[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA004476B1 - Производные резорцина - Google Patents

Производные резорцина Download PDF

Info

Publication number
EA004476B1
EA004476B1 EA200100852A EA200100852A EA004476B1 EA 004476 B1 EA004476 B1 EA 004476B1 EA 200100852 A EA200100852 A EA 200100852A EA 200100852 A EA200100852 A EA 200100852A EA 004476 B1 EA004476 B1 EA 004476B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
dihydroxyphenyl
substituted
cyclohexyl
compound
Prior art date
Application number
EA200100852A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100852A1 (ru
Inventor
Эрик Уильям Коллингтон
Мартин Джеймс Проктер
Джоанна Виктория Гиден
Эндрю Фрэнсис Браунинг
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200100852A1 publication Critical patent/EA200100852A1/ru
Publication of EA004476B1 publication Critical patent/EA004476B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/35—Ketones, e.g. benzophenone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/41—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A61K8/466—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur containing sulfonic acid derivatives; Salts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/69—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing fluorine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/36—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/20—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/17—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к применению некоторых производных резорцина в качестве отбеливающих кожу агентов.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к применению некоторых производных резорцина в качестве отбеливающих кожу агентов.
Предпосылки изобретения
Термины «отбеливающий агент» и «депигментирующий агент» в этом документе используются в качестве взаимозаменяемых.
Цвет кожи у людей является результатом сложной серии клеточных процессов, осуществляющихся в единственной в своем роде популяции клеток, называемых меланоцитами. Меланоциты локализованы в нижней части эпидермиса, и их функция заключается в синтезе пигмента меланина, который защищает организм от повреждающих воздействий ультрафиолетового излучения.
Когда кожа подвергается воздействию ультрафиолетового излучения, такого как излучения, содержащегося в солнечном свете, меланоциты усиливают синтез меланина. Меланин откладывается в меланосомах, которые представляют собой пузырьки, находящиеся внутри клетки. Меланосомы выталкиваются из клетки и переносятся к поверхности кожи кератиноцитами, которые поглощают меланинсодержащие меланосомы. Конечный результат заключается в том, что видимые слои кожи проявляют коричневый цвет, обычно известный как «загар». Темнота этого оттенка, наблюдаемого на коже, пропорциональна количеству меланина, синтезированного меланоцитами и перенесенного к кератиноцитам.
Механизм, путем которого происходит образование пигментации кожи, меланогенез, является особенно сложным и схематически включает в себя следующие основные стадии: тирозин Ь-дофа (диоксифенил-Ь-аланин) дофахинон дофахром меланины. Первые две реакции в этой серии катализируются ферментом тирозиназой. Активность тирозиназы промотируется действием α-меланоцитстимулирующего гормона или ультрафиолетовым излучением, что в конечном итоге приводит к образованию меланина как нарушению пигментации кожи. Точно установлено, что вещество обладает депигментирующим эффектом, если оно воздействует непосредственно на жизнеспособность эпидермальных меланоцитов при нормальном меланогенезе и/или если оно препятствует одной из стадий биосинтеза меланина. Активные соединения, применяемые в различных способах и композициях по данному изобретению, ингибируют тирозиназу и вследствие этого ингибируют или снижают биосинтез меланина.
Существует строгое требование к агентам, способным достигать мест отложения, таких как пятна и веснушки, чтобы восстановить нормальный цвет кожи. С этой целью разработаны и выпущены в продажу различные агенты и способы. Примерами таких способов являются (а) способ, при котором витамин С (Ьаскорбиновую кислоту), обладающий хорошей восстанавливающей способностью, вводят перорально в больших количествах; (б) способ, при котором парентерально вводят глутатион;
(в) способ, при котором вводят перекись, такую как перекись водорода, перекись цинка, перекись натрия и тому подобное, которые, как считают, обладают обесцвечивающим воздействием на меланин; и (г) способ, при котором местно вводят витамин С или цистеин в виде мази, крема, лосьона или тому подобное. Применение витамина С связано с проблемой в отношении стабильности, и он становится настолько нестабильным в содержащих воду системах, что это приводит к изменению их запаха и цвета. Тиоловые соединения, такие как глутатион и цистеин, не проявляют достаточного депигментирующего эффекта ввиду того, что данный эффект развивается очень медленно.
Вещества, в настоящее время наиболее широко используемые в качестве депигментирующих, представляют собой, в частности, гидрохинон и его производные, особенно его простые эфиры, такие как монометиловый эфир гидрохинона. Известно, что эти соединения, несмотря на их эффективность, вызывают побочные эффекты, которые могут быть опасными.
Гидрохинон, применение которого ограничено концентрацией 2%, является как раздражающим, так и цитотоксическим в отношении меланоцитов.
Патент США 4526179 относится к некоторым сложным эфирам жирных кислот и гидрохинона, которые обладают хорошей активностью и являются менее раздражающими и более стабильными, чем гидрохинон.
Японская заявка на патент № 27909/86 относится к другим производным гидрохинона, которые не имеют недостатков гидрохинона, но обладают относительно низкой эффективностью.
Патент США 5449518 относится к производным 2,5-дигидроксифенилкарбоновой кислоты в качестве депигментирующих кожу агентов.
Европейская заявка на патент ЕР 341664А1 относится к некоторым производным резорцина в качестве ингибиторов тирозиназы и депигментирующих кожу агентов.
Международная публикация РСТ XV О 99/15148 относится к некоторым производным резорцина в качестве ингибиторов тирозиназы и депигментирующих кожу агентов.
Депигментирующие агенты для местного применения, которые обладают хорошей эффективностью и являются безвредными, особенно желательны для лечения следующих состояний: региональной гиперпигментации, вызванной гиперактивностью меланоцитов, такой как идиопатическая меланодермия, имеющая место либо во время беременности (маска беременных, или хлоазма), либо как побочный эффект эстроген-прогестероновой контрацепции; локальной гиперпигментации, вызванной доброкачественной гиперактивностью меланоцитов и пролиферацией, такой как старческое лентиго, или печеночные пятна (йует κροΐδ); гиперпигментации, вызванной травмой, такой как фотосенсибилизация после повреждения и рубцевание; и некоторых форм лейкодермы, таких как витилиго, при которой, если поврежденная кожа не может быть репигментирована, остаточные зоны нормальной кожи являются депигментированными, придавая всей коже гомогенный белый цвет.
Краткое изложение сущности изобретения
Производные резорцина формулы I, которые определены ниже и используются в различных способах и композициях по данному изобретению, полезны при лечении упомянутых выше дерматологических состояний, а также других дерматологических состояний, некоторые из которых упомянуты далее в этом документе, при которых подвергаемому лечению субъекту желательно снизить или уменьшить пигментацию кожи, пораженной этим состоянием, с медицинской или косметической целью.
Кроме того, производные резорцина формулы I полезны для лечения воспалительных расстройств, таких как псориаз, дерматит и угри, и для лечения перхоти.
Таким образом, в данном изобретении предложено соединение формулы I к’
он или его фармацевтически приемлемая соль, где В1 представляет собой (С3-С8)циклоалкильное кольцо или (С5-С8)циклоалкенильное кольцо, причем либо циклоалкильное кольцо, либо циклоалкенильное кольцо замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано; галогено; (С1-С6)алкила; арила; (С2-С9)гетероциклоалкила; (С2-С9)гетероарила; арил(С1-С6)алкила-; =О; =СНО(С1-С6) алкила; амино; гидрокси; (С1-С6)алкокси;
арил(С1-С6)алкокси-; (С1-С6)ацила; (С1-С6) алкиламино-; арил(С1-С6)алкиламино-; амино (С1-С6)алкила-; (С|-С6)алкокси-СО-ЧН-; (С1-С6) алкиламино-СО-; (С2-С6)алкенила; (С2-С6) алкинила; гидрокси(С1-С6)алкила-; (С1-С6) алкокси(С1-С6)алкила-; (С1-С6)ацилокси(С1-С6) алкила-; нитро; циано(С1-С6)алкила-; галогено(С1-С6)алкила-; нитро(С1-С6)алкила-; трифторметила; трифторметил(С1-С6)алкила-; (С1С6)ациламино-; (С1-С6)ациламино(С1-С6)алкила-; (С1-С6)алкокси(С1-С6)ациламино-; амино(С1-С6) ацила-; амино(С1-С6)ацил(С1-С6)алкила-; (С1С6)алкиламино(С1-С6)ацила-; ((С1-С6)алкил)2 амино(С1-С6)ацила-; -СО2В2; -(С1-С6)алкилСО2В2; -С(О)Ы(В2)2; -(С1-С6)алкил-С(О)Ы(В2)2; Β2ΟΝ=; В2ОЫ=(С1-С6)алкила-; В2ОЫ=СВ2(С1С6)алкила-; -\В2(ОВ2); -(С1-С6)алкил-К1В2(ОВ2); -С(О)(К1В2ОВ2); -(С1-С6)алкил-С(О)(ЫВ2ОВ2); -З(О)тВ2; где каждый В2 независимо выбран из водорода, (С1-С6)алкила, арила или арил(С1С6)алкила-; В3С(О)О-, где В3 представляет собой (С1-С6)алкил, арил или арил(С1-С6)алкил-; В3С(О)О-(С1 -С6)алкила-; В4ВХ-С(О)-О-;
В4ВА8(О)2-; В4ВХ8(О)2-(С1 -С6)алкила-;
В48(О)2В5№; В48(О)2В^(С1-С6)алкила-; причем т представляет собой 0, 1 или 2, а В4 и В5, каждый независимо, выбраны из водорода или (С1С6)алкила; ^(=ΝΒ6)(Ν(Β4)2); либо -(С1-С6) алкил-С(=NΒ6)(N(Β4)2); где В6 представляет собой ОВ2 или В2, где В2 является таким, как оп ределено выше;
при условии, что циклоалкенильное кольцо не является ароматическим;
при условии, что В1 должен быть замещен по меньшей мере одним из В3С(О)О-(С1С6)алкила; В2ОЧ=; В^^^-СДалкила-; В2О^СВ2(С1-С6)алкила-; -К1В2(ОВ2);
В4ВА8(О)2-; В'ВХЗ^УДСгСДалкила-;
В48(ОЬВХ-; или В48(О)2ВХ(С1-С6)алкила-;
при условии, что когда В1 замещен только одним Β^Ν=, то В2 не может представлять собой водород.
Когда В1 представляет собой циклогексильное или циклогексенильное кольцо, данное кольцо предпочтительно замещено по положению 3 или 4 и более предпочтительно по положению 4.
Когда В1 представляет собой циклопентильное или циклопентенильное кольцо, данное кольцо предпочтительно замещено по положению 3.
В предпочтительном воплощении В1 является монозамещенным.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 является дизамещенным.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен В3С(О)О-(С1-С6)алкилом-.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен по меньшей мере одним из Β^Ν=, вАЧАСгСВалкила- или В2О\ СВ2 (С1-С6)алкила-;
при условии, что, когда В1 замещен только одним Β^Ν=, то В2 не может представлять собой водород.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен по меньшей мере одним Β^Ν=, при условии, что, когда В1 замещен только одним Β^Ν=, то В2 не может представлять собой водород.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен по меньшей мере одним -ПВ2(ОВ2).
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен по меньшей мере одним из В4ВА8(О)2-. ВААЗЮНСгСДалкила-.
В48(О)2ВА- или ВЭЮвВАУ-С’Эалкила-.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен по меньшей мере одним Β48(Θ)2Β5Ν-.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен по меньшей мере одним В48(О)2В^(С1-С6)алкилом-.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 представляет собой (С3-С8)циклоалкильное кольцо или (С5-С8)циклоалкенильное кольцо, причем либо циклоалкильное кольцо, либо циклоалкенильное кольцо замещено одним из В3С(О)О-(С1-Сб)алкила-, Β'ΟΝ , ΒΌΝ (СС6)алкила-, В2О^СЛ2(С/-С’6)алкила-.
-ΝΒ2(ΟΒ2), Β4Β5Ν8(Ο)2-, В4ВА8(О)2-(СГ С6)алкила-, Β48(Ο)2Β5Ν- или В48(О)2ВА(СГ С6)алкила-; где В2, В3, В4 и В5 являются такими, как определено выше;
при условии, что циклоалкенильное кольцо не является ароматическим;
и при условии, что когда В1 замещен Β2ΟΝ=, то В2 не может представлять собой водород.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 представляет собой (С3-С8)циклоалкильное кольцо или (С5-С8)циклоалкенильное кольцо, причем либо циклоалкильное кольцо, либо циклоалкенильное кольцо замещено одним из В3С(О)О-(С1-С6)алкила-, Β2ΟΝ= или Β48(Ο)2Β5Ν-; где В2, В3, В4 и В5 являются такими, как определено выше;
при условии, что циклоалкенильное кольцо не является ароматическим;
и при условии, что когда В1 замещен Β2ΟΝ=, то В2 не может представлять собой водород.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен В3С(О)О-(С1-С6)алкилом-.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен Β2ΟΝ=, В2О^(С|-С6)алкиломили В^^СВ^С^СДалкилом-, при условии, что когда В1 замещен Β2ΟΝ=, то В2 не может представлять собой водород.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен Β2ΟΝ=, когда В2 не может представлять собой водород.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен -NВ2(ΟВ2).
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен Β4Β5Ν8(Ο)2-, Β'1Β5Ν8(Ο)2(Ο1С6)алкилом-, Β48(Ο)2Β5Ν- или Β'18(Ο);Β5Ν(Ο1С6)алкилом-.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен Β48(Ο)2Β5Ν-.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен В^ОцвА^-СДалкилом-.
(С2-С9)гетероциклоалкильный заместитель, когда он присутствует на В1, предпочтительно представляет собой группу формулы
где т является таким, как определено выше, а
Ζ представляет собой СН2, ΝΒ2, О, 8, 8О или 8О2.
Для любого из вышеупомянутых соединений по настоящему изобретению В1 предпочтительно представляет собой группу формулы
которая замещена, как описано выше для В1; где η представляет собой 0, 1 или 2;
где пунктирная линия указывает на возможную двойную связь в данном положении.
В предпочтительном воплощении η представляет собой 0 или 1.
В еще одном предпочтительном воплощении η представляет собой 0; а пунктирная линия представляет собой двойную связь в данном положении.
В еще одном предпочтительном воплощении η представляет собой 1.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен =О, =NОН, СН2ОН, <он ТИе или их комбинацией.
В еще одном предпочтительном воплощении η представляет собой 0; В1 замещен =NОН; а пунктирная линия представляет собой двойную связь в данном положении.
В еще одном предпочтительном воплощении η представляет собой 1; и В1 замещен =О, =ΝΟΗ, СН2ОН либо ме или их комбинацией.
В данном изобретении также предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из
О-бензил-4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
(±)-№[3-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил] метансульфонамида;
(±)-О-метил-3-(2,4-дигидроксифенил) циклогексаноноксима;
(±)-О-бензил-3-(2,4-дигидроксифенил) циклогексаноноксима и их фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, в данном изобретении предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из
О-метил-4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
(±)-4-[3-(гидроксиамино)циклогексил] -1,3бензолдиола;
цис-№[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]-1 -бутансульфонамида;
транс-№[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]метансульфонамида;
цис-№[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]метансульфонамида;
Ί [4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил] метилпропионата;
цис/транс-4-[4-(гидроксиамино)циклогексил]- 1,3-бензолдиола;
транс-4-[4-(метоксиамино)циклогексил]-
1,3-бензолдиола и их фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция для местного применения для отбеливания кожи или уменьшения пигментации кожи у человека, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и отбеливающее кожу или уменьшающее пигментацию количество соединения формулы I к’
он или его фармацевтически приемлемой соли, где Я1 представляет собой (С3-С8)циклоалкильное кольцо или (С5-С8)циклоалкенильное кольцо, причем либо циклоалкильное кольцо, либо циклоалкенильное кольцо замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано; галогено; (С1С6)алкила; арила; (С2-С9)гетероциклоалкила;
(С2-С9)гетероарила; арил(С1-С6)алкила-; =О; =СНО(С1-С6)алкила; амино; гидрокси; (С1С6)алкокси; арил(С1-С6)алкокси-; (С1-С6)ацила; (С1-С6)алкиламино-; арил(С1-С6)алкиламино-;
амино(С1-С6)алкила-; (С1-С6)алкокси-СО-ИН-;
(С1-С6)алкиламино-СО-; (С2-С6)алкенила; (С2С6)алкинила; гидрокси(С1-С6)алкила-; (С1С6)алкокси(С1 -С6)алкила-; (С1 -С6)ацилокси(С1 С6)алкила-; нитро; циано(С1-С6)алкила-; галогено(С1-С6)алкила-; нитро(С1-С6)алкила-; трифторметила; трифторметил(С1-С6)алкила-; (С1С6)ациламино-; (С1-С6)ациламино(С1-С6)алкила-; (С1-С6)алкокси(С1-С6)ациламино-; амино (С1-С6)ацила-; амино(С1-С6)ацил(С1-С6)алкила-; (С1-С6)алкиламино(С1-С6)ацила-; ((С1-С6)алкил)2 амино(С1-С6)ацила-; -СО2Я2; -(С1-С6)алкилСО2Я2; -С(О)Ы(Я2)2; -(С1-С6)алкил-С(О)Ы(Я2)2; Я2ОЫ=; Я2ОЫ=(С1-С6)алкила-; Я2ОЫ=СЯ2(С1С6)алкила-; -НЯ2(ОЯ2); -(С1-С6)алкил-МЯ2(ОЯ2); -С(О)(ИЯ2ОЯ2); -(С1 -С6)алкил-С(О)(ИЯ2ОЯ2);
-8(О)тЯ2; где каждый Я2 независимо выбран из водорода, (С1-С6)алкила, арила или арил(С1С6)алкила-; Я3С(О)О-, где Я3 представляет собой (С1-С6)алкил, арил или арил(С1-С6)алкил-; Я3С(О)О-(С1 -С6)алкила-; Я4Я5Ы-С(О)-О-;
Я4Я5Ы8(О)2-; Я 4Я5Ы8(О)2(С1 -С6)алкила-;
Я48(О)2Я5Ы-; Я48(О)2Я5Ы(С1-С6)алкила-;
причем т представляет собой 0, 1 или 2, а
Я4 и Я5, каждый независимо, выбран из водорода или (С1-С6)алкила; -С(=ИЯ6)(М(Я4)2); либо -(С1-С6)алкил-С(=ИЯ6)(М(Я4)2); где Я6 представляет собой ОЯ2 или Я2, где Я2 является таким, как определено выше;
при условии, что циклоалкенильное кольцо не является ароматическим;
при условии, что Я1 должен быть замещен по меньшей мере одним из Я3С(О)О-(С1С6)алкила-; Я2ОЫ=; Я2ОЫ=(С1-С6)алкила-;
Я2ОЫ=СЯ2(С1-С6)алкила-; -НЯ2(ОЯ2); Я4Я5Ы8(О)2-; Я4Я5Ы8(О)2(С1 -С6)алкила-; Я48(О)2Я5Ы- или Я48(О)2Я5Ы(С1-С6)алкила-.
Когда Я1 представляет собой циклогексильное или циклогексенильное кольцо, данное кольцо предпочтительно замещено по положению 3 или 4 и более предпочтительно по положению 4.
Когда Я1 представляет собой циклопентильное или циклопентенильное кольцо, данное кольцо предпочтительно замещено по положению 3.
В предпочтительном воплощении Я1 явля ется монозамещенным.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 является дизамещенным.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 замещен по меньшей мере одним Я3С(О)О-(С1 -С6)алкилом-.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 замещен по меньшей мере одним из Я2ОЫ=, Я2ОЫ=(С1-С6)алкила- или Я2ОЫ=СЯ2(С1 -С6)алкила-.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 замещен по меньшей мере одним Я2ОЫ=.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 замещен по меньшей мере одним -ИЯ2(ОЯ2).
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 замещен по меньшей мере одним из Я4Я5Ы8(О)2-, Я4Я5Ы8(О)2-(С1 -С6)алкила-,
Я48(О)2Я5Ы- или Я48(О)2Я5Ы(С1-С6)алкила-.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 замещен по меньшей мере одним Я48(О)2Я5Ы-.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 замещен по меньшей мере одним Я48(О)2Я5Ы(С1 -С6)алкилом-.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 представляет собой (С3-С8) циклоалкильное кольцо или (С5-С8)циклоалкенильное кольцо, причем либо циклоалкильное кольцо, либо циклоалкенильное кольцо замещено Я3С(О)О-(С1-С6)алкилом-, Я2ОЫ=, Я2ОЫ=(С1 -С6)алкилом-, Я2ОЫ=СЯ2(С1 -С6)алкилом-, -ИЯ2(ОЯ2), Я4Я5Ы8(О)2-, Я4Я5Ы8(О)2(С1С6)алкилом-, Я48(О)2Я5Ы- или Я48(О)2Я5Ы(С1С6)алкилом-; где Я2, Я3, Я4 и Я5 являются таки ми, как определено выше;
при условии, что циклоалкенильное кольцо не является ароматическим.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 представляет собой (С3-С8)циклоалкильное кольцо или (С5-С8)циклоалкенильное кольцо, причем либо циклоалкильное кольцо, либо циклоалкенильное кольцо замещено одним из Я3С(О)О-(С1-С6)алкила-, Я2ОЫ= или Я48(О)2Я5Ы-; где Я2, Я3, Я4 и Я5 являются таки ми, как определено выше;
при условии, что циклоалкенильное коль цо не является ароматическим.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен В3С(О)О-(С1-С6)алкилом-.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен Β2ΟΝ=, В2ОМ=(С1-С6)алкиломили В2О^СВ2(С|-С6)алкилом-.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен Β^Ν=.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен -№2(ОВ2).
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен В4В5№(О)2-, В4В5№(О)2(С1С6)алкилом-, В48(О)2ВХ- или В48(О)2В^(СГ С6)алкилом-.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен В48(О)2ВХ-.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен В^ОЦВХЩ-СДалкилом-.
(С2-С9)гетероциклоалкильный заместитель, когда он присутствует на В1 соединения формулы I, предпочтительно представляет собой группу формулы
где т является таким, как определено выше, а
Ζ представляет собой СН2, ΝΒ2. О, 8, 8О или 8О2.
Для любой из вышеупомянутых композиций по настоящему изобретению В1 соединения формулы I предпочтительно представляет собой группу формулы которая замещена, как описано выше для В1;
где η представляет собой 0, 1 или 2;
где пунктирная линия указывает на возможную двойную связь в данном положении.
В еще одном предпочтительном воплощении п представляет собой 0 или 1.
В еще одном предпочтительном воплощении η представляет собой 0; а пунктирная линия представляет собой двойную связь в данном положении.
В еще одном предпочтительном воплощении η представляет собой 1.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 замещен =О, =NΟН, СН2ОН или ^ОН ЧМе либо их комбинацией.
В еще одном предпочтительном воплощении η представляет собой 0; В1 замещен =NОН; а пунктирная линия представляет собой двой ную связь в данном положении.
В еще одном предпочтительном воплощении η представляет собой 1; а В1 замещен =О, =^Н, СН2ОН или ^ОН ме либо их комбинацией.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция для местного применения для отбеливания кожи или уменьшения пигментации кожи у человека, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и отбеливающее кожу или уменьшающее пигментацию эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из
4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
О-метил-4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
О-бензил-4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
3-(2,4-дигидроксифенил)-2-циклогексен-1оноксима;
(±)-3-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
(±)-№[3-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил] метансульфонамида;
(±)-4-[3-(гидроксиамино)циклогексил] -1,3бензолдиола;
(±)-О-метил-3-(2,4-дигидроксифенил) циклогексаноноксима;
(±)-О-бензил-3-(2,4-дигидроксифенил) циклогексаноноксима;
3-(2,4-дигидроксифенил)-2-циклопентеноноксима;
(±)-3-(2,4-дигидроксифенил)циклопентаноноксима и их фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция для местного применения для отбеливания кожи или уменьшения пигментации кожи у человека, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и отбеливающее кожу или уменьшающее пигментацию эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из цис-№[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]-1 -бутансульфонамида;
транс-№[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]метансульфонамида;
цис-№[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]метансульфонамида;
[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил] метилпропионата;
цис/транс-4-[4-(гидроксиамино)циклогексил]-1,3-бензолдиола;
транс-4-[4-(метоксиамино)циклогексил]-
1,3-бензолдиола и их фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном предпочтительном воплощении отбеливающее кожу или уменьшающее пигментацию эффективное количество соедине ния формулы I фармацевтической композиции по настоящему изобретению представляет собой ингибирующее тирозиназу эффективное количество указанного соединения.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция для местного применения для ингибирования тирозиназы у человека, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и ингибирующее тирозиназу эффективное количество соединения, выбранного среди соединений любых вышеупомянутых фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
В настоящем изобретении также предложен способ отбеливания кожи или уменьшения пигментации кожи у человека, при котором указанному человеку вводят отбеливающее кожу или уменьшающее пигментацию эффективное количество соединения формулы I к1
он или его фармацевтически приемлемой соли, где В1 представляет собой (С3-С8)циклоалкильное кольцо или (С5-С8)циклоалкенильное кольцо, причем либо циклоалкильное кольцо, либо циклоалкенильное кольцо замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано; галогено; (С1С6)алкила; арила; (С2-С9)гетероциклоалкила;
(С2-С9)гетероарила; арил(С1-С6)алкила-; =О; =СНО(С1-С6)алкила; амино; гидрокси; (С1С6)алкокси; арил(С1-С6)алкокси-; (С1-С6)ацила; (С1-С6)алкиламино-; арил(С1-С6)алкиламино-;
амино(С1-С6)алкила-; (С1-С6)алкокси-СО-ИН-;
(С1-С6)алкиламино-СО-; (С2-С6)алкенила; (С2С6)алкинила; гидрокси(С1-С6)алкила-; (С1С6)алкокси(С1-С6)алкила-; (С1-С6)ацилокси(С1С6)алкила-; нитро; циано(С1-С6)алкила-; галогено(С1-С6)алкила-; нитро(С1-С6)алкила-; трифторметила; трифторметил(С1-С6)алкила-; (С1С6)ациламино-; (С1-С6)ациламино(С1-С6)алкила-; (С1-С6)алкокси(С1-С6)ациламино-; амино (С1-С6)ацила-; амино(С1-С6)ацил(С1-С6)алкила-; (С1-С6)алкиламино(С1-С6)ацила-; ((С1-С6)алкил)2 амино(С1-С6)ацила-; -СО2В2; -(С1-С6)алкилСО2В2; -С(О)\(В;)< -(С1-С6)алкил-С(О)Ы(В2)2; Β2ΟΝ=; В2ОЫ=(С1-С6)алкила-; В2ОЫ=СВ2(С1С6)алкила-; -NΒ2(ΟΒ2); -(С1-С6)алкил-NΒ2((ΟΒ2); С(О)(1МВ2ОВ2); -(С1 -С6)алкил-С(О)(МВ2ОВ2);
-8(О)тВ2; где каждый В2 независимо выбран из водорода, (С1-С6)алкила, арила или арил(С1С6)алкила-; В3С(О)О-(С1-С6)алкила-, где В3 представляет собой (С1-С6)алкил, арил или арил(С1-С6)алкил-; В4В^-С(О)-О-; В4В5№(О)2-; В4В5№(О)2(С1-С6)алкила-; В48(О)2ВА
В48(О)2ВА(С1-С6)алкила-;
причем т представляет собой 0, 1 или 2, а
В4 и В5, каждый независимо, выбраны из водорода или (С1-С6)алкила; -С(=NΒ6)(N(Β4)2); либо -(С1-С6)алкил-С(=NΒ6)(N(Β4)2); где В6 представляет собой ОВ2 или В2, где В2 является таким, как определено выше;
при условии, что циклоалкенильное кольцо не является ароматическим;
при условии, что, когда В1 представляет собой (С5-С8)циклоалкильное кольцо или когда В1 представляет собой (С5-С8)циклоалкенильное кольцо, имеющее следующую структуру:
— где η представляет собой 0, 1, 2 или 3, где такое (С5-С8)циклоалкильное кольцо или (С5-С8)циклоалкенильное кольцо замещено гидрокси, (С1-С6)алкокси-, арил(С1-С6)алкокси-,
-ОС(О)(С1-С6)алкил, -ОС(О)арил(С1-С6)алкил, -ОС(О)фенил, галогено, (С1-С6)алкилом-, арил(С1-С6)алкилом-, -8Н, -8(С1-С6)алкилом, арил(С1-С6)алкил-8-, -ΝΗ2, -NН(С1-С6)алкил или арил(С|-С6)алкил-Н^; то указанное (С5С8)циклоалкильное кольцо или (С5-С8)циклоалкенильное кольцо должно быть ди- или тризамещенным.
Когда В1 представляет собой циклогексильное или циклогексенильное кольцо, данное кольцо предпочтительно замещено по положению 3 или 4 и более предпочтительно по положению 4.
Когда В1 представляет собой циклопентильное или циклопентенильное кольцо, данное кольцо предпочтительно замещено по положению 3.
В предпочтительном воплощении В1 является монозамещенным.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 является дизамещенным.
В предпочтительном воплощении В1 соединения по данному способу замещен по меньшей мере одним из В3С(О)О-(С1-С6)алкила-, В2О^, В2О^(С1-С6)алкила-, В2ОН=СВ2 (С1-С6)алкила-, -\В;(ОВ;). В4В5№(О)2-,
В4В^8(О)2(С1-С6)алкила-, В48(О)2ВА- или В48(О)2В^(С1 -С6)алкила-.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 соединения по данному способу замещен по меньшей мере одним В3С(О)О-(С1С6)алкилом-.
В еще одном предпочтительном воплощении В соединения по данному способу замещен по меньшей мере одним из В2О^, В2О^(ЦС6)алкила- или В2О^СВ2(Ц-С6)алкила-.
В еще одном предпочтительном воплощении В1 соединения по данному способу замещен по меньшей мере одним В2О^.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 соединения по данному способу замещен по меньшей мере одним -ИЯ2(ОЯ2).
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 соединения по данному способу замещен по меньшей мере одним из Я4Я5Ы8(О)2-, Я4Я5Ы8(О)2(С1-Сб)алкила-, 1Т8(О);Я'Х- или Я4§(О)2Я5Ы(С1-Сб)алкила-.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 соединения по данному способу замещен по меньшей мере одним Я48(О)2Я5Ы-.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 соединения по данному способу замещен по меньшей мере одним Я48(О)2Я5Ы(С1С6)алкилом-.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 соединения по данному способу замещен по меньшей мере одним гидрокси(С1С6)алкилом-.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 представляет собой (С3С8)циклоалкильное кольцо или (С5С8)циклоалкенильное кольцо, причем либо циклоалкильное кольцо, либо циклоалкенильное кольцо замещено одним из Я3С(О)О-(С1С6)алкила-, Я2ОЫ=, Я2ОХ=(С1-С6)алкила-, Я2ОЫ=СЯ2(С1-С6)алкила-, -Х1Я2(ОЯ2),
Я4Я5Ы8(О)2-, Я 4Я5И8(О)2(С1 -С6)алкила-,
Я48(О)2Я5И- или Я48(О)2Я5Ы(С1-С6)алкила-; где Я2, Я3, Я4 и Я5 являются такими, как определено выше.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 представляет собой (С3-С8)циклоалкильное кольцо или (С5-С8)циклоалкенильное кольцо, причем либо циклоалкильное кольцо, либо циклоалкенильное кольцо замещено одним из Я3С^(О)О-(С1-С6)алкила-, Я2ОИ= или Я48(О)2Я5И-; где Я2, Я3, Я4 и Я5 являются такими, как определено выше.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 замещен одним Я3С(О)О-(С1С6)алкилом-.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 замещен одним из Я2ОЫ=, Я2ОИ=(С1С6)алкила- или Я2ОЫ=СЯ2(С1-С6)алкила-.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 замещен одним Я2ОЫ=.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 замещен одним -ИЯ2(ОЯ2).
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 замещен одним из Я4Я5Ы8(О)2-, Я4Я5Ы8(О)2(С1-С6)алкила-, 1Т8(О);Я'Х- или Я48(О)2Я5Ы(С1-С6)алкила-.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 замещен одним Я48(О)2Я5И-.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 замещен одним Я48(О)2Я5Ы(С1С6)алкилом-.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 соединения по данному способу замещен одним гидрокси(С1-С6)алкилом-.
(С2-С9)гетероциклоалкильный заместитель, когда он присутствует на Я1 соединения формулы I, предпочтительно представляет собой группу формулы
где т является таким, как определено выше, а
Ζ представляет собой СН2, ИЯ2, О, 8, 8О или 8О2.
Для любого из вышеупомянутых способов по настоящему изобретению Я1 соединения формулы I предпочтительно представляет собой группу формулы которая замещена, как описано выше для Я1;
где η представляет собой 0, 1 или 2;
где пунктирная линия указывает на возможную двойную связь в данном положении.
В еще одном предпочтительном воплощении η представляет собой 0 или 1.
В еще одном предпочтительном воплощении η представляет собой 0; а пунктирная линия представляет собой двойную связь в данном положении.
В еще одном предпочтительном воплощении η представляет собой 1.
В еще одном предпочтительном воплощении Я1 замещен =О, =ИОН, СН2ОН или уОН либо их комбинацией.
В еще одном предпочтительном воплощении η представляет собой 0; Я1 замещен =ИОН; а пунктирная линия представляет собой двойную связь в данном положении.
В еще одном предпочтительном воплощении η представляет собой 1; и Я1 замещен =О, ХОН. СН2ОН, или
либо их комбинацией.
В предпочтительном воплощении способа по настоящему изобретению человеку вводят отбеливающее кожу или уменьшающее пигментацию эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из
4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексанона;
4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
О-метил-4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
О-бензил-4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
3-(2,4-дигидроксифенил)-2-циклогексен-1она;
(±)-3-(2,4-дигидроксифенил)циклогексанона;
3-(2,4-дигидроксифенил)-2-циклогексен-1оноксима;
(±)-3-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
(±)-4-[3-(1 -пиперазинил)циклогексил] -1,3бензолдиола;
(±)-Ы-[3-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]метансульфонамида;
(±)-4-[3 -(гидроксиметил)циклогексил]-1,3бензолдиола;
(±)-4-[3 -(гидроксиамино)циклогексил] -1,3бензолдиола;
цис/транс-4-[4-(гидроксиметил)циклогексил]- 1,3-бензолдиола;
цис/транс-4-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)-1,3-бензолдиола;
(±)-О-метил-3-(2,4-дигидроксифенил) циклогексаноноксима;
(±)-3-(2,4-дигидроксифенил)-1-метилциклогексанола;
(±)-О-бензил-3-(2,4-дигидроксифенил) циклогексаноноксима;
3- (2,4-дигидроксифенил)-2-циклопентеноноксима;
(±)-3-(2,4-дигидроксифенил)циклопентанона;
(±)-3-(2,4-дигидроксифенил)циклопентаноноксима и их фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном предпочтительном воплощении способа по настоящему изобретению человеку вводят отбеливающее кожу или уменьшающее пигментацию эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из
4- (2,4-дигидроксифенил)-3 -циклогексен-1она;
цис/транс-Ы-[4-(2,4-дигидроксифенил) циклогексил]ацетамида;
цис-Ы-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]-1 -бутансульфонамида;
транс -Ν -[4-(2,4-дигидроксифенил)цикло гексил]метансульфонамида;
цис-№[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]метансульфонамида;
4-[4-(4-гидроксифенил)циклогексил] -1,3бензолдиола;
цис/транс-метил [4-(2,4-дигидроксифенил) циклогексил]ацетата;
транс -метил [4-(2,4 -дигидроксифенил) циклогексил]ацетата;
цис-метил [4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]ацетата;
транс-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]уксусной кислоты;
цис-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил] уксусной кислоты;
цис/транс-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]уксусной кислоты;
цис/транс-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил] ацетонитрила;
цис/транс-4-[4-(2-аминоэтил)циклогексил]1,3-бензолдиола;
(±)-4-(3,3-дифторциклогексил)-1,3бензолдиола;
(±)-3-(2,4-дигидроксифенил)циклогексанкарбоксамида;
(±)-3-(2,4-дигидроксифенил)-№гидроксициклогексанкарбоксамида;
(±)-3-(2,4 -дигидроксифенил)-№этилцикло гексанкарбоксамида;
(±)-4-[3 -гидрокси-3 -(гидроксиметил) циклогексил]-1,3-бензолдиола;
(±)-№[3-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]ацетамида;
цис/транс-4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексанкарбоновой кислоты;
транс-4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексилэтилкарбамата;
транс-4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексилциклогексилкарбамата;
транс-4-[4-(фенилсульфанил)циклогексил]-
1.3- бензолдиола;
транс-4-[4-(фенилсульфонил)циклогексил]-1,3-бензолдиола;
[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил] метилпропионата;
этил 4-(2,4 -дигидроксифенил)-1-гидро ксициклогексанкарбоксилата;
цис/транс-4-[4-(гидроксиамино)циклогексил]-1,3-бензолдиола;
транс-4-[4-(метоксиамино)циклогексил]-
1.3- бензолдиола и их фармацевтически приемлемой соли.
В предпочтительном воплощении отбеливающее кожу или уменьшающее пигментацию эффективное количество соединения по способу настоящего изобретения является ингибирующим тирозиназу эффективным количеством указанного соединения.
В настоящем изобретении также предложен способ ингибирования тирозиназы у человека, нуждающегося в таком лечении, при котором указанному человеку вводят ингибирующее тирозиназу эффективное количество соединения, выбранного среди соединений, используемых в любых вышеупомянутых способах по настоящему изобретению.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция для местного или трансдермального применения для лечения воспалительного расстройства, такого как псориаз, дерматит или угри, либо для лечения перхоти у человека, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, используемых в любых вышеупомянутых фармацевтических композициях по настоящему изобретению, при этом указанное количество является эффективным при лечении такого расстройства или состояния.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения воспалительных расстройств, таких как псориаз, дерматит или угри, либо способ лечения перхоти у человека, при котором указанному человеку вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, используемых в любых вышеупомянутых способах по настоящему изобретению, при этом указанное количество является эффективным при лечении такого расстройства или состояния.
В настоящем изобретении также предложено применение любых соединений, используемых в любых вышеупомянутых способах по настоящему изобретению, или любых соединений, используемых в любых вышеупомянутых фармацевтических композициях по настоящему изобретению, с получением лекарственного средства, полезного для отбеливания кожи или уменьшения пигментации кожи у человека.
Термин «алкил», как он использован здесь, если не оговорено особо, включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямые, разветвленные или циклические группировки либо их комбинации. Любые заместители или функциональные группы на алкильной группе, как указано здесь, могут быть замещены где угодно на данной алкильной группе.
Термин «арил», как он использован здесь, относится к фенилу или нафтилу, возможно замещенному одним или более чем одним заместителем, предпочтительно от нуля до двух заместителей, независимо выбранных из галогена, ОН, (С1-С6)алкила, (С)-С6)алкокси, амино, (С1С6)алкиламино, ди-((С1-С6)алкил)амино, нитро, циано и трифторметила. Любые заместители или функциональные группы на арильной группе, как указано здесь, могут быть замещены где угодно на данной арильной группе.
Термин «один или более чем один заместитель», как он использован здесь, относится к количеству заместителей, равному от одного заместителя до максимально возможного количества заместителей, исходя из числа доступных мест связывания.
«Галогено», как он использован здесь, относится к галогену и, если не оговорено особо, включает в себя хлоро, фторо, бромо и иодо.
Термин «ацил», как он использован здесь, если не оговорено особо, включает в себя радикал общей формулы КСО, где К. представляет собой алкил, алкокси, арил, арилалкил или арилалкилокси, а термины «алкил» или «арил» являются такими, как определено выше.
Термин «ацилокси», как он использован здесь, включает в себя О-ацильные группы, в которых «ацил» является таким, как определено выше.
(С2-С9)гетероциклоалкил, как он использован здесь, относится к пирролидинилу, тетрагидрофуранилу, дигидрофуранилу, тетрагидро пиранилу, пиранилу, тиопиранилу, азиридинилу, оксиранилу, метилендиоксилу, хроменилу, изоксазолидинилу, 1,3-оксазолидин-3-илу, изотиазолидинилу, 1,3-тиазолидин-3-илу, 1,2пиразолидин-2-илу, 1,3-пиразолидин-1-илу, пиперидинилу, тиоморфолинилу, 1,2-тетрагидротиазин-2-илу, 1,3-тетрагидротиазин-3-илу, тетрагидротиадиазинилу, морфолинилу, 1,2тетрагидродиазин-2-илу, 1,3-тетрагидродиазин1-илу, тетрагидроазепинилу, пиперазинилу, хроманилу и так далее. Специалисту в данной области техники ясно, что связывание указанного (С2-С9)гетероциклоалкильного кольца может осуществляться через атом углерода или через гетероатом азота, где это возможно.
(С2-С9)гетероарил, как он использован здесь, относится к фурилу, тиенилу, тиазолилу, пиразолилу, изотиазолилу, оксазолилу, изоксазолилу, пирролилу, триазолилу, тетразолилу, имидазолилу, 1,3,5-оксадиазолилу, 1,2,4-оксадиазолилу, 1,2,3-оксадиазолилу, 1,3,5-тиадиазолилу, 1,2,3-тиадиазолилу, 1,2,4-тиадиазолилу, пиридилу, пиримидилу, пиразинилу, пиридазинилу, 1,2,4-триазинилу, 1,2,3-триазинилу, 1,3,5триазинилу, пиразоло[3,4-Ь]пиридинилу, циннолинилу, птеридинилу, пуринилу, 6,7-дигидро5Н-[1]пиридинилу, бензо[Ь]тиофенилу, 5,6,7,8тетрагидрохинолин-3-илу, бензоксазолилу, бензотиазолилу, бензизотиазолилу, бензизоксазолилу, бензимидазолилу, тианафтенилу, изотианафтенилу, бензофуранилу, изобензофуранилу, изоиндолилу, индолилу, индолизинилу, индазолилу, изохинолилу, хинолилу, фталазинилу, хиноксалинилу, хиназолинилу, бензоксазинилу и так далее. Специалисту в данной области техники ясно, что связывание указанных (С2С9)гетероарильных колец может осуществляться через атом углерода или через гетероатом азота, где это возможно.
Соединения формулы I могут содержать хиральные центры и, следовательно, могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах. Это изобретение относится ко всем оптическим изомерам, стереоизомерам и таутомерам соединений формулы I и к их смесям, и ко всем фармацевтическим композициям и способам лечения, определенным выше, в которых они содержатся или используются, соответственно.
Формула I, как она определена выше, также включает в себя соединения, идентичные описанным соединениям, но при том обстоятельстве, что один или более чем один атом водорода, углерода или других атомов заменены их изотопами. Такие соединения могут быть полезны в качестве исследовательских и диагностических инструментов в фармакокинетических исследованиях метаболизма и в анализах связывания.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот и оснований любых вышеупомя нутых соединений формулы I. Кислоты, которые используются для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот вышеупомянутых основных соединений по данному изобретению, представляют собой такие кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, т. е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, птолуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1-метиленбис-(2-гидрокси-3-нафтоат)).
Подробное описание изобретения
Соединения формулы I могут быть получены, как описано в приведенных далее реакционных схемах и обсуждении. Если не оговорено особо, п, т, Я2, Я3, Я4, Я5, Ζ и структурная формула I в следующих реакционных схемах и обсуждении являются такими, как определено выше.
Схема 1
Схема 2
Схема 4
Схема 10
(42) (43) (44)
Схема 5
Схема 11
(30}
(51) (53) (54) (55)
(10) (50) (52) (56) (57)
Схема 6
(6). (8) ог (9). (14) ог (15)
Схема 7
Схема 12
V
0Р6 (60)
Схема 9
Υ, Υ1, Υ11, показанные на приведенных выше схемах, каждый независимо, представляет собой любой из различных заместителей по К1, как определено выше, либо водород, как подходит.
Реакционные схемы 1-12 иллюстрируют различные способы синтеза соединений формулы I. РС относится к защитной группе.
В соответствии со схемой I, соединения формулы (2) могут быть получены в результате защиты имеющегося в продаже 4-бромрезорцина (1). Подходящая защитная группа, такая как метоксиметил (МОМ), может быть введена традиционными способами, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Например, алкилирование 4бромрезорцина может быть осуществлено двумя эквивалентами метоксиметилхлорида в присутствии диизопропиламина в галогенированном растворителе при температуре приблизительно от 0°С до комнатной.
Соединения общей формулы (3) могут быть получены с использованием традиционных способов. Например, взаимодействие соединений формулы (2) с н-бутиллитием в присутствии Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамина в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующей остановкой реакции триизопропилборатом и гидролизом водной кислотой может давать соединения формулы (3).
Соединения общей формулы (5) могут быть получены с использованием традиционных способов. Например, обработка соединений формулы (4) трифенилфосфином и бромом в хлорированном растворителе будет давать соединения формулы (5). Соединение (4), в котором п=1, имеется в продаже (Λΐάποίι. Мй^аикее, Ш изА).
Соединения формулы (6) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (3) с соединениями формулы (5) в условиях реакции сочетания Сузуки (8ι.ιζι.ι1<ί). Например, реакция Сузуки может быть осуществлена, используя палладий, тетракис(трифенилфосфин)палладий (пять мольных процентов), карбонат натрия (два эквивалента) и нагревая в подходящей системе растворителей (например, диметоксиэтан/вода) приблизительно при 80°С. Превращение соединений формулы (6) в соединения формулы (8) может быть осуществлено в стандартных условиях восстановления, таких как, например, газообразный водород и металлический катализатор, такой как родий на оксиде алюминия, при температуре, приблизительно равной комнатной, и атмосферном давлении. Снятие защиты с соединений формулы (6) или (8) в подходящих условиях, например, когда защитной группой является МОМ, в условиях нагревания при 50°С в метаноле с Дауэксом (Όο\\όχ) в кислотной форме, дает соединения формулы I, в которых К1 замещен =О, (7), (9). Соединения формулы (7) или (9) затем могут быть в дальнейшем преобразованы в стандартных условиях с получением резорцинов формулы I, в которых К1 замещен =ΝΟΚ2. Например, нагревание соединений формулы (7) в подходящем растворителе (например этаноле) при приблизительно 80°С с требуемой солью гидроксиламина гидрохлорида и триэтиламином дает аналоги соединений формулы I. Соединения формулы I, в которых К1 замещен ΝΗΟΚ2, могут быть получены из соединений формулы I, в которых К1 замещен =ΝΟΚ2, путем восстановления в стандартных реакционных условиях, на пример, с помощью цианоборгидрида натрия в уксусной кислоте при температуре, равной или приблизительно равной комнатной.
Соединения формулы (8) далее могут быть преобразованы в стандартных условиях с получением резорцинов формулы I, в которых К1 дизамещен фторо. Например, обработка соединений формулы (8) трифторидом диэтиламиносеры в подходящем растворителе, например диметоксиэтане, после подходящего способа снятия защиты будет давать аналоги соединений формулы I.
Согласно схеме 2, соединения общей формулы (10) хорошо известны и могут быть получены с использованием традиционных способов (см., например, СтошЫе е1 а1., 1982, 1. Сйеш. Зое. Реткш Ттаи8. I, 1485). Соединения формулы (11) могут быть получены в результате взаимодействия соединений формулы (2) с нбутиллитием в присутствии Ν,Ν,Ν'Ν'тетраметилэтилендиамина в эфирном растворителе с последующим добавлением соединения формулы (10). Дегидрирование соединений формулы (11) в стандартных условиях, например при нагревании соединений формулы (11) приблизительно при 110°С в аппарате ДинаСтарка в присутствии камфорсульфоновой кислоты в подходящем растворителе (например толуоле), дает соединения формулы (12). Гидрирование в стандартных условиях, например с использованием газообразного водорода и палладия на угле в этаноле, дает соединения общей формулы (13). Снятие защиты в подходящих условиях дает резорцины формулы I, в которых К1 замещен =О (14). Соединения формулы (14) далее могут быть преобразованы в стандартных условиях с получением резорцинов формулы I, в которых К1 замещен =ΝΟΜ Например, нагревание соединений формулы (14) в подходящем растворителе (например этаноле) при приблизительно 80°С с требуемой солью гидроксиламина гидрохлорида и триэтиламином дает аналоги формулы I. Последующее восстановление в стандартных условиях будет давать соединения формулы I, в которых К1 замещен ИНОК2. Соединения формулы (14) кроме этого могут быть повторно защищены подходящей защитной группой, такой как трет-бутилдиметилсилил, в стандартных реакционных условиях с получением соединений формулы (15).
Соединения формулы (15) могут быть преобразованы далее с использованием стандартных реакционных условий. Например, метиленирование с использованием соответствующей реакции Виттига (\νί11ίη§) будет давать соединения формулы (16), например, обработка бромидом метилтрифенилфосфония трет-бутилатом калия в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране) при температуре между -78 и 0°С с последующим добавлением соединения формулы (15) будет давать соединения формулы (16). Последующее превращение со единений формулы (16) в стандартных условиях, например гидроборирование, дает соединения формулы (17), а последующее окисление с использованием подходящих условий, таких как дихромат пиридиния в диметилформамиде при комнатной температуре, дает соединения формулы (18). Соединения формулы (17) могут быть обработаны алкилбромидом в подходящем растворителе (например, ацетоне) в присутствии карбоната калия с получением соединений формулы I, в которых В1 замещен эфирной группой, после того, как осуществлено соответствующее снятие защиты, например, когда защитной группой является трет-бутилдиметилсилил, может быть использован фторид тетрабутиламмония в тетрагидрофуране. Альтернативно, соединения формулы (17) также могут быть этерифицированы в стандартных условиях, например обработкой кислым хлоридом в присутствии триэтиламина в хлорированном растворителе при температуре, приблизительно равной комнатной.
Соединения формулы (18) могут быть преобразованы с образованием аналогов, таких как сложные эфиры и амиды, в условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например, условия образования амидов могут включать в себя обработку соединений формулы (18) изобутилхлорформиатом и триэтиламином в хлорированном растворителе при приблизительно 0°С с последующим добавлением подходящего амина. Снятие защиты в подходящих условиях будет давать соединения формулы I, в которых В1 замещен амидом. Кроме этого, снятие защиты с соединений формулы (16), (17) и (18) в стандартных условиях дает соединения формулы I, в которых В1 замещен метиленом, гидроксилметилом или карбоновой кислотой, соответственно.
Согласно схеме 3 соединения формулы (20) могут быть получены, используя в качестве исходного соединение (19), которое имеется в продаже. Превращение в соединения формулы (20) может происходить в стандартных условиях, таких как, например, когда защитной группой является бензил, конденсацию соединения (19) и бензилового спирта с удалением воды при помощи аппарата Дина-Старка можно осуществить в соответствии с хорошо известной методологией. Конденсацию соединений формулы (20) с соединениями формулы (10) можно осуществить с использованием стандартных методик, например обработка соединений формулы (20) основанием, таким как диизопропиламид лития, в эфирном растворителе с последующим добавлением соединения формулы (10) будет давать соединения формулы (21). Обработка соединений формулы (21) подходящим реагентом, таким как Ν-бромсукцинимид в хлорированном растворителе при температуре, приблизительно равной комнатной, может давать соединения формулы (22). Из соединений форму лы (22) в подходящих условиях далее могут быть образованы соединения формулы (23). Такие условия могут включать в себя обработку соединений формулы (22) основанием, таким как 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен, в подходящем растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, при температуре приблизительно 140°С. Обработка соединений формулы (23) в стандартных условиях гидрирования, например газообразным водородом и палладием на угле в этаноле, дает соединения общей формулы (24), когда защитной группой является бензил. Соединения формулы (14) далее могут быть получены путем обработки соединений формулы (24) в кислотных условиях.
Превращение соединений формулы (14) в соединения формулы I может включать в себя необходимость использования защитных групп, что очевидно специалистам в данной области техники. Некоторые примеры таких соединений формулы I проиллюстрированы на схеме 3. Превращение соединений формулы (15) в соединения формулы I может включать в себя восстановление кетоновой группировки в стандартных условиях, например, боргидридом натрия в этаноле. Последующее преобразование можно осуществить, например с использованием химических реакций, описанных в другом месте этого документа, с получением соединений формулы I, в которых ΥI может являться алкилом, ацилом или карбониламино. В тех примерах, где используются защитные группы, для получения соединений формулы I требуется применение подходящего метода снятия защиты.
Альтернативно, на соединения формулы (15) можно воздействовать, получая соединения формулы I, в которых В1 замещен амидом или сульфонамидом. Обработка соединений формулы (15) бензиламином в условиях восстановительного аминирования, например, одним эквивалентом триацетоксиборгидрида натрия в подходящем растворителе (дихлорэтане), с последующим гидрогенолизом в стандартных условиях, например, палладий на угле, газообразный водород, этанол, дает соединения формулы (25). Синтез соединений формулы I может быть осуществлен с использованием традиционных способов. Например, соединения формулы (25) могут взаимодействовать с сульфонилхлоридами и кислыми хлоридами в хлорированном растворителе в присутствии основания (например, триэтиламина) при температуре, приблизительно равной комнатной. Снятие защиты с использованием подходящих условий реакции дает соединения формулы I, в которых Υ является сульфонамидной или амидной группой.
Согласно схеме 4, соединения формулы (26) могут быть синтезированы с использованием стандартных способов. Например соединения формулы (6) или (8) могут быть гомологизированы с использованием реакции Виттига и подвергнуты дальнейшим воздействиям, как описано выше, с получением соединений формулы I. Соединения формулы (26) или (16) из схемы 2 также могут быть подвергнуты дигидроксилированию в стандартных условиях, например, в присутствии каталитического тетроксида осмия и Ν-метилморфолина в эфирном растворителе, и после применения подходящего метода снятия защиты дают соединения формулы I, в которых Я1 замещен -(ОН)(СН2ОН).
Согласно схеме 5, соединения формулы (29) могут быть получены путем взаимодействия соединений (6) или (8), как описано выше на схеме 3. Кроме этого, соединения формул (29) и (25) могут быть преобразованы в результате обработки алкилирующим агентом, например алкилиодидом, в хлорированном растворителе в присутствии триэтиламина при температуре, приблизительно равной комнатной, с получением соединения (30) перед сульфонированием или образованием амидной связи и снятием защиты, в результате чего получаются соединения формулы I, в которых Υ представляет собой -Ν(Κ5)8Θ2Κ4 или эквивалентный амид, где Я5 не является водородом.
Согласно схеме 6, соединения формулы (6), (8) или (9), (14) или (15) могут быть обработаны подходящим органометаллическим реагентом, таким как реактив Гриньяра, в эфирном растворителе при температуре от -78 до 0°С с последующим снятием защиты и получением соединений формулы I, в которых Я1 замещен (Я2)ОЯ2
Согласно схеме 7, соединения формулы (31) могут быть образованы в условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники. Обработка соединений (6) или (8) амином, таким как пиперидин, в подходящем растворителе (например дихлорэтане) и восстанавливающим агентом, таким как триацетоксиборгидрид натрия, с последующим снятием защиты будет давать соединения формулы I, в которых Я1 замещен азотсодержащим гетероциклом.
Согласно схеме 8, соединения общей формулы (33) могут быть получены с использованием традиционных способов. Например, взаимодействие соединений формулы (2) с нбутиллитием в присутствии Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилэтилендиамина в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующей остановкой реакции кетоном (32) (продается Л1бпс11) и гидролизом с помощью водной кислоты, может давать соединения формулы (33). Манипулирование функциональными группами, как представлено на схемах 1-7 и схеме 8, позволяет затем синтезировать соединения формулы I.
Согласно схеме 9, соединения формулы (15), (6) или (8) далее могут быть преобразованы с получением соединений формулы (34) с использованием стандартных химических способов Виттига и \Уаб\\'ог1115-Еттоп5. с после дующим подходящим методом снятия защиты. Соединения формулы (34) могут быть восстановлены с использованием стандартного гидрирования, как описано выше, с получением соединений, в которых Υ представляет собой ОН, О-алкил или аминоалкил. Стандартный химический способ \Уаб\\'ог1115-Еттоп5 также может давать соединения формулы (35). Восстановление в подходящих условиях будет давать соединения формулы (36), которые могут быть далее преобразованы с использованием стандартных химических способов, описанных выше в этом документе, с получением соединений, в которых ΝΥΤΥΠ представляет собой амид, сульфонамид или аминоалкил.
Согласно схеме 10, соединения формулы (10) могут быть превращены в соединения формулы (37) с использованием стандартной методики алкилирования. Например, соединение формулы (10) может быть обработано подходящим основанием, таким как диизопропиламид лития, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от -78 до 0°С с последующим добавлением алкилирующего агента. Такие алкилирующие агенты хорошо известны специалистам в данной области техники и могут включать в себя хлоро, бромо или иодоалкильные соединения; эпоксиды; альдегиды, азиридины; α,β-ненасыщенные эфиры, кетоны или амиды; хлорангидриды; электрофильные источники кислорода, такие как Мо(СО)5.пиридин (Спттопк, М.Т. е! а1., 1992, 1. Ат. СЕет. 8ос., 114:5445); или электрофильные источники азота, такие как 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилазид (Еуапк, Р.А. е! а1., 1992, Те1гайебгоп Ьей. 33:6959). Такие алкилирующие агенты имеются в продаже или могут быть получены с помощью стандартных методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.
На соединения формулы (37) далее можно воздействовать, используя методику, подобную описанной выше. Например, алкилирование соединений формулы (37) в условиях кинетического депротонирования (см., например, Корка, I. апб Яа!йке, М.'М., 1981, 1. Ог§. СЕет. 46:3771) с последующим алкилированием, как описано выше, будет давать соединения формулы (38). Альтернативно, алкилирование соединений формулы (37) в условиях термодинамического депротонирования (Корка апб Яа!йке, 1981, выше) с последующим алкилированием, как описано ранее, будет давать соединения формулы (45). Последующее алкилирование или манипулирование функциональной группой, известное специалистам в данной области техники, как описано в другом месте в этом документе, с последующим удалением защитной карбонильной группы в стандартных условиях, например водная соляная кислота приблизительно при 050°С, будет давать соединения формул (40), (46) и (49).
Кроме этого, соединения формулы (37) могут быть защищены подходящей защитной группой, например этилендитиокеталя, и удаление защитной кетальной группы в стандартных реакционных условиях, например водная соляная кислота приблизительно при 0-50°С, позволит осуществить последующее функциональное изменение циклоалкильного кольца с использованием описанной выше методики и получением соединений формулы (44).
Согласно схеме 11, соединения формулы (50) могут быть образованы из соединений формулы (10) с использованием известной методики (см., например, Абат, V. с1 а1., 1989, Тс1га11сбгоп Ьей. 30:6497) (Тк = тозил). Стандартное манипулирование функциональными группами дает соединения формулы (55) и (57). Расщепление оксиранового кольца амином дает соединения формулы (51). Альтернативно, кислотный гидролиз дает соединения формулы (52). Превращение соответствующего спирта в уходящую группу, такую как п-толуолсульфонил, позволит осуществить нуклеофильное замещение с помощью ряда нуклеофилов в стандартных, хорошо известных условиях. Такие нуклеофилы могут включать в себя амины, тиолаты, алкоголяты и нуклеофилы на основе углерода, такие как цианид, которые имеются в продаже или получаются с применением стандартных, хорошо известных специалистам методик.
Соединения формулы (40), (44) и (49) могут быть получены с использованием описанных выше способов или других известных специалистам в данной области техники способов, так что заместители на Я1 являются такими, как определено выше.
Согласно схемам 10 и 11, на кетоны формул (37), (38), (40), (42), (43), (44), (45), (46), (47), (49), (51), (54), (55) и (57) далее можно воздействовать так, как описано выше на схемах 19, и превращать их в соединения формулы I, как описано на схемах 2 и 3.
Согласно схеме 12, соединения формулы I могут быть также получены с использованием описанной выше методики. Соединения формулы (58) могут быть превращены в соединения формулы I с использованием химических реакций так, как описано выше на схемах 1-11.
Специалистам в данной области техники следует принимать во внимание, что в описанных выше процессах функциональные группы промежуточных соединений могут нуждаться в защите с помощью защитных групп. Применение защитных групп хорошо известно в данной области техники и полностью описано среди других источников в Рго1есбпд Сгоирк ίη Огдашс СйетШгу. ΐν.Ε. МсОт1е, (еб.), 1973, Р1епит Ргекк; и в Рго!есйпд Сгоирк ίη Огдатс 8упШеМк. 2пб ебйюп, Τ.ν. Сгеепе & Р.С.М. νυΐζ, 1991, ’№11еу-[п1ег8с1епсе.
Соединения формулы I, которые являются основными по своей природе, способны к образованию широкого ряда различных солей с разными неорганическими и органическими кислотами. Несмотря на то, что такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто желательно первоначально выделить соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и далее просто превратить последнюю обратно в свободное основание путем обработки щелочным реагентом, а после этого превратить это последнее свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислот активных основных соединений по этому изобретению легко получить путем обработки основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После осторожного выпаривания растворителя можно легко получить желаемую твердую соль.
Те соединения формулы I, которые являются кислотными по своей природе, способны к образованию основных солей с различными фармацевтически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают в себя соли щелочных и щелочно-земельных металлов и, особенно, соли натрия и калия. Эти соли могут быть получены с помощью традиционных методик. Химические основания, которые используются в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей по данному изобретению, представляют собой такие основания, которые образуют нетоксичные основные соли с кислотными соединениями формулы I. Такие нетоксичные основные соли включают в себя соли, производные от таких фармацевтически приемлемых катионов, как катионы натрия, калия, кальция и магния и так далее. Эти соли могут быть легко получены путем обработки соответствующих кислотных соединений водными растворами, содержащими желаемые фармацевтически приемлемые катионы, и далее выпариванием полученного раствора до сухого состояния предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, они также могут быть получены путем смешивания растворов кислотных соединений в низших спиртах и желаемого алкоголята щелочного металла и упаривания затем полученного раствора до сухого состояния, как описано выше. В обоих случаях для обеспечения полноты прохождения реакции и максимальных выходов желаемых конечных продуктов предпочтительно использовать стехиометрические соотношения реагентов.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (далее здесь «активные соединения по данному изобретению») полезны при лечении нарушений пигментации у человека, включая солнечное и простое лентиго (в том числе возрастные/печеночные пятна), меланодермию/хлоазму и поствоспалительную гиперпигментацию. Такие соединения снижают уровни меланина кожи путем ингибирования продукции меланина независимо от того, продуцируется ли последний постоянно или в ответ на УФ-излучение (такое как воздействие солнца). Таким образом, активные соединения по данному изобретению могут применяться для снижения содержания меланина кожи в непатологических состояниях, приводя таким образом, по желанию пользователя, к осветлению тона кожи, либо предупреждая накопление меланина в коже, которая находится под воздействием УФизлучения. Кроме этого, они могут быть использованы в комбинации с отшелушивающими кожу агентами (включая гликолевую кислоту или трихлоруксусную кислоту для отшелушивания клеток кожи лица) для осветления тона кожи и предупреждения репигментации. Соответствующая схема приема лекарства, количество каждой введенной дозы и конкретные интервалы между дозами активного соединения будут зависеть от конкретного используемого активного соединения, состояния пациента, которого лечат, а также от природы и тяжести расстройства или состояния, которое лечат. Предпочтительно активное соединение вводят в таком количестве и через такие интервалы времени, которые приводят к желаемому лечению или улучшению расстройства или состояния, которое лечат.
Активное соединение по данному изобретению также может применяться в комбинации с солнечными фильтрами (ИУА- или ИУВблокаторами) для предупреждения репигментации, для защиты от индуцированного солнцем или УФ-лучами потемнения кожи либо для усиления их способности к уменьшению уровня меланина в коже и их отбеливающего кожу воздействия. Активное соединение по данному изобретению также может применяться в комбинации с ретиноевой кислотой или ее производными либо с любыми соединениями, которые взаимодействуют с рецепторами ретиноевой кислоты и ускоряют или усиливают способность соединений по изобретению к уменьшению уровня меланина кожи и отбеливающее воздействие на кожу либо усиливают способность соединений по изобретению к предупреждению накапливания меланина в коже. Активное соединение по данному изобретению также может применяться в комбинации с 4гидроксианизолом.
Кроме того, активные соединения по данному изобретению могут применяться в комбинации с аскорбиновой кислотой, ее производными и продуктами на основе аскорбиновой кислоты (такими как аскорбат магния) либо другими продуктами с антиоксидантным меха низмом (такими как ресвератрол), которые ускоряют или усиливают их способность к уменьшению уровня меланина в коже и отбеливающее воздействие их на кожу.
Данное изобретение относится как к способам отбеливания или уменьшения пигментации кожи, при которых соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и один или более чем один другой активный ингредиент, упомянутый выше, вводят совместно, как часть одной и той же фармацевтической композиции, а также к способам, при которых их вводят раздельно, как часть соответствующей схемы приема лекарства, разработанной для получения преимуществ комбинационной терапии. Соответствующая схема приема лекарства, количество каждой вводимой дозы и конкретные интервалы между дозами каждого активного агента будут зависеть от конкретной комбинации применяемых активных агентов, состояния пациента, которого лечат, а также от природы и тяжести расстройства или состояния, которое лечат. Такие дополнительные активные ингредиенты обычно будут вводиться в количествах, меньших либо равных тем, в которых они эффективны в качестве отдельных терапевтических агентов местного применения. Одобренные ΡΌΑ дозы таких активных агентов, получивших одобрение ΡΌΑ для введения людям, опубликованы в литературе.
Активные соединения по настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одно из соединений формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Такие композиции обычно изготавливают общепринятым способом, применяя твердые или жидкие носители либо разбавители, которые пригодны для местного введения, в форме растворов, гелей, кремов, желе, паст, лосьонов, мазей, целебных мазей, аэрозолей и тому подобное.
Примеры носителей для применения активных соединений по данному изобретению включают в себя водные или водно-спиртовые растворы, эмульсию типа масло-в-воде или вода-в-масле, эмульгированный гель либо двухфазную систему. Предпочтительными композициями по данному изобретению являются композиции в форме лосьонов, кремов, молочка, гелей, масок, микросфер или наносфер либо везикулярных дисперсий. В случае везикулярных дисперсий липиды, из которых сделаны везикулы, могут быть ионного или неионного типа либо их смесью.
Используемое здесь выражение «отбеливающее кожу или уменьшающее пигментацию количество соединения формулы I» и тому подобное означает количество или концентрацию этого соединения, способное к обнаружимому отбеливанию кожи или уменьшению пигментации у человека, что определяется любым стан дартным анализом. Активное соединение типично вводят в фармацевтической композиции и по стандартному курсу лечения, что обеспечивает желаемый результат депигментации кожи.
Используемое здесь выражение «ингибирующее тирозиназу эффективное количество соединения формулы I» и тому подобное означает количество или концентрацию соединения, способное к обнаружимому ингибированию активности тирозиназы человека, что определяется любым стандартным анализом.
Используемое здесь выражение «количество соединения формулы I, эффективное при лечении воспалительного расстройства, такого как псориаз, дерматит или угри, либо при лечении перхоти» и тому подобное означает количество или концентрацию соединения, способное вызывать обнаружимое улучшение, уменьшение, устранение, замедление или предупреждение прогрессирования любого симптома или состояния, вызванного таким расстройством либо состоянием или связанного с ним, у человека, что определяется любым стандартным анализом.
В депигментирующих композициях по настоящему изобретению концентрация активного соединения по данному изобретению обычно находится в пределах от 0,01 до 10%, предпочтительно от 0,1 до 10%, по отношению к общей массе композиции.
Композиции по данному изобретению могут также дополнительно содержать увлажнитель, поверхностно-активное вещество, кератолитическое вещество, противовоспалительный агент, комплексообразующий агент, антиоксидант, консервант, ароматизатор или солнцезащитный агент.
Способность соединений формулы I ингибировать тирозиназу может быть определена с использованием любой из следующих методик.
1. Анализ на тирозиназу (ИОРЛ-оксидазу) с использованием клеточного лизата.
В анализе и скрининге с использованием клеточного лизата применяют линию клеток меланомы человека 8КМЕЬ 188 (имеющую лицензию от Метопа1 81оап-Кейегшд). В этом анализе соединения и Ь-дигидроксифенилаланин (Ь-ΌΘΡΑ) (100 мкг/мл) инкубируют с клеточными лизатами, содержащими тирозиназу человека, в течение 8 ч перед тем, как чашки прочитывают при 405 нм. Эффективность соединений в анализе на ΌΘΡΑ-оксидазу очень хорошо коррелирует с таковой в анализе на тирозингидроксилазу, в котором используется 3Нтирозин в качестве субстрата. Большинство соединений формулы I, которые были протестированы в этом анализе, показали значение Κ’50 ниже 10 мкМ. Например, соединение примера 23, т.е (±)-3-(2,4-дигидроксифенил)циклопентаноноксим, имеет значение Κ'50 в этом анализе приблизительно 2 мкМ.
2. Анализ на меланин в первичных меланоцитах человека.
Соединения инкубируют с первичными меланоцитами человека в присутствии αмеланоцитстимулирующего гормона (а-М8Н) в течение 2-3 дней. Далее клетки лизируют гидроксидом натрия и додецилсульфатом натрия (8Ό8) и считывают меланиновые сигналы при 405 нм. Альтернативно, к клеткам добавляют |4С-ЭОРЛ в комбинации с ингибиторами тирозиназы, и нерастворимый в кислоте С-меланин количественно определяют с помощью сцинтилляционного счетчика. Значения Κ.'50 отражают ингибирующую активность соединений в синтезе нового меланина, который был стимулирован а-М8Н.
3. Анализ на тирозинкиназу (ТК).
ТК-анализы могут быть проведены с использованием очищенных тирозинкиназных доменов с-те1, егЬ-В2 или ЮБ-г. В этом анализе применяется специфическое антитело к фосфорилированному остатку тирозина. Колориметрические сигналы генерируются пероксидазой хрена, конъюгированной с этим антителом.
4. Эквивалентная модель кожи человека.
Смесь меланоцитов и кератиноцитов человека выращивают в воздушно-жидкостной интерфазе. Эта культура тканей образует трехмерную структуру, гистологически и микроскопически напоминающую эпидермис кожи человека. Тестируемые соединения добавляют к верхней части клеток, имитируя местное нанесение лекарства. После инкубации с соединениями (10 мкМ) в течение 3 дней клетки энергично промывают и лизируют для проведения анализа на ИОРЛ-оксидазу.
5. Анализ на ГВ-1 (анализ на интерлейкин-1).
Для оценки влияния соединений на секрецию ΣΕ-1 в эквивалентной модели кожи человека может быть использован ЕЫ8Л-анализ (твердофазный иммуноферментный анализ) на ΣΕ-1α (Κ.&Ό §у81ет). [И-1 α является провоспалительным цитокином и играет роль в УФиндуцированном воспалении кожи.
6. Исследование ίη νίνο.
В этом исследовании могут быть использованы черные или темно-коричневые морские свинки с гомогенной окраской кожи. Раствор тестируемого соединения формулы I (5%-ный в смеси этанол: пропиленгликоль, 70:30) и носитель в качестве контроля наносят на животных дважды в день, 5 дней в неделю в течение 4-8 недель. Используя этот анализ, депигментацию можно определить путем вычитания отражения света от необработанной кожи из отражения света от обработанной кожи.
Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими далее примерами. Следует понимать, однако, что данное изобретение не ограничено конкретными деталями этих примеров. Точки плавления не скорректированы.
Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (400 МГц 1Н ЯМР) измерены для растворов в 66-ЭМ8О, СПСТ, или 64-МеОН, а положения пиков выражены в миллионных долях (млн-1) по нисходящей от тетраметилсилана (ТМ8). Ширина пиков указана следующим образом: 8, синглет; 6, дублет; ΐ, триплет; с.|; квартет, т, мультиплет; Ь, широкий.
Следующие далее примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Примеры
Промежуточное соединение 1. 1-Бром-2,4бис(метоксиметокси)бензол.
В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу вместимостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере аргона загружают 4-бромрезорцин (9,45 г; 50 ммоль) и СН2С12 (50 мл). Перемешиваемую суспензию охлаждают до 0°С и с помощью шприца добавляют диизопропиламин (19,1 мл; 110 ммоль) в виде одной порции. Перемешивание раствора красного цвета продолжают в течение следующих 10 мин, после чего по каплям с помощью шприца добавляют метилхлорметиловый эфир (10,7 мл; 120 ммоль), следя за тем, чтобы внутренняя температура не превышала 10°С. Полученный раствор желтого цвета оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. В реакционный сосуд вливают раствор гидроксида аммония (50 мл; 50%) и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Далее смесь выливают в делительную воронку и производят разделение фаз. Водную фазу затем экстрагируют СН2С12 (3x30 мл), и объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (20 мл), высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио, получая масло оранжевого цвета. Очистку выполняют путем колоночной флэшхроматографии (81О2; этилацетат/петролейный эфир, 1:1, об./об.), получая указанный в заголовке продукт (10,7 г; 77%) в виде масла бледно-желтой окраски. 5Н (СПСТ,) 7.42 (1Н, 6), 6.88 (1Н, 6), 6.64 (1Н, 66), 5.24 (2Н, 8), 5.15 (2Н, 8),
3.53 (3Н, 8), 3.48 (3Н, 8).
Промежуточное соединение 2. 8-[2,4Бис(метоксиметокси)фенил]-1,4-диоксаспиро [4.5]декан-8-ол.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере аргона загружают 1-бром-2,4-бис(метоксиметокси)бензол (2,00 г; 7,2 ммоль) и тетрагидрофуран (ТГФ) (50 мл). С помощью шприца добавляют Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилендиамин (2,3 мл; 15,2 ммоль) в виде одной порции и перемешиваемый раствор охлаждают до -78°С. С помощью шприца по каплям добавляют н-бутиллитий (9,5 мл; 15,2 ммоль; 1,6М в гексане). Полученный раствор желтого цвета перемешивают в течение 1 ч при -78°С и медленно, с помощью шприца добавля ют 1,4-циклогександионмоноэтиленкеталь (1,35 г; 8,7 ммоль) в виде раствора в ТГФ (25 мл). Полученный раствор перемешивают при -78°С в течение 1 ч и далее оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляют соляную кислоту (20 мл; 2М) и реакционную смесь энергично перемешивают в течение 15 мин. Добавляют этилацетат (100 мл) и смесь выливают в делительную воронку. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывают соляным раствором (20 мл), высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая масло оранжевого цвета, которое очищают путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; этилацетат/петролейный эфир, 45:55, об./об.). Указанный в заголовке продукт (1,42 г; 56%) выделяют в виде бесцветного масла.
т/ζ (Е8+) 337 (М - Н2О + Н+); δ.. (СПС13)
1.61-1.64 (2Н, т), 2.00-2.18 (6Н, т), 3.44 (3Н, 8),
3.48 (3Н, 8), 3.90-3.97 (4Н, т), 5.11 (2Н, 8), 5.24 (2Н, 8), 6.64 (1Н, 66), 6.82 (1Н, 6), 7.20 (1Н, 6).
Промежуточное соединение 3. 8-[2,4Бис(метоксиметокси)фенил]-1,4-диоксаспиро [4.5] дец-7-ен.
8-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]-1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-ол (1,40 г; 3,95 ммоль) помещают в круглодонную колбу вместимостью 50 мл, снабженную магнитной мешалкой и аппаратом Дина-Старка. Добавляют толуол (30 мл), затем камфорсульфоновую кислоту (10 мг). Перемешиваемый раствор далее нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают и добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Смесь выливают в делительную воронку и производят разделение фаз. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x15 мл) и объединенные органические экстракты промывают соляным раствором (15 мл), высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио, получая масло оранжевого цвета, которое очищают путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; этилацетат/петролейный эфир, 45:55, об./об.), получая указанный в заголовке продукт (0,94 г) в виде бесцветного масла. 8Н (СПС13) 1.84 (2Н, ΐ), 2.41-2.43 (2Н, т), 2.56-2.62 (2Н, т), 3.47 (6Н, 8), 3.98-4.02 (4Н, т), 5.13 (4Н, 8), 5.58-5.63 (1Н, т), 6.64 (1Н, 66), 6.78 (1Н, 6), 7.08 (1Н, 6).
Промежуточное соединение 4. 8-[2.4Бис(метоксиметокси)фенил]-1,4-диоксаспиро [4.5] декан.
8-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]-1,4диоксаспиро[4.5]дец-7-ен (0,950 г; 2,83 ммоль) и палладий (200 мг; 10%-ный на угле) перемешивают в атмосфере водорода в течение 15 ч. Далее смесь фильтруют через набивку целита, промывая этилацетатом. Затем фильтрат упаривают до сухого состояния, получая желаемый продукт (0,955 г; 100%) в виде бесцветного мас ла. δ.. (0Ό013) 1.67-1.87 (8Н, т), 2.90-2.99 (1Н, т), 3.46 (3Н, 8), 3.48 (3Н, 8), 3.97 (4Н, 8), 5.12 (2Н, 8), 5.18 (2Н, 8), 6.65 (1Н, άά), 6.78 (1Н, ά),
7.12 (1Н, ά).
Промежуточное соединение 5. 4-[2,4Бис(метоксиметокси)фенил]циклогексанон.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают 8-[2,4бис(метоксиметокси)фенил]-1,4-диоксаспиро [4.5]декан (3,20 г; 9,47 ммоль) и метанол (50 мл). Через 20 мин к перемешиваемому раствору при комнатной температуре добавляют водную соляную кислоту (50 мл; 1,00М) и реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Твердый бикарбонат натрия добавляют до нейтрализации реакционной смеси и раствор помещают в условия пониженного давления. Остаток распределяют между этилацетатом (30 мл) и водой (10 мл) и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают соляным раствором (10 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио. Неочищенный продукт очищают путем колоночной флэшхроматографии (δίθ2; этилацетат/петролейный эфир, 1:4, об./об.), получая указанное в заголовке соединение (2,20 г; 60%) в виде белого порошка. δ.. (ΟΌΟ13) 1.85-1.96 (2Н, т), 2.14-2.22 (2Н, т), 2.46-2.59 (4Н, т), 3.39 (1Н, «), 3.49 (3Н, 8), 3.52 (3Н, 8), 5.16 (2Н, 8), 5.23 (2Н, 8), 6.67-6.71 (1Н, т), 6.85 (1Н, т), 7.08 (1Н, ά).
Промежуточное соединение 6. 3-[2,4Бис(метоксиметокси)фенил]-2-циклогексен-1он.
Водный карбонат натрия (2 мл 6М раствора) и 2,4-бис(метоксиметокси)фенилбороновую кислоту (120 мг) в этаноле (2 мл) добавляют к раствору тетракис(трифенилфосфин)палладия (57 мг) и 3-бром-2-циклогексен-1-она (87 мг) в диметоксиэтане (3 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником. Через 6 ч смесь распределяют между водой (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио, получая масло, которое очищают путем колоночной флэш-хроматографии (8ίΘ2; этилацетат/ петролейный эфир, 1:3, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (120 мг; 83%). δ.. (ΟΌΟ13) 2.10 (2Н, квинтет), 2.47 (2Н, ί), 2.74 (2Н, т), 3.476 (3Н, 8), 3.484 (3Н, 8), 5.185 (2Н, 8), 5.190 (2Н, 8), 6.21 (1Н, т), 6.71 (1Н, άά), 6.85 (1Н, ά), 7.16 (1Н, ά).
Промежуточное соединение 7. (±)-3-[2,4Бис(метоксиметокси)фенил]-2-циклогексанон.
Суспензию 3-[2,4-бис(метоксиметокси) фенил]-2-циклогексен-1-она (300 мг) и палладиевого катализатора (50 мг; 10%-ный палладий на угле) в этаноле перемешивают при температуре окружающей среды под давлением водорода 98 кПа. Через 16 ч смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают ίη уасио. Продукт растворяют в дихлорметане (15 мл). Добавляют целит и хлорхромат пиридиния (430 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 3 ч смесь фильтруют через набивку кремнезема и элюируют смесью петролейный эфир/этилацетат (10:3, об./об.), затем очищают путем колоночной флэш-хроматографии (8ίΘ2; петролейный эфир/этилацетат, 4:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (200 мг; 70 %). δ.. (ΟΌΟ13) 1.7-1.9 (2Н, перекрывающиеся т), 2.05 (1Н, т), 2.15 (1Н, т), 2.35-2.60 (4Н, перекрывающиеся т), 3.37 (1Н, т), 3.490 (3Н, 8), 3.492 (3Н, 8), 5.15 (2Н, 8), 5.20 (2Н, 8), 6.70 (1Н, άά), 6.82 (1Н, ά), 7.09 (1Н, ά).
Промежуточное соединение 8. 3-(2,4Диметоксиметоксифенил)-2-циклогексен-1оноксим.
3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]-2циклогексен-1-он (200 мг), гидроксиламина гидрохлорид (72 мг) и триэтиламин (0,14 мл) нагревают с обратным холодильником в этаноле (10 мл). Через 3 ч охлажденную реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (206 мг; 99%).
т/ζ (Е8+) 308 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 9. (±)-1-{3[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]циклогексил} пиперазин.
(±)-3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил] циклогексанон (80 мг) и пиперазин (24 мг) растворяют в дихлорэтане (5 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч в атмосфере аргона. Добавляют триацетоксиборгидрид тетраметиламмония (79 мг) и продолжают перемешивать в атмосфере аргона. Через 16 ч добавляют дополнительные порции пиперазина (24 мг) и триацетоксиборгидрида тетраметиламмония (79 мг) и продолжают перемешивание. По истечении следующих 6 ч по каплям добавляют ледяную уксусную кислоту до получения раствора и продолжают перемешивание при температуре окружающей среды. По истечении следующих 16 ч реакционную смесь распределяют между гидрокарбонатом натрия (20 мл насыщенного раствора) и этилацетатом. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3x20 мл), а объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио. Неочищенный остаток очищают путем колоночной флэшхроматографии (δίθ2; дихлорметан/метанол, 9:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества беловатой окраски (52 мг; 53%) и смеси диастереоизомеров;
т/ζ (Е8+) 365 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 10. (±)-3-[2.4Бис(метоксиметокси)фенил]циклогексиламин.
Хлорид никеля гексагидрат (77 мг) и боргидрид натрия (24 мг) добавляют к перемешиваемому раствору (±)-3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил] циклогексанон оксима (50 мг) в метаноле (2 мл). Через 0,5 ч добавляют воду до тех пор, пока не прекратится вспенивание, реакционную смесь фильтруют и остаток тщательно промывают метанолом. Объединенные фильтрат и промывки упаривают ш уасио и неочищенный остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; дихлорметан/метанол, 9:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (31 мг; 65%) и смеси диастереоизомеров;
т/ζ (Е8+) 295 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 11. (±)-Ν-{3[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]циклогексил} метансульфонамид.
Триэтиламин (0,014 мл) и метансульфонилхлорид (8 мкл) добавляют к раствору (±)-3[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклогексиламина (27 мг) в дихлорметане (1 мл) и смесь перемешивают в атмосфере аргона при температуре окружающей среды. Через 1 ч смесь распределяют между этилацетатом (20 мл) и гидрокарбонатом натрия (20 мл насыщенного водного раствора). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x20 мл), а объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и упаривают ш уасио, получая указанное в заголовке соединение в виде масла и смеси диастереоизомеров;
т/ζ (Е8+) 374 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 12. (±)-2.4Бис(метоксиметокси)-1-(3-метиленциклогексил) бензол.
трет-Бутилат калия (50 мг) добавляют к суспензии бромида метилтрифенилфосфония в тетрагидрофуране (4 мл) при 0°С. Через 0,5 ч добавляют раствор (±)-3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклогексанона (100 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) и смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды. Через 16 ч реакционную смесь распределяют между хлоридом аммония (30 мл насыщенного водного раствора) и этилацетатом. Водный слой экстрагируют дополнительными количествами этилацетата (2x30 мл) и объединенные органические экстракты промывают соляным раствором (30 мл), высушивают над сульфатом магния и упаривают 1п уасио. Неочищенный остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; этилацетат/бензин, 4:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледно-желтой окраски (80 мг; 81%). 5Н (СОС13)
1.50 (2Н, т), 1.90 (2Н, т), 2.05 (1Н, т), 2.16 (1Н, т), 2.35 (1Н, т), 2.44 (1Н, т), 2.97 (1Н, т), 3.44 (3Н, к), 3.48 (3Н, к), 4.64 (1Н, к), 4.69 (1Н, к), 5.13 (2Н, к), 5.17 (2Н, к), 6.68 (1Н, т), 6.77 (1Н, т),
7.12 (1Н,б).
Промежуточное соединение 13. (±)-{3-[2.4Бис(метоксиметокси)фенил]циклогексил}метанол.
9-Борабициклононан (2,7 мл 0,5М раствора в тетрагидрофуране) добавляют к перемешиваемому раствору (±)-2,4-бис(метоксиметокси)1-(3-метиленциклогексил)бензола (80 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Через 1 ч при 0°С реакционную смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды и продолжают перемешивание. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют воду (0,1 мл). Когда выделение пузырьков прекращается, добавляют перекись водорода (1 мл 30%-ного раствора, мас./об.) и гидроксид натрия (1 мл 2М раствора) и смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды. По прошествии следующих 16 ч реакционную смесь охлаждают до 0°С. Насыщенный водный метабисульфит натрия добавляют до тех пор, пока с помощью крахмальноиодидной бумаги не будет фиксироваться отсутствие хоть каких-либо количеств оксиданта, и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл), высушивают над сульфатом магния и упаривают ш уасио. Неочищенный остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; этилацетат/бензин, 1:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледнокоричневой окраски (46 мг; 54%);
т/ζ (Е8+) 311 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 14. (±)-3-[2,4Бис(метоксиметокси)фенил]циклогексаноноксим.
Гидроксиламина гидрохлорид (71 мг), триэтиламин (0,17 мл) и (±)-3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклогексанон (200 мг) нагревают с обратным холодильником в этаноле (8 мл). Через 0,75 ч реакционную смесь упаривают ш уасио и остаток распределяют между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x100 мл), а объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и упаривают ш уасио. Неочищенный остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; этилацетат/бензин, 1:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледножелтой окраски (197 мг; 94%);
т/ζ (Е8+) 310 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 15. (±)-Ν-{3[2.4-Бис(метоксиметокси)фенил]циклогексил} гидроксиламин.
Боран (0,412 мл 1М раствора в тетрагидрофуране) добавляют к перемешиваемому раствору (±)-3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил] циклогексаноноксима (85 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Через 2 ч добавляют уксусную кислоту (1 мл) и смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды. Через 16 ч добавляют гидрокарбонат натрия (20 мл насыщенного водного раствора), смесь экстрагируют этилацетатом (3x20 мл) и объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио. Неочищенный остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; дихлорметан/метанол, 9:1, об./об.), получая два соединения в виде прозрачной смолы, которые идентифицируют как диастереоизомеры указанного в заголовке соединения; транс-изомер (12 мг; 14%);
т/ζ (Е8+) 312 (М+Н)+; цис-изомер (0,017 г; 20%); т/ζ (Е8+) 312 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 16. 4-(2,4Бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил) циклогексанон.
4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексанон (400 мг) растворяют в диметилформамиде (3 мл) при перемешивании. Последовательно добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (704 мг), имидазол (660 мг) и 4-диметиламинопиридин (3 мг). Через 4 ч растворитель удаляют ίη уасио и остаток распределяют между этилацетатом (20 мл) и водой (5 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x10 мл) и объединенные органические фазы промывают соляным раствором (10 мл), высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая коричневое масло. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; элюирование смесью этилацетат/петролейный эфир, 1:9, об./об.) дает указанное в заголовке соединение в виде хлопьев белого цвета (750 мг; 89 %). δ.. (СБС13): 0.18 (6Н, 5), 0.20 (6Н, 5), 0.97 (9Н, 5), 1.03 (9Н, 5), 1.72-1.87 (2Н, т), 2.15-2.17 (2Н, т), 2.42-2.48 (4Н, т), 3.33 (1Н, И), 6.32 (1Н, б), 6.39 (1Н, бб), 6.94 (1Н, б);
т/ζ (Е8+) 435 (М+1)+.
Промежуточное соединение 17. третБутил-[3-{[трет-бутил(диметил)силил] окси }-4(4-метиленциклогексил)фенокси]диметилсилан.
К перемешиваемой суспензии бромида метилтрифенилфосфония (329 мг) в безводном ТГФ (10 мл) при 0°С добавляют трет-бутилат калия (103 мг) в виде одной порции. После перемешивания в течение 30 мин добавляют раствор 4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силил] окси}фенил)циклогексанона (200 мг) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение следующих 30 мин при 0°С и добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывают соляным раствором (20 мл), высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют ίη уасио. Очистка путем колоночной флэшхроматографии (81О2; элюирование смесью диэтиловый эфир/петролейный эфир, 1:4, об./об.) дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (135 мг; 68%). 8Н (СБС13): 0.19 (6Н, 5), 0.24 (6Н, 5), 0.97 (9Н, 5), 1.03 (9Н, 5),
1.41 (2Н, бф, 1.84-1.93 (2Н, т), 2.16 (2Н, б1), 2.33-2.42 (2Н, т), 3.01 (1Н, И), 4.66 (2Н, 5), 6.29 (1Н, бб), 6.40 (1Н, бб), 6.94 (1Н, б).
Промежуточное соединение 18. транс/цис[4-(2.4-Бис{[трет-бутил(диметил)силил] окси } фенил)циклогексил]метанол.
трет-Бутил-[3-{ [трет-бутил(диметил) силил]окси}-4-(4-метиленциклогексил)фенокси] диметилсилан (135 мг) растворяют при перемешивании в безводном ТГФ (5 мл) и охлаждают до -78°С. К перемешиваемому раствору добавляют 9-борабицикло[3.3.1]нонан (3,13 мл; 0,5М в ТГФ) и полученную реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч, а затем перемешивают в течение 3 дней. После охлаждения до 0°С добавляют перекись водорода (1 мл; 30%-ный водный раствор) и гидроксид натрия (1 мл; 2М водный раствор). Реакционную смесь оставляют при перемешивании на 1 ч нагреваться до комнатной температуры, охлаждают до 0°С и добавляют насыщенный водный раствор метабисульфата натрия (30 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывают соляным раствором (20 мл), высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют ίη уасио. Очистка путем колоночной флэшхроматографии (81О2; элюирование смесью петролейный эфир/диэтиловый эфир, 3:17, об./об.) дает желаемый продукт в виде желтого масла (73 мг; 52%). δ.. (СБС13): 0.18 (6Н, 5), 0.22 (6Н,
5) , 0.97 (9Н, 5), 1.00 (9Н, 5), 1.03-1.15 (0.5Н, т), 1.22-1.33 (0.5Н, т), 1.43-1.61 (4Н. т), 1.77-1.94 (4Н, т), 2.75-2.92 (1Н, т), 3.47 (1Н, б), 3.70 (1Н,
6) , 6.26-6.29 (1Н, т), 6.37-6.40 (1Н, т), 6.93-6.97 (1Н, т).
Промежуточное соединение 19. транс/цис4-(2.4-Бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)-1-метилциклогексанол.
4-(2,4-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)) фенилциклогексанон (50 мг) растворяют в безводном ТГФ (10 мл) и охлаждают до 0°С. По каплям добавляют хлорид метилмагния (59 мл; 22%-ный, мас./об., в ТГФ) и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 2 дней. Реакционную смесь распределяют между водным НС1 (10 мл; 0,5М) и этилацетатом (10 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x10 мл) и объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), соляным раствором (10 мл) и затем высушивают над безводным сульфатом магния. Удаление растворителя при пониженном давлении позволяет получить масло, которое очищают путем колоночной флэшхроматографии (81О2; элюирование смесью этилацетат/петролейный эфир, 1:4, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета и смеси диастереоизомеров (29 мг; 56%). 5Н (СОС13): 0.19 (6Н, к), 0.23 (6Н, к), 0.97 (9Н, к), 1.02 (9Н, к), 1.26 (1.5Н, к), 1.32 (1.5Н, к), 1.36-1.82 (8Н, т), 2.732.91 (1Н, т), 6.29-6.31 (1Н, т, 6.39-6.42 (1Н, т),
6.80 (0.5Н, б), 7.20 (0.5Н, б).
Промежуточное соединение 20. транс/цис4-(2,4-Бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)циклогексиламин.
4-[2,4-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси) фенил]циклогексаноноксим (120 мг) растворяют при перемешивании в безводном метаноле (10 мл). Раствор охлаждают до -40°С и добавляют хлорида никеля гексагидрат (133 мг). Перемешивание продолжают в течение 10 мин перед тем, как в виде одной порции добавить боргидрид натрия (42 мг). Реакционную смесь перемешивают при -40°С в течение 20 мин и добавляют воду (0,5 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться при перемешивании до комнатной температуры. Добавляют силикагель и растворитель удаляют ίη уасио. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (δίθ2; элюирование смесью ΟΎΟΠΜοϋΠΝΗ.-ιΘΗ. 44:50:6, об./об.) позволяет получить желаемый продукт в виде масла бледно-коричневой окраски (83 мг; 71%) и смеси диастереоизомеров. 5ц (ΟΌ3ΘΟ): 0.22 (6Н, к), 0.27 (6Н, к), 1.02 (9Н, к), 1.08 (9Н, к),
1.24-1.40 (1Н, т), 1.42-1.57 (1Н, т), 1.57-1.68 (1Н, т), 1.71-1.90 (4Н, т), 1.99-2.07 (1Н, т), 2.84-2.98 (1Н, т), 4.28-4.40 (1Н, т), 6.34 (1Н, б),
6.44 (1Н, I), 7.04 (0.5Н, б), 7.16 (0.5Н, б);
т/ζ (Εδ+) 436 (М+1)+.
Промежуточное соединение 21. транс/цис№[4-(2,4-Бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)циклогексил]ацетамид.
транс/цис -4-(2,4-Бис{[трет-бутил(диметил) силил] окси }фенил)циклогексиламин (27 мг) растворяют в пиридине (0,5 мл). Последовательно добавляют ацетилхлорид (6 мкл) и 4диметиламинопиридин (2 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Растворитель удаляют ίη уасио и остаток распределяют между этилацетатом (10 мл) и водой (2 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x5 мл) и объединенные органические фазы промывают соляным раствором (10 мл), высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая коричневое масло. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (8ίΘ2; элюирование смесью этилацетат/петролейный эфир, 7:3, об./об.) позволяет получить указанный в заголовке продукт в виде твердого белого вещества (15 мг; 50%) и смеси диастереоизомеров. 5Н (СБС13): 0.17 (3Н, к), 0.19 (3Н, к), 0.21 (3Н, к), 0.22 (3Н, к), 0.96 (9Н, к), 1.02 (9Н, к), 1.06-1.20 (2Н, т), 1.36-1.54 (2Н, т), 1.60-1.75 (2Н, т), 1.80-1.92 (2Н, т), 1.95 (1.5Н, к), 2.00 (1.5Н, к), 2.75-2.90 (1Н, т), 3.76-3.87 (1Н, т),
5.34-5.39 (0.5Н, б), 5.72-5.77 (0.5Н, б), 6.26-6.29 (1Н, т), 6.38-6.41 (1Н, т), 6.93 (0.5Н, б), 6.95 (0.5Н, б);
т/ζ (Εδ+) 478 (М+1)+.
Промежуточное соединение 22. 3-[2,4Бис(метоксиметокси)фенил]-2-циклопентен-1он.
1,3-Бис(метоксиметокси)-4-бромбензол (1,0 г) растворяют в ТГФ (20 мл) и охлаждают до -78°С в атмосфере аргона. Добавляют Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин с последующим добавлением по каплям н-бутиллития (н-ВиЫ) (3,4 мл 2,2М раствора в гексанах) в течение 10 мин. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч медленно добавляют раствор 3-метокси-2-циклопентен-1-она (605 мг) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч перед тем, как нагреть до 0°С. Добавляют 1М НС1 (20 мл) и через 10 мин смесь экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывают соляным раствором (30 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют ίη уасио. Неочищенный остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (δίθ2; этилацетат/бензин, 1:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (128 мг; 13%);
т/ζ (Εδ+) 279 (М+1)+.
Промежуточное соединение 23. (±)-3-[2,4Бис(метоксиметокси)фенил]циклопентанон.
3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]-2циклопентен-1-он (50 мг) и палладий (10 мг; 10%-ный на угле) перемешивают в атмосфере водорода в течение 15 ч. Далее смесь фильтруют через набивку с целитом, промывая этилацетатом, и фильтрат концентрируют ίη уасио. Остаток очищают путем колоночной флэшхроматографии (δίθ2; этилацетат/бензин, 1:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (8 мг; 16%);
т/ζ (Εδ+) 583 (2М+№1) +
Промежуточное соединение 24. 3(Бензилокси)-2-циклогексен-1-он.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и аппаратом Дина-Старка, добавляют 1,3-циклогександион (60,0 г; 535 ммоль), толуол (450 мл), п-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (1,35 г; 5,20 ммоль) и бензиловый спирт (52,6 г; 487 ммоль). Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия (2x100 мл). Далее органический слой промывают соляным раствором (100 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио, с получением коричневого масла (94,9 г), которое кристаллизуется при стоянии в течение 17 ч. Неочищенный кристаллический материал суспендируют в изопропи ловом эфире (20 мл). Смесь фильтруют и кристаллический материал промывают охлажденным во льду изопропиловым эфиром (3x30 мл), затем холодным петролейным эфиром (2x20 мл). Полученное твердое кристаллическое вещество желто-оранжевой окраски высушивают в течение ночи при пониженном давлении, получая желаемый продукт (74,4 г; 76%);
т/ζ (ЕЗ+) 203 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 25. (±)-3(Бензилокси)-6-(8-гидрокси-1,4-диоксаспиро [4.5]дец-8-ил)-2-циклогексен-1-он.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют безводный тетрагидрофуран (600 мл) и диизопропиламин (38,1 мл; 272 ммоль). Перемешиваемый раствор охлаждают до -78°С и по каплям с помощью шприца порциями по 20 мл добавляют нбутиллитий (113,4 мл; 272 ммоль; 2,4М в циклогексанах). Полученный раствор желтого цвета перемешивают в течение 35 мин при -78°С, затем добавляют 3-(бензилокси)-2-циклогексен-1он (50,0 г; 248 ммоль) в виде раствора в безводном тетрагидрофуране (100 мл). Раствор перемешивают в течение 1 ч перед добавлением циклогексан-1,4-дионмоноэтиленкеталя (38,7 г; 248 ммоль) в виде раствора в безводном тетрагидрофуране (100 мл). Раствор перемешивают в течение 2 ч при -78°С, затем оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Добавляют насыщенный водный хлорид аммония (80 мл), затем дихлорметан (700 мл) и смесь перемешивают до тех пор, пока не останется твердых частиц. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл). Объединенные органические слои промывают соляным раствором (50 мл), высушивают над сульфатом магния, затем концентрируют ίη уасио. Растирание полученных твердых частиц с метанолом дает указанное в заголовке соединение (78,4 г; 88%);
т/ζ (ЕЗ+) 359 (М+Н+).
Промежуточное соединение 26. (±)-1(Бензилокси)-6-бром-3 -(1,4-диоксаспиро [4.5] дец-8-ил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-5-он.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают (±)-3-(бензилокси)-6-(8-гидрокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8ил)-2-циклогексен-1-он (78,4 г; 219 ммоль) и дихлорметан (600 мл). К перемешиваемому раствору в виде одной порции добавляют Νбромсукцинимид (40,9 г; 230 ммоль) с последующим добавлением, когда больше не остается твердых частиц, водной бромисто-водородной кислоты (3 капли; 48%-ный раствор). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выливают в делительную воронку, содержащую водный раствор метабисульфита натрия (150 мл) и дихлорметан (200 мл), после чего воронку энергично встряхивают. Слои разделяют и органи ческий слой промывают соляным раствором (200 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют ίη уасио, получая твердое вещество. Растирание с метанолом (500 мл) дает желаемое соединение (82,8 г; 86%) в виде твердого белого вещества;
т/ζ (ЕЗ+) 437 и 439 [(1:1), М+Н+].
Промежуточное соединение 27. 5(Бензилокси)-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8ил)фенол.
В круглодонную колбу помещают (±)-1(бензилокси)-6-бром-3 -(1,4-диоксаспиро [4.5] дец-8-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-5-он (13,8 г; 31,6 ммоль) и безводный Ν,Ν-диметилформамид (140 мл). К перемешиваемому раствору в виде одной порции добавляют 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (9,92 мл; 66,3 ммоль). Раствор немедленно становится темнокоричневым, и его далее нагревают до 140°С в течение 12 ч при энергичном перемешивании. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и большую часть растворителя удаляют при пониженном давлении. Оставшееся масло распределяют между этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл), затем слои разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои еще раз экстрагируют водой (3x30 мл) для удаления оставшегося Ν,Ν-диметилформамида. Органическую фазу промывают соляным раствором (20 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют ίη уасио, получая маслянистое твердое вещество коричневого цвета, которое адсорбируют на силикагеле. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (3ίΟ2; этилацетат/петролейный эфир, 1:1, об./об.) дает желаемый продукт (7,1 г; 66%) в виде твердого белого вещества;
т/ζ (ЕЗ+) 339 (М+Н+).
Промежуточное соединение 28. 4-(1,4Диоксаспиро [4.5]дец-8-ил)-1,3-бензолдиол.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают 5-(бензилокси)-2(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил)фенол (6,90 г; 20,4 ммоль), этанол (300 мл) и палладий (2,00 г; 10%-ный на активированном угле). Затем из реакционного сосуда откачивают воздух и помещают в атмосферу водорода. Этот процесс повторяют 15 раз, перед тем как начать энергичное перемешивание в течение 64 ч в атмосфере водорода. Далее реакционную смесь фильтруют через набивку целита, промывая этилацетатом. Фильтрат концентрируют ίη уасио, получая указанное в заголовке соединение (5,10 г; 100%) в виде твердого вещества;
т/ζ (ЕЗ+) 251 (М+Н+).
Промежуточное соединение 29. цис-ΝБензил-Ν -[4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил) силил] окси} фенил)циклогексил] амин.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают 4-(2,4-бис{[третбутил(диметил)силил] окси } фенил)циклогексанон (3,20 г; 7,36 ммоль). Добавляют безводный 1,2-дихлорэтан (85 мл) и к перемешиваемому раствору добавляют бензиламин (0,97 мл; 8,83 ммоль) в виде раствора в 1,2-дихлорэтане (20 мл). Добавляют измельченное в порошок активированное молекулярное сито 4А (5,80 г) и реакционную смесь энергично перемешивают в течение 2,5 ч. Добавляют в виде одной порции тетраметиламмоний-триацетоксиборгидрид (2,90 г; 11,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 64 ч при комнатной температуре. Добавляют водный раствор гидроксида натрия (30 мл; 0,4М) и энергичное перемешивание продолжают в течение 0,5 ч. Далее реакционную смесь фильтруют через целит, промывая дихлорметаном (100 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывают соляным раствором (100 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио, получая неочищенный продукт. Очистка путем колоночной флэшхроматографии (8ίΟ2; этилацетат/петролейный эфир, градиентное элюирование с применением отношения 1:9, 1:4, затем 3:7, об./об.) дает указанный в заголовке продукт (2,69 г; 70%) в виде масла бледно-желтой окраски. 8н (СИС13) 0.01 (6Н, 8), 0.05 (6Н, 8), 0.77 (9Н, 8), 0.83 (9Н, 8), 1.31 (1Н, Ьг), 1.39 (4Н, т), 1.52 (2Н, т), 1.70 (2Н, т),
2.69 (1Н, т), 2.75 (1Н, т), 6.10 (1Н, ά), 6.23 (1Н, άά), 6.84 (1Н, ά), 7.15 (5Н, т).
Промежуточное соединение 30. Ν-Бензил№[4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)циклогексилиден]амин.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют 4-(2,4-бис{[третбутил(диметил)силил]окси}фенил)циклогексанон (817 мг; 1,88 ммоль). Добавляют безводный дихлорметан (50 мл) с последующим добавлением бензиламина (0,82 мл; 7,52 ммоль) и активированного молекулярного сита 4А (10,0 г). Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 15 ч, затем добавляют дихлорметан (50 мл), реакционную смесь фильтруют через целит, промывая дихлорметаном (50 мл). Фильтрат концентрируют ίη уасио, получая желаемый продукт (1,00 г; 86%) в виде желтого масла. 8Н (СИС13) 0.19 (6Н, 8), 0.26 (6Н, 8), 0.98 (9Н, 8), 1.03 (9Н, 8), 1.51 (1Н, т), 1.72 (1Н, т), 2.03 (2Н, т), 2.45 (1Н, т), 2.60 (1Н, т), 3.04 (1Н, т), 3.22 (1Н, т), 4.55 (1Н, ά), 4.60 (1Н, ά), 6.31 (1Н, ά),
6.41 (1Н, άά), 6.93 (1Н, ά), 7.33 (5Н, т).
Промежуточное соединение 31. транс-ΝБензил-Н-[4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил) силил]окси}фенил)циклогексил]амин.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют №бензил-Л-[4(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)циклогексилиден]амин (4,00 г; 7,63 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (480 мл) с последующим добавлением безводного метанола (120 мл). К этому раствору добавляют боргидрид натрия (1,16 г; 30,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч. Далее реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (600 мл) и добавляют водный гидроксид натрия (400 мл; 0,4М). После перемешивания в течение 10 мин слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические фазы промывают соляным раствором (50 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют ίη уасио, получая желтое масло. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (8ίΟ2; этилацетат/петролейный эфир, градиентное элюирование с применением отношения 1:9, 1:4, затем 3:7, об./об.) дает желаемый продукт в виде твердого вещества кремовой окраски (2,09 г; 54%). 8Н (СИС13) 0.01 (6Н, 8), 0.05 (6Н, 8), 0.80 (9Н, 8), 0.85 (9Н, 8),
1.18 (4Н, т), 1.66 (2Н, т), 1.87 (2Н, т), 2.19 (1Н, т), 2.68 (1Н, т), 6.12 (1Н, ά), 6.23 (1Н, άά), 6.77 (1Н, ά), 7.17 (5Н, т).
Промежуточное соединение 32. транс-4(2,4-бис {[трет-Бутил(диметил)силил] окси } фенил)циклогексиламин.
В круглодонную колбу добавляют транс№бензил-Н-[4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил) силил]окси}фенил)циклогексил]амин (500 мг; 0,95 ммоль) и этанол (20 мл). К перемешиваемому раствору добавляют палладий (10%-ный, мас./мас., на активированном угле; 200 мг; 0,19 ммоль) в виде суспензии в этаноле (5 мл). Из реакционного сосуда откачивают воздух и помещают в атмосферу водорода (10 циклов). Реакционную смесь энергично перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 ч, затем фильтруют через набивку целита, промывая метанолом (100 мл). Растворитель удаляют ίη уасио, получая желаемый продукт (402 мг; 97%) в виде бесцветного масла. 8Н (СИС13) 0.01 (6Н, 8), 0.05 (6Н, 8), 0.78 (9Н, 8), 0.82 (9Н, 8), 1.08 (2Н, т), 1.21 (2Н, т), 1.62 (2Н, т), 1.78 (2Н, т), 2.59 (2Н, т), 6.11 (1Н, ά), 6.22 (1Н, άά), 6.78 (1Н, ά).
Промежуточное соединение 33. цис-4-(2,4Бис {[трет-бутил(диметил)силил] окси } фенил) циклогексиламин.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют цис-Н-бензил-Л[4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)циклогексил]амин (700 мг; 1,33 ммоль) и этанол (30 мл). К перемешиваемому раствору добавляют палладий (10%-ный, в/в, на активированном угле; 283 мг; 0,27 ммоль) в виде суспензии в этаноле (5 мл). Из реакционного сосуда откачивают воздух и помещают в атмосферу водорода (10 циклов). Реакционную смесь энергично перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 ч, затем фильтруют через набивку целита, промывая метанолом (100 мл). Раство49 ритель удаляют ίη уасио, получая желаемый продукт (561 мг; 97%) в виде бесцветного масла. δ.. (СБС13) 0.01 (6Н, 8), 0.04 (6Н, 8), 0.78 (9Н, 8), 0.83 (9Н, 8), 1.21-1.55 (10Н, т), 2.64 (1Н, т), 3.05 (1Н, т), 6.11 (1Н, ά), 6.22 (1Н, άά), 6.84 (1Н, ά).
Промежуточное соединение 34. цис-Ы-[4(2,4-Бис {[трет-бутил(диметил)силил] окси } фенил)циклогексил]метансульфонамид.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают цис-4-(2,4бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил) циклогексиламин (47 мг; 0,108 ммоль) и 1,2дихлорэтан (4 мл). К перемешиваемому раствору добавляют метансульфонилхлорид (10 мкл; 0,12 ммоль), триэтиламин (30 мкл; 0,22 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (каталитическое количество). Раствор перемешивают в течение 17 ч, затем распределяют между водным гидроксидом натрия (5 мл; 0,2М) и дихлорметаном (5 мл). Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2x5 мл) и объединенные органические слои промывают соляным раствором (8 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют ίη уасио. Неочищенный продукт адсорбируют на силикагеле и очищают путем колоночной флэшхроматографии (81О2; этилацетат/петролейный эфир, градиентное элюирование с применением отношения 1:9, 1:4, затем 1:3, об./об.), получая указанное в заголовке соединение (39 мг; 70%), которое затвердевает при стоянии. 8Н (СБС13) 0.17 (6Н, 8), 0.23 (6Н, 8), 0.97 (9Н, 8), 1.00 (9Н, 8),
1.53 (2Н, т), 1.71 (4Н, т), 1.94 (2Н, т), 2.85 (1Н, т), 2.99 (3Н, 8), 3.78 (1Н, т), 4.83 (1Н, ά), 6.28 (1Н, ά), 6.42 (1Н, άά), 6.97 (1Η,ά).
Промежуточное соединение 35. транс-Ν[4-(2,4-Бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)циклогексил]метансульфонамид.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют транс-4-(2,4бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил) циклогексиламин (248 мг; 0,57 ммоль) и 1,2дихлорэтан (25 мл). К перемешиваемому раствору добавляют триэтиламин (191 мкл; 1,37 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (53 мкл; 0,68 ммоль) и трех кристаллов 4-диметиламинопиридина. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем выливают в делительную воронку, содержащую дихлорметан (100 мл) и воду (20 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (1x50 мл). Объединенные органические фазы промывают соляным раствором (50 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио, получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледножелтой окраски (320 мг; 100%). 8Н (СБС13) 0.02 (6Н, 8), 0.05 (6Н, 8), 0.78 (9Н, 8), 0.82 (9Н, 8), 1.22 (4Н, т), 1.70 (2Н, т), 1.99 (2Н, т), 2.61 (1Н, т),
2.81 (3Н, 8), 3.19 (1Н, т), 3.92 (1Н, ά), 6.13 (1Н, ά), 6.22 (1Н, άά), 6.66 (1Н, ά).
Промежуточное соединение 36. 4-(4{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил) циклогексанон.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют 4-(4-гидрокси) фенилциклогексанон (1,00 г; 5,26 ммоль) (имеется в продаже от ЛНпс11) и безводный Ν,Νдиметилформамид (5 мл). К перемешиваемому раствору добавляют имидазол (0,90 г; 13,20 ммоль), трет-бутил(диметил)силилхлорид (1,19 г; 7,89 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (каталитическое количество). Реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре и затем Ν,Ν-диметилформамид удаляют ίη уасио. Остаток распределяют между этилацетатом (100 мл) и водой (5 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают соляным раствором, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (З1О2; этилацетат/петролейный эфир, 2:3, об./об.) позволяет получить указанное в заголовке соединение (1,39 г; 87%), в виде твердого вещества бледножелтой окраски. 5Н (СБС13) 0.19 (6Н, 8), 0.98 (9Н, 8), 1.87 (2Н, т), 2.20 (2Н, т), 2.46 (4Н, т),
2.99 (1Н, т), 6.77 (2Н, ά), 7.07 (2Н, ά).
Промежуточное соединение 37. 4-(4{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклогексанол.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают 1-бром-2,4бис(метоксиметокси)бензол (277 мг; 1,00 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (5 мл). Перемешиваемый раствор охлаждают до -78°С, добавляют Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин (0,32 мл; 2,10 ммоль) с последующим добавлением по каплям н-бутиллития (0,88 мл; 2,10 ммоль; 2,40М раствор в циклогексанах). Полученный раствор перемешивают в течение 40 мин при -78°С, затем с помощью шприца добавляют 4-(4-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)циклогексанон (304 мг; 1,00 ммоль) в виде раствора в безводном тетрагидрофуране (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при -78°С, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч. Реакцию останавливают водной соляной кислотой (5 мл; 0,10М), затем реакционную смесь выливают в делительную воронку, содержащую этилацетат (50 мл) и воду (10 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x5 мл). Объединенные органические слои промывают соляным раствором (10 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио. Полученное масло очищают путем колоночной флэш-хроматографии (З1О2; этилацетат/петролейный эфир,
3:7, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (127 мг; 25%) и смеси диастереоизомеров. 8Н (СЭС13) 0.19 (6Н, 8), 0.98 (6Н, 8), 1.63 (2Н, т), 1.84 (2Н, т), 1.96 (2Н, т), 2.56 (2Н, т), 2.70 (1Н, т), 3.48 (3Н, 8), 3.49 (3Н, 8), 3.85 (1Н, 8), 5.15 (2Н, 8), 5.24 (2Н, 8), 6.68 (1Н, 44), 6.73 (2Н, 4), 6.85 (1Н, 4), 7.05 (2Н, 4), 7.33 (1Н, 4).
Промежуточное соединение 38. третБутил-(4-(4-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]-3циклогексен-1-ил } фенокси)диметилсилан.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают 4-(4-{[третбутил(диметил)силил] окси } фенил)-1-[2,4бис(метоксиметокси)фенил]циклогексанол (125 мг; 0,25 ммоль), толуол (10 мл) и птолуолсульфокислоты моногидрат (3 кристалла). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры перед добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (5 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают соляным раствором (10 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио. Указанное в заголовке соединение выделяют без дальнейшей очистки в виде масла (118 мг; 98%) и смеси диастереоизомеров. 8Н (СИС13) 0.19 (6Н, 8), 0.98 (9Н, 8), 1.84 (1Н, т), 2.00 (1Н, т), 2.27 (1Н, т), 2.44 (2Н, т), 2.56 (1Н, т), 3.48 (3Н, 8),
3.49 (3Н, 8), 5.15 (2х2Н, 8), 5.79 (1Н, т), 6.67 (1Н, 44), 6.77 (2Н, 4), 6.78 (1Н,4), 7.07 (2Н.4),
7.11 (1Н, 4).
Промежуточное соединение 39. третБутил-(4-{4-[2.4-бис(метоксиметокси)фенил] циклогексил}фенокси)диметилсилан.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют трет-бутил-(4-{4[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]-3-циклогексен1-ил}фенокси)диметилсилан (118 мг; 0,24 ммоль) и этанол (15 мл). К перемешиваемому раствору добавляют в виде одной порции палладий (каталитическое количество; 10%-ный на активированном угле). Затем из реакционного сосуда откачивают воздух, и сосуд помещают в атмосферу водорода. Этот процесс повторяют 10 раз, перед тем как оставить сосуд в атмосфере водорода. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 17 ч, затем фильтруют через целит, промывая этилацетатом. Фильтрат концентрируют ίη уасио, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (118 мг; 100%) и смеси диастереоизомеров. 8Н (СИС13) 0.15 (6Н, 8), 0.92 (9Н, 8), 1.51 (2Н, т),
1.63 (2Н, т), 1.81 (2Н, т), 1.94 (2Н, т), 2.43 и
2.90 (1Н, т), 2.84 и 3.02 (1Н, т), 3.38 и 3.39 (3Н, 8), 3.40 (2х1.5Н, 8), 5.04 и 5.06 (2Н, 8), 5.08 и 5.10 (2Н, 8), 6.56 и 6.61 (1Н, т), 6.70 (3Н, т), 7.03 (2Н, т), 7.11 (1Н, 4).
Промежуточное соединение 40. (±)-Метил{4-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклогексилиден}ацетат.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают гидрид натрия (0,20 г; 5,10 ммоль; 60%-ная дисперсия в минеральном масле), который промывают петролейным эфиром (4x20 мл). Избыток петролейного эфира удаляют при пониженном давлении. Добавляют безводный тетрагидрофуран (120 мл) и перемешиваемый раствор охлаждают до 0°С. С помощью шприца добавляют по каплям триметилфосфоноацетат (756 мкл; 5,10 ммоль) и перемешиваемую смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 0°С перед добавлением 4-[2,4бис(метоксиметокси)фенил]циклогексанона (1,00 г; 3,40 ммоль) в виде раствора в тетрагидрофуране (30 мл). Смесь бледно-желтой окраски нагревают с обратным холодильником в течение 0,75 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл). Слои разделяют, и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают соляным раствором (30 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио, получая желтое масло. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; этилацетат/петролейный эфир, 1:2, об./об.) дает указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,13 г; 95%). δ.. (СИ3ОИ) 1.53-1.70 (2Н, т), 2.00-2.13 (4Н, т), 2.45 (2Н, т), 3.26 (1Н, т), 3.48 (3Н, 8), 3.53 (3Н, 8), 3.71 (3Н, 8), 5.17 (2Н, 8),
5.24 (2Н, 8), 5.73 (1Н, 8), 6.67 и 6.68 (1Н, 4), 6.83 (1Н, 4), 7.08 (1Н, 4).
Промежуточное соединение 41. цис/трансМетил-{4-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил] циклогексил}ацетат.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют (±)-метил-{4-[2,4бис(метоксиметокси)фенил]циклогексилиден} ацетат (1,13 г; 3,23 ммоль) и этанол (50 мл). К перемешиваемому раствору в виде одной порции добавляют палладий (каталитическое количество; 10%-ный на активированном угле). Из реакционного сосуда откачивают воздух, и сосуд помещают в атмосферу водорода. Этот процесс повторяют 10 раз, перед тем как оставить сосуд в атмосфере водорода, и затем энергично перемешивают в течение 17 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит, промывая этанолом, и фильтрат упаривают до сухого состояния, получая указанное в заголовке соединение (1,13 г; 99%) в виде бесцветного масла и смеси диастереоизомеров. 8Н (СЭ3ОЭ) 1.53 (2Н, т),
1.62-1.78 (2Н, т), 1.87 (4Н, т), 2.93 (1Н, т), 3.47 (3Н, 8), 3.51 (3Н, 8), 3.71 и 3.72 (3Н, 8), 5.16 и
5.17 (2Н, 8), 5.22 и 5.23 (2Н, 8), 6.66 и 6.68 (1Н,
4), 6.79 и 6.80 (1Н, 8), 7.12 и 7.15 (1Н, 4).
Промежуточное соединение 42. (±)-{4-[2,4Бис(метоксиметокси)фенил]циклогексилиден} уксусная кислота.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют триметилсилилдиэтилфосфоноацетат (1,08 мл; 3,83 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (25 мл). Перемешиваемый раствор охлаждают до 0°С и с помощью шприца в течение 5 мин по каплям добавляют н-бутиллитий (1,80 мл; 3,83 ммоль; 2,2М в циклогексанах). Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 17 ч. С помощью шприца добавляют 4-[(2,4-бис(метоксиметокси) фенил)]циклогексанон (750 мг; 2,55 ммоль) в виде раствора в тетрагидрофуране (25 мл). Через 2 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливают в делительную воронку, содержащую водный раствор гидроксида натрия (10 мл; 10%, мас./об.). После однократного экстрагирования диэтиловым эфиром (10 мл) водный слой подкисляют, добавляя концентрированную соляную кислоту (10 мл), затем экстрагируют диэтиловым эфиром (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают водой (10 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио, получая указанное в заголовке соединение (422 мг; 52%) в виде масла. 8н (СПС13) 1.86 (2Н, т), 2.00-2.13 (4Н, т), 2.42 (2Н, т), 3.19 (1Н, т), 3.48 (3Н, 5), 3.51 (3Н, 5), 5.14 (2Н, 5), 5.21 (2Н, 5), 5.71 (1Н, 5), 6.67 (1Н, бб),
6.81 (1Н, б), 7.05 (1Н, б).
Промежуточное соединение 43. (±)-{4-[2,4Дигидроксифенил]циклогексилиден}уксусная кислота.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают (±)-{4-[2,4бис(метоксиметокси)фенил]циклогексилиден} уксусную кислоту (25 мг; 74 мкмоль), смолу Дауэкс (бо\\'сх) в кислотной форме (75 мг) и метанол (15 мл), затем перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через набивку целита, промывая метанолом. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая желтое масло (15 мг), которое очищают препаративной тонкослойной хроматографией (ТСХ) (этилацетат/петролейный эфир, 3:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение (6,5 мг; 35%) в виде масла, т/ζ (Е8+) 339 (М+Н+).
Промежуточное соединение 44. (±)-{4-[2,4Бис(метоксиметокси)фенил]циклогексилиден} ацетонитрил.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют гидрид натрия (40 мг; 0,95 ммоль; 60%-ная дисперсия в минеральном масле). После промывания гидрида натрия петролейным эфиром (2x20 мл) избыток растворителя удаляют при пониженном давлении. Добавляют 1,2-диметоксиэтан (10 мл) и перемешиваемую суспензию охлаждают до 0°С. По каплям добавляют диэтилцианометилфосфонат (102 мкл; 0,95 ммоль). Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. Затем добавляют 4[(2,4-бис(метоксиметокси)фенил)]циклогексанон (200 мг; 0,68 ммоль) в виде раствора в 1,2диметоксиэтане (10 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в делительную воронку, содержащую воду (50 мл) и диэтиловый эфир (50 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (2x20 мл). Объединенные органические слои промывают соляным раствором (20 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио, получая масло. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; этилацетат/петролейный эфир, 1:2, об./об.) дает указанное в заголовке соединение (141 мг; 66%) в виде масла бледно-желтой окраски. δ.. (СП3ОП) 1.57-1.70 (2Н, т), 2.02-2.25 (2Н, т), 2.34-2.49 (2Н, т), 2.60 (1Н, т), 3.03 (1Н, т),
3.24 (1Н, т), 3.47 (3Н, 5), 3.52 (3Н, 5), 5.17 (2Н,
5), 5.23 (2Н, 5), 5.33 (1Н, 5), 6.66 и 6.69 (1Н, б),
6.83 (1Н, б), 7.09 (1Н, б).
Промежуточное соединение 45. (±)-[4-(2,4Дигидроксифенил)циклогексилиден]ацетонитрил.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют (±)-{4-[2,4бис(метоксиметокси)фенил]циклогексилиден} ацетонитрил (141 мг; 0,45 ммоль) и метанол (5 мл). Реакционную смесь перемешивают, раствор нагревают с обратным холодильником и медленно добавляют водную соляную кислоту (5 мл; 1,0М). Нагревание продолжают в течение 1 ч и реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, перед тем как добавить насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (12 мл). Затем реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3x15 мл) и объединенные органические слои промывают соляным раствором (20 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио. Остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; этилацетат/петролейный эфир, 1:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (90 мг; 88%).
т/ζ (Е8-) 228 (М-Н+); δ.. (СП3ОП) 1.56-1.68 (2Н, т), 2.02-2.14 (2Н, т), 2.33-2.48 (2Н, т), 2.57 (1Н, т), 3.01 (1Н, т), 3.14 (1Н, т), 5.31 (1Н, 5), 6.26 и 6.28 (1Н, б), 6.32 (1Н, б), 6.80 (1Н, б).
Промежуточное соединение 46. (±)-1-(3,3Дифторциклогексил)-2.4-бис(метоксиметокси) бензол.
К перемешиваемому раствору (±)-3-[2,4бис(метоксиметокси)фенил]циклогексанона (40 мг) в безводном 1,2-диметоксиэтане добавляют трифторид диэтиламиносеры (34 мкл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Через 1 ч добавляют еще трифторид диэтиламиносеры (170 мкл). Через 48 ч реакционную смесь распределяют между водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x20 мл) и объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио. Неочищенный остаток очищают путем колоночной флэшхроматографии (81О2; этилацетат/бензин, 1:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде смолы (31 мг);
т/ζ (Е8+) 317 (М+Н)+;
Я£ (этилацетат/бензин, 1:1, об./об.) 0,5.
Промежуточное соединение 47. (±)-3-[2,4Бис(метоксиметокси)фенил]циклогексанкарбоновая кислота.
Раствор (±)-{ 3 -[2,4-бис(метоксиметокси) фенил]циклогексил}метанола (50 мл) в ацетоне (1 мл) при 0°С в течение 3 ч добавляют к перемешиваемому раствору оксида хрома(У1) (64 мг) в 2М серной кислоте (0,64 мл). Через 3 ч при 0°С и затем 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяют между водой (10 мл) и этилацетатом (20 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл), высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио. Остаток очищают путем колоночной флэшхроматографии (81О2; этилацетат/бензин, 4:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (15 мг; 29%);
Я£ (этилацетат/бензин, 4:1, об./об.) 0,5.
Промежуточное соединение 48. (±)-3-[2,4Бис(метоксиметокси)фенил]циклогексанкарбоксамид.
Триэтиламин (16 мкл) и изобутилхлорформиат (14 мкл) добавляют при 0°С в атмосфере аргона к перемешиваемому раствору (±)3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклогексанкарбоновой кислоты в безводном тетрагидрофуране (2 мл). Через 30 мин добавляют водный раствор аммиака (0,5 мл; 28%). Реакционную смесь распределяют между водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x20 мл) и объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио, получая указанное в заголовке соединение (26 мг; 87%) в виде смеси диастереоизомеров;
т/ζ (Е8+) 324 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 49. (±)-3-[2,4Бис(метоксиметокси)фенил]-Ы-гидроксициклогексанкарбоксамид.
Триэтиламин (11 мкл) и изобутилхлорформиат (10 мкл) добавляют при 0°С в атмосфере аргона к перемешиваемому раствору (±)3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклогексан карбоновой кислоты в безводном тетрагидрофуране (2 мл). Через 30 мин добавляют водный раствор гидроксиламина (0,5 мл; 50 мас.%). Реакционную смесь распределяют между водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x20 мл) и объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (26 мг; колич.) и смеси диастереоизомеров;
т/ζ (Е8+) 340 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 50. (±)-3-[2,4Бис(метоксиметокси)фенил]-Ы-этилциклогексанкарбоксамид.
Триэтиламин (11 мкл) и изобутилхлорформиат (10 мкл) добавляют при 0°С в атмосфере аргона к перемешиваемому раствору (±)3-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклогексанкарбоновой кислоты в безводном тетрагидрофуране (2 мл). Через 30 мин добавляют этиламин (0,5 мл; 2М раствор в тетрагидрофуране). Реакционную смесь распределяют между водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x20 мл) и объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (24 мг; колич.) и смеси диастереоизомеров;
т/ζ (Е8+) 352 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 51. (±)-3-[2,4Бис(метоксиметокси)фенил]-1-(гидроксиметил) циклогексанол.
Ν-оксид Ν-метилморфолина (120 мг) и тетроксид осмия (100 мкл; 2,5 мас.% в третбутаноле) добавляют при комнатной температуре к раствору (±)-2,4-бис(метоксиметокси)-1-(3метиленциклогексил)бензола (30 мг) в тетрагидрофуране (0,7 мл) и воде (0,3 мл). Через 16 ч к реакционной смеси добавляют целит с последующим добавлением воды (5 мл) и персульфита натрия (20 мг). Реакционную смесь фильтруют, значение рН фильтрата доводят до рН 4 с помощью 2М раствора соляной кислоты и объем водной фазы доводят до 20 мл. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3x20 мл), объединенные органические экстракты промывают соляным раствором (20 мл), высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио. Остаток очищают путем колоночной флэшхроматографии (81О2; этилацетат), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (30 мг; 89%) и смеси диастереоизомеров;
т/ζ (Е8+) 327 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 52. (±)-Ν-{3[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]циклогексил} ацетамид.
Триэтиламин (15 мкл) и уксусный ангидририд (10 мл) добавляют при комнатной темпе ратуре к перемешиваемому раствору (±)-3-[2,4бис(метоксиметокси)фенил]циклогексиламина (29 мг) в безводном 1,2-дихлорэтане (2 мл). Через 0,5 ч реакционную смесь распределяют между водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл) и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (22 мг; 66%) и смеси диастереоизомеров;
т/ζ (Е8+) 338 (М+Н)+.
Промежуточные соединения 53 и 54. транс-4-(2,4-Бис{[трет-бутил(диметил)силил] окси}фенил)циклогексанол.
цис -4-(2,4-Бис{[трет-бутил(диметил) силил] окси} фенил)циклогексанол.
Боргидрид натрия (164 мг) добавляют к перемешиваемому раствору 4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силил] окси } фенил)циклогексанона (1,57 г) в этаноле (50 мл) при 0°С. По прошествии 2 ч при 0°С и затем 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяют между 2М НС1 (20 мл), водой (40 мл) и этилацетатом (50 мл) и водный слой повторно экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывают соляным раствором (40 мл), высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио. Остаток очищают, используя колоночную флэш-хроматографию (81О2; этилацетат/бензин, 3:17, об./об.), получая транс-изомер указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (546 мг; 35%) и цис-изомер указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (83 мг; 5%).
транс - δΗ (СБС13) 0.18 (6Н, 8), 0.22 (6Н, 8), 0.98 (9Н, 8), 1.02 (9Н, 8), 1.18-1.22 (4Н, т), 1.801.84 (3Н, т), 2.00-2.05 (2Н, т), 2.78-2.86 (1Н, т), 3.60-3.70 (1Н, т), 6.28 (1Н, б), 6.39 (1Н, бб), 6.94 (1Н, б).
цис-δ.. (СОС13) 0.18 (6Н, 8), 0.22 (6Н, 8), 0.98 (9Н, 8), 1.02 (9Н, 8), 1.58-1.78 (6Н, т), 1.841.92 (2Н, т), 2.70-2.80 (1Н, т), 4.12 (1Н, Ь8),
6.28 (1Н, б), 6.40 (1Н,бб), 7.02 (1Н,б).
Промежуточное соединение 55. транс-4(2,4-Бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)циклогексил-4-(диметиламино)бензоат.
Триэтиламин (20 мкл), 4-диметиламинопиридин (каталитическое количество) и 4диметиламинобензоилхлорид (26 мг) добавляют к перемешиваемому раствору транс-4-(2,4бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил) циклогексанола (30 мг) в безводном дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Через 24 ч растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между водой (10 мл) и этилацетатом (20 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x20 мл) и объединенные органические экс тракты промывают соляным раствором (10 мл), высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио. Остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; этилацетат/бензин, 1:24, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (18 мг; 45%);
т/ζ (Е8+) 585 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 56. цис/транс4-(2,4-Бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)циклогексанкарбоновая кислота.
Дихромат пиридиния (146 мг) добавляют к перемешиваемому раствору цис/транс-[4-(2,4бис{[трет-бутил(диметил)силил] окси } фенил) циклогексил]метанола (50 мг) и Ν,Νдиметилформамида (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона Через 24 ч реакционную смесь распределяют между водой (20 мл) и диэтиловым эфиром (30 мл). Слои разделяют, и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (2x30 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио. Остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; этилацетат/бензин, 1:9, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества кремовой окраски (23 мг; 44%);
т/ζ (Е8+) 465 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 57. транс-4(2,4-Бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)циклогексилэтилкарбамат.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (199 мкл) и этилизоцианат (90 мкл) добавляют к перемешиваемому раствору транс-4-(2,4-бис{[трет-бутил (диметил)силил]окси}фенил)циклогексанола (50 мг) в безводном дихлорэтане (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревают до 40°С в течение 120 ч и распределяют между водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио. Остаток очищают путем колоночной флэшхроматографии (81О2; этилацетат/бензин, 1:2, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (55 мг; 95%);
Я£ (этилацетат/бензин, 1:2, об./об.) 0,65.
Промежуточное соединение 58. транс-4(2,4-Бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)циклогексилциклогексилкарбамат.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (199 мкл) и циклогексилизоцианат (128 мкл) добавляют к перемешиваемому раствору 4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)циклогексанола (50 мг) в безводном дихлорэтане (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревают до 40°С в течение 120 ч и распределяют между водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио. Остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; этилацетат/бензин, 1:2, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледножелтой окраски (30 мг; 47%); 8Н (СЭС13) 0.12 (6Н, к), 0.18 (6Н, к), 0.90 (9Н, к), 0.95 (9Н, к), 1.00-2.10 (18Н, т), 2.70-2.80 (1Н, т), 3.36-3.50 (1Н, т), 4.40-4.48 (1Н, т), 4.50-4.62 (1Н, т),
6.20 (1Н, б), 6.32 (1Н, бб), 6.86 (1Н, б).
Промежуточное соединение 59. транс-4(2,4-Дигидроксифенил)циклогексанол.
4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексанон (18 мг) помещают в круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой. Добавляют этанол (5 мл), а затем боргидрид натрия (3,3 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Добавляют водный раствор НС1 (20 мл; 1М), затем этилацетат (20 мл), органическую фазу удаляют и промывают соляным раствором (15 мл), высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и далее концентрируют ίη уасио. Остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; этилацетат/петролейный эфир, 60:40, об./об.), получая указанное в заголовке соединение (14 мг; 78%) в виде твердого белого вещества; δΗ (СЭ3,ОЭ) 1.38-1.56 (4Н, т), 1.85-1.88 (2Н, т), 2.04-2.07 (2Н, т),
2.80 (1Н, й), 3.58-3.65 (1Н, т), 6.24-6.29 (2Н, т),
6.90 (1Н, б); т/ζ (Е8-) 267 ((М+АсОН)-1).
Промежуточное соединение 60. цис-4-(2,4Бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил) циклогексилметансульфонат.
В круглодонную колбу, содержащую цис4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)циклогексанол (200 мг; 0,46 ммоль), добавляют дихлорметан (10 мл), а затем триэтиламин (96 мкл; 0,69 ммоль) и диметиламинопиридин (каталитическое количество). Колбу продувают аргоном и добавляют метансульфонилхлорид (53 мкл; 0,69 ммоль) при перемешивании. Перемешивание продолжают в течение следующих 24 ч и реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном (4x20 мл). Объединенные органические экстракты промывают соляным раствором, высушивают над сульфатом магния и концентрируют ίη уасио. Очистка путем колоночной флэшхроматографии (81О2; этилацетат/бензин, 1:9) позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде масла (194 мг; 82%); δН (СЭС13) 0.19 (6Н, к), 0.22 (6Н, к), 0.97 (9Н, к), 1.01 (9Н, к),
1.20-1.35 (2Н, т), 1.65-1.78 (4Н, т), 2.15-2.22 (2Н, т), 2.85-2.95 (1Н, т), 3.02 (3Н, к), 5.06 (1Н, к), 6.30 (1Н, б), 6.43 (1Н, бб), 7.00 (1Н, б).
Промежуточное соединение 61. [4-(2,4Бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил) циклогексил]метилпропионат.
4-Диметиламинопиридин (каталитическое количество), триэтиламин (68 мкл) и пропионилхлорид (42 мкл) добавляют к перемешиваемому раствору [4-(2,4-бис{[трет-бутил (диметил)силил] окси} фенил)циклогексил] метанола в безводном дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Через 16 ч реакционную смесь распределяют между водой (10 мл) и этилацетатом (20 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио. Остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; этилацетат/бензин, 1:19, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла и смеси диастереоизомеров (114 мг; 92%); δн (СЭС13) -0.04 (6Н, к), 0.02 (6Н, к), 0.96 (9Н, к), 1.00 (9Н, к), 1.08-1.18 (3Н, т), 1.20-2.10 (9Н, т),
2.24-2.40 (2Н, т), 2.76-2.92 (1Н, т), 3.94 (0.6Н,
б), 4.18 (0.4Н, б), 6.26 (1Н, т), 6.40 (1Н, бб),
6.94-6.98 (1Н, т).
Промежуточные соединения 62 и 63. Диастереоизомеры этил-4-(2,4-бис{[трет-бутил (диметил)силил]окси}фенил)-1-гидроксициклогексанкарбоксилата.
В круглодонную колбу, снабженную вращающимся стержнем, помещают тетрагидрофуран (6 мл), этилвиниловый эфир (0,28 мл; 2,92 ммоль) и охлаждают до -78°С. По каплям добавляют раствор трет-бутиллития (1 мл; 1,7М, 1,7 ммоль) и колбу оставляют нагреваться до 0°С. Колбу оставляют при этой температуре до тех пор, пока ярко-желтая окраска не исчезнет, перед тем как опять охладить до -78°С. По каплям добавляют раствор 4-(4-{[трет-бутил (диметил)силил]окси}фенил)циклогексанона (250 мг; 0,58 ммоль) в ТГФ (4 мл). Через 30 мин реакцию останавливают увлажненным ТГФ (0,5 мл воды в 5 мл ТГФ), реакционную смесь выливают в воду (10 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x10 мл). Объединенные органические экстракты промывают соляным раствором, высушивают над сульфатом магния и концентрируют ίη уасио. Этот остаток растворяют в метаноле (40 мл), охлаждают до -78°С и в течение 10 мин через данный раствор пропускают озонированный кислород. По прошествии этого промежутка времени избыток озона удаляют, пропуская через раствор кислород. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и концентрируют ίη уасио. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; этилацетат/бензин, 1:6), позволяет получить указанные в заголовке соединения. Элюирующийся первым диастереоизомер (31 мг; 11%); δН (СЭС13) 0.18 (6Н, к), 0.25 (6Н, к), 0.97 (9Н, к), 1.02 (9Н, к), 1.30 (3Н, 1), 1.80-1.95 (8Н, т), 2.822.95 (2Н, т), 4.23 (2Н, ф, 6.28 (1Н, б), 6.42 (1Н, бб), 7.05 (1Н, б).
Элюирующийся вторым диастереоизомер (32 мг; 12%); δ.. (СЭС13) 0.20 (6Н, 8), 0.25 (6Н, 8), 0.95 (9Н, 8), 1.00 (9Н, 8), 1.36 (3Н, ΐ), 1.62-1.85 (6Н, т), 2.10-2.22 (2Н, т), 2.87-2.98 (2Н, т),
4.28 (2Н, ф, 6.28 (1Н, 6), 6.42 (1Н, 66), 6.97 (1Н, 6).
Промежуточное соединение 64. 4-(2,4Бис[трет-бутил(диметил)силилокси]фенилциклогексаноноксим.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют 4-(2,4-бис[третбутил(диметил)силилокси]фенилциклогексанон (100 мг; 0,23 ммоль) и этанол (5 мл). К перемешиваемой суспензии добавляют гидроксиламина гидрохлорид (32 мг; 0,46 ммоль) и триэтиламин (103 мкл; 0,74 ммоль), затем раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры, затем упаривают до сухого состояния ίη уасио. Остаток распределяют между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3x20 мл) и объединенные органические слои промывают соляным раствором (10 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио. Указанное в заголовке соединение (103 мг, 100%) выделяют в виде белого вещества. 5Н (СЭС13) 0.19 (6Н, 8), 0.24 (6Н, 8), 0.95 (9Н, 8), 1.02 (9Н, 8), 1.43-1.62 (2Н, т), 1.77-1.87 (1Н, т), 1.93-2.04 (2Н, т), 2.18-
2.24 (1Н, т), 2.46-2.53 (1Н, т), 3.05-3.15 (1Н, т,
3.41-3.50 (1Н, т), 6.30 (1Н, 6), 6.40 (1Н, 66), 6.79 (1Н, Ьг), 6.92 (1Н, 6).
Пример 1. 4-(2,4-Дигидроксифенил)-3циклогексен-1-он.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают 8-[2,4бис(метоксиметокси)фенил]-1,4-диоксаспиро [4.5]-дец-7-ен (1,50 г; 4,24 ммоль) и метанол (30 мл). К перемешиваемому раствору добавляют водный раствор соляной кислоты (30 мл; 1,0М) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия (20 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (4x20 мл) и объединенные органические слои промывают соляным раствором (20 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио. Полученное масло очищают путем колоночной флэшхроматографии (81О2; этилацетат/петролейный эфир, 1:3, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого желтого вещества (323 мг; 37%).
т/ζ (Е8-) 203 (М-Н+); δ.. (СЭ3ОЭ) 2.62 (2Н, ΐ), 2.86 (2Н, ΐ), 3.04 (2Н, т), 5.78 (1Н, т), 6.28 (1Н, т), 6.32 (1Н, т), 6.96 (1Н, 6).
Пример 2а. 4-(2,4-Дигидроксифенил) циклогексанон.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают 8-[2,4-бис (метоксиметокси)фенил]-1,4-диоксаспиро[4.5] декан (1,30 г; 3,9 ммоль) и метанол (15 мл). К полученному перемешиваемому раствору в виде одной порции добавляют водный раствор НС1 (15 мл; 1,0М). После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа кислоту нейтрализуют, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл). После энергичного перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь переносят в делительную воронку, производят разделение фаз и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические фазы промывают соляным раствором и растворитель выпаривают. К слегка влажному неочищенному продукту добавляют метанол (30 мл) и ионообменную смолу в кислотной форме (4 г). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч. Фильтрование через набивку целита, с промывкой этилацетатом, с последующим удалением растворителя ίη уасио позволяет получить оранжевое масло. Очистка путем колоночной флэшхроматографии (81О2, этилацетат/петролейный эфир, 1:1, об./об.) дает указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (0,54 г; 68%).
т/ζ (Е8-) 411 (2М-1); δ.. (СЭ3ОЭ) 1.94 (2Н, 666), 2.16-2.23 (2Н, т), 2.41 (2Н, 6ΐ), 2.62 (1Н, ΐ),
2.63 (1Н, ΐ), 6.24 (1Н, 66), 6.31 (1Н, 6), 6.92 (1Н, 6).
Пример 2б. 4-(2,4-Дигидроксифенил) циклогексанон.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают 4-(1,4диоксаспиро [4.5]дец-8-ил)-1,3-бензолдиол (11,3 г; 45,2 ммоль), ацетон (250 мл) и воду (50 мл). К перемешиваемому раствору в виде одной порции добавляют п-толуолсульфонат пиридиния (1,14 г; 4,52 ммоль) и реакционную смесь далее нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры большую часть ацетона удаляют ίη уасио и оставшуюся смесь распределяют между этилацетатом (200 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3x50 мл) и объединенные органические слои промывают соляным раствором (30 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая порошок беловатой окраски. После промывки порошка дихлорметаном (100 мл) и удаления избытка растворителя при пониженном давлении получают желаемый продукт (9,30 г; 100%) в виде порошка беловатой окраски, т/ζ (Е8+) 207 (М+Н+); δ.. (СЭ3ОЭ) 1.84-
1.97 (2Н, т), 2.15-2.23 (2Н, т), 2.36-2.45 (2Н, т), 2.58-2.68 (2Н, т), 3.39 (1Н, ΐΐ), 6.26 (1Н, 66),
6.34 (1Н, 6), 6.96 (1Н, 6).
Пример 3. 4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексаноноксим.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют 4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексанон (100 мг; 0,49 ммоль), безводный этанол (5 мл), триэтиламин (102 мл) и гидроксиламина гидрохлорид (51 мг; 0,73 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, затем упаривают ίη уасио. Полученное твердое вещество очищают путем колоночной флэш-хроматографии (δίΟ2; этилацетат/петролейный эфир, 35:65, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде коротких игольчатых кристаллов белого цвета (107 мг; 100%). 8Н (ΟΌ3ΘΌ) 1.44-1.61 (2Н, т), 1.81-1.88 (1Н, т),
1.94-2.00 (2Н, т), 2.19-2.27 (1Н, т), 2.43 (1Н, ά), 3.04-3.10 (1Н, т), 3.38 (1Н, т), 6.22-6.25 (1Н, т), 6.28 (1Н, ά), 6.84-6.86 (1Н, т);
т/ζ (Е1-) 220.
Пример 4. О-Метил-4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксим.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют 4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексанон (21 мг; 0,10 ммоль), безводный этанол (3 мл), ацетат натрия (16 мг; 0,20 ммоль) и О-метилгидроксиламина гидрохлорид (9 мг; 0,22 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, затем распределяют между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой высушивают над безводным сульфатом кальция, фильтруют и упаривают ίη уасио, получая бесцветное масло. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (δίΟ2; этилацетат/петролейный эфир, 1:1, об./об.) позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (11 мг; 47%). 8Н (ΟΌ3ΟΌ) 1.43-1.63 (2Н, т), 1.81-1.92 (2Н, т), 1.93-2.20 (2Н, т), 2.24 (1Н, άί), 2.38-2.44 (1Н, т), 3.07 (1Н, ίί), 3.78 (3Н, 8), 6.20-6.23 (1Н, т), 6.26 (1Н, ά),
6.85 (1Н, ά);
т/ζ (Εδ-) 234.
Пример 5. О-Бензил-4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксим.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют 4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексанон (21 мг; 0,10 ммоль), безводный этанол (3 мл), ацетат натрия (17 мг; 0,21 ммоль) и О-бензилгидроксиламина гидрохлорид (18 мг; 0,21 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, затем распределяют между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой высушивают над безводным сульфатом кальция, фильтруют и упаривают ίη уасио, получая масло бледно-розовой окраски, которое очищают путем колоночной флэш-хроматографии (δίΟ2; этилацетат/петролейный эфир, 1:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (11 мг; 32%). 8Н (400, СЭС13)
1.47-1.68 (2Н, т), 1.86-1.95 (1Н, т), 1.97-2.08 (2Н, т), 2.25 (1Н, άί), 2.49-2.57 (1Н, т), 3.02 (1Н, ίί), 3.42-3.50 (1Н, т), 4.78 (1Н, 8), 4.89 (1Н, 8),
6.25- 6.29 (1Н, т), 6.33-6.37 (1Н, т), 6.94 (1Н, ά),
7.26- 7.39 (5Н, т);
ω/ζ(Ε8’) 310.
Пример 6. 3-(2,4-Дигидроксифенил)-2циклогексен-1-он.
3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]-2циклогексен-1-он (50 мг) нагревают до 50°С в метаноле (4 мл), содержащем ионообменную смолу в кислотной форме (500 мг). Через 2 ч смесь фильтруют, фильтрат упаривают ίη уасио и очищают путем колоночной флэшхроматографии (δίΟ2; эфир/петролейный эфир, 9:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого желтого вещества (31 мг; 76%). δ.. (ΌΜδΟ) 1.95 (2Н, квинтет), 2.30 (2Н, ί), 2.69 (2Н, ί), 6.26 (2Н, перекрывающиеся т), 6.35 (1Н, т), 7.10 (1Н, ά), 9.67 (1Н, Ьз), 9.86 (1Н, Ь8);
т/ζ (Εδ-) 407 (2М-Н)-.
Пример 7. (±)-3-(2,4-Дигидроксифенил) циклогексанон.
(±)-3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил] циклогексанон (35 мг) в метаноле (4 мл), содержащем ионообменную смолу в кислотной форме (300 мг), перемешивают при 50°С в течение 6 ч и затем при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь упаривают ίη уасио, остаток перерастворяют в ацетоне (4 мл), содержащем воду (2 капли) и перемешивают при 50°С в течение 8 ч, затем при температуре окружающей среды в течение 64 ч. Смесь фильтруют через целит и очищают путем колоночной флэшхроматографии (δίΟ2; петролейный эфир/этилацетат, 1:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества, содержащего равновесную смесь циклизованных и нециклизованных форм (31 мг; 76%). 8Н (ΌΜδΟ) 1.1-2.3 (8Н, перекрывающиеся т), 3.0 (1Н, т), 6.08 (0.5Н, Ьз), 6.16 (1Н, άά), 6.25 (0.5Н, Ь8), 6.53 (0.5Н, Ь8), 6.75 (0.5Н, ά), 6.89 (0.5Н, Ь), 8.98 (0.5Н, Ь8), 9.02 (0.5Н, Ь8), 9.17 (0.5Н, Ь8);
т/ζ (Εδ-) 205 (Μ-Н)-.
Пример 8. 3-(2.4-Дигидроксифенил)-2циклогексен-1-оноксим.
3-[2,4-6ис(метоксиметокси)фенил]-2циклогексен-1-оноксим (0,1 г) нагревают до 50°С в метаноле (5 мл), содержащем ионообменную смолу в кислотной форме (0,3 г). Через 4 ч смесь фильтруют и смолу промывают раствором аммиака (50 мл). Фильтрат и промывки объединяют, упаривают ίη уасио и очищают путем колоночной флэш-хроматографии (δίΟ2; этилацетат/петролейный эфир, 3:2, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого желтого вещества (0,058 г; 81%). 8Н (ΌΜδΟ) (смесь стереоизомеров) 1.68 (2Н, т, основной), 1.76 (2Н, т, минорный), 2.26 (2Н, т, минорный), 2.40-2.54 (4Н основной + 2Н минорный, перекрывающиеся т), 6.15-6.30 (3Н основной + 2Н минорный, перекрывающиеся т), 6.85-6.95 (1Н основной + 2Н минорный, перекрывающиеся т), 9.26 (1Н, Ьк, основной), 9.32 (1Н, Ьк, минорный), 9.35 (1Н, Ьк, основной), 9.40 (1Н, Ьк, минорный), 10.17 (1Н, к, минорный), 10.49 (1Н, к, основной);
т/ζ (Е8-) 437 (2М-Н)-.
Пример 9. (±)-3-(2,4-Дигидроксифенил) циклогексаноноксим.
(±)-3-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексанон (13 мг), гидроксиамина гидрохлорид (0,0065 г) и триэтиламин (16 мкл) нагревают при 80°С в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФ) (3 мл). Через 3 ч реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают соляным раствором, высушивают над сульфатом магния и упаривают ш уасио. Остаток очищают путем колоночной флэшхроматографии (81О2; петролейный эфир/этилацетат, 3:2, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (12 мг; 86%). δ.. (С1);О1)) 1.4-2.0 (6Н, перекрывающиеся т), 2.10 (0.5Н, т), 2.20 (0.5Н, т),
2.35 (0.5Н, т), 2.46 (0.5Н, т), 2.94 (1Н, т), 6.226.26 (2Н, перекрывающиеся т), 6.92-6.95 (1Н, перекрывающиеся т);
т/ζ (Е8+) 222 (М+Н)+.
Пример 10. Соль (±)-4-[3-(1-пиперазинил) циклогексил]-1,3-бензолдиолтрифторуксусной кислоты.
(±)-1-{3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил] циклогексил}пиперазин (35 мг) нагревают с обратным холодильником в метаноле, содержащем ионообменную смолу в кислотной форме (0,3 г), в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтруют, смолу промывают метанолом и водным аммиаком, объединенные фильтрат и промывки концентрируют ш уасио. Неочищенный остаток очищают путем препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества беловатой окраски (14 мг; 38%). δ.. (б4-МеОН) 1.7-1.9 (6Н, перекрывающиеся т), 2.05 (1Н, т), 2.20 (1Н, т), 3.13.5 (10Н, перекрывающиеся т), 6.26 (2Н, перекрывающиеся т), 6.94 (1Н, б);
т/ζ (Е8+) 277 (М+Н)+.
Пример 11. (±)-Ы-[3-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексил]метансульфонамид.
(±)-Ы-{3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил] циклогексил}метансульфонамид (34 мг) нагревают с обратным холодильником в метаноле (2 мл), содержащем ионообменную смолу в кислотной форме (0,3 г), в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают метанолом. Объединенные фильтрат и промывки упаривают ш уасио и неочищенный остаток очищают путем препаративной ВЭЖХ, получая смесь диастереоизомеров указанного в заголов ке соединения в виде твердого вещества бледнорозовой окраски (10 мг; 38%). 5Н (б4-МеОН)
1.20- 2.00 (7Н, перекрывающиеся т), 2.07 (1Н, т), 2.90 (0.5Н, т), 2.93 (1.5Н, к), 2.97 (1.5Н, к),
3.13 (0.5Н, т), 3.30 (0.5Н, т), 3.80 (0.5Н, т),
6.21- 6.26 (1Н, бб), 6.87 (0.5Н, б), 6.89 (0.5Н, б); т/ζ (Е8-) 284 (М-Н)-.
Пример 12. (±)-4-[3-(Гидроксиметил) циклогексил]-1,3-бензолдиол.
(±)-{3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил] циклогексил}метанол (35 мг) нагревают при 50°С в метаноле (3,5 мл), содержащем ионообменную смолу в кислотной форме (350 мг). Через 6 ч смесь фильтруют, смолу промывают этилацетатом и объединенные фильтрат и промывки упаривают ш уасио. Неочищенный остаток очищают путем колоночной флэшхроматографии (81О2; этилацетат/бензин, 1:1, об./об.), получая смесь диастереоизомеров указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (2 мг; 8%). 5Н (б4-МеОН) 0.91.9 (9Н, перекрывающиеся т), 2.80 (0.5Н, т), 2.90 (0.5Н, т), 3.20-3.40 (2Н, перекрывающиеся т), 6.15 (2Н, т), 6.80 (0.5Н, б), 6.85 (0.5Н, б);
т/ζ (Е8-) 221 (М-Н)-.
Пример 13. Соль (±)-4-[3-(гидроксиамино) циклогексил]-1,3-бензолдиолтрифторуксусной кислоты.
цис-№{3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил] циклогексил}гидроксиламин (0,015 г) нагревают с обратным холодильником в метаноле (2 мл), содержащем ионообменную смолу в кислотной форме (0,3 г), в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтруют, смолу промывают водным аммиаком и метанолом и объединенные фильтрат и промывки концентрируют ш уасио. Неочищенный остаток очищают путем препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества беловатой окраски (0,005 г; 46%). δ.. (б4-МеОН) 1.25-1.60 (4Н, перекрывающиеся т), 1.82 (1Н, Ьб), 2.02 (1Н, т), 2.17 (2Н, перекрывающиеся т), 2.93 (1Н, т), 3.36 (1Н, т), 6.24 (1Н, бб), 6.27 (1Н, б), 6.88 (1Н, б);
т/ζ (Е8+) 224 (М+Н)+.
Пример 14. 4-(4-Метиленциклогексил)-1,3бензолдиол.
Фторид тетрабутиламмония (230 мкл) добавляют при комнатной температуре к перемешиваемому раствору трет-бутил-[3-{[третбутил(диметил)силил] окси }-2-(4 -метиленцикло гексил)фенокси](изопропил)диметилсилана (40 мг) в тетрагидрофуране (2 мл). Через 24 ч добавляют дополнительное количество фторида тетрабутиламмония (50 мкл) и через 2 ч растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывают соляным раствором, высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио. Остаток очищают путем колоночной флэшхроматографии (3ίΟ2; этилацетат/бензин, 2:3, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (17 мг; 90%). 5Н (СО3ОЭ) 1.25-1.40 (2Н, т), 1.75-1.82 (2Н, т), 2.04-2.15 (2Н, т, 2.22-2.30 (2Н, т), 2.86 (1Н, «), 3.20 (1Н, т), 4.50 (2Н, 8), 6.10-6.16 (2Н, т), 6.72 (1Н, ά);
т/ζ (Е3+) 205 (М+Н)+.
Пример 15. цис/транс-4-[4-(Гидроксиметил)циклогексил]-1.3-бензолдиол.
цис/транс-[4-(2,4-Бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)циклогексил]метанол (24 мг) растворяют в ТГФ (5 мл) и добавляют фторид тетрабутиламмония (0,12 мл; 1,0М в ТГФ). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч и затем распределяют между этилацетатом (20 мл) и водой (2 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x20 мл) и объединенные органические фазы промывают соляным раствором (20 мл), высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают ίη уасио. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (3ίΟ2; элюирование смесью этилацетат/петролейный эфир, 1:1, об./об.) дает желаемое соединение (7 мг; 59%) в виде твердого белого вещества. 5ц (СО3ОЭ) 0.95-1.06 (0.5Н, т), 1.24-1.38 (0.5Н, т), 1.43-1.60 (4Н, т), 1.69-1.83 (4Н, т), 2.62-2.77 (1Н, т), 3.30 (1Н, ά),
3.56 (1Н, ά), 6.11-6.17 (2Н, т), 6.76-7.01 (1Н, т);
т/ζ (ЕЗ-) 281 (М-1 +60)-.
Пример 16. цис/транс-4-(4-Гидрокси-4метилциклогексил)-1,3-бензолдиол.
цис/транс-4-(2,4-Бис{[трет-бутил(диметил) силил]окси}фенил)-1-метилциклогексанол (29 мг) растворяют в ТГФ (8 мл) и в виде одной порции при перемешивании добавляют фторид тетрабутиламмония (0,14 мл; 1,0М в ТГФ). Полученный раствор перемешивают в течение 17 ч и затем распределяют между этилацетатом (30 мл) и водой (5 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x10 мл) и объединенные органические фазы промывают соляным раствором (20 мл), высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют ίη уасио. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (3ίΟ2; элюирование смесью этилацетат/петролейный эфир (1:19, об./об.) с постепенным увеличением полярности до 3:7, об./об.) дает указанный в заголовке продукт в виде индивидуальных 1,4цис- (5 мг; 36%) и 1,4-транс- (9 мг; 64%) диастереоизомеров (твердых белых веществ). цисИзомер: 5Н (С1);С)1)) 1.30 (3Н, 8), 1.50-1.66 (4Н, т), 1.69-1.77 (4Н, т), 2.74-2.82 (1Н, т), 6.20-
6.26 (2Н, т), 6.89 (1Н, ά);
т/ζ (ЕЗ-) 281 (М-1+60). транс-Изомер: δΗ ((ΊΤΟΙ)) 1.22 (3Н, 8), 1.46-1.60 (4Н, т), 1.69-
1.82 (4Н, т), 2.75 (1Н, й), 6.22-6.26 (2Н, т), 6.93 (1Н, ά);
т/ζ (ЕЗ-) 281 (М-1+60).
Пример 17. цис/транс-Ы-[4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексил]ацетамид.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют цис/транс-Ы-[4(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси} фенил)циклогексил]ацетамид (15 мг; 31 мкмоль), тетрагидрофуран (3 мл) и фторид тетра-н-бутиламмония (93 мкл; 93 мкмоль; 1,0М раствор в тетрагидрофуране). Полученный раствор перемешивают в течение 3 ч. Добавляют фторид тетра-н-бутиламмония (90 мкл; 90 мкмоль; 1,0М раствор в тетрагидрофуране) и раствор перемешивают в течение следующих 64 ч. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (3 мл) и растворители удаляют ίη уасио. Остаток распределяют между этилацетатом (20 мл) и водой (5 мл) и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают соляным раствором (10 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (ЗЮ2; метанол/дихлорметан, 1:9, об./об.) позволяет получить маслянистое твердое вещество (6 мг), которое по данным ЯМР является смесью изомеров. Последующая очистка путем ВЭЖХ позволяет получить указанное в заголовке соединение (0,5 мг; 6%) в виде смеси диастереоизомеров и бесцветного масла, т/ζ (ЕЗ-) 308 (М-1+60{ацетат}); 5н ((ΊΤΟΙ)) 1.41 (1Н, т), 1.57 (1Н, т), 1.70 (2Н, т),
1.83 (1Н, т), 1.87 (1Н, т), 1.93 (1Н, т), 1.96 (1.5Н, т), 2.04 (1.5Н, т), 2.05 (1Н, т), 2.82 (1Н, т), 3.72 (0.5Н, т), 4.14 (0.5Н, т), 6.28 (2Н, т),
6.92 (0.5Н, άά), 6.97 (0.5Н, άά).
Пример 18. (±)-О-Метил-3-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксим.
(±)-3-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексанон (22 мг), метоксиламина гидрохлорид (18 мг) и ацетат натрия (18 мг) нагревают с обратным холодильником в этаноле. Через 6 ч добавляют дополнительные количества метоксиламина (36 мг) и ацетата натрия (36 мг) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение следующего 1 ч. Реакционную смесь упаривают ίη уасио и остаток распределяют между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x20 мл) и объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио. Неочищенный остаток очищают путем колоночной флэшхроматографии (ЗЮ2; этилацетат/бензин, 1:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде смеси изомеров (18 мг; 72%). 5Н (СЭС13) 1.5-2.2 (6Н, перекрывающиеся т), 2.42 (0.5Н, М), 2.69 (0.5Н, М), 2.92 (0.5Н, т), 3.06 (0.5Н, т), 3.24-3.38 (1Н, т), 3.81 (1.5Н, 8), 3.88 (1.5Н, 8), 5.42 (0.5Н, Ь8), 5.47 (0.5Н, Ь8), 6.286.42 (2Н, перекрывающиеся т), 6.86 (0.5Н, Ь8),
6.98 (1Н, т), 7.06 (0.5Н, Ь8);
т/ζ (ЕЗ-) 469 (2М-1)-.
Пример 19. (±)-3-(2,4-Дигидроксифенил)1-метилциклогексанол.
Хлорид метилмагния (0,132 мл 22 мас.%ного раствора в тетрагидрофуране) добавляют к раствору (±)-3-(2,4-дигидроксифенил)циклогексанона (20 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Через 16 ч по каплям добавляют разбавленную соляную кислоту (1 мл) и реакционную смесь распределяют между этилацетатом (50 мл) и соляным раствором (50 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x50 мл) и объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη тасио. Неочищенный остаток очищают путем препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (6 мг; 28%). 8Н (б4-МеОН) 1.20 (3Н, к), 1.22-1.39 (2Н, перекрывающиеся т), 1.46 (1Н, ΐ), 1.54-1.87 (5Н, перекрывающиеся т), 3.22 (1Н, т), 6.19-6.25 (2Н, перекрывающиеся т), 6.86 (1Н, ά);
т/ζ (Е8-) 281 (М+60-Н)-.
Пример 20. (±)-О-Бензил-3-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксим.
(±)-3-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексанон (30 мг), О-бензилгидроксиламина гидрохлорид (46 мг) и ацетат натрия (24 мг) нагревают с обратным холодильником в этаноле (3 мл). Через 16 ч реакционную смесь упаривают ίη тасио и остаток распределяют между этилацетатом (50 мл) и соляным раствором (50 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x50 мл) и объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη тасио. Неочищенный остаток очищают путем препаративной ВЭЖХ, получая смесь геометрических изомеров указанного в заголовке соединение в виде твердого вещества беловатой окраски (12 мг; 26%). 8Н (б4-МеОН) 1.42-2.06 (6Н, перекрывающиеся т), 2.12 (0.5Н, άΐ), 2.22 (0.5Н, ΐ), 2.34 (0.5Н, т), 2.46 (0.5Н, т), 2.96 (1Н, т), 5.02 (2Н, к), 6.20-6.27 (2Н, перекрывающиеся т), 6.92 (1Н, т), 7.22-7.34 (5Н, перекрывающиеся т);
т/ζ (Е8-) 310(М-Н)-.
Пример 21. 3-(2,4-Дигидроксифенил)-2циклопентеноноксим.
3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]-2циклопентен-1-он (20 мг) нагревают при 50°С в МеОН (4 мл), содержащем ионообменную смолу в кислотной форме (100 мг), в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают этилацетатом (20 мл). Фильтрат концентрируют ίη тасио и остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; этилацетат/бензин, 7:3, об./об.), получая 3-(2,4дигидроксифенил)-2-циклопентен-1-он (11 мг; 79%). 3-(2,4-Дигидроксифенил)-2-циклопентен1-он (6 мг), гидроксиламина гидрохлорид (3,3 мг) и триэтиламин (6,6 мкл) нагревают с обратным холодильником в этаноле (3 мл) в течение 3
ч. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (10 мл) и объединенные органические фазы промывают соляным раствором (10 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют ίη тасио. Неочищенный остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; этилацетат/бензин, 1:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого желтого вещества и основного изомера (4 мг; 62%). Данные для основного изомера: 5Н (ЛгМеОН) 2.742.77 (2Н, т), 2.96-2.99 (2Н, т), 6.34 (1Н, άά), 6.38 (1Н, ά), 6.96 (1Н, ΐ), 7.22 (1Н, ά);
т/ζ (Е8-) 204 (М-Н)-
Пример 22. (±)-3-(2,4-Дигидроксифенил) циклопентанон.
(±)-3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил] циклопентанон (8 мг) нагревают при 50°С в МеОН (3 мл), содержащем ионообменную смолу в кислотной форме (0,1 г), в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают этилацетатом (20 мл). Фильтрат концентрируют ίη тасио и остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; этилацетат), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (3,8 мг; 70%). 5ц (άζΐ-МеОН) 2.52-2.13 (1Н, т), 2.26-2.48 (4Н, перекрывающиеся т), 2.53-2.60 (1Н, т), 3.55-3.61 (1Н, т), 6.29 (1Н, άά), 6.33 (1Н, ά), 6.96 (1Н, ά);
т/ζ (Е8-) 251 ((М+60)-1)-.
Пример 23. (±)-3-(2,4-Дигидроксифенил) циклопентаноноксим.
(±)-3-(2,4-Дигидроксифенил)циклопентанон (5 мг), гидроксиламина гидрохлорид (2,7 мг) и триэтиламин (5,4 мкл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч в ЕЮН (4 мл). Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (10 мл) и объединенные органические фазы промывают соляным раствором (10 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют ίη тасио. Неочищенный остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (8Ю2; этилацетат/бензин, 4:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества и смеси изомеров (3,8 мг; 71%). 5Н (ά4МеОН) 1.80-1.93 (1Н, перекрывающиеся т), 2.05-2.20 (0.5Н, т), 2.39-2.55 (3Н, перекрывающиеся т), 2.68-2.74 (1Н, перекрывающиеся т), 2.94 (0.5Н, Ьг άά), 6.26-6.33 (2Н, перекрывающиеся т), 6.94 (0.5Н, ά), 6.96 (0.5Н, ά);
т/ζ (Е8-) 266 ((М+60)-1)-.
Пример 24. цис-Ы-[4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексил]-1-бутансульфонамид.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают цис-4-(2,4бис{[трет-бутил(диметил)силил] окси } фенил) циклогексиламин (150 мг; 0,34 ммоль) и 1,2дихлорэтан (8 мл) и добавляют триэтиламин (96 мкл; 0,70 ммоль) и н-бутилсульфонилхлорид (55 мкл; 0,40 ммоль) при комнатной температуре. Добавляют 4-диметиламинопиридин (3 кристалла) и смесь перемешивают в течение 17 ч. Добавляют водный раствор гидроксида натрия (15 мл; 0,40М) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (15 мл). Объединенные органические слои промывают соляным раствором (15 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио. Полученное твердое вещество затем растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и уксусной кислоте (0,15 мл), после чего добавляют фторида тетран-бутиламмония гидрат (360 мг; 1,4 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляют этилацетат (10 мл) и воду (15 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (10 мл). Объединенные органические слои промывают соляным раствором (10 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио, получая масло. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (δίθ2; этилацетат/петролейный эфир, 1:10, затем 1:1, об./об.), дает указанное в заголовке соединение (40 мг; 35%) в виде твердого белого вещества, т/ζ (Εδ-) 326 (М-Н+); 5Н (С1®О1)) 0.95 (3Н, I), 1.45-1.55 (2Н, т), 1.55-1.95 (10Н, т), 2.80-
2.90 (1Н, т), 3.00-3.20 (2Н, т), 3.65 (1Н, т),
6.22-6.26 (2Н, т), 6.96 (1Н, б).
Пример 25. транс-Ы-[4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексил]метансульфонамид.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют транс-[4-(2,4бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил) циклогексил]метансульфонамид (320 мг; 0,57 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (50 мл). К перемешиваемому раствору добавляют трифторуксусную кислоту (20 мл) и воду (20 мл). Затем перемешиваемую реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют толуол (70 мл) и растворитель удаляют ίη уасио.
Затем к остатку добавляют метанол (50 мл) и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное масло очищают путем колоночной флэш-хроматографии (δίθ2; этилацетат/петролейный эфир, 1:3, 1:2, затем 1:1, об./об.), что дает указанный в заголовке продукт (115 мг; 71%) в виде твердого белого вещества;
т/ζ (Εδ+) 286 (М+Н+); 5Н (С1);О1)) 1.52 (4Н, т), 1.89 (2Н, т), 2.13 (2Н, т), 2.80 (1Н, т), 3.00 (3Н, к), 3.28 (1Н, т), 6.27 (1Н, б), 6.29 (1Н, бб), 6.92 (1Н, б).
Пример 26. цис-И-[4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексил]метансульфонамид.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют цис-И-[4-(2,4бис{[трет-бутил(диметил)силил] окси } фенил) циклогексил]метансульфонамид (44 мг; 100 мкмоль) и 1,2-дихлорэтан (4 мл). К перемешиваемому раствору добавляют метансульфонилхлорид (10 мкл; 120 мкмоль), триэтиламин (28 мкл, 200 мкмоль) и три кристалла 4диметиламинопиридина. Затем реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 17 ч. Затем реакционную смесь распределяют между водным гидроксидом натрия (5 мл; 0,2М) и дихлорметаном (5 мл). Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2x5 мл) и объединенные органические фазы промывают соляным раствором (7 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио, получая смолу. Смолу растворяют в дихлорметане (6 мл), затем добавляют воду (3 мл) и трифторуксусную кислоту (3 мл) и смесь оставляют перемешиваться в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляют толуолом (15 мл) и растворители удаляют ίη уасио. Добавляют еще толуол (15 мл) и упаривают при пониженном давлении. Азеотропное удаление остаточной трифторуксусной кислоты осуществляют с метанолом, получая смолу (38 мг). Остаток растворяют в дихлорметане (4,5 мл) и метаноле (4,5 мл), затем добавляют воду (3 мл) и трифторуксусную кислоту (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 64 ч. Реакционную смесь разбавляют толуолом (15 мл) и растворители удаляют ίη уасио. Добавляют еще толуол (15 мл) и упаривают при пониженном давлении. Азеотропное удаление остаточной трифторуксусной кислоты осуществляют с метанолом, получая масло (28 мг), которое очищают путем колоночной флэш-хроматографии (δίθ2; этилацетат/петролейный эфир, градиентное элюирование с применением отношения 1:3, 1:2, затем 1:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение (13 мг; 81%) в виде твердого белого вещества, т/ζ (Εδ+) 286 (М+Н+); 5Н (С1);О1)) 1.71 (6Н, т), 1.90 (2Н, т), 2.87 (1Н, т), 3.00 (3Н, к),
3.72 (1Н, т), 6.28 (1Н, б), 6.30 (1Н, бб), 7.01 (1Н, б).
Пример 27. 4-[4-(4-Гидроксифенил)циклогексил]-1,3-бензолдиол.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют трет-бутил(4-{4[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклогексил} фенокси)диметилсилан (118 мг; 0,24 ммоль), метанол (10 мл) и смолу Дауэкс® (Оо^ех®) в кислотной форме (500 мг). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через набивку с целитом, промывая этилацетатом. Фильтрат адсорбируют на силикагеле и очищают путем колоночной флэшхроматографии (δίθ2; этилацетат/петролейный эфир, 2:3, об./об.), получая твердое белое вещество (44 мг), которое очищают путем ВЭЖХ. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде твердого белого вещества (12 мг; 17%).
т/ζ (Е8-) 283 (М-Н+); δ.. (С1ЕО1)) 1.52-1.96 (6Н, т), 2.11 (2Н, т), 2.53 и 3.07 (1Н, т), 2.90 (1Н, т), 6.28 (2Н, т), 6.75 (2Н, т), 6.95 (1Н, т),
7.10 (1Н, т), 7.19 (1Н, т).
Пример 28. цис/транс-Метил-[4-(2,4дигидроксифенил)циклогексил]ацетат.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют цис/транс-метил{4-[2,4-бис(метоксиметокси)фенил]циклогексил}ацетат (1,00 г; 2,84 ммоль) и метанол (20 мл). Перемешиваемый раствор нагревают с обратным холодильником и через 10-минутные интервалы добавляют аликвоты (4x5 мл) водной соляной кислоты (20 мл; 1М). Через 2 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия (50 мл). Реакционную смесь выливают в делительную воронку, содержащую этилацетат (100 мл) и воду (30 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают соляным раствором (20 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио, получая твердое белое вещество. Очистка путем колоночной флэшхроматографии (81О2; этилацетат/петролейный эфир, 1:2, об./об.) дает указанное в заголовке соединение (0,51 г; 69%) в виде смеси диастереоизомеров.
т/ζ (Е8+) 265 (М+Н+); δ.. (СЭ3ОЭ) 1.33-
1.91 (9Н, т), 2.30 (2Н, т), 2.79 (1Н, т), 3.72 (3Н, 8), 6.28 (2Н,т), 6.95 (1Н, т).
Пример 29. транс-Метил-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]ацетат.
цис/транс-Метил-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]ацетат (25 мг) очищают путем ВЭЖХ (ацетонитрил/вода, 30:70 - 80:20, 20 мин изократическое элюирование), что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества, т/ζ (Е8+) 265 (М+Н+); δ.. (СЭ3ОЭ) 1.21 (2Н, т), 1.47 (2Н, т), 1.64 (1Н, т), 1.88 (4Н, т),
2.29 (2Н, б), 2.79 (1Н, т), 3.70 (3Н, 8), 6.28 (2Н, т), 6.92 (1Н, б).
Пример 30. цис-Метил-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]ацетат.
цис/транс-Метил-[4-(2,4-дигидроксифеил)циклогексил]ацетат (25 мг) очищают путем ВЭЖХ (ацетонитрил/вода, 30:70 - 80:20, 20 мин изократическое элюирование), что позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества;
т/ζ (Е8+) 265 (М+Н+); δ.. (СЭ3ОЭ) 1.60-
1.79 (8Н, т), 2.31 (1Н, т), 2.54 (2Н, б), 2.84 (1Н, т), 3.71 (3Н, 8), 6.27 (2Н, т), 6.95 (1Н, б).
Пример 31. транс-[4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексил]уксусная кислота.
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл, содержащую транс-метил-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]ацетат (60 мг; 0,23 ммоль) и воду (4 мл), добавляют гидроксид натрия (32 мг; 0,78 ммоль) и раствор нагревают до 40°С в течение 1 ч. Раствор выливают в делительную воронку, содержащую этилацетат (15 мл) и воду (10 мл). Затем к водному слою добавляют водную соляную кислоту (10 мл; 1,0М) и этилацетат (20 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты промывают соляным раствором (15 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио, получая указанное в заголовке соединение (34 мг; 60%) в виде твердого вещества;
т/ζ (Е8+) 251 (М+Н+); δ.. (С1ЕО1)) 1.20 (2Н, т), 1.48 (2Н, т), 1.89 (4Н, т), 2.25 (2Н, б), 2.81 (1Н, т), 6.27 (2Н, т), 6.91 (1Н, т).
Пример 32. цис-[4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексил]уксусная кислота.
В круглодонную колбу вместимостью 25 мл, содержащую цис-метил-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]ацетат (10 мг; 0,038 ммоль) и воду (4 мл), добавляют гидроксид натрия (5 мг; 0,13 ммоль) и раствор нагревают до 40°С в течение 1 ч. Раствор выливают в делительную воронку, содержащую этилацетат (15 мл) и воду (10 мл). Затем к водному слою добавляют водную соляную кислоту (10 мл; 1,0М) и этилацетат (20 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты промывают соляным раствором (15 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио, получая указанное в заголовке соединение (5 мг; 55%) в виде твердого вещества, т/ζ (Е8+) 251 (М+Н+); δ.. (С1ЕО1)) 1.61-
1.77 (8Н, т), 2.30 (1Н, т), 2.49 (2Н, б), 2.84 (1Н, т), 6.27 (2Н, т), 6.96 (1Н, б).
Пример 33. цис/транс-[4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексил]уксусная кислота.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют {4-[2,4дигидроксифенил] циклогексилиден }уксусную кислоту (50 мг; 0,20 ммоль) и этанол (15 мл). К перемешиваемому раствору в виде одной порции добавляют палладий (каталитическое количество; 10%-ный на активированном угле). Из реакционного сосуда откачивают воздух и помещают в атмосферу водорода. Эту операцию повторяют десять раз и затем перемешивают в атмосфере водорода в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через набивку с целитом, промывая этанолом. Растворитель удаляют ίη уасио, получая указанное в заголовке соединение (50 мг; 100%) в виде масла бледно-желтой окраски, т/ζ (Е8+) 251 (М+Н+); δ.. (С1ЕО1)) 1.33-
1.91 (9Н, т), 2.30 (2Н, т), 2.81 (1Н, т), 6.28 (2Н, т), 6.94 (1Н, т).
Пример 34. цис/транс-[4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексил]ацетонитрил.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляют {4-[2,4-бис (метоксиметокси)фенил]циклогексилиден} ацетонитрил (408 мг; 1,3 ммоль) и метанол (20 мл). Полученный раствор нагревают с обратным холодильником и добавляют водную соляную кислоту (20 мл; 1,0М). Раствор нагревают в течение 1 ч, затем охлаждают и добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и водой (20 мл) и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывают соляным раствором (20 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют ίη уасио, с получением масла. В круглодонную колбу вместимостью 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, добавляют неочищенный [4-(2,4дигидрокси-фенил)циклогексилиден]ацетонитрил (приблизительно 224 мг; 0,98 ммоль) и этанол (15 мл). К перемешиваемому раствору в виде одной порции добавляют палладий (каталитическое количество; 10%-ный на активированном угле). Из реакционного сосуда откачивают воздух и затем помещают в атмосферу водорода. Эту операцию повторяют 10 раз перед тем, как оставить реакционную смесь в атмосфере водорода. Энергичное перемешивание продолжают в течение 17 ч, затем реакционную смесь фильтруют через целит, промывая метанолом. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (81О2; этилацетат/петролейный эфир, 1:1, об./об.), получая указанное в заголовке соединение (226 мг; 80% за две стадии) в виде бесцветного масла, т/ζ (Е8+) 232 (М+Н+); δ.. (СБ3ОБ) 1.31 (1Н, т), 1.52 (1Н, т), 1.67 (1Н, т), 1.77 (0.5Н, т), 1.83 (1Н, т), 1.92 (2Н, т), 1.98 (2Н, т), 2.22 (0.5Н), 2.44 и 2.67 (2Н, б), 2.84 (1Н, т), 6.28 (2Н, т), 6.96 (1Н, т).
Пример 35. цис/транс-4-[4-(2-Аминоэтил) циклогексил]-1,3-бензолдиола гидрохлорид.
(цис/транс)-[4-(2,4-Дигидроксифенил) циклогексил] ацетонитрил (214 мг; 0,95 ммоль), этанол (25 мл) и хлороформ (1 мл) помещают в сосуд высокого давления и добавляют оксид платиныЦУ) (25 мг; 0,11 ммоль). Сосуд помещают в аппарат для гидрирования под высоким давлением и встряхивают в течение 4 ч в атмосфере водорода при давлении приблизительно 344,75 кПа. Реакционную смесь фильтруют через набивку с целитом, промывая метанолом (30 мл). Растворители удаляют ίη уасио и остаток промывают этилацетатом (3x10 мл), получая указанное в заголовке соединение (161 мг; 64%) в виде желтого масла, т/ζ (Е8+) 236 (М+Н+); δ.. (СБ3ОБ) 1.08-
1.93 (11Н, т), 2.79 и 2.97 (1Н, т), 2.99 (2Н, т), 6.22 (2Н, т), 6.88 (1Н, т).
Пример 36. (±)-4-(3,3-Дифторциклогексил)-1,3-6ензолдиол.
Смесь (±)-1-(3,3-дифторциклогексил)-2,4бис(метоксиметокси)бензола (30 мг), метанола (2 мл) и ионообменной смолы в кислотной форме (200 мг) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают метанолом. Объединенные фильтрат и промывки упаривают ίη уасио и неочищенный остаток очищают путем препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (5 мг; 23%). δ.. (СБ3ОБ) 1.2-2.2 (8Н, т), 3.08 (1Н, т), 6.23-6.27 (2Н, т), 6.87 (1Н, б);
т/ζ (Е8-) 287 (М-1+АсОН)-.
Пример 37. (±)-3-(2,4-Дигидроксифенил) циклогексанкарбоксамид.
(±)-3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил] циклогексанкарбоксамид (22 мг), метанол (2 мл) и ионообменную смолу в кислотной форме (300 мг) нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают метанолом. Объединенные фильтрат и промывки упаривают ίη уасио и неочищенный остаток очищают путем препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (5 мг; 31%). δ.. (СБ3ОБ) 1.45-1.82 (6Н, т), 2.07-
2.19 (2Н, т), 2.62-2.69 (1Н, т), 3.00-3.09 (1Н, т), 6.20-6.28 (2Н, т), 6.89 (1Н, б);
т/ζ (Е8+) 236 (М+Н)+.
Пример 38. (±)-3-(2,4-Дигидроксифенил)Ν-гидроксициклогексанкарбоксамид.
(±)-{3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил] циклогексил}метанол (25 мг), метанол (2 мл) и ионообменную смолу в кислотной форме (300 мг) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают метанолом. Объединенные фильтрат и промывки упаривают ίη уасио и неочищенный остаток очищают путем препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (5 мг; 27%). δ.. (СБ3ОБ) 1.28-2.40 (8Н, т), 2.08-2.20 (0.5Н, т), 2.78-2.94 (1Н, т), 3.60-3.72 (2Н, т),
6.20-6.28 (2Н, т), 6.80-6.90 (1Н, т);
т/ζ (Е8-) 250 (М-Н)-.
Пример 39. (±)-3-(2,4-Дигидроксифенил)Ν-этилциклогексанкарбоксамид.
(±)-3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]-№ этилциклогексанкарбоксамид (25 мг), метанол (2 мл) и ионообменную смолу в кислотной форме (300 мг) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают метанолом. Объединенные фильтрат и промывки упаривают ίη уасио и неочищенный остаток очищают путем препаративной ВЭЖХ, получая указанное в за головке соединение в виде твердого вещества (2 мг; 12%). δ.. (СЭ3ОЭ) 1.80 (3Н, ΐ), 1.30-1.60 (4Н, т), 1.74-1.94 (4Н, т), 2.26-2.36 (1Н, т), 2.822.92 (1Н, т), 3.16 (2Н, μ), 6.21-6.26 (2Н, т), 6.88 (1Н, ά);
т/ζ (Е8+) 264 (М+Н)+.
Пример 40. (±)-4-[3-Гидрокси-3-(гидроксиметил)циклогексил]-1,3-бензолдиол.
(±)-3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил]-1(гидроксиметил)циклогексанол (29 мг), метанол (2 мл) и ионообменную смолу в кислотной форме (300 мг) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают метанолом. Объединенные фильтрат и промывки упаривают ίη уасио и неочищенный остаток очищают путем препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества кремовой окраски (5 мг; 24%). 8Н (СЭ3ОЭ) 1.202.00 (8Н, т), 2.89 (1Н, ΐΐ), 3.61 (1Н, ά), 3.69 (1Н, ά), 6.20-6.26 (2Н, т), 6.90 (1Н, ά);
т/ζ (Е8-) 237 (М-Н)-.
Пример 41. (±)-И-[3-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексил]ацетамид.
(±)-И-{3-[2,4-Бис(метоксиметокси)фенил] циклогексил}ацетамид (20 мг), метанол (2 мл) и ионообменную смолу в кислотной форме (300 мг) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают метанолом. Объединенные фильтрат и промывки упаривают ίη уасио и неочищенный остаток очищают путем препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (5 мг; 34%). δ.. (СЭ3ОЭ) 1.10-2.00 (11Н, т), 2.90 (0.3Н, й), 3.08 (0.7Н, й), 3.70-3.80 (0.3Н, т), 4.16 (0.7Н, т), 6.20-6.26 (2Н, т), 6.84-6.90 (1Н, т);
т/ζ (Е8+) 250 (М+Н)+.
Пример 42. транс-4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексил-4-(диметиламино)бензоат.
Смесь транс-4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)циклогексил-4-(диметиламино)бензоата (18 мг), метанола (5 мл) и смолы ЛтЬсг1у81 Пио^е (0,5 г) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают ίη уасио. Остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (8ίΟ2; этилацетат/бензин, 2:3, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (8 мг; 73%). δ.. (СЭ3ОЭ) 1.56-1.70 (4Н, т), 1.88-1.94 (2Н, т), 2.16-2.20 (2Н, т), 2.80-2.90 (1Н, т), 3.00 (6Н, 8), 6.20-6.26 (2Н, т), 6.70 (2Н, ά), 6.92 (1Н, ά), 7.62 (2Н, ά);
т/ζ (Е8+) 356 (М+Н)+.
Пример 43. цис/транс-4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексанкарбоновая кислота.
Фторид тетрабутиламмония (0,12 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 4-(2,4бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил) циклогексан карбоновой кислоты (22 мг) в тет рагидрофуране (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Через 24 ч реакционную смесь распределяют между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио. Остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (8ίΟ2; этилацетат/бензин, 7:1, об./об., <1% уксусной кислоты), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого оранжевого вещества (10 мг; 89%). 8Н (СЭ3ОЭ) 1.40-1.65 (4Н, т), 1.88-1.95 (2Н, т), 2.06-2.14 (2Н, т), 2.35 (1Н, й), 2.82 (1Н, ΐΐ), 6.256.30 (2Н, т), 6.90 (1Н, ά);
т/ζ (Е8-) 235 (М-Н)-.
Пример 44. транс-4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексилэтилкарбамат.
Смесь транс-4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)циклогексилэтилкарбамата (18 мг), метанола (10 мл) и смолы АтЬег^8ΐ Пиот^е (0,3 г) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают ίη уасио. Остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (8ίΟ2; этилацетат/бензин, 1:3, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (24 мг; 87%). δ.. (СЭ3ОЭ) 1.10 (3Н, ΐ), 1.40-1.60 (4Н, т), 1.80-1.90 (2Н, т), 2.00-2.10 (2Н, т), 2.722.80 (1Н, т), 3.10 (2Н, ΐ), 4.50-4.60 (1Н, т), 6.206.26 (2Н, т), 6.88 (1Н, ά);
т/ζ (Е8+) 280 (М+Н)+.
Пример 45. транс-4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексилциклогексилкарбамат.
Смесь транс-4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)циклогексилциклогексилкарбамата (28 мг), метанола (10 мл) и смолы АтЬег1у81 Пиот^е (0,3 г) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают ίη уасио. Остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (8ίΟ2; этилацетат/бензин, 1:3, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (6 мг; 36%). δ.. (СЭ3ОЭ) 1.10-2.12 (18Н, т), 2.70-2.82 (1Н, т), 4.46-4.60 (1Н, т), 6.18-6.30 (2Н, т),
6.80-6.92 (1Н, т);
т/ζ (Е8+) 334 (М+Н)+.
Общая методика получения соединений из примеров 46-53.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают транс-4-(2,4дигидроксифенил)циклогексанол (208 мг; 1 ммоль), дихлорметан (20 мл), триэтиламин (1,4 мл; 10 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (каталитическое количество). Колбу продувают аргоном и с помощью шприца по каплям добавляют соответствующий хлорангидрид (5 ммоль). Затем реакционную смесь оставляют на
ч. Далее реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (20 мл) и промывают последовательно соляной кислотой (10 мл 2М водного раствора), насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (10 мл), соляным раствором (10 мл), высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио. Полученный остаток суспендируют в смеси тетрагидрофурана (20 мл) и метанола (5 мл) и добавляют карбонат цезия (685 мг; 2,1 ммоль) и воду (5 мл). Реакционную смесь нагревают при 50°С до тех пор, пока анализ ТСХ не покажет полное превращение в указанное в заголовке соединение. Реакционный раствор концентрируют приблизительно до одной четверти его начального объема, разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты промывают соляным раствором, высушивают над сульфатом магния и упаривают ίη уасио.
Остаток очищают, применяя колоночную флэш-хроматографию (З1О2, этилацетат/бензин).
Пример 46. транс-4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексил-4-трет-бутилбензоат.
Указанное в заголовке соединение выделяют в виде масла (180 мг; 49%), как описано выше в общей методике. 8Н (ά.-ι-МеОН) 1.34 (9Н, 8), 1.54-1.71 (4Н, т), 1.87-1.94 (2Н, т), 2.14-2.21 (2Н, т), 2.86 (1Н, т), 4.95 (1Н, т), 6.24 (1Н, άά),
6.27 (1Н, ά), 6.91 (1Н, ά), 7.50 (2Н, ά), 7.94 (2Н, ά);
т/ζ (ЕЗ+) 369 (М+Н)+.
Пример 47. транс-4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексил-4-фторбензоат.
Указанное в заголовке соединение выделяют в виде твердого белого вещества (133 мг; 40%), как описано выше в общей методике. 8Н (ДгМеОН) 1.54-1.72 (4Н, т), 1.86-1.95 (2Н, т),
2.13-2.20 (2Н, т), 2.86 (1Н, т), 4.96 (1Н, т), 6.24 (1Н, άά), 6.26 (1Н, ά), 6.91 (1Н, ά), 7.18 (2Н, т), 8.06 (2Н, т);
т/ζ (ЕЗ+) 331 (М+Н)+.
Пример 48. транс-4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексил-4-трифторметилбензоат.
Указанное в заголовке соединение выделяют в виде твердого белого вещества (261 мг; 69%), как описано выше в общей методике. 8Н (ДгМеОН) 1.54-1.74 (4Н, т), 1.88-1.96 (2Н, т),
2.16-2.24 (2Н, т), 2.88 (1Н, т), 5.01 (1Н, т), 6.25 (1Н, άά), 6.28 (1Н, ά), 6.91 (1Н, ά), 7.79 (2Н, т),
8.17 (2Н, т);
т/ζ (ЕЗ+) 381 (М+Н)+.
Пример 49. транс-4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексил-4-метоксибензоат.
Указанное в заголовке соединение выделяют в виде твердого белого вещества (248 мг; 73%), как описано выше в общей методике. 8Н (ά.-,-МеОН) 1.54-1.74 (4Н, т), 1.88-1.96 (2Н, т),
2.16-2.24 (2Н, т), 2.88 (1Н, т), 5.01 (1Н, т), 6.25 (1Н, άά), 6.28 (1Н, ά), 6.91 (1Н, ά), 7.79 (2Н, т),
8.17 (2Н, т);
т/ζ (ЕЗ+) 381 (М+Н)+.
Пример 50. транс-4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексил-4-метилбензоат.
Указанное в заголовке соединение выделяют в виде твердого белого вещества (75 мг; 23%), как описано выше в общей методике. 5Н (άζΐ-МеОН) 1.53-1.75 (4Н, т), 1.89-1.96 (2Н, т),
2.12-2.23 (2Н, т), 2.40 (3Н, 8), 2.86 (1Н, т), 4.98 (1Н, т), 6.25 (2Н, т), 6.92 (1Н, ά), 7.25 (2Н, т), 7.90 (2Н, т);
т/ζ (ЕЗ+) 653 (2М+Н)+.
Пример 51. транс-4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексил-4-хлорбензоат.
Указанное в заголовке соединение выделяют в виде твердого белого вещества (230 мг; 67%), как описано выше в общей методике. 5Н (άζΐ-МеОН) 1.54-1.75 (4Н, т), 1.88-1.97 (2Н, т), 2.15-2.24 (2Н, т), 2.87 (1Н, т), 4.98 (1Н, т),
6.22-6.29 (2Н, т), 6.92 (1Н, ά), 7.49 (2Н, ά), 8.00 (2Н, ά);
т/ζ (ЕЗ+) 347 (М+Н)+.
Пример 52. транс-4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексил-3.4-диметилбензоат.
Указанное в заголовке соединение выделяют в виде твердого белого вещества (84 мг; 25%), как описано выше в общей методике. 5Н (άζΐ-МеОН) 1.55-1.72 (4Н, т), 1.88-1.95 (2Н, т),
2.14-2.21 (2Н, т), 2.32 (3Н, 8), 2.33 (3Н, 8), 2.85 (1Н, т), 4.95 (1Н, т), 6.22-6.28 (2Н, т), 6.92 (1Н, ά), 7.21 (1Н, ά), 7.75 (1Н, ά), 7.79 (1Н, 8);
т/ζ (ЕЗ+) 341 (М+Н)+.
Пример 53. транс-4-(2,4-Дигидроксифенил)циклогексил-3,4-дихлорбензоат.
Указанное в заголовке соединение выделяют в виде твердого белого вещества (304 мг; 80%), как описано выше в общей методике. 5Н (άζΐ-МеОН) 1.56-1.78 (4Н, т), 1.86-1.98 (2Н, т),
2.12-2.23 (2Н, т), 2.84 (1Н, т), 4.99 (1Н, т),
6.20-6.30 (2Н, т), 6.92 (1Н, ά), 7.64 (1Н, ά), 7.92 (1Н, ά), 8.12 (1Н, 8);
т/ζ (ЕЗ-) 379 (М-Н)-.
Пример 54. транс-4-[4-(Фенилсульфанил) циклогексил]-1,3-бензолдиол.
Круглодонную колбу, содержащую тиофенол (30 мкл; 0,29 ммоль), фторид цезия (44 мг; 0,29 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (3 мл) нагревают при 40°С в течение 1 ч. В нее добавляют цис-4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил) силил]окси}фенил)циклогексилметансульфонат (100 мг; 0,19 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный гидрокарбонат натрия (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывают соляным раствором (10 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют ίη уасио. Очистка путем колоночной флэшхроматографии (З1О2, этилацетат/бензин, 1:3), позволяет получить указанное в заголовке соединение (23 мг; 40%) в виде твердого вещества беловатой окраски. 8Н (ά.-,-МеОН) 1.40-1.57 (4Н,
т), 1.82-1.90 (2Н, т), 2.04-2.16 (2Н, т), 2.80 (1Н, т), 3.13 (1Н, т), 6.19-6.28 (2Н, т), 6.88 (1Н, б), 7.23 (1Н, т), 7.30 (2Н, т), 7.40 (2Н, т);
т/ζ (Е8+) 301 (М+Н)+.
Пример 55. транс-4-[4-(Фенилсульфонил) циклогексил]-1,3-бензолдиол.
Круглодонную колбу, содержащую транс4-[4-(фенилсульфанил)циклогексил] - 1,3-бензолдиол (18 мг; 0,06 ммоль) и дихлорметан (2 мл) охлаждают до 0°С и при перемешивании добавляют м-хлорпербензойную кислоту (50-60%; 41 мг; 0,24 ммоль). Через 30 мин при этой температуре реакционную смесь выливают в насыщенный раствор тиосульфата натрия (5 мл) и распределяют между насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (10 мл) и дихлорметаном (10 мл). Водную фазу затем экстрагируют дихлорметаном (2x10 мл) и объединенные органические экстракты промывают соляным раствором, высушивают над сульфатом магния и концентрируют ίη уасио. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (81О2, этилацетат/бензин, 30:70) позволяет получить указанное в заголовке соединение (6 мг; 30%) в виде твердого вещества беловатой окраски. 8Н (б4-МеОН) 1.401.62 (4Н, т), 1.88-1.95 (2Н, т), 2.05-2.13 (2Н, т), 2.72 (1Н, т), 3.18 (1Н, т), 6.08-6.13 (2Н, т), 6.82 (1Н, б), 7.64 (2Н, т), 7.75 (1Н, т), 7.90 (2Н, т);
т/ζ (Е8+) 333 (М+Н)+.
Пример 56. [4-(2,4-Дигидроксифенил) циклогексил]метилпропионат.
Смесь [4-(2,4-бис{[трет-бутил(диметил) силил] окси } фенил)циклогексил] метилпропионата (110 мг), метанола (10 мл) и смолы АтЬег1у51 Пиопбе (0,4 г) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают ίη уасио. Остаток очищают путем колоночной флэш-хроматографии (81О2, этилацетат/бензин, 1:2, об./об.), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества кремовой окраски и смеси диастереоизомеров (44 мг; 73%). δ.. (СЭС13) 1.17 (3Н, 1), 1.38-2.14 (9Н, т),
2.34-2.40 (2Н, ф, 2.64-2.80 (1Н, т), 3.96 (0.6Н, б), 4.20 (0.4Н, б), 5.10-5.24 (2Н, т), 6.28-6.33 (1Н, т), 6.36-6.40 (1Н, т), 6.98 (1Н, бб);
т/ζ (Е8+) 279 (М+Н)+.
Примеры 57 и 58. Диастереоизомеры этил4-(2,4-дигидроксифенил)-1-гидроксициклогексанкарбоксилата.
Раствор одного из изомеров этил-4-(2,4бис{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1гидроксициклогексанкарбоксилата (25 мг; 0,05 ммоль) в метаноле (2 мл) энергично перемешивают с АтЬег1у51 А-26 (100 мг) в течение 18 ч. По прошествии этого интервала времени реакционную смесь фильтруют. Затем смолу энергично перемешивают в течение 1 ч в растворе метанола (2 мл) и ледяной уксусной кислоты (5 капель). Реакционную смесь фильтруют и объе диненные фильтраты концентрируют ίη уасио. Очистка путем колоночной флэшхроматографии (81О2, этилацетат/бензин, 2:1, об./об.) позволяет получить указанное в заголовке соединение (3 мг; 21%) в виде твердого белого вещества. 8Н (б4-МеОН) 1.29 (3Н, 1), 1.61-
1.69 (2Н, т), 1.73-1.98 (6Н, т), 2.81-2.90 (1Н, т), 4.18 (2Н, ф, 6.21-6.27 (2Н, т), 6.91 (1Н, б);
т/ζ (Е8-) 279 (М-Н)-.
Раствор другого изомера этил-4-(2,4бис{[трет-бутил(диметил)силил] окси } фенил)-1гидроксициклогексанкарбоксилата (25 мг; 0,05 ммоль) в метаноле (2 мл) энергично перемешивают с АтЬег1у51 А-26 (100 мг) в течение 18 ч. По прошествии этого интервала времени реакционную смесь фильтруют. Затем смолу энергично перемешивают в течение 1 ч в растворе метанола (2 мл) и ледяной уксусной кислоты (5 капель). Реакционную смесь фильтруют, и объединенные фильтраты концентрируют ίη уасио. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (81О2, этилацетат/бензин, 2:1, об./об.) позволяет получить указанное в заголовке соединение (5 мг; 34%) в виде твердого белого вещества. δ.. (б4-МеОН) 1.22 (3Н, 1), 1.40-1.54 (4Н, т), 1.63-1.74 (2Н, т), 2.18-2.25 (2Н, т), 2.68-
2.78 (1Н, т), 4.14 (2Н, ф, 6.11 (1Н, бб), 6.15 (1Н, б), 6.71 (1Н, б);
т/ζ (Е8-) 279 (М-Н)-.
Пример 59. цис/транс-4-[4-(Гидроксиамино)циклогексил]-1.3-бензолдиол.
К перемешиваемому раствору 4-(2,4дигидроксифенил)циклогексаноноксима (90 мг; 0,41 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) в виде одной порции добавляют цианборгидрид натрия (28 мг; 0,45 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч добавляют следующую порцию цианборгидрида натрия (28 мг) и перемешивание продолжают в течение следующих 48 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды (3 мл) и этилацетата (25 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Раствор разделяют и водный слой далее экстрагируют этилацетатом (5x10 мл). Объединенные органические экстракты промывают соляным раствором (15 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют ίη уасио. Очистка путем ВЭЖХ позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-розовой окраски (62 мг; 68%). δ.. (СЭ3ОЭ) 1.57-1.77 (3Н, т), 1.78-1.84 (1Н, т), 1.90-2.09 (2Н, т), 2.27-2.12 (2Н, т), 2.87 (0.6Н, т), 3.03 (0.4Н, т), 3.58 (0.4Н, т), 3.68 (0.6Н, т), 6.25-6.32 (2Н, т), 6.92 (0.6Н, б), 6.99 (0.4Н, б);
т/ζ (Е8-) 222 (М-Н)-.
Пример 60. транс-4-[4-(Метоксиамино) циклогексил]-1,3-бензолдиол.
К перемешиваемому раствору О-метил-4(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима (18 мг; 0,076 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) в виде одной порции добавляют цианборгидрид натрия (25 мг; 0,4 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь распределяют между водой (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Водный слой далее экстрагируют этилацетатом (10 мл) и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл), высушивают над сульфатом магния и концентрируют ίη уасио. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (81О2, этилацетат/бензин, 2:3) позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (12 мг; 66%). 8Н (СИС13)
1.13-1.26 (2Н, т), 1.30-1.45 (2Н, т), 1.80-1.89 (2Н, т), 1.90-2.00 (2Н, т), 2.68-2.78 (1Н, т),
2.80-2.90 (1Н, т), 3.49 (3Н, 8), 6.19 (1Н, 6), 6.24 (1Н, 66), 6.86 (1Н, 6);
т/ζ (Е8+) 279 (МН+СН3СЩ+.
Все патенты, заявки на патенты и публикации, цитируемые выше, полностью включены здесь посредством ссылки.
Объем настоящего изобретения не ограничивается специфическими описанными здесь воплощениями, которые подразумеваются как отдельные иллюстрации аспектов данного изобретения, и функционально эквивалентные способы и компоненты находятся в пределах объема данного изобретения. Действительно, различные модификации данного изобретения в дополнение к показанным и описанным здесь, станут очевидными специалистам из предшествующего описания. Подразумевается, что такие модификации находятся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.

Claims (64)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где
В1 представляет собой (С3-С8)циклоалкильное кольцо или (С5-С8)циклоалкенильное кольцо, причем либо циклоалкильное кольцо, либо циклоалкенильное кольцо замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано; галогено; (С1С6)алкила; арила; (С2-С9)гетероциклоалкила;
(С2-С9)гетероарила; арил(С1-С6)алкила-; =О; =СНО(С1-С6)алкила; амино; гидрокси; (С1С6)алкокси; арил(С1-С6)алкокси-; (С1-С6)ацила; (С1-С6)алкиламино-; арил(С1-С6)алкиламино-; амино(С1-С6)алкила-; (С1-С6)алкокси-СО-ИН-; (С1-С6)алкиламино-СО-; (С2-С6)алкенила; (С2С6)алкинила; гидрокси(С1-С6)алкила-; (С1С6)алкокси(С1-С6)алкила-; (С1-С6)ацилокси(С1С6)алкила-; нитро; циано(С1-С6)алкила-; галогено(С1-С6)алкила-; нитро(С1-С6)алкила-; трифторметила; трифторметил(С1-С6)алкила-; (С1С6)ациламино-; (С1-С6)ациламино(С1-С6)алкила-; (С1-С6)алкокси(С1-С6)ациламино-; амино (С1-С6)ацила-; амино(С1-С6)ацил(С1-С6)алкила-; (С1-С6)алкиламино(С1-С6)ацила-; ((С1-С6)алкил)2 амино(С1-С6)ацила-; -СО2В2; -(С1-С6)алкилСО2В2; -С(О)^В2)2; -(С!-С6)алкил-С(ОМВ2)2; Β^Ν=; В2О^(С1-С6)алкила-; В2О^СВ2(СГ С6)алкила-; -ЫВ2(ОВ2); -(С1-С6)алкил-ИВ2(ОВ2); -С(О)(ИВ2ОВ2); -(С1-С6)алкил-С(О)(ИВ2ОВ2); -8(О)тВ2; где каждый В2 независимо выбран из водорода, (С1-С6)алкила, арила или арил(С1С6)алкила-; В3С(О)О-, где В3 представляет собой (С1-С6)алкил, арил или арил(С1-С6)алкил-; В3С(О)О-(С1 -С6)алкила-; В4ВХ-С(О)-О-;
В4вХ8(О)2-; В4ВХ8(О)2(С1-С6)алкила-;
В48(О)2В5№; В48(О)2ВХ(С1-С6)алкила-; причем т представляет собой 0, 1 или 2, а В4 и В5, каждый независимо, выбраны из водорода или (С1С6)алкила; -С(=ИВ6)Щ(В4)2); либо -(С1С6)алкил-С(=ИВ6)Щ(В4)2); где В6 представляет собой ОВ2 или В2, где В2 является таким, как определено выше;
при условии, что циклоалкенильное кольцо не является ароматическим;
при условии, что В1 должен быть замещен по меньшей мере одним из В3С(О)О-(С1С6)алкила-; ΒΌΝ=; В2О^(С1-С6)алкила-; В2О^СВ2(С1-С6)алкила-; -ИВ2(ОВ2);
В4ВХ8(О)2-; В4ВХ8(О)2(С1-С6)алкила-;
В48(О)2ВХ- или В48(О)2В^(С1-С6)алкила-;
при условии, что когда В1 замещен только одним Β^Ν=, то В2 не может представлять собой водород.
2. Соединение по п.1, где В1 представляет собой циклогексильное или циклогексенильное кольцо, замещенное по положению 3 или 4, либо циклопентильное или циклопентенильное кольцо, замещенное по положению 3.
(±)-№[3-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]ацетамида;
цис/транс-4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексанкарбоновой кислоты;
транс-4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексилэтилкарбамата;
транс-4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексилциклогексилкарбамата;
транс-4-[4-(фенилсульфанил)циклогексил]1,3-бензолдиола;
транс-4-[4-(фенилсульфонил)циклогексил] - 1,3-бензолдиола;
(±)-3-(2,4 -дигидроксифенил)-№этилцикло гексанкарбоксамида;
(±)-3-(2,4-дигидроксифенил)-№гидроксициклогексанкарбоксамида;
(±)-3-(2,4-дигидроксифенил)циклогексанкарбоксамида;
(±)-3-(2,4-дигидроксифенил)циклопентаноноксима и их фармацевтически приемлемой соли.
(±)-3-(2,4-дигидроксифенил)циклопентанона;
3- (2,4-дигидроксифенил)-2-циклопентеноноксима;
(±)-3-(2,4-дигидроксифенил)-1-метилциклогексанола;
(±)-О-бензил-3-(2,4-дигидроксифенил) циклогексаноноксима;
(±)-№[3-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]метансульфонамида;
(±)-3-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
3-(2,4-дигидроксифенил)-2-циклогексен-1оноксима;
(±)-3-(2,4-дигидроксифенил)циклогексанона;
3-(2,4-дигидроксифенил)-2-циклогексен-1она;
(±)-3-(2,4-дигидроксифенил)циклопентаноноксима и их фармацевтически приемлемой соли.
3-(2,4-дигидроксифенил)-2-циклопентеноноксима;
(±)-3-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
(±)-Ы-[3-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]метансульфонамида;
3-(2,4-дигидроксифенил)-2-циклогексен-1оноксима;
3. Соединение по п.1, где В1 является монозамещенным.
[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил] метилпропионата;
этил-4-(2,4-дигидроксифенил)-1-гидроксициклогексанкарбоксилата;
цис/транс-4-[4-(гидроксиамино)циклогексил]- 1,3-бензолдиола;
транс-4-[4-(метоксиамино)циклогексил]1,3-бензолдиола и их фармацевтически приемлемой соли.
(±)-4-[3 -гидрокси-3 -(гидроксиметил)циклогексил] - 1,3-бензолдиола;
(±)-4-(3,3-дифторциклогексил)-1,3-бензолдиола;
4-[4-(4-гидроксифенил)циклогексил] -1,3бензолдиола;
цис/транс-метил-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]ацетата;
транс-метил-[4-(2,4-дигидроксифенил) циклогексил]ацетата;
цис -метил-[4-(2,4-дигидроксифенил) циклогексил]ацетата;
транс-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]уксусной кислоты;
цис-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]уксусной кислоты;
цис/транс-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]уксусной кислоты;
цис/транс-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил] ацетонитрила;
цис/транс-4-[4-(2-аминоэтил)циклогексил]1,3-бензолдиола;
4- (2,4-дигидроксифенил)-3-циклогексен-1она;
цис/транс-№[4-(2,4-дигидроксифенил) циклогексил]ацетамида;
цис-№[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]-1 -бутансульфонамида;
транс-№[4-(2,4-дигидроксифенил) циклогексил] метансульфонамида;
цис-№[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]метансульфонамида;
(±)-4-[3 -(гидроксиамино)циклогексил] -1,3бензолдиола;
цис/транс-4-[4-(гидроксиметил)циклогексил]- 1,3-бензолдиола;
цис/транс-4-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)-1 )3-бензолдиола;
(±)-О-метил-3-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
(±)-4-[3 -(гидроксиметил)циклогексил]-1,3бензолдиола;
(±)-4-[3 -(1-пиперазинил)циклогексил] -1,3бензолдиола;
4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексанона; 4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
О-метил-4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
О-бензил-4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил] метилпропионата;
цис/транс-4-[4-(гидроксиамино)циклогексил]- 1,3-бензолдиола;
транс-4-[4-(метоксиамино)циклогексил]1,3-бензолдиола и их фармацевтически приемлемой соли.
(±)-4-[3-(гидроксиамино)циклогексил] -1,3бензолдиола;
(±)-О-метил-3-(2,4-дигидроксифенил) циклогексаноноксима;
(±)-О-бензил-3-(2,4-дигидроксифенил) циклогексаноноксима;
4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
О-метил-4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
О-бензил-4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил] метилпропионата;
цис/транс-4-[4-(гидроксиамино)циклогексил]-1,3-бензолдиола;
транс-4-[4-(метоксиамино)циклогексил]1,3-бензолдиола и их фармацевтически приемлемой соли.
или его фармацевтически приемлемой соли, где
Я1 представляет собой (С3-С8)циклоалкильное кольцо или (С5-С8)циклоалкенильное кольцо, причем либо циклоалкильное кольцо, либо циклоалкенильное кольцо замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано; галогено; (С1С6)алкила; арила; (С2-С9)гетероциклоалкила;
(С2-С9)гетероарила; арил(С1-С6)алкила-; =О;
=СНО(С1-С6)алкила; амино; гидрокси; (С1С6)алкокси; арил(С1-С6)алкокси-; (С1-С6)ацила; (С1-С6)алкиламино-; арил(С1-С6)алкиламино-; амино(С1-С6)алкила-; (С1-С6)алкокси-СО-ХН-;
(С1-С6)алкиламино-СО-; (С2-С6)алкенила; (С2С6)алкинила; гидрокси(С1-С6)алкила-; (С1С6)алкокси(С1-С6)алкила-; (С1-С6)ацилокси(С1С6)алкила-; нитро; циано(С1-С6)алкила-; галогено(С1-С6)алкила-; нитро(С1-С6)алкила-; трифторметила; трифторметил(С1-С6)алкила-; (С1С6)ациламино-; (С1-С6)ациламино(С1-С6)алкила-; (С1-С6)алкокси(С1-С6)ациламино-; амино(С1-С6)ацила-; амино(С1-С6)ацил(С1-С6)алкила-; (С1-С6)алкиламино(С1-С6)ацила-; ((С1С6)алкил)2амино(С1-С6)ацила-; -СО2Я2; -(С1С6)алкил-СО2Я2; -С(О)Х(Я2)2; -(С1-С6)алкилС(О)Х(Я2)2; Я2ОХ=; Я2ОХ=(С1-С6)алкила-; Я2ОХ=СЯ2(С1-С6)алкила-; -ХЯ2(ОЯ2); -(С1С6)алкила-ХЯ2(ОЯ2); -С(О)(ХЯ2ОЯ2); -(С1С6)алкил-С(О)(ХЯ2ОЯ2); -8(О)тЯ2; где каждый Я2 независимо выбран из водорода, (С1С6)алкила, арила или арил(С1-С6)алкила-; Я3С(О)О-, где Я3 представляет собой (С1С6)алкил, арил или арил(С1-С6)алкил-; Я3С(О)О(С1-С6)алкила-; Я4Я5Х-С(О)-О-; Я4Я5Х8(О)2-; Я4Я5Х8(О)2(С1-С6)алкила-; Я48(О)2Я5Х-;
Я48(О)2Я5Х(С1-С6)алкила-; причем т представляет собой 0, 1 или 2, а Я4 и Я5, каждый независимо, выбраны из водорода или (С1-С6)алкила; -С(=ХЯ6)(Х(Я4)2); либо -(С1-С6)алкил-С(=ХЯ6) (Х(Я4)2); где Я6 представляет собой ОЯ2 или Я2, где Я2 является таким, как определено выше;
при условии, что циклоалкенильное кольцо не является ароматическим;
при условии, что Я1 должен быть замещен по меньшей мере одним из Я3С(О)О-(С4С6)алкила-; Я2ОХ=; Я2ОХ=(С1-С6)алкила-; Я2ОХ=СЯ2(С1-С6)алкила-; -ХЯ2(ОЯ2);
Я4Я5Х8(О)2-; Я4Я5Х8(О)2(С1-С6)алкила-;
Я48(О)2Я5Х- или Я48(О)2Я5Х(С1-С6)алкила-.
(±)-4-[3 -(гидроксиамино)циклогексил] -1,3бензолдиола;
цис-Х-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]-1 -бутансульфонамида;
транс-Х-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]метансульфонамида;
цис-Х-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]метансульфонамида;
4. Соединение по п.1, где В1 является дизамещенным.
5. Соединение по п.1, где В1 замещен, по меньшей мере, В3С(О)О-(С1-С6)алкилом-.
6. Соединение по п.1, где В1 замещен по меньшей мере одним из Β^Ν=, В2О^(С1С6)алкила- или В2О^СВ2(С1-С6)алкила-.
7. Соединение по п.1, где В1 замещен по меньшей мере одним -ИВ2(ОВ2).
8. Соединение по п.1, где В1 замещен по меньшей мере одним из В4В5№(О)2-, В'В^ЩУЩ-СДалкила-, В48(О)2ВХ- или В48(О)2ВХ(С1 -С6)алкила-.
9. Соединение по п.1, где В1 замещен по меньшей мере одним из В48(О)2В5№ или В48(ОЬВХ(С1 -С6)алкила-.
10. Соединение по п.1, где В1 представляет собой (С3-С8)циклоалкильное кольцо или (С5С8)циклоалкенильное кольцо, причем либо циклоалкильное кольцо, либо циклоалкенильное кольцо замещено одним из В3С(О)О-(С1С6)алкила-, Β^Ν=, В2О^(С1-С6)алкила-, В^^СВ^Ц-СДалкила-, -ЫВ2(ОВ2),
Я4Я5Х8(О)2-, Я4Я5Х8(О)2(С1-С6)алкила-,
Я48(О)2Я5Х- или Я48(О)2Я5Х(С!-С6)алкила-.
11. Соединение по п.10, где Я1 представляет собой (С3-С8)циклоалкильное кольцо или (С5С8)циклоалкенильное кольцо, причем либо циклоалкильное кольцо, либо циклоалкенильное кольцо замещено одним из Я3С(О)О-(С1С6)алкила-, Я2ОХ= или Я48(О)2Я5Х-.
12. Соединение по п.10, где Я1 Я3С(О)О-(С1-С6)алкилом-.
13. Соединение по п.10, где Я1
Я2ОХ=, Я2ОХ=(С1-С6)алкиломЯ2ОХ=СЯ2(С1-С6)алкилом-.
по
14. Соединение Я2ОХ=.
15. Соединение -ХЯ2(ОЯ2).
16. Соединение
п.10, где
Я1 замещен по
п.10, где
Я1 замещен
п.10, где
Я1 замещен по
Я4Я5Х8(О)2-, Я4Я5Х8(О)2(С1-С6)алкилом-,
Я48(О)2Я5Х- или Я48(О)2Я5Х(С1-С6)алкилом-.
17. Соединение по п.1, где Я1 замещен Я48(О)2Я5Х- или Я48(О)2Я5Х(С1-С6)алкилом-.
18. Соединение по п.1, где (С2С9)гетероциклоалкильный заместитель представляет собой группу формулы где т представляет собой 0, 1 или 2, а
Ζ представляет собой СН2, ХЯ2, О, 8, 8О или 8О2.
19. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
О-бензил-4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
(±)-Х-[3-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]метансульфонамида;
(±)-О-метил-3-(2,4-дигидроксифенил) циклогексаноноксима;
(±)-О-бензил-3-(2,4-дигидроксифенил) циклогексаноноксима и их фармацевтически приемлемой соли.
20. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
О-метил-4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексаноноксима;
21. Фармацевтическая композиция для местного применения для отбеливания кожи или уменьшения пигментации кожи у человека, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и отбеливающее кожу или уменьшающее пигментацию количество соединения формулы I к1 замещен замещен или он
22. Композиция по п.21, где Я1 указанного соединения представляет собой циклогексильное или циклогексенильное кольцо, замещенное по положению 3 или 4, либо циклопентильное или циклопентенильное кольцо, замещенное по положению 3.
23. Композиция по п.21, где Я1 указанного соединения является монозамещенным.
24. Композиция по п.21, где Я1 указанного соединения является дизамещенным.
25. Композиция по п.21, где Я1 указанного соединения замещен по меньшей мере Я3С(О)О(С1-С6)алкилом-.
26. Композиция по п.21, где Я1 указанного соединения замещен по меньшей мере одним из ΚΌΝ=, Я2О№(С1-С6)алкила- или
Я2О№СЯ2(С1 -С6)алкила-.
27. Композиция по п.21, где Я1 указанного соединения замещен по меньшей мере одним :ИК2(ОЯ2).
28. Композиция по п.21, где Я1 указанного соединения замещен по меньшей мере одним из Я4Я5№(О)2-, Я №№(());(С1 -С6)алкила-,
Я+ЮгВА-или 1№(О);Я'\( С -С6)алкила-.
29. Композиция по п.21, где Я1 указанного соединения замещен по меньшей мере одним из я+ЮгР/'Н- или 1№( О С--С6 (алкила-.
30. Композиция по п.21, где Я1 указанного соединения представляет собой (С3-С8)циклоалкильное кольцо или (С5-С8)циклоалкенильное кольцо, причем либо циклоалкильное кольцо, либо циклоалкенильное кольцо замещено одним из Я3С(О)О-(С1-С6)алкила-, ΚΌΝ , ΠΌΝιΓС6)алкила-, Я2О№СЯ2(С1-С6)алкила-,
-ЫЯ2(ОЯ2), Я/АХУС));-. Я Л'ХУОмС·С6)алкила-, ЯХЮяЯ'Х- или Я4§(О)2Я^(С!С6)алкила-.
31. Композиция по п.30, где Я1 указанного соединения представляет собой (С3-С8)циклоалкильное кольцо или (С5-С8)циклоалкенильное кольцо, причем либо циклоалкильное кольцо, либо циклоалкенильное кольцо замещено одним из Я3С(О)О-(С1-С6)алкила-, Я2О№ или ЯХЮяЯ'Х-.
32. Композиция по п.30, где Я1 указанного соединения замещен Я3С(О)О-(С1-С6)алкилом-.
33. Композиция по п.30, где Я1 указанного соединения замещен Я2О№, ИШ=(СС6)алкилом- или Я2О№СЯ2(С1-С6)алкилом-.
34. Композиция по п.30, где Я1 указанного соединения замещен Я2О№.
35. Композиция по п.30, где Я1 указанного соединения замещен -ИЯ2(ОЯ2).
36. Композиция по п.30, где Я1 указанного соединения замещен Я4Я^8(О)2-, Я4Я^8(О)2 (С1-С6)алкилом-, ЯХЮяЯ'Х- или ЯХЮяЯ'Х (С1-С6)алкилом-.
37. Композиция по п.30, где Я1 указанного соединения замещен Я48(О)2Я5№ или Я48(О)2Я^(С1-С6)алкилом-.
38. Композиция по п.21, где (С2С9)гетероциклоалкильный заместитель представляет собой группу формулы
-/Л
От где т представляет собой 0, 1 или 2, а
Ζ представляет собой СН2, ИЯ2, О, 8, 8О или 8О2.
39. Композиция по п.21, содержащая соединение, выбранное из группы, состоящей из
40. Композиция по п.21, содержащая соединение, выбранное из группы, состоящей из цис-Ы-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]-1 -бутансульфонамида;
транс-Ы-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]метансульфонамида;
цис-Ы-[4-(2,4-дигидроксифенил)циклогексил]метансульфонамида;
41. Композиция по п.21, где отбеливающее кожу или уменьшающее пигментацию эффективное количество соединения формулы I является ингибирующим тирозиназу эффективным количеством указанного соединения.
42. Способ отбеливания кожи или уменьшения пигментации кожи у человека, при котором указанному человеку вводят отбеливающее кожу или уменьшающее пигментацию эффективное количество соединения формулы I
Р1
ОН или его фармацевтически приемлемой соли, где
Я1 представляет собой (С3-С8)циклоалкильное кольцо или (С5-С8)циклоалкенильное кольцо, причем либо циклоалкильное кольцо, либо циклоалкенильное кольцо замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано; галогено; (С1С6)алкила; арила; (С2-С9)гетероциклоалкила;
(С2-С9)гетероарила; арил(С1-С6)алкила-; =О; =СНО(С1-С6)алкила; амино; гидрокси; (С1С6)алкокси; арил(С1-С6)алкокси-; (С1-С6)ацила; (С1-С6)алкиламино-; арил(С1-С6)алкиламино-; амино(С1-С6)алкила-; (С1-С6)алкокси-СО<ПН-; (С1-С6)алкиламино-СО-; (С2-С6)алкенила; (С2С6)алкинила; гидрокси(С1-С6)алкила-; (С1С6)алкокси(С1-С6)алкила-; (С1-С6)ацилокси(С1С6)алкила-; нитро; циано(С1-С6)алкила-; галогено(С1-С6)алкила-; нитро(С1-С6)алкила-; трифторметила; трифторметил(С1-С6)алкила-; (С1С6)ациламино-; (С1-С6)ациламино(С1-С6)алкила-; (С1-С6)алкокси(С1-С6)ациламино-; амино(С1-С6)ацила-; амино(С1-С6)ацил(С1-С6)алкила-; (С1-С6)алкиламино(С1-С6)ацила-; ((С1С6)алкил)2амино(С1-С6)ацила-; -СО2Я2; -(С1С6)алкил-СО2Я2; -С(О)Ы(Я2)2; -(С1-С6)алкилС(О)Ы(Я2)2; Я2ОЫ=; Я2О^(СгС6)алкила-; Я2О^СЯ2(СгС6)алкила-; -Ж2(ОЯ2); -(С1С6)алкил-Ж2(ОЯ2); -С(О)(Ж2ОЯ2); -(СрСе) алкил-С(О)(ЫЯ2ОЯ2); -8(О)тЯ2; где каждый Я2 независимо выбран из водорода, (С1-С6)алкила, арила или арил(С1-С6)алкила-; Я3С(О)О-(С1С6)алкила-, где Я3 представляет собой (С1С6)алкил, арил или арил(С1-С6)алкил-; Я4Я5ЫС(О)-О-; Я4Я5Ж(О)2-; Я4Я5Ы8(ОМС1-С6) алкила-; Я48(ОЬЯ^-; Я48(О)2Я5Ы(С1-С6)алкила-; причем т представляет собой 0, 1 или 2, а Я4 и Я5, каждый независимо, выбраны из водорода или (С1-С6)алкила; -Ο(=ΝΚ6)(Ν(Κ4)2); либо -(СгС^алкил-СфМЯ'Д^Я4^); где Я6 представляет собой ОЯ2 или Я2, где Я2 является таким, как определено выше;
при условии, что циклоалкенильное кольцо не является ароматическим;
при условии, что, когда Я1 представляет собой (С5-С8)циклоалкильное кольцо, или когда Я1 представляет собой (С5-С8)циклоалкенильное кольцо, имеющее следующую структуру где η представляет собой 0, 1, 2 или 3, где такое (С5-С8)циклоалкильное кольцо или (С5-С8) циклоалкенильное кольцо замещено гидрокси, (С1-С6)алкокси-, арил(С1-С6)алкокси-, -ОС(О) (С1-С6)алкил, -ОС(О)арил(С1-С6)алкил,
-ОС(О)фенил, галогено, (С1-С6)алкилом-, арил(С1-С6)алкилом-, -8Н, -8(С1-С6)алкил, арил(С1-С6)алкил-8-, -ПН2, -ПН(С1-С6)алкил или арил(С1-С6)алкил-НП-; то данное (С5-С8)циклоалкильное кольцо или (С5-С8)циклоалкенильное кольцо должно быть ди- или тризамещенным.
43. Способ по п.42, где Я1 указанного соединения представляет собой циклогексильное или циклогексенильное кольцо, замещенное по положению 3 или 4, либо циклопентильное или циклопентенильное кольцо, замещенное по положению 3.
44. Способ по п.42, где Я1 указанного соединения является монозамещенным.
45. Способ по п.42, где Я1 указанного соединения является дизамещенным.
46. Способ по п.42, где Я1 указанного соединения замещен по меньшей мере одним из Я3С(О)О-(С1-С6)алкила-.
47. Способ по п.42, где Я1 указанного со- единения замещен по меньшей мере одним из Κ:()Ν , Я2ОЫ=(С1-С6)алкила- или
Я:СЖСЯ:( С 1-С6)алкила-.
48. Способ по п.42, где Я1 указанного соединения замещен по меньшей мере одним -ЫЯ2(ОЯ2).
49. Способ по п.42, где Я1 указанного со- единения замещен по меньшей мере одним из Я4Я5Ы8(О)2-, Я4Я5Ы8(О)2(С1-С6)алкила-,
Я48(О)2Я5Ы- или Я48(О)2Я5Ы(С1-С6)алкила-.
50. Способ по п.42, где Я1 указанного соединения замещен по меньшей мере одним из Я48(О)2Я5Ы- или Я48(О)2Я5Ы(С1-С6)алкила-.
51. Способ по п.42, где Я1 указанного со- единения представляет собой (С3-С8)циклоалкильное кольцо или (С5-С8)циклоалкенильное кольцо, причем либо циклоалкильное кольцо, либо циклоалкенильное кольцо замещено одним из Я3С(О)О-(С1-С6)алкила-, Я2ОЫ=, Я2ОЫ=(СГ С6)алкила-, Я2ОЫ=СЯ2(С1-С6)алкила-,
-ЫЯ2(ОЯ2), Я4Я5Ы8(О)2-, Я4Я5Ы8(О)2(С1С6)алкила-, Я48(О)2Я5Ы- или Я48(О)2Я5ы(сг С6)алкила-.
52. Способ по п.51, где Я1 указанного соединения представляет собой (С3-С8)циклоалкильное кольцо или (С5-С8)циклоалкенильное кольцо, причем либо циклоалкильное кольцо, либо циклоалкенильное кольцо замещено одним из Я3С(О)О-(С1-С6)алкила-, Я2ОЫ= или Я48(О)2Я5Ы-.
53. Способ по п.51, где Я1 указанного соединения замещен Я3С(О)О-(С1-С6)алкилом-.
54. Способ по п.51, где Я1 указанного соединения замещен Я2ОЫ=, Я2ОЫ=(С1С6)алкилом- или Я2ОЫ=СЯ2(С1-С6)алкилом-.
55. Способ по п.51, где Я1 указанного соединения замещен Я2ОЫ=.
56. Способ по п.51, где Я1 указанного соединения замещен - ИК2(ОЯ2).
57. Способ по п.51, где Я1 указанного соединения замещен Я4Я5Ы8(О)2-, Я4Я5Ы8(О)2(С191
С6)алкилом-, Β4δ(Ο)2Β5Ν- или Β4δ(Ο)2Β5Ν(^С6)алкилом-.
58. Способ по п.51, где В1 указанного соединения замещен В^^ЦВ^- или
Β4δ(Ο)2Β5N(С1-С6)алкилом-.
59. Способ по п.42, где (С2-С9)гетероциклоалкильный заместитель представляет собой группу формулы
Ν Ζ От где т представляет собой 0, 1 или 2, а
Ζ представляет собой СН2, ΝΚ2, О, δ, δΟ или δΟ2.
60. Способ по п.46, где В1 представляет собой группу формулы которая замещена согласно п.1, где η представляет собой 0, 1 или 2 и где пунктирная линия указывает на возможную двойную связь в данном положении.
61. Способ по п.60, где В1 указанного соединения замещен -О, =ΝΟΗ СН2ОН, .ОН ^Ме либо их комбинацией.
62. Способ по п.42, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
63. Способ по п.42, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
64. Способ по п.42, где отбеливающее кожу или уменьшающее пигментацию эффективное количество соединения формулы I является ингибирующим тирозиназу эффективным количеством указанного соединения.
EA200100852A 1999-03-22 2000-03-16 Производные резорцина EA004476B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12553499P 1999-03-22 1999-03-22
PCT/IB2000/000286 WO2000056702A1 (en) 1999-03-22 2000-03-16 Resorcinol derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100852A1 EA200100852A1 (ru) 2002-04-25
EA004476B1 true EA004476B1 (ru) 2004-04-29

Family

ID=22420169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100852A EA004476B1 (ru) 1999-03-22 2000-03-16 Производные резорцина

Country Status (47)

Country Link
EP (1) EP1165495B1 (ru)
JP (1) JP3927772B2 (ru)
KR (1) KR100488845B1 (ru)
CN (1) CN1246300C (ru)
AP (1) AP2001002274A0 (ru)
AR (1) AR032428A1 (ru)
AT (1) ATE293592T1 (ru)
AU (1) AU765221B2 (ru)
BG (1) BG106017A (ru)
BR (1) BR0009211A (ru)
CA (1) CA2362698C (ru)
CO (1) CO5180539A1 (ru)
CZ (1) CZ296155B6 (ru)
DE (1) DE60019572T2 (ru)
DZ (1) DZ3023A1 (ru)
EA (1) EA004476B1 (ru)
EE (1) EE200100490A (ru)
ES (1) ES2238993T3 (ru)
GE (1) GEP20043202B (ru)
GT (2) GT200000035A (ru)
HK (1) HK1044756B (ru)
HN (1) HN2000000038A (ru)
HR (1) HRP20010695A2 (ru)
HU (1) HUP0200468A3 (ru)
ID (1) ID30214A (ru)
IL (2) IL144850A0 (ru)
IS (1) IS6053A (ru)
MA (1) MA26725A1 (ru)
MY (1) MY121523A (ru)
NO (1) NO20014587L (ru)
NZ (1) NZ513452A (ru)
OA (1) OA11849A (ru)
PA (1) PA8492701A1 (ru)
PE (1) PE20001506A1 (ru)
PL (1) PL350311A1 (ru)
PT (1) PT1165495E (ru)
SI (1) SI1165495T1 (ru)
SK (1) SK13302001A3 (ru)
SV (1) SV2002000041A (ru)
TN (1) TNSN00054A1 (ru)
TR (1) TR200102742T2 (ru)
TW (1) TW593233B (ru)
UA (1) UA64838C2 (ru)
UY (1) UY26070A1 (ru)
WO (1) WO2000056702A1 (ru)
YU (1) YU60101A (ru)
ZA (1) ZA200106679B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020034772A1 (en) 1999-06-29 2002-03-21 Orlow Seth J. Methods and compositions that affect melanogenesis
MXPA02002006A (es) * 1999-08-24 2002-09-18 Procter & Gamble Metodos para aclaramiento de tejido queratinoso mediante aplicacion topica de composiciones que contienen compuesto de oxima.
EP1134207A1 (en) 2000-03-15 2001-09-19 Pfizer Products Inc. Process for preparing resorcinol derivatives
DE60106954T2 (de) 2000-09-11 2005-12-01 Pfizer Products Inc., Groton Resorcin-derivate
US20030199558A1 (en) * 2001-12-28 2003-10-23 Integriderm, Inc. Hydroxamic acid and its derivatives as inhibitors of melanocyte tyrosinase for topical skin lighteners
US6875425B2 (en) 2002-12-12 2005-04-05 Unilever Home & Personal Care Usa Skin lightening agents, compositions and methods
US7524485B2 (en) 2002-12-12 2009-04-28 Unilever Home & Personal Care, Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
EP1678167A1 (en) 2003-10-17 2006-07-12 Incyte Corporation Substituted cyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB2404023B (en) * 2004-07-02 2005-07-06 Cozart Bioscience Ltd Delta-9-tetrahydrocannabinol detection method
FR2894582B1 (fr) 2005-12-12 2008-02-22 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Sirna anti myosine va et depigmentation de la peau
CA2823724A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
FR2939135B1 (fr) * 2008-12-02 2010-12-03 Galderma Res & Dev Nouveaux composes 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
WO2012103487A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 New York University Coumarin compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof
CN108929271B (zh) * 2018-06-29 2021-08-31 中国药科大学 酪氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal
JPH0651619B2 (ja) * 1988-05-09 1994-07-06 株式会社クラレ 美白剤
FR2679133B1 (fr) * 1991-07-17 1993-10-15 Oreal Utilisation de derives d'acides (2,5-dihydroxyphenyl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels dans la preparation d'une composition cosmetique ou dermatologique a action depigmentante.
BR9803596A (pt) * 1997-09-23 2000-04-25 Pfizer Prod Inc Derivados do resorcinol.

Also Published As

Publication number Publication date
DE60019572D1 (de) 2005-05-25
EA200100852A1 (ru) 2002-04-25
PA8492701A1 (es) 2002-07-30
JP3927772B2 (ja) 2007-06-13
DE60019572T2 (de) 2006-03-02
TR200102742T2 (tr) 2002-05-21
MA26725A1 (fr) 2004-12-20
AU3183900A (en) 2000-10-09
CZ20013342A3 (cs) 2002-08-14
NO20014587L (no) 2001-11-08
IS6053A (is) 2001-08-17
GEP20043202B (en) 2004-03-25
EE200100490A (et) 2002-12-16
TNSN00054A1 (fr) 2005-11-10
CN1246300C (zh) 2006-03-22
TW593233B (en) 2004-06-21
AU765221B2 (en) 2003-09-11
ZA200106679B (en) 2002-11-25
SK13302001A3 (sk) 2002-12-03
HN2000000038A (es) 2001-02-02
EP1165495B1 (en) 2005-04-20
AR032428A1 (es) 2003-11-12
HUP0200468A2 (hu) 2002-11-28
PE20001506A1 (es) 2001-01-03
OA11849A (en) 2006-03-07
KR20020004979A (ko) 2002-01-16
HK1044756A1 (en) 2002-11-01
PL350311A1 (en) 2002-12-02
PT1165495E (pt) 2005-08-31
CO5180539A1 (es) 2002-07-30
BG106017A (bg) 2002-05-31
UA64838C2 (ru) 2004-03-15
ES2238993T3 (es) 2005-09-16
JP2002540095A (ja) 2002-11-26
BR0009211A (pt) 2001-12-26
ID30214A (id) 2001-11-15
GT200000035AA (es) 2001-09-13
UY26070A1 (es) 2000-10-31
MY121523A (en) 2006-01-28
HK1044756B (zh) 2006-08-18
IL144850A0 (en) 2002-06-30
ATE293592T1 (de) 2005-05-15
CA2362698A1 (en) 2000-09-28
HUP0200468A3 (en) 2002-12-28
CZ296155B6 (cs) 2006-01-11
CA2362698C (en) 2005-02-01
CN1344250A (zh) 2002-04-10
HRP20010695A2 (en) 2002-12-31
SV2002000041A (es) 2002-01-23
GT200000035A (es) 2001-09-13
IL144850A (en) 2007-10-31
EP1165495A1 (en) 2002-01-02
AP2001002274A0 (en) 2001-09-30
WO2000056702A1 (en) 2000-09-28
KR100488845B1 (ko) 2005-05-11
DZ3023A1 (fr) 2004-03-27
NO20014587D0 (no) 2001-09-21
SI1165495T1 (en) 2005-08-31
YU60101A (sh) 2004-05-12
NZ513452A (en) 2004-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6828460B2 (en) Resorcinol derivatives
JP3591763B2 (ja) レゾルシノール誘導体を含む組成物
EA004476B1 (ru) Производные резорцина
EP1317425B1 (en) Resorcinol derivatives
US6541473B2 (en) Resorcinol derivatives
JPH06501458A (ja) レチノイドとステロールを組合せて含有する医薬又は化粧料組成物
US6504037B2 (en) Process for preparing resorcinol derivatives
MXPA01009549A (en) Resorcinol derivatives
MXPA01002687A (en) Process for preparing resorcinol derivatives
MXPA98007778A (en) Derivatives of resorci

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU