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JP2002540095A - レゾルシノール誘導体 - Google Patents

レゾルシノール誘導体

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JP2002540095A
JP2002540095A JP2000606565A JP2000606565A JP2002540095A JP 2002540095 A JP2002540095 A JP 2002540095A JP 2000606565 A JP2000606565 A JP 2000606565A JP 2000606565 A JP2000606565 A JP 2000606565A JP 2002540095 A JP2002540095 A JP 2002540095A
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alkyl
dihydroxyphenyl
compound
cyclohexyl
trans
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ブラウニング，アンドリュー・フランシス
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ファイザー・インク
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ある種のレゾルシノール誘導体の美白剤としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の属する分野 本発明は、ある種のレゾルシノール誘導体の皮膚美白剤(skin lightening age
nts)としての使用に関する。
【０００２】発明の背景 本書類の全体をとおして、“美白剤”および“脱色剤”という用語を互換的に
使用する。
【０００３】 ヒトの皮膚の色は、メラニン細胞とよばれる特有の細胞集団内で起こる一連の
複雑な細胞工程に由来する。メラニン細胞は表皮の基底部にあり、その機能は、
紫外線の損傷作用から身体を守るメラニンという色素を合成することである。
【０００４】 皮膚が紫外線（日光に含まれるものなど）に暴露されると、メラニン細胞はそ
のメラニン合成を増強する。メラニンは、細胞内にみられる小水疱であるメラノ
ソームに沈着する。メラノソームは細胞から排出され、メラニンを含有するメラ
ノソームを内在化するケラチノサイトにより、皮膚表面に運ばれる。最終的結果
として皮膚の可視層は褐色を示し、これが典型的に“日焼け”として知られてい
る。皮膚で観察される色の暗さは、メラニン細胞に合成され、ケラチノサイトに
運ばれるメラニンの量に比例する。
【０００５】 皮膚色素沈着の形成機序であるメラニン産生は特に複雑で、以下の図式に示す
主要段階を包含する：チロシン→Ｌ−ドーパ→ドーパキノン→ドーパクロム→メ
ラニン。この一連のうち最初の２つの反応では、チロシナーゼという酵素が触媒
として作用する。チロシナーゼの活性は、α−メラニン細胞刺激ホルモンの作用
または紫外線により促進され、最終的にメラニンを皮膚の異常色素沈着として形
成させる。ある物質が、表皮のメラニン細胞（通常ここでメラニン産生が起こる
）の活力に直接作用する場合、および／またはメラニンの生合成段階の１種を阻
害する場合、その物質は脱色作用を有するということが、十分に立証されている
。本発明のさまざまな方法および組成物に用いる活性化合物はチロシナーゼを阻
害するので、メラニンの生合成を阻害または低減する。
【０００６】 斑点またはそばかすなどの後天性沈着部位を、正常な皮膚の色に回復させるこ
とができる薬剤に対する需要は、非常に高い。この目的のために、さまざまな薬
剤および方法が開発され、販売されている。そのような方法の例は、（ａ）優れ
た還元性を示すビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）を大量に経口投与する方法、
（ｂ）グルタチオンを非経口投与する方法；（ｃ）過酸化水素、過酸化亜鉛、過
酸化ナトリウムなどの過酸化物（メラニンの漂白作用を有すると考えられている
）を投与する方法：および（ｄ）ビタミンＣまたはシステインを、軟膏、クリー
ム、ローションなどの形状で局所投与する方法、である。ビタミンＣは安定性の
点で問題を有し、含水系において非常に不安定になり、香りと色が変化する。グ
ルタチオンおよびシステインのようなチオール化合物は、作用の発現が非常に緩
慢なので、十分な脱色作用を示さない。
【０００７】 脱色剤としてもっとも幅広く用いられている物質は、とりわけヒドロキノンお
よびその誘導体、詳細にはそのエーテル（ヒドロキノンモノメチルエーテルなど
）である。これらの化合物は、有効である一方、危険でありうる副作用を引き起
こすことが知られている。ヒドロキノンは、使用濃度が２％に制限されており、
メラニン細胞に対し刺激性および細胞毒性の両方を示す。
【０００８】 米国特許第４５２６１７９号には、優れた活性を有し、ヒドロキノンに比べて
刺激性が弱く安定性が高い、ある種のヒドロキノン脂肪酸エステルについて記載
されている。
【０００９】 日本国特願昭６１−２７９０９号には、ヒドロキノンの難点はないが、有効性
が比較的劣る、他のヒドロキノン誘導体について記載されている。 米国特許第５４４９５１８号では、２，５−ジヒドロキシフェニルカルボン酸
誘導体を、皮膚脱色剤として記載している。
【００１０】 欧州特許出願ＥＰ３４１６６４Ａ１では、ある種のレゾルシノール誘導体を、
チロシナーゼ阻害剤および皮膚脱色剤として記載している。 ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／１５１４８では、ある種のレゾルシノール誘導体を
、チロシナーゼ阻害剤および皮膚脱色剤として記載している。
【００１１】 有効性が高く、無害である局所脱色剤の使用は、以下の治療に特に望ましい：
メラニン細胞の機能亢進により引き起こされる局所色素過剰｛妊娠中（黒皮症も
しくは肝斑）またはエストロゲン−プロゲステロン避妊後のいずれかに起こる、
特発性メラニン沈着など｝；メラニン細胞の良性の機能亢進および増殖により引
き起こされる局所色素過剰（老年性ほくろまたは肝斑など）；偶発性色素過剰（
損傷後の光感作および瘢痕形成など）；および白斑（vitiligo）のようなある形
状の白斑（leukoderma）（損傷した皮膚に色素が再び沈着することができない場
合、正常皮膚の残りの部位を脱色し、皮膚全体を均質な白色にする）。発明の概要 式Ｉのレゾルシノール誘導体（以下に定義し、本発明のさまざまな方法および
組成物に用いる）は、前記皮膚状態、ならびに他の皮膚状態（本書類中でその一
部を後記する）の治療に有用である。他の皮膚状態とは、該状態による影響を受
けた皮膚色素沈着を美白または軽減するために、医薬的または美容的目的で被験
者が治療を望む状態である。
【００１２】 式Ｉのレゾルシノール誘導体はまた、炎症性疾患（乾せん、皮膚炎および挫瘡
など）の治療およびふけ症の治療に有用である。 したがって本発明は、式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩を提供す
る：
【００１３】
【化１０】 ［式中、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアル
ケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかは、
シアノ；ハロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アリール；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロア
ルキル；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；＝Ｏ
；＝ＣＨＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アミノ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルアミノ−；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア
ミノ−ＣＯ−；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；ヒドロキシ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（
Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ；シアノ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−；ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ト
リフルオロメチル；トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）
アシルアミノ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；
アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
ノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシ
ル−；−ＣＯ2Ｒ2；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2Ｒ2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2 ；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2；Ｒ2ＯＮ＝；Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−；Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；−ＮＲ2（ＯＲ2
）；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ2（ＯＲ2）；−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−Ｓ（Ｏ）mＲ2；ここで、各
Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−から独立して選択され；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−｛Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−である｝；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｒ5Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−
；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−；Ｒ4Ｓ（
Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ここで、ｍは、０、１または２で、Ｒ4お
よびＲ5は、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され；
−Ｃ（＝ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）；あるいは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝
ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）｛Ｒ6はＯＲ2またはＲ2を表し、Ｒ2は上記のように定義
される｝からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており
； ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではなく； ただし、Ｒ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−、−ＮＲ2（ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ 1 −Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル−の少なくとも１種で置換されていなければならず； ただし、Ｒ1がＲ2ＯＮ＝の１種でのみ置換されている場合、Ｒ2は水素であっ
てはならない］。
【００１４】 Ｒ1がシクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環である場合、該環は、好まし
くは３−もしくは４−位において、より好ましくは４−位において置換されてい
る。
【００１５】 Ｒ1がシクロペンチルまたはシクロペンテニル環である場合、該環は、好まし
くは３−位において置換されている。 好ましい態様において、Ｒ1は一置換されている。
【００１６】 さらに好ましい態様において、Ｒ1は二置換されている。 好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００１７】 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−の少なくとも１種で置換
されている。 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
の少なくとも１種で置換されている。
【００１８】 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−またはＲ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換
されている；ただし、Ｒ1がＲ2ＯＮ＝の１種でのみ置換されている場合、Ｒ2は
水素であってはならない。
【００１９】 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ2ＯＮ＝の少なくとも１種で置換されて
いる。ただし、Ｒ1がＲ2ＯＮ＝の１種でのみ置換されている場合、Ｒ2は水素で
あってはならない。
【００２０】 さらに好ましい態様において、Ｒ1は−ＮＲ2（ＯＲ2）の少なくとも１種で置
換されている。 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ
）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（
Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００２１】 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−の少なくとも１種で
置換されている。 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−の少なくとも１種で置換されている。
【００２２】 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または
（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアル
ケニル環のいずれかは、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−、−ＮＲ2（ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ） 2 （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル−の１種で置換されている［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は
、先に定義したとおりであり； ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではなく； そして、Ｒ1がＲ2ＯＮ＝で置換されている場合、Ｒ2は水素であってはならな
いという条件が付く］。
【００２３】 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または
（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアル
ケニル環のいずれかは、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−、Ｒ2ＯＮ＝またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−の１種で置換されている［式中、Ｒ 2 、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、先に定義したとおりであり； ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではなく； そして、Ｒ1がＲ2ＯＮ＝で置換されている場合、Ｒ2は水素であってはならな
いという条件が付く］。
【００２４】 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている。 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置換されている。
【００２５】 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
で置換されている。 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−またはＲ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている。ただ
し、Ｒ1がＲ2ＯＮ＝で置換されている場合、Ｒ2は水素であってはならない。
【００２６】 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ2ＯＮ＝で置換されており、ここで、Ｒ 2 は水素であってはならない。 さらに好ましい態様において、Ｒ1は−ＮＲ2（ＯＲ2）で置換されている。
【００２７】 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ
）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（
Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている。
【００２８】 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−で置換されている。 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−で置換されている。
【００２９】 （Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル置換基は、Ｒ1上にある場合、好ましくは
式の基である：
【００３０】
【化１１】 ［式中、ｍは先に定義したとおりであり、そして Ｚは、ＣＨ2、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である］。
【００３１】 本発明のあらゆる前記化合物について、Ｒ1は好ましくは式の基であり、これ
は、Ｒ1について先に記載したように置換されている：
【００３２】
【化１２】 ［式中、ｎは、０、１または２であり； 破線は、その位置における任意の二重結合を示す］。
【００３３】 好ましい態様において、ｎは０または１である。 さらに好ましい態様において、ｎは０であり；破線はその位置における二重結
合を示す。
【００３４】 さらに好ましい態様において、ｎは１である。 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、
【００３５】
【化１３】 またはその組合せで置換されている。
【００３６】 さらに好ましい態様において、ｎは０であり；Ｒ1は＝ＮＯＨで置換されてお
り；破線はその位置における二重結合を示す。 さらに好ましい態様において、ｎは１であり；Ｒ1は、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、ＣＨ2 ＯＨ、
【００３７】
【化１４】 またはその組合せで置換されている。
【００３８】 本発明はさらに、 Ｏ−ベンジル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシ
ム； （±）−Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタン
スルホンアミド； （±）−Ｏ−メチル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン
オキシム； （±）−Ｏ−ベンジル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノ
ンオキシム； および医薬的に許容しうるその塩、 からなる群より選択される化合物を提供する。
【００３９】 本発明はさらに、 Ｏ−メチル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム
； （±）−４−［３−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼン
ジオール； ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１−
ブタンスルホンアミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メ
タンスルホンアミド； ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタン
スルホンアミド； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）４−（ジ
メチルアミノ）ベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−フルオ
ロベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−トリフ
ルオロメチルベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メトキ
シベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メチル
ベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−クロロ
ベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジ
メチルベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジ
クロロベンゾエート； ［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メチルプロピオネー
ト； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，
３−ベンゼンジオール； ｔｒａｎｓ−４−［４−（メトキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼ
ンジオール； および医薬的に許容しうるその塩、 からなる群より選択される化合物を提供する。
【００４０】 本発明はさらに、ヒトにおいて皮膚を美白するまたは皮膚色素沈着を軽減する
ための局所医薬組成物であって、医薬的に許容しうる担体、および皮膚を美白す
るもしくは色素沈着を軽減する量の式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその
塩を含む医薬組成物を提供する：
【００４１】
【化１５】 ［式中、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアル
ケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかは、
シアノ；ハロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アリール；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロア
ルキル；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；＝Ｏ
；＝ＣＨＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アミノ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルアミノ−；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア
ミノ−ＣＯ−；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；ヒドロキシ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（
Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ；シアノ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−；ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ト
リフルオロメチル；トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）
アシルアミノ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；
アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
ノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシ
ル−；−ＣＯ2Ｒ2；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2Ｒ2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2 ；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2；Ｒ2ＯＮ＝；Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−；Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；−ＮＲ2（ＯＲ2
）；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ2（ＯＲ2）；−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−Ｓ（Ｏ）mＲ2；ここで、各
Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−から独立して選択され；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−｛Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−である｝；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｒ5Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−
；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−；Ｒ4Ｓ（
Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ここで、ｍは、０、１または２で、Ｒ4お
よびＲ5は、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され；
−Ｃ（＝ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）；あるいは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝
ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）｛Ｒ6はＯＲ2またはＲ2を表し、Ｒ2は上記のように定義
される｝からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており
； ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではなく； ただし、Ｒ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−、−ＮＲ2（ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ 1 −Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル−の少なくとも１種で置換されていなければならない］。
【００４２】 Ｒ1がシクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環である場合、該環は、好まし
くは３−もしくは４−位において、より好ましくは４−位において置換されてい
る。
【００４３】 Ｒ1がシクロペンチルまたはシクロペンテニル環である場合、該環は、好まし
くは３−位において置換されている。 好ましい態様において、Ｒ1は一置換されている。
【００４４】 さらに好ましい態様において、Ｒ1は二置換されている。 好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００４５】 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−の少なくとも１種で置換
されている。 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
の少なくとも１種で置換されている。
【００４６】 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−またはＲ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換
されている。
【００４７】 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ2ＯＮ＝の少なくとも１種で置換されて
いる。 さらに好ましい態様において、Ｒ1は−ＮＲ2（ＯＲ2）の少なくとも１種で置
換されている。
【００４８】 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ
）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（
Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００４９】 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−の少なくとも１種で
置換されている。 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−の少なくとも１種で置換されている。
【００５０】 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または
（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアル
ケニル環のいずれかは、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−、−ＮＲ2（ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ） 2 （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル−で置換されている［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、先に
定義したとおりであり； ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではない］。
【００５１】 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または
（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアル
ケニル環のいずれかは、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−、Ｒ2ＯＮ＝またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−の１種で置換されている［式中、Ｒ 2 、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、先に定義したとおりであり； ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではない］。
【００５２】 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている。 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置換されている。
【００５３】 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
で置換されている。 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−またはＲ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている。
【００５４】 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ2ＯＮ＝で置換されている。 さらに好ましい態様において、Ｒ1は−ＮＲ2（ＯＲ2）で置換されている。 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ
）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（
Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている。
【００５５】 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−で置換されている。 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−で置換されている。
【００５６】 （Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル置換基は、式Ｉの化合物のＲ1上にある場
合、好ましくは式の基である：
【００５７】
【化１６】 ［式中、ｍは先に定義したとおりであり、そして Ｚは、ＣＨ2、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である］。
【００５８】 本発明のあらゆる前記化合物について、式Ｉの化合物のＲ1は好ましくは式の
基であり、これは、Ｒ1について先に記載したように置換されている：
【００５９】
【化１７】 ［式中、ｎは、０、１または２であり； 破線は、その位置における任意の二重結合を示す］。
【００６０】 さらに好ましい態様において、ｎは０または１である。 さらに好ましい態様において、ｎは０であり；破線はその位置における二重結
合を示す。
【００６１】 さらに好ましい態様において、ｎは１である。 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、ＣＨ2ＯＨもしくは
【００６２】
【化１８】 またはその組合せで置換されている。
【００６３】 さらに好ましい態様において、ｎは０であり；Ｒ1は＝ＮＯＨで置換されてお
り；破線はその位置における二重結合を示す。 さらに好ましい態様において、ｎは１であり；Ｒ1は、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、ＣＨ2 ＯＨもしくは
【００６４】
【化１９】 またはその組合せで置換されている。
【００６５】 本発明はさらに、ヒトにおいて皮膚を美白するまたは皮膚色素沈着を軽減する
ための局所医薬組成物であって、医薬的に許容しうる担体、および皮膚の美白も
しくは色素沈着の軽減に有効な量の、 ４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム； Ｏ−メチル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム
； Ｏ−ベンジル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシ
ム； ３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オンオキシ
ム； （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム； （±）−Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタン
スルホンアミド； （±）−４−［３−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼン
ジオール； （±）−Ｏ−メチル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン
オキシム； （±）−Ｏ−ベンジル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノ
ンオキシム； ３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロペンテノンオキシム； （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロペンタノンオキシム； および医薬的に許容しうるその塩、 からなる群より選択される化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００６６】 本発明はさらに、ヒトにおいて皮膚を美白するまたは皮膚色素沈着を軽減する
ための局所医薬組成物であって、医薬的に許容しうる担体、および皮膚の美白も
しくは色素沈着の軽減に有効な量の、 ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１−
ブタンスルホンアミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メ
タンスルホンアミド； ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタン
スルホンアミド； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）４−（ジ
メチルアミノ）ベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−フルオ
ロベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−トリフ
ルオロメチルベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メトキ
シベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メチル
ベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−クロロ
ベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジ
メチルベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジ
クロロベンゾエート； ［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メチルプロピオネー
ト； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，
３−ベンゼンジオール； ｔｒａｎｓ−４−［４−（メトキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼ
ンジオール； および医薬的に許容しうるその塩、 からなる群より選択される化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００６７】 さらに好ましい態様において、皮膚の美白または色素沈着の軽減に有効な量の
、本発明の医薬組成物である式Ｉの化合物は、チロシナーゼの阻害に有効な量の
該化合物である。
【００６８】 本発明はさらに、ヒトにおいてチロシナーゼを阻害するための局所医薬組成物
であって、医薬的に許容しうる担体、およびチロシナーゼの阻害に有効な量の、
本発明のあらゆる前記医薬組成物の化合物のなかから選択される化合物を含む、
医薬組成物を提供する。
【００６９】 本発明はさらに、ヒトにおいて皮膚を美白するまたは皮膚色素沈着を軽減する
方法であって、前記ヒトに、皮膚の美白もしくは皮膚色素沈着の軽減に有効な量
の式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩を投与すること含む方法を提供
する：
【００７０】
【化２０】 ［式中、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアル
ケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかは、
シアノ；ハロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アリール；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロア
ルキル；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；＝Ｏ
