[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HRP20010695A2 - Resorcinol derivatives - Google Patents

Resorcinol derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP20010695A2
HRP20010695A2 HR20010695A HRP20010695A HRP20010695A2 HR P20010695 A2 HRP20010695 A2 HR P20010695A2 HR 20010695 A HR20010695 A HR 20010695A HR P20010695 A HRP20010695 A HR P20010695A HR P20010695 A2 HRP20010695 A2 HR P20010695A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
dihydroxyphenyl
cyclohexyl
compound
substituted
Prior art date
Application number
HR20010695A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric William Collington
Martin James Procter
Joanna Victoria Geden
Andrew Francis Browning
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HRP20010695A2 publication Critical patent/HRP20010695A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/35—Ketones, e.g. benzophenone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/41—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A61K8/466—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur containing sulfonic acid derivatives; Salts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/69—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing fluorine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/36—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/20—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/17—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

DERIVATI REZORCINOLA
Opis izuma
Područje izuma
Navedeni izum odnosi se na upotrebu izvjesnih derivata rezorcinola u svojstvu tvari za izbljeđivanje kože.
Pozadina izuma
U ovom dokumentu se međusobno zamjenjivo upotrebljava izraze "tvar za izbljeđivanje" i "depigmentacijska tvar".
Boja kože kod čovjeka nastaje tijekom složenog niza staničnih procesa, koji se odvijaju unutar jedinstvene populacije stanica, zvanih melanociti. Melanociti se nalaze u donjem dijelu epiderme, a njihova uloga je sinteza pigmenta, melanina, koji štiti tijelo od štetnog djelovanja ultraljubičastog zračenja.
Kada je koža izložena ultraljubičastom zračenju, poput onog koje sadrži sunčeva svjetlost, melanociti povećavaju sintezu melanina. Melanin se odlaže u melanosomima, koji su unutarstanične vezikule. Melanosomi se izbacuju iz stanice, a do površine kože ih prenose keratinociti, koji u sebe unose melanosome koji sadrže melanin. Krajnji rezultat je da vidljivi slojevi kože posjeduju smeđu boju, poznatiju kao "ten". Zatamnjenje kože je proporcionalno količini melanina kojeg su sintetizirali melanociti i koji je prenijet na keratinocite.
Mehanizam pomoću kojeg nastaje pigmentacija kože, melanogeneza, prilično je složen i shematski obuhvaća slijedeće glavne korake: Tirozin�l-Dopa�Dopakinon�Dopakrom�Melanini. Prve dvije reakcije u ovim serijama katalizira enzim tirozinaza. Aktivnost tirozinaze potaknuta je djelovanjem α-melanostimulirajućeg hormona ili UV zraka, kako bi se melanin na koncu pojavio kao obojenost u koži. Pouzdano je utvrđeno da tvar ima depigmentirajuće djelovanje ako izravno utječe na vitalnost epidermalnih melanocita, gdje se melanogeneza normalno pojavljuje i/ili ako utječe na jedan od stupnjeva u biosintezi melanina. Aktivni spojevi koje se upotrebljava u različitim postupcima i pripravcima iz ovog izuma inhibiraju tirozinazu i prema tome inhibiraju ili smanjuju sintezu melanina.
Postoji velika potražnja za tvarima koje omogućavaju da se kod stečenih oštećenja, poput mrlja ili pjega, može vratiti normalna boja kože. U ovu svrhu razvijeno je mnoštvo tvari i postupaka, te plasirano na tržište. Primjeri ovakvih postupaka su: (a) postupak u kome se vitamin C (l-askorbinska kiselina), koji ima dobru reduktivnu moć, primjenjuje oralno u velikim količinama; (b) postupak u kome se glutation primjenjuje parenteralno; (c) postupak u kome se primjenjuje peroksid, poput vodik-peroksida, cink-peroksida, natrij-peroksida i slično, za koje se vjeruje da djeluju izbjeljivanjem melanina; i (d) postupak u kome se vitamin C ili cistein primjenjuje topikalno u obliku pomade, kreme, losiona i slično. Kod vitamina C postoji problem koji odnosi se na stabilnost, gdje on može postati toliko nestabilan u sustavima koji sadrže vodu da može izazvati promjene u mirisu i boji. Tiolni spojevi poput glutationa i cisteina ne pokazuju zadovoljavajuće depigmentacijsko djelovanje, jer razvijanje djelovanja je vrlo sporo.
Tvari koje su u trenutno u najširoj upotrebi u svojstvu depigmentatora, su osobito hidrokinon i njegovi derivati, osobito njegovi eteri, poput hidrokinon monometil-etera. Za ove spojeve se zna da, iako su djelotvorni, uzrokuju nuzdjelovanja koja mogu biti opasna. Hidrokinon, čija je upotreba ograničena na koncentraciju od 2 %, istovremeno je i iritans i citotoksičan za melanocite.
US patent br. 4.526.179 odnosi se na izvjesne hidrokinonske estere masnih kiselina koji imaju dobru aktivnost, a slabiji su iritansi i stabilniji su od hidrokinona.
Japanska patentna prijava br. 27909/86 odnosi se na ostale derivate hidrokinona koji nemaju nedostatke hidrokinona, ali su relativno slabo djelotvorni.
US patent br. 5.449.518 odnosi se na derivate 2,5-dihidroksifenil karboksilne kiseline u svojstvu tvari za depigmentaciju kože.
Evropska patentna prijava EP 341.664A1 odnosi se na izvjesne derivate rezorcinola poput inhibitora tirozinaze i tvari za depigmentaciju kože.
PCT patentna prijava objavljena kao WO 99/15148 odnosi se na izvjesne derivate rezorcinola, poput inhibitora tirozinaze i tvari za depigmentaciju kože.
Upotreba topikalnih depigmentacijskih tvari dobre djelotvornosti i koje su bezopasne osobito je poželjna u tretiranju slijedećeg: regionalne hiperpigmentacije uzrokovane hiperaktivnošću melanocita, poput idiopatske melazme, koja se pojavljuje ili tijekom trudnoće (trudnička maska ili kloazma) ili sekundarno uzrokovana upotrebom esterogen-progesteronske kontracepcije; lokalne hiperpigmentacije uzrokovane benignom melanocitnom hiperaktivnošću i proliferacijom, npr. lentigo senilis ili jetrene pjege; akcidentalne hiperpigmentacije poput postlezijske fotosenzitizacije i cikatrizacije; izvjesnih oblika leukoderme, poput vitiliga, gdje, ako povrijeđena koža ne može obnoviti pigmentaciju, preostale zone normalne kože se depigmentira kako bi se cijeloj koži dalo homogenu bijelu boju.
Bit izuma
Derivati rezorcinola formule I, opisani u daljnjem tekstu i upotrijebljeni u različitim postupcima i pripravcima iz ovog izuma, korisni su u tretiranju gore navedenih dermatoloških stanja, kao i ostalih dermatoloških stanja, od kojih se neka odnose na kasnije navedene u ovom dokumentu, zbog kojih subjekt kojeg se tretira želi iz medicinskih ili kozmetičkih razloga izblijediti ili smanjiti pigmentaciju kože pogođene ovakvim promjenama.
Derivati rezorcinola formule I također su korisni u tretiranju upalnih poremećaja, poput psorijaze, dermatitisa i akni, kao i u tretiranju peruti.
Ovaj izum se odnosi na spoj formule I:
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje:
R1 je (C3-C8) cikloalkilni prsten ili (C5-C8) cikloalkenilni prsten, gdje su ili cikloalkilni prsten ili cikloalkenilni prsten supstituiran s 1-3 supstituenta koje se neovisno bira iz grupe koju čine cijano; halo; (C1-C6)alkil; aril; (C2C9)heterocikloalkil; (C2-C9)heteroaril; aril(C1-C6)alkil–; =O; =CHO(C1-C6)alkil; amino; hidroksi; (C1C6)alkoksi; aril(C1-C6)alkoksi–; (C1-C6)acil; (C1-C6)alkilamino–; aril(C1-C6)alkilamino–; amino(C1-C6)alkil–; (C1-C6)alkoksi–CO–NH–; (C1-C6)alkilamino–CO–; (C2-C6)alkenil; (C2-C6)alkinil; hidroksi(C1-C6)alkil–; (C1C6)alkoksi(C1-C6)alkil–; (C1-C6)aciloksi(C1-C6)alkil–; nitro; cijano(C1-C6)alkil–; halo(C1-C6)alkil–; nitro(C1C6)alkil–; trifluormetil; trifluormetil(C1-C6)alkil–; (C1-C6)acilamino–; (C1-C6)acilamino(C1-C6)alkil–; (C1-C6)alkoksi(C1-C6)acilamino–; amino(C1-C6)acil–; amino(C1-C6)acil(C1-C6)alkil–; (C1C6)alkilamino(C1C6)acil–; ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)acil–; –CO2R2; –(C1-C6)alkil–CO2R2; –C(O)N(R2)2; –(C1-C6)alkil–C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(C1-C6)alkil–; R2ON=CR2(C1-C6)alkil–; –NR2(OR2); –(C1-C6)alkil–NR2(OR2); –C(O)(NR2OR2); –(C1-C6)alkil–C(O)(NR2OR2); –S(O)mR2; gdje svaki R2 se neovisno bira između vodika, (C1-C6)alkila, arila, ili aril(C1-C6)alkil–; R3C(O)O– gdje R3 je (C1-C6)alkil, aril, ili aril(C1-C6)alkil–; R3C(O)O–(C1-C6)alkil–; R4R5N–C(O)–O–; R4R5NS(O)2–; R4R5NS(O)2(C1-C6)alkil–; R4S(O)2R5N–; R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–; gdje m je 0, 1 ili 2, a R4 i R5 se svakog neovisno bira između vodika ili (C1-C6)alkila; –C(=NR6)(N(R4)2); ili –(C1-C6)alkil–C(=NR6)(N(R4)2), gdje R6 je OR2 ili R2, gdje R2 je definiran gore;
uz uvjet da cikloalkenilni prsten nije aromatski;
uz uvjet da R1 mora biti supstituiran barem jednim od R3C(O)O–, R3C(O)O–(C1-C6)alkil–, R2ON=, R2ON=(C1C6)alkil–, R2ON=CR2(C1-C6)alkil–, –NR2(OR2), R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2(C1-C6)alkil–, R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–;
uz uvjet da kada R1 je supstituiran samo jednim od R2ON=, tada R2 ne može biti vodik.
Tamo gdje R1 je cikloheksilni ili cikloheksenilni prsten, prsten je poželjno supstituiran na položaju 3 ili 4, a još bolje na položaju 4.
Tamo gdje R1 je ciklopentilni ili ciklopentenilni prsten, prsten je poželjno supstituiran na položaju 3.
U poželjnom ostvarenju, R1 je monosupstituiran.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je disupstituiran.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran barem jednim od R3C(O)O– ili R3C(O)O–(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran barem jednim od R3C(O)O–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran barem jednim od R3C(O)O–(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran barem jednim od R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkil– ili R2ON=CR2(C1-C6)alkil–; uz uvjet da kada R1 je supstituiran samo jednim od R2ON=, tada R2 ne može biti vodik.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran barem jednim od R2ON=, uz uvjet da kada R1 je supstituiran samo jednim od R2ON=, tada R2 ne može biti vodik.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran barem jednim od –NR2(OR2).
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran barem jednim od R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2(C1-C6)alkil–, R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran barem jednim od R4S(O)2R5N–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran barem jednim od R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je (C3-C8)cikloalkilni prsten ili (C5-C8)cikloalkenilni prsten, gdje bilo cikloalkilni prsten ili cikloalkenilni prsten je supstituiran jednim od R3C(O)O–, R3C(O)O–(C1-C6)alkil–, R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkil–, R2ON=CR2(C1-C6)alkil–, –NR2(OR2), R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2(C1-C6)alkil–, R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–; gdje R2, R3, R4 i R5 su definirani gore;
uz uvjet da cikloalkenilni prsten nije aromatski;
i uz uvjet da kada R1 je supstituiran s R2ON=, tada R2 ne može biti vodik.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je (C3-C8)cikloalkilni prsten ili (C5-C8)cikloalkenilni prsten, gdje bilo cikloalkilni prsten ili cikloalkenilni prsten je supstituiran jednim od R3C(O)O–, R3C(O)O–(C1-C6)alkil–, R2ON= ili R4S(O)2R5N–; gdje R2, R3, R4 i R5 su definirani gore;
uz uvjet da cikloalkenilni prsten nije aromatski;
i uz uvjet da kada je R1 supstituiran s R2ON=, tada R2 ne može biti vodik.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s R3C(O)O– ili R3C(O)O–(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s R3C(O)O–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s R3C(O)O–(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkil– ili R2ON=CR2(C1-C6)alkil–, uz uvjet da kada R1 je supstituiran s R2ON=, tada R2 ne može biti vodik.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s R2ON=, gdje R2 ne može biti vodik.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s –NR2(OR2).
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2–(C1-C6)alkil–, R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s R4S(O)2R5N–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
(C2-C9)heterocikloalkilni supstituent, kada je prisutan na R1, poželjno je grupa formule:
[image] ,
gdje m je definiran gore, a
Z je CH2, NR2, O, S, SO, ili SO2.
Za sve gore navedene spojeve iz ovog izuma, poželjno je da R1 je grupa formule:
[image] ,
koja je supstituirana prema gore navedenom opisu R1;
gdje n je 0, 1, ili 2;
gdje isprekidana linija označuje izbornu dvostruku vezu na tom položaju.
U poželjnom ostvarenju, n je 0 ili 1.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, n je 0; i isprekidana linija označuje dvostruku vezu na tom položaju.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, n je 1.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s =O, =NOH, CH2OH,
[image] ,
ili njihovom kombinacijom.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, n je 0; R1 je supstituiran s =NOH; i isprekidana linija označuje dvostruku vezu na tom položaju.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, n je 1; R1 je supstituiran s =O, =NOH, CH2OH, ili
[image] ,
ili njihovom kombinacijom.
Izum se dalje odnosi na spoj kojeg se bira iz grupe koju čine:
O-Benzil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
(±)-N-[3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid;
(±)-O-Metil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
(±)-O-Benzil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Izum se dalje odnosi na spoj kojeg se bira iz grupe koju čine:
O-Metil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
(±)-4-[3-(Hidroksiamino)cikloheksil]-1,3-benzendiol;
cis-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]-1-butansulfonamid;
trans-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid;
cis-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil)-4-(dimetilamino)benzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-terc-butilbenzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-fluorbenzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-trifluormetilbenzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-metoksibenzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-metilbezoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-klorbenzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-3,4-dimetilbenzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-3,4-diklorbenzoat;
[4-(2,4-Dihidroksimetil)cikloheksil]metil-propionat;
cis/trans-4-[4-(hidroksiamino)cikloheksil]-1,3-benzendiol;
trans-4-[4-(metoksiamino)cikloheksil]-1,3-benzendiol;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Navedeni izum se dalje odnosi na navedeni farmaceutski pripravak za izbljeđivanje kože ili smanjenje pigmentacije kože kod čovjeka, koji sadrži farmaceutski prihvatljivu podlogu i količinu koja izbljeđuje kožu ili smanjuje pigmentaciju spoja formule I:
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje:
R1 je (C3-C8)cikloalkilni prsten ili (C5-C8)cikloalkenilni prsten, gdje je ili cikloalkilni prsten ili cikloalkenilni prsten supstituiran s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira iz grupe koju čine cijano; halo; (C1C6)alkil; aril; (C2-C9)heterocikloalkil; (C2-C9)heteroaril; aril(C1-C6)alkil–; =O; =CHO(C1-C6)alkil; amino; hidroksi; (C1C6)alkoksi; aril(C1-C6)alkoksi–; (C1-C6)acil; (C1-C6)alkilamino–; aril(C1-C6)alkilamino–; amino(C1-C6)alkil–; (C1-C6)alkoksi–CO–NH–; (C1-C6)alkilamino–CO–; (C2-C6)alkenil; (C2-C6)alkinil; hidroksi(C1-C6)alkil–; (C1C6)alkoksi(C1-C6)alkil–; (C1-C6)aciloksi(C1-C6)alkil–; nitro; cijano(C1-C6)alkil–; halo(C1-C6)alkil–; nitro(C1C6)alkil–; trifluormetil; trifluormetil(C1-C6)alkil–; (C1-C6)acilamino-; (C1C6)acilamino(C1-C6)alkil–; (C1-C6)alkoksi(C1-C6)acilamino–; amino(C1-C6)acil–; amino(C1C6)acil(C1C6)alkil–; (C1C6)alkilamino(C1C6)acil–; ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)acil–; –CO2R2; –(C1C6)alkil–CO2R2; –C(O)N(R2)2; –(C1-C6)alkil–C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(C1-C6)alkil–; R2ON=CR2(C1C6)alkil–; –NR2(OR2); –(C1-C6)alkil–NR2(OR2); –C(O)(NR2OR2); –(C1-C6)alkil–C(O)(NR2OR2); –S(O)mR2; gdje svaki R2 se neovisno bira između vodika, (C1-C6)alkila, arila ili aril(C1-C6)alkil–; R3C(O)O– gdje R3 je (C1-C6)alkil, aril ili aril(C1-C6)alkil–; R3C(O)O–(C1-C6)alkil–; R4R5N–C(O)–O–; R4R5NS(O)2–; R4R5NS(O)2(C1-C6)alkil–; R4S(O)2R5N–; R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–; gdje m je 0, 1 ili 2, a R4 i R5 se svakog neovisno bira između vodika ili (C1-C6)alkila; –C(=NR6)(N(R4)2); ili –(C1-C6)alkil–C(=NR6)(N(R4)2), gdje R6 je OR2 ili R2, gdje R2 je definiran gore;
uz uvjet da cikloalkenilni prsten nije aromatski;
uz uvjet da R1 mora biti supstituiran barem jednim od R3C(O)O–, R3C(O)O–(C1-C6)alkil–, R2ON=, R2ON=(C1C6)alkil–, R2ON=CR2(C1-C6)alkil–, –NR2(OR2), R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2(C1-C6)alkil–, R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
Gdje R1 je cikloheksilni ili cikloheksenilni prsten, poželjno je da je prsten supstituiran na položaju 3 ili 4, a još poželjnije na položaju 4.
Gdje R1 je ciklopentilni ili ciklopentenilni prsten, poželjno je da je prsten supstituiran na položaju 3.
U poželjnom ostvarenju, R1 je monosupstituiran.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je disupstituiran.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran barem jednim od R3C(O)O– ili R3C(O)O–(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran barem jednim od R3C(O)O–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran barem jednim od R3C(O)O–(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran barem jednim od R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkil– ili R2ON=CR2(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran barem jednim od R2ON=.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran barem jednim od –NR2(OR2).
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran barem jednim od R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2(C1-C6)alkil–, R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran barem jednim od R4S(O)2R5N–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran barem jednim od R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je (C3-C8)cikloalkilni prsten ili (C5-C8)cikloalkenilni prsten, gdje bilo cikloalkilni prsten ili cikloalkenilni prsten je supstituiran jednim od R3C(O)O–, R3C(O)O–(C1-C6)alkil–, R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkil–, R2ON=CR2(C1-C6)alkil–, –NR2(OR2), R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2(C1-C6)alkil–, R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–; gdje R2, R3, R4 i R5 su definirani gore;
uz uvjet da cikloalkenilni prsten nije aromatski.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je (C3-C8)cikloalkilni prsten ili (C5-C8)cikloalkenilni prsten, gdje bilo cikloalkilni prsten ili cikloalkenilni prsten je supstituiran jednim od R3C(O)O–, R3C(O)O–(C1-C6)alkil–, R2ON=, ili R4S(O)2R5N–; gdje R2, R3, R4 i R5 su definirani gore;
uz uvjet da cikloalkenilni prsten nije aromatski.
U poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s R3C(O)O– ili R3C(O)O–(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s R3C(O)O–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s R3C(O)O–(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkil– ili R2ON=CR2(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s R2ON=.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s –NR2(OR2).
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2–(C1-C6)alkil–, R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s R4S(O)2R5N–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
(C2-C9)heterocikloalkilni supstituent, kada je prisutan na R1 kod spoja formule I, poželjno je grupa formule:
[image] ,
gdje m je definiran gore, a
Z je CH2, NR2, O, S, SO, ili SO2.
Za sve gore navedene spojeve iz ovog izuma, R1 kod spoja formule I poželjno je grupa formule:
[image] ,
koja je supstituirana poput gore navedenog za R1;
gdje n je 0, 1, ili 2;
gdje isprekidana linija označuje izbornu dvostruku vezu na tom položaju.
U poželjnom ostvarenju, n je 0 ili 1.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, n je 0; i isprekidana linija označuje dvostruku vezu na tom položaju.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, n je 1.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s =O, =NOH, CH2OH,
[image] ,
ili njihovom kombinacijom.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, n je 0; R1 je supstituiran s =NOH; i isprekidana linija označuje dvostruku vezu na tom položaju.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, n je 1; R1 je supstituiran s =O, =NOH, CH2OH, ili
[image] ,
ili njihovom kombinacijom.
Navedeni izum se dalje odnosi na navedeni topikalni farmaceutski pripravak za izbljeđivanje kože ili smanjenje pigmentacije kože kod čovjeka, koji sadrži farmaceutski prihvatljivu podlogu i količinu koja izbljeđuje kožu ili smanjuje pigmentaciju spoja kojeg se bira iz grupe koju čine:
4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
O-Metil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
O-Benzil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
3-(2,4-Dihidroksifenil)-2-cikloheksen-1-on oksim;
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
(±)-N-[3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid;
(±)-4-[3-(Hidroksiamino)cikloheksil]-1,3-benzendiol;
(±)-O-Metil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
(±)-O-Benzil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
3-(2,4-Dihidroksifenil)-2-ciklopentenon oksim;
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)ciklopentanon oksim;
i njihove farmaceutski prihvatljivu sol.
Navedeni izum se dalje odnosi na navedeni topikalni farmaceutski pripravak za izbljeđivanje kože ili smanjenje pigmentacije kože kod čovjeka, koji sadrži farmaceutski prihvatljivu podlogu i količinu koja izbljeđuje kožu ili smanjuje pigmentaciju spoja kojeg se bira iz grupe koju čine:
cis-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]-1-butansulfonamid;
trans-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid;
cis-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil)-4-(dimetilamino)benzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-terc-butilbenzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-fluorbenzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-trifluormetilbenzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-metoksibenzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-metilbezoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-klorbenzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-3,4-dimetilbenzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-3,4-diklorbenzoat;
[4-(2,4-Dihidroksimetil)cikloheksil]metil-propionat;
cis/trans-4-[4-(hidroksiamino)cikloheksil]-1,3-benzendiol;
trans-4-[4-(metoksiamino)cikloheksil]-1,3-benzendiol;
i njihove farmaceutski prihvatljiva sol.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, količina spoja formule I koja izbljeđuje kožu ili smanjuje pigmentaciju iz farmaceutskog pripravka iz ovog izuma je količina spoja djelotvorna u inhibiranju tirozinaze.
Navedeni izum se dalje odnosi na topikalni farmaceutski pripravak za inhibiranje tirozinaze kod čovjeka, koji sadrži farmaceutski prihvatljivu podlogu i količinu spoja djelotvornu u inhibiranju tirozinaze, kojeg se bira između spojeva iz bilo kojeg od gore navedenih farmaceutskih pripravaka iz ovog izuma.
Navedeni izum se dalje odnosi na postupak izbljeđivanja kože ili smanjenja pigmentacije kože kod čovjeka, a sastoji se u primjeni na čovjeku količine koja izbljeđuje kožu ili smanjuje pigmentaciju spoja formule I:
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje:
R1 je (C3-C8) cikloalkilni prsten ili (C5-C8) cikloalkenilni prsten, u kome su ili cikloalkilni prsten ili cikloalkenilni prsten supstituirani s 1-3 supstituenta koje se neovisno bira iz grupe koju čine cijano; halo; (C1C6)alkil; aril; (C2-C9)heterocikloalkil; (C2-C9)heteroaril; aril(C1-C6)alkil–; =O; =CHO(C1-C6)alkil; amino; hidroksi; (C1-C6)alkoksi; aril(C1-C6)alkoksi–; (C1-C6)acil; (C1-C6)alkilamino–; aril(C1-C6)alkilamino–; amino(C1-C6)alkil–; (C1-C6)alkoksi–CO–NH–; (C1-C6)alkilamino–CO–; (C2-C6)alkenil; (C2-C6)alkinil; hidroksi(C1-C6)alkil–; (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil–; (C1-C6)aciloksi(C1-C6)alkil–; nitro; cijano(C1C6)alkil–; halo(C1-C6)alkil–; nitro(C1-C6)alkil–; trifluormetil; trifluormetil(C1-C6)alkil–; (C1-C6)acilamino–; (C1C6)acilamino(C1-C6)alkil–; (C1-C6)alkoksi(C1-C6)acilamino–; amino(C1-C6)acil–; amino(C1C6)acil(C1C6)alkil–; (C1-C6)alkilamino(C1-C6)acil–; ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)acil–; –CO2R2; –(C1C6)alkil–CO2R2; –C(O)N(R2)2; –(C1-C6)alkil–C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(C1-C6)alkil–; R2ON=CR2(C1C6)alkil–; –NR2(OR2); –(C1-C6)alkil–NR2(OR2); –C(O)(NR2OR2); –(C1-C6)alkil–C(O)(NR2OR2); –S(O)mR2; gdje svaki R2 se neovisno bira između vodika, (C1-C6)alkila, arila ili aril(C1-C6)alkil–; R3C(O)O–, gdje R3 je (C1-C6)alkil, aril ili aril(C1-C6)alkil–; R3C(O)O–(C1-C6)alkil–; R4R5N–C(O)–O–; R4R5NS(O)2–; R4R5NS(O)2(C1-C6)alkil–; R4S(O)2R5N–; R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–; gdje m je 0, 1 ili 2, a R4 i R5 se svakog neovisno bira između vodika ili (C1-C6)alkila; –C(=NR6)(N(R4)2); ili –(C1-C6)alkil–C(=NR6)(N(R4)2), gdje R6 je OR2 ili R2, gdje R2 je definiran gore;
uz uvjet da cikloalkenilni prsten nije aromatski;
uz uvjet da kada R1 je (C5-C8)cikloalkilni prsten ili kada R1 je (C5-C8)cikloalkenilni prsten slijedeće strukture:
[image] ,
gdje n je 0, 1, 2 ili 3, gdje takav (C5-C8)cikloalkilni prsten ili (C5-C8)cikloalkenilni prsten je supstituiran s hidroksi, (C1-C6)alkoksi–, aril(C1-C6)alkoksi–, –OC(O)(C1-C6)alkilom, –OC(O)aril(C1-C6)alkilom, –OC(O)fenilom, halo, (C1-C6)alkil–, aril(C1-C6)alkil–, –SH, –S(C1-C6)alkilom, aril(C1-C6)alkil–S–, –NH2, –NH(C1-C6)alkilom ili aril(C1-C6)alkil–NH–; tada (C5-C8) cikloalkilni prsten ili (C5-C8)cikloalkenilni prsten mora biti di- ili trisupstituiran.
Tamo gdje R1 je cikloheksilni ili cikloheksenilni prsten, prsten je poželjno supstituiran na položaju 3 ili 4, a još bolje na položaju 4.
Tamo gdje R1 je ciklopentilni ili ciklopentenilni prsten, prsten je poželjno supstituiran na položaju 3.
U poželjnom ostvarenju, R1 je monosupstituiran.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je disupstituiran.
U poželjnom ostvarenju, R1 spoja iz postupka supstituiran je barem jednim od R3C(O)O–, R3C(O)O–(C1C6)alkil–, R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkil–, R2ON=CR2(C1-C6)alkil–, –NR2(OR2), R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2(C1-C6)alkil–, R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 spoja iz postupka supstituiran je barem jednim od R3C(O)O– ili R3C(O)O–(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 spoja iz postupka supstituiran je barem jednim od R3C(O)O–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 spoja iz postupka supstituiran je barem jednim od R3C(O)O–(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 spoja iz postupka supstituiran je barem jednim od R2ON=, R2ON=(C1C6)alkil– ili R2ON=CR2(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 spoja iz postupka supstituiran je barem jednim od R2ON=.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 spoja iz postupka supstituiran je barem jednim od –NR2(OR2).
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 spoja iz postupka supstituiran je barem jednim od R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2(C1-C6)alkil–, R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 spoja iz postupka supstituiran je barem jednim od R4S(O)2R5N–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 spoja iz postupka supstituiran je barem jednim od R4S(O)2R5N(C1C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 spoja iz postupka supstituiran je barem jednim od hidroksi(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je (C3-C8)cikloalkilni prsten ili (C5-C8)cikloalkenilni prsten, gdje bilo cikloalkilni prsten ili cikloalkenilni prsten je supstituiran jednim od R3C(O)O–, R3C(O)O–(C1-C6)alkil–, R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkil–, R2ON=CR2(C1-C6)alkil–, –NR2(OR2), R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2(C1-C6)alkil–, R4S(O)2R5N–, ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–; gdje R2, R3, R4 i R5 su definirani gore;
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je (C3-C8)cikloalkilni prsten ili (C5-C8)cikloalkenilni prsten, gdje bilo cikloalkilni prsten ili cikloalkenilni prsten je supstituiran jednim od R3C(O)O–, R3C(O)O–(C1-C6)alkil–, R2ON=, ili R4S(O)2R5N–; gdje R2, R3, R4 i R5 su definirani gore.
U poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran jednim od R3C(O)O– ili R3C(O)O–(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran jednim od R3C(O)O–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran jednim od R3C(O)O–(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkil– ili R2ON=CR2(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s jednim od R2ON=.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran jednim od –NR2(OR2).
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran jednim od R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2–(C1-C6)alkil–, R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran jednim od R4S(O)2R5N–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran jednim od R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 spoja iz postupka je supstituiran jednim od hidroksi(C1-C6)alkil–.
(C2-C9)heterocikloalkilni supstituent, kada je prisutan na R1 kod spoja formule I poželjno je grupa formule:
[image] ,
gdje m je definiran gore, a
Z je CH2, NR2, O, S, SO, ili SO2.
Za sve gore navedene spojeve iz ovog izuma, R1 kod spojeva formule I poželjno je grupa formule:
[image] ,
koja je supstituirana poput gore navedenog za R1;
gdje n je 0, 1, ili 2;
gdje isprekidana linija označuje izbornu dvostruku vezu na tom položaju.
U poželjnom ostvarenju, n je 0 ili 1.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, n je 0; i isprekidana linija označuje dvostruku vezu na tom položaju.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, n je 1.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, R1 je supstituiran s =O, =NOH, CH2OH,
[image] ,
ili njihovom kombinacijom.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, n je 0; R1 je supstituiran s =NOH; i isprekidana linija označuje dvostruku vezu na tom položaju.
U daljnjem poželjnom ostvarenju, n je 1; R1 je supstituiran s =O, =NOH, CH2OH, ili
[image] ,
ili njihovom kombinacijom.
U poželjnom ostvarenju, postupak iz ovog izuma obuhvaća primjenu na čovjeku količine spoja djelotvorne u izbljeđivanju kože ili smanjenju pigmentacije, kojeg se bira iz grupe koju čine:
4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon;
4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
O-Metil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
O-Benzil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
3-(2,4-dihidroksifenil)-2-cikloheksen-1-on;
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon;
3-(2,4-Dihidroksifenil)-2-cikloheksen-1-on oksim;
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
(±)-4-[3-(1-Piperazinil)cikloheksil]-1,3-benzendiol;
(±)-N-[3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid;
(±)-4-[3-(Hidroksimetil)cikloheksil]-1,3-benzendiol;
(±)-4-[3-(Hidroksiamino)cikloheksil]-1,3-benzendiol;
cis/trans-4-[4-(Hidroksimetil)cikloheksil]-1,3-benzendiol;
cis/trans-4-(4-Hidroksi-4-metilcikloheksil)-1,3-benzendiol;
(±)-O-Metil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)-1-metilcikloheksanol;
(±)-O-Benzil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim;
3-(2,4-Dihidroksifenil)-2-ciklopentenon oksim;
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)ciklopentanon;
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)ciklopentanon oksim;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U daljnjem poželjnom ostvarenju postupak iz ovog izuma obuhvaća primjenu na čovjeku količine spoja djelotvorne u izbljeđivanju kože ili smanjenju pigmentacije, kojeg se bira iz grupe koju čine:
4-(2,4-Dihidroksifenil)-3-cikloheksen-1-on;
cis/trans-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]acetamid;
cis-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]-1-butansulfonamid;
trans-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid;
cis-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid;
4-[4-(4-Hidroksifenil)cikloheksil]-1,3-benzendiol;
cis/trans-Metil-[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil]acetat;
trans-Metil-[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil]acetat;
cis-Metil-[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil]acetat;
trans-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]octena kiselina;
cis-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]octena kiselina;
cis/trans-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]octena kiselina;
cis/trans-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]acetonitril;
cis/trans-4-[4-(2-Aminoetil)cikloheksil]-1,3-benzendiol;
(±)-4-(3,3-Difluorcikloheksil)-1,3-benzendiol;
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)-cikloheksankarbamid;
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)-N-hidroksicikloheksankarbamid;
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)-N-etilcikloheksankarbamid;
(±)-4-[3-Hidroksi-3-(hidroksimetil)cikloheksil]-1,3-benzendiol;
(±)-N-[3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil]acetamid;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil)-4-(dimetilamino)benzoat;
cis/trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksankarboksilna kiselina;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-etilkarbamat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-cikloheksilkarbamat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-terc-butilbenzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-fluorbenzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-trifluormetilbenzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-metoksibenzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-metilbenzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-klorbenzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-3,4-dimetilbenzoat;
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-3,4-diklorbenzoat;
trans-4-[4-(Fenilsulfanil)cikloheksil]-1,3-benzendiol;
trans-4-[4-(Fenilsulfonil)cikloheksil]-1,3-benzendiol;
[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metil-propionat;
etil-4-(2,4-dihidroksifenil)-1-hidroksicikloheksan-karboksilat;
cis/trans-4-[4-(hidroksiamino)cikloheksil]-1,3-benzendiol;
trans-4-[4-(metoksiamino)cikloheksil]-1,3-benzendiol;
i njihove farmaceutski prihvatljiva sol.
U poželjnom ostvarenju količine spoja djelotvorne u izbljeđivanju kože ili smanjenju pigmentacije iz postupka prema ovom izumu količina spoja djelotvorna u inhibiranju tirozinaze.
Navedeni izum se dalje odnosi na postupak inhibiranja tirozinaze kod čovjeka kome je takav tretman potreban, koji se sastoji u primjeni na čovjeku količine spoja djelotvorne u inhibiranju tirozinaze, kojeg se bira između spojeva koje se upotrebljava u bilo kojem od gore navedenih postupaka iz ovog izuma.
Navedeni izum se dalje odnosi na farmaceutski pripravak za topikalnu ili transdermalnu primjenu, u tretiranju upalnih poremećaja poput psorijaze, dermatitisa ili akni, ili u tretiranju peruti, kod čovjeka, koji sadrži farmaceutski prihvatljivu podlogu i količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koju se upotrebljava u bilo kojem gore navedenom farmaceutskom pripravku iz ovog izuma, pri čemu je količina djelotvorna u tretiranju takvih poremećaja ili stanja.
Navedeni izum se dalje odnosi na postupak tretiranja upalnih poremećaja, poput psorijaze, dermatitisa ili akni, ili postupak tretiranja peruti, kod čovjeka, koji se sastoji u primjeni na čovjeku određene količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kojeg se upotrebljava u bilo kojem gore navedenom postupku iz ovog izuma, pri čemu je količina djelotvorna u tretiranju takvih poremećaja ili stanja.
Navedeni izum se dalje odnosi na upotrebu bilo kojeg od spojeva koje se koristi u bilo kojem gore navedenom postupku iz ovog izuma, ili bilo kojeg od spojeva koje se koristi u bilo kojem gore navedenom farmaceutskom pripravku iz ovog izuma u dobivanju lijeka korisnog za izbljeđivanje kože ili smanjenje pigmentacije kože kod čovjeka.
Izraz "alkil", kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko nije drugačije navedeno, obuhvaća zasićene jednovalentne ugljikovodičke radikale s ravnolančanim, razgranatim ili prstenastim ostacima ili njihove kombinacije. Bilo koji supstituenti ili funkcionalne grupe na alkilnoj grupi, kao što je ovdje prikazano, mogu biti supstituirane bilo gdje na alkilnoj grupi.
Izraz "aril", kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na fenil ili naftil, izborno supstituirane jednim ili više supstituenata, poželjno s od 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između halogena, OH, (C1-C6)alkila, (C1C6)alkoksi, amino, (C1-C6)alkilamino, di-((C1-C6)alkil)amino, nitro, cijano i trifluormetila. Bilo koji supstituenti ili funkcionalne grupe na arilnoj grupi, kao što je ovdje prikazano, mogu biti supstituirani bilo gdje na arilnoj grupi.
Izraz "jedan ili više supstituenata", kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na broj supstituenata od jedan do maksimalnog broja mogućih supstituenata, što se temelji na broju dostupnih veznih mjesta.
"Halo", kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na halogen i, ukoliko nije drugačije navedeno, uključuje klor, fluor, brom i jod.
Izraz "acil", kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko nije drugačije navedeno, obuhvaća radikal opće formule RCO, gdje R je alkil, alkoksi, aril, arilalkil ili arilalkoksi, a izrazi "alkil" ili "aril" su definirani gore.
Izraz "aciloksi", kao što se ovdje upotrebljava, obuhvaća O-acilne grupe, gdje "acil" je definiran u tekstu gore.
"(C2-C9)heterocikloalkil", kada se ovdje upotrebljava, odnosi se na pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidropiranil, piranil, tiopiranil, aziridinil, oksiranil, metilendioksil, kromenil, izoksazolidinil, 1,3oksazolidin-3-il, izotiazolidinil, 1,3-tiazolidin-3-il, 1,2-pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin-1-il, piperidinil, tiomorfolinil, 1,2-tetrahidrotiazin-2-il, 1,3-tetrahidrotiazin-3-il, tetrahidrotiadiazinil, morfolinil, 1,2tetrahidrodiazin-2-il, 1,3-tetrahidrodiazin-1-il, tetrahidroazepinil, piperazinil, kromanil, itd. Stručnjak u ovom području tehnike će shvatiti da se vezu navedenog (C2-C9)heterocikloalkilnog prstena može ostvariti preko atoma ugljika ili preko dušikovog heteroatoma gdje je to moguće.
"(C2-C9)heteroaril", kada se ovdje upotrebljava, odnosi se na furil, tienil, tiazolil, pirazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, 1,3,5-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,3oksadiazolil, 1,3,5-tiadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3triazinil, 1,3,5-triazinil, pirazolo[3,4-b]piridinil, cinolinil, pteridinil, purinil, 6,7dihidro5H[1]piridinil, benzo[b]tiofenil, 5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-il, benzoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzimidazolil, tianaftenil, izotianaftenil, benzofuranil, izobenzofuranil, izoindolil, indolil, indolizinil, indazolil, izokinolil, kinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil, benzoksazinil itd. Stručnjak u ovom području tehnike će shvatiti da se vezu navedenog (C2-C9)heterocikloalkilnog prstena može ostvariti preko atoma ugljika ili preko dušikovog heteroatoma gdje je to moguće.
Spojevi formule I mogu sadržavati kiralne centre, i prema tome mogu postojati u različitim enantiomernim i diastereomernim oblicima. Ovaj izum odnosi se na sve optičke izomere, stereoizomere i tautomere spojeve formule I, i njihovih smjesa, kao i na sve farmaceutske kompozicije odnosno postupke tretiranja definirane u tekstu gore koje ih sadrže ili primjenjuju.
Formula I, kao što je gore definirano, također obuhvaća spojeve istovjetne opisanima, ali kod kojih su jedan ili više atoma vodika, ugljika ili drugih atoma zamijenjeni njihovim izotopima. Takvi spojevi mogu biti od koristi kao istraživačko i dijagnostičko oruđe u farmakokinetičkim studijama metabolizma, te u testovima vezivanja.
Navedeni izum se također odnosi na farmaceutski prihvatljive kisele adicijske i alkalne soli bilo kojeg od gore navedenih spojeva formule I. Kiseline koje se upotrebljava u dobivanju farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli gore navedenih alkalnih spojeva iz ovog izuma su one koje daju neotrovne kisele adicijske soli, npr. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, poput hidrokloridnih, hidrobromidnih, hidrojodidnih, nitratnih, sulfatnih, bisulfatnih, fosfat, kiselo fosfatnih, acetatnih, laktatnih, citratnih, kiselo citratnih, tartaratnih, bitartaratnih, sukcinatnih, maleatnih, fumaratnih, glukonatnih, glukaratnih, benzoatnih, metansulfonatnih, etansulfonatnih, benzensulfonatnih, p-toluensulfonatnih i pamoatnih (npr. 1,1metilenbis(2hidroksi 3naftoatnih)) soli.
Detaljan opis izuma
Spojeve formule I može se dobiti kao što je opisano u slijedećim reakcijskim shemama i u raspravi. Ukoliko nije drugačije navedeno, n, m, R2, R3, R4, R5, Z i strukturna formula I u reakcijskim shemama i u raspravi koja slijedi definirani su kao gore.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Y, YI, YII, prikazani u shemama gore, svaki neovisno predstavljaju bilo koji od različitih supstituenata na R1, kao što je definirano gore, ili vodik ako je prikladno.
Reakcijske Sheme od 1 do 12 prikazuju različite postupke sintetiziranja spojeva formule I. PG je zaštitna grupa.
Prema Shemi 1, spojeve formule (2) može se dobiti zaštitom tržišno dostupnog 4-bromrezorcinola (1). Pogodnu zaštitnu grupu poput metoksimetila (MOM) može se uvesti konvencionalnim postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Na primjer, alkilaciju 4-bromrezorcinola može se provesti s 2 ekvivalenta metoksimetil-klorida, u prisustvu diizopropilamina u halogeniranom otapalu, na oko 0°C do sobne temperature.
Spojeve opće formule (3) može se dobiti konvencionalnim postupcima. Na primjer, reakcija spojeva formule (2) s n-butillitijem u prisustvu N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina u pogodnom otapalu poput tetrahidrofurana, nakon čega slijedi gašenje triizopropil-boratom i hidroliza s vodenom otopinom kiseline, može dati spojeve formule (3).
Spojeve opće formule (5) može se dobiti konvencionalnim postupcima. Na primjer, reakcija spojeva formule (4) s trifenilfosfinom i bromom u kloriranom otapalu daje spojeve formule (5). Spoj (4) gdje je n = 1 tržišno je dostupan (Aldrich, Milwaukee, WI, SAD).
Spojeve formule (6) može se dobiti reakcijom spojeva formule (3) sa spojevima formule (5), pod uvjetima vezanja po Suzuki-ju. Na primjer, Suzuki-jevu reakciju može se provesti pomoću paladij tetrakis(trifenilfosfin)paladija (5 molarnih postotaka), natrij-karbonata (2 ekvivalenta) i grijanjem u pogodnom sustavu otapala (npr. dimetoksietan/voda) na oko 80°C. Prevođenje spojeva formule (6) u spojeve formule (8) može se provesti pod standardnim reduktivnim uvjetima, poput npr. uz plinoviti vodik i metalni katalizator, kao što je rodij na glinici, približno na sobnoj temperaturi i pod atmosferskim tlakom. Uklanjanje zaštite sa spojeva formule (6) ili (8) pod pogodnim uvjetima, npr. tamo gdje zaštitna grupa je MOM, grijanje na 50°C u metanolu s kiselom Dowex smolom, daje spojeve formule I, gdje R1 je supstituiran s =O (7) ili (9). Spojeve formule (7) ili (9) može se dalje derivirati pod standardnim uvjetima, kako bi se dobilo rezorcinole formule I, gdje R1 je supstituiran s =NOR2. Na primjer, grijanje spojeva formule (7) u pogodnom otapalu (npr. etanolu) na oko 80°C s traženom hidroksilamin-hidrokloridnom soli i trietilaminom daje analoge formule I. Spojeve formule I, gdje R1 je supstituiran s NHOR2, može se dobiti iz spojeva formule I, gdje R1 je supstituiran s =NOR2, redukcijom pod standardnim reakcijskim uvjetima, npr. natrij-cijanborhidridom u octenoj kiselini, približno na sobnoj temperaturi.
Spojeve formule (8) može se dalje derivirati pod standardnim uvjetima, kako bi se dobilo rezorcinole formule I, gdje R1 je disupstituiran fluorom. Na primjer, reakcijom spojeva formule (8) s dietilaminosumpor-trifluoridom u pogodnom otapalu, npr. dimetoksietanu, nakon pogodne zaštite, može se dobiti analoge formule I.
Prema Shemi 2, spojevi opće formule (10) dobro su poznati, a može ih se dobiti konvencionalnim postupcima (vidjeti npr. Crombie i drugi: "J. Chem. Soc. Perkin Trans. I", 1485, (1982.)). Spojeve formule (11) može se dobiti reakcijom spojeva formule (2) s n-butillitijem, u prisustvu N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina u eterskom otapalu, nakon čega slijedi dodavanje spojeva formule (10). Dehidratacija spojeva formule (11) pod standardnim uvjetima, npr. grijanjem spojeva formule (11) na oko 110°C u Dean-Stark-ovom uređaju, u prisustvu kamforsulfonske kiseline, u pogodnom otapalu (npr. toluenu), daje spojeve formule (12). Hidrogenacija pod standardnim uvjetima, npr. plinovitim vodikom i paladijem na drvenom ugljenu u etanolu, daje spojeve opće formule (13). Uklanjanje zaštite pod pogodnim uvjetima daje rezorcinole formule I, gdje R1 je supstituiran s =O (14). Spojeve formule (14) može se dalje derivirati pod standardnim uvjetima, kako bi se dobilo rezorcinole formule I, gdje R1 je supstituiran s =NOR2. Na primjer, grijanje spojeva formule (14) u pogodnom otapalu (npr. etanolu) na oko 80°C s traženom hidroksilamin-hidrokloridnom soli i trietilaminom daje analoge formule I. Daljnja redukcija pod standardnim uvjetima daje spojeve formule I, gdje R1 je supstituiran s NHOR2. Spojeve formule (14) može se također zaštititi pogodnom zaštitnom grupom poput terc-butildimetilsilila, pod standardnim reakcijskim uvjetima, kako bi se dobilo spojeve formule (15).
Spojeve formule (15) može se dalje derivirati pod standardnim reakcijskim uvjetima. Na primjer, metilenacija pod odgovarajućim Wittig-ovim uvjetima daje spojeve formule (16), npr. reakcija metiltrifenilfosfonij-bromida s kalij-t-butoksidom u pogodnom otapalu (npr. tetrahidrofuranu) na temperaturi između –78°C i 0°C, nakon čega se dodaje spojeve formule (15), što daje spojeve formule (16). Dodatno prevođenje u spojeve formule (18) pod standardnim uvjetima, npr. hidroboracija, kako bi se dobilo spojeve formule (17), i daljnja oksidacija pod pogodnim uvjetima, npr. piridinij-dikromatom u dimetilformamidu na sobnoj temperaturi, daje spojeve formule (18). Spojevi formule (17) mogu reagirati s alkil-bromidom u pogodnom otapalu (npr. acetonu) u prisustvu kalijkarbonata, kako bi se dobilo spojeve formule I, gdje R1 je supstituiran eterskom grupom, nakon što se provede pogodno uklanjanje zaštite, npr. kada zaštitna grupa je terc-butildimetilsilil, može se upotrijebiti tetrabutilamonij-fluorid u tetrahidrofuranu. Alternativno, spojeve formule (17) također se može esterificirati pod standardnim uvjetima, npr. reakcijom s kiselinskim kloridom u prisustvu trietilamina u kloriranom otapalu približno na sobnoj temperaturi. Spojeve formule (18) može se derivirati tako da daju analoge poput estera i amida, pod uvjetima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Na primjer, uvjeti koje se traži kako bi se dobilo amide mogu obuhvaćati reakciju spojeva formule (18) s izo-butil-klorformijatom i trietilaminom u kloriranom otapalu na oko 0°C, nakon čega slijedi adicija pogodnog amina. Uklanjanje zaštite pod pogodnim uvjetima dati će spojeve formule I, gdje R1 je supstituiran amidom. Uklanjanje zaštite sa spojeva formula (16), (17) i (18) pod standardnim uvjetima također daje spojeve formule I, gdje R1 je supstituiran metilenom, hidroksimetilom, odnosno karboksilnom kiselinom.
Prema Shemi 3, spojeve formule (20) može se dobiti počevši od spoja (19), koji je tržišno dostupan. Prevođenje u spojeve formule (20) može se provesti pod standardnim uvjetima, na primjer tamo gdje je zaštitna grupa benzil, može doći do kondenzacije između spoja (19) i benzilnog alkohola, uz uklanjanje vode Dean-Stark-ovim uređajem, uz upotrebu dobro poznate metodologije. Kondenzaciju spojeva formule (20) sa spojevima formule (10) može se provesti standardnim tehnikama, na primjer reakcijom spojeva formule (20) s alkalijom poput litijdiizopropilamida u eterskom otapalu, nakon čega slijedi dodavanje spojeva formule (10), što daje spojeve formule (21). Reakcija spojeva formule (21) s pogodnim reagensom, poput N-bromsukcinimida u kloriranom otapalu na temperaturi oko sobne temperature, može dati spojeve formule (22). Spojeve formule (23) može se zatim dobiti iz spojeva formule (22) pod pogodnim uvjetima. Takvi uvjeti mogu obuhvaćati reakciju spojeva formule (22) s alkalijom poput 1,8-diazobiciklo[5,4,0]undec-7-ena, u pogodnom otapalu poput N,Ndimetilformamida na oko 140°C. Reakcija spojeva formule (23) pod standardnim hidrogenacijskim uvjetima, npr. plinoviti vodik i paladij na drvenom ugljenu u etanolu, daje spojeve opće formule (24), kada zaštitna grupa je benzil. Spojeve formule (14) može se zatim dobiti reakcijom spojeva formule (24) pod kiselim uvjetima.
Prevođenje spojeva formule (14) u spojeve formule I može obuhvatiti potrebu za upotrebom zaštitnih grupa koja će biti očigledna stručnjacima u ovom području tehnike. Neki primjeri takvih spojeva formule I prikazani su u Shemi 3. Prevođenje spojeva formule (15) u spojeve formule I može obuhvaćati redukciju ketonskog ostatka pod standardnim uvjetima, npr. natrij-borhidridom u etanolu. Daljnje deriviranje može se provesti, npr. kemijskim postupcima, opisanim na drugom mjestu u ovom dokumentu, kako bi se dobilo spojeve formule I, gdje Y1 može biti alkil, acil ili karbonilamino. U primjerima gdje se upotrebljava zaštitne grupe, tražit će se pogodno uklanjanje zaštite kako bi se dobilo spojeve formule I.
Alternativno, spojeve formule (15) može se izmanipulirati tako da daju spojeve formule I, gdje R1 je supstituiran amidom ili sulfonamidom. Reakcija spojeva formule (15) s benzilaminom pod redukcijskim aminacijskim uvjetima, npr. jedan ekvivalent natrij-triacetoksiborhidrida u pogodnom otapalu (dikloretanu), nakon čega slijedi hidrogenoliza pod standardnim uvjetima, npr. paladijem na drvenom ugljenu, plinovitim vodikom, u etanolu, daje spojeve formule (25). Sintezu spojeva formule I može se provesti konvencionalnim postupcima. Na primjer, spojevi formule (25) mogu reagirati sa sulfonil-kloridima i kiselinskim kloridima u kloriranom otapalu u prisustvu alkalije (npr. trietilamina) na temperaturi oko sobne temperature. Uklanjanje zaštite upotrebom pogodnih reakcijskih uvjeta daje spojeve formule I, gdje Y je sulfonamidna ili amidna grupa.
Prema Shemi 4, spojeve formule (26) može se sintetizirati upotrebom standardnih postupaka. Na primjer, spojeve formule (6) ili (8) može se homologizirati Wittig-ovom reakcijom i daljnjim manipuliranjem, poput gore navedenog, kako bi se dobilo spojeve formule I. Spojeve formule (26) ili (16) iz Sheme 2 može se također podvrgnuti dihidroksilaciji pod standardnim uvjetima, npr. katalitički osmij-tetroksidom i N-metil morfolinom u eterskom otapalu, što nakon pogodnog uklanjanja zaštite daje spojeve formule I, gdje R1 je supstituiran s
–(OH)(CH2OH).
Prema Shemi 5, spojeve formule (29) može se dobiti reakcijom spojeva (6) ili (8), kao što je opisano gore u Shemi 3. Spojeve formula (29) i (25) također se može derivirati reakcijom s alkilirajućom tvari, npr. alkiljodidom u kloriranom otapalu, u prisustvu trietilamina na temperaturi oko sobne temperature, kako bi se dobilo spoj (30) prije sulfonilacije ili stvaranja i uklanjanja zaštite amidne veze, kako bi se dobilo spojeve formule I, gdje Y je –N(R5)SO2R4 ili ekvivalentni amid, gdje R5 nije vodik.
Prema Shemi 6, spojevi formule (6), (8) ili (9), te (14) ili (15) mogu reagirati s pogodnim organometalnim reagensom, poput Gringard-ovog reagensa, u eterskom otapalu, na temperaturi između –78°C i 0°C, nakon čega slijedi uklanjanje zaštite, kako bi se dobilo spojeve formule I, gdje R1 je supstituiran s (R2)OR2.
Prema Shemi 7, spojeve formule (31) može se dobiti pod uvjetima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Reakcija spojeva (6) ili (8) s aminom, poput piperidina, u pogodnom otapalu (npr. dikloretan) i reducensom poput natrij-triacetoksiborhidrida, nakon čega slijedi uklanjanje zaštite, daje spojeve formule I, gdje R1 je supstituiran heterocikličkim prstenom koji sadrži dušik.
Prema Shemi 8, spojeve opće formule (33) može se dobiti konvencionalnim postupcima. Na primjer, reakcija spojeva formule (2) s n-butillitijem u prisustvu N,N,N',N'-tetrametilendiamina, u pogodnom otapalu poput tetrahidrofurana, nakon čega slijedi gašenje ketonom (32) (tržišno dostupan iz Aldrich) i hidroliza vodenom otopinom kiseline, može dati spojeve formule (33). Manipulacija funkcionalnom grupom, kao što se navodi u Shemama 1 do 7 i Shemi 8, tada omogućuje sintezu spojeva formule I.
Prema Shemi 9, spojeve formule (15), (6) ili (8) može se dalje derivirati, kako bi se dobilo spojeve formule (34) standardnim Wittig-ovim ili Wadworths-Emmons-ovim kemijskim postupcima, nakon čega slijedi pogodno uklanjanje zaštite. Spojeve formule (34) može se reducirati upotrebom standardne hidrogenacije, poput gore navedene, kako bi se dobilo spojeve gdje Y je OH, O–alkil ili aminoalkil. Standardni WadworthsEmmonsovi kemijski postupci također mogu dati spojeve formule (35). Redukcija pod pogodnim uvjetima dati će spojeve formule (36), koje se dalje može derivirati standardnim kemijskim postupcima, opisanih prethodno u ovom dokumentu, kako bi se dobilo spojeve, gdje NYIYII je amid, sulfonamid ili aminoalkil.
Prema Shemi 10, spojeve formule (10) može se prevesti u spojeve formule (37) standardnim alkilacijskim postupcima. Na primjer, spoj (10) može reagirati s pogodnom alkalijom poput litij-diizopropilamida u pogodnom otapalu, poput tetrahidrofurana, na temperaturi između –78°C i 0°C, nakon čega slijedi adicija pogodne alkilirajuće tvari. Takve alkilirajuće tvari dobro su poznate stručnjacima u ovom području tehnike, a one mogu uključivati klor, brom, ili jodalkilne spojeve; epokside; aldehide; aziridine; α,β-nezasićene estere, ketone ili amide; acil-kloride; elektrofilne izvore kisika, poput Mo(CO)5-piridina (M.T. Crimmons i drugi: "J. Am. Chem. Soc.", 114:5445, (1992.)); ili elektrofilne izvore dušika, poput 2,4,6-triizopropilbenzensulfonil-azida (P.A. Evans i drugi: "Tetrahedron Lett.", 33:6959, (1992.)). Takvi alkilirajući reagensi tržišno su dostupni ili ih se može dobiti standardnim postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Spojevima formule (37) može se dalje manipulirati metodologijom sličnom onoj opisanoj gore. Na primjer, alkilacija spojeva formule (37) pod uvjetima kinetičke deprotonacije (vidjeti, npr. I. Kopka i M.W. Rathke: "J. Org. Chem.", 46:3771, (1981.)), nakon čega slijedi alkilacija, koja, kao što je prethodno opisano, daje spojeve formule (38). Alternativno, alkilacija spojeva formule (37) pod uvjetima termodinamičke deprotonacije (Kopka i Rathke, (1981.), navedeno gore), nakon čega slijedi alkilacija, kao što je prethodno opisano, daje spojeve formule (45). Daljnja alkilacija ili manipulacija funkcionalnom grupom, poznata stručnjacima u ovom području tehnike, kao što je opisano na drugom mjestu u ovom dokumentu, nakon čega slijedi uklanjanje karbonilne zaštitne grupe pod standardnim uvjetima, npr. vodenom otopinom klorovodične kiseline na oko 0°C do 50°C, daje spojeve formula (40), (46) i (49).
Spojeve formule (37) može se također zaštititi pogodnom zaštitnom grupom, npr. etilenditio ketalom, a nakon uklanjanja zaštitne ketalne grupe pod standardnim reakcijskim uvjetima, npr. vodenom otopinom klorovodične kiseline na oko 0°C do 50°C, omogućuje daljnju funkcionalizaciju cikloalkilnog prstena gore opisanom metodologijom, kako bi se dobilo spojeve formule (44).
Prema Shemi 11, spojeve formule (50) može se dobiti iz spojeva formule (10) poznatom metodologijom (vidjeti, npr. W. Adam i drugi: "Tetrahedron Lett.", 30:6497, (1989.)) (Ts = tosil). Standardna manipulacija funkcionalnom grupom daje spojeve formula (55) i (57). Cijepanje oksiranskog prstena aminom daje spojeve formule (51). Alternativno, kisela hidroliza daje spojeve formule (52). Prevođenje odgovarajućeg alkohola do izlazne grupe, poput para-toluensulfonila, omogućuje nukleofilnu supstituciju čitavim nizom nukleofila pod standardnim, dobro poznatim uvjetima. Takvi nukleofili mogu uključivati amine, tiolate, alkokside i nukleofile na osnovu ugljika, poput cijanida, koji su tržišno dostupni ili ih se može dobiti standardnim postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Spojeve formula (40), (44) i (49) može se dobiti gore opisanim postupcima ili drugim postupcima poznatim u tehnici, tako da su supstituenti na R1 definirani kao gore.
Prema Shemama 10 i 11, ketoni formula (37), (38), (40), (42), (43), (44), (45), (46), (47), (49), (51), (54), (55) i (57) mogu biti dalje manipulirani, kao što je prikazano u Shemama 1 od 9 gore, a može ih se prevesti u spojeve formule I, kao što je opisano u Shemama 2 i 3.
Prema Shemi 12, spojeve formule I može se dobiti gore opisanom metodologijom. Spojeve formule (58) može se prevesti u spojeve formule I kemijskim postupcima opisanim u Shemama 1 do 11 gore.
Stručnjaci u ovom području tehnike će cijeniti to što se u gore opisanim postupcima, funkcionalnim grupama spojeva-međuprodukata može tražiti zaštita zaštitnim grupama. Upotreba zaštitnih grupa dobro je poznata u tehnici i u potpunosti je opisana, između ostalih i u: J.W.F. McOmie: "Protecting Groups in Organic Chemistry", izdanje Plenum Press, (1973.); i u: T.W. Greene i P.G.M. Wutz: "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. izdanje, Wiley-Interscience, (1991.).
Spojevi formule I koji su alkalne prirode mogu tvoriti najrazličitije soli s različitim anorganskim i organskim kiselinama. Iako ove soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu na životinjama, često je poželjno u praksi najprije izdvojiti spoj formule I iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol, a zatim potonju jednostavno prevesti natrag u slobodni alkalni spoj reakcijom s alkalnim reagensom, i zatim njegovim prevođenjem u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli aktivnih alkalnih spojeva iz ovog izuma lako se dobiva reakcijom alkalnog spoja s, u osnovi, istom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom otapalu ili u pogodnom organskom otapalu, poput metanola ili etanola. Nakon pažljivog otparavanja otapala brzo se dobije traženu krutu sol.
Spojevi formule I koji su kisele prirode mogu tvoriti alkalne soli s različitim farmaceutski prihvatljivim kationima. Primjeri ovakvih soli uključuju soli alkalnih metala i soli zemnoalkalnih metala, osobito natrijeve i kalijeve soli. Ove soli može se dobiti konvencionalnim tehnikama. Kemijske alkalije koje se upotrebljava kao reagense u dobivanju farmaceutski prihvatljivih alkalnih soli iz ovog izuma su one koje tvore neotrovne alkalne soli s kiselim spojevima formule I. Takve neotrovne alkalne soli uključuju one dobivene iz farmaceutski prihvatljivih kationa, poput natrija, kalija, kalcija i magnezija, itd. Ove soli može se lako dobiti reakcijom odgovarajućih kiselih spojeva s vodenom otopinom koja sadrži tražene farmaceutski prihvatljive katione, i zatim otparavanjem dobivene otopine do suhog, poželjno pod sniženim tlakom. Alternativno, također ih se može dobiti miješanjem otopina kiselih spojeva i alkoksida traženog alkalnog metala u nižim alkanolima, i zatim otparavanjem dobivene otopine do suhog, poput gore navedenog. U svakom slučaju, poželjno je upotrebljavati stehiometrijske količine reagensa, kako bi se omogućilo potpunost reakcije i maksimalni prinos traženih konačnih produkata.
Spojevi formule I, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, (niže "aktivni spojevi koje se upotrebljava u ovom izumu") korisni su u tretiranju poremećaja ljudske pigmentacije, uključujući solarne i jednostavne lentigine (uključujući starosne/jetrene mrlje), melazmu/kloazmu i poslijeupalnu hiperpigmentaciju. Takvi spojevi smanjuju razinu melanina u koži inhibiranjem proizvodnje melanina, bilo da melanin nastaje konstitutivno ili kao odgovor na UV zračenje (poput izloženosti suncu). Prema tome, aktivne spojeve, koje se upotrebljava u ovom izumu, može se upotrijebiti za smanjenje količine melanina u koži u nepatološkim stanjima kao i za dobivanje svjetlijeg tona kože, koji korisnik želi, ili za sprječavanje nakupljanja melanina u koži izloženoj UV zračenju. Može ih se također upotrijebiti i u kombinaciji s tvarima za piling kože (uključujući glikolnu kiselinu ili trikloroctenu kiselinu za piling lica), kako bi se posvijetlio ton kože i kako bi se spriječilo repigmentaciju. Odgovarajući dozni režim, količina svake doze koju se primijeni, kao i specifični intervali između doza aktivnog spoja ovisit će o odgovarajućem aktivnom spoju kojeg se upotrebljava, stanju pacijenta kojeg se tretira, kao i prirodi i stupnju poremećaja ili stanja kojeg se tretira. Poželjno bi bilo se aktivni spoj primjenjivati u količini i u intervalima koji rezultiraju traženim tretmanom ili poboljšanjem poremećaja ili stanja kojeg se tretira.
Aktivni spoj kojeg se upotrebljava u ovom izumu također se može upotrebljavati i u kombinaciji sa zaštitom od sunca (UVA ili UVB blokatori), kako bi se spriječilo repigmentaciju, kako bi se zaštitilo od sunca ili UV zračenjem uzrokovanog tamnjenja kože, ili kako bi se povećala njihova sposobnost smanjenja količine melanina u koži i aktivnost bijeljenja kože. Aktivni spoj upotrijebljen u ovom izumu može se također upotrebljavati i u kombinaciji s retinoičnom kiselinom ili njenim derivatima, ili bilo kojim spojevima koji međudjeluju s receptorima retinoične kiseline i ubrzavaju ili povećavaju sposobnost ovog izuma da smanji količinu melanina u koži i aktivnost izbjeljivanja kože ili da poveća sposobnost ovog izuma da spriječi nakupljanje melanina u koži. Aktivni spoj kojeg se koristi u ovom izumu također se može upotrebljavati i u kombinaciji s 4-hidroksianisolom.
Aktivne spojeve koje se upotrebljava u ovom izumu također se može upotrebljavati i u kombinaciji s askorbinskom kiselinom, njenim derivatima i produktima koji se temelje na askorbinskoj kiselini (poput magnezij-askorbata) ili drugim produktima s antioksidativnim mehanizmom (poput rezveratrola), koji ubrzavaju ili povećavaju njihovu sposobnost da smanje količinu melanina u koži i njihovu aktivnost izbjeljivanja kože.
Ovaj izum odnosi se, kako na postupke izbljeđivanja ili smanjivanja pigmentacije kože u kojima se primjenjuje spoj formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, zajedno s jednim ili više ostalih aktivnih sastojaka, prema gore navedenom, kao dio istog farmaceutskog pripravka, tako i na postupke u kojima ih se primjenjuje zasebno, kao dio primjene prikladne doze, koju se isplanira tako da se dobije korist od prikupljene terapije. Primjena prikladne doze, količina svake doze koju se primijenjeni i specifični intervali između doza svakog od aktivnih tvari ovisit će o specifičnoj kombinaciji aktivnih tvari koje se upotrebljava, stanju pacijenta kojeg se tretira, kao i prirodi i jačini poremećaja ili stanja kojeg se tretira. Takve dodane aktivne sastojke će se općenito primijeniti u količinama koje su manje ili istovjetne onima koje su djelotvorne kao pojedinačni topikalno primijenjene terapijske tvari. FDA je odobrila doziranja za takve aktivne tvari koje FDA (Food and Drugs Agency, Agencija za hranu i lijekove) odobrava u primjeni na čovjeku i dostupne su javnosti.
Aktivne spojeve iz ovog izuma općenito se primjenjuje u obliku farmaceutskog pripravka koji sadrži najmanje jedan od spojeva formule (I), zajedno s farmaceutski prihvatljivom podlogom ili razrjeđivačem. Takve pripravke općenito se formulira na konvencionalan način, uz upotrebu podloga ili razrjeđivača u krutom ili tekućem stanju kao prikladne za topikalnu primjenu, u obliku otopina, gelova, krema, želea, pasta, losiona, pomada, melema, aerosola i slično.
Primjeri vehikuluma u primjeni aktivnih spojeva iz ovog izuma uključuju vodene ili vodeno-alkoholne otopine, emulzije tipa ulje-u-vodi ili voda-u-ulju, emulgirani gel ili dvofazni sustav. Poželjno, spojevi iz ovog izuma su u obliku losiona, krema, mlijeka, gelova, maski, mikrosfera ili nanosfera ili vezikularnih disperzija. U slučaju vezikularnih disperzija, lipidi od kojih su napravljene vezikule mogu biti ionskog ili neionskog tipa, ili njihova smjesa.
Kao što se ovdje upotrebljava, "količina spojeva formule I za izbljeđivanje kože ili za smanjenje pigmentacije", i slično, odnosi se na količinu ili koncentraciju spoja koji može primjetno izblijediti kožu ili smanjiti pigmentaciju kod čovjeka, što se određuje bilo kojim standardnim testom. Aktivni se spoj tipično primjenjuje u farmaceutskom pripravku i u standardnom tijeku tretiranja, koji daje traženi rezultat u depigmentaciji kože.
Kao što se ovdje upotrebljava, "količina spojeva formule I djelotvorna u inhibiranju tirozinaze", i slično, odnosi se na količinu ili koncentraciju spoja koji može primjetno inhibirati aktivnost tirozinaze kod čovjeka, što se određuje bilo kojim standardnim testom.
Kao što se ovdje upotrebljava, "količina spojeva formule I kojom se može tretirati upalne poremećaje, poput psorijaze, dermatitisa ili akni, ili za tretman peruti", i slično, odnosi se na količinu ili koncentraciju spoja koja može primjetno olakšati, smanjiti, ukloniti, usporiti ili spriječiti napredovanje bilo kojeg simptoma ili stanja povezanog s ovakvim poremećajem ili stanjem, ili koje je njime uzrokovano, kod čovjeka, što se određuje bilo kojim standardnim testom.
U depigmentirajućim pripravcima prema ovom izumu, koncentracija aktivnog spoja izuma općenito je između 0,01 i 10 %, poželjno između 0,1 i 10 %, u odnosu na ukupnu težinu pripravka.
Pripravci iz ovog izuma mogu i ne moraju sadržavati ovlaživač, surfaktant, keratolitik, protuupalnu tvar, tvar koja djeluje na put, antioksidans, konzervans, mirisno sredstvo ili zaštitu od sunca.
Sposobnost spojeva formule I da inhibiraju tirozinazu može se odrediti upotrebom slijedećih postupaka.
1. Test na tirozinazu (DOPA-oksidazu) upotrebom staničnog lizata:
Stanična linija ljudskog melanoma, SKMEL 188 (s dopuštenjem Memorial Sloan-Kettering), upotrebljava se u pregledu staničnog lizata. U testu, spojeve i l-dihidroksifenilalanin (l-DOPA) (100 µg/ml) inkubira se sa staničnim lizatima koji sadrže ljudsku tirozinazu u trajanju od 8 sati, nakon čega se ploče očita na 405 nm. Potentnost spojeva u testu DOPA-oksidaze je u vrlo dobroj korelaciji s istim u testa za tirozin-hidroksilazu, uz upotrebu 3H-tirozina kao supstrata. Većina spojeva formule I koje se testira u ovoj analizi pokazuje IC50 < 10 µM. Na primjer, spoj iz Primjera 23, npr. (±)-3-(2,4-dihidroksifenil)ciklopentanon oksim, ima IC50 u ovoj analizi oko 2µm.
2. Analiza melanina kod ljudskih primarnih melanocita:
Spojeve se inkubira s ljudskim primarnim melanocitima u prisustvu α-melanostimulirajućeg hormona (αMSH) u trajanju od 2-3 dana. Stanice se zatim lizira natrij-hidroksidom i natrij dodecil sulfatom (SDS), a melaninske signale očitava se na 405 nm. Alternativno, u stanice se dodaje 14C-DOPA u kombinaciji s inhibitorima tirozinaze, a 14C-melanin netopiv u kiselinama mjeri se scintilacijskim brojačem. IC50 odražava inhibitornu potentnost spojeva u novoj sintezi melanina stimuliranoj s α-MSH.
3. Analiza tirozin-kinaze (TK):
TK analize može se provesti pomoću pročišćenih tirozin-kinaznih domena proteina c-met, erb-B2 ili IGF-r. U analizi se upotrebljava specifično protutijelo protiv fosforiliranog tirozinskog ostatka. Kolorimetrijske signale dobije se pomoću peroksidaze iz hrena vezanom za protutijelo.
4. Model ekvivalenta ljudske kože
Smjesu ljudskih melanocita i keratinocita uzgaja se na granici faza zrak-tekućina. Ova kultura tkiva tvori trodimenzionalnu strukturu histološki i mikroskopski sličnu epidermisu ljudske kože. Ispitne se spojeve dodaje povrh stanica, tako da se oponaša topikalnu primjenu lijeka. Nakon inkubacije sa spojevima (10 µM) u trajanju od 3 dana, stanice se pomno ispere i lizira radi analize na DOPA-oksidazu.
5. Test na IL-1 (test na Interleukin-1)
IL-1α ELISA test (R&D sustav) može se upotrebljavati u procjeni djelovanja spojeva na lučenje IL-1 u modelu ekvivalenta ljudske kože. IL-1α je proupalni citokin i igra ulogu u upali kože izazvanoj UV zračenjem.
6. Studija in vivo:
Crno ili tamnosmeđe zamorče homogene boje kože može se upotrijebiti u ovoj studiji. Otopinu ispitnih spojeva formule I (5 % u etanol:propilen glikolu, 70:30) i kontrolu s vehikulumom primjenjuje se na životinje dva puta dnevno, 5 dana tjedno, tijekom 4-8 tjedana. Upotrebom ove analize, depigmentaciju se može odrediti oduzimanjem reflektance svjetla netretirane kože od reflektance svjetla tretirane kože.
Ovaj izum prikazan je slijedećim primjerima. Razumije se da izum nije ograničen na zasebne detalje ovih primjera. Tališta su nekorigirana. Spektri protonske nuklearne magnetske rezonance (400 MHz 1H NMR), gdje su mjerenja za otopine u d6-DMSO, CDCl3, ili d4-MeOH, a maksimalne vrijednosti su prikazane u dijelovima na milijun (parts per million, ppm) niz polje počevši od tetrametilsilana (TMS). Oblik pikova na grafikonu označen je kao: s-singlet, d-dublet (doublet), t-triplet, q-kvadruplet (quadruplet), m-multiplet, b-širok (broad).
Primjeri koji slijede samo su ilustrativni, i njima se ne želi ograničiti opseg ovog izuma.
PRIMJERI
Međuprodukt 1
1-Brom-2,4-bis(metoksimetoksi)benzen
U peći osušenu tikvicu od 250 ml okruglog dna, s magnetskim miješalom, pod atmosferom argona, napuni se 4bromrezorcinolom (9,45 g, 50 mmol) i CH2Cl2 (50 ml). Izmiješanu suspenziju se ohladi do 0°C te se putem injekcije u jednim dijelu doda diizopropilamin (19,1 ml, 110 mmol). Miješanje crvene otopine se nastavi i slijedećih 10 minuta, nakon čega se injekcijom doda metil klormetil-eter (10,7 ml, 120 mmol), pri čemu se mora voditi računa da unutrašnja temperatura ne prijeđe 10°C. Dobivenu žutu otopinu se zatim pusti neka se zagrije do sobne temperature preko noći. Otopinu amonij-hidroksida (50 ml, 50 %) prelije se u reakcijsku posudu, a miješanje se nastavi 1 sat. Smjesu se prelije u lijevak za razdjeljivanje, a faze se razdvoje. Vodenu fazu se zatim ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 30 ml), a prikupljene organske tvari ispere slanom vodom (20 ml), osuši bezvodnim magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom, dajući narančasto ulje. Pročišćavanje se provede flash-kromatografijom na stupcu, (SiO2, etil-acetat/petrol eter, 1:1, v/v), dajući naslovni produkt (10,7 g, 77 %) u obliku blijedožutog ulja.
δH (CDCl3) 7,42 (1H, d), 6,88 (1H, d), 6,64 (1H, dd), 5,24 (2H, s), 5,15 (2H, s), 3,53 (3H, s), 3,48 (3H, s).
Međuprodukt 2
8-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol
Tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, pod atmosferom argona, napuni se 1brom2,4bis(metoksimetoksi)benzenom (2,00 g, 7,2 mmol) i THF-om (50 ml). N,N,N',N'Tetrametiletilendi amin (2,3 ml, 15,2 mmol) doda se injekcijom u jednom dijelu, a izmiješanu otopinu se hladi do –78°C. nButillitij (9,5 ml, 15,2 mmol, 1,6 M u heksanu) doda se injekcijom. Dobivenu žutu otopinu se 1 sat miješa na –78°C, te se polako injekcijom doda 1,4-cikloheksandion monoetilen ketal (1,35 g, 8,7 mmol) u obliku otopine u THF-u (25 ml). Dobivenu otopinu se 1 sat miješa na –78°C, a zatim ju se pusti neka se zagrije do sobne temperature preko noći. Doda se klorovodična kiselina (20 ml, 2 M), a reakcijsku smjesu se 15 minuta brzo miješa. Etil-acetat (100 ml) se doda smjesi koju se prelije u lijevak za razdjeljivanje. Faze se razdijeli, a vodenu fazu ekstrahira etil-acetatom (3 × 20 ml). Prikupljene organske tvari se ispere slanom vodom (20 ml), osuši bezvodnim magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira dajući narančasto ulje, koje se pročisti flashkromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/petrol eter, 45:55, v/v). Naslovni produkt (1,42 g, 56 %) se izdvoji u obliku bezbojnog ulja.
m/z (ES+) 337 (M – H2O + H+).
δH (CDCl3) 1,61-1,64 (2H, m), 2,00-2,18 (6H, m), 3,44 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,90-3,97 (4H, m), 5,11 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,64(1H, dd), 6,82 (1H, d), 7,20 (1H, d).
Međuprodukt 3
8-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en
8-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol (1,40 g, 3,95 mmol) stavi se u tikvicu od 50 ml okruglog dna, s magnetskim miješalom, i Dean-Stark-ovim uređajem. Doda se toluen (30 ml), a zatim i kamforsulfonska kiselina (10 mg). Izmiješanu otopinu se zatim 1 sat grije pod refluksom, ohladi te se doda zasićena vodena otopina natrij-bikarbonata (10 ml). Smjesu se prelije u lijevak za razdjeljivanje, a faze se razdvoje. Vodenu fazu se ekstrahira etil-acetatom (2 × 15 ml), a prikupljene organske tvari se ispere slanom vodom (15 ml), osuši bezvodnim magnezij-sulfatom, filtrira, a zatim koncentrira pod vakuumom, čime se dobije narančasto ulje, koje se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/petrol eter, 45:55, v/v), kako bi se dobilo naslovni produkt (0,94 g), u obliku bezbojnog ulja.
δH (CDCl3) 1,84 (2H, t), 2,41-2,43 (2H, m), 2,56-2,62 (2H, m), 3,47 (6H, s), 3,98-4,02 (4H, m), 5,13 (4H, s), 5,58-5,63 (1H, m), 6,64 (1H, dd), 6,78 (1H, d), 7,08 (1H, d).
Međuprodukt 4
8-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
8-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en (0,950 g, 2,83 mmol) i paladij (200 mg, 10 % na ugljiku) se 15 sati miješa pod atmosferom vodika. Smjesu se zatim filtrira kroz čep od celita te ispere etilacetatom. Filtrat se zatim otpari do suhog, dajući traženi produkt (0,955 g, 100 %) u obliku bezbojnog ulja.
δH (CDCl3) 1,67-1,87 (8H, m), 2,90-2,99 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,97 (4H, s), 5,12 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,65 (1H, dd), 6,78 (1H, d), 7,12 (1H, d).
Međuprodukt 5
4-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksanon
Tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, napuni se 8[2,4bis(metoksimetoksi)fenil]1,4dioksaspiro[4.5]dekanom (3,20 g, 9,47 mmol) i metanolom (50 ml). U vremenskom periodu od 20 minuta, u izmiješanu otopinu dodaje se vodena otopina klorovodične kiseline (50 ml, 1,00 M) na sobnoj temperaturi, a reakcijsku smjesu se 1,5 sat miješa. Dodaje se kruti natrij-karbonat sve dok se reakcijska smjesa ne neutralizira, a otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između etil-acetata (30 ml) i vode (10 ml), a vodeni sloj ekstrahira etil-acetatom (3 × 20 ml). Prikupljene organske slojeve se ispere slanom vodom (10 ml), osuši magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom. Sirovi produkt se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/petrol eter, 1:4, v/v), dajući naslovni spoj (2,20 g, 60 %), u obliku bijelog praha.
δH (CDCl3) 1,85-1,96 (2H, m), 2,14-2,22 (2H, m), 2,46-2,59 (4H, m), 3,39 (1H, tt), 3,49 (3H, s), 3,52 (3H, s), 5,16 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,67-6,71 (1H, m), 6,85 (1H, m), 7,08 (1H, d).
Međuprodukt 6
3-[2,4-bis(metoksimetoksi)fenil]-2-cikloheksen-1-on
Vodena otopina natrij-karbonata (2 ml 6M otopine) i 2,4-bis(metoksimetoksi)fenilboronska kiselina (120 mg) u etanolu (2 ml) doda se u otopinu paladij tetrakis(trifenilfosfina) (57 mg) i 3-brom-2-cikloheksen-1-ona (87 mg) u dimetoksietanu (3 ml), a smjesu se zagrije pod refluksom. Nakon 6, sati smjesu se razdijeli između vode (50 ml) i etil-acetata (100 ml). Organski sloj se osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom, kako bi se dobilo ulje, koje se pročišćuje flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/petrol eter, 1:3, v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku ulja (120 mg, 83 %).
δH (CDCl3) 2,10 (2H, kvintet), 2,47 (2H, t), 2,74 (2H, m), 3,476 (3H, s), 3,484 (3H, s), 5,185 (2H, s), 5,190 (2H, s), 6,21 (1H, m), 6,71 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 7,16 (1H, d).
Međuprodukt 7
(±)-3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksanon
Suspenziju 3-[2,4-bis(metoksimetoksi)fenil]-2-cikloheksen-1-ona (300 mg) i paladijskog katalizatora (50 mg,
10 %-tni paladij na ugljiku) u etanolu miješa se na temperaturi okoline, pod 1 atmosferom vodika. Nakon 16 sati, smjesu se filtrira kroz celit, a filtrat se otpari pod vakuumom. Produkt se otopi u diklormetanu (15 ml). Doda se celit i piridinij-klorkromat (430 mg), a smjesu se miješa na sobnoj temperaturi. Nakon 3 sata, smjesu se filtrira kroz uložak od silicij-dioksida i ispere petrol eter/etil-acetatom (10:3, v/v), zatim pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/petrol eter, 4:1, v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku ulja (200 mg, 70 %).
δH (CDCl3) 1,7-1,9 (2H, preklapanje m), 2,05 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,35-2,60 (4H, preklapanje m), 3,37 (1H, m), 3,490 (3H, s), 3,492 (3H, s), 5,15 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,70 (1H, dd), 6,82 (1H, d), 7,09 (1H, d).
Međuprodukt 8
3-(2,4-Dimetoksimetoksifenil)-2-cikloheksen-1-on oksim
3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]-2-cikloheksen-1-on (200 mg), hidroksilamin-hidroklorid (72 mg) i trietilamin (0,14 ml) zagrije se pod refluksom u etanolu (10 ml). Nakon 3 sata, ohlađenu reakcijsku smjesu se razdijeli između vode i etil-acetata. Organski sloj se osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku ulja (206 mg, 99 %).
m/z (ES+) 365 (M + H)+.
Međuprodukt 9
(±)-1-{3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksil}piperazin
(±)-3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksanon (80 mg) i piperazin (24 mg) otopi se u dikloretanu (5 ml) i 1 sat miješa na temperaturi okoline pod argonom. Doda se tetrametilamonij-triacetoksiborhidrid (79 mg), a miješanje se nastavi pod argonom. Nakon 16 sati, ukapava se ledena octena kiselina dok se ne dobije otopina, a miješanje se nastavi na temperaturi okoline. Nakon 16 sati, reakcijsku smjesu se razdijeli između natrijhidrogen-karbonata (20 ml zasićene otopine) i etil-acetata. Vodeni sloj se ekstrahira etil-acetatom (3 × 20 ml), a prikupljene organske ekstrakte se osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Sirovi ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, diklormetan/metanol, 9:1 v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku mutnobijele krutine (52 mg, 53 %) i smjese diastereomera.
m/z (ES+) 365 (M + H)+.
Međuprodukt 10
(±)-3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksilamin
Nikal-klorid heksahidrat (77 mg) i natrij-borhidrid (24 mg) doda se izmiješanoj otopini (±)3[2,4bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksanon oksima (50 mg) u metanolu (2 ml). Nakon 30 minuta dodaje se voda sve dok pjenjenje ne prestane, reakcijsku smjesu se filtrira, a ostatak se temeljito ispere metanolom. Prikupljeni filtrat i ispirke se otpari pod vakuumom, a sirovi ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, diklormetan/metanol, 9:1 v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bezbojnog ulja (31 mg, 65 %) i smjesu diastereomera.
m/z (ES+) 295 (M + H)+.
Međuprodukt 11
(±)-N-{3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksil}metansulfonamid
Trietilamin (0,014 ml) i metansulfonil-klorid (8 µl) doda se u otopinu (±)3[2,4bis(metoksimetoksi)fenil] cikloheksilamina (27 mg) u diklormetanu (1 ml), a smjesu se miješa pod argonom na temperaturi okoline. Nakon 1 sata smjesu se razdijeli između etil-acetata (20 ml) i natrijhidrogenkarbonata (20 ml zasićene vodene otopine). Vodeni sloj se ekstrahira etil-acetatom (2 × 20 ml), a prikupljene organske ekstrakte se osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku ulja i smjese diastereoizomera.
m/z (ES+) 374 (M + H)+.
Međuprodukt 12
(±)-2,4-Bis(metoksimetoksi)-1-(3-metilencikloheksil)benzen
Kalij-terc-butoksid (50 mg) doda se u suspenziju metiltrifenilfosfonij-bromida u tetrahidrofuranu (4 ml) na 0°C. Nakon 30 minuta doda se otopina (±)-3-[2,4-bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksanona (100 mg) u tetrahidrofuranu (1 ml), a smjesu se pusti neka se zagrije do temperature okoline. Nakon 16 sati, reakcijsku smjesu se razdijeli između amonij-klorida (30 ml zasićene vodene otopine) i etil-acetata. Vodeni sloj se ekstrahira dodatnim etil-acetatom (2 × 30 ml), a prikupljene organske ekstrakte se ispere slanom vodom (30 ml), osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Sirovi ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, diklormetan/metanol, 4:1 v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku blijedožutog ulja (80 mg, 81 %).
δH (CDCl3) 1,50 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,05 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,97 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,48 (3H, s), 4,64 (1H, s), 4,69 (1H, s), 5,13 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,68 (1H, m), 6,77 (1H, m), 7,12 (1H, d).
Međuprodukt 13
(±)-{3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksil}metanol
9-Borabiciklononan (2,7 ml 0,5 M otopine u tetrahidrofuranu) doda se u izmiješanu otopinu (±)2,4bis(metoksimetoksi)-1-(3-metilencikloheksil)benzena (80 mg) u tetrahidrofuranu (2 ml) na 0°C pod argonom. Nakon 1 sata na 0°C, reakcijsku smjesu se pusti neka se zagrije do temperature okoline, a miješanje se nastavi. Nakon 2 sata, reakcijsku smjesu se ohladi do 0°C i doda se voda (0,1 ml). Nakon što pjenjenje prestane, doda se vodik-peroksid (1 ml 30 % w/v otopine) i natrij-hidroksid (1 ml 2M otopine), a smjesu se pusti neka se zagrije do temperature okoline. Nakon slijedećih 16 sati, reakcijsku smjesu se ohladi do 0°C. Dodaje se zasićena vodena otopina natrij-metabisulfita, sve do trenutka kada se više ne može uočiti oksidans pomoću škrobnog jodiranog papira, a reakcijsku smjesu se ekstrahira etil-acetatom (3 × 30 ml). Prikupljene organske ekstrakte se ispere vodom (20 ml), osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Sirovi ostatak se pročisti flashkromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/benzin, 1:1 v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku blijedosmeđeg ulja (46 mg, 54 %).
m/z (ES+) 311 (M + H)+.
Međuprodukt 14
(±)-3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksanon oksim
Hidroksilamin-hidroklorid (71 mg), trietilamin (0,17 ml) i (±)-3-[2,4-bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksanon (200 mg) zagrije se pod refluksom u etanolu (8 ml). Nakon 45 minuta reakcijsku smjesu se otpari pod vakuumom, a ostatak razdijeli između etil-acetata (100 ml) i vode (100 ml). Vodeni sloj se ekstrahira etilacetatom (2 × 100 ml), a prikupljene organske ekstrakte se osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Sirovi ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/benzin, 1:1 v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku blijedožutog ulja (197 mg, 94 %).
m/z (ES+) 310 (M + H)+.
Međuprodukt 15
(±)-N-{3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksil}hidroksilamin
Boran (0,412 ml 1M otopine u tetrahidrofuranu) se doda u izmiješanu otopinu (±)3[2,4bis(metoksimetoksi) fenil]cikloheksanon oksima (85 mg) u tetrahidrofuranu (2 ml) na 0°C, pod argonom. Nakon 2 sata, doda se octena kiselina (1 ml), a smjesu se pusti neka se zagrije do temperature okoline. Nakon 16 sati, doda se natrij-hidrogen-karbonat (20 ml zasićene vodene otopine), smjesu se ekstrahira etilacetatom (3 × 20 ml), a prikupljene organske ekstrakte se osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Sirovi ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, diklormetan/metanol, 9:1 v/v), kako bi se dobilo dva spoja, u obliku bistrih guma, koji su identificirani kao diastereoizomeri naslovnog spoja.
transizomer (12 mg, 14 %): m/z (ES+) 312 (M + H)+.
cis-izomer (0,017 g, 20 %): m/z (ES+) 312 (M + H)+.
Međuprodukt 16
4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksanon
4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon (400 mg) otopi se u dimetilformamidu (3 ml) uz miješanje. tercButildimetilsilil-klorid (704 mg), imidazol (660 mg) i 4-dimetilaminopiridin (3 mg) doda se uzastopce. Nakon 4 sata otapalo se ukloni pod vakuumom, a ostatak razdijeli između etil-acetata (20 ml) i vode (5 ml). Vodenu fazu se ekstrahira etil-acetatom (2 × 10 ml), a prikupljene organske faze ispere slanom vodom (10 ml), osuši bezvodnim magnezij-sulfatom i koncentrira pod sniženim tlakom, kako bi se dobilo smeđe ulje. Pročišćavanje flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, eluiranje etil-acetat/petrol eterom, 1:9 v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijelih listića (750 mg, 89 %).
δH (CDCl3): 0,18 (6H, s), 0,20 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,72-1,87 (2H, m), 2,15-2,17 (2H, m), 2,422,48 (4H, m), 3,33 (1H, tt), 6,32 (1H, d), 6,39 (1H, dd), 6,94 (1H, d).
m/z (ES+) 435 (M + 1)+.
Međuprodukt 17
terc-Butil-[3-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-4-(4-metilencikloheksil)fenoksi]dimetilsilan
U izmiješanu suspenziju metiltrifenilfosfonij-bromida (329 mg) u bezvodnom THF-u (10 ml) na 0°C doda se kalij-terc-butoksid (103 mg) u jednom dijelu. Nakon miješanja tijekom 30 minuta, doda se otopina 4(2,4bis{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksanona (200 mg) u THF-u (5 ml). Reakcijsku smjesu se miješa još 30 minuta na 0°C, te se doda zasićena vodena otopina amonij-klorida (20 ml). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahira etil-acetatom (3 × 20 ml). Prikupljene organske faze se ispere slanom vodom (20 ml), osuši bezvodnim magnezij-sulfatom i koncentrira pod vakuumom. Pročišćavanje flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, eluiranje dietil-eter:petrol eterom, 1:4 v/v) daje naslovni spoj u obliku bezbojnog ulja (135 mg, 68 %).
δH (CDCl3): 0,19 (6H, s), 0,24 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,41 (2H, dq), 1,84-1,93 (2H, m), 2,16 (2H, dt), 2,33-2,42 (2H, m), 3,01 (1H, tt), 4,66 (2H, s), 6,29 (1H, dd), 6,40 (1H, dd), 6,94 (1H, d).
Međuprodukt 18
trans/cis-[4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil]metanol
terc-Butil[3-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-4-metilencikloheksil)fenoksi]dimetilsilan (135 mg) otopi se u bezvodnom THF-u (5 ml) uz miješanje i ohladi do –78°C. U izmiješanu otopinu doda se 9borabiciklo[3.3.1]nonan (3,13 ml, 0,5 M u THF-u), a dobivenu reakcijsku smjesu se 3 sata pusti neka se grije do sobne temperature, a zatim je se 3 dana miješa. Nakon hlađenja do 0°C doda se vodik-peroksid (1 ml,
30 %-tna vodena otopina) i natrijhidroksid (1 ml, 2M vodena otopina). Reakcijsku smjesu se pusti neka se zagrije do sobne temperature, uz 1 sat miješanja, zatim je se ohladi do 0°C, a zatim se doda zasićena vodena otopina natrijmetabisulfata (30 ml). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahira etil-acetatom (3 × 20 ml). Prikupljene organske faze se ispere slanom vodom (20 ml), osuši bezvodnim magnezij-sulfatom i koncentrira pod vakuumom. Pročišćavanje flashkromatografijom na stupcu (SiO2, eluiranje petrol eter:dietil-eterom, 3:17 v/v) daje traženi produkt u obliku žutog ulja (73 mg, 52 %).
δH (CDCl3): 0,18 (6H, s), 0,22 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,00 (9H, s), 1,03-1,15 (0,5H, m), 1,22-1,33 (0,5H, m), 1,43-1,61 (4H, m), 1,77-1,94 (4H, m), 2,75-2,92 (1H, m), 3,47 (1H, d), 3,70 (1H, d), 6,26-6,29 (1H, m), 6,376,40 (1H, m), 6,93-6,97 (1H, m).
Međuprodukt 19
trans/cis-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-metilcikloheksanol
4-(2,4-Bis(terc-butildimetilsililoksi))fenilcikloheksanon (50 mg) otopi se u bezvodnom THF-u (10 ml) i ohladi do 0°C. Ukapava se metilmagnezij-klorid (59 ml, 22 % w/v u THF-u), a reakcijsku smjesu se pusti neka se zagrije do sobne temperature uz 2 dana miješanja. Reakcijsku smjesu se razdijeli između vodene otopine HCl (10 ml, 0,5 M) i etil-acetata (10 ml). Vodenu fazu se ekstrahira etil-acetatom (2 × 10 ml), a prikupljene organske faze se ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata (10 ml), slanom vodom (10 ml), a zatim osuši bezvodnim magnezij-sulfatom. Uklanjanje otapala pod sniženim tlakom daje ulje, koje se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, eluiranje etil-acetat:petrol eterom, 1:4 v/v), dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine i smjese diastereoizomera (29 mg, 56 %).
δH (CDCl3): 0,19 (6H, s), 0,23 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,26 (1,5H, s), 1,32 (1,5H, s), 1,36-1,82 (8H, m), 2,73-2,91 (1H, m), 6,29-6,31 (1H, m), 6,39-6,42 (1H, m), 6,80 (0,5H, d), 7,20 (0,5H, d).
Međuprodukt 20
trans/cis-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksilamin
4-[2,4-Bis(terc-butildimetilsililoksi)fenil]cikloheksanon oksim (120 mg) otopi se u bezvodnom metanolu (10 ml) uz miješanje. Otopinu se ohladi do –40°C, te se doda nikal-klorid heksahidrat (133 mg). Miješanje se nastavi 10 minuta nakon čega se doda natrij-borhidrid (42 mg) u jednom dijelu. Reakcijsku smjesu se 20 minuta miješa na –40 °C, zatim se doda voda (0,5 ml). Reakcijsku smjesu se pusti neka se zagrije do sobne temperature uz miješanje. Doda se silikagel, a otapalo se ukloni pod vakuumom. Pročišćavanje flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, eluiranje s CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 44:50:6 v/v) daje traženi produkt u obliku blijedosmeđeg ulja (83 mg, 71 %) i smjese diastereoizomera.
δH (CDCl3): 0,22 (6H, s), 0,27 (6H, s), 1,02 (9H, s), 1,08 (9H, s), 1,24-1,40 (1H, m), 1,42-1,57 (1H, m), 1,571,68 (1H, m), 1,71-1,90 (4H, m), 1,99-2,07 (1H, m), 2,84-2,98 (1H, m), 4,28-4,40 (1H, m), 6,34 (1H, d), 6,44 (1H, t), 7,04 (0,5H, d), 7,16 (0,5H, d).
m/z (ES+) 436 (M+1)+.
Međuprodukt 21
trans/cis-N-[4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil]acetamid
trans/cis-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksilamin (27 mg) otopi se u piridinu (0,5 ml). Uzastopce se doda acetil-klorid (6 µl) i 4-dimetilaminopiridin (2 mg), a reakcijsku smjesu miješa 24 sata. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a ostatak razdijeli između etil-acetata (10 ml) i vode (2 ml). Vodenu fazu se ekstrahira etil-acetatom (2 × 5 ml), a prikupljene organske faze se ispere slanom vodom (10 ml), osuši bezvodnim magnezij-sulfatom i koncentrira, tako da se dobije smeđe ulje. Pročišćavanje flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, eluiranje etil-acetat:petrol eterom, 7:3 v/v) daje naslovni produkt u obliku bijele krutine (15 mg, 50 %) i smjese diastereoizomera.
δH (CDCl3): 0,17 (3H, s), 0,19 (3H, s), 0,21 (3H, s), 0,22 (3H, s), 0,96 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,06-1,20 (2H, m), 1,36-1,54 (2H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 1,95 (1,5H, s), 2,00 (1,5H, s), 2,75-2,90 (1H, m), 3,76-3,87 (1H, m), 5,34-5,39 (0,5H, d), 5,72-5,77 (0,5H, d), 6,26-6,29 (1H, m), 6,38-6,41 (1H, m), 6,93 (0,5H, d), 6,95 (0,5H, d).
m/z (ES+) 478 (M+1)+.
Međuprodukt 22
3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]-2-ciklopenten-1-on
1,3-Bis(metoksimetoksi)-4-brombenzen (1,0 g) otopi se u THF-u (20 ml) i ohladi do –78°C pod argonom. Doda se N,N,N',N'-tetrametiletilendiamin, a zatim se 10 minuta ukapava n-BuLi (3,4 ml 2,2 M otopine u heksanu). Nakon 1 sat miješanja na –78°C polako se dodaje otopina 3-metoksi-2-ciklopenten-1-ona (605 mg) u THF-u (5 ml). Reakcijsku smjesu se 1 sat miješa na –78°C, nakon čega se zagrije do 0°C. Doda se 1M HCl (20 ml), a nakon 10 minuta smjesu se ekstrahira etil-acetatom (2 × 50 ml). Prikupljene organske faze se ispere slanom vodom (30 ml), osuši magnezij-sulfatom i koncentrira pod vakuumom. Sirovi ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:benzin, 1:1 v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žutog ulja (128 mg, 13 %).
m/z (ES+) 279 (M+1)+.
Međuprodukt 23
(±)-3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]ciklopentanon
3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]-2-ciklopenten-1-on (50 mg) i paladij (10 mg, 10 % na ugljiku) 15 sati se miješa pod atmosferom vodika. Smjesu se zatim filtrira kroz čep od celita, ispere etil-acetatom, a filtrat se koncentrira pod vakuumom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:benzin, 1:1 v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bezbojnog ulja (8 mg, 16 %).
m/z (ES+) 583 (2M + Na)+.
Međuprodukt 24
3-(Benziloksi)-2-cikloheksen-1-on
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, i Dean-Stark-ovim uređajem doda se 1,3-cikloheksandion (60,0 g, 535 mmol), toluen (450 ml), p-toluensulfonska kiselina monohidrat (1,35 g, 5,20 mmol) i benzil alkohol (52,6 g, 487 mmol). Dobivenu otopinu se 12 sati grije do temperature refluksa. Reakcijsku smjesu se hladi do sobne temperature i zatim ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-karbonata (2 × 100 ml). Organski sloj se zatim ispere slanom vodom (100 ml), osuši magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom, dajući time ulje smeđe boje (94,9 g), koje se kristalizira nakon 17 sati stajanja. Sirovi kristalni materijal se razmulji u izopropileteru (20 ml). Smjesu se filtrira, a kristalni materijal se ispere ledeno hladnim izopropil-eterom (3 × 30 ml), zatim hladnim petrol eterom (2 × 20 ml). Dobivenu kristalnu krutinu boje breskve osuši se preko noći pod sniženim tlakom, dajući traženi produkt (74,4 g, 76 %).
m/z (ES+) 203 (M + H+).
Međuprodukt 25
(±)-3-(Benziloksi)-6-(8-hidroksi-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)-2-cikloheksen-1-on
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se bezvodni tetrahidrofuran (600 ml) i diizopropilamin (38,1 ml, 272 mmol). Izmiješanu otopinu se ohladi na –78°C i n-butillitij (113,4 ml, 272 mmol, 2,4 M u cikloheksanu) ukapava se injekcijom u dijelovima od 20 ml. Dobivenu žutu otopinu se 35 minuta miješa na –78°C, a zatim se doda 3-(benziloksi)-2-cikloheksen-1-on (50,0 g, 248 mmol) u obliku otopine u bezvodnom tetrahidrofuranu (100 ml). Otopinu se 1 sat miješa nakon čega se doda cikloheksan-1,4-dion monoetilen ketal (38,7 g, 248 mmol) u obliku otopine u bezvodnom tetrahidrofuranu (100 ml). Otopinu se miješa 2 sata na –78°C, a zatim se 1 sat polako grije do sobne temperature. Doda se zasićena vodena otopina amonij-klorida (80 ml), a zatim diklormetan (700 ml), a smjesu se miješa dok krutine ne nestane. Slojevi se razdvoje, a vodenu fazu ekstrahira diklormetanom (2 × 100 ml). Prikupljene organske slojeve se ispere slanom vodom (50 ml), osuši magnezij-sulfatom, a zatim koncentrira pod vakuumom. Trituracija dobivene krutine metanolom daje naslovni spoj (78,4 g, 88 %).
m/z (ES+) 359 (M + H+).
Međuprodukt 26
(±)-1-(Benziloksi)-6-brom-3-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-5-on
Tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, napuni se (±)3(benziloksi)6(8hidroksi1,4dioksaspiro [4.5]dec-8-il)-2-cikloheksen-1-onom (78,4 g, 219 mmol) i diklormetanom (600 ml). U izmiješanu otopinu doda se N-bromsukcinimid (40,9 g, 230 mmol) u jednom dijelu, a kada krutine nestane i vodena otopina bromovodične kiseline (3 kapi, 48 % otopina). Dobivenu otopinu se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi, a zatim prelije u lijevak za razdjeljivanje s vodenom otopinom natrijmetabisulfita (150 ml) i diklormetanom (200 ml), a zatim se lijevak za razdjeljivanje jako promućka. Slojevi se razdvoje, a organske slojeve se ispere slanom vodom (200 ml), osuši magnezij-sulfatom, filtrira, a zatim koncentrira pod vakuumom, kako bi se dobilo krutinu. Trituracija dobivene krutine metanolom (500 ml) daje traženi spoj (82,8 g, 86 %) u obliku bijele krutine.
m/z (ES+) 437 i 439 [(1:1), M + H+].
Međuprodukt 27
5-(Benziloksi)-2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)fenol
Tikvicu okruglog dna napuni se (±)1(benziloksi)6brom3(1,4dioksaspiro[4.5]dec8il)2oksabiciklo[2.2.2] oktan-5-onom (13,8 g, 31,6 mmol) i bezvodnim N,N-dimetilformamidom (140 ml). U izmiješanu otopinu doda se 1,8diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en (9,92 ml, 66,3 mmol) u jednom dijelu. Otopina odmah promjeni boju u tamnosmeđu, a zatim se 12 sati grije do 140°C, uz jako miješanje. Reakcijsku smjesu se pusti neka se ohladi do sobne temperature, a veći dio otapala se ukloni pod sniženim tlakom. Preostalo ulje se razdijeli između etilacetata (200 ml) i vode (100 ml), zatim se slojevi razdvoje, a vodenu fazu ekstrahira etil-acetatom (3 × 50 ml). Prikupljene organske slojeve se ekstrahira vodom (3 × 30 ml), kako bi se uklonilo bilo kakav ostatak N,Ndimetilformamida. Organsku fazu se ispere slanom vodom (20 ml), osuši magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom, kako bi se dobilo smeđu uljastu krutinu, koja se adsorbira na silikagelu. Pročišćavanje flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:petrol eter, 1:1 v/v) daje traženi produkt (7,1 g, 66 %) u obliku bijele krutine.
m/z (ES+) 339 (M + H+).
Međuprodukt 28
4-(1,4-Dioksaspiro[4.5]dec-8-il)-1,3-benzendiol
Tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, napuni se 5(benziloksi)2(1,4dioksaspiro[4.5]dec7en8il) fenolom (6,90 g, 20,4 mmol), etanolom (300 ml) i paladijem (2,00 g, 10 % na aktivnom ugljiku). Zatim se evakuira reakcijsku posudu i stavi pod atmosferu vodika. Postupak se 15 puta ponovi, nakon čega se 64 sata snažno miješa pod atmosferom vodika. Reakcijsku smjesu se filtrira kroz čep od celita, uz ispiranje etil-acetatom. Filtrat se koncentrira pod vakuumom, dajući naslovni spoj (5,10 g, 100 %), u obliku krutine.
m/z (ES+) 251 (M + H+).
Međuprodukt 29
cis-N-Benzil-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil]amin
Tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, napuni se 4(2,4bis{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}fenil) cikloheksanonom (3,20 g, 7,36 mmol). Doda se bezvodni 1,2dikloretan (85 ml), a u izmiješanu otopinu doda se benzilamin (0,97 ml, 8,83 mmol), u obliku otopine u 1,2dikloretanu (20 ml). Doda se aktivirana molekularna sita u prahu veličine 4 Ĺ (5,80 g), a reakcijsku smjesu se snažno miješa 2,5 sata. Doda se tetraetilamonij-triacetoksiborhidrid (2,90 g, 11,0 mmol) u jednom dijelu, a reakcijsku smjesu se 64 sata miješa na sobnoj temperaturi. Doda se vodena otopina natrij-hidroksida (30 ml, 0,4 M), a snažno miješanje se nastavi 30 minuta. Reakcijsku smjesu se zatim filtrira kroz celit, ispere diklormetanom (100 ml). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahira diklormetanom (2 × 50 ml). Prikupljene organske faze se ispere slanom vodom (100 ml), osuši magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom, dajući sirovi produkt. Pročišćavanje flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:petrol eter, eluiranje gradijentom 1:9, 1:4, a zatim 3:7 v/v) daje naslovni produkt (2,69 g, 70 %) u obliku blijedožutog ulja.
δH (CDCl3): 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,77 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,31 (1H, br), 1,39 (4H, m), 1,52 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,69 (1H, m), 2,75 (1H, m), 6,10 (1H, d), 6,23 (1H, dd), 6,84 (1H, d), 7,15 (5H, m).
Međuprodukt 30
N-Benzil-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksiliden]amin
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se 4(2,4bis{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}fenil) cikloheksanon (817 mg, 1,88 mmol). Doda se bezvodni diklormetan (50 ml), a zatim benzilamin (0,82 ml, 7,52 mmol), te aktivirana molekularna sita veličine 4 Ĺ (10,0 g). Reakcijsku smjesu se snažno miješa 15 sati, zatim se doda diklormetan (50 ml), a reakcijsku smjesu se filtrira kroz celit, te ispere diklormetanom (50 ml). Filtrat se koncentrira pod vakuumom, dajući traženi produkt (1,00 g, 86 %) u obliku žutog ulja.
δH (CDCl3): 0,19 (6H, s), 0,26 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,51 (1H, m), 1,72 (1H, m), 2,03 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,60 (1H, m), 3,04 (1H, m), 3,22 (1H, m), 4,55 (1H, d), 4,60 (1H, d), 6,31 (1H, d), 6,41 (1H, dd), 6,93 (1H, d), 7,33 (5H, m).
Međuprodukt 31
trans-N-Benzil-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil]amin
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se NbenzilN[4(2,4bis{[tercbutil(dimetil)silil]oksi} fenil)cikloheksiliden]amin (4,00 g, 7,63 mmol) i bezvodni tetrahidrofuran (480 ml), a zatim i bezvodni metanol (120 ml). U otopinu se doda natrij-borhidrid (1,16 g, 30,5 mmol), a reakcijsku smjesu se 17 sati miješa. Nakon toga reakcijsku smjesu se razrijedi dietil-eterom (600 ml), te se doda vodena otopina natrij-hidroksida (400 ml, 0,4 M). Nakon 10 minuta miješanja slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahira diklormetanom (3 × 100 ml). Prikupljene organske faze se ispere slanom vodom (50 ml), osuši magnezij-sulfatom i koncentrira pod vakuumom, dajući pri tom žuto ulje. Pročišćavanje flashkromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:petrol eter, eluiranje gradijentom 1:9, 1:4, a zatim 3:7 v/v) daje traženi produkt u obliku krutine krem boje (2,09 g, 54 %).
δH (CDCl3): 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,80 (9H, s), 0,85 (9H, s), 1,18 (4H, m), 1,66 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,19 (1H, m), 2,68 (1H, M), 6,12 (1H, d), 6,23 (1H, dd), 6,77 (1H, d), 7,17 (5H, m).
Međuprodukt 32
trans-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksilamin
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se transNbenzilN[4(2,4bis{[tercbutil(dimetil)silil] oksi}fenil)cikloheksil]amin (500 mg, 0,95 mmol) i etanol (20 ml). U izmiješanu otopinu doda se paladij (10 % w/w na aktivnom ugljiku, 200 mg, 0,19 mmol) razmuljen u etanolu (5 ml). Reakcijsku posudu se evakuira, a zatim stavi pod atmosferu vodika (10 ciklusa). Reakcijsku smjesu se 18 sati snažno miješa pod atmosferom vodika, a zatim je se filtrira kroz čep od celita, te ispere metanolom (100 ml). Otapalo se ukloni pod vakuumom, dajući traženi produkt (402 mg, 97 %) u obliku bezbojnog ulja.
δH (CDCl3): 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,78 (9H, s), 0,82 (9H, s), 1,08 (2H, m), 1,21 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,59 (2H, m), 6,11 (1H, d), 6,22 (1H, dd), 6,78 (1H, d).
Međuprodukt 33
cis-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksilamin
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se transNbenzilN[4(2,4bis{[tercbutil(dimetil)silil] oksi}fenil)cikloheksil]amin (700 mg, 1,33 mmol) i etanol (30 ml). U izmiješanu otopinu doda se paladij (10 % w/w na aktivnom ugljiku, 283 mg, 0,27 mmol) razmuljen u etanolu (5 ml). Reakcijsku posudu se evakuira, a zatim stavi pod atmosferu vodika (10 ciklusa). Reakcijsku smjesu se18 sati snažno miješa pod atmosferom vodika, a zatim filtrira kroz čep od celita, te ispere metanolom (100 ml). Otapalo se ukloni pod vakuumom, dajući traženi produkt (561 mg, 97 %), u obliku bezbojnog ulja.
δH (CDCl3): 0,01 (6H, s), 0,04 (6H, s), 0,78 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,21-1,55 (10H, m), 2,64 (1H, m), 3,05 (1H, m), 6,11 (1H, d), 6,22 (1H, dd), 6,84 (1H, d).
Međuprodukt 34
cis-N-[4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil]metan sulfonamid
Tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, napuni se cis4(2,4bis{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}fenil) cikloheksilaminom (47 mg, 0,108 mmol) i 1,2-dikloretanom (4 ml). U izmiješanu otopinu doda se metansulfonil-klorid (10 µl, 0,12 mmol), trietilamin (30 µl, 0,22 mmol) i 4dimetilaminopiridin (katalitička količina). Otopinu se 17 sati miješa, a zatim razdijeli između vodene otopine natrij-hidroksida (5 ml, 0,2 M) i diklormetana (5 ml). Vodenu fazu se ekstrahira diklormetanom (2 × 5 ml), a prikupljene organske slojeve se ispere slanom vodom (8 ml), osuši magnezij-sulfatom i koncentrira pod vakuumom. Sirovi produkt se adsorbira na silikagelu i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etilacetat:petrol eter, eluiranje gradijentom 1:9, 1:4, a zatim 1:3 v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj (38 mg, 70 %) koji se skrućuje stajanjem.
δH (CDCl3): 0,17 (6H, s), 0,23 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,00 (9H, s), 1,53 (2H, m), 1,71 (4H, m), 1,94 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,78 (1H, m), 4,83 (1H, d), 6,28 (1H, d), 6,42 (1H, dd), 6,97 (1H, d).
Međuprodukt 35
trans-N-[4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil]metan sulfonamid
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se trans4(2,4bis{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}fenil) cikloheksilamin (248 mg, 0,57 mmol) i 1,2-dikloretan (25 ml). U izmiješanu otopinu doda se trietilamin (191 µl, 1,37 mmol), a zatim metansulfonil-klorid (53 µl, 0,68 mmol) te tri kristala 4-dimetilaminopiridina. Dobivenu otopinu se 18 sati miješa na sobnoj temperaturi, a zatim prelije u lijevak za razdjeljivanje s diklormetanom (100 ml) i vodom (20 ml). Slojevi se razdvoje, a vodenu fazu ekstrahira diklormetanom (1 × 50 ml). Prikupljene organske slojeve se ispere slanom vodom (50 ml), osuši magnezij-sulfatom i koncentrira pod vakuumom, dajući naslovni spoj u obliku blijedožutog ulja (320 mg, 100 %).
δH (CDCl3): 0,02 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,78 (9H, s), 0,82 (9H, s), 1,22 (4H, m), 1,70 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,61 (1H, m), 2,81 (3H, s), 3,19 (1H, m), 3,92 (1H, d), 6,13 (1H, d), 6,22 (1H, dd), 6,66 (1H, d).
Međuprodukt 36
4-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksanon
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se 4-(4-hidroksi)fenilcikloheksanon (1,00 g, 5,26 mmol) (tržišno dostupan od strane tvrtke Aldrich) i bezvodni N,N-dimetilformamid (5 ml). U izmiješanu otopinu doda se imidazol (0,90 g, 13,20 mmol), terc-butil(dimetil)silil-klorid (1,19 g, 7,89 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (katalitička količina). Reakcijsku smjesu se 17 sati miješa na sobnoj temperaturi, a zatim se N,Ndimetilformamid ukloni pod vakuumom. Ostatak se razdijeli između etil-acetata (100 ml) i vode (5 ml). Slojevi se razdvoje, a vodenu fazu ekstrahira etil-acetatom (3 × 20 ml). Prikupljene organske slojeve se ispere slanom vodom, osuši magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom. Pročišćavanje flashkromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:petrol eter, 2:3 v/v) daje naslovni spoj (1,39 mg, 87 %), u obliku blijedožute krutine.
δH (CDCl3): 0,19 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,87 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,46 (4H, m), 2,99 (1H, m), 6,77 (2H, d), 7,07 (2H, d).
Međuprodukt 37
4-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-[2,4-bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksanol
Tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, napuni se 1-brom-2,4-bis(metoksimetoksi)benzenom (277 mg, 1,00 mmol) i bezvodnim tetrahidrofuranom (5 ml). Izmiješanu otopinu se ohladi do –78°C, doda se N,N,N',N'tetrametiletilendiamin (0,32 ml, 2,10 mmol), a zatim se ukapa n-butillitij (0,88 ml, 2,10 mmol, 2,40 M otopina u cikloheksanima). Dobivenu otopinu se 40 minuta miješa na –78°C, zatim se injekcijom doda 4(4{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksanon (304 mg, 1,00 mmol) u obliku otopine u bezvodnom tetrahidrofuranu (2 ml), a reakcijsku smjesu se 30 minuta miješa na –78°C, a zatim se 3 sata grije do sobne temperature. Reakciju se zaustavi vodenom otopinom klorovodične kiseline (5 ml, 0,10 M), a zatim je se prelije u lijevak za razdjeljivanje s etil-acetatom (3 × 5 ml). Prikupljene organske slojeve se ispere slanom vodom (10 ml), osuši magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom. Dobiveno ulje se pročisti flashkromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:petrol eter, 3:7 v/v), dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (127 mg, 25 %) i smjese diastereoizomera.
δH (CDCl3): 0,19 (6H, s), 0,98 (6H, s), 1,63 (2H, m), 1,84 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,70 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,85 (1H, s), 5,15 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,68 (1H, dd), 6,73 (2H, d), 6,85 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,33 (1H, d).
Međuprodukt 38
terc-Butil(4-{4-[2,4-bis(metoksimetoksi)fenil]-3-cikloheksen-1-il}fenoksi)dimetilsilan
Tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, napuni se 4(4{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}fenil)1[2,4bis (metoksimetoksi)fenil]cikloheksanolom (125 mg, 0,25 mmol), toluenom (10 ml) i monohidratom p-toluensulfonske kiseline (3 kristala). Reakcijsku smjesu se 30 minuta grije do temperature refluksa, zatim ohladi do sobne temperature nakon čega se doda zasićena vodena otopina natrij-bikarbonata (5 ml). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahira etil-acetatom (3 × 10 ml). Prikupljene organske slojeve se ispere slanom vodom (10 ml), osuši magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom. Naslovni spoj se izdvoji bez dodatnog pročišćavanja u obliku ulja (118 mg, 98 %) i smjese diastereoizomera.
δH (CDCl3): 0,19 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,84 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,27 (1H, m), 2,44 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,49 (3H, s), 5,15 (2 × 2H, s), 5,79 (1H, m), 6,67 (1H, dd), 6,77 (2H, d), 6,78 (1H, d), 7,07 (2H, d), 7,11 (1H, d).
Međuprodukt 39
terc-Butil(4-{4-[2,4-bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksil}fenoksi)dimetilsilan
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se tercbutil(4{4[2,4bis(metoksimetoksi)fenil] 3cikloheksen-1-il}fenoksi)dimetilsilan (118 mg, 0,24 mmol) i etanol (15 ml). U izmiješanu otopinu doda se paladij (katalitička količina, 10 % na aktivnom ugljiku) u jednom dijelu. Zatim se evakuira reakcijsku posudu i stavi pod atmosferu vodika. Reakcijsku smjesu se 17 sati snažno miješa, a zatim filtrira kroz celit, te ispere etil-acetatom. Filtrat se koncentrira pod vakuumom, dajući naslovni spoj u obliku bezbojnog ulja (118 mg, 100 %) i smjese diastereoizomera.
δH (CDCl3): 0,15 (6H, s), 0,92 (9H, s), 1,51 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,43 i 2,90 (1H, m), 2,84 i 3,02 (1H, m), 3,38 i 3,39 (3H, s), 3,40 (2 × 1,5H, s), 5,04 i 5,06 (2H, s), 5,08 i 5,10 (2H, s), 6,56 i 6,61 (1H, m), 6,70 (3H, m), 7,03 (2H, m), 7,11 (1H, d).
Međuprodukt 40
(±)-Metil{4-[2,4-bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksiliden}acetat
Tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, napuni se natrij-hidridom (0,20 g, 5,10 mmol, 60 % disperzija u mineralnom ulju), kojeg se ispere petrol eterom (4 × 20 ml). Višak petrol etera se ukloni pod sniženim tlakom. Doda se bezvodni tetrahidrofuran (120 ml), a izmiješanu otopinu se ohladi do 0°C. Trimetil-fosfonoacetat (756 µl, 5,10 mmol) se ukapava injekcijom, a izmiješanu smjesu se pusti neka se 1 sat grije do sobne temperature. Smjesu se hladi do 0°C, doda se 4-[2,4-bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksanon (1,00 g, 3,40 mmol) u obliku otopine u tetrahidrofuranu (30 ml). Blijedožutu smjesu se 45 minuta grije do temperature refluksa, a zatim se ohladi do sobne temperature i razdijeli između etil-acetata (100 ml) i zasićene vodene otopine amonij-klorida (30 ml). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahira etil-acetatom (3 × 30 ml). Prikupljene organske slojeve se ispere slanom vodom (30 ml), osuši magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom, dajući žuto ulje. Pročišćavanje flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:petrol eter, 1:2 v/v) daje naslovni spoj u obliku žutog ulja (1,13 g, 95 %).
δH (CDCl3): 1,53-1,70 (2H, m), 2,00-2,13 (4H, m), 2,45 (2H, m), 3,26 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,71 (3H, s), 5,17 (2H, s), 5,24 (2H, s), 5,73 (1H, s), 6,67 i 6,68 (1H, d), 6,83 (1H, d), 7,08 (1H, d).
Međuprodukt 41
cis/trans-Metil{4-[2,4-bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksil}acetat
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se (±)metil{4[2,4bis(metoksimetoksi)fenil] cikloheksiliden}acetat (1,13 g, 3,23 mmol) i etanol (50 ml). Izmiješanoj otopini doda se paladij (katalitička količina, 10 % na aktivnom ugljiku) u jednom dijelu. Reakcijsku posudu se evakuira i stavi pod atmosferu vodika. Ovaj proces se ponovi 10 ciklusa, nakon čega ju se stavi pod atmosferu vodika, a zatim 17 sati snažno miješa. Reakcijsku smjesu se filtrira kroz celit, ispere etanolom, a filtrat se otpari do suhog, dajući pri tom naslovni spoj (1,13 g, 99 %) u obliku bezbojnog ulja i smjese stereoizomera.
δH (CDCl3): 1,53 (2H, m), 1,62-1,78 (2H, m), 1,87 (4H, m), 2,93 (1H, m), 3,47 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,71 i 3,72 (3H, s), 5,16 i 5,17 (2H, s), 5,22 i 5,23 (2H, s), 6,66 i 6,68 (1H, d), 6,79 i 6,80 (1H, s), 7,12 i 7,15 (1H, d).
Međuprodukt 42
(±)-{4-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksiliden}octena kiselina
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se trimetilsilil-fosfonoacetat (1,08 ml, 3,83 mmol) i bezvodni tetrahidrofuran (25 ml). Izmiješanu otopinu se ohladi do 0°C te se injekcijom 5 minuta ukapava nbutillitij (1,80 ml, 3,83 mmol, 2,2 M u cikloheksanima). Reakcijsku smjesu se pusti neka se sporo zagrije do sobne temperature, te je se 17 sati miješa. 4-[(2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil)]cikloheksanon (750 mg, 2,55 mmol) doda se injekcijom u obliku otopine u tetrahidrofuranu (25 ml). Nakon 2 sata miješanja na sobnoj temperaturi reakcijsku smjesu se prelije u lijevak za razdjeljivanje s vodenom otopinom natrij-hidroksida (10 ml, 10 % w/v). Nakon jedne ekstrakcije dietil-eterom (10 ml), vodeni sloj se zakiseli koncentriranom klorovodičnom kiselinom (10 ml), a zatim ekstrahira dietil-eterom (3 × 20 ml). Prikupljene organske slojeve se ispere vodom (10 ml), osuši magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom, dajući time naslovni spoj (422 mg, 52 %) u obliku ulja.
δH (CDCl3): 1,86 (2H, m), 2,00-2,13 (4H, m), 2,42 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,51 (3H, s), 5,14 (2H, s), 5,21 (2H, s), 5,71 (1H, s), 6,67 (1H, dd), 6,81 (1H, d), 7,05 (1H, d).
Međuprodukt 43
(±)-{4-[2,4-Dihidroksifenil]cikloheksiliden}octena kiselina
Tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, napuni se (±){4[2,4bis(metoksimetoksi)fenil] cikloheksiliden}octenom kiselinom (25 mg, 74 µmol), kiselom Dowex smolom (75 mg) i metanolom (15 ml), a zatim se tu smjesu 3 sata miješa na 60°C. Reakcijsku smjesu se filtrira kroz čep od celita, te ispere metanolom. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, kako bi se dobilo žuto ulje (15 mg), koje se pročisti preparativnim TLC-om (etil-acetat/petrol eter, 3:1, v/v), dajući time naslovni spoj (6,5 mg, 35 %) u obliku ulja.
m/z (ES+) 339 (M + H+).
Međuprodukt 44
(±)-{4-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksiliden}acetonitril
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se natrij-hidrid (40 mg, 0,95 mmol, 60 % disperzija u mineralnom ulju). Nakon ispiranja natrij-hidrida petrol eterom (2 × 20 ml), višak otapala se ukloni pod sniženim tlakom. Doda se 1,2-dimetoksietan (10 ml), a izmiješanu otopinu se ohladi do 0°C. Ukapa se dietilcijanometilfosfonat (102 µl, 0,95 mmol). Reakcijska smjesa se 2 sata polako grije do sobne temperature. Zatim se doda 4-[(2,4-bis(metoksimetoksi)fenil)]cikloheksanon (200 mg, 0,68 mmol) u obliku otopine u 1,2dimetoksietanu (10 ml), a reakcijsku smjesu se 17 sati miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se prelije u lijevak za razdjeljivanje s vodom (50 ml) i dietil-eter (50 ml). Slojevi se razdvoje, a vodenu fazu ekstrahira dietil-eterom (2 × 20 ml). Prikupljene organske slojeve se ispere slanom vodom (20 ml), osuši magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom, kako bi se dobilo ulje. Pročišćavanje flashkromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:petrol eter, 1:2 v/v) daje naslovni spoj (141 mg, 66 %) u obliku blijedožutog ulja.
δH (CD3OD): 1,57-1,70 (2H, m), 2,02-2,25 (2H, m), 2,34-2,49 (2H, m), 2,60 (1H, m), 3,03 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,47 (3H, s), 3,52 (3H, s), 5,17 (2H, s), 5,23 (2H, s), 5,33 (1H, s), 6,66 i 6,69 (1H, d), 6,83 (1H, d), 7,09 (1H, d).
Međuprodukt 45
(±)-{4-[2,4-Dihidroksifenil]cikloheksiliden}acetonitril
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se (±){4[2,4bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksiliden} acetonitril (141 mg, 0,45 mmol) i metanol (5 ml). Reakcijsku smjesu se miješa, otopinu se zagrije do temperature refluksa, te se polako dodaje vodena otopina klorovodične kiseline (5 ml, 1,0 M). Grijanje se nastavi još 1 sat, a reakcijsku smjesu se pusti neka se ohladi do sobne temperature nakon čega se doda zasićena vodena otopina natrij-bikarbonata (12 ml). Reakcijsku smjesu se zatim razdijeli između etil-acetata (30 ml) i vode (10 ml). Vodeni sloj se ekstrahira etil-acetatom (3 × 15 ml), a prikupljene organske slojeve se ispere slanom vodom (20 ml), osuši magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:petrol eter, 1:1 v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (90 mg, 88 %).
m/z (ES+) 228 (M - H+).
δH (CD3OD): 1,56-1,68 (2H, m), 2,02-2,14 (2H, m), 2,33-2,48 (2H, m), 2,57 (1H, m), 3,01 (1H, m), 3,14 (1H, m), 5,31 (1H, s), 6,26 i 6,28 (1H, d), 6,32 (1H, d), 6,80 (1H, d).
Međuprodukt 46
(±)-1-(3,3-Difluorcikloheksil)-2,4-bis(metoksimetoksi)benzen
Dietilaminosumpor-trifluorid (34 µl) doda se u izmiješanu otopinu (±)3[2,4bis(metoksimetoksi)fenil] cikloheksanona (40 mg) u bezvodnom 1,2-dimetoksietanu na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Nakon 1 sata doda se dodatni dietilaminosumpor-trifluorid (170 µl). Nakon 48 sati reakcijsku smjesu se razdijeli između vode (20 ml) i etil-acetata (20 ml). Vodeni sloj se ekstrahira etilacetatom (2 × 20 ml), a prikupljene organske slojeve se osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Sirovi ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:benzin, 1:1 v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku gume (31 mg).
m/z (ES+) 317 (M + H)+.
Rf (etil-acetat/benzin, 1:1 v/v) 0,5.
Međuprodukt 47
(±)-3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksankarboksilna kiselina
Otopina (±)-{3-[2,4-bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksil}metanola (50 mg) u acetonu (1 ml) 3 sata se dodaje u izmiješanu otopinu krom(VI)-oksida (64 mg) u 2M sumpornoj kiselini (0,64 ml) na 0°C. Nakon 3 sata na 0°C, a zatim 16 sati na sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razdijeli između vode (10 ml) i etil-acetata (20 ml). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahira etil-acetatom (2 × 20 ml). Prikupljene organske ekstrakte se ispere vodom (20 ml), osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:benzin, 4:1 v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bezbojnog ulja (15 mg, 29 %).
Rf (etil-acetat/benzin, 4:1 v/v) 0,5.
Međuprodukt 48
(±)-3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksankarboksamid
Trietilamin (16 µl) i izobutil-klorformijat (14 µl) doda se u izmiješanu otopinu (±)3[2,4bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksankarboksilne kiseline u bezvodnom tetrahidrofuranu (2 ml) na 0°C pod atmosferom argona. Nakon 30 minuta, doda se vodena otopina amonijaka (0,5 ml, 28 % w/w). Reakcijsku smjesu se razdijeli između vode (20 ml) i etil-acetata (50 ml). Vodeni sloj se ekstrahira etil-acetatom (2 × 20 ml), a prikupljene organske ekstrakte se osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom, kako bi se dobilo naslovni spoj (26 mg, 87 %), u obliku smjese diastereoizomera.
m/z (ES+) 324 (M + H)+.
Međuprodukt 49
(±)-3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]-N-hidroksicikloheksankarboksamid
Trietilamin (11 µl) i izobutil-klorformijat (10 µl) doda se u izmiješanu otopinu (±)3[2,4bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksankarboksilne kiseline u bezvodnom tetrahidrofuranu (2 ml) na 0°C pod atmosferom argona. Nakon 30 minuta, doda se vodena otopina hidroksilamina (0,5 ml, 50 tež. %). Reakcijsku smjesu se razdijeli između vode (20 ml) i etil-acetata (50 ml). Vodeni sloj se ekstrahira etil-acetatom (2 × 20 ml), a prikupljene organske ekstrakte se osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine (26 mg, kvant.) i smjese diastereoizomera.
m/z (ES+) 340 (M + H)+.
Međuprodukt 50
(±)-3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]-N-etilcikloheksankarboksamid
Trietilamin (11 µl) i izobutil-klorformijat (10 µl) doda se u izmiješanu otopinu (±)3[2,4bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksankarboksilne kiseline u bezvodnom tetrahidrofuranu (2 ml) na 0°C pod atmosferom argona. Nakon 30 minuta, doda se etilamin (0,5 ml, 2 M otopina u tetrahidrofuranu). Reakcijsku smjesu se razdijeli između vode (20 ml) i etil-acetata (50 ml). Vodeni sloj se ekstrahira etil-acetatom (2 × 20 ml), a prikupljene organske ekstrakte se osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine (24 mg, kvant.) i smjese diastereoizomera.
m/z (ES+) 352 (M + H)+.
Međuprodukt 51
(±)-3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]-1-(hidroksimetil)cikloheksanol
N-Metilmorfolin-N-oksid (120 mg) i osmij-tetroksid (100 µl, 2,5 tež. % u terc-butanolu) doda se u otopinu (±)2,4-bis(metoksimetoksi)-1-(3-metilencikloheksil)benzena (30 mg) u tetrahidrofuranu (0,7 ml) i vodi (0,3 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 16 sati u reakcijsku smjesu doda se celit, a se zatim doda voda (5 ml) i natrijpersulfit (20 mg). Reakcijsku smjesu se filtrira, pH filtrata se 2M otopinom klorovodične kiseline podesi na 4, te se doda vode do ukupnog volumena od 20 ml. Vodeni sloj se ekstrahira etil-acetatom (3 × 20 ml), prikupljene organske ekstrakte se ispere slanom vodom (20 ml), osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine (30 mg, 89 %) i smjese stereoizomera.
m/z (ES+) 327 (M + H)+.
Međuprodukt 52
(±)-N-{3-[2,4-bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksil}acetamid
Trietilamin (15 µl) i acetanhidrid (10 ml) doda se u izmiješanu otopinu (±)3[2,4bis(metoksimetoksi)fenil] cikloheksilamina (29 mg) u bezvodnom 1,2-dikloretanu (2 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 30 minuta, reakcijsku smjesu se razdijeli između vode (20 ml) i etil-acetata (50 ml), a vodeni sloj ekstrahira etil-acetatom (2 × 20 ml). Prikupljene organske ekstrakte osuši se magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine (22 mg, 66 %) i smjese diastereoizomera.
m/z (ES+) 338 (M + H)+.
Međuprodukti 53 i 54
trans-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksanol
cis-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksanol
Natrij-borhidrid (164 mg) doda se u izmiješanu otopinu 4(2,4bis{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}fenil) cikloheksanona (1,57 g) u etanolu (50 ml) na 0°C. Nakon 2 sata na 0°C, a zatim 18 sati na sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razdijeli između 2M HCl (20 ml), vode (40 ml) i etil-acetata (50 ml), a vodeni sloj se ponovo ekstrahira etil-acetatom (2 × 50 ml). Prikupljene organske ekstrakte se ispere slanom vodom (40 ml), osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:benzin, 3:17 v/v), kako bi se dobilo trans-naslovni spoj u obliku bijele krutine (546 mg, 35 %) i cis-naslovni spoj u obliku bijele krutine (83 mg, 5 %).
trans-δH (CDCl3): 0,18 (6H, s), 0,22 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,18-1,22 (4H, m), 1,80-1,84 (3H, m), 2,00-2,05 (2H, m), 2,78-2,86 (1H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 6,28 (1H, d), 6,39 (1H, dd), 6,94 (1H, d).
cis-δH (CDCl3): 0,18 (6H, s), 0,22 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,58-1,78 (6H, m), 1,84-1,92 (2H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 4,12 (1H, bs), 6,28 (1H, d), 6,40 (1H, dd), 7,02 (1H, d).
Međuprodukt 55
trans-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil-4-(dimetilamino)benzoat
Trietilamin (20 µl), 4-dimetilaminopiridin (katalitička količina) i 4-dimetilaminobenzoil-klorid (26 mg) doda se u izmiješanu otopinu trans-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksanola (30 mg) u suhom diklormetanu (2 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Nakon 24 sata, otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak razdijeli između vode (10 ml) i etil-acetata (20 ml). Vodeni sloj se ekstrahira etilacetatom (2 × 20 ml), a prikupljene organske ekstrakte se ispere slanom vodom (10 ml), osuši magnezijsulfatom i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etilacetat:benzin, 1:24 v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (18 mg, 45 %).
m/z (ES+) 585 (M + H)+.
Međuprodukt 56
cis/trans-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksankarboksilna kiselina
Piridinij-dikromat (146 mg) doda se u izmiješanu otopinu cis/trans[4(2,4bis{[tercbutil(dimetil)silil]oksi} fenil)cikloheksil] metanola (50 mg) u N,N-dimetilformamidu (1 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Nakon 24 sata reakcijsku smjesu se razdijeli između vode (20 ml) i dietil-etera (30 ml). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahira dietil-eterom (2 × 30 ml). Prikupljene organske ekstrakte osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:benzin, 1:9 v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine krem boje (23 mg, 44 %).
m/z (ES+) 465 (M + H)+.
Međuprodukt 57
trans-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil-etilkarbamat
N,N-Diizopropiletilamin (199 µl) i etil-izocijanat (90 µl) doda se u izmiješanu otopinu trans4(2,4bis{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksanola (50 mg) u suhom dikloretanu (1 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Reakcijsku smjesu se 120 sati grije do 40°C te razdijeli između vode (50 ml) i etil-acetata (50 ml). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahira etil-acetatom (2 × 50 ml). Prikupljene organske ekstrakte se osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti flashkromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:benzin, 1:2 v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine (55 mg, 95 %).
Rf (etil-acetat/benzin, 1:2 v/v) 0,65.
Međuprodukt 58
trans-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil-cikloheksilkarbamat
N,N-Diizopropiletilamin (199 µl) i cikloheksil izocijanat (128 µl) doda se u izmiješanu otopinu 4(2,4bis{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksanola (50 mg) u suhom dikloretanu (1 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Reakcijsku smjesu se 120 sati grije do 40°C te razdijeli između vode (50 ml) i etil-acetata (50 ml). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahira etil-acetatom (2 × 50 ml). Prikupljene organske ekstrakte se osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti flashkromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:benzin, 1:2 v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku blijedožute krutine (30 mg, 47 %).
δH (CDCl3): 0,12 (6H, s), 0,18 (6H, s), 0,90 (9H, s), 0,95 (9H, s), 1,00-2,10 (18H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 3,363,50 (1H, m), 4,40-4,48 (1H, m), 4,50-4,62 (1H, m), 6,20 (1H, d), 6,32 (1H, dd), 6,86 (1H, d).
Međuprodukt 59
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanol
4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon (18 mg) prelije se u tikvicu okruglog dna s magnetskim miješalom. Doda se etanol (5 ml), zatim natrij-borhidrid (3,3 mg), a reakcijsku smjesu se 16 sati miješa. Doda se vodena otopina HCl (20 ml, 1M), zatim etil-acetat (20 ml), organsku fazu se ukloni i ispere slanom vodom (15 ml), osuši magnezij-sulfatom, filtrira, zatim koncentrira pod vakuumom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:petrol eter, 60:40 v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj (14 mg, 78 %) u obliku bijele krutine.
δH (CD3OD): 1,38-1,56 (4H, m), 1,85-1,88 (2H, m), 2,04-2,07 (2H, m), 2,80 (2H, tt), 3,58-3,65 (1H, m), 6,246,29 (2H, m), 6,90 (1H, d).
m/z (ES–) 267 ((M + AcOH) – 1).
Međuprodukt 60
cis-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil-metansulfonat
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, s cis4(2,4bis{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}fenil) cikloheksanolom (200 mg, 0,46 mmol), doda se diklormetan (10 ml), a zatim trietilamin (96 µl, 0,69 mmol) i dimetilaminopiridin (katalitička količina). Tikvicu se očisti argonom, a uz miješanje se doda metansulfonilklorid (53 µl, 0,69 mmol). Miješanje se nastavi slijedeća 24 sata, a reakcijsku smjesu se prelije u vodu i ekstrahira diklormetanom (4 × 20 ml). Prikupljene organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši magnezij-sulfatom i koncentrira pod vakuumom. Pročišćavanje flashkromatografijom na stupcu (SiO2, etilacetat:benzin, 1:9 v/v) daje naslovni spoj u obliku ulja (194 mg, 82 %).
δH (CDCl3): 0,19 (6H, s), 0,22 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,01 (9H, s), 1,20-1,35 (2H, m), 1,65-1,78 (4H, m), 2,152,22 (2H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,02 (3H, s), 5,06 (1H, s), 6,30 (1H, d), 6,43 (1H, dd), 7,00 (1H, d).
Međuprodukt 61
[4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil]metil-propionat
4-Dimetilpiridin (katalitička količina), trietilamin (68 µl) i propionil-klorid (42 µl) doda se u izmiješanu otopinu [4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil]metanola u bezvodnom diklormetanu (3 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Nakon 16 sati, reakcijsku smjesu se razdijeli između vode (10 ml) i etilacetata (20 ml). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahira etil-acetatom (2 × 20 ml). Prikupljene organske ekstrakte se osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti flashkromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:benzin, 1:9 v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žutog ulja i smjese diastereoizomera (114 mg, 92 %).
δH (CDCl3) -0,04 (6H, s), 0,02 (6H, s), 0,96 (9H, s), 1,00 (9H, s), 1,08-1,18 (3H, m), 1,20-2,10 (9H, m), 2,242,40 (2H, m), 2,76-2,92 (1H, m), 3,94 (0,6H, d), 4,18 (0,4H, d), 6,26 (1H, m), 6,40 (1H, dd), 6,94-6,98 (1H, m).
Međuprodukti 62 i 63
Diastereoizomeri etil-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-hidroksicikloheksankarboksilata
Tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, napuni se tetrahidrofuranom (6 ml), etil-vinil-eterom (0,28 ml, 2,92 mmol) i ohladi do –78°C. Ukapa se otopinu terc-butillitija (1 ml, 1,7 M, 1,7 mmol) i pusti neka tikvica dosegne 0°C. Tikvicu se održava na ovoj temperaturi do nestanka jarkožute boje, nakon čega se ponovo ohladi na –78°C. Ukapa se otopina 4-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksanona (250 mg, 0,58 mmol) u THF-u (4 ml). Nakon 30 minuta reakciju se zaustavi vlažnim THF-om (0,5 ml vode u 5 ml THF-a), prelije u vodu (10 ml) i ekstrahira dietil-eterom (3 × 10 ml). Prikupljene organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši magnezijsulfatom i koncentrira pod vakuumom. Ostatak se otopi u metanolu (40 ml), ohladi do –78°C, a zatim se ozonizirani kisik 10 minuta propušta kroz otopinu. Nakon toga, višak ozona se ukloni propuštanjem kisika kroz otopinu. Reakcijsku smjesu se pusti neka se zagrije do sobne temperature te je se koncentrira pod vakuumom. Pročišćavanje flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:benzin, 1:6 v/v) daje naslovni spoj.
Prvi eluirani diastereoizomer (31 mg, 11 %): δH (CDCl3) 0,18 (6H, s), 0,25 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,30 (3H, t), 1,80-1,95 (8H, m), 2,82-2,95 (2H, m), 4,23 (2H, q), 6,28 (1H, d), 6,42 (1H, dd), 7,05 (1H, d).
Drugi eluirani diastereoizomer (32 mg, 12 %): δH (CDCl3) 0,20 (6H, s), 0,25 (6H, s), 0,95 (9H, s), 1,00 (9H, s), 1,36 (3H, t), 1,62-1,85 (6H, m), 2,10-2,22 (2H, m), 2,87-2,98 (2H, m), 4,28 (2H, q), 6,28 (1H, d), 6,42 (1H, dd), 6,97 (1H, d).
Međuprodukt 64
4-{2,4-Bis[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil cikloheksanon oksim
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se 4-{2,4-bis[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil cikloheksanon (100 mg, 0,23 mmol) i etanol (5 ml). Izmiješanoj otopini doda se hidroksilamin-hidroklorid (32 mg, 0,46 mmol) i trietilamin (103 µl, 0,74 mmol), zatim se otopinu 2,5 sati grije pod temperaturom refluksa. Otopinu se pusti neka se hladi do sobne temperature, a zatim je se pod vakuumom otpari do suhog. Ostatak se razdijeli između etil-acetata (20 ml) i vode (10 ml), a slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahira etilacetatom (3 × 20 ml), a prikupljene organske slojeve se ispere slanom vodom (10 ml), osuši magnezijsulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom. Izdvoji se naslovni spoj (103 mg, 100 %) u obliku bijelog.
δH (CDCl3) 0,19 (6H, s), 0,24 (6H, s), 0,95 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,43-1,62 (2H, m), 1,77-1,87 (1H, m), 1,932,04 (2H, m), 2,18-2,24 (1H, m), 2,46-2,53 (1H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 3,41-3,50 (1H, m), 6,30 (1H, d), 6,40 (1H, dd), 6,79 (1H, br), 6,92 (1H, d).
Primjer 1
4-(2,4-Dihidroksifenil)-3-cikloheksen-1-on
Tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, napuni se 8[2,4bis(metoksimetoksi)fenil]1,4dioksaspiro [4.5]dec-7-enom (1,50 g, 4,24 mmol) i metanolom (30 ml). U izmiješanu otopinu doda se vodena otopina klorovodične kiseline (30 ml, 1,0 M), a otopinu se 1,5 sata grije do temperature refluksa. Nakon hlađenja do sobne temperature doda se zasićena vodena otopina natrij-bikarbonata (20 ml) i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahira etil-acetatom (4 × 20 ml), a prikupljene organske slojeve se ispere slanom vodom (20 ml), osuši magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom. Dobiveno ulje se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:petrol eter, 1:3 v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žute krutine (323 mg, 37 %).
δH (CD3OD) 2,62 (2H, t), 2,86 (2H, t), 3,04 (2H, m), 5,78 (1H, m), 6,28 (1H, m), 6,32 (1H, m), 6,96 (1H, d).
Primjer 2a
4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon
Tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, napuni se 8[2,4bis(metoksimetoksi)fenil]1,4dioksaspiro [4.5]dekanom (1,30 g, 3,9 mmol) i metanolom (15 ml). U dobivenu izmiješanu otopinu doda se vodena otopina HCl (15 ml, 1M) u jednom dijelu. Nakon 1 sata miješanja na sobnoj temperaturi kiselinu se neutralizira dodavanjem zasićene vodene otopine natrij-bikarbonata (10 ml). Nakon 10 minuta snažnog miješanja, reakcijsku smjesu se prelije u lijevak za razdjeljivanje, faze se razdvoje, a vodenu fazu ekstrahira etil-acetatom (3 × 20 ml). Prikupljene organske slojeve se ispere slanom vodom, a otapalo se otpari. U pomalo vlažan sirovi produkt doda se metanol (30 ml) i ionoizmjenjivačka smola (4 g). Dobivenu smjesu se 5 sati grije pod refluksom uz miješanje. Filtrira se kroz čep od celita, ispire etil-acetatom, zatim uklanjanje otapala pod vakuumom daje narančasto ulje. Pročišćavanje flashkromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:petrol eter, 1:1 v/v) daje naslovni spoj u obliku bijelog praha (0,54 g, 68 %).
m/z (ES–) 411 (2 M – 1).
δH (CD3OD) 1,94 (2H, ddd), 2,16-2,23 (2H, m), 2,41 (2H, dt), 2,62 (1H, t), 2,63 (1H, t), 6,24 (1H, dd), 6,31 (1H, d), 6,92 (1H, d).
Primjer 2b
4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon
Tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, napuni se 4-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)-1,3-benzendiolom (11,3 g, 45,2 mmol), acetonom (250 ml) i vodom (50 ml). U izmiješanu otopinu doda se piridinijptoluensulfonat (1,14 g, 4,52 mmol) u jednom dijelu, a reakcijsku smjesu se zatim 8 sati grije do temperature refluksa. Nakon što se reakcijsku smjesu pusti neka se hladi do sobne temperature, veći dio acetona se ukloni pod vakuumom, a ostatak smjese razdijeli između etil-acetata (200 ml) i vode (50 ml). Vodeni sloj se ekstrahira etil-acetatom (3 × 50 ml), a prikupljene organske slojeve ispere slanom vodom (30 ml), osuši magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod sniženim tlakom, kako bi se dobilo mutnobijeli prah. Nakon ispiranja praha diklormetanom (100 ml) i uklanjanja viška otapala pod sniženim tlakom, dobije se traženi produkt (9,30 g, 100 %) u obliku mutnobijelog praha.
m/z (ES+) 207 (M + H+).
δH (CD3OD) 1,84-1,97 (2H, m), 2,15-2,23 (2H, m), 2,36-2,45 (2H, m), 2,58-2,68 (2H, m), 3,39 (1H, tt), 6,26 (1H, dd), 6,34 (1H, d), 6,96 (1H, d).
Primjer 3
4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon oksim
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se 4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanona (100 mg, 0,49 mmol), bezvodni etanol (5 ml), trietilamin (102 ml) i hidroksilamin-hidroklorid (51 mg, 0,73 mmol). Reakcijsku smjesu se 3 sata grije pod refluksom, a zatim otpari pod vakuumom. Dobivenu krutu fazu se pročisti flashkromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:petrol eter, 35:65 v/v) čime se dobije naslovni spoj u obliku kratkih bijelih iglica (107 mg, 100 %).
δH (CD3OD) 1,44-1,61 (2H, m), 1,81-1,88 (1H, m), 1,94-2,00 (2H, m), 2,19-2,27 (1H, m), 2,43 (1H, d), 3,04-3,10 (1H, m), 3,38 (1H, m), 6,22-6,25 (1H, m), 6,28 (1H, d), 6,84-6,86 (1H, m).
m/z (El–) 220.
Primjer 4
O-Metil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se 4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon (21 mg, 0,10 mmol), bezvodni etanol (3 ml), natrij-acetat (16 mg, 0,20 mmol) i O-metilhidroksilamin-hidroklorid (9 mg, 0,22 mmol). Reakcijsku smjesu se 6 sati grije pod refluksom, a zatim razdijeli između etil-acetata (10 ml) i vode (10 ml). Organski sloj se osuši bezvodnim kalcij-sulfata, filtrira i otpari pod vakuumom, dajući bezbojno ulje. Pročišćavanje flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:petrol eter, 1:1, v/v) daje naslovni spoj u obliku bijele krutine (11 mg, 47 %).
