PT1158959E - Composições e métodos para a administração melhorada de agentes terapêuticos hidrófobos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA A ADMINISTRAÇÃO MELHORADA DE AGENTES TERAPÊUTICOS HIDRÓFOBOS"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a sistemas de administração de fármacos, e em particular a composições farmacêuticas para a administração melhorada de compostos hidrófobos.

ANTECEDENTES

Os agentes terapêuticos hidrófobos, i. e., compostos terapêuticos possuindo pouca solubilidade em solução aquosa, apresentam problemas difíceis na formulação de tais compostos para administração eficaz em doentes. Uma formulação bem concebida tem, no mínimo, de ser capaz de apresentar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto hidrófobo no sítio de absorção desejado, numa forma absorvível. Mesmo esta funcionalidade mínima é difícil de alcançar quando a administração do agente terapêutico hidrófobo requer a interacção com meios fisiológicos aquosos, tais como fluidos gástricos e fluidos intestinais. As composições farmacêuticas para a administração de tais agentes terapêuticos hidrófobos têm de transportar o composto hidrófobo através do meio aquoso, e manter ao mesmo tempo o composto hidrófobo numa forma absorvível, e evitar a utilização de solventes ou excipientes fisiologicamente prejudiciais. 1

Conhece-se um número de abordagens para formular agentes terapêuticos hidrófobos para administração oral ou parentérica. Uma abordagem bem conhecida utiliza micelas de tensioactivos para solubilizar e transportar o agente terapêutico. As micelas são aglomerados de dimensões coloidais formadas por compostos anfifilicos em determinadas condições. As micelas e composições farmacêuticas contendo micelas, têm sido extensamente estudadas e são descritas em pormenor na literatura; ver, e. g., Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed. (1985), cuja divulgação é aqui incorporada na sua totalidade. Em solução aquosa, as micelas podem incorporar agentes terapêuticos hidrófobos no núcleo de hidrocarboneto da micela, ou envolvidas em várias posições nas paredes da micela. Embora as formulações micelares possam solubilizar uma variedade de agentes terapêuticos hidrófobos, a capacidade de carga das formulações micelares convencionais é limitada pela solubilidade do agente terapêutico no tensioactivo da micela. Para muitos agentes terapêuticos hidrófobos, essa solubilidade é demasiado baixa para oferecer formulações que possam administrar doses terapeuticamente eficazes.

Outra abordagem convencional tira partido da maior solubilidade dos agentes terapêuticos hidrófobos em óleos (triglicéridos). Os agentes terapêuticos hidrófobos, embora pouco solúveis em solução aquosa, poderiam ser suficientemente lipófilos para que pudessem ser preparadas concentrações terapeuticamente eficazes dos agentes terapêuticos em solventes à base de triglicéridos. Assim, uma abordagem convencional é solubilizar um agente terapêutico hidrófobo num solvente triglicérido biologicamente aceitável, tal como um óleo vegetal digestivel, e dispersar esta fase oleosa numa solução aquosa. A dispersão pode ser estabilizada por agentes emulsionantes e 2 proporcionada na forma de emulsão. Alternativamente, o agente terapêutico pode ser proporcionado numa formulação isenta de água, formando-se uma dispersão aquosa no meio gastrointestinal in vivo. As propriedades destas formulações à base de óleo são determinadas por factores tais como o tamanho das partículas coloidais de triglicérido/agente terapêutico e a presença ou ausência de aditivos tensioactivos.

Na forma mais simples, uma formulação contendo triglicéridos adequada para administrar agentes terapêuticos hidrófobos através de um meio aquoso é uma emulsão de óleo em água. Tais emulsões contêm o agente terapêutico hidrófobo solubilizado numa fase oleosa, a qual é dispersa num meio aquoso com o auxílio de um tensioactivo. 0 tensioactivo pode estar presente na própria formulação à base de óleo, ou pode ser um composto proporcionado no sistema gastrointestinal, tal como sais biliares, os quais se sabe que são emulsionantes in vivo. Os tamanhos das partículas coloidais de óleo são relativamente grandes, indo desde várias centenas de nanómetros a vários mícrones de diâmetro, numa distribuição larga de tamanhos de partícula. Uma vez que os tamanhos de partícula são da ordem ou maiores do que a gama de comprimento de onda da luz visível, tais emulsões, quando preparadas numa forma de dosagem em emulsão, são visivelmente "turva" ou "esbranquiçadas" ao olho nu.

Embora as composições farmacêuticas à base de triglicéridos sejam úteis na solubilização e administração de alguns agentes terapêuticos hidrófobos, tais composições estão sujeitas a um número de limitações e desvantagens significativas. As emulsões são termodinamicamente instáveis, e as partículas da emulsão coloidal aglomerar-se-ão de modo espontâneo, levando 3 eventualmente a uma separação total da fase. A tendência para aglomeração e separação da fase apresenta problemas de conservação e manuseamento, e aumenta a probabilidade que emulsões farmacêuticas inicialmente preparadas de modo apropriado estejam num estado menos óptimo, menos eficaz e mal caracterizado aquando da administração final a um doente. A degradação não caracterizada é particularmente desvantajosa, uma vez que o maior tamanho de partícula abranda a velocidade de transporte da partícula coloidal e digestão do componente oleoso, e deste modo a velocidade e extensão de absorção do agente terapêutico. Estes problemas levam a alterações mal caracterizadas e potencialmente prejudiciais na dosagem eficaz recebida pelo doente. Além do mais, também se pensa que alterações no tamanho de partícula da emulsão coloidal tornam a absorção mais sensível e dependente das condições no aparelho gastrointestinal, tais como pH, actividade enzimática, componentes biliares e conteúdo do estômago. Esta incerteza na velocidade e extensão de absorção final do agente terapêutico compromete gravemente a aptidão profissional do médico para administrar, de modo seguro, dosagens terapeuticamente eficazes.

Uma outra desvantagem de composições contendo triglicéridos é a dependência da absorção do agente terapêutico da velocidade e extensão da lipólise. Embora as partículas da emulsão coloidal possam transportar os agentes terapêuticos hidrófobos através do meio aquoso do aparelho gastrointestinal, no final o triglicérido tem de ser digerido e o agente terapêutico tem de ser libertado para ser absorvido através da mucosa intestinal. 0 veículo triglicérido é emulsionado pelos sais biliares e hidrolisado, principalmente pela lipase pancreática. No entanto, a velocidade e extensão da lipólise são dependentes de vários factores que são difíceis de controlar de modo adequado. Por 4 exemplo, a quantidade e velocidade de secreção de sais biliares afectam a lipólise dos triglicéridos e a secreção de sais biliares pode variar com os conteúdos do estômago, com anormalidades metabólicas e com alterações funcionais do fígado, vias biliares, vesícula biliar e intestino. A disponibilidade de lipase em doentes com função pancreática secretora diminuída, tais como na fibrose cística ou pancreatite crónica, pode ser indesejavelmente baixa, resultando numa lipólise lenta e incompleta de triglicéridos. A actividade da lipase é dependente do pH, ocorrendo desactivação a cerca de pH 3, pelo que a velocidade da lipólise variará com os conteúdos do estômago, e pode ser insuficiente em doentes com hipersecreção de ácido gástrico. Além do mais, determinados tensioactivos geralmente utilizados na preparação de emulsões farmacêuticas, tais como óleos de ricino polietoxilados, podem eles próprios actuar como inibidores da lipólise. Embora trabalho recente sugira que determinadas associações de tensioactivos, quando utilizadas em associação com óleos digestíveis em preparações de emulsão, podem diminuir substancialmente o efeito de inibição da lipólise de alguns tensioactivos farmacêuticos comuns (ver Patente U.S. n° 5645856), tais formulações estão ainda sujeitas a outras desvantagens das emulsões farmacêuticas e formulações à base de triglicéridos.

Ainda outra abordagem baseia-se na formação de "microemulsões". Como uma emulsão, uma microemulsão é uma dispersão líquida de óleo em água, estabilizada por tensioactivos. As particulas da microemulsão são menores do que as de uma emulsão, tornando a microemulsão essencialmente transparente em termos ópticos. No entanto, as microemulsões são termodinamicamente estáveis e não estão sujeitas aos problemas de aglomeração de partículas das emulsões convencionais. É 5 geralmente aceite que as microemulsões são partículas tipo micela, possuindo uma estrutura essencialmente micelar mas contendo uma fase oleosa distinta no "núcleo" da micela. Estas partículas tipo micela são frequentemente referidas como "micelas dilatadas", um termo que acentua a sua relação próxima com as verdadeiras partículas micelares. Apesar da sua relação próxima com as micelas, as microemulsões funcionam de modo muito diferente em sistemas de administração de fármacos. A maioria dos agentes terapêuticos hidrófobos são lipófilos e têm uma maior solubilidade em triglicéridos do que em tensioactivos. Como uma consequência, o agente terapêutico hidrófobo num sistema de administração à base de microemulsão está, de um modo preferido, solvatado na fase do triglicérido, a qual está por sua vez encapsulada na micela dilatada. A partição preferencial na fase do triglicérido resulta em capacidades de carga mais elevadas do que em sistemas à base de micelas comparáveis, mas à custa de introduzir no sistema de administração a dependência da lipólise e outras desvantagens associadas à presença de triglicéridos. Além disso, o maior tamanho das partículas da microemulsão, relativamente às verdadeiras micelas, resulta numa menor velocidade de difusão da partícula e, desse modo, numa velocidade de absorção mais lenta do agente terapêutico.

Assim, há uma necessidade de composições farmacêuticas que superem as limitações das formulações micelares convencionais, mas que não sofram das desvantagens das formulações contendo triglicéridos. 6

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Por conseguinte, é um objectivo da presente invenção proporcionar composições farmacêuticas capazes de solubilizar quantidades terapeuticamente eficazes de agentes terapêuticos hidrófobos. É outro objectivo da invenção proporcionar composições farmacêuticas que são homogéneas e termodinamicamente estáveis. É ainda outro objectivo da invenção proporcionar composições farmacêuticas possuindo uma distribuição de tamanho de partícula pequena e estreita. É ainda outro objectivo da invenção proporcionar composições farmacêuticas de um agente terapêutico hidrófobo que não são dependentes da lipólise para bioabsorção. É ainda outro objectivo da invenção proporcionar métodos de tratamento de um doente com um agente terapêutico hidrófobo. É ainda outro objectivo da invenção proporcionar composições farmacêuticas menos gordurosas para administração tópica/transdérmica.

De acordo com estes e outros objectivos e caracteristicas, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas para administração melhorada de agentes terapêuticos hidrófobos. Numa forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica isenta de triglicéridos incluindo um agente terapêutico hidrófobo e um veículo. 0 veículo inclui um tensioactivo hidrófilo e um tensioactivo hidrófobo em 7 quantidades tais que após diluição com uma solução aquosa, tais como fluidos gastrointestinais simulados, o veiculo forma uma dispersão aquosa transparente dos tensioactivos hidrófilo e hidrófobo contendo o agente terapêutico hidrófobo.

Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona uma dispersão aquosa transparente contendo um tensioactivo hidrófilo, um tensioactivo hidrófobo e um agente terapêutico hidrófobo. A dispersão está substancialmente isenta de triglicéridos.

Noutra forma de realização, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica isenta de triglicéridos, a qual inclui um tensioactivo hidrófilo e um tensioactivo hidrófobo em quantidades tais que após diluição com uma solução aquosa é formada uma dispersão aquosa transparente, uma primeira quantidade de um agente terapêutico hidrófobo solubilizado na dispersão aquosa transparente e uma segunda quantidade do agente terapêutico hidrófobo que permanece não solubilizado mas dispersa.

Noutra forma de realização, a presente invenção refere-se a métodos para aumentar a velocidade e/ou extensão de absorção dos agentes terapêuticos hidrófobos administrando a um doente uma composição farmacêutica da presente invenção.

Estes e outros objectivos e caracteristicas da presente invenção tornar-se-ão mais completamente evidentes a partir da descrição seguinte e das reivindicações apensas, ou podem ser aprendidos pela prática da invenção como estabelecida a seguir. 8

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Para ilustrar a maneira pela qual são obtidas as vantagens e objectivos da invenção acima referidos e outros, será proporcionada uma descrição mais particular da invenção resumidamente descrita acima por referência às formas de realização específicas mostradas nos desenhos apensos. Ao compreender que estes desenhos representam apenas formas de realização típicas da invenção e não são, por conseguinte, limitativas do seu âmbito, a invenção será descrita e explicada com especificidade e pormenor adicional através da utilização do desenho apenso, no qual:

Figura 1 mostra a bioabsorção melhorada de um agente terapêutico hidrófobo nas composições da presente invenção, relativamente a uma formulação comercial.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS A presente invenção supera os problemas descritos acima caracteristicos de formulações convencionais tais como formulações micelares, emulsões e microemulsões, proporcionando composições farmacêuticas isentas de triglicéridos únicas. Surpreendentemente, a actual requerente determinou que as composições incluindo uma associação de um tensioactivo hidrófilo e um tensioactivo hidrófobo podem solubilizar quantidades terapeuticamente eficazes de agentes terapêuticos hidrófobos sem recurso à utilização de triglicéridos, evitando desse modo a dependência da lipólise e outras desvantagens das formulações convencionais. A utilização destas formulações 9 resulta numa velocidade e/ou extensão de absorção melhoradas do agente terapêutico hidrófobo. A. Composições Farmacêuticas

Numa forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica incluindo um veiculo e um agente terapêutico hidrófobo. 0 veiculo inclui um tensioactivo hidrófilo e um tensioactivo hidrófobo em quantidades tais que após diluição com uma solução aquosa, o veiculo forma uma dispersão aquosa transparente dos tensioactivos hidrófilo e hidrófobo contendo o agente terapêutico hidrófobo. É uma caracteristica particular da presente invenção que o veiculo está substancialmente isento de triglicéridos, proporcionando desse modo vantagens surpreendentes e importantes em relação às formulações contendo triglicéridos convencionais. 1. Tensioactivos 0 veiculo inclui pelo menos um tensioactivo hidrófilo e pelo menos um tensioactivo hidrófobo. Como é bem conhecido na técnica, os termos "hidrófilo" e "hidrófobo" são termos relativos. Para actuar como um tensioactivo, um composto tem de incluir necessariamente unidades hidrófilas polares ou carregadas bem como unidades hidrófobas apoiares (lipófilas); i. e., um composto tensioactivo tem de ser anfifílico. Um parâmetro empírico geralmente utilizado para caracterizar as hidrofilicidade e hidrofobicidade relativas de compostos anfifílicos não iónicos é o equilíbrio hidrofilo-lipófilo (valor de "HLB") . Os tensioactivos com valores de HLB mais baixos são 10 mais hidrófobos e têm maior solubilidade em óleos, enquanto os tensioactivos com valores de HLB mais elevados são mais hidrófilos e têm maior solubilidade em soluções aquosas.

Utilizando os valores de HLB como uma orientação grosseira, os tensioactivos hidrófilos são geralmente considerados como aqueles compostos que têm um valor de HLB maior do que cerca de 10, bem como compostos aniónicos, catiónicos ou zwitteriónicos para os quais não é geralmente aplicável a escala HLB. Analogamente, os tensioactivos hidrófobos são compostos possuindo um valor de HLB inferior a cerca de 10.

Deve ser entendido que o valor de HLB de um tensioactivo é meramente uma orientação grosseira geralmente utilizada para permitir a formulação de emulsões industriais, farmacêuticas e cosméticas. Para muitos tensioactivos importantes, incluindo vários tensioactivos polietoxilados, foi descrito que os valores de HLB podem diferir por tanto como cerca de 8 unidades de HLB, dependendo do método empírico escolhido para determinar o valor de HLB (Schott, J. Pharm. Sciences, 79(1), 87-88 (1990)). Do mesmo modo, para certos copolímeros de bloco contendo poli(óxido de propileno) (tensioactivos PLURONIC®, BASF Corp.), os valores de HLB podem não reflectir com exactidão a verdadeira natureza física química dos compostos. Finalmente, os produtos tensioactivos comerciais são geralmente compostos não puros, mas são misturas complexas de compostos, e o valor de HLB indicado para um composto particular pode ser característico, de um modo mais exacto, do produto comercial do qual o composto é um componente principal. Produtos comerciais diferentes possuindo o mesmo componente tensioactivo principal podem ter, e tipicamente têm, valores de HLB diferentes. Além disso, é esperada uma determinada quantidade de variabilidade de lote para lote mesmo 11 para um único produto tensioactivo comercial. Mantendo estas dificuldades inerentes em mente, e utilizando os valores de HLB como uma orientação, um especialista na técnica pode identificar facilmente tensioactivos possuindo hidrofilicidade ou hidrofobicidade adequada para serem utilizados na presente invenção, como aqui descrita. 0 tensioactivo hidrófilo pode ser qualquer tensioactivo hidrófilo adequado para ser utilizado em composições farmacêuticas. Tais tensioactivos podem ser aniónicos, catiónicos, zwitteriónicos ou não iónicos, embora sejam presentemente preferidos tensioactivos hidrófilos não iónicos. Como discutido acima, estes tensioactivos hidrófilos não iónicos terão geralmente valores de HLB superiores a cerca de 10. As misturas de tensioactivos hidrófilos também estão no âmbito da invenção.

Analogamente, o tensioactivo hidrófobo pode ser qualquer tensioactivo hidrófobo adequado para ser utilizado em composições farmacêuticas. Em geral, os tensioactivos hidrófobos adequados terão um valor de HLB inferior a cerca de 10. As misturas de tensioactivos hidrófobos também estão no âmbito da invenção. A escolha dos tensioactivos hidrófobo e hidrófilo específicos deve ser feita tendo em mente o agente terapêutico hidrófobo particular a ser utilizado na composição, e a gama de polaridade apropriada para o agente terapêutico escolhido, como discutido em mais pormenor abaixo. Com estes princípios gerais em mente, um gama muito larga de tensioactivos é adequada para ser utilizada na presente invenção. Tais tensioactivos podem ser agrupados nas seguintes classes químicas gerais detalhadas nos 12

Quadros abaixo. Os valores de HLB dados nos Quadros abaixo representam geralmente o valor de HLB como indicado pelo fabricante do correspondente produto comercial. Nos casos em que é listado mais do que um produto comercial, o valor de HLB nos Quadros é o valor como indicado para um dos produtos comerciais, uma média grosseira dos valores indicados, ou um valor que, na opinião da actual requerente, é mais fidedigno. Deve ser realçado que a invenção não está limitada aos tensioactivos nos Quadros seguintes, os quais mostram listas representativas, mas não exclusivas, de tensioactivos disponíveis. 1.1. Ácidos Gordos Polietoxilados

Embora o polietilenoglicol (PEG) não funcione por si só como um tensioactivo, uma variedade de ésteres de PEG e ácidos gordos têm propriedades tensioactivas úteis. Entre os monoésteres de PEG de ácidos gordos, os ésteres de ácido láurico, ácido oleico e ácido esteárico são muito úteis. Entre os tensioactivos do Quadro 1, os tensioactivos hidrófilos preferidos incluem laurato de PEG-8, oleato de PEG-8, estearato de PEG-8, oleato de PEG-9, laurato de PEG-10, oleato de PEG-10, laurato de PEG-12, oleato de PEG-12, oleato de PEG-15, laurato de PEG-20 e oleato de PEG-20. Exemplos de tensioactivos de monoéster de ácido gordo polietoxilados comercialmente disponíveis são mostrados no Quadro 1. 13

Quadro 1: Tensioactivos de Monoéster de PEG de Ácidos Gordos COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB Monolaurato de PEG 4-100 Crodet série L (Croda) >9 Monooleato de PEG 4-100 Crodet série A (Croda) >8 Monoestearato de PEG 4-100 Crodet série S (Croda), Série Myrj (Atlas/ICI) >6 Diestearato de PEG 400 Cithrol série 4DS (Croda) >10 PEG 100,200,300 Cithrol série ML (Croda) >10 Monolaurato de PEG 100,200,300 Cithrol série MO (Croda) >10 Monooleato de dioleato de PEG 400 Cithrol série 4DO (Croda) >10 PEG 400-1000 Cithrol série MS (Croda) >10 Monoestearato estearato de PEG-1 Nikkol MYS-1EX (Nikko), Coster Kl (Condea) 2 Estearato de PEG-2 Nikkol MYS-2 (Nikko) 4 Oleato de PEG-2 Nikkol MYO-2 (Nikko) 4,5 Laurato de PEG-4 Mapeg® 200 ML (PPG), Kessco® PEG 200ML (Stepan), LIPOPEG 2L (LIPO Chem.) 9,3 Oleato de PEG-4 Mapeg® 200 MO (PPG), Kessco® PEG200 (Stepan), MO 8,3 Estearato de PEG-4 Kessco® PEG 200 MS (Stepan), Hodag (Calgene), Nikkol MYS-4 (Nikko) 20 S 6,5 Estearato de PEG-5 Nikkol TMGS-5 (Nikko) LO Oh Oleato de PEG-5 Nikkol TMGO-5 (Nikko) 9,5 Oleato de PEG-6 Algon OL 60 (Auschem SpA), Kessco® PEG 300 MO (Stepan), Nikkol MYO-6 (Nikko), Emulgante A6 (Condea) LO OO Oleato de PEG-7 Algon OL 70 (Auschem SpA) 10, 4 Laurato de PEG-6 Kessco® PEG300 ML (Stepan) 11, 4 Laurato de PEG-7 Lauridac 7 (Condea) 13 14 (continuação) COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB Estearato de PEG-6 Kessco® PEG300 MS (Stepan) 9,7 Laurato de PEG-8 Mapeg® 400 ML (PPG), LIPOPEG 4DL (Lipo Chem.) 13 Oleato de PEG-8 Mapeg® 400 MO (PPG), Emulgante A8 (Condea) 12 Estearato de PEG-8 Mapeg® 400 MS (PPG), Myrj 45 12 Oleato de PEG-9 Emulgante A9 (Condea) >10 Estearato de PEG-9 Cremophor S9 (BASF) >10 Laurato de PEG-10 Nikkol MIL-10 (Nikko), Lauridac 10 (Croda) 13 Oleato de PEG-10 Nikkol MYO-10 (Nikko) 11 Estearato de PEG-10 Nikkol MYS-10 (Nikko), Coster K100 (Condea) 11 Laurato de PEG-12 Kessco® PEG 600ML (Stepan) 15 Oleato de PEG-12 Kessco® PEG 600MO (Stepan) 14 Ricinoleato de PEG-12 (N° CAS 9004-97-1) >10 Estearato de PEG-12 Mapeg® 600 MS (PPG), Kessco® PEG 600MS (Stepan) 14 Estearato de PEG-15 Nikkol TMGS-15 (Nikko), Koster K15 (Condea) 14 Oleato de PEG-15 Nikkol TMGO-15 (Nikko) 15 Laurato de PEG-20 Kesseo® PEG 1000 ML (Stepan) 17 Oleato de PEG-20 Kessco® PEG 1000 MO (Stepan) 15 Estearato de PEG-20 Mapeg® 1000 MS (PPG), Kessco® PEG 1000 MS (Stepan), Myrj 49 16 Estearato de PEG-25 Nikkol MYS-25 (Nikko) 15 Laurato de PEG-32 Kessco® PEG 1540 ML (Stepan) 16 Oleato de PEG-32 Kesseo® PEG 1540 MO (Stepan) 17 Estearato de PEG-32 Kessco® PEG 1540 MS (Stepan) 17 Estearato de PEG-30 Myrj 51 >10 15 (continuação) COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB Laurato de PEG-40 Crodet L40 (Croda) 17,9 Oleato de PEG-40 Crodet 040 (Croda) 17, 4 Estearato 40 de PEG- Myrj 52, Emerest® 2715 (Henkel) MYS-40 (Nikko) , Nikkol >10 Estearato 45 de PEG- Nikkol MYS-45 (Nikko) 18 Estearato 50 de PEG- Myrj 53 >10 Estearato 55 de PEG- Nikkol MYS-55 (Nikko) 18 Oleato de PEG-100 Crodet 0-100 (Croda) 18,8 Estearato 100 de PEG- Myrj 59, Arlacel 165 (ICI) 19 Oleato de PEG-2 0 0 Albunol 200 MO (Taiwan Surf.) >10 Oleato de PEG-400 LACTOMUL (Henkel), Albunol 400 Surf.) MO (Taiwan >10 Oleato de PEG-600 Albunol 600 MO (Taiwan Surf.) >10 1.2 Diésteres de PEG de Ácidos Gordos

Os diésteres polietilenoglicólicos de ácidos gordos também são adequados para serem utilizados como tensioactivos nas composições da presente invenção. Entre os tensioactivos no Quadro 2, os tensioactivos hidrófilos preferidos incluem dilaurato de PEG-20, dioleato de PEG-20, diestearato de PEG-20, dilaurato de PEG-32 e dioleato de PEG-32. Diésteres de PEG de ácido gordo representativos são mostrados no Quadro 2. 16

Quadro 2: Tensioactivos de Diéster de PEG de Ácidos Gordos

COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB

Dilaurato de PEG-4 Mapeg® 200 DL (PPG), Kessco® PEG 200 DL 7 (Stepan), LIPOPEG 2-DL (Lipo Chem.)

