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CN1246300C - 间苯二酚衍生物 - Google Patents

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CN1246300C CNB008053308A CN00805330A CN1246300C CN 1246300 C CN1246300 C CN 1246300C CN B008053308 A CNB008053308 A CN B008053308A CN 00805330 A CN00805330 A CN 00805330A CN 1246300 C CN1246300 C CN 1246300C
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Abstract

本发明涉及某些间苯二酚衍生物作为皮肤增亮剂的用途。

Description

间苯二酚衍生物
发明领域
本发明涉及某些间苯二酚衍生物作为亮肤剂的用途。
发明背景
术语″增亮剂″和″去色素剂″在此文件中可互换地使用。
人体皮肤的颜色产生自一系列复杂的细胞过程，其在称为黑素细胞的独特细胞系中进行。黑素细胞位于表皮的下层，而其功能是合成色素即黑色素，黑色素保护身体免受紫外辐射的破坏作用。
当皮肤暴露于紫外辐射如日光时，黑素细胞增加黑色素的合成。黑色素沉积在黑素体中，黑素体是发现于该细胞中的小泡。黑素体被排出细胞外并由角质细胞携带到皮肤表面，其使含黑色素的黑素体内在化。最终的结果是皮肤的可见层呈现褐色，一般称为“晒黑”。在皮肤中观察到的颜色的加深与黑素细胞合成的黑色素及转移到角质细胞的量成正比。
皮肤色素沉着形成的机制，黑素生成，特别复杂并包括如下主要步骤：酪氨酸→L-多巴→多巴醌→多巴色素→黑色素。此系列的前两个反应由酪氨酸酶催化。酪氨酸酶的活性由α-黑素细胞刺激激素或UV射线促进，使黑色素最终以异常着色的方式在皮肤中形成。现已确定如果某种物质直接作用于表皮黑素细胞(其中黑素生成正常发生)的生命力，和/或如果其干扰黑素生物合成中的步骤之一，则该物质具有去色素作用。用于多种方法中的这些活性化合物及本发明的组合物抑制酪氨酸酶并因此抑制或降低黑色素生物合成。
人们对能使获得性色素沉着部位，如斑点或雀斑恢复为正常皮肤颜色的试剂，存在强烈的需求。为此，现已开发了多种试剂和方法并已推向市场。这些方法的实例是(a)一种方法，其中大量口服具有良好还原能力的维生素C(L-抗坏血酸)，(b)一种方法，其中非肠道使用谷胱甘肽；(c)一种方法，其中使用据信对蜜胺具有漂白作用的过氧化物，如过氧化氢、过氧化锌、过氧化钠等；和(d)一种方法，其中以软膏、霜、洗剂等形式局部使用维生素C或半胱氨酸。维生素C在稳定性方面存在问题，且在含水系统中很不稳定以致于会引起气味和颜色的变化。硫醇化合物如谷胱甘肽和半胱氨酸没有表现出令人满意的去色素作用，因为此作用的进展非常缓慢。
目前作为去色素剂使用最广泛的物质，具体地讲，是氢醌及其衍生物，特别是其醚如氢醌单甲醚。这些化合物虽然有效，但是已知它们产生可能造成危害的副作用。氢醌的使用浓度限定为2％，该浓度对黑素细胞具有刺激性和细胞毒性。
美国专利4,526,179涉及某些氢醌脂肪酯，其具有良好的活性，且刺激性小，并比氢醌更稳定。
日本专利申请No.27909/86涉及其它氢醌衍生物，其没有氢醌的缺点，但是效果较差。
美国专利5449518涉及2，5-二羟基苯基羧酸衍生物作为皮肤去色素剂。
欧洲专利申请EP 341,664A1涉及某些间苯二酚衍生物作为酪氨酸酶抑制剂和皮肤去色素剂。
PCT国际出版物WO 99/15148涉及某些间苯二酚衍生物作为酪氨酸酶抑制剂和皮肤去色素剂。
具有良好效果且无害的局部去色素剂的使用对治疗下列疾病是特别需要的：由于黑素细胞机能亢进引起的局部色素沉着过度，如孕期(妊娠斑或褐黄斑)或雌激素-孕激素避孕继发的自发性黑斑病；由于良性黑素细胞机能亢进和增殖引起的局部色素沉着过度，如雀斑或褐黄斑；意外色素沉着过度如损伤后光敏作用和瘢痕形成；以及某些形式的白斑病如白癜风，其中如果损伤的皮肤不能再着色，则正常皮肤的残留区域去色素以给出与整个皮肤相同的均匀的白色。
发明概述
式I的间苯二酚衍生物，其定义如下并用于本发明的多种方法和组合物中，可用于治疗上述皮肤病及其它皮肤病，其中一些疾病在本文的后部分提及，其中接受治疗的对象出于医疗或化妆的目的需要减轻或降低受病症影响皮肤的色素沉着。
式I间苯二酚衍生物还用于治疗炎性疾病如牛皮癣、皮炎和痤疮，并用于治疗头皮屑。
本发明因此提供了式I的化合物：
Figure C0080533000111
或其药用盐，其中：
R1是(C3-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环，其中环烷基环或环烯基环上取代有一至三个独立地选自如下基团的取代基：氰基；卤素；(C1-C6)烷基；芳基；(C2-C9)杂环烷基；(C2-C9)杂芳基；芳基(C1-C6)烷基-；＝O；＝CHO(C1-C6)烷基；氨基；羟基；(C1-C6)烷氧基；芳基(C1-C6)烷氧基-；(C1-C6)酰基；(C1-C6)烷基氨基-；芳基(C1-C6)烷基氨基-；氨基(C1-C6)烷基-；(C1-C6)烷氧基-CO-NH；(C1-C6)烷基氨基-CO-；(C2-C6)链烯基；(C2-C6)链炔基；羟基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-；(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基-；硝基；氰基(C1-C6)烷基-；卤代(C1-C6)烷基-；硝基(C1-C6)烷基-；三氟甲基；三氟甲基(C1-C6)烷基-；(C1-C6)酰氨基-；(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基-；氨基(C1-C6)酰基-；氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基-；(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基；((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基-；-CO2R2；-(C1-C6)烷基-CO2R2；-C(O)N(R2)2；-(C1-C6)烷基-C(O)N(R2)2；R2ON＝；R2ON＝(C1-C6)烷基；-R2ON＝CR2(C1-C6)烷基-；-NR2(OR2)；-(C1-C6)烷基-NR2(OR2)；-C(O)(NR2OR2)；-(C1-C6)烷基-C(O)(NR2OR2)；-S(O)mR2；其中每个R2独立地选自氢原子、(C1-C6)烷基、芳基或芳基(C1-C6)烷基-；R3C(O)O-，其中R3是(C1-C6)烷基、芳基或芳基(C1-C6)烷基-；R3C(O)O-(C1-C6)烷基-；R4R5N-C(O)-O-；R4R5NS(O)2-；R4R5NS(O)2(C1-C6)烷基-；R4S(O)2R5N-；R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-；其中m是0、1或2，而R4和R5彼此独立地选自氢原子或(C1-C6)烷基；-C(＝NR6)(N(R4)2)；或-(C1-C6)烷基-C(＝NR6)(N(R4)2)，其中R6表示OR2或R2，其中R2定义如上；
其条件是环烯基环不是芳香性的；
其条件是R1上必须取代有至少一个R3C(O)O-、R3C(O)O-(C1-C6)烷基、R2ON＝、R2ON＝(C1-C6)烷基-、R2ON＝CR2(C1-C6)烷基-、-NR2(OR2)、R4R5NS(O)2-、R4R5NS(O)2(C1-C6)烷基-、R4S(O)2R5N-或R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-；
其条件是当R1只被一个R2ON＝取代时，则R2不能是氢原子。
其中R1是环己基或环己烯基环，该环优选地在3-或4-位被取代，并更优选取代在4-位。
其中R1是环戊基或环戊烯基环，该环优选地在3-位被取代。
在优选的实施方案中，R1是单取代的。
在另一个优选的实施方案中，R1是二取代的。
在优选的实施方案中，R1上取代有至少一个R3C(O)O-或R3C(O)O(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有至少一个R3C(O)O-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有至少一个R3C(O)O-(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有至少一个R2ON＝、R2ON＝(C1-C6)烷基-或R2ON＝CR2(C1-C6)烷基-；其条件是当R1只被一个R2ON＝取代时，则R2不能是氢原子。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有至少一个R2ON＝，其条件是当R1只被一个R2ON＝取代时，则R2不能是氢原子。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有至少一个-NR2(OR2)。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有至少一个R4R5NS(O)2-、R4R5NS(O)2(C1-C6)烷基-、R4S(O)2R5N-或R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有至少一个R4S(O)2R5N-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有至少一个R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R1是(C3-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环，其中环烷基环或环烯基环上取代有一个R3C(O)O-、R3C(O)O-(C1-C6)烷基、R2ON＝、R2ON＝(C1-C6)烷基-、R2ON＝CR2(C1-C6)烷基-、-NR2(OR2)、R4R5NS(O)2-、R4R5NS(O)2(C1-C6)烷基、R4S(O)2R5N-或R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-；其中R2，R3，R4和R5定义如上；
其条件是环烯基环不是芳香性的；
且其条件是当R1被R2ON＝取代时，则R不能是氢原子。
在另一个优选的实施方案中，R1是(C3-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环，其中环烷基环或环烯基环上取代有一个R3C(O)O-、R3C(O)O-(C1-C6)烷基-、R2ON＝或R4S(O)2R5N-；其中R2，R3，R4和R5定义如上；
其条件是环烯基环不是芳香性的；
且其条件是当R1被R2ON＝取代时，则R2不能是氢原子。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有R3C(O)O-或R3C(O)O-(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有R3C(O)O-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有R3C(O)O-(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有R2ON＝、R2ON＝(C1-C6)烷基-或R2ON＝CR2(C1-C6)烷基-，其条件是当R1被R2ON＝取代时，则R2不能是氢原子。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有R2ON＝，其中R2不能是氢原子。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有-NR2(OR2)。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有R4R5NS(O)2-、R4R5NS(O)2(C1-C6)烷基-、R4S(O)2R5N-或R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有R4S(O)2R5N-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-。
此(C2-C9)杂环烷基取代基，当存在于R1上时，优选下式的基团：
Figure C0080533000141
其中m定义如上，而
Z是CH2、NR2、O、S、SO或SO2。
对于本发明的上述任何化合物，R1优选下式的基团：
Figure C0080533000142
其取代如上述R1；
其中n是0、1或2；其中虚线指在此位置选择性存在的双键。
在优选的实施方案中，n是0或1。
在另一个优选的实施方案中，n是0；而虚线表示在此位置的双键。
在另一个优选的实施方案中，n是1。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有＝O、＝NOH、CH2OH、
或其联合形式。
在另一个优选的实施方案中，n是0；R1上取代有＝NOH；而虚线表示在此位置的双键。
在进一步优选的实施方案中，n是1；而R1上取代有＝O、＝NOH、CH2OH或
Figure C0080533000151
或其联合形式。
本发明进一步提供了选自如下的化合物；
O-苄基-4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
(±)-N-[3-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺；
(±)-O-甲基-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
(±)-O-苄基-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
及其药用盐。
本发明进一步提供了选自如下的化合物；
O-甲基-4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
(±)-4-[3-(羟基氨基)环己基]-1，3-苯二醇；
顺-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基)]-1-丁磺酰胺；
反-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺；
顺-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基)4-(二甲基氨基)苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-叔丁基苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-氟苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-三氟甲基苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-甲氧基苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-甲基苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-氯苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基3，4-二甲基苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基3，4-二氯苯甲酸酯；
丙酸[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲基酯；
顺/反-4-[4-(羟基氨基)环己基]-1，3-苯二醇；
反-4-[4-(甲氧基氨基)环己基]-1，3-苯二醇；
及其药用盐。
本发明进一步提供了增亮人体皮肤或降低人体皮肤色素沉着的局部用药物组合物，其中含有药用载体，和增亮皮肤或降低色素沉着量的式I化合物：
Figure C0080533000161
或其药用盐，其中：
R1是(C3-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环，其中环烷基环或环烯基环上取代有一至三个独立地选自如下基团的取代基：氰基；卤素；(C1-C6)烷基；芳基；(C2-C9)杂环烷基；(C2-C9)杂芳基；芳基(C1-C6)烷基-；＝O；＝CHO(C1-C6)烷基；氨基；羟基；(C1-C6)烷氧基；芳基(C1-C6)烷氧基-；(C1-C6)酰基；(C1-C6)烷基氨基-；芳基(C1-C6)烷基氨基-；氨基(C1-C6)烷基-；(C1-C6)烷氧基-CO-NH；(C1-C6)烷基氨基-CO-；(C2-C6)链烯基；(C2-C6)链炔基；羟基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-；(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基-；硝基；氰基(C1-C6)烷基-；卤代(C1-C6)烷基-；硝基(C1-C6)烷基-；三氟甲基；三氟甲基(C1-C6)烷基-；(C1-C6)酰氨基-；(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基-；氨基(C1-C6)酰基-；氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基-；(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基；((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基-；-CO2R2；-(C1-C6)烷基-CO2R2；-C(O)N(R2)2；-(C1-C6)烷基-C(O)N(R2)2；R2ON＝；R2ON＝(C1-C6)烷基；-R2ON＝CR2(C1-C6)烷基-；-NR2(OR2)；-(C1-C6)烷基-NR2(OR2)；-C(O)(NR2OR2)；-(C1-C6)烷基-C(O)(NR2OR2)；-S(O)mR2；其中每个R2独立地选自氢原子、(C1-C6)烷基、芳基或芳基(C1-C6)烷基-；R3C(O)O-，其中R3是(C1-C6)烷基、芳基或芳基(C1-C6)烷基-；R3C(O)O-(C1-C6)烷基-；R4R5N-C(O)-O-；R4R5NS(O)2-；R4R5NS(O)2(C1-C6)烷基-；R4S(O)2R5N-；R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-；其中m是0、1或2，而R4和R5彼此独立地选自氢原子或(C1-C6)烷基；-C(＝NR6)(N(R4)2)；或-(C1--C6)烷基-C(＝NR6)(N(R4)2)，其中R6表示OR2或R2，其中R2定义如上；
其条件是环烯基环不是芳香性的；
其条件是R1上必须取代有至少一个R3C(O)O-、R3C(O)O-(C1-C6)烷基、R2ON＝、R2ON＝(C1-C6)烷基-、R2ON＝CR2(C1-C6)烷基-、-NR2(OR2)、R4R5NS(O)2-、R4R5NS(O)2(C1-C6)烷基-、R4S(O)2R5N-或R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-。
当R1是环己基或环己烯基环时，该环优选的3-或4-位被取代，并更优选取代在4-位。
当R1是环戊基或环戊烯基环时，该环优选的3-位被取代。
在优选的实施方案中，R1是单取代的。
在另一个优选的实施方案中，R1是二取代的。
在优选的实施方案中，R1上取代有至少一个R3C(O)O-或R3C(O)O(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有至少一个R3C(O)O-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有至少一个R3C(O)O-(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有至少一个R2ON＝、R2ON＝(C1-C6)烷基-或R2ON＝CR2(C1-C6)烷基-；
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有至少一个R2ON＝，
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有至少一个-NR2(OR2)。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有至少一个R4R5NS(O)2-、R4R5NS(O)2(C1-C6)烷基-、R4S(O)2R5N-或R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有至少一个R4S(O)2R5N-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有至少一个R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R1是(C3-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环，其中环烷基环或环烯基环上取代有一个R3C(O)O-、R3C(O)O-(C1-C6)烷基、R2ON＝、R2ON＝(C1-C6)烷基-、R2ON＝CR2(C1-C6)烷基-、-NR2(OR2)、R4R5NS(O)2-、R4R5NS(O)2(C1-C6)烷基、R4S(O)2R5N-或R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-；其中R2，R3，R4和R5定义如上；
其条件是环烯基环不是芳香性的；
在另一个优选的实施方案中，R1是(C3-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环，其中环烷基环或环烯基环上取代有一个R3C(O)O-、R3C(O)O-(C1-C6)烷基-、R2ON＝或R4S(O)2R5N-；其中R2，R3，R4和R5定义如上；
其条件是环烯基环不是芳香性的。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有R3C(O)O-或R3C(O)O-(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有R3C(O)O-。
在另-个优选的实施方案中，R1上取代有R3C(O)O-(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有R2ON＝、R2ON＝(C1-C6)烷基-或R2ON＝CR2(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有R2ON＝。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有-NR2(OR2)。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有R4R5NS(O)2-、R4R5NS(O)2(C1-C6)烷基-、R4S(O)2R5N-或R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有R4S(O)2R5N-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-。
此(C2-C9)杂环烷基取代基，当存在于式I化合物的R1上时，优选下式的基团：
Figure C0080533000191
其中m定义如上，而
Z是CH2、NR2、O、S、SO或SO2。
对于本发明的上述任何组合物，式I化合物的R1优选下式的基团：
Figure C0080533000192
其取代如上述R1；
其中n是0、1或2；
其中虚线指在此位置选择性存在的双键。
在进一步优选的实施方案中，n是0或1。
在另一个优选的实施方案中，n是0；而虚线表示在此位置的双键。
在另一个优选的实施方案中，n是1。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有＝O、＝NOH、CH2OH、
Figure C0080533000193
或其联合形式。
在另一个优选的实施方案中，n是0；R1上取代有＝NOH；而虚线表示在此位置的双键。
在进一步优选的实施方案中，n是1；而R1上取代有＝O、＝NOH、CH2OH或
或其联合形式。
本发明进一步提供了增亮人体皮肤或降低人体皮肤色素沉着的局部用药物组合物，其中含有药用载体，和增亮皮肤或降低色素沉着有效量的选自如下的化合物：
4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
O-甲基-4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
O-苄基-4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
3-(2，4-二羟基苯基)-2-环己烯-1-酮肟；
(±)-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
(±)-N-[3-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺；
(±)-4-[3-(羟基氨基)环己基]-1，3-苯二醇；
(±)-O-甲基-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
(±)-O-苄基-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
3-(2，4-二羟基苯基)-2-环戊烯酮肟；
(±)-3-(2，4-二羟基苯基)环戊酮肟；
及其药用盐。
本发明进一步提供了增亮人体皮肤或降低人体皮肤色素沉着的局部用药物组合物，其中含有药用载体，及增亮皮肤或降低色素沉着有效量的选自如下的化合物：
顺-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]-1-磺酰胺；
反-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺；
顺-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基)4-(二甲基氨基)苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-叔丁基苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-氟苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-三氟甲基苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-甲氧基苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-甲基苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-氯苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基3，4-二甲基苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基3，4-二氯苯甲酸酯；
丙酸[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲基酯；
顺/反-4-[4-(羟基氨基)环己基]-1，3-苯二醇；
反-4-[4-(甲氧基氨基)环己基]-1，3-苯二醇；
及其药用盐。
在另一个优选的实施方案中，本发明药物组合物的式I化合物的增亮皮肤或降低色素沉着有效量是该化合物的酪氨酸酶抑制有效量。
本发明进一步提供了抑制人酪氨酸酶的局部用药物组合物，其中含有药用载体，和选自本发明任何上述药物组合物的化合物的酪氨酸酶抑制有效量的化合物。
本发明进一步提供了增亮人体皮肤或降低人体皮肤色素沉着的方法，包括给所述人使用增亮皮肤或降低皮肤色素沉着有效量的式I化合物：
Figure C0080533000211
或其药用盐，其中：
R1是(C3-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环，其中环烷基环或环烯基环上取代有一至三个独立地选自如下基团的取代基：氰基；卤素；(C1-C6)烷基；芳基；(C2-C9)杂环烷基；(C2-C9)杂芳基；芳基(C1-C6)烷基-；＝O；＝CHO(C1-C6)烷基；氨基；羟基；(C1-C6)烷氧基；芳基(C1-C6)烷氧基-；(C1-C6)酰基；(C1-C6)烷基氨基-；芳基(C1-C6)烷基氨基-；氨基(C1-C6)烷基-；(C1-C6)烷氧基-CO-NH；(C1-C6)烷基氨基-CO-；(C2-C6)链烯基；(C2-C6)链炔基；羟基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-；(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基-；硝基；氰基(C1-C6)烷基-；卤代(C1-C6)烷基-；硝基(C1-C6)烷基-；三氟甲基；三氟甲基(C1-C6)烷基-；(C1-C6)酰氨基-；(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基-；氨基(C1-C6)酰基-；氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基-；(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基；((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基-；-CO2R2；-(C1-C6)烷基-CO2R2；-C(O)N(R2)2；-(C1-C6)烷基-C(O)N(R2)2；R2ON＝；R2ON＝(C1-C6)烷基；-R2ON＝CR2(C1-C6)烷基-；-NR2(OR2)；-(C1-C6)烷基-NR2(OR2)；-C(O)(NR2OR2)；-(C1-C6)烷基-C(O)(NR2OR2)；-S(O)mR2；其中每个R2独立地选自氢原子、(C1-C6)烷基、芳基或芳基(C1-C6)烷基-；R3C(O)O-，其中R3是(C1-C6)烷基、芳基或芳基(C1-C6)烷基-；R3C(O)O-(C1-C6)烷基-；R4R5N-C(O)-O-；R4R5NS(O)2-；R4R5NS(O)2(C1-C6)烷基-；R4S(O)2R5N-；R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-；其中m是0、1或2，而R4和R5彼此独立地选自氢原子或(C1-C6)烷基；-C(＝NR6)(N(R4)2)；或-(C1-C6)烷基-C(＝NR6)(N(R4)2)，其中R6表示OR2或R2，其中R2定义如上；
其条件是环烯基环不是芳香性的；
其条件是当R1是(C5-C8)环烷基环或当R1是具有如下结构的(C5-C8)环烯基环：
Figure C0080533000221
其中n是0、1、2或3，其中此(C5-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环上取代有羟基、(C1-C6)烷氧基-、芳基(C1-C6)烷氧基-、-OC(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)芳基(C1-C6)烷基、-OC(O)苯基、卤素、(C1-C6)烷基-、芳基(C1-C6)烷基-、-SH，-S(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基-S-、-NH2-、-NH(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基-HN-；则此(C5-C8)环烷基环或此(C5-C8)环烯基环必须是二或三取代。
当R1是环己基或环己烯基环时，该环优选的3-或4-位被取代，并更优选取代在4-位。
当R1是环戊基或环戊烯基环时，该环优选的3-位被取代。
在优选的实施方案中，R1是单取代的。
在另一个优选的实施方案中，R1是二取代的。
在优选的实施方案中，该方法的化合物的R1上取代有至少一个R3C(O)O-、R3C(O)O-(C1-C6)烷基、R2ON＝、R2ON＝(C1-C6)烷基-、R2ON＝CR2(C1-C6)烷基-、-NR2(OR2)、R4R5NS(O)2-、R4R5NS(O)2(C1-C6)烷基-、R4S(O)2R5N-或R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，该方法的化合物的R1上取代有至少一个R3C(O)O-或R3C(O)O(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有至少一个R3C(O)O-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有至少一个R3C(O)O-(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，该方法的化合物的R1上取代有至少一个R2ON＝、R2ON＝(C1-C6)烷基-或R2ON＝CR2(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，该方法的化合物的R1上取代有至少一个R2ON＝。
在另一个优选的实施方案中，该方法的化合物的R1上取代有至少一个-NR2(OR2)。
在另一个优选的实施方案中，该方法的化合物的R1上取代有至少一个R4R5NS(O)2-、R4R5NS(O)2(C1-C6)烷基-、R4S(O)2R5N-或R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，该方法的化合物的R1上取代有至少一个R4S(O)2R5N-。
在另一个优选的实施方案中，该方法的化合物的R1上取代有至少一个R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-。
在另一个实施方案中，该方法的化合物的R1上取代有至少一个羟基(C1-C6)烷基。
在另一个优选的实施方案中，R1是(C3-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环，其中环烷基环或环烯基环上取代有一个R3C(O)O-、R3C(O)O-(C1-C6)烷基、R2ON＝、R2ON＝(C1-C6)烷基-、R2ON＝CR2(C1-C6)烷基-、-NR2(OR2)、R4R5NS(O)2-、R4R5NS(O)2(C1-C6)烷基、R4S(O)2R5N-或R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-；其中R2，R3，R4和R5定义如上。
在另一个优选的实施方案中，R1是(C3-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环，其中环烷基环或环烯基环上取代有一个R3C(O)O-、R3C(O)O-(C1-C6)烷基-、R2ON＝或R4S(O)2R5N-；其中R2，R3，R4和R5定义如上。
在一个优选的实施方案中，R1上取代有一个R3C(O)O-或R3C(O)O-(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有一个R3C(O)O-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有一个R3C(O)O-(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有一个R2ON＝、R2ON＝(C1-C6)烷基-或R2ON＝CR2(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有一个R2ON＝。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有一个-NR2(OR2)。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有一个R4R5NS(O)2-、R4R5NS(O)2(C1-C6)烷基-、R4S(O)2R5N-或R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有一个R4S(O)2R5N-。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有一个R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-。
在另一个优选的实施方案中，该方法的化合物的R1上取代有一个羟基(C1-C6)烷基。
此(C2-C9)杂环烷基取代基，当存在于式I的R1上时，优选下式的基团：
Figure C0080533000241
其中m定义如上，而
Z是CH2、NR2、O、S、SO或SO2。
对于本发明的上述任何方法，式I化合物的R1优选下式的基团：
Figure C0080533000251
其取代如上述R1；
其中n是0、1或2；
其中虚线指在此位置选择性存在的双键。
在进一步优选的实施方案中，n是0或1。
在另一个优选的实施方案中，n是0；而虚线表示在此位置的双键。
在另一个优选的实施方案中，n是1。
在另一个优选的实施方案中，R1上取代有＝O、＝NOH、CH2OH、
Figure C0080533000252
或其联合形式。
在另一个优选的实施方案中，n是0；R1上取代有＝NOH；而虚线表示在此位置的双键。
在进一步优选的实施方案中，n是1；而R1上取代有＝O、＝NOH、CH2OH或
或其联合形式。
在优选的实施方案中，本发明的方法包括给人使用增亮皮肤或降低色素沉着有效量的选自如下的化合物：
4-(2，4-二羟基苯基)环己酮；
4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
O-甲基-4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
O-苄基-4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
3-(2，4-二羟基苯基)-2-环己烯-1-酮；
(±)-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮；
3-(2，4-二羟基苯基)-2-环己烯-1-酮肟；
(±)-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
(±)-4-[3-(1-哌嗪基)环己基]-1，3-苯二醇；
(±)-N-[3-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺；
(±)-4-[3-(羟基甲基)环己基]-1，3-苯二醇；
(±)-4-[3-(羟基氨基)环己基]-1，3-苯二醇；
顺/反-4-[4-(羟基甲基)环己基]-1，3-苯二醇；
顺/反-4-(4-羟基-4-甲基环己基)-1，3-苯二醇；
(±)-O-甲基-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
(±)-3-(2，4-二羟基苯基)-1-甲基环己醇；
(±)-O-苄基-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
3-(2，4-二羟基苯基)-2-环戊烯酮肟；
(±)-3-(2，4-二羟基苯基)环戊酮；
(±)-3-(2，4-二羟基苯基)环戊酮肟；
及其药用盐。
在另一个优选的实施方案中，本发明的方法包括给人使用增亮皮肤或降低色素沉着有效量的选自如下的化合物：
4-(2，4-二羟基苯基)-3-环己烯-1-酮；
顺/反-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酰胺；
顺-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]-1-丁磺酰胺；
反-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺；
顺-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺；
4-[4-(4-羟基苯基)环己基]-1，3-苯二醇；
顺/反-甲基[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酸酯；
反-甲基[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酸酯；
顺-甲基[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酸酯；
反-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酸；
顺-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酸；
顺/反-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酸；
顺/反-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙腈；
顺/反-4-[4-(2-氨基乙基)环己基]-1，3-苯二醇；
(±)-4-(3，3-二氟环己基)-1，3-苯二醇；
(±)-3-(2，4-二羟基苯基)环己烷甲酰胺；
(±)-3-(2，4-二羟基苯基)-N-羟基环己烷甲酰胺；
(±)-3-(2，4-二羟基苯基)-N-乙基环己烷甲酰胺；
(±)-4-[3-羟基-3-(羟基甲基)环己基]-1，3-苯二醇；
(±)-N-[3-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酰胺；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基)4-(二甲基氨基)苯甲酸酯；
顺/反-4-(2，4-二羟基苯基)环己烷甲酸；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基乙基氨基甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基环己基氨基甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-叔丁基苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-氟苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-三氟甲基苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-甲氧基苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-甲基苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-氯苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基3，4-二甲基苯甲酸酯；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基3，4-二氯苯甲酸酯；
反-4-[4-(苯基硫烷基)环己基]-1，3-苯二醇；
反-4-[4-(苯基磺酰基)环己基]-1，3-苯二醇；
[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲基丙酸酯；
乙基4-(2，4-二羟基苯基)-1-羟基环己烷甲酸酯；
顺/反-4-[4-(羟基氨基)环己基]-1，3-苯二醇；
反-4-[4-(甲氧基氨基)环己基]-1，3-苯二醇；
及其药用盐。
在优选的实施方案中，本发明方法的化合物的增亮皮肤或降低色素沉着有效量是该化合物的酪氨酸酶抑制有效量。
本发明进一步提供了抑制需要所述治疗的人的酪氨酸酶的方法，包括给该人使用选自本发明上述方法任一项中使用的化合物的酪氨酸酶抑制有效量。
本发明进一步提供了治疗人炎性疾病如牛皮癣、皮炎或痤疮或者用于治疗人头皮屑的局部或透皮药物组合物，其中含有药用载体，以及一定量的式I化合物或其药用盐，其用于本发明的上述任意方法中，其量在治疗该紊乱或病症中是有效的。
本发明进一步提供了治疗人炎性疾病如牛皮癣、皮炎或痤疮的方法或者用于治疗人头皮屑的方法，其中包括给该人使用一定量的式I化合物或其药用盐，其用于本发明的上述任意的治疗方法中，其量在治疗该疾病或状态中是有效的。
本发明进一步提供了本发明上述任意方法中所用的任意化合物、或者本发明上述任意组合物中所用的任意化合物，在制备用于增亮人体皮肤或降低人体皮肤色素沉着的药物中的用途。
术语″烷基″，在本文中，除非另行说明，包括饱和一价烃基，其具有直链、支链或环部分或其其联合形式。在烷基上的任何取代基或功能基如本文中所支持的，可以在该烷基上的任何位置取代。
术语″芳基″，在本文中，指苯基或萘基，其选择性地被一个或多个取代基取代，优选0至2个取代基，取代基独立地选自卤素、OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基))氨基、硝基、氰基和三氟甲基。该芳基上的任何取代基或功能基，如本文中所指出的，可以在该芳基的任何位置取代。
术语″一个或多个取代基″，在本文中，指取代基的数目等于一至基于提供的结合位点数目的取代基的最大数目。
″卤素″，在本文中，指卤素，且除非另行说明，包括氯、氟、溴和碘。
术语″酰基″，在本文中，除非另行说明，包括通式RCO，其中R是烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或芳烷氧基，而术语″烷基″或″芳基″定义如上。
术语″酰氧基″，在本文中，包括O-酰基，其中″酰基″定义如上。
(C2-C9)杂环烷基，在本文中，指吡咯烷基，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮杂环丙基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、色烯基、异噁唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代吗啉基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、噻嗪噻二嗪基、吗啉基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂环庚三烯基、哌嗪基、色满基等。本领域技术人员应理解所述(C2-C9)杂环烷基环的连接，如果可能，可以通过碳原子或氮杂原子。
(C2-C9)杂芳基，在本文中，指呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑并[3，4b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6，7-二氢-5H-[1]吡啶基、苯并[b]噻吩基、5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、氧氮杂萘基等。本领域技术人员应理解所述(C2-C9)杂环烷基环的连接，如果可能，可以通过碳原子或氮杂原子。
式I的化合物可含有手性中心，并因此可以以不同的对映异构和非对映异构形式存在。本发明涉及式I化合物的所有的光学异构体、立体异构体和互变异构体，及其混合物，并涉及分别含有或使用它们的上述限定的所有药物组合物和方法。
如上定义的式I还包括与所描述的相同的化合物，但是实际上其中一个或多个氢原子、碳原子或其它原子被其同位素代替。这样的化合物可以在药代动力学研究和结合实验中作为研究和诊断工具。
本发明还涉及上述任何式I化合物的药用酸加成盐和碱加成盐。用来制备本发明的上述碱化合物的药用酸加成盐的酸为那些形成无毒酸加成盐的，即含药用阴离子的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸酯、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1，1-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐))。
发明详述
式I的化合物可以如下列反应方案和讨论所述制备。除非另行说明，在如下反应方案和讨论中的n、m、R2、R3、R4、R5、Z和式I的结构定义如上。
                      方案1
                      方案2
                      方案3
                      方案4
Figure C0080533000341
                      方案5
Figure C0080533000351
                      方案6
Figure C0080533000352
                      方案7
Figure C0080533000361
                      方案8
Figure C0080533000362
                      方案9
Figure C0080533000363
                      方案10
                      方案11
Figure C0080533000381
                      方案12
Figure C0080533000382
上述方案中所示的Y，Y’，Y″各自独立地表示如上定义的R1上的任何不同的取代基，或者氢原子(如果适当)。
反应方案1至12举例说明了合成式I化合物的多种方法。PG指保护基。
参照方案1，式(2)的化合物可以通过保护商购的4-溴代间苯二酚(1)形成。可以通过本领域技术人员熟知的常规方法引入适宜的保护基如甲氧基甲基(MOM)。例如，在二异丙基胺的存在下在卤代溶剂中在约0℃至室温下，4-溴代间苯二酚可以与两个当量的甲氧基甲基氯发生烷基化反应。
通式(3)的化合物可以用常规方法获得。例如，式(2)化合物与正丁基锂，在N，N，N′，N′-四甲基亚乙基二胺的存在下，在适宜的溶剂如四氢呋喃中反应，随后用硼酸三异丙基酯停止反应并用酸的水溶液水解，可以得到式(3)的化合物。
通式(5)的化合物可以用常规方法获得。例如，在氯代溶剂中用三苯基膦和溴处理式(4)的化合物将得到式(5)的化合物。其中n＝1的化合物(4)可商购(Aldrich，Milwaukee，WI，USA)。
式(6)的化合物可以通过式(3)的化合物与式(5)的化合物在Suzuki偶联条件下反应获得。例如，可以用四(三苯基膦)钯(5个摩尔百分数)、碳酸钠(2当量)进行Suzuki反应，并在适宜的溶剂系统(例如二甲氧基乙烷/水)在约80℃下加热。在标准的还原条件下可以将式(6)的化合物转变为式(8)的化合物，例如，用氢气和金属催化剂如铑铝，在室温下在常压下进行。在适宜条件下，如，当保护基是MOM时，在甲醇中在50℃与酸性Dowex一起加热，将式(6)或(8)的化合物脱保护，得到其中R1被＝O取代的式I化合物(7)、(9)。式(7)或(9)的化合物可以在标准条件下进一步衍生得到其中R1被＝NOR2取代的式I的间苯二酚。例如，在适宜的溶剂(如乙醇)中在约80℃下加热式(7)的化合物和所需的的羟基胺乙酸盐和三乙胺得到式I的类似物。其中R1被NHOR2取代的式I的化合物可以由其中R1被＝NOR2取代的式I化合物通过在标准反应条件下还原来制备，例如在室温下或室温左右在乙酸中用氰基硼氢化钠。
式(8)的化合物可以进一步在标准条件下衍生得到其中R1被氟原子二取代的式I的间苯二酚。例如，用二乙基氨基三氟化硫在适宜的溶剂如二甲氧基乙烷中处理式(8)的化合物，适当地脱保护后，将得到式I的类似物。
参照方案2，通式(10)的化合物是熟知的并可以用常规方法获得(例如，见Crombie等，1982，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1485)。在N，N，N′，N′-三甲基亚乙二胺的存在下，在醚溶剂中，式)2(的化合物与正丁基锂反应，接着加入式(10)的化合物，可以获得式(11)的化合物。式(11)的化合物在标准条件下脱水，例如，在Dean-Stark仪中在樟脑磺酸的存在下在适宜溶剂(如甲苯)中，在约110℃下加热式(11)的化合物，得到式(12)的化合物。在标准条件下氢化，例如，用氢气和钯碳在乙醇中，得到其中R1被＝O取代的式I的间苯二酚(14)。在标准条件下，式(14)的化合物可以进一步衍生得到其中R1被＝NOR2取代的式I的间苯二酚。例如，在适宜的溶剂(如乙醇)中在约80℃下加热式(14)的化合物和所需的的羟基胺乙酸盐和三乙胺得到式I的类似物。在标准条件下进一步还原将得到式I的化合物，其中R1被NHOR2取代。式(14)的化合物也可以用适宜的保护基如叔丁基二甲基甲硅烷基在标准反应条件下再次保护得到式(15)的化合物。
用标准反应条件可以将式(15)的化合物进一步衍生化。例如，用适宜的Wittig试剂亚甲基化将得到式(16)的化合物，例如，用叔丁醇钾在适宜的溶剂(如四氢呋喃)中在-78℃至0℃下处理甲基三苯基溴化膦，接着加入式(15)的化合物，将得到式(16)的化合物。在标准条件下接着转变为式(18)，例如硼氢化反应得到式(17)的化合物，并用适宜的条件进一步氧化，如用重铬酸吡啶鎓在二甲基甲酰胺中在室温下，得到式(18)的化合物。式(17)的化合物可以在适当溶剂(如丙酮)中在碳酸钾的存在下用烷基溴处理，适当的脱保护后得到其中R1被醚基团取代的式I化合物，例如，当保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基时，可以在四氢呋喃中使用四丁基氟化铵。或者，式(17)的化合物也可以在标准条件下酯化，例如，用酰氯在三乙胺的存在下在氯代溶剂中在室温左右处理。式(18)的化合物可以在本领域技术人员熟知的条件下衍生为类似物如酯和酰胺。例如，形成酰胺的条件可以包括用异丁基氯甲酸酯和三乙胺在氯代溶剂中在约0℃下处理式(18)的化合物，接着加入适宜的胺。在适当的条件下脱保护，将得到其中R1被酰胺取代的式I化合物。式(16)、(17)和(18)的化合物在标准条件下脱保护也分别得到了其中R1被亚甲基、羟基甲基或羧酸取代的式I化合物。
参照方案3，式(20)的化合物可以由商购的化合物(19)制备。转变为式(20)的化合物的反应可以在标准条件下发生，例如，当保护基是苄基时，化合物(19)和苄醇之间可以发生缩合，用Dean-Stark仪结合以熟知的方法除去水。式(20)的化合物与式(10)的化合物的缩合可以用标准技术发生，例如，用碱如二异丙基氨化锂在醚溶剂中处理式(20)的化合物，接着加入式(10)的化合物，将得到式(21)的化合物。用适宜的试剂如N-溴代琥珀酰亚胺在氯代溶剂中在约室温下处理式(21)的化合物，可以得到式(22)的化合物。然后，在适宜的条件下由式(22)的化合物产生式(23)的化合物。这样的条件可以包括用碱如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯在适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中在约140℃下处理式(22)的化合物。用标准氢化条件处理式(23)的化合物，例如，氢气和钯碳在乙醇中，当保护基是苄基时得到通式(24)的化合物。然后，式(14)的化合物可以通过将式(24)的化合物处理至酸性条件来获得。
将式(14)的化合物转变为式I的化合物，可以包括需要使用本领域技术人员显而易见的保护基。这样的式I化合物的一些实例举例说明于方案3。式(15)的化合物向式I化合物的转化可以包括在标准条件下还原酮部分，例如，在乙醇中用硼氢化钠。例如，用此文件中其它部分描述的化学方法可以发生进一步的衍生反应，得到式I的化合物，其中Y′可以是烷基、酰基或羰基氨基。在使用了保护基的实例中，制备式I的化合物将会需要适当的脱保护反应。
或者，利用式(15)的化合物可以得到式I的化合物，其中R1被酰胺或磺酰胺取代。在还原氨化条件下用苄胺处理式(15)的化合物，例如，用一当量的三乙酰基硼氢化钠在适宜的溶剂(二氯甲烷)中，接着在标准条件下氢解，例如，用钯碳、氢气、乙醇，得到了式(25)的化合物。式I的化合物的合成可以用常规方法进行。例如，式(25)的化合物可以与磺酰氯和酰氯，在氯代溶剂中，在碱(如三乙胺)的存在下，在约室温下反应。用适宜的反应条件进行脱保护反应得到式I的化合物，其中Y是磺酰胺或酰胺基团。
参照方案4，式(26)的化合物可以用标准方法合成。例如，式(6)或(8)的化合物可以用Wittig反应进行同系化，并进一步如上所述处理得到式I的化合物。式(26)的化合物或方案2的(16)也可在标准条件下进行二羟基化反应，例如，在醚溶剂中用催化剂量的四氧化锇和N-甲基吗啉，并在适当的脱保护后得到式I的化合物，其中R1被-(OH)(CH2OH)取代。
参照方案5，式(29)的化合物可以通过(6)或(8)按照方案3所述反应获得。式(29)和(25)的化合物通过用烷基化试剂处理也可进行衍生化，例如，用烷基碘化物在氯代溶剂中在三乙胺的存在下在约室温下，得到化合物(30)，之后进行磺酰化或酰胺键形成并脱保护后，得到式I的化合物，其中Y是N(R5)SO2R4或一当量的酰胺，其中R5不是氢原子。
参照方案6，化合物式(6)、(8)或(9)、(14)或(15)可以用适宜的有机金属试剂处理，如Grignard试剂，在醚溶剂中，在-78℃至0℃下，接着通过脱保护得到式I的化合物，其中R1被(R2)OR2取代。
参照方案7，在本领域技术人员已知的条件下可以形成式(31)的化合物。用胺如哌啶在适宜的溶剂(如二氯乙烷)中及还原剂如三乙酰基硼氢化钠处理化合物(6)或(8)，接着通过脱保护得到式I的化合物，其中R1被含氮的杂环取代。参照方案8，通式(23)的化合物可以用常规方法获得。例如，式(2)的化合物在N，N，N′，N′-四甲基亚乙二胺的存在下，在适宜的溶剂如四氢呋喃中，用正丁基锂处理，接着用酮(32)(购自Aldrich)停止反应，并用酸的水溶液水解，可以得到式(33)的化合物。，按照方案1-7和方案8处理功能基，再合成式I的化合物。
参照方案9，用标准Wittig或Wadworths-Emmons化学方法，接着通过适当的脱保护反应，化合物式(15)、(6)或(8)可以进一步衍生为式(34)的化合物。式(34)的化合物可以用如上所述的标准氢化反应还原得到其中Y是OH、O-烷基或氨基烷基的化合物。标准Wadworths-Emmons化学方法也可以得到式(35)的化合物。在适宜的条件下还原将得到式(36)的化合物，其可以用本文中前述标准化学方法进一步衍生化，得到其中NY′Y″是酰胺、磺酰胺或氨基烷基的化合物。
参照方案10，用标准的烷基化方法可以将式(10)的化合物转变为式(37)的化合物。例如，化合物(10)可以用适宜的碱如二异丙基氨化锂在适宜的溶剂如四氢呋喃中，在-78℃至0℃的温度下处理，接着加入适宜的烷基化试剂。这些烷基化试剂是本领域技术人员熟知的，并可以包括氯、溴或碘代烷基化合物；环氧化物；醛；氮杂环丁烷；α，β-不饱和酯、酮或酰胺；酰氯；氧原子的亲电性来源如MO(CO)5·吡啶(Crimmons，M.T.等，1992，J.Am.Chem.Soc.，114：5445)；或氮原子的亲电性来源如2，4，6-三异丙基苯磺酰基叠氮化物(Evans，P.A.等，Tetrahedron Lett.33：6959)。这些烷基化试剂可以商购或可以通过本领域技术人员熟知的标准方法制备。
用类似于上述的方法可以进一步处理式(37)的化合物。例如，在动力学脱质子化条件下将式(37)的化合物烷基化(例如，见Kopka，I和Rathke，M.W.，1981，J.Org.Chem.46：3771)，接着如上所述进行烷基化反应，将得到式(38)的化合物。或者，在热力学脱质子化的条件下将式(37)的化合物烷基化(Kopka和Rathke，1981，出处同上)，接着如上所述进行烷基化，将得到式(45)的化合物。进一步烷基化或官能基化处理是本领域技术人员已知的，如本文中其它部分所述，接着在标准条件下除去羰基保护基，例如，用盐酸在约0℃至50℃下，将得到式(40)、(46)和(49)的化合物。
式(37)的化合物也可以用适宜的保护基保护，例如，亚乙基二硫基缩酮，并在标准反应条件下除去缩酮保护基后，例如，用氢氯酸水溶液在约0℃至50℃下，将允许用上述方法将此环烷基环进一步官能团化，得到式(44)的化合物。
参照方案11，式(50)的化合物可以用已知方法由式(10)的化合物形成(例如，见Adam，W.等，1989，Tetrahedron Lett.30：6497)(Ts＝甲苯磺酰基)。标准功能基操作得到式(55)和(57)的化合物。用胺裂解环氧乙烷环得到式(51)的化合物。或者，式(52)的化合物进行酸水解。将相应的醇转变为离去基团如对甲苯磺酰基，在标准的、熟知的条件下，将会带来亲核试剂范围内的亲核重排。这些亲核试剂可以包括胺、硫羟酸盐、烷氧化物和基于碳原子的亲核试剂如氰化物，它们可商购或通过本领域技术人员熟知的标准方法制备。
式(40)、(44)和(49)的化合物可以用上述方法或本领域已知的其它方法制备，使得R1上的取代基定义如上。
参照方案10和11，式(37)、(38)、(40)、(42)、(43)、(44)、(45)、(46)、(47)、(49)、(51)、(54)、(55)和(57)的酮可以进一步如上述方案1-9所述进行处理，并转变为方案2和3中描述的式I化合物。
参照方案12，式I的化合物还可以用上述方法制备。式(58)的化合物可以用上述方案1-11描述的化学方法转变为式I的化合物。
本领域技术人员应意识到上述方法中，中间体化合物的官能基可能需要被保护基保护。保护基的使用是本领域熟知的，并在其它文献中作了充分描述：有机化学中的保护基(Protecting Groups in OrganicChemistry)，J.W.F.McOmie，(ed.)，1973，Plenum Press；及有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第二版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，1991，Wiley-Interscience。
本质上为碱性的式I化合物与多种无机酸和有机酸能形成多种不同的盐。虽然给动物使用时这些盐必须是药用的，但是实际操作中经常需要开始以非药用盐的形式从反应混合物中分离式I的化合物，然后通过用碱性试剂处理简单地将后者转变为游离碱化合物，接着将该游离碱转变为药用酸加成盐。通过用基本上等当量的所选无机酸或有机酸在含水溶剂或在适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇中处理此碱性化合物，可以容易地制备本发明活性碱性化合物的酸加成盐。小心地蒸发溶剂，可容易地获得所需的固体盐。
本质上是酸性的式I化合物与多种药用阳离子可以形成碱加成盐。这些盐的例子包括碱金属和碱土金属盐，并特别是钠盐和钾盐。这些盐可以通过常规技术制备。用作制备本发明的药用碱加成盐的化学碱为能与式I的酸性化合物形成无毒碱加成盐的。这些无毒碱加成盐包括得自药用阳离子如钠、钾、钙和镁离子等的那些。这些盐可通过用含所需药用阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物容易地制备，然后将所得溶液蒸发至干，优选在减压条件下。或者，它们也可以通过将此酸性化合物的低级醇溶液与所需碱金属醇化物一起混合来制备，然后如上所述将所得溶液蒸发至干。在这两种情况下，优选试剂的化学计算量以便确保反应彻底并得到所需终产物的最大收率。
式I的化合物及其药用盐(下文中称为“本发明的活性化合物”)可用于治疗人体色素沉着，包括日晒雀斑和单纯的雀斑(包括老年斑/黄褐斑)、黑斑病/褐黄斑和炎症后的过度色素沉着。这些化合物通过抑制黑色素的产生降低皮肤黑色素水平，不论黑色素是基于组成产生的还是UV辐射(如暴晒)引起的。因此，用于本发明的活性化合物可以用来降低非病理状态的皮肤黑色素含量，以便根据用户需要引起皮肤增亮的色调，或者用来预防黑色素在已暴露于UV辐射的皮肤中蓄积。它们还可以与去皮剂(包括乙醇酸或三氯乙酸面部去皮剂)联合使用以增亮皮肤色调并防止色素沉着。适当的剂量方案、每次给药的用药量及活性化合物给药间的特定间隔将依赖于所用的特定活性化合物、所治疗的患者的病症及所治疗疾病或病症的本质和严重性。优选，此活性化合物的用量和间隔给所治疗的疾病或病症带来所需的治疗或改善。
本发明使用的活性化合物还可以与防晒剂(UVA或UVB保护剂)联合使用以防止色素再次沉着、防止阳光或UV引起的皮肤变黑或提高其降低皮肤黑色素及其皮肤漂白作用的能力。用于本发明的活性化合物还可以与视黄酸或其衍生物或与视黄酸受体相互作用并加速或提高本发明的降低皮肤黑色素和皮肤漂白的能力、或提高本发明的防止皮肤黑色素蓄积的能力的任何化合物联合使用。用于本发明的活性化合物也可以与4-羟基苯甲醚联合使用。
用于本发明的活性化合物也可以与抗坏血酸、其衍生物及其基于抗坏血酸的产物(如抗坏血酸镁)或具有抗氧化剂机制的其它产物(如白藜芦醇)联合使用，这些物质加速或提高其降低皮肤黑色素及其皮肤漂白作用的能力。
本发明涉及增亮皮肤或降低皮肤色素沉着的方法，其中式I的化合物或其药用盐，以及上述一种或多种活性组分作为同一药物组合物的一部分一起使用，或涉及其中它们作为适当剂量方案的一部分分别使用以获得联合治疗的益处的方法。适当的剂量方案、每次给药的用药量及每种活性化合物给药间的特定间隔将依赖于所用的特定活性化合物、所治疗的患者的病症及所治疗疾病或病症的本质和严重性。此类附加的活性组分一般来说用量小于或等于它们有效地作为单一局部治疗制剂的用量。经FDA允许给人使用的此类活性制剂的FDA认可剂量是公开的。
本发明的活性化合物一般以药物组合物的形式使用，其中含有至少一种式(I)的化合物以及药用载体或稀释剂。这样的组合物一般以常规方式用适于局部给药的固体或液体载体或稀释剂配制为溶液、凝胶、霜、冻胶、糊剂、洗剂、软膏、油膏、气雾剂等。
本发明的活性化合物使用时所用载体的实例包括水溶液或水-醇溶液、水包油或油包水型乳液、乳凝胶或两相系统。优选，本发明的组合物为洗剂、霜、乳、凝胶、面膜、微球或毫微球或者囊泡分散液的形式。对于囊泡分散液，制备囊泡的脂类可以是离子或非离子型，或其混合物。
在本文中，“式I化合物的增亮皮肤或降低色素沉着量”等，指通过任何标准实验检测到的能使人体皮肤增亮或色素沉着降低的化合物的量或浓度。此活性化合物一般在药物组合物中使用，且用于产生所需皮肤去色素结果的标准治疗过程中。
在本文中，“式I化合物的酪氨酸酶抑制有效量”等，指通过任何标准实验检测到的能抑制人的酪氨酸酶活性的化合物的量或浓度。
在本文中，“能治疗炎性疾病如牛皮癣、皮炎或痤疮，或治疗头皮屑的式I化合物的量”等，指通过任何标准实验检测到的能改善、降低、减轻、减缓或防止人体中此疾病或病症引起或与之有关的症状或病症的噁化的化合物的量或浓度。
在本发明的去色素组合物中，本发明活性化合物的浓度一般占组合物总重量的0.01至10％，优选0.1至10％。
本发明的组合物可任选地含有湿润剂、表面活性剂、溶角蛋白剂、抗炎剂、螯合剂、抗氧化剂、防腐剂、香料或防晒剂。
式I化合物抑制酪氨酸酶的能力可以用下列任何方法检测。
1、用细胞溶解物进行酪氨酸酶(DOPA氧化酶)实验
人黑素瘤细胞系SKMEL 188(Memorial Sloan-Kettering特许)，用于此细胞溶解物实验和筛选中。在此实验中，将化合物和L-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)(100μg/ml)与含人酪氨酸酶的细胞溶解物保温8小时，然后在405nm读数。DOPA氧化酶实验的化合物的强度与用3H-酪氨酸作为底物进行的酪氨酸羟化酶实验的结果相关性很好。在此实验中检测的式I化合物的大多数IC50小于10μM。例如，实施例23的化合物，即(±)-3-(2，4-二羟基苯基)环戊酮肟，在此实验中IC50约2μm。
2、在人原黑素细胞中的黑色素实验：
在α-黑素细胞刺激激素(α-MSH)的存在下，化合物与人原黑素细胞培养2-3天。然后用氢氧化钠和十二烷基硫酸钠溶解细胞并在405nm读取黑色素信号。或者，将14C-DOPA与酪氨酸抑制剂一起加入到细胞中，并用闪烁计数器定量测定酸不溶性14C-黑色素。IC50值反映了化合物对α-MSH刺激的新的黑色素合成的抑制能力。
3、酪氨酸激酶实验(TK)：
TK实验可以用纯化的酪氨酸激酶功能域c-met、erb-B2或IGF-r进行。抗磷酰化酪氨酸残基的特异性抗体用于此实验。通过与此抗体轭合的马辣根过氧化酶产生比色信号。
4、人皮肤等价模型：
人黑素细胞和角质细胞的混合物生长在气液中间相中。该组织培养物形成三维结构，其组织和显微结构类似于人皮肤表皮。将被测化合物加入到细胞的顶部以模拟局部药物施用。用化合物(10μM)培养3天后，彻底洗涤此细胞并溶解以进行DOPA氧化酶检测。
5、IL-1实验(白细胞介素-1实验)
可以用IL-1α ELISA实验(R&D系统)评价化合物对人皮肤等价模型中IL-1分泌的作用。IL-1α是原炎性细胞因子并在UV引起皮肤炎症中起一定作用。
6、体内研究：
此实验中可以使用肤色均匀的黑色或暗棕色豚鼠。式I的被测化合物的溶液(5％，在70∶30的乙醇∶丙二醇中)和载体对照施用给动物，每天两次，每周5天，进行4-8周。用此实验，通过从被处理皮肤的光反射比中减去未处理皮肤的光反射比可以确定去色素沉着作用。
本发明将通过下列实施例举例说明。但是，应理解本发明不限于这些实施例的特定细节。熔点未进行校正。质子核磁共振光谱(400MHz，1H NMR)在d6-DMSO、CDCl3或d4-MeOH中检测，而峰位置以低于四甲基硅烷(TMS)的百万份数(ppm)表示。峰形指示如下：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。
下列实施例只是用于举例说明，而不是用来限定本发明的范围。
                        实施例
                        中间体1
              1-溴代-2，4-双(甲氧基甲氧基)苯
一烘箱干燥的250ml装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶，在氮气氛下，装入4-溴代间苯二酚(9.45g，50mmol)和二氯甲烷(50ml)。此搅拌的悬浮液冷却至0℃并通过注射管一批加入二异丙基胺(19.1ml，110mmol)。继续搅拌此红色溶液10分钟，然后通过注射管滴加甲基氯甲基醚(10.7ml，120mmol)，保证内部温度不超过10℃。所得黄色溶液升温至室温过夜。向此反应器中倒入氢氧化铵溶液(50mL，50％)并继续搅拌1小时。将此混合物倒入分液漏斗中并进行相分离。水相再用二氯甲烷(3×30ml)萃取并将合并的有机相用盐水洗涤(20ml)，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到桔黄色油状物。通过闪式柱色谱进行纯化，(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，1∶1，v/v)，得到标题化合物(10.7g，77％)，为淡黄色油状物。δH(CDCl3)7.42(1H，d)，6.88(1H，d)，6.64(1H，dd)，5.24(2H，s)，5.15(2H，s)，3.53(3H，s)，3.48(3H，s)。
                        中间体2
8-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
一圆底烧瓶，装备有磁力搅拌器，在氮气氛下，装入1-溴代-2，4-双(甲氧基甲氧基)苯(2.00g，7.2mmol)和THF(50mL)。通过注射管一批加入N，N，N′，N′-四甲基亚乙基二胺(2.3ml，15.2mmol)并将此搅拌的溶液冷却至-78℃。通过注射管滴加正丁基锂(9.5ml，15.2mmol，1.6M在己烷中)。所得黄色溶液在-78℃下搅拌1小时并通过注射管缓慢加入1，4-环己烷二酮单亚乙基缩酮(1.35g，8.7mmol)的THF(25ml)溶液。所得溶液在-78℃下搅拌1小时，然后升温至室温过夜。加入盐酸(20ml，2M)并将此反应混合物剧烈搅拌15分钟。加入乙酸乙酯(100ml)并将此混合物倒入分液漏斗中。进行相分离并将此水相用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤(20ml)，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到桔黄色油状物，将其通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，45∶55，v/v)。标题产物(1.42g，56％)经分离为无色油状物。m/z(ES+)337(M-H2O+H+)；δH(CDCl3)1.61-1.64(2H，m)，2.00-2.18(6H，m)，3.44(3H，s)，3.48(3H，s)，3.90-3.97(4H，m)，5.11(2H，s)，5.24(2H，s)，6.64(1H，dd)，6.82(1H，d)，7.20(1H，d)。
                      中间体3
8-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
8-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(1.40g，3.95mmol)置于50ml装备有磁力搅拌器和Dean-Stark仪的圆底烧瓶中。加入甲苯(30ml)，接着加入樟脑磺酸(10mg)。此搅拌的溶液加热回流1小时，冷却并加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)。将此混合物倒入分液漏斗中并进行相分离。将水相用乙酸乙酯(2×15ml)萃取并将合并的有机相用盐水洗涤(15ml)，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到桔黄色油状物，将其通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，45∶55，v/v)得到标题产物(0.94g)，为无色油状物。δH(CDCl3)1.84(2H，t)，2.41-2.43(2H，m)，2.56-2.62(2H，m)，3.47(6H，s)，3.98-4.02(4H，m)，5.13(4H，s)，5.58-5.63(1H，m)，6.64(1H，dd)，6.78(1H，d)，7.08(1H，d)。
                         中间体4
   8-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
8-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(0.950g，2.83mmol)和钯(200mg，10％在碳上)在氢气氛下搅拌15小时。然后，将此混合物通过硅藻土板过滤，用乙酸乙酯洗涤。然后将此滤液蒸发至干，得到所需的产物(0.955g，100％)，为无色油状物。δH(CDCl3)1.67-1.87(8H，m)，2.90-2.99(1H，m)，3.46(3H，s)，3.48(3H，s)，2.97(4H，s)，5.12(2H，s)，5.18(2H，s)，6.65(1H，dd)，6.78(1H，d)，7.12(1H，d)。
                          中间体5
           4-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己酮
在装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入8-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(3.20g，9.47mmol)和甲醇(50ml)。在20分钟内，室温下向此搅拌的溶液中加入盐酸(50ml，1.00M)，并将此反应混合物搅拌1.5小时。加入固体碳酸氢钠直到此反应混合物被中和，并减压除去溶剂。将此残余物在乙酸乙酯(30ml)和水(10ml)之间分配，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将此纯品通过闪式柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚，1∶4，v/v)纯化，得到标题化合物(2.20g，60％)，为白色粉末。δH(CDCl3)1.85-1.96(2H，m)，2.14-2.22(2H，m)，2.46-2.59(4H，m)，3.39(1H，tt)，3.49(3H，s)，3.52(3H，s)，5.16(2H，s)，5.23(2H，s)，6.67-6.71(1H，m)，6.85(1H，m)，7.08(1H，d)。
                         中间体6
      3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-2-环己烯-1-酮
将碳酸钠水溶液(2ml的6M溶液)和在乙醇(2ml)中的2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基硼酸(120mg)加入到四(三苯基膦)钯(57mg)和3-溴代-2-环己烯-1-酮(87mg)在二甲氧基乙烷(3ml)的溶液中并将此混合物加热回流。6小时后，此混合物在水(50ml)和乙基乙酸酯(100ml)之间分配。将此有机层用硫酸镁干燥并真空蒸发得到一油状物，其通过闪式柱色谱进行纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，1∶3，v/v)得到标题化合物，为油状物(120mg，83％)。δH(CDCl3)2.10(2H，无重峰)，2.47(2H，t)，2.74(2H，m)，3.476(3H，s)，3.484(3H，s)，5.185(2H，s)，5.190(2H，s)，6.21(1H，m)，6.71(1H，dd)，6.85(1H，d)，7.16(1H，d)。
                          中间体7
         (±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己酮
将3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-2-环己烯-1-酮(300mg)和钯催化剂(50mg，10％钯碳)在乙醇中的悬浮液在1个大气压的氢气下室温下搅拌。16小时后，将此混合物通过硅藻土板过滤并将此滤液真空蒸发。将此产物溶解于二氯甲烷(15ml)。加入硅藻土和氯代铬酸吡啶鎓(430mg)并将此混合物室温下搅拌。3小时后，此混合物通过二氧化硅垫过滤并用石油醚/乙基乙酸酯(10∶3，v/v)洗脱，然后通过闪式柱色谱纯化(SiO2，石油醚/乙基乙酸酯4∶1v/v)得到标题化合物，为油状物(200mg，70％)。δH(CDCl3)1.7-1.9(2H，重叠m)，2.05(1H，m)，2.15(1H，m)，2.35-2.60(4H，重叠m)，3.37(1H，m)，3.490(3H，s)，3.492(3H，s)，5.15(2H，s)，5.20(2H，s)，6.70(1H，dd)，6.82(1H，d)，7.09(1H，d)。
                        中间体8
3-(2，4-二甲氧基甲氧基苯基)-2-环己烯-1-酮肟
将3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-2-环己烯-1-酮(200mg)、羟胺盐酸盐(72mg)和三乙胺(0.14ml)在乙醇(10ml)中加热回流。3小时后，冷却的反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将此有机层用硫酸镁干燥并真空蒸发得到标题化合物，为油状物(206mg，99％)。m/z(ES+)308(M+H)+。
                        中间体9
(±)-1-{3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基)环己基}哌嗪
(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己酮(80mg)和哌嗪(24mg)溶解于二氯乙烷(5ml)并在氩气氛下室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化四甲基铵(79mg)并继续在氩气氛下搅拌。16小时后，再加入哌嗪(24mg)和三乙酰氧基硼氢化四甲基铵(79mg)并继续搅拌。再过6小时后，滴加冰醋酸直到获得溶液，并继续在室温下搅拌。再过16小时后，将此反应混合物在碳酸氢钠(20ml的饱和溶液)和乙酸乙酯之间分配。将此水层用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，并将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并真空蒸发。粗品通过闪式柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷/甲醇，9∶1v/v)得到标题化合物，为黄白色固体(52mg，53％)和非对映异构体的混合物；m/z(ES+)365(M+H)+。
                        中间体10
(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己基胺
氯化镍六水合物(77mg)和硼氢化钠(24mg)加入到搅拌的、(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己酮肟(50mg)的甲醇(2ml)溶液中。0.5小时后，加入水直到发泡停止，将此反应混合物过滤，并将此残余物用甲醇彻底洗涤。合并的滤液和洗涤物真空蒸发并将此粗品通过闪式柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷/甲醇，9∶1v/v)得到标题化合物，为无色油状物(31mg，65％)和非对映异构体的混合物；
m/z(ES+)295(M+H)+。
                        中间体11
(±)-N-{3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己基}甲磺酰胺
将三乙胺(0.014ml)和甲磺酰氯(8μl)加入到(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己基胺(27mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中，并将此混合物在氩气氛下室温搅拌。1小时后，此混合物在乙酸乙酯(20ml)和碳酸氢钠(20ml的饱和水溶液)分配。将此水层用乙酸乙酯萃取(2×20ml)，并将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并真空蒸发得到标题化合物，为油状物和非对映异构体的混合物；m/z(ES+)374(M+H)+。
                      中间体12
(+)-2.4-双(甲氧基甲氧基)-1-(3-亚甲基环己基)苯
在0℃下，将叔丁醇钾(50mg)加入到甲基三苯基溴化磷的四氢呋喃(4ml)悬浮液中。0.5小时后，加入(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己酮(100mg)的四氢呋喃(1ml)溶液，并将此混合物升温至室温。16小时后，将此反应混合物在氯化铵(30ml的饱和水溶液)和乙酸乙酯之间分配。将此水层再用乙酸乙酯萃取乙酸乙酯(2×30ml)，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤(30ml)，用硫酸镁干燥，并真空蒸发。粗品通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，4∶1v/v)得到标题化合物，为淡黄色油状物(80mg，81％)。δH(CDCl3)1.50(2H，m)，1.90(2H，m)，2.05(1H，m)，2.16(1H，m)，2.35(1H，m)，2.44(1H，m)，2.97(1H，m)，3.44(3H，s)，3.48(3H，s)，4.64(1H，s)，4.69(1H，s)，5.13(2H，s)，5.17(2H，s)，6.68(1H，m)，6.77(1H，m)，7.12(1H，d)。
中间体13
(±)-{3-[2.4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己基}甲醇
在0℃氩气氛下，将9-硼杂双环壬烷(2.7ml的0.5M四氢呋喃溶液)加入到搅拌的、(±)-2，4-双(甲氧基甲氧基)-1-(3-亚甲基环己基)苯(80mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中。在0℃1小时后，将此反应混合物升温至室温并继续搅拌。2小时后，将此反应混合物冷却至0℃并加入水(0.1ml)。泡腾停止后，加入过氧化氢(1ml的30％w/v溶液)和氢氧化钠(1ml的2M溶液)并将此混合物升温至室温。再过16小时后，将此反应混合物冷却至0℃。加入饱和偏亚硫酸氢钠水溶液，直到用淀粉碘试纸检测不出氧化剂，并将此反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并的有机萃取物用水洗涤(20ml)，用硫酸镁干燥，并真空蒸发。粗品通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，1∶1v/v)得到标题化合物，为淡棕色油状物(46mg，54％)；m/z(ES+)311(M+H)+。
                       中间体14
(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己酮肟
将羟胺盐酸盐(71mg)、三乙胺(0.17ml)和(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己酮(200mg)在乙醇(8ml)中加热回流。0.75小时后，将此反应混合物真空蒸发并将此残余物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配。将此水层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，并将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并真空蒸发。此粗品残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，1∶1v/v)得到标题化合物，为淡黄色油状物(197mg，94％)；m/z(ES+)310(M+H)+。
                        中间体15
(±)-N-{3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己基}羟胺
在0℃氩气氛下，硼烷(0.412ml的1M四氢呋喃溶液)加入到搅拌的、(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己酮肟(85mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中。2小时后，加入乙酸(1ml)并将此混合物升温至室温。16小时后，加入碳酸氢钠(20ml的饱和水溶液)，将此混合物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取并将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并真空蒸发。粗品通过闪式柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷/甲醇，9∶1v/v)得到两种化合物为澄清胶状物，经鉴定它们是标题化合物的非对映异构体；反-异构体(12mg，14％)m/z(ES+)312(M+H)+；顺-异构体(0.017g，20％)m/z(ES+)312(M+H)+。
                       中间体16
4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己酮
搅拌下，将4-(2，4-二羟基苯基)环己酮(400mg)溶解于二甲基甲酰胺(3ml)。将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(704mg)，咪唑(660mg)和4-二甲基氨基吡啶(3mg)依次加入。4小时后，真空除去溶剂并将此残余物在乙酸乙酯(20ml)和水(5ml)之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取(2×10ml)，并将合并的有机相用盐水洗涤(10ml)，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩得到棕色油状物。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚洗脱，1∶9v/v)得到标题化合物，为白色片状粉(750mg，89％)。δH(CDCl3)：0.18(6H，s)，0.20(6H，s)，0.97(9H，s)，1.03(9H，s)，1.72-1.87(2H，m)，2.15-2.17(2H，m)，2.42-2.48(4H，m)，3.33(1H，tt)，6.32(1H，d)，6.39(1H，dd)，6.94(1H，d)；m/z(ES+)435(M+1)+。
                      中间体17
叔丁基[3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(4-亚甲基环己基)苯氧基]二甲基硅烷
向搅拌的、甲基三苯基溴化磷(329mg)的无水THF(10ml)悬浮液中，在0℃下一批加入叔丁醇钾(103mg)。搅拌30分钟后，加入4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己酮(200mg)的THF(5ml)溶液。将此反应混合物在0℃下再搅拌30分钟，并加入饱和氯化铵水溶液(20ml)。分层并将此水层用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并的有机相用盐水洗涤(20ml)，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，用乙醚∶石油醚洗脱，1∶4v/v)得到标题化合物，为无色油状物(135mg，68％)。δH(CDCl3)：0.19(6H，s)，0.24(6H，s)，0.97(9H，s)，1.03(9H，s)，1.41(2H，dq)，1.84-1.93(2H，m)，2.16(2H，dt)，2.33-2.42(2H，m)，3.01(1H，tt)，4.66(2H，s)，6.29(1H，dd)，6.40(1H，dd)，6.94(1H，d)。
                       中间体18
反/顺-[4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基]甲醇
搅拌下，将叔丁基[3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(4-亚甲基环己基)苯氧基]二甲基硅烷(135mg)溶解于无水THF(5ml)并冷却至-78℃。将9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(3.13ml，0.5M在THF中)加入到此搅拌的溶液并将所得反应混合物在3小时内升温至室温再搅拌3天。冷却至0℃，接着加入过氧化氢(1ml，30％水溶液)和氢氧化钠(1ml，2M水溶液)。将此反应混合物搅拌下在1小时内升温至室温，冷却至0℃，并加入饱和偏硫酸氢钠水溶液(30ml)。分层并将此水层用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并的有机相用盐水洗涤(20ml)，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，用石油醚∶乙醚洗脱，3∶17v/v)得到所需的产物，为黄色油状物(73mg，52％)。δH(CDCl3)：0.18(6H，s)，0.22(6H，s)，0.97(9H，s)，1.00(9H，s)，1.03-1.15(0.5H，m)，1.22-1.33(0.5H，m)，1.43-1.61(4H，m)，1.77-1.94(4H，m)，2.75-2.92(1H，m)，3.47(1H，d)，3.70(1H，d)，6.26-6.29(1H，m)，6.37-6.40(1H，m)，6.93-6.97(1H，m)。
                       中间体19
反/顺-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基环己醇
将4-(2，4-双(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基))苯基环己酮(50mg)溶解于无水THF(10ml)并冷却至0℃。滴加甲基氯化镁(59ml，22％w/v在THF中)并将此反应混合物搅拌下在2天内升温至室温。将此反应混合物在盐酸(10ml，0.5M)和乙酸乙酯(10ml)之间分配。将水相用乙酸乙酯(2×10ml)萃取并将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)、盐水(10ml)洗涤，并再用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到油状物，通过闪式柱色谱纯化(SiO2，用乙酸乙酯∶石油醚洗脱，1∶4v/v)得到标题化合物为白色固体和非对映异构体的混合物(29mg，56％)。δH(CDCl3)：0.19(6H，s)，0.23(6H，s)，0.97(9H，s)，1.02(9H，s)，1.26(1.5H，s)，1.32(1.5H，s)，1.36-1.82(8H，m)，2.73-2.91(1H，m)，6.29-6.31(1H，m)，6.39-6.42(1H，m)，6.80(0.5H，d)，7.20(0.5H，d)。
                       中间体20
反/顺-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基胺
将4-[2，4-双(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基]环己酮肟(120mg)搅拌下溶解于无水甲醇(10ml)。将此溶液冷却至-40℃，并加入氯化镍六水合物(133mg)。继续搅拌10分钟，之后一批加入硼氢化钠(42mg)。将此反应混合物在40℃下搅拌20分钟并加入水(0.5ml)。将此反应混合物搅拌下升温至室温。加入硅胶并真空除去溶剂。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱，44∶50∶6v/v)得到所需的产物，为淡棕色油状物(83mg，71％)和非对映异构体的混合物。δH(CD3OD)：0.22(6H，s)，0.27(6H，s)，1.02(9H，s)，1.08(9H，s)，1.24-1.40(1H，m)，1.42-1.57(1H，m)，1.57-1.68(1H，m)，1.71-1.90(4H，m)，1.99-2.07(1H，m)，2.84-2.98(1H，m)，4.28-4.40(1H，m)，6.34(1H，d)，6.44(1H，t)，7.04(0.5H，d)，7.16(0.5H，d)；m/z(ES+)436(M+1)+。
                       中间体21
反/顺-N-[4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基]乙酰胺
将反/顺-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基胺(27mg)溶解于吡啶(0.5ml)。将乙酰氯(6μl)和4-二甲基氨基吡啶(2mg)依次加入并将此反应混合物搅拌24小时。真空除去溶剂并将此残余物在乙酸乙酯(10ml)和水(2ml)之间分配。将水相用乙酸乙酯(2×5ml)萃取并将合并的有机相用盐水洗涤(10ml)，用无水硫酸镁干燥，并浓缩得到棕色油状物。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，用乙酸乙酯∶石油醚洗脱，7∶3v/v)得到标题产物，为白色固体(15mg，50％)和非对映异构体的混合物。δH(CDCl3)：0.17(3H，s)，0.19(3H，s)，0.21(3H，s)，0.22(3H，s)，0.96(9H，s)，1.02(9H，s)，1.06-1.20(2H，m)，1.36-1.54(2H，m)，1.60-1.75(2H，m)，1.80-1.92(2H，m)，1.95(1.5H，s)，2.00(1.5H，s)，2.75-2.90(1H，m)，3.76-3.87(1H，m)，5.345.39(0.5H，d)，5.72-5.77(0.5H，d)，6.26-6.29(1H，m)，6.38-6.41(1H，m)，6.93(0.5H，d)，6.95(0.5H，d)；m/z(ES+)478(M+1)+。
                       中间体22
3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-2-环戊烯-1-酮
在氩气氛下将1，3-双(甲氧基甲氧基)-4-溴代苯(1.0g)溶解于THF(20ml)并冷却至-78℃。加入N，N，N’，N’-四甲基亚乙基二胺，接着在10分钟内滴加n-BuLi(3.4ml的2.2M己烷溶液)。在-78℃下搅拌1小时后，缓慢加入3-甲氧基-2-环戊烯-1-酮(605mg)的THF(5ml)溶液。将此反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至0℃。加入1M HCl(20ml)，并在10分钟后将此混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤(30ml)，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。粗品通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，1∶1v/v)得到标题化合物，为黄色油状物(128mg，13％)；m/z(ES+)279(M+1)+。
中间体23
(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环戊酮
将3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-2-环戊烯-1-酮(50mg)和钯(10mg，10％在碳上)在氢气氛下搅拌15小时。然后将此混合物通过硅藻土板分离，用乙酸乙酯洗涤，并将此滤液真空浓缩。此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，1∶1v/v)得到标题化合物，为无色油状物(8mg，16％)；m/z(ES+)583(2M+Na)+。
                      中间体24
              3-(苄氧基)-2-环己烯-1-酮
向装备有磁力搅拌器和Dean-Stark仪的圆底烧瓶中加入1，3-环己烷二酮(60.0g，535mmol)、甲苯(450ml)、对甲苯磺酸单水合物(1.35g，5.20mmol)和苄醇(52.6g，487mmol)。所得溶液加热回流12小时。将此反应混合物冷却至室温并再用饱和碳酸钠水溶液(2×100ml)洗涤。有机层再用盐水洗涤(100ml)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色油状物(94.9g)，其放置17小时结晶。将粗品结晶物质在异丙基醚(20ml)中浆化。将此混合物过滤并将此结晶物质用冰冷的异丙基醚(3×30ml)洗涤，然后用冷石油醚(2×20ml)洗涤。所得桃色结晶固体过夜减压干燥，得到所需的产物(74.4g，76％)。m/z(ES+)203(M+H+)。
                       中间体25
(±)-3-(苄基氧基)-6-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-环己烯-1-酮
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入无水四氢呋喃(600ml)和二异丙基胺(38.1ml，272mmol)。此搅拌的溶液冷却至-78℃并通过用注射管以每批20ml滴加正丁基锂(113.4ml，272mmol，2.4M在环己烷中)。所得黄色溶液在-78℃搅拌35分钟，然后加入3-(苄氧基)-2-环己烯-1-酮(50.0g，248mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液。将此溶液搅拌1小时，之后加入环己烷-1，4-二酮单亚乙基缩酮(38.7g，248mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液。将此溶液在-78℃搅拌2小时，然后在1小时内缓慢升温至室温。加入饱和氯化铵水溶液(80ml)，随后是二氯甲烷(700ml)，并搅拌此混合物至没有固体残留。分层并将水相用二氯甲烷萃取(2×100ml)。合并的有机层用盐水洗涤(50ml)，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用甲醇研磨所得固体得到标题化合物(78.4g，88％)。m/z(ES+)359(M+H+)。
                       中间体26
(±)-1-(苄氧基)-6-溴代-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-5-酮
装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入(±)-3-(苄氧基)-6-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-环己烯-1-酮(78.4g，219mmol)和二氯甲烷(600ml)。向此搅拌的溶液一批加入N-溴代琥珀酰亚胺(40.9g，230mmol)，当没有固体参与时随后加入氢溴酸水溶液(3滴，48％溶液)。所得溶液室温下搅拌2小时然后倒入分液漏斗中，其中含有片亚硫酸氢钠水溶液(150ml)和二氯甲烷(200ml)，然后剧烈摇动此漏斗。分层并将此有机层用盐水洗涤(200ml)，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩得到固体。用甲醇研磨(500ml)得到所需的化合物(82.8g，86％)，为白色固体。m/z(ES+)437和439[(1∶1)，M+H+]。
                       中间体27
5-(苄氧基)-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)酚
向圆底烧瓶中加入(±)-1-(苄氧基)-6-溴代-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-5-酮(13.8g，31.6mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(140ml)。向此搅拌的溶液中一批加入二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(9.92ml，66.3mmol)。此溶液颜色立即变为暗棕色，然后在剧烈搅拌下加热至140℃，保持12小时。将此反应混合物升温至室温并将大多数溶剂减压除去。将残留的油状物在乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)之间分配，然后分层并将水相用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有机层用水(3×30ml)反萃取以除去然后残余的N，N-二甲基甲酰胺。将此有机相用盐水洗涤(20ml)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到棕色油状固体，将其吸收在硅胶上。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，1∶1，v/v)得到所需的产物(7.1g，66％)，为白色固体。m/z(ES+)339(M+H+)。
                        中间体28
         4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1，3-苯二醇
装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入5-(苄氧基)-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯酚(6.90g，20.4mmol)，乙醇(300ml)和钯(2.00g，10％在活性炭上)。此反应容器再排空并置于氢气氛下。此过程重复15次，之后在氢气氛下剧烈搅拌64小时。将此反应混合物通过硅藻土填料过滤，用乙酸乙酯洗涤。将此滤液真空浓缩，得到标题化合物(5.10g，100％)，为固体。m/z(ES+)251(M+H+)。
                       中间体29
顺-N-苄基-N-[4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基]胺
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中装入4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己酮(3.20g，7.36mmol)。加入无水1，2-二氯乙烷(85ml)，并向此搅拌的溶液加入苄基胺(0.97ml，8.83mmol)的1N 1，2-二氯乙烷(20ml)溶液。加入活化的粉状4A分子筛(5.80g)并将此反应混合物剧烈搅拌2.5小时。一批加入四甲基乙酰氧基硼氢化铵(2.90g，11.0mmol)并将此反应混合物室温下搅拌64小时。加入氢氧化钠水溶液(30ml，0.4M)并继续剧烈搅拌0.5小时。将此反应混合物再通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤(100ml)。分层并将此水层用二氯甲烷萃取(2×50ml)。合并的有机相用盐水洗涤(100ml)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到粗品。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，梯度洗脱用1∶9，1∶4，然后3∶7v/v)得到标题产物(2.69g，70％)，为淡黄色油状物。δH(CDCl3)0.01(6H，s)，0.05(6H，s)，0.77(9H，s)，0.83(9H，s)，1.31(1H，br)，1.39(4H，m)，1.52(2H，m)，1.70(2H，m)，2.69(1H，m)，2.75(1H，m)，6.10(1H，d)，6.23(1H，dd)，6.84(1H，d)，7.15(5H，m)。
                      中间体30
N-苄基-N-[4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)亚环己基]胺
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入4-(2，4-双{[叔丁基二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己酮(817mg，1.88mmol)。加入无水二氯甲烷(50ml)，随后是苄基胺(0.82ml，7.52mmol)和活化的4A分子筛(10.0g)。将此反应混合物剧烈搅拌15小时，然后加入二氯甲烷(50ml)并将此反应混合物通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤(50ml)。将此滤液真空浓缩得到所需的产物(1.00g，86％)，为黄色油状物。δH(CDCl3)0.19(6H，s)，0.26(6H，s)，0.98(9H，s)，1.03(9H，s)，1.51(1H，m)，1.72(1H，m)，2.03(2H，m)，2.45(1H，m)，2.60(1H，m)，3.04(1H，m)，3.22(1H，m)，4.55(1H，d)，4.60(1H，d)，6.31(1H，d)，6.41(1H，dd)，6.93(1H，d)，7.33(5H，m)。
                      中间体31
反-N-苄基-N-[4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基]胺
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入N-苄基-N[4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)亚环己基]胺(4.00g，7.63mmol)和无水四氢呋喃(480ml)，随后是无水甲醇(120ml)。向此溶液中加入硼氢化钠(1.16g，30.5mmol)并将此反应混合物搅拌17小时。将此反应混合物再用乙醚(600ml)稀释并加入氢氧化钠(400ml，0.4M)。搅拌10分钟，分层并将此水层用二氯甲烷萃取(3×100ml)。合并的有机相用盐水洗涤(50ml)，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到黄色油状物。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，梯度洗脱用1∶9，1∶4，然后3∶7，v/v)得到所需的产物，为霜状有色固体(2.09g，54％)。δH(CDCl3)0.01(6H，s)，0.05(6H，s)，0.80(9H，s)，0.85(9H，s)，1.18(4H，m)，1.66(2H，m)，1.87(2H，m)，2.19(1H，m)，2.68(1H，M)，6.12(1H，d)，6.23(1H，dd)，6.77(1H，d)，7.17(5H，m)。
                      中间体32
反-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基胺
向圆底烧瓶中加入反-N-苄基-N-[4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基]胺(500mg，0.95mmol)和乙醇(20ml)。向此搅拌的溶液加入钯(10％w/w在活性炭上，200mg，0.19mmol)，为在乙醇(5ml)中的浆状物。此反应容器排空，然后置于氢气氛下(10循环)。将此反应混合物在氢气氛下剧烈搅拌18小时，然后通过硅藻土填料过滤，用甲醇洗涤(100ml)。真空除去溶剂得到所需的产物(402mg，97％)，为无色油状物。δH(CDCl3)0.01(6H，s)，0.05(6H，s)，0.78(9H，s)，0.82(9H，s)，1.08(2H，m)，1.21(2H，m)，1.62(2H，m)，1.78(2H，m)，2.59(2H，m)，6.11(1H，d)，6.22(1H，dd)，6.78(1H，d)。
                       中间体33
顺-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基胺
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入顺-N-苄基-N-[4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基]胺(700mg，1.33mmol)和乙醇(30ml)。向此搅拌的溶液加入钯(10％w/w在活性炭上，283mg，0.27mmol)，为在乙醇中的浆状物(5ml)。此反应容器排空然后置于氢气氛下(10循环)。将此反应混合物在氢气氛下剧烈搅拌18小时然后通过硅藻土填料过滤，用甲醇洗涤(100ml)。真空除去溶剂得到所需的产物(561mg，97％)，为无色油状物。δH(CDCl3)0.01(6H，s)，0.04(6H，s)，0.78(9H，s)，0.83(9H，s)，1.21-1.55(10H，m)，2.64(1H，m)，3.05(1H，m)，6.11(1H，d)，6.22(1H，dd)，6.84(1H，d)。
                       中间体34
顺-N-[4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基]甲磺酰胺
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入顺-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基胺(47mg，0.108mmol)和1，2-二氯乙烷(4ml)。向此搅拌的溶液加入甲磺酰氯(10μl，0.12mmol)、三乙胺(30，μl，0.22mmol)和4-二甲基氨基吡啶(催化量)。此溶液搅拌17小时然后在氢氧化钠水溶液(5ml，0.2M)和二氯甲烷(5ml)之间分配。水相用二氯甲烷萃取(2×5ml)并将合并的有机层用盐水洗涤(8ml)，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将此粗品吸附到硅胶上并通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，梯度洗脱用1∶9，1∶4，然后1∶3，v/v)得到标题化合物(39mg，70％)，其经放置固化。δH(CDCl3)0.17(6H，s)，0.23(6H，s)，0.97(9H，s)，1.00(9H，s)，1.53(2H，m)，1.71(4H，m)，1.94(2H，m)，2.85(1H，m)，2.99(3H，s)，3.78(1H，m)，4.83(1H，d)，6.28(1H，d)，6.42(1H，dd)，6.97(1H，d)。
                       中间体35
反-N-[4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基]甲磺酰胺
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入反-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基胺(248mg，0.57mmol)和1，2-二氯乙烷(25ml)。向此搅拌的溶液加入三乙胺(191μl，1.37mmol)，随后是甲磺酰氯(53μl，0.68mmol)和三个结晶的4-二甲基氨基吡啶。所得溶液室温下搅拌18小时，然后倒入分液漏斗中，其中含有二氯甲烷(100ml)和水(20ml)。分层并将水相用二氯甲烷萃取(1×50ml)。合并的有机相用盐水洗涤(50ml)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物，为淡黄色油状物(320mg，100％)。δH(CDCl3)0.02(6H，s)，0.05(6H，s)，0.78(9H，s)，0.82(9H，s)，1.22(4H，m)，1.70(2H，m)，1.99(2H，m)，2.61(1H，m)，2.81(3H，s)，3.19(1H，m)，3.92(1H，d)，6.13(1H，d)，6.22(1H，dd)，6.66(1H，d)。
                      中间体36
4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己酮
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入4-(4-羟基)苯基环己酮(1.00g，5.26mmol)(从Aldrich商购)和无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)。向此搅拌的溶液加入咪唑(0.90g，13.20mmol)、叔丁基(二甲基)甲硅烷基氯(1.19g，7.89mmol)和4-二甲基氨基吡啶(催化量)。将此反应混合物室温下搅拌17小时，然后将N，N-二甲基甲酰胺真空除去。此残余物在乙酸乙酯(100ml)和水(5ml)之间分配。分层并将此水相用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，2∶3，v/v)得到标题化合物(1.39g，87％)，为淡黄色固体。δH(CDCl3)0.19(6H，s)，0.98(9H，s)，1.87(2H，m)，2.20(2H，m)，2.46(4H，m)，2.99(1H，m)，6.77(2H，d)，7.07(2H，d)。
                      中间体37
4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基环己醇
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入1-溴代-2，4-双(甲氧基甲氧基)苯(277mg，1.00mmol)和无水四氢呋喃(5ml)。将此搅拌的溶液冷却至-78℃并加入N，N，N’N’-四甲基亚乙基二胺(0.32ml，2.10mmol)，随后滴加正丁基锂(0.88ml，2.10mmol，2.40M溶液在环己烷中)。所得溶液在-78℃下搅拌40分钟，然后通过注射管加入4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己酮(304mg，1.00mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液，并将此反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在3小时内升温至室温。用盐酸(5ml，0.10M)停止此反应，然后倒入分液漏斗中，其中含乙酸乙酯(50ml)和水(10ml)。分层并将水相用乙酸乙酯萃取(3×5ml)。合并的有机层用盐水洗涤(10ml)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得油状物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，3∶7，v/v)得到标题化合物，为白色固体(127mg，25％)和非对映异构体的混合物。δH(CDCl3)0.19(6H，s)，0.98(6H，s)，1.63(2H，m)，1.84(2H，m)，1.96(2H，m)，2.56(2H，m)，2.70(1H，m)，3.48(3H，s)，3.49(3H，s)，3.85(1H，s)，5.15(2H，s)，5.24(2H，s)，6.68(1H，dd)，6.73(2H，d)，6.85(1H，d)，7.05(2H，d)，7.33(1H，d)。
                       中间体38
叔丁基(4-{4-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-3-环己烯-1-基}苯氧基)二甲基硅烷
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己醇(125mg，0.25mmol)、甲苯(10ml)和对甲苯磺酸单水合物(3结晶)。将此反应混合物加热回流30分钟，然后冷却至室温，之后加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)。分层并将此水层用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。合并的有机层用盐水洗涤(10ml)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。标题化合物分离后不再纯化，为油状物(118mg，98％)和非对映异构体的混合物。δH(CDCl3)0.19(6H，s)，0.98(9H，s)，1.84(1H，m)，2.00(1H，m)，2.27(1H，m)，2.44(2H，m)，2.56(1H，m)，3.48(3H，s)，3.49(3H，s)，5.15(2×2H，s)，5.79(1H，m)，6.67(1H，dd)，6.77(2H，d)，6.78(1H，d)，7.07(2H，d)，7.11(1H，d)。
                       中间体39
叔丁基(4-{4-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己基}苯氧基)二甲基硅烷
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入叔丁基(4{4-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-3-环己烯-1-基}苯氧基)二甲基硅烷(118mg，0.24mmol)和乙醇(15ml)。向此搅拌的溶液，一批加入钯(催化量，10％在活性炭上)。此反应容器再排空并置于氢气氛下。此方法重复10循环，之后置于氢气氛下。将此反应混合物剧烈搅拌17小时然后通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。将此滤液真空浓缩得到标题化合物，为无色油状物(118mg，100％)和非对映异构体的混合物。δH(CDCl3)0.15(6H，s)，0.92(9H，s)，1.51(2H，m)，1.63(2H，m)，1.81(2H，m)，1.94(2H，m)，2.43和2.90(1H，m)，2.84和3.02(1H，m)，3.38和3.39(3H，s)，3.40(2×1.5H，s)，5.04和5.06(2H，s)，5.08和5.10(2H，s)，6.56和6.61(1H，m)，6.70(3H，m)，7.03(2H，m)，7.11(1H，d)。
                        中间体40
(±)-甲基{4-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]亚环己基}乙酸酯
装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中装入氢化钠(0.20g，5.10mmol，60％在矿物油中的分散液)，其用石油醚洗涤(4×20ml)。过量的石油醚减压除去。加入无水四氢呋喃(120ml)并将此搅拌的溶液冷却至0℃。通过注射管滴加三甲基膦酰基乙酸酯(756μl，5.10mmol)并将此搅拌的混合物在1小时内升温至室温。此混合物冷却至0℃，之后加入4-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己酮(1.00g，3.40mmol)的四氢呋喃溶液(30ml)溶液。淡黄色混合物加热回流0.75小时，然后冷却至室温并在乙酸乙酯(100ml)和饱和氯化铵水溶液(30ml)之间分配。分层并将此水层用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并的有机层用盐水洗涤(30ml)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，1∶2，v/v)得到标题化合物，为黄色油状物(1.13g，95％)。δH(CD3OD)1.53-1.70(2H，m)，2.00-2.13(4H，m)，2.45(2H，m)，3.26(1H，m)，3.48(3H，s)，3.53(3H，s)，3.71(3H，s)，5.17(2H，s)，5.24(2H，s)，5.73(1H，s)，(1H，d)，6.83(1H，d)，7.08(1H，d)。
                         中间体41
顺/反-甲基{4-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己基}乙酸酯
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入(±)-甲基{4-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]亚环己基}乙酸酯(1.13g，3.23mmol)和乙醇(50ml)。向此搅拌的溶液加入一批钯(催化量，10％在活性炭上)。此反应容器排空并置于氢气氛下。此方法重复10循环，之后置于氢气氛下，然后剧烈搅拌17小时。将此反应混合物通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤并将此滤液蒸发至干，得到标题化合物(1.13g，99％)，为无色油状物和非对映异构体的混合物。δH(CD3OD)1.53(2H，m)，1.62-1.78(2H，m)，1.87(4H，m)，2.93(1H，m)，3.47(3H，s)，3.51(3H，s)，3.71和3.72(3H，s)，5.16和5.17(2H，s)，5.22和5.23(2H，s)，6.66和6.68(1H，d)，6.79和6.80(1H，s)，7.12和7.15(1H，d)。
                        中间体42
(±)-{4-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]亚环己基}乙酸
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入三甲基硅烷基二乙基膦酰基乙酸酯(1.08ml，3.83mmol)和无水四氢呋喃(25ml)。此搅拌的溶液冷却至0℃并在5分钟内滴加正丁基锂(1.80ml，3.83mmol，2.2M在环己烷中)。将此反应混合物缓慢升温至室温并搅拌17小时。通过注射管加入4-[(2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基)]环己酮(750mg，2.55mmol)的四氢呋喃溶液(25ml)。2小时室温下搅拌后，将此反应混合物倒入分液漏斗中，其中装有氢氧化钠水溶液(10ml，10％w/v)。用乙醚(10ml)萃取一次后，将此水层通过加入浓盐酸(10ml)酸化，然后然后用乙醚萃取(3×20ml)。合并的有机层用水洗涤(10ml)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物(422mg，52％)，为油状物。δH(CDCl3)1.86(2H，m)，2.00-2.13(4H，m)，2.42(2H，m)，3.19(1H，m)，3.48(3H，s)，3.51(3H，s)，5.14(2H，s)，5.21(2H，s)，5.71(1H，s)，6.67(1H，dd)，6.81(1H，d)，7.05(1H，d)。
                         中间体43
         (±)-{4-[2，4-二羟基苯基]亚环己基}乙酸
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中装入(±)-{4-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]亚环己基}乙酸(25mg，74mol)，酸性dowex树脂(75mg)和甲醇(15ml)，然后在60℃下搅拌3小时。将此反应混合物通过硅藻土填料过滤，用甲醇洗涤。将此溶剂减压除去得到黄色油状物(15mg)，其通过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚，3∶1，v/v)，得到标题化合物(6.5mg，35％)，为油状物。m/z(ES+)339(M+H+)。
                        中间体44
(±)-{4-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]亚环己基}乙腈
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入氢化钠(40mg，0.95mmol，60％在矿物油中的分散液)。将此氢化钠用石油醚(2×20ml)洗涤后，将过量的溶剂减压除去。加入1，2-二甲氧基乙烷(10ml)并将此搅拌的悬浮液冷却至0℃。滴加氰基甲基膦酸二乙酯(102μl，0.95mmol)。将此反应混合物在2小时内缓慢升温至室温。然后加入4-[(2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基)]环己酮(200mg，0.68mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液并将此反应混合物室温下搅拌17小时。将此反应混合物倒入分液漏斗中，其中含水(50ml)和乙醚(50ml)。分层并将水相然后用乙醚萃取(2×20ml)。合并的有机层用盐水洗涤(20ml)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到油状物。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，1∶2，v/v)得到标题化合物(141mg，66％)，为淡黄色油状物。δH(CD3OD)1.57-1.70(2H，m)，2.02-2.25(2H，m)，2.34-2.49(2H，m)，2.60(1H，m)，3.03(1H，m)，3.24(1H，m)，3.47(3H，s)，3.52(3H，s)，5.17(2H，s)，5.23(2H，s)，5.33(1H，s)，6.66和6.69(1H，d)，6.83(1H，d)，7.09(1H，d)。
                         中间体45
         (±)-[4-(2，4-二羟基苯基)亚环己基]乙腈
向装备了磁力搅拌器的圆底烧瓶中，加入(±)-{4-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]亚环己基}乙腈(141mg，0.45mmol)和甲醇(5ml)。搅拌此反应混合物，将此溶液加热至回流温度并缓慢加入盐酸(5ml，1.0M)。继续加热1小时，并将此反应混合物冷却至室温，之后加入碳酸氢钠饱和水溶液(12ml)。然后将此反应混合物在乙酸乙酯(30ml)和水(10ml)之间分配。用乙酸乙酯(3×15ml)萃取水层并将此合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将此残余物通过闪式柱色谱纯化(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚，1∶1，v/v)得到标题化合物，为白色固体(90mg，88％)。m/z(ES+)228(M-H+)；δH(CD3OD)1.56-1.68(2H，m)，2.02-2.14(2H，m)，2.33-2.48(2H，m)，2.57(1H，m)，3.01(1H，m)，3.14(1H，m)，5.31(1H，s)，6.26和6.28(1H，d)，6.32(1H，d)，6.80(1H，d)。
                        实施例46
   (±)-1-(3，3-二氟环己基)-2，4-双(甲氧基甲氧基)苯
在室温氩气氛下，将二乙基氨基三氟化硫(34μl)加入到搅拌的、(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己酮(40mg)的无水1，2-二甲氧基乙烷溶液中。1小时后，再加入二乙基氨基三氟化硫(170μl)。48小时后，将此反应混合物在水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配。将此水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，并将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，并真空蒸发。粗品通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，1∶1v/v)得到标题化合物，为胶状物(31mg)；m/z(ES+)317(M+H)+，Rf(乙酸乙酯/汽油，1∶1v/v)0.5。
                       中间体47
     (±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己烷甲酸
在0℃，3小时内将(±)-{3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己基}甲醇(50mg)的丙酮(1ml)溶液加入到搅拌的、氧化铬(VI)(64mg)的2M硫酸(0.64ml)溶液中。在0℃放置3小时，然后室温放置16小时后，将此反应混合物在水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配。分层并将此水层用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并的有机萃取物用水洗涤(20ml)，用硫酸镁干燥并真空蒸发。此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，4∶1v/v)得到标题化合物，为无色油状物(15mg，29％)。Rf(乙酸乙酯/汽油，4∶1v/v)0.5。
                         中间体48
      (±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己烷甲酰胺
在0℃氩气氛下，将三乙胺(16μl)和氯甲酸异丁基酯(14μl)加入到搅拌的、(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己烷甲酸的无水四氢呋喃(2ml)溶液中。30分钟后，加入氨水(0.5ml，28％w/w)。将此反应混合物在水(20ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。将此水层用乙酸乙酯萃取(2×20ml)并将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，并真空蒸发得到标题化合物(26mg，87％)，为非对映异构体的混合物；m/z(ES+)324(M+H)+。
                       中间体49
(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-N-羟基环己烷甲酰胺
在0℃氩气氛下，将三乙胺(11μl)和氯甲酸异丁基酯(10μl)加入到搅拌的、(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己烷甲酸的无水四氢呋喃(2ml)溶液中。30分钟后，加入羟胺水溶液(0.5ml，50wt％)。将此反应混合物在水(20ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。将此水层用乙酸乙酯萃取(2×20ml)并将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，并真空蒸发得到标题化合物，为固体(26mg，定量收率)和非对映异构体的混合物；m/z(ES+)340(M+H)+。
                       中间体50
(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-N-乙基环己烷甲酰胺
在0℃氩气氛下，将三乙胺(11μl)和氯甲酸异丁基酯(10μl)加入到搅拌的、(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己烷甲酸的无水四氢呋喃(2ml)溶液中。30分钟后，加入乙胺(0.5ml，2M四氢呋喃溶液)。将此反应混合物在水(20ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。将此水层用乙酸乙酯萃取(2×20ml)并将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，并真空蒸发得到标题化合物，为固体(24mg，定量收率)和非对映异构体的混合物；m/z(ES+)352(M+H)+。
                       中间体51
(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(羟基甲基)环己醇
室温下将N-甲基吗啉N-氧化物(120mg)和四氧化锇(100μl，2.5wt％在叔丁醇中)加入到(±)-2，4-双(甲氧基甲氧基)-1-(3-亚甲基环己基)苯(30mg)的四氢呋喃(0.7ml)和水(0.3ml)的溶液中。16小时后，将硅藻土加入到此反应混合物中，随后是水(5ml)和过亚硫酸钠(20mg)。将此反应混合物过滤，用2M盐酸将滤液调节至pH 4，并将含水体积调整至20ml。将此水层用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并的有机萃取物用盐水洗涤(20ml)，用硫酸镁干燥并真空蒸发。此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯)得到标题化合物，为固体(30mg，89％)和非对映异构体的混合物；m/z(ES+)327(M+H)+。
                        中间体52
   (±)-N-{3-[2，4-双(甲氧基甲氧基苯基)环己基}乙酰胺
室温下将三乙胺(15μl)和乙酸酐(10ml)加入到搅拌的、(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己基胺(29mg)的无水1，2-二氯乙烷(2ml)溶液中。0.5小时后，将此反应混合物在水(20ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配并将此水层用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并真空蒸发得到标题化合物，为固体(22mg，66％)和非对映异构体的混合物；m/z(ES+)338(M+H)+。
                     中间体53和54
反-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己醇
顺-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己醇
在0℃下将硼氢化钠(164mg)加入到搅拌的、4-(2，4-双{(叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己酮(1.57g)的乙醇(50ml)溶液中。在0℃2小时，然后室温下18小时后，将此反应混合物在2M HCl(20ml)、水(40ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配，并将此水层再用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤(40ml)，用硫酸镁干燥并真空蒸发。此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，3∶17v/v)得到反-标题化合物，为白色固体(546mg，35％)，及顺-标题化合物，为白色固体(83mg，5％)。
反式-δHCDCl3)0.18(6H，s)，0.22(6H，s)，0.98(9H，s)，1.02(9H，s)，1.18-1.22(4H，m)，1.80-1.84(3H，m)，2.00-2.05(2H，m)，2.78-2.86(1H，m)，3.60-3.70(1H，m)，6.28(1H，d)，6.39(1H，dd)，6.94(1H，d)。
顺式-δH(CDCl3)0.18(6H，s)，0.22(6H，s)，0.98(9H，s)，1.02(9H，s)，1.58-1.78(6H，m)，1.84-1.92(2H，m)，2.70-2.80(1H，m)，4.12(1H，bs)，6.28(1H，d)，6.40(1H，dd)，7.02(1H，d)。
                          中间体55
反-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基4-(二
                      甲基氨基)苯甲酸酯
室温氩气氛下，将三乙胺(20μl)、4-二甲基氨基吡啶(催化量)和4-二甲基氨基苯甲酰氯(26mg)加入到搅拌的、反-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己醇(30mg)的干燥二氯甲烷(2ml)溶液中。24小时后，将此溶剂减压除去并将此残余物在水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配。将此水层用乙酸乙酯萃取(2×20ml)并将合并的有机萃取物用盐水洗涤(10ml)，用硫酸镁干燥并真空蒸发。此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，1∶24v/v)得到标题化合物，为白色固体(18mg，45％)；m/z(ES+)585(M+H)。
                           中间体56
顺/反-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己烷甲酸
室温氩气氛下，将重铬酸盐吡啶鎓(146mg)加入到搅拌的、顺/反-[4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基]甲醇(50mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中。24小时后，将此反应混合物在水(20ml)和乙醚(30ml)之间分配。分层并将此水层再用乙醚萃取(2×30ml)。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并真空蒸发。此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，1∶9v/v)得到标题化合物，为霜状固体(23mg，44％)；m/z(ES+)465(M+H)+。
                          中间体57
反-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基乙基
                         氨基甲酸酯
室温氩气氛下，N，N-二异丙基乙基胺(199μl)和异氰酸乙基酯(90μl)加入到搅拌的、反-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己醇(50mg)的干燥二氯乙烷(1ml)溶液中。将此反应混合物加热至40℃，保持l20小时，并在水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。分层并将此水层用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并真空蒸发。此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO，，乙酸乙酯/汽油，1∶2v/v)得到标题化合物，为固体(55mg，95％)；Rf(乙酸乙酯/汽油，1∶2v/v)0.65。
                          中间体58
反-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基环己基
                       氨基甲酸酯
室温氩气氛下将N，N-二异丙基乙基胺(199μl)和环己基异氰酸酯(128μl)加入到搅拌的、4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己醇(50mg)的干燥二氯乙烷(1ml)溶液中。将此反应混合物加热至40℃，保持120小时，并在水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。分层并将此水层用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并真空蒸发。此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，1∶2v/v)得到标题化合物，为淡黄色固体(30mg，47％)；δH(CDCl3)0.12(6H，s)，0.18(6H，s)，0.90(9H，s)，0.95(9H，s)，1.00-2.10(18H，m)，2.70-2.80(1H，m)，3.36-3.50(1H，m)，4.40-4.48(1H，m)，4.50-4.62(1H，m)，6.20(1H，d)，6.32(1H，dd)，6.86(1H，d)。
                       中间体59
             反-4-(2，4-二羟基苯基)环己醇
将4-(2，4-二羟基苯基)环己酮(18mg)置于装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中。加入乙醇(5ml)，随后是硼氢化钠(3.3mg)，并将此反应混合物搅拌16小时。加入盐酸(20ml，1M)，接着加入乙酸乙酯(20ml)，除去有机相并用盐水洗涤(15ml)，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，60∶40，v/v)得到标题化合物(14mg，78％)，为白色固体。δH(CD3OD)1.38-1.56(4H，m)，1.85-1.88(2H，m)，2.04-2.07(2H，m)，2.80(1H，tt)，3.58-3.65(1H，m)，6.24-6.29(2H，m)，6.90(1H，d)；m/z(ES+)267((M+AcOH)-1)。
中间体60
甲磺酸顺-4-(2，4-双{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基酯
向装有顺-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己醇(200mg，0.46mmol)的圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10ml)，随后加入三乙胺(96pl，0.69mmol)和二甲基氨基吡啶(催化量)。向此烧瓶中充入氩气并在搅拌下加入甲磺酰氯(53μl，0.69mmol)。再继续搅拌24小时并将此反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取(4×20ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，1∶9)得到标题化合物，为油状物(194mg，82％)。δH(CDCl3)0.19(6H，s)，0.22(6H，s)，0.97(9H，s)，1.01(9H，s)，1.20-1.35(2H，m)，1.65-1.78(4H，m)，2.15-2.22(2H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.02(3H，s)，5.06(1H，s)，6.30(1H，d)，6.43(1H，dd)，7.00(1H，d)。
                           中间体61
丙酸[4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基]甲基
                              酯
室温氩气氛下将4-二甲基氨基吡啶(催化量)、三乙胺(68μl)和丙酰氯(42 41)加入到搅拌的、[4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基]甲醇的无水二氯甲烷(3ml)溶液中。16小时后，将此反应混合物在水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配。分层并将此水层用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并真空蒸发。此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，1∶19v/v)得到标题化合物，为黄色油状物和非对映异构体的混合物(114mg，92％)；δH(CDCl3)-0.04(6H，s)，0.02(6H，s)，0.96(9H，s)，1.00(9H，s)，(3H，m)，1.20-2.10(9H，m)，2.24-2.40(2H，m)，2.76-2.92(1H，m)，3.94(0.6H，d)，4.18(0.4H，d)，6.26(1H，m)，6.40(1H，dd)，6.94-6.98(1H，m)。
                       中间体62和63
4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-羟基环己烷甲
                     酸乙酯的非对映异构体
向装备有搅拌棒的圆底烧瓶中加入四氢呋喃(6ml)、乙基乙烯基醚(0.28ml，2.92mmol)并冷却至-78℃。滴加叔丁基锂溶液(1ml，1.7M，1.7mmol)并让烧瓶达到0℃。在此温度下，维持此烧瓶直到出现亮黄色，之后再冷却至-78℃。滴加4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己酮(250mg，0.58mmol)的THF(4ml)溶液。30分钟后，用湿THF(0.5ml水在5mlTHF中)停止反应，倒入水(10m1)中并再用乙醚萃取(3×10ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将此残余物溶解于甲醇(40ml)中，冷却至-78℃并让臭氧化氧气通过此溶液10分钟。此后，让氧气通过此溶液除去过量的臭氧。将此反应混合物升温至室温并真空浓缩。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，1∶6)得到标题化合物。第一洗脱的非对映异构体(31mg，11％)；δH(CDCl3)0.18(6H，s)，0.25(6H，s)，0.97(9H，s)，1.02(9H，s)，1.30(3H，t)，1.80-1.95(8H，m)，2.82-2.95(2H，m)，4.23(2H，q)，6.28(1H，d)，6.42(1H，dd)，7.05(1H，d)。第二洗脱的非对映异构体(32mg，12％)；δH(CDCl3)0.20(6H，s)，0.25(6H，s)，0.95(9H，s)，1.00(9H，s)，1.36(3H，t)，1.62-1.85(6H，m)，2.10-2.22(2H，m)，2.87-2.98(2H，m)，4.28(2H，q)，6.28(1H，d)，6.42(1H，dd)，6.97(1H，d)。
                        中间体64
  4-{2，4-双[叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基]苯基环己酮肟
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入4-{2，4-双[叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基]苯基环己酮(100mg，0.23mmol)和乙醇(5ml)。向此搅拌的悬浮液中加入羟胺盐酸盐(32mg，0.46mmol)和三乙胺(103μl，0.74mmol)，然后将此溶液在回流温度下加热2.5小时。此溶液冷却至室温再真空蒸发至干。此残余物在乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之间分配并分层。将此水层用乙酸乙酯萃取(3×20ml)并将合并的有机层用盐水洗涤(10ml)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。分离标题化合物(103mg，100％)，为白色。δH(CDCl3)0.19(6H，s)，0.24(6H，s)，0.95(9H，s)，1.02(9H，s)，1.43-1.62(2H，m)，1.77-1.87(1H，m)，1.93-2.04(2H，m)，2.18-2.24(1H，m)，2.46-2.53(1H，m)，3.05-3.15(1H，m)，3.41-3.50(1H，m)，6.30(1H，d)，6.40(1H，dd)，6.79(1H，br)，6.92(1H，d)。
                       实施例1
          4-(2，4-二羟基苯基)-3-环己烯-1-酮
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入8-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(1.50g，4.24mmol)和甲醇(30ml)。向此搅拌的溶液加入盐酸(30ml，1.0M)并将此溶液加热回流1.5小时。冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)并分层。将此水层用乙酸乙酯萃取(4×20ml)并将合并的有机层用盐水洗涤(20ml)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得油状物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，1∶3，v/v)得到标题化合物，为黄色固体(323mg，37％)。m/z(ES+)203(M-H+)；δH(CD3OD)2.62(2H，t)，2.86(2H，t)，3.04(2H，m)，5.78(1H，m)，6.28(1H，m)，6.32(1H，m)，6.96(1H，d)。
                       实施例2a
              4-(2，4-二羟基苯基)环己酮
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中装入8-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(1.30g，3.9mmol)和甲醇(15ml)。向所得搅拌的溶液中加入一批盐酸(15ml，1M)。室温下搅拌1小时，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液溶液(10ml)中和此酸。剧烈搅拌10分钟后，将此反应混合物转移至分液漏斗中并进行相分离，并将此水相用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并的有机相用盐水洗涤并将此溶剂蒸发。向略湿的粗品中加入甲醇(30ml)和酸性离子交换树脂(4g)。所得混合物搅拌下加热回流5小时。通过硅藻土填料过滤，用乙酸乙酯洗涤，随后真空除去溶剂得到桔黄色油状物。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，1∶1，v/v)得到标题化合物，为白色粉末(0.54g，68％)。M/z(ES+)411(2M-1)；δH(CD3OD)1.94(2H，ddd)，2.16-2.23(2H，m)，2.41(2H，dt)，2.62(1H，t)，2.63(1H，t)，6.24(1H，dd)，6.31(1H，d)，6.92(1H，d)。
                        实施例2b
               4-(2，4-二羟基苯基)环己酮
装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1，3-苯二醇(11.3g，45.2mmol)、丙酮(250ml)和水(50ml)。向此搅拌的溶液加入一批对甲苯磺酸吡啶鎓(1.14g，4.52mmol)并将此反应混合物再加热回流8小时。让此反应混合物冷却至室温后，真空除去大部分丙酮并将剩余的混合物在乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)之间分配。将此水层用乙酸乙酯萃取(3×50ml)并将合并的有机层用盐水洗涤(30ml)，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到米色固体。用二氯甲烷(100ml)洗涤此粉末并减压除去过量溶剂后，得到所需的产物(9.30g，100％)为米色固体。m/z(ES+)207(M+H+)；δH(CD3OD)1.84-1.97(2H，m)，2.15-2.23(2H，m)，2.36-2.45(2H，m)，2.58-2.68(2H，m)，3.39(1H，tt)，6.26(1H，dd)，6.34(1H，d)，6.96(1H，d)。
                        实施例3
              4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟
向装备有磁力搅拌器的一圆底烧瓶中，加入4-(2，4-二羟基苯基)环己酮(100mg，0.49mmol)、无水乙醇(5ml)、三乙胺(102ml)和羟胺盐酸盐(51mg，0.73mmol)。将此反应混合物加热回流3小时，然后真空蒸发。所得固体通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，35∶65，v/v)，得到标题化合物，为短的白色针状物(107mg，100％)。δH(CD3OD)1.44-1.61(2H，m)，1.81-1.88(1H，m)，1.94-2.00(2H，m)，2.19-2.27(1H，m)，2.43(1H，d)，3.04-3.10(1H，m)，3.38(1H，m)，6.22-6.25(1H，m)，6.28(1H，d)，6.84-6.86(1H，m)；m/z(EI-)220。
                       实施例4
          O-甲基-4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入4-(2，4二羟基苯基)环己酮(21mg，0.10mmol)、无水乙醇(3ml)、醋酸钠(16mg，0.20mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(9mg，0.22mmol)。将此反应混合物加热回流6小时，然后在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间分配。将有机层用无水硫酸钙干燥，过滤并真空蒸发得到无色油状物。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，1∶1，v/v)，得到标题化合物，为白色固体(11mg，47％)。δH(CD3OD)1.43-1.63(2H，m)，1.81-1.92(2H，m)，1.93-2.20(2H，m)，2.24(1H，dt)，2.38-2.44(1H，m)，3.07(1H，tt)，3.78(3H，s)，6.20-6.23(1H，m)，6.26(1H，d)，6.85(1H，d)；m/z(ES-)234。
                       实施例5
          O-苄基-4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，加入4-(2，4-二羟基苯基)环己酮(21mg，0.10mmol)、无水乙醇(3ml)、醋酸钠(17mg，0.21mmol)和O-苄基羟胺盐酸盐(18mg，0.21mmol)。将此反应混合物加热回流6小时，然后在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间分配。将此有机层用无水硫酸钙干燥，过滤并真空蒸发得到淡粉色油状物，将其通过闪式柱色谱纯化(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚，1∶1，v/v)得到标题化合物，为无色油状物(11mg，32％)。δH(400，CDCl3)1.47-1.68(2H，M)，1.86-1.95(1H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.25(1H，dt)，2.49-2.57(1H，m)，3.02(1H，tt)，3.42-3.50(1H，m)，4.78(1H，s)，4.89(1H，s)，6.25-6.29(1H，m)，6.33-6.37(1H，m)，6.94(1H，d)，7.26-7.39(5H，m)；m/z(ES-)310。
                         实施例6
           3-(2，4-二羟基苯基)-2-环己烯-1-酮
将3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-2-环己烯-1-酮(50mg)在含酸性离子交换树脂(500mg)的甲醇(4ml)中加热至50℃。2小时后，将此混合物过滤并将此滤液真空蒸发并通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙醚/石油醚，9∶1，v/v)得到标题化合物，为黄色固体(31mg，76％)。δH(DMSO)1.95(2H，无重峰)，2.30(2H，t)，2.69(2H，t)，6.26(2H，重叠m)，6.35(1H，m)，7.10(1H，d)，9.67(1H，bs)，9.86(1H，bs)；m/z(ES-)407(2M-H)-。
                         实施例7
             (±)-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮
将(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己酮(35mg)在含酸性离子交换树脂(300mg)的甲醇(4ml)中在50℃下搅拌6小时，，然后在室温下16小时。此混合物真空蒸发并将此残余物溶解于含水(2滴)的丙酮(4ml)中并在50℃下搅拌8小时，然后在室温下64小时。此混合物通过硅藻土板过滤并通过闪式柱色谱纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯1∶1v/v)得到标题化合物，为白色固体，其中含有结晶和未结晶形式的平衡混合物(31mg，76％)。δH(DMSO)1.1-2.3(8H，重叠m)，3.0(1H，m)，6.08(0.5H，bs)，6.16(1H，bd)，6.25(0.5H，bs)，6.53(0.5H，bs)，6.75(0.5H，d)，6.89(0.5H，b)，8.98(0.5H，bs)，9.02(0.5H，bs)，9.17(0.5H，bs)；m/z(ES-)205(M-H)-。
                        实施例8
          3-(2，4-二羟基苯基)-2-环己烯-1-酮肟
将3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-2-环己烯-1-酮肟(0.1g)在含酸性离子交换树脂(0.3g)的甲醇(5ml)中加热至50℃。4小时后，将此混合物过滤并将此残余物用氨水洗涤(50ml)。滤液和洗涤物合并，真空蒸发并通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，3∶2，v/v)得到标题化合物，为黄色固体(0.058g，81％)。δH(DMSO)(立体异构体的混合物)1.68(2H，m，含量多的)，1.76(2H，m，含量少的)，2.26(2H，m，含量少的)，2.40-2.54(4H含量多的+2H含量少的，重叠m)，6.15-6.30(3H含量多的+2H含量少的，重叠m)，6.85-6.95(1H含量多的+2H含量少的，重叠m)，9.26(1H，bs，含量多的)，9.32(1H，bs，含量少的)，9.35(1H，bs，含量多的)，9.40(1H，bs，含量少的)，10.17(1H，s，含量少的)，10.49(1H，s，含量多的)；m/z(ES-)437(2M-H)-。
                          实施例9
             (±)-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟
将(±)-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮(13mg)、羟胺盐酸盐(0.0065g)和三乙胺(16μl)在DMF(3ml)中在80℃下加热。3小时后，将此反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发。此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯3∶2v/v)得到标题化合物，为白色固体(12mg，86％)。δH(CD3OD)1.4-2.0(6H，重叠m)，2.10(0.5H，m)，2.20(0.5H，m)，2.35(0.5H，m)，2.46(0.5H，m)，2.94(1H，m)，6.22-6.26(2H，重叠m)，6.92-6.95(1H，重叠m)；m/z(ES+)222(M+H)-。
                        实施例10
    (±)-4-[3-(1-哌嗪基)环己基]-1，3-苯二醇三氟乙酸盐
将(±)-1-{3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己基}哌嗪(35mg)在含酸性离子交换树脂(0.3g)的甲醇中加热回流5小时。将此反应混合物过滤，并将此树脂用甲醇和氨水洗涤，并将合并的滤液和洗涤物真空浓缩。此粗品残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物，为黄白色固体(14mg，38％)。δH(d4-MeOH)1.7-1.9(6H，重叠m)，2.05(1H，m)，2.20(1H，m)，3.1-3.5(10H，重叠m)，6.26(2H，重叠m)，6.94(1H，d)；m/z(ES+)277(M+H)+。
                         实施例11
      (±)-N-[3-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺
将(±)-N-{3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己基)甲磺酰胺(34mg)在含酸性离子交换树脂(0.3g)的甲醇(2ml)中加热回流5小时。将此反应混合物过滤并将此树脂用甲醇洗涤。将合并的滤液和洗涤物真空蒸发并将此粗品残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物的非对映异构体的混合物，为淡粉色固体(10mg，38％)。δH(d4-MeOH)1.20-2.00(7H，重叠m)，2.07(1H，m)，2.90(0.5H，m)，2.93(1.5H，s)，2.97(1.5H，s)，3.13(0.5H，m)，3.30(0.5H，m)，3.80(0.5H，m)，6.216.26(1H，dd)，6.87(0.5H，d)，6.89(0.5H，d)；
m/z(ES-)284(M-H)-。
                        实施例12
         (±)-4-[3-(羟基甲基)环己基]-1，3-苯二醇
将(±)-{3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己基}甲醇(35mg)在含酸性离子交换树脂(350mg)的甲醇(3.5ml)中在50℃下加热。6小时后，将此混合物过滤，将此树脂用乙酸乙酯洗涤，并合并的滤液和洗涤物真空蒸发。粗品通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，1∶1v/v)得到标题化合物的非对映异构体的混合物，为白色固体(2mg，8％)。δH(d4-MeOH)0.9-1.9(9H，重叠m)，2.80(0.5H，m)，2.90(0.5H，m)，3.20-3.40(2H，重叠m)，6.15(2H，m)，6.80(0.5H，d)，6.85(0.5H，d)；m/z(ES-)221(M-H)-。
                       实施例13
   (±)-4-[3-(羟基氨基)环己基]-1，3-苯二醇三氟乙酸盐
将顺-N-{3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己基}羟胺(0.015g)在含酸性离子交换树脂(0.3g)的甲醇(2ml)中加热回流5小时。将此反应混合物过滤，并将此树脂用氨水和甲醇洗涤，并将合并的滤液和洗涤物真空浓缩。此粗品残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物，为黄白色固体(0.005g，46％)。δH(d4-MeOH)1.25-1.60(4H，重叠m)，1.82(1H，bd)，2.02(1H，m)，2.17(2H，重叠m)，2.93(1H，m)，3.36(1H，m)6.24(1H，dd)，6.27(1H，d)，6.88(1H，d)；m/z(ES+)224(M+H)+。
                      实施例14
            4-(4-亚甲基环己基)-1，3-苯二醇
室温下将四丁基氟化铵(230μl)加入到搅拌的、叔丁基-[3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-亚甲基环己基)苯氧基](异丙基)二甲基硅烷(40mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中。24小时后，再加入四丁基氟化铵(50μl)，并在2小时后将此溶剂减压除去。此残余物在水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配。分层并将此水层用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，2∶3v/v)得到标题化合物，为白色固体(17mg，90％)。δH(CD3OD)1.25-1.40(2H，m)，1.75-1.82(2H，m)，2.04-2.15(2H，m)，2.22-2.30(2H，m)，2.86(1H，tt)，3.20(1H，m)，4.50(2H，s)，6.10-6.16(2H，m)，6.72(1H，d)；m/z(ES+)205(M+H)+。
                     实施例15
      顺/反-4-[4-(羟基甲基)环己基]-1，3-苯二醇
将顺/反-[4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基]甲醇(24mg)溶解于THF(5ml)中，并加入四丁基氟化铵(0.12ml，1.0M在THF中)。所得溶液室温下搅拌15小时，然后在乙酸乙酯(20ml)和水(2ml)之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取(3×20ml)并将合并的有机相用盐水洗涤(20ml)，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，用乙酸乙酯∶石油醚洗脱，1∶1v/v)得到所需的化合物(7mg，59％)，为白色固体。δH(CD3OD)：0.95-1.06(0.5H，m)，1.24-1.38(0.5H，m)，1.43-1.60(4H，m)，1.69-1.83(4H，m)，2.62-2.77(1H，m)，3.30(1H，d)，3.56(1H，d)，6.11-6.17(2H，m)，6.76-7.01(1H，m)；m/z(ES-)281(M-1+60)。
                      实施例16
      顺/反-4-(4-羟基-4-甲基环己基)-1，3-苯二醇
将顺/反-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基环己醇(29mg)溶解于THF(8ml)，并在搅拌下加入一批四丁基氟化铵(0.14ml，1.0M在THF中)。将所得溶液搅拌17小时，然后在乙酸乙酯(30ml)和水(5ml)之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取(2×10ml)，并将合并的有机相用盐水洗涤(20ml)，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，用乙酸乙酯∶石油醚洗脱，1∶19v/v逐渐增加极性至3∶7v/v)得到标题产物，为单一的1，4-顺式(5mg，36％)和1，4-反式(9mg，64％)非对映异构体(白色固体)。顺式异构体：δH(CD3OD)：1.30(3H，s)，1.50-1.66(4H，m)，1.69-1.77(4H，m)，2.74-2.82(1H，m)，6.20-6.26(2H，m)，6.89(1H，d)；m/z(ES-)281(M-1+60)。反式异构体：δH(CD3OD)：1.22(3H，s)，1.46-1.60(4H，m)，1.69-1.82(4H，m)，2.75(1H，tt)，6.22-6.26(2H，m)，6.93(1H，d)；m/z(ES-)281(M-1+60)。
                       实施例17
       顺/反-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酰胺
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入顺/反-N-[4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基]乙酰胺(15mg，31umol)、四氢呋喃(3ml)和四正丁基氟化铵(93μl，93μmol，1.0M四氢呋喃溶液)。将所得溶液搅拌3小时。加入四正丁基氟化铵(90μl，90μmol，1.0M四氢呋喃溶液)，并将此溶液再搅拌64小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液溶液(3ml)并将此溶剂真空除去。此残余物在乙酸乙酯(20ml)和水(5ml)之间分配并将此水层用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。合并的有机层用盐水洗涤(10ml)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，甲醇/二氯甲烷，1∶9，v/v)得到油状固体(6mg)，通过NMR检测其是异构体的混合物。通过HPLC进一步纯化得到标题化合物(0.5mg，6％)，为非对映异构体的混合物和无色油状物。m/z(ES-)308(M-1+60{乙酸酯})；δH(CD3OD)1.41(1H，m)，1.57(1H，m)，1.70(2H，m)，1.83(1H，m)，1.87(1H，m)，1.93(1H，m)，1.96(1.5H，m)，2.04(1.5H，m)，2.05(1H，m)，2.82(1H，m)，3.72(0.5H，m)，4.14(0.5H，m)，6.28(2H，m)，6.92(0.5H，dd)，6.97(0.5H，dd)。
                        实施例18
        (±)-O-甲基-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟
将(±)-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮(22mg)、甲氧基胺盐酸盐(18mg)和醋酸钠(18mg)在乙醇中加热回流。6小时后，再加入甲氧基胺(36mg)和醋酸钠(36mg)并将此混合物再加热回流1小时。将此反应混合物真空蒸发并将此残余物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)。将此水层用乙酸乙酯萃取(2×20ml)，并将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并真空蒸发。粗品通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，1∶1v/v)得到标题化合物，为异构体的混合物(18mg，72％)。δH(CDCl3)1.5-2.2(6H，重叠m)，2.42(0.5H，bd)，2.69(0.5H，bd)，2.92(0.5H，m)，3.06(0.5H，m)，3.24-3.38(1H，m)，3.81(1.5H，s)，3.88(1.5H，s)，5.42(0.5H，bs)，5.47(0.5H，bs)，6.28-6.42(2H，重叠m)，6.86(0.5H，bs)，6.98(1H，m)，7.06(0.5H，bs)；m/z(ES-)469(2M-1)-。
                        实施例19
         (±)-3-(2，4-二羟基苯基)-1-甲基环己醇
在0℃氩气氛下，将甲基氯化镁(0.132ml的22％w/w四氢呋喃溶液)加入到(±)-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮(20mg)的四氢呋喃(3ml)溶液中。16小时后，滴加稀盐酸(1ml)并将此反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)之间分配。将此水层用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，并将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并真空蒸发。此粗品残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物，为白色固体(6mg，28％)。δH(d4-MeOH)1.20(3H，s)，1.22-1.39(2H，重叠m)，1.46(1H，t)，1.54-1.87(5H，重叠m)，3.22(1H，m)，6.19-6.25(2H，重叠m)，6.86 91H，d)；m/z(ES-)281(M+60-H)-。
                       实施例20
        (±)-O-苄基-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟
将(±)-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮(30mg)、O-苄基羟胺盐酸盐(46mg)和醋酸钠(24mg)在乙醇中加热回流(3ml)。16小时后，将此反应混合物真空蒸发并将此残余物在乙酸乙酯(50ml)和盐水(50ml)之间分配。将此水层用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，并将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并真空蒸发。此粗品残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物的几何异构体的混合物，为黄白色固体(12mg，26％)。δH(d4-MeOH)1.42-2.06(6H，重叠m)，2.12(0.5H，dt)，2.22(0.5H，t)，2.34(0.5H，m)，2.46(0.5H，m)，2.96(1H，m)，5.02(2H，s)，6.20-6.27(2H，重叠m)，6.92(1H，m)，7.227.34(5H，重叠m)；m/z(ES-)310(M-H)-。
                       实施例21
           3-(2，4-二羟基苯基)-2-环戊烯酮肟
将3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-2-环戊烯-1-酮(20mg)在50℃下在含酸性离子交换树脂(100mg)的MeOH(4ml)中加热回流3小时。将此反应混合物过滤并将此树脂用乙酸乙酯洗涤(20ml)。将此滤液真空浓缩并将此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，7∶3v/v)得到3-(2，4-二羟基苯基)-2-环戊烯-1-酮(11mg，79％)。将3-(2，4-二羟基苯基)-2-环戊烯-1-酮(6mg)、羟胺盐酸盐(3.3mg)和三乙胺(6.6pl)在乙醇(3ml)中加热回流3小时。将此反应混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取(10ml)，并将合并的有机相用盐水洗涤(10ml)，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。粗品通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，1∶1v/v)得到标题化合物，为黄色固体并是一种含量多的异构体(4mg，62％)。此含量多的异构体的报告数据：δH(d4-MeOH)2.74-2.77(2H，m)，2.96-2.99(2H，m)，6.34(1H，dd)，6.38(1H，d)，6.96(1H，t)，7.22(1H，d)；m/z(ES-)204(M-H)-。
                         实施例22
              (+)-3-(2，4-二羟基苯基)环戊酮
将(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环戊酮(8mg)在50℃下在含酸性离子交换树脂(0.1g)的MeOH(3ml)中加热3小时。将此反应混合物过滤并将此树脂用乙酸乙酯洗涤(20ml)。将此滤液真空浓缩并将此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯)得到标题化合物，为白色固体(3.8mg，70％)。δH(d4-MeOH)2.52-2.13(1H，m)，2.26-2.48(4H，重叠m)，2.53-2.60(1H，m)，3.55-3.61(1H，m)，6.29(1H，dd)，6.33(1H，d)，6.96(1H，d)；m/z(ES-)251((M+60)-1)-。
                          实施例23
              (±)-3-(2，4-二羟基苯基)环戊酮肟
将(±)-3-(2，4-二羟基苯基)环戊酮(5mg)、羟胺盐酸盐(2.7mg)和三乙胺(5.4μM)在EtOH(4ml)中加热回流3小时。将此反应混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取(10ml)，并将合并的有机相用盐水洗涤(10ml)，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。粗品通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，4∶1v/v)得到标题化合物，为白色固体和异构体的混合物(3.8mg，71％)。δH(d4-MeOH)1.80-1.93(1H，重叠m)，2.05-2.20(0.5H，m)，2.39-2.55(3H，重叠m)，2.68-2.74(1H，重叠m)，2.94(0.5H，br dd)，6.26-6.33(2H，重叠m)，6.94(0.5H，d)，6.96(0.5H，d)；m/z(ES-)266((M+60)-1)-。
                       实施例24
     顺-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]-1-丁磺酰胺
室温下向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入顺-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基胺(150mg，0.34mmol)和1，2-二氯乙烷(8ml)，向其中加入三乙胺(96μl，0.70mmol)和正丁基磺酰氯(55μl，0.40mmol)。加入4-二甲基氨基吡啶(3结晶)并将此混合物搅拌17小时。加入氢氧化钠水溶液(15ml，0.40M)并将此混合物搅拌10min。将这些层进行分配并将此水层用二氯甲烷萃取(15ml)。合并的有机层用盐水洗涤(15ml)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得固体再溶解于四氢呋喃(10ml)和乙酸(0.15ml)，然后加入四正丁基氟化铵水合物(360mg，1.4mmol)。此混合物室温下搅拌1小时，然后加入乙酸乙酯(10ml)和水(15ml)。将这些层进行分配并将此水层用乙酸乙酯萃取(10ml)。合并的有机层用盐水洗涤(10ml)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到油状物。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，1∶10然后1∶1，v/v)得到标题化合物(40mg，35％)，为白色固体。m/z(ES-)326(M-H+)；δH(CD3OD)0.95(3H，t)，1.45-1.55(2H，m)，1.55-1.95(10H，m)，2.80-2.90(1H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.65(1H，m)，6.22-6.26(2H，m)，6.96(1H，d)。
                       实施例25
       反-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入反-N-[4(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基]甲磺酰胺(320mg，0.57mmol)和1，2-二氯乙烷(50ml)。向此搅拌的溶液加入三氟乙酸(20ml)和水(20ml)。将此搅拌的反应混合物再加热回流18小时，然后冷却至室温。加入甲苯(70ml)并真空除去溶剂。向此残余物中加入甲醇(50ml)并将此溶剂减压除去。所得油状物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，1∶3，1∶2，然后1∶1v/v)得到标题产物(115mg，71％)，为白色固体。m/z(ES+)286(M+H+)；δH(CD3OD)1.52(4H，m)，1.89(2H，m)，2.13(2H，m)，2.80(1H，m)，3.00(3H，S)，3.28(1H，m)，6.27(1H，d)，6.29(1H，dd)，6.92(1H，d)。
                      实施例26
      顺-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入顺-N-[4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)苯基)环己基]甲磺酰胺(44mg，100μmol)和1，2-二氯乙烷(4ml)。向此搅拌的溶液加入甲磺酰氯(10μl，120μmol)、三乙胺(28μl，200μmol)和三个结晶的4-二甲基氨基吡啶。将此反应混合物再搅拌17小时。将此反应混合物再在氢氧化钠(5ml，0.2M)和二氯甲烷(5ml)之间分配。水相用二氯甲烷萃取(2×5ml)并将合并的有机相用盐水洗涤(7ml)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到胶状物。将此胶状物溶解于二氯甲烷(6ml)，然后加入水(3ml)和三氟乙酸(3ml)并此混合物搅拌17小时。将此反应混合物用甲苯稀释(15ml)和将此溶剂真空除去。再加入甲苯(15ml)并减压蒸发。用甲醇共沸除去残余的三氟乙酸得到胶状物(38mg)。此残余物溶解于二氯甲烷(4.5ml)和甲醇(4.5ml)，然后加入水(3ml))和三氟乙酸(3ml)。将此反应混合物室温下搅拌64小时。将此反应混合物用甲苯稀释(15ml)和将此溶剂真空除去。再加入甲苯(15ml)并减压蒸发。用甲醇共沸除去残余的三氟乙酸得到油状物(28mg)，通过闪式柱色谱纯化(SiO，，乙酸乙酯/石油醚，梯度洗脱用1∶3，1∶2，然后1∶1v/v)得到标题化合物(13mg，81％)，为白色固体。m/z(ES+)286(M+H+)；δH(CD3OD)1.71(6H，m)，1.90(2H，m)，2.87(1H，m)，3.00(3H，s)，3.72(1H，m)，6.28(1H，d)，6.30(1H，dd)，7.01(1H，d)。
                      实施例27
         4-[4-(4-羟基苯基)环己基]-1，3-苯二醇
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入叔丁基(4-{4-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己基}苯氧基)二甲基硅烷(118mg，0.24mmol)、甲醇(10ml)和酸性Dowex_树脂(500mg)。将此反应混合物加热至回流温度保持5小时，再冷却至室温并通过硅藻土填料过滤，用乙酸乙酯洗涤。将此滤液吸附到硅胶上，并通过闪式柱色谱纯化(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚，2∶3，v/v)得到白色固体(44mg)，将其通过HPLC进一步纯化。分离标题化合物，为白色固体(12mg，17％)。m/z(ES-)283(M-H+)；δH(CD3OH)1.52-1.96(6H，m)，2.11(2H，m)，2.53和3.07(1H，m)，2.90(1H，m)，6.28(2H，m)，6.75(2H，m)，6.95(1H，m)，7.10(1H，m)，7.19(1H，m)。
                        实施例28
      顺/反-甲基[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酸酯
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入顺/反-甲基{4-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己基}乙酸酯(1.00g，2.84mmol)和甲醇(20ml)。将此搅拌的溶液加热至回流温度并以10分钟为间隔以等份的形式(4×5ml)加入盐酸(20ml，1M)。2小时后，将此反应混合物冷却至室温并加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)。将此反应混合物倒入分液漏斗中，其中有乙酸乙酯(100ml)和水(30ml)。分层并将此水层用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并的有机层用盐水洗涤(20ml)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到白色固体。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，1∶2，v/v)得到标题化合物(0.51g，69％)，为非对映异构体的混合物。m/z(ES+)265(M+H+)；δH(CD3OD)1.33-1.91(9H，m)，2.30(2H，m)，2.79(1H，m)，3.72(3H，s)，6.28(2H，m)，6.95(1H，m)。
                       实施例29
       反-甲基[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酸酯
将顺/反-甲基[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酸酯(25mg)通过HPLC纯化(乙腈/水，30∶70-80∶20，20分钟恒溶剂洗脱)得到标题化合物，为白色固体。m/z(ES+)265(M+H+)；δH(CD3OD)1.21(2H，m)，1.47(2H，m)，1.64(1H，m)，1.88(4H，m)，2.29(2H，d)，2.79(1H，m)，3.70(3H，s)，6.28(2H，m)，6.92(1H，d)。
                       实施例30
       顺-甲基[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酸酯
将顺/反-甲基[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酸酯(25mg)通过HPLC纯化(乙腈/水，30∶70-80∶20，20分钟恒溶剂洗脱)得到标题化合物，为白色固体。m/z(ES+)265(M+H+)；δH(CD3OD)1.60-1.79(8H，m)，2.31(1H，m)，2.54(2H，d)，2.84(1H，m)，3.71(3H，s)，6.27(2H，m)，6.95(1H，d)。
                       实施例31
          反-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酸
向装有反-甲基[4-(2，4二羟基苯基)环己基]乙酸酯(60mg，0.23mmol)和水(4ml)的25ml圆底烧瓶中，加入氢氧化钠(32mg，0.78mmol)并将此溶液加热至40℃保持1小时。此溶液倒入分液漏斗中，其中有乙酸乙酯(15ml)和水(10ml)。向此水层再加入盐酸(10ml，1.0M)和乙酸乙酯(20ml)。分层并将此水层用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤(15ml)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物(34mg，60％)，为固体。m/z(ES+)251(M+H+)；δH(CD3OD)1.20(2H，m)，1.48(2H，m)，1.89(4H，m)，2.25(2H，d)，2.81(1H，m)，6.27(2H，m)，6.91(1H，m)。
                       实施例32
          顺-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酸
向装有顺-甲基[4-(2，4二羟基苯基)环己基]乙酸酯(10mg，0.038mmol)和水(4ml)的25ml圆底烧瓶，加入氢氧化钠(5mg，0.13mmol)并将此溶液加热至40℃1小时。此溶液倒入分液漏斗中，其中装有乙酸乙酯(15ml)和水(10ml)。向此水层中再加入盐酸(10ml，1.0M)和乙酸乙酯(20ml)。分层并将此水层用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤(15ml)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物(5mg，55％)，为固体。m/z(ES+)251(M+H+)；δH(CD3OD)1.61-1.77(8H，m)，2.30(1H，m)，2.49(2H，d)，2.84(1H，m)，6.27(2H，m)，6.96(1H，d)。
                       实施例33
         顺/反-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酸
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入{4-[2，4二羟基苯基]亚环己基}乙酸(50mg，0.20mmol)和乙醇(15ml)。向此搅拌的溶液中一批加入钯(催化量，10％在活性炭上)。此反应容器排空，然后置于氢气氛下。此过程重复10次，然后室温下在氢气氛下搅拌17小时。将此反应混合物通过硅藻土填料过滤，用乙醇洗涤.真空除去溶剂得到标题化合物(50mg，100％)，为淡黄色油状物。m/z(ES+)251(M+H+)；δH(CD3OD)1.33-1.91(9H，m)，2.30(2H，m)，2.81(1H，m)，6.28(2H，m)，6.94(1H，m)。
                      实施例34
         顺/反-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙腈
向装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入{4-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]亚环己基}乙腈(408mg，1.3mmol)和甲醇(20ml)。将所得溶液加热至回流温度并加入盐酸(20ml，1.0M)。将此溶液加热1小时然后冷却并加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)。将此混合物在乙酸乙酯(100ml)和水(20ml)之间分配并将此水层用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并的有机层用盐水洗涤(20ml)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到油状物。向50ml装备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入粗[4-(2，4-二羟基苯基)亚环己基]乙腈(约224mg，0.98mmol)和乙醇(15ml)。向此搅拌的溶液中一批加入钯(催化量，10％在活性炭上)。将此反应容器排空，然后置于氢气氛下。此方法重复10次，之后将此反应混合物置于氢气氛下。继续剧烈搅拌17小时，然后将此反应混合物通过硅藻土过滤用甲醇洗涤。将此溶剂减压除去并将此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚，1∶1，v/v)，得到标题化合物(226mg，80％两步)，为无色油状物。m/z(ES+)232(M+H+)；δH(CD3OD)1.31(1H，m)，1.52(1H，m)，1.67(1H，m)，1.77(0.5H，m)，1.83(1H，m)，1.92(2H，m)，1.98(2H，m)，2.22(0.5H)，2.44和2.67(2H，d)，2.84(1H，m)，6.28(2H，m)，6.96(1H，m)。
                      实施例35
   顺/反-4-[4-(2-氨基乙基)环己基]-1，3-苯二醇盐酸盐
(顺/反式)-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙腈(214mg，0.95mmol)、乙醇(25ml)和氯仿(1ml)置于反应瓶中并加入氧化铂(IV)(25mg，0.11mmol)。将此反应瓶置于高压氢化仪器中并在50psi氢气氛下摇动4小时。将此反应混合物通过硅藻土填料过滤，用甲醇洗涤(30ml)。将此溶剂真空除去并将此残余物用乙酸乙酯洗涤(3×10ml)得到标题化合物(161mg，64％)，为黄色油状物。m/z(ES+)236(M+H+)；δH(CD3OD)1.08-1.93(11H，m)，2.79和2.97(1H，m)，2.99(2H，m)，6.22(2H，m)，6.88(1H，m)。
                         实施例36
           (±)-4-(3，3-二氟环己基)-1，3-苯二醇
将(±)-1-(3，3-二氟环己基)-2，4-双(甲氧基甲氧基)苯(30mg)、醇(2ml)和酸性离子交换树脂(200mg)的混合物加热回流4小时。将此反应混合物过滤并将此树脂用甲醇洗涤。将合并的滤液和洗涤物真空蒸发，并将此粗品残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物，为固体(5mg，23％)。δH(CD3OD)1.2-2.2(8H，m)，3.08(1H，m)，6.23-6.27(2H，m)，6.87(1H，d)；m/z(ES-)287(M-1+AcOH)-。
                         实施例37
           (±)-3-(2，4-二羟基苯基)环己烷甲酰胺
将(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己烷甲酰胺(22mg)、甲醇(2ml)和酸性离子交换树脂(300mg)加热回流5小时。将此反应混合物过滤并将此树脂用甲醇洗涤。合并的滤液和洗涤物真空蒸发，并此粗品残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物，为白色固体(5mg，31％)。δH(CD3OD)1.45-1.82(6H，m)，2.07-2.19(2H，m)，2.62-2.69(1H，m)，3.00-3.09(1H，m)，6.20-6.28(2H，m)，6.89(1H，d)；m/z(ES+)236(M+H)+。
                        实施例38
      (±)-3-(2，4-二羟基苯基)-N-羟基环己烷甲酰胺
将(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基)环己基}甲醇(25mg)、甲醇(2ml)和酸性离子交换树脂(300mg)加热回流4小时。将此反应混合物过滤并将此树脂用甲醇洗涤。合并的滤液和洗涤物真空蒸发，并将此粗品残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物，为固体(5mg，27％)。δH(CD3OD)1.28-2.40(8H，m)，2.08-2.20(0.5H，m)，2.78-2.94(1H，m)，3.60-3.72(2H，m)，6.20-6.28(2H，m)，6.80-6.90(1H，m)；m/z(ES-)250(M-H)-。
                        实施例39
      (±)-3-(2，4-二羟基苯基)-N-乙基环己烷甲酰胺
将(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-N-乙基环己烷甲酰胺(25mg)、甲醇(2ml)和酸性离子交换树脂(300mg)加热回流4小时。将此反应混合物过滤并将此树脂用甲醇洗涤。合并的滤液和洗涤物真空蒸发，并将此粗品残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物，为固体(2mg，12％)。δH(CD3OD)1.80(3H，t)，1.30-1.60(4H，m)，1.74-1.94(4H，m)，2.26-2.36(1H，m)，2.82-2.92(1H，m)，3.16(2H，q)，6.21-6.26(2H，m)，6.88(1H，d)；m/z(ES+)264(M+H)+。
                        实施例40
     (±)-4-[3-羟基-3-(羟基甲基)环己基]-1，3-苯二醇
(±)-3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(羟基甲基)环己醇(29mg)、甲醇(2ml)和酸性离子交换树脂(300mg)加热回流3小时。将此反应混合物过滤并将此树脂用甲醇洗涤。合并的滤液和洗涤物真空蒸发，并将此粗品残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物，为霜状固体(5mg，24％)。δH(CD3OD)1.20-2.00(8H，m)，2.89(1H，tt)，3.61(1H，d)，3.69(1H，d)，6.20-6.26(2H，m)，6.90(1H，d)；m/z(ES-)237(M-H)-。
                        实施例41
        (±)-N-[3-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酰胺
将(±)-N-{3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)苯基]环己基}乙酰胺(20mg)、甲醇(2ml)和酸性离子交换树脂(300mg)加热回流3小时。将此反应混合物过滤并将此树脂用甲醇洗涤。合并的滤液和洗涤物真空蒸发，并将此粗品残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物，为固体(5mg，34％)。δH(CD3OD)1.10-2.00(11H，m)，2.90(0.3H，tt)，3.08(0.7H，tt)，3.70-3.80(0.3H，m)，4.16(0.7H，m)，6.20-6.26(2H，m)，6.846.90(1H，m)；m/z(ES+)250(M+H)+。
                      实施例42
 反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基)4-(二甲基氨基)苯甲酸酯
将反-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基4-(二甲基氨基)苯甲酸酯(18mg)、甲醇(5ml)和Amberlyst氟化物树脂(0.5g)室温下搅拌24小时。将此反应混合物过滤，并将此滤液真空蒸发。此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，2∶3v/v)得到标题化合物，为白色固体(8mg，73％)。δH(CD3OD)1.56-1.70(4H，m)，1.88-1.94(2H，m)，2.16-2.20(2H，m)，2.80-2.90(1H，m)，3.00(6H，s)，6.20-2.26(2H，m)，6.70(2H，d)，6.92(1H，d)，7.62(2H，d)；m/z(ES+)356(M+H)+。
                       实施例43
          顺/反-4-(2，4-二羟基苯基)环己烷甲酸
室温氩气氛下将四丁基氟化铵(0.12ml)加入到搅拌的、4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己烷甲酸(22mg)的四氢呋喃(1ml)溶液中。24小时后，将此反应混合物在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之间分配。分层并将此水层用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并真空蒸发。此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，7∶1v/v，＜1％乙酸)得到标题化合物，为桔黄色固体(10mg，89％)。δH(CD3OD)1.40-1.65(4H，m)，1.88-1.95(2H，m)，2.06-2.14(2H，m)，2.35(1H，tt)，2.82(1H，tt)，6.25-6.30(2H，m)，6.90(1H，d)；m/z(ES-)235(M-H)-。
                        实施例44
      反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基乙基氨基甲酸酯
将反-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基的乙基氨基甲酸酯(18mg)、甲醇(10ml)和Amberlyst氟化物树脂(0.3g)的混合物室温下搅拌24小时。将此反应混合物过滤，并将此滤液真空蒸发。此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，1∶3v/v)得到标题化合物，为白色固体(24mg，87％)。δH(CD3OD)1.10(3H，t)，(4H，m)，(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.72-2.80(1H，m)，3.10(2H，t)，4.50-4.60(1H，m)，6.20-6.26(2H，m)，6.88(1H，d)；m/z(ES+)280(M+H)+。
                        实施例45
     反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基环己基氨基甲酸酯
将环己基氨基甲酸反-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基酯(28mg)、甲醇(10ml)和Amberlyst氟化物树脂(0.3g)的混合物室温下搅拌72小时。将此反应混合物过滤并将此滤液真空蒸发。此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，1∶3v/v)得到标题化合物，为白色固体(6mg，36％)；δH(CD3OD)1.10-2.12(18H，m)，2.70-2.82(1H，m)，4.46-4.60(1H，m)，6.18-6.30(2H，m)，6.806.92(1H，m)；m/z(ES+)334(M+H)+。
               实施例46-53的总制备方法
向装备了搅棒的圆底烧瓶中加入反-4-(2，4-二羟基苯基)环己醇(208mg，1mmol)、二氯甲烷(20ml)、三乙胺(1.4ml，10mmol)和4-二甲基氨基吡啶(催化量)。向此烧瓶中充入氩气并在搅拌下滴加适当的酰氯(5mmol)。将此反应混合物再放置24小时。将此反应混合物再用二氯甲烷(20ml)稀释并用氢氯酸(10ml的2M水溶液)、饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)、盐水(10ml)依次洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。将所得残余物悬浮于四氢呋喃(20ml)和甲醇(5ml)的混合物中，并加入存在于水(5ml)中的碳酸铯(685mg，2.1mmol)。将此反应混合物在50℃下加温直到TLC分析表明完全转变为标题化合物。将此反应溶液浓缩至原体积的约四分之一，用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油)。
                        实施例46
      反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-叔丁基苯甲酸酯
分离出标题化合物，为油状物(180mg，49％)，方法如上述总方法所述。δH(d4-MeOH)1.34(9H，s)，1.54-1.71(4H，m)，1.87-1.94(2H，m)，2.142.21(2H，m)，2.86(1H，m)，4.95(1H，m)，6.24(1H，dd)，6.27(1H，d)，6.91(1H，d)，7.50(2H，d)，7.94(2H，d)；m/z(ES+)369(M+H)+。
                        实施例47
        反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-氟苯甲酸酯
分离出标题化合物，为白色固体(133mg，40％)，方法如上述总方法所述。δH(d4-MeOH)1.54-1.72(4H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.13-2.20(2H，m)，2.86(1H，m)，4.96(1H，m)，6.24(1H，dd)，6.26(1H，dd)，6.91(1H，d)，7.18(2H，m)，8.06(2H，m)；m/z(ES+)331(M+H)+。
                        实施例48
    反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-三氟甲基苯甲酸酯
分离出标题化合物，为白色固体(261mg，69％)，方法如上述总方法所述。δH(d4-MeOH)1.54-1.74(4H，m)，1.88-1.96(2H，m)，2.16-2.24(2H，m)，2.88(1H，m)，5.01(1H，m)，6.25(1H，dd)，6.28(1H，d)，6.91(1H，d)，7.79(2H，m)，8.17(2H，m)；m/z(ES+)381(M+H)+。
                       实施例49
     反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-甲氧基苯甲酸酯
分离出标题化合物，为白色固体(248mg，73％)，方法如上述总方法所述。δH(d4-MeOH)1.54-1.74(4H，m)，1.88-1.96(2H，m)，2.16-2.24(2H，m)，2.88(1H，m)，5.01(1H，m)，6.25(1H，dd)，6.28(1H，d)，6.91(1H，d)，7.79(2H，m)，8.17(2H，m)；m/z(ES+)381(M+H)+。
                        实施例50
       反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-甲基苯甲酸酯
分离出标题化合物，为白色固体(75mg，23％)，方法如上述总方法所述。δH(d4-MeOH)1.53-1.75(4H，m)，1.89-1.96(2H，m)，2.12-2.23(2H，m)，2.40(3H，s)，2.86(1H，m)，4.98(1H，m)，6.25(2H，m)，6.92(1H，d)，7.25(2H，m)，7.90(2H，m)；m/z(ES+)653(2M+H)+。
                       实施例51
       反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基4-氯苯甲酸酯
分离出标题化合物，为白色固体(230mg，67％)，方法如上述总方法所述。δH(d4-MeOH)1.54-1.75(4H，m)，1.88-1.97(2H，m)，2.15-2.24(2H，m)，2.87(1H，m)，4.98(1H，m)，6.22-6.29(2H，m)，6.92(1H，d)，7.49(2H，d)，8.00(2H，d)；m/z(ES+)347(M+H)+。
                       实施例52
    反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基3，4-二甲基苯甲酸酯
分离出标题化合物，为白色固体(84mg，25％)，方法如上述总方法所述。δH(d4-MeOH)1.55-1.72(4H，m)，1.88-1.95(2H，m)，2.14-2.21(2H，m)，2.32(3H，s)，2.33(3H，s)，2.85(1H，m)，4.95(1H，m)，6.22-6.28(2H，m)，6.92(1H，d)，7.21(1H，d)，7.75(1H，d)，7.79(1H，s)；m/z(ES+)341(M+H)+。
                       实施例53
     反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基3，4-二氯苯甲酸酯
分离出标题化合物，为白色固体(304mg，80％)，方法如上述总方法所述。δH(d4-MeOH)1.56-1.78(4H，m)，1.86-1.98(2H，m)，2.12-2.23(2H，m)，2.84(1H，m)，4.99(1H，m)，6.20-6.30(2H，m)，6.92(1H，d)，7.64(1H，d)，7.92(1H，d)，8.12(1H，s)；m/z(ES-)379(M-H)-。
                      实施例54
       反-4-[4-(苯基硫烷基)环己基]-1，3-苯二醇
将装有苯硫酚(30μl，0.29mmol)、氟化铯(44mg，0.29mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的圆底烧瓶在40℃下加热1小时。向其中加入存在于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的顺-4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基甲磺酸酯(100mg，0.19mmol)，并将此反应混合物在50℃下搅拌18小时。将此反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中，并用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤(10ml)，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，1∶3)得到标题化合物(23mg，40％)，为米色固体。δH(d4-MeOH)1.40-1.57(4H，m)，1.82-1.90(2H，m)，2.04-2.16(2H，m)，2.80(1H，m)，3.13(1H，m)，6.19-6.28(2H，m)，6.88(1H，d)，7.23(1H，m)，7.30(2H，m)，7.40(2H，m)；m/z(ES+)301(M+H)+。
                      实施例55
       反-4-[4-(苯基磺酰基)环己基]-1，3-苯二醇
将装有反-4-[4-(苯基硫烷基)环己基]-1，3苯二醇(18mg，0.06mmol)和二氯甲烷(2ml)的圆底烧瓶冷却至0℃并在搅拌下加入间氯过苯甲酸(50-60％，41mg，0.24mmol)。在此温度下30分钟后，将此反应混合物倒入饱和硫代硫酸钠溶液(5ml)中，并在饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间分配。将水相再用二氯甲烷萃取(2×10ml)并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，30∶70)得到标题化合物(6mg，30％)，为米色固体。δH(d4-MeOH)1.40-1.62(4H，m)，(2H，m)，2.05-2.13(2H，m)，2.72(1H，m)，3.18(1H，m)，6.08-6.13(2H，m)，6.82(1H，d)，7.64(2H，m)，7.75(1H，m)，7.90(2H，m)；m/z(ES+)333(M+H)+。
                    实施例56
          [4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲基丙酸酯
将[4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)环己基]甲基丙酸酯(110mg)、甲醇(10ml)和Amberlyst氟化物树脂(0.4g)的混合物室温下搅拌72小时。将此反应混合物过滤，并将此滤液真空蒸发。此残余物通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，1∶2v/v)得到标题化合物，为霜状固体和非对映异构体的混合物(44mg，73％)。δH(CDCl3)1.17(3H，t)，1.38-2.14(9H，m)，2.34-2.40(2H，q)，2.64-2.80(1H，m)，3.96(0.6H，d)，4.20(0.4H，d)，5.10-5.24(2H，m)，6.28-6.33(1H，m)，6.36-6.40(1H，m)，6.98(1H，dd)；m/z(ES+)279(M+H)+。
                     实施例57和58
4-(2，4-二羟基苯基)-1-羟基环己烷甲酸乙酯的非对映异构体
将4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-羟基环己烷甲酸乙酯的一种异构体(25mg，0.05mmol)的甲醇(2ml)溶液与Amberlyst A-26(100mg)一起快速搅拌18小时。此后，将此反应混合物过滤。再将此树脂在甲醇(2ml)和冰乙酸(5滴)的溶液中快速搅拌1小时。将此反应混合物过滤并将合并的滤液真空浓缩。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，2∶1)得到标题化合物(3mg，21％)，为白色固体。δH(d4-MeOH)1.29(3H，t)，1.61-1.69(2H，m)，(6H，m)，2.81-2.90(1H，m)，4.18(2H，q)，6.21-6.27(2H，m)，6.91(1H，d)；m/z(ES-)279(M-H)-。
4-(2，4-双{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-羟基环己烷甲酸乙酯的另一种异构体(25mg，0.05mmol)的甲醇(2ml)溶液与Amberlyst A-26(100mg)一起快速搅拌18小时。此后，将此反应混合物过滤。再将此树脂在甲醇(2ml)和冰乙酸(5滴)的溶液中快速搅拌1小时。将此反应混合物过滤并将合并的滤液真空浓缩。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油，2∶1)得到标题化合物(5mg，34％)，为白色固体。δH(d4-MeOH)1.22(3H，t)，1.40-1.54(4H，m)，1.63-1.74(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，2.68-2.78(1H，m)，4.14(2H，q)，6.11(1H，dd)，6.15(1H，d)，6.71(1H，d)；m/z(ES-)279(M-H)-。
                      实施例59
       顺/反-4-[4-(羟基氨基)环己基]-1，3-苯二醇
向搅拌的、4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟(90mg，0.41mmol)的乙酸(3ml)溶液中一批加入氰基硼氢化钠(28mg，0.45mmol)。搅拌16小时，再加入一批氰基硼氢化钠(28mg)，并再继续搅拌48小时。将此反应混合物倒入水(3ml)和乙酸乙酯(25ml)的混合物中，并搅拌30分钟。此溶液分配，并将此水层进一步用乙酸乙酯萃取(5×10ml)。将合并的有机相用盐水洗涤(15ml)，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过HPLC纯化得到标题化合物，为淡粉色固体(62mg，68％)。δH(CD3OD)1.57-1.77(3H，m)，1.78-1.84(1H，m)，1.90-2.09(2H，m)，2.27-2.12(2H，m)，2.87(0.6H，m)，3.03(0.4H，m)，3.58(0.4H，m)，3.68(0.6H，m)，6.25-6.32(2H，m)，6.92(0.6H，d)，6.99(0.4H，d)，m/z(ES-)222(M-H)-。
                       实施例60
        反-4-[4-(甲氧基氨基)环己基]-1，3-苯二醇
向搅拌的、O-甲基-4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟(18mg，0.076mmol)的乙酸(1ml)溶液中，一批加入氰基硼氢化钠(25mg，0.4mmol)。过夜搅拌后，将此反应混合物在水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之间分配。将此水层再用乙酸乙酯萃取(10ml)并将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过闪式柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/汽油2∶3)得到标题化合物，为固体(12mg，66％)。δH(CDCl3)1.13-1.26(2H，m)，1.30-1.45(2H，m)，1.80-1.89(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.68-2.78(1H，m)，2.80-2.90(1H，m)，3.49(3H，s)，6.19(1H，d)，6.24(1H，dd)，6.86(1H，d)；m/z(ES+)279(MH+CH3CN)+。
上述引用的所有专利、专利申请和出版物全文引入本文中作为参考。
本发明不限于本文中所述特定实施方案的范围内，这些特定的实施方案只是用来举例说明本发明的具体内容，功能上相当的方法和组分在本发明的范围内。确实，除了本文中所示或所描述的那些外，本发明的多种改变形式对本领域技术人员来说，根据上述说明书，是显而易见的。这些改变形式包括在下面的权利要求书的范围内。

Claims (24)

1.式I的化合物：
或其药用盐，其中：
R1是(C3-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环，其中环烷基环或环烯基环上取代有一至三个独立地选自如下基团的取代基：卤素、＝O、＝N-OH、＝N-O-(C1-C6)烷基、-COO(C1-C6)烷基、＝NO-(苄基)、(C2-C9)杂环烷基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基苯基、羟基(C1-C6)烷基-、氨基(C1-C6)烷基-、氰基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)酰氨基-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基-、-COOH、-(C1-C6)烷基-COOH、-CONH2、-CONHOH、-NHOH、NHO(C1-C6)烷基、苯基COO-、卤代苯基COO-、(C1-C6)烷基苯基COO-、(C1-C6)烷氧基苯基COO-、氨基苯基COO-、(C1-C6)烷基氨基苯基COO-、R4R5N-C(O)-O-、R4S(O)2R5N-、苯基S(O)m -，其中，R4和R5独立地为氢或(C1-C6)烷基，m是0、1或2；条件是所述的环烯基环不是芳香族的；另一个条件是R1上必须取代有至少一个-COO(C1-C6)烷基、苯基COO-、卤代苯基COO-、(C1-C6)烷基苯基COO-、(C1-C6)烷氧基苯基COO-、氨基苯基COO-、(C1-C6)烷基氨基苯基COO-、＝N-O-(C1-C6)烷基、＝N-O-(苄基)、-NHOH、-NHO(C1-C6)烷基、R4S(O)2R5N-；再一个条件是R1不能只被一个＝N-OH取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1是环己基或环己烯基环，该环的3-或4-位被取代，或者是环戊基或环戊烯基环，该环的3-位被取代。
3.权利要求1的化合物，其中R1是被单取代的。
4.权利要求1的化合物，其中R1是被二取代的。
5.权利要求1的化合物，其中R1上取代有至少一个R4S(O)2R5N-。
6.权利要求1的化合物，其选自如下的化合物：
O-苄基-4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
(±)-N-[3-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺；
(±)-O-甲基-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
(±)-O-苄基-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
及其药用盐。
7.权利要求1的化合物，其选自如下的化合物：
O-甲基-4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
(±)-4-[3-(羟基氨基)环己基]-1，3-苯二醇；
顺-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]-1-丁磺酰胺；
反-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺；
顺-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺；
丙酸[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲酯；
顺/反-4-[4-(羟基氨基)环己基]-1，3-苯二醇；
反-4-[4-(甲氧基氨基)环己基]-1，3-苯二醇；
及其药用盐。
8.增亮人体皮肤或降低人体皮肤色素沉着的局部用药物组合物，其中含有药用载体，以及增亮皮肤或降低色素沉着有效量的式I化合物：
或其药用盐，其中：
R1是(C3-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环，其中环烷基环或环烯基环上取代有一至三个独立地选自如下基团的取代基：卤素、＝O、＝N-OH、＝N-O-(C1-C6)烷基、-COO(C1-C6)烷基、＝NO-(苄基)、(C2-C9)杂环烷基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基苯基、羟基(C1-C6)烷基-、氨基(C1-C6)烷基-、氰基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)酰氨基-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基-、-COOH、-(C1-C6)烷基-COOH、-CONH2、-CONHOH、-NHOH、NHO(C1-C6)烷基、苯基COO-、卤代苯基COO-、(C1-C6)烷基苯基COO-、(C1-C6)烷氧基苯基COO-、氨基苯基COO-、(C1-C6)烷基氨基苯基COO-、R4R5N-C(O)-O-、R4S(O)2R5N-、苯基S(O)m -，其中，R4和R5独立地为氢或(C1-C6)烷基，m是0、1或2；条件是所述的环烯基环不是芳香族的，另一个条件是R1上必须取代有至少一个-COO(C1-C6)烷基、苯基COO-、卤代苯基COO-、(C1-C6)烷基苯基COO-、(C1-C6)烷氧基苯基COO-、氨基苯基COO-、(C1-C6)烷基氨基苯基COO-、＝N-O-(C1-C6)烷基、＝N-O-(苄基)、-NHOH、-NHO(C1-C6)烷基、R4S(O)2R5N-。
9.权利要求8的组合物，其中所述化合物的R1是环己基或环己烯基环，该环的3-或4-位被取代，或者是环戊基或环戊烯基环，该环的3-位被取代。
10.权利要求8的组合物，其中所述化合物的R1是被单取代的。
11.权利要求8的组合物，其中所述化合物的R1是被二取代的。
12.权利要求8的组合物，其中所述化合物的R1上取代有至少一个R4S(O)2R5N-。
13.权利要求8的组合物，其中含有选自如下的化合物：
4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
3-(2，4-二羟基苯基)-2-环己烯-1-酮肟；
(±)-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
3-(2，4-二羟基苯基)-2-环戊烯酮肟；
(±)-3-(2，4-二羟基苯基)环戊酮肟；
O-苄基-4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
(±)-N-[3-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺；
(±)-O-甲基-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
(±)-O-苄基-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
O-甲基-4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
(±)-4-[3-(羟基氨基)环己基]-1，3-苯二醇；
及其药用盐。
14.权利要求8的组合物，其中含有选自如下的化合物：
顺-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]-1-丁磺酰胺；
反-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺；
顺-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺；
丙酸[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲酯；
顺/反-4-[4-(羟基氨基)环己基]-1，3-苯二醇；
反-4-[4-(甲氧基氨基)环己基]-1，3-苯二醇；
及其药用盐。
15.权利要求8的组合物，其中式I化合物的增亮皮肤或降低色素沉着有效量是化合物的酪氨酸酶抑制有效量。
16.式I化合物或其药用盐用于制备增亮人体皮肤或降低人体皮肤色素沉着的药物组合物的用途：
其中：
R1是(C3-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环，其中环烷基环或环烯基环上取代有一至三个独立地选自如下基团的取代基：卤素、＝O、＝N-OH、＝N-O-(C1-C6)烷基、-COO(C1-C6)烷基、＝NO-(苄基)、(C2-C9)杂环烷基、(C1-C6)烷基、羟基、羟基苯基、羟基(C1-C6)烷基-、氨基(C1-C6)烷基-、氰基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)酰氨基-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基-、-COOH、-(C1-C6)烷基-COOH、-CONH2、-CONHOH、-NHOH、NHO(C1-C6)烷基、苯基COO-、卤代苯基COO-、(C1-C6)烷基苯基COO-、(C1-C6)烷氧基苯基COO-、氨基苯基COO-、(C1-C6)烷基氨基苯基COO-、R4R5N-C(O)-O-、R4S(O)2R5N-、苯基S(O)m-，其中，R4和R5独立地为氢或(C1-C6)烷基，m是0、1或2；条件是所述的环烯基环不是芳香族的；
其条件是当R1是(C5-C8)环烷基环或当R1是具有如下结构的(C5-C8)环烯基环：
Figure C008053300006C1
其中n是0、1、2或3，其中此(C5-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环上取代有羟基、卤素、苯基COO-或(C1-C6)烷基-时；则此(C5-C8)环烷基环或此(C5-C8)环烯基环必须是二或三取代的。
17.权利要求16的用途，其中所述化合物的R1是环己基或环己烯基环，该环的3-或4-位被取代，或者是环戊基或环戊烯基环，该环的3-位被取代。
18.权利要求16的用途，其中所述化合物的R1是被单取代的。
19.权利要求16的用途，其中所述化合物的R1是被二取代的。
20.权利要求16的用途，其中所述化合物的R1上取代有至少一个R4S(O)2R5N-。
21.权利要求16的用途，其中所述化合物选自如下：
4-(2，4-二羟基苯基)环己酮；
4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
O-甲基-4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
O-苄基-4-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
3-(2，4-二羟基苯基)-2-环己烯-1-酮；
(±)-3-(2，4-二-羟基苯基)环己酮；
3-(2，4-二羟基苯基)-2-环己烯-1-酮肟；
(±)-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
(±)-4-[3-(1-哌嗪基)环己基]-1，3-苯二醇；
(±)-N-[3-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺；
(±)-4-[3-(羟基甲基)环己基]-1，3-苯二醇；
(±)-4-[3-(羟基氨基)环己基]-1，3-苯二醇；
顺/反-4-[4-(羟基甲基)环己基]-1，3-苯二醇；
顺/反-4-(4-羟基-4-甲基环己基)-1，3-苯二醇；
(±)-O-甲基-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
(±)-3-(2，4-二羟基苯基)-1-甲基环己醇；
(±)-O-苄基-3-(2，4-二羟基苯基)环己酮肟；
3-(2，4-二羟基苯基)-2-环戊烯酮肟；
(±)-3-(2，4-二羟基苯基)环戊酮；
(±)-3-(2，4-二羟基苯基)环戊酮肟；
及其药用盐。
22.权利要求16的用途，其中所述化合物选自如下：
4-(2，4-二羟基苯基)-3-环己烯-1-酮；
顺/反-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酰胺；
顺-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]-1-丁磺酰胺；
反-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺；
顺-N-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲磺酰胺；
4-[4-(4-羟基苯基)环己基]-1，3-苯二醇；
顺/反-甲基[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酸酯；
反-甲基[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酸酯；
顺-甲基[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酸酯；
反-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酸；
顺-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酸；
顺/反-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酸；
顺/反-[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙腈；
顺/反-4-[4-(2-氨基乙基)环己基]-1，3-苯二醇；
(±)-4-(3，3-二氟环己基)-1，3-苯二醇；
(±)-3-(2，4-二羟基苯基)环己烷甲酰胺；
(±)-3-(2，4-二羟基苯基)-N-羟基环己烷甲酰胺；
(±)-3-(2，4-二羟基苯基)-N-乙基环己烷甲酰胺；
(±)-4-[3-羟基-3-(羟基甲基)环己基]-1，3-苯二醇；
(±)-N-[3-(2，4-二羟基苯基)环己基]乙酰胺；
顺/反-4-(2，4-二羟基苯基)环己烷甲酸；
反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基乙基氨基甲酸酯；
反-4-[4-(苯基硫烷基)环己基]-1，3-苯二醇；
反-4-[4-(苯基磺酰基)环己基]-1，3-苯二醇；
[4-(2，4-二羟基苯基)环己基]甲基丙酸酯；
乙基4-(2，4-二羟基苯基)-1-羟基环己烷甲酸酯；
顺/反-4-[4-(羟基氨基)环己基]-1，3-苯二醇；
反-4-[4-(甲氧基氨基)环己基]-1，3-苯二醇；
及其药用盐。
23.权利要求16的用途，其中式I化合物的增亮皮肤或降低色素沉着的量是化合物的酪氨酸酶抑制有效量。
24.化合物反-4-(2，4-二羟基苯基)环己基环己基氨基甲酸酯或其药用盐用于制备增亮人体皮肤或降低人体皮肤色素沉着的药物组合物的用途。
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