87 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,72 (1H, m), 6,28 (1H, d), 6,30 (1H, dd), 7,01 (1H, d).
Příklad 27
4-[4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese terc-butyl-(4—{4—[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexyljfenoxy)dimethylsilan (118 mg, 0,24 mmol), methanol (10 ml) a kyselá iontoměničová pryskyřice Dowex® (500 mg) . Reakční směs se pak zahřívá 5 hodin při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se přes vrstvu Celitu s promytím ethyl-acetátem. Filtrát se naabsorbuje na silikagel a přečistí se rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether, 2:3 obj./obj.) a získá se tak bílý tuhý produkt (44 mg), který se dále přečistí HPLC.
Titulní sloučenina se íská ve formě bílého tuhého produktu (12 mg, 17 %); m/z (ES-) 283 (M-H+) ; δΗ (CD3OD) 1,52-1,96 (6H, m) , 2,11 (2H, m), 2,53 a 3,07 (1H, m), 2,90 (1H, m), 6,28 (2H, m), 6,75 (2H, m), 6,95 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,19 (1H, m).
Příklad 28 cis/trans-methyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklophexyl]-acetát
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese cis/trans-methyl-{4-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexyl}-acetát (1,00 g, 2,84 mmol) a methanol (20 ml).
···· · · · ···· • · · ····· ·· ·
115
Míchaný roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku a v intervalech po 10 minutách se přidává v alikvotních podílech (4x5 ml) kyselina chlorovodíková (20 ml, 1 mol/1). Za 2 hodiny se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (50 ml). Reakční směs se vlije do dělící nádobky obsahující ethyl-acetát (100 ml) a vodu (30 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (20 ml), vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu na bílý tuhý zbytek. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethylacetát/petrolether 1:2, obj./obj.) se získá titulní sloučenina (0,5+ g, 69 %) jako směs diastereomerů; m/z (ES+) 256 (M+H+) ; δΗ (CD3OD) 1,33-1,91 (9H, m) , 2,30 (2H, m) , 2,79 (1H, m) , 3,72 (3H, s), 6,28 (2H, m), 6,95 (1H, m).
Příklad 29 trans-methyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]-acetát cis/trans-methyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetát (25 mg) se přečistí HPLC (acetonitril/voda 30:70 80:20, 20 minut isokraticky) a ve formě bílého tuhého produktu se tak získá titulní sloučenina; m/z (ES+) 265 (M+H+) ; δΗ (CD3OD) 1,21 (2H, m) , 1,47 (2H, m) , 1,64 (1H, m) , 1,88 (4H, m) ,
2,29 (2H, d), 2,79 (1H, m), 3,70 (3H, s), 6,28 (2H, m), 6,92 (1H, d).
Příklad 30 cis-methyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]-acetát cis/trans-methyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetát (25 mg) se přečistí HPLC (acetonitril/voda 30:70 80:20, 20 minut isokraticky) a ve formě bílého tuhého produktu
116 • · · · · · · · ·· ·· ·· · ·· ··· • · · ···· * · se tak získá titulní sloučenina; m/z (ES+) 265 (M+H+) ; δΗ (CD3OD) 1,60-1,79 (8H, m) , 2,31 (1H, m) , 2,54 (2H, d) , 2,84 (1H, m), 3,71 (3H, s), 6,27 (2H, m), 6,95 (1H, d).
Příklad 31 trans-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]octová kyselina
Do baňky s kulovým dnem objemu 25 ml obsahující trans-methyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]-acetát (60 mg, 0,23 mmol) a vodu (4 ml) se přidá hydroxid sodný (32 mg, 0,78 mmol) a roztok se zahřívá 1 hodinu při 40 °C. Pak se roztok vlije do dělící nálevky obsahující ethyl-acetát (15 ml) a vodu (10 ml). K vodné vrstvě se pak přidá vodná kyselina chlorovodíková (10 ml, 1,0 mol/1) a ethyl-acetát (20 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extzanuje ethyl-aceuatem (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem (15 ml), vysuší se síranem horečnatým a zahuštěním ve vakuu se formě tuhé hmoty získá titulní sloučenina (34 mg, 60 %); m/z (ES+) 251 (M+H+) ; δΗ (CD3OD) 1,20 (2H, m) , 1,48 (2H, m) , 1,89 (4H, m) , 2,25 (2H, d), 2,81 (1H, m), 6,27 (2H, m), 6,91 (1H, m).
Příklad 32 cis-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]octová kyselina
Do baňky s kulovým dnem objemu 25 ml obsahující cis-methyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]-acetát (10 mg, 0,038 mmol) a vodu (4 ml) se přidá hydroxid sodný (5 mg, 0,13 mmol) a roztok se zahřívá 1 hodinu při 40 °C. Pak se roztok vlije do dělící nálevky obsahující ethyl-acetát (15 ml) a vodu (10 ml). K vodné vrstvě se pak přidá vodná kyselina chlorovodíková (10 ml, 1,0 mol/1) a ethyl-acetát (20 ml) . Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solným * ·· · · ···· · · · · • · · · ··· ···· ··· ····· ·· ·
117 roztokem (15 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu se formě tuhé hmoty získá titulní sloučenina (5 mg, 55 %); m/z (ES+) 251 (M+H+) ; δΗ (CD3OD) 1,61-1,77 (8H, m) , 2,30 (1H, m), 2,49 (2H, d), 2,84 (1H, m), 6,27 (2H, m), 6,96 (1H, d) .
Příklad 33 cis/trans-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]octová kyselina
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese {4-[2,4-dihydroxyfenyl]cyklohexylidenjoctová kyselina (50 mg, 0,20 mmol) a ethanol (15 ml). K míchanému roztoku se přidá v jedné dávce palladium (katalytické množství, 10% na aktivním uhlí). Pak se reakční nádobka evakuuje a umístí se do atmosféry vodíku. Tento postup se desekrát opakuje a pak se obsah nádobky míchá v atmosféře vodíku při teplotě místnosti 17 hodin. Potom se reakční směs zfiltruje přes vrstvu Celitu s promytím ethanolem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se tak ve formě bledě žlutého oleje titulní sloučenina (50 mg, 100 %) ; m/z (ES+) 251 (M+H+) ; δΗ (CD3OD) 1,33-1,91 (9H, m) , 2,30 (2H, m) , 2,81 (1H, m) , 6,28 (2H, m), 6,94 (1H, m) .
Příklad 34 cis/trans-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetonitril
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese {4-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexyliden}acetonitril (408 mg, 1,3 mmol) a methanol (20 ml). Získaný roztok se zahřeje na teplotu zpětného toku a přidá se vodná kyselina chlorovodíková (20 ml, 1,0 mol/1). Roztok se zahřívá 1 hodinu, pak se ochladí a přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Směs se pak rozdělí mezi ethyl-acetát (100 ml) a vodu (20 ml) a vodná vrstva se « ·· ·· ···· ·· · · · ··« · · ·· · · »··· · ·
118 extrahuje ethyl-acetátem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyji solným roztokem (20 ml), vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují se zahustí se va vakuu na olej. Do baňky s kulovým dnem objemu 50 ml opatřené magnetickým míchadlem se vnese surový [4 -(2 , 4-dihydroxyfenyl)cyklohexyliden]acetonitril (asi 224 mg, 0,98 mmol) a ethanol (15 ml). K míchanému roztoku se přidá v jedné dávce palladium (katalytické množství, 10% na aktivním uhlí). Pak se reakční nádobka evakuuje a umístí se do atmosféry vodíku. Tento postup se desekrát opakuje. Obsah nádobky se intenzivně míchá 17 hodin a pak se reakční směs zfiltruje přes Celit s promytimmethanolem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether, 1:1, obj./obj.) a ve formě
bezbarvého ol c je se z z < zisk či titulní sloučenina (223 mg, 8 u %
zahrnuj ících oba stupně ) ; m/ Z (ES+) 232 (M+H+) ; δΗ (CD3OD) 1,31
(1H, m), 1,52 (1H, m) , 1, 67 (1H, m), 1,77 (0,5H, m) , 1,83 (1H,
m) , 1,92 (2H, m) , 1,98 (2H, m) , 2,22 (0,5H), 2,44 a 2,67 (2H,
d), 2,84 (1H, m) , 6,28 (2H, m) , 6,96 (1H, m).
Příklad 35 cis/trans-4-[4-(2-aminoethyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiolhydrochlorid
Cis/trans-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetonitril (214 mg, 0,85 mmol), ethanol (25 ml) a chloroform (1 ml) sse vnese do tlakové nádoby a přidá se oxid platičitý (25 mg, 0,11 mmol). Nádoba se vnese do vysokotlakého zařízení pro hydrogenaci a obsah se protřepává 4 hodiny v atmosféře vodíku o tlaku asi 50 psi (344,7 kPa). Pak se reakční směs zfiltruje přes vrstvu Celitu s promytim methanolem (30 ml). Rozpouštědla se pak odstraní ve vakuu a promytim zbytku ethyl-acetátem (3 x 10 ml) se získá ve formě žlutého oleje titulní sloučenina (161 • ·· ·· ···· ·· ··*· ·*· ··
119 mg, 64 %);m/z (ES+) 236 (M+H+) ; δΗ (CD3OD) 1, 08-1, 93 (11H, m) , 2,79 a 2,97 (1H, m) , 2,99 (2H, m), 6,22 (2H, m), 6,88 (1H, m).
Příklad 36 (±)-4-(3,3-difluorcyklohexyl)-1,3-benzendiol
Směs (±)-1-(3,3-difluorcyklohexyl)-2,4-bis(methoxymethoxy) benzenu (30 mg), methanolu (2 ml) a kyselé iontoměničové pryskyřice (200 mg) se zahřívá 4 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje methanolem. Spojený filtrát a promývací roztoky se odpaří ve vakuu a přečištěním surového zbytku preparativní HPLC se získá titulní sloučenina ve formě tuhé hmoty (5 mg, 23 %); δ·: (CD3OD) 1,2-2,2 (8H, ml, 3,08 (1H, m1', 6,23-6,27 (2H, m), 6,87 (1H, d); m/z (ES-) 287 (M-l+AcOH)’.
Příklad 37 (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexankarbcxamid
Směs (±)-3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexyl}methanolu (25 mg), methanolu (2 ml) a kyselé iontoměničové pryskyřice (300 mg) se zahřívá 4 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje methanolem. Spojený filtrát a promývací roztoky se odpaří ve vakuu a přečištěním surového zbytku preparativní HPLC se získá titulní sloučenina ve formě bílé tuhé hmoty (5 mg, 27 %); δΗ (CD3OD) 1,28-2,40 (8H, m) , 2,08-2,20 (0,5H, m), 2,78-2, 94 (1H, m), 3,60-3,72 (2H, m) , 6,20-6, 28 (2H, m), 6, 80-6, 90 (1H, m); m/z (ES) 250 (M-H).
Příklad 39 (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)-N-ethylcyklohexankarboxamid
120
Směs (±)-3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-Nethylcyklohexankarbcxamidu (25 mg), methanolu (2 ml) a kyselé iontoměničové pryskyřice (300 mg) se zahřívá 4 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje methanolem. Spojený filtrát a promývací roztoky se odpaří ve vakuu a přečištěním surového zbytku preparativní HPLC se získá titulní sloučenina ve formě bílé tuhé hmoty (2 mg, 12 %); δΗ (CD3OD) 1,80 (3H, t), 1,30-1,60 (4H, m), 1,74-1, 94 (4H, m) , 2,26-2,36 (1H, m), 2,82-2,92 (1H, m) , 3,16 (2H, q) , 6,21-6,26 (2H, m) , 6,88 (1H, d) ; m/z (ES+) 264 (M+H)+.
Příklad 40 (±)-4-[3-hydroxy-3-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol
Směs (±)-3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]-1(hydroxymethyl)cyklohexanol (29 mg), methanolu (2 ml) a kyselé iontoměničové pryskyřice (300 mg) se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje methanolem. Spojený filtrát a promývací roztoky se odpaří ve vakuu a přečištěním surového zbytku preparativní HPLC se získá titulní sloučenina ve formě krémovité tuhé hmoty (5 mg, 24 %); δΗ (CD3OD) 1,20-2,00 (8H,
m) , 2,89 (1H, tt) , 3,61 (1H, d) , 3,69 (1H, d) , 6,20-6,26 (2H, m) , 6,90 (1H, d) ; m/z (ES’) 237 (M-H)’.
Příklad 41 (±)-N-[3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetamid
Směs (±)-N-{3-[2,4-bis(methoxymethoxy)fenyl]cyklohexyl}acetamidu (20 mg), methanolu (2 ml) a kyselé iontoměničové pryskyřice (300 mg) se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného
121 toku. Pak se reakční směs zfiltruje a pryskyřice se promyje methanolem. Spojený filtrát a promývací roztoky se odpaří ve vakuu a přečištěním surového zbytku preparativní HPLC se získá titulní sloučenina ve formě tuhé hmoty (5 mg, 34 %); δΗ (CD3OD) 1,10-2,00 (11H, m) , 2,90 (0,3H, tt), 3,08 (0,7H, tt), 3,703,80 (0,3H, m) , 4,16 (0,7H, m), 6,20-6,26 (2H, m) , 6,84-6,90 (1H, m); m/z (ES+) 250 (M+H)+.
Příklad 42 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-(dimethylamino)benzoát
Směs trans-4- (2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl-4-(dimethylamino)benzoátu (18'mg), methanolu (5 ml) a pryskyřice Amberlyst ve fluoridovém cyklu (0,5 g) se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/benzin, 2:3 obj./obj.) se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (8 mg, 73 %); δΗ (CD3OD) 1,56-1,70 (4H, m) , 1,88-1,94 (2H, m), 2,16-2,20 (2H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,00 (6H, s), 6, 20-2,26 (2H, m) , 6,70 (2H, d) , 6,92 (1H, d) , 7,62 (2H, d); m/u (ES + ) 356 (M+H)+.
Příklad 43 cis/trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexankarboxylová kyselina
K míchanému roztoku 4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexankarboxylová kyseliny (22 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře argonu přidá tetrabutylamonium-fluorid (0,12 ml). Za 24 hodin se reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát (30 ml) a vodu (30 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl122 • · · · · · · · · ·· ·· ···· · · t ···· ··· ····· « · · ·· · · · · · · · · · ··· · · · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ···· acetátem (ě x 30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetáu/benzin 7:1, cbj./obj.) se ve formě oranžové tuhé hmoty získá titulní sloučenina (10 mg, 89 %). δΗ (CD3OD) 1,40-1,65 (4H, m), 1,881,95 (2H, m), 2,06-2,14 (2H, m), 2,35 (1H, tt), 2,82 (1H, tt), 6,25-6,30 (2H, m) , 6,90 (1H, d) ; m/z (ES“) 235 (M-H)“.
Příklad 44 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-ethylkarbamát
Směs trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl-ethylkarbamátu (18 mg), methanolu (10 ml) a pryskyřice Amberlyst ve fluoridovém cyklu (0,3 g) se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfil^ruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/benzin, 1:3 obj./obj.) se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (24 mg, 87 %); δΗ (CD3OD) 1,10 (3H, t) , 1,40-1,60
(4H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,72-2,80 (1H,
m), 3,10 (2H, t) , 4,50-4,60 (1H, m), 6,20-6,26 (2H, m), 6,88
(1H, d); m/z (ES+) 280 (M+H)+.
Příklad 45 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-cyklohexylkarbamát
Směs trans-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)cyklohexyl-cyklohexylkarbamátu (28 mg), methanolu (10 ml) a pryskyřice Amberlyst ve fluoridovém cyklu (0,3 g) se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/benzin, 1:3 obj./obj.) se ve formě bílého tuhého produktu získá • « · · · · • · · • · · · ·
123 • · · ·· ·· ··· titulní sloučenina (6 mg, 36 %); δΗ (CD3OD) 1,10-2,12 (18H, m) ,
2,70-2,82 (1H, m) , 4,46-4, 60 (1H, m), 6,18-6,30 (2H, m) , 6,806,92 (1H, m) ; m/z (ES*) 334
Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 46-53
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickou tyčinkou se vnese trans—(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanol dichlormethan (20 ml), triethylamin (1,4 ml, dimethylaminopyridin (katalytické množství).
(208 mg, 1 mmol), mmol) a 4Pak se baňka propláchne argonem a po kapkách za míchání se přidá vhodný chlorid kyseliny (5 mmol). Pak se reakční směs ponechá 24 hodin. Potom se reakční směs zředí dichlormethanem (20 ml) a postupně se promyje kyselinou chlorovodíkovou (10 ml vodného roztočil 2 mol/1), nasycznym vodným hydrogenuhličitanem sodným (10 ml), solným roztokem (10 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Získaný zbytek se suspenduje do směsi
tetrahydrofuranu (20 ml) a methanolu (5 ml) a přidá se
uhličitan česný (685 mg, 2, 1 mmol) ve vodě (5 ml) . Pak se
reakční směs zahřívá při 50 °C tak dlouho, až analýza TLC
indikuje úplný průběh konverze na titulní sloučeninu. Reakční roztok se pak zahustí na přibližně jednu čtvrtinu původního objemu, zředí se vodou (10 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SÍO2, ethyl-acetát/benzin).
Příklad 46 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-4-terc-butylbenzoát
Titulní sloučenina se připraví obecným způsobem popsaným výše ve formě oleje (180 mg, 49 %); δΗ (d4-MeOH) 1,34 (9H, s), * ·· ·· ···· 99 99
9 9 9 ··» ··«· ·· · · 9 · · · 9 9 9
124
1,54-1,71 (4H, m) , 1,87-1,94 (2H, m) , 2,14-2,21 (2H, m) , 2,86 (1H, m) , 4,95 (1H, m), 6,24 (1H, dd), 6,27 (1H, d), 6,91 (1H, d) , 7,50 (2H, d) , 7,94 (2H, d) ; m/z (ES + ) 369 (M+H)+.
Přiklad 47 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-4-fluorbenzoát
Titulní sloučenina se připraví obecným způsobem popsaným výše ve formě bílého tuhého produktu (133 mg, 40 %); δΗ (d4MeOH) 1,54-1,72 (4H, m) , 1,86-1, 95 (2H, m) , 2,13-2,20 (2H, m) , 2,86 (1H, m) , 4,96 (1H, m) , 6,24 (1H, dd) , 6,26 (1H, d) , 6,91 (1H, d) , 7,18 (2H, m) , 8,06 (2H, m) ; m/z (ES+) 331 (M+H)+.
Příklad 48 urans-4- ^2, 4-aihyuroxyfenyl) cyklohexyl-4-trifluormethylbenzoat
Titulní sloučenina se připraví obecným způsobem popsaným výše ve formě bílého tuhého produktu (261 mg, 69 %); δΗ (d4MeOH) 1,54-1,74 (4H, m), 1,88-1,96 (2H, m), 2,16-2,24 (2H, m), 2,88 (1H, m), 5,01 (1H, m), 6,25 (1H, dd), 6,28 (1H, d), 6,91 (1H, d) , 7,79 (2H, m), 8,17 (2H, m); m/z (ES+) 381 (M+H) + .
Příklad 49 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-4-methoxybenzoát
Titulní sloučenina se připraví obecným způsobem popsaným
výše ve formě bílého tuhého produktu (248 mg, 73 %); δΗ (d4-
MeOH) 1,54-1, 74 (4H, m) , 1, 88-1,96 (2H, m) , 2 ,16-2,24 (2H, m),
2,88 (1H, m), 5,01 ( 1H, m), 6,25 (1H, dd) , 6, 28 (1H, d), 6,91
(1H, d), 7,79 (2H, m ), 8,17 (2H, m); m/z ( ES+ ) 381 (M+H)+.
Příklad 50 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-4-methylbenzoát
125
Titulní sloučenina se připraví obecným způsobem popsaným výše ve formě bílého tuhého produktu (75 mg, 23 %); δΗ (d4MeOH) 1,53-1,75 (4H, m) , 1,89-1,96 (2H, m), 2,12-2,23 (2H, m) ,
2,40 (3H, s), 2,86 (1H, m), 4,98 (1H, m) , 6,25 (2H, m) , 6,92 (1H, d), 7,25 (2H, m) , 7,90 (2H, m) ; m/z (ES+) 653 (M+H)+.
Příklad 51 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-4-chlorbenzoát
Titulní sloučenina se připraví obecným způsobem popsaným výše ve formě bílého tuhého produktu (230 mg, 67 %); δΗ (d4MeOH) 1,54-1,75 (4H, m) , 1,88-1,97 (2H, m) , 2,15-2,24 (2H, m) , 2,87 (1H, m), 4,98 (1H, m), 6,22-6,29 (2H, m) , 6,92 (1H, d), 7,49 (2H, d) , 8,00 (2H, d) ; m/z (ES+) 347 (M+H).
Příklad 52 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexvl-3,4-dimethylbenzoát
Titulní sloučenina se připraví obecným způsobem popsaným výše ve formě bílého tuhého produktu (84 mg, 25 %); δΗ (d4MeOH) 1,55-1,72 (4H, m) , 1,88-1,95 (2H, m), 2,14-2,21 (2H, m) , 2,32 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,85 (1H, m), 4,95 (1H, m), 6,226,28 (2H, m), 6,92 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,79 (1H, s); m/z (ES + ) 341 (M+H) + .
Příklad 53 trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-3,4-dichlorbenzoát
Titulní sloučenina se připraví obecným způsobem popsaným výše ve formě bílého tuhého produktu (304 mg, 80 %); δΗ (d4MeOH) 1,56-1,78 (4H, m) , 1, 86-1, 98 (2H, m), 2,12-2,23 (2H, m),
126
2,84 (1H, m) , 4,99 (1H, m) , 6,20-6,30 (2H, m) , 6,92 (1H, d) , 7,64 (1H, d) , 7,92 (1H, d) , 8,12 (1H, s); m/z (ES-) 381 (M-H)-.
Přiklad 54 trans-4-[4-(fenylsulfanyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol
Baňka s kulovým dnem obsahující thiofenol (30 μΐ, 0,29 mmol), fluorid česný (44 mg, 0,29 mmol) a N,N-dimethylformamid (3 ml) se zahřívá 1 hodinu při 40 °C. Pak se přidá cis-4-(2,4bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)cyklohexylmethansulfonát (100 mg, 0,19 mmol) v N,N-dimethylformamidu (1 ml) a reakční směs se míchá 18 hodin při 50 °C. Pak se reakční směs vlije do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem (3 x 20 ml). Spojené czganicKé extrakty se promy j i solným roztokem (±0 ml·), vysr.’. se síranem horečnatým a zahustí se ve vakuu. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/benzin, 1:3) se ve formě špinavě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina; δΗ (d4-MeOH) 1,40-1,57 (4H, m), 1,82-1, 90 (2H, m) , 2,04-2,16 (2H, m), 2,80 (1H, m), 3,13 (1H, m), 6,19-6,28 (2H, m) , 6,88 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,40 (2H, m); m/z (ES+) 301 (M+H)+.
Příklad 55 trans-4-[4-(fenylsulfonyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol
Baňka s kulovým dnem obsahující trans-4-[4-(fenylsulfanyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol (18 mg, 0,06 mmol) a dichlormethan (2 ml) se ochladí na 0 °C a za míchání se přidá kyselina meta-chlorperbenzoová (50-60%, 41 mg, 0,24 mmol). Za 30 minut při výše uvedené teplotě se reakční směs vlije do nasyceného roztoku thiosíranu sodného (5 ml) a pak se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml)
127 ·· ·· ···« ·· ·· • » · · * «··« ·· ···«· · « · a dichlormethan (10 ml). Vodná fáze se dále extrahuje dichlormethanem (2 x 10 ml) a spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/benzin, 30:70) se ve formě špinavě bílé tuhé hmoty získá titulní sloučenina (6 mg, 30 %); δΗ (ď*MeOH) 1, 40-1, 62 (4H, m) , 1, 88-1,95 (2H, m) , 2,05-2,13 (2H, m), 2,72 (1H, m), 3,18 (1H, m), 6,08-6,13 (2H, m), 6,82 (1H, d), 7,64 (2H, m) , 7,75 (1H, m) , 7,90 (2H, m) ; m/z (ES+) 333 (M+H)+.
Přiklad 56 [4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methyl-propionát
Směs [4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)cyklohexyl]methyl-propionátu, methanolu (10 ml) a pryskyřice Amberlyst ve fluoridovém cyklu (0,4 g) se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/benzin, 1:2 obj./obj.) se ve formě krémového tuhého produktu získá titulní sloučenina jako směs diastereomerů (44 mg, 73 %); δΗ (CDC13) 1,17 (3H, t), 1,38-2,14 (9H, m) , 2,34-2, 40 (2H, q), 2, 64-2,80 (1H, m), 3,96 (0,6H, d), 4,20 (0,4H, d), 5,10-5,24 (2H, m), 6, 28-6, 33 (1H, m) , 6,366,40 (1H, m) , 6,98 (1H, dd) ; m/z (ES+) 279 (M+H)+.
Příklad 57 a příklad 58
Diastereomery ethyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)-1hydroxycyklohexankarboxylátu
Roztok jednoho z isomerů ethyl-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)-1-hydroxycyklohexankarboxylátu (25 mg, 0,05 mmol) v methanolu (2 ml) se intenzivně míchá s pryskyřicí Amberlyst A-26 (100 mg) 18 hodin, Pak se reakční
128 • tř ·· ···< *··*
Φ · · · · · «φφφφ ··· Φ ♦ · · ♦ · ·a
9 «ΦΦ « 9 9 9 Φ9 • · Φ φ Φ Φ · ΦΦ
ΦΦΦ ·Φ βΦ ΦΦΦ ·· ΦΦΦΦ směs zfiltruje. Pryskyřice se pak intenzivně míchá 1 hodinu v roztoku methanolu (2 ml) a ledové kyseliny octové (5 kapek) Potom se reakční směs zfiltruje a spojené filtráty se zahustí ve vakuu. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiCy,
ethyl-acetát/benzin 2:1) se ve formě bílého tuhého (3 mg, 21 %); δΗ (d4-MeOH) produktu
získá titulní sloučenina 1,29 (3H,
t), 1,61-1,69 (2H, m), 1, 73-1,98 (6H, m), 2,81-2,90 (1H, m) ,
4,18 (2H, q), 6,21-6,27 ( 2H, m), 6,91 (1H, d); m/z (ES”) 279
(M-H).
Roztok druhého z isomerů ethyl-4-(2,4-bis{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxyjfenyl)-1-hydroxycyklohexankarboxylátu (25 mg, 0,05 mmol) v methanolu (2 ml) se intenzivně míchá s pryskyřicí Amberlyst A-26 (100 mg) 18 hodin, Pak se reakční směs zfiltruje. Pryskyřice se pak intenzivně míchá 1 hodinu v roztoku methanolu (2 ml) a ledové kyseliny octové (5 kapek). Potom se reakční směs zfiltruje a spojené filtráty se zahustí ve vakuu. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SÍO2, ethyl-acetát/benzin 2:1) se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (5 mg, 34 %); δΗ (d4-MeOH) 1,22 (3H,
t), 1,40-1,54 (4H, m) , 1, 63-1,74 (2H, m), 2,18-2,25 (2H, m), 2,68-2,78 (1H, m) , 4,14 (2H, q) , 6,11 (1H, dd) , 6,15 (1H, d) , 6,71 (1H, d) ; m/z (ES”) 279 (M-H)”. .
Příklad 59 cis/trans-4-[4-(hydroxyamino)cyklohexyl]-1,3-benzendiol
K míchanému roztoku 4-(2,4-dihydrofenyl)cyklohexanonoximu (90 mg, 0,41 mmol) v kyselině octové (3 ml) se přidá v jedné dávce kyano-trihydroboritan sodný (28 mg, 0,45 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin a pak se přidá další podíl kyano-trihydroboritanu sodného (28 mg) a v míchání se pokračuje dalších 48 hodin. Pak se reakční směs vlije do směsi
129 • φφ φφ φφφ· φφ φφ • φ φ * φ φ « φφφφ • ΦΦ «φφφφ φφ φ φ φ φφφ * φφφ · · ΦΦΦ · · · φ C · φφφ ·· φφ φφφ ·· φφφφ vody (3 ml) a ethyl-acetátu (25 ml) a směs se míchá 30 minut. Pak se roztok rozdělí a vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (5 x 10 ml). Spojené organické podíly se promyjí solným roztokem (15 ml), vysuší se síranem horečnatým a zahustí se ve vakuu. Přečištěním HPLC se získá ve formě bledě růžového tuhého produktu titulní sloučenina (62 mg, 68 %); δΗ (CD3OD) 1,57-1,77 (3H, m), 1,78-1,84 (1H, m), 1,90-2,09 (2H, m) , 2,27-2,12 (2H, m), 2,87 (0,6H, m), 3,03 (0,4H, m) , 3,58 (0,4H, m) , 3,68 (0,6H, m) , 6,25-6,32 (2H, m) , 6,92 (0,6H, d) , 6,99 (0,4H, d) ; m/z (ES-) 222 (M-H)’.
Příklad 60 trans-4-[4-(methoxamino)cyklohexyl]-1,3-benzendiol
K míchanému rozcoxu O-methyl-4~ (2,4-aihydre.-._y r miyl) cyklohexanon-oximu (18 mg, 0,076 mmol) v kyselině octové (1 ml) se přidá v jedné dávce kyano-trihydroboritan sodný (25 mg, 0,4 mmol). Reakční směs se pak míchá přes noc a pak se rozdělí mezi vodu (10 ml) a ethyl-acetát (10 ml). Vodná vrstva se pak dále extrahuje ethyl-acetátem (10 ml) a spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethylacetát /benzin 2:3) se ve formě tuhého produktu získá titulní
sloučenina (12 mg, 66 %: >; δΗ (CDC13) 1,13-1,26 ( 2H, m), 1, 30-
1,45 (2H, m), 1,80- 1,89 (2H, m) , 1,90-2,00 (2H, m) , 2, 68-2,78
(1H, m) , 2,80-2,90 (1H, m) , 3,49 (3H, s), 6,19 (1H, d) , 6,24
(1H, dd), 6,86 (1H, d) ; m/ z (ES+) 279 (MH+CH3CN) -b
Všechny patenty, přihlášky patentů a publikace citované ve výše uvedeném popisu jsou to uvedeného popisu včleněné odkazem.
130
• ·· ···· • 9 99
·· · · • · 9 9 9 9
• · · • · ··« • 9 9
• · · • · · • • · 9 9
• · · • · • 9 9 •
··· ·· • 9 • 9· 99 • *•9
Rozsah předloženého vynálezu není omezený na specifická provedení popsaná ve výše uvedeném popisu, která jsou určená pro jednoduchá znázornění jednotlivých aspektů vynálezu, ale vynález zahrnuje i funkčně ekvivalentní způsoby a složky. Ve skutečnosti, jak bude zřejmé pracovníkům v oboru z předchozího popisu, jsou možné různé modifikace vynálezu. Předpokládá se, že uvedené modifikace jsou v rámci připojených patentových nároků.

Claims (62)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (1):
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
    R1 znamená (C3-C8) cykloalkylový kruh nebo (Ο5-Ο8) cykloalkenylový kruh, kde jak cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh jsou substituované jedním až třemi substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyan; halogen; (Οχ-Οθ) alkyl; aryl;
    (C2-C9) heterocykloalkyl; (C2-Cg) heteroaryl; aryl (Οχ-Cg) alkyl-; =0; =CHO (Οχ-Cg) alkyl; amino; hydroxy; (Οχ-Οθ) alkoxy; aryl(ΟχC6) alkoxy-; (Ci-C6)acyl; (Cx-Cg) alkylamino-;
    aryl (Ci~C6) alkylamino-; amino (Οχ-Οβ) alkyl-;
    (Cx-C6) alkoxy-CO-NH-; (0χ-06) alkylamino-CO-; (C2-C6) alkenyl;
    (C2-C6) alkynyl; hydroxy (Οχ-Cg) alkyl-; (Cx-C6) alkoxy (Cx~C6) alkyl-; (Οχ-Cg) acyloxy (Οχ-Cg) alkyl-; nitro; kyan (Cx-C6) alkyl-;
    halogen (Οχ-Cg) alkyl-; nitro (Οχ-Οθ) alkyl-; trifluormethyl; trifluormethyl (Οχ-Cg) alkyl-; (Cx~Cg) acylamino-;
    (Οχ-Cg) acylamino (Οχ-Cg) alkyl-; (Οχ-Cg) alkoxy (Οχ-Cg) acylamino-; amino (Οχ-Cg) acyl-; amino (Οχ-Cg) acyl (0χ-06) alkyl-;
    (Οχ-Cg) alkylamino (0χ-05) acyl-; ( (Οχ-Cg) alkyl) 2amino (Οχ-Cg) acyl-; -CO2R2; - (Οχ-Cg) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
    - (Cx-Cg) alkyl-C (O) N (R2) 2; R20N=; R2ON=(Cx-C6)alkyl-;
    R2ON=CR2 (Οχ-Cg) alkyl-; -NR2(OR2); - (Οχ-Cg) alkyl-NR2 (OR2 ) ;
    -C(0) (NR2OR2) ; - (Οχ-Cg) alkyl-C (0) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý změněné nároky ···· · · · · · · · ··· ····· ·· ·
    132 substituent R2 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-Cg) alkyl, aryl nebo aryl (Ci-C6) alkyl-; R3C(O)O-, kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Cý-Cg)alkyl, aryl nebo aryl (Cý-Cg) alkyl-; R3C (0) C-(Ci-C6) alkyl-; R4R5N-C(0)-0-; R4R5NS(O)2-; R4R5NS (0) 2 (Ci-Cg) alkyl-; R4S(O)2R5N-;
    R4S (0) 2RN (Ci-Cg) alkyl-; kde m znamená 0, 1 nebo 2 a R4 a R5 každý nezávisle znamená vodík nebo (Ch-Cg) alkylovou skupinu; -C (=NR6) (N (R4) 2) ; nebo (Ci-C6) alkyl-C (=NR6) (N (R4) 2) , kde R6 znamená 0R2 nebo R2, kde R2 má výše uvedený význam;
    s výhradou, že cykloalkenylový kruh není aromatický;
    s výhradou, že R1 musí být substituovaný nejméně jednou skupinou ze skupiny zahrnující R3C (0) 0- (Ci~C6) alkyl-, R2ON=, R20N= (Cý-Cg) alkyl-, R2ON=CR2 (Cý-Cg) alkyl-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS (0) 2 (Cý-Cg) alkyl-, R4S(O)2R5N-, nebo R4S (O)2)R5N(Ci-C6) alkyl-;
    s výhradou, že jestliže R1 je substituovaný pouze jednou skupinou R20N=, pak R2 nemůže znamenat vodík.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená cyklohexylový nebo cyklohexenylový kruh substituovaný v poloze 3- nebo 4-, nebo cyklopentylový nebo cyklopentenylový kruh substituovaný v poloze 3-,
  3. 3. Sloučenina podle nároku
  4. 4. Sloučenina podle nároku
  5. 5. Sloučenina podle nároku jednou skupinou ze skupiny R3C (0) 0- (Ci-Cg) alkyl-.
    1 kde R1 je monosubstituovaný.
    1 kde R1 je disubstituovaný.
    1 kde R1 je substituovaný nejméně zahrnující R3C(O)O- a změněné nároky
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 kde R1 je substituovaný nejméně jednou skupinou ze skupiny zahrnující R2ON=, R2OK= (Ci-Cg) alkyla R2ON=CR2 (Ci-Cs) alkyl-.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 kde R1 je substituovaný nejméně jednou skupinou -NR2(OR2).
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1 kde R1 je substituovaný nejméně jednou skupinou ze skupiny zahrnující R4R5NS(O)2_ř
    R4R5NS (O) 2 (Ci-Cg) alkyl-, R4S(O)2R5N- a R4S (O) 2R5N (Ci~C6) alkyl-.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1 kde R1 je substituovaný nejméně jednou skupinou R4S(O)2R5N- nebo R4S (0) 2R5N (Ci~Cg) alkyl-.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1 kde R1 znamená (C3-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh, kde jak cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh jsou substituované jednou skupinou ze skupiny zahrnující R3C (0) O-(Ci-Cg) alkyl-, R2ON=, R2ON= (Ci-C6) alkyl-,
    R2ON=CR2 (Ci-Cg) alkyl-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2~,
    R4R5NS (0) 2 (Ci-C6) alkyl-, R4S(O)2R5N- nebo R4S (0) 2R5N (Ci-C6) alkyl-.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10 kde R1 znamená (C3-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-Cg)cykloalkenylový kruh, kde jak cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh jsou substituované jednou skupinou ze skupiny zahrnující R3C (0) 0-(Ci-C6) alkyl-, R20N=, nebo R4S(O)2R5N-.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 10 kde R1 je substituovaný skupinou R3C (0) 0- (Ci-Cg) alkyl-.
    změněné nároky
    134
  13. 13. Sloučenina podle nároku 10 kde R1 je substituovaný skupinou R2ON=, R2ON=(Ci-C6) alkyl- nebo R2ON=CR2 (Cý-Cý) alkyl-.
  14. 14 .
    Sloučenina podle nároku 10 kde R1 je substituovaný skupinou
    R2ON=.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 10 kde R1 je substituovaný skupinou
    -NR2 (OR2) .
  16. 16.
    Sloučenina podle nároku 10 kde R1 j e substituovaný skupinou
    R4R5NS (O) 2-, R4R5NS (O) 2 (Ci-C6) alkyl-, R4S(O)2R5N- nebo R4S (O) 2R5N (Ci~C6) alkyl-.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1 kde R1 je substituovaný skupinou R4S(O)2R5N- nebo R4S (O) 2R5N (C^-Cg) alkyl-.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 1 kde uvedený (C2-C9) heterocykloalkylový substituent je skupina obecného vzorce:
    kde m má výše uvedený význam a
    Z znamená CH2, NR2, O, S, SO nebo SO2.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 1 kterou je sloučenina ze skupiny zahrnuj ici:
    O-benzyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
    změněné nároky
    135 (±)-N-[3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulfonamid;
    (±)-O-metnyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
    (±)-0-benzyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 1 kterou je sloučenina ze skupiny zahrnuj íci:
    O-methyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
    (±)-4-[3-(hydroxylamino)cyklohexyl]-1,3-benzendiol; cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]-1-butansulfonamid;
    trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulf onamid;
    cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulf onamid;
    4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)methyl-propionát; cis/trans-4-[4-(hydroxyamino)cyklohexyl)-1,3-benzendiol; trans-4-[4-(methoxyamino)cyklohexyl)-1,3-benzendiol;
    a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
  21. 21. Farmaceutická kompozice pro topické podání určená pro zesvětlení kůže nebo pro snížení pigmentace kůže člověka vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu obecného vzorce (I), v množství umožňujícím zesvětlení kůže nebo snížení pigmentace kůže:
    R1
    OH změněné nároky
    136 • ·· 9 9 ······ ···· · 9 9 ·· • · · 9 9··· 99
    99 9 9 9 9 999· • 999 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce (I) , kde:
    R1 znamená (C3-C8) cyklcalkylový kruh nebo (C5-C8) cykloalkenylový kruh, kde jak cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh jsou substituované jedním až třemi substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyan; halogen; (Οχ-Cg)alkyl; aryl;
    (C2-C9) heterocykloalkyl; (C2-C9) heteroaryl; aryl (Οχ-Cg) alkyl-; =0; =CHO (Οχ-Οβ) alkyl; amino; hydroxy; (Οχ-Cg) alkoxy;
    aryl (Ci-C6) alkoxy-; (Ci-Cg)acyl; (Οχ-Οβ) alkylamino-;
    aryl (0χ-06) alkylamino-; amino (Οχ-Οβ) alkyl-;
    (Ci-Cď) alkoxy-CO-NH-; (Οχ-Οβ) alkylamino-CO-; (C2-C6) alkenyl;
    (C2-C6) alkynyl; hydroxy (0χ-06) alkyl-; (Οχ-Cg) alkoxy (Οχ-Cg) alkyl-; (Οχ-Cg) acyloxy (0χ-06) alkyl-; nitro; kyan (0χ-05) alkyl-;
    halogen (Οχ-Cg) alkyl-; nitro(Cx-Ce)alkyl-; trifluormethyl; trifluormethyl (0χ-06) alkyl-; (0χ-06) acylamino-;
    (Ci-C6) acylamino (Οχ-Cg) alkyl -; (0χ-06) alkoxy (0χ-06) acylamino-;
    amino (0χ-06) acyl-; amino (Οχ-Cg) acyl (0χ-06) alkyl-;
    (Οχ-Cg) alkylamino (Οχ-Cg) acyl -; ( (Οχ-Cg) alkyl) 2amino (Οχ-Cg) acyl -;
    -CO2R2; - (Ci-Cg) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
    - (Ci-C6) alkyl-C (0) N (R2) 2; R20N=; R2ON= (0χ-06) alkyl-;
    R2ON=CR2 (Cx-Cg) alkyl-; -NR2(OR2); - (Οχ-Cg) alkyl-NR2 (OR2) ;
    -C (0) (NR20R2) ; - (Ci-Cg) alkyl-C (0) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý substituent R2 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (Οχ-Οβ) alkyl, aryl nebo aryl (Οχ-Cg) alkyl-; R3C(O)O-, kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (0χ-06) alkyl, aryl nebo aryl (Οχ-Cg) alkyl-; R3C (0) 0- (Οχ-Cg) alkyl-; R4R5N-C (0)-0-; R4R5NS(O)2-; R4R5NS (0) 2 (Cx-C6) alkyl-; R4S(O)2R5N-;
    R4S (0) 2R5N (Οχ —Cg) alkyl-; kde m znamená 0, 1 nebo 2 a R4 a R5 každý nezávisle znamená vodík nebo (0χ-06)alkylovou skupinu;
    -0 (=NR6) (N (R4) 2) ; nebo (Οχ-Cg) alkyl-C (=NR5) (N (R4) 2) , kde R6 změněné nároky
    137 znamená OR2 nebo R2, kde R2 má výše uvedený význam;
    s výhradou, že cykloalkenylový kruh není aromatický;
    s výhradou, že R1 musí být substituovaný nejméně jednou skupinou ze skupiny zahrnující R3C(0) 0- (Cx~Cg) alkyl-, R20N=, R20N= (Ch-Cg) alkyl-, R2ON=CR2 (Cx-Cg) alkyl-,· -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-, R4R5NS (0) 2 (Ci-C6) alkyl-, R4S(O)2R5N-, nebo R4S (0) 2) R5N (Ci-C6) alkyl-;
  22. 22. Kompozice podle nároku 21 vyznačuj ící se tím, že v uvedené sloučenině R1 znamená cyklohexylový nebo cyklohexenylový kruh substituovaný v poloze 3- nebo 4-, nebo cyklopentylový nebo cyklopentenylový kruh substituovaný v poloze 3-.
  23. 23. Kompozice podle nároku 21 vyznačuj ící se tím, že v uvedené sloučenině je R1 je monosubstituovaný.
  24. 24. Kompozice podle nároku 21 vyznačuj ící se tím, že v uvedené sloučenině je R1 disubstituovaný.
  25. 25. Kompozice podle nároku 21 vyznačuj ící se tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou ze skupiny zahrnující R3C(O)O- a
    R3C (0) 0- (Ci-C6) alkyl-.
  26. 26. Kompozice podle nároku 21 vyznačující se tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou ze skupiny zahrnující R20N=, R20N= (Cx-Cg) alkyl a R2ON=CR2 (Cx-Cg) alkyl-.
  27. 27. Kompozice podle nároku 21 vyznačující se změněné nároky ·· ·· ···· ·· • · · · · · ♦ • · · · · · ♦ · ·
    138 tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou -NR2 (CR2) .
  28. 28. Kompozice podle nároku 21 vyznačuj ící se tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou ze skupiny zahrnující R4R5NS(O)2-,
    R4R5NS (0) 2 (Ci-C6) alkyl-, R4S(O)2R5N- nebo R4S (0) 2R5N (Ci-C6) alkyl-.
  29. 29. Kompozice podle nároku 21 vyznačující se tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou R4S(O)2R5N- nebo R4S (0) 2R5N (Ci-C6) alkyl-.
  30. 30. Kompozice podle nároku 21 vyznačuj ící se tím, že v uvedené sloučenině R1 znamená (C3—Cg)cykloalkylový kzuh nebo 'C5-Cg) cykloarkenylový krun, kde jak cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh jsou substituované jednou skupinou ze skupiny zahrnující
    R3C (0) 0- (Ci-C6) alkyl-, R20N=, R20N= (Ci-C6) alkyl-,
    R2ON=CR2 (Ci-C6) alkyl-, -NR2(OR2), R4R5NS(O)2-,
    R4R5NS (0) 2 (Ci-Cg) alkyl-, R4S(O)2R5N- nebo R4S (0) 2R5N (Ci-C6) alkyl-.
  31. 31. Kompozice podle nároku 30 vyznačuj ící se tím, že v uvedené sloučenině R1 znamená (C3—Cg)cykloalkylový kruh nebo (Cs-Cg)cykloalkenylový kruh, kde jak cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh jsou substituované jednou skupinou ze skupiny zahrnující
    R3C (0) 0- (Ci-Cg) alkyl-, R20N=, nebo R4S(O)2R5N-.
  32. 32. Kompozice podle nároku 30 vyznačující se tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný skupinou R3C (0) 0- (Ci-Cg) alkyl- .
    změněné nároky
    139 • · · · ···· ·· ·· ·· · · · ·«·· • · ····· · · · • ··· · ♦ · · · · • · ·· · ··· • ·· · · · · · ·· ····
  33. 33. Kompozice podle nároku 30 v y z n a č u j i c i se tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný skupinou R2ON=, R2ON= (Cx-Cg) alkyl- nebo R2CN=CR2 (Ci-C6) alkyl-.
  34. 34. Kompozice podle nároku 30 v y z n a č u j i c i se tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný skupinou
    R2ON=.
  35. 35. Kompozice podle nároku 30 vyznačující se tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný skupinou -NR2 (OR2) .
  36. 36. Kompozice podle nároku 30 vyznačující se tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný skupinou
    R Κ'Κ3 (C) 2~, R4R5’mS (O) 2 (Ci-Cv, alkyl-, RS ( . ) 2“.'N- nebo
    R4S (O) 2R5N (Cx-Cg) alkyl- .
  37. 37. Kompozice podle nároku 30 vyznačující se tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný skupinou R4S(O)2R5N- nebo R4S (O) 2R5N (Cx-Cg) alkyl-.
  38. 38. Kompozice podle nároku 21 vyznačující se tím, že uvedený (C2-Cg) heterocykloalkylový substituent je skupina obecného vzorce:
    kde m má výše uvedený význam a
    Z znamená CH2, NR2, O, S, SO nebo SO2.
    změněné nároky ·· ·· · · · · ·· • · · · · · · • · · ···· · ·
    140
  39. 39. Kompozice podle nároku 21 vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu zvolenou ze skupiny zahrnující:
    4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
    O-metnyl-4-(2,4-dihydrcxyfenyl)cyklohexanon-oxim; O-benzyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
    3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexen-l-on-oxim;
    (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
    (±)-N-[3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulfonamid;
    (±)-4-[3-(hydroxyamino)cyklohexyl]-1,3-benzendiol;
    (±)-O-methyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
    (±)-O-benzyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
    3- (2,4-dih’.'ťroxyfenyl) -2-cyklcpentcnon-oxim;
    (+)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanon-oxim;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  40. 40. Kompozice podle nároku 21 vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu zvolenou ze skupiny zahrnuj ící:
    cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]-1-butansulfonamid;
    trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulf onamid;
    cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulf onamid;
    4- (2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)methyl-propionát; cis/trans-4-[4-(hydroxyamino)cyklohexyl)-1,3-benzendiol; trans-4-[4-(methoxyamino)cyklohexyl)-1,3-benzendiol;
    změněné nároky • · • · • · • · · · a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
  41. 41. Kompozice podle nároku 21 vyznačující se tím, že účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) pro zesvětlení kůže nebo snížení pigmentace je množství této sloučeniny účinné pro inhibici tyrosinasy.
  42. 42. Způsob zesvětlení kůže nebo snížení pigmentace kůže člověka vyznačující se tím, že zahrnuje podáváni sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému subjektu v množství účinném pro zesvětlení kůže nebo pro snížení pigmentace kůže:
    nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce (I), kde:
    R1 znamená (C3-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh, kde jak cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh jsou substituované jedním až třemi substituenty které znamenají skupiny nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující kyan; halogen; (Cx-Cg)alkyl; aryl;
    (C2-Cg) heterocykloalkyl; (C2-C9) heteroaryl; aryl (Ci-C6) alkyl-; =0; =CHO (Ci-Cg) alkyl; amino; hydroxy; (Ci-C6) alkoxy; aryl(Ci~ Cg) alkoxy-; (Ci-Cgjacyl; (Ci-C6) alkylamino-;
    aryl (Ci-Cg) alkylamino-; amino (Ci-C6) alkyl-;
    (C3—Cg) alkoxy—CO—NH—; (Ο3-Ο5) alkylamino-CO-; (C2-C6) alkenyl ;
    (C2-C6) alkynyl; hydroxy (Ci-C6) alkyl-; (Ci-C6) alkoxy (Ci-C6) alkyl změněné nároky
    142 (Ci-C6) acyloxy (Cý-Cg) alkyl-; nitro; kyan (Cx-Cg) alkyl-;
    halogen (Cx-Cg) alkyl-; nitro (Cx~C6) alkyl-; trifluormethyl; trifluormethyl (Cx-Cg) alkyl-; (Cx-C6) acylamino-;
    (Ch-Cg) acylamino (Cý-Cg) alkyl-; (Οχ-Cg) alkoxy (Οχ-Cg) acylamino-; amino (Οχ-Cg) acyl-; amino (Οχ-Cg) acyl (Οχ-Cg) alkyl-;
    (Οχ-C6) alkylamino (Οχ-Cg) acyl-; ( (0χ-06) alkyl) 2amino (Οχ-Cg) acyl-; -CO2R2; - (Cx-Cg) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
    - (Οχ-Cg) alkyl-C (0) N (R2) 2; R2ON=; R2ON= (Οχ-Cg) alkyl-;
    R2ON=CR2 (Οχ-Cg) alkyl-; -NR2(OR2); -(Cx-C6)alkyl-NR2(OR2);
    -C (O) (NR2OR2) ; - (Cx-Cg) alkyl-C (O) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý substituent R2 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, (Cx-Cg) alkyl, aryl nebo aryl (Cx-Cg) alkyl-;
    R3C (O) O- (Οχ-Ο6) alkyl-, kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Οχ-Ο5) alkyl, aryl nebo aryl (Οχ-Ο6) alkyl-;
    K-R5N-C (O) -0-; R4R5NS(O)2-; R4R5NS (O) 2 (C±-C,;) alxyl-; R4S(O)2R'n-; R4S (O) 2R5N (Cx-C6) alkyl-; kde m znamená O, 1 nebo 2 a R4 a R5 každý nezávisle znamená vodík nebo (Οχ-Cg)alkylovou skupinu;
    -C (=NR6) (N (R4) 2) ; nebo (Οχ-Ο6) alkyl-C (=NR6) (N (R4) 2) , kde R6 znamená OR2 nebo R2, kde R má výše uvedený význam;
    s výhradou, že cykloalkenylový kruh není aromatický;
    s výhradou, že v případě kdy R1 znamená (Cs-Cg) cykloalkylový kruh nebo v případě kdy R1 znamená (C5—Cg)cykloalkenylový kruh obecného vzorce:
    kde n znamení 0, 1, 2 nebo 3, kde uvedený (C5—Cg) cykloalkylový kruh nebo (Cs-Cg) cykloalkenylový kruh je substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, změněné nároky • ·· ·· ···· ·· ·· ···· ··· ···· ··· ····· · · ·
    14 3 ··· ·· ·· ·«· *· ···· (Ci-C6) alkoxy-, aryl (CR-Cg) alkoxy-, -0C(0) (CR-Cg) alkyl,
    -0C(G)aryl (Cí-Cé) alkyl, -OC(O)fenyl, halogen, (Ci-Cg) alkyl-, aryl (Ci-C6) alkyl-, -SH, -S (Ο2-Ο6) alkyl, aryl (Ο2-Ο5) alkyl-S-, -NH2, -NH (Ci-Cg) alkyl nebo aryl (CR-Cg) alkyl-HN-; pak (C5-C8)cykloalkylový kruh nebo (C5-Cs) cykloalkenylový kruh musí být di- nebo tri-substituovaný.
  43. 43. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že v uvedené sloučenině R1 znamená cyklohexylový nebo cyklohexenylový kruh substituovaný v poloze 3- nebo 4-, nebo cyklopentylový nebo cyklopentenylový kruh substituovaný v poloze 3-.
  44. 44. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že v uvedené sloučenině je R1 je monosubstruucvaný.
  45. 45. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že v uvedené sloučenině je R1 disubstituovaný.
  46. 46. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou R3C (0) 0- (Cý-Cg) alkyl-.
  47. 47. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou ze skupiny zahrnující R20N=, R20N= (Ci-Cg) alkyla R2ON=CR2 (C^-Cg) alkyl-.
  48. 48. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou -NR2 (OR2) .
  49. 49. Způsob podle nároku 42 vyznačující se změněné nároky • · · • ·« tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou ze skupiny zahrnující R4R5NS(0)2-ř
    R4R5NS (0) 2 (Ci-C6) alkyl-, R4S(O)2R5N- a R4S (0) 2R5N (Cě-Cg) alkyl-.
  50. 50. Způsob podle nároku 42 vyznačuj ící se tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný nejméně jednou skupinou R4S(O)2R5N- nebo R4S (0) 2R5N (Ci-Cg) alkyl-.
  51. 51. Způsob podle nároku 42 vyznačuj ící se tím, že v uvedené sloučenině R1 znamená (C3-C8)cykloalkylový kruh nebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh, kde jak cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh jsou substituované jednou skupinou ze skupiny zahrnující
    R3C (0) 0-(Ci-Cs) alkyl-, R20N=, R20N= (Ci-C6) alkyl-,
    R0N=CR (Ci-Cí / a±ny_l- , -i.R~ (OR-) , R’h kS (Oj 2 -,
    R4R5NS (0) 2 (Ci-Cg) alkyl-, R4S(O)2R5N- nebo R4S (0) 2R5N (Cý-Cg) alkyl-.
  52. 52. Způsob podle nároku 51 vyznačuj ící se tím, že v uvedené sloučenině R1 znamená (C3-Cg)cykloalkylový kruh nebo (C5-Ca)cykloalkenylový kruh, kde jak cykloalkylový kruh tak cykloalkenylový kruh jsou substituované jednou skupinou ze skupiny zahrnující
    R3C (0) 0- (Ci-C6) alkyl-, R20N=, nebo R4S(O)2R5N-.
  53. 53. Způsob podle nároku 51 vyznačuj ící se tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný skupinou R3C (0) 0- (Ci-Cg) alkyl-.
  54. 54. Způsob podle nároku 51 vyznačuj ící se tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný skupinou R20N=, R20N= (Ci-Cg) alkyl- nebo R2ON=CR2 (C^-Cg) alkyl-.
  55. 55. Způsob podle nároku 51 vyznačuj ící se změněné nároky
    145 • · · · · · · ·· · · · · · · • · · · · ·· · ·· ·· ··· • · · · • · · • · · · • · ··· · tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný skupinou R20N=. 56. Způsob podle nároku 51 v y z n ač u jící s e tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný skupinou -NR2 (OR2) . 57 . Způsob podle nároku 51 v y z n ačující s e tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný skupinou R4R5NS(0)2- , R4R5NS (0) 2 (Ch-Cs) alkyl-, R4S(O)2R5N- nebo R4S (0) 2R5N ( Ci-C6) alkyl-.
  56. 58. Způsob podle nároku 51 vyznačující se tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný skupinou
  57. 59. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím že uvedený (C2-Cg)heterocykloalkylový substituent je skupina obecného vzorce:
    / \ — N Z kde m má výše uvedený význam a
    Z znamená CH2, NR2, 0, S, SO nebo S02.
  58. 60. Způsob podle nároku 46 vyznačující se tím, že R1 znamená skupinu obecného vzorce:
    změněné nároky
    146 která je substituovaná podle nároku 1;
    kde n znamená 0, 1 nebo 2.
    a kde přerušovaná linie znamená případnou dvojnou vazbu v uvedené poloze.
  59. 61. Způsob podle nároku 60 vyznačující se tím, že v uvedené sloučenině je R1 substituovaný =0, =NOH, CH2OH, .OH nebo jejich kombinacemi.
  60. 62. Způsob podle nároku 42 vyznačuj ící se tím, že uvedená sloučenina se zvolí ze skupiny sloučenin zahrnuj ící:
    4- (2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon;
    4- (2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
    O-methyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim; 0-benzyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
    3- (2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklohexen-l-on;
    (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon;
    3-(2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklohexen-l-on-oxim;
    (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
    (±)-4-[3-(1-piperazinyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol;
    (±)-N-[3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulfonamíd;
    (±)-4-[3-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol;
    (±)-4-[3-(hydroxyamino)cyklohexyl]-1,3-benzendiol; cis/trans-4-[4-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol;
    změněné nároky » *· ·· ···· *♦ ·· • · · · ··· · · « ·
    147 ··· · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ·♦·· cis/trans-4- (4-hydroxy-4-methylcyklohexyl] -1, 3benzendiol;
    (±)-0-methyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
    (±)-3-(2, 4-dihydroxyfenyl)-1-methylcyklohexanol;
    (±)-0-benzyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
    3 - (2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklopentenon-oxim;
    (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanon;
    (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanon-oxim;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  61. 63. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že uvedená sloučenina se zvolí ze skupiny sloučenin zahrnuj í cí:
    4-(2,4-dihydroxyfenyl)-3-cyklohexen-l-on;
    cis/trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetamid;
    cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl] -1-butansulfonamid;
    trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulfonamid;
    cis-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methansulfonamid;
    4- [4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol;
    cis/trans-methyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetát;
    trans-methyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetát;
    cis-methyl-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetát;
    trans-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]octová kyselina;
    cis-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]octová změněné nároky ··» ·
    148 kyselina;
    cis/trans-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]octová kyselina;
    cis/trans-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetonitril; cis/trans-4-[4-(2-aminoethyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol;
    (±)-4 -(3,3-difluorcyklohexyl)-1,3-benzendiol;
    (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexankarboxamid;
    (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)-N-hydroxycyklohexankarboxamid;
    (±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)-N-ethylcyklohexankarboxamid;
    (±)-4-[3-hydroxy-3-(hydroxymethyl)cyklohexyl]-1,3benzendiol;
    (±)-N-[3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]acetamid; cis/trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexankarboxylová kysel i na;
    trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-ethylkarbamát; trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexylcyklohexylkarbamát;
    trans-4-[4-(fenylsulfanyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol; trans-4-[4-(fenylsulfonyl)cyklohexyl]-1,3-benzendiol;
    [4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl]methyl-propionát; ethyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)-1-hydroxycyklohexankarboxylát;
    cis/trans-4-[4-(hydroxyamino)cyklohexyl]-1,3-benzendiol; trans-4-[4-(methoxyamino)cyklohexyl]-1,3-benzendiol;
    a jejich farmaceticky přijatelné soli.
  62. 64. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) pro zesvětlení kůže nebo pro snížení pigmentace je množství této sloučeniny účinné pro inhibici tyrosinasy.
CZ20013342A 1999-03-22 2000-03-16 Deriváty resorcinolu, farmaceutická kompozice a zpusob svetlení nebo snízení pigmentace kuze cloveka CZ296155B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12553499P 1999-03-22 1999-03-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013342A3 true CZ20013342A3 (cs) 2002-08-14
CZ296155B6 CZ296155B6 (cs) 2006-01-11

Family

ID=22420169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013342A CZ296155B6 (cs) 1999-03-22 2000-03-16 Deriváty resorcinolu, farmaceutická kompozice a zpusob svetlení nebo snízení pigmentace kuze cloveka

Country Status (47)

Country Link
EP (1) EP1165495B1 (cs)
JP (1) JP3927772B2 (cs)
KR (1) KR100488845B1 (cs)
CN (1) CN1246300C (cs)
AP (1) AP2001002274A0 (cs)
AR (1) AR032428A1 (cs)
AT (1) ATE293592T1 (cs)
AU (1) AU765221B2 (cs)
BG (1) BG106017A (cs)
BR (1) BR0009211A (cs)
CA (1) CA2362698C (cs)
CO (1) CO5180539A1 (cs)
CZ (1) CZ296155B6 (cs)
DE (1) DE60019572T2 (cs)
DZ (1) DZ3023A1 (cs)
EA (1) EA004476B1 (cs)
EE (1) EE200100490A (cs)
ES (1) ES2238993T3 (cs)
GE (1) GEP20043202B (cs)
GT (2) GT200000035A (cs)
HK (1) HK1044756B (cs)
HN (1) HN2000000038A (cs)
HR (1) HRP20010695A2 (cs)
HU (1) HUP0200468A3 (cs)
ID (1) ID30214A (cs)
IL (2) IL144850A0 (cs)
IS (1) IS6053A (cs)
MA (1) MA26725A1 (cs)
MY (1) MY121523A (cs)
NO (1) NO20014587L (cs)
NZ (1) NZ513452A (cs)
OA (1) OA11849A (cs)
PA (1) PA8492701A1 (cs)
PE (1) PE20001506A1 (cs)
PL (1) PL350311A1 (cs)
PT (1) PT1165495E (cs)
SI (1) SI1165495T1 (cs)
SK (1) SK13302001A3 (cs)
SV (1) SV2002000041A (cs)
TN (1) TNSN00054A1 (cs)
TR (1) TR200102742T2 (cs)
TW (1) TW593233B (cs)
UA (1) UA64838C2 (cs)
UY (1) UY26070A1 (cs)
WO (1) WO2000056702A1 (cs)
YU (1) YU60101A (cs)
ZA (1) ZA200106679B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020034772A1 (en) 1999-06-29 2002-03-21 Orlow Seth J. Methods and compositions that affect melanogenesis
MXPA02002006A (es) * 1999-08-24 2002-09-18 Procter & Gamble Metodos para aclaramiento de tejido queratinoso mediante aplicacion topica de composiciones que contienen compuesto de oxima.
EP1134207A1 (en) 2000-03-15 2001-09-19 Pfizer Products Inc. Process for preparing resorcinol derivatives
DE60106954T2 (de) 2000-09-11 2005-12-01 Pfizer Products Inc., Groton Resorcin-derivate
US20030199558A1 (en) * 2001-12-28 2003-10-23 Integriderm, Inc. Hydroxamic acid and its derivatives as inhibitors of melanocyte tyrosinase for topical skin lighteners
US6875425B2 (en) 2002-12-12 2005-04-05 Unilever Home & Personal Care Usa Skin lightening agents, compositions and methods
US7524485B2 (en) 2002-12-12 2009-04-28 Unilever Home & Personal Care, Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
EP1678167A1 (en) 2003-10-17 2006-07-12 Incyte Corporation Substituted cyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB2404023B (en) * 2004-07-02 2005-07-06 Cozart Bioscience Ltd Delta-9-tetrahydrocannabinol detection method
FR2894582B1 (fr) 2005-12-12 2008-02-22 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Sirna anti myosine va et depigmentation de la peau
CA2823724A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
FR2939135B1 (fr) * 2008-12-02 2010-12-03 Galderma Res & Dev Nouveaux composes 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
WO2012103487A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 New York University Coumarin compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof
CN108929271B (zh) * 2018-06-29 2021-08-31 中国药科大学 酪氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal
JPH0651619B2 (ja) * 1988-05-09 1994-07-06 株式会社クラレ 美白剤
FR2679133B1 (fr) * 1991-07-17 1993-10-15 Oreal Utilisation de derives d'acides (2,5-dihydroxyphenyl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels dans la preparation d'une composition cosmetique ou dermatologique a action depigmentante.
BR9803596A (pt) * 1997-09-23 2000-04-25 Pfizer Prod Inc Derivados do resorcinol.

Also Published As

Publication number Publication date
DE60019572D1 (de) 2005-05-25
EA200100852A1 (ru) 2002-04-25
PA8492701A1 (es) 2002-07-30
JP3927772B2 (ja) 2007-06-13
DE60019572T2 (de) 2006-03-02
TR200102742T2 (tr) 2002-05-21
MA26725A1 (fr) 2004-12-20
AU3183900A (en) 2000-10-09
NO20014587L (no) 2001-11-08
IS6053A (is) 2001-08-17
GEP20043202B (en) 2004-03-25
EE200100490A (et) 2002-12-16
TNSN00054A1 (fr) 2005-11-10
CN1246300C (zh) 2006-03-22
TW593233B (en) 2004-06-21
AU765221B2 (en) 2003-09-11
ZA200106679B (en) 2002-11-25
SK13302001A3 (sk) 2002-12-03
HN2000000038A (es) 2001-02-02
EP1165495B1 (en) 2005-04-20
AR032428A1 (es) 2003-11-12
HUP0200468A2 (hu) 2002-11-28
PE20001506A1 (es) 2001-01-03
OA11849A (en) 2006-03-07
KR20020004979A (ko) 2002-01-16
HK1044756A1 (en) 2002-11-01
PL350311A1 (en) 2002-12-02
PT1165495E (pt) 2005-08-31
CO5180539A1 (es) 2002-07-30
BG106017A (bg) 2002-05-31
UA64838C2 (uk) 2004-03-15
ES2238993T3 (es) 2005-09-16
JP2002540095A (ja) 2002-11-26
BR0009211A (pt) 2001-12-26
ID30214A (id) 2001-11-15
GT200000035AA (es) 2001-09-13
UY26070A1 (es) 2000-10-31
MY121523A (en) 2006-01-28
HK1044756B (zh) 2006-08-18
IL144850A0 (en) 2002-06-30
ATE293592T1 (de) 2005-05-15
CA2362698A1 (en) 2000-09-28
HUP0200468A3 (en) 2002-12-28
CZ296155B6 (cs) 2006-01-11
EA004476B1 (ru) 2004-04-29
CA2362698C (en) 2005-02-01
CN1344250A (zh) 2002-04-10
HRP20010695A2 (en) 2002-12-31
SV2002000041A (es) 2002-01-23
GT200000035A (es) 2001-09-13
IL144850A (en) 2007-10-31
EP1165495A1 (en) 2002-01-02
AP2001002274A0 (en) 2001-09-30
WO2000056702A1 (en) 2000-09-28
KR100488845B1 (ko) 2005-05-11
DZ3023A1 (fr) 2004-03-27
NO20014587D0 (no) 2001-09-21
SI1165495T1 (en) 2005-08-31
YU60101A (sh) 2004-05-12
NZ513452A (en) 2004-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6828460B2 (en) Resorcinol derivatives
KR100373996B1 (ko) 레소르시놀 유도체를 포함하는 약학 조성물
CZ20013342A3 (cs) Deriváty resorcinolu
EP1317425B1 (en) Resorcinol derivatives
US6541473B2 (en) Resorcinol derivatives
JP2014529583A (ja) 新規安息香酸アミド化合物
KR100432303B1 (ko) 레조르시놀 유도체의 제조방법
KR100468250B1 (ko) 레조르시놀 조성물
MXPA01009549A (en) Resorcinol derivatives
MXPA98007778A (en) Derivatives of resorci

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090316