Dioleato de PEG-4 Mapeg® 200 DO (PPG), 6

Diestearato de Kessco® 200 DS (Stepan) 5 PEG-4

Dilaurato de PEG-6 Kessco® PEG 300 DL (Stepan) 9,8

Dioleato de PEG-6 Kessco® PEG 300 DO (Stepan) 7,2

Diestearato de Kessco® PEG 300 DS (Stepan) 6,5 PEG-6

Dilaurato de PEG-8 Mapeg® 400 DL (PPG), Kessco® PEG 400 DL 11 (Stepan), LIPOPEG 4 DL (Lipo Chem.)

Dioleato de PEG-8 Mapeg® 400 DO (PPG), Kessco® PEG 400 DO 8,8 (Stepan), LIPOPEG 4 DO(Lipo Chem.)

Diestearato de Mapeg® 400 DS (PPG), CDS 400 (Nikkol) 11 PEG-8

Dipalmitato de Polyaldo 2PKFG >10 PEG-10

Dilaurato de PEG- Kessco® PEG 600 DL (Stepan) 11,7 12

Diestearato de Kessco® PEG 600 DS (Stepan) 10,7 PEG-12

Dioleato de PEG-12 Mapeg® 600 DO (PPG), Kessco® 600 10 DO(Stepan)

Dilaurato de PEG- Kessco® PEG 1000 DL (Stepan) 15 20

Dioleato de PEG-20 Kessco® PEG 1000 DO (Stepan) 13

Diestearato de Kessco® PEG 1000 DS (Stepan) 12 PEG-20

Dilaurato de PEG- Kessco® PEG 1540 DL (Stepan) 16 32

Dioleato de PEG-32 Kessco® PEG 1540 DO (Stepan) 15

Diestearato de Kessco® PEG 1540 DS (Stepan) 15 PEG-32 17 (continuação) COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB Dioleato de 400 PEG- Cithrol série 4DO (Croda) >10 Diestearato PEG-400 de Cithrol série 4DS (Croda) >10 1.3 Misturas de Mono- e Di-éster de PEG de Ácidos Gordos

Em geral, as misturas de tensioactivos também são úteis na presente invenção, incluindo as misturas de dois ou mais produtos tensioactivos comerciais. Vários ésteres de PEG de ácidos gordos estão comercialmente à venda como misturas de mono- e diésteres. Misturas de tensioactivos representativas são mostradas no Quadro 3.

Quadro 3: Misturas de Mono- e Diéster de PEG de Ácidos Gordos

COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB

Mono, dilaurato de : PEG Kessco® mono, dilaurato de PEG 200- 4-150 6000 (Stepan) Mono, dioleato de PEG Kessco® mono, dioleato de PEG 200- 4-150 6000 (Stepan) Mono, diestearato de Kessco® mono, diestearato 200-6000 PEG 4- -150 (Stepan) 1.4 Ésteres de Polietilenoglicol Glicerol de Ácidos Gordos

Os ésteres de PEG glicerol de ácidos gordos adequados são mostrados no Quadro 4. Entre os tensioactivos no Quadro, os tensioactivos hidrófilos preferidos são gliceril-laurato de 18 PEG-20, gliceril-laurato de PEG-30, gliceril-laurato de PEG-40, gliceril-oleato de PEG-20 e gliceril-oleato de PEG-30.

Quadro 4: Ésteres de PEG Glicerol de Ácidos Gordos COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB Gliceril-laurato de 20 PEG- Tagat® L (Goldschmidt) 16 Gliceril-laurato de 30 PEG- Tagat® L2 (Goldschmidt) 16 Gliceril-laurato de 15 PEG- Glycerox série L (Croda) 15 Gliceril-laurato de 40 PEG- Glycerox série L (Croda) 15 Gliceril-estearato PEG-20 de Capmul® EMG (ABITEC), Aldo® MS-20 (Lonza) KFG 13 Gliceril-oleato de 20 PEG- Tagat® 0 (Goldschmidt) >10 Gliceril-oleato de 30 PEG- Tagat® 02 (Goldschmidt) >10 1.5. Produtos de Transesterificaçao Álcool - Óleo

Um grande número de tensioactivos com graus de hidrofobicidade ou hidrofilicidade diferentes pode ser preparado por reacção de álcoois ou poliálcoois com uma variedade de óleos naturais e/ou hidrogenados. Mais vulgarmente, os óleos utilizados são óleo de rícino ou óleo de rícino hidrogenado, ou um óleo vegetal comestível, tais como o óleo de milho, azeite, óleo de amendoim, óleo de palmiste, óleo de semente de damasco ou óleo de amêndoa. Os álcoois preferidos incluem glicerol, propilenoglicol, etilenoglicol, polietilenoglicol, sorbitol e pentaeritritol. Entre estes tensioactivos transesterifiçados 19 álcool-óleo, os tensioactivos hidrófilos preferidos são PEG-35 óleo de rícino (Incrocas-35), PEG-40 óleo de rícino hidrogenado (Cremophor RH 40), trioleato de PEG-25 (TAGAT® TO), PEG-60 glicéridos de milho (Crovol M70), PEG-60 óleo de amêndoa (Crovol A70), PEG-40 óleo de palmiste (Crovol PK70), PEG-50 óleo de rícino (Emalex C-50), PEG-50 óleo de rícino hidrogenado (Emalex HC-50), PEG-8 glicéridos caprílicos/cápricos (Labrasol) e PEG-6 glicéridos caprílicos/cápricos (Softigen 767) . Os tensioactivos hidrófobos preferidos nesta classe incluem os PEG-5 óleo de rícino hidrogenado, PEG-7 óleo de rícino hidrogenado, PEG-9 óleo de rícino hidrogenado, PEG-6 óleo de milho (Labrafil® M 2125 CS) , PEG-6 óleo de amêndoa (Labrafil® M 1966 CS) , PEG-6 óleo de semente de damasco (Labrafil® M 1944 CS) , PEG-6 azeite (Labrafil® M 1980 CS), PEG-6 óleo de amendoim (Labrafil® M 1969 CS), PEG-6 óleo de palmiste hidrogenado (Labrafil® M 2130 BS), PEG-6 óleo de palmiste (Labrafil® M 2130 CS) , PEG-6 trioleína (Labrafli® M 2735 CS), PEG-8 óleo de milho (Labrafil® WL 2609 BS) , PEG-20 glicéridos de milho (Crovol M40) e PEG-20 glicéridos de amêndoa (Crovol A40) . Os últimos dois tensioactivos são referidos como tendo valores de HLB de 10, o que é geralmente considerado ser a linha de fronteira aproximada entre tensioactivos hidrófilos e hidrófobos. Para efeitos da presente invenção, estes dois tensioactivos são considerados hidrófobos. Os tensioactivos representativos desta classe adequados para serem utilizados na presente invenção são mostrados no Quadro 5. 20

Quadro 5: Produtos de Transesterificaçao de Óleos e Álcoois COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB PEG-3 óleo de rícino Nikkol CO-3 (Nikko) 3 PEG-5, 9, e 16 óleo de rícino ACCONON série CA (ABITEC) 6-7 PEG-20 óleo de rícino Emalex C-20 (Nihon Emulsion), Nikkol CO-20 TX (Nikko) 11 PEG-23 óleo de rícino Emulgante EL23 >10 PEG-30 óleo de rícino Emalex C-30 (Nihon Emulsion), Alkamuls® EL 620 (Rhone-Poulenc) , Incrocas 30 (Croda) 11 PEG-35 óleo de rícino Cremophor EL e EL-P (BASF), Emulphor EL, Incrocas-35 (Croda), Emulgin RO 35 (Henkel) PEG-38 óleo de rícino Emulgante EL 65 (Condea) PEG-40 óleo de rícino Emalex C-40 (Nihon Emulsion), Alkamuls® EL 719 (Rhone-Poulenc) 13 PEG-50 óleo de rícino Emalex C-50 (Nihon Emulsion) 14 PEG-56 óleo de rícino Eumulgin® PRT 56 (Pulcra SA) >10 PEG-60 óleo de rícino Nikkol CO-60TX (Nikko) 14 PEG-100 óleo de rícino Thornley >10 PEG-2 00 óleo de rícino Eumulgin® PRT 200 (Pulcra SA) >10 PEG-5 óleo de rícino hidrogenado Nikkol HCO-5 (Nikko) 6 PEG-7 óleo de rícino Simusol® 989 (Seppic), Cremophor W07 6 hidrogenado (BASF) PEG-10 óleo de rícino hidrogenado Nikkol HCO-10 (Nikko) 6,5 PEG-20 óleo de rícino hidrogenado Nikkol HCO-20 (Nikko) 11 PEG-25 óleo de rícino Simulsol® 1292 (Seppic), Cerex ELS 11 hidrogenado 250 (Auschem SpA) PEG-30 óleo de rícino hidrogenado Nikkol HCO-30 (Nikko) 11 21 (continuação)

COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB

Labrafil® M 2125 CS Labrafil® M 1966 CS de Labrafil® M 1944 CS Labrafil® M 1980 CS Labrafil® M 1969 CS Labrafil® M 2130 BS Labrafil® M 2130 CS Labrafil® M 2735 CS Labrafil® WL 2609 BS Crovol M40 (Croda) Crovol A40 (Croda) TAGAT® TO Crovol PK-70 Crovol M70(Croda) Crovol A70 (Croda) PEG-40 óleo de rícino hidrogenado PEG-45 óleo de rícino hidrogenado PEG-50 óleo de rícino hidrogenado PEG-60 óleo de rícino hidrogenado PEG-80 óleo de rícino hidrogenado PEG-100 óleo de rícino hidrogenado PEG-6 óleo de milho PEG-6 óleo de amêndoa PEG-6 óleo de semente damasco PEG-6 azeite PEG-6 óleo de amendoim PEG-6 óleo de palmiste hidrogenado PEG-6 óleo de palmiste PEG-6 trioleína PEG-8 óleo de milho PEG-20 glicéridos de milho PEG-20 glicéridos de amêndoa

Trioleato de PEG-25 PEG-40 óleo de palmiste PEG-60 glicéridos de milho PEG-60 glicéridos de amêndoa

Cremophor RH 40 (BASF), (Croda), Emulgin HRE 40 Croduret (Henkel) 13 Cerex ELS 450 (Auschem Spa) 14 Emalex HC-50 (Nihon Emulsion) 14 Nikkol HCO-60 (Nikko); 60 (BASF) Cremophor RH 15 Nikkol HCO-80 (Nikko) 15 Nikkol HCO -100 (Nikko) 17 (Gattefosse) 4 (Gattefosse) 4 (Gattefosse) 4 (Gattefosse) 4 (Gattefosse) 4 (Gattefosse) 4 (Gattefosse) 4 (Gattefosse) 4 (Gattefosse) 6-7 10 10 (Goldschmidt) 11 >10 15 15 22 (continuação) COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB PEG-4 triglicérido caprilico/cáprico Labrafac® Hydro (Gattefosse), 4-5 PEG-8 glicéridos caprílicos/cápricos Labrasol (Gattefosse),Labrafac (Gattefosse) CM 10 >10 PEG-6 glicéridos caprílicos/cápricos SOFTIGEN® 767 (Huls), Glycerox (Croda) 767 19 Glicérido de lauroil macrogol-32 GELUCIRE 44/14 (Gattefosse) 14 Glicérido de estearoil macrogol GELUCIRE 50/13 (Gattefosse) 13 Mono, di, tri, tetra ésteres de óleos vegetais e sorbitol SorbitoGlyceride (Gattefosse) <10 Tetraisoestearato de pentaeritritilo Crodamol PTIS (Croda) <10 Diestearato de pentaeritritilo Albunol DS (Taiwan Surf.) <10 Tetraoleato de pentaeritritilo Liponate PO-4 (Lipo Chem.) <10 Tetraestearato de pentaeritritilo Liponate PS-4 (Lipo Chem.) <10 Tetracaprilato/ tetracaprato de pentaeritritilo Liponate PE-810 (Lipo Chem.), Crodamol PTC (Croda) <10 Tetraoctanoato de pentaeritritilo Nikkol Pentarate 408 (Nikko)

Também estão incluídas como óleos nesta categoria de tensioactivos as vitaminas solúveis em óleo, tais como as vitaminas A, D, E, K, etc. Assim, os derivados destas vitaminas, tal como o succinato de tocoferil-PEG-1000 (TPGS, disponível de Eastman), também são tensioactivos adequados. 23 1.6. Ácidos Gordos Poliglicerinados

Os ésteres de poliglicerol de ácidos gordos também são tensioactivos adequados para a presente invenção. Entre os ésteres de poliglicerilo de ácidos gordos, os tensioactivos hidrófobos preferidos incluem oleato de poliglicerilo (Plurol Oleique), dioleato de poliglicerilo-2 (Nikkol DGDO) e trioleato de poliglicerilo-10. Os tensioactivos hidrófilos preferidos incluem laurato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 1-L) , oleato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 1-0) e mono, dioleato de poliglicerilo-10 (Caprol® PEG 860). Os polirricinoleatos de poliglicerilo (Polymuls) também são tensioactivos hidrófilos e hidrófobos preferidos. Exemplos de ésteres de poliglicerilo adequados são mostrados no Quadro 6.

Quadro 6: Ácidos Gordos Poliglicerinados COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB Estearato de poliglicerilo-2 Nikkol DGMS (Nikko) 5-7 Oleato de poliglicerilo-2 Nikkol DGMO (Nikko) 5-7 Isoestearato de poliglicerilo-2 Nikkol DGMIS (Nikko) 5-7 Oleato de poliglicerilo-3 Caprol® 3G0 (ABITEC), (Stepan) Drewpol 3-1-0 LO Oleato de poliglicerilo-4 Nikkol Tetraglyn 1-0 (Nikko) 5-7 Estearato de poliglicerilo-4 Nikkol Tetraglyn 1-S (Nikko) 5-6 Oleato de poliglicerilo-6 Drewpol 6-1-0 (Stepan), Nikkol Hexaglyn 1-0 (Nikko) 9 Laurato de poliglicerilo-10 Nikkol Decaglyn 1-L (Nikko) 15 24 (continuação) COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB Oleato de poliglicerilo-10 Nikkol Decaglyn 1-0 (Nikko) 14 Estearato de poliglicerilo-10 Nikkol Decaglyn 1-S (Nikko) 12 Ricinoleato de poliglicerilo-6 Nikkol Hexaglyn PR-15 (Nikko) >8 Linoleato de poliglicerilo-10 Nikkol Decaglyn 1-LN (Nikko) 12 Pentaoleato de poliglicerilo-6 Nikkol Hexaglyn 5-0 (Nikko) <10 Dioleato de poliglicerilo-3 Cremophor G032 (BASF) <10 Diestearato de poliglicerilo-3 Cremophor GS32 (BASF) <10 Pentaoleato de poliglicerilo-4 Nikkol Tetraglyn 5-0 (Nikko) <10 Dioleato de poliglicerilo-6 Caprol® 6G20 (ABITEC); Hodag PGO-62 (Calgene), PLUROL OLEIQUE CC 497 (Gattefosse) 8,5 Dioleato de poliglicerilo-2 Nikkol DGDO (Nikko) 7 Trioleato de poliglicerilo-10 Nikkol Decaglyn 3-0 (Nikko) 7 Pentaoleato de poliglicerilo-10 Nikkol Decaglyn 5-0 (Nikko) 3,5 Septaoleato de poliglicerilo-10 Nikkol Decaglyn 7-0 (Nikko) 3 Tetraoleato de poliglicerilo-10 Caprol® 10G4O (ABITEC); Hodag PGO-62 (CALGENE), Drewpol 10-4-0 (Stepan) 6,2 Decaisoestearato de poliglicerilo-10 Nikkol Decaglyn 10-IS (Nikko) <10 Decaoleato de poliglicerilo-101 Drewpol 10-10-0 (Stepan), Caprol 10G100 (ABITEC), Nikkol Decaglyn 10-0 3,5 Mono, dioleato de poliglicerilo-10 Caprol® PGE 860 (ABITEC) 11 25 (continuação) COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB Polirricinoleato de Polymuls (Henkel) 3- poliglicerilo 20 1.7. Ésteres Propilenoglicólicos de Ácidos Gordos

Os ésteres de propilenoglicol e ácidos gordos são tensioactivos adequados para serem utilizados na presente invenção. Nesta classe de tensioactivos, os tensioactivos hidrófobos preferidos incluem monolaurato de propilenoglicol (Lauroglycol FCC), ricinoleato de propilenoglicol (Propymuls), monooleato de propilenoglicol (Myverol P-06), dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol (Captex® 200) e dioctanoato de propilenoglicol (Captex® 800) . Exemplos de tensioactivos desta classe são dados no Quadro 7.

Quadro 7: Ésteres Propilenoglicólicos de Ácidos Gordos COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB Monocaprilato de propilenoglicol Capryol 90 (Gattefosse), Nikkol Sefsol 218 (Nikko) <10 Monolaurato de propilenoglicol Lauroglycol 90 (Gattefosse), Lauroglycol FCC (Gattefosse) <10 Oleato de propilenoglicol Lutrol OP2000 (BASF) <10 Miristato de propilenoglicol Mirpil <10 Monoestearato de propilenoglicol ADM PGME-03 (ADM), LIPO PGMS (Lipo Chem.), Aldo® PGHMS (Lonza) 3-4 Hidroxi-estearato de propilenoglicol <10 Ricinoleato de propilenoglicol PROPYMULS (Henkel) <10 26 COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB Isoestearato de propilenoglicol <10 Monooleato de propilenoglicol Myverol P-06 (Eastman) <10 Dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol Captex® 200 (ABITEC), Miglyol® 840 (Huls), Neobee® M-20 (Stepan) >6 Dioctanoato de propilenoglicol Captex® 800 (ABITEC) >6 Caprilato/caprato de propilenoglicol LABRAFAC PG (Gattefosse) >6 Dilaurato de propilenoglicol >6 Diestearato de propilenoglicol Kessco® PGDS (Stepan) >6 Dicaprilato de propilenoglicol Nikkol Sefsol 228 (Nikko) >6 Dicaprato de propilenoglicol Nikkol PDD (Nikko) >6 1.8. Misturas de Ésteres Propilenoglicólicos - Ésteres de Glicerol

Em geral, as misturas de tensioactivos também são adequadas para serem utilizadas na presente invenção. Em particular, as misturas de ésteres propilenoglicólicos de ácidos gordos e ésteres de glicerol e ácidos gordos são adequadas e estão comercialmente disponíveis. Uma mistura preferida é constituída pelos ésteres de propilenoglicol e glicerol do ácido oleico (Arlacel 186) . Exemplos destes tensioactivos são mostrados no Quadro 8 . 27

Quadro Gordos 8: Ésteres de Glicerol/Propilenoglicol de Ácidos COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB Oleico ATMOS 300, ARLACEL 186 (ICI) 3-4 Esteárico ATMOS 150 3-4 1.9. Mono- e Diglicéridos

Uma classe particularmente importante de tensioactivos é a classe de mono- e diglicéridos. Estes tensioactivos são geralmente hidrófobos. Os tensioactivos hidrófobos preferidos nesta classe de compostos incluem os monooleato de glicerilo (Peccol), ricinoleato de glicerilo, laurato de glicerilo, dilaurato de glicerilo (Capmul® GDL), dioleato de glicerilo (Capmul® GDO), mono/dioleato de glicerilo (Capmul® GMO-K), caprilato/caprato de glicerilo (Capmul® MCM), mono/diglicéridos de ácido caprílico (Imwitor® 988) e monoglicéridos mono- e diacetilados (Myvacet® 9-45). Exemplos destes tensioactivos são dados no Quadro 9.

Quadro 9: Tensioactivos de Mono- e Diglicéridos COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB Monopalmitoleína (C16:1) (Larodan) <10 Monoelaidina (C18:l) (Larodan) <10 Monocaproína (C6) (Larodan) <10 Monocaprilina (Larodan) <10 Monocaprina (Larodan) <10 Monolaurina (Larodan) <10 28 (continuação) COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB Monomiristato de glicerilo (C14) Nikkol MGM (Nikko) 3-4 Monooleato (018:1)de glicerilo PECEOL (Gattefosse), Hodag GMO-D, Nikkol MGO (Nikko) 3-4 Monooleato de glicerilo série RILO (Danisco), série DIMODAN (Danisco), EMULDAN (Danisco), ALDO® MO FG (Lonza), Kessco GMO (Stepan), série MONOMULS® (Henkel), TEGIN 0, DREWMULSE GMO (Stepan), Atlas G-695 (ICI), GMOrphic 80 (Eastman), ADM DMG-40, 70 e 100 (ADM), Myverol (Eastman) 3-4 Monooleato/linoleato de glicerol OLICINE (Gattefosse) 3-4 Monolinoleato de glicerol Maisine (Gattefosse), MYVEROL 18-92, Myverol 18-06 (Eastman) 3-4 Ricinoleato de glicerilo Softigen® 701 (Huls), HODAG GMR-D (Calgene), ALDO® MR (Lonza) 6 Monolaurato de glicerilo ALDO® MLD (Lonza), Hodag GML (Calgene) 00 LO Monopalmitato de glicerol Emalex GMS-P (Nihon) 4 Monoestearato de glicerol Capmul® GMS (ABITEC), Myvaplex (Eastman), IMWITOR® 191 (Huls), CUTINA GMS, Aldo® MS (Lonza), Nikkol série MGS (Nikko) 1 LO Mono-, dioleato de glicerilo Capmul® GMO-K (ABITEC) <10 Glicerilo palmitico/esteárico CUTINA MD-A, ESTAGEL-G18 <10 Acetato de glicerilo Lamegin® EE (Grunau GmbH) <10 Laurato de glicerilo Imwitor® 312 (Hlils), Monomuls® 90-45 (Grunau GmbH), Aldo® MLD (Lonza) 4 Citrato/lactato/oleato/ linoleato de glicerilo Imwitor® 375 (Hlils) <10 Caprilato de glicerilo Imwitor® 308 (Hlils), Capmul® MCMC8 (ABITEC) 5-6 29 (continuação) COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB Caprilato/caprato de glicerilo Capmul® MCM (ABITEC) ÉD 1 LO Mono, diglicéridos de ácido caprilico Imwitor® 988 (Hiils) ÉD 1 LO Glicéridos caprílicos/cápricos Imwitor® 742 (Hiils) <10 Monoglicéridos mono-e diacetilados Myvacet® 9-45, Myvacet® 9-40, Myvacet® 9-08(Eastman), Lamegin® (Griinau) 3,8- 4 Monoestearato de glicerilo Aldo® MS, Arlacei 129 (ICI), LIPO GMS (Lipo Chem.), Imwitor® 191 (Hiils), Myvaplex (Eastman) 4, 4 Esteres de ácido láctico de mono, diglicéridos LAMEGIN GLP (Henkel) <10 Dicaproina (C6) (Larodan) <10 Dicaprina (CIO) (Larodan) <10 Dioctanoina (C8) (Larodan) <10 Dimiristina (C14) (Larodan) <10 Dipalmitina (C16) (Larodan) <10 Diestearina (Larodan) <10 Dilaurato de glicerilo (C 12) Capmul® GDL (ABITEC) 3-4 Dioleato de glicerilo Capmul® GDO (ABITEC) 3-4 Ésteres de glicerol e ácidos gordos GELUCIRE 39/01 (Gattefosse), GELUCIRE 43/0 (Gattefosse) 1 GELUCIRE 37/06 (Gattefosse) 6 Dipalmitoleina (C16:l) (Larodan) <10 1,2 e 1,3-dioleína (Cl 8:1) (Larodan) <10 Dielaidina (C18:l) (Larodan) <10 Dilinoleina (C18:2) (Larodan) <10 30 1.10. Esterol e Derivados de Esterol

Os esteróis e derivados de esteróis são tensioactivos adequados para serem utilizados na presente invenção. Estes tensioactivos podem ser hidrófilos ou hidrófobos. Os derivados preferidos incluem os derivados de polietilenoglicol. Um tensioactivo hidrófobo preferido nesta classe é o colesterol. Um tensioactivo hidrófilo preferido nesta classe é o éter de colesterol e PEG-24 (Solulan C-24). Exemplos de tensioactivos desta classe são mostrados no Quadro 10.

Quadro 10: Tensioactivos de Esterol e Derivados de Esterol COMPOSTO PRODUTO ) COMERCIAL (Fornecedor) HLB Colesterol, sitosterol, <10 lanosterol Éter de colesterol e PEG-24 Solulan l C-24 (Amerchol) >10 PEG-30 colestanol Nikkol DHC (Nikko) >10 Fitosterol série GENEROL (Henkel) <10 PEG-25 fitosterol Nikkol BPSH-25 (Nikko) >10 PEG-5 esterol de soja Nikkol BPS-5 (Nikko) <10 PEG-10 esterol de soja Nikkol BPS-10 (Nikko) <10 PEG-20 esterol de soja Nikkol BPS-20 (Nikko) <10 PEG-30 esterol de soja Nikkol BPS-30 (Nikko) >10 1.11. Ésteres de Polietilenoglicol Sorbitano e Ácidos Gordos

Encontra-se disponível uma variedade de ésteres de PEG-sorbitano e ácidos gordos e são adequados para serem utilizados como tensioactivos na presente invenção. Em geral, estes 31 tensioactivos são hidrófilos, embora possam ser utilizados vários tensioactivos hidrófobos desta classe. Entre os ésteres de PEG-sorbitano e ácidos gordos, os tensioactivos hidrófilos preferidos incluem monolaurato de PEG-20 sorbitano (Tween-20), monopalmitato de PEG-20 sorbitano (Tween-40), monoestearato de PEG-20 sorbitano (Tween-60) e monooleato de PEG-20 sorbitano (Tween-80). Exemplos destes tensioactivos são mostrados no Quadro 11.

Quadro 11: Ésteres de PEG-Sorbitano e Ácidos Gordos COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB Laurato de PEG-10 sorbitano Liposorb L-10 (Lipo Chem.) >10 Monolaurato de PEG-20 sorbitano Tween-20 (Croda), (Atlas/ICI), DACOL MLS 20 Crillet 1 (Condea) 17 Monolaurato de PEG-4 sorbitano Tween-21 (Croda) (Atlas/ICI), Crillet 11 13 Monolaurato de PEG-80 sorbitano Hodag PSML-80 (Calgene); T-Maz 28 >10 Monolaurato de PEG-6 sorbitano Nikkol GL -1 (Nikko) 16 Monopalmitato de PEG-20 sorbitano Tween-40 (Croda) (Atlas/ICI), Crillet 2 16 Monoestearato de PEG-20 sorbitano Tween-60 (Croda) (Atlas/ICI), Crillet 3 15 Monoestearato de PEG-4 sorbitano Tween-61 (Croda) (Atlas/ICI), Crillet 31 9,6 Monoestearato de PEG-8 sorbitano DACOL MSS (Condea) >10 Monoestearato de PEG-6 sorbitano Nikkol TS 106 (Nikko) 11 Triestearato de PEG-20 sorbitano Tween-6 5 (Croda) (Atlas/ICI), Crillet 35 11 Tetraestearato de PEG-6 sorbitano Nikkol GS -6 (Nikko) 3 32 (continuação) COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB Tetraestearato de PEG-60 sorbitano Nikkol GS-460 (Nikko) 13 Monooleato de PEG-5 sorbitano Tween-81 (Atlas/ICI), (Croda) Crillet 41 10 Monooleato de PEG-6 sorbitano Nikkol TO-106 (Nikko) 10 Monooleato de PEG-20 sorbitano Tween-80 (Atlas/ICI), (Croda) Crillet 4 15 Oleato de PEG-40 sorbitano Emalex ET 8040 (Nihon Emulsion) 18 Trioleato de PEG-20 sorbitano Tween-85 (Atlas/ICI), (Croda) Crillet 45 11 Tetraoleato de PEG-6 sorbitano Nikkol GO-4 (Nikko) LO 00 Tetraoleato de PEG-30 sorbitano Nikkol GO-430 (Nikko) 12 Tetraoleato de PEG-40 sorbitano Nikkol GO-440 (Nikko) 13 Monoisoestearato de PEG-20 sorbitano Tween-120 (Atlas/ICI), (Croda) Crillet 6 >10 Hexaoleato de PEG sorbitol Atlas G-1086 (ICI) 10 Hexaestearato de PEG-6 sorbitol Nikkol GS-6 (Nikko) 3 1.12. Éteres Alquílicos de Polietilenoglicol

Os éteres de polietilenoglicol e álcoois alquílicos são tensioactivos adequados para serem utilizados na presente invenção. Os éteres hidrófobos preferidos incluem éter oleílico de PEG-3 (Volpo 3) e éter laurílico de PEG-4 (Brij 30). Exemplos destes tensioactivos são mostrados no Quadro 12. 33

Quadro 12: Éteres Alquílicos de Polietilenoglicol COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB Éter oleilico de oleth-2 PEG-2, Brij 92/93 (Atlas/ICI) 4,9 Éter oleilico de oleth-3 PEG-3, Volpo 3 (Croda) <10 Éter oleilico de oleth-5 PEG-5, Volpo 5 (Croda) <10 Éter oleilico de oleth-10 PEG-10, Volpo 10 (Croda), Brij (Atlas/ICI) 96/97 12 Éter oleilico de oleth-2 0 PEG-2 0, Volpo 20 (Croda), Brij (Atlas/ICI) 98/99 15 Éter laurilico de laureth-4 Éter laurilico de : PEG-4, : PEG-9 Brij 30 (Atlas/ICI) 9,7 >10 Éter laurilico de laureth-23 : PEG-23, Brij 35 (Atlas/ICI) 17 Éter cetilico de PEG-2 Brij 52 (ICI) 5,3 Éter cetilico de PEG-10 Brij 56 (ICI) 13 Éter cetilico de PEG-2 0 Brij 58 (ICI) 16 Éter estearilico de PEG-2 Brij 72 (ICI) 4,9 Éter estearilico de PEG-10 Brij 76 (ICI) 12 Éter estearilico de PEG-20 Brij 78 (ICI) 15 Éter estearilico de PEG-10 0 Brij 700 (ICI) >10 1.13. Ésteres de Açúcares

Os ésteres de açúcares são tensioactivos adequados para serem utilizados na presente invenção. OS tensioactivos hidrófilos preferidos nesta classe incluem monopalmitato de sacarose e monolaurato de sacarose. Exemplos deste tipo de tensioactivos são mostrados no Quadro 13. 34

Quadro 13: Tensioactivos de Éster de Açúcar COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB Diestearato de sacarose SUCRO ESTER 7 Crodesta F-10 (Gattefosse), (Croda) 3 Diestearato/monoestearato de sacarose SUCRO ESTER 11 Crodesta F-110 (Gattefosse), (Croda) 12 Dipalmitato de sacarose 7,4 Monoestearato de sacarose Crodesta F-160 (Croda) 15 Monopalmitato de sacarose SUCRO ESTER 15 (Gattefosse) >10 Monolaurato de sacarose Monolaurato de sacarose 1695 (Mitsubishi-Kasei) 15 1.14. Polietilenoglicol Alquil Fenóis

Encontram-se disponíveis PEG-alquil-fenol hidrófilos e utilizados na presente invenção, são mostrados no Quadro 14. vários tensioactivos de são adequados para serem Exemplos destes tensioactivos

Quadro 14: Tensioactivos de Polietilenoglicol Alquil Fenol COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB PEG-10-100 nonil fenol Triton série X CA (GAF, USA), (Rohm & Antarox Haas), Igepal série série CA (GAF, UK) >10 Éter de PEG-15-100 octil fenol Triton série N CO (GAF, USA), (Rohm & Antarox Haas), Igepal série série CO (GAF, UK) >10 1.15. Copolímeros de Bloco de Polioxietileno-Poli-oxipropileno

Os copolímeros de bloco de POE-POP são uma classe única de tensioactivos poliméricos. A estrutura única dos tensioactivos, com unidades POE hidrófilas e POP hidrófobas em proporções e 35 posições bem definidas, proporciona uma grande variedade de tensioactivos adequados para serem utilizados na presente invenção. Estes tensioactivos estão disponíveis sob vários nomes comerciais, incluindo Synperonic série PE (ICI); série Pluronic® (BASF), Emkalyx, Lutrol (BASF), Supronic, Monolan, Pluracare e Plurodac. 0 termo genérico para estes polímeros é "poloxâmero" (CAS 9003-11-6). Estes polímeros têm a fórmula:

HO(C2H40)a(C3H60)b(C2H4O)aH em que "a" e "b" denotam o número de unidades de polioxietileno e polioxipropileno, respectivamente.

Os tensioactivos hidrófilos preferidos desta classe incluem os Poloxâmeros 108, 188, 217, 238, 288, 338 e 407. Os tensioactivos hidrófobos preferidos nesta classe incluem os Poloxâmeros 124, 182, 183, 212, 331 e 335.

Exemplos de tensioactivos adequados desta classe são mostrados no Quadro 15. Uma vez que os compostos estão amplamente disponíveis, as fontes comerciais não são listadas no Quadro. Os compostos são listados pelo nome genérico, com os correspondentes valores de "a" e "b".

Quadro 15: Copolímeros de Bloco de POE-POP COMPOSTO valores de a, b em H0(C2H40)a (C3H60)b(C2H40)aH HLB Poloxâmero 105 a = 11 b = 16 8 Poloxâmero 108 a = 46 b = 16 >10 Poloxâmero 122 a = 5 b = 21 3 Poloxâmero 123 a = 7 b = 21 7 36 (continuação) COMPOSTO valores de a, b em H0(C2H40)a (C3H60)b(C2H40)aH HLB Poloxâmero 124 a = 11 b = 21 >7 Poloxâmero 181 a = 3 b = 30 Poloxâmero 182 a = 8 b = 30 2 Poloxâmero 183 a = 10 b = 30 Poloxâmero 184 a = 13 b = 30 Poloxâmero 185 a = 19 b = 30 Poloxâmero 188 a = 75 b = 30 29 Poloxâmero 212 a = 8 b = 35 Poloxâmero 215 a = 24 b = 35 Poloxâmero 217 a = 52 b = 35 Poloxâmero 231 a = 16 b = 39 Poloxâmero 234 a = 22 b = 39 Poloxâmero 235 a = 27 b = 39 Poloxâmero 237 a = 62 b = 39 24 Poloxâmero 238 a = 97 b = 39 Poloxâmero 282 a = 10 b = 47 Poloxâmero 284 a = 21 b = 47 Poloxâmero 288 a = 122 b = 47 >10 Poloxâmero 331 a = 7 b = 54 LO O Poloxâmero 333 a = 20 b = 54 Poloxâmero 334 a = 31 b = 54 Poloxâmero 335 a = 38 b = 54 Poloxâmero 338 a = 128 b = 54 Poloxâmero 401 a = 6 b = 67 Poloxâmero 402 a = 13 b = 67 Poloxâmero 403 a = 21 b = 67 Poloxâmero 407 a = 98 b = 67 37 1.16. Ésteres de Sorbitano de Ácidos Gordos

Os ésteres de sorbitano de ácidos gordos são tensioactivos adequados para serem utilizados na presente invenção. Entre estes ésteres, os tensioactivos hidrófobos preferidos incluem monolaurato de sorbitano (Arlacel 20), monopalmitato de sorbitano (Span-40), monooleato de sorbitano (Span-80), monoestearato de sorbitano e triestearato de sorbitano. Exemplos destes tensioactivos são mostrados no Quadro 16.

Quadro 16: Tensioactivos de Éster de Sorbitano de Ácido Gordo COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB Monolaurato de sorbitano Span-20 (Atlas/ICI), Arlacel 20 (ICI) Crill 1 (Croda), 00 > CÁ Monopalmitato de sorbitano Span-40 (Atlas/ICI), Nikkol SP-10 (Nikko) Crill 2 (Croda), 6,7 Monooleato de sorbitano Span-80 (Atlas/ICI), Crill 50 (Croda) Crill 4 (Croda) , 4,3 Monoestearato de sorbitano Span-60 (Atlas/ICI), Nikkol SS-10 (Nikko) Crill 3 (Croda), 4,7 Trioleato de sorbitano Span-85 (Atlas/ICI), Nikkol SO-30 (Nikko) Crill 45 (Croda), 4,3 Sesquioleato de sorbitano Arlacel-C (ICI), Cri Nikkol SO-15 (Nikko) 11 43 (Croda), 3,7 Triestearato de sorbitano Span-65 (Atlas/ICI) Nikkol SS-30 (Nikko) Crill 35 (Croda), 2,1 Monoisoestearato de sorbitano Crill 6 (Croda), Nikkol SI -10 (Nikko) 4,7 Sesquiestearato de sorbitano Nikkol SS-15 (Nikko) 4,2 38 1.17. Ésteres de Álcoois Inferiores e Ácidos Gordos

Os ésteres de álcoois inferiores (C2 a C4) e ácidos gordos (Ca a Cia) são tensioactivos adequados para serem utilizados na presente invenção. Entre estes ésteres, os tensioactivos hidrófobos preferidos incluem oleato de etilo (Crodamol EO) , miristato de isopropilo (Crodamol IPM) e palmitato de isopropilo (Crodamol IPP) . Exemplos destes tensioactivos são mostrados no Quadro 17.

Quadro 17: Tensioactivos Éster de Álcool Inferior e Ácido Gordo COMPOSTO PRODUTO COMERCIAL (Fornecedor) HLB Oleato de etilo Crodamol EO (Croda), Nikkol E00 (Nikko) <10 Miristato de isopropilo Crodamol IPM (Croda) <10 Palmitato de isopropilo Crodamol IPP (Croda) <10 Linoleato de etilo Nikkol VF-E (Nikko) <10 Linoleato de isopropilo Nikkol VF-IP (Nikko) <10 1.18. Tensioactivos Iónicos

Os tensioactivos iónicos, incluindo os tensioactivos catiónicos, aniónicos e zwitteriónicos, são tensioactivos hidrófilos adequados para serem utilizados na presente invenção. Os tensioactivos aniónicos preferidos incluem sais de ácidos gordos e sais biliares. Especificamente, os tensioactivos iónicos preferidos incluem oleato de sódio, laurilsulfato de sódio, laurilsarcosinato de sódio, dioctilsulfossuccinato de sódio, colato de sódio e taurocolato de sódio. Exemplos desses 39 tensioactivos são mostrados no Quadro 18 abaixo. Para facilitar, os contra-iões típicos são mostrados nas entradas do Quadro. No entanto, será entendido por um especialista na técnica que pode ser utilizado qualquer contra-ião biologicamente aceitável. Por exemplo, embora os ácidos gordos sejam mostrados como sais de sódio, também podem ser utilizados outros contra-iões de tipo catiónico, tais como os catiões de metais alcalinos ou o amónio. Ao contrário dos tensioactivos não iónicos típicos, estes tensioactivos iónicos estão geralmente disponíveis como compostos puros, em vez de misturas comerciais (registadas). Uma vez que estes compostos estão prontamente disponíveis a partir de uma variedade de fornecedores comerciais, tais como Aldrich, Sigma e semelhantes, as fontes comerciais não são geralmente listadas no Quadro.

Quadro 18: Tensioactivos Iónicos COMPOSTO hlb SAIS DE ÁCIDOS GORDOS >10

Caproato de sódio Caprilato de sódio Caprato de sódio Laurato de sódio Miristato de sódio Miristolato de sódio Palmitato de sódio Palmitoleato de sódio

Oleato de sódio 18

Ricinoleato de sódio

Linoleato de sódio

Linolenato de sódio

Estearato de sódio 40 (continuação)

COMPOSTO HLB

Laurilsulfato de sódio (dodecilo) 40

Tetradecilsulfato de sódio Laurilsarcosinato de sódio

Dioctilsulfossuccinato de sódio [docusato de sódio (Cytec)] SAIS BILIARES >10

Colato de sódio Taurocolato de sódio Glicocolato de sódio Desoxicolato de sódio Taurodesoxicolato de sódio Glicodesoxicolato de sódio Ursodesoxicolato de sódio Quenodesoxicolato de sódio Tauroquenodesoxicolato de sódio Glicoquenodesoxicolato de sódio Colilsarcosinato de sódio N-Metiltaurocolato de sódio FOSFOLÍPIDOS

. TM TM

Lecitina de Ovo/Soja [Epikuron (Lucas Meyer), Ovothin (Lucas Meyer)]

Lisolecitina de ovo/soja

Lecitina hidroxilada

Lisofosfatidilcolina

Cardiolipina

Esfingomielina

Fosfatidilcolina

Fosfatidiletanolamina Ácido fosfatidico

Fosfatidilglicerol

Fosfatidilserina

ÉSTERES DE ÁCIDO FOSFÓRICO 41 (continuação)

COMPOSTO HLB (Éter oleílico de polioxietileno-10)fosfato de dietano1amónio

Produtos de esterificação de álcoois gordos ou etoxilatos de álcoois gordos com ácido ou anidrido fosfórico

CARBOXILATOS Éter carboxilatos (por oxidação do grupo OH terminal de etoxilatos de álcoois gordos)

Monoglicéridos succinilados [LAMEGIN ZE (Henkel)]

Estearilfumarato de sódio

Hidrogenossuccinato de estearoil-propilenoglicol Ésteres de ácido tartárico de mono- e diglicéridos mono/diacetilados Ésteres de ácido cítrico de mono-, diglicéridos

Gliceril-lactoésteres de ácidos gordos (CFR ref. 172.852)

Lactilatos de acilo: ésteres lactílicos de ácidos gordos estearoil-2-lactilato de cálcio/sódio estearoil-lactilato de cálcio/sódio

Sais de alginato

Alginato de propilenoglicol

SULFATOS E SULFONATOS

Alquilsulfatos etoxilados Alquilbenzenossulfonas Sulfonatos de a-olefina Isetionatos de acilo Tauratos de acilo

Sulfonatos de éter de alquilglicerilo Octilsulfossuccinato dissódico Undecilenamido-MEA-sulfossuccinato dissódico

Tensioactivos CATIÓNICOS >10

Brometo de hexadeciltriamónio Brometo de deciltrimetilamónio Brometo de cetiltrimetilamónio 42 (continuação)

COMPOSTO HLB

Cloreto de dodecilamónio

Sais de alquilbenzildimetilamónio

Sais de diisobutilfenoxietoxidimetilbenzilamónio

Sais de alquilpiridínio

Betainas (trialquilglicina): Laurilbetaína (N-lauril,N,N-dimetilglicina)

Aminas etoxiladas: Polioxietileno-15 amina de coco 1.19. Concentrações de Tensioactivo

Os tensioactivos hidrófilo e hidrófobo estão presentes nas composições farmacêuticas da presente invenção em quantidades tais que após diluição com uma solução aquosa, o veiculo forma uma dispersão aquosa transparente dos tensioactivos hidrófilo e hidrófobo, contendo o agente terapêutico hidrófobo. As quantidades relativas dos tensioactivos hidrófilo e hidrófobo são facilmente determinadas observando as propriedades da dispersão resultante; i. e., quando as quantidades relativas dos tensioactivos hidrófobo e hidrófilo estão dentro de uma gama adequada, a dispersão aquosa resultante é opticamente transparente. Quando a quantidade relativa de tensioactivo hidrófobo é demasiado grande, a dispersão resultante é visivelmente "turva", assemelhando-se a uma emulsão convencional ou sistema de fases múltiplas. Embora uma solução visivelmente turva possa ser potencialmente útil para algumas aplicações, um tal sistema sofreria de muitas das mesmas desvantagens que as formulações convencionais da técnica anterior, como descritas acima. 43

Um método conveniente para determinar as concentrações relativas apropriadas para qualquer par tensioactivo hidrófilo -tensioactivo hidrófobo é como se segue. É proporcionada uma quantidade de trabalho conveniente de um tensioactivo hidrófilo e é adicionada uma quantidade conhecida de um tensioactivo hidrófobo. Os tensioactivos são agitados para formar uma mistura homogénea, com o auxílio de aquecimento suave, se desejado. A mistura resultante é diluída com água purificada para preparar uma dispersão aquosa. Pode ser escolhida qualquer quantidade de diluição, mas as diluições convenientes são aquelas dentro da gama esperada in vivo, uma diluição de cerca de 10 a 250 vezes. A dispersão aquosa é então avaliada qualitativamente quanto à transparência óptica. 0 processo pode ser repetido com variações incrementais na quantidade relativa de tensioactivo hidrófobo adicionado, para determinar a quantidade relativa máxima de tensioactivo hidrófobo que pode estar presente para um dado par tensioactivo.

Alternativamente, a transparência óptica da dispersão aquosa pode ser medida utilizando técnicas quantitativas padrão para avaliação da turvação. Um processo conveniente para medir a turvação é medir a quantidade de luz de um dado comprimento de onda transmitida pela solução, utilizando, por exemplo, um espectrofotómetro de UV-visível. Utilizando esta medição, a transparência óptica corresponde a alta transmitância, uma vez que soluções mais turvas dispersarão mais a radiação incidente, resultando em medições de transmitância menores. Se for utilizado este processo, deve ter-se cuidado para garantir que a mistura de tensioactivos não absorva ela própria luz do comprimento de onda escolhido, já que qualquer absorvância real reduz necessariamente a quantidade de luz transmitida e aumenta falsamente o valor quantitativo da turvação. Na ausência de 44 cromóforos ao comprimento de onda escolhido, as dispersões adequadas a uma diluição de 10X devem ter uma absorvância aparente inferior a cerca de 0,3, de um modo preferido inferior a cerca de 0,2 e de um modo mais preferido inferior a cerca de 0,1. A uma diluição de 100X, as dispersões adequadas devem ter uma absorvância aparente inferior a cerca de 0,1, de um modo preferido inferior a cerca de 0,05 e de um modo mais preferido inferior a cerca de 0,01.

Um terceiro método para determinar a transparência óptica e difusividade transportadora através da camada limite aquosa é medir quantitativamente o tamanho das partículas que constituem a dispersão. Estas medições podem ser realizadas em analisadores de tamanho de partícula comercialmente disponíveis, tal como, por exemplo, um analisador de tamanho de partícula Nicomp disponível de Particle Size Systems, Inc., de Santa Barbara, CA. Utilizando esta medição, as dispersões aquosas transparentes de acordo com a presente invenção têm tamanhos de partícula médios muito menores do que o comprimento de onda da luz visível, enquanto que as dispersões contendo quantidades relativas excessivas do tensioactivo hidrófobo têm distribuições de tamanho de partícula mais complexas, com tamanhos de partícula médios muito maiores. É desejável que o tamanho de partícula médio seja inferior a cerca de 100 nm, de um modo preferido inferior a cerca de 50 nm, de um modo mais preferido inferior a cerca de 30 nm e de um modo ainda mais preferido inferior a cerca de 20 nm. Também é preferido que a distribuição de tamanho de partícula seja monomodal. Como mostrado em mais pormenor aqui nos Exemplos, as dispersões possuindo uma quantidade relativa indesejavelmente grande de tensioactivo hidrófobo exibem tipicamente distribuições de tamanho de partícula bimodais, possuindo tais distribuições um componente de tamanho de 45 partícula pequeno, tipicamente inferior a cerca de 30 nm, e um componente de tamanho de partícula grande, tipicamente da ordem dos 100 nm ou mais. Deve ser realçado que estes tamanhos de partícula são apropriados para as partículas de veículo em solução aquosa, na ausência de um agente terapêutico hidrófobo. Espera-se que a presença do agente terapêutico hidrófobo possa resultar num aumento do tamanho de partícula médio.

Podem ser utilizados outros métodos para determinar a transparência óptica ou tamanho de partícula, consoante desejado. Esses métodos são bem conhecidos pelos especialistas na técnica.

Deve ser realçado que pode ser utilizado qualquer um ou todos os métodos disponíveis para garantir que as dispersões aquosas resultantes possuem o requisito de transparência óptica. No entanto, por conveniência, a actual requerente prefere utilizar o processo qualitativo simples; i. e., observação visível simples. No entanto, para ilustrar mais completamente a prática da presente invenção, todas as três medições acima são aqui utilizadas para avaliar a transparência da dispersão nos Exemplos.

Embora deva ser entendido que qualquer dispersão aquosa possuindo as propriedades descritas acima está no âmbito da presente invenção independentemente das quantidades relativas específicas dos tensioactivos hidrófobo e hidrófilo, espera-se que a quantidade de tensioactivo hidrófobo seja geralmente inferior a cerca de 200% em peso, com base na quantidade de tensioactivo hidrófilo, e mais especificamente, na gama de cerca de 1% até 200%. Além disso, com base nas observações aqui descritas nos Exemplos, espera-se que a quantidade de 46 tensioactivo hidrófobo seja geralmente inferior a cerca de 100%, e mais especificamente na gama de cerca de 5% até cerca de 100% em peso, ou cerca de 10% até cerca de 100% em peso, com base na quantidade de tensioactivo hidrófilo. Para algumas associações de tensioactivos particulares, resultam soluções turvas quando a quantidade de tensioactivo hidrófobo é maior do que cerca de 60% em peso, com base na quantidade de tensioactivo hidrófilo. Uma gama preferida para estes tensioactivos é cerca de 1% a cerca de 60%, de um modo preferido cerca de 5% a cerca de 60% e de um modo mais preferido cerca de 10% a cerca de 60%. A adição de excipientes opcionais como descrita abaixo pode aumentar ainda mais a quantidade relativa máxima de tensioactivo hidrófobo que pode ser utilizada.

Outras considerações bem conhecidas pelos especialistas na técnica darão informações adicionais sobre a escolha de proporções específicas dos tensioactivos hidrófobo e hidrófilo. Estas considerações incluem o grau de bioaceitabilidade dos tensioactivos e a dosagem de agente terapêutico hidrófobo desejado a ser proporcionada. Em alguns casos, a quantidade de tensioactivo hidrófobo efectivamente utilizada numa composição farmacêutica de acordo com a presente invenção será inferior à máxima que pode ser utilizada e deve ser evidente que essas composições também estão no âmbito da presente invenção. 2. Agentes Terapêuticos Hidrófobos

Os agentes terapêuticos hidrófobos adequados para serem utilizados nas composições farmacêuticas da presente invenção não estão particularmente limitados, já que o veículo é surpreendentemente capaz de solubilizar e administrar uma grande 47 variedade de agentes terapêuticos hidrófobos. Os agentes terapêuticos hidrófobos são compostos com pouca ou nenhuma solubilidade em água. As solubilidades em água intrínsecas (i. e., solubilidade em água da forma não ionizada) para os agentes terapêuticos hidrófobos utilizáveis na presente invenção são inferiores a cerca de 1% em peso, e tipicamente inferiores a cerca de 0,1% ou 0,01% em peso. Tais agentes terapêuticos podem ser quaisquer agentes possuindo valor terapêutico ou outro quando administrados a um animal, particularmente a um mamífero, tais como fármacos, nutrientes e cosméticos (cosmecêuticos) . Deve ser entendido que apesar da invenção ser descrita com particular referência ao seu valor na forma de dispersões aquosas, a invenção não é tão limitada. Assim, os fármacos hidrófobos, nutrientes ou cosméticos que obtenham o seu valor terapêutico ou outro, por exemplo, por administração tópica ou transdérmica, são ainda considerados como sendo adequados para serem utilizados na presente invenção.

Os exemplos específicos não limitativos de agentes terapêuticos hidrófobos que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem os seguintes compostos representativos, bem como os seus sais, isómeros, ésteres, éteres e outro derivados farmaceuticamente aceitáveis: agentes analgésicos e anti-inflamatórios, tais como aloxiprina, auranofina, azapropazona, benorilato, capsaicina, celecoxib, diclofenac, diflunisal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno de cálcio, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, leflunomida, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, 48 rofecoxib, sulindac, tetra-hidrocanabinol, tramadol e trometamina; anti-helmínticos, tais como albendazole, hidroxinaftoato de befénio, cambendazole, diclorofeno, ivermectina, mebendazole, oxamniquina, oxfendazole, embonato de oxantel, praziquantel, embonato de pirantel e tiabendazole; agentes antiarrítmicos, tais como amiodarona HC1, disopiramida, acetato de flecainida e sulfato de quinidina; agentes antiasmáticos, tais como zileuton, zafirlucaste, sulfato de terbutalina, montelucaste e albuterol; agentes antibacterianos, tais como alatrofloxacina, azitromicina, baclofeno, benzatina penicilina, cinoxacina, ciprofloxacina HC1, claritromicina, clofazimina, cloxacilina, demeclociclina, diritromicina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, furazolidona, grepafloxacina, imipenem, levofloxacina, lorefloxacina, moxifloxacina HC1, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, norfloxacina, ofloxacina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, esparfloxacina, espiramicina, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazole, sulfametoxazole, sulfapiridina, tetraciclina, trimetoprim, trovafloxacina e vancomicina; agentes antivirais, tais como abacavir, amprenavir, delavirdina, efavirenz, indinavir, lamivudina, nelfinavir, nevirapina, ritonavir, saquinavir e estavudina; 49 anticoagulantes, tais como cilostazol, clopidogrel, dicumarol, dipiridamole, nicoumalona, oprelvecina, fenindiona, ticlopidina e tirofibano; antidepressivos, tais como amoxapina, bupropiona, citalopram, clomipramina, fluexetina HC1, maprotilina HC1, mianserina HC1, nortriptilina HC1, paroxetina HC1, sertralina HC1, trazodona HC1, maleato de trimipramina e venlafaxina HC1; antidiabéticos, tais como aceto-hexamida, clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, glimepirida, miglitol, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona, tolazamida, tolbutamida e troglitazona; antiepi1épticos, tais como beclamida, carbamazepina, clonazepam, etotoina, felbamato, fosfenitoína de sódio, lamotrigina, metoina, metsuximida, metilfenobarbitona, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenobarbitona, fenitoina, fensuximida, primidona, sultiamo, tiagabina HC1, topiramato, ácido valpróico e vigabatrina; agentes antifúngicos, tais como anfotericina, butenafina HC1, nitrato de butoconazole, clotrimazole, nitrato de econazole, fluconazole, flucitosina, griseofulvina, itraconazole, cetoconazole, miconazole, natamicina, nistatina, nitrato de sulconazole, oxiconazole, terbinafina HC1, terconazole, tioconazole e ácido undecenóico; agentes antigota, tais como alopurinol, probenecida e sulfinpirazona; 50 agentes_ benidipina, dilitazem eposartan, fosenopril, lisinopril, nimodipina, quinapril, valsartan; anti-hipertensivos, tais como amlodipina benezepril, candesartan, captopril, darodipina HC1, diazóxido, doxazosina HC1, enalapril mesilato de losartan, felodipina, fenoldopam acetato de guanabenz, irbesartan, isradipina minoxidil, nicardipina HC1, nifedipina nisoldipina, fenoxibenzamina HC1, prazosina HC1 reserpina, terazosina HC1, telmisartan f f f f e antimaláricos, tais como amodiaquina, cloroquina, clorproguanil HC1, halofantrina HC1, mefloquina HC1, proguanil HC1, pirimetamina e sulfato de quinina; agentes antienxagueca, tais como mesilato de di-hidroergotamina, tartarato de ergotamina, frovatriptano, maleato de metisergida, naratriptano HC1, maleato de pizotifeno, benzoato de rizatriptano, succinato de sumatriptano e zolmitriptano; agentes antimuscarínicos, tais como atropina, benzexol HC1, biperideno, etopropazina HC1, hiosciamina, brometo de mepenzolato, oxifenciclimina HC1 e tropicamida; agentes antineoplásicos e imunossupressores, tais como aminoglutetimida, amsacrina, azatioprina, bicalutamida, bisantreno, bussulfano, camptotecina, capecitabina, clorambucil, ciclosporina, dacarbazina, elipticina, estramustina, etoposido, irinotecano, lomustina, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, micofenolato de mofetil, nilutamida, paclitaxel, procarbazina HC1, sirolímus, tacrolimus, citrato 51 de tamoxifeno, teniposido, testolactona, topotecano HC1 e citrato de toremifeno; agentes_antiprotozoários, tais como atovaquona, benznidazole, clioquinol, decoquinato, diiodohidroxiquinolina, furoato de diloxanida, dinitolmida, furazolidona, metronidazole, nimorazole, nitrofurazona, ornidazole e tinidazole; agentes_antitireoidianos, tais como carbimazole, paracalcitol e propiltiouracilo; antitússicos, tal como benzonatato; ansiolíticos, sedativos, hipnóticos e neurolépticos, tais como alprazolam, amilobarbitona, barbitona, bentazepam, bromazepam, bromperidol, brotizolam, butobarbitona, carbromal, clorodiazepóxido, clorometiazole, cloropromazina, cloroplotixeno, clonazepam, clobazam, clotiazepam, gabapentina, medazepam, clozapina, diazepam, droperidol, etinamato, flunanisona, flunitrazepam, fluopromazina, decanoato de flufentixol, decanoato de flufenazina, flurazepam, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, mesoridazina, metaqualona, metilfenidato, midazolam, molindona, nitrazepam, olanzapina, oxazepam, pentobarbitona, perfenazina pimozida, procloroperazina, pseudoefedrina, quetiapina, risperidona, sertindole, sulpirida, temazepam, tioridazina, triazolam, zolpidem e zopiclona; 52

Bloqueadores β, tais como acebutolol, alprenolol, atenolol labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol e propranolol; agentes ionotrópicos cardíacos, tais como amrinona, digitoxina, digoxina, enoximona, lanatosido C e medigoxina; corticosteróides, tais como beclometasona, betametasona, budesonida, acetato de cortisona, desoximetasona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, flunisolida, fluocortolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona e triancinolona; diuréticos, tais como acetazolamida, amilorida, bendroflumetiazida, bumetanida, clorotiazida, clorotalidona, ácido etacrínico, frusemida, metolazona, espironolactona e triamtereno. agentes antiparkinsónicos, tais como mesilato de bromocriptina, maleato de lisurida, pramipexole, ropinirole HC1 e tolcapona; cimetidina, famotidina, nizatidina, de sódio, agentes gastrointestinais, tais como bisacodilo, cisaprida, difenoxilato HC1, domperidona, lansoprazole, loperamida, messalazina, omeprazole, ondansetrona HCL, rabeprazole ranitidina HC1 e sulfassalazina; antagonistas dos receptores Hi e H2 de histaminas, tais como acrivastina, astemizole, clorofeniramina, cinarizina, cetrizina, fumarato de clemastina, ciclizina, ciproeptadina HC1, dexclorfeniramina, dimenidrinato, fexofenadina, 53 flunarizina HC1, loratadina, meclizina HC1, oxatomida e terfenadina; queratolíticos, tais como acetretina, calciprotieno, calcifediol, calcitriol, colecalciferol, ergocalciferol, etretinato, retinóides, targretina e tazaroteno; agentes de regulação de lípidos, tais como atorvastatina, bezafibrato, cerivastatina, ciprofibrato, clofibrato, fenofibrato, fluvastatina, gemfibrozil, pravastatina, probucol e simvastatina; relaxantes musculares, tais como dantroleno sódio e tizanidina HC1; nitratos e outros agentes antianginosos, tais como nitrato de amilo, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida e tetranitrato de pentaeritritol; agentes nutritivos, tais como calcitriol, carotenos, di-hidrotaquisterol, ácidos gordos essenciais, ácidos gordos não essenciais, fitonadiol, vitamina A, vitamina B2, vitamina D, vitamina E e vitamina K. analgésicos opióides, tais como codeína, dextropropoxifeno, diamorfina, di-hidrocodeína, fentanilo, meptazinol, metadona, morfina, nalbufina e pentazocina; hormonas sexuais, tais como citrato de clomifeno, acetato de cortisona, danazol, desidroepiandrosterona, etinilestradiol, finasterida, fludrocortisona, fluoximesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, mestranol, 54 metiltestosterona, noretisterona, norgestrel, estradiol, estrogénios conjugados, progesterona, rimexolona, estanozolol, estilbestrol, testosterona e tibolona; estimulantes, tais como anfetamina, dexanfetamina, dexfenfluramina, fenfluramina e mazindol; e outros, tais como becaplermina, donepezil HC1, L-tiroxina, metoxsaleno, verteporfrina, fisostigmina, piridostigmina, raloxifeno HC1, sibutramina HC1, citrato de sildenafil, tacrina, tamsulosina HC1 e tolterodina.

Os agentes terapêuticos hidrófobos preferidos incluem citrato de sildenafil, amlodipina, tramadol, celecoxib, rofecoxib, oxaprozina, nabumetona, ibuprofeno, terbenafina, itraconazole, zileuton, zafirlucaste, cisaprida, fenofibrato, tizanidina, nizatidina, fexofenadina, loratadina, famotidina, paracalcitol, atovaquona, nabumetona, tetra-hidrocanabinol, acetato de megestrol, repaglinida, progesterona, rimexolona, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, teniposido, paclitaxel, pseudoefedrina, troglitazona, rosiglitazona, finasterida, vitamina A, vitamina D, vitamina E e seus sais, isómeros e derivados farmaceuticamente aceitáveis. Os agentes terapêuticos hidrófobos particularmente preferidos são progesterona e ciclosporina.

Deve ser entendido que esta listagem de agentes terapêuticos hidrófobos e suas classes terapêuticas é meramente ilustrativa. De facto, uma caracteristica particular, e vantagem surpreendente, das composições da presente invenção é a aptidão das presentes composições para solubilizar e administrar uma larga gama de agentes terapêuticos hidrófobos, independentemente 55 da classe funcional. Evidentemente, também podem ser utilizadas misturas de agentes terapêuticos hidrófobos, quando for desejado. 3. Solubilizantes

Se desejado, as composições farmacêuticas da presente invenção podem incluir opcionalmente compostos adicionais para melhorar a solubilidade do agente terapêutico hidrófobo no sistema transportador. Exemplos de tais compostos, referidos como "solubilizantes", incluem: álcoois e polióis, tais como etanol, isopropanol, butanol, álcool benzilico, etilenoglicol, propilenoglicol, butanodióis e os seus isómeros, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, dimetilissosorbida, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, poli(álcool vinilico), hidroxipropilmetilcelulose e outros derivados de celulose, ciclodextrinas e derivados de ciclodextrina; éteres de polietilenoglicóis possuindo um peso molecular médio de cerca de 200 até cerca de 6000, tal como éter de álcool tetra-hidrofurfurilico PEG (glicofurol, disponível comercialmente de BASF sob o nome comercial Tetraglycol) ou metoxi-PEG (Union Carbide); amidas, tais como 2-pirrolidona, 2-piperidona, ε-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida e polivinilpirrolidona; 56 ésteres, tais como propionato de etilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilenoglicol, diacetato de propilenoglicol, ε-caprolactona e seus isómeros, δ-valerolactona e os seus isómeros, β-butirolactona e seus isómeros; e outros solubilizantes conhecidos na técnica, tais como dimetilacetamida, dimetilissosorbida (Arlasolve DMI (ICI)), N-metilpirrolidonas (Pharmasolve (ISP)), monooctanoina, éter monoetilico de dietilenoglicol (disponível de Gattefosse sob o nome comercial Transcutol) e água.

As misturas de solubilizantes também estão no âmbito da invenção. Excepto quando indicado, estes compostos estão prontamente disponíveis a partir de fontes comerciais correntes.

Os solubilizantes preferidos incluem triacetina, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilciclodextrinas, etanol, polietilenoglicol 200-600, glicofurol, transcutol, propilenoglicol e dimetilissosorbida. Os solubilizantes particularmente preferidos incluem sorbitol, glicerol, triacetina, álcool etílico, PEG-400, Glicofurol e propilenoglicol. A quantidade de solubilizante que pode ser incluída nas composições da presente invenção não está particularmente limitada. Evidentemente, quando tais composições são 57 administradas, em última análise, a um doente, a quantidade de um dado solubilizante está limitada a uma quantidade biologicamente aceitável, a qual é facilmente determinada por um especialista na técnica. Em algumas circunstâncias, pode ser vantajoso incluir quantidades de solubilizantes muito longe das quantidades biologicamente aceitáveis para maximizar a concentração de agente terapêutico hidrófobo, sendo o solubilizante em excesso removido antes de proporcionar a composição a um doente utilizando técnicas convencionais, tais como destilação ou evaporação. Assim, se presente, o solubilizante pode estar numa concentração de 50%, 100%, 200% ou até cerca de 400% em peso, com base na quantidade de tensioactivo. Se desejado, também podem ser utilizadas quantidades muito pequenas de solubilizantes, tais como 25%, 10%, 5%, 1% ou até menos. Tipicamente, o solubilizante estará presente numa quantidade cerca de 1% até cerca de 100%, mais tipicamente de cerca de 5% até cerca de 25% em peso. 4. Outros Aditivos

Podem ser incluídos outros aditivos convencionalmente utilizados em composições farmacêuticas e estes aditivos são bem conhecidos na técnica. Tais aditivos incluem antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, viscomoduladores, agentes de tonicidade, aromatizantes, corantes, odorizantes, opacificantes, agentes de suspensão, aglutinantes e as suas misturas. As quantidades de tais aditivos podem ser facilmente determinadas por um especialista na técnica, de acordo com as propriedades particulares desejadas. 58 5. Formas de dosagem

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser proporcionadas na forma de uma pré-concentrado em solução; i. e., uma composição como descrita acima e destinada a ser dispersa com água, antes da administração, na forma de uma bebida ou dispersa in vivo. Alternativamente, as composições podem ser proporcionadas na forma de um pré-concentrado diluído (i. e., uma dispersão aquosa), uma dispersão semi-sólida ou uma dispersão sólida. Se desejado, as composições podem ser encapsuladas numa cápsula de gelatina dura ou mole, uma cápsula de amido ou uma cápsula entérica revestida. 0 termo "cápsula entérica revestida" como aqui utilizado significa uma cápsula revestida com um revestimento resistente a ácido; i. e., um revestimento entérico resistente a ácido. Embora os solubilizantes sejam tipicamente utilizados para melhorar a solubilidade de um agente terapêutico hidrófobo, eles também podem tornar as composições mais adequadas para encapsulação em cápsulas de gelatina duro ou mole. Assim, a utilização de um solubilizante tais como aqueles descritos acima é particularmente preferida em formas de dosagem de cápsula das composições farmacêuticas. Se presentes, estes solubilizantes devem ser adicionados em quantidades suficientes para conferir às composições o melhoramento de solubilidade ou as propriedades de encapsulação desejados.

Embora sejam presentemente preferidas formulações especificamente adequadas para administração oral, as composições da presente invenção também podem ser formuladas para administração tópica, transdérmica, ocular, pulmonar, vaginal, rectal, transmucosa ou parentérica, na forma de um creme, loção, pomada, supositório, gel ou semelhantes isentos de 59 triglicéridos. Se for desejada uma tal formulação podem ser incluídos outros aditivos, tais como são bem conhecidos na técnica, para conferir a consistência desejada e outras propriedades à formulação. As composições da presente invenção também podem ser formuladas como uma formulação para pulverização ou um aerossol. Em particular, as composições podem ser formuladas como um solução pulverizável e essa formulação é particularmente útil para pulverização para revestir um veículo multipartícuia, tal como uma esfera. Tais veículos multipartícuia são bem conhecidos na técnica. 6. Preparação de Composições Farmacêuticas

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas por métodos convencionais bem conhecidos pelos especialistas na técnica. Evidentemente, o método de preparação específico dependerá da forma de dosagem final. Para formas de dosagem substancialmente isentas de água, i. e., quando a composição é proporcionada numa forma pré-concentrada para dispersão posterior num sistema aquoso, a composição é preparada misturando simplesmente os componentes para formar um pré-concentrado. 0 processo de mistura pode ser auxiliado por aquecimento suave, se desejado. Para composições na forma de uma dispersão aquosa, a forma de pré-concentrado é preparada e, em seguida, é adicionada a quantidade apropriada de água purificada. Ao misturar suavemente forma-se uma dispersão aquosa transparente. Se foram adicionados quaisquer aditivos solúveis em água, estes podem ser adicionados primeiro como parte do pré-concentrado ou adicionados mais tarde à dispersão aquosa transparente, consoante desejado. 60

Noutra forma de realização, a presente invenção inclui uma dispersão multifase. Nesta forma de realização, uma composição farmacêutica inclui um veiculo que forma uma dispersão aquosa transparente ao misturar com uma solução aquosa e uma quantidade adicional de agente terapêutico hidrófobo não solubilizado. Assim, o termo "multifase" como aqui utilizado para descrever estas composições da presente invenção significa uma composição que quando misturada com uma solução aquosa forma uma fase aquosa transparente e uma fase de dispersão de partículas. 0 veículo é como descrito acima e pode incluir qualquer dos tensioactivos, agentes terapêuticos hidrófobos, solubilizantes e aditivos previamente descritos. Na composição é incluída uma quantidade adicional de agente terapêutico hidrófobo. Esta quantidade adicional não é solubilizada pelo veículo e ao misturar com um sistema aquoso está presente como uma fase de dispersão separada. A quantidade adicional é opcionalmente uma forma moída, micronizada ou precipitada. Assim, após diluição, a composição contém duas fases: uma dispersão aquosa transparente dos tensioactivos hidrófilo e hidrófobo contendo uma primeira, quantidade solubilizada do agente terapêutico hidrófobo, e uma segunda, quantidade não solubilizada do agente terapêutico hidrófobo ali dispersado. Deve ser realçado que a dispersão multifase resultante não terá a transparência óptica de uma dispersão na qual o agente terapêutico hidrófobo está completamente solubilizado, mas parecerá ser turva, devido à presença da fase não solubilizada. Uma formulação deste tipo pode ser útil, por exemplo, quando a dosagem desejada de um agente terapêutico hidrófobo excede aquela que pode ser solubilizada no veículo da presente invenção. A formulação também pode conter aditivos, como descritos acima. 61

Um especialista na técnica aperceber-se-á que um agente terapêutico hidrófobo pode ter uma maior solubilidade no veiculo pré-concentrado do que na dispersão aquosa, pelo que se podem formar soluções sobressaturadas metaestáveis possuindo transparência óptica aparente mas contendo um agente terapêutico hidrófobo numa quantidade superior à sua solubilidade na dispersão aquosa. Tais soluções sobressaturadas, caracterizadas como dispersões aquosas transparentes (como preparadas inicialmente) ou como soluções multifase (como seria esperado se o estado metaestável se desfizesse), também estão no âmbito da presente invenção. A formulação multifase pode ser preparada pelos métodos descritos acima. Um pré-concentrado é preparado misturando simplesmente os componentes, com o auxilio de aquecimento suave, se desejado. É conveniente considerar o agente terapêutico hidrófobo como dividido em duas porções, uma primeira porção solubilizável que será solubilizada pelo veículo e contida na dispersão aquosa transparente após diluição e uma segunda porção não solubilizável que permanecerá não solubilizada. Quando a forma de dosagem final não é aquosa, a primeira e segunda porções do agente terapêutico hidrófobo são ambas incluídas na mistura pré-concentrada. Quando a forma de dosagem final é aquosa, a composição pode ser preparada no mesmo modo, e ao diluir num sistema aquoso, a composição formará as duas fases como descritas acima, com a segunda porção não solubilizável do agente terapêutico hidrófobo dispersa ou suspensa no sistema aquoso, e a primeira porção solubilizável do agente terapêutico hidrófobo solubilizada no veículo tensioactivo misturado. Alternativamente, quando a forma de dosagem final é aquosa, pode ser preparado o pré-concentrado incluindo apenas a primeira porção solubilizável do agente terapêutico hidrófobo. Este pré- 62 concentrado pode ser depois diluído num sistema aquoso para formar uma dispersão aquosa transparente, a qual é em seguida adicionada à segunda porção nao solubilizável do agente terapêutico hidrófobo para formar uma composição aquosa multifase. A quantidade de agente terapêutico hidrófobo incluído nas composições farmacêuticas da presente invenção pode ser qualquer quantidade desejada pelo formulador, até à quantidade máxima que pode ser solubilizada ou suspenso num dado sistema transportador. Em geral, a quantidade de agente terapêutico hidrófobo será cerca de 0,1% até cerca de 60% em peso, com base no peso total da composição farmacêutica. Noutro aspecto da invenção, descrito abaixo, também pode ser adicionado agente terapêutico hidrófobo em excesso, numa dispersão multifase. B. Métodos de Administração Melhorada

Noutro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos para melhorar a administração de agentes terapêuticos hidrófobos num animal, administrando ao animal uma forma de dosagem das composições farmacêuticas aqui descritas. De um modo preferido, o animal é um mamífero e, de um modo mais preferido, um humano. Foi determinado que as composições farmacêuticas da presente invenção quando administradas a um animal, permitem que o agente terapêutico hidrófobo ali contido seja absorvido mais rapidamente do que em composições farmacêuticas convencionais. Assim, neste aspecto a invenção refere-se a um método para aumentar a velocidade e/ou extensão de bioabsorção de um agente terapêutico hidrófobo administrando o agente terapêutico 63 hidrófobo a um animal nas composiçoes farmacêuticas aqui descritas. C. Características das Composições Farmacêuticas

As dispersões preparadas após diluição das composições farmacêuticas da presente invenção têm as seguintes características:

Formação rápida: após diluição com uma solução aquosa, o veiculo forma muito rapidamente uma dispersão transparente; i. e., a dispersão transparente forma-se instantaneamente.

Transparência óptica: de modo essencial as dispersões são opticamente transparentes ao olho nu e não exibem quaisquer sinais de heterogeneidade facilmente observáveis, tal como turvação ou obscuridade. De modo mais quantitativo, as dispersões das composições farmacêuticas da presente invenção exibem uma distribuição monomodal de tamanhos de partícula muito pequenos, tipicamente 20 nm ou menos de diâmetro médio; absorvâncias inferiores a cerca de 0,3, tipicamente inferiores a cerca de 0,1, a uma diluição de 10X; e absorvâncias inferiores a cerca de 0,1, tipicamente inferiores a cerca de 0,01, a uma diluição de 100X, como descrito mais detalhadamente aqui nos Exemplos. Na forma de realização multifase das composições aqui descritas, deve ser entendido que a transparência óptica da fase de dispersão aquosa transportadora será turvada pelas partículas dispersadas do agente terapêutico hidrófobo não solubilizado. 64

Robustez à diluição: as dispersões são surpreendentemente estáveis à diluição em solução aquosa, incluindo em soluções aquosas que simulam fluidos fisiológicos tais como fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF) e fluido intestinal simulado sem enzimas (SIF). 0 agente terapêutico hidrófobo permanece solubilizado durante pelo menos o intervalo de tempo relevante para absorção.

Isenta de triglicéridos: É uma característica particular da presente invenção que as composições farmacêuticas estão substancialmente isentas de triglicéridos. 0 termo "triglicérido" como aqui utilizado significa triésteres de glicerol e ácidos gordos de C6 até cerca de C25. Ao contrário das composições convencionais tais como as soluções, emulsões e microemulsões à base de óleo, as quais assentam no poder solubilizante de triglicéridos, as presentes composições solubilizam surpreendentemente os agentes terapêuticos hidrófobos utilizando associações de tensioactivos substancialmente isentas de triglicéridos.

Como aqui utilizado, o termo "substancialmente isentas de triglicéridos" significa composições que contêm triglicéridos, se algum, apenas como componentes minoritários ou impurezas nas misturas de tensioactivos. É bem conhecido na técnica que os tensioactivos comercialmente disponíveis são frequentemente misturas complexas de compostos. Por exemplo, um tensioactivo preferido é o Capmul® GMO-K, uma mistura de mono- e dioleatos de glicerilo muito utilizada. No entanto, devido a dificuldades na separação de misturas complexas de produtos, um lote típico de Capmul® GMO-K, como indicado pelo certificado de análise do fabricante, contém a seguinte distribuição de ésteres de 65 glicerilo, em percentagem em peso com base no peso total dos ésteres de glicerilo: Ácido palmitico 3,3% Ácido esteárico 4, 0% Ácido oleico 81, 0% Ácido linoleico 9, 7% Ácido linolénico 0,3%

Além disso, a mistura de tensioactivos no lote particular descrito contém 0,10% de água e 0,95% de glicerol não esterifiçado, livre. É também esperado que estas percentagens especificas variem de lote para lote, e espera-se que os produtos tensioactivos comerciais possuam geralmente variabilidade semelhante, independentemente do componente principal especifico e do fabricante especifico. Assim, a presente invenção não inclui tensioactivos que contêm triglicéridos como um componente intencional. De facto, esses tensioactivos não são comuns, uma vez que os próprios triglicéridos não têm quaisquer propriedades tensioactivas. No entanto, deve ser entendido que a presente invenção não exclui a utilização de produtos tensioactivos que contêm quantidades pequenas de triglicéridos como impurezas ou como material de partida por reagir. É esperado que as misturas comerciais adequadas para serem utilizadas na presente invenção possam conter tanto quanto 5% de triglicéridos em peso como componentes não intencionais. Assim, "substancialmente isenta de triglicéridos" deve ser entendida como significando isenta de triglicéridos adicionados e contendo menos de 5%, de um modo preferido essencialmente 0%, de impurezas de tipo triglicéridos. 66

Sem pretender ficar limitado pela teoria, pensa-se que as propriedades observadas das dispersões aquosas transparentes formadas pelas composições da presente invenção são coerentes, e melhor explicadas, pela formação de micelas mistas dos tensioactivos hidrófobo e hidrófilo, com o agente terapêutico hidrófobo solubilizado pelas micelas. Deve ser realçado que estas dispersões são caracterizadas pelas propriedades aqui descritas, independentemente da forma física microscópica exacta das partículas dispersas. Não obstante, para explicar mais detalhadamente a invenção, e para ilustrar as suas vantagens inesperadas e importantes, é oferecida a seguinte discussão em termos coerentes com os princípios teóricos que se pensa correcta.

Pensa-se que os tensioactivos hidrófobo e hidrófilo formam micelas mistas em solução aquosa. Neste modelo, cada micela é composta por moléculas (ou iões) de ambos os tensioactivos hidrófilo e hidrófobo. Dependendo da estrutura tridimensional detalhada do agente terapêutico hidrófobo, da sua distribuição de unidades polares, se existentes, da sua polarizabilidade em regiões locais e de outros factores complexos e específicos da molécula, o agente terapêutico hidrófobo pode estar distribuído em qualquer parte da micela, tal como próximo da região exterior, mais hidrófila, próxima da região interna, mais hidrófoba, ou em vários pontos entre aquelas. Além disso, sabe-se que as micelas existem em equilíbrio dinâmico com as suas moléculas componentes e espera-se que este equilíbrio inclua uma redistribuição dinâmica do agente terapêutico hidrófobo.

Como discutido acima, as formulações contendo triglicéridos sofrem da desvantagem de que a bioabsorção dos agentes terapêuticos hidrófobos ali contidos é dependente da degradação 67 enzimática (lipólise) dos componentes triglicéridos. No entanto, as composições farmacêuticas da presente invenção estão substancialmente isentas de triglicéridos e não dependem, desse modo, da lipólise para permitir a libertação do agente terapêutico hidrófobo para bioabsorção. 0 agente terapêutico hidrófobo está num equilíbrio dinâmico entre o composto livre em solução e o composto solubilizado, promovendo assim uma libertação rápida.

As composições farmacêuticas únicas da presente invenção apresentam um número de vantagens significativas e inesperadas, incluindo:

Transporte eficiente: Os tamanhos de partícula nas dispersões aquosas da presente invenção são muito mais pequenos, tipicamente inferiores a 20 nm, do que as partículas maiores característica de fases de tipo vesicular, emulsão ou microemulsão, e a distribuição de tamanho de partícula é monomodal e estreita. Este tamanho reduzido e mais uniforme permite um transporte mais eficiente do fármaco através da camada limite aquosa intestinal e através da membrana de absorção de bordadura em escova. O transporte mais eficiente para os sítios de absorção leva a uma absorção melhorada e mais consistente dos agentes terapêuticos hidrófobos. Não dependência de lipólise: A ausência de componentes triglicéridos proporciona composições farmacêuticas não dependentes de lipólise, e dos muitos factores mal caracterizados que afectam a velocidade e extensão da lipólise, para a apresentação eficaz de um agente terapêutico hidrófobo a um sítio de absorção. Tais factores 68 incluem a presença de componentes na composição que podem inibir a lipólise; estados patológicos que limitam a produção de lipase, tal como as doenças secretoras de lipase pancreática; e a dependência da lipólise do pH do estômago, da concentração endógena de cálcio e da presença de co-lipase ou outras enzimas de digestão. A ausência de dependência da lipólise proporciona ainda um transporte que não sofre de qualquer tempo de atraso entre a administração e a absorção provocada pelo processo de lipólise, permitindo um inicio mais rápido da acção terapêutica e melhores caracteristicas de biodesempenho. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem utilizar tensioactivos hidrófilos que, caso contrário, teriam de ser evitados ou limitados devido aos seus efeitos potenciais na inibição da lipólise. Não dependência do conteúdo de bílis e de gordura da refeição: Devido ao maior potencial de solubilização em relação às micelas de sais biliares, as presentes composições são menos dependentes da bílis endógena e de estados patológicos relacionados com a bílis, e do conteúdo de gordura da refeição. Estas vantagens superam os problemas de absorção dependentes da refeição provocados por uma má adesão do doente às restrições de refeição-dosagem.

Solubilização superior: As associações de tensioactivos utilizadas nas composições da presente invenção permitem uma maior capacidade de carga em relação às formulações micelares convencionais. Além disso, a associação de tensioactivos particular utilizada pode ser optimizada para um agente terapêutico hidrófobo específico para condizer mais de perto com a distribuição de polaridade do agente 69 terapêutico, resultado numa solubilização ainda mais melhorada.

Dissolução e libertação mais rápidas: Devido à robustez das composições da presente invenção à diluição, os agentes terapêuticos hidrófobos permanecem solubilizados e, desse modo, não sofrem problemas de precipitação do agente terapêutico no quadro temporal relevante para absorção. Além disso, o agente terapêutico é apresentado em veiculos de partícula pequena e não é limitado em termos de velocidade de diluição pela retenção em veículos de emulsão. Estes factores evitam possibilidades associadas à má partição de fármacos solubilizados em lípidos na fase aquosa, tais como área superficial de gotícula de emulsão grande e resistência elevada à transferência interfacial, e permitem uma finalização rápida do passo de partição crítico.

Desempenho consistente: As dispersões aquosas da presente invenção são termodinamicamente estáveis durante o intervalo de tempo relevante para absorção e podem ser reproduzidas de modo mais previsível, limitando desse modo a variabilidade na biodisponibilidade- uma vantagem importante particularmente para agentes terapêuticos com um índice terapêutico estreito.

Libertação eficiente: As composições da presente invenção são concebidas com componentes que ajudam a manter o agente terapêutico hidrófobo solubilizado para transporte até ao sítio de absorção, mas prontamente disponível para absorção, proporcionando assim um transporte e libertação mais eficientes. 70

Menos propensas a atrasos no esvaziamento gástrico: Ao contrário das formulações contendo triglicéridos, as presentes composições são menos propensas a atrasos no esvaziamento gástrico, resultando em absorção mais rápida. Além disso, as partículas nas dispersões da presente invenção são menos propensas a retenção indesejada no aparelho gastrointestinal.

Tamanho pequeno: Devido ao tamanho de partícula pequeno na dispersão aquosa, as composições farmacêuticas da presente invenção permitem um transporte mais rápido do agente terapêutico hidrófobo através da camada limite aquosa.

Estas e outras vantagens da presente invenção, bem como aspectos de formas de realização preferidas, são ilustrados mais detalhadamente nos Exemplos que se seguem.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Preparação de Composições

Um pré-concentrado simples de um tensioactivo hidrófobo e um tensioactivo hidrófilo é preparado como se segue. Quantidades pesadas predeterminadas de tensioactivos hidrófilo e hidrófobo são agitadas em conjunto para formar uma mistura homogénea. Para associações de tensioactivos que são pouco misciveis, a mistura pode ser suavemente aquecida para auxiliar à formação da mistura homogénea. É adicionado um agente terapêutico hidrófobo escolhido numa quantidade predeterminada e agitado até ficar solubilizado. Opcionalmente, são incluídos solubilizantes ou aditivos por mistura simples. 71

Para formar uma dispersão aquosa do pré-concentrado, uma quantidade predeterminada de água purificada, solução tampão ou solução fisiológica aquosa simulada é adicionada ao pré-concentrado, e a mistura resultante é agitada para formar uma dispersão aquosa transparente.

Exemplo 2: Associações de Tensioactivos que Originam

Dispersões Aquosas Transparentes

Misturas de tensioactivos que originam dispersões aquosas transparentes foram preparadas de acordo com o método do Exemplo 1. Sete tensioactivos hidrófilos e dezasseis tensioactivos hidrófobos foram utilizados para produzir aproximadamente uma centena de dispersões aquosas transparentes adequadas para serem utilizadas na presente invenção. Para facilitar não foi incluído nestas composições qualquer agente terapêutico hidrófobo, uma vez que se pensa que a presença do agente terapêutico hidrófobo não afecta substancialmente a natureza aquosa transparente da composição. Pela mesma razão, estas composições estavam isentas de solubilizantes e outros aditivos adicionais.

Foram preparadas soluções múltiplas para cada associação de tensioactivos, para determinar a quantidade máxima aproximada de agente terapêutico hidrófobo que origina uma dispersão aquosa transparente com uma dada quantidade de agente terapêutico hidrófilo. Assim, para cada grama de tensioactivo hidrófilo, foi utilizada uma quantidade predeterminada de agente hidrófobo para preparar uma dispersão aquosa 10X. Se a dispersão parecia ser opticamente transparente, era preparada uma nova dispersão de acordo com o Exemplo 1, utilizando uma quantidade maior de 72 tensioactivo hidrófobo. Analogamente, se a dispersão parecia ser turva, era preparada uma nova dispersão utilizando uma quantidade menor de tensioactivo hidrófobo. Os resultados são mostrados no Quadro 19. QUADRO 19: Associações de Tensioactivos que Originam Dispersões

Transparentes

Tensioactivo Hidrófilo Tensioactivo Hidrófobo PEG-35 Óleo de Rícino (Incroc as 3 5) PEG-40H Óleo de Rícino (Cremophor RH-40) Polis- sorbato- 20 (Tween 20) Polis- sorbato 80 (Tween 80) PEG-6 0 Óleo de Milho (Crovol M-70) PEG-8 Cáprico /Caprílico (Labraso 1) Gliceril trioleato de PEG-25 (Tagat TO) Glicerilo/ Oleato de Propilenoglicol (Arlacel 186) 20 20 20 8 15 25 10 Oleato de Glicerilo (Peceol) 15 40 10 12 10 35 10 Monoglicéridos Acetilados (Myvacet 9-45) 80 80 20 15 10 10 10 PEG-6 Óleo de Milho (Labrafil M2125CS) 50 95 10 10 20 10 10 Monooleato de Sorbitano (Span 80) 25 65 5 5 20 15 10 Monolaurato de Sorbitano (Arlacel 20) 30 20 20 10 15 30 10 Oleato de poliglicerilo (Plurol Oleique CC497) 10 5 35 10 10 35 10 Laurato de Propilenoglicol (Lauroglycol FCC) 10 55 35 20 15 35 10 Caprilato/Capra-to de Glicerilo (Capmul MCM) 10 50 20 25 25 20 10 PEG-20 Óleo de milho (Crovol M-40) 35 40 40 25 30 90 10 73 (continuação)

Tensioactivo Hidrófilo Tensioactivo Hidrófobo PEG-35 Óleo de Rícino (Incroc as 35) PEG-40H Óleo de Rícino (Cremophor RH-40) Polis- sorbato- 20 (Tween 20) Polis- sorbato 80 (Tween 80) PEG-60 Óleo de Milho (Crovol M-70) PEG-8 Cáprico /Caprilico (Labraso 1) Gliceril trioleato de PEG-25 (Tagat TO) PEG-20 Óleo de amêndoa (Crovol A—40) 30 35 40 25 30 90 10 Mono/ diglicéridos de Ácido Caprilico (Imwitor 988) 50 50 60 25 25 30 10 Éter laurilico de PEG-4 (Brij 30) 40 45 95 70 k 90 10 Éter oleilico de PEG-3 (Volpo 3) 20 30 25 20 20 25 10 Mono/dioleato de glicerilo (Capmul GMO-K) k 10 k k 10 25 10 Oleato de Etilo (Crodamol EO) 40 60 10 10 60 10 10 * Esta associação não foi testada.

Cada entrada no Quadro representa o número máximo aproximado de gramas de tensioactivo hidrófobo por 100 g de tensioactivo hidrófilo que origina uma transparência óptica aceitável. Os números no Quadro são apenas ilustrativos, e é esperado que a optimização adicional dos sistemas tensioactivos com solubilizantes, co-tensioactivos e outros aditivos dará números ainda mais altos.

Exemplo 3: Composiçoes Contendo Solubilizantes O processo do Exemplo 2 foi repetido para composições contendo PEG-40 óleo de rícino hidrogenado (Cremophor RH 40) como o tensioactivo hidrófilo, com oito tensioactivos hidrófobos diferentes e quatro solubilizantes diferentes, para estudar o efeito do solubilizante nas quantidades relativas de 74 tensioactivos hidrófobo e hidrófilo que originam dispersões aquosas transparentes. Em cada caso, a quantidade de solubilizante foi mantida constante a 20% em peso, com base no peso total dos dois tensioactivos. Os resultados são mostrados no Quadro 20. Como no Exemplo 2, os números no Quadro representam o número máximo aproximado de gramas de tensioactivo hidrófobo por 100 g de tensioactivo hidrófilo que origina uma dispersão aquosa transparente. Por conveniência, as entradas correspondentes do Quadro 19 (sem solubilizante presente) são reproduzidas no Quadro 20 na coluna marcada "nenhum".

Quadro 20: Efeito do Solubilizante nas Quantidades de

Tensioactivo Hidrófobo

Tensioactivo Hidrófobo Tensioactivo Hidrófilo (Cremophor RH40) + 20% de Solubilizante (Nenhum) Triacetina Etanol PEG- 400 Glicofurol Glicerilo/Oleato de Propilenoglicol (Arlacel 186) 20 28 25 25 25 Oleato de Glicerilo (Peceol) 40 40 42 40 44 Monooleato de Sorbitano (Span 80) 65 40 40 25 30 Monolaurato de Sorbitano (Span 20) 20 65 * * 65 PEG-6 Óleo de Milho (Labrafil M2125CS) 95 95 * 95 * Monoglicérido Acetilado (Myvacet 9-45) 80 80 80 80 80 Oleato de Etilo (Crodamol EO) 60 60 60 * 60 75 (continuação)

Tensioactivo Hidrófobo Tensioactivo Hidrófilo (Cremophor RH40) + 20% de Solubilizante (Nenhum) Triacetina Etanol PEG- 400 Glicofurol Mono/diglicéridos de Ácido Caprilico (Imwitor 988) 50 80 * * 75 * Esta associaçao não foi testada.

Como é evidente a partir dos dados no Quadro, o efeito da adição de solubilizante na quantidade relativa de tensioactivo hidrófobo que pode ser utilizada varia consideravelmente. Para algumas associações de tensioactivos, a adição de solubilizante tem um efeito dramático na quantidade de tensioactivo hidrófobo (e. g. , Span 20, Imwitor 988) . Noutros sistemas, o efeito é moderado (Arlacel 186, Peceol) ou insignificante (Crodamol EO, Myvacet 9-45). No caso único do Span 80, a presença do solubilizante diminui efectivamente a quantidade de tensioactivo hidrófobo que pode ser utilizada.

Exemplo 4: Composições Contendo Solubilizantes O Exemplo 3 foi repetido, desta vez escolhendo um único tensioactivo hidrófobo (Arlacel 186) e três tensioactivos hidrófilos diferentes, com adição de etanol ou triacetina (20% em peso, com base no peso total dos dois tensioact ivos) . Os resultados são mostrados no Quadro 21. A entrada correspondente do Quadro 19 (sem solubilizante presente) é incluida no Quadro 21 para referência. 76

Quadro 21: Efeito do Solubilizante nas Quantidades de

Tensioactivo Hidrófobo

Tensioactivo Hidrófilo Tensioactivo Hidrófobo (Arlacel 186) + 20% de Solubilizante (Nenhum) Etanol Triacetina PEG-60 Óleo de milho (Crovol M-70) 15 20 20 PEG-35 Óleo de rícino (Incrocas 35) 20 25 25 Polissorbato 20 (Tween 20) 20 25 25

Em cada caso foi observado um aumenta moderado (20%) na quantidade relativa de tensioactivo hidrófobo.

Exemplo 5: Efeito da Concentração de Solubilizante 0 processo do Exemplo 3 foi repetido com as seguintes diferenças. Foram escolhidos um único tensioactivo hidrófilo (Cremophor RH-40) e tensioactivo hidrófobo (Arlacel 186) para examinar o efeito do aumento da concentração de solubilizante. Para cada dos quatro solubilizantes testados a concentrações de 20% no Exemplo 3 (Quadro 20) mais um solubilizante adicional (propilenoglicol) foram testadas composições a uma concentração de solubilizante de 50% em peso, com base no peso total do par tensioactivo. Como em cada um dos exemplos anteriores, os números no Quadro 22 representam a concentração máxima de tensioactivo hidrófobo que origina uma dispersão aquosa transparente. Note-se que a coluna "0" no Quadro 22 reproduz os números mostrados no Quadro 19 (sem solubilizante) e a coluna "20%" reproduz os números no Quadro 20, sendo também fornecido o valor para o propilenoglicol. 77

Quadro 22: Efeito da Concentração de solubilizante nas Quantidades de Tensioactivo Hidrófobo*

Solubilizante Percentagem em Peso de Solubilizante 0 20 50 PEG-400 20 25 25 Propilenoglicol 20 28 30 Triacetina 20 28 25 Etanol 20 25 30 Glicofurol 20 25 30 * para um par tensioactivo Arlacel 186 (hidrófobo) - Cremophor RH-40 (hidrófilo)

Como mostra o Quadro, o aumento da quantidade de solubilizante tem um efeito pequeno a moderado na quantidade de tensioactivo hidrófobo que pode estar presente numa dispersão aquosa transparente. Deve ser entendido que os dados mostram de modo equivalente que podem ser utilizadas quantidades muito grandes de solubilizante, sem efeito prejudicial na aptidão do sistema tensioactivo para formar uma dispersão aquosa transparente.

Exemplo 6: Efeito de Concentração Alta de Solubilizante e Misturas de Solubilizantes 0 Exemplo 5 foi repetido, utilizando o mesmo par tensioactivo, mas com uma concentração de 80% de solubilizante, com base no peso total dos tensioactivos. O solubilizante a 80% foi PEG-400 ou uma mistura de PEG-400 e um de três álcoois ou polióis. Os resultados são mostrados no Quadro 23, possuindo os números no Quadro os mesmos significados que nos Exemplos anteriores. 78

Quadro 23: Concentrações Altas de Solubilizante e Misturas de

Solubilizantes* (sem solubilizante) 80% PEG- 400 60% PEG-400 + 20% Glicerol 60% PEG-400 + 20% Propilenoglicol 60% PEG-400 + 20% Isopropanol 20 25 25 25 25 * para um par tensioactivo Arlacel 186 (hidrófobo) - Cremophor RH-40 (hidrófilo) É evidente a partir dos dados no Quadro que podem ser utilizadas eficazmente concentrações muito altas de solubilizantes, bem como misturas de solubilizantes, nas dispersões aquosas transparentes da presente invenção.

Exemplos 7-12: Tamanho de Partícula Médio

Para caracterizar mais quantitativamente as dispersões aquosas transparentes da presente invenção foram medidos os tamanhos de partícula para várias composições da presente invenção. Para facilitar, as medições foram feitas para o veículo disperso, na ausência de um agente terapêutico hidrófobo. Neste Exemplo, as formulações foram preparadas como no Exemplo 1 e diluídas para formar dispersões aquosas a 10X ou 100X. Cada uma das dispersões resultantes foi observada ser opticamente transparente ao olho nu. Os tamanhos de partícula médios foram medidos com um Analisador de Tamanho de Partícula Nicomp (Particle Size Systems, Inc., Santa Barbara, CA). Os resultados destas medições são mostrados no Quadro 24. 79

Quadro 24: Tamanho de Partícula Médio N° do Exemplo Fórmula Proporção de tensioactivo * Diluição Observação Tamanho de partícula (nm) ± S . D. * * 7 Tween 80 Lauroglicol FCC 52 0 mg 50 mg 9,6 100X solução muito transparente 6,5 ± 1,1 8 Tween 80 Capmul MCM 500 mg 73 mg 15 10X solução muito transparente 8,1 ± 1,6 9 Cremophor RH-40 Peceol 530 mg 150 mg 28 100X solução transparente 12,4 ± 3,0 10 Cremophor RH-40 Plurol Oleique CC497 500 mg 10 mg 2, 0 100X solução transparente 14,7 ± 3,0 11 CremophorRH-40 Lauroglicol FCC 550 mg 200 mg 36 100X solução transparente 14,3 ± 2,5 12 Cremophor RH-40 Capmul MCM 500 mg 200 mg 40 100X solução transparente 12,6 ± 2,9 * grama de tensioactivo hidrófobo por 100 g de tensioactivo hidrófilo ** desvio padrão

Como mostram os dados, as composições da presente invenção produzem dispersões aquosas transparentes, sem turvação visível. A distribuição de tamanho de partícula mostra partículas muito pequenas, com diâmetros médios desde cerca de 6 até cerca de 15 nm. A distribuição é monomodal, com um desvio padrão de aproximadamente 20%, indicando uma distribuição extremamente uniforme de partículas muito pequenas. Esta distribuição de tamanho de partícula é coerente com uma solução de partículas de estrutura micelar, embora a invenção não esteja limitada por qualquer contexto teórico particular. 80 e

Exemplos Comparativos C1-C5: Transparência Óptica

Tamanhos de Partícula de Composições que Não Formam Dispersões Aquosas Transparentes

Para comparação com as dispersões aquosas transparentes da presente invenção foram preparadas várias composições possuindo concentrações de tensioactivo hidrófobo superiores às adequadas para formar dispersões aquosas transparentes. Estas composições foram preparadas pesando os componentes e misturando bem, com aquecimento suave. As composições foram em seguida diluídas 10X para formar dispersões e estas dispersões foram submetidas a medições de tamanho de partícula como descritas no Exemplo 7. Os resultados são mostrados no Quadro 25. Para comparação directa com as composições da presente invenção, os Exemplos 7, 9, 10, 11 e 12 são mostrados juntos das correspondentes composições comparativas.

Quadro 25: Transparência Óptica e Tamanho de Partícula

Exemplo N° Tensioactivos Proporção de Tensioactivo* Observação Tamanho de partícula (nm)** Média 1 Média 2 Cl Tween 80 Lauroglicol FCC 67 solução turva 26,6 209 7 Tween 80 Lauroglicol FCC 9,6 solução muito transparente 6,5 — C2 Cremophor RH-40 Peceol 67 solução turva 25 116 9 Cremophor RH-40 Peceol 28 solução transparente 8,1 — 81 (continuação)

Exemplo N° Tensioactivos Proporção de Tensioactivo* Observação Tamanho de partícula (nm)* * Média 1 Média 2 C3 Cremophor RH-40 Plurol Oleique CC497 67 solução turva 16,5 102 10 Cremophor RH-40 Plurol Oleique CC497 2, 0 solução transparente 12, 4 C4 Cremophor RH-40 Lauroglicol FCC 69 Solução enevoada 17, 1 45, 3 11 Cremophor RH-40 Lauroglicol FCC 36 solução transparente 14, 3 C5 Cremophor RH-40 Capmul MCM 67 solução turva 11, 6 176 12 Cremophor RH-40 Capmul MCM 40 solução transparente 12,6 — * grama de tensioactivo hidrófobo por 100 g de tensioactivo hidrófilo ** são indicadas duas médias para distribuições bimodais

Além das composições mostradas no Quadro, foram preparadas composições contendo Tween 80 e Plurol Oleique CC497, Tween 80 e Peceol, e Tween 80 e Capmul MCM a uma proporção de tensioactivo de 67 g de tensioactivo hidrófobo por 100 g de tensioactivo hidrófilo. Não foram medidos os tamanhos de partícula para estas composições, mais foi observado que cada forma uma dispersão aquosa turva ou enevoada.

Como mostram os dados, as composições possuindo quantidades excessivas de tensioactivo hidrófobo formam soluções turvas ou enevoadas, enquanto que as da presente invenção formam soluções transparentes. Além disso, as distribuições de tamanho de 82 partícula das soluções turvas são bimodais, em contraste com as soluções monomodais das correspondentes soluções transparentes. Estas distribuições de tamanho de partícula bimodais mostram um primeiro modo possuindo um tamanho de partícula médio pequeno de cerca de 12 até cerca de 27 nm, e um segundo modo possuindo tamanhos de partícula de até mais de 200 nm. Assim, as composições possuindo tensioactivo hidrófobo excessivo são dispersões heterogéneas (multi-fásicas) , não transparentes, possuindo uma distribuição bimodal complexa de partículas de duas gamas de tamanho distintas. Em contraste, as composições da presente invenção são dispersões homogéneas (uma única fase), transparentes, possuindo um distribuição monomodal de tamanhos de partícula muito pequenos.

Exemplos_13-42 :_Caracterizaçao_Espectroscópica_da

Transparência Óptica A transparência óptica das dispersões aquosas da presente invenção foi medida espectroscopicamente. As composições foram preparadas de acordo com o Exemplo 1 e diluídas até soluções 10X e 100X. As composições especificas medidas também incluem um solubilizante, para ilustrar ainda melhor aspectos preferidos da invenção. Além disso, várias das composições ilustram composições de acordo com a presente invenção em que o tensioactivo hidrófilo (Exemplos 20 e 27) ou o tensioactivo hidrófobo (Exemplos 41 e 42) é ele próprio uma mistura de tensioactivos. A absorvância de cada solução foi medida a 400,2 nm, utilizando um padrão de água purificada, e os resultados são mostrados no Quadro 26. 83

Quadro 26: Caracterização Espectroscópica da Transparência Óptica

Exemplo N° Formulação Absorvância (400,2 nm) 10X 100X 13 Cremophor RH-40 430 mg 0,407 0,099 Myvacet 9-45 310 mg Álcool Etílico 210 mg 14 LIPOPEG 2L (LIPO Chem.) 610 mg 0,299 0,055 Cremophor RH-40 160 mg Peceol 200 mg Álcool Etílico 15 Cremophor RH-40 540 mg 0,655 0,076 Span 80 260 mg Triacetina 220 mg 16 Incrocas 35 470 mg 0,158 0,038 Myvacet 9-45 250 mg Álcool Etílico 220 mg 17 Incrocas 35 510 mg 0,064 0,009 Imwitor 988 220 mg Triacetina 200 mg 18 Tween 20 570 mg 0,031 0,003 Lauroglicol FCC 140 mg Glicofurol 220 mg 19 Crovol M70 610 mg 0, 049 0,006 Crovol M40 120 mg Álcool Etílico 200 mg 20 Cremophor RH-40 250 mg 0,028 0,008 Labrasol 250 mg Capmul GMO-K 110 mg Triacetina 100 mg 21 Cremophor RH-40 220 mg 0, 114 0,018 Lauroglicol FCC 200 mg 84 (continuação)

Exemplo N° Formulação Absorvância (400,2 nm) 10X 100X Álcool Etílico 7 5 mg 22 Tween 80 170 mg 0,050 0,008 Capmul MCM 3 0 mg Álcool Etílico 3 8 mg 23 Cremophor RH-40 55 0 mg 0,029 0,006 Capmul MCM 8 0 mg Álcool Etílico 53 mg 24 Cremophor RH-40 23 0 mg 0,187 0,020 Peceol 7 0 mg Álcool Etílico 5 4 mg 25 Cremophor RH-40 50 0 mg 0,028 0, 005 Plurol Oleique CC497 10 mg Álcool Etílico 11 mg 26 Tween 80 18 0 mg 0,036 0,003 Lauroglicol FCC 2 0 mg Álcool Etílico 3 7 mg 27 Tween 80 42 0 mg 0,036 0,009 Labrasol 33 0 mg Arlacel 186 5 4 mg Álcool Etílico 14 0 mg 28 Tagat 02 50 0 mg 0, 077 0, 005 PGMG-03 5 0 mg Álcool Etílico 10 0 mg 29 Incrocas 35 2 5 0 mg 0, 053 0, 005 Gelucire 44/14 150 mg Triacetina 9 4 mg 30 Cremophor RH-40 2 7 0 mg 0,232 0, 047 Labrafil 17 0 mg Álcool Etílico 10 0 mg 85 (continuação)

Exemplo Formulação Absorvância (400,2 nm) N° 10X 100X 31 Crovol M-70 3 8 0 mg 0,064 0, 011 Labrafil 5 0 mg Triacetina 10 0 mg 32 Cremophor RH-40 3 0 0 mg 0,163 0,034 Peceol 110 mg Triacetina 110 mg 33 Tween 20 3 4 0 mg 0,038 0, 005 Lauroglicol FCC 110 mg Glicofurol 10 0 mg 34 Incrocas-35 310 mg 0, 101 0,020 Labrafil 110 mg Álcool Etílico 10 0 mg 35 Cremophor RH-40 3 0 0 mg 0,908 0, 114 Span 80 13 0 mg Triacetina 10 0 mg 36 Cremophor RH-40 510 mg 0,039 0,008 Arlacel 186 5 8 mg Propilenoglicol 55 mg 37 Cremophor RH-40 510 mg 0, 440 0,100 Peceol 14 0 mg Propilenoglicol 5 8 mg 38 Cremophor RH-40 50 0 mg 0, 411 0,107 Labrafil M2125CS 4 0 0 mg Propilenoglicol 8 8 mg 39 Cremophor RH-40 55 0 mg 0,715 0,106 Span 80 2 2 0 mg Propilenoglicol 7 8 mg 40 Cremophor RH-40 50 0 mg 0,547 0, 147 Crodamol 2 8 0 mg 86 (continuação)

Exemplo N° Formulação Absorvância (400,2 nm) 10X 100X Propilenoglicol 100 mg 41 Cremophor RH-40 550 mg 0,419 0, 055 Labrafil M2125CS 340 mg Span 80 200 mg Álcool Etílico 110 mg 42 Cremophor RH-40 50 0 mg 0,293 0,260 Labrafil M2125CS 2 70 mg Crovol M-40 280 mg Álcool Etílico 100 mg

Idealmente, uma dispersão aquosa transparente deve ter uma transmitância muito alta, indicando pouca dispersão de luz por partículas grandes. A absorvância e transmitância estão relacionadas pela expressão simples

A = -log T em que A é absorvância e T é a transmitância expressa como um decimal. Assim, as soluções preferidas da presente invenção terão absorvâncias pequenas. Como referido acima, na ausência de absorção verdadeira (devido a cromóforos em solução), as dispersões aquosas transparentes adequadas da presente invenção devem ter uma absorvância a uma diluição de 10X inferior a cerca de 0,3.

Os dados no Quadro 26 mostram 30 soluções, 22 das quais têm absorvâncias inferiores a cerca de 0,3 a uma diluição de 10X. Destas soluções, 3 têm absorvâncias entre 0,2 e 0,3, 5 têm absorvâncias entre 0,1 e 0,2, e 14 têm absorvâncias inferiores a 87 a absorvância 0,1. Assim, para a maioria das soluções, proporciona um medida adequada da transparência óptica.

As soluções possuindo absorvâncias superiores a 0,3 podem ser ainda adequadas para serem utilizadas na presente invenção, uma vez que se observa que estas têm uma transparência óptica aceitável por exame visual. Para estas soluções de absorvância relativamente alta, esta medição espectroscópica simples da transparência óptica é inadequada e outros métodos são mais adequados para avaliar a transparência óptica, tais como observação visual e tamanho de partícula. Como um exemplo, o Exemplo 37, o qual exibe uma absorvância de 0,440, tem uma proporção de tensioactivo de 27, bem abaixo do valor de 40 mostrado no Quadro 19, e observa-se que é uma solução transparente. Esta mesma composição, sem o solubilizante adicional, é mostrada no Exemplo 9 a uma proporção de tensioactivo de 28 a tem uma distribuição de tamanho de partícula monomodal, estreita, a um tamanho de partícula médio de 12,4 nm. Deve ser entendido que a medição directa do tamanho de partícula e a medição de absorvância são vias diferentes de avaliar a transparência óptica e proporcionam critérios alternativos para quantificar a transparência. No entanto, pensa-se que a observação visual qualitativa, simples da transparência óptica é uma medição suficiente da transparência adequada para ser utilizada na presente invenção, particularmente assim porque as composições fora do âmbito da invenção mostram turvação acentuada e inequívoca sem recurso a medição quantitativa (Ver, e. g., Exemplo Comparativo 1). C6-C12:

Caracterização

Exemplos_Comparativos

Espectroscópica de Composições que Não Formam Dispersões Aquosas Transparentes

Para comparação com as dispersões aquosas transparentes da presente invenção, as composições que se observou serem turvas ou escurecidas foram caracterizadas por absorção, como nos Exemplos 13-42. Quando disponíveis, os resultados de soluções comparáveis dos Exemplos 13-42 são reproduzidos para comparação. Em tais casos, quando uma dada associação de tensioactivos é apresentada nos Exemplos 13-42 mais do que uma vez (com concentrações de solubilizante diferentes) é escolhida a composição possuindo a concentração de solubilizante mais baixa, para facilitar uma comparação mais directa. Os resultados são mostrados no Quadro 27.

Quadro 27: Caracterização Espectroscópica Comparativa

Exemplo N° Formulação Absorvância (400,2 nm) 10X 100X C6 Tween 80 Lauroglicol FCC 100 mg 6 7 mg 2, 938 2,827 26 Tween 80 Lauroglicol FCC Álcool Etílico 180 mg 20 mg 37 mg 0, 036 0,003 C7 Tween 80 Capmul MCM 100 mg 6 7 mg 0, 980 0,932 22 Tween 80 Capmul MCM Álcool Etílico 170 mg 30 mg 38 mg 0, 050 0,008 C8 Cremophor RH-40 Plurol Oleique CC497 100 mg 6 7 mg 2, 886 1,595 89 (continuação)

Exemplo N° Formulação Absorvância (400,2 nm) 10X 100X 25 Cremophor RH-40 Plurol Oleique CC497 Álcool Etílico 50 0 mg 10 mg 11 mg 0, 028 0,005 C9 Cremophor RH-40 Peceol 100 mg 6 7 mg 2, 892 1,507 24 Cremophor RH-40 Peceol Álcool Etílico 230 mg 70 mg 54 mg 0, 187 0,020 CIO Cremophor RH-40 Capmul MCM 100 mg 6 7 mg 1,721 0,491 23 Cremophor RH-40 Capmul MCM Álcool Etílico 550 mg 8 0 mg 53 mg 0, 029 0,006 Cll Tween 80 Plurol Oleique CC497 10 0 mg 6 7 mg 1,585 1,357 C12 Tween 80 Peceol 100 mg 6 7 mg 2, 849 2,721

Os dados no Quadro demonstram que as dispersões aquosas transparentes da presente invenção exibem um comportamento de absorção muito diferente das composições possuindo concentrações excessivas de tensioactivo hidrófobo, com absorvâncias aparentes (através de perdas por dispersão) inferiores em pelo menos um factor de dez e nalguns casos por um factor de mais de cem.

Exemplos 43 e 44: Solubilidade de um Agente Terapêutico Hidrófobo Polifuncional A solubilidade melhorada de um agente terapêutico hidrófobo polifuncional típico, ciclosporina, nas composições farmacêuticas da presente invenção foi medida utilizando um 90 método "de agitaçao em balao" convencional. As composiçoes foram preparadas e diluídas a 10X e 100X como no Exemplo 1, sem incluir o agente terapêutico. As soluções foram em seguida proporcionadas com um excesso de ciclosporina e agitadas para permitir que a ciclosporina alcançasse uma partição de equilíbrio entre a fase solubilizada e a fase de dispersão não solubilizada. A concentração de ciclosporina solubilizada foi então determinada utilizando técnicas de HPLC correntes, optimizadas para a detecção quantitativa de ciclosporina. Os resultados são mostrados no Quadro 28.

Quadro 28: Solubilidade de Ciclosporina em Dispersões Aquosas

Transparentes N° do Exemplo Composição do Veículo Solubilidade (pg/mL) Diluição 10X Diluição 100X 43 Cremophor RH-40 Myvacet 9-45 Álcool Etílico 430 mg 321 mg 210 mg 13,205 1,008 44 Cremophor RH-40 Span 80 Triacetina 5 4 0 mg 2 6 0 mg 2 2 0 mg 11,945 1,127

Este Exemplo demonstra a solubilidade dramaticamente melhorada de um agente terapêutico hidrófobo nas composições farmacêuticas da presente invenção.

Exemplos Comparativos C13—C16: Solubilidade de um Agente Terapêutico Hidrófobo Polifuncional

Para comparação, a experiência de solubilidade dos Exemplos 43-44 foi realizada em quatro soluções aquosas padrão. 91 A primeira solução de comparação foi água purificada sem aditivos. A seguir foi utilizado um fluido intestinal simulado padrão (SIF), para simular as condições ín vivo que serão encontradas pelo agente terapêutico hidrófobo. Uma terceira solução foi preparada com fluido intestinal simulado, mais uma aliquota adicional de taurocolato de sódio 20 mM (um sal biliar); esta solução é designada SIFB no Quadro 29. Finalmente foi preparada uma quarta solução com fluido intestinal simulado, taurocolato de sódio 20 mM e lecitina 5 mM; esta solução é designada SIFBL. Pensa-se que as concentrações de 20 mM de sal biliar e 5 mM de lecitina são representativas da concentração média destes compostos no aparelho gastrointestinal. Como nos Exemplos anteriores, estas soluções de comparação foram equilibradas com ciclosporina utilizando o método de agitação em balão e analisadas por HPLC. Os resultados destas medições são apresentados no Quadro 29.

Quadro 29: Solubilidade de Ciclosporina em Soluçoes Aquosas

Exemplo N° Solução Solubilidade (pg/mL) C13 Água 6 Cl 4 SIF 6 C15 SIFB 49 C16 SIFBL 414 43-44 (média a 10X) presente invenção 12,575

Como o Quadro indica, a solubilidade do agente terapêutico hidrófobo polifuncional nas composições da presente invenção é de longe maior do que a sua solubilidade em soluções aquosas e aquosas gastrointestinais. 92

Exemplos 45-49: Solubilidade de um Agente Terapêutico

Hidrófobo Lipófilo A solubilidade melhorada de um agente terapêutico hidrófobo lipófilo tipico, progesterona, nas composições farmacêuticas da presente invenção foi medida como descrito nos Exemplos 43-44. Os resultados são mostrados no Quadro 30.

Quadro 30: Solubilidade da Progesterona em Dispersões Aquosas

Transparentes

Exemplo Composição do Veículo Solubilidade (pg/mL) N° Diluição 10X Diluição 100X 45 Cremophor RH-40 Arlacel 186 Propilenoglicol 1000 mg 120 mg 110 mg 1100 200 46 Cremophor RH-40 Peceol Propilenoglicol 1000 mg 2 40 mg 120 mg 1240 140 47 Cremophor RH-40 Labrafil M2125CS Propilenoglicol 1000 mg 8 00 mg 18 0 mg 1760 190 48 Cremophor RH-40 Span 80 Propilenoglicol 1000 mg 350 mg 140 mg 1360 160 49 Cremophor RH-40 Crodamol EO Propilenoglicol 1000 mg 6 00 mg 160 mg 1720 190

Este Exemplo demonstra a solubilidade dramaticamente melhorada de um agente terapêutico hidrófobo nas composições farmacêuticas da presente invenção. 93

Exemplos Comparativos C17-C20: Solubilidade de um Agente Terapêutico Hidrófobo Lipófilo

Para comparação, a experiência de solubilidade dos Exemplos Comparativos C13-C16 foi repetida, utilizando progesterona em vez de ciclosporina. Os resultados destas medições são apresentados no Quadro 31.

Quadro 31: Solubilidade de Progesterona em Soluções Aquosas

Exemplo N° Solução Solubilidade (pg/mL) Cl 7 Água 6 C18 SIF 7-10 C19 SIFB 32-40 C20 SIFBL 80 45-49 (média a 10X) presente invenção 1436

Como o Quadro indica, a solubilidade do agente terapêutico hidrófobo lipófilo nas composições da presente invenção é de longe maior do que a sua solubilidade em soluções aquosas e aquosas gastrointestinais.

Exemplos 50-57: Estabilidade da Diluição Aquosa de Composições Contendo um Agente Terapêutico Hidrófobo Polifuncional

Foram preparadas composições de acordo com a presente invenção, com um agente terapêutico hidrófobo polifuncional típico, ciclosporina, como o agente terapêutico. As composições foram preparadas como descrito no Exemplo 1, excepto que os ingredientes foram adicionados pela ordem listada no Quadro 32. Os pré-concentrados foram diluídos 100X com água purificada e 94 foi feita uma observação visual imediatamente após diluição. As soluções foram então deixadas em repouso durante 6 horas para avaliar a estabilidade da diluição, em seguida a concentração de ciclosporina em solução foi medida, utilizando um ensaio de HPLC especifico para o fármaco. Os resultados são mostrados no Quadro 32.

Quadro 32: Estabilidade da Diluição de Agentes Terapêuticos

Polifuncionais

Exemplo N° Composição Observação Concentração de Ciclosporina* 50 Cremophor RH-40 43 0 mg solução 121 Myvacet 9-45 310 mg transparente Álcool Etílico 210 mg Ciclosporina 99 mg 51 Cremophor RH-40 610 mg solução 99 Peceol 16 0 mg transparente Álcool Etílico 20 0 mg Ciclosporina 100 mg 52 Cremophor RH-40 540 mg solução 114 Span 80 26 0 mg transparente Triacetina 22 0 mg Ciclosporina 97 mg 53 Incrocas 35 470 mg solução 96 Myvacet 9-45 250 mg transparente Álcool Etílico 22 0 mg Ciclosporina 100 mg 54 Cremophor RH-40 66 0 mg solução 105 Arlacel 186 12 0 mg transparente Propilenoglicol 10 0 mg Etanol 10 0 mg Ciclosporina 10 0 mg 55 Cremophor RH-40 55 0 mg solução 102 Arlacel 186 12 0 mg transparente Propilenoglicol 450 mg Ciclosporina 10 0 mg 95 (continuação)

Exemplo N° Composição Observação Concentração de Ciclosporina* 56 Cremophor RH-40 58 0 mg solução 108 Arlacel 186 12 0 mg transparente Propilenoglicol 10 0 mg Etanol 10 0 mg Ciclosporina 10 0 mg 57 Gelucire 44/14 12 0 mg solução 108 Incrocas 35 20 0 mg transparente Glicofurol 10 0 mg (a 37 °C) Ciclosporina 10 0 mg * como um percentagem da concentração inicial de ciclosporina

Os dados no Quadro indicam que podem ser solubilizadas grandes quantidades de um agente terapêutico hidrófobo polifuncional nas composições da presente invenção para produzir dispersões aquosas transparentes. Estes dispersões não exibem quaisquer efeitos de instabilidade, tais como precipitação ou aglomeração de partículas de agente terapêutico hidrófobo, em repouso.

Exemplos 58-74: Estabilidade da Diluição Aquosa de

Composições Contendo um Agente Terapêutico Hidrófobo Lipófilo

Foram preparadas composições de acordo com a presente invenção, com um agente terapêutico hidrófobo lipófilo típico, progesterona, como o agente terapêutico. As composições foram preparadas e analisadas como nos Exemplos 50-57 e os resultados são mostrados no Quadro 33. 96

Quadro 33: Estabilidade de Diluição de Agentes Terapêuticos

Lipófilos

Exemplo N° Composição Observação Concentração de Progesterona* 58 Cremophor RH-40 1000 mg solução muito 99, 1 Arlacel 186 12 0 mg transparente Propilenoglicol 110 mg Progesterona 4 8 mg 59 Cremophor RH-40 1000 mg solução muito 99,3 Peceol 2 40 mg transparente Propilenoglicol 12 0 mg Progesterona 4 8 mg 60 Cremophor RH-40 1000 mg solução muito 100,2 Labrafil 8 00 mg transparente Propilenoglicol 18 0 mg Progesterona 45 mg 61 Cremophor RH-40 1000 mg solução muito 97, 2 Span 80 3 50 mg transparente Propilenoglicol 140 mg Progesterona 5 0 mg 62 Cremophor RH-40 1000 mg solução muito 98, 4 Crodamol EO 6 00 mg transparente Propilenoglicol 16 0 mg Progesterona 4 8 mg 63 Cremophor RH-40 54 0 mg solução 104, 4 Labrafil M2125CS 35 0 mg transparente Álcool etilico 2 0 0 mg Progesterona 42 mg 64 Cremophor RH-40 5 70 mg solução de cor 106, 1 Oleato de etilo 2 6 0 mg azul marinho Álcool etilico 2 0 0 mg muito ligeira Progesterona 42 mg 65 Cremophor RH-40 6 00 mg solução de cor 104,6 Peceol 210 mg azul marinho Triacetina 210 mg muito ligeira Progesterona 42 mg 6 6 Cremophor RH-40 6 00 mg solução muito 97, 7 Capmul MCM 2 00 mg transparente Triacetina 2 0 0 mg Progesterona 4 4 mg 97 (concentração) Exemplo N° Composição Observação Concentração de Progesterona* 67 Cremophor RH-40 590 mg solução 102,3 Span 80 2 70 mg transparente Triacetina 210 mg Progesterona 41 mg 68 Crovol M-70 76 0 mg solução muito 104,6 Labrafil M2125CS 10 0 mg transparente Triacetina 20 0 mg Progesterona 43 mg 69 Tween 20 610 mg solução de cor 98, 0 Imwitor 988 3 00 mg azul marinho Triacetina 2 00 mg muito ligeira Progesterona 45 mg 70 Tween 20 6 70 mg solução muito 96,3 Lauroglicol FCC 170 mg transparente Glicofurol 2 00 mg Progesterona 43 mg 71 Incrocas 35 620 mg solução muito 99, 5 Labrafil M2125CS 22 0 mg transparente Álcool Etílico 20 0 mg Progesterona 43 mg 72 Incrocas 35 660 mg solução muito 105, 9 Span 20 16 0 mg transparente Álcool Etílico 210 mg Progesterona 41 mg 73 Cremophor RH-40 980 mg sobrenadante 103,7 Arlacel 186 130 mg muito Propilenoglicol 110 mg transparente Progesterona 110 mg 74 Cremophor RH-40 520 mg sobrenadante 103, 1 Labrafil 400 mg muito Propilenoglicol 110 mg transparente Progesterona 100 mg * como uma percentagem da concentração inicial de progesterona

Os dados no hidrófobo lipófilo presente invenção

Quadro indicam que um agente terapêutico pode ser solubilizado nas composições da para produzir dispersões aquosas 98 transparentes. Estas dispersões não exibem quaisquer efeitos de instabilidade, tais como precipitação ou aglomeração de partículas de agente terapêutico hidrófobo, em repouso.

Exemplo 75: Melhoramento da Bioabsorçao

Foram realizadas estudos para estabelecer que as dispersões aquosas transparentes da presente invenção facilitam uma maior velocidade de bioabsorção do agente terapêutico hidrófobo ali contido. Os estudos utilizaram um modelo de rato com ansa intestinal perfundida juntamente com canulação da veia mesentérica. Esta metodologia única permitiu avaliar a absorção potencial "verdadeira" livre de qualquer interferência metabólica sistémica.

Foi utilizado um pré-concentrado representativo da presente invenção contendo um agente terapêutico hidrófobo de ciclosporina. A composição tinha a seguinte formulação:

Ciclosporina 0, 140 g Cremophor RH-40 0, 41 g Arlacel 186 0, 29 g Taurocolato de sódio 0, 26 g Propilenoglicol 0, 46 g

Para esta experiência, o pré-concentrado foi diluído com um tampão aquoso de isotónico HEPES em vez de água purificada. A solução resultante foi fortificada com composto activo radioactivo e perfundida através do segmento isolado do lúmen ileal de comprimento e diâmetro conhecidos. A perda de radioactividade a partir do lado do lúmen e o aparecimento de 99 radioactividade no sangue mesentérico do outro lado foi seguido como um indicador de absorção.

Detalhes Experimentais:

Foram utilizados ratos Sprague Dawley machos jovens adultos (275-300 g) . Os processos foram coerentes com os descritos por Winne et al. , "In vivo studies of mucosal-serosal transfer in rat jejunum", Naunyn-Schmeideberg's Arch. Pharmacol., 329, 70 (1985) .

Canulação da veia jugular: o animal foi anestesiado utilizando halotano a 2% em oxigénio a 98% via um vaporizador de halotano (Vapomatic, A.M. Bickford, Inc., NI). Foi feita uma abertura na veia jugular com uma agulha de calibre 21 e foi inserida na veia jugular uma cânula jugular consistindo de um segmento de 4 cm de tubo silástico ligado a tubo de polietileno e fixada com cola de cianoacrilato. Para o rato doador foi colhido de fresco aproximadamente 20 mL de sangue na presença de heparina (1000 unidades) e o sangue colhido foi infundido a uma velocidade de 0,2 mL/min através da veia jugular no rato experimental para reabastecer a colheita de sangue.

Canulação do intestino: depois de o animal ter sido anestesiado, a sua temperatura corporal foi mantida a 37 °C utilizando uma almofada de aquecimento. Foi feita uma incisão na linha média vertical de aproximadamente 3 cm através da pele para expor o intestino delgado. Foi localizado um segmento de aproximadamente 6-10 cm de íleo. Utilizando electrocauterização foi feita um pequena incisão nas extremidades do segmento e o conteúdo do lúmen foi purgado com soro fisiológico mantido a 100 37 °C. Foram inseridos dois pedaços de tubo de Teflon de 1,5 cm com entalhes no lúmen intestinal em cada incisão e apertados utilizando seda 4-0. Um tampão isotónico quente foi feito passar através do intestino utilizando uma seringa de 50 mL. Estas cânulas de Teflon foram utilizadas para perfundir a solução de fármaco através do segmento intestinal isolado utilizando uma bomba de seringa.

Canulação da veia mesentérica: a veia mesentérica que drena o sangue das vénulas da cascata mesentérica isolada resultante foi então canulada utilizando um cateter IV de calibre 24 e fixado no lugar utilizando suturas de seda 4-0. A cânula foi então ligada a um tubo de polietileno de 25 cm de comprimento onde o sangue foi recolhido num frasco mantido abaixo do nível do animal. Foram recolhidas continuamente amostras de sangue ao longo de 60 min. A infusão de sangue através da veia jugular foi iniciada para reabastecer a perda de sangue. O animal foi então morto com uma injecção letal de Fenobarbital após conclusão da experiência. A experiência foi realizada duas vezes utilizando as composições da presente invenção como veículo do fármaco e duas vezes utilizando uma formulação de microemulsão de ciclosporina comercial para comparação (NeOral®) . Para cada formulação foi determinada a média dos resultados dos dois ensaios. Os resultados são apresentados graficamente na Figura 1. A Figura 1 mostra a radioactividade acumulada (iCi/cm2iCi) no sangue mesentérico em função do tempo, ao longo do decorrer de 60 minutos, para as composições farmacêuticas da presente invenção (quadrados a cheio) e uma formulação de ciclosporina comercial (círculos a cheio). Como a Figura mostra, a 101 bioabsorção do agente terapêutico hidrófobo excede a da formulação comercial no ponto de medição inicial e continua a aumentar relativamente à formulação comercial ao longo do intervalo de medição. No ponto de medição final (60 min), a bioabsorção do agente terapêutico hidrófobo das composições da presente invenção excede a da formulação comercial em quase 100% . A presente invenção pode ser corporizada noutras formas específicas sem se sair do seu espírito ou características essenciais. As formas de realização descritas são para ser consideradas em todos os aspectos apenas como ilustrativas e não restritivas. O âmbito da invenção é, por conseguinte, indicado pelas reivindicações apensas e não pela descrição anterior. Todas as alterações que estejam dentro do significado e gama de equivalência das reivindicações são para ser incluídas no seu âmbito.

Lisboa, 6 de Março de 2012 102

Claims (65)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo: (a) um agente terapêutico hidrófobo; e (b) um veiculo compreendendo (i) pelo menos um tensioactivo hidrófilo e (ii) pelo menos um tensioactivo hidrófobo, estando os referidos tensioactivos hidrófilo e hidrófobo presentes em quantidades tais que após diluição com uma solução aquosa numa proporção de solução aquosa em relação ao veiculo de 100:1 em peso, o veiculo forma uma dispersão aquosa transparente utilizando uma absorvância inferior a cerca de 0,1 a um comprimento de onda de 400 nm, em que a composição contém menos de 5% de triésteres de glicerol e ácidos gordos de C6 até cerca de C25.
2. 2 . Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que 0 tensioactivo hidrófobo está presente numa quantidade inferior a cerca de 200%, 100% ou 60% em peso, relativamente à quantidade de tensioactivo hidrófilo.
3. 3. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que o tensioactivo hidrófilo compreende pelo menos um tensioactivo hidrófilo não iónico possuindo um valor de HLB maior ou igual a cerca de 10. 1 4. em que o Composição farmacêutica da reivindicação 1, tensioactivo hidrófilo compreende pelo menos um tensioactivo iónico.
4. 5. Composição farmacêutica da reivindicação 3, a qual compreende ainda pelo menos um tensioactivo iónico.
5. 6. Composição farmacêutica da reivindicação 3, em que o tensioactivo não iónico é seleccionado do grupo consistindo de alquilglicósidos; alquilmaltósidos; alquiltioglicósidos; lauril macrogolglicéridos; éteres alquilicos de polioxietileno; polioxietileno alquilfenóis; ésteres polietilenoglicólicos de ácidos gordos; ésteres de polietilenoglicol glicerol e ácidos gordos; ésteres de polioxietileno sorbitano e ácidos gordos; copolímeros de bloco de polioxietileno-polioxipropileno; ésteres de poliglicerol e ácidos gordos; glicéridos de polioxietileno; esteróis de polioxietileno; polioxietileno óleos vegetais; polioxietileno óleos vegetais hidrogenados; produtos da reacção de polióis e pelo menos um membro do grupo consistindo de ácidos gordos, glicéridos, óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados e esteróis; ésteres de açúcares, éteres de açúcares; glicéridos de sacarose; e as suas misturas.
6. 7. Composição farmacêutica da reivindicação 6, em que o tensioactivo hidrófilo não iónico compreende um produto da reacção de um poliol e é um monoglicérido, diglicérido, triglicérido, ou uma mistura destes.
7. 8. Composição farmacêutica da reivindicação 6, em que o tensioactivo hidrófilo não iónico compreende um produto de 2 transesterificação de um poliol e pelo menos um membro do grupo consistindo de ácidos gordos, glicéridos, óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados e esteróis.
8. 9. Composição farmacêutica da reivindicação 7 ou reivindicação 8, em que o poliol é glicerol, etilenoglicol, polietilenoglicol, sorbitol, propilenoglicol, pentaeritritol ou uma mistura destes.
9. 10. Composição farmacêutica da reivindicação 3, em que o tensioactivo hidrófilo é laurato de PEG-10, laurato de PEG-12, laurato de PEG-20, laurato de PEG-32, dilaurato de PEG-32, oleato de PEG-12, oleato de PEG-15, oleato de PEG-20, dioleato de PEG-20, oleato de PEG-32, oleato de PEG-200, oleato de PEG-400, estearato de PEG-15, diestearato de PEG-32, estearato de PEG-40, estearato de PEG-100, dilaurato de PEG-20, gliceril-trioleato de PEG-25, dioleato de PEG-32, gliceril-laurato de PEG-20, gliceril-laurato de PEG-30, gliceril-estearato de PEG-20, gliceril-oleato de PEG-20, gliceril-oleato de PEG-30, gliceril-laurato de PEG-30, gliceril-laurato de PEG-40, PEG-40 óleo de palmiste, PEG-50 óleo de ricino hidrogenado, PEG-40 óleo de ricino, PEG-35 óleo de ricino, PEG-60 óleo de ricino, PEG-40 óleo de ricino hidrogenado, PEG-60 óleo de ricino hidrogenado, PEG-60 óleo de milho, caprato/caprilato de PEG-6 glicéridos, caprato/caprilato de PEG-8 glicéridos, laurato de poliglicerilo-10, PEG-30 colesterol, PEG-25 fitosterol, PEG-30 esterol de soja, PEG-20 trioleato, oleato de PEG-40 sorbitano, laurato de PEG-80 sorbitano, polissorbato 20, polissorbato 80, éter laurilico de POE-9, éter laurilico de POE-23, éter oleilico de POE-10, éter oleilico de POE-20, éter estearilico de 3 POE-20, succinato de tocoferil PEG-100, PEG-24 colesterol, oleato de poliglicerilo-10, Tween 40, Tween 60, monoestearato de sacarose, monolaurato de sacarose, monopalmitato de sacarose, série de PEG 10-100 nonilfenol, série de PEG 15-100 octilfenol, um poloxâmero, ou uma mistura destes.
10. 11. Composição farmacêutica da reivindicação 3, em que o tensioactivo hidrófilo é PEG-35 óleo de ricino, PEG-40 óleo de ricino hidrogenado, PEG-60 óleo de milho, gliceril-trioleato de PEG-25, caprato/caprilato de PEG-6 glicéridos, caprato/caprilato de PEG-8 glicéridos, polissorbato 20, polissorbato 80, succinato de tocoferil PEG-1000, PEG-24 colesterol, um poloxâmero, ou uma mistura destes.
11. 12. Composição farmacêutica da reivindicação 4, em que o tensioactivo iónico é seleccionado do grupo consistindo de sais de alquilamónio; ácidos e sais biliares, análogos, e os seus derivados; derivados de ácidos gordos de aminoácidos, oligopéptidos e polipéptidos; derivados glicéridos de aminoácidos, oligopéptidos e polipéptidos; acil-lactilatos; ésteres de ácido tartárico de mono- e di-glicéridos mono- e di-acetilados; monoglicéridos succinilados; ésteres de ácido citrico de mono- e di- glicéridos; sais de alginato; alginato de propilenoglicol; lecitinas e lecitinas hidrogenadas; lisolecitina e lisolecitinas hidrogenadas; lisofosfolipidos e os seus derivados; fosfolipidos e os seus derivados; sais de alquilsulfatos; sais de ácidos gordos; docusato de sódio e as suas misturas. 4
12. 13. Composição farmacêutica da reivindicação 4, em que o tensioactivo iónico é seleccionado do grupo consistindo de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatidico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatidico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, ésteres lactilicos de ácidos gordos, estearoil-2-lactilato e estearoil-lactilato, monoglicéridos succinilados, ésteres de ácido tartárico de mono/diglicéridos mono- e di-acetilado, ésteres de ácido cítrico de mono- e di-glicéridos, colato, taurocolato, glicocolato, desoxicolato, taurodesoxicolato, quenodesoxicolato, glicodesoxicolato, glicoquenodesoxicolato, tauroquenodesoxicolato, ursodesoxicolato, tauroursodesoxicolato, glicoursodesoxicolato, colilsarcosina, N-metil-taurocolato, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, laurilsulfato, teracecilsulfato, docusato e sais e as suas misturas.
13. 14. Composição farmacêutica da reivindicação 1 em que o tensioactivo hidrófobo é um composto ou mistura de compostos possuindo um valor de HLB inferior a cerca de 10.
14. 15. Composição farmacêutica da reivindicação 14, em que o tensioactivo hidrófobo é seleccionado do grupo consistindo de álcoois; éteres alquílicos de polioxietileno; ácidos gordos; ésteres de glicerol e ácidos gordos; ésteres de glicerol e ácidos gordos acetilados; ésteres de álcoois 5 inferiores e ácidos gordos; ésteres polietilenoglicólicos de ácidos gordos; ésteres de polietilenoglicol glicerol e ácidos gordos; ésteres polipropilenoglicólicos de ácidos gordos; glicéridos de polioxietileno; derivados de ácido láctico de mono/diglicéridos; diglicéridos de propilenoglicol; ésteres propilenoglicólicos de ácidos gordos; ésteres de sorbitano de ácidos gordos; ésteres de polioxietileno sorbitano e ácidos gordos; copolímeros de bloco de polioxietileno-polioxipropileno; óleos vegetais transesterifiçados; esteróis; derivados de esterol; ésteres de açúcares; éteres de açúcares; glicéridos de sacarose; óleos vegetais de polioxietileno; óleos vegetais hidrogenados de polioxietileno; produtos da reacção de polióis e pelo menos um membro do grupo consistindo de ácidos gordos, glicéridos, óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados e esteróis; e as suas misturas.
15. 16. Composição farmacêutica da reivindicação 14, em que o tensioactivo hidrófobo é seleccionado do grupo consistindo de ésteres de álcool inferior e ácidos gordos; ésteres polipropilenoglicólicos de ácidos gordos; ésteres propilenoglicólicos de ácidos gordos; ésteres de glicerol e ácidos gordos; ésteres de glicerol e ácidos gordos acetilados; derivados de ácido láctico de mono/diglicéridos; ésteres de sorbitano de ácidos gordos; óleos vegetais de polioxietileno; e as suas misturas.
16. 17. Composição farmacêutica da reivindicação 14, em que o éster de glicerol e ácido gordo é um monoglicérido, diglicérido, ou uma sua mistura. 6
17. 18. Composição farmacêutica da reivindicação 17, em que o ácido gordo do éster de glicerol de ácido gordo é um ácido gordo Cõ a C20 ou uma sua mistura.
18. 19. Composição farmacêutica da reivindicação 14, em que o tensioactivo hidrófobo compreende um produto de transesterificação de um poliol e pelo menos um membro do grupo consistindo de ácidos gordos, glicéridos, óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados e esteróis.
19. 20. Composição farmacêutica da reivindicação 15, em que o poliol é polietilenoglicol, sorbitol, propilenoglicol, pentaeritritol ou uma mistura destes.
20. 21. Composição farmacêutica da reivindicação 14, em que o tensioactivo hidrófobo é seleccionado do grupo consistindo de ácido mirístico; ácido oleico; ácido láurico; ácido esteárico; ácido palmítico; estearato de PEG 1-4; oleato de PEG 2-4; dilaurato de PEG-4; dioleato de PEG-4; diestearato de PEG-4; dioleato de PEG-6; diestearato de PEG-6; dioleato de PEG-8; PEG 3-16 óleo de rícino; PEG 5-10 óleo de rícino hidrogenado; PEG 6-20 óleo de milho; PEG 6-20 óleo de amêndoa; PEG-6 azeite; PEG-6 óleo de amendoim; PEG-6 óleo de palmiste; PEG-6 óleo de palmiste hidrogenado; PEG-4 triglicérido cáprico/caprílico, mono-, di-, tri- e tetra-ésteres de óleo vegetal e sorbitol; diestearato, tetraestearato, isoestearato, oleato, caprilato e caprato de pentaeritritilo; oleato, estearato e isoestearato de poliglicerilo 2-4; pentaoleato de poliglicerilo 4-10; dioleato de poliglicerilo-3; dioleato de poliglicerilo-6; trioleato de poliglicerilo-10; diestearato de poliglicerilo-3; mono- e di-ésteres de propilenoglicol de 7 um ácido gordo Ce a C20; monoglicéridos de um ácido gordo Ce a C20; monoglicéridos acetilados; monoglicéridos acetilados de um ácido gordo C6 a C20; diglicéridos de um ácido gordo C6 a C20; derivados de ácido láctico de monoglicéridos; derivados de ácido láctico de diglicéridos; colesterol; fitosterol; PEG 5-20 esterol de soja; tetraestearato e hexaestearato de PEG-6 sorbitano; tetraoleato de PEG-6 sorbitano; monolaurato de sorbitano; monopalmitato de sorbitano; mono- e tri-oleato de sorbitano; mono- e tri-estearato de sorbitano; monoisoestearato de sorbitano; sesquioleato de sorbitano; sesquiestearato de sorbitano; éter oleilico de PEG 2-5; éter laurilico de POE 2-4; éter cetilico de PEG-2; éter estearilico de PEG-2; diestearato de sacarose; dipalmitato de sacarose; oleato de etilo; miristato de isopropilo; palmitato de isopropilo; linoleato de etilo; linoleato de isopropilo; poloxâmeros; e misturas destes. Composição farmacêutica da reivindicação 14, em que o tensioactivo hidrófobo é seleccionado do grupo consistindo de ácido oleico; ácido láurico; monocaprato de glicerilo; monocaprilato de glicerilo; monolaurato de glicerilo; monooleato de glicerilo; dicaprato de glicerilo; dicaprilato de glicerilo; dilaurato de glicerilo; dioleato de glicerilo; monoglicéridos acetilados; oleato de propilenoglicol; laurato de propilenoglicol; oleato de poliglicerilo-3; dioleato de poliglicerilo-6; PEG-6 óleo de milho; PEG-20 óleo de milho; PEG-20 óleo de amêndoa; monooleato de sorbitano; monolaurato de sorbitano; éter laurilico de POE-4; éter oleilico de POE-3, oleato de etilo; poloxâmeros; e misturas destes. 23. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que a dispersão aquosa transparente tem uma distribuição de tamanho de partícula possuindo um tamanho de partícula médio inferior a cerca de 100 nm.
21. 24. Composição farmacêutica da reivindicação 23, em que a dispersão aquosa transparente tem uma distribuição de tamanho de partícula possuindo um tamanho de partícula médio inferior a cerca de 50 nm.
22. 25. Composição farmacêutica da reivindicação 24, em que a dispersão aquosa transparente tem uma distribuição de tamanho de partícula possuindo um tamanho de partícula médio inferior a cerca de 20 nm.
23. 26. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que a dispersão aquosa transparente tem uma absorvância inferior a cerca de 0,01 a cerca de 400 nm quando o veículo é diluído com uma solução aquosa numa proporção de solução aquosa em relação ao veículo de 100:1 em peso.
24. 27. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que o agente terapêutico hidrófobo tem uma solubilidade intrínseca em água inferior a cerca de 1% em peso a 25 °C.
25. 28. Composição farmacêutica da reivindicação 27, em que o agente terapêutico hidrófobo tem uma solubilidade intrínseca em água inferior a cerca de 0,1% em peso a 25 °C. 9
26. 29. Composição farmacêutica da reivindicação 28, em que o agente terapêutico hidrófobo tem uma solubilidade intrínseca em água inferior a cerca de 0,01% em peso a 25 °C.
27. 30. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que o agente terapêutico é um fármaco, uma vitamina, um suplemento nutritivo, um cosmecêutico ou uma sua mistura.
28. 31. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que o agente terapêutico é um fármaco hidrófobo polifuncional, um fármaco lipófilo, um seu sal, isómero farmaceuticamente aceitável, ou uma sua mistura.
29. 32. Composição farmacêutica da reivindicação 30, em que o agente terapêutico é seleccionado do grupo consistindo de analgésicos, agentes anti-inflamatórios, anti-helmínticos, agentes antiarrítmicos, agentes antibacterianos, agentes antivirais, anticoagulantes, antidepressivos, antidiabéticos, antiepilépticos, agentes antifúngicos, agentes antigota, agentes anti-hipertensivos, antimaláricos, agentes antienxaqueca, agentes antimuscarínicos, agentes antineoplásicos, agentes de melhoramento da disfunção eréctil, imunossupressores, agentes antiprotozoários, agentes antitiroidianos, agentes ansioliticos, sedativos, hipnóticos, neurolépticos, bloqueadores β, agentes ionotrópicos cardíacos, corticosteróides, diuréticos, agentes antiparkinsonianos, agentes gastrointestinais, antagonistas dos receptores Ηχ e H2 da histamina, queratolíticos, agentes de regulação de lípidos, agentes antianginosos, agentes nutritivos, opióides analgésicos, hormonas sexuais, estimulantes, 10 33. relaxantes musculares, agentes antiosteoporose, agentes antiobesidade, melhoradores da cognição, agentes anti-incontinência urinária, óleos nutritivos, agentes anti- hipertrofia benigna da próstata, ácidos gordos essenciais, ácidos gordos não essenciais e misturas destes. Composição farmacêutica da reivindicação 30, em que o agente terapêutico é tramadol, celecoxib, etodolac, rofecoxib, oxaprozina, leflunomida, diclofenac, nabumetona, ibuprofeno, flurbiprofeno, tetra-hidrocanabinol, capsaicina, cetorolac, albendazole, ivermectina, amiodarona, zileuton, zafirlucaste, albuterol, montelucaste, azitromicina, ciprofloxacina, claritromicina, diritromicina, rifabutina, rifapentina, trovafloxacina, baclofeno, ritanovir, saquinavir, nelfinavir, efavirenz, dicumarol, clopidogrel, venlafaxina, repaglinida, troglitazona, carbamezepina, lamotrigina, tirofibano, oprelvecina, bupropiona, cilostazol, ticlopidina, paroxetina, sertralina, clomipramina, miglitol, glimepirida, pioglitazona, rosiglitazona, gliburida, glipizida, glibenclamida, fosfenitoina, tiagabina, topiramato, vigabatrina, anfotericina B, butenafina, terbinafina, itraconazole, fluconazole, miconazole, cetoconazole, metronidazole, griseofulvina, nitrofurantoina, espironolactona, lisinopril, benazepril, nifedipina, nilsolidipina, telmisartan, irbesartan, eposartan, valsartan, candesartan, minoxidil, terazosina, halofantrina, mefloquina, di-hidroergotamina, ergotamina, frovatriptano, pizofetina, sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, aminoglutetimida, bussulfano, ciclosporina, mitoxantrona, irinotecano, etoposido, teniposido, paclitaxel, tacrolímus, sirolimus, tamoxifeno, 11 camptotecina, topotecano, nilutamida, bicalutamida, pseudoefedrina, toremifeno, atovaquona, metronidazole, furazolidona, paracalcitol, benzonatato, midazolam, zolpidem, gabapentina, zopiclona, digoxina, beclometasona, budesonida, betametasona, prednisolona, cisaprida, cimetidina, loperamida, famotidina, lansoprazole, rabeprazole, nizatidina, omeprazole, cetrizina, cinarizina, dexclorfeniramina, loratadina, clemastina, fexofenadina, clorfeniramina, acetretina, tazaroteno, calcipotrieno, calcitriol, targretin, ergocalciferol, colecalciferol, isotretinoína, tretinoína, calcifediol, fenofibrato, probucol, gemfibrozil, cerivastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, tizanidina, dantroleno, dinitrato de isosorbida, um caroteno, di-hidrotaquisterol, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, uma fonte de ácido gordo essencial, codeína, fentanilo, metadona, nalbufina, pentazocina, clomifeno, danazol, desidroepiandrosterona, medroxiprogesterona, progesterona, rimexolona, acetato de megestrol, estradiol, finasterida, mifepristona, anfetamina, L-tiroxina, tamsulosina, metoxsaleno, tacrina, donepezil, raloxifeno, verteporfirina, sibutramina, piridostigmina, um seu sal, isómero farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura destes.
30. 34. Composição farmacêutica da reivindicação 1, em que o agente terapêutico hidrófobo é seleccionado do grupo consistindo de citrato de sildenafil, amlodipina, tramadol, celecoxib, rofecoxib, oxaprozina, nabumetona, ibuprofeno, terbinafina, itraconazole, zileuton, zafirlucaste, cisaprida, fenofibrato, tizanidina, nizatidina, fexofenadina, loratadina, famotidina, paracalcitol, atovaquona, nabumetona, tetra-hidrocanabinol, acetato de megestrol, 12 repaglinida, progesterona, rimexolona, ciclosporina, tacrolímus, sirolímus, teniposido, paclitaxel, pseudoefedrina, troglitazona, rosiglitazona, finasterida, vitamina A, vitamina D, vitamina E, seus sais, isómeros farmaceuticamente aceitáveis, e as suas misturas.
31. 35. Composição farmacêutica da reivindicação 1, a qual compreende ainda um solubilizante. 35, em que o consistindo de éteres de
32. 36. Composição farmacêutica da reivindicação solubilizante é seleccionado do grupo álcoois, polióis, amidas, ésteres, propilenoglicol e misturas destes.
33. 37. Composição farmacêutica da reivindicação 36, em que o álcool ou poliol é seleccionado do grupo consistindo de etanol, isopropanol, butanol, álcool benzilico, etilenoglicol, propilenoglicol, butanodióis e os seus isómeros, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, dimetilissosorbida, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, poli(álcool vinílico), hidroxipropilmetilcelulose e outros derivados de celulose, ciclodextrinas e misturas destes.
34. 38. Composição farmacêutica da reivindicação 36, em que a amida é seleccionada do grupo consistindo de 2-pirrolidona, 2-piperidona, ε-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida, polivinilpirrolidona e as suas misturas. 13
35. 39. Composição farmacêutica da reivindicação 36, em que o éster é seleccionado do grupo consistindo de propionato de etilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilenoglicol, diacetato de propilenoglicol, ε-caprolactona e os seus isómeros, δ-valerolactona e os seus isómeros, β-butirolactona e seus isómeros e as suas misturas.
36. 40. Composição farmacêutica da reivindicação 35, em que o solubilizante é seleccionado do grupo consistindo de etanol, isopropanol, butanol, álcool benzilico, etilenoglicol, propilenoglicol, butanodiol, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, dimetilissosorbida, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, poli(álcool vinilico), hidroxipropilmetilcelulose, ciclodextrinas, propionato de etilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, diacetato de propilenoglicol, ε-caprolactona e os seus isómeros, δ-valerolactona e seus isómeros, β-butirolactona e os seus isómeros, 2-pirrolidona, 2-piperidona, ε-caprolactama, N-metilpirrolidona, N-etilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, N-octilpirrolidona, N-laurilpirrolidona, dimetilacetamida, polivinilpirrolidona, glicofurol, metoxi-PEG e as suas misturas. 14
37. 41. Composição farmacêutica da reivindicação 35, em que o solubilizante é seleccionado do grupo consistindo de etanol, isopropanol, álcool benzilico, etilenoglicol, propilenoglicol, 1,3-butanodiol, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, glicofurol, transcutol, dimetilissosorbida, polietilenoglicol, poli(álcool vinilico), hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilciclodextrinas, derivados de éter sulfobutilico de ciclodextrinas, propionato de etilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, triacetina, β-butirolactona e os seus isómeros, 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, N-etilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, N-octilpirrolidona, N-laurilpirrolidona, dimetilacetamida, polivinilpirrolidona e misturas destes.
38. 42. Composição farmacêutica da reivindicação 35, em que o solubilizante é triacetina, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilciclodextrinas, etanol, polietilenoglicol 200-600, glicofurol, éter monoetilico de dietilenoglicol, propilenoglicol, dimetilissosorbida ou uma mistura destes.
39. 43. Composição farmacêutica da reivindicação 35, em que o solubilizante é triacetina, etanol, polietilenoglicol 400, glicofurol, propilenoglicol ou uma mistura destes. 15
40. 44. Composição farmacêutica da reivindicação 35, em que o solubilizante está presente na composição numa quantidade de cerca de 400%, 200%, 100%, 50%, 25% ou menos em peso, com base no peso total dos tensioactivos.
41. 45. Composição farmacêutica da reivindicação 1, a qual compreende ainda um antioxidante, um conservante, um agente quelante, um viscomodulador, um agente de tonicidade, um aromatizante, um corante, um odorizante, um opacificante, um agente de suspensão, um aglutinante ou uma mistura destes.
42. 46. Composição farmacêutica da reivindicação 1 na forma de um pré-concentrado, um pré-concentrado diluído, uma dispersão semi-sólida, uma dispersão sólida ou uma solução pulverizável.
43. 47. Forma de dosagem compreendendo uma cápsula cheia com a composição farmacêutica da reivindicação 1.
44. 48. Forma de dosagem compreendendo um veículo multipartícula revestido com a composição farmacêutica da reivindicação 1.
45. 49. Forma de dosagem compreendendo a composição farmacêutica da reivindicação 1 formulada como uma solução, um creme, uma loção, uma pomada, um supositório, uma formulação para pulverização, um aerossol, uma pasta ou um gel.
46. 50. Forma de dosagem da reivindicação 47, em que a cápsula é uma cápsula de gelatina dura, uma cápsula de gelatina mole, uma cápsula de amido ou uma cápsula entérica revestida. 16
47. 51. Composição farmacêutica da reivindicação 1, a qual compreende ainda água ou um tampão aquoso. 52 . Composição farmacêutica da reivindicação 1, a qual compreende ainda uma quantidade adicional de um agente terapêutico hidrófobo, a referida quantidade adicional nao estando solubilizada no veículo.
48. 53. Composição farmacêutica compreendendo: (a) pelo menos um tensioactivo hidrófilo; (b) pelo menos um tensioactivo hidrófobo; e (c) um agente terapêutico hidrófobo, estando a referida composição farmacêutica na forma de uma dispersão aquosa transparente que contém menos de 5% de triésteres de glicerol e ácidos gordos de Cô até cerca de C25 r e a qual tem uma absorvância inferior a 0,1 a um comprimento de onda de 400 nm.
49. 54. Composição farmacêutica compreendendo: (a) um veículo compreendendo (i) pelo menos um tensioactivo hidrófilo e (ii) pelo menos um tensioactivo hidrófobo, estando os referidos tensioactivos hidrófilo e hidrófobo presentes em quantidades tais que após diluição com uma solução aquosa numa proporção de solução aquosa em relação ao veículo de 100:1 em peso, o veiculo forma uma dispersão aquosa 17 transparente possuindo uma absorvância inferior a 0,1 a um comprimento de onda de 400 nm; (b) uma primeira quantidade de um agente terapêutico hidrófobo, estando a referida primeira quantidade solubilizada no veiculo; e (c) uma segunda quantidade de um agente terapêutico hidrófobo, estando a referida segunda quantidade não solubilizada na dispersão aquosa transparente, contendo a referida composição menos de 5% de triésteres de glicerol e ácidos gordos de Ce até cerca de C25.
50. 55. Forma de dosagem de uma composição farmacêutica compreendendo: um agente terapêutico hidrófobo; e um veiculo constituído por pelo menos um tensioactivo hidrófilo e pelo menos um tensioactivo hidrófobo, estando os referidos tensioactivos hidrófilo e hidrófobo presentes em quantidades tais que após diluição com uma solução aquosa numa proporção de solução aquosa em relação ao veículo de 100:1 em peso, o veículo forma uma dispersão aquosa transparente possuindo uma absorvância inferior a 0,1 a um comprimento de onda de 400 nm, contendo a referida composição menos de 5% de triésteres de glicerol e de ácidos gordos de Ce até cerca de C25, em que a forma de dosagem é para ser utilizado no tratamento de um animal.
51. 56. Forma de dosagem para utilização de acordo com a reivindicação 55, em que a forma de dosagem é uma cápsula, um creme, uma loção, uma pomada, um supositório, uma pasta ou um gel. 18
52. 57. Forma de dosagem para utilização de acordo com a reivindicação 55, em que a forma de dosagem é administrada por uma via oral, parentérica, tópica, transdérmica, ocular, pulmonar, vaginal, rectal ou transmucosa.
53. 58. Forma de dosagem para utilização de acordo com a reivindicação 55, em que o animal é um mamífero.
54. 59. Forma de dosagem para utilização de acordo com a reivindicação 58, em que o mamífero é um humano.
55. 60. Cápsula contendo uma composição farmacêutica compreendendo (a) um agente terapêutico hidrófobo possuindo uma solubilidade intrínseca em água inferior a cerca de 1 por cento em peso e presente numa dosagem terapeuticamente eficaz para administração oral, e (b) um veículo constituído por um tensioactivo hidrófilo, um tensioactivo hidrófobo e um solubilizante seleccionado do grupo consistindo de álcoois, polióis, amidas, ésteres, éteres de propilenoglicol e misturas destes e presentes numa quantidade de cerca de 1% até cerca de 100% em peso relativamente ao peso combinado dos tensioactivos hidrófilo e hidrófobo, em que o tensioactivo hidrófobo está presente numa quantidade de cerca de 5% até cerca de 100% em peso relativamente ao tensioactivo hidrófilo, e os tensioactivos hidrófilo e hidrófobo estão, cada, presentes em quantidades tais que após diluição com uma solução aquosa numa proporção de solução aquosa em relação ao veículo de 100:1 em peso, o veículo forma uma dispersão aquosa transparente possuindo uma absorvância inferior a cerca de 0,1 a um comprimento de onda de cerca de 400 nm, e em que a composição está ainda substancialmente isenta de água e em 19 que a composição contém menos de 5% de triésteres de glicerol e ácidos gordos de C6 até cerca de C25.
56. 61. Cápsula da reivindicação 60, em que o tensioactivo hidrófobo é seleccionado do grupo consistindo de monoglicéridos, diglicéridos, monoglicéridos acetilados, diglicéridos acetilados, mono-ésteres de ácido gordo de propilenoglicol, di-ésteres de ácido gordo de propilenoglicol e misturas destes.
57. 62. Cápsula da reivindicação 60, em que o solubili zante é um álcool, um poliol ou uma mistura destes.
58. 63. Cápsula da reivindicação 62, em que o solubilizante é seleccionado do grupo consistindo de etanol, isopropanol, butanol, álcool benzilico, etilenoglicol, propilenoglicol, butanodióis, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, dimetilissosorbida, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, poli(álcool vinilico), hidroxipropilmetilcelulose, ciclodextrinas e misturas destes.
59. 64. Cápsula da reivindicação 60, em que o tensioactivo hidrófobo está presente numa quantidade inferior a cerca de 60% em peso relativamente à quantidade de tensioactivo hidrófilo.
60. 65. Cápsula da reivindicação 60, em que o solubilizante está presente numa quantidade de cerca de 5% até 25% em peso relativamente ao peso combinado dos tensioactivos hidrófilo e hidrófobo. 20
61. 66. Forma de dosagem da reivindicação 50, revestida com um revestimento entérico.
62. 67. Cápsula da reivindicação 60, revestida com um revestimento entérico.
63. 68. Forma de dosagem da reivindicação 50, em que o agente terapêutico hidrófobo é fenofibrato.
64. 69. Cápsula da reivindicação 60, em que o agente terapêutico hidrófobo é fenofibrato.
65. 70. Cápsula da reivindicação 60, em que o agente terapêutico hidrófobo é cerivastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina ou atorvastatina. Lisboa, 6 de Março de 2012 21