；＝ＣＨＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アミノ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルアミノ−；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア
ミノ−ＣＯ−；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；ヒドロキシ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（
Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ；シアノ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−；ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ト
リフルオロメチル；トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）
アシルアミノ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；
アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
ノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシ
ル−；−ＣＯ2Ｒ2；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2Ｒ2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2 ；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2；Ｒ2ＯＮ＝；Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−；Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；−ＮＲ2（ＯＲ2
）；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ2（ＯＲ2）；−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−Ｓ（Ｏ）mＲ2；ここで、各
Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−から独立して選択され；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−｛Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−である｝；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｒ5Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−
；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−；Ｒ4Ｓ（
Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ここで、ｍは、０、１または２で、Ｒ4お
よびＲ5は、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され；
−Ｃ（＝ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）；あるいは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝
ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）｛Ｒ6はＯＲ2またはＲ2を表し、Ｒ2は上記のように定義
される｝からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており
； ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではなく； ただし、Ｒ1が（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル環であるか、またはＲ1が以下の構
造を有する（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり｛ｎは０、１、２または３で
ある｝：
【００７１】
【化２１】 そのような（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル
環が、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ−、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、−ＯＣ（Ｏ）フェニル、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アリール（
Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−Ｓ−、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−またはアリール
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ−で置換されている場合、該（Ｃ5−Ｃ8）シクロア
ルキル環または該（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環は、二置換または三置換され
ていなければならない］。
【００７２】 Ｒ1がシクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環である場合、該環は、好まし
くは３−もしくは４−位において、より好ましくは４−位において置換されてい
る。
【００７３】 Ｒ1がシクロペンチルまたはシクロペンテニル環である場合、該環は、好まし
くは３−位において置換されている。 好ましい態様において、Ｒ1は一置換されている。
【００７４】 さらに好ましい態様において、Ｒ1は二置換されている。 好ましい態様において、該方法の化合物のＲ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（
Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−ＮＲ2（ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（
Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−ま
たはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されて
いる。
【００７５】 さらに好ましい態様において、該方法の化合物のＲ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−また
はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている
。
【００７６】 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−の少なくとも１種で置換
されている。 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
の少なくとも１種で置換されている。
【００７７】 さらに好ましい態様において、該方法の化合物のＲ1は、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ
＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−またはＲ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少な
くとも１種で置換されている。
【００７８】 さらに好ましい態様において、該方法の化合物のＲ1は、Ｒ2ＯＮ＝の少なくと
も１種で置換されている。 さらに好ましい態様において、該方法の化合物のＲ1は、−ＮＲ2（ＯＲ2）の
少なくとも１種で置換されている。
【００７９】 さらに好ましい態様において、該方法の化合物のＲ1は、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−
、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4
Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００８０】 さらに好ましい態様において、該方法の化合物のＲ1は、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−
の少なくとも１種で置換されている。 さらに好ましい態様において、該方法の化合物のＲ1は、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（
Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００８１】 さらに好ましい態様において、該方法の化合物のＲ1は、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ 6 ）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または
（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアル
ケニル環のいずれかは、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−、−ＮＲ2（ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ） 2 （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル−の１種で置換されている［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は
、先に定義したとおりである］。
【００８２】 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または
（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアル
ケニル環のいずれかは、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−、Ｒ2ＯＮ＝またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−の１種で置換されている［式中、Ｒ 2 、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、先に定義したとおりである］。
【００８３】 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の１種で置換されている。 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−の１種で置換されている
。
【００８４】 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
の１種で置換されている。 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−またはＲ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の１種で置換されている
。
【００８５】 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ2ＯＮ＝の１種で置換されている。 さらに好ましい態様において、Ｒ1は−ＮＲ2（ＯＲ2）の１種で置換されてい
る。
【００８６】 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ
）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（
Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の１種で置換されている。
【００８７】 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−の１種で置換されて
いる。 さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−の１種で置換されている。
【００８８】 さらに好ましい態様において、該方法の化合物のＲ1は、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ 6 ）アルキル−の１種で置換されている。 （Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル置換基は、式Ｉの化合物のＲ1上にある場
合、好ましくは式の基である：
【００８９】
【化２２】 ［式中、ｍは先に定義したとおりであり、そして Ｚは、ＣＨ2、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である］。
【００９０】 本発明のあらゆる前記方法について、式Ｉの化合物のＲ1は好ましくは式の基
であり、これは、Ｒ1について先に記載したように置換されている：
【００９１】
【化２３】 ［式中、ｎは、０、１または２であり； 破線は、その位置における任意の二重結合を示す］。
【００９２】 さらに好ましい態様において、ｎは０または１である。 さらに好ましい態様において、ｎは０であり；破線はその位置における二重結
合を示す。
【００９３】 さらに好ましい態様において、ｎは１である。 さらに好ましい態様において、Ｒ1は、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、ＣＨ2ＯＨもしくは
【００９４】
【化２４】 またはその組合せで置換されている。
【００９５】 さらに好ましい態様において、ｎは０であり；Ｒ1は＝ＮＯＨで置換されてお
り；破線はその位置における二重結合を示す。 さらに好ましい態様において、ｎは１であり；Ｒ1は、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、ＣＨ2 ＯＨもしくは
【００９６】
【化２５】 またはその組合せで置換されている。
【００９７】 好ましい態様において、本発明の方法は、ヒトに、皮膚の美白または色素沈着
の軽減に有効な量の、 ４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン； ４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム； Ｏ−メチル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム
； Ｏ−ベンジル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシ
ム； ３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン； （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン； ３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オンオキシ
ム； （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム； （±）−４−［３−（１−ピペラジニル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼン
ジオール； （±）−Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタン
スルホンアミド； （±）−４−［３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼン
ジオール； （±）−４−［３−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼン
ジオール； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−１，
３−ベンゼンジオール； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１
，３−ベンゼンジオール； （±）−Ｏ−メチル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン
オキシム； （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−メチルシクロヘキサノー
ル； （±）−Ｏ−ベンジル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノ
ンオキシム； ３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロペンテノンオキシム； （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロペンタノン； （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロペンタノンオキシム； および医薬的に許容しうるその塩、 からなる群より選択される化合物を、投与することを含む。
【００９８】 さらに好ましい態様において、本発明の方法は、ヒトに、皮膚の美白または色
素沈着の軽減に有効な量の、 ４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−シクロヘキセン−１−オン； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキ
シル］アセトアミド； ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１−
ブタンスルホンアミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メ
タンスルホンアミド； ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタン
スルホンアミド； ４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジ
オール； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘ
キシル］アセテート； ｔｒａｎｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］
アセテート； ｃｉｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセ
テート； ｔｒａｎｓ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］酢酸； ｃｉｓ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］酢酸； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル
］酢酸； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル
］アセトニトリル； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］−１，
３−ベンゼンジオール； （±）−４−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−１，３−ベンゼンジオー
ル； （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
； （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサ
ンカルボキサミド； （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−エチルシクロヘキサンカ
ルボキサミド； （±）−４−［３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−
１，３−ベンゼンジオール； （±）−Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセト
アミド； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）４−（ジ
メチルアミノ）ベンゾエート； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカ
ルボン酸； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルエチルカル
バメート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルシクロヘキ
シルカルバメート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−フルオ
ロベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−トリフ
ルオロメチルベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メトキ
シベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メチル
ベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−クロロ
ベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジ
メチルベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジ
クロロベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−［４−（フェニルスルファニル）シクロヘキシル］−１，３−
ベンゼンジオール； ｔｒａｎｓ−４−［４−（フェニルスルホニル）シクロヘキシル］−１，３−ベ
ンゼンジオール； ［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メチルプロピオネー
ト； エチル４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン
カルボキシレート； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，
３−ベンゼンジオール； ｔｒａｎｓ−４−［４−（メトキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼ
ンジオール； および医薬的に許容しうるその塩、 からなる群より選択される化合物を、投与すること含む。
【００９９】 好ましい態様において、皮膚の美白または色素沈着の軽減に有効な量の、本発
明の方法の化合物は、チロシナーゼの阻害に有効な量の該化合物である。 本発明はさらに、チロシナーゼの阻害を必要とするヒトにおいて該治療を施す
方法であって、該ヒトに、チロシナーゼの阻害に有効な量の、本発明のあらゆる
前記方法で用いる化合物のなかから選択される化合物を、投与することを含む方
法を提供する。
【０１００】 本発明はさらに、ヒトにおける炎症性疾患（乾せん、皮膚炎または挫瘡など）
の治療またはふけ症の治療のための、局所的または経皮的医薬組成物であって、
医薬的に許容しうる担体、およびある量の、本発明のあらゆる前記医薬組成物に
用いられる式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩、を含む医薬組成物を
提供する。この量は、そのような疾患または状態の治療に有効な量である。
【０１０１】 本発明はさらに、ヒトにおける炎症性疾患（乾せん、皮膚炎または挫瘡など）
の治療方法またはふけ症の治療方法であって、該ヒトに、ある量の、本発明のあ
らゆる前記方法に用いられる式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩を、
投与することを含む方法を提供する。この量は、そのような疾患または状態の治
療に有効な量である。
【０１０２】 本発明はさらに、ヒトにおける皮膚の美白または皮膚色素沈着の軽減に有用な
医薬を調製するための、本発明のあらゆる前記方法で用いられるあらゆる化合物
、または本発明のあらゆる前記医薬組成物に用いられるあらゆる化合物の使用を
提供する。
【０１０３】 本明細書中に用いる“アルキル”という用語は、特記しない限り、直鎖状、分
枝状もしくは環状部分またはその組合せを有する一価の飽和炭化水素基を含む。
本明細書中に示すように、アルキル基上の置換基または官能基はすべて、アルキ
ル基上のどこに置換していてもよい。
【０１０４】 本明細書中に用いる“アリール”という用語は、ハロゲン、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、
ジ−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチ
ルから独立して選択される１または複数個の置換基、好ましくは０〜２個の置換
基で所望により置換されている、フェニルまたはナフチルをさす。本明細書中に
示すように、アリール基上の置換基または官能基はすべて、アリール基上のどこ
に置換していてもよい。
【０１０５】 本明細書中に用いる“１または複数個の置換基”という用語は、１個から、考
え得る置換基の結合可能位置数に基づく最大個数に匹敵する、置換基の数をさす
。
【０１０６】 本明細書中に用いる“ハロ”という用語はハロゲンをさし、特記しない限り、
クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含む。 本明細書中に用いる“アシル”という用語は、特記しない限り、一般式ＲＣＯ
の基を含む。ここで、Ｒは、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキ
ルまたはアリールアルキルオキシであり、“アルキル”または“アリール”とい
う用語は先に定義したとおりである。
【０１０７】 本明細書中に用いる“アシルオキシ”という用語はＯ−アシル基を含み、“ア
シル”は先に定義したとおりである。 （Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキルは、本明細書中に用いる場合、ピロリジニ
ル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニ
ル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメ
ニル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾ
リジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル
、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２
−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル
、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン
−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニ
ル、ピペラジニル、クロマニルなどをさす。当分野の技術者なら、前記（Ｃ2−
Ｃ9）ヘテロシクロアルキル環が、炭素原子を介して、または可能な場合は窒素
ヘテロ原子を介して、連結していてもよいことを理解するであろう。
【０１０８】 （Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールは、本明細書中に用いる場合、フリル、チエニル
、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル
、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジ
アゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１
，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジ
アゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−ト
リアジニル、１，２，３−トリアジニリル、１，３，５−トリアジニリル、ピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７
，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾ
リル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、
チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、
イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、
キノリル、フタラジニル、キノオキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニ
ルなどをさす。当分野の技術者なら、前記（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル環
が、炭素原子を介して、または可能な場合は窒素ヘテロ原子を介して、連結して
いてもよいことを理解するであろう。
【０１０９】 式Ｉの化合物はキラル中心を含んでいてもよく、したがってさまざまな鏡像異
性およびジアステレオマー形状で存在することができる。本発明は、式Ｉの化合
物の光学異性体、立体異性体および互変異性体のすべてとその混合物、ならびに
これらをそれぞれ含むまたは使用する上記の医薬組成物および治療方法のすべて
に関する。
【０１１０】 先に定義した式Ｉは、図示したものと同一であるが、実際は１もしくは複数個
の水素、炭素または他の原子がその同位体で置き換えられている化合物も含む。
そのような化合物は、代謝薬物動態研究および結合アッセイにおいて、調査およ
び診断手段として用いることができる。
【０１１１】 本発明はまた、あらゆる前記式Ｉの化合物の医薬的に許容しうる酸付加塩およ
び塩基塩に関する。本発明の前記塩基化合物の医薬的に許容しうる酸付加塩の調
製に使用する酸は、非毒性酸付加塩を形成するものである。このような酸付加塩
は、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、
酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩
、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩(pamoate)｛すなわち、
１，１−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）｝のような、
薬理学的に許容しうるアニオンを含む塩である。発明の詳細な説明 式Ｉの化合物は、以下の反応スキームおよび解説に記載するように調製するこ
とができる。特記しない限り、以下の反応スキームおよび解説におけるｎ、ｍ、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｚおよび構造式Ｉは、先に定義したとおりである。
【０１１２】
【化２６】
【０１１３】
【化２７】
【０１１４】
【化２８】
【０１１５】
【化２９】
【０１１６】
【化３０】
【０１１７】
【化３１】
【０１１８】
【化３２】
【０１１９】
【化３３】 上記スキーム中に示したＹ、Ｙ’、Ｙ”は、それぞれ独立して、先に定義した
ようなＲ1上のさまざまな置換基のいずれか、または適切な場合は水素を表す。
【０１２０】 反応スキーム１〜１２に、式Ｉの化合物のさまざまな合成方法を例示する。Ｐ
Ｇは保護基をさす。 スキーム１において、式（２）の化合物は、市販されている４−ブロモレゾル
シノール（１）を保護することにより生成することができる。メトキシメチル（
ＭＯＭ）などの適切な保護基を、当分野の技術者に公知の従来法により導入する
ことができる。例えば、４−ブロモレゾルシノールのアルキル化は、ハロゲン化
溶媒中、ジイソプロピルアミン存在下、約０℃から室温で、２当量の塩化メトキ
シメチルを用いて行うことができる。
【０１２１】 一般式（３）の化合物は、従来法を用いて得ることができる。例えば、式（２
）の化合物とｎ−ブチルリチウムを、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン存在下で反応させた後、ホ
ウ酸トリイソプロピルを加えて反応を止め、水性酸を用いて加水分解すると、式
（３）の化合物を得ることができる。
【０１２２】 一般式（５）の化合物は、従来法を用いて得ることができる。例えば、式（４
）の化合物を塩素化溶媒中でトリフェニルホスフィンおよび臭素で処理すると、
式（５）の化合物が得られる。ｎ＝１の化合物（４）は、市販されている（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，米国）。
【０１２３】 式（６）の化合物は、式（３）の化合物と式（５）の化合物を鈴木カップリン
グ条件下で反応させることにより得ることができる。例えば、鈴木反応は、パラ
ジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、炭酸
ナトリウム（２当量）を用い、適切な溶媒系（例えばジメトキシエタン／水）中
で約８０℃に加熱して、実施することができる。式（６）の化合物の式（８）の
化合物への転化は、標準的還元条件下｛例えば、常圧、約室温での水素ガスおよ
び金属触媒（アルミナ上のロジウムなど）｝で行うことができる。式（６）また
は（８）の化合物の脱保護を、適切な条件下｛例えば、保護基がＭＯＭである場
合、酸性ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）を用いてメタノール中で５０℃に加熱する
｝で行うと、Ｒ1が＝Ｏで置換されている式Ｉの化合物（７）、（９）が得られ
る。式（７）または（９）の化合物をさらに標準的条件下で誘導体化すると、Ｒ 1 が＝ＮＯＲ2で置換されている式Ｉのレゾルシノールを得ることができる。例え
ば、式（７）の化合物を、適切な溶媒（例えばエタノール）中、約８０℃で、必
要な塩酸ヒドロキシルアミン塩およびトリエチルアミンと加熱すると、式Ｉの類
似体が得られる。Ｒ1がＮＨＯＲ2で置換されている式Ｉの化合物は、Ｒ1が＝Ｎ
ＯＲ2で置換されている式Ｉの化合物を、標準的反応条件下（例えば、室温また
は約室温での酢酸中のシアノホウ水素化ナトリウム）で還元することにより、調
製することができる。
【０１２４】 式（８）の化合物を、標準的条件下でさらに誘導体化すると、Ｒ1がフルオロ
で置換されている式Ｉのレゾルシノールを得ることができる。例えば、式（８）
の化合物を適切に脱保護し、続いて適切な溶媒（例えばジメトキシエタン）中で
三フッ化ジエチルアミノ硫黄と処理すると、式Ｉの類似体が得られる。
【０１２５】 スキーム２において、一般式（１０）の化合物は公知のものであり、従来法（
例えば、Ｃｒｏｍｂｉｅ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐ
ｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１４８５参照）を用いて得ることができる。式（
１１）の化合物は、エーテル溶媒(ethereal solvent)中、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，
−テトラメチルエチレンジアミンの存在下で、式（２）の化合物とｎ−ブチルリ
チウムを反応させ、続いて式（１０）の化合物を加えることにより得ることがで
きる。式（１１）の化合物を、標準的条件下｛例えば、適切な溶媒（例えばトル
エン）中、ショウノウスルホン酸の存在下、式（１１）の化合物をディーン−ス
ターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置中で約１１０℃に加熱する｝で脱水すると
、式（１２）の化合物が得られる。標準的条件下（例えば、エタノール中で水素
ガスおよびパラジウム担持木炭を使用する）で水素化すると、一般式（１３）の
化合物が得られる。適切な条件下で脱保護すると、Ｒ1が＝Ｏで置換されている
式Ｉのレゾルシノール（１４）が得られる。式（１４）の化合物を標準的条件下
でさらに誘導体化すると、Ｒ1が＝ＮＯＲ2で置換されている式Ｉのレゾルシノー
ルを得ることができる。例えば、式（１４）の化合物を、適切な溶媒（例えばエ
タノール）中、約８０℃で、必要な塩酸ヒドロキシルアミン塩およびトリエチル
アミンと加熱すると、式Ｉの類似体が得られる。標準的条件下でさらに還元する
と、Ｒ1がＮＨＯＲ2で置換されている式Ｉの化合物が得られる。式（１４）の化
合物を標準的反応条件下で適切な保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなど
）で再び保護すると、式（１５）を得ることもできる。
【０１２６】 式（１５）の化合物は、標準的反応条件を用いてさらに誘導体化することがで
きる。例えば、適切なウィッティッヒを用いてメチレン化すると、式（１６）の
化合物が得られる｛例えば、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、−７
８℃〜０℃の温度で、臭化メチルトリフェニルホスホニウムとカリウムｔ−ブト
キシドを処理した後、式（１５）の化合物を加えると、式（１６）の化合物が得
られる｝。これに続き、式（１８）の化合物への転化を、標準的条件下｛例えば
、ヒドロホウ素化により式（１７）の化合物を得、適切な条件（室温でのジメチ
ルホルムアミド中の二クロム酸ピリジニウムなど）を用いてこれをさらに酸化す
る｝で行うと、式（１８）の化合物が得られる。式（１７）の化合物を、炭酸カ
リウム存在下、適切な溶媒（例えばアセトン）中で臭化アルキルで処理し、適切
な脱保護を行うと（例えば、保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである場
合、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムを用いればよい）
、Ｒ1がエーテル基で置換されている式Ｉの化合物を得ることができる。あるい
は、式（１７）の化合物を、標準的条件下（例えば、塩素化溶媒中のトリエチル
アミン存在下、約室温での酸塩化物との処理）で、エステル化することもできる
。式（１８）の化合物を当分野の技術者に公知の条件下で誘導体化すると、エス
テルおよびアミドのような類似体を生成することができる。例えば、アミドの生
成条件には、塩素化溶媒中、約０℃で、式（１８）の化合物をクロロギ酸イソブ
チルおよびトリエチルアミンと処理した後、適切なアミンを加えることが、包含
されていてもよい。適切な条件下で脱保護すると、Ｒ1がアミドで置換されてい
る式Ｉの化合物が得られる。また、式（１６）、（１７）および（１８）の化合
物を脱保護すると、Ｒ1がそれぞれメチレン、ヒドロキシルメチルまたはカルボ
ン酸で置換されている式Ｉの化合物が得られる。
【０１２７】 スキーム３において、式（２０）の化合物は、市販されている式（１９）の化
合物から開始して調製することができる。式（２０）の化合物への転化は、標準
的条件下で行うことができ、例えば、保護基がベンジルである場合、公知の方法
と合わせてディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を用いて脱水する
と、化合物（１９）とベンジルアルコールとを縮合させることができる。式（２
０）の化合物と式（１０）の化合物との縮合は、標準技術を用いて行うことがで
き、例えば、式（２０）の化合物をエーテル溶媒中で塩基（リチウムジイソプロ
ピルアミドなど）と処理した後、式（１０）の化合物を加えると、式（２１）の
化合物が得られる。式（２１）の化合物と適切な試薬（Ｎ−ブロモスクシンイミ
ドなど）を、塩素化溶媒中、室温で処理すると、式（２２）の化合物を得ること
ができる。式（２３）の化合物は、続いて適切な条件下で式（２２）の化合物か
ら調製することができる。そのような条件には、適切な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド）中、約１４０℃で、式（２２）の化合物を塩基（１，８−ジアゾ
ビシクロ［５．４．０］ウンデシ−７−エンなど）と処理することが、包含され
ていてもよい。式（２３）の化合物を標準的水素化条件（例えば、エタノール中
での水素ガスおよびパラジウム担持木炭）で処理すると、保護基がベンジルであ
る場合、一般式（２４）の化合物が得られる。その後、式（１４）の化合物は、
式（２４）の化合物を酸性条件で処理することにより得ることができる。
【０１２８】 当分野の技術者には明らかなことであるが、式（１４）の化合物を式Ｉの化合
物に転化する場合、保護基の使用を必要としてもよい。そのような式Ｉの化合物
の例を、いくつかスキーム３に例示する。式（１５）の化合物を式Ｉの化合物に
転化する場合、標準的条件下（例えば、エタノール中のホウ水素化ナトリウム）
でケトン部分を還元してもよい。例えば、本書類中の他の箇所に記載した化学を
用いて、さらに誘導体化することにより、Ｙ’がアルキル、アシルまたはカルボ
ニルアミノであってもよい式Ｉの化合物を得ることができる。保護基が用いられ
ている例の場合、式Ｉの化合物を得るためには適切な脱保護が必要である。
【０１２９】 あるいは、式（１５）の化合物を処理して、Ｒ1がアミドまたはスルホンアミ
ドで置換されている式Ｉの化合物を得ることができる。式（１５）の化合物を還
元的アミノ化条件下｛例えば、適切な溶媒（ジクロロエタン）中の１当量のトリ
アセトキシホウ水素化ナトリウム｝でベンジルアミンと処理した後、標準的条件
下（例えば、パラジウム担持木炭、水素ガス、エタノール）での水素化分解を行
うと、式（２５）の化合物が得られる。式Ｉの化合物は、従来法を用いて合成す
ることができる。例えば、式（２５）の化合物を、塩基（例えばトリエチルアミ
ン）存在下、約室温、塩素化溶媒中で、スルホニルクロリドおよび酸塩化物と反
応させることができる。適切な反応条件を用いて脱保護すると、Ｙがスルホンア
ミドまたはアミド基である式Ｉの化合物が得られる。
【０１３０】 スキーム４において、式（２６）の化合物は、標準的方法を用いて合成するこ
とができる。例えば、式（６）または（８）の化合物をウィッティッヒ反応を用
いて均一化し、さらに上記のような処理を行うと、式Ｉの化合物を得ることがで
きる。式（２６）またはスキーム２からの式（１６）の化合物はまた、標準的条
件下（例えば、エーテル溶媒中での四酸化オスミウム触媒およびＮ−メチルモル
ホリン）でジヒドロキシル化することができ、これを適切に脱保護すると、Ｒ1
が−（ＯＨ）（ＣＨ2ＯＨ）で置換されている式Ｉの化合物が得られる。
【０１３１】 スキーム５において、式（２９）の化合物は、先にスキーム３で記載したよう
に化合物（６）または（８）を反応させることにより得ることができる。また、
式（２９）および（２５）の化合物を、トリエチルアミン存在下、約室温、塩素
化溶媒中で、アルキル化剤（例えばヨウ化アルキル）と処理することにより誘導
体化すると、化合物（３０）が得られる。これのスルホニル化またはアミド結合
形成および脱保護を行うと、Ｙが−Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2Ｒ4である式Ｉの化合物、ま
たはＲ5が水素ではない相当するアミドが得られる。
【０１３２】 スキーム６において、式（６）、（８）または（９）、（１４）または（１５
）の化合物を、エーテル溶媒中、−７８℃〜０℃の温度で、適切な有機金属試薬
（グリニャール試薬など）と処理した後、脱保護すると、Ｒ1が（Ｒ2）ＯＲ2で
置換されている式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１３３】 スキーム７において、式（３１）の化合物は、当分野の技術者に公知の条件下
で生成することができる。化合物（６）または（８）を、適切な溶媒（例えばジ
クロロエタン）中でアミン（ピペリジンなど）および還元剤（トリアセトキシホ
ウ水素化ナトリウムなど）と処理した後、脱保護すると、Ｒ1が窒素含有ヘテロ
環で置換されている式Ｉの化合物が得られる。
【０１３４】 スキーム８において、一般式（３３）の化合物は、従来法を用いて得ることが
できる。例えば、適切な溶媒（テトラヒドロフランなど）中、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ
’−テトラメチルエチレンジアミンの存在下で、式（２）の化合物をｎ−ブチル
リチウムと反応させた後、ケトン（３２）（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている
）を加えて反応を止め、水性酸で加水分解すると、式（３３）の化合物を得るこ
とができる。その後、スキーム１〜７およびスキーム８で概説したような官能基
処理(functional group manipulation)により、式Ｉの化合物を合成することが
できる。
【０１３５】 スキーム９において、式（１５）、（６）または（８）の化合物を、標準的ウ
ィッティッヒまたはワードワース−エモンス（Ｗａｄｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ
）化学を用いた後、適切な脱保護を行うことによりさらに誘導体化すると、式（
３４）の化合物を得ることができる。式（３４）の化合物を上記の標準的水素化
を用いて還元すると、ＹがＯＨ、Ｏ−アルキルまたはアミノアルキルである化合
物を得ることができる。標準的ワードワース−エモンス（Ｗａｄｗｏｒｔｈ−Ｅ
ｍｍｏｎｓ）化学により、式（３５）の化合物を得ることもできる。適切な条件
下で還元すると式（３６）の化合物が得られ、これを本書類中で先に記載した標
準的化学を用いてさらに誘導体化すると、ＮＹ’Ｙ”がアミド、スルホンアミド
またはアミノアルキルである化合物を得ることができる。
【０１３６】 スキーム１０において、式（１０）の化合物は、標準的アルキル化法を用いて
、式（３７）の化合物に転化することができる。例えば、化合物（１０）を、適
切な溶媒（テトラヒドロフランなど）中、−７８℃〜０℃の温度で、適切な塩基
（リチウムジイソプロピルアミドなど）と処理した後、適切なアルキル化剤を加
えることができる。そのようなアルキル化剤は当分野の技術者に公知のものであ
り、クロロ、ブロモもしくはヨードアルキル化合物；エポキシド；アルデヒド；
アジリジン類；α，β−不飽和エステル、ケトンもしくはアミド；塩化アシル；
酸素の求電子源(electrophilic sources)｛Ｍｏ（ＣＯ）5・ピリジンなど（Ｃｒ
ｉｍｍｏｎｓ，Ｍ．Ｔ． ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１１４：５４４５）｝；または窒素の求電子源｛２，４，６−トリイソプ
ロピルベンゼンスルホニルアジドなど（Ｅｖａｎｓ，Ｐ．Ａ． ｅｔ ａｌ．，
１９９２，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３３：６９５９）｝などであっ
てもよい。そのようなアルキル化剤は市販されており、または当分野の技術者に
公知の標準的方法により調製することができる。
【０１３７】 式（３７）の化合物は、上記方法と同様の方法を用いて、さらに処理すること
ができる。例えば、式（３７）の化合物を速度論的脱プロトン化条件下（例えば
、Ｋｏｐｋａ，ＩおよびＲａｔｈｋｅ，Ｍ．Ｗ．，１９８１，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．４６：３７７１参照）でアルキル化した後、先に記載したとおりにアルキ
ル化すると、式（３８）の化合物が得られる。あるいは、式（３７）の化合物を
熱力学的脱プロトン化条件下（ＫｏｐｋａおよびＲａｔｈｋｅ，１９８１，上記
）でアルキル化した後、先に記載したとおりにアルキル化すると、式（４５）の
化合物が得られる。当分野の技術者に周知のアルキル化または官能基処理をさら
に行った後、本書類中の他の箇所に記載したように、標準的条件下（例えば、約
０℃〜５０℃での水性塩酸）でカルボニル保護基を除去すると、式（４０）、（
４６）および（４９）の化合物が得られる。
【０１３８】 式（３７）の化合物は、例えばエチレンジチオケタールのような適切な保護基
で保護してもよく、該ケタール保護基を標準的反応条件下（例えば、約０℃〜５
０℃での水性塩酸）で除去した後、上記方法を用いてシクロアルキル環をさらに
官能化すると、式（４４）の化合物を得ることができる。
【０１３９】 スキーム１１において、式（５０）の化合物は、周知の方法（例えば、Ａｄａ
ｍ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３０：
６４９７参照）を用いて、式（１０）の化合物から生成することができる（Ｔｓ
＝トシル）。標準的官能基処理を行うと、式（５５）および（５７）の化合物が
得られる。アミンによりオキシラン環を開裂させると、式（５１）の化合物が得
られる。あるいは、酸加水分解により式（５２）の化合物が得られる。相当する
アルコールをｐ−トルエンスルホニルのような脱離基に転化させると、公知の標
準的条件下で、ある範囲の求核試薬との求核置換が起こる。そのような求核試薬
は、アミン、チオレート、アルコキシドおよび炭素系求核試薬（シアン化物など
）を含むことができ、これらは市販されているか、または当分野の技術者に公知
の標準的方法により調製される。
【０１４０】 Ｒ1上の置換基が先に定義したとおりであるような化合物（４０）、（４４）
および（４９）は、上記方法または当分野で周知の他の方法を用いて調製するこ
とができる。
【０１４１】 スキーム１０および１１において、式（３７）、（３８）、（４０）、（４２
）、（４３）、（４４）、（４５）、（４６）、（４７）、（４９）、（５１）
、（５４）、（５５）および（５７）のケトンを、上記スキーム１〜９に記載し
たようにさらに処理すると、スキーム２および３に記載したような式Ｉの化合物
に転化することができる。
【０１４２】 スキーム１２において、式Ｉの化合物はまた、上記方法を用いて調製すること
ができる。式（５８）の化合物は、上記スキーム１〜１１に記載した化学を用い
て、式Ｉの化合物に転化することができる。
【０１４３】 上記方法において、中間体化合物の官能基は、場合によっては保護基で保護す
る必要があることを、当分野の技術者なら十分に理解するであろう。保護基の使
用は当分野で公知のことであり、とりわけ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ，Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ，
（主筆），１９７３，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；ならびにＰｒｏｔｅｃｔｉｎ
ｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｔ．
Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｚ，１９９１，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎ
ｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに詳細に記載されている。
【０１４４】 性質が塩基性である式Ｉの化合物は、さまざまな無機および有機酸と多種多様
な塩を形成することができる。そのような塩は、動物に投与するために医薬的に
許容しうるものでなければならない。しかし、実際は、最初に式Ｉの化合物を反
応混合物から医薬的に許容できない塩として単離した後、これをアルカリ試薬で
処理することにより遊離塩基化合物に単純に再転化し、続いてこの遊離塩基を医
薬的に許容しうる酸付加塩に転化することが、しばしば望ましい。本発明による
活性塩基化合物の酸付加塩は、該塩基化合物を、水性溶媒または適切な有機溶媒
（メタノールもしくはエタノールなど）中で、実質的に当量の選択した鉱酸また
は有機酸と処理することにより、簡単に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると
、所望の固体塩が簡単に得られる。
【０１４５】 性質が酸性である式Ｉの化合物は、さまざまな医薬的に許容しうるカチオンと
塩基塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属およびアル
カリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩である。これらの塩は、従来
技術により調製することができる。本発明の医薬的に許容しうる塩基塩を調製す
るための試薬として用いられる化学塩基(chemical bases)は、式Ｉの酸性化合物
と非毒性塩基塩を形成するようなものである。そのような非毒性塩基塩には、ナ
トリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの医薬的に許容しうる
カチオンから誘導されるものを含まれる。これらの塩は、相当する酸性化合物を
、所望の医薬的に許容しうるカチオンを含有する水溶液で処理した後、得られた
溶液を、好ましくは減圧下で、蒸発乾固させることにより、簡単に調製すること
ができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属
アルコキシドを一緒に混合した後、得られた溶液を上記のように蒸発乾固させる
ことにより調製することもできる。どちらの場合も、反応を確実に完了させ、所
望の最終生成物の収量を最大にするために、化学量論的量の試薬を用いることが
好ましい。
【０１４６】 式Ｉの化合物および医薬的に許容しうるその塩（以後“本発明に用いられる活
性化合物”）は、ヒトにおける色素沈着疾患｛日光ほくろおよび単純なほくろ（
老年性／肝斑など）、黒皮症／褐色斑および炎症後色素過剰など｝の治療に有用
である。そのような化合物は、メラニン産生が構成的なものであるか、またはＵ
Ｖ照射（太陽への暴露など）に対する反応によるものであるかにかかわらず、そ
の産生を阻害することにより、皮膚のメラニンレベルを軽減する。したがって、
本発明に用いられる活性化合物を使用して、非病理学的状態における皮膚のメラ
ニン含量を軽減し、使用者が所望するような明るい皮膚の色調を誘導するか、ま
たはＵＶ照射に暴露された皮膚のメラニン蓄積を妨げることができる。皮膚の色
調を明るくし、再度の色素沈着を妨げるために、皮膚ピーリング(peeling)剤（
グリコール酸またはトリクロロ酢酸顔面ピーリング剤など）と組み合わせて用い
てもよい。活性化合物の適切な投与方式(dose regimen)、各投与の量、および具
体的な投与間隔は、用いる各活性化合物、治療を受けている患者の状態、ならび
に治療を施している疾患または状態の性質および重症度に依存する。好ましくは
、活性化合物の投与は、治療している疾患または状態が所望のように治療される
かまたは改善するような、量および間隔で行う。
【０１４７】 本発明に用いられる活性化合物はまた、日焼け止め（ＵＶＡまたはＵＶＢ遮断
薬）と組み合わせて用いると、再度の色素沈着を妨げ、太陽もしくはＵＶによる
皮膚の黒ずみを防ぎ、または該活性化合物の皮膚メラニン軽減能力およびその皮
膚漂白作用を高めることができる。本発明に用いられる活性化合物はまた、レチ
ノイン酸もしくはその誘導体、あるいは、任意の化合物であって、レチノイン酸
受容体と相互作用して、皮膚メラニンおよび皮膚漂白作用を軽減する本発明の能
力を促進するもしくは高めるか、または皮膚メラニンの蓄積を妨げる本発明の能
力を高める化合物を、組み合わせて用いることができる。本発明に用いられる活
性化合物はまた、４−ヒドロキシアニソールと組み合わせて用いてもよい。
【０１４８】 本発明に用いられる活性化合物はまた、アスコルビン酸、その誘導体およびア
スコルビン酸系生成物（アスコルビン酸マグネシウムなど）、または、抗酸化機
序を有する他の生成物（レスベラトロール(resveratrol)など）であって、該活
性化合物の皮膚メラニン軽減能力およびその皮膚漂白作用を促進するもしくは高
める生成物と、組み合わせて用いてもよい。
【０１４９】 本発明は、皮膚色素沈着を美白または軽減する方法であって、式Ｉの化合物ま
たは医薬的に許容しうるその塩、および１または複数種の他の上記活性成分を、
同じ医薬組成物の一部として一緒に投与する方法、ならびに、多剤併用療法の効
果を得ることを意図した適切な投与方式の一部としてこれらを別個に投与する方
法の両方に関する。各活性物質の適切な投与方式、各投与の量、および具体的な
投与間隔は、用いる活性物質の具体的な組合せ、治療を受けている患者の状態、
ならびに治療を施している疾患または状態の性質および重症度に依存する。その
ような添加する活性成分は、通常、それが単独局所治療薬として効果を示す量未
満またはこれと同量を投与する。ヒトへの投与についてＦＤＡの認可を受けたそ
のような活性物質の、ＦＤＡが認可した投与量は、公的に入手可能である。
【０１５０】 一般に、本発明の活性化合物は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物と、医薬
的に許容しうる賦形剤または希釈剤とを共に含む医薬組成物の形状で投与される
。そのような組成物は、通常、固体もしくは液体の賦形剤または希釈剤を局所投
与に適切なものとして使用する従来法で、溶液、ゲル、クリーム、ゼリー、ペー
スト、ローション、軟膏、膏薬、エアゾールなどの形状で製剤される。
【０１５１】 本発明の活性化合物の適用に用いられる賦形剤の例は、水溶液もしくは水−ア
ルコール溶液、水中油型もしくは油中水型乳剤、乳化ゲル、または二相系などで
ある。好ましくは、本発明による組成物は、ローション、クリーム、ミルク、ゲ
ル、マスク、ミクロスフェアもしくはナノスフェア、または小胞分散系(vesicul
ar dispersions)の形状である。小胞分散系の場合、小胞を形成する脂質は、イ
オン型もしくは非イオン型、またはその混合物であってよい。
【０１５２】 本明細書で使用する“皮膚を美白するまたは色素沈着を軽減する量の式Ｉの化
合物”などは、ヒトにおいてあらゆる標準的アッセイによる測定を行った場合、
検出可能な程度に皮膚を美白または色素沈着を軽減することができる、化合物の
量または濃度を意味する。代表的には、活性化合物は、医薬組成物として、皮膚
色素沈着に所望の結果をもたらす標準的治療コースのために投与する。
【０１５３】 本明細書で使用する“チロシナーゼの阻害に有効な量の式Ｉの化合物”などは
、ヒトにおいてあらゆる標準的アッセイによる測定を行った場合、検出可能な程
度にチロシナーゼの活性を阻害することができる化合物の量または濃度を意味す
る。
【０１５４】 本明細書で使用する“炎症性疾患（乾せん、皮膚炎もしくは挫瘡など）の治療
またはふけ症の治療をすることができる量の式Ｉの化合物”などは、ヒトにおい
てあらゆる標準的アッセイによる測定を行った場合、そのような疾患または状態
に関連づけられるまたは起因するあらゆる症状または状態を、検出可能な程度に
改善、軽減、除去、緩慢化し、またはその進行を妨げることができる、化合物の
量または濃度を意味する。
【０１５５】 本発明による脱色組成物において、本発明の活性化合物の濃度は、該組成物の
総重量に対して一般に０．０１〜１０％、好ましくは０．１〜１０％である。 本発明の組成物はまた、所望により湿潤剤、界面活性剤、角質溶解薬、抗炎症
薬、錯化剤、酸化防止剤、防腐剤、芳香剤または日焼け止め物質を含有していて
もよい。
【０１５６】 式Ｉの化合物のチロシナーゼ阻害能力は、以下の方法のいずれかを用いて測定
することができる。 １．細胞溶解産物を用いたチロシナーゼ（ＤＯＰＡオキシダーゼ）アッセイ： ヒト黒色腫細胞系であるＳＫＭＥＬ１８８（Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ−
Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇより認可されている）を用いて、細胞溶解産物アッセイおよ
びスクリーニングを行う。アッセイでは、化合物とＬ−ジヒドロキシフェニルア
ラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）（１００μｇ／ｍｌ）を、ヒトチロシナーゼを含有する
細胞溶解産物と８時間インキュベートした後、プレートを４０５ｎｍで測定する
。ＤＯＰＡオキシダーゼアッセイでの化合物の能力は、3Ｈ−チロシンを基質と
して用いるチロシンヒドロキシラーゼアッセイでの場合と、非常に相関性が高い
。このアッセイで試験を行った式Ｉの化合物の大部分は、１０μＭ未満のＩＣ50 を示した。例えば、実施例２３の化合物、すなわち（±）−３−（２，４−ジヒ
ドロキシフェニル）シクロペンタノンオキシムの場合、このアッセイによるＩＣ 50 は約２μｍであった。 ２．ヒト一次メラニン細胞のメラニンアッセイ： 化合物とヒト一次メラニン細胞を、α−メラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳ
Ｈ）の存在下で２〜３日間インキュベートする。その後、細胞を水酸化ナトリウ
ムおよび硫酸ドデシルナトリウム（ＳＤＳ）で溶解し、メラニンシグナルを４０
５ｎｍで測定する。あるいは、14Ｃ−ＤＯＰＡとチロシナーゼ阻害剤を組み合わ
せて細胞に加え、酸溶解性14Ｃ−メラニンをシンチレーション計数管により定量
する。ＩＣ50は、α−ＭＳＨにより刺激された新しいメラニン合成における化合
物の抑制能力を反映する。 ３．チロシンキナーゼアッセイ（ＴＫ）： ＴＫアッセイは、精製したチロシンキナーゼドメイン（ｃ−ｍｅｔ、ｅｒｂ−
Ｂ２またはＩＧＦ−ｒ）を用いて行うことができる。該アッセイには、リン酸化
チロシン残基に対する特異的抗体を用いる。抗体と結合する西洋ワサビペルオキ
シダーゼにより、比色シグナルが生じる。 ４．ヒト皮膚等価物モデル： ヒトのメラニン細胞とケラチノサイトの混合物を、気相液相界面で増殖させる
。この組織培養は、組織学的および顕微鏡的にヒト皮膚表皮に類似する三次元構
造を形成する。被験化合物を細胞の最上部に加え、模擬的に局所薬物塗布を行う
。化合物（１０μＭ）と３日間インキュベートした後、細胞を十分に洗浄し、Ｄ
ＯＰＡオキシダーゼアッセイ用に溶解する。 ５．ＩＬ−１アッセイ（インターロイキン−１アッセイ）： ＩＬ−１α ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｒ＆Ｄシステム）を用いて、ヒト皮膚等価
物モデルにおいて化合物がＩＬ−１分泌に与える影響を評価することができる。
ＩＬ−１αは前炎症性サイトカインで、ＵＶによる皮膚炎症に役割を果たす。 ６．Ｉｎ ｖｉｖｏ試験： この試験には、皮膚の色が均一である黒色または褐色モルモットを用いること
ができる。式Ｉの被験化合物の溶液｛エタノール：プロピレングリコール（７０
：３０）中に５％｝および賦形剤対照を、該動物に１日２回、週５日、４〜８週
間適用する。このアッセイを用いると、処置した皮膚の光反射率から処置してい
ない皮膚の光反射率を引くことにより、脱色を測定することができる。
【０１５７】 本発明を、以下の実施例により例示する。しかし、本発明がこれら実施例の具
体的詳細に限定されないことは、理解されるであろう。融点は補正していない。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、1Ｈ ＮＭＲ）はｄ6−ＤＭＳＯ
、ＣＤＣｌ3またはｄ4−ＭｅＯＨ中の溶液について測定し、ピーク位置はテトラ
メチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側に百万部あたりの部数（ｐｐｍ）で表す。
ピーク形状は以下のように示す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四
重線；ｍ、多重線；ｂ、幅が広い。
【０１５８】 以下の実施例は例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。実施例 中間体１ １−ブロモ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン 乾燥機で乾燥した２５０ｍｌ丸底フラスコにマグネティックスターラーを入れ
、アルゴン雰囲気下で、これに４−ブロモレゾルシノール（９．４５ｇ、５０ｍ
ｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）を入れた。撹拌懸濁液を０℃に冷却し、
ジイソプロピルアミン（１９．１ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて１
回で加えた。該赤色溶液をさらに１０分間撹拌し続けた後、内部温度を確実に１
０℃以下にしながら、メチルクロロメチルエーテル（１０．７ｍｌ、１２０ｍｍ
ｏｌ）をシリンジを用いて滴下して加えた。その後、得られた黄色溶液を、一晩
にわたり放置して室温まで温めた。水酸化アンモニウム溶液（５０ｍｌ、５０％
）を反応容器に注ぎ入れ、１時間撹拌し続けた。該混合物を分液漏斗に注ぎ入れ
、相を分離した。その後、水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機物
を合わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧濃縮すると、橙色オイルが得られた。フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：１ｖ／ｖ）により精
製すると、標題生成物（１０．７ｇ、７７％）が淡黄色オイルとして得られた。
【０１５９】
【化３４】 中間体２ ８−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサスピロ ［４．５］デカン−８−オール マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で、１
−ブロモ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン（２．００ｇ、７．２ｍ
ｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）を入れた。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチ
ルエチレンジアミン（２．３ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて１回
で加え、撹拌溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（９．５ｍｌ、１
５．２ｍｍｏｌ、ヘキサン中に１．６Ｍ）を、シリンジを用いて滴下して加えた
。得られた黄色溶液を−７８℃で１時間撹拌し、１，４−シクロヘキサンジオン
モノエチレンケタール（１３．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中
の溶液としてシリンジを用いて徐々に加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間
撹拌した後、一晩にわたり放置して室温まで温めた。塩酸（２０ｍｌ、２Ｍ）を
加え、反応混合物を１５分間激しく撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え
、混合物を分液漏斗に注ぎ入れた。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍ
ｌ）で抽出した。有機物を合わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、橙色オイルが得られ、これを
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、
４５：５５ｖ／ｖ）により精製した。標題生成物（１．４２ｇ、５６％）を、無
色オイルとして単離した。
【０１６０】
【化３５】 中間体３ ８−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサスピロ ［４．５］デシ−７−エン ８−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサスピ
ロ［４．５］デカン−８−オール（１．４０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、マグネ
ティックスターラーおよびディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を
備えた５０ｍｌ丸底フラスコに入れた。トルエン（３０ｍｌ）を加えた後、ショ
ウノウスルホン酸（１０ｍｇ）を加えた。その後、撹拌溶液を還流下で１時間加
熱し、冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。混合物を分
液漏斗に注ぎ入れ、相を分離した。水相を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出し
、有機物を合わせたものをブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮すると、橙色オイルが得られ、これをフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、４５：
５５ｖ／ｖ）により精製すると、標題生成物（０．９４ｇ）が無色オイルとして
得られた。
【０１６１】
【化３６】 中間体４ ８−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサスピロ ［４．５］デカン ８−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサスピ
ロ［４．５］デシ−７−エン（０．９５０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびパラジ
ウム（２００ｍｇ、炭素上に１０％）を、水素雰囲気下で１５時間撹拌した。そ
の後、混合物を、酢酸エチルで洗浄しながらセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）栓を通し
て濾過した。続いて、濾液を蒸発乾固すると、目的生成物（０．９５５ｇ、１０
０％）が無色オイルとして得られた。
【０１６２】
【化３７】 中間体５ ４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノン マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、８−［２，４−ビス（メ
トキシメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（３．
２０ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）を入れた。室温で撹
拌溶液に水性塩酸（５０ｍｌ、１．００Ｍ）を２０分かけて加え、反応混合物を
１．５時間撹拌した。反応混合物が中和するまで固体状重炭酸ナトリウムを加え
、溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に分配
し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブ
ライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／
石油エーテル、１：４ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物（２．２０ｇ、６
０％）が白色粉末として得られた。
【０１６３】
【化３８】 中間体６ ３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−２−シクロヘキセン−１ −オン 水性炭酸ナトリウム（６Ｍ溶液を２ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）中の２
，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニルボロン酸（１２０ｍｇ）を、ジメトキ
シエタン（３ｍｌ）中のパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（５
７ｍｇ）および３−ブロモ−２−シクロヘキセン−１−オン（８７ｍｇ）の溶液
に加え、混合物を還流下で加熱した。６時間後、混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸
エチル（１００ｍｌ）に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で蒸発させると、オイルが得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：３ｖ／ｖ）により精製すると、標
題化合物がオイル（１２０ｍｇ、８３％）として得られた。
【０１６４】
【化３９】 中間体７ （±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノン エタノール中の３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−２−シ
クロヘキセン−１−オン（３００ｍｇ）およびパラジウム触媒（５０ｍｇ、炭素
上に１０％パラジウム）の懸濁液を、水素１気圧下、室温で撹拌した。１６時間
後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。生成物をジ
クロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。セライトおよびクロロクロム酸ピリジニ
ウム（４３０ｍｇ）を加え、混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物をシリ
カ製パッドを通して濾過し、石油エーテル／酢酸エチル（１０：３、ｖ／ｖ）で
溶出した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／
酢酸エチル、４：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物がオイル（２００ｍ
ｇ、７０％）として得られた。
【０１６５】
【化４０】 中間体８ ３−（２，４−ジメトキシメトキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン オキシム ３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−２−シクロヘキセン−
１−オン（２００ｍｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（７２ｍｇ）およびトリエチ
ルアミン（０．１４ｍｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）で加熱還流した。３時間
後、冷却した反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で蒸発させると、標題化合物がオイル（２０６ｍｇ、９９％
）として得られた。
【０１６６】
【化４１】 中間体９ （±）−１−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキ シル｝ピペラジン （±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノ
ン（８０ｍｇ）およびピペラジン（２４ｍｇ）をジクロロエタン（５ｍｌ）に溶
解し、アルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化テ
トラメチルアンモニウム（７９ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下で撹拌を続けた
。１６時間後、ピペラジン（２４ｍｇ）およびトリアセトキシホウ水素化テトラ
メチルアンモニウム（７９ｍｇ）をさらに加え、撹拌を続けた。さらに６時間後
、溶液が得られるまで氷酢酸を滴下して加え、室温で撹拌を続けた。さらに１６
時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ、飽和溶液）と酢酸エチル
に分配した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせ
たものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール、９：１
ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が、灰色がかった白色の固体（５２ｍｇ
、５３％）のジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０１６７】
【化４２】 中間体１０ （±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシルア ミン 塩化ニッケル六水和物（７７ｍｇ）およびホウ水素化ナトリウム（２４ｍｇ）
を、メタノール（２ｍｌ）中の（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ
）フェニル］シクロヘキサノンオキシム（５０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。０．
５時間後、泡立ちが消えるまで水を加え、反応混合物を濾過し、残渣をメタノー
ルで十分に洗浄した。濾液と洗浄液を合わせたものを減圧下で蒸発させ、粗製残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノ
ール、９：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が、無色オイル（３１ｍｇ
、６５％）のジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０１６８】
【化４３】 中間体１１ （±）−Ｎ−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキ シル｝メタンスルホンアミド トリエチルアミン（０．０１４ｍｌ）および塩化メタンスルホニル（８μｌ）
を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメト
キシ）フェニル］シクロヘキシルアミン（２７ｍｇ）溶液に加え、混合物をアル
ゴン雰囲気下、室温で撹拌した。１時間後、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と
炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ、飽和水溶液）に分配した。水層を酢酸エチル（
２×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で蒸発させると、標題化合物が、オイルのジアステレオ異性体混合物
として得られた。
【０１６９】
【化４４】 中間体１２ （±）−２，４−ビス（メトキシメトキシ）−１−（３−メチレンシクロヘキシ ル）ベンゼン カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ）を、０℃で、テトラヒドロフラン
（４ｍｌ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム懸濁液に加えた。０．５時
間後、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の（±）−３−［２，４−ビス（メトキ
シメトキシ）フェニル］シクロヘキサノン（１００ｍｇ）溶液を加え、混合物を
室温まで放置して温めた。１６時間後、反応混合物を塩化アンモニウム（飽和水
溶液を３０ｍｌ）と酢酸エチルに分配した。水層をさらに酢酸エチル（２×３０
ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものをブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、４：１ｖ／ｖ）により精製
すると、標題化合物が淡黄色オイル（８０ｍｇ、８１％）として得られた。
【０１７０】
【化４５】 中間体１３ （±）−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシル ｝メタノール ９−ボラビシクロノナン（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ溶液を２．７ｍｌ
）を、アルゴン雰囲気下、０℃で、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の（±）−
２，４−ビス（メトキシメトキシ）−１−（３−メチレンシクロヘキシル）ベン
ゼン（８０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。０℃で１時間後、反応混合物を室温まで
放置して温め、撹拌を続けた。２時間後、反応混合物を０℃に冷却し、水（０．
１ｍｌ）を加えた。泡立ちが治まった後、過酸化水素（１ｍｌ、３０％ｗ／ｖ溶
液）および水酸化ナトリウム（１ｍｌ、２Ｍ溶液）を加え、混合物を室温に放置
して温めた。さらに１６時間後、反応混合物を０℃に冷却した。ヨウ素デンプン
紙により酸化剤が検出されなくなるまで飽和水性メタ重亜硫酸ナトリウムを加え
、反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせた
ものを水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ
た。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／
石油、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が淡褐色オイル（４６ｍｇ
、５４％）として得られた。
【０１７１】
【化４６】 中間体１４ （±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノン オキシム 塩酸ヒドロキシルアミン（７１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ）お
よび（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサ
ノン（２００ｍｇ）を、エタノール（８ｍｌ）中で加熱還流した。０．７５時間
後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１
００ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機抽
出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：
１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が淡黄色オイル（１９７ｍｇ、９４％
）として得られた。
【０１７２】
【化４７】 中間体１５ （±）−Ｎ−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキ シル｝ヒドロキシルアミン ボラン（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液を０．４１２ｍｌ）を、アルゴン雰
囲気下、０℃で、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の（±）−３−［２，４−ビ
ス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノンオキシム（８５ｍｇ）の撹
拌溶液に加えた。２時間後、酢酸（１ｍｌ）を加え、混合物を室温まで放置して
温めた。１６時間後、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液を２０ｍｌ）を加え、混
合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール、９：１ｖ／ｖ）によ
り精製すると、２種の化合物が透明なガムとして得られ、これは標題化合物のジ
アステレオ異性体と同定された；ｔｒａｎｓ−異性体（１２ｍｇ、１４％）
【０１７３】
【化４８】 ；ｃｉｓ−異性体（０．０１７ｇ、２０％）
【０１７４】
【化４９】 中間体１６ ４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニ ル）シクロヘキサノン ４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（４００ｍｇ）を、
撹拌しながらジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解した。塩化ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル（７０４ｍｇ）、イミダゾール（６６０ｍｇ）および４−ジメ
チルアミノピリジン（３ｍｇ）を順次加えた。４時間後、溶媒を減圧除去し、残
渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）に分配した。水相を酢酸エチル（２
×１０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせたものをブライン（１０ｍｌ）で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると、褐色オイルが得られた。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１
：９ｖ／ｖで溶離）により精製すると、標題化合物が白色薄片（７５０ｍｇ、８
９％）として得られた。
【０１７５】
【化５０】 中間体１７ ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝− ４−（４−メチレンシクロヘキシル）フェノキシ］ジメチルシラン ０℃の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３
２９ｍｇ）の撹拌懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０３ｍｇ）を１
回で加えた。３０分撹拌後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−（２，４−ビス｛［ｔｅ
ｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン（２０
０ｍｇ）溶液を加えた。反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×
２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2、ジエチルエーテル：石油エーテル、１：４ｖ／ｖで溶離）
により精製すると、標題化合物が無色オイル（１３５ｍｇ、６８％）として得ら
れた。
【０１７６】
【化５１】 中間体１８ ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル） シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メタノール ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝
−４−（４−メチレンシクロヘキシル）フェノキシ］ジメチルシラン（１３５ｍ
ｇ）を、撹拌しながら無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。９
−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（３．１３ｍｌ、ＴＨＦ中に０．５Ｍ）を
撹拌溶液に加え、得られた反応混合物を３時間にわたり放置して室温まで温めた
後、３日間撹拌した。０℃に冷却後、過酸化水素（１ｍｌ、３０％水溶液）およ
び水酸化ナトリウム（１ｍｌ、２Ｍ水溶液）を加えた。反応混合物を、撹拌しな
がら１時間にわたり放置して室温まで温め、０℃に冷却し、飽和メタ重硫酸ナト
リウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×２０
ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：ジエチルエーテル、３：１７ｖ／ｖで溶離）に
より精製すると、目的生成物が黄色オイル（７３ｍｇ、５２％）として得られた
。
【０１７７】
【化５２】 中間体１９ ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シ リル］オキシ｝フェニル）−１−メチルシクロヘキサノール ４−（２，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ））フェニルシ
クロヘキサノン（５０ｍｇ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し
た。塩化メチルマグネシウム（５９ｍｌ、ＴＨＦ中に２２％ｗ／ｖ）を滴下して
加え、反応混合物を、撹拌しながら２日間にわたり放置して室温まで温めた。反
応混合物を水性ＨＣｌ（１０ｍｌ、０．５Ｍ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）に分配
した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせたものを飽
和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去するとオイルが得られ、これ
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル：石油エーテル
、１：４ｖ／ｖで溶離）により精製すると、標題化合物が白色固体のジアステレ
オ異性体混合物（２９ｍｇ、５６％）として得られた。
【０１７８】
【化５３】 中間体２０ ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シ リル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン ４−［２，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］シ
クロヘキサノンオキシム（１２０ｍｇ）を、撹拌しながら無水メタノール（１０
ｍｌ）に溶解した。該溶液を−４０℃に冷却し、塩化ニッケル六水和物（１３３
ｍｇ）を加えた。１０分間撹拌し続けた後、ホウ水素化ナトリウム（４２ｍｇ）
を１回で加えた。反応混合物を−４０℃で２０分間撹拌し、水（０．５ｍｌ）を
加えた。反応混合物を、撹拌しながら室温まで放置して温めた。シリカゲルを加
え、溶媒を減圧除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ、４４：５０：６ｖ／ｖで溶離）により精製す
ると、目的生成物が淡褐色オイル（８３ｍｇ、７１％）のジアステレオ異性体混
合物として得られた。
【０１７９】
【化５４】 中間体２１ ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチ ル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アセトアミド ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）
シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン（２７ｍｇ）を、ピリジン（
０．５ｍｌ）に溶解した。塩化アセチル（６μｌ）および４−ジメチルアミノピ
リジン（２ｍｇ）を順次加え、反応混合物を２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去
し、残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（２ｍｌ）に分配した。水相を酢酸エチ
ル（２×５ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせたものをブライン（１０ｍｌ）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、褐色オイルが得られた。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル：石油エーテル、７
：３ｖ／ｖで溶離）により精製すると、標題生成物が白色固体（１５ｍｇ、５０
％）のジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０１８０】
【化５５】 中間体２２ ３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−２−シクロペンテン−１ −オン １，３−ビス（メトキシメトキシ）−４−ブロモベンゼン（１．０ｇ）をＴＨ
Ｆ（２０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。Ｎ，Ｎ，Ｎ
’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを加えた後、ｎ−ＢｕＬｉ（３．４ｍ
ｌ、ヘキサン中の２．２Ｍ溶液）を１０分かけて滴下して加えた。−７８℃で１
時間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−メトキシ−２−シクロペンテン−１
−オン（６０５ｍｇ）溶液を徐々に加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌
した後、０℃に温めた。１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加え、１０分後に混合物を
酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせたものをブライン（３
０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製残渣をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル：石油、１：１ｖ／ｖ
）により精製すると、標題化合物が黄色オイル（１２８ｍｇ、１３％）として得
られた。
【０１８１】
【化５６】 中間体２３ （±）３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロペンタノン ３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−２−シクロペンテン−
１−オン（５０ｍｇ）およびパラジウム（１０ｍｇ、炭素上に１０％）を、水素
雰囲気下で１５時間撹拌した。その後、混合物を、酢酸エチルで洗浄しながらセ
ライト（Ｃｅｌｉｔｅ）栓を通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル：石油、１：１ｖ／ｖ）
により精製すると、標題化合物が無色オイル（８ｍｇ、１６％）として得られた
。
【０１８２】
【化５７】 中間体２４ ３−（ベンジルオキシ）−２−シクロヘキセン−１−オン マグネティックスターラーおよびディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ
）装置を備えた丸底フラスコに、１，３−シクロヘキサンジオン（６０．０ｇ、
５３５ｍｍｏｌ）、トルエン（４５０ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
（１．３５ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（５２．６ｇ、４
８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、還流温度に１２時間加熱した。反応
混合物を室温に冷却した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）で洗
浄した。その後、有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、褐色オイル（９４．９ｇ）が得られ、これ
を１７時間静置して結晶化させた。粗製結晶性物質を、イソプロピルエーテル（
２０ｍｌ）中にスラリー化した。該混合物を濾過し、結晶性物質を、氷で冷却し
たイソプロピルエーテル（３×３０ｍｌ）で洗浄した後、冷却した石油エーテル
（２×２０ｍｌ）で洗浄した。得られた桃色結晶性固体を減圧下で一晩乾燥する
と、目的生成物（７４．４ｇ、７６％）が得られた。
【０１８３】
【化５８】 中間体２５ （±）−３−（ベンジルオキシ）−６−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサス ピロ［４．５］デシ−８−イル）−２−シクロヘキセン−１−オン マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、無水テトラヒドロフラン
（６００ｍｌ）およびジイソプロピルアミン（３８．１ｍｌ、２７２ｍｍｏｌ）
を加えた。撹拌溶液を−７８℃に冷却し、シリンジを用いてｎ−ブチルリチウム
（１１３．４ｍｌ、２７２ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中に２．４Ｍ）を２０ｍｌ
ずつ滴下して加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で３５分間撹拌した後、３−
（ベンジルオキシ）−２−シクロヘキセン−１−オン（５０．０ｇ、２４８ｍｍ
ｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液として加えた。溶液を
１時間撹拌した後、シクロヘキサン−１，４−ジオンモノエチレンケタール（３
８．７ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液
として加えた。該溶液を−７８℃で２時間撹拌した後、これを１時間にわたり放
置して徐々に室温まで温めた。飽和水性塩化アンモニウム（８０ｍｌ）を加えた
後、ジクロロメタン（７００ｍｌ）を加え、混合物を固体がなくなるまで撹拌し
た。層を分離し、水相をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層
を合わせたものをブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。得られた固体をメタノールで粉砕すると、標題化合物（７８
．４ｇ、８８％）が得られた。
【０１８４】
【化５９】 中間体２６ （±）−１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−３−（１，４−ジオキサスピロ ［４．５］デシ−８−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−５ −オン マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、（±）−３−（ベンジル
オキシ）−６−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８
−イル）−２−シクロヘキセン−１−オン（７８．４ｇ、２１９ｍｍｏｌ）およ
びジクロロメタン（６００ｍｌ）を入れた。撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド（４０．９ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を１回で加えた後、固体が残留していない
場合は水性臭化水素酸（３滴、４８％溶液）を加えた。得られた溶液を室温で２
時間撹拌した後、これをメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）およびジ
クロロメタン（２００ｍｌ）を含む分液漏斗に注ぎ入れ、続いて漏斗を激しく振
とうした。層を分離し、有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮すると、固体が得られた。メタノール（
５００ｍｌ）で粉砕すると、目的化合物（８２．８ｇ、８６％）が白色固体とし
て得られた。
【０１８５】
【化６０】 中間体２７ ５−（ベンジルオキシ）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−７− エン−８−イル）フェノール （±）−１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−３−（１，４−ジオキサスピ
ロ［４．５］デシ−８−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−
５−オン（１３．８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１４０ｍｌ）を、丸底フラスコに加えた。撹拌溶液に、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］ウンデシ−７−エン（９．９２ｍｌ、６６．３ｍｍｏｌ
）を１回で加えた。溶液はすぐに暗褐色に変色し、これを、続いて激しく撹拌し
ながら１４０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで放置して冷却し、溶
媒の大部分を減圧除去した。残留オイルを酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１０
０ｍｌ）に分配した後、層を分離し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出
した。有機層を合わせたものを水（３×３０ｍｌ）で逆抽出して、残留するＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドをすべて除去した。有機相をブライン（２０ｍｌ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、褐色油状固体が
得られ、これをシリカゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、
目的生成物（７．１ｇ、６６％）が白色固体として得られた。
【０１８６】
【化６１】 中間体２８ ４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）−１，３−ベンゼン ジオール マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）
−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−７−エン−８−イル）フェノ
ール（６．９０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、エタノール（３００ｍｌ）およびパラ
ジウム（２．００ｇ、活性炭上に１０％担持）を入れた。その後、反応容器を排
気し、水素雰囲気下においた。この工程を１５回繰り返した後、水素雰囲気下で
６４時間激しく撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで洗浄しながらセライト栓
を通して濾過した。濾液を減圧濃縮すると、標題化合物（５．１０ｇ、１００％
）が固体として得られた。
【０１８７】
【化６２】 中間体２９ ｃｉｓ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメ チル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アミン マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、４−（２，４−ビス｛［
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン（
３．２０ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を入れた。無水１，２−ジクロロエタン（８５
ｍｌ）を加え、撹拌溶液に、ベンジルアミン（０．９７ｍｌ、８．８３ｍｍｏｌ
）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の溶液として加えた。４Åモレキュ
ラーシーブ活性粉末（５．８０ｇ）を加え、反応混合物を２．５時間激しく撹拌
した。トリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウム（２．９０ｇ、１１
．０ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応混合物を室温で６４時間撹拌した。水酸化ナ
トリウム水溶液（３０ｍｌ、０．４Ｍ）を加え、０．５時間激しく撹拌し続けた
。その後、反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄しながらセライ
トを通して濾過した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽
出した。有機相を合わせたものをブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：９、１：
４の後３：７ｖ／ｖを用いる勾配溶離）により精製すると、標題生成物（２．６
９ｇ、７０％）が淡黄色オイルとして得られた。
【０１８８】
【化６３】 中間体３０ Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シ リル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシリデン］アミン マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、４−（２，４−ビス｛［
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン（
８１７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）を
加えた後、ベンジルアミン（０．８２ｍｌ、７．５２ｍｍｏｌ）および活性化４
Åモレキュラーシーブ（１０．０ｇ）を加えた。反応混合物を１５時間激しく撹
拌した後、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、反応混合物を、ジクロロメタン
（５０ｍｌ）で洗浄しながらセライトを通して濾過した。濾液を減圧濃縮すると
、目的生成物（１．００ｇ、８６％）が黄色オイルとして得られた。
【０１８９】
【化６４】 中間体３１ ｔｒａｎｓ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アミン マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４
−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル
）シクロヘキシリデン］アミン（４．００ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）および無水テ
トラヒドロフラン（４８０ｍｌ）を加え、続いて無水メタノール（１２０ｍｌ）
を加えた。該溶液にホウ水素化ナトリウム（１．１６ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を
加え、反応混合物を１７時間撹拌した。その後、反応混合物をジエチルエーテル
（６００ｍｌ）で希釈し、水性水酸化ナトリウム（４００ｍｌ、０．４Ｍ）を加
えた。１０分間撹拌した後、層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１００ｍ
ｌ）で抽出した。有機相を合わせたものをブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると、黄色オイルが得られた。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：９、１：
４の後３：７ｖ／ｖを用いる勾配溶離）により精製すると、目的生成物がクリー
ム色の固体（２．０９ｇ、５４％）として得られた。
【０１９０】
【化６５】 中間体３２ ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オ キシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン ｔｒａｎｓ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル
（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アミン（５００ｍｇ
、０．９５ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）を、丸底フラスコに加えた
。撹拌溶液に、パラジウム（活性炭上に１０％ｗ／ｗ、２００ｍｇ、０．１９ｍ
ｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中のスラリーとして加えた。反応容器を排気し
、続いて水素雰囲気下においた（１０サイクル）。反応混合物を水素雰囲気下で
１８時間激しく撹拌した後、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄しながらセライト
栓を通して濾過した。溶媒を減圧除去すると、目的生成物（４０２ｍｇ、９７％
）が無色オイルとして得られた。
【０１９１】
【化６６】 中間体３３ ｃｉｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ ｝フェニル）シクロヘキシルアミン マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、ｃｉｓ−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝
フェニル）シクロヘキシル］アミン（７００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびエ
タノール（３０ｍｌ）を加えた。撹拌溶液に、パラジウム（活性炭上に１０％ｗ
／ｗ、２８３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中のスラリーと
して加えた。反応容器を排気し、続いて水素雰囲気下においた（１０サイクル）
。反応混合物を水素雰囲気下で１８時間激しく撹拌した後、メタノール（１００
ｍｌ）で洗浄しながらセライト栓を通して濾過した。溶媒を減圧除去すると、目
的生成物（５６１ｍｇ、９７％）が無色オイルとして得られた。
【０１９２】
【化６７】 中間体３４ ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］ オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、ｃｉｓ−４−（２，４−
ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキ
シルアミン（４７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（
４ｍｌ）を入れた。撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１０μｌ、０．１
２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）および４−ジ
メチルアミノピリジン（触媒的量）を加えた。該溶液を１７時間撹拌した後、水
性水酸化ナトリウム（５ｍｌ、０．２Ｍ）とジクロロメタン（５ｍｌ）に分配し
た。水相をジクロロメタン（２×５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせたものをブ
ライン（８ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成
物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2
、酢酸エチル／石油エーテル、１：９、１：４の後１：３ｖ／ｖを用いる勾配溶
離）により精製すると、標題化合物（３９ｍｇ、７０％）が得られ、これを静置
して凝固させた。
【０１９３】
【化６８】 中間体３５ ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリ ル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、ｔｒａｎｓ−４−（２，
４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロ
ヘキシルアミン（２４８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタ
ン（２５ｍｌ）を加えた。撹拌溶液にトリエチルアミン（１．９１μｌ、１．３
７ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（５３μｌ、０．６８ｍ
ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン結晶３個を加えた。得られた溶液を
室温で１８時間撹拌した後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）および水（２０ｍｌ
）を含む分液漏斗に注ぎ入れた。層を分離し、水相をジクロロメタン（１×５０
ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせたものをブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、標題化合物が淡黄色オイル
（３２０ｍｇ、１００％）として得られた。
【０１９４】
【化６９】 中間体３６ ４−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シク ロヘキサノン マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、４−（４−ヒドロキシ）
フェニルシクロヘキサノン（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ
から市販されている）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加
えた。撹拌溶液に、イミダゾール（０．９０ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）、塩化ｔ
ｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル（１．１９ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）および４
−ジメチルアミノピリジン（触媒的量）を加えた。反応混合物を室温で１７時間
撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧除去した。残渣を酢酸エチル
（１００ｍｌ）と水（５ｍｌ）に分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３
×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、２：３ｖ／ｖ）により精製すると、
標題化合物（１．３９ｇ、８７％）が淡黄色固体として得られた。
【０１９５】
【化７０】 中間体３７ ４−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１ −［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノール マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、１−ブロモ−２，４−ビ
ス（メトキシメトキシ）ベンゼン（２７７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および無水
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を入れた。撹拌溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ，Ｎ
，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．３２ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ
）を加えた後、ｎ−ブチルリチウム（０．８８ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ、シクロ
ヘキサン中の２．４０Ｍ溶液）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で４
０分間撹拌した後、シリンジを用いて４−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチ
ル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン（３０４ｍｇ、１．００ｍｍ
ｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の溶液として加え、反応混合物を
−７８℃で３０分間撹拌し、続いて３時間にわたり放置して室温まで温めた。水
性塩酸（５ｍｌ、０．１０Ｍ）を加えて反応を止めた後、酢酸エチル（５０ｍｌ
）および水（１０ｍｌ）を含む分液漏斗に注ぎ入れた。層を分離し、水相を酢酸
エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブライン（１０ｍｌ
）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られたオイ
ルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテ
ル、３：７ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が白色固体（１２７ｍｇ、２
５％）のジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０１９６】
【化７１】 中間体３８ ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］ −３−シクロヘキセン−１−イル｝フェノキシ）ジメチルシラン マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、４−（４−｛［ｔｅｒｔ
−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−［２，４−ビス（メト
キシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノール（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ
）、トルエン（１０ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（結晶３個）
を入れた。反応混合物を還流温度で３０分間加熱した後、室温に冷却し、続いて
飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍｌ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル
（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブライン（１０ｍｌ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。標題化合物を、オ
イル（１１８ｍｇ、９８％）のジアステレオ異性体混合物として、さらに精製す
ることなく単離した。
【０１９７】
【化７２】 中間体３９ ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］ シクロヘキシル｝フェノキシ）ジメチルシラン マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（４−
｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−３−シクロヘキセン−
１−イル｝フェノキシ）ジメチルシラン（１１８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およ
びエタノール（１５ｍｌ）を加えた。撹拌溶液に、パラジウム（触媒的量、活性
炭上に１０％担持）を１回で加えた。その後、反応容器を排気し、水素雰囲気下
においた。この工程を１０サイクル繰り返した後、水素雰囲気下に放置した。反
応混合物を１７時間激しく撹拌した後、酢酸エチルで洗浄しながらセライトを通
して濾過した。濾液を減圧濃縮すると、標題化合物が無色オイル（１１８ｍｇ、
１００％）のジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０１９８】
【化７３】 中間体４０ （±）−メチル｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘ キシリデン｝アセテート マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、水素化ナトリウム（０．
２０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散系）を入れ、これを石油エーテ
ル（４×２０ｍｌ）で洗浄した。余剰の石油エーテルを、減圧除去した。無水テ
トラヒドロフラン（１２０ｍｌ）を加え、撹拌溶液を０℃に冷却した。シリンジ
を用いてトリメチルホスホノアセテート（７５６μｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を滴
下して加え、撹拌混合物を１時間にわたり放置して室温まで温めた。混合物を０
℃に冷却した後、４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘ
キサノン（１．００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）
中の溶液として加えた。淡黄色混合物を還流温度に０．７５時間加熱した後、室
温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍ
ｌ）に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。
有機層を合わせたものをブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、減圧濃縮すると、黄色オイルが得られた。フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：２ｖ／ｖ）により
精製すると、標題化合物が黄色オイル（１．１３ｇ、９５％）として得られた。
【０１９９】
【化７４】 中間体４１ ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−メチル｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニ ル］シクロヘキシル｝アセテート マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、（±）−メチル｛４−［
２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシリデン｝アセテート
（１．１３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）を加えた。撹
拌溶液に、パラジウム（触媒的量、活性炭上に１０％）を１回で加えた。反応容
器を排気し、水素雰囲気下においた。この工程を１０サイクル繰り返した後、水
素雰囲気下に放置し、続いて１７時間激しく撹拌した。反応混合物を、エタノー
ルで洗浄しながらセライトを通して濾過し、濾液を蒸発乾固すると、標題化合物
（１．１３ｇ、９９％）が無色オイルのジアステレオ異性体混合物として得られ
た。
【０２００】
【化７５】 中間体４２ （±）−｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシリ デン｝酢酸 マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、トリメチルシリルジエチ
ルホスホノアセテート（１．０８ｍｌ、３．８３ｍｍｏｌ）および無水テトラヒ
ドロフラン（２５ｍｌ）を加えた。撹拌溶液を０℃に冷却し、シリンジを用いて
ｎ−ブチルリチウム（１．８０ｍｌ、３．８３ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中に２
．２Ｍ）を５分間にわたり滴下して加えた。反応混合物を室温に放置して徐々に
温め、１７時間撹拌した。シリンジを用いて、４−［（２，４−ビス（メトキシ
メトキシ）フェニル）］シクロヘキサノン（７５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の溶液として加えた。室温で２時間撹拌した
後、反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、１０％ｗ／ｖ）を含む
分液漏斗に注ぎ入れた。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で１回抽出した後、濃塩
酸（１０ｍｌ）を加えて水層を酸性化し、続いてジエチルエーテル（３×２０ｍ
ｌ）で抽出した。有機層を合わせたものを水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、標題化合物（４２２ｍｇ、５２％）
がオイルとして得られた。
【０２０１】
【化７６】 中間体４３ （±）−｛４−［２，４−ジヒドロキシフェニル］シクロヘキシリデン｝酢酸 マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、（±）−｛４−［２，４
−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシリデン｝酢酸（２５ｍｇ、
７４μｍｏｌ）、酸性ダウエックス樹脂（７５ｍｇ）およびメタノール（１５ｍ
ｌ）を入れた後、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、メタノールで洗浄し
ながらセライト栓を通して濾過した。溶媒を減圧除去すると黄色オイル（１５ｍ
ｇ）が得られ、これを分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル、３：１ｖ／ｖ）
により精製すると、標題化合物（６．５ｍｇ、３５％）がオイルとして得られた
。
【０２０２】
【化７７】 中間体４４ （±）−｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシリ デン｝アセトニトリル マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、水素化ナトリウム（４０
ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散系）を加えた。水素化ナトリウム
を石油エーテル（２×２０ｍｌ）で洗浄した後、余剰の溶媒を減圧除去した。１
，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）を加え、撹拌懸濁液を０℃に冷却した。ジ
エチルシアノメチルホスホネート（１０２μｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、滴下し
て加えた。反応混合物を、２時間にわたり放置して室温まで徐々に温めた。その
後、４−［（２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル）］シクロヘキサノン
（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中
の溶液として加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を、水（
５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（５０ｍｌ）を含む分液漏斗に注ぎ入れた。
層を分離し、水相をジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合
わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧濃縮すると、オイルが得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：２ｖ／ｖ）により精製すると、標
題化合物（１４１ｍｇ、６６％）が淡黄色オイルとして得られた。
【０２０３】
【化７８】 中間体４５ （±）−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセト ニトリル マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、（±）−｛４−［２，４
−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシリデン｝アセトニトリル（
１４１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍｌ）を加えた。反応混
合物を撹拌し、該溶液を還流温度に加熱し、水性塩酸（５ｍｌ、１．０Ｍ）を徐
々に加えた。加熱を１時間続け、反応混合物を室温まで放置して冷却した後、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を加えた。その後、反応混合物を酢酸エ
チル（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（３×１５ｍ
ｌ）で抽出し、有機層を合わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：１ｖ／ｖ）により精製
すると、標題化合物が白色固体（９０ｍｇ、８８％）として得られた。
【０２０４】
【化７９】 中間体４６ （±）−１−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−２，４−ビス（メトキシ メトキシ）ベンゼン 三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３４μｇ）を、アルゴン雰囲気下、室温で、無
水１，２−ジメトキシエタン中の（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキ
シ）フェニル］シクロヘキサノン（４０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。１時間後、
さらに三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１７０μｇ）を加えた。４８時間後、反応
混合物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチ
ル（２×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物
がガム（３１ｍｇ）として得られた。
【０２０５】
【化８０】 中間体４７ （±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサンカ ルボン酸 アセトン（１ｍｌ）中の（±）−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）
フェニル］シクロヘキシル｝メタノール（５０ｍｇ）溶液を、０℃で、２Ｍ硫酸
（０．６４ｍｌ）中の酸化クロム（ＶＩ）（６４ｍｇ）の撹拌溶液に３時間かけ
て加えた。０℃で３時間に続き室温で１６時間の後、反応混合物を水（１０ｍｌ
）と酢酸エチル（２０ｍｌ）に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×
２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものを水（２０ｍｌ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、４：１ｖ／ｖ）により精製する
と、標題化合物が無色オイル（１５ｍｇ、２９％）として得られた。
【０２０６】
【化８１】 中間体４８ （±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサンカ ルボキサミド トリエチルアミン（１６μｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１４μｌ）を、
アルゴン雰囲気下、０℃で、無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の（±）−３
−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸の
撹拌溶液に加えた。３０分後、アンモニア水（０．５ｍｌ、２８％ｗ／ｗ）を加
えた。反応混合物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）に分配した。水層
を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させると、標題化合物（２６ｍｇ、８７％）が
ジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０２０７】
【化８２】 中間体４９ （±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ シクロヘキサンカルボキサミド トリエチルアミン（１１μｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１０μｌ）を、
アルゴン雰囲気下、０℃で、無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の（±）−３
−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸の
撹拌溶液に加えた。３０分後、ヒドロキシルアミン水溶液（０．５ｍｌ、５０ｗ
ｔ％）を加えた。反応混合物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）に分配
した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたもの
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させると、標題化合物が固体（２６
ｍｇ、定量的）のジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０２０８】
【化８３】 中間体５０ （±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−エチルシク ロヘキサンカルボキサミド トリエチルアミン（１１μｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１０μｌ）を、
アルゴン雰囲気下、０℃で、無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の（±）−３
−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸の
撹拌溶液に加えた。３０分後、エチルアミン（０．５ｍｌ、テトラヒドロフラン
中の２Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ
）に分配した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わ
せたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させると、標題化合物が固
体（２４ｍｇ、定量的）のジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０２０９】
【化８４】 中間体５１ （±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−１−（ヒドロキ シメチル）シクロヘキサノール Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１２０ｍｇ）および四酸化オスミウム（
１００μｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中に２．５ｗｔ％）を、室温で、テトラヒド
ロフラン（０．７ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）中の（±）−２，４−ビス（メ
トキシメトキシ）−１−（３−メチレンシクロヘキシル）ベンゼン（３０ｍｇ）
の溶液に加えた。１６時間後、反応混合物にセライトを加え、続いて水（５ｍｌ
）および過亜硫酸ナトリウム(sodium persulfite)（２０ｍｇ）を加えた。反応
混合物を濾過し、濾液を２Ｍ塩酸溶液でｐＨ ４に調整し、水量を２０ｍｌに調
節した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたも
のをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発
させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル）
により精製すると、標題化合物が固体（３０ｍｇ、８９％）のジアステレオ異性
体混合物として得られた。
【０２１０】
【化８５】 中間体５２ （±）−Ｎ−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキ シル｝アセトアミド トリエチルアミン（１５μｌ）および無水酢酸（１０ｍｌ）を、室温で、無水
１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中の（±）−３−［２，４−ビス（メトキシ
メトキシ）フェニル］シクロヘキシルアミン（２９ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。
０．５時間後、反応混合物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）に分配し
、水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものを
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させると、標題化合物が固体（２２ｍ
ｇ、６６％）のジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０２１１】
【化８６】 中間体５３および５４ ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オ キシ｝フェニル）シクロヘキサノール ｃｉｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ ｝フェニル）シクロヘキサノール ホウ水素化ナトリウム（１６４ｍｇ）を、０℃で、エタノール（５０ｍｌ）中
の４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェ
ニル）シクロヘキサノン（１．５７ｇ）の撹拌溶液に加えた。０℃で２時間に続
き室温で１８時間の後、反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）、水（４０ｍｌ
）および酢酸エチル（５０ｍｌ）に分配し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）
で再抽出した。有機抽出物を合わせたものをブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、３：１７ｖ／ｖ）を用いて精製
すると、ｔｒａｎｓ形の標題化合物が白色固体（５４６ｍｇ、３５％）として、
ｃｉｓ形の標題化合物が白色固体（８３ｍｇ、５％）として得られた。
【０２１２】
【化８７】 中間体５５ ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オ キシ｝フェニル）シクロヘキシル４−（ジメチルアミノ）ベンゾエート トリエチルアミン（２０μｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒的量）お
よび塩化４−ジメチルアミノベンゾイル（２６ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下、室
温で、乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中のｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノール
（３０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。２４時間後、溶媒を減圧除去し、残渣を水（
１０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×２０
ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものをブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：２４ｖ／ｖ）により精製す
ると、標題化合物が白色固体（１８ｍｇ、４５％）として得られた。
【０２１３】
【化８８】 中間体５６ ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シ リル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサンカルボン酸 二クロム酸ピリジニウム（１４６ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下、室温で、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［４−（２，４
−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘ
キシル］メタノール（５０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。２４時間後、反応混合物
を水（２０ｍｌ）とジエチルエーテル（３０ｍｌ）に分配した。層を分離し、水
層をジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたもの
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：９ｖ／ｖ）により精製す
ると、標題化合物がクリーム色の固体（２３ｍｇ、４４％）として得られた。
【０２１４】
【化８９】 中間体５７ ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オ キシ｝フェニル）シクロヘキシルエチルカルバメート Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９９μｌ）およびイソシアン酸エチ
ル（９０μｌ）を、アルゴン雰囲気下、室温で、乾燥ジクロロエタン（１ｍｌ）
中のｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル
］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノール（５０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。反
応混合物を４０℃に１２０時間加熱し、水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ
）に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有
機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：
２ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が固体（５５ｍｇ、９５％）として得
られた。
【０２１５】
【化９０】 中間体５８ ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オ キシ｝フェニル）シクロヘキシルシクロヘキシルカルバメート Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９９μｌ）およびイソシアン酸シク
ロヘキシル（１２８μｌ）を、アルゴン雰囲気下、室温で、乾燥ジクロロエタン
（１ｍｌ）中の４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］
オキシ｝フェニル）シクロヘキサノール（５０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。反応
混合物を４０℃に１２０時間加熱し、水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）
に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機
抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：２
ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が淡黄色固体（３０ｍｇ、４７％）とし
て得られた。
【０２１６】
【化９１】 中間体５９ ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノール マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、４−（２，４−ジヒドロ
キシフェニル）シクロヘキサノン（１８ｍｇ）を加えた。エタノール（５ｍｌ）
を加えた後、ホウ水素化ナトリウム（３．３ｍｇ）を加え、反応混合物を１６時
間撹拌した。水性ＨＣｌ（２０ｍｌ、１Ｍ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍｌ
）を加え、有機相を取り出してブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、続いて減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、６０：４０ｖ／ｖ
）により精製すると、標題化合物（１４ｍｇ、７８％）が白色固体として得られ
た。
【０２１７】
【化９２】 中間体６０ ｃｉｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ ｝フェニル）シクロヘキシルメタンスルホネート ｃｉｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキ
シ｝フェニル）シクロヘキサノール（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を含む丸
底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（
９６μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（触媒的量）を加
えた。フラスコにアルゴンをパージし、メタンスルホニルクロリド（５３μｌ、
０．６９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。さらに２４時間撹拌を続け、反応混
合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタン（４×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物
を合わせたものをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発
させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、
１：９）により精製すると、標題化合物がオイル（１９４ｍｇ、８２％）として
得られた。
【０２１８】
【化９３】 中間体６１ ［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェ ニル）シクロヘキシル］メチルプロピオネート ４−ジメチルアミノピリジン（触媒的量）、トリエチルアミン（６８μｌ）お
よび塩化プロピオニル（４２μｌ）を、アルゴン雰囲気下、室温で、無水ジクロ
ロメタン（３ｍｌ）中の［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル
）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メタノールの撹拌溶液に加えた
。１６時間後、反応混合物を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）に分配し
た。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を
合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：１９ｖ／ｖ
）により精製すると、標題化合物が黄色オイルのジアステレオ異性体混合物（１
１４ｍｇ、９２％）として得られた。
【０２１９】
【化９４】 中間体６２および６３ エチル４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ フェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートのジアステレオ異 性体 スターラーバーを備えた丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）、エ
チルビニルエーテル（０．２８ｍｌ、２．９２ｍｍｏｌ）を入れ、−７８℃に冷
却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１ｍｌ、１．７Ｍ、１．７ｍｍｏｌ）溶液
を滴下して加え、フラスコを０℃になるまで放置した。該フラスコを、明黄色が
消えるまでこの温度で維持した後、再び−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（４ｍｌ）
中の４−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）
シクロヘキサノン（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して加えた
。３０分後、含水ＴＨＦ（５ｍｌのＴＨＦ中に０．５ｍｌの水）を加えて反応を
止め、水（１０ｍｌ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出し
た。有機抽出物を合わせたものをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮した。この残渣をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却
し、溶液にオゾン化酸素を１０分間通した。この後、該溶液に酸素を通すことに
より、余剰オゾンを除去した。反応混合物を室温まで放置して温め、減圧濃縮し
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：
６）により精製すると、標題化合物が得られた。最初に溶出したジアステレオ異
性体（３１ｍｇ、１１％）；
【０２２０】
【化９５】 ２番目に溶出したジアステレオ異性体（３２ｍｇ、１２％）；
【０２２１】
【化９６】 中間体６４ ４−｛２，４−ビス［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］フェニルシ クロヘキサノンオキシム マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、４−｛２，４−ビス［ｔ
ｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］フェニルシクロヘキサノン（１００
ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍｌ）を加えた。撹拌懸濁液に
、塩酸ヒドロキシルアミン（３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（１０３μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた後、溶液を還流温度で２．５時
間加熱した。溶液を室温まで放置して冷却した後、減圧下で蒸発乾固した。残渣
を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に分配し、層を分離した。水層を酢
酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせたものをブライン（１０ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。標題化合物
を、白色物として単離した（１０３ｍｇ、１００％）。
【０２２２】
【化９７】 実施例１ ４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−シクロヘキセン−１−オン マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、８−［２，４−ビス（メ
トキシメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−７−エ
ン（１．５０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）を入れた。
撹拌溶液に水性塩酸（３０ｍｌ、１．０Ｍ）を加え、該溶液を還流温度に１．５
時間加熱した。室温に冷却後、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）を加え、
層を分離した。水層を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせた
ものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減
圧濃縮した。得られたオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2
、酢酸エチル／石油エーテル、１：３ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が
黄色固体（３２３ｍｇ、３７％）として得られた。
【０２２３】
【化９８】 実施例２ａ ４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、８−［２，４−ビス（メ
トキシメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１．
３０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）を加えた。得られた撹
拌溶液に、水性ＨＣｌ（１５ｍｌ、１Ｍ）を１回で加えた。室温で１時間撹拌し
た後、該酸に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて反応を止めた。
１０分間激しく撹拌した後、反応混合物を分液漏斗に移し、相を分離し、水相を
酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせたものをブラインで洗
浄し、溶媒を蒸発させた。わずかに湿った状態の粗製生成物に、メタノール（３
０ｍｌ）および酸性イオン交換樹脂（４ｇ）を加えた。得られた混合物を、撹拌
しながら還流下で５時間加熱した。酢酸エチルで洗浄しながらセライト（Ｃｅｌ
ｉｔｅ）栓を通して濾過し、続いて溶媒を減圧除去すると、橙色オイルが得られ
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテ
ル、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が白色粉末（０．５４ｇ、６
８％）として得られた。
【０２２４】
【化９９】 実施例２ｂ ４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、４−（１，４−ジオキサ
スピロ［４．５］デシ−８−イル）−１，３−ベンゼンジオール（１１．３ｇ、
４５．２ｍｍｏｌ）、アセトン（２５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を入れた。
撹拌溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．１４ｇ、４．５２ｍｍｏ
ｌ）を１回で加えた後、反応混合物を還流温度に８時間加熱した。反応混合物を
室温まで放置して冷却した後、アセトンの大部分を減圧除去し、残留混合物を酢
酸エチル（２００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（３×
５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせたものをブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、灰色がかった白色の粉末
が得られた。該粉末をジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄し、余剰溶媒を減圧
除去した後、目的生成物（９．３０ｇ、１００％）が灰色がかった白色の粉末と
して得られた。
【０２２５】
【化１００】 実施例３ ４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、４−（２，４−ジヒドロ
キシフェニル）シクロヘキサノン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、無水エタ
ノール（５ｍｌ）、トリエチルアミン（１０２ｍｌ）および塩酸ヒドロキシルア
ミン（５１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で３時間加
熱し、続いて減圧下で蒸発させた。得られ固体をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、３５：６５ｖ／ｖ）により精製
すると、標題化合物が白色短針状物（１０７ｍｇ、１００％）として得られた。
【０２２６】
【化１０１】 実施例４ Ｏ−メチル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、４−（２，４−ジヒドロ
キシフェニル）シクロヘキサノン（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、無水エタノ
ール（３ｍｌ）、酢酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および塩酸Ｏ
−メチルヒドロキシルアミン（９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
物を還流下で６時間加熱し、続いて酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に
分配した。有機層を無水硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させる
と、無色オイルが得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、
酢酸エチル／石油エーテル、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が白
色固体（１１ｍｇ、４７％）として得られた。
【０２２７】
【化１０２】 実施例５ Ｏ−ベンジル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシ ム マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、４−（２，４−ジヒドロ
キシフェニル）シクロヘキサノン（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、無水エタノ
ール（３ｍｌ）、酢酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および塩酸Ｏ
−ベンジルヒドロキシルアミン（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を還流下で６時間加熱し、続いて酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ
）に分配した。有機層を無水硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発さ
せると、淡桃色オイルが得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（
ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題
化合物が無色オイル（１１ｍｇ、３２％）として得られた。
【０２２８】
【化１０３】 実施例６ ３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン ３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−２−シクロヘキセン−
１−オン（５０ｍｇ）を、酸性イオン交換樹脂（５００ｍｇ）を含むメタノール
（４ｍｌ）中で５０℃に加熱した。２時間後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で
蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、エーテル／石油エ
ーテル、９：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が黄色固体（３１ｍｇ、
７６％）として得られた。
【０２２９】
【化１０４】 実施例７ （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン 酸性イオン交換樹脂（３００ｍｇ）を含むメタノール（４ｍｌ）中の（±）−
３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノン（３５ｍ
ｇ）を５０℃で６時間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で
蒸発させ、残渣を、水（２滴）を含むアセトン（４ｍｌ）中に再溶解し、５０℃
で８時間撹拌した後、室温で６４時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾
過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エ
チル、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が、環化形と非環化形の平
衡混合物を含む白色固体（３１ｍｇ、７６％）として得られた。
【０２３０】
【化１０５】 実施例８ ３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オンオキシ ム ３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−２−シクロヘキセン−
１−オンオキシム（０．１ｇ）を、酸性イオン交換樹脂（０．３ｇ）を含むメタ
ノール（５ｍｌ）中で５０℃に加熱した。４時間後、混合物を濾過し、樹脂をア
ンモニア溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧下で蒸発さ
せ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテ
ル、３：２ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が黄色固体（０．０５８ｇ、
８１％）として得られた。
【０２３１】
【化１０６】 実施例９ （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（１３ｍｇ
）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．００６５ｇ）およびトリエチルアミン（１６
μｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中で８０℃に加熱した。３時間後、反応混合物を酢
酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ 2 、石油エーテル／酢酸エチル、３：２ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物
が白色固体（１２ｍｇ、８６％）として得られた。
【０２３２】
【化１０７】 実施例１０ （±）−４−［３−（１−ピペラジニル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼン ジオールトリフルオロ酢酸塩 （±）−１−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘ
キシル｝ピペラジン（３５ｍｇ）を、酸性イオン交換樹脂（０．３ｇ）を含むメ
タノール中で５時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、樹脂をメタノールとア
ンモニア水で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせたものを減圧濃縮した。粗製残渣を
分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物が灰色がかった白色の固体（１４ｍ
ｇ、３８％）として得られた。
【０２３３】
【化１０８】 実施例１１ （±）−Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタン スルホンアミド （±）−Ｎ−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキ
シル｝メタンスルホンアミド（３４ｍｇ）を、酸性イオン交換樹脂（０．３ｇ）
を含むメタノール（２ｍｌ）中で５時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、樹
脂をメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせたものを減圧下で蒸発させ、
粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物のジアステレオ異性体混
合物が淡桃色固体（１０ｍｇ、３８％）として得られた。
【０２３４】
【化１０９】 実施例１２ （±）−４−［３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼン ジオール （±）−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシ
ル｝メタノール（３５ｍｇ）を、酸性イオン交換樹脂（３５０ｍｇ）を含むメタ
ノール（３．５ｍｌ）中、５０℃で加熱した。６時間後、混合物を濾過し、樹脂
を酢酸エチルで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせたものを減圧下で蒸発させた。粗
製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、
１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物のジアステレオ異性体混合物が白
色固体（２ｍｇ、８％）として得られた。
【０２３５】
【化１１０】 実施例１３ （±）−４−［３−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼン ジオールトリフルオロ酢酸塩 ｃｉｓ−Ｎ−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘ
キシル｝ヒドロキシルアミン（０．０１５ｇ）を、酸性イオン交換樹脂（０．３
ｇ）を含むメタノール（２ｍｌ）中で５時間加熱還流した。反応混合物を濾過し
、樹脂をアンモニア水とメタノールで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせたものを減
圧濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物が灰色がか
った白色の固体（０．００５ｇ、４６％）として得られた。
【０２３６】
【化１１１】 実施例１４ ４−（４−メチレンシクロヘキシル）−１，３−ベンゼンジオール テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［３−｛［ｔｅｒｔ−
ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−メチレンシクロヘキシル）フ
ェノキシ］（イソプロピル）ジメチルシラン（４０ｍｇ）の撹拌溶液に、室温で
フッ化テトラブチルアンモニウム（２３０μｌ）を加えた。２４時間後、さらに
フッ化テトラブチルアンモニウム（５０μｌ）を加え、２時間後に溶媒を減圧除
去した。残渣を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）に分配した。層を分離
し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたもの
をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、２：３ｖ
／ｖ）により精製すると、標題化合物が白色固体（１７ｍｇ、９０％）として得
られた。
【０２３７】
【化１１２】 実施例１５ ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−１， ３−ベンゼンジオール ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル
）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メタノール（２４ｍｇ）をＴＨ
Ｆ（５ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１２ｍｌ、ＴＨ
Ｆ中に１．０Ｍ）を加えた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した後、酢酸エ
チル（２０ｍｌ）と水（２ｍｌ）に分配した。水相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ
）で抽出し、有機相を合わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（
ＳｉＯ2、酢酸エチル：石油エーテル、１：１ｖ／ｖで溶離）により精製すると
、目的化合物（７ｍｇ、５９％）が白色固体として得られた。
【０２３８】
【化１１３】 実施例１６ ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１ ，３−ベンゼンジオール ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）
シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチルシクロヘキサノール（２９ｍｇ）をＴ
ＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１４ｍｌ、Ｔ
ＨＦ中に１．０Ｍ）を撹拌しながら１回で加えた。得られた溶液を１７時間撹拌
した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（５ｍｌ）に分配した。水相を酢酸エチル
（２×１０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル：石油エーテル、１：１９ｖ／ｖから徐々
に極性を３：７ｖ／ｖに大きくして溶離）により精製すると、標題生成物がそれ
ぞれ１，４−ｃｉｓ形（５ｍｇ、３６％）および１，４−ｔｒａｎｓ形（９ｍｇ
、６４％）のジアステレオ異性体（白色固体）として得られた。
【０２３９】
【化１１４】 実施例１７ ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキ シル）アセトアミド マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−Ｎ
−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フ
ェニル）シクロヘキシル］アセトアミド（１５ｍｇ、３１μｍｏｌ）、テトラヒ
ドロフラン（３ｍｌ）およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（９３μｌ
、９３μｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液）を加えた。得られた溶
液を３時間撹拌した。フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（９０μｌ、９０
μｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液）を加え、溶液をさらに６４時
間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、溶媒を減圧除去し
た。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）に分配し、水層を酢酸エチル
（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブライン（１０ｍｌ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、メタノール／ジクロロメタン、１：９９ｖ／ｖ
）により精製すると、油状固体（６ｍｇ）が得られ、これはＮＭＲによると異性
体混合物であった。ＨＰＬＣによりさらに精製すると、標題化合物（０．５ｍｇ
、６％）がジアステレオ異性体混合物の無色オイルとして得られた。
【０２４０】
【化１１５】 実施例１８ （±）−Ｏ−メチル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン オキシム （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（２２ｍｇ
）、塩酸メトキシルアミン（１８ｍｇ）および酢酸ナトリウム（１８ｍｇ）を、
エタノール中で加熱還流した。６時間後、さらに塩酸メトキシルアミン（３６ｍ
ｇ）および酢酸ナトリウム（３６ｍｇ）を加え、混合物を還流下でさらに１時間
加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水
（２０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽
出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：
１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が異性体混合物（１８ｍｇ、７２％）
として得られた。
【０２４１】
【化１１６】 実施例１９ （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−メチルシクロヘキサノー ル 塩化メチルマグネシウム（０．１３２ｍｌ、テトラヒドロフラン中の２２％ｗ
／ｗ溶液）を、アルゴン雰囲気下、０℃で、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（２０ｍｇ）
の溶液に加えた。１６時間後、希塩酸（１ｍｌ）を滴下して加え、反応混合物を
酢酸エチル（５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル
（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化
合物が白色固体（６ｍｇ、２８％）として得られた。
【０２４２】
【化１１７】 実施例２０ （±）−Ｏ−ベンジル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノ ンオキシム （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（３０ｍｇ
）、塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（４６ｍｇ）および酢酸ナトリウム（
２４ｍｇ）を、エタノール（３ｍｌ）中で加熱還流した。１６時間後、反応混合
物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）
に分配した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせ
たものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣を分取ＨＰ
ＬＣにより精製すると、標題化合物の幾何異性体混合物が灰色がかった白色の固
体（１２ｍｇ、２６％）として得られた。
【０２４３】
【化１１８】 実施例２１ ３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロペンテノンオキシム ３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−２−シクロペンテン−
１−オン（２０ｍｇ）を、酸性イオン交換樹脂（１００ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（
４ｍｌ）中、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂を酢酸エチル
（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、７：３ｖ／ｖ）により精製すると、
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロペンテン−１−オン（１１
ｍｇ、７９％）が得られた。３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シク
ロペンテン−１−オン（６ｍｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３．３ｍｇ）およ
びトリエチルアミン（６．６μｌ）を、エタノール（３ｍｌ）中で３時間加熱還
流した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に分配した。水
相を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせたものをブライン（１０
ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製残渣をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：１ｖ／ｖ）
により精製すると、標題化合物が黄色固体の主要異性体（４ｍｇ、６２％）１種
として得られた。該主要異性体について報告されたデータ：
【０２４４】
【化１１９】 実施例２２ （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロペンタノン （±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロペンタノ
ン（８ｍｇ）を、酸性イオン交換樹脂（０．１ｇ）を含むＭｅＯＨ（３ｍｌ）中
、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂を酢酸エチル（２０ｍｌ
）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2、酢酸エチル）により精製すると、標題化合物が白色固体（３．８ｍ
ｇ、７０％）として得られた。
【０２４５】
【化１２０】 実施例２３ （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロペンタノンオキシム （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロペンタノン（５ｍｇ）
、塩酸ヒドロキシルアミン（２．７ｍｇ）およびトリエチルアミン（５．４μＭ
）を、ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中で３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル（
２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に分配した。水相を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出
し、有機相を合わせたものをブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2、酢酸エチル／石油、４：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が白
色固体の異性体混合物（３．８ｍｇ、７１％）として得られた。
【０２４６】
【化１２１】 実施例２４ ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１− ブタンスルホンアミド マグネティックスターラーを備え、ｃｉｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ
−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン（１５
０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）を入れた
丸底フラスコに、室温でトリエチルアミン（９６μｌ、０．７０ｍｍｏｌ）およ
び塩化ｎ−ブチルスルホニル（５５μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。４−ジ
メチルアミノピリジン（結晶３個）を加え、該混合物を１７時間撹拌した。水酸
化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ、０．４０Ｍ）を加え、混合物を１０分間撹拌し
た。層を分配し、水層をジクロロメタン（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わ
せたものをブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、減圧濃縮した。その後、得られた固体をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およ
び酢酸（０．１５ｍｌ）に溶解し、続いてフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム水和物（３６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌
した後、酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）を加えた。層を分配し、水層
を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブライン（１０
ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、オイル
が残留した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石
油エーテル、１：１０の後１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物（４０
ｍｇ、３５％）が白色固体として得られた。
【０２４７】
【化１２２】 実施例２５ ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メ タンスルホンアミド マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−
（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）
シクロヘキシル］メタンスルホンアミド（３２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およ
び１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）を加えた。撹拌溶液に、トリフルオロ酢
酸（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えた。その後、撹拌反応混合物を１８
時間加熱還流し、続いて室温に冷却した。トルエン（７０ｍｌ）を加え、溶媒を
減圧除去した。その後、メタノール（５０ｍｌ）を残渣に加え、溶媒を減圧除去
した。得られたオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸
エチル／石油エーテル、１：３、１：２の後１：１ｖ／ｖ）により精製すると、
標題生成物（１１５ｍｇ、７１％）が白色固体として得られた。
【０２４８】
【化１２３】 実施例２６ ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタン スルホンアミド マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２
，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シク
ロヘキシル］メタンスルホンアミド（４４ｍｇ、１００μｍｏｌ）および１，２
−ジクロロエタン（４ｍｌ）を加えた。撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド
（１０μｌ、１２０μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８μｌ、２００μｍｏｌ
）および４−ジメチルアミノピリジンの結晶３個を加えた。その後、反応混合物
を１７時間撹拌しながら放置した。その後、反応混合物を水性水酸化ナトリウム
（５ｍｌ、０．２Ｍ）とジクロロメタン（５ｍｌ）に分配した。水相をジクロロ
メタン（２×５ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせたものをブライン（７ｍｌ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、ガムが得られた
。このガムをジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解した後、水（３ｍｌ）とトリフル
オロ酢酸（３ｍｌ）を加え、混合物を１７時間撹拌しながら放置した。反応混合
物をトルエン（１５ｍｌ）で希釈し、溶媒を減圧除去した。トルエン（１５ｍｌ
）をさらに加え、減圧下で蒸発させた。メタノールを用いて残留トリフルオロ酢
酸を共沸除去すると、ガム（３８ｍｇ）が得られた。残渣をジクロロメタン（４
．５ｍｌ）とメタノール（４．５ｍｌ）に溶解した後、水（３ｍｌ）とトリフル
オロ酢酸（３ｍｌ）を加えた。該反応混合物を、室温で６４時間撹拌した。反応
混合物をトルエン（１５ｍｌ）で希釈し、溶媒を減圧除去した。トルエン（１５
ｍｌ）をさらに加え、減圧下で蒸発させた。メタノールを用いて残留トリフルオ
ロ酢酸を共沸除去するとオイル（２８ｍｇ）が得られ、これをフラッシュカラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：３、１：２の
後１：１ｖ／ｖを用いる勾配溶離）により精製すると、標題化合物（１３ｍｇ、
８１％）が白色固体として得られた。
【０２４９】
【化１２４】 実施例２７ ４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジ オール マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（４−
｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝フェノ
キシ）ジメチルシラン（１１８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍ
ｌ）および酸性Ｄｏｗｅｘ（登録商標）樹脂（５００ｍｇ）を加えた。反応混合
物を還流温度に５時間加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチル洗浄しながらセラ
イト栓を通して濾過した。濾液をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、２：３ｖ／ｖ）によ
り精製すると白色固体（４４ｍｇ）が得られ、これをさらにＨＰＬＣにより精製
した。標題化合物を、白色固体（１２ｍｇ、１７％）として単離した。
【０２５０】
【化１２５】 実施例２８ ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘ キシル］アセテート マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−メ
チル｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝ア
セテート（１．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）を加
えた。撹拌溶液を還流温度に加熱し、水性塩酸（２０ｍｌ、１Ｍ）のアリコート
（４×５ｍｌ）を１０分間隔で加えた。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、
飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を、酢酸エチル（
１００ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を含む分液漏斗に注ぎ入れた。層を分離し、水層
を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブライン（
２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、白
色固体が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチ
ル／石油エーテル、１：２ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物（０．５１ｇ
、６９％）がジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０２５１】
【化１２６】 実施例２９ ｔｒａｎｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ アセテート ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロ
ヘキシル］アセテート（２５ｍｇ）を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、３０：
７０−８０：２０、２０分間アイソクラチック）により精製すると、標題化合物
が白色固体として得られた。
【０２５２】
【化１２７】 実施例３０ ｃｉｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセ テート ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロ
ヘキシル］アセテート（２５ｍｇ）を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、３０：
７０−８０：２０、２０分間アイソクラチック）により精製すると、標題化合物
が白色固体として得られた。
【０２５３】
【化１２８】 実施例３１ ｔｒａｎｓ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］酢酸 ｔｒａｎｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル
］アセテート（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および水（４ｍｌ）を含む２５ｍ
ｌ丸底フラスコに、水酸化ナトリウム（３２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、
溶液を４０℃に１時間加熱した。該溶液を、酢酸エチル（１５ｍｌ）と水（１０
ｍｌ）を含む分液漏斗に注ぎ入れた。その後、水層に水性塩酸（１０ｍｌ、１．
０Ｍ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル
（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものをブライン（１５ｍｌ
）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、標題化合物
（３４ｍｇ、６０％）が固体として得られた。
【０２５４】
【化１２９】 実施例３２ ｃｉｓ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］酢酸 ｃｉｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ア
セテート（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および水（４ｍｌ）を含む２５ｍｌ
丸底フラスコに、水酸化ナトリウム（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、溶液
を４０℃に１時間加熱した。該溶液を、酢酸エチル（１５ｍｌ）と水（１０ｍｌ
）を含む分液漏斗に注ぎ入れた。その後、水層に水性塩酸（１０ｍｌ、１．０Ｍ
）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル（３
×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものをブライン（１５ｍｌ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、標題化合物（５
ｍｇ、５５％）が固体として得られた。
【０２５５】
【化１３０】 実施例３３ ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル ］酢酸 マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、｛４−［２，４−ジヒド
ロキシフェニル］シクロヘキシリデン｝酢酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）お
よびエタノール（１５ｍｌ）を加えた。撹拌溶液に、パラジウム（触媒的量、活
性炭上に１０％）を１回で加えた。反応容器を排気した後、水素雰囲気下におい
た。これを１０回繰り返した後、水素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。反応
混合物を、エタノールで洗浄しながらセライト栓を通して濾過した。溶媒を減圧
除去すると、標題化合物（５０ｍｇ、１００％）が淡黄色オイルとして得られた
。
【０２５６】
【化１３１】 実施例３４ ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル ］アセトニトリル マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、｛４−［２，４−ビス（
メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシリデン｝アセトニトリル（４０８ｍ
ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を
還流温度に加熱し、水性塩酸（２０ｍｌ、１．０Ｍ）を加えた。溶液を１時間加
熱した後冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えた。混合物を
酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に分配し、水層を酢酸エチル（２×
２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、オイルが得られた。マ
グネティックスターラーを備えた５０ｍｌ丸底フラスコに、粗製［４−（２，４
−ジヒドロキシフェニル）シクロへキシリデン］アセトニトリル（約２２４ｍｇ
、０．９８ｍｍｏｌ）およびエタノール（１５ｍｌ）を加えた。撹拌溶液に、パ
ラジウム（触媒的量、活性炭上に１０％）を１回で加えた。反応容器を排気した
後、水素雰囲気下においた。この工程を１０回繰り返した後、反応混合物を水素
雰囲気下に放置した。１７時間激しく撹拌し続けた後、反応混合物を、メタノー
ルで洗浄しながらセライトを通して濾過した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：１
ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物（２２６ｍｇ、２段階で８０％）が無色
オイルとして得られた。
【０２５７】
【化１３２】 実施例３５ ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］−１， ３−ベンゼンジオールヒドロクロリド （Ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘ
キシル］アセトニトリル（２１４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、エタノール（２５
ｍｌ）およびクロロホルム（１ｍｌ）をボンベに入れ、酸化白金（ＩＶ）（２５
ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。ボンベを高圧水素化装置に入れ、水素雰囲
気下、約５０ｐｓｉで４時間振とうした。反応混合物を、メタノール（３０ｍｌ
）で洗浄しながらセライト栓を通して濾過した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸
エチル（３×１０ｍｌ）で洗浄すると、標題化合物（１６１ｍｇ、６４％）が黄
色オイルとして得られた。
【０２５８】
【化１３３】 実施例３６ （±）−４−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−１，３−ベンゼンジオー ル （±）−１−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−２，４−ビス（メトキ
シメトキシ）ベンゼン（３０ｍｇ）、メタノール（２ｍｌ）および酸性イオン交
換樹脂（２００ｍｇ）の混合物を、還流下で４時間加熱した。反応混合物を濾過
し、樹脂をメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせたものを減圧下で蒸発
させ、粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物が固体（５ｍｇ、
２３％）として得られた。
【０２５９】
【化１３４】 実施例３７ （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド （±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサン
カルボキサミド（２２ｍｇ）、メタノール（２ｍｌ）および酸性イオン交換樹脂
（３００ｍｇ）を、還流下で５時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をメタ
ノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせたものを減圧下で蒸発させ、粗製残渣
を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物が白色固体（５ｍｇ、３１％）と
して得られた。
【０２６０】
【化１３５】 実施例３８ （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサ ンカルボキサミド （±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシル
｝メタノール（２５ｍｇ）、メタノール（２ｍｌ）および酸性イオン交換樹脂（
３００ｍｇ）を、還流下で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をメタノ
ールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせたものを減圧下で蒸発させ、粗製残渣を
分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物が固体（５ｍｇ、２７％）として得
られた。
【０２６１】
【化１３６】 実施例３９ （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−エチルシクロヘキサンカ ルボキサミド （±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−エチルシ
クロヘキサンカルボキサミド（２５ｍｇ）、メタノール（２ｍｌ）および酸性イ
オン交換樹脂（３００ｍｇ）を、４時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、樹
脂をメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせたものを減圧下で蒸発させ、
粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物が固体（２ｍｇ、１２％
）として得られた。
【０２６２】
【化１３７】 実施例４０ （±）−４−［３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］− １，３−ベンゼンジオール （±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−１−（ヒドロ
キシメチル）シクロヘキサノール（２９ｍｇ）、メタノール（２ｍｌ）および酸
性イオン交換樹脂（３００ｍｇ）を、還流下で３時間加熱した。反応混合物を濾
過し、樹脂をメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせたものを減圧下で蒸
発させ、粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物がクリーム色固
体（５ｍｇ、２４％）として得られた。
【０２６３】
【化１３８】 実施例４１ （±）−Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセト アミド （±）−Ｎ−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘ
キシル｝アセトアミド（２０ｍｇ）、メタノール（２ｍｌ）および酸性イオン交
換樹脂（３００ｍｇ）を、還流下で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂
をメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせたものを減圧下で蒸発させ、粗
製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物が固体（５ｍｇ、３４％）
として得られた。
【０２６４】
【化１３９】 実施例４２ ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）４−（ジ メチルアミノ）ベンゾエート ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］
オキシ｝フェニル）シクロヘキシル４−（ジメチルアミノ）ベンゾエート（１８
ｍｇ）、メタノール（５ｍｌ）およびアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）フ
ッ化物樹脂（０．５ｇ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾
過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、２：３ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物
が白色固体（８ｍｇ、７３％）として得られた。
【０２６５】
【化１４０】 実施例４３ ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカ ルボン酸 フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１２ｍｌ）を、アルゴン雰囲気下、室
温で、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブ
チル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサンカルボン酸（２２
ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。２４時間後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）
と水（３０ｍｌ）に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）
で抽出した。有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチ
ル／石油、７：１ｖ／ｖ、＜１％酢酸）により精製すると、標題化合物が橙色固
体（１０ｍｇ、８９％）として得られた。
【０２６６】
【化１４１】 実施例４４ ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルエチルカル バメート ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］
オキシ｝フェニル）シクロヘキシルエチルカルバメート（１８ｍｇ）、メタノー
ル（１０ｍｌ）およびアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）フッ化物樹脂（０
．３ｇ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減
圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢
酸エチル／石油、１：３ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が白色固体（２
４ｍｇ、８７％）として得られた。
【０２６７】
【化１４２】 実施例４５ ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルシクロヘキ シルカルバメート ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］
オキシ｝フェニル）シクロヘキシルシクロヘキシルカルバメート（２８ｍｇ）、
メタノール（１０ｍｌ）およびアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）フッ化物
樹脂（０．３ｇ）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、
濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2、酢酸エチル／石油、１：３ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が白色
固体（６ｍｇ、３６％）として得られた。
【０２６８】
【化１４３】 実施例４６〜５３の一般的調製方法 スターラーバーを備えた丸底フラスコに、ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒド
ロキシフェニル）シクロヘキサノール（２０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジクロロメ
タン（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）および４−
ジメチルアミノピリジン（触媒的量）を入れた。フラスコにアルゴンをパージし
、撹拌しながら適切な酸塩化物（５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その後、反応
混合物を２４時間放置した。続いて、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）
で希釈し、塩酸（１０ｍｌ、２Ｍ水溶液）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０
ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で蒸発させた。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）とメタノール
（５ｍｌ）の混合物中に懸濁させ、水（５ｍｌ）中の炭酸セシウム（６８５ｍｇ
、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。標題化合物への完全な転化がＴＬＣ分析により示
されるまで、反応混合物を５０℃で加温した。反応溶液を、最初の体積の約１／
４になるまで濃縮し、水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で
抽出した。有機抽出物を合わせたものをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（
ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油）を用いて精製した。実施例４６ ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−ｔｅｒ ｔ−ブチルベンゾエート 上記一般的方法に記載したように、標題化合物をオイル（１８０ｍｇ、４９％
）として単離した。
【０２６９】
【化１４４】 実施例４７ ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−フルオ ロベンゾエート 上記一般的方法に記載したように、標題化合物を白色固体（１３３ｍｇ、４０
％）として単離した。
【０２７０】
【化１４５】 実施例４８ ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−トリフ ルオロメチルベンゾエート 上記一般的方法に記載したように、標題化合物を白色固体（２６１ｍｇ、６９
％）として単離した。
【０２７１】
【化１４６】 実施例４９ ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メトキ シベンゾエート 上記一般的方法に記載したように、標題化合物を白色固体（２４８ｍｇ、７３
％）として単離した。
【０２７２】
【化１４７】 実施例５０ ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メチル ベンゾエート 上記一般的方法に記載したように、標題化合物を白色固体（７５ｍｇ、２３％
）として単離した。
【０２７３】
【化１４８】 実施例５１ ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−クロロ ベンゾエート 上記一般的方法に記載したように、標題化合物を白色固体（２３０ｍｇ、６７
％）として単離した。
【０２７４】
【化１４９】 実施例５２ ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジ メチルベンゾエート 上記一般的方法に記載したように、標題化合物を白色固体（８４ｍｇ、２５％
）として単離した。
【０２７５】
【化１５０】 実施例５３ ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジ クロロベンゾエート 上記一般的方法に記載したように、標題化合物を白色固体（３０４ｍｇ、８０
％）として単離した。
【０２７６】
【化１５１】 実施例５４ ｔｒａｎｓ−４−［４−（フェニルスルファニル）シクロヘキシル］−１，３− ベンゼンジオール チオフェノール（３０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４４ｍｇ
、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を含む丸
底フラスコを、４０℃で１時間加温した。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１ｍｌ）中のｃｉｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル
）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルメタンスルホネート（１００ｍｇ
、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。該反応
混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３
×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものをブライン（１０ｍｌ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：３）により精製すると、標題化
合物（２３ｍｇ、４０％）が灰色がかった白色の固体として得られた。
【０２７７】
【化１５２】 実施例５５ ｔｒａｎｓ−４−［４−（フェニルスルホニル）シクロヘキシル］−１，３−ベ ンゼンジオール ｔｒａｎｓ−４−［４−（フェニルスルファニル）シクロヘキシル］−１，３
−ベンゼンジオール（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２
ｍｌ）を含む丸底フラスコを０℃に冷却し、撹拌しながらｍ−クロロ過安息香酸
（５０〜６０％、４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で３０分後
、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）に注ぎ入れ、飽和水性炭
酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）に分配した。水相
をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）でさらに抽出し、有機抽出物を合わせたもの
をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、３０：７０）により精
製すると、標題化合物（６ｍｇ、３０％）が灰色がかった白色の固体として得ら
れた。
【０２７８】
【化１５３】 実施例５６ ［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メチルプロピオネー ト ［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フ
ェニル）シクロヘキシル］メチルプロピオネート（１１０ｍｇ）、メタノール（
１０ｍｌ）およびアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）フッ化物樹脂（０．４
ｇ）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下
で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エ
チル／石油、１：２ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物がクリーム色固体の
ジアステレオ異性体混合物（４４ｍｇ、７３％）として得られた。
【０２７９】
【化１５４】 実施例５７および５８ エチル４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン カルボキシレートのジアステレオ異性体 メタノール（２ｍｌ）中のエチル４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（
ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボ
キシレートの異性体１種（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、アンバーリ
スト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）Ａ−２６（１００ｍｇ）と一緒に１８時間素早く撹
拌した。この後、反応混合物を濾過した。その後、樹脂を、メタノール（２ｍｌ
）と氷酢酸（５滴）の溶液中で１時間素早く撹拌した。反応混合物を濾過し、濾
液を合わせたものを減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2、酢酸エチル／石油、２：１）により精製すると、標題化合物（３ｍｇ、２
１％）が白色固体として得られた。
【０２８０】
【化１５５】 メタノール（２ｍｌ）中のエチル４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（
ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボ
キシレートの他の異性体（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、アンバーリ
スト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）Ａ−２６（１００ｍｇ）と一緒に１８時間素早く撹
拌した。この後、反応混合物を濾過した。その後、樹脂を、メタノール（２ｍｌ
）と氷酢酸（５滴）の溶液中で１時間素早く撹拌した。反応混合物を濾過し、濾
液を合わせたものを減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2、酢酸エチル／石油、２：１）により精製すると、標題化合物（５ｍｇ、３
４％）が白色固体として得られた。
【０２８１】
【化１５６】 実施例５９ Ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１， ３，ベンゼンジオール 酢酸（３ｍｌ）中の４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン
オキシム（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアノホウ水素化ナト
リウム（２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。１６時間撹拌した後、
シアノホウ水素化ナトリウム（２８ｍｇ）をさらに加え、さらに４８時間撹拌し
続けた。反応混合物を水（３ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）の混合物中に注ぎ
入れ、３０分間撹拌した。該溶液を分配し、水層を酢酸エチル（５×１０ｍｌ）
でさらに抽出した。有機物を合わせたものをブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合
物が淡桃色固体（６２ｍｇ、６８％）として得られた。
【０２８２】
【化１５７】 実施例６０ Ｔｒａｎｓ−４−［４−（メトキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３，ベンゼ ンジオール 酢酸（１ｍｌ）中のＯ−メチル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シク
ロヘキサノンオキシム（１８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアノ
ホウ水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を１回で加えた。一晩撹拌
した後、反応混合物を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）に分配した。水
層を酢酸エチル（１０ｍｌ）でさらに抽出し、有機相を合わせたものを飽和炭酸
水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、
２：３）により精製すると、標題化合物が固体（１２ｍｇ、６６％）として得ら
れた。
【０２８３】
【化１５８】 上記で引用した特許、特許出願および出版物はすべて、その全体を本明細書中
で参考として援用する。
【０２８４】 本明細書中に記載した具体的態様は、本発明の各観点の１例としてあげたもの
であり、これにより本発明の範囲が限定されることはなく、機能的に等価の方法
および成分が本発明の範囲に含まれる。実際、本明細書中に示され、記載されて
いる修正に加え、本発明のさまざまな修正が、上記の記載から当分野の技術者に
明らかになるであろう。そのような修正は、追加する請求項の範囲内に含まれる
。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年２月８日（２００２．２．８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアル
ケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかは、
シアノ；ハロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アリール；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロア
ルキル；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；＝Ｏ
；＝ＣＨＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アミノ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルアミノ−；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア
ミノ−ＣＯ−；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；ヒドロキシ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（
Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ；シアノ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−；ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ト
リフルオロメチル；トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）
アシルアミノ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；
アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
ノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシ
ル−；−ＣＯ2Ｒ2；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2Ｒ2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2 ；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2；Ｒ2ＯＮ＝；Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−；Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；−ＮＲ2（ＯＲ2
）；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ2（ＯＲ2）；−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−Ｓ（Ｏ）mＲ2；ここで、各
Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−から独立して選択され；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−｛Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−である｝；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｒ5Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−
；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−；Ｒ4Ｓ（
Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ここで、ｍは、０、１または２で、Ｒ4お
よびＲ5は、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され；
−Ｃ（＝ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）；あるいは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝
ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）｛Ｒ6はＯＲ2またはＲ2を表し、Ｒ2は上記のように定義
される｝からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており
； ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではなく； ただし、Ｒ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2Ｏ
Ｎ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−ＮＲ 2 （ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少な
くとも１種で置換されていなければならず； ただし、Ｒ1がＲ2ＯＮ＝の１種でのみ置換されている場合、Ｒ2は水素であっ
てはならない］。
【化２】 ［式中、ｍは、０、１または２であり、そして Ｚは、ＣＨ2、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である］。
【化３】 ［式中、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアル
ケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかは、
シアノ；ハロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アリール；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロア
ルキル；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；＝Ｏ
；＝ＣＨＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アミノ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルアミノ−；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア
ミノ−ＣＯ−；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；ヒドロキシ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（
Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ；シアノ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−；ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ト
リフルオロメチル；トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）
アシルアミノ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；
アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
ノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシ
ル−；−ＣＯ2Ｒ2；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2Ｒ2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2 ；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2；Ｒ2ＯＮ＝；Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−；Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；−ＮＲ2（ＯＲ2
）；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ2（ＯＲ2）；−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−Ｓ（Ｏ）mＲ2；ここで、各
Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−から独立して選択され；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−｛Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−である｝；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｒ5Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−
；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−；Ｒ4Ｓ（
Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ここで、ｍは、０、１または２で、Ｒ4お
よびＲ5は、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され；
−Ｃ（＝ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）；あるいは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝
ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）｛Ｒ6はＯＲ2またはＲ2を表し、Ｒ2は上記のように定義
される｝からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており
； ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではなく； ただし、Ｒ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2Ｏ
Ｎ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−ＮＲ 2 （ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少な
くとも１種で置換されていなければならない］。
【化４】 ［式中、ｍは、０、１または２であり、そして Ｚは、ＣＨ2、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である］。
【化５】 ［式中、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアル
ケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかは、
シアノ；ハロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アリール；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロア
ルキル；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；＝Ｏ
；＝ＣＨＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アミノ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルアミノ−；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア
ミノ−ＣＯ−；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；ヒドロキシ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（
Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ；シアノ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−；ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ト
リフルオロメチル；トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）
アシルアミノ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；
アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
ノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシ
ル−；−ＣＯ2Ｒ2；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2Ｒ2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2 ；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2；Ｒ2ＯＮ＝；Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−；Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；−ＮＲ2（ＯＲ2
）；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ2（ＯＲ2）；−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−Ｓ（Ｏ）mＲ2；ここで、各
Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−から独立して選択され；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−｛Ｒ3 は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で
ある｝；Ｒ4Ｒ5Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2 （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−；Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル−；ここで、ｍは、０、１または２で、Ｒ4およびＲ5は、水素または
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され；−Ｃ（＝ＮＲ6）（Ｎ（
Ｒ4）2）；あるいは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）
｛Ｒ6はＯＲ2またはＲ2を表し、Ｒ2は上記のように定義される｝からなる群より
独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており； ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではなく； ただし、Ｒ1が（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル環であるか、またはＲ1が以下の構
造を有する（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり｛ｎは０、１、２または３で
ある｝：
【化６】 そのような（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル
環が、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ−、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、−ＯＣ（Ｏ）フェニル、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アリール（
Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−Ｓ−、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−またはアリール
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ−で置換されている場合、該（Ｃ5−Ｃ8）シクロア
ルキル環または該（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環は、二置換または三置換され
ていなければならない］。
【化７】 ［式中、ｍは０、１または２であり、そして Ｚは、ＣＨ2、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である］。
【化８】 ［式中、ｎは、０、１または２であり； そして、破線は、その位置における任意の二重結合を示す］。
【化９】 またはその組合せで置換されている、請求項６０に記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/05 Ａ６１Ｋ 31/05 31/10 31/10 31/122 31/122 31/133 31/133 31/15 31/15 31/16 31/16 31/165 31/165 31/18 31/18 31/192 31/192 31/222 31/222 31/235 31/235 31/275 31/275 31/495 31/495 Ａ６１Ｐ 17/02 Ａ６１Ｐ 17/02 17/06 17/06 17/16 17/16 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 39/42 Ｃ０７Ｃ 39/42 49/747 49/747 Ｂ 59/54 59/54 62/32 62/32 69/18 69/18 69/30 69/30 69/76 69/76 Ｚ 69/92 69/92 215/64 215/64 229/60 229/60 233/23 233/23 235/40 235/40 239/12 239/12 239/20 239/20 251/44 251/44 255/36 255/36 259/08 259/08 311/07 311/07 317/20 317/20 323/17 323/17 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジェデン，ジョアンナ・ヴィクトリア イギリス国コヴェントリー シーヴイ５ ６ワイダブリュー，コリングウッド・ロー ド ９ (72)発明者 ブラウニング，アンドリュー・フランシス スウェーデン国エス−741 90 クニヴス タ，ビョルクスタ（１：16) Ｆターム(参考） 4C083 AC211 AC231 AC331 AC471 AC641 AC761 AC811 CC02 EE13 EE16 EE23 FF01 4C086 AA01 AA03 BC50 MA01 MA63 ZA92 ZB11 4C206 AA01 AA03 CA19 CA20 CB23 DA19 DB04 FA11 FA36 GA02 GA06 HA01 HA13 HA16 JA11 JA32 MA01 NA14 ZA89 ZA92 ZB11 4H006 AA01 AA03 AB20 AC82 BJ20 BJ50 BN20 BN30 BS10 BV24 BW18 BW30 BW31 BW44 DA00 FC22 FC52 FC74 KA30 QN30 TA02 TA04

Claims (64)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩： 【化１】 ［式中、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアル
    ケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかは、
    シアノ；ハロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アリール；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロア
    ルキル；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；＝Ｏ
    ；＝ＣＨＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アミノ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
    シ；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルアミノ−；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア
    ミノ−ＣＯ−；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；ヒドロキシ
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（
    Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ；シアノ（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−；ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ト
    リフルオロメチル；トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）
    アシルアミノ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；
    アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
    ノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシ
    ル−；−ＣＯ2Ｒ2；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2Ｒ2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2 ；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2；Ｒ2ＯＮ＝；Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−；Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；−ＮＲ2（ＯＲ2
    ）；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ2（ＯＲ2）；−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−Ｓ（Ｏ）mＲ2；ここで、各
    Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−から独立して選択され；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−｛Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−である｝；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ
    −（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｒ5Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−
    ；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−；Ｒ4Ｓ（
    Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ここで、ｍは、０、１または２で、Ｒ4お
    よびＲ5は、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され；
    −Ｃ（＝ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）；あるいは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝
    ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）｛Ｒ6はＯＲ2またはＲ2を表し、Ｒ2は上記のように定義
    される｝からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており
    ； ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではなく； ただし、Ｒ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−、−ＮＲ2（ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ 1 −Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル−の少なくとも１種で置換されていなければならず； ただし、Ｒ1がＲ2ＯＮ＝の１種でのみ置換されている場合、Ｒ2は水素であっ
    てはならない］。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、３−もしくは４−位において置換されているシクロヘ
    キシルまたはシクロヘキセニル環、あるいは３−位において置換されているシク
    ロペンチルまたはシクロペンテニル環である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が一置換されている、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が二置換されている、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−の少なくとも１種で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−または
    Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている、請
    求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が−ＮＲ2（ＯＲ2）の少なくとも１種で置換されている、
    請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1が、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6
    ）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−の少なくとも１種で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1が、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている、請求項１に記載の化合物
    。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1が、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）
    シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のい
    ずれかが、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2Ｏ
    Ｎ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−、−ＮＲ2（ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−の１種で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1が、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）
    シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のい
    ずれかが、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2Ｏ
    Ｎ＝またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−の１種で置換されている、請求項１０に記載の
    化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1が、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6
    ）アルキル−で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1が、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−また
    はＲ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている、請求項１０に記載
    の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1がＲ2ＯＮ＝で置換されている、請求項１０に記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ1が−ＮＲ2（ＯＲ2）で置換されている、請求項１０に記
    載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ1が、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ 6 ）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ1が、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル−で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 （Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル置換基が式の基である、
    請求項１に記載の化合物： 【化２】 ［式中、ｍは、０、１または２であり、そして Ｚは、ＣＨ2、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である］。
  19. 【請求項１９】 Ｏ−ベンジル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シク
    ロヘキサノンオキシム； （±）−Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタン
    スルホンアミド； （±）−Ｏ−メチル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン
    オキシム； （±）−Ｏ−ベンジル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノ
    ンオキシム； および医薬的に許容しうるその塩、 からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｏ−メチル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロ
    ヘキサノンオキシム； （±）−４−［３−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼン
    ジオール； ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１−
    ブタンスルホンアミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メ
    タンスルホンアミド； ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタン
    スルホンアミド； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）４−（ジ
    メチルアミノ）ベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−ｔｅｒ
    ｔ−ブチルベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−フルオ
    ロベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−トリフ
    ルオロメチルベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メトキ
    シベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メチル
    ベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−クロロ
    ベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジ
    メチルベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジ
    クロロベンゾエート； ［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メチルプロピオネー
    ト； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，
    ３−ベンゼンジオール； ｔｒａｎｓ−４−［４−（メトキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼ
    ンジオール； および医薬的に許容しうるその塩、 からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 ヒトにおいて皮膚を美白するまたは皮膚色素沈着を軽減する
    ための局所医薬組成物であって、医薬的に許容しうる担体、および皮膚を美白す
    るもしくは色素沈着を軽減する量の式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその
    塩を含む医薬組成物： 【化３】 ［式中、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアル
    ケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかは、
    シアノ；ハロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アリール；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロア
    ルキル；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；＝Ｏ
    ；＝ＣＨＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アミノ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
    シ；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルアミノ−；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア
    ミノ−ＣＯ−；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；ヒドロキシ
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（
    Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ；シアノ（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−；ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ト
    リフルオロメチル；トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）
    アシルアミノ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；
    アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
    ノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシ
    ル−；−ＣＯ2Ｒ2；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2Ｒ2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2 ；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2；Ｒ2ＯＮ＝；Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−；Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；−ＮＲ2（ＯＲ2
    ）；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ2（ＯＲ2）；−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−Ｓ（Ｏ）mＲ2；ここで、各
    Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−から独立して選択され；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−｛Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−である｝；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ
    −（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｒ5Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−
    ；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−；Ｒ4Ｓ（
    Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ここで、ｍは、０、１または２で、Ｒ4お
    よびＲ5は、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され；
    −Ｃ（＝ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）；あるいは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝
    ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）｛Ｒ6はＯＲ2またはＲ2を表し、Ｒ2は上記のように定義
    される｝からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており
    ； ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではなく； ただし、Ｒ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−、−ＮＲ2（ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ 1 −Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル−の少なくとも１種で置換されていなければならない］。
  22. 【請求項２２】 化合物のＲ1が、３−もしくは４−位において置換されてい
    るシクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環、あるいは３−位において置換され
    ているシクロペンチルまたはシクロペンテニル環である、請求項２１に記載の組
    成物。
  23. 【請求項２３】 化合物のＲ1が一置換されている、請求項２１に記載の組成
    物。
  24. 【請求項２４】 化合物のＲ1が二置換されている、請求項２１に記載の組成
    物。
  25. 【請求項２５】 化合物のＲ1が、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（
    Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている、請求項２１に記載の
    組成物。
  26. 【請求項２６】 化合物のＲ1が、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−またはＲ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換され
    ている、請求項２１に記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 化合物のＲ1が−ＮＲ2（ＯＲ2）の少なくとも１種で置換さ
    れている、請求項２１に記載の組成物。
  28. 【請求項２８】 化合物のＲ1が、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている、請求項２１に記載の組
    成物。
  29. 【請求項２９】 化合物のＲ1が、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ 5 Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている、請求項２１に
    記載の組成物。
  30. 【請求項３０】 化合物のＲ1が、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5 −Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニ
    ル環のいずれかが、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−、−ＮＲ2（ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ 1 −Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル−の１種で置換されている、請求項２１に記載の組成物。
  31. 【請求項３１】 化合物のＲ1が、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5 −Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニ
    ル環のいずれかが、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    、Ｒ2ＯＮ＝またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−の１種で置換されている、請求項３０に
    記載の組成物。
  32. 【請求項３２】 化合物のＲ1が、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（
    Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている、請求項３０に記載の組成物。
  33. 【請求項３３】 化合物のＲ1が、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−またはＲ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている、請求項３
    ０に記載の組成物。
  34. 【請求項３４】 化合物のＲ1がＲ2ＯＮ＝で置換されている、請求項３０に記
    載の組成物。
  35. 【請求項３５】 化合物のＲ1が−ＮＲ2（ＯＲ2）で置換されている、請求項
    ３０に記載の組成物。
  36. 【請求項３６】 化合物のＲ1が、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−で置換されている、請求項３０に記載の組成物。
  37. 【請求項３７】 化合物Ｒ1が、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5
    Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている、請求項３０に記載の組成物。
  38. 【請求項３８】 （Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル置換基が式の基である、
    請求項２１に記載の組成物： 【化４】 ［式中、ｍは、０、１または２であり、そして Ｚは、ＣＨ2、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である］。
  39. 【請求項３９】 ４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオ
    キシム； Ｏ−メチル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム
    ； Ｏ−ベンジル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシ
    ム； ３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オンオキシ
    ム； （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム； （±）−Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタン
    スルホンアミド； （±）−４−［３−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼン
    ジオール； （±）−Ｏ−メチル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン
    オキシム； （±）−Ｏ−ベンジル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノ
    ンオキシム； ３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロペンテノンオキシム； （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロペンタノンオキシム； および医薬的に許容しうるその塩、 からなる群より選択される化合物を含む、請求項２１に記載の組成物。
  40. 【請求項４０】 ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シク
    ロヘキシル］−１−ブタンスルホンアミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メ
    タンスルホンアミド； ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタン
    スルホンアミド； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）４−（ジ
    メチルアミノ）ベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−ｔｅｒ
    ｔ−ブチルベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−フルオ
    ロベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−トリフ
    ルオロメチルベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メトキ
    シベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メチル
    ベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−クロロ
    ベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジ
    メチルベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジ
    クロロベンゾエート； ［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メチルプロピオネー
    ト； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，
    ３−ベンゼンジオール； ｔｒａｎｓ−４−［４−（メトキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼ
    ンジオール； および医薬的に許容しうるその塩、 からなる群より選択される化合物を含む、請求項２１に記載の組成物。
  41. 【請求項４１】 皮膚の美白または色素沈着の軽減に有効な量の式Ｉの化合物
    が、チロシナーゼの阻害に有効な量の該化合物である、請求項２１に記載の組成
    物。
  42. 【請求項４２】 ヒトにおいて皮膚を美白するまたは皮膚色素沈着を軽減する
    方法であって、前記ヒトに、皮膚の美白もしくは皮膚色素沈着の軽減に有効な量
    の式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩を投与すること含む方法： 【化５】 ［式中、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアル
    ケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかは、
    シアノ；ハロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アリール；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロア
    ルキル；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；＝Ｏ
    ；＝ＣＨＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アミノ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
    シ；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルアミノ−；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア
    ミノ−ＣＯ−；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；ヒドロキシ
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（
    Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ；シアノ（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−；ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ト
    リフルオロメチル；トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）
    アシルアミノ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；
    アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
    ノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシ
    ル−；−ＣＯ2Ｒ2；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2Ｒ2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2 ；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2；Ｒ2ＯＮ＝；Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−；Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；−ＮＲ2（ＯＲ2
    ）；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ2（ＯＲ2）；−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−Ｓ（Ｏ）mＲ2；ここで、各
    Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−から独立して選択され；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−｛Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−である｝；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ
    −（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｒ5Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−
    ；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−；Ｒ4Ｓ（
    Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ここで、ｍは、０、１または２で、Ｒ4お
    よびＲ5は、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され；
    −Ｃ（＝ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）；あるいは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝
    ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）｛Ｒ6はＯＲ2またはＲ2を表し、Ｒ2は上記のように定義
    される｝からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており
    ； ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではなく； ただし、Ｒ1が（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル環であるか、またはＲ1が以下の構
    造を有する（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり｛ｎは０、１、２または３で
    ある｝： 【化６】 そのような（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル
    環が、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
    シ−、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル、−ＯＣ（Ｏ）フェニル、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アリール（
    Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−Ｓ−、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−またはアリール
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ−で置換されている場合、該（Ｃ5−Ｃ8）シクロア
    ルキル環または該（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環は、二置換または三置換され
    ていなければならない］。
  43. 【請求項４３】 化合物のＲ1が、３−もしくは４−位において置換されてい
    るシクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環、あるいは３−位において置換され
    ているシクロペンチルまたはシクロペンテニル環である、請求項４２に記載の方
    法。
  44. 【請求項４４】 化合物のＲ1が一置換されている、請求項４２に記載の方法
    。
  45. 【請求項４５】 化合物のＲ1が二置換されている、請求項４２に記載の方法
    。
  46. 【請求項４６】 化合物のＲ1が、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（
    Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている、請求項４２に記載の
    方法。
  47. 【請求項４７】 化合物のＲ1が、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−またはＲ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換され
    ている、請求項４２に記載の方法。
  48. 【請求項４８】 化合物のＲ1が−ＮＲ2（ＯＲ2）の少なくとも１種で置換さ
    れている、請求項４２に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 化合物のＲ1が、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている、請求項４２に記載の方
    法。
  50. 【請求項５０】 化合物のＲ1が、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ 5 Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている、請求項４２に
    記載の方法。
  51. 【請求項５１】 化合物のＲ1が、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5 −Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニ
    ル環のいずれかが、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−、−ＮＲ2（ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ 1 −Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル−の１種で置換されている、請求項４２に記載の方法
  52. 【請求項５２】 化合物のＲ1が、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5 −Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニ
    ル環のいずれかが、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    、Ｒ2ＯＮ＝またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−の１種で置換されている、請求項５１に
    記載の方法。
  53. 【請求項５３】 化合物のＲ1が、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（
    Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている、請求項５１に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 化合物のＲ1が、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−またはＲ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている、請求項５
    １に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 化合物のＲ1がＲ2ＯＮ＝で置換されている、請求項５１に記
    載の方法。
  56. 【請求項５６】 化合物のＲ1が−ＮＲ2（ＯＲ2）で置換されている、請求項
    ５１に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 化合物のＲ1が、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−で置換されている、請求項５１に記載の方法。
  58. 【請求項５８】 化合物のＲ1が、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ 5 Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている、請求項５１に記載の方法。
  59. 【請求項５９】 （Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル置換基が式の基である、
    請求項４２に記載の方法： 【化７】 ［式中、ｍは０、１または２であり、そして Ｚは、ＣＨ2、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である］。
  60. 【請求項６０】 Ｒ1が式の基であり、請求項１に従って置換されている、請
    求項４６に記載の方法： 【化８】 ［式中、ｎは、０、１または２であり； そして、破線は、その位置における任意の二重結合を示す］。
  61. 【請求項６１】 化合物のＲ1が、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、 【化９】 またはその組合せで置換されている、請求項６０に記載の方法。
  62. 【請求項６２】 化合物が、 ４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン； ４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム； Ｏ−メチル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム
    ； Ｏ−ベンジル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシ
    ム； ３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン； （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン； ３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オンオキシ
    ム； （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム； （±）−４−［３−（１−ピペラジニル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼン
    ジオール； （±）−Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタン
    スルホンアミド； （±）−４−［３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼン
    ジオール； （±）−４−［３−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼン
    ジオール； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−１，
    ３−ベンゼンジオール； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１
    ，３−ベンゼンジオール； （±）−Ｏ−メチル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン
    オキシム； （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−メチルシクロヘキサノー
    ル； （±）−Ｏ−ベンジル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノ
    ンオキシム； ３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロペンテノンオキシム； （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロペンタノン； （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロペンタノンオキシム； および医薬的に許容しうるその塩、 からなる群より選択される、請求項４２に記載の方法。
  63. 【請求項６３】 化合物が、 ４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−シクロヘキセン−１−オン； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキ
    シル］アセトアミド； ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１−
    ブタンスルホンアミド； ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メ
    タンスルホンアミド； ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタン
    スルホンアミド； ４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジ
    オール； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘ
    キシル］アセテート； ｔｒａｎｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］
    アセテート； ｃｉｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセ
    テート； ｔｒａｎｓ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］酢酸； ｃｉｓ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］酢酸； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル
    ］酢酸； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル
    ］アセトニトリル； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］−１，
    ３−ベンゼンジオール； （±）−４−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−１，３−ベンゼンジオー
    ル； （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
    ； （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサ
    ンカルボキサミド； （±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−エチルシクロヘキサンカ
    ルボキサミド； （±）−４−［３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−
    １，３−ベンゼンジオール； （±）−Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセト
    アミド； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）４−（ジ
    メチルアミノ）ベンゾエート； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカ
    ルボン酸； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルエチルカル
    バメート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルシクロヘキ
    シルカルバメート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−ｔｅｒ
    ｔ−ブチルベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−フルオ
    ロベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−トリフ
    ルオロメチルベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メトキ
    シベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メチル
    ベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−クロロ
    ベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジ
    メチルベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジ
    クロロベンゾエート； ｔｒａｎｓ−４−［４−（フェニルスルファニル）シクロヘキシル］−１，３−
    ベンゼンジオール； ｔｒａｎｓ−４−［４−（フェニルスルホニル）シクロヘキシル］−１，３−ベ
    ンゼンジオール； ［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メチルプロピオネー
    ト； エチル４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン
    カルボキシレート； ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，
    ３−ベンゼンジオール； ｔｒａｎｓ−４−［４−（メトキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼ
    ンジオール； および医薬的に許容しうるその塩、 からなる群より選択される、請求項４２に記載の方法。
  64. 【請求項６４】 皮膚の美白または色素沈着の軽減に有効な量の式Ｉの化合物
    が、チロシナーゼの阻害に有効な量の該化合物である、請求項４２に記載の方法
    。
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