δH (CD3OD) 1,43-1,63 (2H, m), 1,81-1,92 (2H, m), 1,93-2,20 (2H, m), 2,24 (1H, dt), 2,38-2,44 (1H, m), 3,07 (1H, tt), 3,78 (3H, s), 6,20-6,23 (1H, m), 6,26 (1H, d), 6,85 (1H, d).
m/z (ES–) 234.
Primjer 5
O-Benzil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se 4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon (21 mg, 0,10 mmol), bezvodni etanol (3 ml), natrij-acetat (17 mg, 0,21 mmol) i O-benzilhidroksilamin-hidroklorid (18 mg, 0,21 mmol). Reakcijsku smjesu se 6 sati grije pod refluksom, a zatim razdijeli između etil-acetata (10 ml) i vode (10 ml). Organski sloj se osuši bezvodnim kalcij-sulfata, filtrira i otpari pod vakuumom, dajući blijedoružičasto ulje, koje se pročišćuje flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:petrol eter, 1:1, v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bezbojnog ulja (11 mg, 32 %).
δH (CDCl3) 1,47-1,68 (2H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,25 (1H, dt), 2,49-2,57 (1H, m), 3,02 (1H, tt), 3,42-3,50 (1H, m), 4,78 (1H, s), 4,89 (1H, s), 6,25-6,29 (1H, m), 6,33-6,37 (1H, m), 6,94 (1H, d), 7,267,39 (5H, m).
m/z (ES–) 310.
Primjer 6
3-(2,4-dihidroksifenil)-2-cikloheksen-1-on
3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]-2-cikloheksen-1-on (50 mg) se zagrije do 50°C u metanolu (4 ml) s kiselom ionoizmjenjivačkom smolom (500 mg). Nakon 2 sata, smjesu se filtrira, a filtrat se otpari pod vakuumom i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, eter/petrol eter, 9:1, v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žute krutine (31 mg, 76 %).
δH (DMSO) 1,95 (2H, kvintet), 2,30 (2H, t), 2,69 (2H, t), 6,26 (2H, preklapajući m), 6,35 (1H, m), 7,10 (1H, d), 9,67 (1H, bs), 9,86 (1H, bs).
m/z (ES–) 407 (2M – H)–.
Primjer 7
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon
(±)-3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksanon (35 mg) u metanolu (4 ml) s kiselom ionoizmjenjivačkom smolom (300 mg) se 6 sati miješa na 50°C, a zatim 16 sati na temperaturi okoline. Smjesu se otpari pod vakuumom, a ostatak se ponovo otopi u acetonu (4 ml) s vodom (2 kapi) i 8 sati miješa na 50°C, a zatim 64 sata na temperaturi okoline. Smjesu se filtrira kroz celit i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, petrol eter/etil-acetat, 1:1, v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine, koja je ravnotežna smjesa cikličkih i acikličkih oblika (31 mg, 76 %).
δH (DMSO) 1,1-2,3 (8H, preklapajući m), 3,0 (1H, m), 6,08 (0,5H, bs), 6,16 (1H, bd), 6,25 (0,5H, bs), 6,53 (0,5H, bs), 6,75 (0,5H, d), 6,89 (0,5H, b), 8,98 (0,5H, bs), 9,02 (0,5H, bs), 9,17 (0,5H, bs).
m/z (ES–) 205 (M – H)–.
Primjer 8
3-(2,4-Dihidroksifenil)-2-cikloheksen-1-on-oksim
3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]-2-cikloheksen-1-on oksim (0,1 g) zagrije se do 50°C u metanolu (5 ml) s kiselom ionoizmjenjivačkom smolom (0,3 g). Nakon 4 sata, smjesu se filtrira, a smolu ispere otopinom amonijaka (50 ml). Filtrat i ispirke se prikupi, otpari pod vakuumom i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/petrol eter, 3:2, v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žute krutine (0,058 g, 81 %).
δH (DMSO) (smjesa stereoizomera) 1,68 (2H, m, glavni produkt), 1,76 (2H, m, sporedni produkt), 2,26 (2H, m, sporedni produkt), 2,40-2,54 (4H glavni produkt + 2H sporedni produkt, preklapajući m), 6,15-6,30 (3H glavni produkt + 2H sporedni produkt, preklapajući m), 6,85-6,95 (1H glavni produkt + 2H sporedni produkt, preklapajući m), 9,26 (1H, bs, glavni produkt), 9,32 (1H, bs, sporedni produkt), 9,35 (1H, bs, glavni produkt), 9,40 (1H, bs, sporedni produkt), 10,17 (1H, s, sporedni produkt), 10,49 (1H, s, glavni produkt).
m/z (ES–) 437 (2M – H)–.
Primjer 9
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon oksim
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon (13 mg), hidroksilamin-hidroklorid (0,0065 g) i trietilamin (16 µl) zagrije se na 80°C u DMF-u (3 ml). Nakon 3 sata, reakcijsku smjesu se razdijeli između etil-acetata i vode. Organski sloj se ispere slanom vodom, osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, petrol eter/etil-acetat, 3:2, v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (12 mg, 86 %).
δH (CD3OD) 1,4-2,0 (6H, preklapajući m), 2,10 (0,5H, m), 2,20 (0,5H, m), 2,35 (0,5H, m), 2,46 (0,5H, m), 2,94 (1H, m), 6,22-6,26 (2H, preklapajući m), 6,92-6,95 (1H, preklapajući m).
m/z (ES+) 222 (M + H)–.
Primjer 10
Sol (±)-4-[3-(1-Piperazinil)cikloheksil]-1,3-benzendiol trifluoroctene kiseline
(±)-1-{3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksil}piperazin (35 mg) se 5 sati grije pod refluksom u metanolu s kiselom ionoizmjenjivačkom smolom (0,3 g). Reakcijsku smjesu se filtrira, a smolu ispere metanolom i vodenom otopinom amonijaka, prikupljene filtrat i ispirke se koncentrira pod vakuumom. Sirovi ostatak se pročisti preparativnim HPLC-om, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku mutnobijele krutine (14 g, 38 %).
δH (d4-MeOH) 1,7-1,9 (6H, preklapajući m), 2,05 (1H, m), 2,20 (1H, m), 3,1-3,5 (10H, preklapajući m), 6,26 (2H, preklapajući m), 6,94 (1H, d).
m/z (ES+) 277 (M + H)+.
Primjer 11
(±)-N-[3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid
(±)-N-{3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksil}metansulfonamid (34 mg) se 5 sati grije pod refluksom u metanolu (2 ml) s kiselom ionoizmjenjivačkom smolom (0,3 g). Reakcijsku smjesu se filtrira, a smolu ispere metanolom. Prikupljene filtrat i ispirke se otpari pod vakuumom, a sirovi ostatak pročisti preparativnim HPLCom, kako bi se dobilo smjesu diastereoizomera naslovnog spoja u obliku blijedoružičaste krutine (10 mg, 38 %).
δH (d4-MeOH) 1,20-2,00 (7H, preklapajući m), 2,07 (1H, m), 2,90 (0,5H, m), 2,93 (1,5H, s), 2,97 (1,5H, s), 3,13 (0,5H, m), 3,30 (0,5H, m), 3,80 (0,5H, m), 6,21-6,26 (1H, dd), 6,87 (0,5H, d), 6,89 (0,5H, d).
m/z (ES–) 284 (M – H)–.
Primjer 12
(±)-4-[3-(Hidroksimetil)cikloheksil]-1,3-benzendiol
(±)-{3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksil}metanol (35 mg) se zagrije na 50°C u metanolu (3,5 ml) s kiselom ionoizmjenjivačkom smolom (350 mg). Nakon 6 sati, smjesu se filtrira, smolu ispere etil-acetatom, a prikupljene filtrat i ispirke otpari pod vakuumom. Sirovi ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/benzin, 1:1, v/v), kako bi se dobilo smjesu diastereoizomera naslovnog spoja u obliku bijele krutine (2 mg, 8 %).
δH (d4-MeOH) 0,9-1,9 (9H, preklapajući m), 2,80 (0,5H, m), 2,90 (0,5H, m), 3,20-3,40 (2H, preklapajući m), 6,15 (2H, m), 6,80 (0,5H, d), 6,85 (0,5H, d).
m/z (ES–) 221 (M – H)–.
Primjer 13
(±)-4-[3-(Hidroksiamino)cikloheksil]-1,3-benzendiol-trifluoracetat
Cis-N-{3-[2,4-bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksil}hidroksilamin (0,015 g) se 5 sati grije pod refluksom u metanolu (2 ml) s kiselom ionoizmjenjivačkom smolom (0,3 g). Reakcijsku smjesu se filtrira, smolu ispere vodenom otopinom amonijaka i metanola, a prikupljene filtrat i ispirke koncentrira pod vakuumom. Sirovi ostatak se pročisti preparativnim HPLC-om, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku mutnobijele krutine (0,005 mg, 46 %).
δH (d4-MeOH) 1,25-1,60 (4H, preklapajući m), 1,82 (1H, bd), 2,02 (1H, m), 2,17 (2H, preklapajući m), 2,93 (1H, m), 3,36 (1H, m), 6,24 (1H, dd), 6,27 (1H, d), 6,88 (1H, d).
m/z (ES+) 224 (M + H)+.
Primjer 14
4-(4-Metilencikloheksil)-1,3-benzendiol
Tetrabutilamonij-fluorid (230 µl) doda se u izmiješanu otopinu tercbutil[3{[tercbutil(dimetil)silil]oksi} 2(4metilencikloheksil)fenoksi](izopropil)dimetilsilana (40 mg) u tetrahidrofuranu (2 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon 24 sata, doda se još tetrabutilamonij-fluorida (50 µl), a nakon 2 sata, otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između vode (20 ml) i etil-acetata (20 ml). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahira etil-acetatom (2 × 20 ml). Prikupljene organske ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti flashkromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/benzin, 2:3, v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (17 mg, 90 %).
δH (CD3OD) 1,25-1,40 (2H, m), 1,75-1,82 (2H, m), 2,04-2,15 (2H, m), 2,22-2,30 (2H, m), 2,86 (1H, tt), 3,20 (1H, m), 4,50 (2H, s), 6,10-6,16 (2H, m), 6,72 (1H, d).
m/z (ES+) 205 (M + H)+.
Primjer 15
cis/trans-4-[4-(Hidroksimetil)cikloheksil]-1,3-benzendiol
cis/trans-[4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil]metanol (24 mg) otopi se u THF-u (5 ml) te se doda tetrabutilamonij-fluorid (0,12 ml, 1,0 M u THF-u). Dobivenu otopinu se 15 sati miješa na sobnoj temperaturi, a zatim razdijeli između etil-acetata (20 ml) i vode (2 ml). Vodenu fazu se ekstrahira etilacetatom (3 × 20 ml), a prikupljene organske faze ispere slanom vodom (20 ml), osuši bezvodnim magnezij-sulfatom i koncentrira pod vakuumom. Pročišćavanje flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, eluiranje etil-acetat:petrol eterom, 1:1, v/v) daje traženi produkt (7 mg, 59 %) u obliku bijele krutine.
δH (CD3OD) 0,95-1,06 (0,5H, m), 1,24-1,38 (0,5H, m), 1,43-1,60 (4H, m), 1,69-1,83 (4H, m), 2,62-2,77 (1H, m), 3,30 (1H, d), 3,56 (1H, d), 6,11-6,17 (2H, m), 6,76-7,01 (1H, m).
m/z (ES–) 281 (M – 1 + 60)–.
Primjer 16
cis/trans-4-(4-Hidroksi-4-metilcikloheksil)-1,3-benzendiol
cis/trans-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-metilcikloheksanol (29 mg) otopi se u THF-u (8 ml) te se doda tetrabutilamonij-fluorid (0,14 ml, 1,0 M u THF-u) u jednom dijelu i uz miješanje. Dobivenu otopinu se 17 sati miješa, a zatim razdijeli između etil-acetata (30 ml) i vode (5 ml). Vodenu fazu se ekstrahira etilacetatom (2 × 10 ml), a prikupljene organske faze ispere slanom vodom (20 ml), osuši bezvodnim magnezijsulfatom i koncentrira pod vakuumom. Pročišćavanje flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, eluiranje etil-acetat:petrol eterom, 1:19, v/v, postupno povećanje polarnosti do 3:7 v/v) daje naslovni produkt u obliku zasebnih 1,4-cis (5 mg, 36 %) i 1,4-trans (9 mg, 64 %) diastereoizomera (u obliku bijele krutine).
Cis izomer: δH (CD3OD): 1,30 (3H, s), 1,50-1,66 (4H, m), 1,69-1,77 (4H, m), 2,74-2,82 (1H, m), 2,60-2,26 (2H, m), 6,89 (1H, d).
m/z (ES–) 281 (M – 1 + 60).
Trans izomer: δH (CD3OD): 1,22 (3H, s), 1,46-1,60 (4H, m), 1,69-1,82 (4H, m), 2,75 (1H, m), 6,22-6,26 (2H, m),6,93 (1H, d).
m/z (ES–) 281 (M – 1 + 60).
Primjer 17
cis/trans-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]acetamid
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se cis/transN[4(2,4bis{[tercbutil(dimetil)silil]oksi} fenil)cikloheksil]acetamid (15 mg, 31 µmol), tetrahidrofuran (3 ml) i tetra-n-butilamonij-fluorid (93 µl, 93 µmol, 1,0 M otopina u tetrahidrofuranu). Dobivenu otopinu se 3 sata miješa. Doda se tetra-n-butilamonij-fluorid (90 µl, 90 µmol, 1,0 M otopina u tetrahidrofuranu), a otopinu miješa još 64 sata. Doda se zasićena vodena otopina natrij-bikarbonata (3 ml), a otapala ukloni pod vakuumom. Ostatak se razdijeli između etil-acetata (20 ml) i vode (5 ml), a vodeni sloj ekstrahira etilacetatom (3 × 10 ml). Prikupljene organske slojeve se ispere slanom vodom (10 ml), osuši magnezijsulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom. Pročišćavanje flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, metanol/diklormetan, 1:9, v/v) daje uljastu krutinu (6 mg), koja je, prema NMR-u, smjesa izomera. Daljnje pročišćavanje HPLC-om daje naslovni spoj (0,5 mg, 6 %)u obliku smjese diastereoizomera i bezbojnog ulja.
m/z (ES–) 308 (M – 1 + 60 {acetat}).
δH (CD3OD) 1,41 (1H, m), 1,57 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,83 (1H, m), 1,87 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,96 (1,5H, m), 2,04 (1,5H, m), 2,05 (1H, m), 2,82 (1H, m), 3,72 (0,5H, m), 4,14 (0,5H, m), 6,28 (2H, m), 6,92 (0,5H, dd), 6,97 (0,5H, dd).
Primjer 18
(±)-O-Metil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon (22 mg), metoksilamin-hidroklorid (18 mg) i natrij-acetat (18 mg) zagrije se pod refluksom u etanolu. Nakon 6 sati doda se još metoksilamina (36 mg) i natrij-acetata (36 mg), a smjesu se miješa pod refluksom još 1 sat. Reakcijsku smjesu se otpari pod vakuumom, a ostatak razdijeli između etil-acetata (20 ml) i vode (20 ml). Vodeni sloj se ekstrahira etil-acetatom (2 × 20 ml), a prikupljene organske ekstrakte se osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Sirovi ostatak se pročisti flashkromatografijom na stupcu (SiO2, ispire etil-acetat:benzin, 1:1, v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku smjese izomera (18 mg, 72 %).
δH (CDCl3) 1,5-2,2 (6H, preklapajući m), 2,42 (0,5H, bd), 2,69 (0,5H, bd), 2,92 (0,5H, m), 3,06 (0,5H, m), 3,24-3,38 (1H, m), 3,81 (1,5H, s), 3,88 (1,5H, s), 5,42 (0,5H, bs), 5,47 (0,5H, bs), 6,28-6,42 (2H, preklapajući m), 6,86 (0,5H, bs), 6,98 (1H, m), 7,06 (0,5H, bs).
m/z (ES–) 469 (2M – 1)–.
Primjer 19
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)-1-metilcikloheksanol
Metilmagnezij-klorid (0,132 ml 22 % w/w otopine u tetrahidrofuranu) doda se u otopinu (±)3(2,4dihidroksifenil)cikloheksanona (20 mg) u tetrahidrofuranu (3 ml) na 0°C pod atmosferom argona. Nakon 16 sati, ukapava se razrijeđena klorovodična kiselina (1 ml), a reakcijska smjesa razdijeli između etilacetata (50 ml) i slane vode (50 ml). Vodeni sloj se ekstrahira etil-acetatom (2 × 50 ml), a prikupljene organske ekstrakte osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Sirovi ostatak se pročisti preparativnim HPLC-om, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (6 mg, 28 %).
δH (d4-MeOH) 1,20 (3H, s), 1,22-1,39 (2H, preklapajući m), 1,46 (1H, t), 1,54-1,87 (5H, preklapajući m), 3,22 (1H, m), 6,19-6,25 (2H, preklapajući m), 6,86 (1H, d).
m/z (ES–) 281 (M + 60 – H)–.
Primjer 20
(±)-O-Benzil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon (30 mg), O-benzilhidroksilamin-hidroklorid (46 mg) i natrij-acetat (24 mg) zagrije se pod refluksom u etanolu (3 ml). Nakon 16 sati, reakcijsku smjesu se otpari pod vakuumom, a ostatak razdijeli između etil-acetata (50 ml) i slane vode (50 ml). Vodeni sloj se ekstrahira etil-acetatom (2 × 50 ml), a prikupljene organske ekstrakte osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Sirovi ostatak se pročisti preparativnim HPLC-om, kako bi se dobilo smjesu geometrijskih izomera naslovnog spoja u obliku mutnobijele krutine (12 mg, 26 %).
δH (d4-MeOH) 1,42-2,06 (6H, preklapajući m), 2,12 (0,5H, dt), 2,22 (0,5H, t), 2,34 (0,5H, m), 2,46 (0,5H, m), 2,96 (1H, m), 5,02 (2H, s), 6,20-6,27 (2H, preklapajući m), 6,92 (1H, m), 7,22-7,34 (5H, preklapajući m).
m/z (ES–) 310 (M – H)–.
Primjer 21
3-(2,4-Dihidroksifenil)-2-ciklopentenon oksim
3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]-2-ciklopenten-1-on (20 mg) se 3 sata grije na 50°C u MeOH (4 ml) s kiselom ionoizmjenjivačkom smolom (100 mg). Reakcijsku smjesu se filtrira, a smolu ispere etil-acetatom (20 ml). Filtrat se koncentrira pod vakuumom, a ostatak pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etilacetat:benzin, 7:3, v/v), kako bi se dobilo 3-(2,4-dihidroksifenil)-2-ciklopenten-1-on (11 mg, 79 %). 3(2,4Dihidroksifenil)-2-ciklopenten-1-on (6 mg), hidroksilamin-hidroklorid (3,3 mg) i trietilamin (6,6 µl) se 3 sata grije u etanolu (3 ml) pod refluksom. Reakcijska smjesa se razdijeli između etil-acetata (20 ml) i vode (20 ml). Vodenu fazu se ekstrahira etil-acetatom (10 ml), a prikupljene organske faze se ispere slanom vodom (10 ml), osuši magnezijsulfatom i koncentrira pod vakuumom. Sirovi ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:benzin, 1:1, v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žute krutine i jednog glavnog izomera (4 mg, 62 %).
Iznijeti podaci za glavni izomer: δH (d4-MeOH) 2,74-2,77 (2H, m), 2,96-2,99 (2H, m), 6,34 (1H, dd), 6,38 (1H, d), 6,96 (1H, t), 7,22 (1H, d).
m/z (ES–) 204 (M – H)–.
Primjer 22
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)ciklopentanon
(±)-3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]ciklopentanon (8 mg) se 3 sata grije na 50°C u MeOH (3 ml) s kiselom ionoizmjenjivačkom smolom (0,1 g). Reakcijsku smjesu se filtrira, a smolu ispere etil-acetatom (20 ml). Filtrat se koncentrira pod vakuumom, a ostatak pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (3,8 mg, 70 %).
δH (d4-MeOH) 2,52-2,13 (1H, m), 2,26-2,48 (4H, preklapajući m), 2,53-2,60 (1H, m), 3,55-3,61 (1H, m), 6,29 (1H, dd), 6,33 (1H, d), 6,96 (1H, d).
m/z (ES–) 251 ((M + 60) – 1)–.
Primjer 23
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)ciklopentanon oksim
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)ciklopentanon (5 mg), hidroksilamin-hidroklorid (2,7 mg) i trietilamin (5,4 µM) 3 sata se grije u EtOH (4 ml) pod refluksom. Reakcijsku smjesu se razdijeli između etil-acetata (20 ml) i vode (20 ml). Vodenu fazu se ekstrahira etil-acetatom (10 ml), a prikupljene organske faze ispere slanom vodom (10 ml), osuši magnezij-sulfatom i koncentrira pod vakuumom. Sirovi ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat:benzin, 4:1 v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine i smjese izomera (3,8 mg, 71 %).
δH (d4-MeOH) 1,80-1,93 (1H, preklapajući m), 2,05-2,20 (0,5H, m), 2,39-2,55 (3H, preklapajući m), 2,68-2,74 (1H, preklapajući m), 2,94 (0,5H, br dd), 6,26-6,33 (2H, preklapajući m), 6,94 (0,5H, d), 6,96 (0,5H, d).
m/z (ES–) 266 ((M + 60) – 1)–.
Primjer 24
cis-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]-1-butansulfonamid
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, napunjenu cis4(2,4bis{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}fenil) cikloheksilaminom (150 mg, 0,34 mmol) i 1,2-dikloretanom (8 ml), doda se trietilamin (96 µl, 0,70 mmol) i n-butilsulfonil-klorid (55 µl, 0,40 mmol) na sobnoj temperaturi. Doda se 4dimetilaminopiridin (3 kristala), a smjesu se 17 sati miješa. Doda se vodena otopina natrij-hidroksida (15 ml, 0,40 M), a smjesu se 10 minuta miješa. Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahira diklormetanom (15 ml). Prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom (15 ml), osuši magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom. Dobivenu krutinu otopi se u tetrahidrofuranu (10 ml) i octenoj kiselini (0,15 ml), a potom se doda tetra-n-butilamonij-fluorid hidrat (360 mg, 1,4 mmol). Smjesu se 1 sat miješa na sobnoj temperaturi, a potom se doda etil-acetat (10 ml) i voda (15 ml). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahira etilacetatom (10 ml). Prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom (10 ml), osuši magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom, kako bi se dobilo ulje. Pročišćavanje flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/petrol eter, 1:10 zatim 1:1, v/v) daje spoj iz gornjeg naslova (40 mg, 35 %) u obliku bijele krutine.
m/z (ES–) 326 (M – H+).
δH (CD3OD) 0,95 (3H, t), 1,45-1,55 (2H, m), 1,55-1,95 (10H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 3,65 (1H, m), 6,22-6,26 (2H, m), 6,96 (1H, d).
Primjer 25
trans-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se transN[4(2,4bis{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}fenil) cikloheksil]metansulfonamid (320 mg, 0,57 mmol) i 1,2dikloretan (50 ml). Izmiješanoj otopini doda se trifluoroctena kiselina (20 ml) i voda (20 ml). Izmiješanu reakcijsku smjesu se 18 sati grije pod refluksom, nakon čega je se ohladi do sobne temperature. Doda se toluen (70 ml), a otapalo se ukloni pod vakuumom. Nakon toga se ostatku doda metanol (50 ml), a otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Dobiveno ulje se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/petrol eter, 1:3, 1:2, zatim 1:1, v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj (115 mg, 71 %) u obliku bijele krutine.
m/z (ES+) 286 (M + H+).
δH (CD3OD) 1,52 (4H, m), 1,89 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,80 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,28 (1H, m), 6,27 (1H, d), 6,29 (1H, dd), 6,92 (1H, d).
Primjer 26
cis-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se cisN[4(2,4bis{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}fenil) cikloheksil]metansulfonamid (44 mg, 100 µmol) i 1,2dikloretan (4 ml). Izmiješanoj otopini doda se metansulfonil-klorid (10 µl, 120 µmol), trietilamin (28 µl, 200 µmol) i tri kristala 4-dimetilaminpiridina. Reakcijsku smjesu miješa se 17 sati. Reakcijska smjesa se razdijeli između vodene otopine natrij-hidroksida (5 ml, 0,2 M), i diklormetana (5 ml). Vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom (2 × 5 ml), a prikupljene organske faze ispere slanom vodom (7 ml), osuši magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom, kako bi se dobilo gumu. Gumu se otopi u diklormetanu (6 ml), a zatim se doda voda (3 ml) i trifluoroctena kiselina (3 ml), a smjesu se 17 sati miješa. Reakcijsku smjesu otopi se u toluenu (15 ml), a otapala ukloni pod vakuumom. Doda se još toluena (15 ml), a otparavanje provede pod sniženim tlakom. Azeotropsko uklanjanje ostatka trifluoroctene kiseline provede se metanolom, kako bi se dobilo gumu (38 mg). Ostatak se otopi u diklormetanu (4,5 ml) i metanolu (4,5 ml), zatim se doda voda (3 ml) i trifluoroctena kiselina (3 ml). Reakcijsku smjesu se 64 sata miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se otopi u toluenu (15 ml), a otapala ukloni pod vakuumom. Doda se još toluena (15 ml) i otpari pod sniženim tlakom. Azeotropsko uklanjanje ostatka trifluoroctene kiseline provede se metanolom, kako bi se dobilo ulje (28 mg), koje se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/petrol eter, eluiranje gradijentom 1:3, 1:2, zatim 1:1, v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj (13 mg, 81 %) u obliku bijele krutine.
m/z (ES+) 286 (M + H+).
δH (CD3OD) 1,71 (6H, m), 1,90 (2H, m), 2,87 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,72 (1H, m), 6,28 (1H, d), 6,30 (1H, dd), 7,01 (1H, d).
Primjer 27
4-[4-(4-Hidroksifenil)cikloheksil]-1,3-benzendiol
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se tercbutil[4{4[2,4bis(metoksimetoksi)fenil] cikloheksil}fenoksi)dimetilsilan (118 mg, 0,24 mmol), metanol (10 ml) i kisela Dowex® smola (500 mg). Reakcijsku smjesu se 5 sati grije do temperature refluksa, a zatim ohladi do sobne temperature i filtrira kroz čep od celita uz ispiranje etil-acetatom. Filtrat se adsorbira na silikagelu i pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/petrol eter, 2:3, v/v), kako bi se dobilo bijelu krutinu (44 mg), koju se dalje pročisti HPLC-om. Naslovni spoj se izdvoji u obliku bijele krutine (12 mg, 17 %).
m/z (ES–) 283 (M – H+).
δH (CD3OD) 1,52-1,96 (6H, m), 2,11 (2H, m), 2,53 i 3,07 (1H, m), 2,90 (1H, m), 6,28 (2H, m), 6,75 (2H, m), 6,95 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,19 (1H, m).
Primjer 28
cis/trans-Metil-[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil]acetat
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se cis/transmetil{4[2,4bis(metoksimetoksi)fenil] cikloheksil}acetat (1,00 g, 2,84 mmol) i metanol (20 ml). Reakcijsku smjesu se zagrije do temperature refluksa, te se doda vodena otopina klorovodične kiseline (20 ml, 1 M) u alikvotu (4 × 5 ml) u intervalima od 10 minuta. Nakon 2 sata, reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature, te se doda zasićena vodena otopina natrij-bikarbonata (50 ml). Reakcijsku smjesu prelije se u lijevak za razdjeljivanje s etil-acetatom (100 ml) i vodom (30 ml). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahira etil-acetatom (3 × 30 ml). Prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom (20 ml), osuši magnezijsulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom, kako bi se dobilo bijelu krutinu. Pročišćavanje flashkromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/petrol eter, 1:2, v/v) daje naslovni spoj (0,51 g, 69 %), u obliku smjese diastereoizomera.
m/z (ES+) 265 (M + H–).
δH (CD3OD) 1,33-1,91 (9H, m), 2,30 (2H, m), 2,79 (1H, m), 3,72 (3H, s), 6,28 (2H, m), 6,95 (1H, m).
Primjer 29
trans-Metil-[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil]acetat
cis/trans-Metil-[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil}acetat (25 mg) pročisti se HPLC-om (acetonitril/voda, 30:70 – 80:20, 20 minuta izokratno), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine.
m/z (ES+) 265 (M + H+).
δH (CD3OD) 1,21 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,64 (1H, m), 1,88 (4H, m), 2,29 (2H, d), 2,79 (1H, m), 3,70 (3H, s), 6,28 (2H, m), 6,92 (1H, d).
Primjer 30
cis-Metil-[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil]acetat
cis/trans-Metil-[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil}acetat (25 mg) pročisti se HPLC-om (acetonitril/voda, 30:70 – 80:20, 20 minuta izokratno), kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine.
m/z (ES+) 265 (M + H+).
δH (CD3OD) 1,60-1,79 (8H, m), 2,31 (1H, m), 2,54 (2H, d), 2,84 (1H, m), 3,71 (3H, s), 6,27 (2H, m), 6,95 (1H, d).
Primjer 31
trans-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]octena kiselina
U tikvicu od 25 ml okruglog dna s trans-metil-[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil]acetatom (60 mg, 0,23 mmol) i vodom (4 ml) doda se natrij-hidroksid (32 mg, 0,78 mmol), nakon čega se otopinu 1 sat grije do 40°C. Otopinu se zatim prelije u lijevak za razdjeljivanje s etil-acetatom (15 ml) i vodom (10 ml). Vodenom sloju doda se vodena otopina klorovodične kiseline (10 ml, 1,0 M) i etil-acetat (10 ml). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahira etil-acetatom (3 × 10 ml). Prikupljene organske ekstrakte ispere se slanom vodom (15 ml), osuši magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom, kako bi se dobilo naslovni spoj (34 mg, 60 %) u obliku krutine.
m/z (ES+) 251 (M + H+).
δH (CD3OD) 1,20 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,89 (4H, m), 2,25 (2H, d), 2,81 (1H, m), 6,27 (2H, m), 6,91 (1H, m).
Primjer 32
cis-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]octena kiselina
U tikvicu od 25 ml okruglog dna s cis-metil-[4-(2,4-dihidroksifenil) cikloheksil]acetatom (10 mg, 0,038 mmol) i vodom (4 ml) doda se natrij-hidroksid (5 mg, 0,13 mmol), nakon čega se otopinu 1 sat grije do 40°C. Otopinu se zatim prelije u lijevak za razdjeljivanje s etil-acetatom (15 ml) i vodom (10 ml). Vodenom sloju doda se vodena otopina klorovodične kiseline (10 ml, 1,0 M) i etil-acetat (20 ml). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahira etil-acetatom (3 × 10 ml). Prikupljene organske ekstrakte ispere se slanom vodom (15 ml), osuši magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom, kako bi se dobilo naslovni spoj (5 mg, 55 %) u obliku krutine.
m/z (ES+) 251 (M + H+).
δH (CD3OD) 1,61-1,77 (8H, m), 2,30 (1H, m), 2,49 (2H, d), 2,84 (1H, m), 6,27 (2H, m), 6,96 (1H, d).
Primjer 33
cis/trans-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]octena kiselina
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se {4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksiliden}octena kiselina (50 mg, 0,20 mmol) i etanol (15 ml). Izmiješanoj otopini doda se paladij (katalitička količina, 10 % na aktivnom ugljiku) u jednom dijelu. Reakcijsku posudu se evakuira i stavi pod atmosferu vodika. Ovo se ponovi 10 puta, nakon čega se 17 sati miješa pod atmosferom vodika i na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu filtrira se kroz čep od celita, uz ispiranje etanolom. Otapalo se ukloni pod vakuumom, kako bi se dobilo naslovni spoj (50 mg, 100 %) u obliku blijedožutog ulja.
m/z (ES+) 251 (M + H+).
δH (CD3OD) 1,33-1,91 (9H, m), 2,30 (2H, m), 2,81 (1H, m), 6,28 (2H, m), 6,94 (1H, m).
Primjer 34
cis/trans-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]acetonitril
U tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se {4[2,4bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksiliden} acetonitril (408 mg, 1,3 mmol) i metanol (20 ml). Dobivenu smjesu se zagrije do temperature refluksa, te se doda vodena otopina klorovodične kiseline (20 ml, 1M). Smjesu se 1 sat grije, a zatim ohladi, te se doda zasićena vodena otopina natrij-bikarbonata (50 ml). Smjesa se razdijeli između etil-acetata (100 ml) i vode (20 ml), a vodeni sloj ekstrahira etil-acetatom (2 × 20 ml). Prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom (20 ml), osuši magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom, kako bi se dobilo ulje. U tikvicu od 50 ml okruglog dna, s magnetskim miješalom, doda se sirovi {4(2,4dihidroksifenil) cikloheksiliden}acetonitril (približno 224 mg, 0,98 mmol) i etanol (15 ml). Izmiješanoj otopini doda se paladij (katalitička količina, 10 % na aktiviranom ugljiku) u jednom dijelu. Reakcijsku posudu se evakuira i stavi pod atmosferu vodika. Ovaj postupak ponovi se 10 puta, nakon čega se reakcijsku smjesu stavu pod atmosferu vodika i na sobnu temperaturu. Snažno miješanje nastavi se 17 sati, nakon čega se reakcijsku smjesu filtrira kroz čep od celita, uz ispiranje metanolom. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti flashkromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/petrol eter, 1:1, v/v), dajući naslovni spoj (226 mg, 80 % u 2 koraka) u obliku bezbojnog ulja.
m/z (ES+) 232 (M + H+).
δH (CD3OD) 1,31 (1H, m), 1,52 (1H, m), 1,67 (1H, m), 1,77 (0,5H, m), 1,83 (1H, m), 1,92 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,22 (0,5H), 2,44 i 2,67 (2H, d), 2,84 (1H, m), 6,28 (2H, m), 6,96 (1H, m).
Primjer 35
cis/trans-4-[4-(2-Aminoetil)cikloheksil]-1,3-benzendiol hidroklorid
(Cis/trans)-[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil]acetonitril (214 mg, 0,95 mmol), etanol (25 ml) i kloroform stavi se u bombu, te se doda platina(IV)-oksid (25 mg, 0,11 mmol). Bombu se stavi u uređaj za hidrogenaciju pod visokim tlakom i 4 sata mućka na približno 344,74 kPa (50 psi) u atmosferi vodika. Reakcijsku smjesu filtrira se kroz čep od celita uz ispiranje metanolom (30 ml). Otapala se ukloni pod vakuumom, a ostatak se ispere etilacetatom (3 × 10 ml), kako bi se dobilo naslovni spoj (161 mg, 64 %) u obliku žutog ulja.
m/z (ES+) 236 (M + H+).
δH (CD3OD) 1,08-1,93 (11H, m), 2,79 i 2,97 (1H, m), 2,99 (2H, m), 6,22 (2H, m), 6,88 (1H, m).
Primjer 36
(±)-4-(3,3-Difluorcikloheksil)-1,3-benzendiol
Smjesu (±)-1-(3,3-difluorcikloheksil)-2,4-bis(metoksimetoksi)benzena (30 mg), metanola (2 ml) i kisele ionoizmjenjivačke smole (200 mg) grije se pod refluksom 4 sata. Reakcijsku smjesu se filtrira, a smolu ispere metanolom. Prikupljene filtrat i ispirke se otpari pod vakuumom, a sirovi ostatak pročisti preparativnim HPLCom, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine (5 mg, 23 %).
δH (CD3OD) 1,2-2,2 (8H, m), 3,08 (1H, m), 6,23-6,27 (2H, m), 6,87 (1H, d).
m/z (ES–) 287 (M – 1 + AcOH)–.
Primjer 37
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksankarboksamid
(±)-3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksankarboksamid (22 mg), metanol (2 ml) i kiselu ionoizmjenjivačku smolu (300 mg) grije se pod refluksom 5 sati. Reakcijsku smjesu se filtrira, a smolu ispere metanolom. Prikupljene filtrat i ispirke otpari se pod vakuumom, a sirovi ostatak pročisti preparativnim HPLCom, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (5 mg, 31 %).
δH (CD3OD) 1,45-1,82 (6H, m), 2,07-2,19 (2H, m), 2,62-2,69 (1H, m), 3,00-3,09 (1H, m), 6,20-6,28 (2H, m), 6,89 (1H, d).
m/z (ES+) 236 (M + H)+.
Primjer 38
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)-N-hidroksicikloheksankarboksamid
(±)-3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksil}metanol (25 mg), metanol (2 ml) i kiselu ionoizmjenjivačku smolu (300 mg) grije se pod refluksom 4 sata. Reakcijsku smjesu se filtrira, a smolu ispere metanolom. Prikupljene filtrat i ispirke otpari se pod vakuumom, a sirovi ostatak pročisti preparativnim HPLC-om, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine (5 mg, 27 %).
δH (CD3OD) 1,28-2,40 (8H, m), 2,08-2,20 (0,5H, m), 2,78-2,94 (1H, m), 3,60-3,72 (2H, m), 6,20-6,28 (2H, m), 6,80-6,90 (1H, m).
m/z (ES–) 250 (M – H)–.
Primjer 39
(±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)-N-etilcikloheksankarboksamid
(±)-3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]-N-etilcikloheksankarboksamid (25 mg), metanol (2 ml) i kiselu ionoizmjenjivačku smolu (300 mg) grije se pod refluksom 4 sata. Reakcijsku smjesu se filtrira, a smolu ispere metanolom. Prikupljene filtrat i ispirke otpari se pod vakuumom, a sirovi ostatak pročisti preparativnim HPLCom, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine (2 mg, 12 %).
δH (CD3OD) 1,80 (3H, t), 1,30-1,60 (4H, m), 1,74-1,94 (4H, m), 2,26-2,36 (1H, m), 2,82-2,92 (1H, m), 3,16 (2H, q), 6,21-6,26 (2H, m), 6,88 (1H, d).
m/z (ES+) 264 (M + H)+.
Primjer 40
(±)-4-(3-Hidroksi-3-(hidroksimetil)cikloheksil]-1,3-benzendiol
(±)-3-[2,4-Bis(metoksimetoksi)fenil]-1-(hidroksimetil)cikloheksanol (29 mg), metanol (2 ml) i kiselu ionoizmjenjivačku smolu (300 mg) grije se pod refluksom 3 sata. Reakcijsku smjesu se filtrira, a smolu ispere metanolom. Prikupljene filtrat i ispirke otpari se pod vakuumom, a sirovi ostatak pročisti preparativnim HPLCom, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine krem boje (5 mg, 24 %).
δH (CD3OD) 1,20-2,00 (8H, t), 2,89 (1H, tt), 3,61 (1H, d), 3,69 (1H, d), 6,20-6,26 (2H, m), 6,90 (1H, d).
m/z (ES–) 237 (M – H)–.
Primjer 41
(±)-N-[3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]acetamid
(±)-N-{3-[2,4-bis(metoksimetoksi)fenil]cikloheksil}acetamid (20 mg), metanol (2 ml) i kiselu ionoizmjenjivačku smolu (300 mg) grije se pod refluksom 3 sata. Reakcijsku smjesu se filtrira, a smolu ispere metanolom. Prikupljene filtrat i ispirke otpari se pod vakuumom, a sirovi ostatak pročisti preparativnim HPLC-om, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku krutine (5 mg, 34 %).
δH (CD3OD) 1,10-2,00 (11H, m), 2,90 (0,30H, tt), 3,08 (0,7H, tt), 3,70-3,80 (0,3H, m), 4,16 (0,7H, m), 6,206,26 (2H, m), 6,84-6,90 (1H, m).
m/z (ES+) 250 (M + H)+.
Primjer 42
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil)-4-(dimetilamino)benzoat
Smjesu trans-4-{3-[2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil-4-(dimetilamino)benzoata (18mg), metanola (5 ml) i Amberlyst-fluoridne smole (0,5 g) miješa se 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se filtrira, a filtrat otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etilacetat/benzin, 2:3, v/v), dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (8 mg, 73 %).
δH (CD3OD) 1,56-1,70 (4H, m), 1,88-1,94 (2H, m), 2,16-2,20 (2H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,00 (6H, s), 6,202,26 (2H, m), 6,70 (2H, d), 6,92 (1H, d), 7,62 (2H, d).
m/z (ES+) 356 (M + H)+.
Primjer 43
cis/trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksankarboksilna kiselina
Tetrabutilamonij-fluorid (0,12 ml) doda se izmiješanoj otopini 4[2,4bis{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}fenil) cikloheksan karboksilne kiseline (22 mg) u tetrahidrofuranu (1 ml) na sobnoj temperaturi u argonu. Nakon 24 sata, reakcijsku smjesu se razdijeli između etil-acetata (30 ml) i vode (30 ml). Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj ekstrahira etil-acetatom (2 × 30 ml). Prikupljene organske ekstrakte osuši se magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/benzin, 7:1, v/v, < 1 % octene kiseline), dajući naslovni spoj u obliku narančaste krutine (10 mg, 89 %).
δH (CD3OD) 1,40-1,65 (4H, m), 1,88-1,95 (2H, m), 2,06-2,14 (2H, m), 2,35 (1H, tt), 2,82 (1H, tt), 6,25-6,30 (2H, m), 6,90 (1H, d).
m/z (ES–) 235 (M – H)–.
Primjer 44
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-etilkarbamat
Smjesu trans-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil-etilkarbamata (18mg), metanola (10 ml) i Amberlyst-fluoridne smole (0,3 g) miješa se 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se filtrira, a filtrat otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/benzin, 1:3, v/v), dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (24 mg, 87 %).
δH (CD3OD) 1,10 (3H, t), 1,40-1,60 (4H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,72-2,80 (1H, m), 3,10 (2H, t), 4,50-4,60 (1H, m), 6,20-6,26 (2H, m), 6,88 (1H, d).
m/z (ES+) 280 (M + H)+.
Primjer 45
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-cikloheksilkarbamat
Smjesu trans-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil-cikloheksilkarbamata (28 mg), metanola (10 ml) i Amberlyst-fluoridne smole (0,3 g) miješa se 72 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se filtrira, a filtrat otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etilacetat/benzin, 1:3, v/v), dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (6 mg, 36 %).
δH (CD3OD) 1,10-2,12 (18H, m), 2,70-2,82 (1H, m), 4,46-4,60 (1H, m), 6,18-6,30 (2H, m), 6,80-6,92 (1H, m).
m/z (ES+) 334 (M + H)+.
Opći postupak dobivanja za Primjere 46-53
Tikvicu okruglog dna s miješalom napuni se trans-4-(2,4-diklorfenil)cikloheksanolom (28 mg, 1 mmol), diklormetanom (20 ml), trietilaminom (1,4 ml, 10 mmol) i 4-dimetilaminopiridinom (katalitička količina). Tikvicu se očisti argonom, te se uz miješanje ukapava odgovarajući kiselinski klorid (5 mmol). Reakcijsku smjesu pusti se 24 sata na miru. Nakon toga, reakcijsku smjesu se otopi u diklormetanu (20 ml) i uzastopce ispere klorovodičnom kiselinom (10 ml 2M vodene otopine), zasićenom vodenom otopinom natrij-hidrogen-karbonata (10 ml), slanom vodom (10 ml), osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Dobiveni ostatak otopi se u smjesi tetrahidrofurana (20 ml) i metanola (5 ml), te se doda cezij-karbonat (685 mg, 2,1 mmol) u vodi (5 ml). Reakcijsku smjesu grije se do 50°C, dok TLC-analiza ne pokaže potpuno prevođenje u naslovni spoj. Reakcijsku otopinu koncentrira se do približno 1/4 početnog volumena, otopi u vodi (10 ml) i ekstrahira etilacetatom (3 × 10 ml). Prikupljene organske ekstrakte ispere se slanom vodom, osuši magnezij-sulfatom i otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/benzin).
Primjer 46
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-terc-butilbenzoat
Naslovni spoj izdvoji se u obliku ulja (180 mg, 49 %), kao što je opisano u općem postupku u prethodnom tekstu.
δH (d4-MeOH) 1,34 (9H, s), 1,54-1,71 (4H, m), 1,87-1,94 (2H, m), 2,14-2,21 (2H, m), 2,86 (1H, m), 4,95 (1H, m), 6,24 (1H, dd), 6,27 (1H, d), 6,91 (1H, d), 7,50 (2H, d), 7,94 (2H, d).
m/z (ES+) 369 (M + H)+.
Primjer 47
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-fluorbenzoat
Naslovni spoj izdvoji se u obliku bijele krutine (133 mg, 40 %), kao što je opisano u općem postupku u prethodnom tekstu.
δH (d4-MeOH) 1,54-1,72 (4H, m), 1,86-1,95 (2H, m), 2,13-2,20 (2H, m), 2,86 (1H, m), 4,96 (1H, m), 6,24 (1H, dd), 6,26 (1H, d), 6,91 (1H, d), 7,18 (2H, m), 8,06 (2H, m).
m/z (ES+) 331 (M + H)+.
Primjer 48
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-trifluormetilbenzoat
Naslovni spoj izdvoji se u obliku bijele krutine (261 mg, 73 %), kao što je opisano u općem postupku u prethodnom tekstu.
δH (d4-MeOH) 1,54-1,74 (4H, m), 1,88-1,96 (2H, m), 2,16-2,24 (2H, m), 2,88 (1H, m), 5,01 (1H, m), 6,25 (1H, dd), 6,28 (1H, d), 6,91 (1H, d), 7,79 (2H, m), 8,17 (2H, m).
m/z (ES+) 381 (M + H)+.
Primjer 49
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-metoksibenzoat
Naslovni spoj izdvoji se u obliku bijele krutine (248 mg, 73 %), kao što je opisano u općem postupku u prethodnom tekstu.
δH (d4-MeOH) 1,54-1,74 (4H, m), 1,88-1,96 (2H, m), 2,16-2,24 (2H, m), 2,88 (1H, m), 5,01 (1H, m), 6,25 (1H, dd), 6,28 (1H, d), 6,91 (1H, d), 7,79 (2H, m), 8,17 (2H, m).
m/z (ES+) 381 (M + H)+.
Primjer 50
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-metilbenzoat
Naslovni spoj izdvoji se u obliku bijele krutine (75 mg, 23 %), kao što je opisano u općem postupku u prethodnom tekstu.
δH (d4-MeOH) 1,53-1,75 (4H, m), 1,89-1,96 (2H, m), 2,12-2,23 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,86 (1H, m), 4,98 (1H, m), 6,25 (2H, m), 6,92 (1H, d), 7,25 (2H, m), 7,90 (2H, m).
m/z (ES+) 653 (2M + H)+.
Primjer 51
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-klorbenzoat
Naslovni spoj izdvoji se u obliku bijele krutine (230 mg, 67 %), kao što je opisano u općem postupku u prethodnom tekstu.
δH (d4-MeOH) 1,54-1,75 (4H, m), 1,88-1,97 (2H, m), 2,15-2,24 (2H, m), 2,87 (1H, m), 4,98 (1H, m), 6,22-6,29 (2H, m), 6,92 (1H, d), 7,49 (2H, d), 8,00 (2H, d).
m/z (ES+) 347 (M + H)+.
Primjer 52
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-3,4-dimetilbenzoat
Naslovni spoj izdvoji se u obliku bijele krutine (84 mg, 25 %), kao što je opisano u općem postupku u prethodnom tekstu.
δH (d4-MeOH) 1,55-1,72 (4H, m), 1,88-1,95 (2H, m), 2,14-2,21 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,85 (1H, m), 4,95 (1H, m), 6,22-6,28 (2H, m), 6,92 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,79 (1H, s).
m/z (ES+) 341 (M + H)+.
Primjer 53
trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-3,4-diklorbenzoat
Naslovni spoj izdvoji se u obliku bijele krutine (304 mg, 80 %), kao što je opisano u općem postupku u prethodnom tekstu.
δH (d4-MeOH) 1,56-1,78 (4H, m), 1,86-1,98 (2H, m), 2,12-2,23 (2H, m), 2,84 (1H, m), 4,99 (1H, m), 6,20-6,30 (2H, m), 6,92 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,92 (1H, d), 8,12 (1H, s).
m/z (ES–) 379 (M – H)–.
Primjer 54
trans-4-[4-(Fenilsulfanil)cikloheksil]-1,3-benzendiol
Tikvicu okruglog dna s tiofenolom (30 µl, 0,29 mmol), cezij-fluoridom (44 mg, 0,29 mmol) i N,Ndimetilformamidom (3 ml) grije se 1 sat do 40°C. Doda se cis4(2,4bis{[tercbutil(dimetil)silil]oksi}fenil) cikloheksil-metansulfonat (100 mg, 0,19 mmol) u N,Ndimetilformamidu (1 ml), a reakcijsku smjesu se 18 sati miješa na 50°C. Reakcijsku smjesu se prelije u zasićenu vodenu otopinu natrij-hidrogen-karbonata (10 ml) i ekstrahira etil-acetatom (3 × 20 ml). Prikupljene organske ekstrakte ispere se slanom vodom (10 ml), osuši magnezij-sulfatom i koncentrira pod vakuumom. Pročišćavanje flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/benzin, 1:3, v/v) daje naslovni spoj (23 mg, 40 %), u obliku mutnobijele krutine.
δH (d4-MeOH) 1,40-1,57 (4H, m), 1,82-1,90 (2H, m), 2,04-2,16 (2H, m), 2,80 (1H, m), 3,13 (1H, m), 6,19-6,28 (2H, m), 6,88 (1H, d), 7,23 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,40 (2H, m).
m/z (ES+) 301 (M + H)+.
Primjer 55
trans-4-[4-(Fenilsulfonil)cikloheksil]-1,3-benzendiol
Tikvicu okruglog dna s trans-4-[4-(fenilsulfanil)cikloheksil]-1,3-benzendiol tiofenolom (18 mg, 0,06 mmol) i dikloretanom (2 ml) ohladi se do 0°C nakon čega se, uz miješanje, dodaje meta-klorperbenzojeva kiselina (50-60 %, 41 mg, 0,24 mmol). Nakon 30 minuta na ovoj temperaturi reakcijsku smjesu se prelije u zasićenu otopinu natrij-tiosulfata (5 ml) i razdijeli između zasićene vodene otopine natrij-hidrogen-karbonata (10 ml) i diklormetana (10 ml). Vodenu fazu se dalje ekstrahira diklormetanom (2 × 10 ml), a prikupljene organske ekstrakte ispere slanom vodom, osuši magnezij-sulfatom i koncentrira pod vakuumom. Pročišćavanje flashkromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/benzin, 30:70), daje naslovni spoj (6 mg, 30 %) u obliku mutnobijele krutine.
δH (d4-MeOH) 1,40-1,62 (4H, m), 1,88-1,95 (2H, m), 2,05-2,13 (2H, m), 2,72 (1H, m), 3,18 (1H, m), 6,08-6,13 (2H, m), 6,82 (1H, d), 7,64 (2H, m), 7,75 (1H, m), 7,90 (2H, m).
m/z (ES+) 333 (M + H)+.
Primjer 56
[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metil-propionat
Smjesu [4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)cikloheksil]metil-propionata (110 mg), metanola (10 ml) i Amberlyst-fluoridne smole (0,4 g) miješa se na sobnoj temperaturi 72 sata. Reakcijsku smjesu se filtrira, a filtrat otpari pod vakuumom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/benzin, 1:2, v/v), dajući naslovni spoj u obliku krutine krem boje i smjese diastereoizomera (44 mg, 73 %).
δH (CDCl3) 1,17 (3H, t), 1,38-2,14 (9H, m), 2,34-2,40 (2H, q), 2,64-2,80 (1H, m), 3,96 (0,6H, d), 4,20 (0,4H, d), 5,10-5,24 (2H, m), 6,28-6,33 (1H, m), 6,36-6,40 (1H, m), 6,98 (1H, dd).
m/z (ES+) 279 (M + H)+.
Primjeri 57 i 58
Diastereoizomeri etil-4-(2,4-dihidroksifenil)-1-hidroksicikloheksankarboksilata
Otopinu prvog izomera etil-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-hidroksicikloheksankarboksilata (25 mg, 0,05 mmol) u metanolu (2 ml) brzo se 18 sati miješa s Amberlyst A-26 smolom (100 mg). Nakon toga se reakcijsku smjesu filtrira. Smolu se nakon toga snažno miješa 1 sat u otopini metanola (2 ml) i ledene octene kiseline (5 kapi). Reakcijsku smjesu se filtrira, a prikupljene filtrate koncentrira pod vakuumom. Pročišćavanje flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/benzin, 2:1) daje naslovni spoj (3 mg, 21 %) u obliku bijele krutine.
δH (d4-MeOH) 1,29 (3H, t), 1,61-1,69 (2H, m), 1,73-1,98 (6H, m), 2,81-2,90 (1H, m), 4,18 (2H, q), 6,21-6,27 (2H, m), 6,91 (1H, d).
m/z (ES–) 279 (M – H)–.
Otopinu drugog izomera etil-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-hidroksicikloheksankarboksilata (25 mg, 0,05 mmol) u metanolu (2 ml) brzo se 18 sati miješa s Amberlyst A-26 smolom (100 mg). Nakon toga reakcijsku smjesu se filtrira. Smolu se nakon toga snažno miješa 1 sat u otopini metanola (2 ml) i ledene octene kiseline (5 kapi). Reakcijsku smjesu se filtrira, a prikupljene filtrate koncentrira pod vakuumom. Pročišćavanje flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/benzin, 2:1) daje naslovni spoj (5 mg, 34 %) u obliku bijele krutine.
δH (d4-MeOH) 1,22 (3H, t), 1,40-1,54 (4H, m), 1,63-1,74 (2H, m), 2,18-2,25 (2H, m), 2,68-2,78 (1H, m), 4,14 (2H, q), 6,11 (1H, dd), 6,15 (1H, d), 6,71 (1H, d).
m/z (ES–) 279 (M – H)–.
Primjer 59
Cis/trans-4-[4-(hidroksiamino)cikloheksil]-1,3, benzendiol
U izmiješanu otopinu 4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksima (90 mg, 0,41 mmol), u octenoj kiselini (3 ml) doda se jedan dio natrij-cijanborhidrida (28 mg, 0,45 mmol). Nakon 16 sati miješanja, doda se drugi dio natrijcijanborhidrida (28 mg), a miješanje se nastavi još 48 sati. Reakcijsku smjesu se prelije u smjesu vode (3 ml) i etil-acetata (25 ml) i miješa 30 minuta. Otopinu se razdijeli, a vodeni sloj dalje ekstrahira etil-acetatom (5 × 10 ml). Prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom (15 ml), osuši magnezij-sulfatom i koncentrira pod vakuumom. Pročišćavanje HPLC-om daje naslovni spoj u obliku blijedoružičaste krutine (62 mg, 68 %).
δH (CD3OD) 1,57-1,77 (3H, m), 1,78-1,84 (1H, m), 1,90-2,09 (2H, m), 2,27-2,12 (2H, m), 2,87 (0,6H, m), 3,03 (0,4H, m), 3,58 (0,4H, m), 3,68 (0,6H, m), 6,25-6,32 (2H, m), 6,92 (0,6H, d), 6,99 (0,4H, d).
m/z (ES–) 222 (M – H–).
Primjer 60
Trans-4-[4-(metoksiamino)cikloheksil]-1,3, benzendiol
U izmiješanu otopinu O-metil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksima (18 mg, 0,076 mmol), u octenoj kiselini (1 ml) doda se jedan dio natrij-cijanborhidrida (25 mg, 0,4 mmol). Nakon miješanja preko noći reakcijsku smjesu se razdijeli između vode (10 ml) i etil-acetata (10 ml). Vodeni sloj se dalje ekstrahira etilacetatom (10 ml), a prikupljene organske faze ispere zasićenom otopinom natrij-hidrogen-karbonata (10 ml), osuši magnezij-sulfatom i koncentrira pod vakuumom. Pročišćavanje flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/benzin, 2:3) daje naslovni spoj u obliku krutine (12 mg, 66 %).
δH (CDCl3) 1,13-1,26 (2H, m), 1,30-1,45 (2H, m), 1,80-1,89 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,68-2,78 (1H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,49 (3H, s), 6,19 (1H, d), 6,24 (1H, dd), 6,86 (1H, d).
m/z (ES+) 279 (MH + CH3CN)–.
Svi patenti, patentne prijave, i objave koje su citirane gore, uključene su ovdje u cijelosti kao reference.
Opseg ovog izuma ne bi trebao biti ograničen ovdje opisanim specifičnim ostvarenjima, koji su tek pojedinačne ilustracije pojedinih aspekata ovog izuma, a funkcionalno ekvivalentni postupci i komponente ulaze u opseg ovog izuma. Doista, različite modifikacije ovog izuma, kao dodatak onima prikazanim i opisanim u ovom tekstu, bit će očigledne stručnjacima u ovom području tehnike iz prethodnog opisa. Cilj takvih modifikacija je biti unutar opsega niže navedenih Patentnih zahtjeva.

Claims (64)

1. Spoj formule I: [image] , i njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što: R1 je (C3-C8)cikloalkilni prsten ili (C3-C8)cikloalkenilni prsten, gdje bilo cikloalkenilni prsten ili cikloalkenilni prsten je supstituiran s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira iz grupe koju čine cijano; halo; (C1-C6)alkil; aril; (C2-C9)heterocikloalkil; (C2-C9)heteroaril; aril(C1-C6)alkil–; =O; =CHO(C1-C6)alkil; amino; hidroksi; (C1-C6)alkoksi; aril(C1-C6)alkoksi–; (C1-C6)acil; (C1-C6)alkilamino–; aril(C1-C6)alkilamino–; amino(C1-C6)alkil–; (C1-C6)alkoksi–CO–NH–; (C1-C6)alkilamino–CO–; (C2-C6)alkenil; (C2-C6)alkinil; hidroksi(C1-C6)alkil–; (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil–; (C1-C6)aciloksi(C1-C6)alkil–; nitro; cijano(C1-C6)alkil–; halo(C1-C6)alkil–; nitro(C1-C6)alkil–; trifluormetil; trifluormetil(C1-C6)alkil–; (C1-C6)acilamino–; (C1C6)acilamino(C1-C6)alkil–; (C1-C6)alkoksi(C1-C6)acilamino–; amino(C1-C6)acil–; amino(C1C6)acil (C1C6)alkil–;(C1C6)alkilamino(C1C6)acil–; ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)acil–; –CO2R2; –(C1-C6)alkil–CO2R2; –C(O)N(R2)2; –(C1-C6)alkil–C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(C1-C6)alkil–; R2ON=CR2(C1-C6)alkil–; –NR2(OR2); –(C1-C6)alkil–NR2(OR2); –C(O)(NR2OR2); –(C1C6)alkil–C(O)(NR2OR2); –S(O)mR2; gdje svaki R2 se neovisno bira između vodika, (C1-C6)alkila, arila ili aril(C1C6)alkil–; R3C(O)O–; gdje R3 je (C1-C6)alkil, aril ili aril(C1-C6)alkil–; R3C(O)O–(C1-C6)alkil–; R4R5N–C(O)–O–; R4R5NS(O)2–; R4R5NS(O)2(C1-C6)alkil–; R4S(O)2R5N–; R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–; gdje m je 0, 1 ili 2, a R4 i R5 se svakog neovisno bira između vodika ili (C1-C6)alkila; –C(=NR6)(N(R4)2); ili –(C1C6)alkil–C(=NR6)(N(R4)2), gdje R6 je OR2 ili R2, gdje R2 je definiran gore; uz uvjet da cikloalkenilni prsten nije aromatski; uz uvjet da R1 mora biti supstituiran s barem jednim od R3C(O)O–, R3C(O)O–(C1-C6)alkil–, R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkil–, R2ON=CR2(C1-C6)alkil–, –NR2(OR2), R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2(C1-C6)alkil–; R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–; uz uvjet da gdje R1 je supstituiran jednim od R2ON=, tada R2 ne može biti vodik.
2. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što R1 je cikloheksilni ili cikloheksenilni prsten, supstituiran na položaju 3 ili 4, ili ciklopentilni ili ciklopentenilni prsten, supstituiran na položaju 3.
3. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što R1 je monosupstituiran.
4. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što R1 je disupstituiran.
5. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što R1 je supstituiran barem jednim od R3C(O)O– ili R3C(O)O–(C1C6)alkil–.
6. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što R1 je supstituiran barem jednim od R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkil– ili R2ON=CR2(C1-C6)alkil–.
7. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što R1 je supstituiran barem jednim od –NR2(OR2).
8. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što R1 je supstituiran barem jednim od R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2(C1C6)alkil–, R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
9. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što R1 je supstituiran barem jednim od R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1C6)alkil–.
10. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što R1 je (C3-C8)cikloalkilni prsten ili (C5-C8)cikloalkenilni prsten, gdje bilo cikloalkenilni prsten ili cikloalkenilni prsten je supstituiran jednim od R3C(O)O–, R3C(O)O–(C1C6)alkil–, R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkil–, R2ON=CR2(C1-C6)alkil–, –NR2(OR2), R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2(C1C6)alkil–, R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
11. Spoj iz zahtjeva 10, naznačen time što R1 je (C3-C8)cikloalkilni prsten ili (C5-C8)cikloalkenilni prsten, gdje bilo cikloalkenilni prsten ili cikloalkenilni prsten je supstituiran jednim od R3C(O)O–, R3C(O)O–(C1C6)alkil–, R2ON= ili R4S(O)2R5N–.
12. Spoj iz zahtjeva 10, naznačen time što R1 je supstituiran s R3C(O)O– ili R3C(O)O–(C1C6)alkil–.
13. Spoj iz zahtjeva 10, naznačen time što R1 je supstituiran s R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkil– ili R2ON=CR2(C1C6)alkil–.
14. Spoj iz zahtjeva 10, naznačen time što R1 je supstituiran s R2ON=.
15. Spoj iz zahtjeva 10, naznačen time što R1 je supstituiran s –NR2(OR2).
16. Spoj iz zahtjeva 10, naznačen time što R1 je supstituiran s R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2(C1C6)alkil–, R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
17. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što R1 je supstituiran s R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
18. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što (C2-C9)heterocikloalkilni supstituent je grupa formule: [image] , gdje m je 0, 1 ili 2, i Z je CH2, NR2, O, S, SO, ili SO2.
19. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine: O-Benzil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; (±)-N-[3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid; (±)-O-Metil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; (±)-O-Benzil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
20. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine: O-Metil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; (±)-4-[3-(Hidroksiamino)cikloheksil]-1,3-benzendiol; cis-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]-1-butansulfonamid; trans-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid; cis-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-(dimetilamino)benzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-terc-butilbenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-fluorbenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-trifluormetilbenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-metoksibenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-metilbenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-klorbenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-3,4-dimetilbenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-3,4-diklorbenzoat; [4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metil-propionat; cis/trans-4-[4-(hidroksiamino)cikloheksil]-1,3-benzendiol; trans-4-[4-(metoksiamino)cikloheksil]-1,3-benzendiol; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
21. Topikalni farmaceutski pripravak za izbljeđivanje kože ili smanjenje pigmentacije kože kod čovjeka, naznačen time što sadrži farmaceutski prihvatljivu podlogu i količinu spoja koja izbljeđuje kožu ili smanjuje pigmentaciju, formule I: [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje: R1 je (C3-C8)cikloalkilni prsten ili (C3-C8)cikloalkenilni prsten, gdje bilo cikloalkenilni prsten ili cikloalkenilni prsten je supstituiran s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira iz grupe koju čine cijano; halo; (C1-C6)alkil; aril; (C2-C9)heterocikloalkil; (C2-C9)heteroaril; aril(C1-C6)alkil–; =O; =CHO(C1-C6)alkil; amino; hidroksi; (C1-C6)alkoksi; aril(C1-C6)alkoksi–; (C1-C6)acil; (C1-C6)alkilamino–; aril(C1-C6)alkilamino–; amino(C1-C6)alkil–; (C1-C6)alkoksi–CO–NH–; (C1-C6)alkilamino–CO–; (C2-C6)alkenil; (C2-C6)alkinil; hidroksi(C1-C6)alkil–; (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil–; (C1-C6)aciloksi(C1-C6)alkil–; nitro; cijano(C1-C6)alkil–; halo(C1-C6)alkil–; nitro(C1-C6)alkil–; trifluormetil; trifluormetil(C1-C6)alkil–; (C1-C6)acilamino–; (C1C6)acilamino(C1-C6)alkil–; (C1-C6)alkoksi(C1-C6)acilamino–; amino(C1-C6)acil–; amino(C1C6)acil(C1C6)alkil–; (C1C6)alkilamino(C1C6)acil–; ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)acil–; –CO2R2; –(C1-C6)alkil–CO2R2; –C(O)N(R2)2; –(C1-C6)alkil–C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(C1-C6)alkil–; R2ON=CR2(C1-C6)alkil–; –NR2(OR2); –(C1-C6)alkil–NR2(OR2); –C(O)(NR2OR2); –(C1C6)alkil–C(O)(NR2OR2); –S(O)mR2; gdje svaki R2 se neovisno bira između vodika, (C1-C6)alkila, arila ili aril(C1C6)alkil–; R3C(O)O–; gdje R3 je (C1-C6)alkil, aril ili aril(C1-C6)alkil–; R3C(O)O–(C1-C6)alkil–; R4R5N–C(O)–O–; R4R5NS(O)2–; R4R5NS(O)2(C1-C6)alkil–; R4S(O)2R5N–; R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–; gdje m je 0, 1 ili 2, a R4 i R5 se svakog neovisno bira između vodika ili (C1-C6)alkila; –C(=NR6)(N(R4)2); ili –(C1C6)alkil–C(=NR6)(N(R4)2), gdje R6 je OR2 ili R2, gdje R2 je definiran gore; uz uvjet da cikloalkenilni prsten nije aromatski; uz uvjet da R1 mora biti supstituiran s barem jednim od R3C(O)O–, R3C(O)O–(C1-C6)alkil–, R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkil–, R2ON=CR2(C1-C6)alkil–, –NR2(OR2), R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2(C1-C6)alkil–; R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
22. Pripravak iz zahtjeva 21, naznačen time što R1 spoja je cikloheksilni ili cikloheksenilni prsten, supstituiran na položaju 3 ili 4, ili ciklopentilni ili ciklopentenilni prsten, supstituiran na položaju 3.
23. Pripravak iz zahtjeva 21, naznačen time što R1 spoja je monosupstituiran.
24. Pripravak iz zahtjeva 21, naznačen time što R1 spoja je disupstituiran.
25. Pripravak iz zahtjeva 21, naznačen time što R1 spoja je supstituiran barem jednim od R3C(O)O– ili R3C(O)O–(C1C6)alkil–.
26. Pripravak iz zahtjeva 21, naznačen time što R1 spoja je supstituiran barem jednim od R2ON=, R2ON=(C1C6)alkil– ili R2ON=CR2(C1-C6)alkil–.
27. Pripravak iz zahtjeva 21, naznačen time što R1 spoja je supstituiran barem jednim od –NR2(OR2).
28. Pripravak iz zahtjeva 21, naznačen time što R1 spoja je supstituiran barem jednim od R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2(C1C6)alkil–, R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
29. Pripravak iz zahtjeva 21, naznačen time što R1 spoja je supstituiran barem jednim od R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1C6)alkil–.
30. Pripravak iz zahtjeva 21, naznačen time što R1 spoja je (C3-C8)cikloalkilni prsten ili (C5-C8)cikloalkenilni prsten, gdje bilo cikloalkenilni prsten ili cikloalkenilni prsten je supstituiran jednim od R3C(O)O–, R3C(O)O–(C1C6)alkil–, R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkil–, R2ON=CR2(C1-C6)alkil–, –NR2(OR2), R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2(C1C6)alkil–, R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
31. Pripravak iz zahtjeva 30, naznačen time što R1 spoja je (C3-C8)cikloalkilni prsten ili (C5-C8)cikloalkenilni prsten, gdje bilo cikloalkenilni prsten ili cikloalkenilni prsten je supstituiran jednim od R3C(O)O–, R3C(O)O–(C1C6)alkil–, R2ON= ili R4S(O)2R5N–.
32. Pripravak iz zahtjeva 30, naznačen time što R1 spoja je supstituiran s R3C(O)O– ili R3C(O)O–(C1C6)alkil–.
33. Pripravak iz zahtjeva 30, naznačen time što R1 spoja je supstituiran s R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkil– ili R2ON=CR2(C1C6)alkil–.
34. Pripravak iz zahtjeva 30, naznačen time što R1 spoja je supstituiran s R2ON=.
35. Pripravak iz zahtjeva 30, naznačen time što R1 spoja je supstituiran s –NR2(OR2).
36. Pripravak iz zahtjeva 30, naznačen time što R1 spoja je supstituiran s R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2(C1C6)alkil–, R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
37. Pripravak iz zahtjeva 30, naznačen time što R1 spoja je supstituiran s R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1C6)alkil–.
38. Pripravak iz zahtjeva 21, naznačen time što (C2-C9)heterocikloalkilni supstituent je grupa formule: [image] , gdje m je 0, 1 ili 2, i Z je CH2, NR2, O, S, SO, ili SO2.
39. Pripravak iz zahtjeva 21, naznačen time što sadrži spoj kojeg se bira iz grupe koju čine: 4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; O-Metil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; O-Benzil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; 3-(2,4-Dihidroksifenil)-2-cikloheksen-1-on oksim; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; (±)-N-[3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid; (±)-4-[3-(Hidroksiamino)cikloheksil]-1,3-benzendiol; (±)-O-Metil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; (±)-O-Benzil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; 3-(2,4-Dihidroksifenil)-2-ciklopentenon oksim; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)ciklopentanon oksim; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
40. Pripravak iz zahtjeva 21, naznačen time što sadrži spoj kojeg se bira iz grupe koju čine: cis-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]-1-butansulfonamid; trans-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid; cis-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-(dimetilamino)benzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-terc-butilbenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-fluorbenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-trifluormetilbenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-metoksibenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-metilbenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-klorbenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-3,4-dimetilbenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-3,4-diklorbenzoat; [4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metil-propionat; cis/trans-4-[4-(hidroksiamino)cikloheksil]-1,3-benzendiol; trans-4-[4-(metoksiamino)cikloheksil]-1,3-benzendiol; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
41. Pripravak iz zahtjeva 21, naznačen time što količina spojeve formule I koja izbljeđuje kožu ili smanjuje pigmentaciju je količina spoja djelotvorna u inhibiranju tirozinaze.
42. Postupak izbljeđivanja kože ili smanjenja pigmentacije kože kod čovjeka, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom čovjeku količine spoja djelotvorne u izbljeđivanju kože ili smanjenju pigmentacije, formule I: [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time što: R1 je (C3-C8)cikloalkilni prsten ili (C3-C8)cikloalkenilni prsten, gdje bilo cikloalkenilni prsten ili cikloalkenilni prsten je supstituiran s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira iz grupe koju čine cijano; halo; (C1-C6)alkil; aril; (C2-C9)heterocikloalkil; (C2-C9)heteroaril; aril(C1-C6)alkil–; =O; =CHO(C1-C6)alkil; amino; hidroksi; (C1-C6)alkoksi; aril(C1-C6)alkoksi–; (C1-C6)acil; (C1-C6)alkilamino–; aril(C1-C6)alkilamino–; amino(C1-C6)alkil–; (C1-C6)alkoksi–CO–NH–; (C1-C6)alkilamino–CO–; (C2-C6)alkenil; (C2-C6)alkinil; hidroksi(C1-C6)alkil–; (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil–; (C1-C6)aciloksi(C1-C6)alkil–; nitro; cijano(C1-C6)alkil–; halo(C1-C6)alkil–; nitro(C1-C6)alkil–; trifluormetil; trifluormetil(C1-C6)alkil–; (C1-C6)acilamino–; (C1C6)acilamino(C1-C6)alkil–; (C1-C6)alkoksi(C1-C6)acilamino–; amino(C1-C6)acil–; amino(C1C6)acil(C1C6)alkil–; (C1C6)alkilamino(C1C6)acil–; ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)acil–; –CO2R2; –(C1-C6)alkil–CO2R2; –C(O)N(R2)2; –(C1C6)alkil–C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(C1-C6)alkil–; R2ON=CR2(C1-C6)alkil–; –NR2(OR2); –(C1-C6)alkil–NR2(OR2); –C(O)(NR2OR2); –(C1C6)alkil–C(O)(NR2OR2); –S(O)mR2; gdje svaki R2 se neovisno bira između vodika, (C1-C6)alkila, arila ili aril(C1C6)alkil–; R3C(O)O–; gdje R3 je (C1-C6)alkil, aril ili aril(C1-C6)alkil–; R3C(O)O–(C1-C6)alkil–; R4R5N–C(O)–O–; R4R5NS(O)2–; R4R5NS(O)2(C1-C6)alkil–; R4S(O)2R5N–; R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–; gdje m je 0, 1 ili 2, a R4 i R5 se svakog neovisno bira između vodika ili (C1-C6)alkila; –C(=NR6)(N(R4)2); ili –(C1C6)alkil–C(=NR6)(N(R4)2), gdje R6 je OR2 ili R2, gdje R2 je definiran gore; uz uvjet da cikloalkenilni prsten nije aromatski; uz uvjet da kada R1 je (C5-C8)cikloalkilni prsten ili kada R1 je (C5-C8)cikloalkenilni prsten slijedeće strukture: [image] , gdje n je 0, 1, 2 ili 3, gdje takav (C5-C8)cikloalkilni prsten ili (C5-C8)cikloalkenilni prsten je supstituiran s hidroksi, (C1-C6)alkoksi–, aril(C1-C6)alkoksi–, –OC(O)(C1-C6)alkilom, –OC(O)aril(C1-C6)alkilom, –OC(O)fenilom, halo, (C1-C6)alkil–, aril(C1-C6)alkil–, –SH, –S(C1-C6)alkil, aril(C1-C6)alkil–S–, –NH2, –NH(C1-C6)alkilom ili aril(C1-C6)alkil–NH–; tada (C5-C8)cikloalkilni prsten ili (C5-C8)cikloalkenilni prsten mora biti di- ili trisupstituiran.
43. Postupak iz zahtjeva 42, naznačen time što R1 spoja je cikloheksilni ili cikloheksenilni prsten, supstituiran na položaju 3 ili 4, ili ciklopentilni ili ciklopentenilni prsten, supstituiran na položaju 3.
44. Postupak iz zahtjeva 42, naznačen time što R1 spoja je monosupstituiran.
45. Postupak iz zahtjeva 42, naznačen time što R1 spoja je disupstituiran.
46. Postupak iz zahtjeva 42, naznačen time što R1 spoja je supstituiran barem jednim od R3C(O)O– ili R3C(O)O–(C1C6)alkil–.
47. Postupak iz zahtjeva 42, naznačen time što R1 spoja je supstituiran barem jednim od R2ON=, R2ON=(C1C6)alkil– ili R2ON=CR2(C1-C6)alkil–.
48. Postupak iz zahtjeva 42, naznačen time što R1 spoja je supstituiran barem jednim od –NR2(OR2).
49. Postupak iz zahtjeva 42, naznačen time što R1 spoja je supstituiran barem jednim od R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2(C1C6)alkil–, R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
50. Postupak iz zahtjeva 42, naznačen time što R1 spoja je supstituiran barem jednim od R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1C6)alkil–.
51. Postupak iz zahtjeva 42, naznačen time što R1 spoja je (C3-C8)cikloalkilni prsten ili (C5-C8)cikloalkenilni prsten, gdje bilo cikloalkenilni prsten ili cikloalkenilni prsten je supstituiran jednim od R3C(O)O–, R3C(O)O–(C1C6)alkil–, R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkil–, R2ON=CR2(C1-C6)alkil–, –NR2(OR2), R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2(C1C6)alkil–, R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
52. Postupak iz zahtjeva 51, naznačen time što R1 spoja je (C3-C8)cikloalkilni prsten ili (C5-C8)cikloalkenilni prsten, gdje bilo cikloalkenilni prsten ili cikloalkenilni prsten je supstituiran jednim od R3C(O)O–, R3C(O)O–(C1C6)alkil–, R2ON= ili R4S(O)2R5N–.
53. Postupak iz zahtjeva 51, naznačen time što R1 spoja je supstituiran s R3C(O)O– ili R3C(O)O–(C1C6)alkil–.
54. Postupak iz zahtjeva 51, naznačen time što R1 spoja je supstituiran s R2ON=, R2ON=(C1-C6)alkil– ili R2ON=CR2(C1C6)alkil–.
55. Postupak iz zahtjeva 51, naznačen time što R1 spoja je supstituiran s R2ON=.
56. Postupak iz zahtjeva 51, naznačen time što R1 spoja je supstituiran s –NR2(OR2).
57. Postupak iz zahtjeva 51, naznačen time što R1 spoja je supstituiran s R4R5NS(O)2–, R4R5NS(O)2(C1C6)alkil–, R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1-C6)alkil–.
58. Postupak iz zahtjeva 51, naznačen time što R1 spoja je supstituiran s R4S(O)2R5N– ili R4S(O)2R5N(C1C6)alkil–.
59. Postupak iz zahtjeva 42, naznačen time što (C2-C9)heterocikloalkilni supstituent je grupa formule: [image] , gdje m je 0, 1 ili 2, i Z je CH2, NR2, O, S, SO, ili SO2.
60. Postupak iz zahtjeva 46, naznačen time što R1 je grupa formule: [image] , koja je supstituirana prema zahtjevu 1; gdje n je 0, 1 ili 2; i gdje isprekidana linija označuje izbornu dvostruku vezu na tom položaju.
61. Postupak iz zahtjeva 60, naznačen time što R1 spoja je supstituiran s =O, =NOH, CH2OH, [image] , ili njihovom kombinacijom.
62. Postupak iz zahtjeva 42, naznačen time što se spoj bira iz grupe koju čine: 4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon; 4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; O-Metil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; O-Benzil-4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; 3-(2,4-dihidroksifenil)-2-cikloheksen-1-on; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon; 3-(2,4-Dihidroksifenil)-2-cikloheksen-1-on oksim; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; (±)-N-4-[3-(1-Piperazinil)cikloheksil]-1,3-benzendiol; (±)-N-[3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid; (±)-4-[3-(Hidroksimetil)cikloheksil]-1,3-benzendiol; (±)-4-[3-(Hidroksiamino)cikloheksil]-1,3-benzendiol; cis/trans-N-4-[4-(Hidroksimetil)cikloheksil]-1,3-benzendiol; cis/trans-N-4-(4-Hidroksi-4-metilcikloheksil)-1,3-benzendiol; (±)-O-Metil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)-1-metilcikloheksanol; (±)-O-Benzil-3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon oksim; 3-(2,4-Dihidroksifenil)-2-ciklopenten-1-on oksim; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)ciklopentanon; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)ciklopentanon oksim; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
63. Postupak iz zahtjeva 42, naznačen time što se spoj bira iz grupe koju čine: 4-(2,4-Dihidroksifenil)-3-cikloheksen-1-on; cis/trans-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]acetamid; cis-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]-1-butansulfonamid; trans-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid; cis-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metansulfonamid; 4-[4-(4-Hidroksifenil)cikloheksil]-1,3-benzendiol; cis/trans-Metil-[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil]acetat; trans-Metil-[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil]acetat; cis-Metil-[4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil]acetat; trans-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]octena kiselina; cis-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]octena kiselina; cis/trans-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]octena kiselina; cis/trans-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]acetonitril; cis/trans-N-[4-(2-Aminoetil)cikloheksil]-1,3-benzendiol; (±)-4-(3,3-Difluorcikloheksil)-1,3-benzendiol; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksankarboksamid; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)-N-hidroksicikloheksankarboksamid; (±)-3-(2,4-Dihidroksifenil)-N-etilcikloheksankarboksamid; (±)-4-[3-Hidroksi-3-(hidroksimetil)cikloheksil]-1,3-benzendiol; (±)-N-[3-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksil]acetamid; trans-N-[4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil] 4-(dimetilamino)benzoat; cis/trans-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksankarboksilna kiselina; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil etilkarbamat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-cikloheksilkarbamat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-terc-butilbenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-fluorbenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-trifluormetilbenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-metoksibenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-metilbenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-4-klorbenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-3,4-dimetilbenzoat; trans-N-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil-3,4-diklorbenzoat; trans-4-[4-(Fenilsulfanil)cikloheksil]-1,3-benzendiol; trans-4-[4-(Fenilsulfonil)cikloheksil]-1,3-benzendiol; [4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksil]metil-propionat; etil-4-(2,4-dihidroksifenil)-1-hidroksicikloheksan karboksilat; cis/trans-4-[4-(hidroksiamino)cikloheksil]-1,3-benzendiol; trans-4-[4-(metoksiamino)cikloheksil]-1,3-benzendiol; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
64. Postupak iz zahtjeva 42, naznačen time što količina spojeve formule I koja izbljeđuje kožu ili smanjuje pigmentaciju je količina spoja djelotvorna u inhibiranju tirozinaze.
HR20010695A 1999-03-22 2001-09-21 Resorcinol derivatives HRP20010695A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12553499P 1999-03-22 1999-03-22
PCT/IB2000/000286 WO2000056702A1 (en) 1999-03-22 2000-03-16 Resorcinol derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010695A2 true HRP20010695A2 (en) 2002-12-31

Family

ID=22420169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010695A HRP20010695A2 (en) 1999-03-22 2001-09-21 Resorcinol derivatives

Country Status (47)

Country Link
EP (1) EP1165495B1 (hr)
JP (1) JP3927772B2 (hr)
KR (1) KR100488845B1 (hr)
CN (1) CN1246300C (hr)
AP (1) AP2001002274A0 (hr)
AR (1) AR032428A1 (hr)
AT (1) ATE293592T1 (hr)
AU (1) AU765221B2 (hr)
BG (1) BG106017A (hr)
BR (1) BR0009211A (hr)
CA (1) CA2362698C (hr)
CO (1) CO5180539A1 (hr)
CZ (1) CZ296155B6 (hr)
DE (1) DE60019572T2 (hr)
DZ (1) DZ3023A1 (hr)
EA (1) EA004476B1 (hr)
EE (1) EE200100490A (hr)
ES (1) ES2238993T3 (hr)
GE (1) GEP20043202B (hr)
GT (2) GT200000035A (hr)
HK (1) HK1044756B (hr)
HN (1) HN2000000038A (hr)
HR (1) HRP20010695A2 (hr)
HU (1) HUP0200468A3 (hr)
ID (1) ID30214A (hr)
IL (2) IL144850A0 (hr)
IS (1) IS6053A (hr)
MA (1) MA26725A1 (hr)
MY (1) MY121523A (hr)
NO (1) NO20014587L (hr)
NZ (1) NZ513452A (hr)
OA (1) OA11849A (hr)
PA (1) PA8492701A1 (hr)
PE (1) PE20001506A1 (hr)
PL (1) PL350311A1 (hr)
PT (1) PT1165495E (hr)
SI (1) SI1165495T1 (hr)
SK (1) SK13302001A3 (hr)
SV (1) SV2002000041A (hr)
TN (1) TNSN00054A1 (hr)
TR (1) TR200102742T2 (hr)
TW (1) TW593233B (hr)
UA (1) UA64838C2 (hr)
UY (1) UY26070A1 (hr)
WO (1) WO2000056702A1 (hr)
YU (1) YU60101A (hr)
ZA (1) ZA200106679B (hr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020034772A1 (en) 1999-06-29 2002-03-21 Orlow Seth J. Methods and compositions that affect melanogenesis
MXPA02002006A (es) * 1999-08-24 2002-09-18 Procter & Gamble Metodos para aclaramiento de tejido queratinoso mediante aplicacion topica de composiciones que contienen compuesto de oxima.
EP1134207A1 (en) 2000-03-15 2001-09-19 Pfizer Products Inc. Process for preparing resorcinol derivatives
DE60106954T2 (de) 2000-09-11 2005-12-01 Pfizer Products Inc., Groton Resorcin-derivate
US20030199558A1 (en) * 2001-12-28 2003-10-23 Integriderm, Inc. Hydroxamic acid and its derivatives as inhibitors of melanocyte tyrosinase for topical skin lighteners
US6875425B2 (en) 2002-12-12 2005-04-05 Unilever Home & Personal Care Usa Skin lightening agents, compositions and methods
US7524485B2 (en) 2002-12-12 2009-04-28 Unilever Home & Personal Care, Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
EP1678167A1 (en) 2003-10-17 2006-07-12 Incyte Corporation Substituted cyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB2404023B (en) * 2004-07-02 2005-07-06 Cozart Bioscience Ltd Delta-9-tetrahydrocannabinol detection method
FR2894582B1 (fr) 2005-12-12 2008-02-22 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Sirna anti myosine va et depigmentation de la peau
CA2823724A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
FR2939135B1 (fr) * 2008-12-02 2010-12-03 Galderma Res & Dev Nouveaux composes 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
WO2012103487A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 New York University Coumarin compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof
CN108929271B (zh) * 2018-06-29 2021-08-31 中国药科大学 酪氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal
JPH0651619B2 (ja) * 1988-05-09 1994-07-06 株式会社クラレ 美白剤
FR2679133B1 (fr) * 1991-07-17 1993-10-15 Oreal Utilisation de derives d'acides (2,5-dihydroxyphenyl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels dans la preparation d'une composition cosmetique ou dermatologique a action depigmentante.
BR9803596A (pt) * 1997-09-23 2000-04-25 Pfizer Prod Inc Derivados do resorcinol.

Also Published As

Publication number Publication date
DE60019572D1 (de) 2005-05-25
EA200100852A1 (ru) 2002-04-25
PA8492701A1 (es) 2002-07-30
JP3927772B2 (ja) 2007-06-13
DE60019572T2 (de) 2006-03-02
TR200102742T2 (tr) 2002-05-21
MA26725A1 (fr) 2004-12-20
AU3183900A (en) 2000-10-09
CZ20013342A3 (cs) 2002-08-14
NO20014587L (no) 2001-11-08
IS6053A (is) 2001-08-17
GEP20043202B (en) 2004-03-25
EE200100490A (et) 2002-12-16
TNSN00054A1 (fr) 2005-11-10
CN1246300C (zh) 2006-03-22
TW593233B (en) 2004-06-21
AU765221B2 (en) 2003-09-11
ZA200106679B (en) 2002-11-25
SK13302001A3 (sk) 2002-12-03
HN2000000038A (es) 2001-02-02
EP1165495B1 (en) 2005-04-20
AR032428A1 (es) 2003-11-12
HUP0200468A2 (hu) 2002-11-28
PE20001506A1 (es) 2001-01-03
OA11849A (en) 2006-03-07
KR20020004979A (ko) 2002-01-16
HK1044756A1 (en) 2002-11-01
PL350311A1 (en) 2002-12-02
PT1165495E (pt) 2005-08-31
CO5180539A1 (es) 2002-07-30
BG106017A (bg) 2002-05-31
UA64838C2 (uk) 2004-03-15
ES2238993T3 (es) 2005-09-16
JP2002540095A (ja) 2002-11-26
BR0009211A (pt) 2001-12-26
ID30214A (id) 2001-11-15
GT200000035AA (es) 2001-09-13
UY26070A1 (es) 2000-10-31
MY121523A (en) 2006-01-28
HK1044756B (zh) 2006-08-18
IL144850A0 (en) 2002-06-30
ATE293592T1 (de) 2005-05-15
CA2362698A1 (en) 2000-09-28
HUP0200468A3 (en) 2002-12-28
CZ296155B6 (cs) 2006-01-11
EA004476B1 (ru) 2004-04-29
CA2362698C (en) 2005-02-01
CN1344250A (zh) 2002-04-10
SV2002000041A (es) 2002-01-23
GT200000035A (es) 2001-09-13
IL144850A (en) 2007-10-31
EP1165495A1 (en) 2002-01-02
AP2001002274A0 (en) 2001-09-30
WO2000056702A1 (en) 2000-09-28
KR100488845B1 (ko) 2005-05-11
DZ3023A1 (fr) 2004-03-27
NO20014587D0 (no) 2001-09-21
SI1165495T1 (en) 2005-08-31
YU60101A (sh) 2004-05-12
NZ513452A (en) 2004-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6828460B2 (en) Resorcinol derivatives
KR100373996B1 (ko) 레소르시놀 유도체를 포함하는 약학 조성물
EP1317425B1 (en) Resorcinol derivatives
US6541473B2 (en) Resorcinol derivatives
HRP20010695A2 (en) Resorcinol derivatives
KR100432303B1 (ko) 레조르시놀 유도체의 제조방법
KR100468250B1 (ko) 레조르시놀 조성물
MXPA01009549A (en) Resorcinol derivatives
MXPA01002687A (en) Process for preparing resorcinol derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20040112

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn